Эндометриоидная аденокарцинома g2: 404 Страница не найдена

Факторы прогноза и особенности рецидивирования начального рака эндометрия

ВВедение

За последнее десятилетие в Украине отмечено значительное повышение заболеваемости раком эндометрия (РЭ) [4, 5]. По данным Национального канцер-реестра в 2006 г. заболеваемость РЭ составила 25,6 случаев на 100 тыс. женского населения. РЭ прочно удерживает четвертое место в структуре заболеваемости женщин злокачественными опухолями и занимает первое место среди онкогинекологической патологии. Не имеет тенденции к снижению и показатель смертности, удерживаясь на уровне 8,0 на 100 тыс. населения.

Проблеме рецидивов, как одной из основных причин неудовлетворительных результатов лечения больных, в последнее время придают большое значение [1].

Термин «рецидив заболевания» в связи с его многозначностью и широким, не всегда адекватным использованием, сказывается на тактике клинициста, обязанного точно определить прогноз и тактику лечения в каждом конкретном случае.

Поэтому вполне логично предложенное разделение рецидивов злокачественных опухолей на отдельные варианты, связанные как с местным, так и с отдаленным распространением болезни: 1) продолженный рост, 2) возобновленный рост, 3) новый рост, 4) локорегионарное распространение, 5) прорастание в соседние органы, 6) отдаленные метастазы в лимфатических узлах (ЛУ) и органах. У больных с РЭ отмечают варианты как локорегионарного распространения, так и отдаленные метастазы в ЛУ и органах [6].

К классическим клинико-морфологическим факторам риска возникновения рецидивов РЭ относят: стадию, гистологическую форму опухоли, степень дифференцировки опухоли, глубину инвазии в миометрий, наличие метастазов в регионарных ЛУ [2, 3].

Цель настоящего исследования — изучение факторов прогноза и особенностей рецидивирования начального РЭ.

ОБЪеКТ и МеТОдЫ иССЛедОВАниЯ

Материалы данного исследования основываются на ретроспективных наблюдениях 388 пациенток с РЭ, находящихся на стационарном лечении в отделении онкогинекологии Института онкологии АМН Украины с 1990 по 2003 г. По распространенности опухолевого процесса у исследуемых больных установлены категории Т1b-с (TNM, 5-е издание 1997 г.)

По гистологическому строению удаленные опухоли — аденокарциномы или имели строение железисто-плоскоклеточного рака, а по степени дифференцировки делились на высокодифференцированные — G1, умереннодифференцированные — G2, низкодифференцированные — G3.

Хирургическое лечение проведено 148 (38,1%)

больным, 240 (61,9%) получили в послеоперационный период курс лучевой терапии. Рецидивы основного заболевания выявлены у 46 (11,85%) больных.

РеЗУЛЬТАТЫ и иХ ОБСУЖдение

Основными прогностическими факторами клинического течения РЭ является гистологическая форма и степень дифференцировки опухоли. В табл. 1 представлены отдаленные результаты лечения: 5-летняя выживаемость больных и частота рецидивов РЭ в зависимости от гистологической формы и степени дифференцировки опухоли.

Таблица 1 5-летняя выживаемость больных и частота рецидивов

РЭ в зависимости от гистологической формы и степени дифференцировки опухоли

*p ≤ 0,05; **p ≥ 0,05.

Согласно данных таблицы у 360 (93%) больных выявляли аденокарциному различной степени дифференцировки, железисто-плоскоклеточный рак

диагностирован у 28 (7%) пациентов. Больных с другими гистологическими формами РЭ не включали в данное исследование в связи с малым количеством наблюдений. При оценке отдаленных результатов отмечено, что с уменьшением дифференцировки опухоли ухудшается показатель 5-летней выживаемости больных с 91,9% — с высокодифференцированной до 73,7% — с низкодифференцированной аденокарциномой. Повышается частота возникновения рецидивов: 4,5% — при высокодифференцированной, 19,2% — при низкодифференцированной аденокарциноме. Железисто-плоскоклеточный рак имеет наиболее агрессивное течение, которое проявляется высокой частотой возникновения рецидивов — 28,57% и самой низкой 5-летней выживаемостью — 69,8% .

При оценке глубины инвазии опухоли в миометрий установлено, что у большинства больных — у 262 (68%) опухоль имела инвазию до 1/2 миометрия, у126 (32%) инвазия составляла более 1/2 толщины миометрия. Частота возникновения рецидивов

шательства не только повышает 5-летнюю выживаемость, но и почти в 2,5 раза снижает частоту возникновения рецидивов РЭ.

Более 80% рецидивов возникает в первые два года после хирургического лечения. С увеличением промежутка времени после операции прогрессивно уменьшается вероятность появления локорегионарных рецидивов. Средний срок возникновения рецидивов РЭ варьирует в пределах от 16 до 21 мес [2].

Локализация рецидивов довольно разнообразна. В табл. 3 представлены локализации возникших рецидивов у исследуемых больных.

Таблица 3

Локализация рецидивов РЭ

составила 9,9% — при инвазии до 1/2 миометрия и

15,1% — более 1/2 миометрия.

В дальнейшее исследование не включены больные с железисто-плоскоклеточной формой РЭ изза небольшого количества наблюдений.

В настоящее время хирургический метод является ведущим и, как правило, первым в комбинированном лечении РЭ [1, 2, 3]. Важность хирургического этапа лечения обусловлена не только более низкими результатами лучевой терапии по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением, но и возможностью проведения четкого стадирования и адекватного планирования терапии [3].

На сегодняшний день вопрос, касающийся объема хирургического вмешательства, у пациентов с РЭ является наиболее дискутабельным, и показания к проведению регионарной лимфаденэктомии окончательно не сформированы [1]. Более того, наметилась тенденция к снижению этих показаний, что мотивировано техническими трудностями проведения лимфаденэктомии и увеличением количества послеоперационных осложнений.

В исследуемой группе 135 (38%) больным проведена пангистерэктомия, а 225 (62%) — пангистерэктомия с регионарной лимфаденэктомией. В табл. 2 представлены отдаленные результаты проведенного лечения.

Таблица 2 5-летняя выживаемость больных и частота рецидивов РЭ

в зависимости объема хирургического лечения

*p ≤ 0,05.

Оценивая полученные данные, необходимо отметить, что расширение объема хирургического вме-

Как видно из таблицы, локализацию рецидивов можно условно разделить на 2 группы — локорегионарные рецидивы и отдаленные метастазы в ЛУ и органах.

Рецидивы разделяют по срокам клинического проявления на ранние, установленные в первые два года после операции, и поздние, выявленные в срок более двух лет после операции [6]. Отдаленные метастазы в ЛУ и органах возникают как в первые два года, так и в более продолжительные сроки и не зависят от объема хирургического вмешательства. У исследуемых пациентов частота возникновения рецидивов в отдаленных ЛУ и органах составила 5,1% при проведении пангистерэктомии и 4,8% — при пангистерэктомии с регионарной лимфаденэктомией. Наиболее частой локализацией отдаленных рецидивов является метастатическое поражение печени и легких.

Появление регионарных рецидивов коррелирует с ранним проявлением и объемом хирургического вмешательства. Так, частота появления рецидивов в подвздошных ЛУ при проведении пангистерэктомии составила 6,6%, а при пангистерэктомии с регионарной лимфаденэктомией — 0,4%.

На рисунке представлена частота возникновения рецидивов в подвздошных ЛУ у больных, которым произведена пангистерэктомия, и частота метастатических поражений подвздошных ЛУ, выявленных при расширенной пангистерэктомии.

Как видно, низкодифференцированые опухоли характеризуется высокой частотой наличия метастазов в удаленных ЛУ (14,7%) и высокой (27,7%) частотой рецидивов в подвздошных ЛУ у пациенток, которым лимфаденэктомию не выполняли.

× õ ностной инфильтрацией миометрия выполнение

× õ регионарной лимфаденэктомии не обусловливает повышение выживаемости и снижение частоты регионарных рецидивов независимо от применения адъювантной лучевой терапии.

ЛиТеРАТУРА

1. Антипов ВА, Новикова ЕГ, Шевчук АС. Проблема лимфаденэктомии в онкогинекологии. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (сборник статей). М, 2004: 223–4.

2. Баринов ВВ. Мировые стандарты и результаты лече-

Рисунок. Частота метастазов и рецидивов в подвздошных ЛУ в зависимости от объема хирургического вмешательства

Оценивая полученные данные необходимо отметить, что у больных с высокодифференцированной аденокарциномой тела матки метастатическое поражение подвздошных ЛУ не выявлено вовсе, а низкая частота рецидивов в подвздошные ЛУ позволяет не увеличивать объем операции.

ВЫВОдЫ

1. Каждый из исследуемых прогностических факторов, а также их совокупность влияет на возникновение рецидивов и выживаемость больных с РЭ. По нашим данным расширение объема хирургического лечения (пангистерэктомия с регионарной лимфаденэктомией) пациенток с РЭ, соответствующих категории Т1b-с, необходимо проводить при наличии таких клинико-морфологических факторов риска как железисто-плоскоклеточный рак и низкодифференцированная аденокарцинома тела матки, а также при совокупности факторов: инфильтрации более 1/2 миометрия у больных с высокои умерен-

ния рака эндометрия. V Рос онкол конфер, 27–29 ноября 2001 г. М, 2001.

1. Кузнецов ВВ, Нечушкина ВМ. Хирургическое лечения рака тела матки. Практ онкология 2004; (17): 25–32

2. Вакулюк АП, Комисаренко НИ. Сравнительный анализ заболеваемости, диагностики и лечения рака эндометрия. Матер Х з′їзду онкологів України. Крим, 2001: 7.

3. Манжура ЕП, Захарцева ЛМ, Мицкевич ВЕ, Джулакян ГЛ. Дифференцированный подход в лечении больных с разными морфологическими формами рака эндометрия. Матер III съезда онкол и радиол СНГ. Минск, 2004: 208–9.

4. Франк ГА. Рецидив злокачественной опухоли: понятие, сущность, терминология. Рос онкол журн 2006; (3): 50–52.

нодифференцированной аденокарциномой эндо

метрия.

Рак матки — диагностика и лечение рака тела матки | Клиника «Оберіг»

ПРЕИМУЩЕСТВА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ В УНИВЕРСАЛЬНОЙ КЛИНИКЕ «ОБЕРІГ»

• Центр здоровья женщины, который предоставляет специализированную диагностику и оптимальное лечение женщинам с гинекологическими и онкогинекологическими заболеваниями.
• Современная аппаратура для инструментального обследования – УЗИ, МСКТ, МРТ, и опытные врачи-диагносты.
• Биопсия эндометрия матки во время гистероскопии с использованием наиболее современного оборудования фирмы KARL STORZ.
• Собственный Патогистологический центр для исследования биоптатов.
• Хирургическое лечение рака эндометрия разными методами, в том числе, малоинвазивным лапароскопическим доступом: гистерэктомия (экстирпация), лапароскопическая ассистирующая трансвагинальная гистерэктомия, лапароскопическая суперцервикальная (надвлагалищная) ампутация матки с придатками.

Рак тела матки – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний. Согласно Национальному канцер-реестру, в 2014 году среди женщин рак тела матки занимал второе место после рака молочной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомных раков кожи) в Украине.

Обычно, когда говорят о раке тела матки, подразумевается рак эндометрия – слизистой оболочки матки, которая ежемесячно отторгается во время менструации. В большинстве случаев, рак эндометрия является аденокарциномой (это злокачественная опухоль, которая развивается из железистых клеток).

Также встречается саркома матки – злокачественное новообразование в миометрии, мышечном слое матки, или других тканях. Лечение саркомы и рака эндометрия отличаются, хотя имеют некоторую схожесть.

Карциносаркома считается агрессивным типом рака эндометрия, и первый этап лечения в большинстве случаев такой же. Отдельно стоит упомянуть еще один распространенный вид рака женских половых органов – рак шейки матки. Он имеет свои особенности диагностики и лечения.

В этой статье мы рассмотрим рак эндометрия. Обычно данное заболевание встречается у женщин старше 50 лет после менопаузы. Но 25% случаев происходит до наступления менопаузы. У большинства пациенток на момент диагноза рак ограничен маткой (стадия I). Они имеют хороший прогноз, и 5-летняя выживаемость составляет 90%.

ПРИЧИНЫ РАКА ТЕЛА МАТКИ

Очень часто злокачественные новообразования эндометрия нуждаются в эстрогенах для своего роста. Без эстрогенов они не растут или растут медленно. Поэтому, за некоторыми исключениями, факторы, увеличивающие риск рака эндометрия, связаны с эстрогенами.

Заболевание может быть вызвано синдромом Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак, ННКРР). Каждая вторая женщина с этим наследственным заболеванием сталкивается в своей жизни с раком эндометрия. Синдром Линча присутствует в 5% всех случаев рака эндометрия.

Риск повышает наличие наследственных факторов, когда рак эндометрия был диагностирован у близких родственников (матери, сестры, дочери). Заболеванию более подвержены женщины, которые перенесли рак молочной железы или рак яичников.

В случае рака молочной железы развитию рака эндометрия дополнительно способствует прием некоторых лекарственных препаратов. Они подавляют выработку эстрогенов, что должно было бы снижать риск рака эндометрия. Но одновременно оказывают стимулирующий эффект на эндометрий, который поддерживает рост новообразования. Тем не менее, польза медикаментозного лечения для пациенток с раком молочной железы перевешивает риск развития рака эндометрия.

Рак эндометрия может быть связан с некоторыми гинекологическими заболеваниями. Синдром поликистозных яичников вызывает повышение уровня эстрогенов и снижение уровня прогестерона, что способствует развитию злокачественного новообразования.

Гиперплазия эндометрия – это чрезмерное разрастание и утолщение слизистой оболочки матки. На этом фоне клетки эндометрия могут изменять свою структуру и становиться атипическими.

Злокачественная опухоль может возникнуть под воздействием эстрогенов при отсутствии или недостаточном количестве прогестерона. У некоторых женщин наблюдается естественный гормональный дисбаланс. Причиной также может быть прием внешних эстрогенов, особенно, гормональная терапия после наступления менопаузы, которая содержит только эстрогены без прогестерона.

Лишний вес увеличивает риск рака эндометрия, поскольку он повышает уровень эстрогенов. Также повышенный риск имеют женщины, страдающие сахарным диабетом и гипертонией.

Рак эндометрия чаще встречается у женщин, которые никогда не были беременны. Наоборот, женщины, которые имели 5 и больше детей, имеют сниженный риск развития заболевания. На рак матки оказывает влияние и общее количество менструальных циклов. Чем их больше – тем выше вероятность заболевания (по гормональным причинам). Прием противозачаточных таблеток, содержащих эстроген и прогестерон, снижает риск развития рака эндометрия матки.

ДИАГНОСТИКА РАКА ТЕЛА МАТКИ

Наиболее распространенный первый признак рака эндометрия – это вагинальное кровотечение. После наступления менопаузы у женщины не должно быть вагинальных кровотечений, ни единой капли. Если вдруг появилась кровь – это повод немедленно обратиться к врачу.

До наступления менопаузы симптомы рака эндометрия включают вагинальное кровотечение между менструациями и обильное кровотечение во время менструации. Паниковать не стоит, обычно эти жалобы связаны с другими заболеваниями, но обязательно нужно обследоваться.

В отличие от рака шейки матки, для рака эндометрия не существует скрининговых методов. Диагностика начинается с клинического осмотра и интравагинального УЗИ. Во время УЗИ проводится замер толщины эндометрия. Если показатель составляет больше 4-5 мм в менопаузе, необходимо проведение биопсии.

Для исключения метастазов используются такие методы, как рентгенография грудной клетки, УЗИ, КТ. Если есть подозрение, что рак распространился на шейку матки, назначается МРТ с контрастированием.

Биопсия опухоли эндометрия проводится во время гистероскопии. Полученный образец ткани оправляется в патогистологическую лабораторию. Второе патогистологическое исследование проводится позже, после хирургического удаления опухоли и лимфатических узлов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования биоптата включают несколько показателей. Гистологический тип – это тип клеток, из которого состоит опухоль. Чаще всего встречается аденокарцинома (эндометриоидная, (80%)), серозная, смешанная и муцинозная (около10%), серозный папилярный рак (5-10%), светлоклеточныйрак (около 1%),  плоскоклеточный рак (около 2%), недиференциированный рак (около 5%).

Степень дифференцировки – это характеристика того, насколько клетки опухоли отличаются от нормальных клеток эндометрия. В случае рака эндометрия выделяют степени дифференцировки от 1 до 3: высокую, умеренную и низкую. Высокая степень (1) лучше, чем низкая (3).

Опухоли высокой и умеренной дифференцировки менее агрессивны и реже распространяются на другие ткани. Заболевание развивается обычно в более молодом возрасте на фоне длительной гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия.

Распространение в лимфатические сосуды – это наличие раковых клеток в близлежащих кровеносных и лимфатических сосудах, что может указывать на распространение опухоли в другие органы.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ТЕЛА МАТКИ

Для разработки схемы лечения и оценки прогноза необходимо знать стадию заболевания. Выделяют стадии от I до IV. Чем больше стадия, тем хуже прогноз. Стадию рака эндометрия определяют после операции, основываясь на картине, которую увидел хирург, и результатах гистологического исследования удаленной опухоли.

На I стадии рак ограничен только телом матки, на II стадии – распространяется на шейку матки. III стадия означает, что рак вышел за пределы матки, но все еще ограничен малым тазом. Также на этой стадии в злокачественный процесс могут быть вовлечены лимфатические узлы. На IV стадии рак поражает мочевой пузырь, кишечник или отдаленные органы – легкие, печень, кости, мозг.

У большинства женщин рак эндометрия обнаруживают на I стадии, когда хирургическое лечение очень эффективно. Для таких пациенток важно оценить риск рецидива. Это позволяет выбрать правильное лечение, которое уменьшает вероятность возвращения заболевания, но при этом сохраняет качество жизни (ведь некоторые виды терапии имеют много побочных эффектов).

Основную роль в лечении рака эндометрия матки играет хирургическая операция. Радиотерапия и химиотерапия, которые проводятся после вмешательства, называются адъювантными терапиями. Это означает, что они используются только в дополнение к хирургическому лечению.

Задача хирурга – определить стадию заболевания и провести удаление очага заболевания в необходимых пределах, а также при необходимости тазовых и поясничных лимфатических узлов. Хирургическое вмешательство может выполняться лапаротомным (открытым), лапароскопическим или лапароскопически-ассистированным влагалищным доступом. В последнем случае удаление органов проводится через влагалище под контролем камеры, введенной через небольшой разрез на животе.

Во время операции хирург оценивает размер, локализацию опухоли, ее распространение на другие органы. Проводится смыв брюшной полости – жидкость из брюшной полости отсасывается и отправляется в лабораторию для поиска раковых клеток. Все удаленные ткани также подлежат патогистологическому исследованию.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Решение о проведении адъювантной терапии принимается междисциплинарной командой медицинских профессионалов. У пациенток с раком эндометрия I стадии адъювантная терапия не всегда необходима.

Для предотвращения рецидива заболевания может быть назначена радиотерапия. Также она может быть рекомендована, если опухоль признана неоперабельной. При вагинальной брахитерапии источник радиации помещается во влагалище. Также может проводиться дистанционная радиотерапия, когда внешний источник облучает таз пациентки.

Химиотерапия обычно назначается при стадиях III и IV. Существует несколько режимов химиотерапии, которые обязательно содержат один препарат платины. Для химиотерапии рака эндометрия матки применяются такие лекарственные средства, как цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, паклитаксел и другие.

На стадиях III и IV также используется гормональная терапия, которая повышает уровень прогестерона или снижает уровень эстрогенов в организме.

Если у вас появились настораживающие симптомы – вагинальное кровотечение во время менопаузы, кровотечение между менструациями или обильное кровотечение во время менструации – немедленно обращайтесь к врачу! Ранняя диагностика рака эндометрия – залог успешного лечения. Запишитесь на прием к врачам-гинекологам Центра здоровья женщины Универсальной клиники «Оберіг» по телефону:

(044) 521 30 03

Иммуногистохимия и карциномы ЖКТ | ООО «Микротесты в биологии, медицине и ветеринарии»

Карциномы ЖКТ — PDF (2.3Mb)

Карциномы ЖКТ

Колоректальный рак является третьим по частоте диагностируемым раком в Соединенных Штатах (за исключением рака кожи) среди мужского и женского населения. Показатели заболеваемости колоректальным раком снижаются на протяжении последних двух десятилетий (с 66,3 случаев на 100000 человек в 1985 году до 45,5 случаев в 2006 году). Это связывают с увеличением использования колоректальных скрининг-тестов, которые позволяют обнаруживать и удалять полипы ЖКТ до их перерождения в рак. В отличие от общего сокращения, среди взрослого молодого населения в возрасте до 50 лет, для которого скрининг не рекомендуется из-за средней степени риска, заболеваемость раком ободочной и прямой кишки увеличивались с 1994 года примерно на 2% в год у мужчин и женщин.

Смертность

В 2016 году США смертность от колоректального рака ожидается на уровне 49500 случаев. Смертность от колоректального рака снизились в обоих группах мужчин и женщин за последние несколько десятилетий, с более крутым снижением в последний период времени. Это снижение отражает снижение показателей заболеваемости и улучшение ранней диагностики и лечения.

Признаки и симптомы

Ранние стадии рака ободочной и прямой кишки обычно не имеют симптомов, поэтому, чтобы выявить заболевание на этой ранней стадии часто необходим скрининг. Прогрессирование болезни может вызвать кровотечение из прямой кишки, появление крови в кале, изменение в опорожнении кишечника, схваткообразные боли в нижней части живота.

Иммуногистохимия (ИГХ) при раке толстой кишки

Применение ИГХ при раках толстого кишечника рассматривается на нескольких уровнях: для характеристики опухолей (эндокринный или эпителиальный тип), наследственной предрасположенности и для целей прогноза. Преобладающее использование ИГХ это определение возможных или предполагаемых метастазов, в которых толстой кишки является возможным первичным. Типичной локализацией для метастазов толстой кишки являются печень и легкие, оба органа, которые могут производить морфологию рака идентичную метастазам из толстой кишки. ИГХ, ( класс I правил регулирования FDA), используется после первичной диагностики опухоли путем гистопатологического исследования и не включается для клиницистов как независимое исследование.

Метастатическая карцинома

Наиболее часто применение иммуногистохимии в изучени опухолей печени – это определение источника метастаза, когда первичная локализация опухоли не известна. Развитие и применение панели для иммунных окрашиваний может помочь решить почти все диагностические проблемы. 2-6 Цитокератины (CK) 7 и CK 20 – первая ступень в идентификации многих опухолей и с дополнительными иммунными реакциями относительно специфичными для опухолей женского и мужского полового тракта, нередко дает возможность идентифицировать первичную локализацию метастатической опухоли.

Желудок

Иммуногистохимические исследования (ИГХ) , как правило, не требуются для оценки доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолей желудка, так как гистопатология, как правило, обеспечивает диагностику, но ИГХ нужна при изучении метастатического рака желудка, когда источник происхождения опухоли не ясен, или когда макроскопические / рентгенологическое проявления опухоли сбивают с толку (например, рак желудка напрямую и широко прорастает в печень и гистологически неотличим от холангиокарциномой). К тому же, ИГХ может быть полезна для идентификации некоторых вариантов желудочных карцином, включая гепатоидную аденокарциному, в которой печеночная дифференцировка может быть подтверждена позитивной реакцией на альфа-фетопротеин AFP.

Аденокарцинома

Аденокарциномы желудка будут реагировать со многими антителами

против кератинов, включая AE1 & AE3, CK35betah21, CK 18, CK 19, CK 7, и CK 20. Когда CK 7 и CK 20 используются вместе, многие аденокарциномы желудка будут окрашиваться как CK 7 так и CK 20.5,8-10.
Примерно 25% случаев будет иметь фенотип CK 7 + / CK 20-, или CK 7- / CK 20+), и небольшое число случаев будет отрицательным для обоих маркеров. Первоначально считалось, что CDX-2 — специфический маркер для рака толстой кишки, будет реактивными в более чем 50% от случаев 11-12 и может быть свидетельством меньшей степени инвазивности. 13-14 Даже
Нер Пар-1, полезный маркер для гепатоцитов, будет положительным в более чем в 50% рака желудка, в том числе перстневидноклеточной карциномы.15 Количество и качество образования слизи карциномой желудка, с точки зрения иммуногистохимического исследования муцина, может быть
прогностически важным; экспрессия MUC2 связана с плохим прогнозом выживания.

Нейроэндокринная карцинома

Нейроэндокринная карцинома характеризуется положительным окрашиванием на синаптофизин, хромогранин, виллин и CD57.17-18 В отличие от аденокарциномы желудка, раки, происходящие во второй части двенадца-типерстной кишки могут быть отрицательными для обоих маркеров- синаптофизина и хромогранина, но часто вступают в реакцию с антителами против соматостатина. Маркер пролиферации Ki-67 и молекула адгезии Е-кадгерин, были использованы для оценки агрессивности нейроэндокринных carcinoma.19 Увеличение индекса пролиферации Ki-67 (<или = 2%, 3-20% и> 20% для G1, G2, G3 и поражений соответственно) 20 предсказывает
агрессивное поведение, и потеря Е-кадгерина может предсказать развитие
метастазов в лимфатических узлах.

Желудочно-кишечная аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой

Аденокарцинома желудка, как кишечного типа, так и типа перстневидноклеточной карциномы, могут иметь нейроэндокринную дифференцировку и что может быть не очевидно по гистологической картине, но проявляться по окрашиванию хромогранином и /или синаптофизином.

ГИСТ — гастроинтестинальные стромальные опухоли

Антитело против CD117 окрашивает большинство случаев гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ), в том числе метастазов.21-25 Хотя могут быть вариации в распределении CD117(+) клеток в пределах данной опухоли, в большинстве случаев окрашивание является диффузным. Когда реакция на CD117 положительна в опухолях отличных от ГИСТ, окрашивание почти всегда неоднородно. Окрашивание на CD34 также можно увидеть в ГИСТ. ГИСТ негативны на CD117 в 10 -15% случаев. Антитело Dog1, как было показано, маркирует большинство CD117 отрицательных ГИСТ.26 Кроме того, потеря SDHB, как было доказано, — постоянный признак ГИСТ с дефицитом SDHB, что ,таким образом, может быть полезным для выявления особого варианта этого заболевания.

Толстый кишечник. Аденома и аденокарцинома.

Аденомы (трубчатые аденомы, тубулярные аденомы, аденомы ворсинок) демонстрируют те же иммуногистохимические реакции, что и аденокарцинома кишки. Почти все они реагируют с антителами, направленными против CK 20 и меньшинство также окрашивается очагово
с CK 7, в отличие от панкреатических аденокарцином,
большинство из которых являются CK 20 отрицательными и положительными по СК 7.
Дифференциальная диагностика метастатической колоректальногй аденокарциномы и аденокарциномы, возникающей в других местах зачастую представляет из себя сложную задачу.

Легочная аденокарцинома может напоминать колоректальную. CK 7 и CK 20
могут быть полезными в этой ситуации, поскольку CK 7, как правило, сильно
положителен в аденокарциноме легкого, а CK 20 обычно отрицателен; обратная картина наблюдается с колоректальными
аденокарциномами. Кроме того, транскрипционный фактор щитовидной железы 1 (TTF-1) обычно положителен в раковых заболеваниях легких,
а CDX-2 и бета-катенин как правило положительны в колоректальном раке. Карциномы эндометриоидного типа могут также гистологически быть неотличимы от колоректальной карциномы. Здесь, опять же, CK 7 положителен почти во всех эндометриоидных аденокарциномах и лишь слегка реактивен в колоректальной аденокарциноме. CK 20, как правило, негативен для первичных опухолей легких, но дает положительный результат на ободочной и прямой кишке.

Аденокарцинома аппендикса

Аденокарциномы аппендикса, как правило, показывают окрашивание на MUC5AC, в отличие от аденокарциномы ободочной кишки, в которой данное антитело редко реактивно. Это особенно полезно при изучении муцинозных аденокарцином, которые образуют метастазы в брюшной полости. Бета-катенин является еще одной мишенью дифференцировочных антител, положительных почти во всех ободочных аденокарциномах и отрицательных в аденокарциноме аппендикса.

У женщин с абдоминальным муцинозным карциноматозом, различие ободочной и аппендикулярной аденокарциномы из яичников играет важную роль. В ободочной опухоли, часто экспрессируются виллин и бета-катенин; в метастазах в аппендиксе часто экспрессирован виллин, но бета-катенин является редким и в овариальных муцинозных аденокарциномах ни виллин, ни бета-катенин не выявляются.

Подобно поражениям аппендикса, аденокарциномы экспрессируют MUC5AC и подобно колоректальным аденокарциномам, яичниковые муцинозные аденокарциномы экспрессируют CDX-2. Полезными добавками к основным панелям для неизвестных первичных опухолей, в которых подозреваются аппендикулярные или муцинозные опухоли яичников, являются MUC5AC и бета-катенин. Виллин также может быть полезным, поскольку он обычно имеет “brush-border” картину окрашивания и в ободочной и в аппендикулярной аденокарциномах и, как правило, цитоплазматическую в поражениях яичников и поджелудочной железы.

Инвазивная аденокарцинома протоков

Аденокарциномы поджелудочной железы, как правило, происходят из предшествующих стадий дисплазии протока поджелудочной железы.
Иммуногистохимический паттерн высокодифференцированных панкреатических интраэпителиальных неоплазий такой же, как у инвазивной аденокарциномы поджелудочной железы и не может быть использован для их дифференциальной диагностики.

Аденокарцинома протока поджелудочной железы напоминают аденокарциному желчных протоков и желчного пузыря по картине световой микроскопии, а также по иммунофенотипическим проявлениям. Панкреатические аденокарциномы реагируют
с антителами к различным цитокератинам, в том числе CK 8,
CK 17, CK 18, CK 19, CAM 5.2 и AE1 & AE3.5,32.
Аденокарциномы поджелудочной железы, как правило, являются CK 7 и
CK 20 положительными. Поджелудочная аденокарцинома также может быть
слабо позитивной по CDX-2.

Почти все аденокарциномы поджелудочной железы являются CEA и СА-125 положительными. Они также могут иметь незначительную составляющую
нейроэндокринных клеток, которые будут реагировать с антителами к соматостатину, синаптофизину, хромогранину или другим нейроэндокринным
маркерам. Терапия также может быть предсказана при положительном окрашивании на фактор роста эндотелия сосудов и отрицательном — на
SMAD4 (DPC4). Потеря экспрессии SMAD4 в эпителии желчных протоков также была показана в случае хронической желчнокаменной болезни. Хорошо дифференцированные метастатические аденокарциномы поджелудочной железы в печени могут быть сложно отличимы от доброкачественных поражений желчных протоков при исследовании биопсийного материала. Тем не менее, в отличие от доброкачественных поражений, они как правило, экспрессируют р53, цитоплазматический mCEA, и другие маркеры, включая CA-125.

Нейроэндокринные опухоли и опухоли из эндокринных клеток, низкодифференцированные и высокодифференцированные.

Низко- и высокого дифференцированные нейроэндокринные опухоли, как правило, оцениваются по иммунофенотипическим проявлениям, однако в целом, интенсивность окрашивания меньше у полноценных опухолей.

Они могут быть сгруппированы по преобладанию секретируется гормона (например: соматостатин, гастрин), но, как правило, также окрашиваются антителами к синаптофизину и хромогранину, а также к различным кератинам, в том числе CK 8, CK 18, CK и 35betah21. CK 7 и
CK 20, как правило, негативны. CD56 и CD57, как правило,
окрашиваются более интенсивно в высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях, чем в низкодифференцированных; в мембранном рисунке CD56 также будет положительным в большей степени, нежели SATB2. Поэтому SATB2 является хорошим маркером идентификации рака ободочного происхождения при работе с опухолью неизвестного происхождения. Другим потенциальным полезным свойством
полезность SATB2 является выявление нейроэндокринных опухолей и
карцином левой толстой и прямой кишки, так как SATB2
как правило, отрицателен в других нейроэндокринных новообразованиях
ЖКТ, поджелудочной железы и легких.

Новость от 26/04/2017

Новые горизонты возможностей лекарственной терапии распространенного рака тела матки: что изменилось в клинической практике уже сегодня? — Национальная онкологическая программа

На сегодняшний день рак тела матки (РТМ) является одной из самых частых онкогинекологических патологий, занимая значимое место в структуре заболеваемости и смертности женского населения нашей страны и мира. Наиболее сложную проблему онкогинекологии представляет собой лечение распространенного и метастатического рака эндометрия, характеризующегося неблагоприятным прогнозом. Обсуждению перспективных возможностей терапии комбинацией ленватиниба с пембролизумабом при распространенном РТМ был посвящен симпозиум «Новые горизонты возможностей лекарственной терапии распространенного рака тела матки: что изменилось в клинической практике уже сегодня?», организованный при совместной поддержке компаний Eisai и MSD в рамках конференции RUSSCO «Онкогинекология», проведенной в онлайн-формате.

Нерешенные вопросы в лечении пациентов с распространенным раком эндометрия

Светлана Викторовна ХОХЛОВА,
доктор медицинских наук, заведующая онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

Выступающая напомнила, что, согласно современному представлению о раке эндометрия (РЭ), выделяют I и II типы РЭ.

Канцерогенез I типа РЭ (эндометриоидный), который выявляется в 70–80% случаев, обусловлен ожирением и высокими уровнями эстрогенов. Пациенты с I типом РЭ имеют избыточную массу тела, гиперплазию эндометрия, молекулярно-генетические нарушения (PI3K, PTEN, MSI, K-ras и др.).

Рак эндометрия II типа (серозный) выявляется в 20% случаев. Пациентки с II типом РЭ – это высокие и худые женщины, у которых канцерогенез развивается на фоне атрофии эндометрия. Подход к лечению рака эндометрия зависит от принадлежности пациентки к той или иной группе риска.

Cогласно классификации РЭ по степени риска, группа высокого риска (15% случаев) представлена стадией I (Gr. 3), стадиями II–IV, серозной или светлоклеточной карциномой; группа промежуточного риска (30%) – стадией IB (Gr. 1–2) и эндометриоидным гистотипом; группа низкого риска (55%) – стадией IA (Gr. 1–2) и эндометриоидным гистотипом. Наиболее неблагоприятной в плане прогноза является группа высокого риска, для лечения которой можно использовать дистанционную лучевую терапию, химиотерапию (ХТ) и их сочетание. Для больных РЭ III– IV стадий предпочтительной считается ХТ на основе режима «паклитаксел+карбоплатин» с возможным добавлением брахитерапии.

Эффективность первой линии ХТ при распространенном или рецидивирующем РЭ изучалась в ряде рандомизированных клинических исследований III фазы, включающих комбинации цисплатина и доксорубицина (GOG 107), паклитаксела и карбоплатина (GOG 209), доксорубицина, цисплатина и паклитаксела (GOG 177). Преимущество трехкомпонентной терапии «доксорубицин+цисплатин+паклитаксел» (ТАР) по сравнению с комбинацией «доксорубицин+цисплатин» (АР) при распространенном/рецидивирующем РЭ было продемонстрировано в исследовании GOG 177. Медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в группе ТАР составили 8,3 и 15,3 месяца по сравнению с 5,3 и 12,3 месяца в группе АР. Однако в группе ТАР лечение осложнялось высокой токсичностью режима.

В настоящее время предпочтительным режимом первой линии ХТ у пациенток с распространенным РЭ или его рецидивами после локального лечения является комбинация «паклитаксел+карбоплатин» (ТС), поскольку сравнение данной комбинации с триплетом ТАР в исследовании GOG 209 не выявило статистически значимых различий в медиане ВБП (13,3 и 13,5 месяца соответственно) и медиане ОВ (36,5 и 40,3 месяца соответственно). В исследовании II фазы GOG 129 оценивалась эффективность применения цитостатиков (этопозид, доцетаксел, топотекан, элоксатин, иксабепилон и др.) во второй линии ХТ при рецидивах РЭ. Результаты продемонстрировали весьма умеренную активность препаратов – максимально достигнутая ОВ составила 10,9 месяца.

Был проведен ряд клинических исследований II фазы по определению роли таргетной терапии (гефитиниб, лапатиниб, бевацизумаб, темсиролимус и др.) в лечении РЭ, результаты которых не продемонстрировали значительных успехов. В исследовании MITO END-2 оценивалась эффективность комбинации бевацизумаба с карбоплатином и паклитакселом в лечении распространенного РЭ в сравнении с комбинацией «карбоплатин/ паклитаксел». Согласно полученным данным, добавление бевацизумаба к комбинации «карбоплатин/паклитаксел» позволило увеличить медиану ВБП по сравнению с терапией «карбоплатин/паклитаксел» (13 и 8,7 месяца соответственно). На сегодняшний день бевацизумаб входит в стандарты лечения РЭ с достаточно низким уровнем доказательности.

Изучение роли гормонотерапии РЭ имеет давнюю историю. Между тем достигнутые успехи оказываются нестойкими с медианой ВБП порядка трех месяцев.

Согласно результатам исследований, при распространенном РЭ предпочтительной группой для гормонотерапии являются пациентки с эндометриоидными карциномами высокой степени дифференцировки. Ингибиторы ароматазы также не продемонстрировали значимых результатов. В исследовании GOG 3007 оценивалась эффективность комбинации летрозола и эверолимуса в сравнении с комбинацией тамоксифена и медроксипрогестерона (Провера) при распространенном/рецидивирующем РЭ. Комбинация «летрозол+эверолимус» показала большую эффективность в увеличении времени до прогрессирования по сравнению с комбинацией «тамоксифен+медроксипрогестерон» – 6,3 против 3,8 месяца. Результаты ОВ при применении данной комбинации еще не достигнуты.

Комбинация «летрозол+эверолимус» сегодня рекомендована для лечения высокодифференцированного РЭ.

Установлено, что при серозном РЭ достаточно часто выявляется гиперэкспрессия HER-2/neo. В исследовании A.N. Fader и соавт. (2018 г.) оценивалась эффективность применения трастузумаба в комбинации с ХТ при серозном РЭ. Было показано, что добавление трастузумаба к карбоплатину и паклитакселу способствует увеличению медианы времени до прогрессирования в два раза у пациентов со стадиями III–IV или рецидивирующим HER-2/neo-позитивным серозным РЭ.

 На протяжении длительного времени стандартом лечения карциносаркомы эндометрия считалась комбинация паклитаксела с ифосфамидом. Однако исследование GOG 261, в котором cравнивалась эффективность комбинаций «паклитаксел/карбоплатин» и «ифосфамид/ паклитаксел» при карциносаркоме матки (I–IV стадия/ рецидивы), продемонстрировало равнозначную эффективность двух комбинаций в увеличении ВБП и ОВ.

Несомненно, очень важной тенденцией является изучение воздействия на молекулярно-генетические мишени при РЭ. С учетом современных данных о молекулярно-генетических нарушениях пришло понимание, что РЭ представляет собой гетерогенное заболевание, классификация которого основана на молекулярном профиле опухоли. Многообещающие предварительные результаты новых иммуноонкологических опций при РЭ позволяют надеяться на успехи в будущем.

Пока же стандартом первой линии ХТ распространенного/метастатического РЭ являются платиносодержащие режимы (паклитаксел+карбоплатин), HER-2-серозного РЭ – паклитаксел+карбоплатин+трастузумаб, карциносаркомы – паклитаксел+ифосфамид. В качестве второй линии применяется монохимиотерапия препаратами платинового ряда, антрациклинами, монотерапия таргетными препаратами (бевацизумаб, темсиролимус), гормонотерапия и др. Однако терапия первой и второй линий РЭ не обладает высокой эффективностью. Эффективность ХТ первой линии составляет порядка 40%, максимальная выживаемость – до 40 месяцев. Эффективность второй линии терапии достигает лишь 25%, а выживаемость не превышает 10 месяцев. Столь низкие результаты диктуют необходимость улучшения лечебных подходов к ведению пациенток с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.

Эффективность и переносимость комбинации Ленвимы и китруды в лечении пациентов с распространенным раком эндометрия: результаты регистрационного исследования

Vicky Makker,
профессор онкологического центра Memorial Sloan Kettering (Нью-Йорк, США).

«Известно, что карцинома эндометрия, диагностированная на ранней стадии, неплохо поддается лечению, – так начала выступление профессор V. Makker, – но для прогрессирующего заболевания варианты эффективных способов фармакотерапии весьма ограниченны». Стандартом первой линии терапии распространенного РЭ является комбинация паклитаксела и карбоплатина. В случае прогрессирования заболевания после первой линии терапии пациентам с наличием микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ДНК (dMMR) рекомендована анти-PD-терапия пембролизумабом. А что же делать в случае отсутствия микросателлитной нестабильности (MSS) у пациентов с РЭ?

В доклинических исследованиях был найден синергизм иммунопрепарата пембролизумаба в комбинации с ленватинибом. Ленватиниб – пероральный ингибитор мультикиназы, избирательно блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3-го типов (VEGFR 1–3), рецепторы фактора роста фибробластов 1–4-го типов (FGFR 1–4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов β (PDGFR-β).

В исследовании II фазы монотерапии ленватинибом при прогрессирующем, ранее подвергавшемся лечению раке эндометрия частота объективного ответа (ЧОО) составила 14,3% (по результатам независимой экспертной оценки методов диагностической визуализации по критериям RECIST, версия 1.1), медиана ВБП – 5,4 месяца. Для оценки эффективности терапии ленватинибом в комбинации с пембролизумабом у больных с прогрессирующим метастатическим РЭ было проведено клиническое исследование KEYNOTE-146/исследование-111 (Ib–II фазы). Промежуточный анализ данных (на 15.12.2017) показал, что к 24-й неделе наблюдения ЧОО достигала 39,6% независимо от статуса микросателлитной нестабильности.

Окончательные результаты исследования KEYNOTE-146/ исследования-111 были представлены на конгрессе ESMO (2019 г.). В исследование были включены 108 пациенток старше 18 лет (медиана возраста 65 лет) с метастатическим РЭ, статус EGOC соответствовал ≤ 1, с ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель. Примерно половина пациенток получила две и более линий терапии Больные получали ленватиниб в дозе 20 мг внутрь ежедневно плюс пембролизумаб в дозе 200 мг в/в каждые три недели. Первичной конечной точкой была ЧОО через 24 недели наблюдения. Вторичные конечные точки включали длительность ответа (ДО), ВБП, ОВ, медиану ВБП и общей продолжительности жизни, токсичность. Оценка размеров опухоли проводилась исследователями по критериям иммуноассоциированного RECIST (immune-related RECIST, irRECIST).

Из 108 участниц исследования микросателлитно стабильные опухоли диагностированы у 94 (87%), MSIопухоли – у 11 (10%) пациенток и у трех пациенток статус стабильности определить не удалось. Гистологически они распределялись следующим образом: эндометриоидная аденокарцинома диагностирована у 54%, серозный рак – у 32%, светлоклеточный – у 5%, другие морфологические варианты – у 8%.

Среди 94 пациенток без MSI-H/dMMR эндометриоидную аденокарценому имели 48,9% больных, среди 11 пациенток с MSI-H/dMMR эндометриоидная аденокарцинома выявлялась в 72,7% случаев. Позитивный статус PD-L1 определялся у 48,9% пациенток с микросателлитно стабильными опухолями и у 63,6% с MSI-опухолями.

Объективный ответ на 24-й неделе по критериям irRECIST составил 36,2% в группе больных без MSI-H/dMMR и 63,6% в группе с MSI-H/dMMR.

Объективный ответ и продолжительность ответа по независимому радиологическому анализу согласно RECIST-1.1 были: 38,3% и продолжительность ответа не достигнута в группе без MSI-H/dMMR, 63,6% и продолжительность ответа не достигнута в группе пациентов с MSI-H/dMMR. Для всей когорты медиана продолжительности ответа составила 14,8 месяца.

Полный ответ опухолей по RECIST-1.1 был получен: при эндометриоидном раке – в 2,2% случаев, при неэндометриоидном – в 18,8%, при серозном – в 21,2%, при светлоклеточном – в 40% случаев. На фоне проведенного лечения уменьшение размера опухоли более чем на 50% отмечалось в 31% случаев.

При медиане наблюдения 18,7 месяца медиана ОВ 108 пациентов составила 16,7 месяца, в группе больных без MSI-H/dMMR – 16,4 месяца, в группе пациентов с MSI-H/dMMR она не была достигнута. Эффект терапии не зависел от экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли.

Первичная конечная точка – ЧОО через 24 недели составила 38%. Из 102 пациенток с оцениваемыми по критериям irRECIST опухолями сумма диаметров целевых очагов поражений уменьшилась (любого размера) по сравнению с исходным уровнем у 86 (84,3%), у 31 (30,4%) пациентки наблюдалось максимальное снижение 50% и более, у 13 (12,7%) – 75% и более. Что касается вторичных конечных точек, ЧОО у пациенток, ранее получавших лечение рака эндометрия, составила 38,9%, а медиана ДО – 21,2 месяца. У ответивших на лечение пациенток оценка вероятности ДО ≥ 6 месяцев по методу Каплана – Мейера составила 87%, а ДО ≥ 12 месяцев – 63%. Медиана ВБП составила 7,4 меcяца, медиана ОВ – 16,7 месяца. Ответы опухолей были одинаковыми независимо от оценки исследователем или IIR и критериев опухолевого ответа.

Следует отметить, что 35,8% пациенток с PD-L1-позитивными опухолями и 39,5% пациенток с PD-L1-негативными опухолями имели объективные ответы по оценке исследователя согласно критериям irRECIST. У пациенток с MSS/ pMMR-опухолями ЧОО при оценке исследователем по критериям irRECIST составила 37,2%. У пациенток с MSI-H/dMMR-опухолями ЧОО составила 63,6%. Медиана ДО не оценивалась у пациенток с MSS/ pMMR-опухолями и составила 21,2 месяца у пациенток с MSI-H/dMMR.

 Частота нежелательных явлений (НЯ) составила 97%. Запланированное лечение по причине токсичности было прекращено досрочно в 18,5% случаев. Редукция дозы ленватиниба понадобилась 64% пациентов. Серьезные побочные эффекты, обусловленные лечением, отмечались у 69% больных. Были зафиксированы два летальных исхода. Наиболее частыми побочными явлениями 3–4-й степени тяжести были гипертензия (32%), слабость (8%) и диарея (6,5%). Наиболее частой иммуноопосредованной токсичностью был гипотиреоз (47,2%), серьезным НЯ – кожные реакции (4,6%).

Средняя продолжительность терапии ленватинибом в комбинации с пембролизумабом составила 8,5 месяца (8,2 месяца для ленватиниба и 7,3 месяца для пембролизумаба). У 120 (96,8%) пациенток наблюдались НЯ любой степени тяжести, связанные с лечением. У 83 (66,9%) больных зарегистрированы НЯ 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с лечением. В целом 22 (17,7%) участницы прекратили применение одного или обоих исследуемых препаратов из-за НЯ, связанных с лечением, 19 (15,3%) пациенток прекратили прием ленватиниба, 15 (12,1%) – пембролизумаба, 11 (8,9%) – обоих исследуемых препаратов. НЯ, связанные с лечением, привели к временной отмене ленватиниба и/или пембролизумаба у 87 (70,2%) пациенток и снижению дозы ленватиниба у 78 (62,9%).

Средняя доза ленватиниба была 14,4 мг/сут, а средняя доля ленватиниба от запланированной дозы составила 71,9%. 11 (8,9%) пациенток продолжали принимать ленватиниб в течение шести месяцев и более после первого дня первого цикла без снижения дозы. У 71 (57,3%) пациентки зарегистрированы ожидаемые НЯ, связанные с терапией пембролизумабом. Гипотиреоз был наиболее частым из этих НЯ и встречался у 59 (47,6%) больных.

На основании результатов исследования профессор V. Makker сформулировала следующие выводы:

•  комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» показывает высокую противоопухолевую активность в терапии больных с прогрессирующим после предыдущего лечения распространенным РЭ, независимо от статуса MSI, экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли;
• комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» демонстрирует стойкий длительный эффект;
• профиль безопасности комбинированной терапии «ленватиниб + пембролизумаб» сопоставим с профилем безопасности монотерапии каждым из препаратов, за исключением гипотиреоза, частота которого в исследовании была выше;
• исследование III фазы комбинации «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении с доксорубицином или еженедельным паклитакселом в поздних линиях лечения РЭ тоже показало хорошие результаты.

Столь впечатляющие данные позволили FDA (Food and Drug Administration), Австралийской администрации лекарственных средств (Australian Therapeutic Goods Administration) и Министерству здравоохранения Канады (Health Canada) вынести решение о регистрации комбинации ленватиниба с пембролизумабом для терапии пациентов с распространенным РЭ без наличия MSI-H или dMMR, заболевание которых прогрессирует после предшествующей системной терапии и не подлежит излечивающему хирургическому лечению или лучевой терапии.

Программа клинических исследований III фазы комбинации «ленватиниб + пембролизумаб» при РТМ продолжается. В настоящее время проводится мультицентровое рандомизированное исследование III фазы KEYNOTE-775 по оценке эффективности терапии комбинацией «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении со стандартной ХТ при лечении рецидивов РТМ после первой линии системной терапии препаратами платины.

Исследование MK-7902-001 (LEAP-001) посвящено оценке эффективности лечения комбинацией «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении с первой линией ХТ комбинацией «паклитаксел + карбоплатин» у пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РЭ. В настоящее время для участия в исследовании проводится набор кандидатов.

По словам профессора V. Makker, накопленный клинический опыт позволяет утверждать, что эффективность и профиль токсичности комбинации ленватиниба и пембролизумаба при лечении распространенного РЭ в условиях рутинной практики сопоставимы с показателями эффективности и токсичности, которые были продемонстрированы в исследовании KEYNOTE-146.

Makker особо подчеркнула, что важно уметь грамотно осуществлять редукцию дозы препарата по причине токсичности, чтобы иметь возможность продолжить запланированное лечение. Во время проведения первых двух циклов терапии необходимо еженедельно встречаться с пациентом и обсуждать ход лечения, приглашая к обсуждению профильных специалистов.

Безусловно, клинические подходы нужно разрабатывать с учетом отличительных особенностей пациента, наличия коморбидных патологий, гипертонической болезни, прежде всего у больных старше 70 лет, и по возможности их корректировать до начала противоопухолевой терапии. Только слаженная работа мультидисциплинарной команды с участием химиотерапевта, хирурга-онколога, радиолога, лучевого терапевта, гастроэнтеролога, дерматолога, нефролога, эндокринолога, морфолога, а также медсестры, работника социальной службы позволяет добиться успеха, отметила выступающая.

Микросателлитная нестабильность: важный тест в рутинной практике онколога

Никита Александрович Савелов,
заведующий патологоанатомическим отделением Московской городской онкологической больницы № 62.

Эффективность MSI как предиктивного теста актуальна для опухолей желудочно-кишечной трубки и тела матки, так начал выступление Н.А. Савелов. Это тот спектр опухолей, для которых определение MSI является предиктивным тестом для назначения монотерапии пембролизумабом, а добавление ленватиниба открывает новые перспективы.

MSI в опухоли является отражением дефицита системы MMR. Ее уникальность как особого патогенетического механизма развития опухолей, базирующегося на гипермутабельности и иммуногенности, нашла отражение в молекулярной классификации РТМ.

Традиционно РТМ разделяли на два типа в зависимости от патоморфологического варианта опухоли (эндометриоидный и неэндометриоидный). В большинстве случаев наличие MSI характерно для эндометриоидной аденокарциномы. Более современной считается классификация РТМ, основанная на молекулярном профиле опухоли, в которой выделяют четыре типа: POLE-ультрамутированный, MSI-гипермутированный (MSI-H), с низким числом копий и высоким числом копий (серозоподобный). Самым неблагоприятным является серозоподобный, несущий мутации TP53.

Молекулярная характеристика РЭ имеет большое практическое значение для обоснования выбора фармакотерапевтического подхода, особенно если патоморфолог является членом мультидисциплинарной команды. Как отметил докладчик, именно патолог может четко определить необходимость применения тех или иных молекулярных тестов при разных типах РТМ и никогда не посоветует клиницистам проводить тестирование на MSI при эндометриоидной аденокарциноме тела матки с плоскоклеточной метаплазией Gr. 

MSI оценивают двумя основными методами – иммуногистохимическим (ИГХ) и полимеразно-цепной реакции (ПЦР). В первом случае в клетках опухоли производится оценка четырех генов: MLh2, MSh3, MSH6, PMS2. Любой из четырех возможных вариантов отсутствия экспрессии данных генов (MSH6, PMS2, MLh2/PMS2, MSh3/MSH6) свидетельствует о дефиците системы MMR.

Панель из этих четырех генов считается наиболее оптимальной для скрининга, поэтому начальный скрининг нельзя выполнять, используя только два антитела – PMS2 и MSH6 [21]. ПЦР-диагностика MSI построена на выявлении специфических последовательностей микросателлитов.

Заключение о высоком уровне MSI (MSI-H) делается при наличии несоответствия в двух и более маркерах.

Заключение о стабильном уровне (MSS) делается, когда стабильны все маркеры. Какой из методов предпочтительнее? Чувствительность и специфичность обеих методик высоки. По оценкам, ИГХ-тест может оказаться ложноотрицательным в случаях некоторых миссенс-мутаций или метилирования промоутера MLh2. ПЦР-диагностика MSI может не определить часть больных с мутациями MSH6, MSh3.

По мнению Н.А. Савелова, чаще всего причина неправильного диагноза кроется в непрофессионализме самих исследователей. В качестве примера он привел результаты двух исследований, проведенных в локальной и центральной лабораториях. Патологи локальной лаборатории методом ИГХ выявили дефицит системы репарации неспаренных оснований в опухоли, хотя образец был некачественный, с выраженным нарушением антигенной сохранности. Специалисты французской центральной лаборатории сделали верное заключение об отсутствии дефицита системы MMR – при определении методом ПЦР опухоль оказалась микросаттелитно стабильной. «Если хорошая команда, то она вытягивает даже плохие случаи и дает клиницистам надежную и достоверную информацию», – пояснил он.

Безусловно, оба метода являются дополняющими друг друга. Впрочем, у ИГХ перед ПЦР есть ряд существенных преимуществ – это возможность прово дить тестирование в той же лаборатории, сразу после получения гистологического диагноза и использовать значительно меньше биоптатного материала и опухолевых клеток для корректной интерпретации данных.

Кроме того, иммуногистохимический тест позволяет вычленить когорту пациентов, которым нужен медицинский генетик для выявления синдрома Линча в их семье, особенно с учетом того, что до 20% семей имеют феномен ложного отцовства.

Согласно рекомендации ESMO (European Society for Medical Oncology, 2019), начинать тестирование относящихся к синдрому Линча опухолей (колоректальный рак, рак желудка, РТМ и др.) на MSI следует с иммуногистохимического теста. ПЦР-диагностику можно применять на втором этапе для сомнительных случаев при иммуногистохимическом тестировании, а также при изолированном нарушении экспрессии PMS2 и MSH6.

Завершая выступление, Н.А. Савелов представил образец собственного патологоанатомического исследования фрагмента яичника с ростом эндометриоидной карциномы методом ИГХ с целью определения потери экспрессии ферментом репарации ДНК, особо подчеркнув значение правильно сформулированного заключения. Согласно иммуногистохимическому заключению, в опухоли была обнаружена потеря экспрессии MLh2 и PMS2, что характерно для MSI.

Место новой комбинации в алгоритме лечения больных РЭ

Александра Сергеевна Тюляндина,
доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Выступающая кратко охарактеризовала методы лечения больных РЭ, обозначив основные позиции для назначения терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Сегодня в распоряжении онкологов имеются шесть опций лечения РЭ: хирургическое лечение, лучевая терапия (ЛТ), химиотерапия (ХТ), гормонотерапия (ГТ), иммунотерапия (ИТ) и сочетание иммунотерапии с таргетной терапией. Хирургическое лечение является наиболее эффективным методом при РТМ I и II стадий, тактика которого определяет тактику последующей адъювантной ЛТ, применяющейся и при рецидивах заболевания. ХТ используется в качестве адъювантной терапии и системной терапии первой, второй и последующих линий при РТМ III–IV стадий. ГТ рассматривают в качестве метода лечения диссеминированного РЭ. ИТ показывает эффективность при наличии микросателлитной нестабильности РЭ.

Иммунотерапия в комбинации с таргетной терапией демонстрирует противоопухолевую активность у пациентов с микросателлитно стабильным РЭ.

Тактика лечения распространенного рака тела матки после адекватного хирургического стадирования предусматривает проведение адъювантной ХТ с последующей брахитерапией или дистанционной ЛТ.

Стандартом первой линии ХТ считается комбинация паклитаксела с карбоплатином, а при серозном РЭ с наличием позитивного HER2neu – тройная комбинация «паклитаксел + карбоплатин + трастузумаб».

Показаниями к назначению ХТ в качестве первой линии являются рецидив или диссеминированная форма болезни, низкая степень дифференцировки, быстрый рост опухоли, поражение висцеральных органов.

ГТ может использоваться в качестве первой линии терапии распространенного РЭ при положительном гормональном статусе опухоли, степени дифференцировки Gr. 1–2, при вялотекущем прогрессировании болезни с отсутствием поражения висцеральных органов. С этой целью рекомендованы к применению медроксипрогестерон, ингибиторы ароматазы, тамоксифен.

Лечение РЭ начинают с хирургического вмешательства, по результатам которого принимается решение о необходимости проведения адъювантной ЛТ или ХТ. При прогрессировании заболевания план дальнейшего лечения определяется индивидуально. По возможности осуществляется операция. Если она невозможна, рассматривается вероятность применения ЛТ или ГТ. При отсутствии показаний к хирургическому лечению, ЛТ и ГТ в качестве терапии первой линии назначают ХТ.

При последующем прогрессировании РТМ целесообразно определять MSI. Во второй линии лечения пациентам с MSI показана иммунотерапия пембролизумабом. Больным с микросателлитно стабильными опухолями с прогрессированием после первой линии ХТ рекомендуется назначать комбинацию пембролизумаба с ленватинибом.

Для того чтобы назначить комбинацию «пембролизумаб + ленватиниб», необходимо учитывать ряд факторов. К обязательным факторам относятся проведенный курс системной ХТ, отсутствие необходимости в ЛТ и хирургическом лечении, а также отсутствие MSI-H/dMMR. Не имеют значения такие факторы, как стадия заболевания, гистологический тип, степень злокачественности, какой рецидив/ прогрессирование по счету.

Следует учитывать, что прогрессирование опухолевого процесса чаще всего наблюдается при РТМ III– IV стадий. Пациентам с РЭ III–IVА стадий в случае прогрессирования после хирургического лечения, адъювантной ЛТ/ХТ вновь проводят хирургическое лечение либо ЛТ или ГТ. Пациентам с РЭ IVВ стадии после прогрессирования при отсутствии показаний к хирургическому лечению, ЛТ и ГТ сразу назначают ХТ.

В случае дальнейшего прогрессирования больным определяется статус MSI, наличие которого является показанием к назначению терапии пембролизумабом, а отсутствие MSI-H/dMMR – показанием к назначению терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Каждый раз, уточняя ситуацию с ведением больных РЭ III–IV стадий, важно принимать во внимание срок начала прогрессирования заболевания после окончания адъювантной терапии. В случае агрессивного развития опухолевого процесса и прогрессирования РЭ менее чем через шесть месяцев от момента окончания адъювантной ХТ рекомендовано сразу, без назначения первой линии ХТ, провести определение статуса MSI и при его отсутствии провести терапию комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Завершая выступление, А.С. Тюляндина представила портрет больной РЭ, являющейся кандидаткой для терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

 Ситуация 1. Пациентка после первичного хирургического лечения не получала адъювантную терапию. Прогрессирование опухолевого процесса дает основание назначить ей первую линию ХТ комбинацией «паклитаксел + карбоплатин». В случае дальнейшего прогрессирования при отсутствии показаний к хирургическому лечению, ЛТ и ГТ, а также при отсутствии MSI-H/dMMR пациентке можно назначить терапию комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Ситуация 2. Пациентка с РЭ III или IVA стадии после оперативного вмешательства получала адъювантную системную ХТ. Однако по окончании ХТ через шесть месяцев началось прогрессирование опухолевого процесса. В таком случае пациентке проводят определение статуса MSI и при отсутствии MSI-H/dMMR пациентка становится кандидаткой для перспективной терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Ситуация 3. Пациентка с РЭ III или IVA стадии получала неоадъювантную ХТ до хирургического лечения и адъювантную ЛТ или ХТ после оперативного вмешательства. Как правило, это пациентка с неблагоприятным прогнозом и быстрым (менее шести месяцев) прогрессированием опухолевого процесса после ХТ. В случае такого прогрессирования заболевания пациентке определяют статус MSI. Отсутствие MSI-H/dMMR дает основание назначить больной терапию комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Что определяет эффективность новой комбинации? Разбор клинических ситуаций

Елена Александровна Ульрих,
доктор медицинских наук, профессор, руководитель НИЛ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Для того чтобы продемонстрировать возможность применения комбинации пембролизумаба с ленватинибом в условиях рутинной практики, Е.А. Ульрих привела в пример два клинических случая.

Первый – серозный рак эндометрия.

У пациентки 59 лет появились жалобы на кровянистые выделения из половых путей на фоне 12-летней менопаузы. Имела две беременности, перенесла два аборта. По результатам проведенного в ноябре 2018 г. раздельного диагностического выскабливания полости матки на основании гистологического заключения (опухолевые клетки экспрессируют р53, р16, ER, Ki-67 80%, PR, WT 1 – фокальная экспрессия; рецепторы эстрогенов, %: 80 (5+) = 5; рецепторы прогестерона, %: 5 (2+) = 2, Ki-67 80%, Р53 90%) был установлен диагноз «серозный рак эндометрия».

При проведенном обследовании было показано, что всю полость матки занимает опухолевое образование, инфильтрирующее миометрий до серозы. Общая протяженность опухолевых изменений – 85 × 53 × 46. Увеличенные подвздошные/парааортальные лимфоузлы.

Лечение началось с хирургического вмешательства.

Были выполнены лапаротомия, гистераднексэктомия, подвздошная/парааортальная лимфаденэктомия, оментэктомия.

Заключение. Серозная карцинома тела матки high grade с инвазией в миометрий на всю его толщину и инвазией в серозную оболочку тела матки; опухоль распространяется на шейку матки с инвазией на строму на всю толщину. Метастазы: в парааортальных, наружных тазовых лимфоузлах слева и внутренних тазовых лимфоузлах справа, без выхода за пределы капсульных узлов. Большой сальник обычного строения. ER, PR (-), р53 (+), Ki-67 76%, HER2 (-). Диагноз: рак эндометрия III C2 pT3aN2MOG3. Пациентке были проведены послеоперационная химиолучевая терапия (48 Гр) и четыре курса химиотерапии. Через пять месяцев после лечения зарегистрирован рецидив болезни. Были выявлены метастазы в области промежности (задняя спайка вульвы), множественные метастазы в легкие, метастазы в кости (остеосцинтиграфия).

По данным профессора Е.А. Ульрих, среди всех форм РТМ частота встречаемости серозного рака эндометрия составляет 6%. Результаты post-hoc-анализа исследования PORTEC-3 подтвердили необходимость назначения пациенткам со столь агрессивным раком, каковым является серозный РЭ, комбинированного адъювантного лечения, включающего ЛТ и системную ХТ. Однако, несмотря на проведенную после оперативного вмешательства химиолучевую терапию и несколько курсов ХТ, у пациентки через пять месяцев после терапии было выявлено прогрессирование опухолевого процесса.

Какой вариант лечения будет наиболее эффективным для пациентки с рецидивирующим раком эндометрия III C2 pT3aN2MOG3? Серозный рак плохо реагирует на монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Однако улучшить ответ можно с помощью комбинации ингибитора контрольных точек пембролизумаба с мультикиназным ингибитором ленватинибом. Результаты исследования KEYNOTE-146/исследования-111 показали высокую противоопухолевую активность комбинации «пембролизумаб + ленватиниб» у больных серозным раком эндометрия. «Я считаю, что наша пациентка является кандидатом для проведения терапии комбинацией ленватиниба с пембролизумабом», – констатировала докладчик.

Клинический случай 2. Эндометриоидная карцинома G1.

Пациентка 53 лет обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла. По результатам биопсии эндометрия на основании гистологического заключения был поставлен диагноз «эндометриоидная карцинома G1». Проведенная МРТ показала: опухоль матки с признаками инвазии миометрия более ½, солидные опухоли обоих яичников, карциноматоз. По данным КТ были обнаружены метастатически измененный большой сальник, асцит и карциноматоз.

Для того чтобы увеличить резектабельность опухолей, пациентке А. были проведены три курса неоадъювантной ХТ. По мнению профессора Е.А. Ульрих, при столь распространенном опухолевом процессе такой подход может быть оправдан. Это подтверждают и результаты ряда клинических исследований, хотя их статистическая достоверность несколько варьирует. Например, в исследовании I. WilkinsonRyan и соавт. (2015 г.) показано, что оптимальная циторедукция после неоадъювантной терапии имела место в 70% случаев по сравнению с 32% в груп пе без предшествующей неоадъювантной терапии (р = 0,23). Таким образом, пациентке были проведены три курса трехкомпонентной неоадъювантной ХТ. По данным КТ выявлено увеличение карциноматоза, асцита. МРТ показала уменьшение инфильтрации миометрия и размеров опухоли правого яичника, а также увеличение размеров опухоли левого яичника и асцита в малом тазу.

Затем пациентке А. было проведено хирургическое вмешательство – выполнены лапаротомия, гистераднексэктомия, частичная перитонэктомия, подвздошная, парааортальная лимфаденэктомия и оментэктомия. Были получены следующие результаты морфологического исследования: эндометриоидная карцинома G2, инвазия в ½ миометрия, инвазирующая в строму, с метастазами в брюшину, большой сальник. ER 90%, PR 90%, Ki-67 40%, p16 – focal positive. Данные ИГХ показали: PMS2 – negative, MLh2 – negative, PTEN – negative, PD-L1 – positive 1%, р53 – 20%, MSI-H/dMMR – negative. Заключительный диагноз: рак эндометрия IV стадии рT1bN2M1G2, состояние после неоадъювантной химиотерапии (три курса CAP), циторедуктивной операции.

Контрольное обследование с помощью КТ через полтора месяца после лечения выявило асцит и карциноматоз в области малого таза. По словам профессора Е.А. Ульрих, пациентка является кандидаткой для терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Завершая выступление, Е.А. Ульрих подчеркнула, что частота встречаемости распространенных форм РЭ составляет 20% и нередко они представлены агрессивными гистологическими типами, основным методом лечения которых является хирургическое вмешательство. Однако плохой прогноз заболевания диктует необходимость дополнительных методов лечения.

Последовавшая за выступлениями экспертов дискуссия показала значимый интерес участников симпозиума к затронутым в ходе его работы вопросам.

Подводя итоги, модератор симпозиума А.С. Тюляндина отметила, что лечение распространенного РЭ является трудноразрешимой задачей, требующей мультидисциплинарного подхода. Определенные перспективы в лечении больных РЭ с прогрессированием после первой линии терапии ХТ связаны с комбинацией ленватиниба и пембролизумаба, которая продемонстрировала в исследованиях высокую противоопухолевую активность. Этот эффект особенно ценен для больных с микросателлитно стабильными опухолями, доля которых остается очень высокой. Комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» зарегистрирована в США, Австралии, Канаде и России для терапии пациентов с распространенным РЭ без MSI-H/dMMR, заболевание которых прогрессирует после предшествующей системной терапии и не подлежит излечивающему хирургическому вмешательству или облучению.

Источник: Журнал «НОП 2030», №3, 2020

Эндометриоидная аденокарцинома. Профилактика и прогнозы. Из-за чего развивается рак матки

Онкологический процесс, приводящий к развитию в женской половой системе злокачественных новообразований, носит название аденокарцинома матки. Ее особенность — изменения эндометрия, верхнего слоя матки. Образованная из аномальных клеток железистой ткани опухоль в начале развития формируется при отсутствии каких-либо признаков.

Что это за опухоль?

В сравнении с онкологическими опухолями, происходящих из ткани мышц, аденокарцинома шейки матки одна из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований. В группу риска такого недуга попадают женщины, переступившие порог сорокалетия и те, возраст которых не превышает шестидесяти пяти лет. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению случаев поражений этим видом опухолей, а также к омоложению заболевших. Около половины всех случаев — это представительницы репродуктивного возраста.

На ранних стадиях новообразование неплохо поддается лечению, но чем дальше процесс развивается, тем хуже становится его прогноз.

Все это способствует регулярным диагностическим осмотрам и настороженности специалистов в отношении такого вида онкологии.

Причины развития

На сегодняшний день современной медицине достаточно трудно установить точные причины образования аденокарциномы матки. Но предрасполагающие к развитию опухоли факторы специалистами уже определены.

Данный вид рака гормонозависим. Поэтому при влиянии стероидных половых гормонов эндометрия циклично изменяется. Под воздействием эстрогенов клетки ткани начинают усиленно делиться и вероятность возникновения новообразования значительно увеличивается.

Также фактором риска могут стать такие изменения гормонального фона, как позднее наступление климактерического периода и раннее наступление менструального, перенесенные злокачественные опухоли груди, сбои в эндокринной системе, длительная терапия гормонами, поликистоз яичников, сахарный диабет.

Спровоцировать возникновение этого вида рака может и отсутствие родов, беременностей и половой жизни. Если женщина находится в прямом родстве с пациенткой, у которой имеется рак малого таза, то она также переходит в группу риска.

Такой недуг может появиться и у тех, кто злоупотребляет фастфудом, имеет вредные привычки, испытывал на себе токсическое воздействие или вредные условия труда.

Стадии аденокарциномы матки

В начале онкологического процесса опухолевые клетки переходят из слизистой оболочки на стенку органа. Если на данном этапе диагностировать такой недуг и пройти должное лечение, то гарантия полного избавления от болезни наступает практически во всех случаях.

Следующей стадией данного вида рака является включение в область шейки матки злокачественных клеток. Но они еще не переходят на органы, расположенные рядом. Успешная терапия этого этапа достаточно благоприятна, а полное выздоровление достигается в более семидесяти процентах случаев.

При диагностировании очередного этапа развития злокачественной опухоли поражение переходит на лимфоузлы и прилегающие органы. Но, несмотря на это, более половины случаев диагноза аденокарциномы матки имеют шанс на полное отступление болезни.

Заключительная стадия развития злокачественного новообразования поражает не только находящиеся рядом органы, но и становится причиной распространения метастазов. Немногим более тридцати процентов страдающих от такого вида рака могут полностью избавиться от него.

Неблагоприятным моментом в жизни является обнаруженная у пациентки аденокарциномы матки. Прогноз здесь напрямую будет зависеть от стадии заболевания.

Классификация

Онкология эндометрия имеет три вида, которые зависят от деления клеток.

Особенностью такого процесса, как высокодифференцированная аденокарцинома матки является развитие в эпителии железистых тканей. Здесь злокачественные клетки имеют еще незначительное отличие от здоровых. Но их ядра уже мутировали и приобрели удлиненную форму, а также увеличились в размере. Онкологический процесс распространяется поверхностно в область миометрия. А от места его расположения зависит развитие осложнений и образование разрастаний в лимфатических узлах.

На данном этапе нет негативных последствий, эти случаи не считаются опасными, но выявить проблему и поставить диагноз довольно тяжело.

При диагностировании умеренно дифференцированной аденокарциномы матки подвергшихся мутации клеток становится гораздо больше, а степень их полиформизма — выше. Наряду со сходством протекания с описанным выше типом, здесь более велика вероятность возникновения осложнений и наступления метастазирования.

Вместе с током лимфы опухолевые клетки распространяются по всему организму. Вероятность развития метастазов мала, но в редких случаях они все же могут появиться.

Крайне важной задачей на данном этапе является своевременное определение недуга и его незамедлительное лечение.

В низкой степени дифференцированная аденокарцинома матки представляет собой сочетание сформированных в виде масс клеток и имеющих неправильную форму полос. Здесь появляются ткани, подвергшиеся патологическим изменениям, а клетки обладают ярко выраженным полиформизмом. Значительно возрастает опасность развития метастаз. Поэтому шанс избавиться от болезни на этом этапе не очень высок.

Наиболее распространенное раковое образование

Эндометриоидная аденокарцинома матки характеризуется наличием железистых образований, имеющих трубчатую форму и состоящих из одного или нескольких слоев мутированных клеток. В результате чего начинается атипия тканей. Очень часто данная патология наблюдается у женщин с раком матки. Спровоцировать появление этого злокачественного образования может стимуляция эстрогеном, а также утолщение и разрастание эндометрия.

Серозная форма данного вида ракового заболевания считается наиболее серьезной. Очень часто при таком развитии опухоли в оболочках брюшной полости наблюдаются ранние метастазы.

В основном этот вид злокачественного образования встречается у женщин после наступления менопаузы. В сравнении с ним гораздо реже встречается секреторная аденокарцинома матки, прогноз которой весьма положителен.

Также стоит отметить и светлоклеточную карциному. Из-за того, что она провоцирует появление в серозных оболочках брюшной полости раннее имплантационное метастазирование, прогноз такой формы весьма неблагоприятен.

Виды по локализации опухоли

Злокачественным заболеванием, развивающееся в большинстве случаев в плоских клетках эпителия внутреннего покрытия шейки матки, является аденокарцинома шейки матки.

Она может иметь развитие как внутрь влагалища (экзофитная форма), так и углубление в канал шейки женского органа (эндофитная форма).

Данный вид рака не имеет ярко выраженных симптомов и неприятных ощущений, что делает его крайне опасным. Поэтому для своевременного выявления подобного рода опухолей необходимо регулярно посещать специалистов.

Аденокарцинома тела матки развивается во всех оболочках этого органа. Данный недуг гормонально-зависим и очень чувствителен к воздействию эстрогена. Локализацией этого вида онкологии в половине случаев является дно матки, а поражение перешейка и или всей полости встречается реже.

При дальнейшем развитии злокачественной опухоли мутировавшие клетки распространяются, в результате чего пораженный участок увеличивается, а метастазы охватывают всю половую систему и прочие органы пациентки.

Страдают от этого вида рака чаще всего представительницы слабого пола перед наступлением климакса. Обнаружить новообразование поможет гистологическое исследование соскоба из канала шейки матки. Очень трудно диагностировать случаи залегания опухоли в глубоких слоях тканей.

Симптомы

Как правило, аденокарцинома эндометрия матки дает о себе знать лишь после завершения первой стадии онкологического процесса после поражения цервикального канала. У заболевшей появляются бесцветные водянистые выделения, которые позже становятся кровяными. У представительниц детородного возраста развитие рака провоцирует обильные и продолжительные менструации и кровотечения между ними. А неожиданное возвращение цикла у заболевших постклиматического возраста должно способствовать срочному посещению специалиста.

По мере развития онкологического процесса у женщин увеличивается живот, а в его нижней части и пояснице появляются боли. Такие же ощущения возникают после полового акта. Нарушается сон, беспричинно повышается температура тела и повышается утомляемость и раздражительность.

Опухоль, распространившаяся за пределы матки, провоцирует боли в промежности, усиливающиеся при мочеиспускании, половом акте и опорожнении кишечника. Особенно выраженный характер носят кровотечения после полового акта.

Выявление злокачественного новообразования

Первоначальной диагностикой является осмотр. Аденокарцинома матки обнаруживается доктором при пальпации. После этого необходимо дальнейшее обследование. Наиболее простое из них — аспирационная биопсия. В амбулаторных условиях она может проводится неоднократно, но на начальных стадиях не дать результатов. Даже при повторных исследованиях вероятность нахождения патологии на начальной стадии составляет менее половины случаев.

Такой метод инструментальной диагностики, как позволяет обнаружить увеличенные стенки матки, а на ранней стадии можно выявить метастазы.

Для цитологического исследования проводят маточное выскабливание.

Наиболее перспективными на сегодняшний день методами изучения данного вида онкологии являются гистероскопия и биопсия эндометрия. В ходе процедуры для биопсии вводится специальный аппарат, называемый гистероскопом. Этот оптический прибор позволяет провести диагностику изнутри и взять отдельные части ткани для нахождения или отсутствия в них мутировавших клеток.

Терапия

Варианты лечения аденокарциномы матки специалисты выбирают в зависимости от стадии злокачественного новообразования и его формы, а также возраста заболевшей, наличия сопутствующих патологий и метастазов. При этом крайне редкими бывают органосохраняющие вмешательства. Они могут иметь место только на самых ранних этапах развития опухоли у женщин, неимеющих детей.

После использования данного метода лечения следует восстановительный процесс, длительность которого зависит от общего состояния заболевшей и ее индивидуальных особенностей. Первые несколько дней женщины испытывают общую слабость и усталость, дискомфорт и болевые ощущения. Иногда могут возникать запоры и проблемы с мочевым пузырем. Но эти ощущения временные. Они исчезают вместе с постепенным восстановлением работы организма.

После операции аденокарциномы матки изменяется гормональный фон и значительно снижается уровень женских гормонов. Вследствие этого могут возникнуть приливы жара и высокая ночная потливость, а также сухость влагалища. Оптимизация гормонального баланса происходит с помощью специальных препаратов.

В качестве предоперационной подготовки и в послеоперационный период применяют радиотерапию. При помощи рентгеновских лучей, воздействующих на определенные области матки, клетки опухоли уничтожаются, и останавливается их дальнейшее развитие. Перед тем, как использовать этот метод необходимо избавиться от инфекционных заболеваний. Ведь после него ослабленный организм будет не в состоянии бороться с бактериями и вирусами. Негативным последствием этого метода является анемия и тромбоцитопения.

Раковые клетки могут погибнуть и с помощью химиотерапии и гормонотерапии. Специальные препараты вводятся в организм и корректируют гормональный фон, уменьшают риск рецидивов аденокарциномы матки. Также для борьбы с определенным типом рака существуют лекарственные средства.

Со специалистом стоит обсудить и методы народной медицины. Но использовать их в качестве основных недопустимо.

Профилактика и прогнозы

В целях предупреждения заболевания этим видом рака необходим регулярный профилактический осмотр доктора. Особенно внимательно стоит отнестись к себе представительницам слабого пола, которые входят в группу риска. Следует своевременно избавляться от воспалительных и предраковых заболеваний, избегать случайных связей и вести полноценную половую жизнь с одним, проверенным партнером.

Также необходимо следить за своим гормональным фоном, своевременно рожать детей и избегать контактов с канцерогенами. Не менее важен здоровый образ жизни и поддержание оптимальной массы тела.

Наиболее благоприятным прогнозом обладают вовремя обнаруженные ранние этапы развития онкологической опухоли. От них можно избавиться с помощью хирургического вмешательства и следующей за ней терапией. Такое лечение не отличается большой степенью тяжести, и уже через год пациентка может вернуться к нормальному образу жизни.

Гораздо большие сложности ожидают женщин, у которых такая злокачественная опухоль обнаружилась на второй стадии. Из-за того, что операционное поле здесь больше, период восстановления становится длительным и сопровождается радиационной и химиотерапией. В итоге способность к деторождению исчезает навсегда и возникает сильный гормональный дисбаланс, а терапевтический курс затягивается до трех лет. Но даже он не достигает предшествующего заболеванию состояния. Тем не менее, жизнь на этих стадиях сохраняется в большинстве случаев.

Следующая стадия усугубляется тем, что кроме сильно метастазированной матки удаляется и влагалище либо его часть. Полное восстановление здесь невозможно даже после трехлетней терапии. Но выживаемость на этом этапе составляет от десяти до шестидесяти процентов. При последней стадии актуальной становится только жизнь заболевшей. Самая большая вероятность летального исхода существует именно на данном этапе.

Все мероприятия по восстановлению организма имеют определенный положительный эффект, но дальнейшая жизнь все равно будет сопряжена с большим количеством отягчающих факторов.

Но не стоит впадать в отчаяние при обнаружении онкологии матки. Современная медицина позволяет вовремя обнаружить ее и избавить от злокачественного образования. Главное здесь — не пренебрегать здоровьем и не затягивать с лечением, особенно когда на счету каждый месяц.

– злокачественная опухоль эндометрия. Происходит из железистой ткани, чаще поражает дно матки. Может долгое время протекать бессимптомно. У женщин постклимактерического возраста возможны кровотечения, у молодых больных – необычно обильные менструации. При распространении аденокарциномы матки появляются боли в пояснице, увеличение живота, выделения из влагалища и неспецифические симптомы рака (слабость, потеря веса и аппетита). Диагноз устанавливается на основании данных осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. Лечение – хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия, гормонотерапия.

Причины аденокарциномы матки

Аденокарцинома матки является гормонозависимой опухолью. Состояние железистой ткани эндометрия циклически изменяется под влиянием половых стероидных гормонов. Увеличение количества эстрогенов провоцирует усиленную пролиферацию клеток эндометрия и повышает вероятность развития опухоли. В числе факторов риска развития аденокарциномы матки, связанных с изменением гормонального фона, специалисты указывают раннее начало менструаций, позднее наступление климакса , синдром поликистозных яичников , гормонпродуцирующие опухоли яичников , ожирение (жировая ткань синтезирует эстрогены) и длительный прием больших доз эстрогенсодержащих препаратов.

Вероятность развития аденокарциномы матки повышается при наличии некоторых заболеваний, в частности, при гипертонической болезни и сахарном диабете . Стоит отметить, что гормональные и обменные нарушения являются частым, но не обязательным фактором, предшествующим развитию аденокарциномы матки. У 30% больных перечисленные выше расстройства отсутствуют. В числе других факторов риска онкологи называют отсутствие половой жизни, беременностей и родов, а также наличие рака молочной железы и рака эндометрия у близких родственников. Злокачественная опухоль часто развивается на фоне аденоматоза и полипоза матки .

Классификация аденокарциномы матки

С учетом уровня дифференцировки клеток различают три вида рака эндометрия:

• Высокодифференцированная аденокарцинома матки – большинство клеток сохраняет нормальную структуру. Выявляется небольшое количество клеток с нарушенной структурой (с удлиненными ядрами, вытянутых или увеличенных в размере).
• Умеренно дифференцированная аденокарцинома матки – клеточный полиморфизм выражен более ярко, наблюдается усиленное деление клеток.
• Низкодифференцированная аденокарцинома матки – отмечается ярко выраженный клеточный полиморфизм, выявляются множественные признаки патологического изменения структуры клеток.

С учетом направления роста опухоли выделяют три вида аденокарциномы матки: с преимущественно экзофитным ростом (опухоль растет в полость матки), с преимущественно эндофитным ростом (опухоль прорастает подлежащие ткани) и смешанную. Чаще выявляются злокачественные новообразования с экзофитным ростом.

С учетом распространенности процесса различают четыре стадии аденокарциномы матки:

• I стадия
  – опухоль локализуется в теле матки, окружающие ткани не задействованы.
• II стадия
  – опухоль распространяется на шейку матки.
• III стадия
  – аденокарцинома матки распространяется на окружающую клетчатку, могут выявляться метастазы во влагалище и регионарные лимфоузлы.
• IV стадия
  – аденокарцинома матки распространяется за пределы малого таза, прорастает в прямую кишку или мочевой пузырь, могут выявляться отдаленные метастазы.

Симптомы аденокарциномы матки

Болезнь долгое время может протекать бессимптомно. У женщин постклимактерического возраста настораживающим признаком являются маточные кровотечения . У женщин репродуктивного возраста возможны слишком обильные и слишком длительные менструации. Кровотечения не являются патогномоничным признаком аденокарциномы матки, поскольку данный симптом может появляться при целом ряде других гинекологических заболеваний (например, при аденомиозе и миоме матки), однако наличие этого симптома должно вызывать онкологическую настороженность и послужить поводом для углубленного обследования. Особенно это касается появления маточного кровотечения в период установившегося климактерия.

Молодые женщины, страдающие аденокарциномой матки, нередко обращаются к гинекологу в связи с дисфункцией яичников , бесплодием , нерегулярными менструациями и выделениями из влагалища. Пожилые пациентки могут предъявлять жалобы на серозные выделения различной консистенции. При развитии аденокарциномы матки бели становится обильными, водянистыми. Наличие зловонных выделений является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о значительном распространении и распаде аденокарциномы матки.

Боли обычно появляются при распространении опухолевого процесса, локализуются в поясничной области и нижней части живота, могут быть постоянными или приступообразными. Часть пациенток обращаются к врачу только на стадии прорастания и метастазирования. В числе возможных жалоб при поздних стадиях аденокарциномы матки – слабость, отсутствие аппетита, снижение веса, гипертермия и отеки нижних конечностей. При прорастании стенки кишечника и мочевого пузыря наблюдаются нарушения дефекации и мочеиспускания. У некоторых женщин выявляется увеличение размеров живота. На поздних стадиях возможен асцит .

Диагностика аденокарциномы матки

Диагноз устанавливают на основании данных гинекологического осмотра, результатов инструментальных и лабораторных исследований. Простейшим методом лабораторной диагностики аденокарциномы матки является аспирационная биопсия , которую можно многократно проводить в амбулаторных условиях. Недостаток методики – низкая информативность на начальных стадиях аденокарциномы матки. Даже при повторных исследованиях вероятность обнаружения начальной стадии рака по анализу аспирационного содержимого составляет всего около 50%.

В ходе скринингового обследования и при появлении подозрительных симптомов назначают УЗИ органов малого таза . Этот метод инструментальной диагностики позволяет выявлять объемные процессы и патологические изменения структуры эндометрия. Ведущее место в диагностике аденокарциномы матки занимает гистероскопия . В ходе процедуры гинеколог не только осматривает внутреннюю поверхность матки, но и осуществляет прицельную биопсию измененных участков, РДВ полости матки и цервикального канала.

Перспективным диагностическим методом при аденокарциноме матки является флуоресцентная диагностика – эндоскопическое исследование полости матки после введения в организм фотосенсибилизаторов, избирательно накапливающихся в измененных тканях. Методика позволяет визуализировать объемные образования диаметром до 1 мм. После гистероскопии и флуоресцентной диагностики проводят гистологическое исследование биоптата. Для оценки распространенности аденокарциномы матки, выявления пораженных лимфоузлов и отдаленных метастазов применяют КТ и МРТ.

Лечение аденокарциномы матки

Наилучшие показатели пятилетней выживаемости при аденокарциноме матки отмечаются после проведения комплексной терапии, включающей в себя оперативное вмешательство, лучевую и медикаментозную терапию. Лечебную тактику, интенсивность и время использования каждого компонента комплексной терапии онкогинекологи определяют индивидуально. Показанием к операции являются I и II стадии аденокарциномы матки. Целесообразность хирургического вмешательства на III стадии определяют с учетом количества неблагоприятных прогностических факторов.

При раке эндометрия может выполняться гистерэктомия , пангистерэктомия либо расширенное удаление матки с аднексэктомией , удалением регионарных лимфоузлов и тазовой клетчатки). Лучевую терапию при аденокарциноме матки применяют на этапе предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде. Используют дистанционное облучение и брахитерапию матки (облучение с помощью цилиндра, вводимого в матку или влагалище).

Химиотерапия и гормонотерапия при аденокарциноме матки являются вспомогательными методиками, направленными на уменьшение риска рецидивов и коррекцию гормонального фона. В процессе химиотерапии применяют цитостатики. В ходе гормонотерапии назначают препараты, влияющие на прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, расположенные в области злокачественного новообразования. При аденокарциноме матки IV степени хирургическое вмешательство не показано, лечение осуществляется с использованием химиотерапии и радиотерапии.

Прогноз и профилактика аденокарциномы матки

Прогноз определяется стадией рака эндометрия, возрастом и общим состоянием здоровья пациентки. Пятилетняя выживаемость при I и II стадии аденокарциномы матки составляет 98-70%, при III стадии – 60-10%, при IV стадии – около 5%. В 75% случаев рецидивы возникают в первые три года после окончания терапии. Почти в половине случаев опухоли располагаются во влагалище, в 30% — в регионарных лимфатических узлах, в 28% — в отдаленных органах.

Профилактические мероприятия по предупреждению и своевременному выявлению аденокарциномы матки включают в себя регулярные осмотры гинеколога, периодические УЗИ органов малого таза, своевременное лечение предраковых заболеваний матки, коррекцию эндокринных нарушений, сбалансированную диету и физические нагрузки для сохранения нормального веса, мероприятия по снижению веса при ожирении, адекватную терапию сахарного диабета и гипертонической болезни.

Интраэндометриальной аденокарциному называют в случае, если рак располагается в пределах эндометрия и не распространяется в миометрий. Данные опухоли в классификации FIGO относят к стадии IA. При высокодифференцированных аденокарциномах инвазию в миометрий бывает трудно распознать, поскольку опухоль формирует очень зрелые железистые структуры, по степени ядерной атипии не отличающиеся в ряде случаев от атипической гиперплазии, на фоне которой чаще всего и развивается аденокарцинома эндометриоидного типа. К тому же граница слизистой оболочки тела матки зачастую не представляет собой прямой четкой линии, имеются пальцеобразные или пилообразные инвагинации эндометрия в миометрий, которые могут симулировать микроинвазию эндометриальной аденокарциномы. Достоверным признаком отсутствия инвазии в миометрий является наличие тонкой прослойки цитогенной стромы между опухолевыми железами и миометрием. При этом следует различать инвазию в цитогенную строму (в пределах слизистой оболочки), в пользу которой свидетельствуют формирование сложных ветвящихся сосочков, криброзных или солидных структур, отчетливые пальцевидные выпячивания в железах, изредка — десмопластическая реакция стромы.

Если прослойка цитогенной стромы между опухолью и эндометрием отсутствует, глубина инвазии настолько мала, что ее трудно измерить окулярным микрометром, рекомендуется использовать формулировку: «Эндометриоидная аденокарцинома с микрофокусами начала инвазии на глубину до 1 мм». Это крайне важно, поскольку при начальной инвазии повышается риск метастазов в тазовых лимфатических узлах, что влияет на тактику лечения.

Рак в пределах эндометрия имеет очень хороший прогноз
, 10-летняя выживаемость пациенток составляет 98%.

Инвазивная эндометриоидная аденокарцинома

Эндометриоидный тип аденокарциномы составляет около 60% рака тела матки. В большинстве случаев связан с ановуляторными циклами или терапией эстрогенами в анамнезе. В 75 % случаев — это 6-7-я декада жизни, лишь около 5% больных моложе 40 лет. Опухоль рано манифестирует аномальными кровянистыми выделениями, редко возникает во время беременности.

Опухоль чаще локализуется на задней стенке полости матки. Представлена сероватым сосочковым экзофитным образованием на широком основании, мягкой консистенции, заполняющим иногда всю полость матки. Установлено, что глубина инвазии в миометрий не коррелирует с размерами экзофитного компонента.

Микроскопически аденокарцинома построена из плотно прилежащих друг к другу желез, напоминающих эндометрий пролиферативного типа, однако отмечается ядерная атипия, ядра имеют округлую форму и четко различимые ядрышки, расположены в эпителиальном пласте в несколько рядов. Некоторые эндометриоидные аденокарциномы секретируют большое количество внутрипросветного муцина, однако в отличие от муцинозных аденокарцином в цитоплазме опухолевых клеток он не обнаруживается.

Строма эндометрия может претерпевать реактивные изменения в виде накопления в цитоплазме липидов. В результате клетки цитогенной стромы становятся похожими на ксантомные, они выявляются в 20% эндометриоидных аденокарцином. Появление ксантомных клеток никак не связано со степенью дифференцировки опухоли и прогнозом. Однако присутствие их в соскобе с атипической гиперплазией должно настораживать патолога в отношении рака. Обычно опухоли высокодифференцированные, с хорошим прогнозом
.

Дифференциальный диагноз
включает атипическую гиперплазию, атипическую полипоидную аденомиому, карциносаркому, доброкачественные мета-пластические изменения, эндометриоидную аденокарциному шейки матки.

Глубина инвазии измеряется от нижней границы эндометрия, поэтому особенно важно проводить вырезку материала на границе опухоли и окружающей неизмененной слизистой оболочки тела матки.

Пациентки с опухолевой инвазией на глубину более 1/2 толщины миометрия имеют повышенный риск появления отдаленных метастазов, включая тазовые и парааортальные лимфатические узлы. Они нуждаются в более агрессивной лечебной тактике, а именно в проведении лимфаденэктомии, а также адъювантной химиотерапии.

Максимальная глубина инвазии измеряется в миллиметрах от границы эндометрия и миометрия и выражается в процентах от общей толщины миометрия. Однако при определении глубины инвазии зачастую возникают проблемы, самая распространенная из которых — точное определение границы эндометрия и миометрия, особенно когда граница разрушена опухолью или смещена субмукозной лейомиомой. Ориентироваться следует на участки прилежащей к опухоли слизистой оболочки или на единичные оставшиеся эндометриальные железы. Трудности также создает выраженный экзофитный компонент опухоли. В таких случаях необходимо сопоставление результатов микроскопического исследования с макроскопическими данными.

Эндометриоидный рак (как и атипическая гиперплазия) может локализоваться в очагах аденомиоза, в этом случае он не рассматривается как инвазивный рак. Однако при инфильтративном росте аденокарциномы из очага аденомиоза в окружающий миометрий глубину инвазии необходимо измерять от границы эндометрия и миометрия до нижней точки инфильтрации аденокарциномы.

Определение степени дифференцировки имеет важное прогностическое значение и необходимо при всех вариантах эндометриоидной аденокарциномы тела матки.

Наиболее распространена система градации, предложенная FIGO и рекомендуемая ВОЗ. Данная система применяется для эндометриоидных и муцинозных аденокарцином и включает в себя 3 степени дифференцировки рака эндометрия: высокодифференцированный (G1), умеренно дифференцированный (G2) и низкодифференцированный (G3). Степень дифференцировки зависит от количества солидных структур в опухоли и определяется только в железистом компоненте, исключая участки плоскоклеточной дифференцировки.

Высокодифференцированные опухоли (G1) характеризуются железистыми структурами, напоминающими нормальный эндометрий с небольшим количеством стромы и клеточной атипией. Солидные участки отсутствуют или составляют не более 5% площади новообразования. При определении количества солидных структур из оценки исключаются структуры с плоскоклеточной дифференцировкой.

Умеренно дифференцированные опухоли (G2) характеризуются уменьшением размеров железистых структур, появлением криброзных участков. Солидный компонент занимает более 5, но менее 50% площади опухоли. Ядерный полиморфизм более выражен.

В низкодифференцированных опухолях (G3) солидные структуры составляют более 50% площади опухоли. Ядерный полиморфизм обычно значительно выражен. Митотическая активность не является определяющей для оценки степени дифференцировки, но, как правило, с повышением степени злокачественности она увеличивается.

Следует отметить, что система градации FIGO учитывает в первую очередь структурную организацию опухоли, однако, по мнению ряда авторов, при определении степени дифференцировки следует принимать во внимание и ядерную атипию. Согласно классификации ВОЗ 2014 г., при наличии выраженной ядерной атипии более чем в 50% клеток опухоли степень дифференцировки должна быть увеличена на 1 пункт. Обычно степень ядерной атипии совпадает со структурными изменениями в опухоли, однако если они различаются, то ядерная градация служит более надежным прогностическим фактором. В случае, когда степень дифференцировки опухоли изменена из-за выраженной ядерной атипии, это необходимо указывать в заключении.

Эндометриоидная аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой

Около 25% рака эндометрия содержат очаги плоскоклеточной дифференцировки. Ранее такие опухоли называли аденоакантомой, позднее — железисто-плоскоклеточным раком, в настоящее время ВОЗ рекомендует термин «аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой». Существовало мнение, что плоскоклеточный компонент является «доброкачественным», однако в последнее время доказано, что оба компонента злокачественные, в них выявляются сходные мутации β-катенина.

Степень дифференцировки опухоли определяется железистым компонентом, что коррелирует со статусом лимфатических узлов и 5-летней выживаемостью. Плоскоклеточный компонент при градации не учитывается.

FIGO предложены следующие критерии идентификации плоскоклеточной дифференцировки в эндометриоидной аденокарциноме:

• накопление кератина в клетках или формирование «жемчужин», видимые без применения дополнительных окрасок;
• наличие межклеточных мостиков;
• как минимум три признака из нижеперечисленных:
  • участки солидного роста без формирования желез и образования «палисада»;
  • четкие границы клеток;
  • яркая эозинофильная или «стекловидная» цитоплазма;
  • уменьшенное ядерно-цитоплазматическое соотношение по сравнению с остальными участками опухоли.

Железисто-ворсинчатый вариант

Характеризуется наличием хрупких тонких длинных сосочков в высокодифференцированной опухоли, представленной преимущественно эндометриоидным раком типичного или целиком папиллярного строения. Псаммомные тельца выявляются редко. Цитологические характеристики опухоли ничем не отличаются от типичной эндометриоидной аденокарциномы. Опухоли имеют благоприятный прогноз
. Железисто-ворсинчатый вариант важно отличать от серозной аденокарциномы, в которой, как правило, выявляется высокая степень ядерной атипии, характерны псаммомные тельца.

Секреторный вариант

Секреторная аденокарцинома — вариант эндометриоидного рака с наличием морфологических признаков, характерных для ранней или средней фазы секреции. Выявляются секреторные субнуклеарные вакуоли, клетки полигональные, но не перстневидные. Опухоль может целиком состоять из секреторных участков, однако чаще они выявляются фокально. Характеризуется благоприятным прогнозом
. Важно отметить, что в секреторном варианте сохраняются структурные особенности эндометриоидной аденокарциномы и цилиндрическая форма клеток, что отличает ее от светлоклеточной аденокарциномы. Секреторная аденокарцинома у молодых женщин может подвергаться циклическим гормональным изменениям. Нередки ситуации, когда в соскобе обнаруживают секреторную аденокарциному, а в материале после гистерэктомии выявляется только эндометриоидная аденокарцинома типичного строения. В постменопаузе опухоль теряет способность циклически изменяться под действием гормонов.

Реснитчатоклеточный вариант

Реснитчатая аденокарцинома — очень редкий вариант эндометриоидного рака. В последнюю классификацию ВОЗ не включен. Диагноз может быть поставлен, если не менее 75% клеток содержат «реснички». Опухоль трудно отличить от предраковых изменений; необходимо помнить, что подавляющее большинство папиллярных изменений в эндометрии, содержащих реснитчатые клетки, являются доброкачественными. В части случаев диагноз злокачественной опухоли может быть подтвержден по наличию мышечной инвазии и метастазов в лимфатических узлах. Прогноз благоприятный
.

Описаны и другие, более редкие варианты эндометриоидной аденокарциномы, такие как сертолиформный и микрожелезистый.

Аденокарцинома — это злокачественное новообразование, которое начинает развиваться в железистом эпителии или по другой ткани железы — они выделяют любой слизистый секрет, гормон, жидкость и т.д. У женщин она может расти как из шейки матки, так из яичников и молочной железы.

Аденокарцинома шейки матки возникает в результате мутации клеток железистого эпителия желез. Чаще поражает маточное дно, довольно быстро развивается и в самом начале ведет себя бессимптомно.

Для девушек младшего возраста при симптоматике возникают более обильные месячные, а для дам после 50 лет просто идет выделение крови из влагалища. После поражения ближайших тканей и органов, появляются боли, выделения слизи и гноя из влагалища.

Причины

Данная онкология гормонозависимая. И при резком изменении эстрогена в крови начинается обильное разрастание эндометрия, что может привести к возникновению опухоли.

1. Ранний выход яйцеклетки посередине цикла или ановуляция.
2. Патологии эндометрия матки.
3. Ранние месячные.
4. Поздняя менопауза.
5. Генетическая предрасположенность.
6. Понижение прогестерона и повышение эстрогена.
7. Сбои в менструальных циклах.
8. Гипертония.
9. Диабет.
10. Ожирение.
11. Поликистоз яичников.
12. У нерожавших женщин риск заболеть выше.
13. Неправильное питание
14. Экология и вредная работа с канцерогенами.
15. Радиация.
16. ВИЧ, иммунные и половые венерические заболевания.

ПРИМЕЧАНИЕ!
Женщины репродуктивного возраста меньше подвержены раку молочной железы, яичников и матки.

Симптомы

Железистый рак шейки матки начинает хоть как-то себя проявлять только на 2 стадии развития новообразования, когда идет поражение стенок шейки матки.

1. Красные жидкие выделения, которые позже перерастают в небольшие кровотечения. Отлично видны на трусиках как засохшие сгустки.
2. Кровотечениями в промежутках между месячными.
3. Сильная боль внизу живота.
4. Раздражительность.
5. Слабость, утомляемость, понижение работоспособности.
6. Сбои в менструальных циклах.
7. Бессонница.
8. Живот начинает расти.
9. Субфебрильная температура без признаков простуды.
10. Боли во время полового контакта.
11. Слизистые и гнойные выделения с неприятным запахом из влагалища.
12. Боль во время мочеиспускания.

Шейка матки

Встречается всего в 12 % случаев. Остальные же обычно разрастаются из плоскоклеточного эпителия. Сама аденокарцинома имеет экзофитный или эндофитный характер, а сама разрастается из клеток желез. При первом случае рак идет вглубь к цервикальному каналу, а во втором новообразование поражает влагалищные стенки.

ПРИМЕЧАНИЕ!
На ранних этапах даже осмотр гинеколога может ничего не выявить. Так что самый лучший метод — это провести Пап-тест. Мазок с шейки матки отправляют на гистологическое исследование.

Тело матки

Аденокарцинома тела матки может формироваться как из слизистых, так и из мышечных тканей. Чаще возникает на маточном дне, и аденокарцинома является гормонозависимой. Очень быстро разрастается и поражает: ближайшие лимфатические узлы, тело и всю шейку матки, маточные трубы и яичники. Чаще возникает у женщин после 40 лет.

• 1 стадия
  — злокачественная опухоль матки находится в одном тканном слое и располагается в маточном теле.
• 2 стадия
  — поражение цервикального канала.
• 3 стадия
  — идет поражение стенок влагалища, ближайших лимфоузлов.
• 4 стадия
  — метастазы поражают отдаленные органы: кости, печень, почки. Опухоль может врасти в мочевой пузырь, кишечник, и т.д.

Формы

Аденокорцинома обычно отличается по степени дифференцировки, что обозначает зрелость клеток. Чем выше дифференциация, тем более зрелые клетки, и тем сильнее она похоже на здоровую ткань. Такой вид более медленный и не агрессивный.

1. Эндометриоидная аденокарцинома матки
2. Высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия — G1
3. Умеренно дифференцированная аденокарцинома — G2
4. Низкодифференцированная — G3

Высокодифференцированная

Располагается в меометрии маточной локализации. Сами клетки практически ничем не отличаются от здоровых клеток. Есть правда некоторые отличия в размере ядра и на цитологическом уровне строения самой клетки. Опухоль медленно растет и не агрессивная.

Умеренно дифференцированная

Клеточки уже имеют большую аномалию, а клеточная структура более хаотичная. Из-за чего опухоль может вовлекать и соседние ткани, врастая и разрушая их. При этом риск метастазирования сильно повышается, так как межклеточная структура уже тоньше.

Низкодифференцированная

Опухоль очень быстро разрастается и поражает ближайшие тканные структуры. Низкодифференцированная аденокарцинома матки очень опасная и может загубить жизнь больной за несколько месяцев. Клеточная структура не структурирована и хаотична, а сами клетки сильно отличаются по строению от здоровых. Межклеточные связи очень тонкие, и риск метастазирования увеличивается.

Виды

1. Папиллярная
   — совокупность нескольких сосочковидных папиллом.
2. Эндометриоидная
   — опухоль встречается довольно часто в 73% случаев. Само новообразование врастает в миометральный слой, а на поверхности возвышается незначительно.
3. Плоскоклеточная
   — возникает вместе с цервикальным раком из плоскоклеточной ткани.
4. Cветлоклеточная аденокарцинома —
   состоит преимущественно из светлых гвоздевидных клеток.

Диагностика

1. Гинеколог
   — проводит первичный осмотр, пальпацию на наличие наростов в шейке матки.
2. Пап-тест
   — проводят выскабливание шейки матки, а позже образец отправляется на биопсию.
3. Биопсия
   — гистологическое исследование тканей матки на наличие атипичных клеток.
4. УЗИ малого таза
   — более детально просмотреть стенки органов.
5. Гистероскопия
   — в матку вводят гистероскоп и просматривают орган на наличие образований, наростов и полипов.

Лечение

Терапия включает себя хирургическое удаление опухоли, вместе с частью самого органа. Экстирпация и пангистерэктомия проводится в том случае, если опухоль не метастазирует и не имеет обширное поражение ближайших органов: кишечника, мочевого пузыря на 4 стадии.

Перед операцией обычно идет курсы лучевой и химиотерапии, чтобы снизить агрессию опухолевых клеток и уменьшить размер новообразования. Также этот способ применяется и после операционного вмешательства, чтобы снизить риск рецидива.

Если операция невозможно, то врачам остается применять только химиотерапию (препараты: 5-Фторурацила, Митомицина, Доцетаксела, Цисплатина и т.д.) и облучение. Плюс назначается гормонотерапия, чтобы снизить уровень эстрогена в крови, уменьшить чувствительность самой опухоли на женский гормоны. В некоторых случаях таким образом можно уменьшить саму опухоль.

Жизнь после операции может быть осложнена побочным эффектами от радио- и химиотерапии. Именно поэтому врачи-онкологи дополнительно назначают комплекс препаратов, для восстановления. Плюс пациентка должна будет придерживаться ряду правил и правильной диете.

Прогноз

Выживаемость пациента зависит от дифференцировки, стадии и наличия метастазов. Чем выше дифференцировка, тем благоприятнее прогноз. Метастазы сильно усугубляют решение и не дают возможности удалить опухоль.

• 1 Степень — 91%
• 2 Степень — 76%
• 3 Степень — 45%
• 4 Степень — 11%

Нужно учесть возраст больной, сопутствующие заболевания печени, ЖКТ и самой мочеполовой системы.

Профилактика

Свернуть

Аденокарцинома – это злокачественное новообразование в организме. По-другому это рак. Данное заболевание поражает любой орган, в котором она зародилось. В гинекологической практике распространенно заболевание умеренно дифференцированная аденокарцинома матки. Что это такое, как ее вылечить? Давайте подробнее рассмотрим эти вопросы.

Что это такое?

Умеренно дифференцированное злокачественное образование начинает свое развитие в тканях и клетках, расположение которых сложно установить. Если обычная аденокарцинома возникает в определенном органе, имеет определенные особенности, то умеренно дифференцированная опухоль имеет разную клеточную структуру. Распространение дифференцированных клеток происходит намного быстрее обычных. К сожалению и лечение в этом случае довольно сложное.

Если сделать заключение, о том, что собой представляет умеренно дифференцированная карцинома, то это промежуточный период между низкодифференцированным и высокодифференцированным раком.

В матке проявление этого заболевания выражается в поражении раковыми клетками верхнего слоя эндометрия. Дифференцированная опухоль матки тяжелее протекает. При этом виде заболевания метастазы развиваются почти у 9% пациенток. Однако если брать пациенток меньше 30 лет, то метастазирование бывает довольно редко.

Стадии

Данный вид злокачественного новообразования имеет 4 стадии. Для каждой стадии есть свои особенности и этапы развития рака.

1. На этой стадии злокачественная опухоль находится в самой полости матки и не распространяется на соседние ткани.
2. Рак выходит за область полости матки и распространяется в шейку матки.
3. На этом уровне аденокарцинома переходит на соседние клетки. На третьей стадии начинают проявляться метастазы. В основном они идут во влагалище и лимфоузлы.
4. Эта стадия является наиболее тяжелой, так как рак выходит за пределы органов малого таза и начинает проникать в кишечник, мочевой пузырь и в отдаленные органы.

При умеренно дифференцированной аденокарциноме стадии могут сменять друг друга очень быстро. Клетки делятся усиленно.

Причины

Главное, что нужно знать, это то, что стопроцентные причины развития рака матки до сих пор неизвестны. Есть определенная группа риска женщин и ряд факторов, которые ускоряют развитие рака. Ниже приведены некоторые факторы:

• Возрастной период, в который наиболее высокая вероятность развития рака женского органа – 50-65 лет;
• Женщины с лишним весом;
• Женщины, страдающие ожирением 2 и 3 стадии;
• Нерожавшие пациентки так же в группе риска;
• Увеличивает риск развития аденокарциномы матки наступление поздней менопаузы, а именно после 52 лет;
• Способствует развитию рака матки заболевание поликистоз яичников;
• Наследственный фактор так же не стоит исключать;
• Перенесенный ранее рак, особенно груди.

ВАЖНО! Начало рака всегда начинается с мутации клеток в организме. Развитие аденокарциномы это всегда совокупность нескольких факторов. Не может что-то одно из вышеизложенного списка являться точной причиной.

Симптомы

Данное злокачественное новообразование имеет форму узла. Он распространяется по эндометрию и в очень редких случаях проникает в миометрий. На начальной стадии женщина может не ощущать никаких болезненных симптомов. Однако со временем, переходя на следующие стадии, ощущения могут усиливаться. Симптомами можно называть предшествующие раку заболевания. Какие патологии могут привести к аденокарциноме матки?

• Полип на эндометрии. Это нарост на внутреннем слое матки, который имеет тело и ножку. Если его не устранить, то есть высокий риск перерастания в рак матки.
• Повышенное разрастание желез на эндометрии. Это предвестник того, что женщина находится в группе риска заболевания аденокарциномы. По-другому доктора называют эту патологию аденоматоз эндометрия.
• Менопауза повышает риск развития рака матки.

Какие видимые симптомы может испытывать женщина, если у нее начала развиваться аденокарцинома матки?

• постоянные ноющие ощущения в пояснице и внизу живота, как будто вот-вот начнутся месячные;
• в репродуктивном возрасте во время менструации женщина наблюдает обильное кровотечение, которого раньше не было;
• внезапное кровотечение после наступившей менопаузы – это первый и самый явный признак того, что у женщины развивается рак.

Существует еще одна особенность аденокарциномы, а именно гормонально зависимый рак. Основная его причина – сбой гормонов. Его симптомами являются:

• нерегулярный цикл;
• смена веса тела;
• боли во время месячных;
• неприятные ощущения во время секса.

Диагностика

При обнаружении подозрительных симптомов женщине, в первую очередь, следует обратиться к гинекологу. Доктору рассказать обо всех своих ощущениях и наблюдениях. Не скрывать предыдущие проблемы со здоровьем. Далее доктор будет предпринимать шаги для точного исследования и постановки диагноза:

Лечение

Эффективный метод лечения аденокарциномы определяет доктор исходя из результатов исследования и состояния рака, а именно его стадии. Обычно применяется три метода лечения.

Возможные последствия и осложнения

Итак, умеренно дифференцированная аденокарцинома матки дает положительный результат лечения, если ее обнаружили на начальном этапе. В этом случае наступает полное выздоровление после удаления матки с опухолью и пройденной восстановительной терапией. Уже через год пациентка сможет вести обычную жизнь.

На более поздних этапах для полного восстановления после пройденного лечения может потребоваться около трех лет. Здоровье полностью не восстанавливается.

Последствия аденокарциномы женского органа:

• постоянные болевые ощущения;
• вялость и упадок сил;
• тошнота;
• проблемы с кишечником и мочеиспусканием;
• гормональный сбой;
• приливы и ночная потливость;
• сухость слизистой влагалища;
• бесплодие.

После лечения этого заболевания женщина обязана минимум раз в год посещать своего гинеколога и следить за состоянием своего здоровья. Не стоит допускать ни единого намека на рецидив.

Применяйте профилактические меры:

• следите за своим весом;
• правильно питайтесь;
• активно двигайтесь.

←Предыдущая статья

Следующая статья →

вопросов о раке эндометрия

Вопросы, обсуждаемые в этой категории

Опухоль считается технически неоперабельной из-за обширного поражения шейки матки / параметрия.
Ожидаются исследования ER / PR и HER2.

73 года, опухоль пересекает миометрий и локально поражает серозную оболочку. 1/6 дозорных с ITC, а остальные — отрицательными.

Пациент хорошо переносит комбинированную терапию.

Pt — 73 года, степень 1, инвазия 81%, MELF-подобные особенности, очаги LVSI и выявлено 47 ITC.

Пациенту 69 лет, опухоль 1,4 см, LVSI отрицательный, ER / PR +

Если пациент соответствует критериям высокого промежуточного риска, рассматриваете ли вы химиотерапию в дополнение к лучевой терапии?

Технически не соответствует критериям высокого промежуточного риска.

VC brachy, тазовая RT, +/- химиотерапия?
Меняется ли ваше лечение, если оно ограничено эндометрием без инвазии миометрия или только…

В неудачных условиях, когда вы не можете получить недостаточно застрахованного пациента, политика которого не распространяется на лучевую терапию, начата лечение без гарантии …

Вы бы рассмотрели возможность адъювантной химиотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии или наблюдения?

Вы делаете манжету и химиотерапию, тазовую CRT или только химиотерапию?

Пациент в анамнезе подвергался лучевой терапии органов малого таза и прогрессировал через карбоплатин / таксол первой линии.У нее был частичный ответ на пембро / ленватиниб …

Считаете ли вы «неоадъювантную» гормональную терапию для уменьшения опухолей и, возможно, более подходящей для завершения циторедукции в более поздние сроки?
Вул …

Случайный диагноз после гистерэктомии

Этот случай связан с впечатляющим вагинальным рецидивом «большого объема», и пациентка изначально не планировалась для адъювантной терапии. Обеспокоены т…

Вы бы предложили только EBRT или EBRT с брахитерапией вагинальной манжетой после операции и химиотерапии при карциносаркоме матки III стадии (T3N0)?
…

Влияет ли на вашу рекомендацию остаточная невропатия 1-2 степени от таксола / карбо 10 лет назад?

Т.е. для неоперабельных пациентов из-за сопутствующих заболеваний?

Для пациентов с хорошим ответом на иммунотерапию (неспособных получать химиотерапию из-за функции почек, сопутствующих заболеваний), у которых ранее была активна ЛН…

Поскольку данные отсутствуют или ожидаются, а два процесса заболевания схожи, следует ли рассматривать ингибирование PARP в этих условиях? Это предположительно …

http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_180760.html
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187537.html

Реферат GOG 249 направляет вас так или иначе?

Как вы проконсультируете женщину в пременопаузе с эндометриоидным раком, желающую провести окончательную лучевую терапию с забором яйцеклеток и ЭКО для сохранения фертильности инст…

Адъювантная терапия не проводилась заранее

Разрешение на страхование протонов находится на рассмотрении, но если у пациента нет протонов, вы можете лечить его стандартным фракционированием до ~ 70 Гр или рассматривать …

NCCN рекомендует брахитерапию плюс или минус тазовую лучевую терапию для пациентов с хирургической стадией 1 и 2 степени, но эти пациенты с исходной стадией IIB были …

Считаете ли вы, что ДЛТ или брахитерапия усиливают лимфоузлы? какую дозу вы бы порекомендовали?

Для лечения рака эндометрия II стадии NCCN рекомендует тазовую лучевую терапию и / или вагинальную брахитерапию.Вы когда-нибудь добавляли усиление влагалищной манжеты к тазу …

Если да, то вы лечите весь таз, манжетную брахитерапию или и то, и другое?

МРТ и биопсия шейки матки отрицательны на поражение шейки матки

Будет ли полезен крем с эстрогеном в этом случае?

есть ли положительный или отрицательный синергетический эффект от комбинированного лечения мегестролом / лучевой терапией?

В какой момент вы бы начали обсуждение управления весом, будь то снижение риска или общее состояние здоровья?

NCCN рекомендует либо системную терапию + брахитерапию, либо тазовую лучевую терапию + брахи или брахи, либо наблюдение.Как выбрать среди этих вариантов …

Заболевание эндоцервикса ощущалось как отдельное и выглядело как капля метастазов

С учетом недавнего пресс-релиза, касающегося обновленной информации об исследовании саркомы мягких тканей фазы 3 LARTRUVO (оларатумаба), показывающего отсутствие пользы для комбинации …

Женщина в возрасте 60 лет, изначально поступившая с диагнозом хорошо дифференцированный эндометриоидный аденоид клинически и рентгенологически с двусторонним параметром…

Вы порекомендуете адъювантную лучевую терапию или химиотерапию женщине с полной резекцией серозной интраэпителиальной карциномы эндометрия? Wh …

Текущие руководящие принципы NCCN предполагают, что вагинальная брахитерапия является необязательной, и могут возникнуть опасения по поводу чрезмерного лечения на местном уровне, учитывая конкурирующий риск ди …

В каких ситуациях целесообразно предлагать наблюдение (а не VBT) пациентам с карциномой эндометрия II стадии, у которых был радикальный hys…

Подходите ли вы к этой ситуации как к синхронным первичным заболеваниям (например, FIGO IA в обоих) или как местно-распространенный рак эндометрия (FIGO IIIA)?
Какая адъюва …

Например, при локализованном раке эндометрия промежуточного риска (степень 2, FIGO IB)?

Какие клинико-патологические особенности вы обычно рассматриваете?

Если послеоперационные имитационные пленки выявляют значительное лимфоцеле, вторичное по отношению к взятию образцов тазовых лимфатических узлов, обязательно, чтобы вся лимфа была целиком…

Гинекологи в моем учреждении иногда не выполняют лимфаденэктомию, если биопсия указывает на заболевание низкого риска. Будет ли LVSI единственным неблагоприятным фактором риска …

Есть ли показания для ENI на ранних или поздних стадиях болезни, без патологического подтверждения, положительности ПЭТ или критериев размера КТ?

Что именно вы очерчиваете и какова ваша граничная доза для этого объема?

Позволяет ли использование чего-то вроде венского аппликатора избежать увеличения дозы при использовании большего количества внешнего луча? Как вы рекомендуете делать классический па…

Некоторые классические ссылки рекомендуют охват всего крестца, но рекомендации по разграничению объема для обоих, похоже, охватывают только большинство …

Меняет ли ваше мнение гидроуретер и отек ног?

Брахитерапия, ДЛТ или оба метода и какая доза лучше?

927187459172

0448994887288888240832888138801395851285158019840184058402837940162981088069797378817867786378847841777077337758733476

76440317253247498751275067416475820786126930702158306955693868436820653265

3648610463156271624661781002611960526007598557

2556953965329503426948354736477745674670462744304392440443094168406922782211214121502030889859428701553515486424426425268270388380326

Статьи, обсуждаемые в этой категории

Гинекологическая онкология, 2004-03

Внутр.J. Radiat. Онкол. Биол. Физ., 2005-08-01

Междунар. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys., 1990-02-01

Гинекологическая онкология, 2003-12

Междунар. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys., 2014-05-01

Брахитерапия, 2015

Гинекологическая онкология, 2007-11

Eur. J. Cancer, 2 апреля 2008 г.

J Clin Oncol,

Гинекологическая онкология, 2018-10

Гинекологическая онкология, 2014-11

Lancet, 06.03.2010

Международный журнал радиационной онкологии , биология, физика, 2018-08-01

Брахитерапия, 2019 сентябрь — октябрь

Гинекологическая онкология, 2009-10

Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии, 2006-01- 01

Гинекологическая онкология, 2013-10

Гинекологическая онкология, 2013-01

Eur.J. Cancer, 07 июля 2010 г.

Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии, 2019-07-20

Медицинский журнал Новой Англии, 13.06.2019

Lancet Oncol ., 2019 июл 22

Gynecol Oncol, 2019 сен

Cancer Nurs, 2017-04-21

Американский журнал клинической онкологии, 2018-08

Cancer, 1987-10-15

Gynecologic онкология, 2015-09

Брахитерапия, 2016 ноябрь — декабрь

Радиотерапия и онкология: журнал Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии, 2014-10

Практическая радиационная онкология, 2017

Гинекологическая онкология, 2018 -08

Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики, 2017-04-01

Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии, 20 18-07-10

Gynecol Oncol, 2017 август

J Gynecol Oncol, 23 ноября 2015

Int J Gynaecol Obstet,

Int J Womens Health, 2017 Май 02

Radiat Oncol, 2015 фев 2015 22

Obstet Gynecol,

Анналы хирургической онкологии, 2016-05

Акушерство и гинекология, 2013-09

Lancet Oncol.,

Gynecol. Oncol., 2005 Dec 20

Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики, 2014-03-15

Брахитерапия, 2015

Nature, 2013-05-02

Гинекологическая онкология, 2019-09

F1000Res, 2019 июн 12

Lancet Oncol., 2018 12 февраля

Lancet, 11 апр 2019

Гинекологическая онкология, 2001-10

Int. J. Gynecol. Pathol.,

Gynecol.Oncol., 2019 26 сен

JAMA oncology, 2016-11-01

Гинекологическая онкология, 2013-04

Lancet, 16 декабря 2008

J. Natl. Онкологический институт, 25 ноября 2008 г.

Гинекологическая онкология, 2009-10 гг.

Am J Obstet Gynecol, 06 декабря 2017 г.

Журнал малоинвазивной гинекологии, 01.02.2016

Am J Obstet Gynecol, 2020 18 июля

Ланцет. Онкология, 2017-03

Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики, 2004-03-01

Гинекологическая онкология, 2015-11

Gynecol Oncol, 2020 29 мая

Рак, 2017-03- 01

Lancet Oncol, 25 марта 2019 г.

Гинекологическая онкология, 2007-06

Int J Gynecol Cancer,

Lancet,

Gynecol Surgical Oncol Rep, 30 января 2020 г.

в мире 2017 Янв 10

Гинекологическая онкология, 2012-10

Практическая радиационная онкология, 2019

Брахитерапия, 17 апр 2019

Карцинома эндометрия, проявляющаяся как васкулитная сенсомоторная полинейропатия

Паранеопластические синдромы (ПНС) — это гетерогенная группа симптомов, которые косвенно вызваны первичной или метастатической опухолью.Паранеопластическая полинейропатия (ПНП) ​​в основном связана с мелкоклеточным раком легких (5%), раком простаты, желудка и груди. Сообщалось, что только спорадические случаи связаны с раком эндометрия. Мы представляем случай женщины в пременопаузе с тяжелой васкулитной асимметричной сенсомоторной полинейропатией, развившейся в сочетании с карциномой эндометрия, отвечающей на хирургическое лечение первичной опухоли в сочетании со стероидной терапией. Неврологические симптомы, такие как асимметричный сенсомоторный дефицит и болезненные парестезии, вызывают подозрение, если они возникают у здоровых женщин без истории болезни.Феномен паранеопластического синдрома может указывать на лежащую в основе злокачественную опухоль и может использоваться в качестве маркера прогрессирования или регресса опухоли. Из-за редкости PNP стандартного лечения не существует. Рекомендуемая терапия — это поэтапное лечение первичной опухоли.

1. Введение

Паранеопластические неврологические расстройства (ПНП) ​​- отдаленные последствия рака, поражающие любую часть центральной или периферической нервной системы и проявляющиеся различными симптомами. Общими чертами PND обычно являются быстрое развитие, тяжесть неврологического заболевания и появление до постановки диагноза рака.Согласно наиболее широко признанной теории, генез считается аутоиммунным. Предполагается аутоиммунный ответ организма на антигены, экспрессируемые опухолевыми клетками. Антигены заставляют иммунную систему организма вырабатывать антитела в попытке подавить рак. Эти же антитела могут вызвать аутоиммунную атаку на мозг и неврологические системы [1]. Точные патофизиологические принципы еще полностью не изучены [2].

Частота паранеопластической полинейропатии (ПНП) ​​колеблется от 10 до 40% среди всех онкологических больных [3], в зависимости от диагностических критериев.PNP обычно ассоциируется с мелкоклеточной карциномой легкого, раком простаты, желудка, толстой кишки или груди, а также лимфомой [4].

Мы сообщаем о конкретном случае пациентки с прогрессирующим васкулитом PNP, ассоциированным с раком эндометрия, проявляющимся в виде тяжелого асимметричного сенсомоторного дефицита, напоминающего множественный мононеврит, и проксимальной двигательной слабости.

2. История болезни

48-летний мужчина европеоидной расы nulli gravida в пременопаузе поступил в неврологическое отделение Медицинского центра университета Ахена с жалобами на слабость верхних и нижних конечностей и сильную периферическую гипестезию.

Симптомы у пациента появились за 3 месяца до первой госпитализации с гипестезии и колющей парестезии в верхних конечностях. По данным Совета по медицинским исследованиям (MRC) для оценки силы периферических мышц 3/5 для верхних конечностей и 2/5 для нижних конечностей, у пациента постепенно развивалась тяжелая дистальная акцентная потеря мышечной силы. Все конечности гипестезии выражены, палестезия сохранена. На момент госпитализации она была прикована к инвалидной коляске и не могла удовлетворять собственные телесные потребности без посторонней помощи (модифицированная шкала Рэнкина 4/6).История болезни пациента не выявила никаких подозрительных результатов.

Лабораторные параметры периферической крови, такие как электролиты, кровяная одежда, панель функции почек и печени, ТТГ, СРБ, гомоцистеин, были в пределах нормы, за исключением повышенного уровня липазы (68 Ед / л) и лейкоцитоза (20,6 Г / л). Проведены специальные расширенные иммунологические анализы крови. Отрицательными оказались следующие целевые параметры: ANA, ds-DNS Ab, ANCA-скрининг, AMA / LKM-1 Ab-скрининг, криоглобулины и холодовые агглютинины.Скрининг на антинейрональные антитела — Anti-Yo, Hu, Ri — был отрицательным. В спинномозговой жидкости было обнаружено умеренное повышение уровня белка на 0,59 г / л (нормальный диапазон: 0,21–0,42 г / л) без признаков активной инфекции.

Исследования нервной проводимости (NCS) не выявили потенциала действия сенсорного нерва в лучевом и икроножном нерве; двигательный NCS большеберцового и срединного нервов продемонстрировал незначительное снижение скорости проводимости при уменьшении амплитуды потенциала сложного мышечного действия (CMAP). Электромиелография (ЭМГ) передней большеберцовой мышцы спонтанной активности не выявила.Результаты указали на асимметричную смешанную сенсомоторную полинейропатию без признаков повреждения центральных моторных путей.

В поисках первичной опухоли черепа / позвоночника МРТ и КТ грудной клетки / брюшной полости были выполнены без каких-либо патологических данных.

Биопсия икроножного нерва выявила развитую аксональную / нейрональную невропатию с умеренной микроангиопатией (Рисунки 1 и 2).

Под впечатлением этиологически необъяснимой прогрессирующей сенсомоторной нейропатии была начата терапия кортикостероидами (75 мг в сутки) и симптоматическая терапия прегабалином (150 мг 2 раза в сутки).

Гинекологическое обследование по поводу мено- / метроррагии показало неоднородный и подозрительный эндометрий. Пациентке выполнена гистероскопия с фракционной стертостью матки. Гистология подтвердила умеренно дифференцированную аденокарциному эндометрия через четыре месяца после появления первых неврологических симптомов. Выполнена абдоминальная гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией. Послеоперационная гистопатология выявила эндометриоидную аденокарциному G2 тела матки с опухолевой инфильтрацией менее половины толщины миометрия без поражения шейки матки или параметрия, но с карциноматозным перитуморальным лимфангиозом.Классификация UICC 2010: G2, pT1a, pNx, pMx, L1, R0. FIGO Stage IA. Междисциплинарная комиссия по опухолям приняла решение о выполнении систематической тазовой и парааортальной лимфаденэктомии. Были инфильтрированы 4 лимфатических узла (тазовый / парааортальный) из 25 лимфатических узлов. Окончательная классификация опухоли: G2, pT1a, pN1 (4/25), L1, R0 (локальная). FIGO Этап IIIC2. В соответствии с немецкими междисциплинарными онкологическими рекомендациями была проведена адъювантная лучевая терапия, сочетающая парааортальное облучение общей дозой 45 Гр, параметриальное 50, 4 Гр и вагинальную постнагрузку дважды, 8 Гр.

При комплексном лечении опухоли проводилась интенсивная физиотерапия. Продолжительность терапии кортикостероидами составляла один месяц до выполнения гистерэктомии с двусторонней аднексэктомией. Для достижения лучшего заживления раны после операции доза преднизолона была снижена до 10 мг / умер и 7,5 мг / умер в течение 2 месяцев, а затем постепенно снижалась.

Заключительное неврологическое обследование показало улучшение двигательной функции всех конечностей — оценка Совета по медицинским исследованиям (MRC) 4/5 для верхних конечностей и 3/5 для нижних конечностей.Кроме того, сохранялась дистальная гипестезия всех конечностей. Исследование нервной проводимости подтвердило клинический результат — почти нормальные амплитуды и улучшение скорости в двигательных путях. Потенциал действия сенсорного нерва в нижних конечностях по-прежнему отсутствовал.

3. Обсуждение

Мы представили пациентку с аденокарциномой матки, выявленной при проявлении паранеопластического неврологического расстройства, с прогрессирующей сенсомоторной васкулитной полинейропатией.Основными дифференциальными диагнозами PNP являются диабет, алкоголизм, нейротропная инфекция, метаболическая, аутоиммунная или токсическая причина и травматическое поражение [5]. После исключения других причин полинейропатии [6] у здорового пациента наиболее разумной причиной была паранеопластическая болезнь, хотя скрининг на антионевральные антитела был отрицательным. Поэтому аргументы в пользу отдаленного эффекта рака могут быть получены только из косвенных критериев. К сожалению, не все пациенты с ПНС имеют идентифицируемые антитела в сыворотке [7].Согласно Rees [8], отсутствие антионевральных антител не может исключить наличие ПНС.

Периферические невропатии относятся к наиболее частым неврологическим осложнениям рака. PNP обычно ассоциируется с новообразованиями, такими как мелкоклеточная карцинома легких, мелкоклеточная карцинома простаты, поджелудочной железы, толстой кишки, груди и желудка. ПНП редко встречается при раке женских половых органов. Рохас-Маркос и др. [9] рассмотрели 92 пациента с ПНС, ассоциированными с гинекологическим раком или раком груди.Случаев рака эндометрия в сочетании с PNP не было. Ashour et al. [10] изучили 122 сообщения о гинекологических онкологических больных с ПНС и обнаружили один случай рака эндометрия, представленного паранеопластической полинейропатией с преимущественно моторными проявлениями [11], другие случаи были связаны с раком яичников [12]. На сегодняшний день наиболее успешным методом лечения является резекция опухоли и / или онкологическое лечение [13, 14].

4. Заключение

Хотя ПНП и карцинома эндометрия возникают редко, они могут привести к серьезным клиническим признакам и вызвать неотложные случаи.ПНП может возникнуть до того, как будут обнаружены неопластические заболевания, поэтому быстрое распознавание паранеопластических симптомов облегчает раннюю диагностику опухоли и своевременное лечение опухоли и паранеопластического синдрома. Сама терапия PNP еще не стандартизирована из-за неоднородности заболевания, редкости и различных стадий первичной опухоли. Испытываются кортикостероиды, азатиоприн, циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин и другие иммуномодулирующие препараты, но результаты все еще неудовлетворительны.Дополнительную симптоматическую терапию следует использовать для облегчения неврологических симптомов, приводящих к потере трудоспособности у пациентов. И последнее, но не менее важное: иммуномодулирующая терапия гипотетически может влиять на рост опухоли.

Рак эндометрия — FertiPROTEKT

Подробную информацию и список ссылок можно найти в главе 2.5 книги FertiPROTEKT «Показания и методы сохранения фертильности при онкологических и неонкологических заболеваниях», которую можно бесплатно скачать обвинять.

прогноз

Гиперплазия эндометрия — это изменение слизистой оболочки матки, которое без лечения может привести к раку эндометрия примерно в 1-3% случаев при отсутствии атипии (т. Е. Изменений в ядрах клеток) и в 30% случаев атипии.

Карцинома типа I является эстроген-зависимой и имеет типичные факторы риска, которые часто возникают в связи с невыполненным желанием зачать ребенка. 3–14% женщин с раком эндометрия моложе 40 лет. У этих молодых женщин обычно встречается рак эндометрия с низкой стадией опухоли и хорошими шансами на выздоровление.

Проблемы с сохранением фертильности в результате лечения

В отличие от других видов рака, в результате химиотерапии яичники не повреждаются. Либо используются прогестагены (гормон желтого тела), которые не приводят к повреждению яичников, либо проводится гистерэктомия с удалением яичников и маточных труб.

ЭНДОМЕТРИАЛЬНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ

Терапевтическим стандартом при гиперплазии эндометрия является лечение прогестагенами и мониторинг полости матки с помощью гистероскопии и выскабливания для гистологического исследования эндометрия.Желание иметь детей должно быть исполнено быстро. После завершения планирования семьи следует рассмотреть возможность удаления матки.

рак эндометрия

Гистерэктомия вместе с удалением яичников и фаллопиевых труб является стандартным методом лечения рака эндометрия. Это лечение имеет очень хороший прогноз при карциноме типа I, FIGO 1a, G2. Удаление местных лимфатических узлов показано также на более высоких стадиях.

Данные о возможности и рисках лечения с сохранением фертильности при раннем раке эндометрия ограничены.Сохранение фертильности с сохранением яичников и матки может рассматриваться в отдельных случаях у молодых женщин с диагнозом хорошо дифференцированного рака эндометрия типа I, FIGO 1a (минимальное распространение опухоли). Сопровождение высоких доз гормонов с прогестагенами рекомендуется не менее 6-9 месяцев.

Поскольку до сих пор нет данных о стандартизированном подходе, решения о сохранении фертильности при раке эндометрия должны приниматься на индивидуальной основе.

Следующее в настоящее время применяется, если рассматривается возможность сохранения матки (в зависимости от степени опухоли):

• Объяснение повышенного риска рецидива,
• Риск неадекватной стадии из-за отказа от гистерэктомии
• Полное удаление матки опухоль (выскабливание!)
• Гормональная терапия в высоких дозах не менее 6-12 месяцев
• Последующее наблюдение каждые 3 месяца с гистероскопией и биопсией
• Кратчайший срок до наступления беременности после прекращения гормональной терапии
• Полное излечение в 50-84%, в зависимости от исследования.

Практический подход, если рассматривается сохранение фертильности

Статусы ARID1A, p53 и ß-катенина являются сильными прогностическими факторами при светлоклеточной и эндометриоидной карциноме яичников и эндометрия

Аннотация

Цель

Целью данного исследования было оценить прогностическое значение ARID1A, p53, p21, p16 и ß-катенина при эндометриоидных и светлоклеточных карциномах яичников и эндометрия.

Материалы и методы

97 опухолей были доступны для анализа ARID1A, p53, p21, p16 и ß-катенина с помощью методов тканевого микрочипа и иммуногистохимии.32 были карциномами яичников и 65 были карциномами эндометрия.

Результаты

Эндометриоидная карцинома яичников показала отрицательное окрашивание на ARID1A (a) и p21 (b), аберрантную экспрессию p53 (c) и p16 (d) и положительную ядерную экспрессию ß-катенина (e) соответственно в 19% (a), 100% (б), 28,6% (в), 52,4% (г) и 4,8% (д) всех случаев. В группе светлоклеточного рака яичников оно составило 63,6% (а), 100% (б), 81,8% (в), 54,5% (г) и 0% (д). Для эндометриоидной карциномы матки — 75.7% (a), 94,9% (b), 30,5% (c), 52,1% (d) и 6,8% (e), а для светлоклеточного рака матки это было 8,6% (a), 100% (b), 50 % (c), 100% (d) и 0% (e). Анализ выживаемости показал, что отрицательная экспрессия ARID1A, аберрантная экспрессия p53 и ядерное окрашивание ß-катенина являются независимыми отрицательными прогностическими факторами как для светлоклеточной, так и для эндометриоидной карциномы, независимо от яичникового или маточного происхождения. Кокса-регрессионный анализ снова показал их как отрицательные прогностические факторы. Кроме того, мы обнаружили значительную корреляцию между экспрессией ARID1A и ß-катенина в эндометриоидных опухолях матки.

Заключение

Анализируемая гинекологическая карцинома показала отчетливую схему экспрессии белков, которые связаны с подавлением опухоли. Мы можем сделать вывод, что ARID1A, p53 и ß-катенин являются сильнейшими прогностическими факторами, анализируя подгруппу генов-супрессоров опухолей в светлоклеточных и эндометриоидных подтипах рака яичников и эндометрия, и их можно использовать вместе с традиционными морфологическими и клиническими характеристиками для прогноза.

Образец цитирования: Heckl M, Schmoeckel E, Hertlein L, Rottmann M, Jeschke U, Mayr D (2018) Статусы ARID1A, p53 и ß-катенина являются сильными прогностическими факторами при светлоклеточной и эндометриоидной карциноме яичников и эндометрия.PLoS ONE 13 (2):
e0192881.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192881

Редактор: Эрик Асселен, Квебекский университет на Труа-Ривьер, КАНАДА

Поступила: 19 октября 2017 г .; Одобрена: 31 января 2018 г .; Опубликовано: 16 февраля 2018 г.

Это статья в открытом доступе, свободная от всех авторских прав, и ее можно свободно воспроизводить, распространять, передавать, изменять, строить или иным образом использовать в любых законных целях.Работа сделана доступной по лицензии Creative Commons CC0 как общественное достояние.

Доступность данных: Все соответствующие данные (т. Е. Данные ДНК и РНК, лежащие в основе наших выводов) находятся в документе и его вспомогательных информационных файлах.

Финансирование: Эти исследования были поддержаны грантом Heuer Stiftung für medizinische Forschung (https://www.heuer-stiftung.de/), номер гранта не был получен. Доктор Линда Хертлейн получила финансирование. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Традиционная гистопатологическая классификация эпителиального рака эндометрия, которая была впервые предложена Бохманом, включает опухоли типа I, которые обычно являются эстроген-зависимыми эндометриоидными раками низкой степени злокачественности, и опухоли типа II, которые обычно являются эстроген-независимыми высокозлокачественными серозными или светлоклеточные карциномы [1]. В то время как первый патогенетический тип имеет частоту 80–90% и связан с высоко- или умеренно дифференцированными опухолями с благоприятным прогнозом, второй тип имеет частоту всего 10–20% и включает низкодифференцированные опухоли с сомнительным прогнозом [1 ].

Для патогенеза эпителиального рака яичников существует менее принятая парадигма, предполагающая различие между молекулярными профилями типа I и типа II [2]. Опухоли типа I содержат эндометриоидную, светлоклеточную и низкосортную серозную карциному и чаще всего возникают в результате атипичного эндометриоза или пограничных серозных опухолей [2,3]. Карциномы типа II включают серозные опухоли высокой степени злокачественности, которые обычно имеют мутацию p53 и, по крайней мере, у пациентов с мутацией BRCA, часто возникают из фимбриированного конца маточной трубы через серозную внутриэпителиальную карциному тубара (STIC) [4,5].

Многие исследования были направлены на понимание клеточного происхождения и патогенеза этих подтипов рака, чтобы лучше диагностировать и лечить пациентов. Недавно в нескольких исследованиях было высказано предположение, что светлоклеточные и эндометриоидные карциномы могут происходить из атипичного эндометриоза, который, как полагают, возникает из эндометрия в результате ретроградной менструации [6–8]. Трехступенчатая система классификации опухолей эндометриоидной карциномы яичников эквивалентна классификации эндометриоидного рака эндометрия и учитывает характер роста и ядерную аплазию, в то время как не существует утвержденной системы классификации для светлоклеточного рака яичников, который все еще классифицируется как карцинома высокой степени [ 9].

Большой интерес вызвал не только понимание патогенеза, но и определение факторов, влияющих на прогноз этих опухолей. Ранняя диагностика эпителиального рака яичников и матки имеет решающее значение для выживаемости пациентов. Рак яичников имеет самый высокий уровень смертности из трех основных злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, с общей 5-летней выживаемостью 45% [10]. Известными прогностическими факторами карциномы яичников и эндометрия являются гистологический подтип, классификация опухоли, стадия Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), а также положительность рецепторов эстрогена для рака эндометрия и возраст, общее состояние и остаточная опухоль для рака яичников [9,11] .Предыдущие исследования изучали молекулярные изменения в светлоклеточных и эндометриоидных опухолях яичников и эндометрия в качестве дополнительных прогностических факторов, включая изменения в экспрессии ARID1A, p53, p21, p16 и карциномы β-катенина.

ARID1A — недавно идентифицированный опухолевый супрессор, участвующий в формировании комплексов хроматина SWI / SNF [12]. Соматические инактивирующие мутации ARID1A и потеря экспрессии ARID1A, по-видимому, являются ранним событием в развитии большинства светлоклеточных и эндометриоидных карцином яичников, а также атипичного эндометриоза [13,14].ARID1A также часто мутирует и играет важную роль в прогрессировании опухоли при эндометриоидной карциноме матки [15,16].

p53 — хорошо изученный ген-супрессор опухолей, который играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Это главный медиатор остановки роста, старения и апоптоза в ответ на широкий спектр клеточных повреждений [17]. Белок дикого типа p53 непосредственно индуцирует экспрессию белка p21, который связывается с различными циклин-зависимыми киназами и ингибирует их активность, а также регулирует репарацию ДНК и блокирует ее репликацию, подавляя прогрессирование клеточного цикла [18,19 ].

Белок p16 также является геном-супрессором опухоли, который в ответ на различные стрессы ингибирует циклин-зависимые киназы и вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1 [20].

ß-катенин, однако, является эффектором сигнального пути Wnt [21]. Он накапливается в межклеточных соединениях в клетках, не получающих сигнал Wnt, связанных комплексом, называемым комплексом разрушения. Когда клетки получают сигнал Wnt, он стабилизируется, проникает в ядро ​​и активирует гены-мишени Wnt [21].Неправильная активация пути Wnt лежит в основе многих видов рака, включая рак яичников и матки, в основном эндометриоидный [22].

В этом исследовании экспрессия ARID1A, p53, p21, p16 и ß-катенина была определена в 97 опухолях путем выполнения иммуногистохимии для оценки их прогностической ценности. Образцы тканей яичника и матки человека, полученные после хирургической резекции, были использованы для исследования корреляции между их экспрессией и клиническими параметрами, включая общую выживаемость.

Материалы и методы

Опухоли и пациенты

В этом исследовании участвовало 97 пациентов, перенесших первичную операцию в период с 1 января 1990 г. по 31 декабря 2001 г. в отделении гинекологии Университета Людвига-Максимилиана, Мюнхен, Германия. Всего в 59 случаях была эндометриоидная карцинома матки, 6 — светлоклеточная карцинома матки, 21 — эндометриоидная карцинома яичников и 11 — светлоклеточная карцинома яичников. Анализируемые образцы тканей были взяты из больничного архива отделения патологии Университета Людвига-Максимилиана, Мюнхен, Германия.В сотрудничестве с регистром опухолей Мюнхена были доступны необходимые данные о выживаемости пациентов. Пациенты были классифицированы, а опухоли классифицированы в соответствии с критериями Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) 1988 г. [23]. Характеристика пациентов, и . г . Возраст, стадия FIGO, гистологический подтип и оценка FIGO показаны в таблице 1. Выживаемость оценивалась с даты подтвержденного гистологического диагноза после первичной операции до даты рецидива или последнего посещения.

Этическое разрешение

Все данные пациентов были полностью анонимными, и исследование было проведено в соответствии со стандартами, установленными в Хельсинкской декларации 1975 года. Вся использованная опухолевая ткань представляла собой оставшийся материал, который первоначально был собран для гистопатологической диагностики. Все диагностические процедуры были полностью завершены, когда образцы были взяты для исследования. Настоящее исследование было одобрено в письменной форме Комитетом по этике Университета Людвига Максимилиана, Мюнхен, Германия (номер одобрения 449–14).Авторы не получили клинической информации во время экспериментального анализа.

Отбор проб и построение микрочипов ткани рака яичников и матки

Были взяты новые образцы из исходных слайдов опухолей и отобраны репрезентативные участки опухолевых тканей. Из каждого образца были взяты три керна биопсии и прикреплены к тканевым микрочипам. Наличие опухолевой ткани на собранных образцах было подтверждено патологом.

Иммуногистохимия и интерпретация

Последовательные срезы парафиновых блоков микрочипа ткани реципиента были разрезаны на 2–3 мкм, депарафинизированы ксилолом и регидратированы с помощью ряда градуированных спиртов.Процедуру иммуноокрашивания проводили с использованием автоматического красителя (Benchmark® XT, Ventana). Были использованы следующие моноклональные первичные антитела: ARID1A / BAF250a Rabbit mAb (New England Biolabs GmbH), направленное против белка ARID1A, p53 Ab-5 (Thermo Scientific), направленное против 53, p16-Arc (p16INK4a, CINtec® Histology), направленное против p16, p21 Cip (CDKN1A), направленный против p21, и мышиного IgG-1 ß-катенина (Roche, Ventana, готовый к использованию), направленный против ß-катенина. Все окрашивания проводились в отделении патологии Университета Людвига-Максимилиана, Мюнхен.

Окрашивание ИГХ оценивали авторы (MH и DM) в двойном слепом процессе с использованием иммунореактивной шкалы Реммеле (IRS) [24]. Количество окрашенных клеток оценивали следующим образом: 0 = отсутствие окрашивания, 1 = 1–10%, 2 = 11–50%, 3 = 51–80% и 4 => 81% окрашивания. IRS представляли как произведение баллов, полученных для интенсивности окрашивания (0 = отсутствие выражения, 1 = слабое выражение, 2 = умеренное выражение, 3 = сильное выражение) и количества. Общий балл 0–2 считался отрицательным, 3–5: слабая, 6–8: умеренная и 9–12: сильная иммунореактивность.ARID1A и p21 были дихотомизированы на отрицательные (0–2 балла по IRS) и положительные случаи (3–12 баллов по IRS), а p53 и p16 были дихотомизированы на отсутствие экспрессии / сверхэкспрессию (= аберрантная) и нормальная экспрессия (= регулируемая). Иммунореактивность от слабой до умеренной (3-8 баллов по IRS) считалась нормальной экспрессией p53 / p16. Сильная и диффузная ядерная иммуноэкспрессия p53 / p16 (9–12 баллов по IRS) или полное отсутствие окрашивания p53 / p16 (0–2 балла по IRS) интерпретировалось как вероятное указание на мутацию гена p53 / p16.Присутствие редких слабоположительных ядерных окрашиваний — это паттерн, который обычно ассоциируется с р53 дикого типа и может быть обнаружен в нормальных тканях яичников и матки [25]. ß-Катенин был разделен на 3 группы: ядерно-отрицательное (0–2 балла по IRS) и положительное (n-m +) окрашивание (3–12 баллов по IRS), ядерное отрицательное (0–2 балла по IRS). и мембранное слабое (3–6 баллов по IRS) или отрицательное окрашивание (нм-) (0–2 балла по IRS) и положительное по ß-катенину ядерное и мембранное / цитоплазматическое окрашивание (n + m +) (3–12 баллов по IRS) (Рисунок 1).

Рис. 1.

Иммуногистохимическое окрашивание на β-катенин, p53, ARID1A, p16 и p21 в светлоклеточных (A и B) и эндометриоидных (C-K) карциномах . Очаговая, очень слабая мембранная (n-m-) (A), мембранная (n-m +) (B) и ядерная (n + m +) (C) экспрессия β-катенина. Регулируемая (D) и аберрантная (E) экспрессия p53. Сохранение экспрессии ARID1A (F) и потеря (G) экспрессии ARID1A. Отрицательное окрашивание (H) и положительное окрашивание (I) для p16. Отрицательное (J) и положительное окрашивание (K) p21.Для всех изображений использовалось увеличение 400 ×; Масштабная линейка (K) относится к 60 мкм для всех изображений.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192881.g001

Статистический анализ

Для статистического анализа использовалась программа SPSS Statistics Version 23 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Для проверки пропорциональных различий в одномерном анализе применяли критерий хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера для качественных переменных и непарный t-критерий для количественных переменных с нормальным распределением.Для нормально распределенных переменных в нескольких группах использовался однофакторный дисперсионный анализ. Кривые выживаемости были построены с использованием метода Каплана-Мейера, и различия между этими кривыми были проверены с помощью лог-рангового теста. Все тесты были двусторонними, и уровень статистической значимости был принят равным p ≤ 0,05. Для многофакторного анализа использовалась регрессионная модель Кокса со смертью, связанной с опухолью, в качестве конечной точки.

Результаты

Результаты иммуногистохимии

ARID1A.

ARID1A ядерно-положительное окрашивание наблюдалось в 27 (27,8) из 97 опухолей. Статус ARID1A был достоверно (p <0,001) связан с гистологическим подтипом (таблица 2). Положительное ядерное окрашивание чаще наблюдается при эндометриоидных опухолях и нечасто при светлоклеточном раке. Один только статус ARID1A не был связан со степенью опухоли (p = 0,581) или возрастом (p = 0,369), но был статистически значимо связан со стадией FIGO (p <0,001). Положительное ядерное окрашивание на ARID1A чаще наблюдалось в опухолях FIGO I, тогда как опухоли FIGO III и IV были в основном ARID1A-отрицательными (S1, фиг.).Анализ выживаемости (рис. 2) продемонстрировал достоверные (p = 0,014) различия для пациентов в зависимости от статуса ARID1A. Пациенты с ARID1A-отрицательными опухолями имели 5-летнюю выживаемость 60,2% по сравнению с 84,9% выживаемостью для пациентов с ARID1A-положительными опухолями. Значительно лучшая выживаемость в подгруппе ARID1A-положительных опухолей также может наблюдаться при единственном анализе всего эндометриоида (p = 0,039) и всей карциномы яичников (p = 0,008), а также опухолей класса G3 (p = 0,028).

p53.

Сверхэкспрессия или полное отсутствие

p53 наблюдали в 36 (37,1) из 97 карцином. Статус p53 был достоверно (p = 0,008) связан с гистологическим подтипом (таблица 2). Сверхэкспрессия или полное отсутствие р53 наблюдали в основном в светлоклеточных опухолях, но нечасто в эндометриоидной карциноме. Статус p53 не был связан с возрастом (p = 0,487) или стадией FIGO (p = 0,081), но был достоверно связан (p <0,001) со степенью опухоли. Избыточная экспрессия или отсутствие экспрессии p53 наиболее часто наблюдалась в низкодифференцированных (G3) светлоклеточных и эндометриоидных опухолях и нечасто в эндометриоидных опухолях G1 и G2 (таблица S1).Анализ выживаемости (рис. 3) показал значимые (p = 0,003) различия для пациентов в зависимости от статуса p53. Пациенты со сверхэкспрессией или полным отсутствием p53 в опухолях имели 5-летнюю выживаемость 51,5% по сравнению с 76,5% выживаемости для пациентов с положительной экспрессией p53. Значительно лучшая выживаемость в подгруппе опухолей, регулируемых p53, также может наблюдаться при единственном анализе всех светлоклеточных (p = 0,020) и всей карциномы матки (p = 0,012), а также опухолей степени G1 и G2 (p = 0.036) и G3 (p = 0,011) и опухоли со стадиями 0, I и II по FIGO (p = 0,012).

p16.

Сверхэкспрессия или полное отсутствие

p16 наблюдали в 48 (49,5) из 97 опухолей. Статус p16 был достоверно (p = 0,049) связан с гистологическим подтипом (таблица 2). Сверхэкспрессия или отсутствие экспрессии p16 чаще наблюдалась в светлоклеточных опухолях и нечасто при эндометриоидной карциноме. Только статус p16 не был связан со степенью опухоли (p = 0,749), возрастом (p = 0,359), стадией FIGO (p = 0.645) или выживаемость (p = 0,436).

стр.21.

p21 ядерно-положительное окрашивание было ограничено ядром и наблюдалось в 3 (5,1%) из 97 карцином, которые все были эндометриоидными опухолями матки. Статус p21 не был связан с гистологическим подтипом (p = 0,756), классификацией (p = 0,114), возрастом (p = 0,673), стадией FIGO (p = 0,433) или выживаемостью (p = 0,153).

ß-Катенин.

Ядерное отрицательное и мембранное окрашивание β-катенина (n-m +) наблюдалось при 64 (66,0) окрашивании, ядерное β-катенин и отрицательное мембранно-отрицательное (n-m-) окрашивание (n-m-) — в 28 (28.8) и положительное по β-катенину окрашивание ядер и мембран / цитоплазмы (n + m +) в 5 (5.2) из ​​97 опухолей. Статус ß-катенина был достоверно (p = 0,07) связан с гистологическим подтипом (таблица 2). Окрашивание ß-катенином n-m + чаще наблюдалось при эндометриоидных опухолях и нечасто при светлоклеточном раке. Окрашивание ß-катенином n + m + наблюдалось только при эндометриоидных опухолях, в основном при раке эндометрия. Статус ß-катенина не был связан с возрастом (p = 0,483) или стадией FIGO (p = 0,750). Было достоверно (p = 0.046), связанный со степенью опухоли. Таким образом, окрашивание ß-катенином n + m + и окрашивание n-m в основном наблюдалось в опухолях G2 и G3, тогда как только положительное окрашивание мембран было почти равномерно распределено по всем классам. Анализ выживаемости (рис. 4) продемонстрировал достоверные (p = 0,028) различия для пациентов в зависимости от статуса ß-катенина.

Рис. 4. Анализ выживаемости для ß-катенина.

Анализ выживаемости для ß-катенина. Выживаемость была лучше в подгруппе пациентов с опухолями ß-катенин n-m + (N = 64) по сравнению с подгруппой пациентов с опухолями ß-катенин n-m- (N = 28) и ß-катенин n + m + (N = 5).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192881.g004

Пациенты с окрашиванием на бета-катенин в опухолях имели 5-летнюю выживаемость 44,4%, а пациенты с окрашиванием n + m + имели 5-летняя выживаемость 40,0% по сравнению с 78,5% выживаемости для тех, у кого экспрессия n-m +. Значительно лучшая выживаемость в подгруппе опухолей, окрашенных ß-катенином n-m +, также может наблюдаться при единственном анализе всех эндометриоидных опухолей (p = 0,031) и рака матки (p = 0.014), а также опухоли степени G3 (p = 0,036) и опухоли с III и IV стадиями FIGO (p = 0,021).

Взаимосвязь между статусом ARID1A / ß-катенина и статусом ß-катенина / p16 и их связь с клинико-патологическими данными

Корреляцию между экспрессией пяти различных белков проверяли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (таблица 3). Низкая значимая корреляция была обнаружена между ARID1A и ß-катенином с скорректированным коэффициентом случайности C _cor = 0.282 (p = 0,045) и ß-катенина и p16 с скорректированным коэффициентом случайности C _cor = 0,282 (p = 0,045). Кроме того, различия между экспрессией ARID1A / ß-катенина и ß-катенина / p16 были исследованы на основе различных клинических параметров, включая возраст, гистологический подтип, классификацию и стадию FIGO. В то время как статус ARID1A / ß-катенина не был существенно связан с возрастом (p = 0,697), значимая корреляция с гистологическим подтипом (p <0,001), классификацией (p = 0,018) и стадией FIGO (p = 0.014) (Таблица 4). Отрицательное окрашивание ARID1A и одновременное окрашивание ß-катенином n + m + наблюдали только в эндометриоидных опухолях матки. Отрицательное окрашивание ARID1A и одновременное окрашивание ß-катенином n-m также наблюдались в основном при эндометриоидном раке эндометрия. Было обнаружено, что эта комбинация окрашивания в основном встречается в опухолях с классом G3 и стадией IV по FIGO. Положительное окрашивание ARID1A и одновременное окрашивание ß-катенином n-m + в основном наблюдались при эндометриоидной карциноме яичников, и опухоли принадлежали в основном к стадии I.

Статус -катенин / p16 не показал значимой корреляции с параметрами, упомянутыми выше (возраст (p = 0,750), гистологический подтип (p = 0,189), классификация (p = 0,379) и стадия FIGO (p = 0,613)).

Многомерный анализ

В многомерном регрессионном анализе Кокса со смертью, связанной с опухолью в качестве конечной точки, значимыми и независимыми прогностическими факторами были статус ARID1A с отношением рисков (HR) 3,359, статус p53 с HR 3,408, статус ß-катенина с HR 2.251 и статус ARID1A / ß-катенина с HR 2,209 (таблицы 5–8). HR 2,209 для сопутствующей негативности ARID1A и окрашивания опухолей ß-катенином n-m- / n + m + по сравнению с другими комбинациями ARID1A / ß-катенин означал 2,209-кратное увеличение риска связанной с опухолью смерти для пациентов, принадлежащих к первой подгруппе. Аналогичным образом, HR 3,359 для ARID1A-отрицательных опухолей по сравнению с ARID1A-положительными опухолями, HR 3,408 для аберрантной экспрессии p53 по сравнению с регулируемой экспрессией p53 и HR 2,251 для слабой / отрицательной мембранной и положительной ядерной экспрессии ß-катенина по сравнению с положительной мембранной β-Catenin. выражение означало 3.359, 3,408, соответственно, в 2,251 раза увеличивали риск смерти, связанной с опухолью, для пациентов, принадлежащих к первым подгруппам.

Обсуждение

Рак эндометрия можно подразделить на два гистологических подтипа: эстроген-ассоциированный тип I, который включает эндометриоидные карциномы, и эстроген-независимый тип II, который включает в основном серозную и светлоклеточную карциному высокой степени злокачественности [1]. Известно, что карцинома типа II чаще метастазирует и имеет худшую выживаемость. Менее распространенная парадигма рака яичников также различается между опухолями типа I, которые включают эндометриоидную, светлоклеточную и низкосортную серозную карциному, и опухолями типа II, содержащими тяжелую серозную карциному с мутацией p53 [2].

В последние годы было обнаружено изменение экспрессии многих биомаркеров, в том числе различных опухолевых супрессоров, таких как ARID1A, p53, p21, p16 и ß-катенин, в подтипах эндометриоидов и светлых клеток [26–29]. Целью этого исследования было оценить их прогностическое значение, особенно в синопсисе всех вышеупомянутых факторов, с помощью иммуногистохимических методов.

Светлоклеточная карцинома яичников обычно демонстрировала сверхэкспрессию или отсутствие экспрессии p53 (81,8%), тогда как эндометриоидная карцинома яичников в основном имела положительную экспрессию p53 (71.4%). Оба подтипа состояли из равных частей сверхэкспрессии p16 / отсутствия экспрессии или положительной экспрессии, и все они были окрашены отрицательно на p21. Эти данные подтверждают результаты различных исследований [30–32], которые показывают, что в большинстве светлоклеточных опухолей яичников обнаруживаются мутации p53, а в большинстве эндометриоидных опухолей — нет. Существует несколько исследований, показывающих, что p16 сверхэкспрессируется при серозной карциноме яичников высокой степени по сравнению с другими морфологическими типами рака яичников [33], тогда как инактивация гена наблюдалась в 3 из 9 эндометриоидных и 1 из 4 светлоклеточных карцином яичников. [34].Другое исследование изучало экспрессию p21 в эндометриоидной и светлоклеточной карциноме яичников и обнаружило отрицательность p21 у 59,5% (эндометриоид) и 31,2% (светлоклетка) [35].

Для карциномы эндометрия мы можем сообщить, что подтипы светлоклеточных клеток состояли из равных частей сверхэкспрессии р53 / отсутствия экспрессии или положительной экспрессии, и все они демонстрировали сверхэкспрессию / отсутствие экспрессии, в то время как эндометриоидные подтипы в большинстве случаев имели положительные p53 (69,5%) и p16 (69,4%). %) окрашивание. Оба подтипа были окрашены преимущественно p21 отрицательными.В нескольких исследованиях распространенность мутации p53 среди светлоклеточной карциномы матки колеблется от 28,5% до 76,9% [36,37].

Однако для эндометриоидной карциномы матки большинство опухолей не имеют мутации p53 [38], что согласуется с нашими результатами. При эндометриоидной карциноме матки паттерн экспрессии p16 обычно описывается как слабо положительный, в отличие от сильной экспрессии, обычно наблюдаемой в эндоцервиальных аденокарциномах обычного типа [39]. Однако другое исследование обнаружило сверхэкспрессию до 33% и отсутствие экспрессии 65% в светлоклеточной карциноме эндометрия и различную экспрессию p16 в эндометриоидной карциноме эндометрия в соответствии со степенью классификации FIGO [40].В FIGO 1 и 2 подтипы эндометриоидов оказались в основном окрашенными на p16 отрицательными, в то время как в FIGO степени 3 около 25% оказались положительными на p16. В отношении экспрессии p21 при раке эндометрия некоторые исследования показали около 54% ​​отрицательности p21, которая увеличивается с возрастом и курением [41]. В противоположность этим результатам другие исследования выяснили, что p21, по-видимому, в основном положительно экспрессируется при раке эндометрия [26]. Противоречивые результаты, относящиеся к p16 и p21, могут быть связаны с разными протоколами окрашивания, пороговыми значениями для экспрессии p16 и p21 и характеристиками исследуемых популяций.

В этом анализе определяли экспрессию ß-катенина в опухолях яичников и матки. Мутации ß-катенина особенно распространены при эндометриоидном раке яичников и матки [22]. Однако их распространенность колеблется в широком диапазоне от 16 до 54% ​​по данным нескольких исследований [42]. Можно подтвердить, что окрашивание ß-катенином n + m + наблюдалось только в эндометриоидных опухолях, в основном маточных.

ARID1A недавно был классифицирован как новый опухолевый супрессор, регулирующий гены, контролируемые р53 [43].Снижение экспрессии ARID1A в основном индуцируется бессмысленными мутациями, а также вставками и делециями в кодирующей ген области, что приводит к распаду мРНК или усечению последовательности [44]. Было опубликовано, что гиперметилирование промотора также может быть ответственным за потерю экспрессии ARID1A [45]. Мутации ARID1A часто встречаются в различных опухолях, включая рак желудка, колоректальный рак, рак груди, рак легких и гинекологический рак [46]. Высокая частота мутаций ARID1A наблюдалась в 46–57% светлоклеточных карцином яичников, 30% эндометриоидных карцином яичников и 40% эндометриоидных карцином матки [15,47,48].В этом исследовании мы также продемонстрировали, что отрицательная экспрессия ARID1A распространена в светлоклеточных (63,6%) и эндометриоидных (19%) опухолях яичников, а также в светлоклеточных (100%) и эндометриоидных (89,8%) раках матки. Более того, мы определили значительную взаимосвязь между потерей ARID1A и более высокими стадиями FIGO, которая аналогична предыдущим исследованиям [49,50].

Пока не найдено исследований, которые изучали бы комбинированный статус ARD1A / ß-катенина опухолей яичников и матки. Однако немногие исследования показывают, что существует связь между двумя генами-супрессорами опухоли.Подавление ARID1A, по-видимому, вызывает субклеточное перераспределение β-catenin от плазматической мембраны в цитоплазму и ядро ​​при раке желудка, что, как было обнаружено, в значительной степени связано с худшим клиническим прогнозом [51]. Другое исследование продемонстрировало, что фактор ремоделирования хроматина ARID1B, формирующий комплекс BAF вместе с ARID1A, репрессирует путь передачи сигналов Wnt / ß-Catenin, указывая тем самым, что это может вносить вклад в развитие рака через дерегуляцию онкогенных и онкогенных путей развития [52].Это также предполагает, что ARID1A может действовать аналогично ARID1B в пути Wnt / β-Catenin. В этом исследовании можно показать значительную корреляцию между ARID1A и ß-катенином. Одновременное ARID1A-негативное окрашивание и окрашивание ß-катенином n + m +, соответственно, окрашивание ß-катенином n-m- обычно наблюдалось при эндометриоидном раке матки с плохой оценкой (G2 и G3) и плохой стадией FIGO (FIGO III и FIGO IV). В многофакторном регрессионном анализе Кокса эта комбинация окрашивания ARID1A и ß-катенина означала 2.В 209 раз повышен риск смерти, связанной с опухолью. Это указывает на то, что соединение пути ARID1A / ß-катенин может играть роль в прогрессировании опухоли при эндометриоидной карциноме эндометрия. Уже можно было продемонстрировать, что потеря ARID1A и мутация ß-катенина, каждая из которых наблюдается индивидуально, важны в прогрессировании различных типов рака человека [16,53,54]. Для дальнейшей оценки связи между β-катенином и геном ремоделирования хроматина ARID1A при эндометриоидной карциноме матки необходимо провести дополнительные исследования.

В настоящем исследовании удалось идентифицировать три прогностических фактора, которые показали различия в независимом анализе выживаемости. Для гена-супрессора опухоли p53 мы смогли показать, что пациенты с избыточной экспрессией или отсутствием экспрессии p53 имели худшую общую выживаемость по сравнению с пациентами с нормальной экспрессией p53. Это согласуется с рядом исследований, определяющих прогностическую ценность p53 при карциноме яичников и матки [27,35] и в отличие от других исследований [54,55].

Можно было наблюдать, что ядерное и мембранное / цитоплазматическое положительное окрашивание, а также ядерное и мембранное отрицательное окрашивание ß-катенина были маркерами худшей общей выживаемости, что согласуется с некоторыми исследованиями [56,57], которые показывают снижение экспрессии ß-катенина на поверхности клеток. был предиктором плохой выживаемости, но не с другими исследованиями [58,59], которые связывают сильную мембранную экспрессию β-катенина с более короткой выживаемостью без прогрессирования заболевания. Несоответствие между этими результатами может быть связано с разными моделями экспрессии ß-катенина и p53 при карциноме яичников и матки, особенно в разной стадии и степени, а также различиями в методах иммуногистохимической интерпретации.

Подобно предыдущим исследованиям, можно определить, что потеря ARID1A в опухолях яичников и матки является предиктором плохой выживаемости [49,60–62]. Сообщалось также, что экспрессия ARID1A является прогностическим маркером для некоторых других видов рака, таких как рак желудка, светлоклеточная почечно-клеточная карцинома и рак шейки матки [63–65].

На этом этапе можно отметить некоторые ограничения этого исследования, которые могут быть рассмотрены в будущих исследованиях. Они включают в основном ограниченное количество случаев в гистологических подгруппах, особенно светлоклеточную карциному с общим числом всего 17 случаев.Чтобы предотвратить эффект, заключающийся в том, что карцинома яичников и матки может быть очень неоднородной при иммуногистохимической интерпретации, построение микроматрицы ткани было выполнено с использованием трех основных биопсий из каждого образца. Тем не менее, некоторые случаи могли быть недостаточно представлены из-за потери материала раковой ткани.

Таким образом, значительная связь между экспрессией AIRD1A и ß-катенина была обнаружена в эндометриоидных опухолях матки. Это предполагает, что одновременное окрашивание ядра ARID1A и положительное окрашивание ядер ß-катенина и мембраны / цитоплазмы (n + m +), соответственно, окрашивание ядер ß-катенина и отрицательное окрашивание мембраны (n-m-) может играть роль в прогрессировании опухоли при раке эндометрия I типа.Кроме того, ARID1A, p53 и ß-катенин оказались тремя многообещающими прогностическими факторами, показывающими значительные различия в независимом анализе выживаемости, что указывает на то, что ARID1A, p53 и ß-катенин могут использоваться наряду с традиционными клиническими и морфологическими факторами для прогнозирования прогноза пациентов с ясным диагнозом. клеточный и эндометриоидный рак яичников и матки.

Ссылки

1. 1.
   Курман Р.Дж., Каракангиу М.Л., Херрингтон С.С., Янг Р.Х. (2014) Международное агентство по изучению рака, Всемирная организация здравоохранения Классификация ВОЗ опухолей женских репродуктивных органов.Франция: Лион: Международное агентство по изучению рака, 2014.
2. 2.
   Shih IeM, Kurman RJ (2004) Онкогенез яичников: предлагаемая модель, основанная на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе. Am J Pathol 164: 1511–1518. pmid: 15111296
3. 3.
   Чо К.Р., Ши ИЭМ (2009) Рак яичников. Анну Рев Патол 4: 287–313. pmid: 18842102
4. 4.
   Crum CP, Drapkin R, Miron A, Ince TA, Muto M, Kindelberger DW et al. (2007) Дистальный отдел маточной трубы: новая модель серозного канцерогенеза таза.Curr Opin Obstet Gynecol 19: 3–9. pmid: 17218844
5. 5.
   Piek JM, Verheijen RH, Kenemans P, Massuger LF, Bulten H, van Diest PJ (2003) Связанный с BRCA1 / 2 рак яичников имеет трубное происхождение: гипотеза. Gynecol Oncol 90: 491.
6. 6.
   Halme J, Hammond MG, Hulka JF, Raj SG, Talbert LM (1984) Ретроградная менструация у здоровых женщин и у пациентов с эндометриозом. Obstet Gynecol 64: 151–154.
7. 7.
   King CM, Barbara C, Prentice A, Brenton JD, Charnock-Jones DS (2016) Модели эндометриоза и их полезность при изучении прогрессирования до светлоклеточной карциномы яичников.Дж. Патол 238: 185–196. pmid: 26456077
8. 8.
   Пирс К.Л., Темплман С., Россинг М.А., Ли А., Ближний AM, Уэбб П.М. и др. (2012) Связь между эндометриозом и риском гистологических подтипов рака яичников: объединенный анализ исследований случай-контроль. Ланцет Онкол 13: 385–394. pmid: 22361336
9. 9.
   Deutsche Krebsgesellschaft DK, AWMF (2016) S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 2.0.
10. 10.
    Сигел Р.Л., Миллер К.Д., Джемал А. (2015) Статистика рака, 2015.CA Cancer J Clin 65: 5–29. pmid: 25559415
11. 11.
    Saso S, Chatterjee J, Georgiou E, Ditri AM, Smith JR, Ghaem-Maghami S (2011) Рак эндометрия. BMJ 343: d3954. pmid: 21734165
12. 12.
    Ван X, Nagl NG, Wilsker D, Van Scoy M, Pacchione S, Yaciuk P и др. (2004) Два родственных белка семейства ARID являются альтернативными субъединицами комплексов SWI / SNF человека. Biochem J 383: 319–325. pmid: 15170388
13. 13.
    Ayhan A, Mao TL, Seckin T, Wu CH, Guan B, Ogawa H, et al.(2012) Потеря экспрессии ARID1A является ранним молекулярным событием в прогрессировании опухоли от эндометриоидной кисты яичника до светлоклеточной и эндометриоидной карциномы. Int J Gynecol Cancer 22: 1310–1315. pmid: 22976498
14. 14.
    Лоури У. Дж., Шилдкраут Дж. М., Акушевич Л., Бентли Р., Маркс Дж. Р., Хантсман Д. и др. (2012) Потеря экспрессии ARID1A-ассоциированного белка — частое явление при светлоклеточном и эндометриоидном раке яичников. Int J Gynecol Cancer 22: 9–14. pmid: 22193641
15. 15.Гуань Б., Мао Т.Л., Пануганти П.К., Кун Э., Курман Р.Дж., Маеда Д. и др. (2011) Мутация и потеря экспрессии ARID1A при эндометриоидной карциноме низкой степени злокачественности. Am J Surg Pathol 35: 625–632. pmid: 21412130
16. 16.
    Мао Т.Л., Ардигьери Л., Айхан А., Куо К.Т., Ву С.Х., Ван Т.Л. и др. (2013) Потеря экспрессии ARID1A коррелирует со стадиями прогрессирования опухоли при эндометриоидной карциноме матки. Am J Surg Pathol 37: 1342–1348. pmid: 24076775
17. 17.
    Levine AJ (1997) p53, клеточный привратник для роста и деления.Ячейка 88: 323–331.
18. 18.
    Эль-Дейри В., Токино Т., Велкулеску В., Леви Д., Парсонс Р., Трент Дж. М. и др. (1993) WAF1, потенциальный медиатор подавления опухоли p53. Ячейка 75: 817–825.
19. 19.
    Michieli P, Chedid M, Lin D, Pierce JH, Mercer WE, Givol D (1994) Индукция WAF1 / CIP1 с помощью p53-независимого пути. Cancer Res 54: 3391–3395.
20. 20.
    Serrano M, Hannon GJ, Beach D (1993) Новый регуляторный мотив в контроле клеточного цикла, вызывающий специфическое ингибирование циклина D / CDK4.Природа 366: 704–707.
21. 21.
    Кэдиган К.М., Пайфер М. (2009) Передача сигналов Wnt от развития к болезни: выводы из модельных систем. Cold Spring Harb Perspect Biol 1: a002881.
22. 22.
    Полакис П. (2007) Многочисленные способы Wnt при раке. Curr Opin Genet Dev 17: 45–51. pmid: 17208432
23. 23.
    Shepherd JH (1989) пересмотрел стадию FIGO для гинекологического рака. Br J Obstet Gynaecol 96: 889–892.
24. 24.
    Remmele W., Stegner HE (1987) Рекомендация по единообразному определению иммунореактивной оценки (IRS) для иммуногистохимического обнаружения рецепторов эстрогена (ER-ICA) в ткани рака молочной железы.Патолог 8: 138–140.
25. 25.
    Емельянова А., Ванг Р., Кширсагар М., Лу Д., Маркс М.А., Ши ИеМ и др. (2011) Паттерны иммуногистохимического окрашивания p53 могут служить суррогатным маркером мутаций TP53 при карциноме яичников: иммуногистохимический анализ и анализ нуклеотидного секвенирования. Мод Патол 24: 1248–1253. pmid: 21552211
26. 26.
    Бучинская Л.Г., Несина И.П. (2006) Экспрессия регуляторов клеточного цикла p53, p21 (WAF1 / CIP1) и p16 (INK4a) в аденокарциноме эндометрия человека.Опыт Онкол 28: 152–155. pmid: 16837908
27. 27.
    Ли ЙХ, Хео ДжХ, Ким Т.Х., Кан Х, Ким Джи, Ким Дж и др. (2011) Значение регуляторных белков клеточного цикла как злокачественных и прогностических биомаркеров эпителиальных опухолей яичников. Int J Gynecol Pathol 30: 205–217. pmid: 21464733
28. 28.
    Saegusa M, Machida BD, Okayasu I (2001) Возможные ассоциации между экспрессией p14 (ARF), p16 (INK4a), p21 (WAF1 / CIP1), p27 (KIP1) и накоплением p53 и балансом апоптоза и пролиферации клеток в карциномы яичников.Рак 92: 1177–1189.
29. 29.
    Стейнбакк А., Скаланд I, Гудлаугссон Э., Янссен Э.А., Кьеллевольд К. Х., Клос Дж. И др. (2009) Прогностическая ценность молекулярных биомаркеров в тканях, удаленных путем выскабливания при раке эндометрия эндометриоидного типа 1 и 2 стадии по FIGO. Am J Obstet Gynecol 200: 78 e71–78.
30. 30.
    Köbel M, Kalloger SE, Boyd N, McKinney S, Mehl E, Palmer C и др. (2008) Подтипы карциномы яичников — это разные заболевания: значение для исследований биомаркеров.PLoS Med 5: e232. pmid: 1

    70

31. 31.
    Lai CR, Hsu CY, Chen YJ, Yen MS, Chao KC, Li AF (2013) Рак яичников, вызванный эндометриозом: исследование биомаркеров микросреды, включая ER, HNF1ss, p53, PTEN, BAF250a и COX-2. J Chin Med Assoc 76: 629–634. pmid: 23962610
32. 32.
    Rechsteiner M, Zimmermann AK, Wild PJ, Caduff R, von Teichman A, Fink D, et al. (2013) Мутации TP53 распространены во всех подтипах эпителиального рака яичников и возникают одновременно с мутациями KRAS муцинозного типа.Опыт Мол Патол 95: 235–241. pmid: 23965232
33. 33.
    Phillips V, Kelly P, McCluggage WG (2009) Повышенная экспрессия p16 в серозной и недифференцированной карциноме высокой степени злокачественности по сравнению с другими морфологическими типами карциномы яичников. Int J Gynecol Pathol 28: 179–186. pmid: 1

    15

34. 34.
    Итикава Ю., Йошида С., Кояма Ю., Хираи М., Исикава Т., Нисида М. и др. (1996) Инактивация генов p16 / CDKN2 и p15 / MTS2 при различных гистологических типах и клинических стадиях первичных опухолей яичников.Int J Cancer 69: 466–470.
35. 35.
    Skirnisdottir I, Seidal T (2013) Связь статуса p21, p21, p27 и p21 p53 с гистологическими подтипами и прогнозом эпителиального рака яичников на низкой стадии. Геномика рака Протеомика 10: 27–34. pmid: 23382584
36. 36.
    Хоанг Л.Н., Макконечи М.К., Мэн Б., Макинтайр Дж. Б., Эванович С., Гилкс С.Б. и др. (2015) Целевой анализ мутаций светлоклеточного рака эндометрия. Гистопатология 66: 664–674. pmid: 25308272
37. 37.Араи Т., Ватанабе Дж., Кавагути М., Камата Ю., Нисимура Ю., Джобо Т. и др. (2006) Светлоклеточная аденокарцинома эндометрия является биологически отличным от эндометриоидной аденокарциномой структурой. Int J Gynecol Cancer 16: 391–395.
38. 38.
    Альварес Т., Миллер Э, Дуска Л., Олива Э (2012) Молекулярный профиль эндометриоидной карциномы эндометрия 3 степени: это рак эндометрия типа I или типа II? Am J Surg Pathol 36: 753–761. pmid: 22498825
39. 39.
    McCluggage WG, Jenkins D (2003) иммунореактивность p16 может помочь в различении аденокарциномы эндометрия и эндоцервикальной аденокарциномы.Int J Gynecol Pathol 22: 231–235. pmid: 12819388
40. 40.
    Reid-Nicholson M, Iyengar P, Hummer AJ, Linkov I, Asher M, Soslow RA (2006) Иммунофенотипическое разнообразие аденокарцином эндометрия: значение для дифференциальной диагностики. Мод Патол 19: 1091–1100. pmid: 16648864
41. 41.
    Феликс А.С., Шерман М.Э., Хьюитт С.М., Гунья М.З., Ян Х.П., Кора Р.Л. и др. (2015) Экспрессия белков клеточного цикла в популяционном исследовании рака яичников и эндометрия. Передний Онкол 5:25.pmid: 25709969
42. 42.
    Белл Д.А. (2005) Происхождение и молекулярная патология рака яичников. Mod Pathol 18 Suppl 2: S19–32.
43. 43.
    Guan B, Wang TL, Shih IeM (2011) ARID1A, фактор, который способствует образованию SWI / SNF-опосредованного ремоделирования хроматина, является опухолевым супрессором при гинекологическом раке. Cancer Res 71: 6718–6727. pmid: 21

    1

44. 44.
    Wu JN, Roberts CW (2013) Мутации ARID1A при раке: еще один эпигенетический опухолевый супрессор? Рак Discov 3: 35–43.pmid: 23208470
45. 45.
    Чжан X, Сунь Ц., Шан М., Ню М., Лю Т., Ся Б и др. (2013) Гиперметилирование промотора гена ARID1A отвечает за низкую экспрессию его мРНК при многих инвазивных формах рака молочной железы. PLoS One 8: e53931. pmid: 23349767
46. 46.
    Джонс С., Ли М., Парсонс Д. В., Чжан Х, Весселинг Дж., Кристель П. и др. (2012) Соматические мутации в гене ремоделирования хроматина ARID1A встречаются при нескольких типах опухолей. Хум Мутат 33: 100–103. pmid: 22009941
47. 47.Джонс С., Ван Т.Л., Ши Ием, Мао Т.Л., Накаяма К., Роден Р. и др. (2010) Частые мутации гена ремоделирования хроматина ARID1A при светлоклеточном раке яичников. Наука 330: 228–231. pmid: 20826764
48. 48.
    Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM, Zhao Y, Tse K, Zeng T. и др. (2010) Мутации ARID1A в карциномах яичников, связанных с эндометриозом. N Engl J Med 363: 1532–1543. pmid: 20942669
49. 49.
    Fadare O, Renshaw IL, Liang SX (2012) Имеет ли потеря экспрессии ARID1A (BAF-250a) в светлоклеточных карциномах эндометрия какое-либо клинико-патологическое значение? Пилотная оценка.J Рак 3: 129–136. pmid: 22408686
50. 50.
    Вернер Х.М., Берг А., Вик Э., Биркеланд Э., Кракстад С., Кусонмано К. и др. (2013) Утрата ARID1A преобладает при гиперплазии эндометрия с атипией и эндометриоидными карциномами низкой степени злокачественности. Мод Патол 26: 428–434. pmid: 23080032
51. 51.
    Ян Х. Б., Ван Х. Ф., Чжан Ц., Тан З. К., Цзян Ю. Х., Фань Х. З. и др. (2014) Снижение экспрессии гена ремоделирования хроматина ARID1A усиливает миграцию и инвазию клеток рака желудка за счет подавления транскрипции E-кадгерина.Канцерогенез 35: 867–876. pmid: 24293408
52. 52.
    Василеу Г., Экичи А.Б., Уэбе С., Цвейер С., Хойер Дж., Энгельс Х. и др. (2015) Фактор ремоделирования хроматина ARID1B подавляет передачу сигналов Wnt / бета-катенин. Am J Hum Genet 97: 445–456. pmid: 26340334
53. 53.
    Voeller HJ, Truica CI, Gelmann EP (1998) Мутации бета-катенина при раке простаты человека. Cancer Res 58: 2520–2523.
54. 54.
    Yokoyama Y, Mori S, Hamada Y, Hieda M, Kawaguchi N, Shaker M и др.(2011) Фактор роста, полученный из тромбоцитов, регулирует прогрессирование рака груди посредством экспрессии бета-катенина. Патобиология 78: 253–260. pmid: 21849806
55. 55.
    Skirnisdottir IA, Sorbe B, Lindborg K, Seidal T (2011) Прогностическое влияние p53, p27 и C-MYC на клинико-патологические особенности и исход на ранней стадии (FIGO I-II) эпителиального рака яичников. Int J Gynecol Cancer 21: 236–244. pmid: 21270607
56. 56.
    Faleiro-Rodrigues C, Macedo-Pinto I, Pereira D, Lopes CS (2004) Потеря бета-катенина связана с плохой выживаемостью при карциномах яичников.Int J Gynecol Pathol 23: 337–346. pmid: 15381903
57. 57.
    Воутилайнен К.А., Анттила М.А., Силланпаа С.М., Роппонен К.М., Саарикоски С.В., Юхола М.Т. и др. (2006) Прогностическое значение комплекса E-кадгерин-катенин при эпителиальном раке яичников. Дж. Клин Патол 59: 460–467. pmid: 16461565
58. 58.
    Боднар Л., Станчак А., Черняк С., Смотер М., Цихович М., Козловски В. и др. (2014) Путь Wnt / бета-катенин как потенциальный прогностический и прогностический маркер у пациентов с распространенным раком яичников.J Ovarian Res 7:16. Pmid: 24499657
59. 59.
    Wang H, Wang H, Makki MS, Wen J, Dai Y, Shi Q и др. (2014) Сверхэкспрессия бета-катенина и циклина D1 предсказывает плохой прогноз при серозной карциноме яичников. Int J Clin Exp Pathol 7: 264–271. pmid: 24427347
60. 60.
    Итамочи Х., Оуми Н., Оиси Т., Сёдзи Т., Фудзивара Х., Сугияма Т. и др. (2015) Потеря экспрессии ARID1A связана с плохим прогнозом у пациентов со светлоклеточной карциномой яичника I / II стадии.Int J Clin Oncol 20: 967–973. pmid: 25744580
61. 61.
    Катагири А., Накаяма К., Рахман М.Т., Рахман М., Катагири Х., Накаяма Н. и др. (2012) Потеря экспрессии ARID1A связана с более короткой выживаемостью без прогрессирования и химиорезистентностью при светлоклеточном раке яичников. Мод Патол 25: 282–288. pmid: 22101352
62. 62.
    Yokoyama Y, Matsushita Y, Shigeto T, Futagami M, Mizunuma H (2014) Снижение экспрессии ARID1A коррелирует с химиорезистентностью при эпителиальном раке яичников.J Gynecol Oncol 25: 58–63. pmid: 24459582
63. 63.
    Cho H, Kim JS, Chung H, Perry C, Lee H, Kim JH (2013) Потеря экспрессии ARID1A / BAF250a связана с прогрессированием опухоли и неблагоприятным прогнозом при раке шейки матки. Хум Патол 44: 1365–1374. pmid: 23427874
64. 64.
    Lichner Z, Scorilas A, White NM, Girgis AH, Rotstein L, Wiegand KC и др. (2013) Ген ремоделирования хроматина ARID1A является новым прогностическим маркером светлоклеточной почечно-клеточной карциномы. Am J Pathol 182: 1163–1170.pmid: 23416164
65. 65.
    Ван Д.Д., Чен Ю.Б., Пан К., Ван В., Чен С.П., Чен Дж.Г. и др. (2012) Снижение экспрессии гена ARID1A связано с плохим прогнозом при первичном раке желудка. PLoS One 7: e40364. pmid: 22808142

(S028) Есть ли разница в выживаемости между пациентами с серозным, светлоклеточным раком матки и раком эндометрия 3 степени? Анализ национальной базы данных по раку

Мэри МакГунигал, Джерри Лю, доктор медицины, Манджит Чада, доктор медицины, Вишал Гупта, доктор медицины; Медицинская школа Икана на горе Синай

ЦЕЛИ: Гистологические исследования высокого риска, включая папиллярно-серозный рак матки (UPSC), светлоклеточный рак (CC) и эндометриоидную аденокарциному (EAC) высокой степени (G3), имеют худший прогноз по сравнению с G1–2 EAC.Неизвестно, являются ли результаты EAC G3 более похожими на результаты UPSC / CC или G1–2 EAC. Целью этого исследования было сравнение общей выживаемости (OS) среди UPSC, CC и G1–3 EAC для Международной федерации гинекологии и акушерства (стадии FIGO) I – III.

МЕТОДЫ: Национальная база данных по раку (NCDB) была запрошена для пациентов с диагнозом UPSC, CC и EAC стадии I – III по FIGO (классификация 1988 г.) в 1998–2009 гг., Перенесших хирургическое вмешательство в качестве окончательного лечения. Пациенты с неизвестной степенью / стадией, нехирургической первичной терапией, другими гистологическими исследованиями и периодом наблюдения <30 дней были исключены.ОС рассчитывалась с использованием метода предела произведения Каплана-Мейера и сравнивалась с использованием лог-ранговых тестов.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Из 461 307 пациентов в базе данных по раку эндометрия в общей сложности 109 336 пациентов соответствовали нашим критериям включения. Для пациентов со стадией I болезни (n = 95 432) 5-летняя выживаемость составила 92,3% для G1 EAC, 86,3% для G2 EAC, 74,4% для G3 EAC, 68,7% для CC и 68,0% для UPSC. Для пациентов со стадией II (n = 6519) 5-летняя ОВ составила 85,9% для G1 EAC, 77,3% для G2 EAC, 60,5% для G3 EAC, 53.9% для CC и 50,2% для UPSC. Для пациентов со стадией III (n = 7385) 5-летняя выживаемость составила 78,3% для G1 EAC, 65,0% для G2 EAC, 43,5% для G3 EAC, 36,1% для CC и 30,7% для UPSC ( P значения для логранговые тесты равенства по стратам <0,0001). Согласно многофакторному анализу, черная раса, возраст ≥ 60 лет, более высокая стадия, более высокий класс, гистология высокого риска, получение химиотерапии и более высокие показатели сопутствующей патологии - все они значимо ( P <0,0001) предсказывали смерть.

ВЫВОДЫ: Результаты показывают, что G3 EAC имеет немного более благоприятную выживаемость, чем UPSC и CC, но предсказуемо хуже, чем G1–2 EAC.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, следует ли реклассифицировать G3 EAC как рак 2 типа.

Протоколы 98 ^-го Ежегодного собрания Американского радиевого общества — americanradiumsociety.org

Прогностическая роль изоформ сплайсинга NF-YA и статуса ламина А в раке эндометрия низкой степени злокачественности

ВВЕДЕНИЕ

Рак эндометрия (ЭК) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием половых путей и встречается у женщин репродуктивного возраста и в постменопаузе.Большинство случаев ЭК носят спорадический характер, и только 10% считаются известными [1]. В целом, у пациенток с ЭК прогноз хороший, так как ранняя диагностика часто встречается, и болезнь обычно не распространяется за пределы матки. Однако прогноз рецидивирующего или метастатического ЭК остается плохим, и для улучшения терапии важно понимать процессы, которые тормозят и стимулируют прогрессирование рака. ЭК классифицируется как тип I или тип II на основе гистологических свойств. Тип I, также называемый эндометриоидным типом (ЭЭК) из-за его гистологического сходства с эндометрием, составляет примерно 70–80% спорадических ЭК.Большинство опухолей типа I возникают в условиях беспрепятственной стимуляции эстрогенами, что приводит к гиперплазии эндометрия, обычно классифицируемой как 1, 2 или 3 степени (G1, G2 или G3) в зависимости от их гистологического сходства с эндометрием [1]. В отличие от опухолей типа I, поражения типа II обычно относятся к G3 и не связаны с воздействием эстрогена или гиперплазией эндометрия и включают злокачественные новообразования высокого риска, такие как серозно-папиллярная и светлоклеточная карцинома, как правило [1]. Выявление пациентов с плохим прогнозом среди пациентов с предполагаемым низким риском, эндометриоидом G1, представляет собой особую терапевтическую проблему.Было установлено несколько прогностических факторов, таких как гистологический тип, гистологическая степень, хирургическая стадия, поражение тазовых лимфатических узлов и инвазия миометрия [2, 3, 4] и [5]. Между тем, некоторые биологические молекулы были идентифицированы как прогностические маркеры ЭК, такие как KRAS, PTEN, EGFR, FGFR, P53, HER2 и рецепторы эстрогена (ER) [6], но необходимы дополнительные усилия для выявления новых биомаркеров с потенциальным потенциалом. для более систематической интеграции в клиническую практику индивидуализированной терапии в ЭК.

Фактор ядерной транскрипции (NF-Y) — это фактор транскрипции, который активирует гены, участвующие в стимуляции роста, включая гены, регулирующие клеточный цикл. Многочисленные открытия подчеркивают, что NF-Y участвует в развитии рака [7], [8], [9] и [10]. NF-Y состоит из трех различных субъединиц: YA, YB и YC. Субъединица NF-YA имеет две разные изоформы, NF-YAl (длинную) и NF-YAs (короткую), полученные в результате альтернативного сплайсинга. Предыдущие исследования продемонстрировали, что NF-YAs подавляется, тогда как NF-YA1 активируется во время дифференцировки hESCs, мышиных ES-клеток и гемопоэтических стволовых клеток [11], [12] и [13].Хотя мутации в субъединицах NF-Y никогда не были конкретно идентифицированы в опухолях, систематическое изучение профилей экспрессии белка показывает, что мишени NF-Y активируются при различных типах рака. Недавно информатический анализ и исследования профиля экспрессии на микроматрицах, проведенные при различных гинекологических раковых опухолях, показали, что также в этих опухолях повышается регуляция нескольких генов-мишеней NF-Y [14].

Экспрессия ER коррелировала со стадией EC, гистологической степенью и выживаемостью [15].Потеря ЭР в значительной степени связана с агрессивным фенотипом и плохой выживаемостью у пациентов с ЭК [16]. В частности, на ранней стадии, хорошо дифференцированные ECs обычно сохраняют экспрессию ER, тогда как на поздней стадии, плохо дифференцированные опухоли часто лишены одного или обоих рецепторов. В матке человека ER-α является преобладающим подтипом [17], и ER-β, как предполагается, играет определенную роль, модулируя функцию ER-α [18] и [19]. Недавно была предложена связь между статусом рецепторов гормонов и эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT) [20].EMT позволяет эпителиальным опухолевым клеткам приобретать аналогичный мезенхимальный потенциал с увеличением подвижности и способности экстравазировать и циркулировать. В EC изменение маркеров EMT, включая несколько miRNAs, включая семейство miR200, было идентифицировано при метастатическом заболевании и связано с уменьшением выживаемости [20].

Ядерные ламины представляют собой белки промежуточных филаментов типа V, которые критически важны для структурных свойств ядра и участвуют в миграции и дифференцировке клеток [21] и [22].Ламины A-типа, наиболее представленными изоформами которых являются ламины A и C, являются альтернативно сплайсированными продуктами одного и того же гена. О потере экспрессии ламина А сообщалось для нескольких типов рака [22], [23] и [24], недавно также для EC [25].

В настоящем исследовании мы оценили изоформы NF-YA и экспрессию ламина А в нескольких образцах ЭК и определили их как новые потенциальные прогностические биомаркеры ЭК. Мы впервые сообщаем, что конкретная изоформа сплайсинга NF-YA, NF-YAs, связана с развитием ЭК.В нашей когорте EEC G1, NF-YAs был экспрессирован примерно в 55% образцов, тогда как он был обнаружен во всех ECs более высокого уровня и неэндометриоидных (NEM). Кроме того, наши данные показывают, что имеет место ассоциация между изоформой NF-YAs и более низкой экспрессией мРНК ER-α (ESR1). Интересно, что кластеризация изоформ NF-YA в G1 EEC указывает на обратную связь между экспрессией NF-YAs и ламина A и прямую корреляцию с увеличением уровней miR-200.

Наши результаты позволяют предположить, что NF-YAs и ламин А являются новыми биомаркерами с потенциалом для более систематической интеграции в клиническую практику индивидуализированной терапии ЭК, в частности, при злокачественных новообразованиях низкой степени злокачественности.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Изоформы сплайсинга NF-YA по-разному экспрессируются в тканях ЭК

Мы проанализировали экспрессию субъединиц NF-YA и NF-YB в нескольких образцах ЭК FFPE, клинико-патологические особенности которых описаны в таблице 1, и сравнили уровень экспрессии белка двух субъединиц в образцах EC и NE FFPE (рис. 1A).

Таблица 1: Клинико-патологические особенности 87 ЭК

лет)

33902

)

57,1%)

17902 9000%

RT = адъювантная радиотерапия; CHT = адъювантная химиотерапия; ИМТ = индекс массы тела;

MI = инфильтрация миометрия.

Рисунок 1: Анализ изоформ NF-YA и экспрессии белка ламина А в доброкачественных тканях и тканях ЭК. A. Репрезентативные иммуноблоттинги белков, экстрагированных из доброкачественных (NE), G1 низкой степени (G1) и высокой степени эндометриоидного рака (G2-G3) и неэндометриоидных (NEM) EC FFPE тканей с анти-NF-YA, анти-NF -YB, антитела против ламина А.Пунктирные линии разделяют разные группы. Анти-β-актин использовали в качестве контроля нагрузки. B. Средняя экспрессия отношения NF-YAs к экспрессии мРНК NF-YA1, исследованная с помощью qRT-PCR ± SD в тканях G1 EEC. Экспрессию мРНК нормализовали по уровням 18S рРНК. Планки погрешностей указывают на стандартную ошибку.

Мы не обнаружили каких-либо значительных изменений уровней белка NF-YA и NF-YB в ЭК по сравнению с тканями NE, но, что очень интересно, мы наблюдали другой и специфический электрофоретический профиль изоформ сплайсинга NF-YA.Мы обнаружили, что в тканях NE длинная изоформа NF-YA (NF-YA1) была основной экспрессируемой формой, тогда как короткая изоформа (NF-YAs) в основном не определялась. Интересно, что NF-YAs четко определялся в тканях ЭК (рис. 1А), что свидетельствует о его специфической ассоциации с фенотипом опухоли. NF-YAs был экспрессирован во всех более высоких классах, G2 и G3 EEC и тканях NEM, тогда как он был обнаружен только в 55% наших образцов G1 (G1). Этот результат предполагает, что NF-YAs может представлять собой маркер ЭК, а также индикатор агрессивности опухоли.Оценка соотношения экспрессии мРНК NF-YAs и NF-YAl (NF-YAs / NF-YAl) с помощью qRT-PCR с использованием праймеров, предназначенных для специфической амплификации только мРНК NF-YA1 или NF-YAs, была очень похожа в NE и G1. Ткани EEC (рис. 1B), что указывает на то, что уровни белка изоформ NF-YA очень вероятно зависят от посттранскрипционных механизмов.

Обнаружение NF-YAs в тканях G1 EEC коррелирует со снижением экспрессии мРНК ERs

Мы сначала проанализировали статус ERs, чтобы оценить его прогностические значения в нашей когорте пациентов (Таблица 2).В G1 EEC было обнаружено, что 27,5% и 31% тканей экспрессируют низкие уровни мРНК ER-α (ESR1) и ER-β (ESR2), соответственно. Наблюдалась большая понижающая модуляция мРНК ESR1 и ESR2 в 61,2% и 77,5% образцов ЭК высокого класса и 77,7% и 88,8% образцов NEM соответственно (Таблица 2), что указывает на то, что снижение уровня ER связано с продвинутой стадией. ЕС. Стоит отметить, что уровни экспрессии мРНК ESR2 были очень разными в нашей когорте образцов. Основываясь на этих доказательствах, мы сосредоточились на статусе ESR1, чтобы коррелировать уровень его экспрессии в подтипах EC.Результаты показали корреляцию снижения экспрессии ESR1 с агрессивным клинико-патологическим фенотипом (рис. 2А). Затем мы сосредоточили наше внимание на экспрессии мРНК ESR-1 и экспрессии изоформ NF-YA в EEC G1, где наблюдалась гетерогенная экспрессия NF-YA двух изоформ сплайсинга. Мы наблюдали связь между присутствием NF-YAs и более низкими уровнями мРНК ESR1 (Рисунок 2A и Таблица 2), что указывает на возможное участие NF-YAs в агрессивности EC. Следует отметить, что уровни мРНК ESR1 в NF-YAs-положительных тканях были очень похожи на уровни более высоких классов (G2 и G3), тогда как в NF-YAs-отрицательных (NF-YAs-) образцах были сопоставимы с уровнями NE тканей ( Рисунок 2 и Таблица 2).Эти результаты убедительно подтверждают корреляцию между статусом ER и экспрессией NF-YAs.

Таблица 2: Гистологический класс ЭК в зависимости от низких уровней экспрессии LMNA, ESR1, ESR2 и индекса E / N

30902 (61,2%)

Гистологический класс ЕС по отношению к низким уровням экспрессии LMNA, ESR1, ESR2 и индекса E / N (CDh2 / CDh3). МРНК LMNA, ESR1, ESR2, CDh2 и CDh3 исследовали с помощью qRT-PCR. Низкий уровень = экспрессия мРНК в ЭК в доброкачественных образцах (кратность выше NE) ≤ 0,5.

Рисунок 2: Снижение уровней мРНК ESR1 связано с увеличением экспрессии CDh3. Среднее значение экспрессии мРНК ESR-1 A. и CDh3 B. мРНК в тканях EC, исследованных с помощью qRT-PCR ± SD.Экспрессию мРНК нормализовали для уровней 18S рРНК в качестве эндогенного контроля. Статистическая значимость: * P≤0,05, ** P≤0,01, *** P≤0,001 по сравнению с NE. Планки погрешностей указывают на стандартную ошибку.

Повышающая регуляция семейства miR-200 обратно коррелирует с экспрессией ZEBs в ECs и связана с экспрессией NF-YAs в G1 EEC

Недостаток ER-α недавно был связан с EMT [26]. Семейство miR-200 широко изучалось в отношении его роли в регуляции генов EMT. Стоит отметить, что повышающая регуляция miR-200a и потеря ER связаны с плохим прогнозом [29].Анализ данных qRT-PCR показал, что все члены проанализированного семейства miR-200 (miR-200a, miR-200b, miR-200c и miR-141) имели повышенную регуляцию на всех стадиях ЭК по сравнению с тканями NE ( Рисунок 3A), что подтверждает результаты, полученные в предыдущих исследованиях [27, 28] и [29]. Чтобы проверить активность miR-200 в EC, мы также проанализировали уровень экспрессии ZEB1 и ZEB2 (рис. 3B), хорошо зарекомендовавших себя в качестве прямых мишеней семейства miR-200. В EC уровни ZEB1 и ZEB2 были ниже и далее снижались в NEM, таким образом подтверждая гипотезу об усиленной трансляционной активности членов семейства miR-200 с более агрессивным фенотипом.Затем мы сосредоточили наш анализ на нашем подмножестве образцов G1. Интересно, что мы наблюдали последовательное увеличение экспрессии семейства miR-200 (рис. 3C), обратно пропорциональное уровням мРНК ZEB в положительных NF-YAs по сравнению с отрицательными образцами EEC NF-YAs G1 (рис. 3D), что подтверждает гипотезу о корреляции между Экспрессия NF-YAs и агрессивность опухоли. Наконец, чтобы лучше охарактеризовать возможное участие EMT в G1 EEC, мы оценили экспрессию мРНК N-кадгерина ( CDh3 ), мезенхимального маркера, с помощью qRT-PCR и отношения E-кадгерина к N-кадгерину (E / N ), показатель дифференцированного фенотипа.Уровни CDh3 были увеличены во всех тканях ЭК, и дальнейшее значительное повышение наблюдалось при более агрессивных фенотипах (рис. 2В). Более того, как показано в Таблице 2, мы обнаружили, что 31%, 52% и 44% случаев имели низкий индекс E / N в G1, G2-G3 и NEM, соответственно, что указывает на тенденцию к EMT в более агрессивных EC. Анализ наших тканей G1 показал отсутствие какой-либо модуляции уровней мРНК CDh3, и отношения E / N у положительных по NF-YAs по сравнению с отрицательными по NF-YAs (рис. 2B и таблица 2), что позволяет предположить, что CDh2 и CDh3 Экспрессия не очень вероятно связана с дифференциальной экспрессией изоформ NF-YA в G1 EEC.

Рисунок 3: экспрессия miR-200 и ZEB в тканях EC FFPE. Среднее значение экспрессии членов семейства miR-200 (miR-200a, miR-200b, miR-200c и miR-141) A , ZEB1 и ZEB2 B , мРНК в доброкачественных (NE), G1 EEC, G2- G3 EEC и ткани NEM FFPE. Среднее значение экспрессии членов семейства miR-200 (miR-200a, miR-200b, miR-200c и miR-141) C , а также ZEB1 и ZEB2 D , мРНК в доброкачественных (NE), положительных по NF-YAs (NF-YA +) и отрицательные (NF-YAs-) G1 субнаборы тканей EEC FFPE.Анализ проводили методом qRT-PCR ± SD. Экспрессию miRNA нормализовали с использованием малой ядерной РНК U6 в качестве эндогенного контроля. Экспрессию мРНК нормализовали для уровней 18S рРНК в качестве эндогенного контроля. Статистическая значимость: * P≤0,05, ** P≤0,01, *** P≤0,001, планки ошибок указывают стандартную ошибку.

Пониженные уровни ламина А связаны с прогрессированием и агрессивностью ЭК, а экспрессия NF-YAs в G1 EEC

Сообщается, что ламин A является прямой мишенью miR-9 и что повышенная регуляция экспрессии miR-9 происходит в ЭК [30 ].Мы оценили белок ламина А (рис. 1А) и экспрессию мРНК (рис. 4А), а также уровни miR-9 (рис. 4В) в нашей когорте тканей ЭК. Результаты показали потерю экспрессии ламина A в EC и снижение уровня мРНК ламина A . уровни мРНК были связаны со сверхэкспрессией miR-9 (фиг. 4B). Интересно, что данные, полученные путем сравнения уровней мРНК ламина A в двух подгруппах тканей G1 EEC, показали, что снижение уровня ламина A было значительно выше ( P ≤ 0,01) у NF-YAs-положительных по сравнению с NF-YAs-отрицательными. образцы (рис. 4А).Более того, уровни ламина А в тканях, положительных по NF-YAs, были сопоставимы с уровнями EEC высокого уровня. Эти данные дополнительно подтверждают потенциальную роль NF-YAs и ламина А как молекулярного индикатора агрессивности опухоли на ранней стадии ЭК.

Рисунок 4: Оценка экспрессии ламина А и mir-9 в ЭК. Среднее значение экспрессии мРНК LMNA A. и miR-9 B. в доброкачественных (NE), в двух подмножествах тканей FFPE G1 EEC (NF-YAs- и NF-YAs +) G1 EEC, G2-G3 EEC и ткани NEM FFPE, исследованные с помощью qRT-PCR ± SD.Экспрессию мРНК нормализовали по уровням 18S рРНК. Экспрессию miRNA нормализовали с использованием малой ядерной РНК U6 в качестве эндогенного контроля. Статистическая значимость: * P≤0,05, ** P≤0,01, *** P≤0,001. Планки погрешностей указывают на стандартную ошибку.

ОБСУЖДЕНИЕ

Недавнее исследование, основанное как на информационном анализе, так и на экспериментальных данных, выявило NF-Y как один из ключевых компонентов дерегуляции транскрипции при гинекологическом раке [14]. В соответствии с этим мы определили конкретную изоформу сплайсинга регуляторной субъединицы NF-Y, NF-YA, как новый потенциальный индикатор агрессивности при низком уровне G1 EEC.Действительно, хотя в большинстве случаев G1 EEC не ведет себя агрессивно, в редких случаях даже низкодифференцированные, хорошо дифференцированные аденокарциномы эндометрия могут прогрессировать очень агрессивно. Мы наблюдали, что короткая изоформа NF-YA (NF-YAs) не обнаруживалась в доброкачественных тканях, тогда как длинная изоформа NF-YA (NF-YAl) всегда экспрессировалась, тогда как NF-YAs постоянно экспрессировалась в EEC высокой степени G2 / G3 и в тканях. Подтипы NEM. Интересно, что в низкосортных EEC G1 наблюдалась гетерогенная экспрессия NF-YAs с некоторыми образцами, экспрессирующими исключительно NF-YA1, и другими образцами, экспрессирующими обе изоформы.Основываясь на этом наблюдении, теперь мы можем разделить низкосортную EEC G1 на две подгруппы: одна экспрессирует только NF-YAl, NF-YAs отрицательная (NF-YAs-), а другая экспрессирует обе изоформы, NF-YAs положительные (NF-YAs + ). Исключительное присутствие изоформы NF-YA1 в доброкачественных тканях предполагает, что она может представлять собой маркер дифференцировки и что присутствие NF-YAs может быть связано с увеличением пула низкодифференцированных клеток в тканях опухолей.

Чтобы лучше охарактеризовать значимость гетерогенной экспрессии изоформ NF-YA в G1 EEC, мы проанализировали статус рецептора эстрогена (ER).Хорошо задокументировано, что более высокий уровень ER в значительной степени связан с хорошим прогнозом, и что хорошо дифференцированные EC на ранней стадии обычно сохраняют свою экспрессию, тогда как у низкодифференцированных опухолей часто отсутствует один или оба этих рецептора [18] и [26]. В текущем исследовании мы сначала подтвердили эту корреляцию, чем путем кластеризации образцов, экспрессирующих и не экспрессирующих NF-YAs в G1 EEC, мы подчеркиваем сильную корреляцию между потерей ER и присутствием NF-YAs.

Недавнее исследование показало, что отсутствие ER-α коррелирует с эпителиальным мезенхимальным переходом и метастазированием [26].В соответствии с этим, ER регулируют транскрипцию членов семейства miR-200, семейства miRNA, которые, как известно, поддерживают эпителиальный фенотип при нескольких формах рака, среди которых при низкоуровневой EEC [31], [32], [33], [34] и [35]. В G1 EEC мы наблюдали повышенную регуляцию членов семейства miR-200. Значительное увеличение мРНК N-кадгерина и более низкий индекс E-кадгерин / N-кадгерин наблюдалось в более агрессивных тканях ЭК, что подтверждает связь высокой сигнатуры EMT с агрессивностью опухоли и плохим прогнозом.Однако наш анализ не выявил корреляции между экспрессией N-кадгерина, E-кадгерина и NF-YAs в низкосортных EEC G1.

Ретроспективный анализ нашей когорты низкоуровневой EEC G1 показал, что оба пациента, у которых развились рецидивы печени и легких, принадлежали к подгруппе с положительным результатом NF-YAs. Учитывая относительную редкость отдаленных метастазов в G1 EEC (<5%) и небольшое количество случаев, необходимы дальнейшие исследования для оценки возможной корреляции между экспрессией NF-YAs и риском рецидива.

Экспрессия ламина А часто коррелирует с подтипами рака и агрессивностью рака, пролиферативной способностью и состоянием дифференцировки [22], [23], [24] и [25]. Недавно мы сообщили, что изменение уровней ламина А может быть использовано в качестве прогностического биомаркера ЭК и корреляции его пониженных уровней экспрессии с повышенной инфильтрацией миометрия на ранних стадиях ЭК [25]. Очень интересно, что мы наблюдали обратную корреляцию между экспрессией NF-YAs и ламина A, что дополнительно подтверждает гипотезу о возможном участии NF-YAs в дифференцировке и агрессивности опухолей.В соответствии с этим, мы недавно охарактеризовали роль ламина А в противодействии транскрипционной активности NF-Y в раковых клетках [36]. Таким образом, мы предполагаем, что сопутствующая экспрессия NF-YAs и понижающая модуляция ламина А могут быть связаны с повышенной скоростью пролиферации и более инвазивным фенотипом раковых клеток.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить и лучше охарактеризовать наши результаты, учитывая также новую геномную характеристику ЭК, недавно представленную Исследовательской сетью атласа генома рака (TCGA) [37].

В заключение, наши данные подчеркивают, что комбинация экспрессии NF-YAs, ламина A и ER может быть новой потенциальной прогностической сигнатурой для новых подходов к стратификации в ECs G1 низкой степени злокачественности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Когорта пациентов

Ретроспективная когорта фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) образцов от пациентов с EC (n = 87) и NE образцов (FFPE) от пациентов, перенесших гистерэктомию для лечения других заболеваний. доброкачественные заболевания (n = 13).В соответствии с гистологической степенью, мы проанализировали 29 ЭК низкой степени (G1), 49 ЭК высокой степени (G2 / G3) и 9 неэндометриоидных тканей (NEM). У 79,6% пациентов высокой степени (G2 / G3) развились метастазы (Таблица 1). Были взяты образцы биопсии для первичных опухолей в образцах гистерэктомии.

Экстракция РНК и RT-PCR

Суммарная РНК, полученная из тканей FFPE, экстрагировалась с использованием набора PureLink ™ FFPE Total RNA Isolation Kit (Invitrogen), следуя инструкциям производителя, и подвергалась обратной транскрипции с использованием набора реагентов PrimeScript RT (Takara).Качество общей РНК измеряли с помощью спектрофотометра NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, Wilmington DE, США). Количественную ПЦР (qPCR) проводили с использованием SYBR Select (Applied Biosystems) на приборе ABI Prism 7500 (Applied Biosystems). Экспрессию мРНК нормализовали по уровням 18S рРНК. Относительную экспрессию мРНК рассчитывали с использованием сравнительного метода Ct (2-ΔΔCt). Используемые праймеры перечислены в таблице 3.

Таблица 3: Праймеры для ПЦР для количественной оценки мРНК

9

9908

TGGCAGGTCCCAGATTACATG

TACTGACCAACCTGGCAGACAG

TGGACCTGATCATGGAGGGT

Анализ амплификации микроРНК

с обратной транскрипциейНа первом этапе обратной транскрипции 10 нг РНК использовали в реакциях со специфическим праймером ОТ стебель-петля для miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141 и miR-9 и эндогенным контрольным праймером для малых ядер. РНК U6. Реакцию проводили с помощью набора для обратной транскрипции TaqMan MicroRNA в соответствии с протоколом производителя (Applied Biosystems, Foster City, CA). На втором этапе образцы кДНК амплифицировали в приборе 7500 для ПЦР в реальном времени (Applied Biosystems) с помощью специфического анализа TaqMan miR-200a, miR-141 и miR-205 и малой ядерной РНК U6 в качестве эндогенного контроля.Относительное количество (RQ) каждой miRNA рассчитывали сравнительным методом CT (2-ΔΔCT), в котором ΔΔCT рассчитывали следующим образом: ΔΔCT = (CTmiR-of-Interest — CTU6) рак — (CTmiR-of-Interest — CTU6) доброкачественная.

Иммуноблоттинг

Парафин из тонких срезов образцов FFPE плавили при 72 ° C в течение 20 минут с использованием тепла в присутствии специально разработанного буфера для плавления, содержащегося в наборе PureLink ™ FFPE Isolation Kit, используемом для экстракции РНК (Invitrogen). Затем ткани отделяли от расплавленного парафина центрифугированием.Белки экстрагировали в буфере для лизиса с высоким pH (20 мМ Tris HCl pH 9,0, 0,2 M глицин, 2% (мас. / Об.) SDS). Образцы сначала инкубировали на льду в течение 5 минут и перемешивали встряхиванием, затем кипятили при 100 ° C в течение 20 минут с последующей 1-часовой инкубацией при 80 ° C в течение 2 часов. После экстракции любой оставшийся нерастворимый материал осаждали при 14000 × g в течение 20 минут и определяли концентрацию белка в общем экстрагированном белке с помощью анализа белков BCA (Pierce Chemicals Co., Рокфорд, Иллинойс, США). Тест Pierce BCA Protein Assay представляет собой состав, совместимый с детергентами, и стандарты белка были приготовлены с использованием того же буфера для лизиса, что и образцы.Белки разделяли с помощью SDS-PAGE и электропереносили на нитроцеллюлозу. Каждую мембрану блокировали 5% обезжиренным сухим молоком в забуференном трис-солевом растворе-Твин-20 (TBST) в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем инкубировали с первичным антителом в течение 16 часов при 4 ° C. Были использованы следующие антитела: моноклональные анти-NF-YB (Санта-Крус), моноклональные анти-NF-YA (Санта-Крус), анти-ламин А (Санта-Крус) и анти-β-актин (сигма-альдрих). Иммунореактивность определяли путем последовательной инкубации с вторичным антителом, конъюгированным с HRP.

Статистический анализ

Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Во всех экспериментах сравнение результатов qRT-PCR между двумя группами основывалось на t-критерии Стьюдента и однофакторном дисперсионном анализе (ANOVA). P≤0,05 считалось значимым изменением.

Сокращения

Рак эндометрия = EC

Эндометриоидная аденокарцинома эндометрия = EEC

Неэндометриоидная аденокарцинома эндометрия = NEM

Доброкачественная ткань = NE

, укороченная форма 9000ffE, формалин 9-фиксированный, FA 9000F-фиксированный паралин 9-FA = NF-YAs

Длинная форма NF-YA = NF-YAl

Рецептор эстрогена = ER

Эпителиально-мезенхимальный переход = EMT

БЛАГОДАРНОСТЬ И ПОДДЕРЖКА ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ

Эта работа была основана Итальянской ассоциацией исследований рака (Итальянская ассоциация исследований рака). ) (IG n.13234 для G.P.) и IRE Внутренние проекты для E.V.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов. Авторы несут ответственность за содержание и написание статьи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амант Ф., Моэрман П., Невен П., Тиммерман Д., Ван Лимберген Э., Верготе I. Рак эндометрия. Lancet 2005; 388: 491-505.

2. Роза PG: Карцинома эндометрия. N Engl J Med. 1996; 9: 640-49.

3. Creasman WT. Прогностическое значение рецепторов гормонов при раке эндометрия.Cancer 1993; 4: 1467-70.

4. Морроу С.П., Банди Б.Н., Курман Р.Дж., Кризман В.Т., Хеллер П., Хомсли HD, Грэм Дж. Взаимосвязь между хирургическими патологическими факторами риска и исходом в клинической стадии I и II карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 1991; 55-65.

5. Прат Дж. Прогностические параметры рака эндометрия. Hum Pathol. 2004; 6: 649-62.

6. Salvesen HB, Haldorsen IS, Trovik J. Маркеры для индивидуальной терапии при раке эндометрия.Ланцет Онкол. 2012; 13: e353-61.

7. Долфини Д., Мантовани Р. Нацеливание на коробку Y / CCAAT при раке: YB-1 (YBX1) или NF-Y? Смерть клетки отличается. 2013; 20: 676-85.

8. Di Agostino S, Strano S, Emiliozzi V, Zerbini V, Mottolese M, Sacchi A, Blandino G, Piaggio G. Усиление функции мутантного p53 — мутантный белковый комплекс p53 / NF-Y обнаруживает аберрантный механизм транскрипции. регуляции клеточного цикла. Раковая клетка. 2006; 10: 191-202.

9. Гуртнер А., Фуши П., Маги Ф., Колусси С., Гаэтано С., Доббельштейн М., Сакки А., Пьяджио Г.Эпигенетические модификации, зависимые от NF-Y, различают пролиферирующую и постмитотическую ткань. PLoS One. 2008; 3: e2047.

10. Манни И., Каретти Г., Артузо С., Гуртнер А., Эмилиоцци В., Сакки А., Мантовани Р., Пьяджио Г. Посттрансляционная регуляция NF-YA модулирует транскрипционную активность NF-Y. Mol Biol Cell. 2008; 19: 5203-13.

11. Ишимару Ф, Мари Б, Шипп Массачусетс. Промотор CD10 / нейтральной эндопептидазы 24.11 типа 2: функциональная характеристика и тканеспецифическая регуляция с помощью изоформ CBF / NF-Y.Кровь. 1997; 89: 4136-45.

12. Ceribelli M, Benatti P, Imbriano C, Mantovani R. Сложность NF-YC создается двойными промоторами и альтернативным сплайсингом. J Biol Chem. 2009; 284: 34189-20014.

13. Грскович М., Чайворапол С., Гаспар-Майя А., Рамальо-Сантос М. Систематическая идентификация цис-регуляторных последовательностей, активных в эмбриональных стволовых клетках мыши и человека. PLos Genet. 2007; 3: e145.

14. Паппа К.И., Полизос А., Якоб-Хирш Дж., Амариглио Н., Влахос Г.Д., Лутрадис Д., Анагью Н.П.Профилирование отдельных гинекологических видов рака выявляет новые транскрипционные модули и общие черты, присущие другим типам рака и эмбриональным стволовым клеткам. PLoS One. 2015; 10: e0142229.

15. Чжан Ю., Чжао Д., Гун С., Чжан Ф., Хэ Дж, Чжан В., Чжао Ю., Сунь Дж. Прогностическая роль рецепторов гормонов при раке эндометрия: систематический обзор и метаанализ. Мир J Surg Oncol. 2015; 13: 208.

16. Бэкес Ф.Дж., Уокер С.Дж., Гудфеллоу П.Дж., Хейд Э.М., Агарвал Дж., Матч Д., Кон Д.Е., Суарес А.А.Рецептор эстрогена-альфа как прогностический биомаркер эндометриоидного рака эндометрия. Gynecol Oncol. 2016; 141: 312-7.

17. Уцуномия Х., Сузуки Т., Харада Н., Ито К., Мацузаки С., Конно Р., Сато С., Ядзима А., Сасано Х. Анализ альфа- и бета-рецепторов эстрогена в карциномах эндометрия: корреляция с ER beta и клинико-патологическими данными в 45 кейсов. IntJ Gynecol Pathol. 2000; 4: 335-41.

18. Weihua Z, Saji S, Makinen S, Cheng G, Jensen EV, Warner M, Бета-рецептор эстрогена (ER), модулятор ERalpha в матке.Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 11: 5936-41.

19. Thomas C, Gustafsson JA. Различные роли подтипов ER в биологии и терапии рака. Nat Rev Cancer 2011; 597-608.

20. Донг Й, Си Дж. У., Ли В. Т., Лян Л., Чжао Дж., Чжоу М. и др. Повышение активности miR-200a / miR-141 и miR-205 может быть связано со статусом рецепторов гормонов и прогнозом при карциномах эндометрия. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8: 2864-75.

21. Фостер С.Р., Пржиборски С.А., Уилсон Р.Г., Хатчисон С.Дж. Ламины как биомаркеры рака J Biochem Soc Trans.2010; 38: 297-300.

22. Прокоцимер М., Давидович М., Ниссим-Рафиния М., Визель-Мотюк Н., Бар Д. З., Баркан Р., Мешорер Э., Грюнбаум Ю. Ядерные ламины — ключевые регуляторы ядерной структуры и активности. J Cell Mol Med. 2009; 13: 1059-85.

23. Capo-chichi CD, Cai KQ, Simpkins F, Ganjei-Azar P, Godwin AK, Xu XX. Структурные дефекты ядерной оболочки вызывают хромосомную числовую нестабильность и анеуплоидию при раке яичников. BMC Med. 2011; 9-28.

24. Capo-chichi CD, Cai KQ, Smedberg J, Ganjei-Azar P, Godwin AK, Xu XX.Потеря экспрессии ламина А-типа нарушает целостность ядерной оболочки при раке груди. Подбородок Дж. Рак. 2011; 30: 415-25.

25. Cicchillitti L, Corrado G, Carosi M, Loria R, Dabrowska ME, Trojano G, Mancini E, Cutillo G, Falcioni R, Piaggio G, Vizza E. Измененная экспрессия ламина А как возможный прогностический биомаркер при эндометриоидном раке эндометрия . Итальянский J of Gyn & Obst ,. 2016; 28: 57-65.

26. Вик Э., Редер М.Б., Кракстад С., Тровик Дж., Биркеланд Э., Хойвик Э.А., Мьос С., Вернер Х.М., Маннелквист М., Стефанссон И.М., Оян А.М., Калланд К.Х., Акслен Л.А. и др.Отсутствие рецептора эстрогена-α связано с эпителиально-мезенхимальным переходом и изменениями PI3K при карциноме эндометрия. Clin Cancer Res. 2013; 19: 1094-105.

27. Panda H, Pelakh L, Chuang TD, Luo X, Bukulmez O, Chegini N. Эндометриальная miR-200c изменяется во время трансформации в раковые состояния и нацелена на экспрессию ZEB, VEGFA, FLT1, IKKβ, KLF9 и FBLN5 . Reprod Sci. 2012; 19: 786-96.

28. Краснер К. Ингибиторы ароматазы при гинекологических раках. J Стероид Biochem Mol Biol.2007; 106: 76-80.

29. Dong Y, Si JW, Li WT, Liang L, Zhao J, Zhou M, Li D, Li T. Повышенная регуляция miR-200a / miR-141 и miR-205 может быть связана со статусом рецепторов гормонов и прогнозом карциномы эндометрия. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8: 2864-75.

30. Мятт С.С., Ван Дж., Монтейро Л.Дж., Кристиан М., Хо К.К., Фуси Л., Дина Р.Э., Бросенс ​​Дж. Дж., Гаем-Магами С., Лам Е.В. Определение микроРНК, которые подавляют экспрессию гена-супрессора опухолей FOXO1 при раке эндометрия. Cancer Res.2010; 70: 367-77.

31. Сноудон Дж., Чжан Х, Чайлдс Т., Трон В.А., Фейлоттер Х. Семейство микроРНК-200 активируется при карциноме эндометрия. PLoS One. 2011; 6: e22828.

32. Ли Дж. У., Пак Я. А., Чой Дж. Дж., Ли Й. Й., Ким Си Джей, Чой Си, Ким Т. Дж., Ли Н. В., Ким Б. Дж., Бэ Д. С.. Экспрессия семейства miRNA-200 в эндометриоидной карциноме эндометрия. Gynecol Oncol. 2011; 120: 56-62.

33. Мюллер Д.В., Рели М., Боссерхофф А.К. Профили экспрессии miRNA в меланоцитах и ​​клеточных линиях меланомы выявляют miRNA, связанные с образованием и прогрессированием злокачественной меланомы.J Invest Dermatol. 2009; 129: 1740-51.

34. Эльсон-Шваб И., Лоренцен А., Маршалл С.Дж. Члены семейства MicroRNA-200 по-разному регулируют морфологическую пластичность и способ инвазии клеток меланомы. PLoS One 2010; 5: e13176.

35. Пан И, Лян Х, Чен В., Чжан Х, Ван Н, Ван Ф, Чжан С., Лю И, Чжао С., Янь Х, Чжан Дж, Чжан Си, Гу Х и др. microRNA-200b и microRNA-200c способствуют пролиферации клеток колоректального рака посредством нацеливания на индуцирующий реверсию богатый цистеином белок с мотивами Kazal.RNA Biol. 2015; 12: 276-89.

36. Cicchillitti L, Manni I, Mancone C, Regazzo G, Spagnuolo M, Alonzi T., Carlomosti F, Dell’Anna ML, Dell’Omo G, Picardo M, Ciana P, Capogrossi MC, Tripodi M, et al. Белковый комплекс ламина A / NF-Y обнаруживает неизвестный транскрипционный механизм пролиферации клеток. Oncotarget. 2016; 8: 2628-2646. DOI: 10.18632 / oncotarget.12914.

37. Сеть исследований атласа генома рака, Кандот С., Шульц Н., Черняк А.Д., Акбани Р., Лю Й., Шен Х., Робертсон А.Г., Паштан И., Шен Р., Бенц С.К., Яу С., Лэрд П.В., Дин Л., Чжан. У, Миллс Г.Б., Кучерлапати Р., Мардис Э.Р., Левин Д.А.Комплексная геномная характеристика рака эндометрия. Природа 2013; 497: 67-73. Опечатка в: Природа. 2013; 500: 242.

Рак эндометрия. Рак матки; Симптомы и диагностика

Рак эндометрия — это в основном аденокарцинома, возникающая из слизистой оболочки матки, и является эстроген-зависимой опухолью. Это отличается от рака шейки матки, который является плоскоклеточным раком. Рак тела матки может включать саркому миометрия.

Патогенез

Подавляющее большинство видов рака эндометрия (80%) представляют собой аденокарциномы.Они могут быть недифференцированными.

Существует два основных типа рака эндометрия, соответствующие эстроген-зависимой эндометриоидной (тип 1) и эстроген-независимой неэндометриоидной карциноме (тип 2) ^[1] .

Эпидемиология

90% женщин с раком эндометрия старше 50 лет. Более 90% случаев встречается у женщин старше 50 лет, средний возраст составляет 63 года ^[1] . Рак эндометрия является четвертым по распространенности раком у женщин в Великобритании ^[2] .

Это наиболее распространено в западных обществах, но становится все более распространенным в Азии. В Великобритании ежегодно регистрируется около 8600 новых случаев ^[3] .

Факторы риска

Продолжительные периоды беспрепятственного приема эстрогена являются основным фактором риска. Когда эстроген не изменяется под действием прогестерона, это называется «беспрепятственный эстроген».

Это может произойти в результате приема лекарств или во время ановуляторных циклов, когда желтое тело не созревает и не выделяет прогестерон.Гистологический диагноз может быть затруднен из-за того, что макроскопическая гиперплазия эндометрия может выглядеть как хорошо дифференцированная карцинома.

Факторы риска рака эндометрия включают:

• Первородство — это увеличивает риск в два или три раза. Это может быть по выбору или в результате бесплодия с ановуляторными циклами.
• Менопауза после 52 лет.
• Ожирение — повышает уровень эстрогена ^[4] :
  • Чем больше ожирение, тем выше риск.
  • В Великобритании около 50% случаев рака эндометрия связаны с ожирением.
• Гиперплазия эндометрия состоит из спектра изменений эндометрия, начиная от слегка неупорядоченного паттерна, который преувеличивает изменения, наблюдаемые в поздней пролиферативной фазе менструального цикла, до нерегулярных гиперхроматических поражений, подобных эндометриоидной аденокарциноме ^{[ 5]} .
• Гиперплазия эндометрия связана с наличием сопутствующего рака эндометрия ^[6] .
• Женщины с наследственным неполипозным раком толстой кишки (HNPCC) имеют риск развития рака эндометрия в течение жизни 30–60%. ^[1] .
• Синдром поликистозных яичников ^[7] .
• Сахарный диабет — существует небольшое, но значительное и постоянное повышение риска случайного рака эндометрия у женщин с сахарным диабетом 2 типа ^[8] .
• Тамоксифен связан с повышенным риском рака эндометрия. Однако риск рака эндометрия низкий у женщин в возрасте до 50 лет, принимающих тамоксифен для профилактики рака груди ^[9] .
• Безальтернативный эстроген увеличивает риск рака эндометрия. Однако прогестерон противодействует побочному эффекту эстрогенов.
• Прием комбинированных оральных контрацептивов фактически снижает риск развития рака эндометрия в более позднем возрасте ^[10] .

Презентация

История болезни

Классически рак эндометрия проявляется постменопаузальным кровотечением (ПМВ), и, хотя это не единственная причина, ее следует исключить. Патологическое маточное кровотечение является основным симптомом в 90% случаев ^[1] .Он также может проявляться около или до менопаузы примерно в 20-25% случаев с нарушениями менструального цикла.

Обследование

Если болезнь не далеко продвинулась, маловероятно наличие каких-либо физических отклонений.

Если мазок из шейки матки не был взят недавно, это необходимо сделать. (Иногда мазок может показать скопления аденокарциномы, но это ненадежно и не заменяет дальнейшего исследования.)

Исследование

Трансвагинальное ультразвуковое сканирование (TVUS)

При наличии достаточных местных навыков и ресурсов, TVUS-сканирование является подходящим процедура первой линии для определения того, какие женщины с ПМБ подвержены более высокому риску рака эндометрия.

Средняя толщина эндометрия у женщин в постменопаузе намного меньше, чем у женщин в пременопаузе. Утолщение эндометрия может указывать на наличие патологии. В целом, чем толще эндометрий, тем выше вероятность серьезной патологии, то есть рака эндометрия.

TVUS с использованием 3-миллиметровой границы имеет высокую чувствительность для выявления рака эндометрия и может идентифицировать женщин с PMB, у которых очень маловероятно наличие рака эндометрия, что позволяет избежать более инвазивной биопсии эндометрия ^[11] .

Некоторые центры используют 4 мм или даже 5 мм в качестве отсечки для биопсии эндометрия.

Кроме того, злокачественные и доброкачественные паттерны эндометрия часто можно определить с помощью TVUS, что может помочь в диагностике ^[12] .

NB : частота рака эндометрия у женщин в постменопаузе с утолщенным эндометрием на ТВУЗИ без вагинального кровотечения низкая ^[13] .

Биопсия эндометрия

Окончательный диагноз ПМВ ставится гистологически.В прошлом образцы эндометрия получали путем дилатации и кюретажа. Образец в настоящее время обычно получают путем биопсии эндометрия во время амбулаторной гистероскопии. Все методы отбора проб эндометрия позволяют пропустить некоторые виды рака.

Гистероскопия

Гистероскопия и биопсия (выскабливание) являются предпочтительными диагностическими методами для обнаружения полипов и других доброкачественных образований. Гистероскопия может выполняться амбулаторно, хотя некоторым женщинам потребуется общий наркоз.

Диагностическая точность гистероскопии высокая для рака эндометрия, полипов и подслизистых миом, но умеренная для гиперплазии эндометрия ^[14] .

NB : многие женщины также проходят рентгенографию, анализы крови (FBC и LFT).

Стадирование

Тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией требуется как в качестве основного лечения, так и с целью определения стадии.

Международная федерация акушерства и гинекологии (FIGO) дает следующую стадию:

Рак эндометрия I стадии
Это карцинома, ограниченная телом матки:

• IA, ограниченная эндометрием с отсутствием или менее чем половиной, миометрий вторгся.
• Инвазия IB равна миометрию или превышает его половину.

Рак эндометрия II стадии
Рак эндометрия поражает тело, имеется инвазия в строму шейки матки, но она не распространилась за пределы матки.

Рак эндометрия III стадии
Распространяется локально или регионально за пределы матки:

• Стадия IIIA — это инвазия серозной оболочки или придатков, или положительный результат цитологического исследования брюшины, и, возможно, более одного из них.
• Стадия IIIB — вагинальные или параметриальные метастазы.
• Стадия IIIC — это метастазы в тазовые (IIIC1) или парааортальные (IIIC2) лимфатические узлы, либо в оба.

Рак эндометрия IV стадии
Это поражение слизистой оболочки мочевого пузыря или кишечника или отдаленные метастазы:

• Стадия IVA — поражение слизистой оболочки кишечника или мочевого пузыря.
• Стадия IVB — отдаленные метастазы, включая узлы в брюшной полости или паховой области.

Дальнейшая группировка рака эндометрия
Дальнейшая группировка с прогностическим значением возможна с одобрения FIGO на основе степени дифференциации опухоли следующим образом:

• G1 представляет собой 5% или менее неплоскоклеточного или неморулярного твердого тела модель роста.
• G2 составляет 6–50% не плоскоклеточного или неморулярного сплошного роста.
• G3 составляет более 50% не плоскоклеточного или неморулярного сплошного разрастания.

  Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации (NICE) ^[15] .

  Унаследованное состояние Синдром Линча увеличивает риск некоторых видов рака, включая рак эндометрия и колоректальный рак.

  Тест должен проводиться бригадой специалистов больницы, и женщины должны быть проинформированы о том, что большинство видов рака эндометрия не развивается из-за синдрома Линча. В случае постановки диагноза может быть предложено лечение и наблюдение, чтобы снизить риск или помочь обеспечить более раннюю диагностику другого рака, связанного с синдромом Линча (в частности, колоректального рака).

  Лечение зависит от стадии:

  • Стадия I требует тотальной абдоминальной гистерэктомии с двусторонней сальпингоофорэктомией. Роль лимфаденэктомии обсуждается.
  • Использование прогестагена для лечения рака эндометрия стадии IA без инвазии миометрия является вариантом для тех женщин, которые хотят сохранить свою фертильность.
  • При II стадии необходима радикальная гистерэктомия с систематическим удалением тазовых узлов. Также может быть рассмотрена парааортальная лимфаденэктомия.Лимфаденэктомия важна для определения стадии и в качестве руководства для адъювантной терапии.
  • Стадии III и IV лучше всего лечить с помощью хирургии максимального уменьшения объема у женщин с хорошей работоспособностью и операбельной опухолью. Хотя нет убедительных доказательств, обычно используется комбинация хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии.
  • В некоторых случаях может проводиться биопсия сторожевого лимфатического узла ^[16] .
  • Все чаще используются лапароскопические методы с эквивалентной выживаемостью и лучшим послеоперационным восстановлением по сравнению с открытой операцией ^[17] .
  • Когда операция невозможна из-за медицинских противопоказаний, можно использовать внешнюю лучевую терапию и внутриполостную лучевую терапию.
  • Адъювантное лечение подбирается в соответствии с гистологией и стадией ^[18] .
  • Стандартным лечением рецидивов влагалища является лучевая терапия.
  • Рецидив может подействовать на лучевую терапию. Радикальная лучевая терапия при местных рецидивах эффективна более чем в половине случаев.
  • Послеоперационная химиотерапия на основе платины ассоциируется с небольшим преимуществом в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости независимо от лучевой терапии.
  • Имеются доказательства среднего качества, что химиотерапия увеличивает время выживания после первичной операции примерно на 25% по сравнению с лучевой терапией при раке эндометрия III и IV стадии ^[19] .