Дистрофический буллезный эпидермолиз: Фонд Дети-Бабочки — Классификация

причины, симптомы, лечение, профилактика — клиника «Добробут»

Буллезный эпидермолиз: причины, симптомы, лечение

Буллезный эпидермолиз – это не одна патология, а целая группа наследственных нозологий, которые манифестируются легкой ранимостью кожных покровов. Основное проявление – формирование на коже пузырей с жидким содержимым, а после их вскрытия – образование эрозий, которые долго не заживают.

Причины и формы буллезного эпидермолиза

Причины буллезного эпидермолиза зависят от типа.

Простой буллезный эпидермолиз развивается из-за мутаций генов KRT5 и KRT14. Предполагается, что при этом в кожных покровах нарушается равновесие между ферментами и ингибиторами (соединениями, способными подавлять процессы в тканях). Как результат, выделяются ферменты, которые разрушают белки кожи, на фоне чего образуются пузыри.

Пограничный буллезный эпидермолиз провоцируют мутации в генах под маркировкой LAMB3 и LAMA3. Курируемая ими ферментная система становится разбалансированной, из-за чего страдают коллаген 17-го типа и ламинин-332, без которых нарушается нормальное строение кожи. Помимо формирования пузырей и эрозий, появляется усиленная ломкость кожи.

Дистрофический буллезный эпидермолиз развивается из-за мутаций в гене COL7A1. Из-за этого страдает коллаген 7-го типа, контролирующий состояние соединительнотканных элементов кожи. Нехватка этого протеина провоцирует образование на коже сыпи, эрозий (язвочек) и пузырей.

Особенностью смешанного буллезного эпидермолиза является формирование пузырей во всех слоях кожи.

Это основные типы патологии. На данный момент различают десятки видов буллезного эпидермолиза.

Симптомы

Симптомы патологии могут отличаться, но общий признак разных форм буллезного эпидермолиза – образование пузырей и язвочек при механическом воздействии на кожу.

При локализованной форме простого буллезного эпидермолиза изменения кожи наблюдаются только на одном участке тела (кисти, стопе).

Пограничная форма буллезного эпидермолиза характеризуется более тяжелым состоянием. Например, при летальном подтипе Херлитца диагностируются:

• усиленная ломкость кожи;




• формирование большого количества пузырей и эрозий;




• образование грануляций на лице и спине.

Нередко больные буллезным эпидермолизом летального подтипа умирают в первые годы жизни. У выживших наблюдаются:

• контрактуры (тугоподвижность) суставов;




• поражение почек;




• потеря ногтевых пластин.

Для атрофической формы пограничного буллезного эпидермолиза характерны обширные высыпания с образованием рубцов.

Дистрофический буллезный эпидермолиз в основном поражает большие участки тела. Его доминантный вариант (связанный с доминантными генами) более доброкачественный – такие больные теряют ногти, у них образуются заметные рубцы. Рецессивный вариант более тяжелый: при нем поражаются кости, а на месте шрамов с годами может возникнуть плоскоклеточный рак. 

Диагностика

Диагноз буллезного эпидермолиза у детей и взрослых ставят на основании осмотра кожи, проведения иммуногистологических исследований и генетического анализа, наследственного анамнеза.

Главный тест заключается в том, что врач механически воздействует на кожу пациента и через некоторое время оценивает последствия такого раздражения.

При иммунофлуоресцентном анализе используют антитела, которые имеют сродство к белкам кожи. При помощи такого метода можно оценить количество белков – а значит, и ферментную активность тканей. Сниженный уровень белка подтверждает его низкое выделение либо форсированное разрушение.

Изучение наследственного анамнеза помогает выявить у пациента родственников с таким же заболеванием.

Осложнения

Важно знать о причинах буллезного эпидермолиза, а также возможных осложнениях. Буллезный эпидермолиз независимо от вида чаще всего сопровождается такими осложнениями:

• присоединение вторичной инфекции;




• инфекционно-токсический шок;




• сепсис;




• обезвоживание.

Буллезный эпидермолиз: лечение

Специфическое лечение не разработано. Цель терапевтических процедур – уменьшение выраженности кожных нарушений и предупреждение формирования осложнений.

При развитии тяжелых форм патологии назначают преднизолон.

Местное лечение заключается во вскрытии пузырьков, их обработке антисептиками. Повязку накладывают очень осторожно – давление способно спровоцировать развитие новых пузырей.

Также разрабатывают методы лечения с применением стволовых клеток, белковую и генную терапии – но пока они апробируются только на животных. На данный момент буллезный эпидермолиз является неизлечимой патологией.

Профилактика

Заболевание является врожденным, поэтому специфической профилактики нет. Для предупреждения развития проблем с кожей на фоне такой патологии следует очень бережно относиться к собственным кожным покровам – избегать травматизации.

Читайте детальнее о лечении буллезного эпидермолиза на нашем сайте Добробут.ком.

Трудности дифференциальной диагностики подтипов пограничного типа буллезного эпидермолиза: описание двух клинических наблюдений | Коталевская

1. Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-Tuderman L, Heagerty A, Hintner H, Hovnanian A, Jonkman MF, Leigh I, McGrath JA, Mellerio JE, Murrell DF, Shimizu H, Uitto J, Vahlquist A, Woodley D, Zambruno G. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58(6):931–50. doi: 10.1016/j.jaad.2008.02.004.

2. Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Has C, Heagerty A, Hintner H, Hovnanian A, Jonkman MF, Leigh I, Marinkovich MP, Martinez AE, McGrath JA, Mellerio JE, Moss C, Murrell DF, Shimizu H, Uitto J, Woodley D, Zambruno G. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol. 2014;70(6):1103–26. doi: 10.1016/j.jaad.2014.01.903.

3. Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A, editors. Epidermolysis bullosa: Clinical, epidemiologic, and laboratory advances and the findings of the National Epidermolysis Bullosa Registry. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press; 1999.

4. Vahlquist A, Tasanen K. Epidermolysis bullosa care in Scandinavia. Dermatol Clin. 2010;28(2): 425–7, xv. doi: 10.1016/j.det.2010.02.018.

5. Horn HM, Priestley GC, Eady RA, Tidman MJ. The prevalence of epidermolysis bullosa in Scotland. Br J Dermatol. 1997;136(4):560–4. doi: 10.1046/j.1365-2133.1997.d01-1235.x.

6. Кубанов АА, Альбанова ВИ, Карамова АЭ, Чикин ВВ, Мелехина ЛЕ, Богданова ЕВ. Распространенность врожденного буллезного эпидермолиза у населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;(3):21–30. doi: 10.25208/0042-4609-2015-0-3-21-30.

7. Pfendner EG, Lucky AW. Junctional epidermolysis bullosa. GeneReviews [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1125/.

8. Kelly-Mancuso G, Kopelan B, Azizkhan RG, Lucky AW. Junctional epidermolysis bullosa incidence and survival: 5-year experience of the Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America (DebRA) nurse educator, 2007 to 2011. Pediatr Dermatol. 2014;31(2): 159–62. doi: 10.1111/pde.12157.

9. Файн Дж.-Д., Хинтнер Х, ред. Буллезный эпидермолиз. Пер. с англ. под ред. Ю.Ю. Коталевской. М.: Практика; 2014. 358 с.

10. Kowalewski C, Bremer J, Gostynski A, Wertheim-Tysarowska K, Wozniak K, Bal J, Jonkman MF, Pasmooij AM. Amelioration of junctional epidermolysis bullosa due to exon skipping. Br J Dermatol. 2016;174(6):1375–9. doi: 10.1111/bjd.14374.

11. Barzegar M, Mozafari N, Kariminejad A, Asadikani Z, Ozoemena L, McGrath JA. A new homozygous nonsense mutation in LAMA3A underlying laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Br J Dermatol. 2013;169(6):1353–6. doi: 10.1111/bjd.12522.

12. Salvestrini C, McGrath JA, Ozoemena L, Husain K, Buhamrah E, Sabery N, Leichtner A, Rufo PA, Perez-Atayde A, Orteu CH, Torrente F, Heuschkel RB, Thomson MA, Murch SH. Desquamative enteropathy and pyloric atresia without skin disease caused by a novel intracellular beta4 integrin mutation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;47(5):585–91. doi: 10.1097/MPG.0b013e31817af98d.

13. Fine JD. Epidemiology of Inherited Epidermolysis Bullosa Based on Incidence and Prevalence Estimates From the National Epidermolysis Bullosa Registry. JAMA Dermatol. 2016;152(11):1231–8. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.2473.

14. Shabbir G, Hassan M, Kazmi A. Laryngo-onycho-cutaneous syndrome – a study of 22 cases. Biomedica. 1986;2:15–25.

15. ЛОК (ларинго-онихо-кутанный) синдром. ORPHA:2407 [Интернет]. Доступно на: https://www.orpha.net/data/patho/RU/LOC-syndrome-RUrusAbs2233.pdf.

16. Kadyan A, Aralikatti A, Shah S, Jewell R, Paul L, Darling J, Wood M, Gooi J, Morrell AJ, Newton Bishop JA, Marr JE. Laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Ophthalmology. 2010;117(5):1056– 1056.e2. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.11.019.

17. Cohn HI, Murrell DF. Laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Dermatol Clin. 2010;28(1): 89–92. doi: 10.1016/j.det.2009.10.010.

18. Hirsch T, Rothoeft T, Teig N, Bauer JW, Pellegrini G, De Rosa L, Scaglione D, Reichelt J, Klausegger A, Kneisz D, Romano O, Secone Seconetti A, Contin R, Enzo E, Jurman I, Carulli S, Jacobsen F, Luecke T, Lehnhardt M, Fischer M, Kueckelhaus M, Quaglino D, Morgante M, Bicciato S, Bondanza S, De Luca M. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. 2017;551(7680): 327–32. doi: 10.1038/nature24487.

19. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Suchindran C. Cause-specific risks of childhood death in inherited epidermolysis bullosa. J Pediatr. 2008;152(2):276–80. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.06.039.

20. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Stein A, Cash S, Deleoz J, Devries DT, Suchindran C. Eye involvement in inherited epidermolysis bullosa: experience of the National Epidermolysis Bullosa Registry. Am J Ophthalmol. 2004;138(2):254– 62. doi: 10.1016/j.ajo.2004.03.034.

21. Pearson RW, Potter B, Strauss F. Epidermolysis bullosa hereditaria letalis. Clinical and histological manifestations and course of the disease. Arch Dermatol. 1974;109(3):349–55. doi: 10.1001/archderm.1974.01630030009001.

22. Yuen WY, Duipmans JC, Molenbuur B, Herpertz I, Mandema JM, Jonkman MF. Longterm follow-up of patients with Herlitz-type junctional epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2012;167(2):374–82. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10997.x.

23. Vidal F, Baudoin C, Miquel C, Galliano MF, Christiano AM, Uitto J, Ortonne JP, Meneguzzi G. Cloning of the laminin alpha 3 chain gene (LAMA3) and identification of a homozygous deletion in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Genomics. 1995;30(2):273–80. doi: 10.1006/geno.1995.9877.

24. Schneider H, Mühle C, Pacho F. Biological function of laminin-5 and pathogenic impact of its deficiency. Eur J Cell Biol. 2007;86(11–12): 701–17. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.07.004.

25. Hammersen J, Has C, Naumann-Bartsch N, Stachel D, Kiritsi D, Söder S, Tardieu M, Metzler M, Bruckner-Tuderman L, Schneider H. Genotype, Clinical Course, and Therapeutic Decision Making in 76 Infants with Severe Generalized Junctional Epidermolysis Bullosa. J Invest Dermatol. 2016;136(11):2150–7. doi: 10.1016/j.jid.2016.06.609.

26. Pacho F, Zambruno G, Calabresi V, Kiritsi D, Schneider H. Efficiency of translation termination in humans is highly dependent upon nucleotides in the neighbourhood of a (premature) termination codon. J Med Genet. 2011;48(9):640–4. doi: 10.1136/jmg.2011.089615.

27. Mühle C, Jiang QJ, Charlesworth A, Bruckner-Tuderman L, Meneguzzi G, Schneider H. Novel and recurrent mutations in the laminin-5 genes causing lethal junctional epidermolysis bullosa: molecular basis and clinical course of Herlitz disease. Hum Genet. 2005;116(1–2):33–42. doi: 10.1007/s00439-004-1210-y.

28. Ayoub N, Tomb R, Charlesworth A, Meneguzzi G. Junctional epidermolysis bullosa. Identification of a new mutation in two Lebanese families. Ann Dermatol Venereol. 2005;132(6–7 Pt 1):550–3.

29. Laryngoonychocutaneous syndrome; LOCS. OMIM # 245660 [Internet]. Available from: http://omim.org/entry/245660#1.

30. McLean WH, Irvine AD, Hamill KJ, Whittock NV, Coleman-Campbell CM, Mellerio JE, Ashton GS, Dopping-Hepenstal PJ, Eady RA, Jamil T, Phillips R, Shabbir SG, Haroon TS, Khurshid K, Moore JE, Page B, Darling J, Atherton DJ, Van Steensel MA, Munro CS, Smith FJ, McGrath JA. An unusual N-terminal deletion of the laminin alpha3a isoform leads to the chronic granulation tissue disorder laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Hum Mol Genet. 2003;12(18):2395–409. doi: 10.1093/hmg/ddg234.

31. Prodinger C, Klausegger A, Diem A, Bauer JW, Laimer M. Laryngo-onycho-cutaneous (-like) syndrome due to mutated Plectin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(8):e373–4. doi: 10.1111/jdv.14173.

Перечни

Настоящая политика в области обработки и конфиденциальности персональных данных (далее — Политика) действует в отношении всей информации, которую Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра» (далее — Фонд) может получить о пользователе сайта фондкругдобра.рф.

1. Термины:

1.1. «Сайт» — это совокупность связанных между собой веб-страниц, размещенных в сети Интернет на доменном имени фондкругдобра.рф.

1.2. «Пользователь» — лицо, имеющее доступ к Сайту посредством сети Интернет и использующее информацию, материалы и сервисы Сайта.

1.3. «Персональные данные» — любая информация, которую Пользователь предоставляет о себе самостоятельно в процессе пользования Сайтом, а также данные, автоматически передающиеся Сайту с помощью установленного на устройстве Пользователя программного обеспечения, включая, но не ограничиваясь: IP-адрес, файлы cookie.

1.4. «Обработка Персональных данных» — любое действие (операция) с Персональными данными, совершаемое с использованием средств автоматизации или без использования таковых, включая сбор, запись, систематизацию, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передачу (распространение, предоставление, доступ), обезличивание, блокирование, удаление, уничтожение.

1.5. «Cookie» — небольшой фрагмент данных, отправленный веб-сервером и хранимый на компьютере Пользователя, который веб-клиент или веб-браузер каждый раз пересылает веб-серверу в HTTP-запросе при попытке открыть страницу соответствующего сайта.

1.6. «IP-адрес» — уникальный сетевой адрес узла в компьютерной сети, через который Пользователь получает доступ на Сайт.

2. Цели сбора и обработки Персональных данных:

2.1. Обеспечение работы сервисов Сайта;

2.2. Установление с Пользователем обратной связи;

2.3. Рассылка рекламно-информационных материалов на указанные Пользователем электронную почту и/или мобильный телефон;

2.4. Проведение статистических и иных исследований на основе обезличенных данных.

3. Условия сбора и обработки Персональных данных:

3.1. Обработка Персональных данных Пользователей осуществляется в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 27.07.2006 № 152-ФЗ «О персональных данных».

3.2. Использование Сайта означает безоговорочное согласие Пользователя с Политикой и указанными в ней условиями обработки его Персональных данных, и подтверждает, что он действует свободно, своей волей и в своем интересе. В случае несогласия с условиями Политики Пользователь должен прекратить использование Сайта.

3.3. Фонд не контролирует и не несет ответственность за сайты третьих лиц, на которые Пользователь может перейти по ссылкам, доступным на Сайте. На таких сайтах у Пользователя может собираться или запрашиваться иная персональная информация, а также могут совершаться иные действия.

3.4. Фонд не проверяет достоверность Персональных данных, предоставляемых Пользователями, и не осуществляет контроль за их дееспособностью. Однако Фонд исходит из того, что Пользователь предоставляет достоверную и достаточную персональную информацию. Риск предоставления недостоверной информации несет предоставивший ее Пользователь.

3.5. Обработка персональных данных Пользователя осуществляется без ограничения срока любым законным способом.

3.6. Полученные Фондом Персональные данные не подлежат разглашению третьим лицам, за исключением следующих случаев:

— по запросам уполномоченных органов государственной власти Российской Федерации только по основаниям и в порядке, установленным законодательством Российской Федерации;

— третьим лицам, с которыми имеются договорные отношения, для рассылки информации, в том числе рекламного характера, для их обработки в соответствии с целями, указанными в Политике.

3.7. Фонд оставляет за собой право вносить изменения в одностороннем порядке в Политику, при условии, что изменения не противоречат действующему законодательству Российской Федерации. Изменения условий Политики вступают в силу с момента их публикации на Сайте.

Опыт лечения плоскоклеточного рака кожи у пациентов с дистрофической формой буллезного эпидермолиза

Буллезный эпидермолиз (БЭ) – наследственная, гетерогенная группа редких генетических дерматозов, характеризующихся хрупкостью кожных покровов и слизистых оболочек. Одной из самых тяжелых форм заболевания является дистрофический БЭ, тяжесть течения которого обусловлена генерализованным характером поражения кожных покровов и слизистых оболочек внутренних органов. В отсутствие патогенетического лечения БЭ мультидисциплинарная помощь направлена на минимизацию риска прогрессирования поражений кожных покровов, облегчение симптомов и специфических осложнений. Одним из самых грозных осложнений БЭ является раннее развитие плоскоклеточного рака кожи (ПКРК), что особенно характерно для пациентов с дистрофической формой. Общепринятых рекомендаций по системной терапии ПКРК при БЭ, равно как и четких доказательств клинической эффективности цитотоксических препаратов при лечении данной группы пациентов, не существует. Представленный в статье опыт лечения как локализованных, так и распространенных форм ПКРК у пациентов с дистрофической формой БЭ показывает возможности хирургического подхода и эффективность системной терапии. Безусловно, любой опыт лечения злокачественной опухоли при таком тяжелом орфанном заболевании представляет большую ценность и может помочь в выборе максимально эффективной тактики лечения в будущем. 

Рис. 1. Плоскоклеточная карцинома кожи правого коленного сустава на фоне рецессивно-дистрофической формы буллезного эпидермолиза

Рис. 2. Прогрессирование процесса на фоне второй линии системной противоопухолевой терапии

Рис. 3. Местно-распространенная плоскоклеточная карцинома кожи левой голени при буллезном эпидермолизе

Рис. 4. Регресс опухолевого очага в области правой стопы

Рис. 5. Плоскоклеточный рак кожи задней поверхности шеи и спины на фоне буллезного эпидермолиза

Рис. 6. Состояние после хирургического лечения. Ремиссия

Рис. 7. Плоскоклеточный рак кожи голеностопного сустава на фоне буллезного эпидермолиза

Введение

Дистрофический буллезный эпидермолиз (БЭ) относится к одной из самых тяжелых форм генных дерматозов. Заболевание характеризуется наличием мутации в гене, отвечающем за синтез коллагена VII типа (COL7A1), и клинически проявляется рецидивирующим образованием язв, пузырей, рубцов на коже и слизистых оболочках, возникающих как при незначительной механической травме, так и самостоятельно. В настоящее время не существует специфических методов лечения данной патологии. Имеющиеся терапевтические опции позволяют лишь продлить жизнь пациентов и улучшить ее качество. Со временем поражения кожи постепенно прогрессируют.

Наиболее опасным осложнением хронического воспалительного процесса является развитие плоскоклеточного рака кожи (ПКРК). Сегодня известно, что частота встречаемости рака кожи коррелирует с тяжестью течения БЭ и возрастом. Чаще карцинома кожи развивается у пациентов с тяжелым генерализованным рецессивным подтипом БЭ (RDEB-gen sev.), достигая 90% к 55 годам [1, 2]. ПКРК у пациентов с БЭ характеризуется более агрессивным течением, чем у пациентов в общей популяции. Это выражается в более ранней манифестации опухоли, множественности характера поражения и раннем метастазировании [3]. Кроме того, пациенты с тяжелой формой БЭ отличаются крайне неудовлетворительным соматическим статусом, наличием хронических очагов инфекции, болевого синдрома. Поэтому стандартные подходы к лечению ПКРК не всегда применимы, а сравнительная редкость БЭ не позволяет проводить полноценные клинические исследования. В настоящее время прогрессирующий онкологический процесс является одной из основных причин смерти пациентов с дистрофической формой БЭ [1].

Представляем мультидисциплинарный опыт лечения ПКРК у четырех пациентов с дистрофической формой БЭ с участием специалистов, объединенных экспертным фондом «БЭЛА. Дети-Бабочки», входящим в состав международной ассоциации DEBRA International.

Клинический случай 1

Мужчина, 21 год, с врожденным БЭ рецессивно-дистрофической формы (РДБЭ), генерализованным подтипом, тяжелой степенью, мутацией в гене COL7. БЭ, диагностированный при рождении, характеризовался крайне агрессивным течением. На момент госпитализации множественные раны кожи и слизистых оболочек занимали практически 100% площади тела. Со слов пациента, необычное новообразование кожи, которое локализовалось в области правого коленного сустава, беспокоило в течение нескольких лет. Однако злокачественный процесс заподозрили, когда опухоль достигла значительных размеров. На момент госпитализации опухоль распространилась на всю область коленного сустава, поразив его капсулу и сформировав огромный экзофитный компонент (рис. 1). Двигательная и опорная функции конечности утрачены.

В ходе комплексного обследования подтверждены местное распространение процесса, поражение не только кожи, но и подлежащих мягких тканей с инвазией коленного сустава. При этом данных об отдаленном и регионарном метастазировании не получено. На основании результатов конхотомной биопсии верифицирован диагноз: веррукозный ПКРК. С учетом степени распространенности опухолевого процесса пациенту предложили ампутацию пораженной конечности, но он отказался. Тяжелое состояние больного потребовало проведения метрономной полихимиотерапии препаратами циклофосфамид и метотрексат. Спустя два месяца лечения отмечалось прогрессирование опухолевого процесса в виде появления и роста опухолевых очагов в мягких тканях правой голени, что потребовало корректировки системной терапии (метотрексат заменили капецитабином в метрономном режиме). На фоне лечения зафиксирован распад первичной опухоли, а также дальнейшее прогрессирование в виде появления новых очагов в мягких тканях правого бедра. Клинически отмечалось ухудшение общего состояния пациента из-за усиления болевого синдрома, нарастания симптомов интоксикации, присоединения бактериальной инфекции. Была выполнена некрэктомия опухоли правого коленного сустава (от проведения радикальной операции пациент повторно отказался). Оперативное вмешательство позволило купировать болевой синдром и нивелировать симптомы опухолевой интоксикации. Соматический статус пациента улучшился, и системное лечение было продолжено с постепенной эскалацией дозы капецитабина. Спустя два месяца отмечались прогрессирование заболевания в виде роста старых опухолевых очагов, появление новых в ягодичной области и, как следствие, усиление болевого синдрома. Выполнена атипичная экзартикуляция правой нижней конечности в тазобедренном суставе с подвздошной лимфаденэктомией и иссечением опухоли ягодичной области. Кроме основного опухолевого конгломерата данные гистологического заключения подтвердили наличие очага плоскоклеточной карциномы кожи ягодичной области, метастатического поражения наружных подвздошных лимфоузлов (края резекции резецированных инфильтратов вне опухоли). Послеоперационный период прошел без осложнений, рана зажила первичным натяжением.

С учетом степени распространения онкологического заболевания, условной радикальности выполненного оперативного вмешательства, ожидаемой низкой чувствительности опухоли к системной цитостатической терапии при высоком риске развития побочных эффектов пациента оставили под динамическим наблюдением.

Через шесть месяцев диагностирована генерализация опухолевого процесса в виде появления новых опухолевых очагов на коже туловища, метастатическое поражение печени и общих подвздошных лимфатических узлов. С учетом распространенности поражения, высокого уровня экспрессии рецептора эпидермального фактора роста было принято решение о проведении таргетной терапии препаратом цетуксимаб. Данные контрольного обследования после пяти еженедельных введений цетуксимаба продемонстрировали разнонаправленную динамику – рост опухоли в области туловища (рис. 2) и стабилизацию метастатических очагов в подвздошных лимфатических узлах и печени.

На момент обследования пациент находился в тяжелом состоянии, опухолевый процесс прогрессировал, отмечались выраженный болевой синдром и нежелательные эффекты таргетной терапии. Резистентность опухоли к проводимой терапии послужила основанием для прекращения специфического лечения. Спустя месяц на фоне прогрессирования заболевания пациент скончался.

Клинический случай 2

Женщина, 37 лет, страдает РДБЭ (генерализованный подтип, тяжелая степень с мутацией в гене COL7). На момент обращения в специализированный стационар онкологический анамнез составил более двух лет. Тогда больная отметила появление длительно незаживающих ран с атипичным болевым синдромом в области правой стопы и левой голени. По месту жительства была выполнена биопсия язвенного дефекта в области левой голени. Подтверждена плоскоклеточная карцинома кожи. Затем проведено иссечение опухоли данной локализации (края резекции не оценивались). Комплексное обследование не проводилось, пациентку оставили под динамическим наблюдением, которое фактически не осуществлялось.

Через три месяца клинически выявлен местно-распространенный рецидив в области левой голени с поражением кожи, мягких тканей и костей голени, метастатическим поражением ипсилатеральных пахово-бедренных лимфоузлов. Тем не менее гистологическая верификация была получена лишь спустя еще восемь месяцев (рис. 3).

Таким образом, распространенность опухолевого процесса, высокая экспрессия рецептора эпидермального фактора роста в опухолевой ткани потребовали проведения биологической таргетной терапии препаратом цетуксимаб в комбинации с низкими дозами цитостатиков (цисплатин 20 мг еженедельно).

Проведено четыре цикла рекомендованного режима противоопухолевого лечения. Осложнения терапии проявлялись кожной токсичностью 2–3-й степени, которая была наиболее выражена после первого введения цетуксимаба и полностью купирована к четвертому введению препарата. Контрольное обследование показало стабилизацию опухолевого процесса с тенденцией к уменьшению очага плоскоклеточного рака в области левой голени. Однако специфическая терапия была прервана из-за присоединения бактериальной инфекции, развития выраженной стриктуры пищевода (дисфагия 3–4-й степени), обусловленной основным заболеванием, возникновением патологического перелома левой большеберцовой кости. На фоне перерыва в лечении зафиксированы отрицательная динамика в виде увеличения размеров опухоли и появление нового подозрительного внутрикожного очага в области правой стопы (контралатеральная сторона). На основании санитарных показаний принято решение выполнить ампутацию левой нижней конечности на уровне дистальной трети левого бедра с терапевтической пахово-бедренной лимфаденэктомией слева и биопсией язвенного дефекта в области правой стопы.

По данным гистологического исследования, в конгломерате лимфоузлов из левой паховой области выявлены метастазы плоскоклеточного ороговевающего рака. Результаты исследования биоптата, полученного из язвенного дефекта правой стопы, подтвердили ПКРК (G3). Полученные данные послужили основанием для выполнения иссечения очага карциномы кожи правой стопы с пластикой расщепленным аутотрансплантатом.

Послеоперационный период – без осложнений, рана зажила с полным приживлением трансплантата, гистологическое исследование не выявило опухоли в краях резекции.

Спустя три месяца диагностирован локальный рецидив на коже правой стопы в зоне бедренных лимфоузлов слева. С учетом прогрессирования опухолевого процесса и достигнутого ранее терапевтического эффекта принято решение о реиндукции терапии цетуксимабом. Суммарно проведено еще шесть введений цетуксимаба. Осложнения (кожная токсичность 3-й степени, генерализованный инфекционный процесс, инфицирование порт-системы) требовали регулярного увеличения интервала между курсами. В результате достигнут эффект в виде стабилизации опухолевого процесса в бедренной области слева и полный регресс очага в зоне правой стопы (рис. 4).

Впоследствии был удален опухолевый конгломерат пахово-бедренной области слева (морфологически – веррукозный ПКРК, опухолевые клетки в краях резекции по вертикали).

Контрольное обследование показало стабилизацию процесса. В силу тяжелых токсических эффектов на фоне специфической терапии и отсутствия данных об активном опухолевом процессе пациентка была оставлена под динамическим наблюдением. В настоящее время срок наблюдения составляет шесть месяцев.

Клинический случай 3

Женщина, 27 лет, с РДБЭ (генерализованный подтип, тяжелая степень с мутацией в гене COL7) и верифицированной плоскоклеточной карциномой кожи спины. Со слов пациентки, в течение четырех месяцев ее беспокоят длительно незаживающие язвенные дефекты кожи в межлопаточной области и нижней трети шеи (рис. 5).

Выполнена биопсия подозрительных участков кожи. Диагностирована псевдокарциноматозная гиперплазия многослойного плоского эпителия, в краях резекции одиночные клетки подозрительны в отношении высоко дифференцированного плоскоклеточного рака. Данные комплексного обследования подтвердили только образования вышеописанной локализации. Данных о метастатическом поражении не получено.

С учетом локализованного характера неопластического процесса было принято решение о выполнении оперативного этапа лечения в объеме широкого иссечения опухоли кожи межлопаточной области с пластикой перемещенными лоскутами кожи. Послеоперационное гистологическое исследование подтвердило умеренно дифференцированный ПКРК с положительным горизонтальным краем резекции. Общий соматический статус и отсутствие таргетного очага для терапии потребовали динамического наблюдения.

Вскоре был выявлен и подтвержден морфологически с помощью мультифокусной панч-биопсии рецидив в послеоперационной области. Выполнено радикальное иссечение. В настоящее время пациентка находится под динамическим наблюдением онкологов, в течение года сохраняется ремиссия (рис. 6).

Клинический случай 4

Мужчина, 35 лет, обратился за специализированной помощью по поводу длительно незаживающего язвенного дефекта в области правого голеностопного сустава. Данный процесс возник на фоне РДБЭ (средняя степень тяжести с мутацией в гене COL7) (рис. 7).

При осмотре выявлен язвенный дефект кожи, занимавший практически всю область правого голеностопного сустава. Выполнена биопсия образования, диагностирован ПКРК.

Комплексное обследование подтвердило отсутствие поражения голеностопного сустава, сухожилий и костей. Данных о регионарных и отдаленных метастазах не получено.

Впоследствии выполнено широкое иссечение опухоли правой голени в пределах здоровых тканей без пластики дефекта. Согласно данным послеоперационного морфологического заключения, оперативное вмешательство выполнено радикально. Рана зажила вторичным натяжением. Пациент находится под динамическим наблюдением (в настоящее время – четыре месяца, данных о локальном рецидиве нет).

Обсуждение

К сожалению, проблема плоскоклеточной карциномы кожи при БЭ не решена, отсутствуют четкие алгоритмы терапии, результаты лечения крайне неутешительны.

Силами мультидисциплинарной команды было пролечено четверо пациентов, страдавших ПКРК на фоне дистрофической формы БЭ. Приходится констатировать, что не во всех случаях был достигнут успех. Пациенты, обратившиеся за помощью с уже диссеминированным опухолевым процессом, продемонстрировали крайне низкие результаты лечения, несмотря на мультимодальный подход с использованием химиотерапии и биологически обоснованной таргетной терапии, многократных оперативных вмешательств, а также комплексной сопроводительной терапии.

Необходимо отметить, что такие неудовлетворительные результаты лечения обусловлены не только распространением опухолевого процесса, но и тяжестью течения буллезного эпидермолиза, что в сочетании с токсическими эффектами значительно осложняло проведение адекватной системной противоопухолевой терапии из-за невозможности соблюдения стандартного интервала между циклами и необходимости деэскалации доз препаратов.

Как уже отмечалось, в настоящее время отсутствуют общепринятые рекомендации по системной терапии ПКРК при БЭ [4]. Большинство публикаций ограничены демонстрацией отдельных клинических случаев или серией наблюдений, клинические исследования в данной области не опубликованы [5–8].

Опыт лечения ПКРК в общей популяции показал, что максимальная противоопухолевая эффективность достигается на фоне применения комбинированной цитостатической терапии в сочетании с ингибиторами контрольных точек или антагонистов рецептора эпидермального фактора роста [9]. Между тем использование стандартных схем полихимиотерапии для пациентов с БЭ сопряжено с крайне высоким уровнем токсичности и требует модификации доз и применения альтернативных биологических подходов [4].

Данные литературы свидетельствуют о потенциальной эффективности и удовлетворительной переносимости антагониста рецептора эпидермального фактора роста препарата цетуксимаб. В настоящее время оптимистичными являются результаты II фазы исследования эффективности терапии нерезектабельных форм ПКРК цемиплимабом – моноклональным антителом, ингибитором PD-1. Согласно данным систематического обзора S. Keeping и соавт., опубликованного в 2020 г., цемиплимаб имеет преимущество перед существующими режимами лечения по показателю общей выживаемости [10].

К сожалению, в случае распространенного ПКРК противоопухолевые мероприятия направлены на улучшение качества жизни пациентов и в большинстве случаев являются паллиативными. Диаметрально противоположные результаты имеют место в случае обнаружения ПКРК на ранней стадии, когда можно избежать не только калечащих операций, но и токсичности специфического лечения. Безусловно, необходимо продолжать поиск новых терапевтических агентов, эффективных при метастатической карциноме кожи. При этом важно помнить, что наиболее актуальным способом борьбы с опухолью является ее ранняя диагностика.

Знание особенностей течения ПКРК на фоне БЭ позволяет определить частоту обследования и своевременно поставить диагноз. Частота встречаемости рака кожи напрямую зависит от тяжести течения БЭ, поэтому при дистрофической форме ПКРК может манифестировать уже в детском и подростковом возрасте. Впоследствии риск возникновения опухоли увеличивается, достигая 67, 80 и 90% к 30, 45 и 55 годам соответственно, и становится одной из основных причин смерти в данной группе больных. При других формах буллезного эпидермолиза карцинома кожи встречается в 10% случаев [1, 3].

Учитывая столь высокий риск возникновения кожной неоплазии, пациенты должны регулярно проходить диспансерное наблюдение у дерматолога и онколога. При выявлении подозрительных участков кожи необходимо выполнить биопсию с включением в материал глубоких слоев (допускается биопсия из нескольких мест) с гистологическим исследованием полученного материала. В случае подтверждения злокачественности опухоли показано мультидисциплинарное обсуждение с целью определения дальнейшей тактики лечения в каждом конкретном случае.

Заключение

Только своевременная диагностика ПКРК обеспечивает хороший прогноз для жизни и здоровья пациентов с БЭ. Лечение же распространенных форм рака кожи зачастую оказывается неэффективным. Поэтому крайне важен адекватный уровень онконастороженности как среди медицинского персонала, так и самих пациентов. Данные исследований эффективности современной иммунотерапии при нерезектабельных формах ПКРК вселяют оптимизм. Исследования в этой области должны быть продолжены.

Буллезный эпидермолиз (БЭ) | Mölnlycke

Около 500000 людей  в мире сегодня болеют одной из форм буллезного эпидермолиза (БЭ) – неизлечимым генетическим заболеванием кожи, характеризующимся повышенной чувствительностью кожи. Самый незначительный удар или даже материнское прикосновение могут привести к появлению болезненных ран и волдырям, с постоянной угрозой инфицирования на вздувшихся и эрозированных областях кожи . Постоянные повреждения могут приводить к слипанию пальцев ног и рук.

БЭ может быть легкой степени, при которой пациент имеет небольшие периодически появляющиеся волдыри, так и самой тяжелой степени, когда волдыри образуются даже в мягких тканях (слизистых оболочках) внутри тела. Употребление твердой пищи, например, может оказывать губительное воздействие на ротовую полость и пищевод .

Этиология

Буллезный эпидермолиз (БЭ) — название группы генетических заболеваний, характеризующихся чрезмерной восприимчивостью кожи и слизистых оболочек к отделению от более глубоких тканей в результате механических повреждений . БЭ может быть аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным; в целом, рецессивные формы более серьезны. Более 1000 зарегистрированных мутаций в 14 генах влияют на различные формы БЭ, что приводит к проявлению огромного разнообразия клинических случаев БЭ. .

Четыре типа БЭ в основном классифицируются по уровню расщепления дермо-эпидермальных соединений  :

• Простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ) – наиболее мягкая и распространенная форма. Простой БЭ вызывает появление волдырей в местах трения, обычно поражая руки и ноги. Он поражает гены кератинов эпидермиса.
• Пограничный буллезный эпидермолиз (ПБЭ) проявляется при рождении и обычно более серьезен, чем простой БЭ. Пограничный БЭ выражается появлением волдырей в местах трения. Этот тип заболевания поражает ламинин и коллаген.
• Дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ) может быть как легким, так и тяжелым, он поражает кожу и другие органы. Дистрофический БЭ вызывается генетическими мутациями, повреждающими производство коллагена. При тяжелых формах ДБЭ возникает множество осложнений, влияющих на способность пациента к выздоровлению. Основными осложнениями являются недоедание, анемия, трудно поддающийся лечению зуд, боль, инфекция и угрожающая колонизация.
• Синдром Киндлера – редкое трудно диагностируемое заболевание БЭ, которое часто путают с другими подтипами БЭ. Вызывается мутациями гена FERMT1. В результате мутаций гена FERMT1 появляются волдыри, эпидермальная атрофия и задержка выздоровления. Травматические кожные волдыри появляются в раннем детстве и преобладают наряду с потерей кожи и ранениями в неонатальном периоде.

Влияние на качество жизни пациента

Уход за пациентами с БЭ преследует цель контроля заболевания, поскольку до сих пор БЭ не поддается лечению.

Жизни пациентов полны боли и дискомфорта, а стресс постоянно сопровождает их в попытке избежать физического контакта, способного повредить их кожу. Многие дети с БЭ, часто называемые «дети-бабочки», не способны испытывать радости нормального детства. Таких пациентов часто госпитализируют, и люди могут пропускать целые периоды обучения или работы, если они не способны выполнять свои обязанности в результате тяжести повреждений и других последствий заболевания.

БЭ поражает целые семьи. Их жизни во многом подчинены бесконечным процедурам лечения ран и приема медикаментов. Раны требуют ухода: волдыри прокалывают, осушают и перевязывают. Купание и смена повязок могут занимать более трех часов. Следует принимать обезболивающие препараты и антибиотики, посещать врачей, больницы и группы поддержки. Все эти действия создают необходимость ухода за больным БЭ на круглосуточной основе .

Лечение

Огромное количество ран разной степени тяжести обуславливает сложность контроля за течением БЭ . Чрезвычайно важно защищать чувствительную кожу вокруг ран, во избежание слезания кожи с целью решения вопроса биологической нагрузки и контроля экссудата.

• Повязки для ран. Кожа таких пациентов настолько чувствительна, а смена повязок необходима так часто, что во избежание дальнейших повреждений, боли и кровотечений рекомендуется использовать атравматические повязки. Повязки на силиконовой основе накладываются и снимаются легче традиционных   . Они также защищают кожу в ране и вокруг нее и создают благоприятную среду для исцеления   .
• Контроль за инфицированием. Существует высокий риск инфицирования в результате большой площади открытых ран. Контроль бионагрузки от раны требует применения противомикробных очищающих средств, увлажнителей и препаратов местного лечения .
• Контроль за волдырями. Волдыри БЭ требуют тщательного контроля, и быстро распространяются, если их игнорировать  . Неповрежденные волдыри следует прокалывать стерильной иглой в самой нижней точке, что ограничит повреждение тканей . Для мягкого надавливания можно использовать стерильные тампоны или губки, это позволит полностью осушить волдырь.
• Фиксация повязки. В случае сползания повязка может повредить нежную кожу и вызвать прилипание раны к одежде или постели . Повязка должна быть хорошо зафиксирована на месте фиксирующим бинтом. Бинт не должен оказывать дополнительного давления на рану и должен допускать свободу движений во избежание появления дополнительных волдырей от чрезмерного натяжения . Для этого можно использовать трубчатые бинты .

Будущее лечения БЭ

В лечении БЭ постоянно применяются новые стратегии. Несмотря на отсутствие на сегодняшний день лечения этого заболевания, проводятся исследования возможных методов лечения стволовыми клетками, на генном уровне и в результате трансплантации костного мозга.

Буллёзный эпидермолиз

За годы исследования заболевания сложилось так, что буллёзный эпидермолиз классифицируется в соответствии с морфологической структурой кожи. Наследственные варианты заболевания в настоящее время разделяются на три больших типа в соответствии со слоем кожи, в котором происходит образование пузырей в тканях, и как было описано выше, отдельно выделен синдром Киндлера:

• 
  простой буллезный эпидермолиз;
• 
  пограничный буллезный эпидермолиз;
• 
  дистрофический буллезный эпидермолиз;
• 
  синдром Киндлера (уровень образования пузырей на коже различный).

Отличительным признаком заболевания является склонность кожи к повреждениям, ранимость, её чувствительность к любому механическому воздействию, это неизбежно вызывает появление эрозий на коже, а также на слизистых оболочках. При большинстве форм буллезного эпидермолиза эрозиям предшествует появление напряженных пузырей, большинство из которых наполнено прозрачной бесцветной жидкостью, иногда пузыри имеют содержимое с примесью крови.

Простая форма буллёзного эпидермолиза (ПБЭ)

Наиболее встречающимся подтипом простого буллезного эпидермолиза является локализованный подтип, как правило в семьях несколько больных членов семьи и заболевание прослеживается в нескольких поколениях. При данном подтипе пузыри, как правило, локализуется на ладонных и подошвенных поверхностях, однако в детском возрасте носят наиболее обширный, распространённый характер, с возрастом проявления становятся меньше. Обострение заболевания, как и большинства клинических проявлений обычно происходит в теплое время года (поздняя весна, лето). Для предотвращения развития осложнений и дальнейшего повреждения пузырей на ладонях и подошвах, можно применять повязку Allevyn Heel. Данная повязка легко режется, моделируется под размер, а также не прилипает к раневой поверхности, после применения легко удаляется. Благодаря пористой губчатой структуре, повязка хорошо амортизирует и предотвращает дальнейшее повреждение кожных покровов.

Также, для предотвращения инфекционных осложнений на местах повреждения кожи рекомендовано применение серебросодержащих повязок Neofix Fubrotul Ag или Fibrocold Ag.

Пограничная форма буллёзного эпидермолиза (ПоБЭ)

Пограничная форма буллезного эпидермолиза также характеризуется склонностью к повреждениям кожи и слизистых оболочек, произвольному появлению пузырей, наполненных жидкостью, а в последующем, и эрозивных изменений кожи, практически без какого-либо воздействия и травм. Одним из главных признаков является образование грануляций на различных частях тела. Заживление пузырей и эрозий обычно протекает без образования каких-либо существенных рубцов. В данное время пограничный тип заболевания делят на два основных подтипа, один из них, подразделяется ещё на шесть подтипов. К основным симптомам относятся образование большого количества пузырей, эрозий и атрофических рубцовых изменений кожи, дистрофия ногтевых пластин, приводящая к полной утрате ногтей и серьезным рубцовым изменениям ногтевого ложа, тяжелое поражение слизистой оболочки и мягких тканей в ротовой полости, возможно разрушение зубной эмали, а также развитие злокачественного кариеса зубов. Одним из проявлений заболевания является развитие большого количества грануляционных тканей, которые симметрично возникают вокруг рта, носа, в центральной части лица, в верхней трети спины, подмышечных впадинах и в области ногтей. Из осложнений, вызывающих повреждение целых систем организма, являются тяжёлая форма анемии, задержка в росте, эрозии и спаечные процессы в органах желудочно-кишечного тракта, а также поражение слизистых оболочек дыхательных путей, почек, органов мочеполового тракта, оболочек глаза и, в редких случаях, поражение кистей рук.

В данном случае в качестве первичного покрытия рекомендуется применение повязок Neofix Fibrotul, которые обеспечивают умеренный уровень влажности на поврежденной поверхности кожи. Либо можно применять повязки Jelonet благодаря наличию в составе мягкого парафина, обладают легким обезболивающим эффектом. Также, для профилактики инфекционных осложнений можно применять серебросодержащие повязки Neofix Fubrotul Ag или Fibrocold Ag. Благодаря наличию гидроколлоидного серебра, данные повязки блокируют рост бактерий и препятствуют развитию инфекционного процесса.

В качестве первичного покрытия можно применять многослойную, впитывающую, не прилипающую к ране повязку Meloline, которая представлена как в стерильном, так и нестерильном виде. 

Дистрофическая форма буллёзного эпидермолиза (ДБЭ)

На данный момент выделяют два типа ДБЭ: доминантный и рецессивный. Доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз характеризуется образованием пузырей на коже, склонных к рецидиву, развитием так называемых молочных пятен (милий), а также возникновением атрофических рубцов, особенно проявляющихся на конечностях, а также дистрофическими изменениями в ногтевом ложе, с последующей возможной утратой ногтевых пластин. У большей части пациентов повреждение кожи проявляется на всей поверхности тела. Внекожные проявления характеризуются осложнениями со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Рецессивный дистрофический тяжелый генерализованный подтип характеризуется образованием пузырей, эрозиий, возникновению рубцов по всей поверхности тела, ониходистрофией и утратой ногтей, также возможно сращение кожи пальцев рук и ног, возникающее в результате постоянной травматизации кожи.  Повреждение поверхности кожи имеет обширный и устойчивый к терапевтическому вмешательству характер. Рецессивный дистрофический генерализованный другой подтип характеризуется локализацией пузырей на руках, ногах, коленях и локтях, иногда на сгибах и складках тела, на туловище. При поражении конечностей, стоп и кистей рук, можно применять губчатые повязки. Хорошо зарекомендовали себя Allevyn Non Adhesive и Allevyn Heel, последние, благодаря форме в виде чашечки, очень удобно применять на кистях и стопах, а также на локтях и коленях. Повязки легко режутся под размер и моделируются под любую форму. Благодаря гладкой контактной поверхности, повязки не травмируют кожу, а губчатая основа создает отличный амортизирующий эффект, что предотвращает последующую травматизацию тканей.

Большинство ран больных буллезным эпидермолизом покрываются атравматичными неприлипающими материалами и множеством слоев бинтов. Хорошо себя зарекомендовали повязки Meloline, которые состоят из трех слоев. Первый слой – гладкий, атравматичный, который не прилипает к ране и позволяет убирать лишнюю влагу, второй слой состоит из распушенного хлопка, который очень хорошо впитывает избыточную влагу, третий слой паропроницаемый, создает эффект дышащей повязки.

Также рекомендовано применять повязки, которые помогают создавать умеренно влажную среду, благодаря чему происходит ускоренное заживление эрозии, либо увлажняющую повязку, которая позволяет избегать инфекционных осложнений. В первом случае, хорошо себя зарекомендовала повязка Jelonet, содержащая в своем составе мягкий парафин, во втором случае можно применять повязку Bactigras содержащую мягкий парафин и хлоргексидин, который позволяет предотвращать развитие инфекции на пораженных участках кожи. Также, с целью профилактики развития инфекционных осложнений можно применять повязки, содержащие серебро (Neofix Fubrotul Ag, Fibrocold Ag).

При всех подтипах рецессивного ДБЭ с возрастом возникают контрактуры суставов конечностей. Часто встречаются системные проявления, характеризующиеся поражениями желудочно-кишечного и мочеполового трактов, оболочек глаза, развитие хронической анемии, остеопороз, задержку роста. Пациенты с рецессивным ДБЭ подвержены высокому риску развития онкологических заболеваний, в частности высока вероятность возникновения рака кожи, например, плоскоклеточных карционом в агрессивной форме.

Лечение

В данный времени не разработано ни одного радикального метода лечения ни одного из типов буллезного эпидермолиза. Однако, разработаны достаточно эффективные методы терапии. В основном лечение направлено на оказание симптоматической помощи, а также предотвращение повреждения пузырей и возникновения эрозий. Современный подход в лечении БЭ включает в себя применение различных повязок, в зависимости от типа заболевания. В целом лечение должно быть комплексным и осуществляться командой специалистов, так как буллезный эпидермолиз — это системное заболевание.

Лечение осложнений БЭ, как правило, носит симптоматический характер. Часто, при развитии осложнений, характеризующихся повреждением внутренних органов, в частности, желудочно-кишечного тракта, требуется вмешательство хирургов.

Клинические исследование Дистрофический буллезный эпидермолиз: AGLE 102 — Реестр клинических исследований

Буллезный дистрофический эпидермолиз | DermNet NZ

Автор: Джейн Виддоусон и др., DEBRA, Новая Зеландия, февраль 2016 г.

Что такое буллезный эпидермолиз?

Буллезный эпидермолиз (БЭ) — это группа наследственных заболеваний, которые характеризуются образованием пузырей на коже и слизистых оболочках. Они могут возникать на любом участке тела, но чаще всего появляются в местах трения и незначительных травм, таких как ступни и руки. В некоторых подтипах волдыри могут также возникать на внутренних органах, таких как пищевод, желудок и дыхательные пути, без видимого трения.

Что такое буллезный дистрофический эпидермолиз?

Дистрофический буллезный эпидермолиз (ДЭБ) характеризуется местом образования пузырей в плотной пластинке в пределах зоны базальной мембраны и верхней части дермы. Это вызывает генерализованное образование пузырей на коже и внутренних слизистых оболочках и приводит к образованию рубцов.

Кто заболевает дистрофическим буллезным эпидермолизом?

Буллезный дистрофический эпидермолиз — редкое наследственное заболевание. Существует два основных подтипа: аутосомно-доминантный буллезный дистрофический эпидермолиз (DDEB) и аутосомно-рецессивный буллезный дистрофический эпидермолиз (RDEB).Последний — более тяжелая форма.

Что является причиной буллезного дистрофического эпидермолиза?

Доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз вызывается гетерозиготной мутацией в гене коллагена VII типа ( COL7A1, ; 120120) на хромосоме 3p21.

Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз обусловлен гомозиготной или гетерозиготной мутацией соединения в гене, кодирующем коллаген VII типа ( COL7A1 ; 120120) на хромосоме 3p21.

Каковы клинические признаки дистрофического буллезного эпидермолиза?

Рецессивно-дистрофический буллезный эпидермолиз

Как диагностируется дистрофический буллезный эпидермолиз?

В доминирующих подтипах буллезного эпидермолиза, для которых известно информативное генеалогическое древо, часто приемлемо, чтобы клинический диагноз был поставлен специалистом-дерматологом на основании имеющихся признаков.

• Диагностические тесты также доступны в некоторых странах и включают биопсию кожи недавно образованного волдыря, которая подвергается иммунофлуоресцентному картированию антигенов (IFM) и / или просвечивающей электронной микроскопии (EM). Мутационный анализ (анализ крови на гены), хотя в настоящее время не считается диагностическим тестом первой линии, также доступен в некоторых странах.

Плоскоклеточная карцинома при буллезном дистрофическом эпидермолизе диагностируется на основании клинической картины и подтверждается биопсией.

Что такое лечение буллезного дистрофического эпидермолиза?

См. Лечение буллезного эпидермолиза — общее.

• Пуритус (зуд) может быть проблемой для пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом — могут помочь такие стратегии, как увлажнение и избегание жаркой окружающей среды.
• При доминирующем буллезном дистрофическом эпидермолизе (ДДЭБ) основное внимание уделяется профилактике и лечению волдырей. Это относится к коже, но может также включать употребление мягкой пищи для уменьшения волдырей в пищеводе.
• При тяжелом рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе (RDEB) необходимо повышенное внимание как к коже, так и к слизистым оболочкам. Лечение боли, зуда, инфекций, рубцов и деформаций, недоедания и анемии — все это играет важную роль в повседневном лечении RDEB.
• Плоскоклеточный рак лечат хирургическим путем. Это следует делать на ранней стадии, поскольку опухоли агрессивны и к моменту постановки диагноза часто дают метастазы. Может потребоваться ампутация.

Каковы исходы у пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом?

При доминирующем дистрофическом буллезном эпидермолизе продолжительность жизни не изменяется.При рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе продолжительность жизни значительно увеличилась благодаря соответствующему лечению и вмешательствам, связанным с осложнениями заболевания, включая раннее выявление и лечение плоскоклеточного рака (SCC).

Буллезный дистрофический эпидермолиз | Журнал перинатологии

Дистрофический буллезный эпидермолиз: обзор

Кафедра дерматологии, Высшая медицинская школа Университета Хоккайдо, Саппоро, Япония

Резюме: Дистрофический буллезный эпидермолиз — редкое наследственное заболевание с образованием волдырей, вызванное мутациями гена COL7A 21 коллаген VII типа.Дефицит и / или дисфункция коллагена типа VII приводит к субэпидермальным волдырям непосредственно под плотной пластинкой, что приводит к хрупкости кожно-слизистой оболочки и осложнениям заболевания, таким как трудноизлечимые язвы, обширные рубцы, недоедание и злокачественные новообразования. Заболевание обычно диагностируется с помощью иммунофлуоресцентного картирования и / или просвечивающей электронной микроскопии и впоследствии подразделяется на один из 14 подтипов. В этом обзоре представлены практические знания об этом заболевании, включая новые терапевтические стратегии.

Ключевые слова: коллаген VII типа, заякоренные фибриллы, подтипы, ревертантный мозаицизм, лечение, генная терапия

Введение

Буллезный эпидермолиз (БЭ) — это наследственное заболевание, характеризующееся образованием пузырей на коже и слизистых оболочках, вызванных механическим стрессом. ¹ EB подразделяется на четыре основных типа, а именно: симплексный EB (EBS), узловой EB (JEB), дистрофический EB (DEB) и синдром Киндлера, на основе отличительного ультраструктурного участка расщепления кожи. ^2,3 Разделение тканей происходит в эпидермисе (EBS), в lamina lucida (JEB) или в sublamina densa (DEB). Синдром Киндлера, смешанный тип, демонстрирует несколько плоскостей спайности.

Были предприняты попытки оценки распространенности и заболеваемости БЭ с использованием различных методов выборки в разных регионах мира. Есть некоторые различия в частоте DEB среди разных групп населения. ^4–8 По данным нескольких регистров БЭ, общая распространенность оценивалась как 8–10 на миллион рождений (для ДЭБ: 2–6 на миллион рождений). ^5,6 Соотношение мужчин и женщин в случаях EB и DEB составляет примерно 1: 1. У большинства пациентов с ДЭБ симптомы проявляются при рождении и в возрасте до 1 года.

Коллаген VII типа и патогенез дистрофического буллезного эпидермолиза

DEB вызывается мутациями в гене COL7A1 , кодирующем коллаген VII типа. ⁹ Коллаген VII типа является основным компонентом закрепляющих фибрилл, расположенных ниже базальной мембраны в верхней части дермы, обеспечивая стабильную дермо-эпидермальную адгезию. ³ Коллаген типа VII представляет собой гомотример, состоящий из трех цепей проα1 (VII), которые кодируются геном 32 kb COL7A1 на хромосоме 3p21. ¹⁰ Транскрипт мРНК размером приблизительно 8,9 т.п.н. транслируется в цепь проколлагена α ₁ (VII), состоящую из 2944 аминокислот. ¹¹ Каждая полипептидная цепь проколлагена α ₁ (VII) содержит центральный коллагеновый трехспиральный домен (145 кДа), фланкированный как большим аминоконцевым неколлагеновым доменом 1 (NC-1) (145 кДа), так и малым карбокси-концевой домен NC-2 (30 кДа). ^11,12 Тройной спиральный домен состоит из повторяющейся последовательности Gly-X-Y, которая прерывается 19 неколлагеновыми областями. В середине трехспирального домена находится неколлагеновая область из 39 аминокислот, известная как «шарнирная» область, которая восприимчива к протеолитическому расщеплению пепсином. ¹³ Аминоконцевой NC-1 состоит из субмодулей, гомологичных известным адгезивным белкам, включая белок хрящевого матрикса, повторы фибронектина типа III, мотив типа A фактора фон Виллебранда и короткие богатые цистеином и пролином домены . ¹⁴ Домен NC-1 обеспечивает прикрепление закрепляющих фибрилл к основным компонентам базальной мембраны кожи, таким как коллаген IV типа и ламинин-332. ^15,16 Карбоксиконцевой домен NC-2 содержит консервативные цистеины, участвующие в образовании дисульфидных связей, которые обеспечивают связывание между гомотримером коллагена VII типа. ¹⁷

Коллаген VII типа синтезируется как эпидермальными кератиноцитами, так и дермальными фибробластами. ¹⁸ При синтезе полной цепи проколлагена α ₁ (VII) три полипептида связываются через свои карбоксильные концы, образуя тример, коллагеновая часть которого складывается в тройное спиральное образование. ¹² Затем тройные спиральные молекулы секретируются во внеклеточную среду, где две молекулы коллагена типа VII выстраиваются в антипараллельный димер «хвост к хвосту». ¹⁹ Часть домена NC-2 удаляется, и ассоциация гомотримеров стабилизируется за счет образования межмолекулярной дисульфидной связи в перекрывающихся карбоксильных концевых областях. Впоследствии большое количество этих антипараллельных димеров агрегирует латерально с образованием закрепляющих фибрилл. ¹²

Клинические особенности дистрофического буллезного эпидермолиза

Клинические подтипы

DEB был классифицирован в соответствии с типом наследования, клиническими признаками и уровнем экспрессии коллагена VII типа. ¹ С 1988 года было проведено четыре международных консенсусных совещания по диагностике и классификации БЭ. ^1,2,20,21 За 25 лет, прошедших с момента первого консенсусного совещания, было идентифицировано несколько клинических подтипов и названия подтипов с использованием эпонимов были исключены и заменены описательными терминами. В последней предложенной классификации существует 14 подтипов DEB (таблица 1). ¹

DEB имеет две модели наследования: аутосомно-доминантный (DDEB) и аутосомно-рецессивный (RDEB). DEB имеет три общих варианта, а именно «DDEB, обобщенный», «RDEB, обобщенный тяжелый» и «RDEB, обобщенный промежуточный», а также другие редкие варианты. «DDEB, претибиальный» и «RDEB, претибиальный» — это редкие формы локализованного DEB, характеризующиеся повторяющимися волдырями, язвами и гипертрофическими рубцами, возникающими в основном в претибиальной области, с различной дистрофией ногтей. ²² «DDEB, pruriginosa» и «RDEB, pruriginosa» характеризуются интенсивным кожным зудом и легионами узловатой почесухи, локализованными преимущественно на конечностях. ²³ «DDEB, только ногти» проявляется дистрофическими ногтями, но без хрупкости кожи или волдырей, вызванных травмой. ²⁴ «RDEB, inversa» характеризуется генерализованным образованием пузырей с рождения и в раннем младенчестве. ²⁵ Позже, в младенчестве или детстве, места склонности к образованию пузырей меняются, изгибы тела, оси и слизистые оболочки становятся преобладающими местами образования пузырей.«RDEB, centripetalis» характеризуется медленным центростремительным прогрессированием симметричного образования пузырей и рубцевания. ²⁶ «ДДЭБ, буллезный дермолиз новорожденного» и «РДЭБ, буллезный дермолиз новорожденного» с субэпидермальными волдырями при рождении или вскоре после этого, которые имеют тенденцию спонтанно регрессировать в первые несколько месяцев жизни с аутосомно-доминантным характером и аутосомно-рецессивным образом соответственно. ^27,28 Клинические особенности трех основных подтипов DEB суммированы ниже.

DDEB, обобщенный

DDEB вызывает пониженную экспрессию коллагена VII типа и обычно имеет хороший прогноз. ^1,29,30 Волдыри часто мягкие и ограничиваются областями травмы, такими как руки, ступни, колени и локти, что обычно приводит к рубцеванию, образованию милиумов и потере ногтей (рис. 1А). Поражение слизистой оболочки встречается редко, а зубы в норме. Образование пузырей обычно начинается при рождении или вскоре после него, но активность болезни иногда снижается с возрастом.

РДЭБ, общая тяжелая

RDEB, генерализованный тяжелый, является наиболее тяжелым из всех подтипов DEB, потому что он вызван отсутствием или заметным снижением экспрессии коллагена VII типа. ^1,29,31 Заболевание, ранее известное как тип Hallopeau – Siemens, проявляется генерализованными волдырями от рождения, которые приводят к обширным рубцам и псевдосиндактилии, а иногда и к гипо- или гиперпигментации. ²⁹ Волосы обычно редкие, с рубцовым облысением. У пациентов возникает множество проблем в результате обширных пузырей и поражения слизистых оболочек, особенно в ротовой полости, пищеводе, глазах и анальном канале. ¹ Открытие рта может стать ограниченным, а язык станет менее подвижным из-за рубцов.Поражение слизистой оболочки полости рта и стеноз пищевода затрудняют пероральное кормление. ³² Из-за плохого питания, хронического воспаления и инфекции у пациентов развивается анемия, задержка полового созревания и остеопороз. ³³ Поражение глаз у пациентов с DEB включает ссадины, рубцы и паннус роговицы; волдыри и выворот век; пузыри на конъюнктиве и симблефарон. ³⁴ Поражение перианальной области часто приводит к болезненному стулу и, как следствие, к запорам.

RDEB, генерализованная тяжелая форма, связана с многочисленными внекожными проявлениями, включая поражение желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, почек и сердца. ^35,36 Дети с тяжелой генерализованной РДЭБ подвержены повышенному риску гломерулонефрита, амилоидоза почек, IgA-нефропатии и кардиомиопатии. ^37,38 Примечательно, что пациенты имеют высокую вероятность развития агрессивной плоскоклеточной карциномы (рис. 1D). ³⁹ Пациенты редко выживают после 30 лет из-за тяжелых почечных осложнений или агрессивной плоскоклеточной карциномы. ³¹

РДЭБ, общий промежуточный

RDEB, обобщенное промежуточное звено ранее называлось типом не-Hallopeau – Siemens или «RDEB, обобщенное прочее». ^1,2 Клинические проявления подобны таковым для RDEB, генерализованно тяжелые (рис. 1B и C), но образование пузырей менее серьезное, поскольку экспрессия коллагена VII типа присутствует, хотя и снижена. ²⁹ Пациенты обычно имеют лучший прогноз, чем у пациентов с РДЭБ, общий тяжелый. Большинство пациентов доживают до зрелого возраста, а некоторые даже способны рожать.Риск плоскоклеточного рака также повышается при этой форме, и необходимо регулярное наблюдение. ³⁹

Диагностика дистрофического буллезного эпидермолиза

После первоначального диагноза, основанного на тщательном изучении клинических проявлений и характера наследования, необходимо провести биопсию кожи из недавно образовавшегося волдыря, чтобы классифицировать заболевание путем определения глубины отделения ткани. ² Световая микроскопия может различать внутриэпидермальное и субэпидермальное расщепление, но она не очень полезна для определения конкретного подтипа EB, поскольку и JEB, и DEB показывают субэпидермальные пузыри.Таким образом, диагностическое тестирование и классификация БЭ начинаются с иммунофлуоресцентного картирования (IFM) и / или просвечивающей электронной микроскопии (TEM), предпочтительно на свежих волдырях. ² После определения уровня расщепления кожи и профиля окрашивания антигеном рекомендуется провести мутационный анализ, поскольку он позволяет наиболее точно разделить на подклассы. Точный диагноз позволяет прогнозировать, генетическое консультирование и пренатальную диагностику. ^9,29

Просвечивающая электронная микроскопия

ТЕМ и IFM эффективны при определении уровня расщепления кожи.В настоящее время ИФМ приобретает все большее значение в диагностике БЭ, поскольку ТЕА требует дорогостоящего оборудования, значительного опыта и знаний для обработки образцов биопсии кожи и точной интерпретации полученных микрофотографий. ² Техника, однако, все еще полезна, потому что ТЕМ позволяет прямую визуализацию и обеспечивает морфологическую полуколичественную оценку структурных нарушений в зоне базальной мембраны. ³ Он также имеет то преимущество, что выявляет микроспадения и тонкие изменения дермально-эпидермального перехода при DDEB, где результаты IFM могут быть нормальными.Следовательно, ТЕА, вероятно, продолжит играть важную роль как в клинической, так и в исследовательской областях. ³

При DEB субэпидермальные пузыри постоянно возникают непосредственно под плотной пластинкой (рис. 2). RDEB, генерализованная тяжелая форма, показывает заметное снижение или отсутствие экспрессии коллагена типа VII, что ультраструктурно приводит к рудиментарным или отсутствующим якорным фибриллам. Напротив, RDEB, обобщенный промежуточный продукт, показывает уменьшенные или рудиментарные заякоренные фибриллы.В DDEB закрепляющие фибриллы обычно имеют нормальный внешний вид или немного уменьшенное количество. ³

Картирование иммунофлуоресценции

IFM на свежеиндуцированном волдыре в настоящее время рекомендуется в качестве основного метода диагностики БЭ, поскольку IFM может дать существенное представление о точном уровне расщепления ткани, а также об относительной экспрессии и распределении компонентов зоны базальной мембраны кожи и эпидермальных антигенов. ²⁹ Как правило, степень молекулярного дефекта коррелирует с клинической серьезностью. При DEB IFM выявляет образование волдырей под плотной пластинкой, против которой реагируют антитела к коллагену IV типа. ⁴⁰ Уровень экспрессии коллагена VII типа варьируется в зависимости от подтипа. При RDEB, генерализованной тяжелой форме, коллаген типа VII отсутствует или значительно снижен (рис. 3A). При RDEB, генерализованном промежуточном уровне, коллаген типа VII обычно снижен в разной степени (рис. 3B) по сравнению с нормальной кожей (рис. 3C).DEB, буллезный дермолиз новорожденных, имеет характерные признаки IFM, такие как внутриэпидермальные гранулы коллагена VII типа. ^41,42 Иногда IFM не может предоставить точный диагноз подтипа. В менее тяжелых подтипах DDEB коллаген VII типа снижен лишь незначительно, и кожа может выглядеть нормальной при IFM.

Мутационный анализ

Мутационный анализ может обеспечить окончательный диагноз подтипа и способа наследования EB, а также определить точное место и тип молекулярной мутации у пациента с EB. ^9,43 Анализ мутаций гена COL7A1 выполняется с использованием ПЦР-амплификации всех 118 экзонов и границ экзон-интрон и последующего прямого секвенирования ДНК. В последнее время секвенирование следующего поколения было использовано на практике и позволило провести более полный анализ мутаций с потенциальной экономией времени и денег. ⁴⁴

На сегодняшний день зарегистрировано около 400 мутаций в COL7A1 . ^9,45 В RDEB часто встречается сложная гетерозиготность.Различные комбинации мутаций объясняют биологический фенотип, который объясняет различную клиническую тяжесть. ²⁹ У большинства пациентов с RDEB генерализованные тяжелые кодоны преждевременной терминации (PTC) присутствуют на обоих аллелях гена COL7A1 . ⁴⁶ Мутации PTC приводят к бессмысленному распаду мРНК или остаточной экспрессии усеченных полипептидов коллагена VII типа, которые разрушаются внутри клеток. ²⁹ В результате у этих пациентов в базальной мембране наблюдается отсутствие или снижение экспрессии коллагена VII типа.В RDEB обобщенные промежуточные гетерогенные мутации, включая миссенс-мутации, мутации в рамке считывания и сайт сплайсинга, присутствуют по крайней мере в одном аллеле COL7A1 . ²⁹ Часто вторая мутация вызывает PTC. Эти комбинации мутаций приводят к синтезу дефектного коллагена VII типа и структурным аномалиям в закрепляющих фибриллах. DDEB обычно включает замены глицина в коллагеновом домене цепи коллагена α ₁ (VII) только в одном аллеле, хотя в некоторых случаях могут лежать другие миссенс-варианты, небольшие вставки или делеции в рамке считывания или чередования сайтов сплайсинга. ^30,47 Около 1/8 всех тримеров коллагена (AAA) типа VII в норме; 7/8 тримеров (AAa, AaA, aAA, Aaa, aAa, aaA, aaa) нарушены аномальным белком. Следовательно, замены глицина и другие мутации, вероятно, оказывают доминирующее негативное влияние на образование и сборку коллагена VII типа (A: нормальный коллаген VII типа, a: мутированный коллаген VII типа). ⁴⁶

Хотя большинство мутаций COL7A1 были специфичны для отдельных семей, некоторые повторяющиеся мутации были зарегистрированы у разных пациентов. ⁴⁸ В Италии были обнаружены повторяющиеся мутации, включающие инсерцию / делецию (497insA, 8441-14del21), сплайс-сайт (4783-1G> A, 7344G> A) и миссенс мутации (G1664A). ⁴³ Повторяющаяся мутация сдвига рамки считывания, 2470insG, была обнаружена только в Мексике. ⁴⁹ Рецидивирующие мутации R578X, 7786delG и R2814X, по-видимому, характерны только для британской популяции. ^50,51 Мутации 5818delC, 6573 + 1G> C и E2857X были расценены как повторяющиеся мутации COL7A1 , связанные с RDEB в Японии. ^7,48 Высокая частота повторения 425A> G и G2043R была обнаружена у нескольких различных этнических групп. ⁵²

Лечение пациентов с буллезным дистрофическим эпидермолизом

Не было разработано окончательных методов лечения DEB, и симптоматическая терапия является основой клинического ведения. ^53–55 Профилактика новых волдырей и язв и уход за ранами являются наиболее важными аспектами лечения. Новые пузыри следует осушать стерильными иглами с большим отверстием, чтобы предотвратить их расширение. ⁵⁵ Крышку пузыря следует оставить на месте, поскольку она действует как естественная повязка на рану. Вазелин или другие подходящие мази сначала наносят на антипригарную повязку, такую ​​как Mepilex и Urgotul, а затем поражение покрывают повязкой с покрытием. ^53,56 Повязка фиксируется повязкой. Повязки следует менять ежедневно после очищения кожи. Следует избегать использования клея и компрессионных повязок, поскольку они вызывают образование новых пузырей.

Актуальные антибиотики и противомикробные повязки следует использовать с осторожностью у пациентов с DEB. ^56,57 Бактериальная колонизация ран неизбежна, но часто не мешает заживлению. ⁵⁸ В таких случаях лечение не требуется. Из-за повышенного риска бактериальной резистентности местные мази с антибиотиками и противомикробные повязки следует использовать для тех ран, которые колонизированы бактериями и не заживают, что называется «критической колонизацией». Инфекция раны, которая, по сути, является клиническим диагнозом, характеризующимся увеличением размера, экссудатом, запахом, болью, окружающей эритемой, припухлостью и отеком, часто требует местных или системных антибиотиков.В некоторых случаях местные антибиотики используются поочередно у пациентов с хроническими и / или критически колонизированными ранами. Повязки, пропитанные серебром, также эффективны в снижении бионагрузки, но есть опасения по поводу повышенного уровня серебра в плазме. ⁵⁹ Как отмечалось выше, лечение ран при DEB основано на распознавании колонизации или явной инфекции.

пациентов с EB имеют повышенные потребности в калориях и белках из-за увеличения энергии, расходуемой на заживление ран. ⁶⁰ В то же время поражение слизистой оболочки ротоглотки, пищевода и желудочно-кишечного тракта у некоторых пациентов с РДЭБ ограничивает их потребление, что затрудняет удовлетворение высоких потребностей в калориях. Максимальное питание имеет жизненно важное значение для ускорения роста и развития, оптимизации заживления ран и улучшения качества жизни.

Тяжелые случаи с вторичными симптомами в различных органах требуют сотрудничества педиатров, дерматологов, терапевтов, дерматологических хирургов, стоматологов, диетологов, физиотерапевтов, психологов и других специалистов. ²⁹

Лечебные авансы

Хронические и рецидивирующие кожные язвы у пациентов с РДЭБ вызывают серьезную дисфункцию, такую ​​как сокращенный рубец, и иногда приводят к агрессивной плоскоклеточной карциноме, которая часто дает метастазы и приводит к смерти. ³⁹ Поэтому важно добиться ранней реэпителизации и предотвратить повторные раны. Различные биологические повязки, включая культивированные аутологичные или аллогенные эпидермальные и / или дермальные трансплантаты, использовались для лечения трудноизлечимых язв, и они обычно эффективны для стимулирования реэпителизации. ⁶¹ Терапевтический эффект носит временный характер, и пациенты испытывают рецидив в обработанной области, потому что аллогенные трансплантаты вызывают иммунное отторжение, а культивируемые аутотрансплантаты по своей сути имеют мутацию в COL7A1 . ⁶²

Аллогенная трансплантация костного мозга используется для лечения лейкозов, лимфом и нарушений иммунной недостаточности. Было показано, что стволовые клетки костного мозга обладают способностью мигрировать в кожу и дифференцироваться в клетки кожи, которые продуцируют коллаген VII типа. ^63,64 Несколько групп провели терапию костного мозга для лечения мышей с RDEB-моделью, лишенной коллагена VII типа, и подтвердили, что лечение может облегчить симптомы. ^63,64 Кроме того, начались клинические испытания препаратов RDEB с использованием трансплантации пуповинной крови и костного мозга. ^65,66 Хотя эти методы лечения привели к улучшению фенотипа, они также были связаны со смертностью: из 20 пациентов с RDEB, которым была проведена трансплантация крови и костного мозга, пять умерли от прогрессирования заболевания или осложнений трансплантации. ⁶⁶

Сообщается, что коллаген

типа VII синтезируется и секретируется кератиноцитами и фибробластами. Фибробласты намного прочнее и их легче культивировать, чем кератиноциты; следовательно, фибробласты могут быть лучшими мишенями для генной терапии на основе клеток или ex vivo. ⁶⁷ Фактически, было обнаружено, что внутрикожная инъекция нормальных человеческих фибробластов или генно-скорректированных фибробластов RDEB восстанавливает синтез и стабильное отложение коллагена типа VII в дермально-эпидермальном соединении на мышиной модели. ⁶⁸ Пилотное исследование однократной внутрикожной инъекции аллогенных фибробластов на людях было выполнено на нескольких пациентах с РДЭБ. ⁶⁹ Хотя донорские фибробласты не определялись через 2 недели после инъекции, повышенная экспрессия коллагена типа VII наблюдалась у этих пациентов через 2 недели и 3 месяца. Исследователи предположили, что основным эффектом инъекции аллогенных фибробластов является повышение уровня гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF) и увеличение собственных уровней мРНК COL7A1 реципиента, которые повышаются в кератиноцитах и ​​фибробластах. ⁷⁰ Таким образом, было показано, что внутрикожные инъекции аллогенных фибробластов обладают терапевтическим потенциалом у людей с РДЭБ. Внутрикожная инъекция фибробластов очень болезненна, и может потребоваться анестезия. Для практического применения потребуется дополнительная оптимизация частоты инъекций и количества клеток. ⁷¹

Другой привлекательный подход — терапия рекомбинантными белками. Исследования на мышах показали, что внутрикожные инъекции рекомбинантного человеческого коллагена VII типа приводят к отложению коллагена VII типа в дермо-эпидермальном соединении. ⁷² Внутривенная инъекция рекомбинантного коллагена типа VII мышам RDEB вызвала системное отложение коллагена типа VII в раненой коже. Кроме того, было обнаружено, что местный тип VII не только улучшает фенотип на мышиной модели RDEB, но также может ускорять заживление ран на коже. ⁷³ На одну инфузию может потребоваться около 60–120 мг коллагена типа VII, чтобы перенести результаты внутривенной инъекции от модели мышей весом 35 г, которым вводили 60 мкг рекомбинантного белка коллагена VII типа, пациентам с RDEB массой 35–70 кг. ^74,75 Потребуется создание крупномасштабной производственной системы и установление стандартов продукции. Кроме того, перед проведением клинических исследований безопасности рекомбинантного коллагенового белка типа VII будут обязательными фармакологические и токсикологические исследования с использованием крупных животных.

Поскольку EB — моногенное заболевание, корригирующая генная терапия — идеальный вариант. Сообщалось о нескольких терапевтических подходах, основанных на генетике, таких как небольшие молекулы, перенос ex vivo гена COL7A1 дикого типа, транс-сплайсинг и гомологичная направленная репарация с использованием методов редактирования генов. ^76–79 Аминогликозиды, которые могут вызывать считывание PTC, восстанавливают функциональный коллаген VII типа в кератиноцитах, полученных от пациентов с RDEB, заболевание которых вызвано бессмысленными мутациями. ⁷⁶ Для подходов к переносу генов ex vivo в RDEB было разработано использование ретровирусных векторов, лентивирусных векторов и невирусных векторов на основе системы интегразы бактериофага φ31 для переноса полноразмерной комплементарной ДНК COL7A1 (8,9 т.п.н.) в RDEB кератиноциты и / или фибробласты из-за большого размера генома. ⁸⁰ Эти подходы представляют собой эффективные способы производства функционального коллагена VII типа в клетках, полученных от пациентов с RDEB. Фактически, коррекция гена ex vivo COL7A1 и трансплантация пластинок кератиноцитов пациентам с RDEB находится на ранней стадии исследования фазы I. ⁷¹ Однако эндогенная коррекция мутаций в геноме может дать преимущества по сравнению с использованием вирусных векторов, поскольку онкогенные события могут возникать из-за случайного инсерционного мутагенеза трансгена с помощью вирусных векторов.Кроме того, эндогенная коррекция обеспечивает физиологический транскрипционный контроль гена COL7A1 . Чтобы преодолеть эту проблему, был разработан опосредованный сплайсосомами транс-сплайсинг, в котором репарация гена осуществляется путем рекомбинации эндогенной пре-мРНК-мишени и экзогенно доставленной молекулы РНК, называемой пре-транс-сплайсинговой молекулой (PTM). Перенесенная пре-мРНК, которая короче полноразмерной кДНК COL7A1 , заменяется кодирующей последовательностью дикого типа из PTM путем транс-сплайсинга в 3′- или 5′-последовательность мишени для создания новой перепрограммированной мРНК. ⁷⁷ Недавно было сообщено, что сконструированные сайт-специфические эндонуклеазы в комбинации с матрицей репарации ДНК могут заменять мутантный аллель последовательностью дикого типа посредством репарации гомологичной рекомбинации. Нуклеазы «цинковые пальцы» (ZFN), эффекторные белки, подобные активаторам транскрипции (TALEN), или кластерные регуляторные промежуточные палиндромные повторы (CRISPR), основанные на управляемых РНК-эндонуклеазах ДНК, продемонстрировали способность нацеливаться на специфические ДНК-связывающие домены. ⁸¹ Следует отметить, что TALEN успешно использовались для исправления мутаций гена COL7A1 в первичных фибробластах пациентов с RDEB. ⁷⁹

У некоторых пациентов с RDEB появляются участки здоровой кожи, на которых никогда не образуется пузырей, на которых показана повышенная экспрессия коллагена VII типа и восстановление закрепляющих фибрилл. ⁸² В этих регионах спонтанная коррекция гена COL7A1 , или «ревертантный мозаицизм», наблюдается при анализе генов, феномен, который был обнаружен при нескольких наследственных кожных заболеваниях, включая другой тип EB. ⁸³ Клеточная терапия с использованием ревертантных кератиноцитов идеальна, потому что эти клетки не нуждаются в генной коррекции.Первоначальные попытки, которые были сосредоточены на культивировании кожи, полученной из ревертантных кератиноцитов пациента с JEB, не увенчались успехом, поскольку степень реверсии не поддерживалась в трансплантатах. ⁸⁴ Перфорация ревертантной кожи у пациента с JEB с трудноизлечимыми язвами привела к клиническому улучшению, а иммунофлуоресценция и секвенирование ДНК показали сохранение реверсии на участках реципиента. ⁸⁵

Индуцированные плюрипотентные стволовые (iPS) клетки, которые могут быть получены от пациентов, приобретают способность к мультипотенциальной дифференцировке и неограниченному самообновлению. ⁸⁶ iPS-клетки способны дифференцироваться не только в кератиноциты и фибробласты, но также в гемопоэтические стволовые клетки и мезенхимальные стволовые клетки, которые могут содержать кожно-слизистые пузыри и дифференцироваться в кератиноциты и фибробласты. ^87–90 Пациенты с РДЭБ обычно имеют труднодоступные слизистые поражения, и трудно трансплантировать кожные трансплантаты и вводить культивированные клетки непосредственно в эти области. ⁹¹ Эти стволовые клетки и дополнительные модификации, включая локальное применение рекомбинантных сигналов хоминга (таких как HMGB1), могут дополнять использование системной клеточной терапии. ⁸⁹ Некоторым группам уже удалось получить iPS-клетки, полученные из ревертантных кератиноцитов пациентов с EB и из фибробластов, скорректированных с помощью генной терапии на основе гомологичной рекомбинации с использованием TALEN. ^79,91,92 Таким образом, терапия iPS-клетками с использованием естественно (ревертантный мозаицизм) или искусственно (редактирование генов) обработанных генами соматических клеток, полученных от пациентов с DEB, является очень перспективной.

Заключение

Глобальные группы защиты интересов пациентов (DebRA, http: // www.debra-international.org/homepage.html) и клиническая сеть центров EB и экспертов (EB-CLINET, http://www.eb-clinet.org/home.html) были созданы, поскольку клинические проявления EB так сурово. Таким образом, EB имеет высокий авторитет не только в клинической и исследовательской областях, но и среди широкой публики. Развитие методов лечения — актуальный вопрос. За два десятилетия, прошедшие с тех пор, как был выяснен патогенетический механизм DEB, молекулярная биология и клеточная биология резко развивались, и недавние данные, полученные на животных моделях, трансляционных исследованиях и начальных клинических испытаниях DEB, показывают большие перспективы.Для практического применения новых эффективных методов лечения необходимы дальнейшие исследования.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным институтом биомедицинских инноваций, Япония.

Раскрытие информации

Автор сообщает об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

Буллезный дистрофический эпидермолиз — Новости буллезного эпидермолиза

Буллезный эпидермолиз (БЭ) относится к группе редких заболеваний, при которых кожа становится очень хрупкой, легко рвется и покрывается волдырями при прикосновении.Существует четыре основных типа БЭ, одним из которых является буллезный дистрофический эпидермолиз (ДЭБ), который поражает примерно 3,3 человека на миллион человек.

Что вызывает DEB?

Все типы DEB вызываются мутациями в гене COL7A1 , который кодирует часть белка коллагена VII типа. Белки коллагена придают структуру и поддерживают ткани и органы, включая кожу. Коллаген VII типа соединяет различные слои кожи, прикрепляя их друг к другу.Когда этот коллаген неисправен или отсутствует, эти соединения очень хрупкие, и даже небольшие движения кожи могут вызвать разделение слоев, что приведет к образованию волдырей и рубцовой ткани по мере заживления волдырей.

DEB подразделяется на тяжелую и легкую. Тяжелая DEB вызвана потерей коллагена VII типа, тогда как легкая форма заболевания вызвана мутациями, которые уменьшают количество коллагена VII типа, но позволяют продуцировать некоторый функциональный белок.

Как наследуется DEB?

DEB может наследоваться как по рецессивному, так и по доминантному типу.

Пациенты с рецессивной DEB должны унаследовать две копии болезнетворных мутаций — по одной от каждого родителя, который, вероятно, не проявляет признаков болезни. Если у человека с рецессивной DEB есть дети от кого-то без каких-либо болезнетворных мутаций, их дети будут носителями болезни. У носителей есть копия мутации, вызывающей заболевание, но у них вряд ли разовьются какие-либо симптомы.

Если у пациента с рецессивной DEB есть дети с носителями болезни, их дети будут иметь 50% шанс унаследовать две копии вызывающей заболевание мутации и развить DEB.У детей также будет 50% шанс стать носителями.

Если у двух носителей рецессивной DEB есть дети вместе, их дети имеют 25% шанс унаследовать по одной копии вызывающего болезнь гена от каждого родителя и заболеть. У них также есть 50% шанс быть носителями, как и их родители, и 25% шанс не унаследовать какой-либо дефектный ген.

Доминантный DEB развивается, если человек наследует единственную копию вызывающей заболевание мутации, достаточной для того, чтобы вызвать расстройство, которое встречается примерно в 70% случаев.Остальные 30% доминантного DEB возникают в результате новых мутаций. Если у пациента с доминантной DEB есть дети от человека, не страдающего этим заболеванием, их дети будут иметь 50% -ный шанс унаследовать вызывающую заболевание мутацию и заболеть, и 50% -ный шанс не иметь заболевания.

Каковы симптомы ДЭБ?

У пациентов с ДЭБ кожа хрупкая и легко покрывается волдырями при незначительных травмах, или даже при трении или царапинах. Выраженность симптомов у разных людей сильно различается.В легких случаях волдыри могут появиться на конечностях, таких как руки, ступни, колени и локти. Тяжелые случаи могут означать широко распространенные волдыри, которые могут вызвать рубцы, потерю зрения и серьезные проблемы со здоровьем.

Симптомы могут присутствовать с рождения. В тяжелых случаях рубцы во рту и горле могут затруднить глотание у ребенка, что может привести к недоеданию. В некоторых случаях рубцы могут вызвать сращение пальцев рук и ног, потерю ногтей и воспаление глаз, которое может вызвать слепоту.

Кроме того, пациенты с DEB подвержены риску развития рака кожи, называемого плоскоклеточной карциномой.

Как диагностируется DEB?

Для диагностики ДЭБ может использоваться физическое обследование волдырей или кожных поражений с последующей биопсией кожи. Чтобы подтвердить диагноз ДЭБ, врач назначит генетический тест. Для теста у пациента будет взят небольшой образец крови и отправлен в лабораторию для исследования на предмет любых мутаций в гене COL7A1 .Для получения результатов генетических тестов может потребоваться от четырех до шести недель. Основываясь на результатах, врач может попросить провести дополнительные анализы, чтобы проверить наличие каких-либо осложнений, характерных для DEB, например, скрининг на рак.

Как лечится ДЭБ?

В настоящее время не существует лекарств от любого типа БЭ, поэтому существует несколько методов лечения для уменьшения осложнений. Большинство методов лечения являются профилактическими и направлены на снижение вероятности появления волдырей путем защиты кожи от повреждений и своевременного лечения волдырей для предотвращения инфекций или дальнейшего повреждения.

Последнее обновление: 12 февраля 2020 г.

***

Epidermolysis Bullosa News — это исключительно новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг с любыми вопросами, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья.Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

Буллезный дистрофический эпидермолиз — British Skin Foundation

Что вызывает буллезный дистрофический эпидермолиз?

Два самых внешних слоя кожи, эпидермис и дерма, удерживаются вместе множеством белков. В DEB имеется генетический дефект (мутация) в структуре коллагена 7 типа, одного из наиболее важных из этих белков.Ряд таких мутаций был идентифицирован в DEB; некоторые из них распространены, но другие встречаются только в отдельных семьях. Мутации приводят к уменьшению, изменению или отсутствию коллагена типа 7, который не может соединить эпидермис и дерму так прочно, как должен. Когда кожу людей с ДЭБ натирают, даже слегка, два слоя кожи разделяются, и жидкость накапливается в промежутке между ними, образуя волдырь.

Передается ли дистрофический буллезный эпидермолиз по наследству?

Да.DEB может передаваться по наследству рецессивным или доминантным образом. Могут быть затронуты как мужчины, так и женщины.

У каждого человека есть два гена, контролирующих выработку коллагена 7 типа, по одному унаследованному от каждого родителя. В доминантном типе DEB только один из двух генов неисправен. Любой, у кого есть доминантно-унаследованный DEB, мужчина или женщина, может передать это заболевание своим детям. Существует 50% (1 из 2) шанс, что каждый ребенок затронутого родителя унаследует тенденцию к образованию пузырей.

Реже DEB наследуется рецессивным образом.Родители человека с рецессивно-наследственной ДЭБ обычно имеют нормальную кожу. Каждый здоровый родитель имеет один нормальный и один ненормальный ген коллагена 7-го типа и способен производить достаточно нормального коллагена 7-го типа, чтобы компенсировать ослабляющий эффект дефектного гена. Ребенок с рецессивной DEB имеет два аномальных гена коллагена 7-го типа, по одному унаследованному от каждого родителя, и не может производить нормальный коллаген 7-го типа. Каждый раз, когда у родителей ребенка, у которого есть рецессивно унаследованный DEB, появляется еще один ребенок, есть 1 из 4 шансов, что у нового ребенка также будет это заболевание.

Маловероятно, что кто-либо, страдающий рецессивным ДЭБ, сам заразит детей. Это могло произойти только в том случае, если партнер больного также нес дефектный ген коллагена 7 типа. Поскольку DEB встречается редко, риск этого еще меньше.

Чтобы узнать точный тип DEB, обычно требуется подробное генетическое тестирование, прежде чем может быть предложено соответствующее генетическое консультирование.

Каковы симптомы буллезного дистрофического эпидермолиза?

При незначительной травме появляются болезненные волдыри, которые, как правило, оставляют шрамы по мере заживления.Наиболее уязвимые места — колени, лодыжки, локти и суставы. При доминирующей DEB волдыри иногда возникают во время или вскоре после рождения, но обычно они появляются впервые в раннем детстве. Обычные хлопоты в детстве часто вызывают образование волдырей, но у взрослых с доминирующей ДЭБ волдыри возникают нечасто. У большинства взрослых, страдающих доминантной ДЭБ, ногти на больших пальцах ног утолщаются, а иногда поражаются и другие ногти. У тех, кто более серьезно поражен, ногти пальцев рук и ног могут быть безвозвратно потеряны.Если во рту появляются волдыри, чистка зубов может быть болезненной, что приводит к нарушению гигиены полости рта и возникновению кариеса. Запор — довольно частое явление.

Множество других проблем наблюдается в основном при рецессивно-наследуемой DEB, но иногда и в тех, у кого DEB является доминантным наследованием. Эти проблемы могут включать затруднение глотания, снижение роста волос на коже головы, ограниченное открывание рта и выступание языка, кариес и трудности с полным разгибанием пальцев из-за образования рубцовой ткани после неоднократного образования пузырей.У пациентов с рецессивной DEB кожа обычно более хрупкая, чем у людей с доминирующей DEB, и могут развиться серьезные рубцы. Волдыри могут возникать даже при самом нежном контакте с кожей: с пораженными младенцами нужно обращаться осторожно, и могут потребоваться специальные методы кормления. У серьезно пораженных людей может быть нарушен рост, а у некоторых людей развиваются анемия, проблемы с глазами и остеопороз.

Рак кожи, возникающий на участках кожи со рубцами, возможен, особенно у людей с наиболее тяжелой формой ДЭБ.Регулярные осмотры дерматолога важны для своевременного выявления и лечения рака кожи.

Буллезный дистрофический эпидермолиз: ландшафт мутации COL7A1 в многонациональной когорте из 152 расширенных семей с высокой степенью родственных браков по обычному праву

https://doi.org/10.1016/j.jid.2016.10.023Получить права и контент

Буллезный дистрофический эпидермолиз это наследственное кожное заболевание, проявляющееся волдырями, эрозиями и хроническими язвами на sub-lamina densa. COL7A1 , кодирующий коллаген типа VII, был идентифицирован как ген-кандидат для дистрофического буллезного эпидермолиза. В этом исследовании мы идентифицировали мутаций COL7A1 и в большой многоэтнической когорте из 152 расширенных иранских семей с высокой степенью кровного родства. Пациентам был поставлен диагноз по клиническим проявлениям, гистопатологии и иммуноэпитопному картированию. Обнаружение мутаций состояло из комбинации полногеномного картирования гомозиготности на основе однонуклеотидного полиморфизма, секвенирования по Сэнгеру и ген-целевого секвенирования следующего поколения.Всего 104 различных мутации в COL7A1 были идентифицированы в 149 из 152 семей (98%), 56 (53%) из них ранее не сообщались. Девяносто процентов этих мутаций были гомозиготными рецессивными, что отражало кровное родство в этих семьях. Три повторяющиеся мутации были идентифицированы в пяти или более семьях, и анализ гаплотипов показал эффект основателя в двух из них. В заключение, COL7A1 содержал мутации у подавляющего большинства пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом, и большинство из них в этой иранской когорте соответствовали аутосомно-рецессивному наследованию.Профиль мутации свидетельствует о влиянии кровного родства в этих семьях.

Аббревиатуры

DEB

дистрофический буллезный эпидермолиз

NGS

секвенирование нового поколения

RDEB

рецессивный дистрофический EB

SNP

однонуклеотидный полиморфизм

WES

статьи

Рекомендуемое секвенирование

статьи

Опубликовано Elsevier, Inc. от имени Общества исследовательской дерматологии.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Отчет о случае аутосомно-доминантного подтипа и обзор литературы

Буллезный эпидермолиз (БЭ) — это группа наследственных заболеваний кожи, связанных с пузырями, которые широко различаются по патогенезу и степени тяжести.Существует три основных категории БЭ: симплексная, узловая и дистрофическая. Эта классификация основана на уровне разделения тканей в зоне базальной мембраны, и это связано с аномалиями отдельных или нескольких закрепляющих белков, которые образуют взаимосвязанную сеть, простирающуюся от эпидермиса до дермы под ним. Дистрофический EB возникает в результате мутаций в гене COL7A1, кодирующем коллаген типа VII, что приводит к образованию пузырей в дерме. Диагноз в конечном итоге зависит от конкретной генетической мутации пациента, но первоначальный диагноз может быть поставлен на основе тщательного обследования и сбора анамнеза.Мы представляем беременную пациентку с аутосомно-доминантным дистрофическим БЭ и обсуждаем акушерские и неонатальные исходы. В статье также содержится обзор современной английской литературы по этому редкому кожному заболеванию.

1. Предпосылки

Буллезный эпидермолиз (БЭ) — это группа наследственных кожных заболеваний, связанных с образованием пузырей, которые широко различаются по патогенезу и степени тяжести [1]. EB делится на три основные категории (симплексные, соединительные и дистрофические) в зависимости от уровня разделения тканей в зоне базальной мембраны [1, 2], и это связано с аномалиями отдельных или нескольких закрепляющих белков, которые образуют взаимосвязанную сеть, охватывающую от эпидермиса к дерме под ним [3] (Таблица 1).Симплекс БЭ вызывается мутациями в генах кератина 5, кератина 14 или плектина, которые приводят к образованию пузырей в базальных кератиноцитах [2]. Все соединительные формы EB наследуются по рецессивному типу и включают мутации в генах ламинина 332, BPAG2, α, 6 или β 4 интегрина и приводят к разделению кожи на lamina lucida [2]. Дистрофический EB является результатом мутаций в гене COL7A1, кодирующем коллаген типа VII, что приводит к образованию пузырей в дерме [2, 3].В конечном итоге диагноз зависит от конкретной генетической мутации пациента, но первоначальный диагноз может быть поставлен на основе тщательного обследования и сбора анамнеза [2]. Мы представляем беременную пациентку с аутосомно-доминантной дистрофической БЭ (ADDEB) и обсуждаем акушерские и неонатальные исходы с последующим обзором текущей литературы по этому редкому заболеванию.

2.Пример случая

Нашим пациентом является женщина европеоидной расы, 19 лет, G5P0040, которой в нашей клинике была оказана обычная дородовая помощь. Ее беременность осложнилась припадками и биполярным расстройством в анамнезе, а также личным анамнезом ADDEB с задокументированной мутацией гена COL7A1. Пациентка сообщила о семейном анамнезе болезни ее умершей двоюродной бабушки по материнской линии; однако точная информация, касающаяся проявлений ее кожного заболевания, не могла быть подтверждена. Сама пациентка родилась вагинальным путем, и вскоре после ее рождения у нее появились волдыри и буллы, которые покрывали большую часть поверхности ее тела.В раннем детстве у нее периодически появлялись волдыри на коже, особенно на руках и пальцах. К трем годам ей сделали хирургическое удаление межпальцевой перепонки между пальцами обеих рук. После этого активность ее болезни снизилась с возрастом. Ее десна, слизистая оболочка щеки, зубы и руки были нормальными на момент ее нынешней беременности. Случайные пузыри возникали при механическом воздействии; однако на эпителии промежности и влагалища не наблюдалось образования пузырей при нормальном вагинальном половом акте.В остальном она была здорова. Ее партнер не знал семейного или личного анамнеза БЭ (Рисунок 1 — Родословная). На протяжении всего дородового ухода пациентка непреклонно выражала желание пройти плановое кесарево сечение. Ее желание проистекало из страха, что ее ребенок будет страдать от общих волдырей на коже, если родится вагинально, как это было при ее рождении. Дородовое течение у нее протекало без осложнений. Несмотря на отсутствие абсолютных показаний для кесарева сечения и после надлежащего консультирования, она получила интратекальную спинальную анестезию и перенесла плановое низко-поперечное кесарево сечение на 39 неделе беременности.Она родила мальчика весом 3000 граммов с оценками по шкале Апгар 8 и 9. Ближайший послеоперационный период не был примечателен как для новорожденного, так и для матери. У пациентки не было волдырей на разрезе кожи или вокруг него на протяжении всего пребывания в больнице, и на 2-недельном послеоперационном осмотре не было пузырей. Однако у ее младенца к 1-му дню жизни наблюдались признаки эритемы кожи и волдыри на спине (0,5 см), паховой области (1 см) и правой ягодице (0,5 см). В течение 3 дней диффузные эритематозные и буллезные поражения постепенно появлялись и покрывали подбородок, предплечья, лицо новорожденного (рис.2), большие пальцы рук, пальцы, левые ягодицы, оставшуюся область спины и обе ноги, покрывая примерно 30% всей поверхности тела. .Были свидетельства образования пузырей и разрывов пузырей, но не было вторичных бактериальных инфекций. Были внедрены рекомендации по уходу за кожей новорожденных с подозрением на БЭ. К ним относятся использование мягких смягчающих средств, избегание ограничительной одежды и перегрева, минимизация травм кожи и разрыв пузырей с помощью стерильных игл с местными антибиотиками при необходимости. Дифференциальный диагноз в данном конкретном случае заключался в сравнении симплексного EB и ADDEB. Была проведена биопсия кожи спины младенца, и иммунофлуоресцентное картирование подтвердило подозрение на ADDEB у этого новорожденного с низкой экспрессией коллагена типа VII в базальной мембране (рис. 3).И пациент, и новорожденный были выписаны на 4-й день больницы в стабильном состоянии. Она решила кормить из бутылочки, чтобы избежать образования пузырей на сосках. На момент написания статьи состояние материнского здоровья было стабильным и неизменным. За исключением случайного образования волдырей и пузырей, новорожденный имел слабый фенотип ADDEB с прогрессирующим исчезновением кожных поражений в течение 4 недель после рождения. К третьему месяцу жизни новорожденный достиг всех этапов развития и имел минимальные пузыри и пузыри с нормальными пальцами и ногтевым ложем.

3. Буллезный дистрофический эпидермолиз

Буллезный дистрофический эпидермолиз (DEB) делится на три аутосомных подтипа: аутосомно-доминантный DEB (ADDEB), рецессивный DEB (RDEB) и тяжелый генерализованный рецессивный DEB. -Подтип Сименса (таблица 1). Клинические проявления ДЭБ у новорожденных несколько изменчивы, при этом более тяжелые пузыри обычно возникают у рецессивных, а не у доминирующих подтипов.

Наиболее распространенной формой DEB является аутосомно-доминантный подтип, который также является самой легкой формой.Пациенты с ADDEB могут иметь широкий спектр клинических проявлений, начиная от локальных волдырей на участках частых травм и заканчивая генерализованными волдырями, которые рассасываются атрофическим рубцеванием. Генерализованное образование пузырей может наблюдаться при рождении с облысением, атрофическими рубцами и дистрофическими ногтями, которые развиваются позже. Большинство случаев ADDEB не проявляются до раннего детства, и течение болезни относительно легкое. Одна из локализованных форм ADDEB, претибиальный тип, обычно проявляется в раннем детстве с образованием волдырей на коже претибиальной поверхности и тыльной стороне стопы.Ногтевые ложа имеют тенденцию быть ненормальными, но внекожное поражение отсутствует. Генерализованные формы ADDEB, ранее известные как варианты Пазини и Кокейна-Турена, присутствуют при рождении и связаны с милиумами и сильно деформированными или отсутствующими ногтевыми ложами. Внекожные симптомы отмечаются у меньшинства пациентов [3]. О вторичной смертности от ADDEB не сообщалось.

RDEB проявляется волдырями и эрозиями при рождении с положительным признаком Никольского (распространение пузырей или слущивание эпидермиса при легком надавливании на пораженную или перилезионную кожу) и ассоциируется с рубцеванием, милиями и дистрофическим ногтевым ложем.Атрофическое рубцевание с алопецией, анемией и задержкой роста является обычным явлением. В более позднем возрасте образование пузырей происходит почти исключительно в складках кожи, и у пациентов часто наблюдаются такие проявления болезни на слизистых оболочках, как внутриротовые пузыри и рубцы, которые приводят к микростомии и анкилоглоссии. Также может произойти вовлечение пищевода. RDEB centripetalis — это подтип, который также проявляется волдырями в младенчестве, но волдыри развиваются центростремительно, и внутриротовых или внекожных повреждений не наблюдается [3].У пациентов с SGRDEB в младенчестве наблюдаются широко распространенные волдыри, поражающие ротовую полость и пищевод. Сильно болезненные и зудящие пузыри приводят к контрактурам и псевдосиндактилии, что приводит к серьезным деформациям. Внекожные проявления обычны при поражении слизистой оболочки полости рта, глаз, анального канала, желудочно-кишечного тракта и половых органов и могут привести к серьезным эрозиям и рубцам, приводящим к микростомии, анкилоглоссии, стриктурам пищевода, истощению и запорам [3, 4].Аномалии эмали и цемента приводят к пожизненным стоматологическим осложнениям. Совокупный риск смерти у детей с РДЭБ составляет 8% к 15 годам [5]. Сепсис, задержка развития и дыхательная недостаточность являются основными причинами смерти [5]. Все пациенты с ДЭБ имеют повышенный риск развития плоскоклеточного рака с кумулятивным риском 90% к 55 годам [3, 4, 6].

4. DEB при беременности

Ведение беременности и родов у пациенток с DEB может быть сложной задачей из-за ограниченности доступной литературы и отсутствия установленных руководств по передовой практике [7].Важное значение имеет мультидисциплинарный подход, включающий акушерство, анестезиологию и дерматологию [6]. Многие женщины опасаются вагинальных родов из-за возможности образования пузырей и рубцов на гениталиях, а также образования пузырей у новорожденных, но кесарево сечение не является прямой альтернативой [6, 7]. Волдыри на позвоночнике могут помешать спинальной анестезии, а травма в результате интубации может привести к опасным для жизни осложнениям со стороны верхних дыхательных путей и серьезным послеоперационным осложнениям [6–8].Текущая литература по ДЭБ, относящаяся к беременности, ограничена и в основном сосредоточена на рецессивных формах ДЭБ, поскольку эти пациенты, как правило, страдают более серьезно и с большей вероятностью страдают от осложнений, чем пациенты с ДЭБ [6–10].

Обзор литературы по ДЭБ у беременных дал несколько отчетов и серий случаев. Большинство зарегистрированных пациенток родились через естественные родовые пути, что, по мнению некоторых авторов, должно быть предпочтительным вариантом [10], несмотря на теоретический риск образования пузырей на слизистой оболочке влагалища [6].Из пяти отчетов о беременности и родах у пациенток с рецессивной ДЭБ у восьми из десяти женщин роды были естественным путем без изъязвлений половых органов, рубцевания влагалища или стеноза [6–10]. У одной из восьми женщин во время первой беременности было обильное кровотечение, но у остальных не было осложнений [6–10]. У пяти из этих женщин было более одного вагинального родоразрешения, и несколько из них смогли кормить грудью без образования пузырей или изъязвлений [6, 7]. Одной из пациенток было выполнено кесарево сечение в связи с изъязвлением половых органов, задержкой роста плода и преждевременным разрывом плодных оболочек с началом преждевременных родов на 36 неделе беременности.Кесарево сечение было связано с образованием пузырей вокруг места разреза, но не было отмечено инфекции или отделения раны [8]. Другая пациентка решила сделать кесарево сечение из-за сильного страха перед естественными родами, и у нее не было никаких осложнений после операции [6]. Также была высказана возможная корреляция между DEB и ограничением внутриутробного развития [11]. В каждой из этих зарегистрированных беременностей рождались здоровые новорожденные без признаков кожных заболеваний [6–10]. Во всех родах, будь то вагинальные роды или кесарево сечение, предпринимаются особые меры для предотвращения любых ненужных травм кожи [6].

5. Обсуждение

У нашего пациента был известный анамнез ADDEB с задокументированной мутацией гена COL7A1, и он родил новорожденного с подозрением на ADDEB, что было подтверждено при патологической оценке. Семейный анамнез пациентки имел значение только для большой тети по материнской линии с возможным буллезным эпидермолизом, но не было получено окончательной информации для определения подтипа. На рисунке 1 пациентка была единственным человеком с фенотипом ADDEB, который был передан ее младенцу.Генетическое тестирование мутации COL7A1 у партнера пациента (биологического отца пострадавшего новорожденного) было отрицательным. Это говорит о том, что пациентка могла приобрести мутацию de novo в COL7A1, поскольку ее тест на мутацию оказался положительным; однако точный тип мутации не был идентифицирован. В ведении этой конкретной беременности использовался мультидисциплинарный подход, включающий анестезиологию, педиатрию, акушерство и дерматологию. Ранее опубликованные рекомендации по ведению ДЭБ у беременных были использованы для улучшения исходов у матери и новорожденного у нашей пациентки [4, 6, 12].Учитывая тот факт, что у нашей пациентки были обширные буллы и волдыри на коже, когда она родилась вагинально, и тот факт, что ее ребенок получил аналогичные повреждения после родов путем кесарева сечения, представляется разумным, чтобы беременные люди с известным ADDEB могли родить вагинально и / или с помощью кесарева сечения с мыслью, что на коже новорожденного могут появиться волдыри. Мы не можем проверить, какой путь родоразрешения связан с меньшим количеством волдырей при ADDEB, поскольку наша информация ограничена ретроспективным характером симптомов матери при рождении и невозможностью проверить процентную долю площади тела при естественном рождении.Тем не менее, в целях консультирования людей с ADDEB следует проинформировать о неизбежном риске возникновения у новорожденного волдырей и пузырей при любом пути родов. Если нет крайней необходимости, мы рекомендуем избегать оперативных родов через естественные родовые пути в таких ситуациях, чтобы свести к минимуму механическую травму головки плода перед родами. В свете доступной литературы [6–10] и, как и у нашей пациентки, слизистая оболочка влагалища пациентов с БЭ, по-видимому, выдерживает регулярные половые акты, а также доношенные роды и роды без последующего изъязвления или обострения основного заболевания.Кесарево сечение может быть безопасно выполнено у пациентов с БЭ [6, 8] и может быть рассмотрено по акушерским показаниям [7], но образование пузырей на коже новорожденных, вероятно, будет происходить особенно в подтипе ADDEB, поскольку мутация представляет определенный риск для новорожденного. В свете потенциальных осложнений операции, случая нашего пациента, небольшого числа зарегистрированных случаев ADDEB во время беременности и благоприятных неонатальных исходов, мы действительно считаем, что вагинальный путь родоразрешения является самым безопасным вариантом для матери и ребенка с ADDEB. .

6. Выводы

ADDEB во время беременности — редкое явление. Руководств по его ведению во время беременности в лучшем случае недостаточно, поскольку большая часть литературы по DEB вращается вокруг его рецессивных форм. Однако медицинская литература предоставляет нам широкий спектр стратегий для минимизации образования волдырей и пузырей как у беременных, так и у новорожденных с DEB. В этом отчете мы размышляем о проблемах, которые ADDEB создает для любой беременности. Независимо от того, выбран ли вагинальный путь или кесарево сечение, новорожденные от матерей с мутацией COL7A1 и ADDEB, по-видимому, подвергаются определенному риску появления волдырей и пузырей на коже после родов.Учитывая отсутствие акушерских показаний для кесарева сечения, вагинальный путь родоразрешения, скорее всего, является наиболее безопасным. Соответственно, надлежащее консультирование о рисках и преимуществах для здоровья матери и новорожденного является ключом к индивидуализации планов ведения беременностей, осложненных ADDEB.