Дивертикулит мкб 10: Ошибка 404. Файл не найден

Содержание

Что такое дивертикулез и надо ли его лечить

У половины пожилых людей врачи выявляют дивертикулез — множественные выпячивания стенок кишечника. Что это за заболевание, чем оно опасно и можно ли его предотвратить, разбиралась «Газета.Ru».

Дивертикулез – это множественное образование дивертикулов, мешковидных выпячиваний стенки полого или внутреннего органа. Наиболее часто дивертикулы образуются в пищеварительном тракте. Заболевание может быть как врожденным, так и приобретенным. В первом случае дивертикул состоит из всех оболочек органа – серозной, мышечной, слизистой и подслизистой. К таковым относится, в частности, дивертикул Меккеля – выпячивание  стенки подвздошной кишки, вызванное неполным заращением желточного протока, который участвует в питании зародыша в утробе матери.

Он встречается у 2% населения и является наиболее распространенной врожденной патологией желудочно-кишечного тракта.

Приобретенные дивертикулы – это выпячивания подслизистой и слизистой оболочек между отдельными пучками мышечной оболочки.

Самое распространенное место образования дивертикулов – это кишечник.

Дивертикулы толстой кишки выявляются лишь у 5% пациентов до 50 лет, у 30% пациентов старше 50 лет и 50% – старше 70 лет.

При дивертикулезе кишечника в 70% случаев дивертикулы расположены в сигмовидном отделе толстой кишки. Это связано с ее анатомическими и функциональными особенностями: меньшим диаметром, большим количеством изгибов, более плотной консистенцией содержимого. Кроме того, она имеет резервуарную функцию, что способствует повышению давления на ее стенки.

В более редких случаях развиваются дивертикулы тонкого кишечника. Наиболее распространенное место их появления – двенадцатиперстная кишка.

Врачи затрудняются в выявлении конкретных причин образования дивертикулов. Наиболее распространенной является грыжевая теория, согласно которой дивертикулы возникают из-за слабости соединительнотканного каркаса кишечной стенки. А нарушение моторики кишечника, свойственное стареющему организму, ведет к повышению внутрикишечного давления, что и вызывает выпячивания слизистой в местах наименьшего сопротивления. Наиболее распространенный фактор риска – пожилой возраст.

Кроме того, исследования последних лет показывают, что развитие дивертикулеза может быть связано с нехваткой витамина D.

А вот с пониженным потреблением клетчатки, как считалось ранее, дивертикулез, вероятно, не связан. Так, при изучении образа жизни 539 пациентов с дивертикулезом и контрольной группы из 1659 здоровых испытуемых, исследователи не выявили связи между нехваткой клетчатки и появлением дивертикулов.

В 70% случаев дивертикулез протекает бессимптомно.

Однако дивертикулы могут стать причиной болей в животе, диареи, запора, метеоризма. Для установления диагноза и исключения иных причин жалоб проводится колоноскопия (эндоскопическое исследование кишечника) или ирригоскопия (рентенологическое исследование кишечника с введением в него рентгеноконтрастного препарата), а также компьютерная томография.

Часть пациентов с дивертикулезом сталкиваются с дивертикулитом – воспалением дивертикулов. Ранее количество таких случаев оценивалось в 25% от общего числа пациентов. Однако, согласно исследованию 2013 года, риск развития дивертикулита при дивертикулезе может быть гораздо ниже. Наблюдение за 2222 пациентами в течение 15 лет показало, что в течение семи лет после выявления дивертикулеза дивертикулит развивается лишь у 1% пациентов. Чаще он возникает у пациентов, у которых дивертикулез был диагностирован в более раннем возрасте.

«Эти выпячивания можно часто обнаружить во время колоноскопии и пациенты интересуются, насколько они опасны и что с ними делать, — поясняют исследователи.

Если коротко, дивертикулез — не причина для беспокойства. Шансы возникновения осложнений низки».

Характерные симптомы дивертикулита – боль и напряжение мышц передней брюшной стенки слева внизу, повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, запор либо диарея.

При перфорации дивертикула в брюшную полость развивается клиническая картина разлитого перитонита. При перфорации в забрюшинную клетчатку или между листками брыжейки возникают абсцессы и инфильтраты. Последние, в частности, могут стать причиной кишечной непроходимости.

Серьезным осложнением при дивертикулезе является образование кишечных свищей, как внешних, открывающихся на кожу живота, так и внутренних, через которые каловые массы способны попасть в мочевой пузырь. У женщин возможно возникновение свищей, открывающихся во влагалище.

Бессимптомный и диагностированный случайно дивертикулез, по мнению врачей, не требует лечения. Для профилактики как самого заболевания, так и развития его осложнений рекомендовано правильное питание, минимальное использование слабительных средств и очистительных клизм, умеренная физическая активность.

При перфорации дивертикула, кровотечении и других осложнениях необходима госпитализация и оперативное лечение. Кроме того, первое появление осложнений повышает риск развития осложнений в дальнейшем, поэтому необходимы регулярные осмотры.

лечение и диагностика причин, симптомов в Москве

Общее описание


Дивертикулярная болезнь толстой кишки — это хроническое заболевания, при котором в стенке толстого кишечника образуются мешкообразные выпячивания через мышечный слой. Сами выпячивания образуются в слабых местах кишечной стенки, где сосуды проходят через нее. Обычно размер дивертикул варьирует от 5 до 10 мм.


Дивертикулярная болезнь включает в себя:

  • Дивертикулез — наличие нескольких дивертикулов в кишечнике
  • Дивертикулит — воспаление дивертикула


Распространенность заболевания среди молодых людей очень низкая — около 2-5%, больше всего подвержены мужчины с ожирением. С возрастом риск появления заболевания повышается и к 70-80 годам достигает 65%. До 70 лет заболеваемость среди мужчин преобладает над женщинами.

Причины возникновения


Основными причинами возникновения дивертикулярное болезни являются:

  • Дистрофические изменения в мышечной стенке толстого кишечника
  • Изменение ее моторики, слабость мышечного компонента
  • Нарушение кровоснабжения стенки кишки и развитие атеросклероза с ишемическими изменениями


Повышение внутрикишечного давления вследствие длительного спазма, приводящее к расхождению мышечных волокон.


Дивертикулы- это конечное проявление болезни кишечной стенки, атрофия и расширение его в отлогих местах.


Имеются некоторые предпосылки к развитию дивертикулов в толстой кишке:

  • наличие наружного мышечного слоя в виде трех полос, способствующие ослаблении кишки перед внешним и внутренним воздействиям
  • наличие гаустр, в которых генерируется повышенное внутрикишечное давление

Симптомы дивертикулярной болезни толстой кишки

  • Периодические боли в левой подвздошной области, проходящие после акта дефекации Также боль может быть в мезогастрии и в правой подвздошной области
  • Вздутие живота
  • Тошнота
  • Отрыжка воздухом, горечь во рту
  • Чередования запоров и диареи

Диагностика

  • Общий клинический анализ крови, мочи
  • Анализ кала на копрограмму
  • Биохимический анализ крови ( печеночные пробы, холестерин, щелочная фосфатаза)
  • УЗИ гепатобилиарной системы
  • ЭГДС
  • Колоноскопия

Лечение дивертикулярной болезни толстой кишки


Применяются следующие группы препаратов:

  • При болевом синдромы (Папаверин гидрохлорид, Галидор, Дротаверин)
  • Для усилении моторики кишечника (Калимин)
  • При тошноте ( Церукал)
  • При дисбактериозе ( Бифидумбактерин)


Также применяют при клинической картине дивертикулита антибактериальные средства:

  • метронидазол+ бисептол
  • метронидазол+ципрофлоксацин

Дивертикулез различных отделов кишечника коды по МКБ 11

13 Болезни органов пищеварения

Заболевания, сопровождающиеся дивертикулезом кишечника в рамках класса заболеваний органов пищеварения.

Дивертикулярная болезнь тонкого кишечника

DC70 Дивертикулит тонкого кишечника

DC70.0 Дивертикул тонкой кишки с осложнением

DC70.00 Дивертикул тонкого кишечника с перфорацией и абсцессом

DC70.0Y Дивертикулит тонкой кишки с другим уточненным осложнением

DC70.0Z Дивертикул тонкой кишки с неуточненным осложнением

DC70.1 Дивертикул тонкого кишечника без осложнений

DC70.Z Дивертикул тонкого кишечника без указания наличия осложнений

DC71 Дивертикулез тонкой кишки

DC71.0 Дивертикулез тонкой кишки с кровоизлиянием

DC71.1 Дивертикулез тонкой кишки без кровоизлияния

DC71.Z Дивертикулез тонкой кишки, неуточненный

DC72 Дивертикул тонкого кишечника

DC72.0 Дивертикул тонкой кишки с кровоизлиянием

DC72.1 Дивертикул тонкого кишечника без кровоизлияния

DC72.Z Дивертикулез тонкой кишки, без указания наличия или отсутствия кровоизлияния

Дивертикулярная болезнь толстой кишки

DC80 Дивертикулит толстой кишки

DC80.0 Дивертикул толстой кишки с осложнением

DC80.00 Дивертикул толстой кишки с перфорацией и абсцессом

DC80.0Z Дивертикулит толстой кишки с осложнением, неуточненный

DC80.1 Дивертикул толстой кишки без осложнений

DC80.Z Дивертикулит толстой кишки без указания наличия осложнений

DC81 Дивертикулез толстой кишки

DC81.0 Дивертикулез толстой кишки с кровоизлиянием

DC81.1 Дивертикулез толстой кишки без кровоизлияния

DC81.Z Дивертикулез толстой кишки, неуточненный

DC82 Дивертикул толстой кишки

DC82.0 Дивертикул толстой кишки с кровоизлиянием

DC82.1 Дивертикул толстой кишки без кровоизлияния

DC82.Z Дивертикул толстой кишки, неуточненный

Дивертикулярная болезнь кишечника перекрывающихся участков

DC90 Дивертикулярная болезнь малого и толстого кишечника

Дивертикулярная болезнь неуточненной части кишечника

DD00 Дивертикулит неуточненной части кишечника

DD00.0 Дивертикул неуточненной части кишечника с осложнением

DD00.00 Дивертикул неуточненной части кишечника с перфорацией и абсцессом

DD00.0Y Другой указанный дивертикулит неуточненной части кишечника с осложнением

DD00.0Z Дивертикул неуточненной части кишечника с осложнениями, неуточненный

DD00.1 Дивертикул неуточненной части кишечника без осложнений

DD00.Z Дивертикулит неуточненной части кишечника без указания наличия или отсутствия осложнений

DD01 Дивертикулез неуточненной части кишечника

DD01.0 Дивертикулез неуточненной части кишечника с кровоизлиянием

DD01.1 Дивертикулез неуточненной части кишечника без кровоизлияния

DD01.Z Дивертикулез неуточненной части кишечника, неопределенный

DD02 Дивертикул неуточненной части кишечника

DD02.0 Дивертикулярная болезнь неуточненной части кишечника с кровоизлиянием

DD02.1 Дивертикул неуточненной части кишечника без осложнений

DD02.Z Дивертикул неуточненной части кишечника, неуказанный

DD1Z Дивертикулярная болезнь кишечника, неопределенная

Клинический случай выполнения оперативного вмешательства с использованием инновационных методов лечения мочекаменной болезни

Наименование оперативного вмешательства: Перкутанная мининефролитолапаксия справа.

Используемое оборудование: Мининефроскоп 17,5 Сh (5,8 мм в диаметре), рентгенологическая установка (С-дуга), эндоскопическая стойка, проводники, внутренний мочеточниковый стент, нефростома.

Новизна (значимость) метода: Дивертикул чашечки – округлое жидкостное образование, выстланное уротелием и соединенное с чашечно-лоханочной системой почки через длинную узкую шейку (впервые описан в литературе в 1841 г (Rayer P.P.). Встречается от 2,1 до 4,4 случаев на 1000 экскреторных урографий. Клинически проявляется при развитии осложнений в виде камнеобразования или воспаления, что требует оперативного лечения. Основным методом диагностики дивертикула чашечки почки считается экскреторная урография и/или компьютерная томография, при которых определяется округлая полость с ровными четкими контурами, располагающаяся дистальнее контуров чашечно-лоханочной системы, связанная с ним узким ходом. Современными методами удаления камней из чашечкового дивертикула является перкутанная нефролитолапаксия и трансуретральная гибкая нефролитотрипсия, которые завершаются бужированием или рассечением узкой шейки чашки либо электрокоагуляцией уротелия полости чашечки.

Где проводилось: Клиника урологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова

Кем проводилось: Главный уролог МО РФ начальник кафедры и клиники урологии полковник м/с, д.м.н. Протощак В.В., заведующий отделением уролитотрипсии, к.м.н. Паронников М.В.

Краткая информация о пациенте: Пациентка А., 25 лет. Считает себя больной с 12-и лет, когда впервые была госпитализирована в городскую районную больницу с правосторонней почечной коликой. На момент обращения выявлен камень правой почки. В последующем отмечала периодические атаки пиелонефрита. При обследовании в 2018 г. по данным УЗИ выявлен дивертикул чашечки, камень правой почки диаметром около 2 см. Госпитализирована в клинику урологии для оперативного лечения.

Краткое описание хода операции: Под рентгеновским контролем пунктирована средняя задняя чашка правой почки, получена моча. Проводник проведен в чашку. Нефростомический ход поэтапно бужирован. В дивертикул чашечки почки установлен тубус мининефроскопа 17,5 Сh. Выполнена дивертикулоскопия – визуализированы множественные мелкие камни чашки. Камни поэтапно удалены с помощью эндоскопических щипцов и частично отмыты. В связи со снижением эндоскопической видимости (гематурия) принято решение о завершении операции. Ретроградно по мочеточниковому катетеру через среднюю заднюю чашку и далее наружу через нефростомический ход проведен проводник, по которому установлен нефростомический дренаж.  Эвакуированные камни дивертикула средней задней чашки правой почки около 50 шт. диаметром 1-2 мм. Через 2 недели состоялся второй этап перкутанной нефролитолапаксии справа, в ходе которого были удалены с помощью эндоскопических щипцов и частично отмыты оставшиеся камни средней задней чашки правой почки, около 15 шт. Установлен внутренний мочеточниковый стент справа проксимальным концом в ложе дивертикула.

Результат: По данным контрольных исследований через 3 месяца после операции камней в дивертикуле чашки почки не наблюдалось, определялась полная регрессия ретенционных изменений.

Фотографии:

Обзорная урограмма и компьютерная томограмма до операции (рис.1)

 

Этапы перкутанной мининефролитолапаксии (рис. 2): А. Пункция дивертикула средней чашечки правой почки. Б. Установка проводника, бужирование нефростомического хода. Дивертикулоскопия, удаление и отмывание камней. В. Проведение мочеточникового стента в ложе дивертикула.Эвакуированные камни дивертикула средней задней чашки правой почки (рис. 3).

Патология дивертикула Меккеля у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

Уважаемые коллеги!

Перед вами первый проект клинических рекомендаций по детской хирургии, представленный на обсуждение хирургического сообщества. Клинические рекомендации описывают алгоритм действий врача по диагностике, лечению и профилактике заболеваний и помогают ему быстро принимать правильные тактические решения. Просим свои замечания и дополнения высылать в адрес редакции.

Подкаменев В.В.

ПАТОЛОГИЯ ДИВЕРТИКУЛА МЕККЕЛЯ У ДЕТЕЙ

Иркутский государственный медицинский университет, кафедра детской хирургии

Podkamenev V.V.

PATHOLOGY OF MECKEL’S DIVERTICULUM IN CHILDREN

Abstract

The draft guideline, which unites all the questions on the diagnosis and treatment strategy of different types of pathology Meckel’s diverticulum is presented in this article.

Key words: Meckel’s diverticulum, abdominal surgery, diagnosis, treatment, complications, children

Irkutsk State Medical University, Department of Pediatric Surgery

Резюме

В работе представлен проект клинических рекомендаций, объединяющий все вопросы по диагностике и лечебной тактике различных видов патологии дивертикула Меккеля.

Ключевые слова: дивертикул Меккеля, абдоминальная хирургия, диагностика, лечение, осложнения, дети

1. Определение. Дивертикул Меккеля — непостоянно встречающийся дивертикул нижней трети подвздошной кишки, являющийся остатком не полностью редуцированного желточного протока.

Код МКБ 10: 043.0.

2. Эпидемиология. Дивертикул Меккеля относится к наиболее частым врожденным заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей, составляя 2,2% случаев [3]. У детей с дивертикулом Меккеля риск развития его осложнения составляет 4-6% [2, 11]. Более 50% симптоматических дивертикулов встречается в возрасте до 2-х лет [1, 10]. У мальчиков дивертикул Меккеля встречается в 2,5 раза чаще [10].

3. Анатомия. Дивертикул Меккеля является истинным дивертикулом, образованным за счет всех слоев стенки подвздошной кишки. Обычно он располагается на противобрыжеечном крае подвздошной кишки в 60 см от илеоцекального угла. Дивертикул кровоснабжается за счет парных желточных сосудов, причем левая артерия подвергается обратному развитию, а правая артерия сохраняется как верхняя брыжеечная артерия. Остаток первичной правой желточной артерии выходит

непосредственно из брыжеечной артерии и кро-воснабжает дивертикул. Кровоснабжение его уникально в том отношении, что сосуды к дивертикулу проходят над серозной оболочкой подвздошной кишки, заканчиваясь на противобрыжеечном крае у верхушки дивертикула. Однако сосуды, участвующие в кровоснабжении дивертикула, могут продолжаться на брюшную стенку или существовать в виде фиброзного тяжа, соединяя подвздошную кишку с областью пупка. Верхушка дивертикула может быть фиксирована к основанию брыжейки подвздошной кишки фиброзными спайками. В половине всех случаев в дивертикуле Меккеля отмечается эктопия тканей, причем в 80 % случаев выявляется эктопия слизистой желудка и в 5% случаев поджелудочной железы. Для дивертикула Меккеля характерно «правило двоек»: 2% частоты в популяции, располагается в 2-х футах от илеоцекального угла, около 2 дюймов длины и около 2 см в диаметре, имеет 2 типа эктопированной ткани, соотношение встречаемости у мальчиков и девочек 2:1.

4. Сочетание с другими аномалиями развития. Отмечается высокая частота дивертикула Мек-келя при атрезии пищевода (в 6 раз), аноректальных

Проект клинических рекомендаций

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

аномалиях (в 5 раз) и различных неврологических заболеваниях (в 3 раза). У 25 % детей с омфалоцеле выявляются остатки желточного протока. У пациентов с болезнью Крона в 3 раза чаще выявляется дивертикул Меккеля [4].

5. Клинические проявления. Симптомы дивертикула Меккеля всегда являются признаками его осложнений. Наиболее частым осложнением является кровотечение (40 %), затем следуют кишечная непроходимость (30 %), дивертикулит (20 %) и перфорация дивертикула (10 %) [8, 10].

5.1. Кровотечение проявляется безболезненными кровянистыми выделениями в виде мелены или дегтеобразного черного стула. Наиболее частый возраст — 2 года. Скрытые кровотечения бывают очень редко, оно может быть массивным, сопровождаясь клинико-лабораторными признаками анемии.

Механизм кровотечения из дивертикула Меккеля связан с пептическими изъязвлениями вследствие секреции соляной кислоты клетками эктопирован-ной слизистой оболочкой желудка. Подвздошная кишка в отличие от желудка неспособна ослаблять действие соляной кислоты, что приводит к изъязвлению ее слизистой оболочки. Типичная локализация таких язв — в основании дивертикула, на границе эктопированной слизистой оболочки желудка и нормальной слизистой оболочки подвздошной кишки.

5.2. Кишечная непроходимость по частоте является вторым осложнением дивертикула Меккеля. Многоцентровое исследование показало, что из 1132 пациентов с дивертикулом Меккеля в 46 % случаев возникла инвагинация кишок, в 24 % — заворот кишечника [3]. Рассматриваются следующие механизмы развития кишечной непроходимости вследствие дивертикула Мек-келя:

1) заворот тонкой кишки вокруг фиброзного тяжа, связывающего дивертикул и пупок;

2) инвагинация вследствие внедрения дивертикула в просвет подвздошной кишки с последующим образованием подвздошно-ободочной формы кишечного внедрения;

3) грыжа Литтре с ущемлением дивертикула Меккеля;

4) перегиб петли тонкой кишки на фиброзном отростке желточно-пупочного протока;

5) узлообразование подвздошной кишки с дивертикулом Меккеля;

6) ущемление тонкой кишки в мезодиверти-кулярной связке, содержащей желточные сосуды, проходящие поперек подвздошной кишки к дивертикулу [11].

Инвагинация кишок, обусловленная дивертикулом Меккеля, у детей первых лет жизни проявляется многократной рвотой, приступообразными болями в животе, кровянистыми выделениями из прямой кишки, пальпируемым опухолевидным образованием в брюшной полости.

Кишечная непроходимость, вызванная заворотом, клинически протекает наиболее тяжело и характеризуется внезапными приступообразными болями в животе. Интенсивность болей в животе такая, что у ребенка может быть шокоподобное состояние.

Странгуляционный вид кишечной непроходимости, вызванный персистирующими сосудистыми или желточными остатками, также клинически характеризуется приступообразными болями в животе, многократной рвотой, которая при прогрессиро-вании заболевания может быть каловой.

5.3. Дивертикулит клинически аналогичен острому аппендициту. Воспаление дивертикула развивается вследствие длительной задержки его содержимого или обструкции его просвета. Не исключена пептическая природа воспаления вследствие изъязвления оболочки желудка. Возможно, причиной воспаления дивертикула является его частичный или полный перекрут с нарушением кровоснабжения и вторичным воспалением. Перфорация дивертикула Меккеля может быть вызвана прогрессированием воспаления в нем, изъязвлением эктопированной слизистой желудка. Описаны случаи воспаления и перфорации дивертикула Меккеля у новорожденного ребенка [8]. В качестве фактора риска редукции кишечного кровотока, гипоперфузии дивертикула и его перфорации у новорожденного рассматривается перинатальная асфиксия.

5.4. Клиническая картина перфорации дивертикула Меккеля аналогична перфорации любого полого органа и характеризуется симптомами генерализованного перитонита.

5.5. Опухоли дивертикула Меккеля встречаются очень редко, с частотой от 0,5 до 1,9% [12]. Они могут быть доброкачественными (липома, нейромышечная и сосудистая гамартома) и злокачественными (карциноид, аденокарцино-

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

ма). Карциноид дивертикула Меккеля клинически аналогичен аппендикулярному карциноиду. Однако иммунофенотипически и биологически он ближе к тонкокишечному карциноиду, который имеет более высокую степень метастатической активности, чем карциноид червеобразного отростка.

Клиническая манифестация опухолей дивертикула Меккеля самая разнообразная. Они могут проявляться симптомами перфорации полого органа, кровотечением, кишечной непроходимостью.

6. Диагностика

6.1. «Золотым стандартом» в диагностике

дивертикула Меккеля, осложненного кровотечением, можно считать сцинтиграфию с использованием изотопов (технециум (Тс) 99т пертехне-тат). Высокая диагностическая чувствительность этого метода основана на том, что у 95 % пациентов кровоточащий дивертикул содержит эктопиро-ванную слизистую оболочку желудка, способную накапливать изотоп. В норме высокая концентрация изотопа определяется в желудке и мочевом пузыре. Положительное заключение о диагнозе делается в случае накопления изотопа помимо указанных органов. Наиболее часто накопление радионуклида при дивертикуле отмечается в правом нижнем квадранте живота. Диагностическую точность сцинтиграфии можно повысить использованием пентагастрина, способного усиливать поглотительную способность слизистой оболочки желудка, или глюкагона для торможения перистальтики кишечника и задержки изотопа в дивертикуле. Частота ложноотрицательных результатов при сканировании дивертикула Меккеля составляет 1,7 %, ложноположительных — 0,05 % [6]. Риск радиационного облучения составляет приблизительно 0,031 рад — меньше, чем от рентгенологического исследования [12]. Ложнополо-жительные результаты сцинтиграфии могут быть обусловлены наличием язвы двенадцатиперстной кишки, удвоением кишечника и сосудистыми опухолями кишечника. Ложноотрицательные результаты исследования встречаются при недостаточном количестве слизистой оболочки желудка в дивертикуле.

6.2. Следующим этапом в диагностике кровоточащего дивертикула является лапароскопия, особенно при отрицательных заключениях сцинти-графии и продолжающемся кровотечении [9].

6.3. Ультрасонография полезна у 50% детей с симптоматическим дивертикулом Меккеля [11].

6.4. Обзорная рентгенография брюшной полости полезна при кишечной непроходимости и перфорации дивертикула.

7. Лечение

Хирургическое удаление дивертикула Мекке-ля — метод выбора при лечении осложненных его форм. Однако существуют противоречия в тактике лечения при случайном обнаружении дивертикула во время операций по поводу других операций. Существует мнение, что дивертикул Меккеля должен быть удален во всех случаях при его осложнении. При осложненных формах острого аппендицита случайно обнаруженный дивертикул Меккеля должен быть оставлен, тогда как при неосложненных формах острого аппендицита интактный дивертикул должен быть удален [13]. Другие популяцион-ные исследования свидетельствуют о необходимости удаления дивертикула при его обнаружении во всех случаях [7].

Существует мнение, что клинические параметры или характеристики пациентов со случайно обнаруженным дивертикулом могут помочь в решении вопроса о необходимости его резекции (возраст пациента, размеры дивертикула, ширина его основания, характер первичной операции). Так, например, сравнительный анализ 68 пациентов с осложненным и неосложненным дивертикулом показал, что у детей с осложненным дивертикулом его длина значительно больше [5]. Риск развития осложнений со стороны дивертикула Меккеля в течение всей жизни составляет 6,4 % для всех возрастов, он несколько выше у мужчин, чем у женщин [7].

Хирургическое лечение по поводу дивертикула Меккеля заключается в его резекции (диверти-кулэктомия) или в резекции части подвздошной кишки вместе с дивертикулом и последующим эн-тероанастомозом. Операция может быть выполнена лапаротомным доступом или лапароскопически.

При выборе метода хирургического лечения следует помнить о том, что существует опасность оставления участков эктопированной слизистой оболочки желудка или, в случаях кровотечения, сохранения изъязвленных тканей на брыжеечном крае кишки. Например, короткий дивертикул, длиной менее 2 см, всегда имеет более обширное распространение эктопированной слизистой оболоч-

Проект клинических рекомендаций

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

Рис. 1. Алгоритм диагностики и лечения кровоточащего дивертикула Меккеля

ки желудка с поражением всего дивертикула и его основания (до 60% всех случаев) [14]. Это обстоятельство может ограничивать применение лапароскопии в резекции дивертикула Меккеля.1А 30. Во всех случаях используют три 3-5,5-миллиметровых троакара, располагающихся так же, как и при аппендэктомии. При применении сте-плера вместо левого 5,5-миллиметрового троакара вводят 12-миллиметровый. Средняя продолжительность операции составляет около 45 мин. Сроки госпитализации сокращаются более чем в 2 раза. Отличные косметические результаты удается получить во всех наблюдениях.

Протокол диагностики и лечения осложнений дивертикула Меккеля

I. Диагностический этап. А. Кровотечение (рис. 1). 1. Анамнез болезни. Внезапное, среди полного здоровья, появление кровянистого стула. Характерно обильное выделение темной крови из прямой кишки, без сгустков и примеси слизи.

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

да нет

Рис. 2. Тактика при случайном обнаружении дивертикула Меккеля во время аппендэктомии

2. Осмотр. При продолжающемся кровотечении отмечается прогрессирующее ухудшение общего состояния. Бледность кожных покровов. Падение артериального давления. Пульс становится частым, слабым.

3. Лабораторная экспресс-диагностика. Снижение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, гематокритного числа.

4. Эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов ЖКТ: фиброгастродуоденоско-пия, фиброколоноскопия.

5. При отрицательном результате эндоскопических методов диагностики и прогрессирующем ухудшении состояния показана диагностическая лапароскопия или лапаротомия.

Б. Кишечная непроходимость.

1. Анамнез болезни. Инвагинация кишок чаще встречается у детей старше 1 года. Возможно указание на наличие в прошлом эпизодов кишечного кровотечения. Приступообразные боли в животе со светлыми промежутками. Двигательное беспокойство во время приступов боли. Повторная рвота.

Заворот тонкой кишки характеризуется приступами острых болей в животе, возникающих внезапно, среди полного здоровья. Во время приступов

болей в животе возникновение коллаптоидного состояния. Многократная рвота.

2. Осмотр живота. Асимметрия за счет неравномерного вздутия живота. Ослабление в акте дыхания. Возможна видимая перистальтика кишечника. Пальпация живота болезненная.

3. УЗИ брюшной полости. Наличие симптомов псевдопочки и мишени при инвагинации кишок.

В. Дивертикулит. Аналогично острому аппендициту.

II. Лечебный этап.

Лапароскопическая дивертикулэктомия показана при узком основании дивертикула, выполняется аналогично аппендэктомии.

1. Клиновидная резекция дивертикула показана при полной уверенности отсутствия эктопиро-ванной слизистой оболочки желудка на основании дивертикула и слизистой оболочки подвздошной кишки.

2. Резекция участка подвздошной кишки с дивертикулом показана при кровотечении, кишечной непроходимости, перфорации.

Тактика при случайном обнаружении дивертикула Меккеля во время аппендэктомии представлена на рис. 2.

Проект клинических рекомендаций

детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии

Список литературы

1. Дронов А. Ф., Смирнов А. Н. Аномалии желточного протока // Детская хирургия: Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2009. С. 308-312.

2. Гераськин А. В., Смирнов А. Н., Дронов А. Ф. и др. Патология дивертикула Меккеля: современный подход к диагностике и лечению // Анналы хирургии. 2007. № 2. С. 21-28.

3. AmouryR.A., Snyder C.L. Meckel’s diverticulum // Pediatric surgery/Ed. by J.A. O’Neill et al. — 1998. Р. 1173-1184.

4. Andreyev H.J., Owen R.A., Thompson I. et al. Association between Meckel’s diverticulum and Crohn’s disease: a retrospective review // Gut. 1994. Vol. 35. P. 788-790.

5. Bani-Hani K.E., Shatnawi N.J. Meckel’s Diverticulum: Comparison between incidental and symptomatic cases // World J. Surg. 2004. Vol. 28, № 9. Р. 917-920.

6. Brown R.L., Azizkhan R.G. Gastrointestinal bleeding in infants and children: Meckel’s diverticulum and interstinal duplication // Sem. Pediatr. Surg. 1999. Vol. 8, № 4. Р. 202-209.

7. Cullen J.J., Kelly K.A., Moir C. R. Surgical management of Meckel’s diverticulum. An epidemiologic population based study // Ann. Surg. 1994. Vol. 220. Р. 564-569.

8. Gandy J., Byrne P., Lees G. Neonatal Meckel’s diverticular inflammation with perforation // J. Pediatr. Surg. 1997. Vol. 32, № 5. Р. 750-751.

9. Lee K.H., Yeung C.K., Tam Y.H. et al. Laparoscopy for definitive diagnosis and treatment of gastrointestinal bleeding of obscure origin in children // J. Pediatr. Surg. 2000. Vol. 35, № 9. Р. 1291-1293.

10. Onen A., KemalM., OzturkH. When to resect and when not to resect an asymptomatic Meckel’s diverticulum: an ongoing challenge // Pediatr. Surg. Int. 2003. Vol. 19, № 1. Р. 57-61.

11. Sharma R.K., Jain V.K. Emergency surgery for Meckel’s diverticulum // World J. Emerg. Surg. 2008. Vol. 27, № 3. Р. 1-8.

12. Snyder C.L. Current management of umbilical abnormalities and related anomalies // Sem. Pediatr. Surg. 2007. Vol. 16, № 1. Р. 41-49.

13. Ueberrueck T., Meyer L., Koch A. et al. The Significance of Meckel’s Diverticulum in Appendicitis — A Retrospective Analysis of 233 Cases // World J. Surg. 2005. Vol. 29. Р. 455-458.

14. Varcoe R. L., Wong S. W., Taylor C. F. et al. Diverticulectomy is inadequate treatment for short Meckel’s diverticulum with heterotopic mucosa // ANZ J. Surg. 2004. Vol. 74. Р. 869-872.

Авторы

КОНТАКТНОЕ лицо: ПОДКАМЕНЕВ

_ _ i. v i Mix y y J i. vuobi urvan,

Владимир Владимирович E-mail: [email protected]

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии Иркутского государственного медицинского университета МУЗ ИМДКБ. 664003, г. Иркутск, ул. Советская, д. 58. Тел.: 8 (3952) 29-15-85.

Способ лечения перфоративного дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки

Изобретение относится к области медицины, а именно к колопроктологии, и касается лечения перфоративного дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки.

Дивертикулярная болезнь (шифр по МКБ-10 К 57) — это заболевание, характеризующееся наличием единичных или множественных истонченных выпячиваний слизистой оболочки (дивертикулов) за пределы кишечной стенки [Пособие для врачей «Дивертикулярная болезнь толстой кишки: клинические формы, диагностика и лечение». М., 2011].

Дивертикулярная болезнь толстой кишки до настоящего времени остается «недооцененной нозологической единицей» (В. Круис, 2005). Дивертикулит — воспаление дивертикула — является наиболее часто встречающимся осложнением дивертикулеза, прогрессирование которого может привести к таким грозным осложнениям, как абсцесс, паракишечный инфильтрат, перфорация. Учитывая вышеуказанное, немалое значение в профилактике осложнений дивертикулярной болезни имеет своевременная санация дивертикулов, особенно дивертикулов с узким устьем.

Перфорация дивертикула является самым тяжелым осложнением дивертикулярной болезни и встречается, по данным литературы, у 7-10% больных девиртикулярной болезнью. Исходами заболевания является образование инфильтрата брюшной полости или перитонита. Нарастание симптомов заболевания — клиника перитонита на фоне проводимой антибактериальной и дезинтоксикационной терапии, является показанием для оперативного лечения, при этом в большинстве случаев операция заканчивается наложением временной колостомы, что в последующем требует выполнения тяжелой реконструктивный операции через 2-4 месяца. Данная тактика является общепризнанной и приводит ко временной инвалидизации больных, утрате трудоспособности, наносит серьезную психологическую травму пациенту. В послеоперационном периоде после наложения колостомы в связи с перфорацией дивертикула отмечается высокий уровень послеоперационных осложнений, таких как образование внутрибрюшинных абсцессов, параколостомических воспалительных осложнений, нагноений послеоперационных ран.

Перечисленные проблемы требуют разработки новых способов лечения этого тяжелого осложнения дивертикулярной болезни.

В медицинской и патентной литературе упоминается ряд способов лечения перфорации дивертикулов.

В клинической практике успешно применяются различные методики лечения больных с дивертикулярной болезнью толстой кишки через эндоскоп, такие как лазеротерапия, которая показала высокую эффективность местного лечения в комплексном лечении больных при осложненных формах дивертикулеза толстой кишки [Хасанов, А.Г. Эндоскопическая лазеротерапия в лечении осложненного дивертикулеза / А.Г. Хасанов И.М. Уразбахтин, Д.И. Мехдиев // Дивертикулез толстой кишки: тез. регион. научно-практ. конф. — Куйбышев, 1990. — С. 44-46].

Помимо комплексного традиционного лечения описано проведение эндоскопической санации дивертикулов. Для этого через инструментальный канал проводился катетер «Endo-Flex» длиной не менее 1,8 м с конусовидной концевой частью, позволяющей избегать микротравматизацию дивертикулов. Кончик катетера вводился через устье в полость дивертикула. Вначале оценивалось состояние слизистой оболочки в области устья дивертикулов, содержимое дивертикулов на наличие каловых камней и гноя. При помощи шприца по катетеру осторожно вводился физиологический раствор для промывания его полости, небольшое количество содержимого отсасывалось обратно для забора промывных вод и их бактериологического исследования. Промывание дивертикулов проводилось до полного освобождения от каловых камней. Далее дивертикулы орошали раствором антисептика (использовался 0,3% раствор колларгола, подогретый до температуры 37°C). На санацию одного дивертикула расходовалось 10-15 мл раствора. Лечебную фиброколоноскопию заканчивали введением в полость дивертикулов подогретой на водяной бане до 37°C мази «Левомеколь» в объеме 0,5-2 мл. Фиброколоноскопия с санацией проводилась пациентам 1 раз в 4 дня 3-кратно (Н.М. Галимов, И.И. Хидиятов, И.Р. Ибрагимова, P.M. Субхангулов, О.Т. Нугаев. Эндоскопическая санация дивертикулов в комплексном лечении осложненных форм дивертикулеза толстой кишки).

Недостатком данного метода является то, что используемая автором методика неприменима при осложнениях дивертикулита — перфорации.

Описана методика проведения лапаротомий, во время которых пациентам с острым дивертикулитом выполнены следующие оперативные вмешательства: резекция сигмовидной ободочной кишки с анастомозом, левосторонняя гемиколэктомия с анастомозом, наложение трансверзостомы. Определение мест пересечения толстого кишечника (ТК) выше и ниже последних дивертикулов производилось на основании комплексного предоперационного обследования, включавшего ирригоскопию и ирригографию с двойным контрастированием, фиброколоноскопию, УЗД и КТ. В отдельных случаях для выявления внутрипросветной органической патологии ободочной кишки применяли интраоперационную колоноскопию. При наложении анастомозов «конец в конец» учитывали локализацию сфинктеров ТК. Средний предоперационный койко-день составил 5,9, послеоперационный койко-день — 13,9. Летальных исходов не было. Имела место несостоятельность анастомоза после левосторонней гемиколэктомии у 1 пациента с наложенной ранее траснверзостомой, что потребовало временного выведения илеостомы. Для определения объема резекции толстой кишки и мест ее пересечения целесообразно использовать данные предоперационного обследования (ирригоскопия с двойным контрастированием, фиброколоноскопия, УЗД, КТ). Во время оперативных вмешательств возможно применение интраоперационной фиброколоноскопии, трансиллюминации раздутой воздухом толстой кишки (И.В. Гапонов. Особенности диагностики и лечения острого дивертикулита толстой кишки. // Новости хирургии. — Том 22. — №6 — 2014. — С. 687-691).

Недостатком данного метода является то, что при использовании данной тактики и используемых технических приемов в случае перфорации дивертикула в большинстве случаев приходится накладывать колостомы на 2-4 месяца, что инвалидизирует больного, приводит к длительной утрате трудоспособности, повышает уровень параколостомических осложнений.

Данная методика наиболее близка к заявляемому изобретению и принята нами за прототип.

Известно изобретение — способ хирургического лечения дивертикулярной болезни толстой кишки (патент №2248756, 27.03.2005), включающий серозотомию, отличающийся тем, что на кишечную стенку вдоль брыжеечного края кишки воздействуют радиочастотными электромагнитными волнами частотой 3⋅106-3⋅1010 Гц, плотностью потока мощности 20-30 кВт/см в режиме резания и коагуляции.

Известен способ проведения операции при лечении дивертикулярной болезни толстой кишки (патент №2127550, 20.03.1999) путем проникновения в брюшную полость и проведения серозомиотомии на толстой кишке с сохранением слизистой, отличающийся тем, что проникновение в полость производят через проколы брюшной стенки, в один из которых вводят лапароскоп с видеокамерой, а в другой — скальпель с заданной глубиной рассечения, причем операцию производят после заполнения толстой кишки воздухом.

Известен способ лечения дивертикулярной болезни толстой кишки (патент РФ №2228146, 10.05.2004), включающий серозомиотомию, отличающийся тем, что серозомиотомию проводят до снижения величины тканевого давления в стенке толстой кишки на 15% от исходного.

К их недостаткам относится выполнение травматичной операции, сопряженной с высоким риском гнойно-септических осложнений, стомированием больного, длительной утратой трудоспособности и инвалидизацией пациента.

Таким образом, известные способы лечения перфорации дивертикулов предусматривают выполнение травматичной операции, сопряженной с высоким риском гнойно-септических осложнений, стомированием больного, длительной утратой трудоспособности и инвалидизацией пациента.

Наиболее близкой является методика, описанная в источнике И.В. Гапонов // Особенности диагностики и лечения острого дивертикулита толстой кишки [Новости хирургии. — Том 22. — №6 — 2014. — С. 687-691].

Предлагаемый нами способ лишен недостатков прототипа.

Задачей изобретения является разработка способа малоинвазивного лечения перфорации дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки с осложненным течением, позволяющего избежать лапаротомии и наложения колостомы.

Поставленная задача решается тем, что заявлен способ лечения перфоративного дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки, предусматривающий лапароскопическую санацию брюшной полости раствором антисептика и интраоперационную колоноскопию, при этом под двойным колоно- и лапароскопическим контролем определяют зоны перфорации дивертикула и протяженность перефокального воспаления, в зависимости от этого осуществляют выбор размера самораскрывающегося колоректального стента по длине и затем через колоноскоп выше зоны перефокального воспаления над местом перфорации проводят проводник саморасширяющегося колоректального стента, а затем по нему устанавливают стент таким образом, чтобы его центр располагался в зоне воспаления с перфорацией, а также распространялся дистальнее и проксимальнее этой зоны, лапароскопически зону перфорации дивертикула герметизируют адгезивной пластиной Тахокомб, послеоперационно устанавливают страховой дренаж к месту перфорации и в малый таз.

Техническим результатом является то, что благодаря предлагаемому способу устраняется необходимость экстренной лапаротомии, резекции толстой кишки, наложения колостомы, а плановая операция может быть выполнена через 8-12 недель после стихания воспаления в зоне перфоративного дивертикула, что уменьшает риск послеоперационных и септических осложнений. Таким образом, снижается риск временной инвалидизации, утраты трудоспособности и нанесения серьезной психологической травмы пациенту.

Согласно многочисленным дефинициям, дивертикулярная болезнь — это различные симптомы и синдромы, ассоциированные с наличием у больного дивертикулов. Однако, как показывает практика, не решен вопрос о предикторах ее осложненного течения. Не разработаны принципы патогенетической терапии и малоинвазивного лечения перфорации дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки с осложненным течением, позволяющего избежать лапаротомии и наложения колостомы.

В разработанной нами методике интраоперационное выполнение колоноскопии (во время лапароскопии) позволяет определить с высокой точностью границы перефокального воспаления и зону перфорации дивертикула. Таким образом, под двойным колоно- и лапароскопическим контролем определяют зоны перфорации дивертикула и протяженность перефокального воспаления, осуществляют выбор размера самораскрывающегося колоректального стента по длине: если зона воспаления до 30 мм, выбирают стент 60 мм, а если более 30 мм, выбирают стент 80 мм. Использование самораскрывающегося колоректального нитинолового стента определенной длины, а также установка стента выше зоны перефокального воспаления над местом перфорации таким образом, чтобы его центр располагался в зоне воспаления с перфорацией, а также распространялся дистальнее и проксимальнее этой зоны, в сочетании с использованием адгезивной пластины Тахокомб 4,8×4,8×0,5 см или 9,5×4,8×0,5 см позволяет герметично укрыть место перфорации дивертикула толстого кишечника, что предотвращает развитие перитонита, способствует нормализации пассажа кишечного содержимого по толстому кишечнику и позволяет избежать попадания кишечного содержимого в брюшную полость с развитием разлитого калового перитонита.

Установка страхового дренажа к месту перфорации и в малый таз уменьшает риск послеоперационных и септических осложнений.

Развитие местного перитонита и инфильтрата брюшной полости, резистентного к антибактериальной и дезинтаксикационной терапии, служит показанием к экстренной лапаротомии, которая в большинстве случаев заканчивается наложением колостомы. Заявляемый способ позволяет избежать открытой операции и стомирования больного, снизить количество септических и послеоперационных осложнений.

Подробное описание способа и пример его клинического использования

У больного с подозрением на перфорацию при наличии клиники местного перитонита либо инфильтрата с выраженным болевым синдромом, резистентного к антибактериальной терапии, принимается решение о необходимости хирургического лечения. Наличие перфорации или инфильтрата должно быть подтверждено такими исследованиями, как УЗИ органов брюшной полости, рентгенография ОБП или КТ ОБП, и лабораторными анализами.

Пациенту в условиях операционной под эндотрахеальным наркозом выполняют обзорную лапароскопию, санацию брюшной полости раствором антисептика (раствор хлорамина и физ. раствор до 6 литров), далее выполняется колоноскопия с использованием колоноскопа Olympus 150 серии, при которой выявляют место перфорации дивертикула сигмовидного отдела толстого кишечника и зону перефокального воспаления, определяют длину саморасширяющегося стента. Далее выполняют толстокишечное стентирование места перфорации с использованием колоноскопа Olympus 150 серии, имеющего операционный канал для системы доставки стента 10 Fr.

Предварительно, под двойным колоно- и лапароскопическим контролем, определяют зоны перфорации дивертикула и протяженность перефокального воспаления, осуществляют выбор размера самораскрывающегося колоректального стента по длине: если зона воспаления до 30 мм, выбирают стент длиной 60 мм, а если более 30 мм, выбирают стент 80 или 90 мм. По эндоскопу через операционный канал выше места перфорации вводят специальный проводник системы доставки стента. Эндоскоп извлекают. Затем, под двойным колоно- и лапароскопическим контролем, по проводнику проводят саморасширяющися нитиноловый, покрытый колоректальный стент длиной 60 мм или 80 мм диаметром 22 мм в зависимости от распространенности зоны перифокального воспаления. Позиционируют стент и устанавливают его, так чтобы центр его был на зоне воспаления с перфорацией, а также распространялся дистальнее и проксимальнее этой зоны. После раскрытия стента доставочное устройство и проводник извлекают.

После этого производят лапароскопическое укрытие места прободения с изоляцией дивертикула адгезивной пластиной Тахокомб размером 4,8×4,8×0,5 см (Производитель Никомед Австрия ГмбХ, Австрия. Ст. Петерштрассе, 25, А-4020, Линц, Австрия).

Через троакар в подвздошной области слева устанавливают страховой дренаж к месту перфорации и в малый таз. Диагностическую лапароскопию и санацию брюшной полости осуществляют стандартным способом с использованием лапароскопической стойки и набора инструментов.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1

Больная К-ва, 61 год, поступила в первое хирургическое отделение с предварительным диагнозом острый живот, предположительно перфорация полого органа. В анамнезе отмечает наличие дивертикулов сигмовидной кишки. Диагноз был подтвержден клинико-инструментальными обследованиями, включающими клиническое обследование. Отмечалось наличие болезненности в нижних отделах живота, выраженной болезненности и положительные перитонеальные симптомы в левой подвздошной области, лихорадка до 38°C, 2-кратная рвота. Длительность заболевания около 3-х суток. В лабораторных анализах отмечался лейкоцитоз до 19⋅109, палочкоядерный сдвиг до 11%, ускорение СОЭ до 32 мм в час. Компьютерная томография органов брюшной полости: признаки инфильтрата, дивертикулита сигмовидной кишки, что подтвердило клинический диагноз: дивертикулярная болезнь толстой кишки. Дивертикулит сигмовидного отдела толстой кишки с прободением (МКБ X — K57.2).

20.08.13 в условиях операционной под эндотрахеальным наркозом в положении больной на спине произведен разрез кожи длиной 1 см, на 1 см выше пупка по средней линии. Выполнена троакарная пункция передней брюшной стенки, наложен карбоксиперитонеум, введен лапароскоп. При обзорной лапароскопии: петли тонкого кишечника умеренно раздуты, определяется до 300 мл мутного выпота. Брюшная полость, с санационно-детоксикационной целью, промыта 6 литрами антисептиков (0,5% раствор хлорамина 3 литра, физиологический раствор 3 литра). К воспалительно-измененному участку толстой кишки в области ректосигмоидного изгиба припаяны петли подвздошной кишки, которые были тупо отделены. Затем выполнена интраоперационная колоноскопия с использованием колоноскопа Olympus 150 серии. При двойном лапаро- и колоноскопическом контроле установлено, что в средней трети сигмовидной кишки на протяжении до 50 мм имеет место выраженное перифокальное воспаление. Выполнено толстокишечное стентирование места перфорации с использованием колоноскопа Olympus 150 серии, имеющего операционный канал для системы доставки 10 Fr. Для этого через операционный канал провели специальный проводник системы доставки стента выше места перфорации, затем по проводнику провели саморасширяющися нитиноловый, покрытый колоректальный стент Hanarostent длиной 90 мм, диаметром 22 мм с диаметром доставочного устройства 8 мм и длинной доставочного устройства 700 мм, установили его под визуальным колоно- и лапароскопическим контролем так, чтобы центр его был на зоне воспаления с перфорацией, от которой он распространялся дистальнее и проксимальнее на приблизительно равные расстояния. Колоноскоп удален. Лапароскопически область перфорированного дивертикула изолирована пластиной Тахокомб размером 4,8×4,8×0,5 см и прикрыта прядью большого сальника. Через троакар в подвздошной области слева установлен страховой дренаж к месту перфорации и в малый таз. Диагностическая лапароскопия и санация брюшной полости осуществлялись стандартным способом с использованием лапароскопической стойки и набора инструментов.

Течение послеоперационного периода гладкое. Самостоятельный стул восстановился через 3-е суток после операции на зондовом столе, также отмечено исчезновение симптомов интоксикации и нормализация лабораторных показателей. Больная выписана из стационара на 6-е сутки.

Пример 2

Больной З-ов А.В, 69 лет, поступил в первое хирургическое отделение с предварительным диагнозом острый живот: предположительно перфорация полого органа. В анамнезе отмечает наличие множественных дивертикулов сигмовидной кишки. Диагноз был подтвержден клиническими и инструментальными обследованиями. При осмотре: наличие болезненности в нижних отделах живота, выраженной болезненности и положительные перитонеальные симптомы в левой подвздошной области, повышение температуры тела до 37,5°C, 1-кратная рвота. Анамнез заболевания около 2-суток. В лабораторных анализах отмечался лейкоцитоз до 16⋅109, палочкоядерный сдвиг до 12%, ускорение СОЭ до 34 мм в час. При компьютерной томографии органов брюшной полости — признаки инфильтрата, дивертикулита сигмовидной кишки, что подтвердило клинический диагноз: дивертикулярная болезнь толстой кишки. Дивертикулит сигмовидного отдела толстой кишки с прободением (МКБ X — K57.2).

03.07.14 в условиях операционной под эндотрахеальным наркозом в положении больного на спине произведен разрез кожи длиной 1 см, на 1 см выше пупка по средней линии. Выполнена троакарная пункция передней брюшной стенки, наложен карбоксиперитонеум, введен лапароскоп. При обзорной лапароскопии в брюшной полости петли тонкого кишечника умеренно раздуты, определяется до 250 мл мутного выпота. Брюшная полость с санационно-детоксикационной целью промыта 6 литрами антисептиков (0,5% раствор хлорамина 3 литра, физиологический раствор 3 литра). К воспалительно-измененному участку толстой кишки припаяны петли подвздошной кишки, инфильтрат тупым путем разделен. Выполнена интраоперационная колоноскопия с использованием колоноскопа Olympus 150 серии. При двойном колоно- и лапароскопическом контроле установлено, что протяженность перефокального воспаления в средней трети сигмовидной кишки составляет около 30 мм. Затем выполнено толстокишечное стентирование места перфорации с использованием колоноскопа Olympus 150 серии, имеющего операционный канал для системы доставки 10 Fr. Для этого через операционный канал провели специальный проводник системы доставки стента выше места перфорации, по проводнику провели саморасширяющийся нитиноловый, покрытый колоректальный стент Hanarostent длиной 60 мм, диаметром 22 мм с доставочным устройством, диаметр которого 8 мм, длина 700 мм, и установили его под визуальным колоно- и лапароскопическим контролем так, чтобы центр его был на зоне воспаления с перфорацией, от которой он распространялся дистальнее и проксимальнее на приблизительно равные расстояния. Колоноскоп удален. Лапарокопически область перфорированного дивертикула изолирована пластиной Тахокомб размером 4,8×4,8×0,5 см и прикрыта прядью большого сальника. Через троакар в подвздошной области слева установлен страховой дренаж к месту перфорации и в малый таз. Диагностическая лапароскопия и санация брюшной полости осуществлялись стандартным способом с использованием лапароскопической стойки и набора инструментов.

Течение послеоперационного периода гладкое. Самостоятельный стул восстановился через 3-е суток после операции на зондовом столе, также отмечено исчезновение симптомов интоксикации и нормализации лабораторных показателей. Больной выписан из стационара на 6-е сутки.

В исследование не включались больные с новообразованиями, сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации. Способ был апробирован у 14 больных, осложнений не наблюдалось. Для оценки достоверности различий средних показателей использовались непараметрические критерии: для взаимосвязанных выборок — критерий Вилкоксона (W), для несвязанных выборок — критерий Манна-Уитни (U). Для оценки связей между признаками проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (ρ). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного продукта STATISTICA 6.1 (StatSoftlnc) и Excel-2010.

Преимущества заявленного метода:

— лечение может проводиться лапароскопически;

— исключаются тяжелые послеоперационные осложнения;

— профилактика рецидивов данного заболевания.

Заявленный способ лечения перфоративного дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки успешно апробирован на достаточном клиническом материале, показал свою эффективность и может быть рекомендован к использованию в специализированных хирургических стационарах.

Способ лечения перфоративного дивертикула сигмовидного отдела толстой кишки, предусматривающий лапароскопическую санацию брюшной полости раствором антисептика и интраоперационную колоноскопию, отличающийся тем, что предварительно, под двойным колоно- и лапароскопическим контролем, определяют зону перфорации дивертикула и протяженность перефокального воспаления, осуществляют выбор размера самораскрывающегося колоректального стента по длине: если протяженность зоны перефокального воспаления до 30 мм — выбирают стент 60 мм, а если более 30 мм — выбирают стент 80 мм, затем через колоноскоп выше зоны перефокального воспаления над местом перфорации проводят проводник саморасширяющегося колоректального стента и по нему устанавливают стент таким образом, чтобы его центр располагался в зоне воспаления с перфорацией дивертикула, от которой он распространяется дистальнее и проксимальнее на приблизительно равные расстояния, отмечая совпадения рентген-меток проводника и стента для толстокишечного стентирования, лапароскопически зону перфорации дивертикула герметизируют пластиной Тахокомб, послеоперационно устанавливают страховой дренаж к месту перфорации и в малый таз.

Дискинезия кишечника — причины, симптомы, диагностика и лечение

Дискинезия кишечника – это функциональное расстройство, проявляющееся болевым синдромом, дискомфортом в брюшной полости, изменением частоты и консистенции стула. Все симптомы заболевания разделяют на кишечные (боли, вздутие живота, диарея либо запор), другие гастроэнтерологические и негастроэнтерологические. Критерием патологии является сохранение симптоматики в течение 3-х дней в месяц на протяжении 3-х календарных месяцев в году. В диагностике большое значение имеет правильно собранный анамнез, выявление синдрома тревожности; инструментальные методики нужны только для дифференциального диагноза. Лечение консервативное: диета, работа с психологом, симптоматическая терапия.

  • Причины
  • Классификация
  • Симптомы дискинезии кишечника
  • Диагностика
  • Лечение дискинезии кишечника
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Дискинезия кишечника является довольно распространенным патологическим состоянием – этим синдромом страдает около пятой части населения планеты. Однако деликатность данной проблемы приводит к тому, что подавляющее большинство пациентов с синдромом раздраженного кишечника не обращаются за медицинской помощью.

Наибольшая заболеваемость отмечается у людей трудоспособного возраста (30-40 лет), при этом в более молодом возрасте среди пациентов преобладают женщины, а после 50 лет половые различия становятся несущественными. Риск возникновения дискинезии уменьшается с возрастом. Первые симптомы заболевания могут появиться уже в детском возрасте, хотя чаще всего они возникают после пятнадцати лет.

Причины

Одна из главных причин развития дискинезии кишечника – острый либо хронический стресс. Симптомы заболевания могут появиться через несколько недель после перенесенного трагического события (смерть близкого человека, сексуальное насилие и др.) либо на фоне хронического напряжения (тяжелая болезнь родственника, проблемы на работе, сложные жизненные обстоятельства). Существуют специальные опросники и шкалы, позволяющие выявить скрытую тревожность у пациента, определить уровень тревожных расстройств, обнаружить соматизацию (множественные полиморфные симптомы, вызванные депрессивным расстройством, а не органической патологией).

К провоцирующим факторам относятся некоторые особенности личности: слабое умение различать эмоциональную и физическую боль, соматизация (проявление эмоциональной нестабильности соматическими симптомами), повышенная тревожность, неспособность к эмоциональной разрядке и др. Исследования, проведенные на стыке гастроэнтерологии и психологии, показали генетическую обусловленность данных личностных особенностей, а, следовательно, и дискинезии. Имеются указания на достаточно высокую частоту развития патологии после острых кишечных инфекций, особенно вызванных шигеллами и кампилобактером.

Перечисленные выше факторы, в совокупности воздействуя на организм человека, вызывают развитие висцеральной гиперчувствительности, расстройство двигательной активности кишечника, замедление эвакуации газов и кала. Постепенно это приводит к возникновению метеоризма, нестабильности стула (запоры и диарея).

Классификация

В основу классификации положена бристольская шкала стула, указывающая на тот факт, что чем более длительное время занимает прохождение кала по кишечнику, тем плотнее становятся каловые массы. Тем не менее, гастроэнтерологу следует обратить пристальное внимание на жалобы пациента, ведь под диареей и запором часто подразумевается изменение не консистенции стула, а частоты дефекаций. Выделяют четыре основных клинических формы дискинезии кишечника:

  • С запорами. Более четверти всех актов дефекации проходит с выделением плотного, фрагментированного стула; менее четверти – с диареей.
  • С диареей. Более четверти случаев дефекации – с жидким стулом, менее четверти – с плотным.
  • Смешанная. И плотный, и жидкий стул встречаются более чем в 25% случаев).
  • Неклассифицируемая. Изменения консистенции стула недостаточно для верификации любой из перечисленных выше форм заболевания.

Существует также разделение заболевания по симптоматике: с преобладанием кишечных симптомов, болевого синдрома, метеоризма. По этиологии выделяют постинфекционную дискинезию, связанную с употреблением определенных продуктов или стрессом.

Симптомы дискинезии кишечника

Все симптомы при данном заболевании разделяют на относящиеся к кишечнику, к другим органам пищеварения и негастроэнтерологические. Важным для постановки диагноза является также отсутствие органической патологии. К кишечным симптомам причисляют боль в животе, метеоризм, диарею и запор. Боль в животе никогда не возникает в ночное время. Может быть неопределенной, ноющей, тупой, либо же кинжальной, постоянной, выкручивающей. Чаще всего локализуется в подвздошной области, больше слева. Усиление болей связано с приемом пищи, ослабление – с дефекацией и отхождением газов. Метеоризм обычно нарастает к вечеру или после приема пищи.

Для диареи типично отсутствие в ночные часы и появление утром после завтрака. Первые порции кала обычно более плотные, затем в течение короткого промежутка времени возникает несколько позывов на дефекацию водянистым стулом. Характерно ощущение неполного опорожнения кишечника. Общий суточный объем кала очень маленький, не более двухсот граммов. При запорах стул плотный, по форме может быть по типу овечьего кала, в виде карандаша. Часто за плотными каловыми массами выходит полужидкий стул. Примеси крови и гноя нехарактерны, но слизь встречается достаточно часто.

Так как перечисленные кишечные симптомы не являются специфичными и могут встречаться при других заболеваниях, следует направить свое внимание на выявление признаков дисфункции других органов пищеварения (дискинезия пищевода; диспепсия, не связанная с язвенной болезнью желудка; аноректальная дисфункция и др.), а также негастроэнтерологических жалоб (головные боли, боли в позвоночнике, ощущение нехватки воздуха и неполного вдоха, внутренняя дрожь).

Диагностика

Для постановки диагноза дискинезии кишечника наибольшее значение имеет правильно собранный анамнез. Консультация гастроэнтеролога поможет выявить этиологические и провоцирующие факторы заболевания, определить длительность дискинезии кишечника до момента обращения за медицинской помощью, выяснить эффективность предшествующего лечения. На первом этапе устанавливается предварительный диагноз, определяется основной симптомокомплекс и стадия заболевания, назначаются исследования для исключения органической патологии и дифференциальной диагностики.

Чтобы исключить заболевания, имеющие сходную симптоматику, пациенту проводится эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ органов брюшной полости, обзорная рентгенография ОБП, ирригоскопия, эндоскопическое исследование толстого кишечника (колоноскопия, сигмоскопия). Из лабораторных исследований назначают анализ кала на скрытую кровь, соскоб на энтеробиоз, анализ кала на яйца гельминтов, биохимический анализ крови, определение уровня С-реактивного белка. Выявление любых отклонений от нормы (гепатомегалия, спленомегалия, свищи полых органов и др.), органической патологии ЖКТ исключает диагноз дискинезии.

Свидетельствуют в пользу серьезной патологии и исключают функциональную природу заболевания следующие признаки: немотивированное похудение, кровь в кале, наличие в анамнезе опухолевых и воспалительных заболеваний кишечника, воспалительные изменения в анализе крови, боль в животе в сочетании с повышением температуры, связь начала заболевания с приемом определенных лекарственных препаратов или менструацией, возникновение первых симптомов после 50 лет.

Дифференцировать дискинезию кишечника следует с инфекционной патологией; реакцией на смену привычек питания и некоторые пищевые продукты, лекарства; воспалительными заболеваниями и опухолями кишечника; эндокринными расстройствами; синдромом нарушенного всасывания; гинекологическими заболеваниями у женщин; психиатрической патологией.

Лечение дискинезии кишечника

Госпитализация в отделение гастроэнтерологии требуется только при первичном обращении (для полного обследования и установки диагноза) и трудностях в подборе терапевтических мероприятий. В подавляющем большинстве случаев лечение проводится амбулаторно. Основная цель терапии – устранение симптомов заболевания и восстановление социальной активности.

Немедикаментозное лечение может потребовать участия психолога для снятия тревоги, донесения до пациента сути его заболевания. Следует в доступной форме объяснить больному, что данное заболевание не несет угрозы его жизни, имеет функциональную природу. Нужно акцентировать внимание на нормальных результатах обследований, отсутствии серьезной органической патологии. Совместно с диетологом выявляются продукты, употребление которых приводит к обострению симптомов, разрабатывается индивидуальная диета.

Лекарственная терапия зависит от формы дискинезии. При преобладании запоров используются различные слабительные средства (увеличивающие объем каловых масс, стимулирующие моторику кишечника, осмотические слабительные). Осмотические слабительные и препараты, увеличивающие объем каловых масс, не оказывают влияния на кишечную стенку и моторику кишки, могут применяться длительное время. Стимуляторы моторики обычно используются в случаях, когда первые две группы оказались неэффективными; назначаются курсом не более 10 дней. Предпочтительно одновременно использовать препараты двух разных механизмов действия.

Если в клинике преобладает диарея, назначаются лоперамид и смектит диоктаэдрический — их эффективность доказана клинически. Многими авторами обсуждается целесообразность назначения пробиотиков. В настоящее время считается, что наибольшей эффективностью обладают пробиотики с бифидобактериями. Механизм их действия заключается в нормализации соотношения провоспалительных и противовоспалительных механизмов в стенке кишечника, что и приводит к смягчению и даже исчезновению симптомов заболевания. Антибактериальная терапия проводится по строгим показаниям.

При смешанной форме заболевания запоры чередуются с диареей, пациенты чаще всего предъявляют жалобы на боли в животе и повышенное газообразование. В этом случае наибольшим клиническим эффектом обладают антихолинергические препараты и спазмолитики. При необходимости проводится консультация психиатра, назначаются антидепрессанты либо нейролептики для снятия синдрома тревожности, уменьшения интенсивности болевого синдрома.

Прогноз и профилактика

Прогноз для жизни благоприятный – частота воспалительных заболеваний кишечника, опухолевой трансформации соответствует общей в популяции. Для выздоровления прогноз неблагоприятный, так как достигнуть длительной ремиссии удается лишь у каждого десятого больного, а более чем у половины пациентов симптомы не регрессируют, несмотря на проводимую терапию. Наиболее неблагоприятен прогноз у пациентов с сопутствующей психиатрической патологией, длительным анамнезом заболевания до начала лечения, нежеланием лечиться, при наличии хронического стресса. Специфической профилактики не существует.

Источник:
http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_gastroenterologia/intestinal-dyskinesia

Симптомы и лечение дискинезии кишечника

При обнаружении признаков дискинезии толстой кишки пациента мучают неприятные симптомы. После постановки диагноза необходимо назначить комплексное лечение, направленное на нормализацию моторики кишечника и восстановление его функций. Следует узнать, какие признаки болезни указывают на развитие патологии, как ее предупредить и правильно лечить.

Что такое дискинезия

Дискинезия характеризуется постепенной прогрессией дисфункции моторики кишечника, сопровождающейся постоянным дискомфортом и развитием признаков дисбактериоза. Данная патология напоминает течение похожих заболеваний – синдром раздраженного кишечника и спастический колит. Основные признаки патологии – расстройства стула, чередующиеся диареей и запором, проблемы с кишечной моторикой и тонусом мышц.

У болезни нет возрастной классификации и конкретной склонности. Дискинезия кишечника поражает как взрослого, так и ребенка. Статистическая распространенность – около 5% земного населения страдают от этого недуга.

Проблема диагностики патологии заключается в нежелании больных обращаться за врачебной помощью. Многие ссылаются на пищевые отравления либо не решаются сообщить о столь деликатной проблеме.

Дискинезия толстого кишечника протекает по гипермоторному или гипотоническому типу. В первом случае функциональное нарушение характеризуется активным и патологическим мышечным сокращением гладких стенок слизистой оболочки мышц кишечника. В результате возникают спазмы, сопровождающиеся диареей. В случае гипомоторной дискинезии кишечник теряет мышечный тонус, возникает атония. Перистальтика снижается, появляются запоры с характерным чувством распирания живота.

Классификация

Болезнь бывает двух типов – первичная и вторичная. В первом случае заболевание развивается самостоятельно и не зависит от окружающих факторов. Вторичная дискинезия – результат нарушения функциональности пищеварительных органов.

Наиболее часто вторичную дискинезию кишечника вызывают следующие патологии:

  1. Забоелвания печени – гепатит, жировая дистрофия.
  2. Заболевания желчного пузыря – холецистит, холестаз, камни.
  3. Болезни ЖКТ – воспаление поджелудочной железы, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Код МКБ – К59 8.1.

Спастическая (гипермоторная) дисфункция кишечника

Этот тип заболевания проявляется сильной, схваткообразной болью в области живота. Возникают приступы, которые обостряются и затихают. У больного наблюдается напряжение живота, раздражение, боль распирающего характера и постоянная отрыжка. Также наблюдается усиленный метеоризм, вздутие и кислая отрыжка. Далее возникают поносы.

Атоническая (гипомоторная)

Данный тип дискинезии возникает на фоне ослабления перистальтики кишечника и моторики толстой кишки. При ослабленной двигательной активности происходят застойные явления, проявляющиеся запорами. Это состояние более опасно, так как хронические запоры приводят к интоксикации организма из-за застаивания каловых масс. Сопутствующие симптомы дискинезии – отрыжка, слабость, распирание живота, боль в кишечнике. Постоянные запоры чреваты появлением геморроя. Каловые массы с избыточной твердостью травмируют сфинктерную дугу, что приводит к осложнениям.

Симптомы дискинезии

Болезнь характеризуется рядом неприятных проявлений, которые отличаются у каждого заболевшего человека. Изначальный и общий симптом – боль в эпигастральной области. Характер боли также отличается. Могут возникать ноющие, дискомфортные ощущения с тупыми и сверлящими проявлениями, которые длятся от нескольких минут до нескольких часов. Больной не может охарактеризовать локализацию боли, возникает ощущение, что болит весь желудочно-кишечный тракт.

Неприятные ощущения ослабевают во время сна. После пробуждения дискомфорт может вновь возобновиться. У некоторых пациентов отмечается обострение неприятных ощущений после приема пищи, на нервной почве или при стрессах разного характера. Сопутствующие признаки дискинезии кишечника – метеоризм, распирание и вздутие живота, отрыжка, болезненность. Возможны позывы к дефекации. Если газообразование прекращается или происходит дефекация, неприятные ощущения проходят.

Во многих случаях дискинезию кишечника можно заподозрить только при дискомфорте и вздутии. Не у всех больных развивается расстройство стула, что затрудняет постановку диагноза. Еще один вариант возникновения расстройства – чередование запора с диареей и выделением слизи в каловых массах. В ходе некоторых исследований была обнаружена связь между дискинезией кишечника и расстройствами психики.

Больные, страдающие от недуга, имели поведение, склонное к нервозности. Отмечался повышенный уровень стресса, тревожности, наблюдалась склонность к депрессивным расстройствам. У таких лиц могут наблюдаться боли в области сердца или спины, но после обследования оказывается, что эти органы здоровы. Вывод – заболевание имеет отчасти психогенную природу происхождения.

Реже встречается смешанный тип дискинезии толстого кишечника, который включает чередование симптомов, характерных как для гипертонического, так и гипотонического типа.

Причины возникновения

Перечень общих причин включает:

  1. Нарушения в диете.
  2. Наследственность.
  3. Повышенная тревожность, эмоциональная лабильность.
  4. Сильный стресс. Может вызвать сбой в нервной регуляции петель кишечника.
  5. Гиподинамия.
  6. Нарушения в работе ЖКТ, патологические анатомические изменения, включая язвы, долихосигму (патологическое удлинение сигмовидной кишки).
  7. Ожирение, сопровождающееся патологическим изменением стенок кишечника.
  8. Эндокринные заболевания – сахарный диабет, заболевания щитовидной железы.

При гипокинетическом типе, возможные причины:

  1. Нарушение пищевого поведения, неправильное питание, которое характеризуется нехваткой растительных волокон с избыточным употреблением жирной и мучной пищи. В результате возникают запоры, вызывающие атонию кишечника.
  2. Возрастные ухудшения работы желудочно-кишечного тракта.
  3. Гастрит с повышенной кислотностью желудка. При усиленном переваривании еды пищевые волокна не доходят до тонкого кишечника в адекватном объеме, что замедляет передвижение каловых масс по нижнему отделу.
  4. Нарушенная иннервация кишечника, сопровождающаяся слабой нервной проводимостью к рецепторам на стенках. В результате появляется атония.
  5. Снижение тонуса блуждающего нерва.

При гиперкинетической дискинезии кишечника возможны следующие нарушения:

  1. Воспалительные процессы. При наличии воспалений возникают структурные изменения в кишечнике, которые чреваты нарушением перистальтики. Могут возникнуть сильные и болезненные спазмы, вызывающие понос.
  2. При употреблении некачественных пищевых продуктов также усиливается кишечная активность. Возможны отравления, сопровождающиеся повышением температуры тела, рвотой, ознобом.
  3. Эндокринные нарушения. Повышение концентрации гормона мотилина чревато спазмом ободочной, тонкой и толстой кишки.
  4. Усиленная возбудимость блуждающего нерва. Вызывает диарею, из-за усиления перистальтики.

Реже патологии возникают на фоне длительного приема препаратов, влияющих на кишечную перистальтику.

Диагностика болезни

Первичная диагностика заключается в сборе анамнеза. Изучается медицинская карта пациента, внимательно выслушивают жалобы. Возможно проведение пальпаторной диагностики для выявления увеличенных органов брюшной полости, возможных воспалений. Если в ходе осмотра обнаруживают жалобы, напоминающие дискинезию, пациента отправляют на дополнительное обследование.

Для исключения других заболеваний ЖКТ, пациенту назначают эзофагогастродуоденоскопию, УЗИ внутренних органов, рентгенологическое исследование, ирригоскопию, колоноскопию или сигмоскопию. В некоторых случаях может потребоваться проведение ЭХО-ЭГ.

Нужно провести лабораторные исследования крови и кала. При обнаружении яиц глистов, изменений в биохимическом и общем анализе крови можно исключать диагноз дискинезии. При наличии этого заболевания не обнаруживают ухудшения лабораторных показателей и структурные изменения внутренних органов, если дискинезия первичная.

Лечение

В терапии заболевания используется комплексный подход, включающий прием медикаментов, нормализацию рациона, использование методов физической реабилитации. Возможно дополнительное посещение психотерапевта. Важно исключить негативное психосоматическое влияние, чтобы терапия была успешной.

Медикаментозная терапия

Для гипотонического типа назначают:

  1. Слабительные средства, очищающие кишечник от застойных каловых масс. Примеры – Дуфалак, Пиколакс.
  2. Прокинетики (Мотилиум). Необходимы для нормализации кишечной перистальтики.
  3. Спазмолитики – Папаверин, Но-Шпа. Устраняют болезненные ощущения.
  4. Ферментативные средства – Мезим, Креон. Необходимы для улучшения переваривания еды.
  5. Пробиотики (лактобактерии кишечные) – требуются для нормализации кишечной микрофлоры.
  6. Дополнительные средства – анксиолитики, антидепрессанты, седативные препараты.

При гипермоторном типе вместо слабительных препаратов назначают скрепляющие (Лоперамид, Нифуроксазид), вместо пробиотиков – ветрогонные средства (Эспумизан).

Диета

В основе диеты лежат принципы правильного питания. Лицам с запорами нужно исключить закрепляющие продукты и добавить больше растительной пищи (салаты, огурцы, помидоры, яблоки). Запрещенная пища – черный шоколад, черный чай, рис, кисель, слизистые каши и супы, какао.

У лиц с поносом диета направлена на исключение продуктов, вызывающих повышенное газообразование и усиление кишечной перистальтики. К таким относятся:

  • курага;
  • чернослив;
  • бобовые;
  • овощи и фрукты в больших количествах;
  • кисломолочные продукты;
  • черный хлеб;
  • пшеничная, гречневая и овсяная каши.

Массаж живота

Возможно использование энергетических методик для стимуляции или нормализации кишечной перистальтики. Подобные методы активно применяются у грудных детей в период наступления метеоризма. Нужно делать поглаживающие движения ладонью по часовой стрелке в области пупка.

Физиолечение

Из процедур физиотерапии могут назначать электрофорез с кальцием в область живота. Полезно заниматься ЛФК для предупреждения приступов. Лечебная гимнастика повышает двигательную активность, улучшает тонус брюшной стенки. Этот вариант терапии более актуален для лиц, страдающих запорами.

Народные средства

Терапия народными методами малоэффективна и зачастую небезопасна. В качестве альтернативного решения можно обсудить рецепты народных средств с лечащим врачом, если он одобрит.

Особенности заболевания у детей

Из-за возраста дети хуже переносят болезнь. Они жалуются на сильные болевые ощущения в животе, часто наблюдаются расстройства стула. Облегчение состояния наступает после уменьшения количества газов в кишечнике. Если в ходе диагностики не обнаруживают сопутствующую органическую патологию, то ребенку ставят диагноз дискинезия. Терапия такая же, как и у взрослых.

Прогноз и профилактика

В большинстве случае прогноз у заболевания благоприятный. При своевременной терапии дискинезия кишечника редко вызывает осложнения, ведь это состояние не сопряжено рисками воспалительных процессов и онкологии больше, чем у основной массы в популяции. Неблагоприятный прогноз наблюдается в лечении. Лишь у 10 из 100 пациентов получается загнать дискинезию в состояние стойкой ремиссии. Наилучшие шансы у лиц, проходящих терапию у психиатра. Профилактика заключается в избегании стрессов и правильном питании.

Заключение

Дискинезия кишечника – не опасное, но трудно поддающееся лечению состояние. Для успешной терапии важен комплексный подход, направленный на устранение неблагоприятных психогенных и физиологических факторов.

Источник:
http://puzyr.info/simptomy-i-lechenie-diskinezii-kishechnika/

Дискинезия кишечника: виды, причины, симптомы и методы лечения

Дискинезия кишечника – это функциональное расстройство кишечника, в основе которого лежит нарушение его моторно-эвакуаторной функции. О функциональном расстройстве кишечника говорят в том случае, когда при обследовании не обнаруживают генетических, морфологических и метаболических изменений, которые объяснили бы существующие симптомы.

В основе развития дискинезии лежит нарушение координации между разными видами движений кишечника (перистальтические, маятникообразные, сегментарные и антиперистальтические). Эти движения обеспечивают перемешивание пищи и ее продвижение, а также формирование каловых масс в конечных отделах толстой кишки.

Виды дискинезии

Нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника может протекать как в сторону усиления его движений, так и в сторону уменьшения.

  • Гипермоторная дискинезия. Этот вид дискинезии развивается при усилении всех трех видов движения в кишечнике – маятникообразные, перистальтические и сегментарные. Клинически это проявляется развитием поносов (диарея), болевого синдрома. Гипермоторные дискинезии также проявляются нарушением функции переваривания и всасывания кишечника, развитием обезвоживания на фоне потери воды. Частый симптом – стихание болей после акта дефекации.
  • Гипомоторная дискинезия. Характерно нарушение перистальтики кишечника в сторону ее снижения, что приводит к развитию запоров. По механизму развития, запоры делятся на спастические и атонические. Гипомоторная дискинезия может протекать с безболевыми запорами, с выраженными спастическими болями и образованием бобовидного кала («овечий кал») или в форме развития эпизодов кишечной непроходимости.

Симптомы

Гипермоторные проявления

  • Диарея. Стул жидкой консистенции, но не водянистой. Опорожнение кишечника может быть однократным или несколько раз в течение суток. Характер диареи зависит также от уровня поражения кишечника. При нарушении двигательной активности тонкого кишечника, диарея возникает спустя полчаса после приема пищи, не сопровождается болевым синдромом, но сопровождается урчанием и чувством вздутия живота. Стул может быть до 4 раз в сутки. При поражении толстого кишечника, диарея может быть до 10 раз за сутки, сопровождается болезненными позывами к акту дефекации. В каловых массах могут содержаться примеси слизи.
  • Нарушение всасывания воды и электролитов. Быстрый пассаж пищи по кишечнику из-за усиленной перистальтики приводит к нарушению всасывания воды и электролитов, особенно гидрокарбонатов, что приводит к развитию симптомов обезвоживания (жажда, сухость кожных покровов, сухой язык с белым налетом и др.).
  • Боли. Носят ноющий, распирающий характер. После акта дефекации могут сохраняться. Появление болевого синдрома связано с усиленной перистальтикой кишечника. Локализация болей зависит от уровня поражения. Если поражается в большей степени тонкий кишечник, то боли локализуются в околопупочной области. При поражении толстого кишечника, боли локализуются внизу и в боковых частях живота.
  • Слизистая колика. Это редкий симптом гипермоторной дискинезии, который проявляется выделением кала со слизью или только слизи при акте дефекации.
  • Запоры. При гипермоторной дискинезии в некоторых случаях формируются запоры, а не поносы. В этих случаях они носят спастический характер, и лечение будет такое же, как при гипомоторных запорах.

Гипомоторные проявления

  • Запоры. Возникают вследствие замедления продвижения химуса по пищеварительному тракту. О запоре говорят в том случае, когда задержка стула составляет более 48 часов или опорожнение кишечника бывает реже 3 раз в неделю у взрослого человека. После акта дефекации сохраняется чувство неполного опорожнения кишечника.

Атонические запоры появляются при нарушении согласованной деятельности всех видов движения кишечника. Кал накапливается в просвете толстого кишечника, растягивает его стенки и в тяжелых случаях приводит к развитию каловых камней, которые создают клинику кишечной непроходимости. При опорожнении кишечника выделяется твердый стул в большом количестве. После акта дефекации наступает улучшение в самочувствие и стихание болей.

Спастические запоры появляются при нарушении работы круговых мышц кишечника. Они выделяются в малом количестве по типу «овечьего кала», сопровождаются схваткообразными болями в животе. Запоры могут чередоваться с нормальным стулом.

  • Боли. Болевой синдром может быть разной степени выраженности и продолжительности. Боли носят резкий, схваткообразный характер при спастических запорах и тупой, ноющий характер при атонических запорах. Локализуются чаще в околопупочной области или в подвздошных областях, стихают после опорожнения кишечника.
  • Вздутие живота или метеоризм. Застой каловых масс нарушает процессы пищеварения, приводит к гниению и брожению пищевых масс, что сопровождается повышенным газообразованием и выделением токсических продуктов. Метеоризм усиливается перед актом дефекации и исчезает с отхождением кала и газов.
  • Интоксикационный синдром. Токсические продукты, образованные при гниении пищевой кашицы, приводят к развитию симптомов интоксикации (снижение аппетита, ухудшение общего самочувствия, снижение массы тела и др.).

Общие проявления

  • Диспепсические явления: тошнота, снижение аппетита, чувство тяжести в животе, отрыжка воздухом.
  • Невротические расстройства. Симптомы дискинезии кишечника нарушают привычный уклад жизни человека, приводят к повышенной раздражительности и эмоциональной лабильности. В тяжелых случаях развиваются депрессивные изменения, нарушается сон, снижается работоспособность человека. Человек заостряет внимание на своей проблеме, пытается найти в симптомах признаки злокачественного новообразования.
  • Дисбактериоз. Имеющиеся изменения в работе кишечника приводят к росту патогенной микрофлоры в кишечнике и развитию воспалительных изменений, присоединению инфекций.

Причины

Общие

  • Наследственность.
  • Погрешности в диете.
  • Повышенная эмоциональная лабильность.
  • Длительные стрессовые ситуации. Вызывают сбой в нервной регуляции работы петель кишок.
  • Малоподвижный образ.
  • Избыточная масса тела. При ожирении изменяется строение стенки кишечника.
  • Эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз и др.).

Гипомоторный тип

  • Погрешности в питании (снижение потребления клетчатки, повышенное потребление мучных продуктов и др.) повышают риск развития гипомоторной дискинезии с атоническими запорами.
  • Возраст. Возрастные изменения в стенках кишечника и его рецепторного аппарата способствуют формированию гипомоторной дискинезии.
  • Гастрит с повышенным образованием соляной кислоты в желудке. Избыточное содержание соляной кислоты приводит к усиленному перевариванию пищи в желудке, что влечет за собой недостаточное поступление пищевых волокон в кишечник для нормального его функционирования.
  • Нарушение иннервации кишечника с недостаточным раздражением рецепторов стенки кишок для возникновения двигательной активности.
  • Общие состояния организма, которые снижают тонус блуждающего нерва.

Гипермоторный тип

  • Воспалительные процессы в анамнезе. После перенесенных воспалительных заболеваний кишечника происходит изменение стенки кишечника. Любое минимальное воздействие на измененную стенку кишки приводит к усилению перистальтики и вызывает спазм.
  • Токсическое действие на рецепторный аппарат кишечника некоторыми продуктами гниения и брожения.
  • Сбой в гормональном фоне. Повышение концентрации гастроинтестинального гормона мотилина приводит к развитию спазма гладкомышечных клеток кишечника.
  • Повышение возбудимости блуждающего нерва при некоторых состояниях (длительный стресс, интоксикации организма и др.).

Диагностика

Специфического метода диагностики дискинезии кишечника нет. Все мероприятия направлены на исключение или подтверждение патологии, которая бы объяснила имеющиеся симптомы.

  • Общий анализ крови и мочи. Обязательный минимум при поиске причины заболевания. С помощью анализа мочи исключается патология со стороны мочевыделительной системы. Анализ крови показывает воспалительные изменения в организме.
  • Копрограмма. Выявляет воспалительные изменения в кишечнике, нарушение функции переваривания. С помощью анализа оценивается запах, цвет и форма кала. Исключаются глистные инвазии.
  • Бактериологический посев кала на патогенную флору. Посев кала отсеивает кишечные инфекции, которые могут быть причиной дискинезии кишечника.
  • Ирригография. Рентгенологический метод исследования позволяет оценить моторику кишечника, рельеф его внутренней стенки (исключение опухолей). Ирригоскопия выявляет гипермоторную или гипомоторную дискинезию и является методом выбора в диагностике.
  • Ректороманоскопия и колоноскопия. Эндоскопические методы исследования. С помощью эндоскопа оценивается состояние слизистой стенки кишечника, исключаются воспалительные заболевания, новообразования.

Лечение

Лечебные мероприятия при любом виде дискинезии носят патогенетический и симптоматический характер.

Гипомоторный тип

Препараты
  • Слабительные средства (Дюфалак, Гутталакс и др.). Препараты данной группы, притягивая воду в просвет кишечника, разжижают стул и способствуют лучшему опорожнению кишечника.
  • Прокинетики (Мотилиум и др.). Препараты этой группы нормализуют эвакуаторно-моторную функцию кишечника, усиливают перистальтику, ускоряют пассаж пищи по пищеварительному тракту.
  • Спазмолитики (Но-шпа и др.), снижая спазм в гладкомышечных клетках, купируют болевой синдром.
  • Ферменты (Креон, Мезим и др.) улучшают процессы пищеварения, снижают нагрузку на желудочно-кишечный тракт.
  • Пробиотики (Аципол, Бифидумбактерин и др.) нормализуют микрофлору кишечника.
  • Антидепрессанты при признаках депрессии и неврозов.
Диета

Специальной диеты нет. Увеличивается объем потребляемой жидкости. В рацион питания включают продукты, способствующие опорожнению кишечника:

  • кисломолочные продукты;
  • черный хлеб;
  • фрукты;
  • минеральная вода;
  • пшено;
  • гречка;
  • овсянка.

Увеличение физической активности благоприятно сказывается на профилактике запоров. Упражнения направлены на укрепление передней брюшной стенки (катание на животе на больших мячах). При спастических запорах рекомендуется применять медленные, мягкие тренировки, плавание. При атонических запорах тренировки интенсивные, силовые.

Массаж живота

Используются энергичные методики массажа живота для стимулирования перистальтики кишечника.

Физиолечение

Применяется электрофорез с кальцием на область живота, ДДТ, СМТ.

Гипермоторный тип

Препараты
  • Антидиарейные средства (Имодиум и др.) уменьшают проявления диареи вплоть до полного купирования симптома.
  • Энтеросорбенты (Смекта и др.) используются как вспомогательное средство в борьбе с диареей и метеоризмом.
  • Спазмолитики (Бускопан и др.) назначаются при наличии болевого синдрома.
  • Ветрогонные средства (Эспумизан) помогают при метеоризме, вздутии живота.
  • Ферменты (Микрозим и др.) улучшают процессы пищеварения.
  • Антидепрессанты назначаются при признаках невротического расстройства, которое может быть причиной дискинезии.
Диета

В рацион питания включают продукты, которые могут замедлить перистальтику кишечника:

  • черный чай;
  • какао;
  • манная крупа;
  • рис;
  • кисель;
  • слизистые супы.

Упражнения включают мягкие силовые воздействия, никакой интенсивности. Применять бег, прыжки, приседания не рекомендуется. Хорошо помогает в борьбе с гипермоторной дискинезией плавание, сегментарный массаж.

Физиолечение

Используется электрофорез с новокаином, но-шпой или платифиллином для уменьшения болевого синдрома. Можно применять СМТ, парафиновые аппликации, индукторемию в сочетании с лечебными грязями, ИРТ. Физиолечение направлено на снижение тонуса стенок кишок, расслабление гладкомышечных клеток и уменьшение болевых ощущений.

Источник:
http://prokishechnik.info/zabolevaniya/diskineziya-kishechnika.html

Дискинезия кишечника

Дискинезия кишечника (син. спастический колит, синдром раздраженного кишечника) — нарушение функционирования кишечника при отсутствии органических поражений органа. Основным критерием выступает сохранение клинических признаков в течение 3 суток на протяжении 3 месяцев в году.

Причины формирования болезни часто связаны с физиологическими источниками, не имеющими патологической основы. Не исключается возможность того, что дискинезия будет носить вторичный характер.

Заболевание характеризуется отсутствием отличительных клинических признаков. Симптоматика будет немного отличаться в зависимости от того, в какой форме протекает патология. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на болевой синдром различной степени выраженности, нарушение акта дефекации и метеоризм.

Кишечная дискинезия подтверждается при помощи результатов инструментальных процедур, но не последнее место в процессе диагностики занимают такие манипуляции, как лабораторные тесты, физикальный осмотр и изучение истории болезни.

Лечение подразумевает применение консервативных методов, среди которых изменение образа жизни, соблюдение щадящего рациона и прием медикаментов, нормализующих работу толстой или тонкой кишки.

В международной классификации болезней десятого пересмотра такое заболевание обладает отдельным шифром. Код по МКБ-10 — К59.8.

Этиология

Спровоцировать возникновение патологии может широкий спектр причин как физиологического, так и патологического характера. В любом случае в кишечнике происходят такие изменения:

  • формирование висцеральной гиперчувствительности;
  • нарушение двигательной функции органа;
  • замедление процессов эвакуации каловых масс и газов.

Дискинезия желудочно-кишечного тракта с локализацией в кишечнике может быть спровоцирована следующими заболеваниями:

  • язвенная болезнь ДПК или желудка;
  • тяжелая интоксикация организма лекарственными препаратами, ядовитыми грибами, некачественными продуктами питания, химическими веществами и спиртными напитками;
  • болезнь Крона;
  • панкреатит;
  • кишечные инфекции, например, дизентерия, сальмонеллез и холера;
  • нарушение оттока желчи;
  • холецистит;
  • болезнь Гиршпрунга;
  • патологии печени;
  • эндокринные аномалии;
  • гастрит;
  • сахарный диабет 1 типа;
  • аденома гипофиза;
  • анальная трещина;
  • геморрой;
  • глистные или паразитарные инвазии;
  • вегетососудистая дистония;
  • недостаточность коры надпочечников;
  • поражение или неправильная работа ЦНС;
  • ожирение.

Гипермоторная дискинезия часто не имеет патологической основы. Наиболее распространенные причины такого состояния:

  • хронические или острые стрессовые ситуации;
  • длительный отказ от еды с последующим перееданием;
  • привычка кушать «на бегу» или всухомятку;
  • злоупотребление спиртными напитками;
  • многолетнее пристрастие к никотину;
  • нерациональное питание, когда основу меню составляют жирные, острые и соленые блюда — сюда относят недостаток клетчатки и других питательных веществ;
  • соблюдение чрезмерно строгих диет, когда из рациона исключают злаки, кисломолочную продукцию, мясо и рыбу;
  • беспорядочный прием медикаментозных веществ, в частности слабительных или закрепляющих средств, психотропных лекарств и холинолитиков, антибактериальных препаратов и анестетиков;
  • эмоциональная нестабильность;
  • недостаток физической активности в жизни человека;
  • сильнейшие нервные потрясения;
  • депрессивные состояния.

Дискинезия кишечника у детей в большинстве ситуаций возникает на фоне таких патологий:

  • гиповитаминоз;
  • повышение нервной возбудимости;
  • гормональный дисбаланс;
  • проникновение в организм гельминтов;
  • неправильное грудное или искусственное вскармливание;
  • ранний ввод прикорма.

Как у ребенка, так и у взрослых в качестве провокатора может выступать отягощенная наследственность.

Классификация

Основываясь на этиологических источниках, дискинезия кишечника бывает:

  • первичная — если возникает на фоне физиологических причин или генетической предрасположенности;
  • вторичная — когда нарушение функционирования толстой или тонкой кишки было вызвано каким-либо заболеванием.

В зависимости от предрасполагающего источника заболевание может быть:

  • психогенное или неврогенное;
  • токсическое или медикаментозное;
  • алиментарное — основным провокатором выступают погрешности в питании;
  • эндокринное или проктогенное;
  • аномальное — связано с врожденными пороками развития кишечника;
  • гормональное или обменное.

По клиническим проявлениям дискинезия толстого или тонкого кишечника протекает в таких формах:

  • с ярким выражением кишечных расстройств;
  • с преобладанием болевого синдрома;
  • с выходом на первый план общеневротических нарушений.

Основная классификация болезни предполагает существование форм, отличающихся по варианту двигательных нарушений кишечника:

  1. Атоническая или гипомоторная дискинезия. Отмечается резкое ослабление перистальтики и тонуса пораженного органа. Часто обнаруживается взаимосвязь болезни с неправильным питанием и ведением малоподвижного образа жизни.
  2. Спастическая или гипермоторная дискинезия. Характеризуется повышенным гипертонусом и активными спастическими сокращениями кишки. Связана с патологическими предрасполагающими факторами.

В зависимости от формы болезни будут несколько отличаться симптомы и лечение дискинезии.

Симптоматика

Главное клиническое проявление патологии — изменение консистенции и формы стула. Фекалии могут выглядеть как:

  • отдельные и твердые фрагменты;
  • оформленные, но фрагментированные каловые массы;
  • оформленные фекалии, имеющие неоднородную консистенцию;
  • змеевидной формы «колбаски» с ровной и мягкой поверхностью;
  • мягкие фрагменты, обладающие ровными краями;
  • нестабильные фрагменты с неровными краями;
  • испражнения водянистой консистенции.

Дискинезия по гипомоторному типу обладает следующей симптоматикой:

  • тупые болезненные спазмы в области живота, не обладающие четкой локализацией;
  • отсутствие отхождения каловых масс на протяжении 3 и более дней;
  • чувство распирания и тяжести в животе;
  • повышенное газообразование;
  • переполненность и недостаточное опорожнение кишечника;
  • признаки интоксикации организма;
  • тошнота, редко приводящая к рвотным позывам;
  • увеличение массы тела;
  • развитие аллергических реакций на кисломолочную продукцию и злаки.

Гипермоторная или спастическая дискинезия имеет такие симптомы:

  • прогрессирующее и упорное нарушение акта опорожнения кишечника, что выражается чередованием запоров и диареи;
  • кишечные колики;
  • схваткообразные болевые ощущения с локализацией по бокам нижних отделов передней стенки брюшины;
  • вздутие живота;
  • неприятный запах изо рта;
  • появление на языке налета белого, желтоватого или сероватого оттенка;
  • метеоризм;
  • формирование каловых камней;
  • урчание в животе.

Симптомы дискинезии кишечника негастроэнтерологического характера:

  • постоянное чувство тревоги;
  • усталость и слабость;
  • склонность к депрессии или апатии;
  • частые перемены настроения;
  • нарушения сна.

У детей клиника заболевания имеет некоторые особенности. Дискинезия кишечника выражается такими признаками:

  • сильнейшие боли в области живота;
  • частые срыгивания у грудничков;
  • вялость и разбитость;
  • эмоциональная нестабильность;
  • апатичное состояние;
  • плохой аппетит;
  • бледность кожных покровов;
  • постепенное снижение массы тела;
  • малокровие;
  • обезвоживание;
  • судорожные припадки.

Диагностика

Дискинезия кишечника практически не обладает специфическими клиническими симптомами, которые могли бы с точностью указывать на конкретную болезнь.

Процесс установки правильного диагноза должен быть комплексным и всесторонним. Гастроэнтеролог должен самостоятельно выполнить такие действия:

  • ознакомиться с историей болезни не только пациента, но и его близких родственников — для выявления патологического этиологического фактора или подтверждения генетической предрасположенности;
  • собрать и проанализировать анамнез жизни — для подтверждения факта влияния физиологических провокаторов;
  • провести пальпацию и перкуссию живота — для определения очага и характера болезненности;
  • детально опросить больного или его родителей на предмет интенсивности проявления симптомов, что укажет клиницисту вариант протекания болезни.

К лабораторным исследованиям относят:

  • общий анализ крови и мочи;
  • биохимия крови;
  • микроскопическое изучение каловых масс на скрытую кровь и дисбактериоз;
  • серологические тесты.

Отличить дискинезию по гипертоническому типу от гипотонической формы можно при помощи следующих инструментальных процедур:

  • рентгенография;
  • ирригоскопия;
  • колоноскопия;
  • ректороманоскопия;
  • сигмоскопия;
  • ЭФГДС;
  • ультрасонография брюшной полости;
  • КТ;
  • МРТ.

Патологию в обязательном порядке следует дифференцировать от таких заболеваний:

  • новообразования толстой или тонкой кишки;
  • эндокринные болезни;
  • воспаление толстого кишечника;
  • реакция на некоторые лекарственные препараты и продукты питания, смену привычек;
  • синдром нарушенного всасывания;
  • гинекологические и проктологические болезни;
  • психиатрические нарушения.

Лечение

Для устранения заболевания применяются только консервативные мероприятия:

  • прием лекарственных препаратов;
  • физиотерапия;
  • лечебный массаж живота — может быть аппаратным, ручным или водным;
  • диетотерапия;
  • курс ЛФК;
  • психотерапия;
  • коррекция образа жизни;
  • использование рецептов народной медицины.

Медикаментозное лечение дискинезии кишечника предполагает применение таких препаратов:

  • лекарства для повышения или понижения перистальтики;
  • спазмолитики и анестетики;
  • ферментативные и слабительные вещества;
  • пребиотики и пробиотики;
  • абсорбенты и вяжущие препараты;
  • холинолитики;
  • седативные и психотропные средства;
  • витаминные и минеральные комплексы.

Наиболее эффективные физиотерапевтические процедуры:

  • лекарственный электрофорез;
  • прогревания и УФО;
  • иглорефлексотерапия и диатермия;
  • кислородные, углекислые и радоновые ванны;
  • парафиновые и озокеритовые аппликации.

Диета при дискинезии кишечника подчиняется таким правилам:

  • продукты не должны включать консерванты, вкусовые добавки и красители;
  • наличие в рационе овсяной, гречневой, пшенной и пшеничной каши;
  • потребление достаточного количества свежих фруктов и овощей, обогащенных клетчаткой;
  • полный отказ от жирных сортов мяса и рыбы, молочной продукции с высоким процентом жирности, мучного и хлеба, сладостей и газировок, бобовых, грибов, капусты, чеснока, редиса, репы;
  • минимальное употребление соли;
  • частое и дробное потребление пищи;
  • приготовление блюд путем варки, тушения, запекания и пропаривания.

Остальные рекомендации касательно лечения при помощи диеты предоставляет лечащий врач.

Возможные осложнения

Отсутствие терапии, игнорирование симптомов и недобросовестное соблюдение диеты приводит к формированию неприятных осложнений. Среди последствий дискинезии выделяются:

  • острая интоксикация организма веществами, выделяемыми при застое каловых масс;
  • желчнокаменная болезнь;
  • панкреатит;
  • холецистит;
  • гастрит;
  • непроходимость кишечника в хронической форме.

Профилактика и прогноз

Чтобы не возникла дискинезия кишечника у ребенка или взрослого, достаточно соблюдать несколько несложных правил.

Профилактика заболевания включает:

  • ведение активного образа жизни;
  • пожизненный отказ от вредных привычек;
  • полноценное и сбалансированное витаминами питание;
  • прием лекарств только после назначения клинициста;
  • избегание эмоционального истощения;
  • контроль массы тела;
  • своевременное диагностирование и устранение патологий, которые могут повлечь развитие дискинезии;
  • регулярное прохождение полного профилактического осмотра.

Дискинезия толстой или тонкой кишки обладает благоприятным для жизни прогнозом, однако только при условии строго соблюдения терапевтических правил, в противном случае не исключается вероятность формирования осложнений.

Следует помнить, что каждое базовое заболевание имеет свои последствия. Стоит отметить склонность дискинезии кишечника к рецидивам.

Источник:
http://okgastro.ru/kishechnik/1193-diskineziya

Правильное лечение дискинезии толстого кишечника

В гастроэнтерологии термином дискинезия кишечника определяется симптоматический комплекс расстройств органа пищеварения, возникающий вследствие нарушения его двигательной и функциональной активности. Наиболее часто дисфункция кишечника возникает в толстой кишке, представляя собой так называемый синдром раздраженного кишечника с преобладанием функционального запора.
По статистике Всемирной организации здравоохранения дискинезия толстого кишечника диагностируется у каждого третьего жителя планеты, с преобладанием частоты у женщин детородного возраста.

Виды и причины дискинезии кишечника

Дисфункция работы толстой кишки (по МКБ10 – К59.8.1) разделяется на несколько классификационных признаков:

  • Гипомоторная дискинезия толстого кишечника – это функциональное нарушение мышечного слоя, приводящее к постоянному расслаблению и его сокращению, в результате чего возникают трудности при продвижении и эвакуации каловых масс.
  • Спастическая дискинезия толстого кишечника обусловлено постоянным напряжением органа пищеварительной системы, приводящей к нарушению его перистальтики.
  • Гипертоническая форма дискинезии толстого кишечника характеризуется повышенным гипертонусом, ведущим к развитию и прогрессированию упорных запоров и болезненных ощущений (колик).
  • Гипотоническая или атоническая дискинезия толстой кишки – это резкое ослабление и нарушение волнообразных сокращений в стенках кишечника, сопровождающееся запорами, тупой распирающей болью в животе и чувством тяжести.

В гастроэнтерологии определяют первичную и вторичную форму дискинезии кишечника.
Вероятной причиной появления первичной дискинезии толстой кишки, по мнению медицинских экспертов, считается психогенный фактор – внутриличностный конфликт, отрицательные эмоции, психические или нервные заболевания.
Среди прочих вероятных причинно-следственных факторов образования симптоматического расстройства кишечной системы, считают чрезмерное употребление пищевых продуктов с низким содержанием волокон, то есть те компоненты пищи, которые не перевариваются пищеварительными ферментами организма человека, а перерабатываются кишечной микрофлорой.
Кроме того, причины кишечной дискинезии могут быть обусловлены возникновением острой инфекции в толстой кишке.
Наряду с первичным расстройством толстого кишечника, причинно-следственную связь могут обеспечивать вторичные факторы возникновения дискинезии:

  • хронический гастрит;
  • холецистит;
  • язвенная болезнь;
  • сахарный диабет;
  • расстройства поджелудочной и/или эндокринной системы.

Медленный транзит кишечного содержимого по толстому кишечнику может быть обусловлен миопатией и нейропатией различного происхождения.

Симптоматика кишечного расстройства

Кишечная дискинезия обеспечивает пациенту различные дискомфортные ощущения, в том числе, и болевую симптоматику, которая различается по степени интенсивности. Острая, тупая, ноющая или режущая боль в животе может беспокоить человека от нескольких минут до нескольких часов, пока ему не будет оказана квалифицированная медицинская помощь.
Локализация боли при дискинезии толстой кишки затрагивает практически всю брюшную полость, а болезненные ощущения не стихают до тех пор, пока не произойдёт отхождение газов или не осуществится полное опорожнение кишечника. Болевая интенсивность на некоторое время затихает во время сна, и возобновляется после пробуждения.
Все эти факторы нарушения моторики кишечника, вызывают у человека эмоциональные перегрузки и стрессовые ситуации.
Также возникающий спастический колит или синдром раздраженного кишечника при дискинезии, ведущий к застою каловых масс, может спровоцировать аллергическую реакцию или общую интоксикацию организма.

Вне зависимости от вида употребляемой пищи, основные симптомы – это урчание и вздутие живота при дискинезии толстого кишечника, а также нарушение стула.

Общие симптоматические характерные признаки, не зависящие от степени запущенности и вида кишечного расстройства, выглядят следующим образом:

  • запор;
  • тошнота и частая персистирующая рвота;
  • немотивированное повышение температуры тела;
  • снижение или набор веса, вне зависимости от аппетита человека;
  • повышенное газообразование и метеоризм;
  • изменения в общем анализе крови, например, увеличение СОЭ, лейкоцитоз;
  • боль в брюшной полости без местного локализующего определения, проходящая после дефекации;
  • головокружение и общая слабость организма.

Дифференциальная диагностика

Больные с дискинезией толстого кишечника предъявляют жалобы со строго специфическими синдромами расстройства пищеварительной системы. Однако необходимо чётко дифференцировать симптоматические признаки от прочих заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые протекают с аналогичными клиническими показателями:

  • неспецифический язвенный или постинфекционный колит;
  • болезнь Крона;
  • полипоз кишечника;
  • рак или туберкулез толстой кишки;
  • дивертикулит и так далее.

Необходимый объём лабораторной инструментальной диагностики включает в себя:

  • биохимический анализ крови;
  • копрологию;
  • анализ каловых масс на яйца глистов и дисбактериоз;
  • бактериологическое исследование кала;
  • тестирование на толерантность к лактозе.

Кроме того, лечащий врач проведет ультразвуковое сканирование (УЗИ) брюшной полости и исследование скорости толстокишечного транзита, колоноскопию с биопсией слизистого содержания толстой кишки, обзорное рентгенологическое обследование – ирригографию, когда исследуется кишечная трубка пищеварительной системы.

В случае необходимости, к диагностическому обследованию подключаются прочие медицинские специалисты – гинеколог, психиатр, невролог, эндокринолог и так далее.

Лечение и диета при дискинезии кишечника

Широкая распространённость заболевания приводит к тому, что большинство пациентов, следуя общеизвестным сведениям, занимаются самолечением, увеличивая в рационе растительные пищевые волокна и количество жидкости.
Такие лечебно-профилактические мероприятия не наносят вреда и приветствуются официальной медициной.
Однако в большинстве случаев, пытаясь получить быстрый результат, пациенты с тяжелой формой дискинезии кишечника, пользуются слабительными средствами лечения или ежедневными очистительными клизмами, при этом игнорируя посещение медицинского учреждения.

Критическим недостатком слабительных фармацевтических средств является быстрое привыкание к ним, а также постепенное увеличение дозы препарата, что обеспечивает дегенерацию рецепторных функций толстой кишки.

Следует знать, что частое употребление и увеличение дозировки слабительного средства вызывает осмотическое давление в просвет кишки и вздутие живота, а систематическое применение очистительных клизм – это утрата висцеральной чувствительности и дефекационного рефлекса в толстой кишке.

Программа лечения симптоматического расстройства толстого кишечника включает в себя базовую терапию, основанную на диетических рекомендациях и медикаментозном воздействии.
При дискинезии толстого кишечника пациенту назначается специальная диета, которая исключает употребление продуктов питания, вызывающих чрезмерное газообразование:

  • кофеин;
  • лактоза;
  • уксус;
  • черный и красный перец;
  • маринованные и копченые продукты.

Преобладающими в рационе продуктами остаются овощи и фрукты с увеличенным содержанием клетчатки, которые способствуют размягчению каловых масс и их качественному транзиту по кишечному тракту.
Достаточное количество клетчатки, можно получить в следующих продуктах питания:

  • морковь;
  • белокочанная и цветная капуста;
  • свекла;
  • тыква;
  • кукуруза;
  • авокадо;
  • семена льна;
  • банан;
  • яблоко;
  • груша;
  • курага;
  • изюм и пр.

Однако учитывая тот факт, что основным клиническим синдромом является боль в животе, то первостепенной задачей медицинских работников является устранение болевых ощущений по средствам применения фармакологических лекарственных средств.
Все усилия гастроэнтеролога должны быть направлены на снижение висцеральной чувствительности и нормализацию моторных функций кишечника.
Среди наиболее эффективных средств медикаментозного лечения можно выделить следующие препараты:

    Церукал® – лекарственный рецептурный препарат в виде раствора для внутримышечного и внутривенного введения от немецкого производителя компании AWD.pharma GmbH & Co.KG. Лекарственное средство способствует повышению тонуса кишечника и желудка, ускоряет опорожнение, стимулирует перистальтику и снижает гиперацидный стаз. Противопоказания: повышенная чувствительность к действующему веществу – метоклопрамиду, первый триместр беременности, дети до 5 лет.

Курс лечения и дозировку указанными фармацевтическими комбинациями определяет лечащий врач.

Народная медицина при дискинезии кишечника

Наряду с официальным медикаментозным лечением можно использовать проверенные методы народной медицины:

  • Свежевыжатый сок картофеля или капусты улучшит перистальтику желудочно-кишечного тракта, и обеспечит качественный транзит каловых масс из толстого кишечника.
  • Расслабляющий эффект окажет зеленый чай с мёдом.
  • Улучшить кишечную перистальтику помогут арбузные корки.

Любые действия по применению народных средств лечения дискинезии кишечника должны быть согласованы с лечащим медицинским консультантом.

Прогноз и профилактика кишечных расстройств

В целом прогноз симптоматического расстройства кишечного тракта благоприятный, при условии соблюдения клинических рекомендаций. Течение болезни не будет иметь развития осложнений в виде кишечной непроходимости, образования свищей, перфораций или стриктур, если все назначения лечащего врача будут выполняться пациентом добросовестно.
Среди мер лечебной профилактики необходимо соблюдать следующие позиции:

  1. Следить за собственным весом и питанием.
  2. Вести активный образ жизни.
  3. Избегать нервные и психические перенапряжения.
  4. Соблюдать санитарные и гигиенические правила общежития.
  5. Вовремя обращаться к врачу.

Выполняя профилактику кишечника, не забывайте приучать к этому детей.

Источник:
http://gastrogid.ru/pravilnoe-lechenie-diskinezii-tolstogo-kishechnika/

Состав микробиоты и иммунитет слизистых оболочек у пациентов с бессимптомным дивертикулезом и контрольной группы

Аннотация

Введение

Этиология дивертикулеза все еще плохо изучена. Однако у пациентов с дивертикулитом обнаружены маркеры воспаления слизистой оболочки и изменения микробиоты. Целью этого исследования было оценить возможные различия в составе микробиоты кишечника и иммунитета слизистых оболочек между пациентами с бессимптомным дивертикулезом и контрольной группой.

Методы

Мы провели проспективное исследование на пациентах, которым проводилась обычная колоноскопия по причинам, не связанным с дивертикулярной болезнью или воспалительным заболеванием кишечника. Участники были сгруппированы по наличию или отсутствию дивертикулов. Биопсии слизистой были получены из сигмовидной и поперечной ободочной кишки. Состав микробиоты анализировали с помощью IS-pro, метода бактериального профилирования на основе 16S-23S. Чтобы предсказать, принадлежали ли пациенты к бессимптомной группе дивертикулеза или к контрольной группе, использовалась регрессионная модель частичного дискриминантного анализа наименьших квадратов (PLS-DA).Воспаление оценивали по количеству нейтрофилов и лимфоцитов в взятых биоптатах.

Результаты

В исследование были включены 43 пациента. Профили кишечной микробиоты были очень похожи у людей всех типов. Профили микробиоты у разных людей существенно различались, но независимо от наличия (n = 19) или отсутствия (n = 24) дивертикулов. Разнообразие микробиоты как в сигмовидной, так и в поперечной ободочной кишке было одинаковым у всех участников. Мы не смогли провести различие между пациентами с дивертикулезом и контрольной группой с помощью модели PLS-DA.Количество лимфоцитов слизистой оболочки было сопоставимым в обеих группах; ни в одной из исследованных биоптатов нейтрофилов не обнаружено.

Выводы

Состав микробиоты и маркеры воспаления были сопоставимы среди пациентов с бессимптомным дивертикулезом и контрольной группы. Это говорит о том, что микробиота кишечника и воспаление слизистых оболочек не играют важной роли в патогенезе образования дивертикулов.

Образец цитирования: van Rossen TM, Ooijevaar RE, Kuyvenhoven JP, Eck A, Bril H, Buijsman R, et al.(2021) Состав микробиоты и иммунитет слизистых оболочек у пациентов с бессимптомным дивертикулезом и контрольной группы. PLoS ONE 16 (9):
e0256657.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256657

Редактор: Кристофер Стейли, Университет Миннесотских городов-побратимов, США

Поступило: 18 марта 2021 г .; Принята к печати: 11 августа 2021 г .; Опубликован: 7 сентября 2021 г.

Авторские права: © 2021 van Rossen et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Анат Эк был поддержан Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMw), грант номер 95103009.inBiome B.V. и ZonMw поддерживали авторов в виде заработной платы [AEB, AE], но не играли никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «Авторский вклад».

Конкурирующие интересы: Я прочитал политику журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: AEB сообщает о личных гонорарах inBiome B.В. (сотрудник / акционер). Анат Эк был поддержан Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMw), грант № 95103009. Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Дивертикулез — распространенное желудочно-кишечное заболевание, которое обычно протекает бессимптомно (бессимптомный дивертикулез; БА). Поскольку он часто обнаруживается случайно во время обычного эндоскопического или радиологического обследования, истинная частота и распространенность дивертикулеза отсутствуют.Подсчитано, что примерно 67% взрослого населения заболеет дивертикулезом в течение жизни [1]. Было предложено несколько факторов риска, таких как диета с низким содержанием клетчатки, курение, ожирение, мужской пол, старение и отсутствие физических упражнений [2]. Этиология дивертикулеза до сих пор плохо изучена. Генетика и повышенное внутрипросветное давление в толстой кишке, по-видимому, играют важную роль [3]. Учитывая, что на состав микробиоты кишечника влияют вышеупомянутые факторы риска, микробиота кишечника может быть вовлечена в патофизиологию дивертикулеза.

Дивертикулит или дивертикулярная болезнь возникает при воспалении дивертикула. Могут возникнуть такие клинические симптомы, как болезненность живота, запор или диарея, жар и боль. До сих пор плохо изучено, что вызывает воспаление дивертикула. Распространенная, но недоказанная гипотеза гласит, что непроходимость и микротравма в дивертикуле приводят к перфорации и последующей инфекции. Исходя из этой гипотезы, широко распространено применение антибиотиков при дивертикулите [2].Однако недавнее исследование показывает, что лечение антибиотиками не может улучшить исход дивертикулита [4].

Состав и функция кишечной микробиоты влияет на здоровье и несколько заболеваний, таких как инфекция Clostridioides difficile , воспалительное заболевание кишечника и синдром раздраженного кишечника [5]. Несколько исследований показали различный состав микробиоты кишечника по сравнению с контрольной группой при (неосложненном) дивертикулите [1, 6]. Однако данных о микробиоте у пациентов, страдающих БА, недостаточно.Микробиота кишечника может быть вовлечена в патофизиологию дивертикулеза и последующего дивертикулита. Благодаря недавним достижениям в молекулярных методах, теперь возможно составить карту микробиоты с различных поверхностей тела, таких как слизистая оболочка кишечника. Методика межпространственной области (IS) -pro, метод бактериального профилирования на основе 16S-23S утвержден для использования в кишечной микробиоте [7].

Этиология дивертикулеза и последующего дивертикулита вполне может быть многофакторной, включая изменения в составе и функции микробиоты.Цель этого исследования — охарактеризовать воспаление слизистой оболочки и различия в микробиоте слизистой оболочки толстой кишки у лиц с дивертикулезом по сравнению с контрольной популяцией. Это может способствовать дальнейшему раскрытию этиологии дивертикулеза и направить дальнейшие исследования по лечению и профилактике.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проспективное одноцентровое исследование было проведено у пациентов, которым проводилась плановая контрольная колоноскопия по поводу причин, не связанных с дивертикулитом или воспалительным заболеванием кишечника.Исследование проводилось на удобной выборке. Всем пациентам выполняли рутинный промывание кишечника для колоноскопии. Когда пациенты включались в наше исследование, колоноскопия проводилась одним гастроэнтерологом. Участники были включены в группу бессимптомного дивертикулеза (группа AD) или группу без дивертикулеза (контрольная группа) на основании результатов колоноскопии. Когда во время колоноскопии были обнаружены дивертикулы, были взяты пять биопсий из слизистой оболочки, окружающей дивертикулы в сигмовидной кишке, и пять биопсий из поперечной ободочной кишки в качестве контрольных биопсий.Когда во время колоноскопии дивертикулы не обнаруживались, произвольно брали пять биопсий сигмовидной и поперечной ободочной кишки.

Пациенты

Пациенты в возрасте 18 лет и старше, которым проводилась обычная колоноскопия, имели право на набор. Критериями исключения были: подозрение на жалобы, связанные с дивертикулом, подтвержденный симптоматический дивертикулит в анамнезе, воспалительное заболевание кишечника в анамнезе или использование антикоагулянтов или ингибиторов агрегатов тромбоцитов, если не прекращено за неделю до колоноскопии.Письменное информированное согласие было получено от всех субъектов до участия. Утверждение исследования было предоставлено местным комитетом по этике исследований, Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) Noord-Holland . Все исследования проводились в соответствии с соответствующими инструкциями и правилами.

Выделение и амплификация ДНК

После сбора биоптаты толстой кишки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором для удаления остаточного фекального материала и неприлипающих бактерий.Впоследствии биопсии помещали в пробирки Эппендорфа, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -20 ° C. После размораживания образцов в каждую пробирку Эппендорфа добавляли один мл лизирующего буфера NucliSENS, содержащего тиоцианат гуанидина, и встряхивали при 1400 об / мин (Thermomixer comfort, Eppendorf, Гамбург, Германия) в течение пяти минут. После этого все образцы центрифугировали в течение четырех минут при 12 000 g и добавляли в контейнер easyMag для полной экстракции ДНК с помощью автоматической машины для выделения ДНК NucliSENS easyMag (Biomérieux, Marcy l’Etoile, Франция).Мы подробно описали выделение ДНК ранее [7].

Микробиота и анализ данных

Амплификацию IS-областей 16S-23S выполняли с помощью теста на микробиоту IS-pro (inBiome B.V., Амстердам, Нидерланды). IS-профилирование было выполнено, как описано ранее [7]. Все данные были предварительно обработаны с помощью проприетарного программного обеспечения IS (inBiome B.V., Амстердам, Нидерланды). В результате этого процесса были получены профили пиков с длиной каждого пика, измеренной в нуклеотидах, представляющей фрагмент IS, соответствующий конкретному виду бактерий.Интенсивность каждого пика, измеренная в относительных единицах флуоресценции (RFU), отражала количество продукта ПЦР и соответствовала численности этого вида. Наконец, флуоресцентные метки, специфичные для филумов, разделили пики на три филогенетические группы: Proteobacteria , Bacteroidetes или Firmicutes / Actinobacteria / Fusobacteria / Verrucomicrobia (FAFV). Все интенсивности были преобразованы в log2. Преобразование Log2 сложных профилей сжимает диапазон вариаций высот пиков, уменьшая преобладание высоких пиков и включая менее многочисленные виды микробиоты в анализ ниже по течению.Это приводит к повышению согласованности расчетного коэффициента корреляции, меньшему влиянию вариаций между прогонами и лучшему обнаружению менее заметных видов. Это преобразование использовалось во всех последующих анализах.

Косинусное расстояние и анализ разнесения.

Для анализа сходства между выборками был проведен анализ косинусного расстояния и анализ разнообразия. Анализ косинусного расстояния проводился для каждого типа и для общего состава микробиоты на уровне видов внутри отдельных лиц (сигмовидная или поперечная биопсия толстой кишки) и между людьми (сигмовидная или сигмовидная кишка) для пациентов с бессимптомным дивертикулезом и контрольной группы.Разнообразие рассчитывали как по типу, так и по общему микробному составу (путем объединения всех типов вместе). Разнообразие внутри выборки рассчитывалось как индекс Шеннона [8]. Различия между выборками или различия между выборками были представлены в матрице несходства, которая была построена с использованием меры косинусного расстояния [9]. Анализ разнообразия проводился с использованием программного обеспечения для веганов в R.

.

Дискриминантный анализ методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA).

Регрессионная модель дискриминантного анализа методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA) использовалась для прогнозирования клинического статуса образцов; я.е. принадлежал ли он пациенту с дивертикулезом или контрольной группе [10]. Модель PLS-DA была построена на основе четырех различных наборов данных: по одному для каждой из трех отдельных групп филумов и по одному для общего микробного состава путем объединения всех типов. При анализе учитывались только 25% самых вариабельных предикторов. Проверка модели PLS-DA проводилась с помощью 10-кратной процедуры перекрестной проверки. PLS-DA был описан как in extenso в предыдущем исследовании, проведенном нами [11].Анализ PLS-DA проводился с использованием пакета DiscriMiner в R (версия 2.15.2). Все визуализации данных выполнялись с помощью пакета программного обеспечения Spotfire 10 (TIBCO, Пало-Альто, Калифорния, США).

Кластерная тепловая карта.

Для глобального анализа всех образцов по сравнению со всеми нами была создана кластерная тепловая карта. Сначала была сгенерирована корреляционная матрица с помощью косинусной корреляции, затем была проведена кластеризация с помощью метода невзвешенных парных групп со средним арифметическим (UPGMA). Тепловая карта была создана с помощью программного пакета Spotfire 10 (TIBCO, Пало-Альто, Калифорния, США, https: // www.tibco.com/products/tibco-spotfire).

Гистология

Наличие воспалительных изменений оценивали, как описано ранее, путем подсчета нейтрофилов и лимфоцитов в 10 различных полях толстой кишки при 40-кратном увеличении [12]. Было проведено окрашивание гематоксилин-эозином. Лимфоциты идентифицировали с помощью антител к CD3 (готовые к использованию кроличьи поликлональные антитела против человека, DAKO, Копенгаген, Дания), использовали антитела против CD15 нейтрофилов (готовые к использованию мышиные моноклональные антитела против человека, DAKO, Копенгаген, Дания).Количество лимфоцитов и нейтрофилов оценивали как на дне крипт, так и в криптах в целом. Для гистологической оценки средние значения инфильтрата лимфоцитов и нейтрофилов сравнивали с использованием теста Манна-Уитни. Статистически значимым считалось значение P <0,05.

Результаты

Характеристики пациента

Всего в исследование было включено 43 пациента, из которых 19 имели АД, а 24 не имели дивертикулеза. Характеристики пациентов и показания к колоноскопии представлены в таблице 1.В группу бессимптомного дивертикулеза входило больше мужчин, чем в контрольной группе; однако это различие не было статистически значимым (74 против 38%, p = 0,063). Пациенты в группе AD были значительно старше пациентов в контрольной группе (средний возраст 66,0 против 56,4 года, p = <0,001). Шесть из 19 пациентов с AD были курильщиками по сравнению с 3/24 контрольной группой, а потребление алкоголя было немного выше в группе AD по сравнению с контрольной группой. Ни один из пациентов не получал антибиотики в больнице до колоноскопии.Число пациентов со специфическими сопутствующими заболеваниями было одинаковым в двух группах, за исключением того, что желудочно-кишечные расстройства и злокачественные новообразования (но не рак толстой кишки) чаще встречались в контрольной группе по сравнению с группой AD. Коморбидность желудочно-кишечного тракта в контрольной группе включала эзофагит (n = 2), неспецифический колит (n = 1) и синдром раздраженного кишечника (n = 1).

Анализ кишечной микробиоты

Отношение Firmicutes к Bacteroidetes обычно используется для описания состава кишечной микробиоты.Более высокое соотношение Firmicutes / Bacteroidetes связано с дисбактериозом [13, 14]. Поэтому мы сравнили относительную численность этих типов в группе БА и контрольной группе. В группе AD мы обнаружили соотношение Firmicutes / Bacteroidetes , равное 38% / 62% (дисперсия 0,018). Почти идентичные пропорции были обнаружены в контрольной группе ( Firmicutes 37% / Bacteroidetes 63%, дисперсия 0,021) без статистических различий между двумя группами (p = 0,69, T-критерий Стьюдента).Кроме того, общая нагрузка бактерий филума Proteobacteria была одинаковой между пациентами с дивертикулезом и контрольной группой (p = 0,56, T-критерий Стьюдента).

Косинусное расстояние.

Анализ косинусного расстояния был проведен для сравнения состава микробиоты у участников с БА и контрольной группы. Чтобы обнаружить возможные связанные с дивертикулами различия в составе микробиоты, мы оценили косинусные расстояния бактериальных профилей сигмовидной и поперечной ободочной кишки у лиц с БА и без.Мы наблюдали небольшие различия, связанные с местоположением, в обеих группах — наиболее отчетливо для филума Proteobacteria — но диапазон этих внутрииндивидуальных различий был сопоставим в группе AD и контрольной группе. Во-вторых, мы оценили, различается ли состав микробиоты у участников с БА и без. Поэтому мы провели межиндивидуальное сравнение всех биопсий дивертикула в группе AD и межиндивидуальное сравнение всех биопсий сигмовидной кишки в контрольной группе (рис. 1).В целом корреляция профилей микробиоты между пациентами была низкой. Вариации бактериальных профилей между людьми были одинаковыми в группе с БА и в контрольной группе. Если бы имелась конкретная сигнатура дивертикулеза, можно было бы ожидать более высокого сходства в группе AD, чем в контрольной группе.

Рис. 1. Анализ косинусного расстояния профилей кишечной микробиоты внутри и между людьми.

Профили микробиоты очень похожи у людей для всех типов, независимо от статуса заболевания (C = контроль, AD = бессимптомный дивертикулез).Профили микробиоты разных людей различаются. FAFV: Firmicutes / Actinobacteria / Fusobacteria / Verrucomicrobia .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256657.g001

Разнообразие.

Разнообразие микробиоты всех биоптатов было проанализировано путем расчета индекса разнообразия Шеннона (рис. 2). Наибольшее разнообразие обнаружено у филума Bacteroidetes . Не наблюдалось различий в индексах разнообразия, специфичных для филумов, и объединенных для всех типов биопсий поперечной и сигмовидной кишки.Более того, бактериальное разнообразие было одинаковым для людей с БА и без.

Рис. 2. Анализ разнообразия кишечной микробиоты по типу.

Наибольшее разнообразие наблюдается у Bacteroidetes , за ними следуют группа FAFV и Proteobacteria . Разнообразие не различается для сигмовидной (S) и поперечной (T) ободочной кишки, а также для пациентов с бессимптомным дивертикулезом (AD) или контрольной группы. FAFV: Firmicutes / Actinobacteria / Fusobacteria / Verrucomicrobia .

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0256657.g002

Дискриминантный анализ методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA).

Модель PLS-DA была построена для прогнозирования того, принадлежит ли биопсия человеку с БА или контрольному субъекту, на основе ассоциации между конкретными видами бактерий и присутствием БА. Мы разработали модель, которая могла различать людей с AD и без него с точностью 74%. Однако модель показала низкую производительность при 10-кратной перекрестной проверке (рис. 3).Это говорит о том, что биопсия не содержала каких-либо видов бактерий, специфичных для наличия или отсутствия дивертикулов.

Рис. 3. Трехмерный график оценок PLS-DA образцов микробиоты на основе наиболее различающих компонентов PLS.

Четко видно, что разделения нет, что позволяет предположить отсутствие различающих видов для любого состояния (бессимптомный дивертикулез, БА или контрольная группа).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256657.g003

Кластерная тепловая карта.

Мы провели кластерный анализ на основе сходства профилей микробиоты между отдельными биопсиями. Были построены тепловая карта и дендрограмма, включая все образцы группы AD и контроля (рис. 4). Большинство полученных «кластеров» состояли из пар биопсии, содержащих биопсию поперечной и сигмовидной кишки одного и того же пациента. Это указывает на то, что внутрииндивидуальные профили микробиоты показали более высокую корреляцию, чем межиндивидуальные профили микробиоты.Некоторые биопсии объединялись с биопсией другого человека, но это не было связано с наличием или отсутствием дивертикулов.

Рис. 4. Кластерная тепловая карта всех образцов биопсии слизистой оболочки.

Каждый столбец представляет собой образец сигмовидной (S) или поперечной (T) толстой кишки. Каждая полоса представляет собой IS-фрагмент, соответствующий определенному виду бактерий, интенсивность — его численность, цвет — его филум-группе. Как правило, микробиота сигмовидной кишки показывает самую высокую корреляцию с микробиотой поперечной ободочной кишки того же человека (все синие квадраты).Иногда корреляция сильнее с выборкой от другого человека (желтые квадраты). Однако здесь нет четкой закономерности: образцы из группы бессимптомного дивертикулеза (БА) имеют такую ​​же вероятность наличия низкой внутрииндивидуальной корреляции, как и контрольные образцы. Таким образом, случайная вариация представляется здесь более вероятным объяснением, чем лежащий в основе биологический феномен. Наконец, нет явной кластеризации контрольной группы или индивидуумов с БА. FAFV: Firmicutes / Actinobacteria / Fusobacteria / Verrucomicrobia .Тепловая карта была создана с помощью программного пакета Spotfire 10 (TIBCO, Пало-Альто, Калифорния, США, https://www.tibco.com/products/tibco-spotfire).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256657.g004

Количество нейтрофилов и лимфоцитов

При исследовании биоптатов притока нейтрофилов не обнаружено. Кроме того, мы не наблюдали разницы в среднем количестве лимфоцитов между обеими группами, когда мы сравнивали количество лимфоцитов в нижней части крипт или в криптах в целом.Это было верно как для сигмовидной, так и для поперечной ободочной кишки (таблица 2).

Обсуждение

В нашем исследовании профили кишечной микробиоты были очень похожи у людей всех типов. Профили микробиоты в индивидуальном порядке существенно различались, но без четкой связи с наличием или отсутствием дивертикулов. Разнообразие микробиоты как в сигмовидной, так и в поперечной биопсии слизистой оболочки толстой кишки было сопоставимым в обеих группах. Мы не смогли различить группу AD и контрольную группу с помощью модели PLS-DA на основе состава микробиоты участников или анализа кластерной тепловой карты.Количество лимфоцитов слизистой оболочки было сопоставимым в обеих группах. Ни в одной из исследованных биоптатов нейтрофилов не обнаружено. Наши результаты показывают, что изменения состава микробиоты и воспаление не играют существенной роли в патофизиологии дивертикулеза. Наше исследование подтвердило возрастную связь с дивертикулезом. Группа пациентов с дивертикулами была значительно старше по сравнению с пациентами без дивертикулов.

Хотя сама по себе AD в настоящее время не лечится, прогрессирование до симптоматического дивертикулита может привести к обширному хирургическому вмешательству.В последнее время произошла смена парадигмы в отношении этиологии дивертикулита. Традиционная гипотеза о том, что дивертикулит вызывается обструкцией дивертикула фекалитом, заменяется теорией, согласно которой дивертикулит имеет многофакторный патогенез, в котором важную роль играет микробиота кишечника [9, 15]. Ранее мы продемонстрировали, что микробиота кишечника у пациентов с дивертикулитом отличается от таковой в контрольной группе [9]. Для целей диагностики и возможного лечения было бы интересно посмотреть, присутствуют ли эти изменения в составе микробиоты у людей до того, как у них разовьется дивертикулит.Более того, если дивертикулит или развитие дивертикулеза можно предсказать с помощью анализа микробиоты, это может привести к более своевременному лечению и профилактике осложнений, а также может позволить использовать специфические методы лечения, регулирующие микробиоту.

Было опубликовано несколько статей о составе микробиоты кишечника у пациентов с БА. Самое крупное на сегодняшний день исследование было проведено Jones et al. [16]. Они выполнили 16S-секвенирование образцов слизистой оболочки пациентов с БА и контрольной группы и обнаружили слабую связь между снижением относительной численности Proteobacteria и Comamonadaceae и наличием дивертикулов.Они пришли к выводу, что в соответствии с нашими выводами микробиота, прилегающая к слизистой оболочке, вряд ли будет играть существенную роль в развитии дивертикулеза.

Tursi et al. использовали ОТ-ПЦР для обнаружения специфических микроорганизмов в образцах кала пациентов с дивертикулезом [17]. Они не сообщили о существенной разнице в общем количестве бактерий или количестве конкретных бактериальных групп между пациентами с AD, пациентами с симптоматической неосложненной дивертикулярной болезнью (SUDD) и контрольной группой.Интересно, что видов Akkermansia muciniphila были более многочисленны у пациентов с AD и SUDD, чем в контрольной группе. Это замечательный результат, учитывая A . muciniphila считается здоровым кишечным комменсалом, который истощается при многих воспалительных заболеваниях [18]. В отличие от нашего исследования, образцы фекалий анализировали с помощью ОТ-ПЦР для определения состава микробиоты, представляющего микробиоту просвета кишечника. Это дает меньше информации о дивертикулярных участках. Кроме того, ОТ-ПЦР позволяет анализировать только ограниченное количество бактерий по сравнению с методами на основе 16S.

Другое исследование изменений микробиоты при дивертикулезе было проведено Barbara et al [6]. Для анализа микробиоты 16S-секвенирование проводилось как на биоптатах слизистой оболочки, так и на образцах стула. В соответствии с нашими результатами, состав микробиоты в биоптатах толстой кишки не отличался между пациентами с БА и контрольной группой. Когда группы AD и SUDD были объединены и сравнены с контролем, Barbara et al. наблюдали значительно более низкую численность Enterobacteriaceae и тенденцию к более высокой численности Bacteroides / Prevotella в объединенной группе AD / SUDD.В фекалиях у пациентов с SUDD было значительно уменьшено количество членов Clostridium cluster IX, Fusobacteriae и Lactobacillaceae по сравнению с пациентами с AD.

Помимо различий в составе микробиоты, Barbara et al. сосредоточены на воспалительных маркерах у пациентов с дивертикулами. Как и наши результаты, они не наблюдали разницы в (Т-) лимфоцитах между пациентами с БА и пациентами без дивертикулов. Кроме того, в двух более крупных исследованиях (n = 254 и n = 619) не сообщалось об отсутствии связи между дивертикулами толстой кишки и многочисленными маркерами воспаления слизистой оболочки и серологического воспаления [19, 20].Напротив, Barbara et al. наблюдали значительно большее количество макрофагов у пациентов с AD и SUDD по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что в патофизиологию дивертикулеза вовлечен некоторый воспалительный процесс.

Одной из сильных сторон нашего исследования является использование биопсий слизистой оболочки для анализа микробиоты вместо образцов кала. Поскольку биопсии брали как из сигмовидной, так и из поперечной ободочной кишки, мы смогли оценить потенциальные локальные, связанные с дивертикулом различия в составе микробиоты.Еще одним преимуществом является то, что мы использовали анализ PLS-DA, чувствительный метод определения биомаркеров, связанных с болезненным состоянием, в сложных данных. Таким образом, отсутствие различающих видов, обнаруженных с помощью PLS-DA, предполагает отсутствие различительного биомаркера в этом наборе данных.

Нашему исследованию препятствует ряд недостатков. Во-первых, размер нашей выборки невелик, и пациенты с БА и контрольная группа не соответствовали возрасту. Поскольку болезнь Альцгеймера обычно обнаруживается с возрастом, наше исследование не позволяет выявить тонкие возрастные различия в составе микробиоты.Возраст обычно считается одним из основных факторов, определяющих состав кишечной микробиоты, однако это начинает иметь значение после 70–75 лет, особенно при отсутствии серьезных сопутствующих заболеваний или инвалидности [21, 22]. Это согласуется с нашим выводом о том, что, хотя группа AD была значительно старше контрольной группы (66 против 56 лет соответственно), состав микробиоты не отличался между двумя группами. У нас была ограниченная доступность для демографических данных пациентов. Некоторые другие факторы, такие как диета, могут влиять на состав микробиоты, что следует скорректировать [23].

Кроме того, использование секвенирования следующего поколения может выявить более тонкие различия в составе микробиоты у пациентов с дивертикулами и без них. Секвенирование гена 16S рРНК в настоящее время рассматривается как золотой стандарт для профилирования микробиома. Однако для рутинной диагностики или быстрой обработки (небольших) партий образцов секвенирование гена 16S рРНК не очень хорошо подходит из-за затрат и времени, что создает пространство для других методов. Техника IS-pro была разработана с целью обеспечения рентабельности и простоты.Кроме того, анализ протеомики и метаболомики может выявить функциональные изменения микробиоты кишечника в неизменном составе микробиоты. Сравнение микробиоты просвета (посредством анализа образца кала) с биопсией слизистой может дать больше информации о возможном взаимодействии между этими фракциями микробиоты кишечника. Еще одним ограничением является то, что анализ микробиоты проводился на образцах слизистой оболочки после промывания кишечника, что, как было показано, влияет на состав кишечной микробиоты [24].Однако невозможно провести колоноскопию у пациента без предварительного промывания кишечника. Другой вариант может заключаться в использовании ректальных мазков или фекалий, чтобы проверить, соответствует ли состав слизистой и фекальной микробиоты. Кроме того, сбор мазков из прямой кишки или кала более практичен и удобен для пациента, хотя эти методы имеют свои недостатки, описанные ранее [24, 25]. Наконец, мы получили только количество лимфоцитов и нейтрофилов в качестве маркеров воспаления. Оценка других иммунных клеток, таких как макрофаги или цитокины, в нашем наборе данных может дать более подробное представление об иммунитете слизистой оболочки у пациентов с БА и должна быть оценена в будущих исследованиях.

В заключение, состав микробиоты и маркеры воспаления были сопоставимы у пациентов с бессимптомным дивертикулезом и контрольной группы. Это говорит о том, что состав кишечной микробиоты и воспаление слизистой оболочки не играют важной роли в патогенезе образования дивертикулов. Являются ли микробиота и воспалительные изменения слизистой оболочки, наблюдаемые при дивертикулите, причиной или последствиями заболевания, остается неясным и требует дальнейшего изучения.

Ссылки

  1. 1.Турси А. Дивертикулез сегодня: немодно и малоизучено. Ther Adv Gastroenter. 2016; 9 (2): 213–28. pmid: 26929783
  2. 2.
    Strate LL, Моррис AM. Эпидемиология, патофизиология и лечение дивертикулита. Гастроэнтерология. 2019; 156 (5): 1282–98 e1. pmid: 30660732
  3. 3.
    Tursi A, Scarpignato C, Strate LL, Lanas A, Kruis W., Lahat A, et al. Дивертикулярная болезнь толстой кишки. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 20. pmid: 32218442
  4. 4.Дэниэлс Л., Унлу С., де Корте Н., ван Дирен С., Стокманн Х. Б., Вроуэнратс BC и др. Рандомизированное клиническое испытание наблюдательного лечения в сравнении с лечением антибиотиками при первом эпизоде ​​неосложненного острого дивертикулита, подтвержденного КТ. Br J Surg. 2017; 104 (1): 52–61. pmid: 27686365
  5. 5.
    Ooijevaar RE, Terveer EM, Verspaget HW, Kuijper EJ, Keller JJ. Клиническое применение и возможности трансплантации фекальной микробиоты. Annu Rev Med. 2019; 70: 335–51. pmid: 30403550
  6. 6.Barbara G, Scaioli E, Barbaro MR, Biagi E, Laghi L, Cremon C и др. Микробиота кишечника, метаболом и иммунные сигнатуры у пациентов с неосложненной дивертикулярной болезнью. Кишечник. 2017; 66 (7): 1252–61. pmid: 27618836
  7. 7.
    Budding AE, Grasman ME, Lin F, Bogaards JA, Soeltan-Kaersenhout DJ, Vandenbroucke-Grauls CM и др. IS-pro: высокопроизводительный молекулярный фингерпринт кишечной микробиоты. FASEB J. 2010; 24 (11): 4556–64. pmid: 20643909
  8. 8.
    Хэгеман Б., Хамелин Дж., Мориарти Дж., Нил П., Душофф Дж., Вайц Дж. С..Надежная оценка микробного разнообразия в теории и на практике. ISME J. 2013; 7 (6): 1092–101. pmid: 23407313
  9. 9.
    Дэниелс Л., Буддинг А.Е., де Корте Н., Эк А., Богардс Дж. А., Стокманн Х. Б. и др. Анализ фекального микробиома как диагностический тест на дивертикулит. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014. 33 (11): 1927–36. pmid: 24894339
  10. 10.
    Rajilic-Stojanovic M, Biagi E, Heilig HG, Kajander K, Kekkonen RA, Tims S, et al. Глобальный и глубокий молекулярный анализ микробиоты в образцах кала пациентов с синдромом раздраженного кишечника.Гастроэнтерология. 2011; 141 (5): 1792–801. pmid: 21820992
  11. 11.
    Eck A, de Groot EFJ, de Meij TGJ, Welling M, Savelkoul PHM, Budding AE. Надежная диагностика воспалительного заболевания кишечника на основе микробиоты. J Clin Microbiol. 2017; 55 (6): 1720–32. pmid: 28330889
  12. 12.
    Tursi A, Brandimarte G, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Danese S, et al. Оценка и классификация воспаления слизистой оболочки при дивертикулярной болезни толстой кишки. J Clin Gastroenterol. 2008. 42 (6): 699–703.pmid: 18347509
  13. 13.
    Armougom F, Raoult D. Использование пиросеквенирования и штрих-кодов ДНК для мониторинга изменений в сообществах Firmicutes и Bacteroidetes в микробиоте кишечника людей с ожирением. BMC Genomics. 2008; 9: 576. pmid: 1

    25

  14. 14.
    Мариат Д., Фирмесс О, Левенес Ф., Гимарайнш В., Сокол Х., Доре Дж. И др. Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes в микробиоте человека меняется с возрастом. BMC Microbiol. 2009; 9: 123. pmid: 19508720
  15. 15.
    Зулло А., Гатта Л., Вассалло Р., Франческо В., Манта Р., Моника Ф. и др.Смена парадигмы: Коперниканская революция в дивертикулярной болезни. Энн Гастроэнтерол. 2019; 32 (6): 541–53. pmid: 31700230
  16. 16.
    Джонс Р. Б., Фодор А. А., Пири А. Ф., Цилимиграс MCB, Вингли К., Маккой А. и др. Аберрантная микробиота не сильно связана с случайным дивертикулезом толстой кишки. Научный доклад 2018; 8 (1): 4951. pmid: 29563543
  17. 17.
    Турси А., Мастромарино П., Капобианко Д., Элизей В., Микчели А., Капуани Г. и др. Оценка фекальной микробиоты и фекального метаболизма при симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни толстой кишки.J Clin Gastroenterol. 2016; 50 Приложение 1: S9 – S12. pmid: 27622378
  18. 18.
    Маккионе И.Г., Лопетузо Л.Р., Яниро Дж., Наполи М., Гибийно Дж., Риццатти Дж. И др. Akkermansia muciniphila: ключевой игрок в метаболических и желудочно-кишечных расстройствах. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019; 23 (18): 8075–83. pmid: 31599433
  19. 19.
    Джарбринк-Сегал М.Э., Рассам Л., Джасим А., Уокер М.М., Талли Н.Дж., Агреус Л. и др. Дивертикулез, симптомы и воспаление толстой кишки: популяционное колоноскопическое исследование.Am J Gastroenterol. 2019; 114 (3): 500–10. pmid: 30839393
  20. 20.
    Пири А.Ф., Кеку Т.О., Аддамо С., Маккой А.Н., Мартин С.Ф., Галанко Д.А. и др. Дивертикулы толстой кишки не связаны с воспалением слизистых оболочек или хроническими желудочно-кишечными симптомами. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16 (6): 884–91 e1. pmid: 28603053
  21. 21.
    Биаги Э., Найлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э и др. В результате старения и не только: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых и долгожителей.PLoS One. 2010; 5 (5): e10667. pmid: 20498852
  22. 22.
    Bian G, Gloor GB, Gong A, Jia C, Zhang W, Hu J и др. Микробиота кишечника здоровых пожилых китайцев аналогична микробиоте здоровых молодых людей. мСфера. 2017; 2 (5). pmid: 28959739
  23. 23.
    Лобель Л., Цао Ю. Г., Фенн К., Гликман Дж. Н., Гарретт В. С.. Посттрансляционная диета модифицирует микробный протеом кишечника мыши, чтобы модулировать функцию почек. Наука (Нью-Йорк, Нью-Йорк). 2020; 369 (6510): 1518–24. pmid: 32943527
  24. 24.Budding AE, Grasman ME, Eck A, Bogaards JA, Vandenbroucke-Grauls CM, van Bodegraven AA, et al. Ректальные мазки для анализа кишечной микробиоты. PLoS One. 2014; 9 (7): e101344. pmid: 25020051
  25. 25.
    Бассис С.М., Мур Н.М., Лоланс К., Сикатц А.М., Вайнштейн Р.А., Янг В.Б. и др. Сравнение образцов стула и ректальных мазков и условий хранения по профилям бактериального сообщества. BMC Microbiol. 2017; 17 (1): 78. pmid: 28359329

IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Роль воспаления в патофизиологии заболевания толстой кишки: обновление

CRC — одно из основных злокачественных новообразований у людей и третья по частоте причина смертей, связанных с раком, от которых страдает один миллион человек во всем мире [98].Около 5–10% CRC передаются по наследству и включают наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC, синдром Линча) и семейный аденоматозный полипоз (FAP) [99]. Еще 5% CRC могут развиться у пациентов с ВЗК и известны как рак, связанный с колитом (CAC) [99]. Однако большая часть CRCs развивается спорадически и может быть разделена на шесть подгрупп в зависимости от наличия микросателлитных повторов, хромосомной нестабильности и метилирования [100]. Несколько факторов, включая генетику, диету и образ жизни, способствуют риску развития CRC (подробно рассмотрено [99]).Влияние этих факторов риска на модуляцию воспаления в патогенезе заболевания остается неизвестным, однако противовоспалительные препараты либо предотвращают, либо задерживают развитие CRC в наследственных и спорадических случаях [101]. Таким образом, становится очевидным, что хроническое воспаление играет важную роль как в развитии, так и в прогрессировании CRC.

4.1. Иммунный ответ хозяина и воспаление при раке толстой кишки

Воспаление — признанный признак рака [102], однако это палка о двух концах.Перекрестное взаимодействие между клетками врожденной и адаптивной иммунной системы, а также клетками кишечного эпителия и стромальными клетками через сеть цитокинов, хемокинов и факторов роста способствует развитию воспаления, связанного с раком. Противоопухолевые ответы могут быть получены путем воздействия на опухолевые клетки цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) или уменьшения неспецифического воспаления с помощью T-reg [103]. С другой стороны, усиление неспецифического воспаления, вызванное дисфункцией барьера эпителиальных клеток кишечника и их патогенным взаимодействием с микробиотой и иммунной системой, может способствовать онкогенезу [104,105,106].Нарушение барьерной функции кишечных эпителиальных клеток кишечника приводит к потере защитного экрана между хозяином и опасным просветом кишечника. Повреждение барьера приводит к потере гомеостаза, патологическому взаимодействию между эпителиальными клетками, микробиотой и иммунной системой, что со временем приводит к опухолеобразованию [104,105,106]. Дисфункция барьера вызывает активацию интерферонов типа I и первичный ответ миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) экзогенными патогенами, микробными метаболитами и DAMP.Патологическое взаимодействие между эпителиальными клетками и иммунной системой может привести к накоплению повреждений ДНК и накоплению фрагментов нуклеиновых кислот [107], что, в свою очередь, может активировать врожденную иммунную систему. Одним из таких примеров является активация интерферонового ответа типа I посредством активации пути стимулятора генов интерферона (STING) у мышей с дефицитом атаксии-телеангиэктазии (ATM), которые неспособны активировать пути репарации ДНК [108,109]. Другой пример — у мышей с дефицитом STING, которые привели к повышенной активации NF-kB и имели более высокую опухолевую нагрузку при лечении канцерогеном, азоксиметаном (AOM), с последующей индукцией воспаления кишечника декстрансульфатом натрия (DSS) [108,109].Недавно было обнаружено, что эндотелий сосудов кишечника действует как второй барьер в кишечнике против внешней среды [110]. Было показано, что во время ВЗК воспаление активирует ангиогенез [111, 112]. В соответствии с этим повышенные уровни ангиогенных факторов роста, включая фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), фактор роста плаценты (PGF) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), были обнаружены в воспаленной слизистой оболочке и кровь пациентов с активным заболеванием [111, 112].Было показано, что IFNγ активирует гуанилат-связывающий белок-1 (GBP-1), ключевой медиатор ангиостатических эффектов воспаления как при ВЗК [53], так и при CRC [113]. Результаты исследований на людях и модели на мышах подчеркивают важность хронического воспаления, приводящего к CAC. Патологическое взаимодействие между микробными продуктами и опухоль-ассоциированными миелоидными клетками может увеличивать продукцию IL-23, который, в свою очередь, может индуцировать активацию клеток T h 17 в мышиные модели CAC и спорадических CRC [114]. Поляризация T h 17 и родственных цитокинов, включая 1L-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, TNF-α и IL-6, в CRC связана с опухолью, способствующей воспалению, иммуносупрессии, индукции про -ангиогенные факторы и неблагоприятный исход для пациентов [115,116].Важность передачи сигналов T h 17 выясняется во многих исследованиях. Нокаут Il17ra, ключевого эффектора ответа T h 17, приводил к снижению опухолевой нагрузки на модели мышей CAC [117]. В другом исследовании с использованием модели мышей CAC истощение врожденных лимфоидных клеток, IL-22, IL-17 или IFN-γ привело к снижению опухолевой нагрузки [118]. Также известно, что повышение уровня IL-6 индуцирует дифференцировку клеток T h 17 при активации сигнального преобразователя и активатора передачи сигналов транскрипции 3 (STAT3) в эпителиальных клетках, что способствует опухолевому генезу на модели мышей CAC [119, 120].Другой член семейства IL-6, IL-11, также связан с активацией STAT3 в образцах человека [121]. Повышенные уровни IL-22, продуцируемого CD4 + Т-клетками, также индуцировали эпителиальную активацию STAT3 и способствовали стволу рака. Наконец, ингибирование передачи сигналов STAT3 с помощью NT157 уменьшало опухолевую нагрузку в спорадической мышиной модели CRC [120]. В совокупности эти результаты предполагают, что активация STAT3 играет важную роль в уклонении от иммунитета и прогрессировании CRC. За исключением CAC, становится очевидным, что хроническое воспаление следует за опухолевым процессом в CRC.Присутствие активированных воспалительных клеток в микросреде опухоли может продуцировать активные формы кислорода (АФК) и реактивные промежуточные соединения азота, которые могут вызывать накопление дополнительных мутаций и эпигенетических изменений [107]. Потеря IL-10 из популяции Т-клеток привела к нарушению размножения клеток T h 1 и не смогла вызвать IFN-γ-зависимый цитотоксический ответ, что привело к полипозу и инвазивным карциномам в мутации Δ468 Adenomatous polyposis coli (Apc) мышиная модель спорадических CRC [122, 123].Мыши Apc MIN , получавшие IL-10, приводили к снижению бремени полипов и тяжести заболевания [103]. Взятые вместе, эти исследования предполагают решающую роль IL-10 в надзоре за опухолью. Важность IFN-γ-зависимого цитотоксического ответа T h 1, CTL и NK-клеток [124] по отношению к опухолевым клеткам дополнительно установлена ​​у мышей Apc MIN / + , где делеция одной копии IFN-γ приводила к более быстрому прогрессирование аденокарциномы толстой кишки [125]. Еще одним важным игроком в регуляции воспаления является передача сигналов NF-kB.Потеря NF-kB эпителиальными клетками приводила к снижению опухолеобразования [126]. Напротив, длительная активация NF-kB в эпителиальном компартменте приводит к ускоренному развитию опухолевых клеток CRC в результате повышенного повреждения ДНК и активации iNOS [127]. Потеря передачи сигналов NF-kB в миелоидном компартменте также замедляет рост опухоли из-за снижения провоспалительных медиаторов. Интересно, что NF-kB способствует онкогенезу, когда экспрессируется в мезенхимальных клетках кишечника модели CAC, но не в спорадическом CRC [128].В целом эти результаты предполагают, что NF-kB играет важную роль в модуляции воспаления при CRC. Таким образом, взятые вместе, в этом разделе подчеркивается роль цитокинов, хемокинов и факторов выживания, которые могут способствовать росту опухоли путем подавления иммуноопосредованной элиминации опухоли (рис. 3).

4.2. Влияние микробиоты на воспаление, связанное с раком толстой кишки

Роль кишечной микробиоты в регулировании воспаления и развитии CRC стала очевидной. Бактерии могут способствовать воспалению во время развития CRC четырьмя способами.К ним относятся потеря барьерной функции и, как следствие, индукция опухолевого воспаления; изменение состава кишечной микробиоты или ее метаболитов, вызывающее опухолевое воспаление; Присутствие генотоксичных бактерий может способствовать воспалению толстой кишки и раку, вызывая повреждение ДНК и трансформацию эпителиальных клеток.

Основными особенностями CRC у мышей и людей являются нарушение барьерной функции, характеризующееся потерей продукции и локализацией плотных контактов и отсутствием продукции слизи [114].Эти особенности приводят к инвазии бактерий и продуктов их деградации в строму опухоли как мышей, так и людей [114]. Комменсальные и патогенные бактерии (Citrobacter rodentium и Bacteroides fragilis) и их продукты могут взаимодействовать с Toll-подобными рецепторами (TLR) на инфильтрирующих опухоль миелоидных клетках и активировать MyD88-опосредованное производство IL-23 и способствующих опухоли воспалительных цитокинов, таких как IL-17A, IL. -6 и Ил-22 [114]. Кроме того, у мышей с дефектом гликозилирования муцина развиваются CRC в присутствии кишечных бактерий [129].У мышей, лишенных рецепторов N-формилпептида на поверхности эпителиальных клеток, наблюдается повышенное развитие САС [130]. Более того, устранение бактериальных сенсорных TLR2, 4, 9 и MyD88 в гемопоэтических клетках привело к снижению развития CRC у мышей [114, 131, 132]. Взятые вместе, эти исследования демонстрируют, что дефекты барьера способствуют развитию и прогрессированию CRC, вызывая опухоль, способствующую воспалению. Несбалансированное состояние комменсальных бактерий или дисбактериоза часто встречается у пациентов с воспалительным заболеванием и CRC [133].Измененные популяции комменсальных бактерий наблюдались у мышей Apc MIN даже до того, как полип стал заметен, что указывает на важность взаимодействия хозяина и бактерий в онкогенезе толстой кишки [134]. Другой пример бактериального дисбиоза связан с измененным микробным содержанием, наблюдаемым в кале мышей с дефицитом AIM2 [135]. Исследования, проведенные на мышах с дефицитом NOD2 [136, 137], IRAK-M и IL-33 [138], и мышах, лишенных антимикробного пептида адреномедуллина [139], имеют измененный состав микробиоты и повышают чувствительность к САС.Дополнительные доказательства получены из исследований с использованием пробиотиков для изменения курса развития CRC. Лечение пробиотиками коктейлем из Lactobacillus acidophilus, Bifidobacteria bifidum и Bifidobacteria infantum снижает уровень CRC у крыс и мышей [140, 141]. Более того, было продемонстрировано, что высокое потребление красного мяса изменяет состав микробиоты, что, в свою очередь, может способствовать развитию CRC [142]. Как диета, так и генетически обусловленные мутации также изменяют микробный состав и являются факторами риска развития CRC [143].Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что измененный микробный состав может влиять на течение развития CRC. Появление методов секвенирования следующего поколения позволило идентифицировать бактериальные гены, связанные с вирулентностью, в опухолевом микроокружении CRC, что позволяет предположить роль этих бактерий в управляющий CRC [144]. Инфекция Helicobacter hepaticus у нескольких линий мышей с дефектами иммунных компонентов приводит к развитию CRC [145]. Примеры включают мышей с нокаутом Rag2, инфицированных Helicobacter hepaticus, у которых развивается тяжелое воспаление кишечника и рак из-за увеличения выработки оксида азота, вызванного накоплением макрофагов и нейтрофилов в их толстой кишке [146, 147].Другое исследование продемонстрировало, что инфекция Helicobacter hepaticus приводит к усилению экспрессии провоспалительных цитокинов, включая IL-1α, IL-1β, IL-6, IFN-γ и TNF-α, и развитию CRC члена семейства SMAD 3 ( SMAD3) мышей с нокаутом [148]. Мыши Apc MIN , инфицированные энтеротоксигенным Bacteroides fragilis человека, увеличивали продукцию IL-17A клетками T h 17 и γδ Т-клетками [149] и ускоряли развитие CRC [150]. Анализ CRC человека выявил частую ассоциацию B.fragilis, фактор вирулентности 21 кДа, с плохим прогнозом [151,152,153]. Еще одна бактерия, обогащенная CRC по сравнению с подобранной нормальной тканью, — это Fusobacterium nucleatum, и его присутствие в CRC также было связано с плохим прогнозом [154]. И снова человеческие CRC, обогащенные инфекцией Fusobacterium nucleatum, связаны с повышенными уровнями IL-17A наряду с TNF-α [155]. Модель мыши Apc MIN , инфицированная Fusobacterium nucleatum, продемонстрировала, что эта инфекция способствует развитию CRC, воздействуя на обе опухолевые клетки, обеспечивая размножение иммунных клеток и предотвращая опосредованное Т-клетками иммунное уничтожение клеток CRC [154,155].Другие бактерии, участвующие в развитии CRC, включают Peptostreptococcus anaerobius, сульфидогенные бактерии [154,155] и Salmonella [156]. Эти результаты предполагают, что патогенная бактериальная инфекция может запускать процесс хронического воспаления, приводящий к накоплению повреждений ДНК из-за повторяющихся циклов повреждения и регенерации тканей, что в конечном итоге приводит к развитию опухоли. Присутствие генотоксичных бактерий может вызывать повреждение ДНК и способствовать злокачественной трансформации кишечные эпителиальные клетки.Enterococcus faecalis — это комменсальные бактерии, которые могут продуцировать внеклеточный супероксид. Эксперименты по совместному культивированию in vitro продемонстрировали способность Enterococcus faecalis способствовать хромосомной нестабильности в эпителиальных клетках [157]. Более того, макрофаги, инфицированные Enterococcus faecalis, индуцируют выработку супероксида, способного вызывать повреждение ДНК в эпителиальной клетке и повышать уровень циклооксигеназы (ЦОГ) -2 в макрофагах, что способствует накоплению мутаций и злокачественной трансформации [157].Потенциально опасный член кишечных бактерий, поликетидсинтетаза (pks) + E Coli, продуцирует генотоксин под названием колибактин, который связан с началом CRC [158]. Недавно в опухолях и метастазах CRC человека была идентифицирована уникальная сигнатура мутации, вызванная продуцирующей колибактин E.Coli [159]. Другой штамм E.Coli, несущий фактор вирулентности цикломодулина, также увеличивал опухолевую нагрузку у мышей Apc-min [160]. Эти данные свидетельствуют о том, что обогащение генотоксичных комменсальных бактерий предрасполагает кишечник к развитию опухоли, вызванной или как следствие хронического воспаления.

границ | Роль желудочно-кишечной слизистой системы в кишечном гомеостазе: последствия для неврологических расстройств

Свойства слоя слизи желудочно-кишечного тракта

Слизистый слой является первой линией защиты от проникновения микроорганизмов, пищеварительных ферментов и кислот, переваренных частиц пищи, побочных продуктов микробов и токсинов, связанных с пищевыми продуктами. Этот слой покрывает внутреннюю поверхность желудочно-кишечного тракта, смазывает содержимое просвета и действует как физический барьер для бактерий и других антигенных веществ, присутствующих в просвете.Влажный, богатый питательными веществами слой слизи, прилегающий к эпителиальному барьеру желудочно-кишечного тракта, также важен для поддержания гомеостаза кишечника и содержит процветающую биопленку, включающую полезные и патогенные микробные популяции.

Новые данные демонстрируют изменения в оси кишечник-мозг при неврологических заболеваниях, затрагивающих кишечную нервную систему, расположенную внутри стенки желудочно-кишечного тракта. Интересно, что выработка слизи регулируется молекулярными путями, участвующими в процессах развития и деятельности нервной системы.Множественные неврологические расстройства проявляются дисфункцией желудочно-кишечного тракта и микробным дисбиозом, но неизвестно, являются ли изменения в структуре и функции слизи движущей силой этих изменений. Таким образом, мы предполагаем, что изменения функции кишечной нервной системы и выработки слизи могут возникать при неврологических заболеваниях и способствовать развитию желудочно-кишечных симптомов и дисбактериоза.

Региональные вариации слизи

Хотя слизь, расположенная по всему кишечнику, содержит одни и те же биологические компоненты, свойства слизи варьируются в зависимости от региональных различий в функциях желудочно-кишечного тракта (Ermund et al., 2013, рисунок 1).

Рисунок 1 . Структура слизистого слоя зависит от локализации желудочно-кишечного тракта. (A) Тонкая кишка содержит единственный слой слизи, который неплотно прикреплен к эпителию и легко проникает. Бактерии в тонком кишечнике в первую очередь отталкиваются от эпителия антибактериальными модуляторами. (B) Дистальный отдел толстой кишки содержит два слоя слизи; стратифицированный прилипший внутренний слой слизи и неплотно прилегающий внешний слой слизи.Внутренний слизистый слой толстой кишки по существу стерилен, а внешний слизистый слой содержит кишечную микробиоту.

Тонкий кишечник

Большая часть питательных веществ из переваренной пищи происходит в тонком кишечнике, поэтому в этой области имеется единственный прерывистый и более проницаемый слой слизи (Johansson et al., 2011). Прерывистость слизистого слоя тонкой кишки важна не только для абсорбционной функции этой области, но и для высвобождения пищеварительных ферментов, локализованных в мембране щеточной каймы эпителиальных клеток.Эксперименты по оценке прохождения флуоресцентных шариков через образцы слизистой оболочки тонкого кишечника показали, что слизь тонкого кишечника у мышей проницаема для шариков, эквивалентных размеру бактерий (т.е. 0,5–2 мкм 3 ), и, следовательно, содержит поры размером до 2 мкм 2 (Ermund et al., 2013). Эти большие поры слизи обеспечивают эффективное поглощение питательных веществ эпителием хозяина.

Бактериальное содержание слизистой оболочки тонкого кишечника также регулируется смесью антибактериальных медиаторов, таких как дефенсины, лизоцимы и другие пептиды, выделяемые клетками Панета (Peterson et al., 2007). Вместе эти медиаторы отталкивают бактерии, создавая антибактериальный градиент по направлению к просвету (Johansson and Hansson, 2011; Vaishnava et al., 2011). Специфические медиаторы включают многочисленные регенерирующие островковые пептиды 3 (REG3), IgA, Toll-подобный рецептор 5 (TLR5 регулирует уровни антител против флагеллина в кишечнике) (Cullender et al., 2013) и фосфолипазу A2-IIA (Meyer -Hoffert et al., 2008; Bevins, Salzman, 2011). В целом, антибактериальные пептиды убивают бактерии с помощью ряда механизмов, включая образование агрегатов, распознавание и связывание с пептидогликанами бактериальной клеточной стенки, а также проницаемость мембран бактериальных клеток (Chairatana and Nolan, 2017).Это служит для нейтрализации вторжения инородных частиц и поддержания эпителиальных крипт. Этот механизм антимикробной защиты имеет решающее значение для тонкого кишечника из-за прерывистой и проницаемой природы слизи в этой области и отражается в более высокой плотности клеток Панета и соответствующих пептидов (Ouellette, 2010).

Двоеточие

Организация слизистого слоя варьируется по длине толстой кишки. В дистальном отделе толстой кишки есть два слоя слизи, однако вопрос о том, прикрепляются ли эти слои к эпителию или к содержимому толстой кишки, является предметом обсуждения.В проксимальном отделе толстой кишки наличие двух слоев слизи было запрошено на основании гистологических исследований на животных моделях.

Johansson и его коллеги сообщили, что дистальный отдел толстой кишки мыши содержит два непрерывных слоя слизи; внутренний слой слизи толщиной ~ 50 мкм, прикрепленный к производящим слизь бокаловидным клеткам эпителиальной мембраны, и внешний слой слизи, который слабо прилегает и содержит бактерии (Johansson et al., 2008). Эти исследователи также сообщили, что толщина внешнего слоя слизи определяется составом населяющих слизь бактерий.Интересно, что эта группа сообщила, что внутренний слой слизи проксимального отдела толстой кишки также проницаем для бактерий (Ermund et al., 2013). Напротив, Kamphuis и его коллеги сообщили, что два дистальных слоя слизи толстой кишки прилипают к фекальному осадку, а не к кишечному эпителию у грызунов, и что организация слоев слизи толстой кишки зависит от наличия фекального содержимого (Kamphuis et al., 2017 ). В частности, в этом исследовании использовались флуоресцентная гибридизация in situ и гистологические методы на продольных срезах, чтобы продемонстрировать, что фекальный осадок покрыт стерильным слоем слизи переменной толщины, который не прикреплен к эпителию.Они также показали, что в проксимальной части проксимального отдела толстой кишки, которая содержит содержимое толстой кишки до образования фекального осадка, слой слизи организован слабо, и бактерии в этой области контактируют с поверхностью эпителия (Kamphuis et al., 2017).

Расхождения в слоях слизи толстой кишки, о которых сообщается, могут быть связаны с методологическими вариациями, включая ориентацию срезов ткани и методы окрашивания слизи. В целом, многочисленные исследования свойств слизи, проведенные на обеих мышах (Macfarlane et al., 2011; Мотта и др., 2015; Welch et al., 2017) и человек (Swidsinski et al., 2007a) описывают два слоя слизи в толстой кишке, которые включают плотный слой слизи, прилегающий к эпителию, лишенный бактерий.

Комменсальные бактерии секретируют муциназы и протеиназы, которые постоянно разрушают внешний слой слизи, что приводит к ее крайне дезорганизованному характеру (Donaldson et al., 2016). Точно так же роль бактерий в толщине слизи была продемонстрирована на стерильных мышах, которые имеют более тонкий внутренний слой слизи в толстой кишке.Простого добавления компонентов бактериальной клеточной стенки (например, липополисахарида; LPS) достаточно для увеличения толщины слизи в этой модели, что подчеркивает роль бактерий в регулировании структуры внешнего слоя слизи (Petersson et al., 2011). Непрерывное выделение слизи способствует динамическому процессу, при котором внутренний слой слизи постепенно превращается в нерегулярный и менее прилипший внешний слой слизи. В этом процессе участвует Meprin β, эндогенная протеаза, которая способствует отслоению слизи (Wichert et al., 2017), а также проникновение бактерий за счет увеличения размера пор во внешнем слое слизи (Schutte et al., 2014).

Состав кишечной слизи

Слизь в основном состоит из разветвленных гликопротеинов (включая муцины), которые взаимодействуют с внешней средой и благодаря своей гидрофильной природе влияют на вязкость слизи (Bergstrom and Xia, 2013). У людей идентифицировано более 20 подтипов муцина, и их распределение варьируется по желудочно-кишечному тракту. Например, слюнные железы вырабатывают MUC5B и MUC7 для смазывания пищи (Bobek et al., 1993; Нильсен и др., 1996; Хан и др., 1998; Thornton et al., 1999), а слой слизи в желудке содержит MUC5AC (Ho et al., 1995; Atuma et al., 2001; Nordman et al., 2002). Хотя MUC5AC обычно не экспрессируется в толстой кишке, он был обнаружен в дистальном отделе толстой кишки вместе с MUC-2 во время воспаления, связанного с язвенным колитом и аденокарциномой у пациентов (Forgue-Lafitte et al., 2007). Хорошо известно, что основным гликопротеином слизистой оболочки кишечника является муцин-2 (белок MUC-2).

В белке MUC2 есть три основных структурных домена; N-концевой домен, центральный большой домен PTS (пролин, треонин и серин) и C-концевой домен. После трансляции полноразмерные ядра белка MUC2 образуют димеры через дисульфидные мостики возле своего С-конца внутри эндоплазматического ретикулума (ER) бокаловидных клеток. В аппарате Гольджи белки MUC2 подвергаются О-связанному гликозилированию. В этом процессе гликаны, такие как ксилоза, манноза, N-ацетилглюкозамин и N-ацетилгалактозамин (O-GalNAc), ковалентно присоединяются к гидроксильной группе (-OH) остаткам треонина и серина в домене PTS (Godl et al., 2002). Гликаны составляют 80% от общей массы белка MUC2 и простираются перпендикулярно ядру белка, придавая молекуле вид «бутылочной щетки» (рис. 2). О-гликаны можно модифицировать путем образования связей с сульфатом, сиаловой кислотой и фукозой. Эти модификации играют важную роль во влиянии на взаимодействие микробных популяций хозяина со слизью (Arike and Hansson, 2016).

Рисунок 2 . Нейрональная иннервация бокаловидных клеток слизистой оболочки кишечника.Нейроны подслизистого сплетения (SMP) иннервируют бокаловидные клетки путем высвобождения нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (ACh) и вазоактивный внутренний пептид (VIP). На созревание бокаловидных клеток влияет фактор транскрипции Ets , содержащий точечный домен SAM ( Spdef ), передача сигналов Wnt / Notch и нейронная активность. Зрелые бокаловидные клетки имеют характерную бокаловидную форму. Апикальная область расширена наличием гранул муцина, придавая клетке характерную чашеобразную форму с другими клеточными органеллами, конденсированными в базальной «стеблевидной» области.Белок Muc-2 включает несколько О-гликанов, расположенных в виде «щеточки для бутылок». SMP, подслизистое сплетение; CM — круговая мышца; МП — миантеральное сплетение; LM — продольная мышца; Клетка ЭК, энтероэндокринные клетки.

Сложный процесс полимеризации происходит в сети транс-Гольджи, с помощью которой димеры белка MUC2 взаимодействуют сначала как тримеры, а затем плотно связываются в секреторные гранулы MUC2 (Godl et al., 2002; Ambort et al., 2012). Высокая концентрация ионов Ca 2+ наряду с низким pH способствует упаковке слизи за счет маскировки отрицательно заряженных гликанов на белке MUC2.Во время этого процесса образуются сцепленные кольцевые структуры (Grubb and Gabriel, 1997; Choi et al., 2001; Ambort et al., 2012; Gustafsson et al., 2012b; Schutte et al., 2014).

Хотя основным компонентом слизи в тонком кишечнике и толстой кишке является муцин-2, в биопленке слизи также присутствует множество других белков, в основном происходящих из измельченных остатков эпителиальных клеток, которые попадают в слизь, включая IgG Fc- связывающий белок (FCGBP), хлоридный канал 1, активированный кальцием (ClCA1), мембранный белок гранул зимогена 16 (ZG16), передний градиент 2 (AGR2) и иммуноглобулины (Johansson et al., 2008).

Расширение слизи

После секреции слизи белковый комплекс MUC2 резко расширяется, образуя сетчатую структуру (Ambort et al., 2012). Экспансия муцина происходит из-за повышенного pH и снижения уровней Ca 2+ , вызванных каналами трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). CFTR-опосредованная секреция HCO3 снижает уровни Ca 2+ , что ослабляет кольцевую структуру муцинового комплекса и позволяет плотно упакованному муцину MUC2 расширяться в большие плоские листы (Ambort et al., 2012). Вновь секретируемые слои слизи откладываются на эпителии, взаимодействуя с ранее секретированной слизью и впоследствии прикрепляясь к эпителию (Johansson and Hansson, 2016) (Рисунок 2). В толстой кишке расширение внешнего слизистого слоя также запускается бактериями, которые выделяют гликозидазы, которые последовательно отщепляют отдельные моносахариды от муциновых гликанов (Johansson and Hansson, 2016), чтобы еще больше ослабить сплоченную структуру муциновых гликанов (Johansson et al., 2008 г.).

Бокаловидные клетки, секретирующие слизь

Кишечный эпителий состоит из линий абсорбирующих и секреторных клеток, включая энтероциты, энтероэндокринные клетки (EEC), клетки Панета и бокаловидные клетки.Бокаловидные клетки — это специализированные клетки, оснащенные специальными биологическими механизмами для секреции слизи, которые присутствуют по всей длине кишечника (рис. 2). Эти клетки, как следует из их названия, легко идентифицируются в гистологически окрашенных поперечных срезах кишечника из-за их характерной «бокаловидной» формы. Кишечные эпителиальные клетки, включая бокаловидные клетки, возникают из мультипотенциальных стволовых клеток, находящихся в основании кишечных крипт, и впоследствии мигрируют из крипт в верхнюю часть ворсинки, прежде чем в конечном итоге попасть в просвет (Cheng and Leblond, 1974).У мышей этот миграционный процесс происходит в течение 2–3 дней (Specian and Oliver, 1991). Дифференциация бокаловидных клеток напрямую контролируется фактором транскрипции SAM, содержащий указанный домен ETS транскрипционный фактор ( Spdef ) (Noah et al., 2010), а также через сеть транскрипционных факторов, регулируемых сигнальными путями Notch и Wnt. известно, что они влияют на пути развития и воспаления (van Es et al., 2005; Clarke, 2006; Fre et al., 2009; Gersemann et al., 2009; Грегорьев и др., 2009; Квон и др., 2011; Heuberger et al., 2014; Тиан и др., 2015). Более того, энтеральная нервная активность, как было показано, влияет на созревание и продукцию стволовых клеток в желудочно-кишечном тракте (Lundgren et al., 2011), что, в свою очередь, предполагает роль ENS в пролиферации и дифференцировке бокаловидных клеток.

Морфология бокаловидных клеток резко меняется в течение продолжительности жизни клетки (Specian and Oliver, 1991). Незрелые бокаловидные клетки больше по размеру и имеют пирамидальную форму с клеточными органеллами, рассредоточенными по клетке и перемежающимися с гранулами слизи в апикальной клеточной области.По мере того, как эти бокаловидные клетки мигрируют к поверхности эпителия толстой кишки, они уменьшаются в объеме в результате выделения цитоплазматического содержимого и органелл. Во время этой фазы уменьшения объема бокаловидные клетки уменьшают контакт с базальной ламинарной поверхностью, прилегающей к эпителию, и одновременно увеличивают контакт с просветной поверхностью желудочно-кишечного тракта. Затем бокаловидные клетки быстро производят и накапливают гранулы слизи, что приводит к расширению апикальной клеточной области с образованием типичной «чашеобразной» формы.Ядро и другие клеточные органеллы бокаловидных клеток сконцентрированы в суженных стеблевидных субклеточных областях, расположенных в основании клеток (Specian and Oliver, 1991). Эти процессы могут быть изменены при неврологических расстройствах. Например, при болезни Альцгеймера металлопротеиназа Meprin β, которая расщепляет белок-предшественник амилоида (Schönherr et al., 2016; Becker-Pauly and Pietrzik, 2017), также регулирует отделение слизи от бокаловидных клеток в тонкой кишке (Wichert et al., 2017). ).

Взаимодействие слизи с микробами

Популяции микробов пространственно организованы по длине кишечника, а также от просвета до оси слизистой оболочки (Palestrant et al., 2004). Вязкость слизи увеличивается по направлению к дистальному отделу желудочно-кишечного тракта. Сообщается, что этот градиент вязкости по длине желудочно-кишечного тракта определяет пространственное распределение кишечной микробиоты (Swidsinski et al., 2007b). Состав бактерий, прилегающих к слизистой оболочке, отличается от бактериальных популяций, находящихся в просвете просвета (Swidsinski et al., 2005). Распределение бактерий между слизистой и просветом, вероятно, обусловлено колебаниями уровня кислорода и доступности питательных веществ (Yasuda et al., 2015).

Слой слизи служит источником углерода и энергии, преимущественно в форме гликанов, для бактерий, обитающих в слизи. В качестве адаптации к проживанию в богатой гликаном окружающей среде эти бактерии вырабатывают ферменты, разлагающие слизь, такие как гликозидаза, сульфатаза и сиалидазы (таблица 1), которые расщепляют сеть слизи, чтобы улучшить использование слизи в качестве источника энергии.Ряд бактерий, разлагающих слизь, присутствующих в слизи, включает Akkermansia muciniphila (Derrien et al., 2004), Bacteroides thetaiotaomicron (Xu et al., 2003), Bifidobacterium bifidium (He et al., 2001). ), Bacteroides fragilis (Macfarlane, Gibson, 1991) и Ruminoccous gnavus (Png et al., 2010). Эти виды бактерий расщепляют О-гликаны слизи с образованием моносахаридов (Berry et al., 2013), которые в дальнейшем могут использоваться другими бактериями, проживающими в слизи, включая Lachnospiraceae (Nava et al., 2011), Clostridium cluster XIV (van den Abbeele et al., 2013), Enterobacteriaceae (Ashida et al., 2008) и Clostridium difficile (Ng et al., 2013). Дальнейшая адаптация бактерий была выявлена ​​у Lactobacillus (Etzold et al., 2014) и Bacteroides (Sicard et al., 2017), где наличие многократно повторяющихся адгезинов на клеточной поверхности позволяет удерживать бактерии в слое слизи. Синтрофные, симбиотические и мутуалистические взаимодействия микробов в слое слизи создают среду, которая управляет отбором микробного сообщества и определяет физические свойства слоя слизи.

Таблица 1 . Преобладающие бактерии, разлагающие слизь, и секретируемые пищеварительные ферменты.

Некоторые бактерии, обитающие в слизи, образуют биопленки слизистой оболочки, сложные микробные сообщества, встроенные в полимерный матрикс. Методы, включая флуоресцентную гибридизацию in situ и электронно-микроскопические исследования, показали наличие бактериальных биопленок в здоровой толстой кишке мышей, людей и крыс (Palestrant et al., 2004; Swidsinski et al., 2005; Bollinger et al., 2007; Macfarlane et al., 2011; Мотта и др., 2015). Измененные уровни бактерий, связанных с биопленкой, таких как Bacteroides fragilis , семейство Enterobacteriaceae, были зарегистрированы при болезни Крона и воспалительном заболевании кишечника (Masseret et al., 2001; Macfarlane and Dillon, 2007; DuPont and DuPont, 2011; Srivastava et al., 2017) ).

Следовательно, связанная со слизью бактериальная биопленка также может играть роль в этих нарушениях. Изменения в этих сложных структурах сообщества могут привести к аномальной инвазии слизи, прикреплению эпителия и пространственному распределению видов бактерий.

Кишечная нервная система (ENS)

Пищеварительный тракт иннервируется кишечной нервной системой (ENS), внутренней нейронной сетью, которая регулирует функции желудочно-кишечного тракта (Furness et al., 2013) в дополнение к внешней иннервации со стороны парасимпатического и симпатического компонентов вегетативной нервной системы (см. Uesaka et al., 2016). Нейрональный контроль функции кишечника в значительной степени регулируется двумя ганглиозными сплетениями; мышечно-кишечное и подслизистое сплетения. Миэнтерическое сплетение преимущественно регулирует моторику желудочно-кишечного тракта, в то время как подслизистое сплетение регулирует секрецию воды и электролитов главным образом посредством нейротрансмиттеров ацетилхолина (ACh) и вазоактивного кишечного пептида (VIP).

ENS влияет на секрецию слизи

На секрецию слизи влияет деятельность нервной системы, и она происходит посредством двух процессов; (i) секреция везикул и (ii) сложный экзоцитоз. Во время секреции пузырьков секретирующие слизь бокаловидные клетки выделяют содержимое слизи путем слияния мембраны слизистой гранулы с лежащей выше плазматической мембраной (Lang et al., 2004). Этот процесс регулируется экзоцитотическими компонентами везикул, такими как синтаксин, Munc 18, белки ассоциированных с везикулами мембранных белков (VAMP) и белки белков, ассоциированных с синаптосомными нервами (SNAP) (Cosen-Binker et al., 2008). Во время сложного экзоцитоза все гранулы слизи сливаются вместе и выводят слизь как единое целое. Пока не определены молекулярные пути, регулирующие экзоцитоз соединений.

VIP и ACh являются двумя главными агентами секреции, ответственными за вызванную нервной системой секрецию слизистой оболочки (Specian and Neutra, 1980; Neutra et al., 1984; Lelievre et al., 2007; Gustafsson et al., 2012a; Ermund et al., 2013). ). ACh индуцирует секрецию слизи путем активации мускариновых рецепторов M3, расположенных на бокаловидных клетках эпителия как в тонкой, так и в толстой кишке (Specian and Neutra, 1980; Neutra et al., 1984; Густафссон и др., 2012b; Ermund et al., 2013). Экзоцитоз слизистых гранул регулируется внутриклеточными мобилизующими агентами Ca 2+ и Ca 2+ — (включая ацетилхолин; Birchenough et al., 2015). Активация мускариновых рецепторов M3 мобилизует Ca 2+ из внутриклеточных хранилищ, чтобы вызвать секрецию слизи (Ambort et al., 2012).

Выделение слизи в желудочно-кишечном тракте регулируется по-разному и зависит от региона. ACh специфически нацелен на бокаловидные клетки, ассоциированные с криптой и ворсинками, в тонкой кишке (Birchenough et al., 2015). Напротив, в толстой кишке бокаловидные клетки, расположенные в криптах, реагируют на ACh, но эквивалентные клетки на эпителиальной поверхности не отвечают на ACh или холинергический агонист, карбахол (Gustafsson et al., 2012b). Высвобождение нейропептида VIP усиливает секрецию слизи (Lelievre et al., 2007) посредством модуляции CFTR-зависимой секреции (Alcolado et al., 2014). Кроме того, дефицит VIP у мышей приводит к снижению количества бокаловидных клеток и снижению уровней экспрессии гена muc-2 (Wu et al., 2015). Недавнее исследование показало, что нейроны слизистой оболочки, содержащие VIP, находятся в непосредственной близости с бокаловидными клетками подвздошной кишки, а антагонист рецепторов VPAC изменяет количество бокаловидных клеток в подвздошной кишке (Schwerdtfeger and Tobet, 2020).

Подвижность кишечника и движение слизи

В дополнение к его заметному действию в регулировании перистальтики и моторики желудочно-кишечного тракта, кишечное сплетение играет ключевую роль в обновлении слизи. Подвижность желудочно-кишечного тракта регулирует уровень слизи, продвигая слизь к дистальным отделам желудочно-кишечного тракта. Нейроны кишечника координируют циклические паттерны подвижности, известные как мигрирующие двигательные комплексы (ММС), которые вносят вклад в «хозяйственные» функции кишечника, вымывая непереваренные материалы, слизь и бактерии по тонкой кишке.Таким образом, измененная регуляция подвижности ENS также может нарушать обновление слизи. Интересно, что пациенты с синдромом раздраженного кишечника (СРК) сообщают о более низких частотах ММС и демонстрируют избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (Pimentel et al., 2002), предполагающий изменения в слизистой среде.

Модели поражения слизи на животных

Доклинические модели продемонстрировали, что отклонения в структуре и функции ЖКТ связаны с изменением выработки слизи. Например, толщина слоя слизи толстой кишки уменьшается вместе с прогрессирующим воспалением на модели колита у мышей (Petersson et al., 2011). В отсутствие внутреннего слоя слизи бактерии могут проникать глубоко в эпителиальные крипты и взаимодействовать с эпителием толстой кишки (Johansson et al., 2008), что может усугубить заболевание. Кроме того, многочисленные исследования сообщают, что изменения секреторных процессов слизи приводят к недоразвитию внутреннего слизистого слоя толстой кишки, что часто связано с редко заполненными бокаловидными клетками и повышенной восприимчивостью к колиту (An et al., 2007; Park et al., 2009; Stone et al., al., 2009; Fu et al., 2011; Tsuru et al., 2013; Bergstrom et al., 2014).

Нокаут-мыши Muc-2

У мышей, лишенных белка слизи MUC2 (мыши MUC2 — / — ), отсутствует внутренний слизистый слой толстой кишки, несмотря на присутствие бокаловидных клеток и других компонентов слизистого слоя. Интересно, что Рахман и его коллеги показали изменения в иннервации толстой кишки у мышей, экспрессирующих точечную мутацию в Muc-2 (Rahman et al., 2015), подчеркнув взаимодействие между продуцированием слизи и иннервацией желудочно-кишечного тракта. Нокаут-мыши также демонстрируют измененное созревание, миграцию кишечных клеток и аномальную морфологию кишечных крипт (Velcich et al., 2002). У этих мышей развиваются аденомы и опухоли прямой кишки, а также повышается инфильтрация нейтрофилов и лимфоцитов, жидкий стул, диарея с кровью, выпадение прямой кишки, и они не могут развиваться (Velcich et al., 2002). В более долгосрочной перспективе эти мыши также демонстрируют повышенную предрасположенность к развитию рака толстой кишки (Velcich et al., 2002; van der Sluis et al., 2006).

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом обычно диагностируются сопутствующие нарушения ЖКТ, включая кишечную непроходимость мекония и синдром дистальной кишечной непроходимости (Colombo et al., 2011) из-за увеличения объема секретируемой слизи, обезвоживания слизи и повышенной вязкости, что способствует закупорке тонкой кишки. У этих пациентов наблюдается как накопление слизи, так и уменьшение ее движения из-за нарушения регуляции секреции слизи. Муковисцидоз вызывается мутациями в гене, кодирующем канал регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), важный для гидратации слизи. Эти мутации вызывают нарушение транспорта хлорид-ионов из эпителиальных клеток и обезвоживание слизи, покрывающей эпителий.У пациентов слизь остается плотно прикрепленной к эпителию тонкого кишечника, и перистальтические движения не могут продвигать слизь вперед по желудочно-кишечному тракту. В соответствии с этими изменениями, у пациентов с муковисцидозом наблюдается повышенная бактериальная нагрузка (O’Brien et al., 1993), вероятно, из-за повышенного объема и вязкости слизи, которая обеспечивает идеальную среду для комменсальных микробов.

Мышиные модели, экспрессирующие мутации CFTR, также демонстрируют тяжелую кишечную дисфункцию и слой слизи, прочно прикрепленный к эпителию слизистой оболочки (Grubb and Gabriel, 1997; Seidler et al., 2009; Frizzell and Hanrahan, 2012). Поскольку видная роль слизи заключается в улавливании и транспортировке бактерий в дистальные отделы желудочно-кишечного тракта через перистальтику, животные модели представляют собой отличный экспериментальный инструмент для исследования влияния нарушения слизи на микробный дисбиоз.

Болезнь Гиршпрунга

Экстремальные эффекты потери нейронов на функцию бокаловидных клеток и свойства слизистого слоя наблюдались при болезни Гиршпрунга, опасном для жизни расстройстве развития, при котором в дистальном отделе толстой кишки отсутствуют кишечные нейроны из-за неспособности клеток нервного гребня полностью мигрировать во время развития желудочно-кишечного тракта.Пациенты с болезнью Гиршпрунга имеют пониженную скорость оборота муцина, уменьшенную популяцию бокаловидных клеток и пониженную экспрессию Spdef и Krueppel-подобного фактора 4 , которые стимулируют дифференцировку и созревание бокаловидных клеток (Aslam et al., 1997a, b; Nakamura et al. ., 2018). Эти результаты подчеркивают важность ENS в развитии и функционировании слизистых бокаловидных клеток в клинических условиях.

Мышиные модели болезни Гиршпрунга дополнительно предоставляют доказательства взаимодействия нервной ткани и слизи.Например, мыши с нокаутом рецептора В эндотелина (мыши Ednrb — / — ) вместе с мышами, экспрессирующими мутацию в гене RET, который кодирует рецептор нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток (GDNF), являются хорошо охарактеризованными моделями, которые имеют был исследован на предмет изменений в структуре слизи и бокаловидных клеток. У мышей, лишенных рецептора эндотелина B, известного своей ролью в ангиогенезе и нейрогенезе, наблюдается аганглионоз толстой кишки, напоминающий клинические проявления. Мыши Ednrb — / — показали увеличение как числа бокаловидных клеток, так и их размера, а также повышенную экспрессию факторов транскрипции Spdef и Math 1 в дистальном отделе толстой кишки (Thiagarajah et al., 2014). Кроме того, отсутствие Ednrb у мышей изменяет структуру слизи, о чем свидетельствует снижение проницаемости для наночастиц in vitro размером 200 нм (Thiagarajah et al., 2014; Yildiz et al., 2015). Кроме того, в этой модели также присутствовали значительные различия в комменсальном микробиоме (Ward et al., 2012).

Отсутствие передачи сигналов GDNF у мышей аналогичным образом приводит к сильно недоразвитой ENS. Кроме того, у этих мышей изменился состав слизи и задержка слизи (Porokuokka et al., 2019). В целом, эти клинические данные и данные на животных моделях иллюстрируют участие нервной системы в регуляции дифференцировки и созревания бокаловидных клеток, а также влияние на свойства слизи.

Неврологические расстройства и дисфункция слизи

Пациенты с неврологическими расстройствами часто обращаются с сопутствующими заболеваниями кишечника, но неясно, связано ли это с изменениями нервной системы per se или дополнительными побочными эффектами, такими как дисбактериоз, нарушение иммунной регуляции и / или нарушение выработки слизи.Расстройства кишечника часто связаны с основными диагностическими симптомами аутизма, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и рассеянного склероза и предшествуют им (Pfeiffer, 2003; Buie et al., 2010; Preziosi et al., 2013; Coggrave et al., 2014). Тяжелая желудочно-кишечная дисфункция может истощать, усугублять основные симптомы неврологического заболевания и снижать качество жизни. Таким образом, выяснение роли нервной системы в производстве и поддержании слизи может улучшить понимание патофизиологии неврологических заболеваний.Кроме того, регулирование свойств слизи для оптимизации пробиотиков и микробной инженерии может предоставить дополнительные «психобиотические» терапевтические возможности для этих расстройств.

Основная функция слизистого слоя кишечника — формирование барьера между эпителием кишечника и содержимым просвета кишечника для защиты кишечника от патогенной инвазии. На продукцию и объем слизи влияет ряд биологических путей: (i) на пролиферацию стволовых клеток и последующее созревание бокаловидных клеток влияют фактор транскрипции SPDEF и пути передачи сигналов Wnt / notch, а также нервная активность; (ii) множественные пути нейротрансмиссии напрямую активируют выделение слизи из бокаловидных клеток, в том числе через мускариновые рецепторы; (iii) моторика, управляемая кишечной нервной системой, также может влиять на обновление слизи; (iv) везикулярные сигнальные молекулы регулируют выделение слизи; и (v) микробы являются неотъемлемой частью поддержания гомеостаза слизи (рис. 3).

Рисунок 3 . Как неврологическое заболевание может повлиять на выработку слизи. Схематическое изображение потенциальных изменений слизи и микробных сообществ при неврологических расстройствах. SMP, подслизистое сплетение; CM — круговая мышца; МП — миантеральное сплетение; LM, продольная мышца.

Пути развития

Ключевые пути развития, связанные с неврологическими заболеваниями, участвуют в созревании бокаловидных клеток, производстве и выделении слизи. Например, пути передачи сигналов Spdef и Wnt / Notch, которые, как известно, имеют решающее значение для развития нейронов в головном мозге, также влияют на созревание стволовых клеток в желудочно-кишечном тракте.Поскольку Spdef регулирует терминальную дифференцировку бокаловидных клеток и клеток Панета (Noah et al., 2010), изменения в этих путях будут влиять на оборот и количество бокаловидных клеток (Lo et al., 2017), тем самым модулируя свойства слизи. Путь катенина Wnt-бета также связан с неврологическими заболеваниями (Sani et al., 2012; Zhang et al., 2012, 2014; Ferrari et al., 2014; Huang et al., 2015; Hoseth et al., 2018) . Этот путь стимулирует синаптическую экспрессию и локализацию нейролигина-3, белка синаптической адгезии, связанного с расстройством аутистического спектра (Medina et al., 2018). Пути передачи сигналов Wnt также участвуют в болезни Паркинсона через взаимодействия с генами PARK (Berwick and Harvey, 2012). Хотя потенциальные изменения количества бокаловидных клеток и морфологии или свойств слизи не изучались на животных моделях аутизма или на нескольких других моделях неврологических расстройств, мы прогнозируем, что Wnt-опосредованные пути изменяются в желудочно-кишечном тракте и влияют на свойства слизи, тем самым способствуя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта пациента.

Неправильная упаковка белка

Из-за высокого уровня продуцируемого белка процессы продуцирования слизи внутри бокаловидных клеток чувствительны к неправильной укладке белка, задержке в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и стрессу ER.Известно, что неправильная укладка белков запускает ответ развернутого белка (UPR), который связан с хроническим воспалением и аутоиммунными изменениями при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БП, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (Mhaille et al., 2008; Matus et al., 2011 ). Соответственно, неправильная укладка белка может привести к изменению продукции и апоптозу бокаловидных клеток, влияя, таким образом, на свойства слизи.

Белки, ассоциированные с пузырьками

Биологические пути, необходимые для нейротрансмиссии и выделения слизи, имеют общие молекулярные компоненты.Множественные неврологические расстройства связаны с генными мутациями, которые нарушают нейронную связь через синапсы, поэтому мутации в головном мозге потенциально влияют на свойства слизи в желудочно-кишечном тракте. Примеры компонентов выделения слизи, которые перекрываются с системами синаптических нейротрансмиттеров, включают синтаксин, Munc 18, VAMP и белки SNAP. Эти ассоциированные с везикулами белки обычно экспрессируются на синаптических мембранах нейронов и были идентифицированы как мутировавшие при неврологических расстройствах (синтаксин; ASD, SNAP; ADHD, Munc 18; эпилепсия / ASD (Guerini et al., 2011; Дурдякова и др., 2014; Hamada et al., 2017). Изменения функции этих белков не только способствуют развитию заболеваний головного мозга, но также могут нарушать везикулярную секрецию слизи. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования свойств слизи на этих моделях и у пациентов с неврологическими расстройствами, которые потенциально могут выражать мутации в этих и связанных с ними синаптических генах.

Микробный дисбиоз, связанный со слизистой оболочкой

При неврологических заболеваниях изменения свойств слизи могут дополнительно изменять популяции комменсальных микробов.Сообщалось о дисбиозе микробиома, содержащего слизь, у пациентов с различными неврологическими расстройствами, включая аутизм, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (таблица 2). Поскольку дисбактериоз может изменять барьерную функцию кишечника (т. Е. Изменять толщину слизи), это может способствовать прогрессированию заболевания. Популяции микробов влияют на гидратацию слизи, высвобождая ферменты, которые изменяют структурные сети слизи. Микробы выделяют ферменты, разрушающие слизь, и это ферментативное расщепление муциновых комплексов расширяет и гидратирует трехмерную структуру слизи.Например, повышенное высвобождение ферментов, разлагающих муцин, из-за чрезмерного роста бактерий, проживающих в слизи (таких как Akkermansia muciniphila ), увеличивает толщину слизи и усиливает защитный барьер слизистой оболочки (Ottman et al., 2017). Дополнительным эффектом увеличения толщины слизи может быть снижение всасывания питательных веществ. Такое увеличение может быть полезным (например, в случае ожирения), но пагубным при нейродегенеративных заболеваниях, таких как рассеянный склероз и болезнь Паркинсона (Cani, 2018).

Таблица 2 . Измененный микробиом слизистой оболочки у пациентов с неврологическими заболеваниями.

Аутизм

Расстройство аутистического спектра — это расстройство нервного развития, характеризующееся нарушением социальных взаимодействий и ограничительным и повторяющимся поведением. В 2018 году в США каждому 59-му ребенку был поставлен диагноз аутизм. Дисфункция желудочно-кишечного тракта является основным сопутствующим заболеванием у пациентов с аутизмом (Kohane et al., 2012; Chaidez et al., 2014; McElhanon et al., 2014) и включает такие симптомы, как боль в животе, диарея, запор и вздутие живота.У пациентов с аутизмом и дисфункцией желудочно-кишечного тракта измененные уровни бактерий, ассоциированных со слизистой оболочкой, имеют Akkermansia muciniphila Dorea, Blautia, Sutterella Neisseria , имеющую пониженную численность, а связанные со слизистой оболочкой Clostridiales ( Lachnospiraceae и Lachnospiraceae и ). Ruminococcaceae, Lachnospiraceae и Sutterella увеличили численность (Wang et al., 2011; Williams et al., 2011, 2012; Kushak et al., 2017; Luna et al., 2017).

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, наблюдаемое у людей старше 60 лет (de Lau and Breteler, 2006). Кроме того, БП все чаще коррелирует с расстройствами ЖКТ до появления характерных двигательных симптомов, таких как тремор и координация сложных движений. Хотя патофизиология БП остается неясной, накопление α-синуклеина, по-видимому, вызывает гибель нейронов (Kirik et al., 2002; Braak et al., 2003). У пациентов с болезнью Паркинсона с воспалением толстой кишки также наблюдались отложения α-синуклеина в толстой кишке (Holmqvist et al., 2014). Образцы биопсии слизистой оболочки пациентов с БП показали повышенное содержание Akkermansia muciniphila и Ralstonia и снижение численности Faecalibacterium (Blautia, Coprococcus, Roseburia) и Prevotella (Keshavarzian et al., 2015; Scheperjans et al., 2015; Петров и др., 2017; Heintz-Buschart et al., 2018).

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — все более распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных функций, а также наличие коморбидной дисфункции желудочно-кишечного тракта.Пациенты с болезнью Альцгеймера, у которых также были симптомы, указывающие на СРК, демонстрировали дисбактериоз, связанный с увеличением количества муколитических бактерий, включая Akkermansia muciniphila и Prevotella denticola (Zhuang et al., 2018). Аналогичным образом образцы стула пациентов с болезнью Альцгеймера, исследованные на предмет бактерий-мишеней, показали увеличение численности Escherichia / Shigella (провоспалительные таксоны) и снижение численности E. rectale (противовоспалительные таксоны) (Cattaneo et al., 2017). Микробный дисбиоз при болезни Альцгеймера связан с увеличением проницаемости кишечника, что может влиять на системное воспаление и нарушение гематоэнцефалического барьера (Vogt et al., 2017; Kowalski and Mulak, 2019).

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз включает в себя аберрантную иммунную систему, которая вызывает воспаление и приводит к демиелинизации в центральной нервной системе. Многочисленные исследования у пациентов с рассеянным склерозом выявили повышенное количество бактерий слизистой оболочки, включая Akkermansia muciniphila, Methanobrevibacter и Acinetobacter calcoaceticus , а также снижение численности Butyricimonas , Faecalibacterium Caféalis и et al., 2015; Jangi et al., 2016; Berer et al., 2017; Cekanaviciute et al., 2017). Такие изменения в микробиоме слизистой оболочки потенциально способствуют росту патогенных бактерий, которые изменяют состав слизистого слоя и, следовательно, могут усугублять основные симптомы этих нарушений (Camara-Lemarroy et al., 2018; Buscarinu et al., 2019)

Заключение

Таким образом, нарушения нервной системы при неврологических заболеваниях могут влиять на несколько путей, имеющих отношение к гомеостазу слизи.Кроме того, измененные свойства слизи могут способствовать широко распространенным наблюдениям за микробным дисбиозом при аутизме, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и рассеянного склероза и потенциально усугублять основные симптомы. В целом, в этом обзоре подчеркивается, что свойства слизи могут быть нарушены при неврологическом заболевании, и открываются новые возможности для клинически значимых исследований дисфункции ЖКТ при этих расстройствах.

Авторские взносы

Все авторы участвовали в оформлении и составлении окончательной рукописи.

Финансирование

MH получил докторскую степень в Мельбурнском университете. Эта работа была поддержана Future Fellowship Австралийского исследовательского совета (FT160100126) и Senior Research Fellowship вице-канцлера RMIT в EH-Y, которые поддерживали SH. JB получил грант на проект NHMRC (APP1158952).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Альколадо, Н. Г., Конрад, Д. Дж., Порока, Д., Ли, М., Альшафи, В., Чаппе, Ф. Г. и др. (2014). Дисфункция регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе у мышей с нокаутом VIP. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 307, C195 – C207. DOI: 10.1152 / ajpcell.00293.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амат, К. Б., Мотта, Дж. П., Фекете, Э., Моро, Ф., Чади, К., и Бурет, А. Г. (2017). Цистеинпротеазозависимые нарушения работы слизистой и дифференциальная экспрессия гена муцина при инфекции Giardia duodenalis. Am. J. Pathol. 187, 2486–2498. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2017.07.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амборт Д., Йоханссон М. Э., Густафссон Дж. К., Нильссон Х. Э., Эрмунд А., Йоханссон Б. Р. и др. (2012). Зависящая от кальция и pH упаковка и высвобождение гелеобразующего муцина MUC2. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109, 5645–5650. DOI: 10.1073 / pnas.1120269109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ан, Г., Вэй, Б., Ся, Б., МакДэниел, Дж. М., Джу, Т., Каммингс, Р. Д. и др. (2007). Повышенная восприимчивость к колиту и колоректальным опухолям у мышей, лишенных О-гликанов, производных ядра 3. J. Exp. Med. 204, 1417–1429. DOI: 10.1084 / jem.20061929

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арике, Л., и Ханссон, Г. К. (2016). Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу для комменсальных бактерий. J. Mol. Биол. 428, 3221–3229.DOI: 10.1016 / j.jmb.2016.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ашида, Х., Маки, Р., Одзава, Х., Тани, Ю., Киёхара, М., Фудзита, М., и др. (2008). Характеристика двух различных эндо-альфа-N-ацетилгалактозаминидаз из пробиотических и патогенных энтеробактерий, Bifidobacterium longum и Clostridium perfringens . Гликобиология 18, 727–734. DOI: 10.1093 / glycob / cwn053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аслам, А., Спайсер, Р. Д., и Корфилд, А. П. (1997a). Биохимический анализ гликопротеинов муцина толстой кишки у детей с болезнью Гиршпрунга показывает изменения, характерные для данного заболевания. Biochem. Soc. Пер. 25: 8С. DOI: 10.1042 / bst025008s

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аслам А., Спайсер Р. Д. и Корфилд А. П. (1997b). У детей с болезнью Гиршпрунга аномальный защитный барьер слизи толстой кишки не зависит от статуса иннервации кишечника. J. Pediatr. Surg. 32, 1206–1210. DOI: 10.1016 / s0022-3468 (97) -7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Атума К., Стругала В., Аллен А. и Холм Л. (2001). Прилегающий гелевый слой слизи желудочно-кишечного тракта: толщина и физическое состояние in vivo . Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 280, G922 – G929. DOI: 10.1152 / ajpgi.2001.280.5.G922

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Берер, К., Гердес, Л. А., Чеканавичуте, Э., Цзя, X., Сяо, Л., Ся, З. и др. (2017). Микробиота кишечника пациентов с рассеянным склерозом вызывает спонтанный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114, 10719–10724. DOI: 10.1073 / pnas.1711233114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергстром, Дж. Х., Берг, К. А., Родригес-Пинейро, А. М., Стечер, Б., Йоханссон, М. Е., и Ханссон, Г. К. (2014). AGR2, белок эндоплазматического ретикулума, секретируется в слизь желудочно-кишечного тракта. PLoS ONE 9: e104186. DOI: 10.1371 / journal.pone.0104186

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Берри Д., Стечер Б., Шинтлмейстер А., Райхерт Дж., Бругиру С., Уайлд Б. и др. (2013). Кормление соединений-хозяев кишечной микробиотой, выявленное с помощью исследования стабильных изотопов одной клетки. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, 4720–4725. DOI: 10.1073 / pnas.121

10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бевинс, К.Л., Зальцман Н. Х. (2011). Клетки Панета, антимикробные пептиды и поддержание гомеостаза кишечника. Nat. Rev. Microbiol. 9, 356–368. DOI: 10.1038 / nrmicro2546

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бирчено, Г. М., Йоханссон, М. Э., Густафссон, Дж. К., Бергстрём, Дж. Х., и Ханссон, Г. К. (2015). Новые разработки в области секреции и функции бокаловидных клеток. Слизистая. Иммунол. 8, 712–719. DOI: 10,1038 / mi.2015.32

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бобек, Л.А., Цай, Х., Бисброк, А. Р., и Левин, М. Дж. (1993). Молекулярное клонирование, последовательность и специфичность экспрессии гена, кодирующего низкомолекулярный муцин слюны человека (MUC7). J. Biol. Chem. 268, 20563–20569.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Боллинджер Р. Р., Барбас А. С., Буш Э. Л., Лин С. С. и Паркер В. (2007). Биопленки в нормальной толстой кишке человека: факт, а не вымысел. Кишечник 56, 1481–1482.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Браак, Х., Дель Тредичи, К., Руб, У., Де Вос, Р. А., Стер, Э. Н. Дж., И Браак, Э. (2003). Стадия патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона. Neurobiol. Старение 24, 197–211. DOI: 10.1016 / S0197-4580 (02) 00065-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Буйе Т., Кэмпбелл Д. Б., Фукс Г. Дж. 3-й, Фурута Г. Т., Леви Дж., Вандевотер Дж. И др. (2010). Оценка, диагностика и лечение желудочно-кишечных расстройств у людей с РАС: консенсусный отчет. Педиатрия 125 (Приложение 1), S1 – S18. DOI: 10.1542 / peds.2009-1878C

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бускарину, М. К., Форнасьеро, А., Романо, С., Ферральдески, М., Мечелли, Р., Ренье, Р. и др. (2019). Вклад изменений кишечного барьера в патофизиологию рассеянного склероза. Фронт. Иммунол. 10: 1916. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01916

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Камара-Лемаррой, К.Р., Мец, Л., Меддингс, Дж. Б., Шарки, К. А., и Ви Йонг, В. (2018). Кишечный барьер при рассеянном склерозе: значение для патофизиологии и терапии. Мозг 141, 1900–1916. DOI: 10,1093 / мозг / awy131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cantarel, B.L., Waubant, E., Chehoud, C., Kuczynski, J., DeSantis, T.Z., Warrington, J., et al. (2015). Микробиота кишечника при рассеянном склерозе: возможное влияние иммуномодуляторов. J. Investig. Med. 63, 729–734. DOI: 10.1097 / JIM.0000000000000192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каттанео, А., Каттане, Н., Галлуцци, С., Проваси, С., Лопиццо, Н., Фестари, К., и др. (2017). Ассоциация амилоидоза мозга с таксонами провоспалительных кишечных бактерий и маркерами периферического воспаления у пожилых людей с когнитивными нарушениями. Neurobiol. Старение 49, 60–68. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2016.08.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чеканавичуте, Э., Ю Б. Б., Руниа Т. Ф., Дебелиус Дж. У., Сингх С., Нельсон К. А. и др. (2017). Кишечные бактерии пациентов с рассеянным склерозом модулируют человеческие Т-клетки и усугубляют симптомы на моделях мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114, 10713–10718. DOI: 10.1073 / pnas.1711235114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чайдес, В., Хансен, Р. Л., и Герц-Пиччиотто, И. (2014). Проблемы с желудочно-кишечным трактом у детей с аутизмом, задержкой или типичным развитием. J. Autism Dev. Disord. 44, 1117–1127. DOI: 10.1007 / s10803-013-1973-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чайратана П., Нолан Э. М. (2017). Дефенсины, лектины, муцины и секреторный иммуноглобулин А: биомолекулы, связывающиеся с микробами, которые способствуют иммунитету слизистой оболочки кишечника человека. Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол . 52, 45–56. DOI: 10.1080 / 10409238.2016.1243654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ченг, Х., и Леблон, К. П. (1974). Происхождение, дифференциация и обновление четырех основных типов эпителиальных клеток в тонком кишечнике мышей V. unitarian теория происхождения четырех типов эпителиальных клеток. Am. J. Anat. 141, 537–561.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Чой, Дж. Й., Муаллем, Д., Киселев, К., Ли, М. Г., Томас, П. Дж., И Муаллем, С. (2001). Аберрантный CFTR-зависимый транспорт HCO-3 при мутациях, связанных с муковисцидозом. Nature 410, 94–97.DOI: 10.1038 / 35065099

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коггрейв М., Нортон К. и Коди Дж. Д. (2014). Управление недержанием кала и запорами у взрослых с центральными неврологическими заболеваниями. Кокрановская база данных Syst. Ред. 19: CD002115. DOI: 10.1002 / 14651858.CD002115.pub5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коломбо, К., Эллемюнтер, Х., Хоувен, Р., Мунк, А., Тейлор, К., Вильшански, М., и др.(2011). Рекомендации по диагностике и лечению синдрома дистальной кишечной непроходимости у пациентов с муковисцидозом. J. Cyst. Фиброс. 10 (Дополнение 2), S24 – S28. DOI: 10.1016 / S1569-1993 (11) 60005-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Козен-Бинкер, Л. И., Моррис, Г. П., Ваннер, С., и Гайсано, Х. Ю. (2008). Регуляция экзоцитоза белками Munc18 / SNARE у ацинусов двенадцатиперстной кишки морской свинки. World J. Gastroenterol. 14: 2314.DOI: 10.3748 / wjg.14.2314

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каллендер, Т.С., Чассен, Б., Янзон, А., Кумар, К., Мюллер, К.Э., Вернер, Дж. Дж. И др. (2013). Врожденный и адаптивный иммунитет взаимодействуют, подавляя подвижность жгутиков микробиома в кишечнике. Клеточный микроб-хозяин 14, 571–581. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дерриен, М., Воган, Э. Э., Плугге, К.М., и де Вос В. М. (2004). Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., кишечная бактерия, разрушающая муцин человека. Внутр. J. Syst. Evol. Микробиол . 54 (Pt 5), 1469–1476. DOI: 10.1099 / ijs.0.02873-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дурдякова, Дж., Варриер, В., Банерджи-Басу, С., Барон-Коэн, С., и Чакрабарти, Б. (2014). STX1A и синдром Аспергера: исследование репликации. Mol. Аутизм. 5:14. DOI: 10.1186 / 2040-2392-5-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрмунд, А., Густафссон, Дж. К., Ханссон, Г. К., и Кейта, А. В. (2013). Свойства слизи и количественное определение бокаловидных клеток в пейеровых пятнах подвздошной кишки мышей, крыс и человека. PLoS ONE 8: e83688. DOI: 10.1371 / journal.pone.0083688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Этцольд, С., Кобер, О. И., Маккензи, Д. А., Тейлфорд, Л. Е., Ганнинг, А. П., Уолшоу, Дж. И др. (2014). Структурные основы адаптации лактобактерий к слизистой желудочно-кишечного тракта. Environ.Microbiol. 16, 888–903. DOI: 10.1111 / 1462-2920.12377

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Феррари, Д. В., Э-Авила, М., Медина, М. А., Перес-Пальма, Э., Бустос, Б. И., и Аларкон, М. А. (2014). Передача сигналов Wnt / β-катенина при болезни Альцгеймера. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 13, 745–754. DOI: 10.2174 / 1871527312666131223113900

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Форг-Лафит, М. Э., Фабиани Б., Леви П. П., Маурин Н., Флежу Дж. Ф. и Бара Дж. (2007). Аномальная экспрессия муцина M1 / ​​MUC5AC в дистальном отделе толстой кишки пациентов с дивертикулитом, язвенным колитом и раком. Внутр. J. Cancer 121, 1543–1549. DOI: 10.1002 / ijc.22865

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fre, S., Pallavi, S.K., Huyghe, M., Laé, M., Janssen, K.P., Robine, S., et al. (2009). Сигналы Notch и Wnt совместно контролируют пролиферацию клеток и туморогенез в кишечнике. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106, 6309–6314. DOI: 10.1073 / pnas.07106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fu, J., Wei, B., Wen, T., Johansson, M.E., Liu, X., Bradford, E., et al. (2011). Потеря О-гликанов, полученных из ядра 1 кишечника, вызывает спонтанный колит у мышей. J. Clin. Инвестировать. 121, 1657–1666. DOI: 10.1172 / jci45538

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фернесс, Дж.Б., Ривера, Л. Р., Чо, Х. Дж., Браво, Д. М., и Каллаган, Б. (2013). Кишечник как орган чувств. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 10, 729–740. DOI: 10.1038 / nrgastro.2013.180

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герсеманн, М., Беккер, С., Кублер, И., Кословски, М., Ван, Г., Херрлингер, К. Р. и др. (2009). Различия в дифференцировке бокаловидных клеток при болезни Крона и язвенном колите. Дифференциация 77, 84–94.DOI: 10.1016 / j.diff.2008.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гибольд, Л., Гарено, Э., Дальмассо, Г., Галуччи, К., Циа, Д., Мотте-Осело, Б., и др. (2016). Протеаза Vat-AIEC способствует прохождению через слой слизи кишечника связанной с болезнью Крона Escherichia coli . Cell. Microbiol. 18, 617–631. DOI: 10.1111 / cmi.12539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Годл, К., Johansson, M.E., Lidell, M.E., Morgelin, M., Karlsson, H., Olson, F.J, et al. (2002). N-конец муцина MUC2 образует тримеры, которые удерживаются вместе внутри резистентного к трипсину фрагмента ядра. J. Biol. Chem. 277, 47248–47256. DOI: 10.1074 / jbc.M208483200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gregorieff, A., Stange, D. E., Kujala, P., Begthel, H., van den Born, M., Korving, J., et al. (2009). Фактор транскрипции ets-домена Spdef способствует созреванию бокаловидных и панетических клеток кишечного эпителия. Гастроэнтерология 137, 1333–1345.e1–3. DOI: 10.1053 / j.gastro.2009.06.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грабб Б. Р. и Габриэль С. Е. (1997). Физиология и патология кишечника в генно-ориентированных моделях кистозного фиброза на мышах. Am. J. Physiol. 273, G258–266. DOI: 10.1152 / ajpgi.1997.273.2.G258

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герини, Ф. Р., Болоньези, Э., Чиапеди, М., Manca, S., Ghezzo, A., Agliardi, C., et al. (2011). Однонуклеотидный полиморфизм SNAP-25 связан с гиперактивностью при расстройствах аутистического спектра. Pharmacol. Res. 64, 283–288. DOI: 10.1016 / j.phrs.2011.03.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gustafsson, J.K., Ermund, A., Ambort, D., Johansson, M.E., Nilsson, H.E., Thorell, K., et al. (2012a). Бикарбонат и функциональный канал CFTR необходимы для правильной секреции муцина и связывают кистозный фиброз с его фенотипом слизи. J. Exp. Med. 209, 1263–1272. DOI: 10.1084 / jem.20120562

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Густафссон, Дж. К., Эрмунд, А., Йоханссон, М. Э., Шутте, А., Ханссон, Г. К., и Шовалл, Х. (2012b). Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкого и толстого кишечника мышей. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 302, G430 – G438. DOI: 10.1152 / ajpgi.00405.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хамада, Н., Ивамото, И., Табата, Х., и Нагата, К. И. (2017). Аномалии гена MUNC18–1 участвуют в нарушениях развития нервной системы из-за дефектной корковой архитектуры во время развития мозга. Acta Neuropathol. Commun. 5:92. DOI: 10.1186 / s40478-017-0498-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хэ, Ф., Оувехан, А. К., Хашимото, Х., Изолаури, Э., Бенно, Ю., и Салминен, С. (2001). Адгезия Bifidobacterium spp. к кишечной слизи человека. Microbiol. Иммунол. 45, 259–262. DOI: 10.1111 / j.1348-0421.2001.tb02615.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Heintz-Buschart, A., Pandey, U., Wicke, T., Sixel-Doring, F., Janzen, A., Sittig-Wiegand, E., et al. (2018). Микробиом носа и кишечника при болезни Паркинсона и идиопатическом расстройстве поведения во сне с быстрым движением глаз. Mov. Disord. 33, 88–98. DOI: 10.1002 / mds.27105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хойбергер, Дж., Козель, Ф., Ци, Дж., Гроссманн, К. С., Раевский, К., и Бирчмайер, В. (2014). Передача сигналов Shp2 / MAPK контролирует решения о судьбе бокаловидных / панетических клеток в кишечнике. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, 3472–3477. DOI: 10.1073 / pnas.1309342111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хо, С.Б., Робертон, А. М., Шекельс, Л. Л., Лифтогт, К. Т., Ниханс, Г. А., и Торибара, Н. В. (1995). Клонирование экспрессии комплементарной ДНК муцина желудка и локализация экспрессии гена муцина. Гастроэнтерология 109, 735–747.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Holmqvist, S., Chutna, O., Bousset, L., Aldrin-Kirk, P., Li, W., Björklund, T., et al. (2014). Прямые доказательства того, что патология Паркинсона распространилась из желудочно-кишечного тракта в мозг у крыс. Acta Neuropathol. 128, 805–820. DOI: 10.1007 / s00401-014-1343-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hoseth, E.Z., Krull, F., Dieset, I., Mørch, R.H., Sigrun, H., Gardsjord, E.S, et al. (2018). Изучение пути передачи сигналов Wnt при шизофрении и биполярном расстройстве. Пер. Психиатрия 8:55. DOI: 10.1038 / s41398-018-0102-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, К., Фу, Х., Чжоу, Д., и Ли, Дж.М. (2015). Роль сигнального пути Wnt / β-катенина в нарушенном гиппокампе нейрогенеза височной эпилепсии: потенциальная терапевтическая мишень? Neurochem. Res. 40, 1319–1332. DOI: 10.1007 / s11064-015-1614-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джанги, С., Ганди, Р., Кокс, Л. М., Ли, Н., фон Глен, Ф., Ян, Р. и др. (2016). Изменения микробиома кишечника человека при рассеянном склерозе. Nat. Commun. 7: 12015. DOI: 10.1038 / ncomms12015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Йоханссон, М. Э., Ларссон, Дж. М., и Ханссон, Г. К. (2011). Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействий между хозяином и микробом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108 (Приложение 1), 4659–4665. DOI: 10.1073 / pnas.1006451107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йоханссон, М. Э., Филлипсон, М., Петерссон, Дж., Вельчич А., Холм Л. и Ханссон Г. К. (2008). Внутренний из двух слоев слизи, зависимой от муцина Muc2 в толстой кишке, лишен бактерий. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105, 15064–15069. DOI: 10.1073 / pnas.0803124105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кампхуис, Дж. Б., Мерсье-Бонен, М., Эутамен, Х., Теодору, В. (2017). Организация слизи определяется содержимым толстой кишки; новый взгляд. Sci. Отчет 7: 8527. DOI: 10.1038 / s41598-017-08938-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кешаварзян, А., Грин, С. Дж., Энген, П. А., Войт, Р. М., Накиб, А., Форсайт, К. Б. и др. (2015). Бактериальный состав толстой кишки при болезни Паркинсона. Mov. Disord. 30, 1351–1360. DOI: 10.1002 / mds.26307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан, С. Х., Агирре, А., Бобек, Л. А. (1998). In-situ гибридизация локализовала экспрессию гена муцина MUC7 в ацинарных клетках слизистой слюнных желез человека и трансгенных MUC7 мышей. Glycoconj.J. 15, 1125–1132.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кирик Д., Розенблад К., Бургер К., Лундберг К., Йохансен Т. Е., Музыкачка Н. и др. (2002). Паркинсоноподобная нейродегенерация, вызванная направленной сверхэкспрессией α-синуклеина в нигростриатальной системе. J. Neurosci. 22, 2780–2791. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.22-07-02780.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кохан, И.С., Макмерри, А., Вебер, Г., MacFadden, D., Rappaport, L., Kunkel, L., et al. (2012). Бремя сопутствующих заболеваний у детей и молодых людей с расстройствами аутистического спектра. PLoS ONE 7: e33224. DOI: 10.1371 / journal.pone.0033224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кушак Р. И., Винтер Х. С., Буйе Т. М., Кокс С. Б., Филлипс К. Д. и Уорд Н. Л. (2017). Анализ микробиома двенадцатиперстной кишки у аутичных людей: связь с перевариванием углеводов. Дж.Педиатр. Гастроэнтерол. Nutr. 64, e110 – e116. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001458

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квон, К., Ченг, П., Кинг, И. Н., Андерсен, П., Шендже, Л., Нигам, В. и др. (2011). Notch посттрансляционно регулирует белок бета-катенин в стволовых клетках и клетках-предшественниках. Nat. Cell Biol. 13, 1244–1251. DOI: 10.1038 / ncb2313

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланг, Т., Александерссон, М., Ханссон, Г. К., и Самуэльссон, Т. (2004). Биоинформатическая идентификация полимеризующихся и трансмембранных муцинов у рыбы фугу Fugu rubripes. Гликобиология 14, 521–527. DOI: 10.1093 / glycob / cwh066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лелиевр В., Фавре Г., Абад К., Адле-Биассетт Х., Лу Й., Джермано П. М. и др. (2007). Дисфункция желудочно-кишечного тракта у мышей с целевой мутацией в гене, кодирующем вазоактивный кишечный полипептид: модель для исследования кишечной непроходимости и болезни Гиршпрунга. Пептиды 28, 1688–1699. DOI: 10.1016 / j.peptides.2007.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лиделл, М. Э., Монкада, Д. М., Чейди, К., и Ханссон, Г. К. (2006). Цистеиновые протеазы Entamoeba histolytica расщепляют муцин MUC2 в его C-концевом домене и растворяют защитный гель слизи толстой кишки. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 9298–9303. DOI: 10.1073 / pnas.0600623103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ло, Ю.Х., Ноа, Т. К., Чен, М. С., Цзоу, В., Боррас, Э., Вилар, Э. и др. (2017). SPDEF вызывает покой клеток колоректального рака путем изменения транскрипционных мишеней β-катенина. Гастроэнтерология 153, 205–218. DOI: 10.1053 / j.gastro.2017.03.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луна Р. А., Озгуен Н., Балдерас М., Венкатачалам А., Рунге Дж. К., Версалович Дж. И др. (2017). Отчетливые микробиомно-нейроиммунные признаки коррелируют с функциональной болью в животе у детей с расстройством аутистического спектра. Cell Mol. Гастроэнтерол. Гепатол. 3, 218–230. DOI: 10.1016 / j.jcmgh.2016.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лундгрен, О., Йодал, М., Янссон, М., Риберг, А. Т., и Свенссон, Л. (2011). Кишечные эпителиальные стволовые клетки / клетки-предшественники контролируются афферентными нервами слизистой оболочки. PLoS ONE 6: e16295. DOI: 10.1371 / journal.pone.0016295

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макфарлейн, Г.Т. и Гибсон Г. Р. (1991). Образование ферментов, расщепляющих гликопротеин, с помощью Bacteroides fragilis. FEMS Microbiol. Lett. 61, 289–293. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.1991.tb04363.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макфарлейн, С., Бахрами, Б., и Макфарлейн, Г. Т. (2011). «Сообщества слизистой биопленки в кишечном тракте человека», в Advances in Applied Microbiology , ред. А. И. Ласкин, С. Сариаслани и Г. М. Гадд (Сан-Диего, Калифорния: Academic Press), 111–143.

Google Scholar

Masseret, E., Boudeau, J., Colombel, J. F., Neut, C., Desreumaux, P., Joly, B., et al. (2001). Генетически родственные Escherichia colistrains, связанные с болезнью Крона. Кишечник 48, 320–325. DOI: 10.1136 / gut.48.3.320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Матус С., Глимчер Л. Х. и Хетц К. (2011). Стресс сворачивания белка при нейродегенеративных заболеваниях: взгляд на ER. Curr. Opin.Cell Biol. 23, 239–252. DOI: 10.1016 / j.ceb.2011.01.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккарти Р. Э., Пажо М. и Салиерс А. А. (1988). Роль крахмала как субстрата для Bacteroides vulgatus , растущего в толстой кишке человека. Прил. Environ. Microbiol. 54, 1911–1916.

PubMed Аннотация | Google Scholar

МакЭлханон, Б.О., Маккракен, К., Карпен, С., и Шарп, В.Г. (2014). Желудочно-кишечные симптомы при расстройстве аутистического спектра: метаанализ. Педиатрия 133, 872–883. DOI: 10.1542 / педс.2013-3995

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Медина, М. А., Андраде, В. М., Караччи, М. О., Э. Авила, М., Вердуго, Д. А., Варгас, М. Ф. и др. (2018) Передача сигналов Wnt, / β-, катенина стимулирует экспрессию синаптических кластеров гена нейролигина 3, ассоциированного с аутизмом. Пер. Психиатрия 8:45. DOI: 10.1038 / s41398-018-0093-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Meyer-Hoffert, U., Хорнеф, М. В., Энрикес-Нормарк, Б., Аксельссон, Л. Г., Мидтведт, Т., Пуцеп, К. и др. (2008). Секретируемое кишечное антимикробное действие локализуется в поверхностном слое слизи. Кишечник 57, 764–771. DOI: 10.1136 / gut.2007.141481

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mhaille, A. N., McQuaid, S., Windebank, A., Cunnea, P., McMahon, J., et al. (2008). Повышенная экспрессия молекул сигнального пути, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума, в очагах рассеянного склероза. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67, 200–211. DOI: 10.1097 / NEN.0b013e318165b239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мотта, Дж. П., Фланниган, К. Л., Агбор, Т. А., Битти, Дж. К., Блэклер, Р. У., Воркентин, М. Л. и др. (2015). Сероводород защищает от колита и восстанавливает биопленку кишечной микробиоты и выработку слизи. Inflamm. Кишечник. 21, 1006–1017. DOI: 10.1097 / MIB.0000000000000345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Накамура, Х., Томушат, К., Койл, Д., О’Доннел, А. М., Лим, Т., и Пури, П. (2018). Изменение функции бокаловидных клеток при болезни Гиршпрунга. Pediatr. Surg. Int. 34, 121–128. DOI: 10.1007 / s00383-017-4178-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нава, Г. М., Фридрихсен, Х. Дж., И Стаппенбек, Т. С. (2011). Пространственная организация кишечной микробиоты восходящей ободочной кишки мышей. ISME J. 5, 627–638. DOI: 10.1038 / ismej.2010.161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нейтра, М.Р., Филлипс, Т.Л., и Филлипс, Т.Е. (1984). Регуляция бокаловидных клеток кишечника in situ, в эксплантатах слизистой оболочки и в изолированном эпителии. Найдено Ciba. Symp. 109, 20–39.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Нг, К. М., Феррейра, Дж. А., Хиггинботтом, С. К., Линч, Дж. Б., Кашьяп, П. К., Гопинатх, С. и др. (2013). Высвобожденные микробиотой сахара хозяина способствуют распространению кишечных патогенов после приема антибиотиков. Nature 502, 96–99. DOI: 10.1038 / nature12503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нильсен, П.А., Мандель, У., Теркилдсен, М. Х., и Клаузен, Х. (1996). Дифференциальная экспрессия высокомолекулярного муцина слюны человека (MG1) и низкомолекулярного муцина слюны (MG2). J. Dent. Res. 75, 1820–1826.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ноа, Т. К., Казанджян, А., Уитсетт, Дж., И Шройер, Н. Ф. (2010). Фактор ETS заостренного домена SAM (SPDEF) регулирует терминальную дифференцировку и созревание бокаловидных клеток кишечника. Exp. Cell Res. 316, 452–465.DOI: 10.1016 / j.yexcr.2009.09.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нордман, Х., Дэвис, Дж. Р., Линделл, Г., Де Болос, К., Реал, Ф. и Карлштедт, И. (2002). MUC5AC и MUC6 желудка представляют собой большие олигомерные муцины, которые различаются по размеру, гликозилированию и распределению в тканях. Biochem. J. 364, 191–200. DOI: 10.1042 / bj3640191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

О’Брайен, С., Малкахи, Х., Фенлон, Х., О’Броин, А., Кейси, М., Берк, А. и др. (1993). Мальабсорбция желчных кислот в кишечнике при муковисцидозе. Кишечник 34, 1137–1141.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ондердонк, А. Б., Сиснерос, Р. Л., и Бронсон, Р. Т. (1983). Обострение экспериментального язвенного колита путем иммунизации Bacteroides vulgatus . Заражение. Иммун. 42, 783–788.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Оттман, Н., Герлингс, С.Ю., Алвинк, С., де Вос, В. М., и Белзер, К. (2017). Действие и функция Akkermansia muciniphila в экологии микробиома, здоровье и болезни. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 31, 637–642. DOI: 10.1016 / j.bpg.2017.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Палестрант Д., Хольцнехт З. Э., Коллинз Б. Х., Паркер В., Миллер С. Э. и Боллинджер Р. Р. (2004). Микробные биопленки в кишечнике: визуализация с помощью электронной микроскопии и окрашивания акридиновым оранжевым. Ultrastruct. Патол. 28, 23–27. DOI: 10.1080 / usp.28.1.23.27

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, S. W., Zhen, G., Verhaeghe, C., Nakagami, Y., Nguyenvu, L. T., Barczak, A. J., et al. (2009). Протеин-дисульфидизомераза AGR2 необходима для выработки кишечной слизи. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106, 6950–6955. DOI: 10.1073 / pnas.0808722106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерсон, Д.А., МакНалти, Н. П., Гурудж, Дж. Л., и Гордон, Дж. И. (2007). Ответ IgA на симбиотические бактерии как медиатор гомеостаза кишечника. Клеточный микроб-хозяин 2, 328–339. DOI: 10.1016 / j.chom.2007.09.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Petersson, J., Schreiber, O., Hansson, G.C., Gendler, S.J., Velcich, A., Lundberg, J.O., et al. (2011). Важность и регулирование слизистого барьера толстой кишки на мышиной модели колита. Am. J. Physiol.Гастроинтест. Liver Physiol. 300, G327–333. DOI: 10.1152 / ajpgi.00422.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петров В.А., Салтыкова И.В., Жукова И.А., Алифирова В.М., Жукова Н.Г., Дорофеева Ю.Б. и др. (2017). Анализ микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона. Бык. Exp. Биол. Med. 162, 734–737. DOI: 10.1007 / s10517-017-3700-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пиментель, М., Соффер, Э. Э., Чоу, Э. Дж., Конг, Ю., и Лин, Х. С. (2002). Более низкая частота MMC обнаруживается у субъектов с СРК с аномальным дыхательным тестом на лактулозу, что указывает на избыточный бактериальный рост. Dig. Дис. Sci. 47, 2639–2643. DOI: 10.1023 / A: 10210313

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Png, C. W., Linden, S. K., Gilshenan, K. S., Zoetendal, E. G., McSweeney, C. S., Sly, L. I., et al. (2010). Муколитические бактерии с повышенной распространенностью в слизистой оболочке IBD увеличивают использование муцина in vitro другими бактериями. Am. J. Gastroenterol. 105, 2420–2428. DOI: 10.1038 / ajg.2010.281

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Порокуокка Л. Л., Виртанен Х. Т., Линден Дж., Сидорова Ю., Данилова Т., Линдаль М. и др. (2019). Недостаточная экспрессия Gfra1 вызывает болезнь Гиршпрунга и связанный с ней энтероколит у мышей. Cell Mol. Гастроэнтерол. Гепатол. 7, 655–678. DOI: 10.1016 / j.jcmgh.2018.12.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Презиози, Г., Раптис, Д. А., Реберн, А., Тируппати, К., Паникер, Дж., И Эммануэль, А. (2013). Дисфункция кишечника у пациентов с рассеянным склерозом и роль поражения спинного мозга в заболевании. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 25, 1044–1050. DOI: 10.1097 / MEG.0b013e328361eaf8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рахман А.А., Робинсон А.М., Йовановска В., Эри Р. и Нургали К. (2015). Изменения в иннервации дистального отдела толстой кишки в модели спонтанного хронического колита на мышах Винни. Cell Tissue Res. 362, 497–512. DOI: 10.1007 / s00441-015-2251-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сани Г., Наполетано Ф., Мария Форте А., Котзалидис Г. Д., Паначчоне И., Порфири М. и др. (2012). Путь wnt при расстройствах настроения. Curr. Neuropharmacol. 10, 239–253. DOI: 10.2174 / 157015

3217279

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шеперянс, Ф., Ахо, В., Перейра, П.A., Koskinen, K., Paulin, L., Pekkonen, E., et al. (2015). Микробиота кишечника связана с болезнью Паркинсона и клиническим фенотипом. Mov. Disord. 30, 350–358. DOI: 10.1002 / mds.26069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schönherr, C., Bien, J., Isbert, S., Wichert, R., Prox, J., Altmeppen, H., et al. (2016). Генерация меприном β предрасположенных к агрегации усеченных на N-конце пептидов β амилоида зависит от специфичности последовательности в сайте расщепления. Mol. Neurodegener. 11:19. DOI: 10.1186 / s13024-016-0084-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schutte, A., Ermund, A., Becker-Pauly, C., Johansson, M. E., Rodriguez-Pineiro, A. M., Backhed, F., et al. (2014). Индуцированное микробами расщепление меприна-бета в муцине MUC2 и функциональный канал CFTR необходимы для высвобождения заякоренной слизи тонкого кишечника. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, 12396–12401. DOI: 10.1073 / pnas.1407597111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зайдлер, У., Сингх А., Чен М., Чинар А., Бахманн О., Чжэн В. и др. (2009). Нокаутные мышиные модели переносчиков кишечных электролитов и регуляторных PDZ-адаптеров: новое понимание муковисцидоза, секреторной диареи и гипертензии, вызванной фруктозой. Exp. Physiol. 94, 175–179. DOI: 10.1113 / expphysiol.2008.043018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сикард, Дж. Ф., Ле Бихан, Г., Фогелеер, П., Жак, М., и Харель, Дж. (2017). Взаимодействие кишечных бактерий с компонентами кишечной слизи. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 7: 387. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00387

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шривастава А., Гупта Дж., Кумар С. и Кумар А. (2017). Бактерии, образующие биопленку кишечника, при воспалительном заболевании кишечника. Microb. Патог. 112, 5–14. DOI: 10.1016 / j.micpath.2017.09.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стоун, Э. Л., Исмаил, М. Н., Ли, С. Х., Луу, Ю., Рамирес, К., Хаслам, С. М. и др. (2009). Гликозилтрансфераза участвует в гликозилировании белка O ядра 2-типа. Mol. Клетка. Биол. 29, 3770–3782. DOI: 10.1128 / MCB.00204-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свидсински А., Ленинг-Бауке В., Лохс Х. и Хейл Л. П. (2005). Пространственная организация бактериальной флоры в нормальном и воспаленном кишечнике: исследование гибридизации флуоресценции in situ на мышах. Мир Дж. Гастроэнтеро .11: 1131. DOI: 10.3748 / wjg.v11.i8.1131

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свидсински А., Ленинг-Бауке В., Тайссиг Ф., Энгельгардт Х., Бенгмарк С., Кох С. и др. (2007a). Сравнительное исследование слизистого барьера кишечника нормальной и воспаленной толстой кишки. Кишечник 56, 343–350. DOI: 10.1136 / gut.2006.098160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свидсински, А., Сидора, Б. К., Дёрффель, Ю., Лёнинг-Бауке, В., Ваничут, М., Lupicki, M., et al. (2007b). Градиент вязкости в слое слизи определяет барьерную функцию слизистой оболочки и пространственную организацию кишечной микробиоты. Inflamm. Кишечник. 13, 963–970. DOI: 10.1002 / ibd.20163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Thiagarajah, J. R., Yildiz, H., Carlson, T., Thomas, A. R., Steiger, C., Pieretti, A., et al. (2014). Изменение дифференцировки бокаловидных клеток и свойств поверхностной слизи при болезни Гиршпрунга. PLoS ONE 9: e99944. DOI: 10.1371 / journal.pone.0099944

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Thornton, D. J., Khan, N., Mehrotra, R., Howard, M., Sheehan, J. K., Veerman, E., et al. (1999). Муцин слюны MG1 почти полностью состоит из различных гликозилированных форм продукта гена MUC5B. Гликобиология 9, 293–302. DOI: 10.1093 / гликоб / 9.3.293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тиан, Х., Biehs, B., Chiu, C., Siebel, C.W., Wu, Y., Costa, M., et al. (2015). Противоположная активность передачи сигналов Notch и Wnt регулирует кишечные стволовые клетки и гомеостаз кишечника. Cell Rep. 11, 33–42. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуру А., Фудзимото Н., Такахаши С., Сайто М., Накамура Д., Ивано М. и др. (2013). Отрицательная обратная связь IRE1beta оптимизирует производство муцина в бокаловидных клетках. Proc.Natl. Акад. Sci. США 110, 2864–2869. DOI: 10.1073 / pnas.1212484110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэсака, Т., Янг, Х. М., Пачнис, В., и Эномото, Х. (2016). Развитие внутренней и внешней иннервации кишечника. Dev. Биол. 417, 158–167. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2016.04.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вайшнава, С., Ямамото, М., Северсон, К. М., Рун, К.А., Ю. X., Корен О. и др. (2011). Антибактериальный лектин RegIIIgamma способствует пространственному разделению микробиоты и хозяина в кишечнике. Наука 334, 255–258. DOI: 10.1126 / science.1209791

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van den Abbeele, P., Belzer, C., Goossens, M., Kleerebezem, M., De Vos, W.M., Thas, O., et al. (2013). Производящие бутират виды Clostridium cluster XIVa специфически колонизируют муцины в кишечной модели in vitro. ISME J. 7, 949–961. DOI: 10.1038 / ismej.2012.158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van der Sluis, M., De Koning, B.A., De Bruijn, A.C., Velcich, A., Meijerink, J.P., Van Goudoever, J. B., et al. (2006). У мышей с дефицитом Muc2 спонтанно развивается колит, что указывает на то, что MUC2 имеет решающее значение для защиты толстой кишки. Гастроэнтерология 131, 117–129. DOI: 10.1053 / j.gastro.2006.04.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван Эс, Дж.H., van Gijn, M.E., Riccio, O., van den Born, M., Vooijs, M., Begthel, H., et al. (2005). Ингибирование Notch / гамма-секретазы превращает пролиферативные клетки в кишечных криптах и ​​аденомах в бокаловидные клетки. Nature 435, 959–963. DOI: 10.1038 / nature03659

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van Passel, M. W., Kant, R., Zoetendal, E. G., Plugge, C. M., Derrien, M., Malfatti, S.A., et al. (2011). Геном Akkermansia muciniphila , специализированного расщепителя кишечного муцина, и его использование для исследования кишечных метагеномов. PLoS ONE 6: e16876. DOI: 10.1371 / journal.pone.0016876

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Velcich, A., Yang, W., Heyer, J., Fragale, A., Nicholas, C., Viani, S., et al. (2002). Колоректальный рак у мышей с генетическим дефицитом муцина Muc2. Science 295, 1726–1729. DOI: 10.1126 / science.1069094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фогт, Н. М., Керби, Р. Л., Дилл-МакФарланд, К.А., Хардинг, С. Дж., Мерлуцци, А. П., Джонсон, С. С. и др. (2017). Изменения микробиома кишечника при болезни Альцгеймера. Sci. Rep. 7: 13537. DOI: 10.1038 / s41598-017-13601-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Ван, Л., Кристоферсен, К. Т., Сорих, М. Дж., Гербер, Дж. П., Энгли, М. Т., и Конлон, М. А. (2011). Низкая относительная численность муколитической бактерии , Akkermansia muciniphila и Bifidobacterium spp. в кале детей с аутизмом. Прил. Environ. Microbiol. 77, 6718–6721. DOI: 10.1128 / AEM.05212-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уорд, Н. Л., Пиеретти, А., Дауд, С. Е., Кокс, С. Б., и Гольдштейн, А. М. (2012). Кишечный аганглионоз связан с ранним и устойчивым нарушением микробиома толстой кишки. J. Neurogastroenterol. Мотил. 24, 874 – e400. DOI: 10.1111 / j.1365-2982.2012.01937.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэлч, Дж.Л. М., Хасегава, Ю., МакНалти, Н. П., Гордон, Дж. И., и Бориси, Г. Г. (2017). Пространственная организация модели микробиоты кишечника человека, состоящей из 15 человек, созданная у мышей-гнотобиотов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114, E9105 – E9114. DOI: 10.1073 / pnas.1711596114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wichert, R., Ermund, A., Schmidt, S., Schweinlin, M., Ksiazek, M., Arnold, P., et al. (2017). Отслоение слизи металлопротеазой хозяина меприном β требует выделения его неактивной про-формы, которая аннулируется патогенной протеазой RgpB. Cell Rep. 21, 2090–2103. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.10.087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уильямс, Б. Л., Хорниг, М., Буйе, Т., Бауман, М. Л., Чо Пайк, М., Вик, И. и др. (2011). Нарушение переваривания и транспорта углеводов и дисбактериоз слизистых оболочек кишечника у детей с аутизмом и желудочно-кишечными расстройствами. PLoS ONE 6: e24585. DOI: 10.1371 / journal.pone.0024585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уильямс, Б.Л., Хорниг, М., Парех, Т., Липкин, В. И. (2012). Применение новых методов на основе ПЦР для обнаружения, количественного определения и филогенетической характеристики видов Sutterella в образцах биопсии кишечника детей с аутизмом и желудочно-кишечными расстройствами. MBio 3: e00261 – e00311. DOI: 10.1128 / mBio.00261-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, X., Conlin, V. S., Morampudi, V., Ryz, N. R., Nasser, Y., Bhinder, G., et al. (2015).Вазоактивный кишечный полипептид способствует гомеостазу кишечного барьера и защите от колита у мышей. PLoS ONE 10: e0125225. DOI: 10.1371 / journal.pone.0125225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, J., Bjursell, M.K., Himrod, J., Deng, S., Carmichael, L.K., Chiang, H.C., et al. (2003). Геномный взгляд на симбиоз человека и бактероидов thetaiotaomicron. Наука 299, 2074–2076. DOI: 10.1126 / science.1080029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ясуда, К., О, К., Рен, Б., Щекотка, Т. Л., Франзоза, Э. А., Вахтман, Л. М. и др. (2015). Биогеография микробиома слизистой оболочки и просвета кишечника макаки резус. Клеточный микроб-хозяин 17, 385–391. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.01.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йылдыз, Х. М., Карлсон, Т. Л., Гольдштейн, А. М., и Кэрриер, Р. Л. (2015). Слизистые барьеры для микрочастиц и микробов изменяются при болезни Гиршпрунга. Macromol.Biosci. 15, 712–718. DOI: 10.1002 / mabi.201400473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан Ю., Юань X., Ван З. и Ли Р. (2014). Канонический путь передачи сигналов Wnt при аутизме. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 13, 765–770. DOI: 10.2174 / 1871527312666131223114149

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан Ю., Сунь Ю., Ван Ф., Ван З., Пэн Ю. и Ли Р. (2012). Подавление канонического пути передачи сигналов Wnt / β-катенин снижает восприимчивость к аутизмоподобным фенотипам за счет снижения окислительного стресса. Neurochem. Res. 37, 1409–1419. DOI: 10.1007 / s11064-012-0724-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhuang, Z. Q., Shen, L. L., Li, W. W., Fu, X., Zeng, F., Gui, L., et al. (2018). Микробиота кишечника изменяется у пациентов с болезнью Альцгеймера. J. Alzheimers. Дис. 63, 1337–1346. DOI: 10.3233 / JAD-180176

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

1. Введение

BMRIBioMed Research International2314-61412314-6133Hindawi10.1155/2021/66697926669792 Исследовательская статья Связь между орехом бетеля и наличием дивертикула у мужчин: перекрестное исследование https://orcid.org/0000-0002-6478-2211LiuYu-Hong 1 2 https://orcid.org / 0000-0003-0784-230XChenWei-Liang 2 3 4 MaugeriAndrea 1 Отделение хирургической медициныTri-Service General HospitalШкола медициныМедицинский центр национальной обороны Тайпей Тайваньский отдел медицины 2 Семейная и общественная медицинаTri-Service General HospitalШкола медициныМедицинский центр национальной обороныТайбэйTaiwantsgh.ndmctsgh.edu.tw 3 Отделение гериатрической медициныОтделение семейной и общинной медициныTri-Service General HospitalШкола медициныНациональный оборонный медицинский центрTaipeiTaiwantsgh.ndmctsgh.edu.tw 4 Department of BiochemistryNational Defense Medical CenterTaiwanndmcts212017202204 Лю и Вэй-Лян Чен. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Хотя в нескольких исследованиях сообщалось о множественных системных эффектах жевания ореха бетеля (BN), анализов системы толстой кишки было мало. Чтобы проанализировать связь между жеванием BN и дивертикулезом, мы провели поперечное исследование 5 586 подходящих участников, которые прошли колоноскопию в медицинском центре на Тайване с 2010 по 2016 год. Жевание BN регистрировалось на основе оценки личного анамнеза. Дивертикулез был классифицирован в зависимости от того, проводилась ли колоноскопия во время медицинского осмотра обученными врачами в больнице общего профиля Tri-Service.Также была проанализирована связь между различными воздействиями, включая сигареты, алкоголь, BN и дивертикулез. В наше исследование были включены 3161 мужчина и 2425 женщин, причем показатели распространенности жевания BN у мужчин были значительно выше, чем у женщин (11,1% против 0,3%, соответственно). В мужской группе жевание BN имело скорректированное отношение шансов (OR): 1,65 (95% доверительный интервал (CI): 1,12–2,44) с наличием дивертикулеза. Среди комбинации воздействия сигарет, алкоголя и BN группа с жеванием BN в сочетании с курением и питьем показала значительную связь между дивертикулезом и скорректированным OR: 1.909 (95% ДИ 1,188–3,065). Дальнейший анализ подгрупп показал скорректированное OR: 2,310 (95% ДИ, 1,245–4,287) для ожирения и OR: 2,406 (95% ДИ, 1,205–4,803) у пожилых мужчин. Таким образом, жевание BN независимо связано с дивертикулезом у мужчин.

1. Введение

Орех бетель (BN), также известный как орех арека, является семенем пальмы арека (Areca catechu), которая растет на большей части тропических территорий. Приблизительно 700 миллионов человек в Тихоокеанском регионе, Юго-Восточной и Южной Азии и некоторых частях Африки имеют привычку жевать BN, и большинство из них жили в Азиатско-Тихоокеанском регионе, где A.растет дерево катеху [1]. Фактически, BN является четвертым по популярности веществом, вызывающим привыкание, и основной зависимостью в мире [2]. Исследования показали, что в орехе содержатся различные соединения, в том числе ареколин, основной компонент, который, как считается, вызывает краткосрочные эйфорические / стимулирующие эффекты за счет мускариновой активности [3]. Кроме того, BN считался канцерогеном группы 1 у людей, и в 2004 году он был связан с множественными видами рака пищеварительной системы, такими как рак полости рта, глотки, пищевода, печени и желчных путей [4].Несмотря на тесную связь между BN и раком полости рта, в недавних исследованиях сообщалось о множественных системных эффектах у людей, которые жуют BN. В проспективном исследовании населения Бангладеш Heck et al. обнаружили, что жевание BN без табака было связано с общей гипертензией (отношение шансов (OR) 1,48; 95% доверительный интервал (CI) 1,04–2,10) [5]. В исследовании с участием 1986 участников Guh et al. представили метаболический синдром, связанный со скоростью потребления BN 10 раз / день (OR, 1,31; 95% CI, 1.12–1.55) [6]. Более того, в популяционном когортном исследовании, в котором участвовало 6511 человек, Lan et al. обнаружили, что жевание BN было связано со смертностью от всех причин (OR, 1,19; 95% ДИ, 1,05–1,35) и цереброваскулярной смертностью (OR, 1,66; 95% ДИ, 1,19–2,30) [7]. Недавно появившееся рандомизированное контрольное исследование китайских трав показало, что рецепт, содержащий один A. catechu, может повышать концентрацию мотилина в плазме (57,69 ± 9,03 против 49,38 ± 8,63 пг / мл, P <0,01) [8].

Дивертикулез — это часто отмечаемый статус у пациентов, которые проходят колоноскопию с или без каких-либо желудочно-кишечных симптомов, и современные исследования показывают, что частота заболеваний, связанных с дивертикулами, таких как дивертикулит, увеличивается [9].Сообщалось, что у человека с дивертикулезом в течение жизни риск заболеть им составляет 10-25% [10]. Примерно у 70% пациентов возникают дальнейшие осложнения, такие как абсцесс флегмоны, перитонит, непроходимость и свищ, что увеличивает расходы, связанные с медицинским обслуживанием [11]. Более того, недавнее ретроспективное когортное исследование показало, что дивертикулез представляет высокий риск синхронных колоректальных аденом у пациентов с колоректальным раком (OR 3,874; 95% ДИ 1,843–8,144) [12]. Таким образом, раннее обнаружение дивертикула может улучшить прогноз для людей, которые проходят медицинские осмотры.

Насколько нам известно, ни одно исследование не изучало связь между жеванием BN и дивертикулезом среди населения. Таким образом, мы проанализировали связь между жеванием BN и дивертикулезом в большой общей популяции на Тайване, используя кросс-секционное исследование.

2. Методы 2.1. Дизайн

Это ретроспективное перекрестное исследование было изучено на основе медицинских осмотров в больнице общего профиля Tri-Service с 2010 по 2016 год, и за это время комплексные обследования прошли 69226 человек.После применения критериев включения и исключения было зарегистрировано в общей сложности 5 586 участников (рисунок 1). Первоначально мы включили участников, которые получили информированное согласие во время обследования здоровья с помощью колоноскопии. Затем мы выбрали участников, которые заполнили анкету для личного анамнеза употребления психоактивных веществ, и исключили тех, у кого отсутствовали элементы антропометрического измерения или лабораторного исследования сыворотки. Мы изучили связь между жеванием BN и дивертикулезом у разных полов, а затем проанализировали связь между жеванием BN и дивертикулезом у мужчин разного возраста и группы ИМТ.

Рисунок 1

Блок-схема этапов анализа в нашем исследовании.

Наш протокол основан на Хельсинкской декларации и был проверен Советом по институциональной проверке TSGH. Перед включением в исследование все участники сами дали письменное информированное согласие. В течение всего исследования характеристики участников оставались анонимными, и любая информация об индивидуальной идентификации была исключена.

2.2. Диагностика дивертикулеза

Квалифицированные врачи отвечали за выполнение рутинной колоноскопии и пальцевого ректального исследования перед эндоскопическим обследованием.Тем, кому будет сделана колоноскопия, посоветовали принять две дозы слабительного. Первая доза была принята накануне исследования, после чего больной начал голодать. Другая доза была принята утром в день колоноскопии. Участникам, которые не следовали протоколу, было сказано отложить колоноскопию или исключить из исследования. Оператор зафиксировал наличие дивертикула, и результат был разделен на две группы на основании данных о дивертикуле или дивертикулезе в результате процедуры.

2.3. Измерение ковариат

Управлять смешивающими переменными в причинно-следственных выводах, основанных на данных наблюдений, было непросто. Фактор, который влияет как на воздействие, так и на результат, вызывает ложную ассоциацию. Мы представили наш направленный анализ ациклического графика исследования в соответствии с корреляциями и предыдущими доказательствами, показанными на рисунке 2. Информация о пациенте, такая как возраст, пол, история курения сигарет, жевание BN и потребление алкоголя, оценивалась с помощью анкеты самоотчета. .В отношении привычки к употреблению психоактивных веществ был задан вопрос: «Как часто вы курите сигарету, жуете BN, употребляете алкоголь?» Возможные варианты: «Нет», «Иногда, не каждый день» или «Каждый день». Значение ИМТ участника было получено из массы (веса) тела, деленной на квадрат роста в единицах кг / м 2 . Уровни общего холестерина, триглицеридов, глюкозы натощак и креатинина в сыворотке оценивали стандартными методами. Мы определили клиническое ожирение как ИМТ ≥27 в соответствии с данными Управления по укреплению здоровья Министерства здравоохранения и социального обеспечения Тайваня [13].Мы преобразовали возрастную группу в дихотическую группу в 65-летнем возрасте, который обычно называют пожилым.

Рисунок 2

Направленный ациклический граф для ковариант.

2.4. Статистический анализ

Мы провели t-критерий Стьюдента и критерий хи-квадрат Пирсона, чтобы проанализировать разницу лабораторных и демографических данных между мужчинами и женщинами. Связь между дивертикулезом и жеванием BN оценивалась с использованием скорректированной модели логистической регрессии (Модель 1 не была скорректирована; Модель 2 включала Модель 1 и возраст, триглицерид сыворотки, креатинин сыворотки, общий холестерин сыворотки, уровень глюкозы натощак и ИМТ; Модель 3 включала Модель 2 и история потребления алкоголя и сигарет).Мы проанализировали настоящее исследование SPSS Inc., выпущенное в 2009 году. PASW Statistics для Windows, версия 18.0. Чикаго: SPSS Inc., и определяется как статистически значимое двустороннее значение P ниже 0,05.

3. Результаты

Участниками исследования были 3161 мужчина и 2425 женщин, их демографические и лабораторные данные показаны в таблице 1. Средний возраст был 51,67 ± 12,33 и 50,52 ± 11,82 года для мужчин и женщин, соответственно. У участников-мужчин были значительно более высокие уровни креатинина, триглицеридов, глюкозы натощак и индекс массы тела, чем у участников-женщин.Кроме того, среди мужского населения наблюдалась значительно более высокая распространенность употребления алкоголя, жевания БН и сигарет, чем среди женского населения.

Таблица 1

Половая характеристика участников исследования.

in dL)

Категориальные переменные

Характеристики участников исследования Пол
Мужской (n = 3161) Женский (n = 2425) P-значение
Непрерывные переменные
Возраст (лет) 51.67 (12,33) 50,52 (11,82) <0,001
TC в сыворотке (мг / дл) 191,35 (36,82) 196,16 (37,07) <0,001
0,97 (0,32) 0,68 (0,20) <0,001
ТГ в сыворотке (мг / дл) 158,60 (99,35) 115,93 (64,64) 915 915 915 915 Сыворотка ФГ (мг / дл) 100,09 (29.61) 94,32 (21,57) <0,001
ИМТ (кг / м 2 ) 25,20 (3,45) 22,92 (3,64) <0,001
Курение 1651 (52,0) 272 (11,1) <0,001
Питьевая 2091 (65,8) 712 (2

915 915 915 915 915 915 915 915 812 (2915,2 915) 915 30) орех жевательный 352 (11.1) 7 (0,3) <0,001
Дивертикулез 245 (7,7) 104 (4,3) <0,001

a (значения были выражены как среднее отклонение) . b Значения категориальных переменных были выражены в виде числа (%). TC в сыворотке: общий холестерин в сыворотке; Сыворотка ТГ: триглицерид сыворотки; Сыворотка ФГ: сывороточная глюкоза натощак; ИМТ: индекс массы тела.

3.1. Взаимосвязь между жеванием BN и дивертикулезом у разных полов

В таблице 2 показаны связи между жеванием BN и дивертикулезом после категоризации людей, которые жуют BN по полу.Положительная взаимосвязь наблюдалась между жеванием BN и дивертикулезом в мужской группе с OR 1,59 (95% ДИ, 1,11–2,28). Более того, значимые ассоциации были отмечены в моделях 2 и 3 после корректировки ковариант с OR 1,708 (95% ДИ, 1,18–2,48) и 1,65 (95% ДИ, 1,12–2,44), соответственно. Однако значимой связи между жеванием BN и дивертикулезом в женской группе не наблюдалось.

Таблица 2

Многомерный регрессионный анализ связи между жеванием ореха бетеля и наличием дивертикулеза.

915

Модели Пол Модель a 1OR (95% ДИ) Значение P b R2 Модель a 2OR (95% ДИ 915 915) 915 значение 915 b R2 Модель a 3OR (95% ДИ) Значение P b R2
Переменный Дивертикулез
) 1.588 (1,106-2,281) 0,012 0,004 1,708 (1,175-2,482) 0,005 0,056 1,648 (1,115-2,437) 0,012 0,057

0,999 0,001 0,999 0,131 0,999 0,131

a Скорректированные коварианты Модель 2 = Модель 1 + возраст, ТГ в сыворотке, креатинин в сыворотке, ОС в сыворотке, ФГ в сыворотке, ИМТ; Модель 3 = Модель 2 + история курения, употребления алкоголя, b Nagelkerke R в квадрате.TC в сыворотке: общий холестерин в сыворотке; Сыворотка ТГ: триглицерид сыворотки; Сыворотка ФГ: сывороточная глюкоза натощак; ИМТ: индекс массы тела.

3.2. Сравнение нечетных соотношений для дивертикулеза у мужчин с различными веществами

Чтобы определить различные эффекты воздействия на дивертикулез, мы выявили OR для различных комбинаций курения, питья и жевания BN. В таблице 3 небольшое количество участников в группе только жевания BN (N = 6, 0,19%), курение плюс жевание BN (N = 45, 1,42%) и питья плюс жевание BN (N = 26, 0,01%).82%). Среди всех комбинаций только группа с одновременным жеванием, курением и питьем BN показала значительную связь между дивертикулезом с OR: 1,598 (95% ДИ: 1,015-2,514) и скорректированным OR: 1,909 (95% ДИ: 1,188-3,065). ). Группа только с курением (N = 308, 9,74%) показала OR 0,767 (95% ДИ: 0,448–1,313) и скорректированный OR 0,736 (95% ДИ: 0,426–1,269). Группа курящих и пьющих (N = 1019, 32,24%) показала OR 0,994 (95% CI: 0,698–1,416) и скорректированное OR 1.0991 (95% ДИ: 0,759–1,569).

Таблица 3

Комбинированное воздействие курения, питья и жевания орехов бетеля на дивертикулез.

38 —

38 —

0.19%)

915–138 0,736 0,270

— 915 915 + 915

0,443–5,222 )

930

Курение Питье Жевание орехов бетеля N (%) Модель a 1OR (95% CI) Значение P Модель a 2OR 9 (

Значение P
722 (22,84%)
+ 308 (9,74%) 0,767 (0,448-1,313) 0,333
+ + 45 (1,42%) 0,833 (0,250-2,773) 0,766 0,806 (0,238-2,732) 0,730
761 (24.07%) 0,803 (0,540–1,193) 0,277 0,922 (0,615–1,381) 0,692
+ + 26 (0,82%) 0,505 1,741 (0,499-6,078) 0,385
+ + 1019 (32,24%) 0,994 (0,698-1,416)
0,9915 1,569) 0,637
+ + + 274 (8.67%) 1,598 (1,015–2,514) 0,043 1,909 (1,188–3,065) 0,007

a Скорректированные ковариаты: Модель 1 = без корректировок; Модель 2 = Модель 1 + возраст, ТГ в сыворотке, креатинин в сыворотке, ОС в сыворотке, ФГ в сыворотке, ИМТ. TC в сыворотке: общий холестерин в сыворотке; Сыворотка ТГ: триглицерид сыворотки; Сыворотка ФГ: сывороточная глюкоза натощак; ИМТ: индекс массы тела.

3.3. Связь между жеванием BN и дивертикулезом у мужчин с ожирением и пожилым возрастом

Мы провели анализ подгрупп, чтобы продемонстрировать значительную связь между жеванием BN и дивертикулезом в группах мужчин с клиническим ожирением и пожилых мужчин, как показано в таблице 4.Из-за повторения ковариат мы удалили фактор ИМТ из Модели 2 в анализе подгрупп для группы ожирения и удалили возрастной фактор из Модели 2 из анализа подгрупп для пожилой возрастной группы. Статически значимо скорректированные OR в моделях 1, 2 и 3 составили 2,502 (95% ДИ, 1,418–4,416), 2,601 (95% ДИ, 1,441–4,694) и 2,310 (95% ДИ, 1,245–4,287), соответственно. , в группе ожирения и 2,565 (95% ДИ, 1,353–4,886), 2,430 (95% ДИ, 1,258–4,696) и 2,406 (95% ДИ, 1,205–4,803), соответственно, в возрастной группе.

Таблица 4

Связь между жеванием орехов бетеля и дивертикулезом у мужчин старшего возраста с клиническим ожирением.

186 a (0,729–1,930)

9

30

8 0,091 4.287)

9152 930

Модели Подгруппа Модель 1OR (95% ДИ) Значение P c R2 Модель 2OR (95% CI) Значение P 9030 R2 Модель 3OR (95% ДИ) Значение P c R2
Переменная Дивертикулез
Самец с жеванием орехов бетеля ИМТ <27 0,491 <0,001 1,345 a (0,817–2,213) 0,244 0,053 1,355 a (0,806–2,21580

30

30
ИМТ ≧ 27 2,502 a (1,418-4,416) 0,002 0,024 2,601 a (1,441-4,694) 0,002
0.008 0,106
Возраст <60 1,435 b (0,917–2,246) 0,114 0,003 1,444 b (0,913–2,282) 0,116 0,08 (0,869-2,263) 0,166 0,057
Возраст ≧ 60 2,565 b (1,353-4,866) 0,004 0,017 2,430 8-4

(1,2) .008 0,055 2,406 b (1.205-4.803) 0,013 0,047

a Скорректированные ковариаты: Модель 1 = без корректировок; Модель 2 = Модель 1 + возраст, ТГ в сыворотке, креатинин в сыворотке, ТС в сыворотке, ФГ в сыворотке; Модель 3 = Модель 2 + история курения, употребления алкоголя. b Скорректированные ковариаты: Модель 1 = нескорректированная; Модель 2 = Модель 1 + ИМТ, ТГ сыворотки, креатинин сыворотки, ТС сыворотки, ФГ сыворотки; Модель 3 = Модель 2 + история курения, употребления алкоголя. c Nagelkerke R в квадрате.TC в сыворотке: общий холестерин в сыворотке; Сыворотка ТГ: триглицерид сыворотки; Сыворотка ФГ: сывороточный уровень глюкозы натощак.

4. Обсуждение

В нашем исследовании, основанном на колоноскопии, дивертикулез показал значительную связь с жеванием BN у тайваньских мужчин. Не было обнаружено очевидной связи в женской группе из-за того, что у нескольких участников была привычка жевать BN, что совместимо с низкими показателями распространенности жевательного поведения BN среди женщин на Тайване [14]. Кроме того, жевание BN оказало заметное влияние на логистическую регрессию в анализе комбинаций наиболее распространенных веществ: сигарет, алкоголя и BN.Чтобы лучше понять, насколько жевание BN влияет на наличие дивертикула, анализ нашей подгруппы показал, что жевание BN поддерживает прочную связь с дивертикулезом на основе связанных факторов: принадлежности к группе высокого риска, пожилого возраста и клинического ожирения [ 15]. Сначала мы исследовали взаимосвязь между дивертикулезом и жеванием BN. Считалось, что жевание BN, также известное как жевание бетеля или ореха ареки, улучшает пищеварение и дает ощущение свежести у потребителей [2].Однако доказательств его пользы для здоровья недостаточно. С другой стороны, анализируя доказательства токсичности BN, Международное агентство по изучению рака с 2004 г. считает BN (с табаком или без него) канцерогеном группы 1 для человека [4]. Более того, BN не только вызывает привыкание; он также вызывает системные эффекты, которые в основном вызваны активацией мускариновых и ацетилхолиновых рецепторов, вызванной алкалоидом ареколином [16]. Неопровержимо, что жевание BN может привести к заболеваниям полости рта и, как сообщалось в недавних исследованиях, имеет тесную связь с желудочно-кишечными заболеваниями.Желудок является первой остановкой после орального контакта, а повреждение желудочной системы было продемонстрировано Ахмедом и соавт. в описании учащения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки [17]. Кроме того, жевание BN отрицательно влияет на печень, как сообщили Wang et al., Которые предоставили клеточные доказательства взаимосвязи между жеванием BN и повреждением печени в клетках крыс [18].

Дивертикулез — это состояние с наличием дивертикулов толстой кишки, и предыдущее исследование показало, что около 4% пациентов разовьются острый дивертикулит в течение 11 лет наблюдения [19].Хотя явные патологические механизмы, вызывающие образование дивертикулов толстой кишки, до сих пор неизвестны, современные исследования полагали, что существуют сложные взаимодействия, включая образ жизни, дисбактериоз толстой кишки, перистальтику толстой кишки, генетические факторы и микроскопическое воспаление [20]. Однако связь между воспалением (системным или слизистым) и формированием бессимптомного дивертикулеза была опровергнута Peery et al., Которые продемонстрировали, что дивертикулез толстой кишки не связан с воспалением слизистой оболочки [21].

Существуют механизмы, связывающие дивертикулез и жевание БН. Во-первых, жевание BN связано с увеличением моторики желудочно-кишечного тракта, что было отмечено у пациентов с дивертикулезом [22]. Возможный механизм ареколина, вызывающего повышенную перистальтику желудочно-кишечного тракта, может быть результатом стимуляции рецептора M3 в дистальных отделах гладкой мускулатуры толстой кишки [23]. Кроме того, вещества в BN стимулируют высвобождение простаноидов, медиаторов воспаления, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли-α [24] и активных форм кислорода.Они также активируют ядерный фактор-κβ [25], изменения, которые могут вызвать хроническое воспаление. Упомянутые выше исследования могут подтвердить наш вывод о том, что жевание BN чаще вызывает дивертикулез. В недавнем популяционном исследовании Jarbrink-Sehgal et al. не обнаружили легкого воспаления толстой кишки у субъектов с дивертикулезом по патологическим данным, которые подчеркнули другие возможные механизмы формирования дивертикулеза [26]. Джонс и др. также указали на отсутствие очевидного изменения микробиоты кишечника с дивертикулезом или без него [27].Как свидетельствуют недавние исследования, существует важная связь между моторикой толстой кишки и дивертикулезом, которая, как полагают, является фактором сильной связи между жеванием BN и дивертикулезом, представленной в нашем исследовании.

Настоящее исследование имеет заметные ограничения. Во-первых, он имеет поперечное сечение; поэтому причинно-следственная связь между жеванием BN и дивертикулезом не оценивалась. В будущих исследованиях следует рассмотреть возможность длительного наблюдения. Во-вторых, наличие дивертикула наблюдали с помощью микроскопа толстой кишки и регистрировали как только наличие дивертикула, а не дальнейший анализ подгрупп для правого, левого или сигмовидного дивертикулеза.В-третьих, анкетирование суточного количества употребления BN не проводилось для дальнейшей оценки эффекта от дозы. Кроме того, участники нашего исследования не были представлены на национальном уровне; поэтому для получения внешнего подтверждения необходимо дальнейшее изучение населения в целом.

5. Заключение

В заключение, наше исследование показало независимо значимую связь между жеванием BN и дивертикулезом среди потребления других психоактивных веществ или у мужчин с ожирением и пожилым возрастом. Пациенту с жеванием BN следует избегать курения или употребления алкоголя, которые также увеличивают риск дивертикулеза.Влияние БН на стимуляцию перистальтики желудочно-кишечного тракта может быть причиной наличия дивертикула. Тем, у кого есть BN, будет предложено дальнейшее обследование на дивертикулез с целью ранней профилактики дивертикулярной болезни и даже злокачественных новообразований толстой кишки. Для того, чтобы больше внимания уделять этому фактору риска, необходимы дальнейшие исследования связи между количеством жевательных BN и дивертикулезом.

Доступность данных

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, не являются общедоступными из-за юридических ограничений, наложенных правительством Тайваня в отношении «Закона о защите личной информации»; данные не могут быть общедоступными.

Этическое одобрение

Наш протокол основан на Хельсинкской декларации и был проверен Советом по институциональной проверке TSGH.

Согласие

Согласие не требовалось.

Конфликт интересов

Конфликт интересов отсутствует.

Вклад авторов

Ю-Хун Лю участвовал в разработке исследования, отвечал за управление и извлечение данных, участвовал в анализе и интерпретации исходных данных, а также в составлении первоначальной рукописи. Ю-Хун Лю и Вэй-Лян Чен определились с методами сбора данных.Ю-Хун Лю и Вэй-Лян Чен также отвечали за решения по анализу данных. Вэй-Лян Чен концептуализировал и разработал исследование, руководил всеми аспектами исследования, критически рассмотрел и отредактировал рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. Все авторы соответствуют критериям авторства ICMJE.

Благодарности

Авторы благодарны Tri-Service General Hospital за поддержку в наборе участников исследования и выполнении всех экзаменов и Research Square за размещение препринта.

1ГуптаП. С. Варнакуласурия С. Глобальная эпидемиология использования ореха арекаAdдикция Биология 200271778310.1080 / 1355621002002-s2.0-003615588411

62BoucherB. Дж. Маннан, Н. Метаболические эффекты от потребления Areca catechuAdission Biology20027110311010.1080 / 1355621012002-s2.0-003615578011

93ChuN. S. Неврологические аспекты жевания ареки и бетеля Аддикция Биология 20027111111410.1080 / 1355621012002-s2.0-003615553611

04 Группа IW Бетель-квид, жевание орехов ареки и некоторых нитрозаминов, полученных из ареки, Монографии IARC по оценке канцерогенных веществ в 2005 году.Э. Маркотт L.ArgosM.ParvezF.AhmedA.IslamT.SarwarG.HasanR.AhsanH.ChenY.Betel quid жевание в сельских районах Бангладеш: распространенность, предикторы и взаимосвязь с артериальным давлением Y.ChuangL. Y.ChenH. Использование C.Betel-quid связано с риском метаболического синдрома у взрослых. Y.ChangW. C.TsaiY. J.ChuangY. L.LinH.S.TaiT. Жевание орехов Y.Areca и смертность в когортном исследовании пожилых людей, American Journal of Epidemiology, 2007165667768310.1093 / aje / kwk0562-s2.0-3384741933

45138JiangZ.CaoL. X.LiuB.ChenQ. C.ShangW. F.ZhouL.LiD. Y.GuoD. A.ChenZ. В. Влияние рецептов китайской фитотерапии Сянбин на моторику желудочно-кишечного тракта Всемирный журнал гастроэнтерологии, 2017 г., 162987299410.3748 / wjg.v23.i16.29872-s2.0-8501

109Bharucha Э.Партасарати, Г. Дитах, И. Флетчер, J. Г. Эвелуква О. Пендлимари Р. Яун Б. П.Мелтон Л. J.SchleckC.ZinsmeisterA. R. Временные тенденции в заболеваемости и естественном течении дивертикулита: популяционное исследование II. Мышечная аномалия сигмовидной кишки Gut196

435111 PeeryA. F.CrockettS. Д. Мёрфи С. C.LundJ. Л.ДеллонЭ. С.УильямсДж. L.JensenE. Т.Шаин Дж. Барритта. S.LieberS. Р.КочарБ.БарнесЕ. L.FanY. С.Пате, В. Галанко, Ю. Барон, Т.Х.Сандлер S.Burden и стоимость заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы в США: обновление 2018 Гастроэнтерология201

254272.e11e21110.1053 / j.gastro.2018.08.0632-s2.0-850584524413031577812KimY. J.KimD. B.ChungW. C.LeeJ. M. Повышает ли дивертикулез толстой кишки риск развития колоректальной аденомы у пациентов с колоректальным раком? Гастроэнтерологические исследования и практика201

78

610.1155 / 2019/8

62-s2.0-850738

3123611013PanW. H.FlegalK. M.ChangH. Y.YehW. T.YehC. J.LeeW. C. Индекс массы тела и связанные с ожирением метаболические нарушения у тайваньских и американских белых и черных: значение для определений избыточного веса и ожирения для азиатов.1093 / ajcn / 79.1.311468439414ChenJ.-W.ShawJ.-HA исследование поведения жителей Гаосюна в возрасте 15 лет и старше при жевании бетель-квид Журнал оральной патологии и медицины 199625314014310.1111 / j.1600-0714.1996.tb00209.x2-s2.0 -00300

886014615BöhmS. K. Факторы риска дивертикулеза, дивертикулита, перфорации дивертикула и кровотечения: призыв к более тонкому сбору анамнеза Висцеральная медицина2015312849410.1159 / 0003818672-s2.0-849299938562698937716 Гарга А. Чатурведи П. Гупта П. C. Обзор системных побочных эффектов орехов ареки или бетеля, Индийский журнал медицинской и детской онкологии, 2014, 35, 139, 10.4103 / 0971-5851.1337022-s2.0-8426732500627617AhmedW.QureshiH.AlamS. Э.ЗубериС. J. Ассоциация поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта с зависимостями Журнал Пакистанской медицинской ассоциации199343

77828359618 Ванга Т.-С.Лин С.-П.ЧеньY.-П.Чао М.-Р.Лик-С.ЛюК-L.Производство митохондриальных АФК, опосредованное CYP450. участвует в индуцированном ареколином N-оксиде окислительном повреждении клеточных линий печени Экологическая токсикология20183310102

10.1002 / tox.225882-s2.0-850503394202996431319ШахР.Агарвал, Н.Канеширо, М.Атия, М.Шин, В.Курзбард, Н., ван Ойен, М. Г. Йен, Л. Ходжкинс, П. Эрдер, М. Х. Шпигель Б. Долгосрочный риск острого дивертикулита у пациентов со случайным дивертикулезом, обнаруженным во время колоноскопии Клиническая гастроэнтерология и гепатология20131112160

10.1016 / j.cgh.2013.06.0202-s2.0-848880121262385635820KupcinskasJ.StrateL. Л. Бассотти, Г. Торти, Г. Херзени, Л. Мальфертайнер, П. Кассиери, К. Уокер, М. М. Турси А. Патогенез дивертикулеза и дивертикулярной болезни Журнал болезней желудочно-кишечного тракта и печени202028Приложение 171010.15403 / jgld-55121PeeryA. F.KekuT. О. Аддамо, К. Маккой, А. Н. Мартин Ф.ГаланкоJ. А.Сандлер Дивертикулы толстой кишки не связаны с воспалением слизистой оболочки или хроническими желудочно-кишечными симптомами Клиническая гастроэнтерология и гепатология2018166884891.e110.1016 / j.cgh.2017.05.0512-s2.0-850370267352860305322 и связь с болью при дивертикулезе толстой кишки Клиническая гастроэнтерология и гепатология 20053324825310.1016 / S1542-3565 (04) 00614-72-s2.0-176444214131576544423LiC. B.YangX.TangW. B.LiuC. Y.XieD. P.Arecoline вызывает сокращение дистальных полос гладкой мускулатуры толстой кишки у крыс через путь высвобождения M3 рецептора и внеклеточного Ca2 + — запаса Ca2 +. Х. Ванги. J.ChiangB. L.LeeP. H.ChanC. P.HoY. S.WangT. M.LeeJ. J.HahnL. J.ChangM. C. Роли воспаления кератиноцитов при раке полости рта: регулирование продукции простагландина E2, интерлейкина-6 и TNF-альфа эпителиальными клетками полости рта экстрактом ореха арека и ареколином Канцерогенез 20032481301131510.1093 / carcin / bgg0832-s2.0-004288927625LinS. C.LuS. Y.LeeS. Y.LinC. Ю.Чен H.ChangK. Экстракт ореха W.Areca (бетель) активирует митоген-активированные протеинкиназы и NF-kappaB в кератиноцитах полости рта. Э. Рассам, Л. Ясим, А. Уокер, М. М.Таллей Н. Я. Агреус, Л. Андреассон, А. Шмидт, П. Т. Дивертикулез, симптомы и воспаление толстой кишки: популяционное колоноскопическое исследование14309 / ajg.00000000000001132-s2.0-8506264165927JonesR. Б.ФодорА. А.Пирь Ф.ЦилимиграсМ. К. Б. Вингли, К. Маккой, А. Сиода, М. Сандлер, R. С.КекуТ. O. Аберрантная микробиота не сильно связана со случайным дивертикулезом толстой кишки Научные отчеты201881495110.1038 / s41598-018-23023-z2-s2.0-8504444514429563543

Профилирование экспрессии генов цельной крови у пациентов, получавших ипилимумаб, для выявления потенциальных биомаркеров иммунной системы. побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта | Журнал трансляционной медицины

  • 1.

    Korman AJ, Peggs KS, Allison JP: Блокада контрольных точек в иммунотерапии рака. Adv Immunol. 2006, 90: 297-339.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 2.

    Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W. Повышение выживаемости с ипилимумабом у пациентов с метастатической меланомой . N Engl J Med. 2010, 363 (8): 711-723. 10.1056 / NEJMoa1003466.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 3.

    Вебер J: Преодоление иммунологической толерантности к меланоме: нацеливание на ctla-4 с ипилимумабом (MDX-010). Онколог. 2008, 13 (Приложение 4): 16-25.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 4.

    Beck KE, Blansfield JA, Tran KQ, Feldman AL, Hughes MS, Royal RE, Kammula US, Topalian SL, Sherry RM, Kleiner D, Quezado M: энтероколит у больных раком после блокады цитотоксических антител -лимфоцит-ассоциированный антиген 4.J Clin Oncol. 2006, 24 (15): 2283-2289. 10.1200 / JCO.2005.04.5716.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 5.

    Берман Д., Паркер С.М., Сигел Дж., Часалоу С.Д., Вебер Дж., Гэлбрейт С., Тарган С.Р., Ван Х.Л. продвинутая меланома. Cancer Immun. 2010, 10: 11-

    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    Weber J, Thompson JA, Hamid O, Minor D, Amin A, Ron I, Ridolfi R, Assi H, Maraveyas A, Berman D, Siegel J: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II, сравнивающее переносимость и эффективность ипилимумаба, вводимого с профилактическим применением будесонида или без него, у пациентов с неоперабельной меланомой III или IV стадии. Clin Cancer Res. 2009, 15 (17): 5591-5598. 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1024.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 7.

    Minor DR, Chin K, Kashani-Sabet M: Инфликсимаб в лечении иммунного колита, вызванного антителом против ctla4 (ипилимумаб). Биотерма для рака Радиофарм. 2009, 24 (3): 321-325. 10.1089 / cbr.2008.0607.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Hamid O, Schmidt H, Nissan A, Ridolfi L, Aamdal S, Hansson J, Guida M, Hyams DM, Gomez H, Bastholt L, Chasalow SD: проспективное исследование фазы II, изучающее связь между микросредой опухоли биомаркеры и клиническая активность ипилимумаба при запущенной меланоме.J Transl Med. 2011, 9: 204-10.1186 / 1479-5876-9-204.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    Weber J, Hamid O, Wolchok J, Amin A, Masson E, Goldberg S, Williams D, Parker S, Alaparthy S, O’Day S: Оценка фармакокинетического взаимодействия между ипилимумабом и химиотерапией в рандомизированном исследовании . 35-й Конгресс ESMO Тезисы 1329P. 2010

    Google ученый

  • 10.

    Ji RR, Chasalow SD, Wang L, Hamid O, Schmidt H, Cogswell J, Alaparthy S, Berman D, Jure-Kunkel M, Siemers NO, Jackson JR: Иммуноактивная микросреда опухоли способствует клиническому ответу на ипилимумаб. Cancer Immunol Immunother. 2011, 61 (7): 1019-1031.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Ван X, Рикерт М., Гарсиа К.С.: Структура четвертичного комплекса интерлейкина-2 с его альфа-, бета- и гаммакрецепторами.Наука. 2005, 310 (5751): 1159-1163. 10.1126 / science.1117893.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 12.

    Zhao X, Lapalombella R, Joshi T, Cheney C, Gowda A, Hayden-Ledbetter MS, Baum PR, Lin TS, Jarjoura D, Lehman A, Kussewitt D: нацеливание на cd37-положительные лимфоидные злокачественные новообразования с помощью романа разработан небольшой модульный иммунофармацевтический препарат. Кровь. 2007, 110 (7): 2569-2577. 10.1182 / кровь-2006-12-062927.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 13.

    Kim SH, Han SY, Azam T, Yoon DY, Dinarello CA: Интерлейкин-32: цитокин и индуктор tnfalpha. Иммунитет. 2005, 22 (1): 131-142.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 14.

    Чжан Х., Сан К., Глогауэр М., Бокоч Г.М.: Человеческие нейтрофилы координируют хемотаксис посредством дифференциальной активации rac1 и rac2. J Immunol. 2009, 183 (4): 2718-2728. 10.4049 / jimmunol.09.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 15.

    McMahon LW, Walsh CE, Lambert MW: Человеческий альфа-спектрин II и белки анемии fanca и fancc взаимодействуют с образованием ядерного комплекса. J Biol Chem. 1999, 274 (46): 32904-32908. 10.1074 / jbc.274.46.32904.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 16.

    Сегура-Тоттен М., Уилсон К.Л .: Баф: Роли в хроматине, структуре ядра и интеграции ретровируса. Trends Cell Biol. 2004, 14 (5): 261-266. 10.1016 / j.tcb.2004.03.004.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 17.

    Peelman LJ, Chardon P, Nunes M, Renard C, Geffrotin C, Vaiman M, Van Zeveren A, Coppieters W, van de Weghe A, Bouquet Y: Ген bat1 в mhc кодирует эволюционно консервативный предполагаемый ядерная РНК-геликаза погибшего семейства. Геномика. 1995, 26 (2): 210-218. 10.1016 / 0888-7543 (95) 80203-Х.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 18.

    Gearhart MD, Corcoran CM, Wamstad JA, Bardwell VJ: Убиквитин-лигазы группы Polycomb и scf обнаружены в новом комплексе bcor, который рекрутируется на мишени bcl6. Mol Cell Biol. 2006, 26 (18): 6880-6889. 10.1128 / MCB.00630-06.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 19.

    Lee YS, Chen CH, Chao A, Chen ES, Wei ML, Chen LK, Yang KD, Lin MC, Wang YH, Liu JW, Eng HL: Молекулярная характеристика клинической тяжести выздоравливающих пациентов с тяжелым острым респираторный синдром коронавируса (sars-cov).BMC Genomics. 2005, 10.1186 / 1471-2164-6-132.

    Google ученый

  • 20.

    Fujibuchi T, Abe Y, Takeuchi T, Imai Y, Kamei Y, Murase R, Ueda N, Shigemoto K, Yamamoto H, Kito K: Aip1 / wdr1 поддерживает округление митотических клеток. Biochem Biophys Res Commun. 2005, 327 (1): 268-275. 10.1016 / j.bbrc.2004.11.156.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 21.

    Тебар Ф, Боландер С.К., Соркин А: Сборка клатрина лимфоидный миелоидный лейкоз (спокойный) белок: локализация в ямках, покрытых эндоцитозом, взаимодействия с клатрином и влияние сверхэкспрессии на клатрин-опосредованный трафик.Mol Biol Cell. 1999, 10 (8): 2687-2702.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 22.

    Bernstein AM, Whiteheart SW: Идентификация гомолога мембранного белка 3, ассоциированного с целлубревином / пузырьками, в тромбоцитах человека. Кровь. 1999, 93 (2): 571-579.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 23.

    Lalezari P, Murphy GB, Allen FH: Nb1, новый специфический для нейтрофилов антиген, участвующий в патогенезе нейтропении новорожденных.J Clin Invest. 1971, 50 (5): 1108-1115. 10.1172 / JCI106582.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 24.

    Стрончек Д.Ф., Шанкар Р.А., Норен П.А., Херр Г.П., Клемент Л.Т.: Анализ экспрессии антигена nb1 с использованием двух моноклональных антител. Переливание. 1996, 36 (2): 168-174. 10.1046 / j.1537-2995.1996.36296181931.x.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 25.

    Stroncek DF, Skubitz KM, McCullough JJ: Биохимическая характеристика нейтрофил-специфического антигена nb1. Кровь. 1990, 75 (3): 744-755.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 26.

    Rosenbauer F, Wagner K, Zhang P, Knobeloch KP, Iwama A, Tenen DG: Pdp4, новый гликопротеин, секретируемый зрелыми гранулоцитами, регулируется фактором транскрипции pu.1. Кровь. 2004, 103 (11): 4294-4301. 10.1182 / кровь-2003-08-2688.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 27.

    Miyauchi J, Watanabe Y: Иммуноцитохимическая локализация лактоферрина в нейтрофилах человека. Ультраструктурное и морфометрическое исследование. Cell Tissue Res. 1987, 247 (2): 249-258.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 28.

    Фаллон Дж., Галлин Дж. И.: Нейтрофильные гранулы в здоровье и болезнях. J Allergy Clin Immunol. 1986, 77 (5): 653-662. 10.1016 / 0091-6749 (86) -5.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 29.

    Габай Дж. Э., Скотт Р. В., Кампанелли Д., Гриффит Дж., Уайлд С., Марра М. Н., Сигер М., Натан К. Ф.: Антибиотические белки полиморфно-ядерных лейкоцитов человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1989, 86 (14): 5610-5614. 10.1073 / pnas.86.14.5610.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 30.

    Korkmaz B, Horwitz MS, Jenne DE, Gauthier F: эластаза нейтрофилов, протеиназа 3 и катепсин g в качестве терапевтических мишеней при заболеваниях человека.Pharmacol Rev.2010, 62 (4): 726-759. 10.1124 / пр.110.002733.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 31.

    Zhao L, Furebring M, Xu S, Venge P: Субклеточная локализация и мобилизация молекулы адгезии 8 клеток, связанных с карциноэмбриональным антигеном, в нейтрофилах человека. Br J Haematol. 2004, 125 (5): 666-673. 10.1111 / j.1365-2141.2004.04963.x.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 32.

    Скубиц К.М., Скубиц А.П.: Взаимозависимость ceacam-1, -3, -6 и -8, индуцированная адгезией нейтрофилов человека к эндотелиальным клеткам. J Transl Med. 2008, 6: 78-10.1186 / 1479-5876-6-78.

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 33.

    Chaussabel D, Quinn C, Shen J, Patel P, Glaser C, Baldwin N, Stichweh D, Blankenship D, Li L, Munagala I, Bennett L: модульная структура анализа для исследований геномики крови: приложение к системная красная волчанка.Иммунитет. 2008, 29 (1): 150-164. 10.1016 / j.immuni.2008.05.012.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 34.

    Роберт С., Томас Л., Бондаренко И., О’Дей С., Диджей М., Гарбе С., Леббе С., Баурайн Дж. Ф., Тестори А., Гроб Д. Дж., Дэвидсон Н.: Ипилимумаб плюс дакарбазин при ранее нелеченой метастатической меланоме. N Engl J Med. 2011, 364 (26): 2517-2526. 10.1056 / NEJMoa1104621.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 35.

    Шиоя М., Нисида А., Яги Ю., Огава А., Цудзикава Т., Ким-Мицуяма С., Такаянаги А., Симидзу Н., Фудзияма Ю., Андох А.: Эпителиальная сверхэкспрессия интерлейкина-32альфа при воспалительном заболевании кишечника. Clin Exp Immunol. 2007, 149 (3): 480-486. 10.1111 / j.1365-2249.2007.03439.x.

    PubMed Central
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 36.

    Cagnard N, Letourneur F, Essabbani A, Devauchelle V, Mistou S, Rapinat A, Decraene C, Fournier C, Chiocchia G: Интерлейкин-32, ccl2, pf4f1 и gfd10 являются единственными генами цитокинов / хемокинов. экспрессируется in vitro культивированными ревматоидными и остеоартрозными фибробластоподобными синовиоцитами.Eur Cytokine Netw. 2005, 16 (4): 289-292.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 37.

    Monsurro V, Wang E, Yamano Y, Migueles SA, Panelli MC, Smith K, Nagorsen D, Connors M, Jacobson S, Marincola FM: Покоящийся фенотип опухолеспецифических cd8 + Т-клеток после иммунизации. Кровь. 2004, 104 (7): 1970-1978. 10.1182 / кровь-2004-02-0525.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 38.

    Jaeschke H, Smith CW, Clemens MG, Ganey PE, Roth RA: Механизмы воспалительного поражения печени: молекулы адгезии и цитотоксичность нейтрофилов. Toxicol Appl Pharmacol. 1996, 139 (2): 213-226. 10.1006 / taap.1996.0160.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 39.

    Segura RM, Alegre J, Varela E, Marti R, Surinach JM, Jufresa J, Armadans L, Pascual C, Fernandez de Sevilla T: Интерлейкин-8 и маркеры дегрануляции нейтрофилов в плевральных выпотах.Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157 (5 Pt 1): 1565-1572.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 40.

    Jacobs L, Nawrot TS, de Geus B, Meeusen R, Degraeuwe B, Bernard A, Sughis M, Nemery B, Panis LI: Субклинические реакции у здоровых велосипедистов, кратковременно подвергшихся воздействию загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением: вмешательство учиться. Здоровье окружающей среды. 2010, 10.1186 / 1476-069X-9-64. Опубликовано онлайн 25 октября 2010 г.

    Google ученый

  • 41.

    De Larco JE, Wuertz BR, Furcht LT: потенциальная роль нейтрофилов в стимулировании метастатического фенотипа опухолей, выделяющих интерлейкин-8. Clin Cancer Res. 2004, 10 (15): 4895-4900. 10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0760.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 42.

    Во Д. Д., Уилсон К. Путь интерлейкина-8 при раке. Clin Cancer Res. 2008, 14 (21): 6735-6741. 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-4843.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 43.

    Фоллин П., Вайманн М.П., ​​Девальд Б., Ческа М., Дальгрен С. Миграция нейтрофилов человека в камеры кожи связана с производством nap-1 / il8 и c5a. Eur J Haematol. 1991, 47 (1): 71-76.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 44.

    Gohring K, Wolff J, Doppl W, Schmidt KL, Fenchel K, Pralle H, Sibelius U, Bux J: экспрессия нейтрофилов cd177 (nb1 gp, hna-2a) увеличивается при тяжелых бактериальных инфекциях и вера полицитемии. .Br J Haematol. 2004, 126 (2): 252-254. 10.1111 / j.1365-2141.2004.05027.x.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 45.

    Sachs UJ, Andrei-Selmer CL, Maniar A, Weiss T, Paddock C, Orlova VV, Choi EY, Newman PJ, Preissner KT, Chavakis T, Santoso S: специфический для нейтрофилов антиген cd177 — это счетчик -рецептор молекулы-1 адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (cd31). J Biol Chem. 2007, 282 (32): 23603-23612. 10.1074 / jbc.M701120200.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 46.

    Gray-Owen SD, Blumberg RS: Ceacam1: контактно-зависимое управление иммунитетом. Nature Rev.2006, 6 (6): 433-446. 10.1038 / nri1864.

    CAS

    Google ученый

  • 47.

    Скубиц К.М., Скубиц А.П.: два новых синтетических пептида из n-домена ceacam1 (cd66a) стимулируют адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам.Биополимеры. 2011, 96 (1): 25-31. 10.1002 / bip.21447.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 48.

    Costello CM, Mah N, Hasler R, Rosenstiel P, Waetzig GH, Hahn A, Lu T, Gurbuz Y, Nikolaus S, Albrecht M, Hampe J: Рассечение транскриптома воспалительного заболевания кишечника с использованием всего генома кДНК микроматрицы. PLoS Med. 2005, 2 (8): e199-10.1371 / journal.pmed.0020199.

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 49.

    Witko-Sarsat V, Rieu P, Descamps-Latscha B, Lesavre P, Halbwachs-Mecarelli L: Нейтрофилы: молекулы, функции и патофизиологические аспекты. Lab Invest. 2000, 80 (5): 617-653. 10.1038 / labinvest.3780067.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 50.

    Кабакчиев Б., Тернер Д., Хайамс Дж., Мак Д., Лелейко Н., Крэндалл В., Марковиц Дж., Отли А.Р., Сюй В., Ху П., Гриффитс А.М.: Изменения экспрессии генов, связанные с устойчивостью к внутривенной терапии кортикостероидами в детям с тяжелым язвенным колитом.PLoS One. 2010, 5 (9): e13085-10.1371 / journal.pone.0013085.

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 51.

    Merlo A, Tenca C, Fais F, Battini L, Ciccone E, Grossi CE, Saverino D: ингибирующие рецепторы cd85j, lair-1 и cd152 подавляют продукцию иммуноглобулинов и цитокинов b-лимфоцитами человека. Clin Diagn Lab Immunol. 2005, 12 (6): 705-712.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • % PDF-1.7
    %
    1475 0 объект
    > / Metadata 53 0 R / PageLabels 49 0 R / Pages 51 0 R / StructTreeRoot 54 0 R / Type / Catalog / ViewerPreferences >>>
    эндобдж
    53 0 объект
    > поток
    2020-08-24T14: 39: 38-04: 002021-11-29T18: 50: 15-08: 002021-11-29T18: 50: 15-08: 00Adobe InDesign 15.1 (Macintosh) uuid: 567fd38b-1dd2-11b2- 0a00-d300386dacffxmp.did: 0ac13a9c-6e08-4a92-9d82-57c9d85d7ca8xmp.id: 68ecac70-eed6-467c-a9c6-67f9e8c09585proof: pdfxmp.iid: 123c998b-c14ebec03-39emp.iid: 123c998bc4b2a03d3d3d3d3d3d3d3b4d3d3d3d3d3d3d3db4d3d3d3d3d3b4d3d04e4 9bf4-d5262a4aab66xmp.сделал: 0ac13a9c-6e08-4a92-9d82-57c9d85d7ca8default

  • преобразовано из application / x-indesign в application / pdfAdobe InDesign 15.1 (Macintosh) / 2020-08-24T14: 39: 38-04: 00
  • application / pdf Adobe PDF Library 15.0 Ложь
    конечный поток
    эндобдж
    49 0 объект
    >
    эндобдж
    51 0 объект
    >
    эндобдж
    54 0 объект
    >
    эндобдж
    57 0 объект
    > / A5> / A6> / A7> / A8> / A9> / Pa2> / Pa3> / Pa4> / Pa6 >>>
    эндобдж
    58 0 объект
    >
    эндобдж
    55 0 объект
    >
    эндобдж
    56 0 объект
    >
    эндобдж
    60 0 объект
    [71 0 R 71 0 R 71 0 R 72 0 R 73 0 R 72 0 R 74 0 R 72 0 R 75 0 R 72 0 R 76 0 R 72 0 R 77 0 R 72 0 R 78 0 R 72 0 R 79 0 R 72 0 R 80 0 R 72 0 R 81 0 R 81 0 R 81 0 R 81 0 R 81 0 R 82 0 R 82 0 R 82 0 R 82 0 R 82 0 R 82 0 R 83 0 R 83 0 R 84 0 R 83 0 R 85 0 R 83 0 R 83 0 R 83 0 R 83 0 R 86 0 R 86 0 R 86 0 R 87 0 R 87 0 R 88 0 R 88 0 R 89 0 R 88 0 R 88 0 88 0 R 88 0 R 88 0 R 88 0 R 88 0 R 88 0 R 90 0 R 91 0 R 92 0 R 93 0 R 94 0 R 95 0 R 96 0 R 97 0 R 98 0 R 99 0 R 100 0 R 101 0 R 102 0 R 103 0 R 104 0 R 105 0 R 105 0 R 105 0 R 105 0 R 105 0 R 105 0 R 105 0 R 106 0 R 106 0 R 106 0 R 107 0 R 108 0 R 109 0 R 110 0 R 111 0 R 112 0 R 113 0 R 114 0 R 115 0 R 116 0 R 117 0 R 118 0 R 119 0 R 120 0 R 121 0 R 122 0 R 123 0 R 124 0 R 125 0 R 126 0 R 127 0 R 128 0 R 129 0 R 130 0 R 131 0 R 132 0 R 133 0 R 134 0 R 135 0 R 136 0 R 137 0 R 138 0 R 139 0 R 140 0 R 141 0 R 142 0 R 143 0 R 144 0 R 145 0 R 146 0 R 147 0 R 148 0 R 149 0 R 150 0 R 151 0 R]
    эндобдж
    61 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL 152 0 R 153 0 R 154 0 R 155 0 R 156 0 R 157 0 R 158 0 R 159 0 160 0 R 161 0 R 162 0 R 163 0 R 164 0 R 165 0 R 166 0 R 167 0 R 168 0 R 169 0 R 170 0 R 171 0 R 172 0 R 173 0 R 174 0 R 175 0 R 176 0 R 177 0 R 178 0 R 179 0 R 180 0 R 181 0 R 182 0 R 183 0 R 184 0 R 185 0 R 186 0 R 187 0 R 188 0 R 189 0 R 190 0 R 191 0 R 192 0 R 193 0 R 194 0 R 195 0 R 196 0 R 197 0 R 1 98 0 R 199 0 R 200 0 R 201 0 R 202 0 R 203 0 R 204 0 R 205 0 R 206 0 R 207 0 R 208 0 R 209 0 R 210 0 R 211 0 R 212 0 R 213 0 R 214 0 215 0 R 216 0 R 217 0 R 218 0 R 219 0 R 220 0 R 221 0 R 222 0 R 223 0 R 224 0 R 225 0 R 226 0 R 227 0 R 228 0 R 229 0 R 230 0 R 231 0 R 232 0 R 233 0 R 234 0 R 235 0 R 236 0 R 237 0 R 238 0 R 239 0 R 240 0 R 241 0 R 242 0 R 243 0 R 244 0 R 245 0 R 246 0 R 247 0 R 248 0 R 249 0 R 250 0 R 251 0 R 252 0 R 253 0 R 254 0 R 255 0 R 256 0 R 257 0 R 258 ​​0 R 259 0 R 260 0 R 261 0 R 262 0 R 263 0 R 264 0 265 р. 266 0 р. 267 0 р. 268 0 р. 269 0 р. 270 0 р. 271 0 р. 272 ​​0 р. 273 0 р. 274 0 р. 275 0 р. 276 0 р. 277 0 р. 278 0 р. 279 0 р. 280 0 р. 281 0 282 р. 283 0 р. 284 0 р. 285 0 р. 286 0 р. 287 0 р. 288 0 р. 289 0 р. 290 0 р. 291 0 р. 292 0 р. 293 0 р.]
    эндобдж
    62 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL 294 0 R 295 0 R 296 0 R 297 0 R 298 0 R 299 0 R 300 0 R 301 0 R 302 0 R 303 0 R 304 0 R 305 0 R 306 0 R 307 0 R 308 0 R 309 0 R 310 0 R 311 0 R 312 0 R 313 0 R 314 0 R 315 0 R 316 0 R 317 0 R 318 0 R 319 0 R 320 0 R 321 0 R 322 0 R 323 0 R 324 0 R 325 0 R 326 0 R 327 0 R 328 0 R 329 0 R 330 0 R 331 0 R 332 0 R 333 0 R 334 0 R 335 0 R 336 0 R 337 0 R 338 0 R 339 0 R 340 0 R 341 0 R 342 0 R 343 0 R 344 0 R 345 0 R 346 0 R 347 0 R 348 0 R 349 ​​0 R 350 0 R 351 0 R 352 0 R 353 0 R 354 0 355 р 356 0 р 357 0 р 358 0 р 359 0 р 360 0 р 361 0 р 362 0 р 363 0 р 364 0 р 365 0 р 366 0 р 367 0 р 368 0 р 369 0 р 370 0 р 371 0 372 руб. 0 373 руб. 0 374 руб. 0 375 руб. 376 руб. 0 R 377 0 R 378 0 R 379 0 R 380 0 R 381 0 R 382 0 R 383 0 R 384 0 R 385 0 R 386 0 R 387 0 R 388 0 R 389 0 R 390 0 R 391 0 R 392 0 R 393 0 R 394 0 R 395 0 R 396 0 R 397 0 R 398 0 R 399 0 R 400 0 R 401 0 R 402 0 R 403 0 R 404 0 R 405 0 R 406 0 R 407 0 R 408 0 R 409 0 410 0 правый 411 0 правый 412 0 правый 413 0 правый 414 0 правый 415 0 правый 416 0 правый 417 0 правый 418 0 правый 419 0 правый]
    эндобдж
    63 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 420 0 R 421 0 R 422 0 руб. 423 0 424 0 R 425 0 R 426 0 R 427 0 R 428 0 R 429 0 R 430 0 R 431 0 R 432 0 R 433 0 R 434 0 R 435 0 R 436 0 R 437 0 R 438 0 R 439 0 R 440 0 R 441 0 R 442 0 R 443 0 R 444 0 R 445 0 R 446 0 R 447 0 R 448 0 R 449 0 R 450 0 R 451 0 R 452 0 R 453 0 R 454 0 R 455 0 R 456 0 R 457 0 R 458 0 R 459 0 R 460 0 R 461 0 R 462 0 R 463 0 R 464 0 R 465 0 R 466 0 R 467 0 R 468 0 R 469 0 R 470 0 R 471 0 R 472 0 R 473 0 474 0 R 475 0 R 476 0 R 477 0 R 478 0 R 479 0 R 480 0 R 481 0 R 482 0 R 483 0 R 484 0 R 485 0 R 486 0 R 487 0 R 488 0 R 489 0 R 490 0 R 491 0 R 492 0 R 493 0 R 494 0 R 495 0 R 496 0 R 497 0 R 498 0 R 499 0 R 500 0 R 501 0 R 502 0 R 503 0 R 504 0 R 505 0 R 506 0 R 507 0 R 508 0 R 509 0 R 510 0 R 511 0 R 512 0 R 513 0 R 514 0 R 515 0 R 516 0 R 517 0 R 518 0 R 519 0 R 520 0 R 521 0 R 522 0 R 523 0 524 0 R 525 0 R 526 0 R 527 0 R 528 0 R 529 0 R 530 0 R 531 0 R 532 0 R 533 0 R 534 0 R 535 0 R 536 0 R 537 0 R 538 0 R 539 0 R 540 0 541 0 рандов]
    эндобдж
    64 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 542 0 R 543 0 R 544 0 R 545 0 R 546 0 R 547 0 R 548 0 R 549 0 R 550 0 R 551 0 R 552 0 R 553 0 R 554 0 R 555 0 R 556 0 R 557 0 R 558 0 R 559 0 R 560 0 R 561 0 R 562 0 R 563 0 R 564 0 R 565 0 R 566 0 R 567 0 R 568 0 R 569 0 R 570 0 R 571 0 R 572 0 R 573 0 R 574 0 R 575 0 R 576 0 R 577 0 R 578 0 R 579 0 R 580 0 R 581 0 R 582 0 R 583 0 R 584 0 R 585 0 R 586 0 587 0 R 588 0 R 589 0 R 590 0 R 591 0 R 592 0 R 593 0 R 594 0 R 595 0 R 596 0 R 597 0 R 598 0 R 599 0 R 600 0 R 601 0 R 602 0 R 603 0 R 604 0 R 605 0 R 606 0 R 607 0 R 608 0 R 609 0 R 610 0 R 611 0 R 612 0 R 613 0 R 614 0 R 615 0 R 616 0 R 617 0 R 618 0 R 619 0 R 620 0 R 621 0 R 622 0 R 623 0 R 624 0 R 625 0 R 626 0 R 627 0 628 0 R 629 0 R 630 0 R 631 0 R 632 0 R 633 0 R 634 0 R 635 0 R 636 0 R 637 0 R 638 0 R 639 0 R 640 0 R 641 0 R 642 0 R 643 0 R 644 0 R 645 0 R 646 0 R 647 0 R 648 0 R 649 0 R 650 0 R 651 0 R 652 0 R 653 0 R 654 0 R 655 0 R 656 0 R 657 0 R 658 0 R 659 0 R 660 0 R 661 0 R 662 0 R 663 0 R 664 0 R 665 0 R 666 0 R 667 0 R 668 0 R 669 0 R 670 0 R 671 0 R 672 0 R 673 0 R 674 0 R 675 0 R 676 0 R 677 0 678 0 R 679 0 R]
    эндобдж
    65 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 680 0 R 681 0 R 682 0 R 683 0 R 684 0 R 685 0 R 686 0 R 687 0 R 688 0 R 689 0 R 690 0 R 691 0 R 692 0 R 693 0 R 694 0 R 695 0 R 696 0 R 697 0 R 698 0 R 699 0 R 700 0 R 701 0 R 702 0 R 703 0 R 704 0 R 705 0 R 706 0 R 707 0 R 708 0 R 709 0 R 710 0 R 711 0 R 712 0 R 713 0 R 714 0 R 715 0 R 716 0 R 717 0 R 718 0 R 719 0 R 720 0 R 721 0 R 722 0 R 723 0 R 724 0 R 725 0 R 726 0 R 727 0 R 728 0 Р]
    эндобдж
    66 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 729 0 R 730 0 R 731 0 R 732 0 R 733 0 R 734 0 R 735 0 R 736 0 R 737 0 R 738 0 R 739 0 R 740 0 R 741 0 R 742 0 R 743 0 R 744 0 745 0 R 746 0 R 747 0 R 748 0 R 749 0 R 750 0 R 751 0 R 752 0 R 753 0 R 754 0 R 755 0 R 756 0 R 757 0 R 758 0 R 759 0 R 760 0 R 761 0 R 762 0 R 763 0 R 764 0 R 765 0 R 766 0 R 767 0 R 768 0 R 769 0 R 770 0 R 771 0 R 772 0 R 773 0 R 774 0 R 775 0 R 776 0 R 777 0 R 778 0 R 779 0 R 780 0 R 781 0 R 782 0 R 783 0 R 784 0 R 785 0 R 786 0 R 787 0 R 788 0 R 789 0 R 790 0 R 791 0 R 792 0 R 793 0 R 794 0 R 795 0 R 796 0 R 797 0 R 798 0 R 799 0 R 800 0 R 801 0 R 802 0 R 803 0 R 804 0 R 805 0 R 806 0 R 807 0 R 808 0 R 809 0 R 810 0 R 811 0 R 812 0 R 813 0 R 814 0 R 815 0 R 816 0 R 817 0 R 818 0 R 819 0 R 820 0 R 821 0 R 822 0 823 0 R 824 0 R 825 0 R 826 0 R 827 0 R 828 0 R 829 0 R 830 0 R 831 0 R 832 0 R 833 0 R 834 0 R 835 0 R 836 0 R 837 0 R 838 0 R 839 0 R 840 0 R 841 0 R 842 0 R 843 0 R 844 0 R 845 0 R 846 0 R 847 0 R 848 0 R 849 0 R 850 0 R 851 0 R 852 0 R 853 0 R 854 0 R 855 0 R 856 0 R 857 0 R 858 0 R 859 0 R 860 0 R 861 0 R 862 0 R 863 0 R 864 0 R 865 0 R 866 0 R 867 0 R 868 0 R 869 0 R]
    эндобдж
    67 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 870 0 R 871 0 R 872 0 R 873 0 R 874 0 R 875 0 R 876 0 R 877 0 R 878 0 R 879 0 R 880 0 R 881 0 R 882 0 R 883 0 R 884 0 R 885 0 R 886 0 R 887 0 R 888 0 889 р 890 0 р 891 0 892 рэнд 893 0 р 894 0 895 р 896 р 897 0 898 р 899 0 р 900 0 р 901 0 р 902 0 р 903 0 р 904 0 р 905 0 R 906 0 R 907 0 R 908 0 R 909 0 R 910 0 R 911 0 R 912 0 R 913 0 R 914 0 R 915 0 R 916 0 R 917 0 R 918 0 R 919 0 R 920 0 R 921 0 R 922 0 R 923 0 R 924 0 R 925 0 R 926 0 R 927 0 R 928 0 R 929 0 R 930 0 R 931 0 R 932 0 R 933 0 R 934 0 R 935 0 R 936 0 R 937 0 R 938 0 939 руб. 940 0 руб. 941 0 руб. 942 0 руб. 943 0 руб. 944 0 руб. 945 0 руб. 946 руб. 0 руб. 948 руб. 0 R 956 0 R 957 0 R 958 0 R 959 0 R 960 0 R 961 0 R 962 0 R 963 0 R 964 0 R 965 0 R 966 0 R 967 0 R 968 0 R 969 0 R 970 0 R 971 0 R 972 0 R 973 0 R 974 0 R 975 0 R 976 0 R 977 0 R 978 0 R 979 0 R 980 0 R 981 0 R 982 0 R 983 0 R 984 0 R 985 0 R 986 0 R 987 0 R]
    эндобдж
    68 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 988 0 R 989 0 R 990 0 R 991 0 R 992 0 R 993 0 R 994 0 R 995 0 R 996 0 R 997 0 R 998 0 R 999 0 R 1000 0 1001 0 R 1002 0 R 1003 0 R 1004 0 R 1005 0 R 1006 0 R 1007 0 R 1008 0 R 1009 0 R 101 0 0 R 1011 0 R 1012 0 R 1013 0 R 1014 0 R 1015 0 R 1016 0 R 1017 0 R 1018 0 R 1019 0 R 1020 0 R 1021 0 R 1022 0 R 1023 0 R 1024 0 R 1025 0 R 1026 0 R 1027 0 R 1028 0 R 1029 0 R 1030 0 R 1031 0 R 1032 0 R 1033 0 R 1034 0 R 1035 0 R 1036 0 R 1037 0 R 1038 0 R 1039 0 R 1040 0 R 1041 0 R 1042 0 R 1043 0 R 1044 0 R 1045 0 R 1046 0 R 1047 0 R 1048 0 R 1049 0 R 1050 0 R 1051 0 R 1052 0 R 1053 0 R 1054 0 R 1055 0 R 1056 0 R 1057 0 R 1058 0 R 1059 0 R 1060 0 R 1061 0 R 1062 0 R 1063 0 R 1064 0 R 1065 0 R 1066 0 R 1067 0 R 1068 0 R 1069 0 R 1070 0 R 1071 0 R 1072 0 R 1073 0 R 1074 0 R 1075 0 R 1076 0 R 1077 0 R 1078 0 R 1079 0 R 1080 0 R 1081 0 R 1082 0 R 1083 0 R 1084 0 R 1085 0 R 1086 0 R 1087 0 R 1088 0 R 1089 0 R 1090 0 R 1091 0 R 1092 0 R 1093 0 R 1094 0 R 1095 0 R 1096 0 R 1097 0 R 1098 0 R 1099 0 R 1100 0 R 1101 0 R 1102 0 R 1103 0 R 1104 0 R 1105 0 R 1106 0 R 1107 0 R 1108 0 R 1109 0 R 1110 0 правый 1111 0 правый 1112 0 правый 1113 0 правый 1114 0 правый 1115 0 правый]
    эндобдж
    69 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL NULL 1116 0 R 1117 0 R 1118 0 R 1119 0 R 1120 0 R 1121 0 R 1122 0 R 1123 0 R 1124 0 R 1125 0 R 1126 0 R 1127 0 R 1128 0 R 1129 0 R 1130 0 R 1131 0 R 1132 0 R 1133 0 R 1134 0 R 1135 0 R 1136 0 R 1137 0 R 1138 0 R 1139 0 R 1140 0 R 1141 0 R 1142 0 R 1143 0 R 1144 0 R 1145 0 R 1146 0 R 1147 0 R 1148 0 R 1149 0 R 1150 0 R 1151 0 R 1152 0 R 1153 0 R 1154 0 R 1155 0 R 1156 0 R 1157 0 R 1158 0 R 1159 0 R 1160 0 R 1161 0 R 1162 0 R 1163 0 R 1164 0 R 1165 0 R 1166 0 R 1167 0 R 1168 0 R]
    эндобдж
    70 0 объект
    [null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null нулевой null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null null 1169 0 R 1170 0 R 1171 0 1172 руб. 0 1173 руб. 0 руб. 1174 0 пр. 1175 0 руб. 1176 0 руб. 1177 0 руб. 1178 0 руб.
    эндобдж
    1169 0 объект
    >
    эндобдж
    1170 0 объект
    >
    эндобдж
    1171 0 объект
    >
    эндобдж
    1172 0 объект
    >
    эндобдж
    1173 0 объект
    >
    эндобдж
    1174 0 объект
    >
    эндобдж
    1175 0 объект
    >
    эндобдж
    1176 0 объект
    >
    эндобдж
    1177 0 объект
    >
    эндобдж
    1178 0 объект
    >
    эндобдж
    1179 0 объект
    >
    эндобдж
    1180 0 объект
    >
    эндобдж
    1183 0 объект
    >
    эндобдж
    35 0 объект

    Календарь | Неврология

    сентябрь Европейская федерация неврологических обществ (EFNS) проведет свой 3-й Конгресс в Севилье, Испания.Информация: Элизабет Мюллер, главный офис EFNS, неврологическая больница Rosenhügel, Riedelgasse 5, A-1130 Вена, Австрия (тел .: + 43-1-880-00-270; факс: + 43-1-88-92-581; e -mail: [email protected]).

    11-12 сентября «Диагностические процедуры и методы в детской неврологии», сателлитный симпозиум 8-го Конгресса ICNA, организованный Международной школой неврологических наук, состоится в Сан-Серволо, Венеция, Италия. Информация: профессор Паоло Куратоло, педиатрическая неврология, Римский университет Тор Вергата, П.le Umanesimo 10, 00144 Рим, Италия (тел .: 39-6-80-84553; факс: 39-6-8088088; электронная почта: [email protected]).

    13–16 сентября Третий конгресс Европейской ассоциации нейроонкологов, EANO III, состоится в Версале, Франция. Информация: Секретариат Конгресса IMEDEX, Bruistensingel 360, P.O. Box 3283, 5203 DG’s-Hertogenbosch, Нидерланды (тел .: 31-73-6429285; факс: 31-73-6414766; электронная почта: [email protected]).

    19 сентября Однодневный курс НМО «Что нового в эпилепсии?» Будет проводиться в Веро-Бич, Флорида.Кредиты: 6 часов; Категория 1. Информация: Салли Ягельман (тел: 800-359-5101, доб. 5056; факс: 954-978-5539; электронная почта: [email protected]).

    19-20 сентября Семинар по клинической автономной количественной оценке, спонсируемый отделом непрерывного образования клиники Мэйо, будет проводиться в Рочестере, штат Миннесота. Кредиты: 12 часов; Категория 1. Информация: Сью Пакстон, планировщик встреч, клиника Мэйо, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905 (тел .: 507-284-2090; факс: 507-266-6754; электронная почта: Пакстон[email protected]).

    19-25 сентября Третий Конгресс Европейской федерации неврологических наук состоится в Севилье, Испания. Информация: Главный офис EFNS, NKH Rosenhügel, Riedelgase 5, Wien (тел .: 43-1-880-00-270; факс: 43-1-88-92-581; электронная почта: [email protected]) .

    25-27 сентября Шестая ежегодная конференция Индийской академии неврологии состоится в отеле «Кришна Оберой», Хайдарабад. Информация: д-р С. Мохандас, Секретариат конференции, 6-я ежегодная конференция / IAN, Dept.неврологии, Институт медицинских наук Низама, Пунджагутта, Хайдарабад 500082, Индия (факс: 91-040-3310076).

    26 сентября «День детского мозга: практическое ведение детской ЦНС…

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.