Дифференциальный диагноз системная склеродермия: Системная склеродермия > Клинические протоколы МЗ РК

Системная склеродермия > Клинические протоколы МЗ РК

Диагностические  критерии:
Для верификации диагноза ССД используют критерии Американской ревматологической ассоциации.
А. «Большой» критерий. Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксимально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот).
Б. «Малые» критерии.
1. Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами.
2. Дигитальные рубчики — участки западения кожи на кончиках пальцев 
или потеря вещества подушек пальцев.
3. Двухсторонний базальный лёгочный фиброз: двухсторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лёгких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лёгкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением лёгких.
Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильнымфасциитом и различными типами псевдосклеродермы. У больного должен быть или главный критерий, или по крайней мере 2 малых  критерия. Чувствительность — 97%, специфичность — 98%. Эти критерии пригодны для выявления характерной и достаточно выраженной ССД, но не охватывают все клинические формы заболевания, в том числе раннюю лимитированную, перекрёстную и висцеральную ССД.

Жалобы: слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Физикальное обследование:
Конституциональные  симптомы — сла­бость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдают­ся в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появле­ния характерных кожных и висцераль­ных признаков ССД.
Поражение сосудов:
— Феномен Рейно — симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.
— Телангиэктазии — расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.
 — Поражение кожи:
Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счёт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бёдрах, голенях и стопах. При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия.
Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счёт коррелирует с висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.
·         Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.
·         Дигитальные язвы — характерный признак ССД (включён в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.
·         Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, — над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.
·         Сухая гангрена — некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.
·         Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).
— Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).
— Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желёз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.
— Кальцинаты — небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.
— Поражение слизистых оболочек, характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.
Поражение суставов и костей
— Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.
— Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивнаяартропатия.
— Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. —  В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.
— Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных        движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.
— Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. — Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.
Поражение мышц:
— Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:
Не воспалительная,  не прогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.
Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.
— При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.
Поражение желудочно-кишечного тракта:

Системная склеродермия. Дифференциальная диагностика

Примеры клинических диагнозов

1. Системная склеродермия, острое течение, с распространенным поражением кожи в стадии плотного отека, синдромом Рейно, полиартритом, полимиозитом и висцеральными поражениями (кардит, пневмонит, острая склеродермическая нефропатия со злокачественной артериальной гипертензией и прогрессирующей почечной недостаточностью), активность II степени, III стадия.

2. Системная склеродермия, подострое течение с поражением кожи, суставов, сосудов (синдром Рейно), сердца (кардиосклероз), легких (пневмосклероз), пищевода (эзофагит), почек (умеренная хроническая склеродермическая нефропатия), активность III степени, II стадия.

3. Системная склеродермия, хроническое течение с поражением кожи в стадии плотного отека, сосудов (синдром Рейно), суставов (полиартрит), активность I степени, II стадия.

Дифференциальная диагностика

При проведении дифференциальной диагностики необходимо в первую очередь исключить склеродермоподобное поражение кожи. Так, при синдроме Вернера (наследственной общей кожной атрофии) у больных определяется тонкая напряженная кожа, заостренность носа, застывшая мимика, множественные телеангиэктазии, ограничение подвижности суставов с изъязвлением кожи над костными выступами. Однако, в отличие от ССД, при данном заболевании отмечается снижение интеллекта, карликовый рост, инсулинзависимый диабет. В то же время отсутствуют висцериты, типичные для ССД. Болезнь обычно встречается в более раннем возрасте и у нескольких членов семьи (аутосомно-рецессивное наследование).

Имеется определенное сходство ССД и склеродермии Бушке, при которой отмечается уплотнение и фиброз кожи спины, живота и поясничной области. Могут поражаться кости запястья, тазовые кости. В отличие от ССД, как правило, не наблюдается висцеритов и синдрома Рейно.

Собственно ограниченная склеродерма (бляшечная, линейная) отличается от ССД отсутствием висцеральных поражений. Трансформация ограниченной склеродермии в системные варианты наблюдается очень редко (исключением может быть генерализованная бляшечная склеродермия).

При наличии множественных телеангиэктазии проводится дифференциальная диагностика между ССД и наследственными геморрагическими телеангиэктазиями, а также болезнью Рандю—Ослера—Вебера. Для ССД, в отличие от данных заболеваний, характерно позднее появление телеангиэктазии, редкое развитие геморрагии, а также отсутствие в анамнезе сведений о наличии у родственников данных симптомов.

Кроме того, необходимо дифференцировать ССД от системной красной волчанки и ревматоидного артрита, особенно на ранних стадиях заболевания.

Системная красная волчанка (СКВ) возникает обычно у женщин молодого возраста. Уже в дебюте заболевания отмечается высокая лихорадка, поражение кожи лица, фотосенсибилизация, серозиты, нередко поражается центральная нервная система. Для СКВ характерно наличие LE-клеток и антинуклеарных антител в высоких титрах.

Для ревматоидного артрита (РА) характерно прогрессирующее поражение суставов с типичной рентгенологической картиной (наличие узураций, анкилозов) в «типичных» для РА суставах (ЛЗС, ПФС, ПМФС кистей и стоп), наличие РФ, нередко в высоких титрах.

Течение ССД характеризуется волнообразностью, обострения сменяются ремиссиями, которые индуцируются адекватным лечением либо возникают спонтанно. При хроническом течении ССД клинические ее проявления прогрессируют медленно, давая возможность больным не только обслуживать себя, но и выполнять облегченную привычную работу. Общая продолжительность жизни больных ССД может превышать 15-20 лет.

При подостром течении ССД короткие ремиссии сменяются затяжными обострениями, при которых происходит быстрое прогрессирование органных поражений. Острое течение ССД обычно обусловлено активным васкулитом и поражением сердечно-сосудистой и дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта, почек. Эта форма заболевания характеризуется неуклонным прогрессированием и быстрой, в течение 1-2 лет, гибелью больных от различных осложнений (кровотечения, перитонита и др.).

Современное лечение несколько улучшает течение ССД. Однако при развитии выраженных фиброзных изменений практически все медикаментозные препараты малоэффективны.

В.И. Мазуров

Опубликовал Константин Моканов

Диагноз и дифференциальный диагноз системной склеродермии. Морфологическое исследование

Существенную помощь в диагностике и дифференциальной диагностике ССД оказывает морфологическое исследование при использовании биопсий различных органов и тканей, однако диа­гностировать заболевание на основании лишь биопсий не пред­ставляется возможным.

В последние годы при консультации больных мы неоднократ­но сталкивались с ошибочным диагнозом «склеродермия», «систем­ная склеродермия», поставленным главным образом на основании морфологического исследования биоптатов кожи, когда характер­ные клинические признаки болезни (кожные и др.) отсутствовали. Поэтому, признавая важность биопсий, считаем необходимым еще раз подчеркнуть, что ведущей в диагностике болезни является кли­ническая симптоматика, а морфологические исследования лишь подтверждают диагноз, способствуют уточнению активности, ха­рактера локальной патологии и др.

Как показали клинико-анатомические сопоставления (биопсии, вскрытия), морфологическая характеристика поражения кожи при ССД специфична, как правило, у тех больных, где и клинические изменения ее достаточно типичны. Лишь в отдельных случаях морфологически выявлялась характерная патология с преоблада­нием фиброзно-склеротических изменений при клинически стер­том кожном синдроме. В то же время обращал на себя внимание тот факт, что те или иные изменения кожи обнаруживали прак­тически у всех обследованных больных, включая и биопсии у больных без клинических симптомов поражения; к трактовке этих изменений следует подходить более осторожно.

Необходимо учи­тывать также состояние мелких сосудов, концентрическое утолщение интимы которых с сужением просвета характерно для ССД, а явления продуктивного васкулита и тромбоваскулита свидетельствуют об активности процесса. Целесообразна и био­псия подкожных узелков, иногда похожих на ревматоидные, при морфологическом исследовании которых выявляют фиброз или от­ложение солей кальция.

При биопсии синовии наибольшую диагностическую ценность имеют признаки фиброзной трансформации ее. Обычно отчетливые фиброзно-склеротические изменения синовии выявляют при нали­чии характерного суставно-мышечного синдрома с ограничением движений, сгибательными контрактурами и т. д. Однако отчетли­вый, хотя и менее выраженный склероз синовии и другие измене­ния ее обнаруживают также в клиническом сочетании с артралгиями или суставными симптомами в анамнезе больных. клинико—морфологические сопоставления в группе больных с начальной стадией ССД показали, что фиброзные изменения в синовии раз­виваются раньше, чем в коже, в соответствии с клинической кар­тиной заболевания, где артралгии также чаще предшествуют кож­ным изменениям. Характерны явления микротромбоза [Русако­ва М. С., 1982].

Биопсия мышц имеет значение также с точки зрения уточне­ния характера сосудистой патологии и соединительнотканных из­менений; важным представляется и определение характера пора­жения собственно мышечной ткани с учетом возможных явлений полимиозита, требующих изменения лечебной тактики (более вы­сокие дозы преднизолона и др.). .

Глубокая биопсия кожи, мышц и фасций имеет большое диаг­ностическое значение для выявления диффузного эозинофильного фасциита и его дифференциальной диагностики с ССД.

Возможности биопсии внутренних органов более ограничены, но и здесь морфологическое исследование дает важный в диа­гностическом отношении материал. Практически речь может идти о биопсии органов пищеварительного тракта, лёгких и почек.

С помощью поверхностной биопсии пищевода уточняют лишь состояние слизистой оболочки, поражение которой не имеет каких-либо специфических черт, а более глубокая биопсия с за­хватом подслизистого слоя позволяет выявить характерные гистопатологические изменения: склероз подслизистого слоя, инфиль­трацию соединительной ткани, атрофию и дегенерацию мышечных пучков и др., но такая биопсия небезопасна, особенно для больных ССД. Аналогичные соображения имеются и в отношении желудка; поверхностная биопсия оказалась в диагностическом плане не­эффективной.

В отношении биопсии кишечника существует два противопо­ложных мнения. Большая часть авторов утверждает, что она не­целесообразна, так как с ее помощью выявляют лишь неспецифи­ческие изменения слизистой оболочки; другие считают биопсию двенадцатиперстной кишки важным диагностическим методом при условии, что биопсированный участок содержит дуоденальные (бруннеровы) железы; рекомендуют проводить ее на границе второй и третьей части двенадцатиперстной кишки под флюороскопическим контролем. Сдавление дуоденальных желез соедини­тельной тканью — «коллагеновая инкапсуляция» или «перигландулярный склероз» — является морфологическим критерием пораже­ния кишечника, что подтверждено и данными патологоанатомических исследований.

Возможна также биопсия кишечника при лапаротомии или морфологическое исследование его после частичной резекции, ко­торое позволяет диагностировать ССД при преимущественном поражении кишечника.

Биопсия печени имеет лишь относительное диагностическое значение, так как позволяет выявить чаще изменения типа жиро­вой дистрофии, иногда реактивного гепатита или явления фибро­за. Биопсия печени показана для уточнения характера поражения ее в плане дифференциальной диагностики с другими заболева­ниями печени, особенно с хроническим активным гепатитом, не­редко имеющим сходную общую симптоматику.

Биопсия легких приобрела особое значение в последние годы в связи с увеличившимся интересом к проблеме фиброзирующего альвеолита в целом и при ССД, важна для уточнения характера легочной патологии и проведения дифференциальной диагностики.

Дифференциальная диагностика ССД должна проводиться в первую очередь со все расширяющейся группой склеродермических болезней и заболеваниями, которые сближают наличие фиб­роза и (или) псевдосклеродермическая картина заболевания. К этой группе или склеродермии в широком смысле относятся системная и ограниченная склеродермия, недавно выделенный в самостоятельную нозологическую форму диффузный эозинофильный фасциит, псевдосклеродермии и индуцированные (лекарствен­ные, химические) склеродермические состояния, паранеопластический склеродермический синдром, ретроперитонеальный и другие виды локализованных, иногда множественных системных фиб­розов.

Приводим модифицированный вариант классификации склеро­дермии (склеродермической группы болезней) G. Rodnan и S. Jablonska (1985), где мы сочли возможным исключить ряд дерматологических и врожденных синдромов, которые практически не встречаются интернистам, и включили наблюдающиеся в тера­певтической практике локализованные системные фиброзы и паранеопластический склеродермический синдром.

Классификация склеродермии (склеродермической группы болезней)

1. Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз)

а) Диффузная склеродермия

б) Лимитированная склеродермия

в) Перекрестный (overlap) синдром

2. Ограниченная склеродермия

а) Очаговая (бляшечная и генерализованная)

б) Линейная (типа удара саблей, гемиформы)

3. Диффузный эозинофильный фасциит

4. Склеродерма Бушке

5. Локализованный системный фиброз (мультифокальный фиброз)

6. Индуцированная склеродермия

а) Химическая, лекарственная (кремниевая пыль, хлорвинил, органические растворители, блеомицин и др.)

б) Вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью)

в) Метаболическая, наследственная (порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.)

г) Иммунологическая («адъювантная болезнь», хроническая реакция отторже­ния трансплантата)

д) Паранеопластическая склеродермия

Остановимся кратко на основных клинических формах этой группы в следующей статье

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов

Немецкие клинические рекомендации по диагностике и лечению локализованной склеродермии

Локализованная склеродермия представляет собой гетерогенную группу склерозирующих заболеваний кожи. В зависимости от подтипа, тяжести течения заболевания, локализации очага отмечается вовлечение в патологический процесс различных структур – жировой, мышечной ткани, суставов, костей. Данная статья является обновлением текущих рекомендаций German AWMF (Association of the Scientific Medical Societies in Germany). В рекомендациях рассматривается определение, эпидемиология, классификация, патогенез, лабораторная диагностика, гистологическая картина, клинические системы оценки заболевания, инструментальная диагностика локализованной склеродермии. Более того, в статье приводятся рекомендации по лечению пациентов в зависимости от клинического варианта заболевания. Рекомендации представлены в форме алгоритма. Фармакологические компании не оказывали финансовой поддержки во время разработки рекомендаций. Рекомендации являются актуальными до июля 2019г.

Определение

Локализованная склеродермия, также известная как морфеа, объединяет гетерогенную группу склерозирующих заболеваний кожи. В зависимости от подтипа, тяжести течения заболевания, локализации очага отмечается вовлечение в патологический процесс различных структур – жировой, мышечной ткани, суставов, костей. При этом, не наблюдается поражения внутренних органов – сердца, легких, почек, ЖКТ, а также прогрессирования заболевания в системный склероз.

! Диагностика и лечение заболевания должны осуществляться при содействии группы квалифицированных специалистов – дерматолога, ревматолога, детского ревматолога и/или педиатра.

Эпидемиология и классификация

Частота встречаемости локализованной склеродермии, по данным литературы, составляет около 27 случаев на 1 млн человек. В исследовании, проведенном на территории Англии и Ирландии частота встречаемости заболевания составила 3,4 случаев на 1 млн детей. Локализованная склеродермия у женщин встречается в 2.6-6 раз чаще, чем у мужчин. Широкий спектр клинических проявлений заболевания привел к появлению большого количества различных классификаций. Авторы данных рекомендаций предложили классификацию, учитывающую тяжесть, распространенность и глубину процесса фиброзирования, выделив пять основных клинических вариантов: ограниченную, генерализованную, линейную, глубокую и смешанную склеродермию (табл 1). Преимуществом такой упрощенной классификации является взаимосвязь с тактикой лечения, представленной в данных рекомендациях.

Классификация также в некоторой мере отражает особенности клинического течения различных форм заболевания. Например, у 50% пациентов с ограниченной локализованной склеродермией через 2,5 года от начала заболевания отмечается регресс клинических проявлений. Напротив, более длительное течение заболевания (около 5,5 лет) характерно для генерализованной, линейной и глубокой склеродермии. Однако, приведенные значения описывают лишь усредненные данные. Регресс вторичных изменений – гипер- и депигментации, контрактуры, атрофические изменения обычно незначителен и происходит крайне медленно. Как правило, частота встречаемости определенных подтипов зависит от возраста (например, линейная локализованная склеродермия чаще встречается в детском возрасте). Дети могут иметь несколько форм заболевания одновременно, например, линейная локализованная склеродермия в комбинации с ограниченной локализованной склеродермией. Наличие двух форм заболевания должно отражаться в диагнозе.

Ограниченная форма локализованной склеродермии

Наиболее распространенной формой локализованной склеродермии является бляшечная склеродермия (морфеа). Наиболее типичной локализацией является туловище, особенно складки под молочной железой, переход от паха в бедренную область. Очаги часто имеют овальную форму, на ранних стадиях заболевания могут казаться эритематозными. впоследствии они прогрессивно уплотняются в центре и приобретают беловатый либо кремовый оттенок. Активные очаги характеризуются сиреневым гало (лиловое кольцо), окружающим фиброзированный центр. По мере прогрессирования заболевания склеротические очаги вновь размягчаются, становятся атрофичными, гипо-/гиперпигментированными. В зависимости от локализации фиброза, заболевание также может ассоциироваться с потерей придатков кожи в пораженной области.

Каплевидная форма локализованной склеродермии характеризуется образованием небольших желтовато-белых склеротических очагов с блестящей поверхностью, возникающих вначале на коже туловища (диаметром менее 1 см, окруженных лиловым кольцом в период клинической активности). На ранних стадиях заболевания очаги могут иметь вид эритематозных пятен. Атрофодермия Пазини-Пьерини, возможно, является абортивной формой каплевидной склеродермии. Часто возникая в детском возрасте, данный вариант характеризуется появлением эритематозных очагов, диаметром менее 1 см, расположенных на туловище симметрично. Наблюдается некоторая депрессия очагов, вследствие потери соединительной ткани. В таких случаях гистологические изменения соответствуют поздней атрофической стадии локализованной склеродермии.

Табл.1 Классификация локализованной склеродермии

1. Ограниченная форма

1) Морфеа (бляшечная форма)

2) Каплевидная морфеа (особая форма бляшечной склеродермии)

3) Атрофодермия Пазини-Пьерини(особая форма склеродермии)

2. Генерализованная форма

1) Генерализованная ограниченная склеродермия (с поражением минимум 3х анатомических областей)

2) Пансклеротическая морфеа (особая тяжелая форма)

3) Эозинофильный фасциит (особая форма с преимущественным поражением фасции)

3. Линейная форма

1) Линейная локализованная склеродермия (с преимущественным поражением конечностей)

2) Линейная локализованная склеродермия en coup de sabre

3) Прогрессируюащя гемиатрофия лица Парри-Ромберга

4. Глубокая форма

5. Смешанная форма

Комментарии: Ограниченные подтипы, поражающие исключительно кожу, включают бляшечную форму (классическая морфеа), каплевидную морфеа, атрофодерми Пазини-Пьерини. Подтипы с внекожными проявлениями включают линейную форму локализованной склеродермии (подтипы en coup de sabre, прогрессирующая гемиатрофия лица ), генерализованную форму (пансклеротическая склеродермия, эозинофильный фасциит), а также глубокую форму.

По мнению авторов, эозинофильный фасциит явялется особой формой локализованной склеродермии, которую можно отнести как к генерализованной, так и линейной форме.

Синонимом глубокой склеродермии является глубокая морфеа.

Смешанные варианты наиболее часто наблюдаются у детей. Часто сочетается линейная и бляшечная форма склеродермии либо линейная и генерализованная форма.

Генерализованная форма локализованной склеродермии

 Этот вариант диагностируется при поражении трех и более анатомических зон. Типичная локализация — кожа туловища, бедра, люмбосакральная область. Представленные на разных стадиях развития заболевания очаги часто располагаются симметрично, могут сливаться в более крупные бляшки.

Крайне редкий вариант генерализованной склеродермии – пансклеротическая склеродермия представляет собой комбинацию линейной и диссеминированной формы локализованной склеродермии, характеризуется вовлечением обширных участков кожи с незначительной тенденцией к регрессу фиброза. Заболевание часто приводит к образованию выраженных контрактур, нарушению заживления ран, в некоторых случаях образуются обширные язвы.

Признаваемый многими экспертами особой формой локализованной склеродермии, эозинофильный фасциит (синдром Шульмана), по нашему мнению, является вариантом генерализованной склеродермии. Клинически данная форма представляет собой прогрессирующий фиброз проксимальных участков конечностей с различной степенью зпадения кожи (признак желоба, апельсиновой корки), обусловленный глубоко расположенным фиброзом в области фасции и подкожных перегородок. Заболевание часто провоцируется травматизацией, характеризуется эозинофилией крови и тканей.

Линейная форма локализованной склеродермии

Линейная форма локализованной склеродермии характеризуется появлением линейных полосовидных очагов, в некоторых случаях очаги генерализованные. При мягких формах очаги разрешаются с образованием гиперпигментации, при более тяжелых формах в случае расположения очагов в проекции суставов, образуются жесткие полосовидные очаги склероза, приводящие к значительному нарушению подвижности. В патологический процесс также могут вовлекаться мышцы, костная ткань в проекции очага на коже. Наиболее известный вариант линейной склеродермии — en coup de sabre, чаще всего очаг распространяяется от линии бровей до кожи скальпа (более характерна парамедианная локализация), сопровождается развитием рубцовой алопеции. В ряде случаев наблюдается вовлечение в процесс нервных волокон.

Прогрессирующая гемиатрофия лица (синдром Парри-Ромберга) – состояние, близкое к линейной локализованной склеродермии. Крайне редкое заболевание, характеризующееся первичной атрофией подкожной ткани, мышц, костей, в некоторых случаях сопровождается гиперпигментацией кожи в очаге. Фиброз развивается редко. Часто начинаясь с небольшго очага в области головы у детей и подростков (см. «Характерные черты в детском возрасте»), заболевание прогрессирует, вовлекая мышцы щек, костей, язык, приводит к выраженной ассиметрии лица. Одновременное возникновение линейной склеродермии по типу en coup de sabre и прогрессирующей гемиатрофии лица описывается до 40% случаев. По этой причине в предложенной авторами классификации прогрессирующая гемиатрофия лица расположена в группе линейной локализованной склеродермии, однако, справедливо также будет отнести ее к глубокой локализованной склеродермии, так как наблюдается вовлечение в патологический процесс более глубоких структур. Вовлечение ЦНС не является редкостью. Антинуклеарные антитела могут обнаруживаться в 50% случаев.

Глубокая форма локализованной склеродермии

Глубокая форма локализованной склеродермии – наиболее редкий вариант заболевания (менее 5 % случаев). В данном случае фибротический процесс первично поражает глубокие компоненты соединительной ткани – жировую ткань, фасции, подлежащие мышечные структуры. Преобладающая локализация – конечности, отдельные очаги часто расположены симметрично. Глубокая морфеа может возникать в детском возрасте, часто без предшествующего воспаления.

Смешанная форма

В ряде случаев поражение кожи нельзя отнести лишь к одному клиническому варианту. Локализованная склеродермия у детей часто проявляется сочетанием линейной и бляшечной склеродермии либо линейной и генерализованной склеродермии.

Классификация локализованной склеродермии включает следующие пять основных вариантов: ограниченная, генерализованная, линейная, глубокая и смешанная. Помимо основных, существует еще несколько подтипов(табл. 1).

Ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями

Взаимосвязь локализованной склеродермии с иными аутоиммунными заболеваниями известна на протяжении многих лет. В исследовании 245 пациентов с локализованной склеродермией , опубликованном в 2009г, 17,6% пациентов имели сопутствующие ревматические или аутоиммунные заболевания(в четыре раза чаще, чем в общей популяции), частота встречаемости у взрослыхпациентов была выше. Пациенты с генерализованной склеродермией намного чаще имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания (45,9%, в 12 раз чаще, чем в общей популяции) по сравнению с другими формами локализованной склеродермии (9,6%). Наиболее часто локализованная склеродермия ассоциируется с бляшечным псориазом, системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, витилиго. Около 16,3% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез (по аутоиммунным заболеваниям), причем чаще ассоциация наблюдается у детей(23,8%),реже — у взрослых (10,6%). В ретроспективном исследовании 472 пациентов с локализованной склеродермией у 8,1% были обнаружены ассоциированные аутоиммунные заболевания – тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, очаговая алопеция, СД I типа.

Ассоциация локализованной склеродермии и склероатрофического лихена, как правило, описывается в клинических наблюдениях и небольших сериях клинических случаев, наиболее часто наблюдается ассоциация с экстрагенитальным склероатрофическим лихеном. В проспективном исследовании, проведенном во Франции, из 76 пациентов, описанных в 2012г, 38% также имели генитальный склероатрофический лихен. Наиболее часто ассоциация наблюдалась у пациентов с бляшечной и генерализованной склеродермией. Впоследствии, ретроспективное исследование, выполненное в Германии, также подтвердило преобладание генитального склероатрофичского лихена у пациентов с лкоализованной склеродермией.

При наличии у пациента локализованной склеродермии необходимо исключить другие аутоиммунные и ревматические заболевания путем тщательного сбора анамнеза и осмотра пациента. При наличии подозрений необходимо дальнейшее дообследование.

• ! Также, необходимо исключить генитальный склероатрофический лихен путем осмотра аногенитальной области, особенно у пациентов с бляшечной и генерализованной локализованной склеродермией.

Патогенез

Патогенез заболевания детально описывается в приложении.

Лабораторные данные

Частые серологические изменения

В отличие от системной склеродермии, при которой наблюдаются высокоспецифичные антитела — anti-Scl-70 при диффузной форме (антитела к топоизомеразе 1) и антицентромерные антитела при ограниченной форме, при локализованной склеродермии характерных серологических изменений не наблюдается. По мнению авторов, помимо базовых лабораторных тестов (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, антинуклеарные антитела), необходимо выполнение специальных лабораторных исследований для исключения системной склеродермии (антитела к топоизомеразе-1, антицентромерные антитела). (табл 2). В случае эозинофильного фасциита необходимо выполнение электрофореза и качественного определения иммуноглобулинов крови.

Необходимо мониторирование активности заболевания. В случае эозинофильного фасциита оценивается уровень эозинофилов крови. Специфических маркеров активности локализованной склеродермии на сегодняшний день не установлено, оценка активности заболевания производится на основе клинической картины. Недавнее исследование показало, что повышение уровня креатинкиназы и альдолазы может указывать на активность процесса в случае ювенильной локализованной склеродермии,таким образом, в ряде случаев эти параметры могут быть полезны.

При ограниченной и глубокой локализованной склеродермии часто не обнаруживается серологических изменений. Напротив, линейная локализованная склеродермия, особенно у детей, в активную фазу часто сопровождается наличием антинуклеарных антител, антител к гистонам, гипергаммаглобулинемией, эозинофилией. По мнению авторов, обнаружение таких антител при локализованой склеродермии является сопутствующим симптомом неуточненной патогенетической значимости. В случае вовлечения суставов при линейной локализованной склеродермии на конечностях, может быть повышен ревматоидный фактор, что требует дальнейшего обследования для выявления пораженных суставов. Активная ранняя фаза эозинофильного фасциита характеризуется эозинофилией периферической крови, в некоторых случаях – значительно увеличенным СОЭ.

Значение Borrelia burgdorferi в патогенезе локализованной склеродермии остается противоречивым. По мнению авторов, на сегодняшний день нет убедительных данных в пользу наличия прямых патогенетических связей между Borrelia burgdorferi и локализованной склеродермией. Необходимость рутинной серологической диагностики Borrelia burgdorferi остается противоречивой.

Серологические параметры дальнейшего наблюдения за пациентом

На сегодняшний день параметры для оценки активности заболевания и мониторирования течения заболевания не разработаны для рутинной клинической практики.

• ! При всех формах локализованной склеродермии необходимо выполнять базовые лабораторные исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови) и антинуклеарные антитела.
• ! Скрининг на наличие антител к экстрагируемому ядерному антигену должен проводиться только при наличии подозрения на иные аутоиммунные заболевания.
• ! Необходима разработка показателей активности заболевания
• ! Серологическое исследование на Borrelia burgdorferi должно производиться в отдельных обдуманных случаях.

Базовые и специальные лабораторные исследования при локализованной склеродермии

1. Клинический анализ крови с подсчетом клеток (особенно важно при эозинофильном фасциите и линейной склеродермии)

2. Биохимический анализ крови

1) Трансаминазы (АЛТ, АСТ)

2) Параметры холестаза (ГГТП)

3) ЛДГ

4) Креатинин

5) Креатинкиназа(особенно при подозрении на миозит)

6) СОЭ, СРБ

7) Антинуклеарные антитела (на колонии HEp-2 клеток )

Последующие исследования

1. Скрининг на антитела к ядерному экстрагируемому антигену (только при необходимости исключить системную склеродермию), также анализ крови на anti-Scl-70, антицентромерные антитела, антитела к гистонам часто обнаруживаются при линейной склеродермии с поражением конечностей у детей.

2. Ревматоидный фактор.

Гистологическое исследование

Биописия и фиксация материала

 С учетом того, что локализованная склеродермия( в зависимости от клинического варианта) может распространяться вглубь подлежащих тканей, вплоть до фасции и мышц, необходимо выполнение достаточно глубокой биопсии. Как правило, достаточно стандартной фиксации в формалине.

Гистология локализованной склеродермии

Локализованную склеродермию можно подразделить на воспалительную (ранняя фаза) и склеротическую (поздняя фаза). К примеру, типичный очаг в виде бляшки представляет собой центральный склероз с воспалительным венчиком по периферии в виде лилового кольца в ранную фазу. Гистологические изменения при локализованной склеродермии могут быть весьма схожи с системной склеродермией, таким образом, микроскопия гистологического препарата не может служить достоверным методом для дифференциальной диагностики локализованной и системной склеродермии. Гистологическая картина должна оцениваться в соответствии с клинической картиной.

В раннюю фазу в сетчатом слое дермы обнаруживается плотный периваскулярный и периаднексальный инфильтрат, в некоторых случаях, в зависимости от конкретного клинического случая – инфильтрат распространяется в подкожные ткани. Инфильтрат представлен преимущественно лимфоцитами, часто присутствуют плазматические клетки и гистиоциты, также, могут обнаруживаться эозинофилы. Было показано, что при ювенильных формах отсутствуют дермальные CD 34+ дендритные клетки, в то время как уровень фактор XIIIa1-дермальных дендроцитов в очагах фиброза повышен. Соединительная ткань дермы часто содержит местами утолщенные пучки коллагеновых волокон (расположенные параллельно), в верхней части дермы обнаруживается отек. Поздняя фаза характеризуется склерозом дермы с уменьшением числа придаточных структур. Эккринные потовые железы атрофичны и «замурованы» вновь образованными волокнами коллагена. Вследствие утолщения кожи и вовлечения в процесс подкожной жировой клетчатки они расположены выше в дерме. Стенки мелких кровеносных сосудов также утолщены. Воспалительный инфильтрат, как правило, не выражен, коллагеновые волокна с выраженной эозинофилией плотно упакованы.

Гистологическая картина эозинофильного фасциита

Ранняя фаза заболевания характеризуется плотным интерстициальным воспалительными инфильтратом, состоящим из моноцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Эти инфильтраты распространяются из глубоких слоев дермы через подкожную жировую клетчатку вплоть до фасции и мышечной ткани. Воспалительная реакция приводит к выраженному утолщению фасции. Подобно приведенному ранее описанию, поздняя фаза в типичных случаях характеризуется наличием скудного воспалительного инфильтрата с выраженным безклеточным фиброзом, вовлекающим преимущественно фасцию. На данном этапе эозинофилы практически не обнаруживаются.

! В случае неясной клинической картины при локализованной склеродермии для подтверждения диагноза необходимо выполнение биопсии.(стандартная фиксация в формалине достаточна)

! При подозрении на глубокую, генерализованную и/или линейную форму, с учетом частого вовлечения глубоких структур, необходимо выполнять глубокую биопсию с захватом подкожной жировой клетчатки.

! При подозрении на эозинофильный фасциит необходимо выполнение глубокой биопсии с захватом фасции

Клиническая оценка (шкалы) и тактика диагностики

Радиологические процедуры

С учетом того, что неврологические симптомы, такие как мигрень и эпилепсия, чаще наблюдаются при линейной локализованной склеродермии, например, подтипе en coup de sabre и синдроме Парри-Ромберга, пациентам требуется проведение тщательного неврологического обследования, МРТ черепа для исключения вовлечения ЦНС.

Часто описывается субкортикальная кальцификация и атрофия головного мозга. Несмотря на то, что патологический процесс часто бывает асимптомным, поражение ЦНС может характеризоваться манифестацией различных неврологических симптомов. Так как дети часто не способны дать информации о возможных неврологических, суставных и/или глазных симптомах, необходимо совместное решение врача и пациента о необходимости выполнения радиологического исследования.

Более того, выполнение МРТ необходимо для планирования хирургического лечения (например, при подтипе en coup de sabre), а также как часть плана обследования при мышечных и костных симптомах, например, при линейной локализованной склеродермии.

К тому же, пациенты с линейной локализованной склеродермией (подтип en coup de sabre и синдром Парри-Ромберга) должны обследоваться офтальмологом, а также ортодонтом/ревматологом для исключения вовлечения в процесс височно-нижнечелюстного сустава.

Шкалы клинической оценки

Modified Localized Scleroderma Skin Severity Index (mLoSSI) явялется эквивалентом modified Rodnan Skin Sco­re (mRSS) , используемого при системной склеродермии. По шкале от 0 до 3 производится оценка эритемы, утолщения кожи, а также появления новых очагов в 18 различных анатомических областях. Индекс может применяться как у взрослых, так и у детей. Дополнительный индекс, Localized Scleroderma Skin Damage Index (LoSDA) , был создан не только для оценки активных воспалительных очагов, но и эффекта от терапии. Оценивается дермальная и подкожная атрофия, депигментация, существующее повреждение кожи в 18 различных анатомических зонах по шкале от 0 до 3. Комбинация индексов LoSDA и Physician’s Global Assessment (PGA) обозначается как Localized Scleroderma Cutaneous Assessment Tool (LoSCAT). Этот валидизированный индекс позволяет иследователю раздельно оценивать активные и неактивные очаги, схожие индексы уже успешно используются при других ревматологических заболеваниях, например, CLASI или RCLASI при кожной красной волчанке. Использование LoSCAT, особенно в сочетании с mLoSSI, было положительно оценено при ювенильной локализованной склеродермии, таким образом, валидизированный индекс LoSCAT может успешно применяться для оценки течения заболевания как у взрослых, так и у детей. Использование индекса mLoSSI различными исследователями показало отличные результаты по отношению к эритеме и утолщению кожи. Несмотря на то, что наблюдается лишь умеренная корреляция между mLoSSI и PGA, оба варианта хорошо отражают ответ на терапию.

Диагностические методы для определения степени вовлечения кожи

Возможными методами, способными оценить степень вовлечения кожи являются 20-MHz ультразвук, Computerized Skin Score, кутометр, дурометр, термография, лазерное допплеровское исследование. Эти методы достаточно длительно испоьзуются для оценки эффективности терапии в клинических исследованиях. Более детальная информация приведена в приложении.

• ! При линейной локализованной склеродермии en coup de sabre и синдроме Парри-Ромберга требуется выполнение неврологического обследования и МРТ черепа для исключения вовлечения в процесс ЦНС.
• ! Возможными методами оценки глубины вовлечения кожи являются являются 20-MHz ультразвук, Computerized Skin Score, кутометр, дурометр, термография, лазерное допплеровское исследование.
• ! Предпочтительной шкалой для оценки локализованной склеродермии является валидизированная шкала LoSCAT.

Дифференциальная диагностика

С учетом различных фаз и клинического проявления заболевания существует широкий круг возможных диагнозов, которые необходимо принимать во внимание. В раннюю воспалительную фазу ограниченной склеродермии (морфеа), которая начинается с пятнистой, умеренно воспалительной, медленной увеличивающейся в размерах эритемы, дифференциальная диагностика проводится с ранней стадией экстрагенитального склероатрофического лихена, мигрирующей жритемой, кожным мастоцитозом, кольцевидной гранулемой, радиационным дерматитом, грибовидным микозом, а также реакцией на лекарственные препараты. В случае пигметной морфеа дифференциальный диагноз проводится с поствоспалительной гиперпигментацией, актиническим КПЛ, пятнами café-au-lait.

Длительно протекающая морфеа может приводить к атрофии с потерей волос и сальных желез, что требует исключения хронического атрофического акродерматита(acrodermatitis chronica atrophicans), а также липодистрофии, склероатрофического лихена, рубцевания. В позднюю склеротическую фазу морфеа при локализации на нижних конечностях необходимо исключать липоидный некробиоз и претибиальную микседему.

Дифференциальная диагностика генерализованной склеродермии проводится со следующими заболеваниями: системная склеродермия, псевдосклеродермия? склередема взрослых, склеромикседема (papular mucinosis), склеродермоподобная форма РТПХ, смешанное заболевание соединительной ткани, нефрогенный системный фиброз. Дифференциальная диагностика линейной локализованной склеродермии en coup de sabre или прогрессирующей гемиатрофии лица Парри-Ромберга проводится с панникулитом, прогрессивной парциальной липодистрофией, фокальной дермальной гипоплазией, кортикостероид-индуцированной атрофией, глубокой красной волчанкой (люпус-панникулит). В таблице 3 приводится обзор заболеваний, с которыми требуется проводить дифференциальную диагностику.

Таблица 3. дифференциальная диагностика локализованной склеродермии.

1. Ранняя воспалительная фаза локализованной склеродермии (морфеа)

1) Склероатрофический лишай

2) Мигрирующая эритема

3) Кожный мастоцитоз

4) Кольцевидная гранулема

5) Радиационный дерматит

6) Грибовидный микоз

7) Лекарственная реакция

2. Поздняя стадия ограниченной склеродермии (морфеа) с гиперпигментацией

1) Поствоспалительная гиперпигментация

2) Актинический КПЛ

3) Пятна цвета «кофе с молоком»

4) Erythema dyschromicum perstans

3. Поздняя стадия ограниченной склеродермии (морфеа) с атрофией

1) Acrodermatitis chronica atrophicans

2) Липодистрофия

3) Склероатрофический лишай

4) Рубец

4. Генерализованная склеродермия

1) Системная склеродермия

2) Псевдосклеродермия

3) Склередема взрослых Бушке

4) Склеромикседема (папулярный муциноз)

5) Склеродермоподобная форма РТПХ

6) Смешанное заболевание соединительной ткани

7) Нефрогенный системный фиброз

5. Линейная локализованная склеродермия

1) Панникулит

2) Прогрессивная парциальная липодистрофия

3) Фокальная дермальная гипоплазия

4) Кортикостероид-индуцированная атрофия

5) Глубокая красная волчанка (волчаночный панникулит)

Лечение локализованной склеродермии

Несмотря на то, что на сегодняшний день не существует метода лечения, направленного на устранение причины заболевания, разработаны достаточно эффективные терапевтические подходы, особенно в активную фазу заболевания. Так как различные подтипы локализованной склеродермии поражают различные ткани, авторы разработали алгоритм лечения, основанный на распространенности, тяжести процесса и подтипе заболевания. (Табл. 4) Важность такого подхода заключается в том, что некоторые формы бляшечной локализованной склеродермии часто не вызывают у пациента субъективных симптомов и беспокоят исключительно как косметический дефект. С другой стороны, выраженные формы линейной локализованной склеродермии в детском возрасте могут приводить к тяжелым стойким физическим и психологическим нарушениям, поэтому требуют раннего назначения системной терапии. В последующих параграфах будут описаны и оценены различные терапевтические подходы к лечению локализованной склеродермии. Эти рассуждения составляют основу упомянутой ранее концепции лечения. При оценке эффективности различных методов лечения необходимо помнить, что в большинстве случаев клиническое улучшение начинается не ранее 8 -12 недели терапии.

Топическая терапия

Топические/внутриочаговые ГКС

Исследований по изучению эффективности тГКС при лечении локализованной склеродермии не проводилось. Однако, по мнению авторов, тГКС особенно эффективны в активную фазу поверхностных форм локализованной склеродермии, например морфеа. Для лечения должны использоваться очень сильные тГКС в течение 1 месяца, либо умеренные в течение 3 месяцев, аппликации производятся 1 раз в день. Нанесение под окклюзию может повысить эффективность препарата. Длительное применение тГКС должно проводиться курсами, в виде интервальной терапии. Внутриочаговое введение тГКС производится только в активную границу редкого подтипа en coup de sabre . Наиболее часто используется триамцинолона ацетонид в дозе 10-40 мг, в чистом виде, либо разведенный с лидокаином (от 1:2 до 1:4). Исследований по данному методу терапии не проводилось.

Топический кальципотриол

Помимо клинических наблюдений было проведено два исследования по эффективности использования топического кальципотриола в дозе 0,005% при локализованной склеродермии. В одном из этих исследований кальципотриол в дозе 0,005% сочетался с проведением низкодозной UVA1-фототерапии. Аппликации кальципотриола проводились два раза в день, в исследовании с применением препарата в качестве монотерапии кальципотриол наносился под окклюзию. По мнению авторов, кальципотриол является достаточно эффективным препаратом, особенно в случае бляшечной склеродермии (морфеа). Препарат необходимо наносить дважды в день, минимум 3 месяца, по возможности под окклюзию.

Топические ингибиторы кальциневрина

Два пилотных исследования и несколько клинических наблюдений описывают успешное применение такролимуса в дозе 0,1% под окклюзию при морфеа. После 3 месяцев применения все пациенты отметили регресс эритемы и уменьшение склероза. В 2009г эти данные были подтверждены рандомизированным двойным слепым исследованием у 10 пациентов. По мнению авторов, с учетом полученных данных, мазь такролимус 0,1% может использоваться в качестве альтернативы топическим глюкокортикоидам в активную фазу заболевания. По данным авторов, исследований по поводу эффективности топического пимекролимуса не было опубликовано.

Имиквимод

Имиквимод – топический модификатор иммунного ответа — ингибирует трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) путем индукции интерферона гамма (IFN-γ), таким образом проявляя антифибротический эффект. Несмотря на то, что использование имиквимода при локализованной склеродермии представляется рациональным, на сегодняшний день существует весьма ограниченное количество клинических наблюдений, небольшой обзор серии клинических случаев и проспективное исследование опубликованное в 2011г. В последнее были включены 9 детей с морфеа, которые получали терапию имиквимодом 5% в течение 9 месяцев, что привело к значительному уменьшению толщины дермы после проведенного лечения. Собственный опыт авторов не является настолько позитивным. Основываясь на полученных данных, имиквимод не может быть рекомендован в качестве терапии локализованной склеродермии.

Внутриочаговое введение IFN-γ

Эффективность внутриочагового введения IFN-γ была исследована в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании. По сравнению с плацебо выраженного терапевтического эффекта не наблюдалось. Таким образом, использование внутриочагового введения IFN-γ при лечении локализованной склеродермии не рекомендуется.

• ! В активную фазу заболевания при лечении локализованной склеродермии с ограниченным поражением кожи могут применяться однократные ежедневные аппликации топических глюкокортикоидов умеренной или высокой активности(сильные тГКС – 4 недели, умеренной силы – 12 недель). Для повышения эффективности могут проводиться аппликации препарата под окклюзию. Длительная терапия ГКС должна проводиться в виде пульс-терапии.
• ! В качестве альтернативы может использоваться топический кальципотриол или топические ингибиторы кальциневрина.

Фототерапия

Терапия с использованием УФ-излучения признана одной из наиболее эффективных методик при склерозирующих заболеваниях кожи. В основе действия УФ-излучения лежит способность индуцировать интерстициальную коллагеназу (матриксную металлопротеиназу-1) in vitro. Вдохновленные этими находками, последующие эксперименты показали, что облучение здоровой кожи при помощи длинноволнового УФ-А излучения также индуцирует интерстициальную коллагеназу. Лечение с использованием ультрафиолетового облучения обладает противовоспалительным и антифибротическим эффектом. Оно приводит к апоптозу дермальных Т-клеток, деплеции клеток Лангерганса, модификации ряда провоспалительных цитокинов. Как было описано выше, антифибротический эффект основывается на индукции различных матриксных металлопротеиназ и ингибировании продукции коллагена.

В течение последних 20 лет было опубликовано значительное количество ключевых статей по лечению склерозирующих заболеваний кожи при помощи фототерапии. Длинноволновое УФ-излучение достигает глубоких слоев дермы. Таким образом, по мнению авторов, УФ-терапия является терапией первой линии при ограниченной локализованной склеродермии. Напротив, УФ-терапия не подходит для лечения глубоких форм (с вовлечением подкожной жировой клетчатки, фасции, мышечной ткани, костной ткани).

ПУВА-терапия

При проведении ПУВА-терапии используются фотосенсибилизаторы псоралены, которые могут приниматься пациентом перорально (системная ПУВА-терапия), либо наноситься на кожу в виде аппликаций (локальная ПУВА-терапия либо ПУВА-ванны). В Германии наиболее распространено лечение 8-метоксипсораленом. При проведении ПУВА-ванн пациент принимает 20-минутную ванну в воде, содержащей 8-метоксипсорален, при температуре 37 градусов Цельсия. Затем производится облучение широкополосным УФ-А излучением. Начальная доза УФ-А излучения применяется после определения индивидуальной минимальной фототоксической дозы. Так как максимум развития ПУВА-индуцированной эритемы приходится на 72 часа после облучения, минимальная фототоксическая доза оценивается не ранее этого срока. Системная ПУВА-терапия начинается с дозы, составляющей 50-70% от минимальной фототоксической дозы. При локальной ПУВА-терапии и ПУВА-ваннах начальная доза составляет 30% от минимальной фототоксической дозы. При локализованной склеродермии предпочтение отдается ПУВА-ваннам, так как этот вариант терапии не сопровождается побочными явлениями со стороны ЖКТ, характерными для перорального приема 8-метоксипсоралена. Помимо нескольких клинических наблюдений существует два ретроспективных исследования. Более крупное исследование было опубликовано в 2013г, включало 28 пациентов (23 женщины и 5 мужчин), получавших ПУВА-ванны 3 раза в неделю. Полное разрешение процесса наблюдалось у 39% пациентов, в 50% случаев отмечалась положительная динамика процесса, 10% — без ответа на терапию. Сравнительно неплохие результаты были получены при проведении локальной ПУВА-терапии у 4 пациентов с локализованной склеродермией. Требуется проведение дальнейших исследований. ПО мнению авторов, ПУВА-ванны могут быть особенно эффективны при использовании в раннюю воспалительную фазу ограниченной локализованной склеродермии. Цикл терапии должен включать около 30 сеансов, проводимых 2-3 раза в неделю.

Авторы не рекомендуют проведение бальнеотерапии при локализованной склеродермии, так как отсутствуют данные об ее эффективности.

Широкополосная UVA-фототерапия

На сегодняшний день опубликовано 3 проспективных исследования, посвященных использованию широкополосной UVA-фототерапии (320-400 нм) при локализованной склеродермии, в самом крупном исследовании участвовало 63 пациента. Схожие результаты были получены при применении трех дозировок – 5, 10 и 20 Дж/ cм² курсом из 20 процедур (кумулятивная доза 100, 200 и 400 Дж/cм² ). Таким образом, низкодозная терапия представляется эквивалентной по эффективности более высоким дозам. На сегодняшний день, контролируемых исследований по изучению широкополосной UVA-фототерапию, не проводилось, ее эффективность не сравнивалась с иными вариантами фототерапии. По опыту авторов рекомендаций, широкополосная UVA-фототерапия представляется менее эффективной по сравнению с ПУВА-терапией и UVA1-фототерапией и должна применяться лишь при отсутствии доступа к ПУВА и UVA1.

UVA1-фототерапия

Ключевым моментом в развитии UVA1-фототерапии стало изобретение в 1981г радиационной лампы с шириной спектра 340-400 нм. шириной спектра 340-400 нм. Наиболее часто используются лампы с пиком эмиссии около 370 нм. Различают три режима дозирования: низкодозная UVA1-фототерапия (10-20 Дж/cм²), UVA1-фототерапия средней дозы (30-50 Дж/cм²) и высокодозная UVA1-фототерапия(60-130 Дж/cм²). В терапии локализованной склеродермии применяются все три режима. В первом проспективном исследовании UVA1-фототерапии высокоэффективной оказалась высокодозная UVA1-фототерапия, в то время как выраженного эффекта при использовании низких доз не наблюдалось. В нескольких проспективных исследованиях, проведенных позднее, использоование низких и средних доз UVA1-фототерапии оказалось эффективным, однако, в исследованиях применялись преимущественно средние дозы. Единственное рандомизированное контролируемое исследование, посвященное UVA1-фототерапии, показало более высокую эффективность средних доз UVA1-фототерапии по сравнению с низкими дозами. Остается невыясненным вопрос – наблюдается ли худший ответ на UVA1-фототерапию у пациентов с темным фототипом кожи. Возникновение рецидива заболевания в течение 3х лет возможно у 50% пациентов. В таких случаях проводится дополнительный курс фототерапии. По мнению авторов рекомендаций, предпочтительными являются средние дозы UVA1-фототерапии (3-5 раз в неделю, суммарно около 40 сеансов).

! Терапией первой линиии при ограниченных подтипах локализованной склеродермии являются средние дозы UVA1-фототерапии. В качестве альтернативы может использоваться ПУВА-ванны либо локальная ПУВА-терапия.

Системная терапия

Системные ГКС

Ряд исследований продемонстрировал эффективность системных ГКС в острую стадию заболевания как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. ГСК использовались системно в более тяжелых случаях, при прогрессирующей генерализованной склеродермии или линейной склеродермии, подтип en coup de sabre. Исследование, в котором применялась монотерапия пероральными ГКС, преимущественно у взрослых пациентов, показало явное улучшение кожной симптоматики практически у всех пациентов, средняя продолжительность лечения составила 18 месяцев (дозировака 0,5-1,0 мг/кг ежедневно). Рецидив произошел у 1/3 пациентов после прекращения терапии ГКС. Эозинофильный фасциит, как правило, очень хорошо отвечает на терапию ГКС. У большинства пациентов с этим подтипом монотерапии системными ГКС бывает достаточно. В других исследованиях для лечения локализованной склеродермии применялась комбинация системных глюкокортикоидов с метотрексатом. По мнению авторов, с учетом развития возможынх побочных явлений, моноторапия системными глюкокортикоидами может проводиться кратковременно в раннюю острую фазу тяжелых форм локализованной склеродермии.

Метотрексат

Среди всех вариантов системной терапии наибольшее количество доступной информации относится к применению метотрексата. На сегодняшний день, проведено одно плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, три проспективных и четыре ретроспективных исследования. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование включало 70 детей с локализованной склеродермией (46 пациентов в группе метотрексата и 24 в группе плацебо). Все пациенты с активным заболеванием были рандомизированы с соотнощением 2:1 и получали либо метотрексат перорально (15 мг/ м² один раз в неделю, максимальная доза 20 мг) либо плацебо в течение 12 месяцев. К тому же, обе группы получали преднизолон (1 мг/кг ежедневно, максимальная дооза 50 мг) в течение первых 3 месяцев. Для оценки параметров использовались специальные клинические шкалы (компьютеризированная система оценки, SSR ) и инфракрасная термография. В отличие от группы плацебо, группа метотрексата показала значительное уменьшение значений SSR (с 1 до 0,79), также как и температуры кожи при использовании инфракрасной термографии (снижение на 44%) после 12 месяцев. Уровень рецидивов в группе метотрексата был значительно ниже (32,6%) по сравнению с плацебо (70,8%). В трех проспективных исследованиях 34 пациента (24 взрослых и 10 детей) получали комбинированную терапию высокими дозами метилпреднизолона и метотрексатом (взрослые 15 мг в неделю, дети 0,3 мг/кг в неделю). Для оценки течения заболевания использовалась невалидизированная клиническая шкала и ультразвуковое исследование кожи. Лечение привело к значительному улучшению у всех взрослых и у 9 из 10 детей. В четырех ретроспективных исследованиях терапию получали 119 пациентов (52 получали монотерапию метотрексатом, 67 пациентов – комбинированную терапию, метотрескат и системные ГКС, дозировка метотрексата: 15-20 мг в неделю у взрослых и 0,3 мг/кг в неделю у детей). Системные ГКС вначале вводились внутривенно, затем принимались перорально. Улучшение наблюдалось у 97% пациентов. Рецидив после завершения терапии в группе метотрексата составил 28%, в среднем через 1,7 года после завершения терапии. Режимы дозирования для комбинированной терапии метотрексат-системные ГКС: В приведенных выше исследованиях наблюдалась значительная вариация в размере использовавшихся доз. В 2012г CARRA (Childhood Arthritis and Rheumatology Research Allian­ce), впервые разработали три различных варианта терапии для лечения локализованной склеродермии у детей: 1. монотерапия метотрексатом 2. метотрексат в комбинации с пульс-терапией системными ГКС с внутривенным введением метилпреднизолона 3. метотрексат и пульс терапия системными ГКС с пероральным приемом препаратов. Эти режимы дозирования были интегрированы в текущие рекомендации.

Мофетила микофенолат

В 2009г мофетила микофенолат был предложен как альтернатива в случае резистентности локализованной склеродермии к метотрексату и системным ГКС. В ретроспективное исследование были включены 10 деетй с преимущественно линейной и генерализованной склеродермией. Успех терапии определялся путем инфракрасной термографии. Доза мофетила микофенолата использовалась от 600 до 1200 мг/ м² два раза в день, ежедневно, комбинация метотрексата и мофетил микофенолята использовалась в 6 случаях. Клиническое улучшение наблюдалось во всех случаях (регресс эритемы по краю очага, уменьшение склероза), что привело к значительному снижению дозы системных ГКС в пяти случаях. Несмотря на то, что данные по применению мофетила микофенолата на сегодняшний день недостаточны, он представляет собой весьма многообещающий вариант терапии второй линии по мнению авторов и CARRA.

Кальципотриол

В одном из немногочисленный двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по лечению локализованной склеродермии, тераипя пероральным кальципотриолом (0,75 мкг/день в течение 6 месяцев, затем 1,25 мкг/день в течение 3 месяцев) в течение 9 месяцев не привело к значительному улучшению по сравнению с плацебо. По мнению авторов, пероральный прием кальципотриола не может рекомендоваться для лечения локализованной склеродермии.

Д-пеницилламин

Используемый в течение десятилетий для лечения системной склеродермии на сегодняшний день Д-пеницилламин признан устаревшим. Несмотря на то, что в небольших сериях клинических случаев наблюдалось улучшение на фоне приема Д-пеницилламина (2-5 мг/кг в день), контролируемых исследований не проводилось. Тем не менее, существуют клинические наблюдения в которых Д-пеницилламин применялся для лечения впервые возникшей локализованной склеродермии. С учетом спектра побочных явлений и недостаточной уверенности в эффективности препарата, авторы не могут рекомендовать Д-пеницилламин для лечения локализованной склеродермии.

Пенициллин

Так как локализованная склеродермия может возникнуть после перенесенной инфекции Borrelia spp. , в течение десятилетий для лечения локализованной склеродермии использовались пенициллин (внутривенное введение, 14-21 день) и в некоторых случаях цефтриаксон (внутривенное введение). Несмотря на то, что пенициллин обладает некоторой противовоспалительной активностью, антифибротического эффекта у препарата обнаружено не было. По мнению авторов, эффективность пенициллина не является доказанной, несмотря на наличие единичных клинических наблюдений.

Прочие препараты

Существуют клинические наблюдения, в которых отмечается успешное применение циклоспорина А, азатиоприна, хлорохина и гидроксихлорохина, фенитоина, колхицина, ретиноидов, экстракорпорального фотофереза, плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулинов, абатацепта, инфликсимаба, ритуксимаба, иматиниба и других вариантов лечения.

• ! Системным препаратом первого выбора при тяжел

Системная склеродермия — причины, симптомы, диагностика и лечение

Системная склеродермия — диффузная патология соединительной ткани, для которой характерны фиброзно-склеротические изменения кожи, суставно-мышечного аппарата, внутренних органов и сосудов. Типичными признаками системной склеродермии служат синдром Рейно, уплотнение кожи, маскообразное лицо, телеангиэктазии, полимиозит, суставные контрактуры, изменения со стороны пищевода, сердца, легких, почек. Диагностика системной склеродермии основана на комплексе клинических данных, определении склеродермических аутоантител, биопсии кожи. Лечение включает антифиброзные, противовоспалительные, иммуносупрессивные, сосудистые средства, симптоматическую терапию.

Общие сведения

Системная склеродермия – коллагеноз с полисиндромными проявлениями, в основе которого лежит прогрессирующий фибросклероз кожных покровов, опорно-двигательного аппарата, висцеральных органов и сосудов. Среди болезней соединительной ткани занимает второе место по частоте встречаемости после системной красной волчанки. Патология детально описана еще в ХVII в., однако общепринятый термин «склеродермия» был введен в употребление лишь в середине ХIХ столетия, а детальное изучение заболевания в рамках ревматологии началось с 40-50-х г.г. прошлого века. Распространенность системной склеродермии колеблется от 6 до 20 случаев на 1 млн. человек. Женское население заболевает в 3-6 раз чаще, чем мужское; основную долю пациентов составляют лица в возрасте 30-60 лет. Системная склеродермия имеет медленно прогрессирующее течение, со временем приводящее к утрате трудоспособности.

Причины

Точные представления о причинах системной склеродермии отсутствуют. Накопленные наблюдения позволяют лишь высказывать отдельные этиологические гипотезы. В пользу генетической детерминированности свидетельствуют факты семейной истории системной склеродермии, а также наличие у ближайших родственников других склеродермических болезней, коллагенозов (СКВ, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена), микроангиопатий, кардиопатий и нефропатий неизвестного генеза. Выявлена ассоциация склеродермии с определенными антигенами и аллелями HLA-системы, определяющими иммунный ответ, что также свидетельствует о наличии генетического следа в генезе патологии.

Наряду с наследственной теорией, широко обсуждается роль инфекции, в первую очередь цитомегаловирусной. Некоторые пациенты связывают дебют заболевания с перенесенным гриппом или стрептококковой ангиной. Ряд наблюдений указывает на триггерную роль химических агентов: кварцевой и угольной пыли, растворителей, лекарственных средств (в частности, блеомицина и других цитостатиков). Доказано участие вибрационного воздействия, стресса, охлаждения и обморожения, травм в запуске иммунопатологических сдвигов при системной склеродермии. Фоном для развития системного склероза может служить гормональная перестройка, обусловленная пубертатом, родами, абортом, климаксом. У отдельных пациентов началу заболевания предшествуют операции (удаление зуба, тонзиллэктомия и др.) и вакцинация. Т. о., на основании имеющихся данных можно сделать вывод о мультифакториальном генезе системной склеродермии, сочетающем в себе сложное взаимодействие эндо- и экзогенных факторов с наследственной предрасположенностью.

Патогенетические механизмы системной склеродермии изучены лучше этиологии. Ключевую роль в них играют нарушения клеточного и гуморального иммунитета, приводящие к повышению числа CD4⁺ и В-лимфоцитов, и реакция гиперчувствительности, обусловливающая образование широкого спектра аутоантител (антинуклеарных, антицентромерных, анти-Scl-70, антинейтрофильных, антиэндотелиальных, цитоплазматических, АТ к соединительной ткани и др.) и циркулирующих иммунных комплексов. Подобная иммунная активация способствует гиперактивности фибробластов и повреждению сосудистого эндотелия. Специфика заболевания определяется генерализованным склерозом органов и тканей (кожи, костно-суставной и мышечной системы, ЖКТ, сердца, легких, почек) и развитием облитерирующей микроангиопатии. Рассмотренный механизм позволяет отнести системную склеродермию к аутоиммунным заболеваниям.

Классификация

На сегодняшний день термином «склеродермия» обозначается группа заболеваний со сходными патогенетическими механизмами, протекающих с локальным или генерализованным фиброзом соединительной ткани. С позиций международной клинической классификации выделяют следующие формы склеродермических болезней: системная склеродермия, очаговая склеродермия, отечная склеродермия (склередема Бушке), эозинофильный фасциит, индуцированная склеродермия, мультифокальный фиброз, псевдосклеродермия.

Системная склеродермия (диффузная или генерализованная склеродермия, прогрессирующий системный склероз) может протекать в нескольких клинических формах:

• Пресклеродермия не имеет дерматологических проявлений и сопровождается только феноменом Рейно.




• Для диффузной склеродермии патогномонично стремительное развитие, поражение кожи, сосудов, мышечно-суставного аппарата и внутренних органов в течение первого года заболевания.




• Лимитированная форма протекает с медленно развивающимися фиброзными изменениями, преимущественным поражением кожных покровов и поздним вовлечением внутренних органов.




• При склеродермии без склеродермы отмечаются только висцеральные и сосудистые синдромы без типичных кожных проявлений.




• Перекрестная форма может проявляться сочетанием системной склеродермии с дерматомиозитом, полимиозитом, СКВ, РА, васкулитами.

Системная склеродермия может протекать в хронической, подострой и острой форме. При хроническом течении на протяжении многих лет единственным указанием на заболевание служит синдром Рейно; другие типичные поражения развиваются постепенно и длительно. При подостром варианте системной склеродермии преобладает кожно-суставной (склеродермия, полиартрит, полимиозит) и висцеральный синдром (сердечно-легочный) при незначительных вазомоторных нарушениях. Острая форма патологии отличается стремительным (в течение 12 мес.) формированием системного фиброза и микрососудистых нарушений. Различают три степени активности системной склеродермии: I – минимальную, типичную для хронического варианта; II – умеренную, обычно встречающуюся при подостром процессе; III – максимальную, сопровождающую течение острой и иногда подострой форм.

Симптомы системной склеродермии

Клиническая специфика системной склеродермии заключается в полиморфности и полисиндромности проявлений. Варианты развития болезни могут варьировать от маловыраженных форм с относительно благоприятным прогнозом до быстропрогрессирующих диффузных поражений с ранним фатальным исходом. В дебюте системной склеродермии, еще до появления специфических поражений, отмечается потеря веса, слабость, субфебрилитет.

Наиболее ранним признаком заболевания служит синдром Рейно, характерный для 99% пациентов и протекающий с преходящими пароксизмами вазоспазма. Под воздействием стресса или охлаждения пальцы рук резко бледнеют, затем кожа приобретает синевато-фиолетовую окраску. Сосудистый спазм может сопровождаться чувством зябкости и онемения кистей. После разрешения вазоконстрикции наступает стадия реактивной гиперемии: кожа становится ярко-розовой, появляется ощущение ломоты и боли в пальцах. Феномена Рейно при склеродермии может носить системный характер, т. е. распространяться на сосуды кожи лица, языка, почек, сердца и др. органов.

Кожный синдром присутствует у большинства больных системной склеродермией. В своей эволюции он проходит 3 фазы: воспалительного отека, уплотнения (индурации) и атрофии кожи. Начальную стадию характеризует появление плотного отека кожи рук и ног, сопровождающегося зудом. В дальнейшем развивается склеродактилия (утолщение кожи пальцев), образуются трофические язвы, деформируются ногти. Лобные и носогубные складки сглаживаются, в результате чего лицо приобретает маскообразное выражение. Вследствие атрофии сальных и потовых желез кожа становится сухой и грубой, лишенной волосяного покрова. Часто обнаруживаются телеангиэктазии, депигментация или гиперпигментация кожи, подкожные кальцинаты.

Мышечно-суставной синдром также часто сопутствует системной склеродермии. Типичны отечность и скованность суставов, артралгии – данный симптомокомплекс носит название склеродермического полиартрита. Вследствие уплотнения кожи формируются сгибательные контрактуры суставов, развиваются теносиновиты. Возможен остеолиз ногтевых фаланг, приводящий к укорочению пальцев. Поражение мышц при системной склеродермии протекает по типу полимиозита или невоспалительной миопатии.

Висцеральные поражения могут затрагивать ЖКТ (90% случаев), легкие (70%), сердце (10%), почки (5%). Со стороны органов пищеварения отмечается дисфагия, изжога, тошнота и рвота. Развивается рефлюкс-эзофагит, усугубляющийся образованием язв и стриктур пищевода. На этом фоне у больных системной склеродермией повышен риск формирования пищевода Барретта и аденокарциномы. При поражении тонкого кишечника возникает диарея, метеоризм, похудание; при вовлечении толстого кишечника – запоры и кишечная непроходимость.

Поражение легких при системной склеродермии может выражаться в виде пневмофиброза и легочной гипертензии. Оба синдрома проявляются непродуктивным кашлем, прогрессирующей экспираторной одышкой и дыхательной недостаточностью. Поражение легких служит ведущей причиной летальных исходов у больных системной склеродермией, поэтому расценивается как прогностически неблагоприятный фактор. При вовлечении сердца могут развиваться аритмии, перикардит (адгезивный или экссудативный), эндокардит, сердечная недостаточность.

Почечный синдром при системной склеродермии чаще протекает в форме латентной нефропатии с умеренными функциональными нарушениями. Однако у ряда больных в первое пятилетие от дебюта заболевания развивается грозное, потенциально летальное осложнение — острая склеродермическая почка, которая протекает с гиперренинемией, злокачественной артериальной гипертензией, тромбоцитопенией и гемолитической анемией, стремительно нарастающей почечной недостаточность. В числе прочих синдромальных проявлений системной склеродермии встречаются полиневропатия, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, первичный билиарный цирроз печени и др.

Диагностика

Американской коллегией ревматологов разработаны критерии, на основании которых может быть выставлен диагноз системной склеродермии. Среди них выделяют большой критерий (проксимальная склеродермия — уплотнение кожи кистей рук, лица и туловища) и малые (склеродактилия, дигитальные рубчики, двусторонний пневмофиброз). При выявлении двух малых или одного большого признака клинический диагноз можно считать подтвержденным. Дифференциально-диагностические мероприятия проводятся как внутри группы склеродермических болезней, так и среди других системных заболеваний: синдрома Шегрена, полимиозита, дерматомиозита, облитерирующего тромбангиита и мн. др.

Общеклинические анализы малоинформативны, а выявляемые в них изменения – неспецифичны. Со стороны крови отмечается гипохромная анемия, лейкоцитопения или лейкоцитоз, умеренное увеличение СОЭ. В общем анализе мочи может выявляться протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия. Биохимические показатели указывают на признаки воспаления (повышение уровня серомукоида и фибриногена, СРБ, РФ). Наибольшее значение имеют результаты иммунологического обследования. При системной склеродермии в крови обнаруживаются склеродермические аутоантитела-маркеры: АТ к Scl-70 и антицентромерные АТ.

Среди инструментальных методик для ранней диагностики системной склеродермии наибольшую ценность представляет капилляроскопия ногтевого ложа, позволяющая выявить начальные признаки болезни. Для оценки состояния костной системы проводится рентгенография кистей. С целью выявления интерстициального пневмофиброза целесообразно выполнение рентгенографии и КТ легких. Для исследования ЖКТ назначают рентгенографию пищевода, рентгенографию пассажа бария по кишечнику. Электрокардиография и ЭхоКГ необходимы для выявления кардиогенных поражений и легочной гипертензии. Электромиография позволяет подтвердить миопатические изменения. Для гистологической верификации системной склеродермии проводится биопсия кожи, мышц, почек, легких, перикарда.

Лечение системной склеродермии

Лицам, страдающим системной склеродермией, следует избегать стрессовых факторов, вибрации, переохлаждения, инсоляции, контакта с бытовыми и производственными химическими агентами, отказаться от курения и употребления кофеина, приема сосудосуживающих средств. Фармакотерапия, ее дозировки и длительность зависят от клинической формы, активности и скорости прогрессирования заболевания, тяжести висцеральных поражений.

Патогенетическая терапия системной склеродермии проводится с использованием сосудистых, антифиброзных и иммуносупрессивных препаратов. Для предупреждения эпизодов сосудистого спазма и профилактики ишемических осложнений назначаются вазодилататоры (нифедипин, верапамил, дилтиазем, циннаризин и др.), антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту, пентоксифиллин) и антикоагулянты (гепарин, варфарин). С целью подавления развития системного фиброза используется D-пеницилламин. Противовоспалительная терапия при системной склеродермии включает прием НПВП (ибупрофен, диклофенак, нимесулид) и глюкокортикоидов. Препараты данной группы помогают уменьшить признаки воспаления (миозита, артрита, тендосиновита) и иммунологическую активность. Для замедления прогрессирования системного фиброза может применяться метотрексат, циклоспорин, пульс-терапия циклофосфаном.

Симптоматическая терапия при системной склеродермии направлена на уменьшение расстройств пищеварения, сердечной недостаточности, легочной гипертензии. При развитии склеродермического почечного криза назначается каптоприл, эналаприл; в некоторых случаях может потребоваться проведение гемодиализа. Хирургическое лечение – грудная симпатэктомия — показано при осложненной форме синдрома Рейно.

Прогноз

Прогноз при системной склеродермии в целом неблагоприятный. Самая низкая пятилетняя выживаемость (30-70%) ассоциируется с диффузной формой. Предикторами неблагополучного прогноза выступают легочный и почечный синдромы, дебют болезни у пациентов старше 45 лет. Лимитированная форма и хроническое течение болезни имеют более благоприятный прогноз и лучшую выживаемость, при них возможно планирование беременности и благополучное родоразрешение. Пациенты с системной склеродермией подлежат диспансерному учету и наблюдению каждые 3–6 месяцев.

причины, симптомы, диагностика и лечение

Склеродермия – это заболевание из группы системных болезней соединительной ткани, которое характеризуется нарушением микроциркуляции, воспалением, фиброзом. У пациентов отмечается плотный отек и индурация кожи лица, пальцев рук, иногда кистей, стоп, туловища. Пальцы теряют подвижность, развиваются контрактуры суставов, лицо приобретает маскообразный вид. При системном характере патологического процесса помимо кожи поражаются внутренние органы с формированием полиорганной недостаточности. Диагностика основана на данных осмотра, лабораторных и инструментальных тестов. Лечение предполагает назначение препаратов, замедляющих фиброзирование и нарушения трофики.

Общие сведения

Первое упоминание болезни относится к 1643 году. Термин «склеродермия», который дословно переводится как «твердая кожа», появился в 1847 году. Характерное для синдрома Рейно описание окраски кожных покровов и температуры пальцев было сделано в 1862 году. Распространенность патологии в европейских странах составляет порядка 250 случаев на 1 млн. населения. Дебют возможен в любом возрасте, но чаще всего патология диагностируется в возрастном диапазоне 30-60 лет. 75% от общего числа взрослых заболевших – пациентки женского пола в возрасте 55-60 лет. Описаны случаи развития склеродермии у новорожденных.

Причины склеродермии

До настоящего времени исследователям не удалось выявить отдельные значимые причинные факторы развития заболевания. Считается, что в основе патологии лежит сочетание целого ряда неблагоприятных внешних и внутренних воздействий. Специалисты в сфере ревматологии выделяют следующие основные причины возникновения склеродермии:

• Генетическую предрасположенность. В научной литературе описаны семейные случаи болезни. У заболевших обнаружено нестабильное строение хромосом, наличие определенных генов главного комплекса гистосовместимости, которые приводят к выработке специфических антител к элементам соединительной ткани, клеткам внутренней выстилки сосудов.




• Физические, химические воздействия. Нарушения могут быть вызваны длительным воздействием вибрации, низких температур. Негативное влияние оказывают химические соединения, которые поступают в организм человека с продуктами питания, при контакте со средствами бытовой химии, токсическими веществами на производстве.




• Дефекты иммунного ответа. Описаны эпизоды развития очаговой склеродермии после введения вакцин и сывороток, переливания крови и ее отдельных компонентов, перенесенных острых инфекционных заболеваний (туберкулез, скарлатина, рожа, дифтерия). В ответ на проникновение чужеродных агентов начинают синтезироваться агрессивные аутоантитела.

Патогенез

Основными звеньями патогенеза склеродермии являются нарушения в работе иммунной системы, избыточное развитие соединительной ткани, прогрессирующие нарушения кровообращения. В тканях активизируется синтез интерлейкинов, происходит накопление антител к клеткам соединительной ткани и интимы сосудов. Повреждение провоцирует развитие мукоидного набухания внутренней оболочки сосудов, активное деление гладкомышечных клеток, замедление тока крови, тромбозы.

Нарушение кровообращения является причиной прогрессирующей ишемии тканей. Активированные тучные клетки в дерме вырабатывают гистамин и трансформированный фактор роста, происходит активная пролиферация фибробластов, избыточный синтез коллагена. Быстрый рост соединительной ткани является причиной фиброза. Вследствие замещения паренхимы органов рубцовой тканью развивается органная недостаточность.

Классификация

Признаки заболевания многообразны. Они объединяются в отдельные синдромы: кожный, мышечно-суставный, висцеральный. Характер течения болезни, перечень органов, вовлеченных в воспалительный процесс, наличие осложнений определяют состояние пациента, эффективное лечение, прогноз для жизни больного. Выделяют две основные формы склеродермии:

• Ограниченная (локализованная). Характеризуется появлением очагов склероза и воспаления в коже, подлежащих тканях без вовлечения внутренних органов.




• Системная. Развивается полисиндромное заболевание с типичными вазоспастическими нарушениями, поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов.

Симптомы склеродермии

Очаговая склеродермия отличается от системной характерным видом кожных элементов (папул, пятен), более мягким и длительным течением, мало влияет на продолжительность жизни пациента. Признаки локализованной склеродермии появляются на фоне полного здоровья и не нарушают самочувствия заболевшего. При системной форме начальные проявления болезни носят неспецифический характер: без видимой причины повышается температура, снижается вес тела.

95% пациентов имеют синдром Рейно (синдром ознобления), при котором под воздействием низкой температуры, сильных эмоций или спонтанно происходит последовательное побеление, цианоз, покраснение кожи пальцев конечностей. Синдром Рейно в течение длительного времени может быть единственным проявлением болезни. Признаки кожных и органных нарушений, как правило, появляются спустя годы после появления симптомов ознобления.

Поражение кожи проходит стадии плотного отека, индурации и атрофии. Преимущественная локализация очагов – лицо, кисти рук. Кожные покровы на лице уплотняются и натягиваются, вокруг рта появляются кисетообразные морщины. Человек постепенно теряет способность выражать эмоции посредством мимики, лицо приобретает вид неподвижной маски. Прогрессирование склеродактилии приводит к ограничению подвижности пальцев.

Склеродермические изменения развиваются одновременно с трофическими нарушениями. У больного деформируются, становятся тонкими и ломкими ногти, выпадают волосы на голове и теле, образуются участки изъязвлений, гнойники. Признаки длительной ишемии тканей – язвы по типу «крысиного укуса» на кончиках пальцев, некрозы кожи, остеолиз ногтевых фаланг, который проявляется укорочением пальцев.

Спазм сосудов обуславливает возникновение мигренеподобных головных болей. При системном процессе нарушение микроциркуляции наблюдается во внутренних органах: печени, почках, легких, сердечной мышце. Ишемия органов провоцирует прогрессирующее нарушение их функций, что сопровождается типичными симптомами: снижением толерантности к физической нагрузке при поражении сердечных клапанов, одышкой при дыхательной недостаточности и т. д.

Суставной синдром при системном поражении соединительной ткани проявляется полиартралгиями, периартритом с формированием контрактур. Часто воспаление распространяется на скелетные мышцы, развивается миозит. Характерные признаки заболевания в области суставов пальцев – кальцинаты, которые вскрываются с выделением наружу крошковатой белой массы.

Осложнения

У 70% пациентов с системным характером поражений диагностируется вовлечение в патологический процесс органов дыхания. Признаки поражения миокарда имеются у 85% больных с системной формой склеродермии. В 30% случаев хроническая сердечная недостаточность становится причиной смерти. Развитие истинной склеродермической почки ведет к почечной недостаточности.

Вероятность возникновения осложнений при локализованной склеродермии относительно мала, определяется разновидностью патологического процесса. У больных гемиатрофией Парри-Ромберга обнаруживаются неврологические и офтальмологические осложнения. Грубые контрактуры суставов при пансклеротической очаговой склеродермии нарушают подвижность конечностей и приводят к инвалидизации.

Диагностика

Поражение практически всех органов и систем при склеродермии вынуждает ревматолога использовать весь перечень имеющихся в клинике инструментальных и лабораторных тестов. Для постановки диагноза, проведения дифференциальной диагностики склеродермии с заболеваниями склеродермической группы, определения стадии патологического процесса используют:

• Кожный счет Роднана. Степень индурации при попытке собрать кожу в складку варьируется от минимальной до выраженной, при которой кожные покровы имеют доскообразную плотность. Периодически повторяя тест, ревматолог может оценить динамику заболевания, корректировать проводимое лечение.




• Лабораторные анализы. В пользу склеродермии свидетельствует наличие в сыворотке крови антицентромерных антител, антител к топоизомеразе. Изменения в биохимическом анализе крови позволяют судить о сохранности функции печени и почек. Показатели общего анализа свидетельствуют об активности воспалительного процесса.




• Инструментальные исследования. Рентген кистей и стоп визуализирует кальцинаты, являющиеся важным диагностическим признаком патологии. Обнаружить изменения в миокарде, поражение клапанов дает возможность УЗИ сердца. Фиброзирование в почках, легких, печени заметно на рентгенограммах, полученных при проведении КТ или МРТ.




• Функциональные пробы. Степень нарушения работы дыхательной системы дает возможность установить спирография. Снижение переносимости физической нагрузки при панкардите выявляется по результатам тредмил-теста или тест 6-минутной ходьбы.




• Исследование биоптатов кожи. Выполняется микроскопическое исследование образцов с целью проведения дифдиагностики склеродермии. Очаги некроза в полученных образцах свидетельствуют о системной диффузной форме заболевания, которая отличается стремительным течением.

Лечение склеродермии

Исследования по созданию препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний пока не увенчались успехом. Терапия склеродермии проводится с использованием лекарств, которые замедляют процесс фиброзирования тканей, улучшают микроциркуляцию, уменьшают выраженность воспаления. Эффективность лечения во многом определяется клинической формой основного заболевания, наличием сопутствующей патологии, приверженности заболевшего лечению.

Терапевтическое лечение

Терапия локализованных и системных форм осуществляются с применением одних и тех же групп препаратов. Признаки осложнений со стороны внутренних органов требуют проведения симптоматического лечения, направленного на коррекцию нарушенных функций организма. Терапевтическое лечение склеродермии включает применение следующих групп лекарств:

• Антифиброзные средства. D-пеницилламин является препаратом выбора у пациентов с фиброзами внутренних органов, диффузной индурацией кожи, быстропрогрессирующей формой склеродермии. Лекарство подавляет активность фибробластов, препятствует синтезу избыточного количества соединительнотканных волокон. Лечение проводится длительно.




• Противовоспалительные препараты. Лихорадка, мышечные и суставные синдромы являются показанием для назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Для повышения эффекта могут использоваться глюкокортикостероиды короткими курсами. При поражении легких лечение гормонами длительное.




• Вазодилататоры и дезагреганты. Артериальным вазодилатирующим эффектом обладают блокаторы кальциевых каналов, что позволяет с успехом применять их у больных с легочной гипертензией. Уменьшить признаки ознобления дают возможность инфузии дезагрегантов. Курсовое лечение назначается по мере необходимости.




• Ферменты. Пациентам с контрактурами и распространенной индурацией мягких тканей показано лечение гиалуронидазой. Способы введения определяются стоящими перед врачом задачами. Выполняются внутримышечные и подкожные инъекции, электрофорез и аппликации препарата на кожу в области пораженных суставов.

Хирургическое лечение

Операция считается целесообразной в случаях, когда возможности консервативного лечения исчерпаны, но их эффект оказался неудовлетворительным. Любое хирургическое вмешательство требует подготовки, поскольку нарушение функции внутренних органов может привести к развитию послеоперационных осложнений. К числу основных операций, проводимых при склеродермии, можно отнести:

• Симпатэктомию. Пересечение нервных стволов, ответственных за тонус сосудов верхних конечностей показано в случаях осложненного течения синдрома Рейно. Назначается пациентам, у которых на фоне трофических нарушений появляются длительно незаживающие очаги некроза, язвы.




• Хирургическое удаление контрактур. Нарушение подвижности конечностей обусловлено разрастанием рубцовой ткани в области крупных суставов. Во время вмешательства хирург удаляет фиброзные разрастания, что обеспечивает пациенту свободу движений, способность к самообслуживанию, трудоспособность.




• Пластические операции. Патологические очаги на лице и открытых участках тела являются заметным косметическим недостатком, причиной асимметрии. После удаления таких очагов выполняется закрытие образовавшихся дефектов перемещенными кожными лоскутами.

Физиотерапевтическое лечение

При склеродермии показаны воздействия, которые восстанавливают микроциркуляцию и обменные процессы в тканях. Выбор подходящих физиотерапевтических процедур определяется имеющимися признаками заболевания, проводимым терапевтическим или хирургическим лечением, его эффективностью. Больным склеродермией повторными курсами назначают:

• Сеансы ПУВА-терапии. Уменьшить плотность индурированных участков позволяет облучение кожи ультрафиолетом после предварительного приема фотосенсибилизирующих препаратов. Лекарства, повышающие чувствительность кожи к ультрафиолету, принимаются перорально или наносятся локально на кожу.




• Низкоинтенсивное лазерное облучение крови. Методика предполагает одновременное применение лазерного излучения и препарата ридостина, который вводится внутримышечно. Используется в комплексном лечении больных, способствует нормализации основных иммунологических показателей, уменьшению интоксикации.

Профилактика и прогноз

Прогноз в отношении выздоровления и жизни определяется формой склеродермии. Очаговые кожные признаки не вызывают дискомфорта и не сказываются на самочувствии заболевшего, хорошо поддаются лечению. Пятилетняя выживаемость больных системным склеродермическим поражением составляет от 30 до 70%, а терапия может лишь замедлить прогрессирование болезни и облегчить состояние пациента.

Этиология склеродермии является предметом дискуссий, поэтому способы профилактики заболевания не разработаны. Снизить вероятность развития патологии позволяет уменьшение вредных воздействий внешней среды: отказ от пагубных привычек, смена работы, связанной с профессиональными вредностями, прекращение бесконтрольного применения лекарственных препаратов.

Rheum2Learn Системный склероз

Другие сайты ACR

• Простые задачи
• Фонд
• Инициатива по волчанке

Втягиваться

• Пожертвовать
• Волонтер
• Возможности разговора
• Награды
• Наставничество
• МОНЕТА
• Создатели перемен

Найдите ревматолога
Корзина

Присоединиться

Авторизоваться

Переключить навигацию

Переключить поиск

• Авторизоваться

• Я А
  • Ревматолог
    • Образование

    • Практика и качество
      • Административная поддержка

      • Клиническая поддержка

    • Реестр RISE
      • RISE для практики

      • RISE для исследований
        • Запрос данных RISE

      • Часто задаваемые вопросы по RISE

    • Исследование
      • Клинические испытания

      • Клиницисты-исследователи
        • Тест с шестиминутной ходьбой (SMWT)

        • Весы для измерения воздействия артрита (AIMS)

        • Доказательная практика (EBP)

        • Опросник воздействия фибромиалгии (FIQ)

        • Многомерная оценка усталости (MAF)

        • Введение в инструментарий результатов (OII)

        • Время Up & Go (TUG)

      • Молодые следователи
        • Ресурсы для докторантов / докторантов

      • Доказательная практика для академических исследователей

      • Ответственное управление данными в исследованиях

    • Планирование карьеры

    • Лечение

    • Ресурсы для пациентов и лиц, осуществляющих уход

    • Сертификация Совета ревматологии
      • Изучение сертификации

      • Часто задаваемые вопросы по сертификации

      • График сертификации ревматологов

  • Медицинский работник
    • Практика и качество

    • Исследование

    • Руководства по лекарствам

    • Ресурсы для пациентов и лиц, осуществляющих уход

    • Медицинское профессиональное образование

  • Стажер
    • Ресурсы для стажеров

    • Экзамен для взрослых

    • Награды и гранты

    • Дорожная карта карьеры

    • Профессиональные сообщества

    • Виртуальная ревматологическая программа
      • Совместное обучение

      • Практикум для взрослых

      • Педиатрический практикум

  • Студент / резидент
    • Заболевания и состояния

    • Лечение

    • Исследуйте ревматологию
      • Выберите ревматологию
        • Отзывы ревматолога

      • Карьера

      • Программа ординатуры по детской ревматологии

    • Образование

  • Пациент / опекун
    • Команда здравоохранения
      • Кто такой ревматолог?

      • Провайдер продвинутой практики

      • Сертифицированный помощник врача

      • Клиническая медсестра-специалист

      • Педагог по вопросам здоровья

      • Лицензированная медсестра

      • Лицензированный психолог

      • Эрготерапевт

      • Фармацевт

      • Физиотерапевт

      • Лечащий врач

      • Зарегистрированный диетолог

      • Дипломированная медсестра

      • Роль пациента

      • Социальный работник

    • Ресурсы для пациентов и лиц, осуществляющих уход

    • Обучающие видео для пациентов

    • Лечение
      • Абатацепт (Оренсия)

      • Аллопуринол (Цилоприм, Алоприм)

      • Анакинра (Кинерет)

      • Апремиласт (Отезла)

      • Азатиоприн (Имуран)

      • Белимумаб (Бенлиста)

      • Бисфосфонатная терапия

      • Канакинумаб (Иларис)

      • Клинические исследования

      • Колхицин (Colcrys, Mitigare)

      • Циклофосфамид (Цитоксан)

      • Циклоспорин (Неорал, Сандиммун, Генграф)

      • Деносумаб (Пролиа)

      • Фебуксостат (Улорик)

      • Гиалуроновая кислота

      • Гидроксихлорохин (Плаквенил)

      • Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)

      • Внутривенный (IV) метилпреднизолон (Solu-medrol)

      • Иксекизумаб (тальс)

      • Совместная инъекция / аспирация

      • Операция по замене суставов

      • Лефлуномид (Арава)

      • Лесинурад (Зурампийский)

      • Метотрексат (Ревматрекс, Трексалл)

      • Миноциклин (Minocin)

      • Микофенолят мофетил и микофенолят натрия

      • НПВП

      • Пеглотиказа (Krystexxa)

      • Преднизон (Deltasone)

      • Рилонацепт (Аркалист)

      • Ритуксимаб (Ритуксан и Мабтера)

      • Сарилумаб (Кевзара)

      • Секукинумаб (Козентикс)

      • Сульфасалазин (азульфидин)

      • Терипаратид (Фортео)

      • Ингибиторы TNF

      • Тоцилизумаб (Актемра)

      • Цитрат тофацитиниба (Xeljanz)

      • Устекинумаб (Стелара)

    • Tratamientos

    • Заболевания и состояния
      • Синдром усиленной скелетно-мышечной боли (AMPS)

      • Антинуклеарные антитела (ANA)

      • Антифосфолипидный синдром

      • Отложение пирофосфата кальция (CPPD)

      • Синдром запястного канала

      • Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (ХРМО)

      • Криопирин-ассоциированный аутовоспалительный синдром (CAPS) (педиатрия)

      • Семейная средиземноморская лихорадка

      • Фибромиалгия

      • Гигантоклеточный артериит

      • Остеопероз, вызванный глюкокортикоидами

      • Подагра

      • Гранулематоз с полиангитом (Вегнером)

      • ВГС и ревматические заболевания

      • Генох Шенляйн Пурпура (HSP)

      • ВИЧ и ревматические заболевания

      • Синдром гипериммуноглобулина D (ювенильный)

      • Гипермобильность (несовершеннолетние)

      • Заболевания, связанные с IgG4 (IgG4-RD)

Системный склероз

Дифференциальная диагностика и ассоциации заболеваний

Положительный тест ANA — это только один из 11 критериев, которые используются для определения СКВ в соответствии с классификацией ACR.Из 11 критериев 4 должны присутствовать для постановки диагноза, но положительность ANA настолько важна для современных концепций СКВ, что многие ревматологи считают невозможным наличие СКВ без нее. В нескольких отчетах задокументировано отсроченное появление ANA у пациентов с подозрением на СКВ. По мнению авторов этого текста, ^{12, 13} документируют, что средний срок от 3 до 4 лет между появлением симптомов и временем постановки диагноза неудивителен. Известны серии случаев пациентов с волчаночным нефритом, у которых отрицательные АНА сохранялись в течение многих лет, прежде чем стать положительными. ^{14, 15} Персиллин и Такеучи ¹⁶ обнаружили АНА в моче и плевральной жидкости пациента с диффузным пролиферативным нефритом и нефротическим синдромом в течение некоторого времени до того, как появились сывороточные АНА. Как отметили Феррейро и соавторы, могут присутствовать низкие концентрации антител в сыворотке, вторичные по причине потери биологических жидкостей. ¹⁷

Концепция ANA-отрицательной СКВ была введена в 1976 г. ¹⁸ и считается типичной для пациентов с светочувствительностью и антителами к антигену А синдрома Шегрена (anti-SSA / Ro). ¹⁹ С использованием современных микроскопов и клеток HEp-2 в качестве источника ядерных антигенов существование ANA-отрицательной СКВ было поставлено под сомнение. ²⁰ Reichlin ²¹ заявил, что с субстратом Ketjen Black (KB) или Hep-2 98% всех пациентов с СКВ являются ANA-положительными, поскольку не содержащие ДНК антигены, такие как SSA / Ro, лучше представлены, когда эти клеточные линии изучаются. К сожалению, линии клеток человека менее специфичны, но более чувствительны.

Техническая неточность, проблемы со сбором и хранением образцов, различия в качестве микроскопа, ANA, скрытые в циркулирующих иммунных комплексах (CIC), связывание ANA тканями in vivo, типы фиксации на предметных стеклах субстрата, характеристики конъюгата антииммуноглобулина (например,g., изотипическая специфичность, отношение флуоресцеина изотиоцианата к белку, соотношение антител к белку, специфическое содержание антител и рабочее разведение), а также проблемы с контрольными сыворотками являются причинами отрицательных ANA у пациентов с СКВ. ⁸ Широкие различия в воспроизводимости тестов ANA и трудности в стандартизации также остаются нерешенными проблемами. ⁸ Тем не менее, необходимо подчеркнуть, что, учитывая все более широкое использование количественных автоматизированных твердофазных анализов в больших объемах, если клиницист сильно подозревает, что СКВ и АНА являются отрицательными, то необходимо проверить в лаборатории метод, используемый для оценка ANA важна.Использование иммуноферментного анализа (ELISA) или покрытых шариков увеличивает количество ложноотрицательных результатов, как и твердофазные субстраты, которые используют ограниченное количество аутоантигенов. ⁹ В исследовании, сравнивающем частоту ANA с использованием иммунофлуоресценции и ELISA (BioPlex) среди 192 пациентов с СКВ, последний показал худшие результаты, чем иммунофлуоресценция (75,5% против 81,3%).