Фармакодинамические эффекты: Клиническая фармакология

Фармакодинамические эффекты взаимного влияния веществ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Биомедицина • № 1, 2011, С. 59-63

Фармакодинамические эффекты взаимного влияния веществ

И.В.Смирнов1, А.А.Бондарев1, В.В.Удут 2, Н.Н. Каркищенко3

1- ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул 2 — НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН, Томск

3- Научный центр биомедицинских технологий РАМН, Московская область Контактная информация: [email protected] д.м.н, профессор Удут Владимир Васильевич

В рамках предлагаемой математической модели, описывающей распределение лекарственного вещества, дается описание взаимного влияния нескольких веществ. В статье рассматриваются только фармакодинамические эффекты. В рамках термодинамического описания, рассматриваются возможные механизмы активного аддитивного синергизма, гипосинергизма, потенцирования, сенситизации и т.д. Эти механизмы могут объяснить многие эффекты взаимного влияния веществ. Предложен новый класс лекарственных веществ, механизм действия которых основан на фармакодинамических закономерностях. Предлагается также перспективное направление по созданию группы лекарственных веществ, которые непосредственно не действуют на важные биологические подсистемы, но влияющие на активность эндогенных лигандов.

Ключевые слова: фармакодинамика, термодинамика, лекарственное вещество.

Вероятность химического взаимодействия молекул двух лекарственных веществ между собой в организме очень мала, однако, на практике очень часто наблюдается взаимное влияние одного лекарственного вещества на активность другого [1]. Вероятнее всего, это может быть связано с фармакодинамически-ми эффектами действия молекул лекарственных веществ на биологические мишени. Присутствие второго действующего вещества не изменяет аффинитет первого вещества к белковой мишени, но изменяет распределение этих молекул по различным состояниям. Изменяются биологические активности веществ, что в свою очередь отражается на наблюдаемых фармакологических эффектах [2].

Следует отметить, что в данной статье мы рассматриваем только различные виды прямого фармакодинамического

взаимодействия веществ, не касаясь косвенного, при котором вещества взаимодействуют на разные биологические подсистемы, а фармакологический эффект взаимодействия проявляется на уровне эффекторных систем клеток, органов и целых систем. Также мы не рассматриваем фармакокинетическое и другие виды взаимодействия биологически активных веществ в организме.

С позиции термодинамической теории следует рассматривать не только процесс образования комплекса лекарственное вещество-биологический субстрат, но и развивающееся при применении двух и более веществ взаимодействие. Попадая в организм, вещество может взаимодействовать не только с ксенобиотиками, но и с эндогенными лигандами (гормоны, медиаторы, нейропептиды и др.). Присутствие в среде третье-

го вещества в значительной мере может влиять на активность и фармакологический эффект лекарственных веществ и эндогенных лигандов.

При попадании в организм вещества, как правило, могут наблюдаться два основных вида взаимодействия веществ: синергетическое и антагонистическое [2, 3]. При синергетическом взаимодействии наблюдается однонаправленный фармакологический эффект (Р10, при антагонистическом — фармакологические эффекты взаимодействующих веществ направлены противоположно по отношению к основной биологической подсистеме.

Рассматривая синергетическое взаимодействие, при котором суммарный фармакологический эффект вещества X и Y превышает фармакологический эффект наиболее активного из них, можно выделить несколько возможных вариантов прямого синергизма.

Взаимодействие веществ X и X при котором их фармакологические эффекты суммируются, называется аддитивным синергизмом или суммацией. В этом случае количество биологических мишеней достаточно для образования комплекса всей свободной фракции обоих веществ, общий фармакологический эффект при их взаимодействии будет равен сумме РЪХ и PhY (рис.1).

Мо-М у-Ыу Су Су

Му

Рис. 1. Аддитивный синергизм А — активность вещества, С — количественная характеристика вещества.

Ах=-

Ку ■ (М0-Му-Му)

1 + КX ■ (М0-Му-Му)

При малых NX, NY — уравнение имеет вид:

КХЛМ0-НХ) ,

1 + Ку ■ ( 0/0- Ху)

т.е. активность вещества X не изменяется в присутствии вещества У. Здесь и далее В — биологическая подсистема, на которую действует вещество.

Взаимодействие веществ, при котором фармакологический эффект комбинации веществ РЪХ+У меньше, чем сумма фармакологических эффектов каждого вещества в отдельности РЪХ + PhY можно назвать гипосинергизмом. При таком взаимодействии наблюдается конкуренция двух лигандов за биологическую мишень. Каждое вещество способно взаимодействовать со свободной фракцией биосубстрата (рис. 2).

Рис. 2. Гипосинергизм А — активность вещества, С — количественная характеристика вещества.

Ку

т.е.

у

ум0-Му)

1 + Ку(Л/0—у)

«х— — Р» х + Му

aG

Это возможно, когда NX и NY достаточно большие величины, сравнимые с N0, свободная фракция биологического

Kx-(N0-Nx-Ny) < KX-(N0-NX) A <A

1+Kx-(N0-Nx-Ny) i + kx-(n0- nx) x x°

Ky-(N0-Nx-Ny)

<-

Ky(N0-Ny)

1 + Ку-(М0-Мх-Му) 1 + Ку-(М0-Му)

субстрата меньше N0, что сказывается на активности..

Следует отметить, что в случае если вещество , не вызывает основного фармакологического эффекта РЦ,=0, но является конкурентом вещества X за ком-плексообразование с побочной биологической мишенью, то такое взаимодействие носит название сенситизации (рис. 4). Это явление очень часто встречается в клинике при комбинации лекарственных веществ, обладающих разным механизмом действия.

Ay < Ay

ф

I-

s

I

-&

-&

го

X

Y

B,, Ph,

Рис. 3. Диаграмма эффекта потенцирования ДG — термодинамический спектр вещества, горизонтальные линии в прямоугольниках соответствуют уровням активации биологических подсистем В1 или В2.

AG

X

Y

I-

s

I

s

-&

-&

го

Рис. 4. Диаграмма эффекта сенситизации. Обозначения как на рис. 3

Ph >Ph +Ph , при Ph =0.

х+у к у у

В прямом антагонистическом взаимодействии веществ можно выделить две основные формы: конкурентный антагонизм и десенситизацию [4, 5]. +Ph

х+у х у

В случае, если вещество Y, обладая аффинитетом к мишени при образовании комплекса YВ1 замещает вещество X, не вызывая снижения физиологической функции подсистемы, т.е. стабилизирует подсистему в физио-

логическом состоянии, такое взаимодействие называется десенситизацией и математически выражается следующим образом:

Ph >(№ +Ph =Ph ), при Ph =0.

х+у 4 х у к г у

Как было показано выше, величина ДG количественно отражает величину аффинитета к биологической подсистеме, следовательно, зная ее значение по отношению к конкретному белку и величину аффинитета вступающих во взаимодействие биологически активных веществ, можно не только прогнозировать вид взаимодействия (синергизм, потенцирование, конкурентный антагонизм и др.), но и количественно рассчитывать величину этого взаимодействия.

Резюмируя выше сказанное, следует отметить, что работа по расчету величины и предсказанию направления взаимодействия веществ в организме, при котором одно биологически активное вещество изменяет фармакодинамику другого, является важным научным направлением в области теоретической фармакологии. Описанные эффекты, связанные с фармакодинами-ческим взаимодействием веществ могут служить основой для создания нового особого класса лекарственных веществ, действие которых основано на этих закономерностях. Новые вещества, назовем их модуляторами фармакологической активности, будут изменять фармакологическую актив -ность лигандов, влияя на их свободную концентрацию в биологической системе, не обладая собственной фармакологической активностью к данной биологической мишени. Механизм модулирующего действия, как показано выше, основан на вытеснении молекул основ-

ного действующего вещества с транспортных и конструкционных белков. Эти препараты позволят резко снизить дозу лекарственных веществ.

Следует отметить, что все рассмотренные фармакодинамические эффекты в полной мере относятся и к эндогенным лигандам. Перспективным классом лекарственных веществ на наш взгляд могли бы быть вещества, которые непосредственно не действуют на важные биологические подсистемы, но способны изменять эффективную концентрацию естественных регуляторов — эндогенных лигандов.

Список литературы

1. Балткайс ЯЯ., Фатеев В.А.

Взаимодействие лекарственных веществ.

— М.: Медицина. — 1991.

2. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины в 2-х т. — М.: Изд-во ВПК, 2007.

3. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: ГЕОТАР-МЕД. — 2002.

4. Харкевич Д.А. Фармакология. -М.: ГЕОТАР-МЕД. — 2002.

5. Ariens E.J., SimonsA.M. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology.

— 1977.- Vol. 297. — p. 37-41.

Matuematical modeling of interactions of substances

I.V. Smirnov, A.A. Bondarev, V.V. Udut, N.N. Karkischenko

The thermodynamical model account of drug distribution, mutual influence some substances. This article about pharmacodynamical effects, bat not chemical, pharmacokinetical influence and interaction on the biological mechanism’s. The possibly mechanism’s of additive synergism, hyposynergism, sensitivity had been examine of thermodynamical description. The description of interaction influence of substances by one’s mechanism’s. The new drug’s class suggested. The action mechanism that drug on pharmacodynamical law. We propose prospect direction of found drug’s group. The one is direct influence on endogenous ligand activity, but not impotent biological subsystem.

Key words: pharmacodynamyc, thermodynamyc, drug.

Фармакодинамические эффекты

Переход от
фармакодинамических эффектов к
токсическим происходит
постепенно, и в этот сложный процесс
вовлечено множество факторов. Вообще
токсические эффекты тем более выражены,
чем меньше срок внутриутробного развития
плода и
чем больше активность лекарственного
препарата. Во многих публикациях
и обзорах, посвященных исследованию
токсичности лекарственных
препаратов и их тератогенному действию,
пока­зано,
что картина вызываемого повреждения
зависит от срока беременности.
Лекарственные пре­параты
следует вводить с большой осторожностью
особенно в первые недели беременности
и в перинатальном периоде; при этом
необходимо по возможности точнее оценить
соотношение между
риском осложнений и положительным
воздействием ле­карственного
препарата. Между динамическими и
токсическими воздействиями
лекарственных препаратов на последующее
раз­витие
организма невозможно провести надежного
разграничения.

Места
расположения рецепторов можно установить,
начиная с
ранних стадий развития. Типичное
взаимодействие лекарствен­ного
препарата с рецепторами может происходить
сразу после завершения органогенеза,
однако сила ответной реакции
может возрастать с увеличением срока
внутриутробного развития
и с развитием эффекторной системы.
Холинергические функции
вегетативной нервной системы можно
наблюдать у пло­да
человека, начиная с 8-й недели беременности.
Результаты многочисленных исследований,
проведен­ных с различными видами
животных, заставляют предположить, что
вещества-медиаторы нервной системы
(адренергические ме­диаторы,
холинергические медиаторы) могут
существовать уже в
ранней эмбриональной стадии. Однако их
реактивность и функциональная
активность определенно меньше, чем в
более поздние стадии развития. Ввиду
их важного значения в качестве
участников реакции, индуцируемой
лекарственными пре­паратами,
следовало бы исследовать эти вещества
более подроб­но.
Ферментные системы также могут действовать
как рецепто­ры
лекарственных препаратов или подвергаться
косвенному воз­действию
лекарственных препаратов. Показательными
в этом отношении
являются результаты исследований
активности гликолитических
ферментов в различные стадии развития.

Во
время фетального периода необходимо
различать два ви­да
воздействий:

— непосредственные
воздействия или побочные воздействия
на
организм плода;

— косвенные
воздействия на плод главным образом
посред­ством
изменений в материнско-плацентарном
взаимодействии.

Действие
лекарственных препаратов на организм
плода свя­зано
с функциональной зрелостью органа-мишени
(т. е. функ­ций
почек, функций легких, активностью ЦНС).
Таким образом, в
организме плода лекарственные препараты
могут оказывать такое
действие, которое очень резко отличается
от их действия в
организме взрослых людей. Например, у
плода атропин ока­зывает
более выраженное действие на сердце,
чем на ЦНС,
а пиридостигмин даже в низких кон­центрациях
вызывает развитие миастении новорожденных.

Неблагоприятное влияние лекарств на эмбриогенез

Различают три
варианта воздействия ксенобиотика на
плод: эмбриотоксичность, тератогенность
и фето-токсичность.
Названные варианты нежелательного
дей­ствия
лекарств и/или их метаболитов являются
след­ствием прямого токсического
влияния на плод или результатом нарушений
гемодинамики в фетоплацен-тарной
системе, гормонального, витаминного,
углевод­ного, минерального балансов
в организме беременной женщины и ее
плода.

Эмбриотоксичность
возникает в случае воздействия
ксенобиотика на плод в первые 2-3 недели
беремен­ности от момента возникновения
эмбриона до его имплантации и начала
эмбриогенеза.

Лекарственные
средства и/или их метаболиты по­падают
к эмбриону с маточным секретом, из
которого эмбрион до момента имплантации
получает необходи­мые питательные
вещества. Во время беременности попадание
веществ в этот секрет может возрастать
в связи с увеличением кровоснабжения
матки. Из ма­точного секрета ксенобиотики
проникают в эмбрион преимущественно в
виде липидорастворимых молекул путем
пассивной диффузии, но отчасти и путем
ак тивной
секреции экзокринными железами
эндометрия. В тканях плода они могут
подвергнуться диссоциации в связи с
разницей в величине рН маточного секрета
(7,6) и жидкости бластоцисты (9,0). Кроме
того, ле­карства, попавшие в бластоцисту,
подвергаются воз­действию ферментов
ее монооксигеназной системы (вначале
преимущественно в желточном мешке).
Об­разующиеся полярные метаболиты
утрачивают липи-дорастворимость и
способность возвращаться в маточ­ный
секрет, а потому накапливаются в тканях
эмбриона.

Сказанное относится
к препаратам, являющимся слабыми
кислотами, например к барбитуратам,
нитри­там, нитратам, бутамиду,
сульфаниламидным препара­там,
салицилатам и пр. Их концентрация в
жидкости бластоцисты может быть в 2-3
раза выше, чем в маточном секрете. В
итоге могут возникнуть тяжелые нарушения
в метаболизме эмбриона, приводящие к
его гибели или к появлению тяжелых
пороков развития.

Помимо названных
средств, эмбриотоксичными свойствами
обладают гормоны (эстрогены, прогестаге-ны,
соматотропный гормон, дезоксикортикостерона
аце­тат),
противоопухолевые средства (алкилирующие
пре­параты,
антагонисты фолиевой кислоты и др.),
фтор-содержащие вещества, никотин и др.

Эмбриотоксичными
могут быть и лекарственные вещества,
нарушающие состав маточного секрета:
ги-погликемизирующие
средства, мочегонные (гипотиа-зид,
фуросемид, диакарб и др.), приводящие к
ионному дисбалансу.

Нарушение
эмбриогенеза может быть следствием
попадания лекарственных препаратов в
организм жен­щины и задолго до
возникновения беременности. На­пример,
при приеме антифолиевых препаратов (в
час­тности, метотрексата), концентрированных
препаратов витамина А (особенно
синтетических ретиноидов), тетрациклинов,
пероральных контрацептивных средств
со­здаются неблагоприятные условия
для развития эм бриона. Причем названные
препараты задерживаются в
организме на несколько месяцев. Поэтому
после окончания
приема названных препаратов планировать
беременность необходимо не раньше, чем
через 6 ме­сяцев.

класс-эффект и фармакодинамические особенности препаратов

Аннотация

Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) является одним из концептуальных решений в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Показания к назначению относительно нового класса препаратов – сартанов, влияющих на функциональную активность РАС, пересматриваются и расширяются. Сартаны являются блокаторами рецепторов к ангиотензину II с выраженным гипотензивным класс-специфическим эффектом, обусловленным наличием имидазоловой группы в структуре соединений. Тем не менее существуют молекулярные различия между препаратами, что влияет не только на фармакокинетические характеристики, но и модулирует фармакодинамику, обеспечивает дополнительные, независимые от уровня снижения артериального давления органопротективные эффекты препаратов.

Ключевые слова: ренин-ангиотензиновая система, сартаны, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, лозартан, эпросартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, олмесартан, азилсартан.

________________________________________________

Renin-angiotensin system (RAS) blockade is one of the conceptual solutions in the treatment of patients with cardiovascular diseases. Indications for the use of the relatively novel class of drugs sartans that affect the functional activity of RAS are reconsidered and extended. Sartans are angiotensin II receptor blockers with a pronounced antihypertensive class-specific effect caused by the presence of an imidazole group in the structure of the compounds. Nevertheless, there are molecular differences between the drugs, which affects not only their pharmacokinetic characteristics, but also modulates their pharmacodynamics and provides additional organ-protective effects that are independent of the decrease in blood pressure.

Key words: renin-angiotensin system, sartans, angiotensin II receptor blockers, losartan, eprosartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, azilsartan.

Авторы

Н.В.Захарова1, С.Р.Кузьмина-Крутецкая2

1 Кафедра терапии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования;

2 Кафедра сердечно-сосудистой хирургии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

________________________________________________

N.V.Zakharova1, S.R.Kuzmina-Krutetskaya2

1 Department of Therapy and Clinical Pharmacology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education;

2 Department of Cardiovascular Surgery, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education

Список литературы

1. Brunner HR, Kirsman DJ, Sealey JE et al. Hypertension of renal origin:evidence for two different mechanisms. Science 1971; 174: 1344–6.

2. Brunner HR, Gavras H, Laragh JH et al. Angiotensin-II blockade in man by Sar1-Ala8-angiotensin II for understanding and treatment of high blood pressure. Lancet 1973; 2: 1045.

3. Bergsma DJ, Ellis C, Kumar C et al. Cloning and characterization of a human angiotensin II type 1 receptor. Biochem Biophys Res Commun 1992; 183: 989–95.

4. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л. и др. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России (по результатам фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III. Рос. кардиол. журн. 2011; 2: 9–17.

5. Dzau VJ, Sasamura H, Hein L. Heterogeneity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 3): S13–S22.

6. Urata K, Kinoshita A, Misono K et al. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin-forming enzyme in the human heart. J Biol Chem 1990; 265: 22348–82.

7. Burnier M. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers. Circulation 2001; 103: 904–12.

8. Ohkubo N, Matsubara H, Nozawa Y et al. Angiotensin type 2 receptors are re-expressed by cardiac fibroblasts from failing myopathic hamster hearts and inhibit cell growth and fibrillar collagen metabolism. Circulation 1997; 96: 3954–62.

9. Ritter JM. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in hypertension. BMJ 2011; 342: d1673 doi: 10.1136/bmj.d1673.

10. Miura S, Karnik S and Saku K. Review: Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst 2011; 12: 1.

11. Doulton T, He F and MacGregor G. MacGregor Angiotensin Receptor Blockade in Hypertension. Systematic Review of Combined Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin Receptor Blockade in Hypertension. Hypertension 2005; 45: 880–6.

12. Azilsartan medoxomil (Edarbi) the eighth ARB. Med Lett Drugs Ther 2011; 16 (53): 1364.

13. Le MT, De Backer JP, Hunyady L et al. Ligand binding and functional properties of human angiotensin AT1 receptors in transiently and stably expressed CHO-K1 cells. Eur J Pharmacol 2005; 513 (1–2): 35–45.

14. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Mol Cell Endocrinol 2009; 302 (2): 237–43.

15. Bhuiyan MA, Ishiguro M, Hossain M et al. Binding sites of valsartan, candesartan and losartan with angiotensin II receptor 1 subtype by molecular modeling. Life Sci 2009; 85 (3, 4): 136.

16. Ojima M, Igata H, Tanaka M et al. In vitro antagonistic properties of a new angiotensin type 1 receptor blocker, azilsartan, in receptor binding and function studies. J Pharmacol Exp Ther 2011; 336 (3): 801–8.

17. Westerink J, Visseren F. Cardiovasc Pharmacological and non-pharmacological interventions to influence adipose tissue function. Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 13.

18. Bangalore S. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ 2011; 342: d2234.

19. Ishii H, Tsukada T, Yoshida M. Angiotensin II Type-I Receptor Blocker, Candesartan, Improves Brachial-Ankle Pulse Wave Velocity Independent of Its Blood Pressure Lowering Effects in Type 2 Diabetes Patients. J Soc Int Med 2008; 47: 2013–8.

20. Izuhara Y, Sada T, Yanagisawa H et al. A novel Sartan derivative with very low angiotensin II type 1 receptor affinity protects the kidney in type 2 diabetic rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28 (10): 1767–73.

21. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens.

22. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. (рабочая группа). Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010; 3: 5–27.

23. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med 2008; 148: 16.

24. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772.

25. Lee VC, Rhew DC, Dylan M et al. Meta-analysis: angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure and high-risk acute myocardial infarction. Ann Intern Med 2004; 141: 693.

26. Eklind-Cervenka M, Benson L, Dahlström U et al. Association of candesartan vs losartan with all-cause mortality in patients with heart failure. JAMA 2011; 305: 175.

27. Weir RA, McMurray JJ, Puu M et al. Efficacy and tolerability of adding an angiotensin receptor blocker in patients with heart failure already receiving an angiotensin-converting inhibitor plus aldosterone antagonist, with or without a beta blocker. Findings from the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)-Added trial. Eur J Heart Fail 2008; 10 (2): 157–63.

28. Drazner MH, Rame JE, Marino EK et al. Increased left ventricular mass is a risk factor for the development of a depressed left ventricular ejection fraction within five years: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2207.

29. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115: 41.

30. Os I, Franco V, Kjeldsen SE et al. Effects of losartan in women with hypertension and left ventricular hypertrophy: results from the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study. Hypertension 2008; 51: 1103.

31. Cuspidi C, Negri F, Zanchetti A. Angiotensin II receptor blockers and cardiovascular protection: focus on left ventricular hypertrophy regression and atrial fibrillation prevention. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 67.

32. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777.

33. Yamashita T, Inoue H, Okumura K et al. Randomized trial of angiotensin II-receptor blocker vs. dihydropiridine calcium channel blocker in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation with hypertension (J-RHYTHM II study). Europace 2011; 13 (4): 473–9.

34. Tissot AC, Maurer P, Nussberger J et al. Effect of immunisation against angiotensin II with CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase IIa study. Lancet 2008; 371: 821.

Олмекор®

Сниженный объем циркулирующей крови

Проявляющаяся симптомами артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы, может наблюдаться у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови и/или пониженным уровнем натрия (данные состояния могут развиваться вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограниченного потребления поваренной соли при диетическом питании, диареи или рвоты и пр.). Эти состояния необходимо откорректировать перед назначением лекарственного средства Олмекор®.
Другие состояния со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или сопутствующим заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими средствами, действующими на РААС, сопровождалось развитием острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Не может быть исключен риск возникновения схожих эффектов при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, к которым относится и олмесартан медоксомил.
Реноваскулярная артериальная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки, получающих средства, влияющие на РААС, имеется повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушение функции почек и трансплантация почки

При применении олмесартана медоксомила у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в плазме крови. Не рекомендуется применять Олмекор® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ˂ 20 мл/мин). Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с недавней трансплантацией почки или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ˂ 12 мл/мин) отсутствует.
Нарушение функции печени

Опыт применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует, поэтому применение лекарственного средства Олмекор® у этой группы пациентов не рекомендуется.
Гиперкалиемия

Применение лекарственных средств, действующих на РААС, может вызвать гиперкалиемию.

Риск развития гиперкалиемии, которая может привести к летальному исходу, повышен у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов с диабетом, у пациентов, одновременно применяющих другие средства, которые могут повышать уровень калия, и у пациентов с сопутствующими осложнениями.

Перед принятием решения о совместном назначении лекарственных средств, действующих на РААС, необходимо оценить соотношение риск/польза и рассмотреть другие альтернативы.

Основные факторы риска гиперкалиемии, которые необходимо учитывать:

— диабет, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет;

— совместное назначение с одним или несколькими лекарственными средствами, действующими на РААС, и/или со средствами, содержащими калий. Некоторые средства или группы средств, которые могут провоцировать гиперкалиемию: калийсодержащие заменители соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2]), гепарин, иммунодепрессанты (такие как циклоспорин или такролимус), триметоприм;

— сопутствующие осложнения, в частности, обезвоживание, острая декомпенсация функции сердца, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, внезапное ухудшение состояния почек (например, инфекционные заболевания), состояния, сопровождающиеся лизиcом клеток (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам из группы риска рекомендован тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови.
Двойная блокада РААС

По имеющимся данным, совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому назначение комбинации ингибитора АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется.

Если есть абсолютная необходимость лечения с использованием двойной блокады РААС, то оно должно проводиться только под наблюдением специалиста и с частым тщательным контролем функции почек, уровня артериального давления и уровня электролитов.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Литий

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, совместное применение лития с лекарственным средством Олмекор® не рекомендуется.
Стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и в случае с другими вазодилататорами, необходимо соблюдать особую осторожность при назначении олмесартана медоксомила пациентам со стенозом аортального или митрального клапанов либо с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Первичный альдостеронизм

У пациентов с первичным альдостеронизмом обычно неэффективно лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими на РААС. Поэтому применение лекарственного средства Олмекор® у таких пациентов не рекомендуется.
Спру-подобная энтеропатия

В очень редких случаях сообщалось о развитии тяжелой хронической диареи со значительной потерей массы тела через несколько месяцев или несколько лет после начала применения олмесартана медоксомила. Это, вероятно, было вызвано локализованной отсроченной реакцией гиперчувствительности. После проведения биопсии часто выявлялась атрофия ворсинок кишечника. Если во время лечения лекарственным средством Олмекор® развиваются указанные выше симптомы и они не могут быть объяснены другими причинами, прием олмесартана медоксомила следует немедленно прекратить. Возобновление приема не допускается. Если тяжесть диареи не уменьшается в течение недели после прекращения приема олмесартана медоксомила, необходимо проконсультироваться с другими специалистами (например, с гастроэнтерологом).
Этнические различия

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, гипотензивный эффект олмесартана медоксомила несколько ниже у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Возможно, это объясняется тем, что среди пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией более распространен низкий уровень ренина.
Беременность

Во время беременности не следует начинать лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II. Пациентам, планирующим беременность, необходимо назначить альтернативное антигипертензивное лечение с доказанной безопасностью при беременности, за исключением случаев, когда продолжение применения антагонистов рецепторов ангиотензина II считается абсолютно необходимым. При выявлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо немедленно прекратить и, если это необходимо, начать альтернативную терапию.
Другое

Как и в случае с другими антигипертензивными средствами, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или ишемическими нарушениями мозгового кровообращения может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Олмекор® содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы и галактозы, не следует применять данное лекарственное средство.

Официальный сайт Научного центра неврологии

Применение лекарственных средств зачастую связано с риском развития нежелательных лекарственных реакций. С целью их предотвращения для большинства известных нам препаратов фармакологи и клиницисты определяют допустимые границы дозирования, в которых лекарство реализует преимущественно полезные свойства, а токсические эффекты напротив – не проявляет. Однако процессы выведения препаратов из организма сильно варьируют у разных пациентов. Индивидуальные отличия в фармакологическом эффекте связаны преимущественно с тем, что к реализации полезного действия препарата имеет отношение в большей степени концентрация лекарственного вещества в крови, нежели его доза. Нередко, при назначении препарата в стандартной дозе его концентрационные значения в крови так и не достигают терапевтического концентрационного уровня, вследствие чего у пациента не происходит ожидаемого полезного действия лекарства. Обратная картина наблюдается при чрезмерном накоплении лекарственного вещества в крови, что может приводить к развитию токсического эффекта препарата и сопровождаться многочисленными нежелательными лекарственными реакциями.

Для преодоления этих проблем был разработан достаточно универсальный клинический подход, под названием терапевтический лекарственный мониторинг — комплекс мероприятий по определению концентрации лекарственных веществ в физиологических жидкостях пациентов, с целью подбора оптимальной схемы дозирования, наиболее эффективной для конкретного пациента, и минимизации нежелательных побочных эффектов лекарственного препарата.

Главная цель лекарственного мониторинга – фармакокинетический контроль лекарственной терапии. Согласно приказа № 4.94 МЗ РФ от 22.10.2003 г противоэпилептические препараты (антиконвульсанты) были отнесены к перечню препаратов, применение которых следует в обязательном порядке сочетать с мониторингом их концентрации в крови. Персонализация терапии эпилепсии – современная стратегия ведения таких пациентов, которая подразумевает выбор лекарственного препарата в зависимости от индивидуальных параметров больного и особенностей фармакодинамики и фармакокинетики противоэпилептических средств.

Международная противоэпилептическая лига в 2008 г. сформулировала некоторые общие показания для проведения терапевтического лекарственного мониторинга при использовании противоэпилептических препаратов:

• Применение при впервые установленной эпилепсии (определение концентрационных значений верхней и нижней границы терапевтического коридора),
• Определение постиктального концентрационного уровня противоэпилептического препарата в плазме крови,
• При выраженных побочных эффектах (определение индивидуального «терапевтического диапазона» пациента и вместе с тем определение «индивидуального токсического порога», оценка индивидуального прогноза лечения)
• Сопровождение процесса отмены лекарственного препарата
• Для определения приверженности лечению (комплаентности)
• Для оптимизации режима дозирования у детей в период фазы роста или у пациентов с резко изменившимся, в силу различных причин, весом
• При колебании стационарной концентрации антиконвульсантов на фоне приема оральных контрацептивов
• При межлекарственных взаимодействиях
• Отсутствие терапевтического эффекта или неудовлетворительный эффект при стандартной терапевтической дозе,
• Выраженные побочные эффекты при стандартной терапевтической дозе препарата,
• При срыве ремиссии без изменения дозы,
• Индивидуальные генетические особенности
• Предполагаемые изменения фармакокинетики, например, у больных пожилого возраста, при риске межлекарственных взаимодействий, беременности;
• Замена противоэпилептического препарата на другую лекарственную форму, или на дженерик;

Существует отработанный метод взятия крови для лекарственного мониторинга под названием стратегия «пик-спад». По этой схеме кровь отбирают двукратно. Первый раз кровь забирают натощак, до приема препарата, во время максимального снижения его стационарной концентрации в крови, непосредственно перед очередным введением препарата. Считается, что остаточный уровень препарата отображает терапевтическую эффективность лекарственного средства. Второй отбор производится на концентрационном максимуме препарата, который измеряют как правило спустя 2-3 часа после перорального введения, спустя 1 час после внутримышечной инъекции и через 30 мин после внутривенного введения препарата. Предполагается, что по концентрации после приема можно судить о возможных токсических эффектах препарата.

В ФГБНУ «Научный центр неврологии» проводится терапевтический лекарственный мониторинг большинства противоэпилептических препаратов, применяемых в Российской Федерации. При необходимости, интерпретация данных лекарственного мониторинга и адекватная индивидуализация режима дозирования может быть осуществлена с привлечением высококвалифицированных врачей-эпилептологов Центра.

Ниже приведен перечень препаратов, для которых осуществляется процедура лекарственного мониторинга на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» с указанием цены за один анализ:

Все исследования осуществляются на современном поверенном хроматографическом и хроматомасс-спектрометрическом оборудовании. Используемые методы количественного анализа метрологически валидированны согласно рекомендациям «Руководства по экспертизе лекарственных средств МЗ РФ» и международному руководству «Guideline on bioanalytical method validation» Европейского агентства лекарственных средств (EMEA).

Терафлю Лесные Ягоды — инструкция по применению препарата от симптомов простуды и гриппа

Регистрационный номер: ЛС-001960.
Торговое наименование препарата: ТераФлю.
Международное непатентованное или группировочное наименование: Парацетамол + Фенилэфрин + Фенирамин.
Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для приема внутрь [лесные ягоды].

СОСТАВ
Активные компоненты
Парацетамол 325,0 мг
Фенирамина малеат 20,0 мг
Фенилэфрина гидрохлорид 10,0 мг

Вспомогательные компоненты
Сахароза 10 000,0 мг
Ацесульфам калия 13,0 мг
Краситель красный очаровательный Е129 (краситель FD&C красный № 40) 2,400 мг
Краситель бриллиантовый голубой Е133 (краситель FD&C синий № 1) 0,300 мг
Мальтодекстрин М 100 26,0 мг
Кремния диоксид 13,0 мг
Ароматизатор малиновый натуральный WONF Durarome (860385 TD0994) 165,0 мг
Ароматизатор клюквенный Durarome натуральный (861149 TD2590) 55,0 мг
Лимонная кислота 725,0 мг
Натрия цитрат дигидрат 180,0 мг
Кальция фосфат 35,0 мг
Магния стеарат 3,2 мг
Теоретическая масса содержимого пакетика 11572,9 мг

ОПИСАНИЕ
Сыпучий порошок, состоящий из гранул белого, желтоватого, розоватого и серо-фиолетового цвета. Допускается наличие мягких комков. При растворении содержимого пакетика в 225 мл нагретой до 75 ± 5 ºC воды образуется непрозрачный раствор розово-фиолетового цвета с ягодным запахом.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
ОРЗ и «простуды» симптомов средство устранения (анальгезирующее ненаркотическое средство + альфа-адреномиметик + Н1-гистаминовых рецепторов блокатор).

Код АТХ: N02BE51.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Комбинированное средство, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами, оказывает жаропонижающее, анальгезирующее, сосудосуживающее действие, устраняет симптомы «простуды». Сужает сосуды носа, устраняет отек слизистой оболочки полости носа и носоглотки.

Фармакодинамика
Парацетамол
Парацетамол оказывает анальгезирующий и жаропонижающий эффект путем подавления синтеза простагландинов преимущественно в центральной нервной системе. Не влияет на функцию тромбоцитов и гомеостаз.

Фенирамина малеат
Фенирамина малеат является противоаллергическим средством – блокатором h2-гистаминовых рецепторов.Приводит к облегчению распространенных аллергических симптомов, связанных с нарушениями со стороны дыхательных путей. В умеренной степени оказывает седативный эффект и также проявляет антимускариновую активность.

Фенилэфрина гидрохлорид
Фенилэфрин – симпатомиметическое средство, при приеме внутрь оказывает умеренное сосудосуживающее действие (за счет стимуляции альфа1 адренорецепторов), уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки полости носа.

Фармакодинамические эффекты
Парацетамол
Отсутствие подавления периферического синтеза простагландинов придает препарату значимые фармакологические свойства, такие как сохранение защитных простагландинов в желудочно-кишечном тракте. Поэтому парацетамол особенно подходит для пациентов, имеющих в анамнезе заболевания или одновременно получающих препараты, при которых подавление периферического синтеза простагландинов являлось бы нежелательным (например, пациенты с желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе или пациенты пожилого возраста).

Фенилэфрина гидрохлорид
Фенилэфрина гидрохлорид обладает противозастойной активностью, уменьшает отек и отечность слизистой оболочки носа.

Фармакокинетика
Парацетамол
Парацетамол быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема препарата внутрь максимальная концентрация парацетамола в плазме достигается через 10–60 минут. Парацетамол распределяется в большинстве тканей организма, проникает через плаценту и присутствует в грудном молоке. В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы незначительно, возрастает при увеличении концентрации. Подвергается первичному метаболизму в печени, выводится в основном с мочой в виде глюкуронидных и сульфатных соединений. Менее 5 % от принятой дозы выводится в форме неизмененного парацетамола. Период полувыведения составляет 1–3 часа.

Фенирамина малеат
Максимальная концентрация фенирамина в плазме достигается примерно через 1–2,5 часа. Период полувыведения фенирамина – 16–19 часов. 70–83 % от принятой дозы выводится из организма с мочой в виде метаболитов или в неизмененном виде.

Фенилэфрина гидрохлорид
Фенилэфрина гидрохлорид неравномерно всасывается из желудочно-кишечного тракта и подвергается пресистемному метаболизму моноаминоксидазами в кишечнике и печени. Таким образом, фенилэфрина гидрохлорид при приеме внутрь обладает сниженной биодоступностью. Выводится с мочой практически полностью в виде сульфатных соединений. Максимальные концентрации в плазме достигаются в интервале от 45 минут до 2 часов. Период полувыведения составляет 2–3 часа.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Симптоматическая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний: ОРВИ, в том числе гриппа и «простуды», сопровождающихся высокой температурой, ознобом, головной болью, болью в горле, насморком, заложенностью носа, чиханием и болями в мышцах.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к отдельным компонентам препарата, одновременный прием трициклических антидепрессантов, бета-адреноблокаторов или других симпатомиметических препаратов (таких, как деконгестанты, препараты для подавления аппетита и амфетаминподобные средства), одновременный или в течение предшествующих 2 недель прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), портальная гипертензия, алкоголизм, сахарный диабет, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 12 лет, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, гипертиреоз, закрытоугольная глаукома, феохромоцитома.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
При выраженном атеросклерозе коронарных артерий, сердечно-сосудистых заболеваниях, остром гепатите, гемолитической анемии, бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях печени или почек, гиперплазии предстательной железы, затруднении мочеиспускания в следствии гипертрофии предстательной железы, заболеваниях крови, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, врожденной гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина- Джонсона и Ротора), хроническом недоедании (дефиците потребляемых калорий) и обезвоживании, пилородуоденальной обструкции, стенозирующей язве желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилепсии, при одновременном применении дигоксина и сердечных гликозидов, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина и метисергида), а также препаратов, способных отрицательно влиять на печень (барбитуратов, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, рифампицина, изониазида, зидовудина и других индукторов микросомальных ферментов печени).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Данных по применению этого препарата у беременных женщин недостаточно. Данных, полученных в исследованиях репродуктивной токсичности у животных, недостаточно. Не рекомендуется применять препарат во время беременности.

Период грудного вскармливания
Не рекомендуется применять препарат в период грудного вскармливания.

Парацетамол
Парацетамол выделяется с грудным молоком, но в клинически незначимом количестве при применении в рекомендованных дозах.

Фенирамин
Данные исследований на животных и клинические данные по применению фенирамина в период грудного вскармливания отсутствуют.

Фенилэфрин
Фенилэфрин может выделяться с грудным молоком.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь. Не превышайте рекомендованную дозу. Следует применять наименьшую дозу, необходимую для достижения эффекта, в течение максимально короткого срока лечения.

Взрослые (включая пожилых) и дети 12 лет и старше
По одному пакетику каждые 4–6 часов, по мере необходимости, но не более 4 доз в течение 24 часов. Один пакетик растворяют в стакане горячей, но не кипящей воды. Принимают в горячем виде. ТераФлю можно применять в любое время суток, но наилучший эффект приносит прием препарата перед сном, на ночь. Если не наблюдается облегчения симптомов в течение 3 дней после начала приема препарата, необходимо обратиться к врачу. Пациентам не следует принимать ТераФлю более 5 дней.

Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность:
пациентам с нарушенной функцией печени или синдромом Жильбера необходимо уменьшить дозу или увеличить интервал между приемами ТераФлю.

Почечная недостаточность:
При наличии острой почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин.) интервал между приемами ТераФлю должен быть не менее 8 часов.

Пожилые пациенты:
нет необходимости в корректировке дозы у пожилых пациентов.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100 и < 1/10),
нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100),
редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000),
очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частота неизвестна: гемолитическая анемия

Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности (сыпь, одышка, анафилактический шок), ангионевротический отек и кожная сыпь, крапивница, аллергический дерматит.
Частота неизвестна: анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения психики
Редко: повышенная возбудимость, нарушение сна.
Частота неизвестна: галлюцинации, спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: сонливость.
Редко: головокружение, головная боль.
Частота неизвестна: антихолинергические симптомы, нарушение координации движений, тремор, потеря памяти или концентрации внимания (чаще у пациентов пожилого возраста), нарушение равновесия (чаще у пациентов пожилого возраста), головокружение (чаще у пациентов пожилого возраста), седация (более выражено в начале лечения), сонливость (более выражено в начале лечения).

Нарушение со стороны органа зрения
Редко: мидриаз, парез аккомодации, нарушение внутриглазного давления, острая закрытоугольная глаукома (наиболее вероятно возникает у лиц с закрытоугольной глаукомой).

Нарушение со стороны сердца
Редко: тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов
Редко: повышение артериального давления
Частота неизвестна: ортостатическая гипотензия

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, рвота
Редко: сухость во рту, запор, боль в животе, диарея.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко: повышение активности печеночных ферментов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: экзема, сыпь, зуд, эритема, пурпура,

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: затруднение мочеиспускания (наиболее часто возникает у пациентов с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, например, вследствие гипертрофии предстательной железы), дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: недомогание.
Частота неизвестна: сухость слизистой оболочки

Если любые из указанных в инструкции эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы, обусловленные парацетамолом (проявляются после приема свыше 10–15 г)
В тяжелых случаях передозировки парацетамол оказывает гепатотоксическое действие, в том числе может вызвать некроз печени. Также передозировка может вызвать печеночную недостаточность, которая может привести к трансплантации печени или смертельному исходу. Клинические признаки поражения печени развиваются в основном через 24–48 часов и достигают максимума через 4–6 дней. Наблюдался острый панкреатит, обычно с нарушением функции печени и токсическим воздействием на печень. Выраженность передозировки зависит от дозы, поэтому запрещен одновременный приём парацетамолсодержащих препаратов. Выражен риск отравления особенно у пожилых пациентов, у детей, у пациентов с заболеваниями печени, в случаях хронического алкоголизма, у пациентов с хроническим недоеданием (дефицитом потребляемых калорий) и у пациентов, принимающих индукторы микросомального окисления в печени. Симптомы передозировки парацетамола в первые 24 часа: бледность кожных покровов, тошнота, рвота, снижение аппетита, судороги. Боль в животе может быть первым признаком поражения печени и иногда не проявляется в течение 24–48 часов и иногда может проявиться позже, через 4–6 дней, в среднем по истечении 72–96 часов после приема препарата. Также может появиться нарушение метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. Даже при отсутствии поражений печени может развиться острая печеночная недостаточность и острый тубулярный некроз. Сообщалось о случаях сердечной аритмии и развития панкреатита.

Лечение
В случае превышения рекомендованной дозы немедленно обратитесь за медицинской помощью, даже если Вы чувствуете себя хорошо, так как существует риск отсроченного серьезного поражения печени. Введение ацетилцистеина внутривенно или перорально в качестве антидота, промывание желудка, прием внутрь метионина могут иметь положительный эффект по крайней мере в течение 48 часов после передозировки. Рекомендован прием активированного угля, мониторинг дыхания и кровообращения. В случае развития судорог возможно назначение диазепама.

Симптомы, обусловленные фенирамином и фенилэфрином (объединены из-за взаимного потенцирования парасимпатолитического эффекта фенирамина и симпатомиметического эффекта фенилэфрина в случае передозировки препарата) Симптомы передозировки включают сонливость, к которой в дальнейшем присоединяется беспокойство (особенно у детей), зрительные нарушения, сыпь, тошнота, рвота, головная боль, повышенная возбудимость, головокружение, бессонница, нарушение кровообращения, кома, судороги (особенно у детей), изменение поведения, повышение или снижение артериального давления, брадикардия. При случаях передозировки фенирамина сообщалось о случаях атропиноподобного «психоза». В тяжелых случаях возможно развитие спутанности сознания, галлюцинаций, судорог и аритмий. Специфический антидот отсутствует. Необходимы обычные меры оказания помощи, включающие назначение активированного угля, солевых слабительных, мер по поддержке сердечной и дыхательной функций. Не следует назначать психостимулирующие средства (метилфенидат) ввиду опасности возникновения судорог. При гипотензии возможно применение вазопрессорных препаратов. В случае повышения артериального давления возможно внутривенное введение альфа-адреноблокаторов (например, фентоламина), т.к фенилэфрин является селективным агонистом альфа1-адренорецепторов, следовательно, гипертензивный эффект при передозировке фенилэфрина следует лечить путем блокирования альфа- адренорецепторов. При развитии судорог использовать диазепам.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Влияние парацетамола
Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных средств, этанола. Риск гепатотоксического действия парацетамола повышается при одновременном приеме барбитуратов, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, рифампицина, изониазида, зидовудина и других индукторов микросомальных ферментов печени. Свойства варфарина как антикоагулянта и других кумаринов могут быть усилены на фоне длительного регулярного применения парацетамола, повышая риск кровотечений. Единичный прием парацетамола не оказывает такого эффекта. Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания парацетамола и повышает уровень концентрации парацетамола в плазме до максимального. Аналогичным образом, домперидон может увеличивать скорость абсорбции парацетамола. При совместном применении хлорамфеникола и парацетамола период полувыведения хлорамфеникола может увеличиться. Парацетамол может снизить биодоступность ламотриджина, с возможным снижением его действия по причине индицирования его печеночного метаболизма. Абсорбция парацетамола может быть снижена при одновременном приеме с колестирамином, однако этого можно избежать, если принимать колестирамин на час позже парацетамола. Регулярное применение парацетамола одновременно с зидовудином может вызвать нейтропению и увеличить риск повреждения печени. Пробенецид влияет на метаболизм парацетамола. У пациентов, принимающих одновременно пробенецид, дозу парацетамола следует уменьшить. Гепатотоксичность парацетамола может усиливаться при хроническом или чрезмерном употреблении алкоголя. Парацетамол может влиять на результаты теста по определению мочевой кислоты с использованием преципитирующего реагента фосфовольфрама.

Влияние фенирамина
Возможно усиление влияния других веществ на центральную нервную систему (например, ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов, алкоголя, противопаркинсонических препаратов, барбитуратов, бензодиазепинов, транквилизаторов и наркотических средств). Фенирамин может ингибировать действие антикоагулянтов. Фенирамин обладает антихолинергической активностью и может усиливать антихолинергические эффекты других препаратов (других антигистаминных средств, препаратов для лечения болезни Паркинсона и фенотиазиновых нейролептиков).

Влияние фенилэфрина
Препарат ТераФлю противопроказан пациентам, которые принимают или принимали МАО в течение последних двух недель. Фенилэфрин может усиливать действие ингибиторов МАО и вызывать повышение артериального давления. Одновременное применение фенилэфрина с другими симпатомиметическими аминами (например, деконгестантами препаратами для подавления аппетита и амфетаминподобными средствами) или трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилином) может увеличить риск сердечно-сосудистых побочных эффектов. Фенилэфрин может снижать эффективность бета-адреноблокаторов и других антигипертензивных препаратов (например, дебризолина, гуанетидина, резерпина, метилдопы). Риск повышения артериального давления и других сердечно-сосудистых побочных эффектов может быть увеличен. Одновременное применение фенилэфрина с дигоксином и сердечными гликозидами может увеличить риск развития аритмии или инфаркта миокарда. Одновременное применение фенилэфрина с алкалоидами спорыньи (эрготамин и метисергид) может увеличить риск эрготизма.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Во избежание токсического поражения печени прием препарата не следует сочетать с применением алкогольных напитков. Содержит парацетамол, не применять с любыми другими препаратами, содержащими парацетамол. Совместное применение с другими препаратами, содержащими парацетамол, может привести к передозировке. Передозировка парацетамола может вызвать развитие печеночной недостаточности, которая может привести к необходимости трансплантации печени или смертельному исходу. Зарегистрированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов с пониженным уровнем глутатиона, например, у крайне истощенных пациентов, страдающих анорексией, с низким индексом массы тела, у пациентов с тяжелой хронической алкогольной зависимостью или сепсисом. Следует избегать одновременного приема с деконгестантами и антигистаминными средствами. Пациентам, имеющим следующие нарушения, перед приемом этого препарата следует проконсультироваться с врачом:

• Нарушение функции печени или почек. Сопутствующее заболевание печени повышает риск развития связанных с парацетамолом повреждений печени.
• Состояния, сопровождающиеся снижением уровня глутатиона, так как применение парацетамола, может увеличивать риск возникновения метаболического ацидоза.

Следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, которые более подвержены развитию нежелательных эффектов. Следует избегать применения у пациентов пожилого возраста со спутанностью сознания.

Пациентам следует обратиться к врачу, если:

• Наблюдается бронхиальная астма, эмфизема или хронический бронхит
• Симптомы не проходят в течение 5 дней или сопровождаются тяжелой лихорадкой, продолжающейся в течение 3 дней, сыпью или постоянной головной болью.

Это могут быть признаки более серьезных нарушений.

1 пакетик препарата ТераФлю содержит:

• 10 г сахарозы, что следует учитывать пациентам с сахарным диабетом.
• Краситель красный очаровательный Е129 (краситель FD&C красный № 40), который может вызвать аллергические реакции.
• 42,2 мг натрия, что следует учитывать пациентам, соблюдающих диету по содержанию натрия.

Не следует использовать препарат из поврежденных пакетиков.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Препарат ТераФлю может вызывать сонливость, головокружение, нечеткость зрения, нарушение когнитивной функции и координации движений, что может значимо повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Эти нежелательные эффекты могут дополнительно усиливаться при приеме алкогольных напитков или других седативных средств.

ФОРМА ВЫПУСКА
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь [лесные ягоды]. По 11,5 г порошка в 6-тислойный пакетик (бумага/полиэтилен низкой плотности/полиэтилен/полиэтилен низкой плотности/алюминиевая фольга/полиэтилен низкой плотности). По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 или 25 пакетиков в картонной пачке, размещенных индивидуально или попарно скрепленных через перфорацию, вместе с инструкцией по применению. На вторичной упаковке допустимо наличие контроля первого вскрытия.

СРОК ГОДНОСТИ
2 года. Не использовать после истечения срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 25 ºC. Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускают без рецепта.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
ГСК Консьюмер Хелс, Инк., США/GSK Consumer Health, Inc.
10401 Highway 6, Lincoln, Nebraska, 68517, USA.

ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА/ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЯ
АО «ГлаксоСмитКляйн Хелскер», Россия.
123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10.
Тел. +7 (495) 777 9850;
факс +7 (495) 777 9851.

Телефон бесплатной «Горячей линии»:
8 800 333 46 94.

E-mail: [email protected].

Товарный знак принадлежит или используется Группой Компаний ГлаксоСмитКляйн

A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development

С средняя продолжительность человеческой жизни неуклонно растет в течение последнего века, распространенности и частотности заболеваний, старение мозга, таких как деменции и других neurodegenerative процессах, также растут. Параллельно поэтому расширение разработки новых препаратов для лечения этих заболеваний. Однако много новых лекарств, предназначены для быть активными в ЦНС не выйти на рынок из-за отсутствия центральных эффектов или нежелательных побочных эффектов в более поздних этапах развития наркотиков¹. В традиционных фазе 1 исследования цели являются для получения информации о фармакокинетике, то есть, о том, что человеческое тело имеет на наркотики (например, метаболизм), а также безопасность и переносимость нового препарата. Ранние доказательство эффекта фармакодинамических (о том, что препарат имеет на теле), однако, может быть даже более важно, в принятии решений о продвижении вперед в клинической разработке нового комплекса и может помочь избежать ошибочных решений с последствиями в дальнейшем этапы развития процесса².

В последние два десятилетия центр исследований человеческого наркотиков (CHDR) разработал компьютеризованную тест батареи нейропсихологических и нейрофизиологических измерений, чувствительных к ЦНС эффекты препаратов. Этот тест батареи используется многократно за день для измерения фармакодинамических эффектов нового соединения. Он таким образом свидетельствует о наркотиками способность иметь желаемого эффекта, чтобы прорезать blood — brain барьер и ввести мозга, или отсутствие таковых³. Кроме того результаты тест батареи может представить информацию о механизме действия соединения как отдельные тесты соответствуют определенных наркотиков отзывчивым ЦНС доменов. Например если действие нового препарата видны на лабиринт, обучения тест, который является тест на visuospatial рабочей памяти, это может означать, что препарат действует на рецепторы в частях мозга visuospatial рабочей памяти. Кроме того, тест батареи используется экран для ЦНС побочные эффекты для соединений, которые не предназначены для работы в ЦНС, и где ЦНС активации необходимо исключать.

Тест батареи состоит из большого числа когнитивных и нейрофизиологические испытания, которые показали, чтобы быть чувствительным, чтобы обнаружить фармакодинамических эффектов ЦНС активных лекарственных препаратов^3,4,5,6. Основной тест батареи состоит из шести нейропсихологических доменов: исполнительной функционирования, внимание, память, зрительномоторной функционирования или координации, моторные навыки и субъективные наркотиков эффекты. Основные тесты являются: скачкообразных глаз движения⁷, гладкая преследования глаз движения⁸, Bowdle VAS⁹, облигаций и Лэйдер VAS¹⁰, sway тела, адаптивной отслеживания¹¹, визуального словесного обучения¹²и кЭЭГ, который охватывают основные когнитивные и нейрофизиологические домены, упомянутых ранее. Эти испытания было показано, чтобы иметь возможность измерить изменения в ЦНС функций администрирования нескольких типов и классов препаратов (см. ниже). Батарея может управляться неоднократно (вплоть до 12 раз после введения препарата) из-за время 30 мин общая администрация, которая необходима для характеризовать профиль концентрации эффект препарата. Тест батареи можно расширить и скорректированы с различными тестами, подходят для расследования конкретных наркотиков классов, или даже специфических рецепторов. Батарея тестов протестирована в широкий спектр препаратов, действующих на различных системах ЦНС (например, бензодиазепины, нейролептики, этанола и каннабиса^{12,13,14,15 ,16,,1718,19,,2021}) чтобы иметь возможность достоверно продемонстрировать ЦНС эффекты, связанные с наркотиками.

В то время как другие компьютеризированные тест батареи существует (например описано в разделе Egerhazi et al. ²² и Андервуд и др. ²³) и широко используется в клинических испытаниях, тест батареи, описанных в данном документе выделяется как он включает не только нейропсихологических тестов, таких как VVLT и Васс, но и нейрофизиологические измерения (например, ЭЭГ, движение глаз тесты), тем самым объединяя различные аспекты мозга функционирования в один тест батареи и лучше отражает мультимодальный характер познавательного поведения. Кроме того как тест батареи компьютеризирована, результаты тестирования создаются электронно. Это приводит к значения результатов, которые то же самое, когда используется сотрудниками различных исследований, позволяя для стандартизации результатов, в различных исследованиях, а также значения, которые меньше ошибок, по сравнению с скоринга вручную. Результат файлы могут быть легко загружены в системах электронных баз данных и может использоваться для создания промежуточных докладов фармакодинамических эффектов новых лекарств в течение дня.

Существует по крайней мере один класс препаратов, где ранние доказательство фармакологического эффекта в мозге был трудным; (про) холинергических препаратов. Ацетилхолин является одним из главных нейромедиаторов ЦНС и было показано, чтобы играть ключевую роль в познании, в частности в такие процессы, как учить и память^24,25. Следовательно холинергических дисфункции указывается лежат в основе нейродегенеративных процессов, таких как болезнь Альцгеймера²⁶. Новые соединения, предназначенные для повышения когнитивных функций, например конкретных мускариновых и никотиновых рецепторов агонистов, сейчас вступаем клинических исследований.

Как обычно ранней стадии исследования выполняются в здоровых, часто молодые предметов, выполняющих восприятий на нормальном уровне, трудно учиться или даже показать доказательство эффекта фармакодинамических новый препарат предназначен для лечения больных с болезнью когнитивными мозг.

Поэтому наша группа разработала инструмент, который может использоваться для демонстрации ранних доказательство фармакологии нового препарата: модель фармакологических вызов. Уже утвержденных и продаются препарат используется вызвать временное и обратимое симптомы болезни как в здоровых испытуемых, через механизм фармакологического, связанные с болезнью, которая ориентирована как индикация для нового соединения. В большинстве случаев этот эффект является нежелательным побочным эффектом препарата, в результате активации рецепторов в другом месте в организме человека, по сравнению с сайта, где препарат предназначен для работы. К примеру скополамин антагонистом мускариновых ацетилхолина рецепторов используется для лечения тошноты и рвоты из-за болезни движения. Побочные эффекты, обусловленные антагонизм мускариновых ацетилхолину рецепторы в головном мозге являются анти когнитивных эффектов, таких как снижение внимания и памяти, напоминающие дефицита, видели в болезнь Альцгеймера²⁷.

Так как скополамин используется как модель вызов мускариновых ацетилхолина побудить Альцгеймера как, но временные, познавательный эффект в здоровых испытуемых²⁷, CHDR разработала и проверены фармакологических вызов модель с mecamylamine. Mecamylamine является неконкурентным никотиновых ацетилхолиновых антагонист рецепторов²⁸ приводит к холинергических дисфункции, то есть, переходных познавательные дефициты, в здоровых молодых мужчин^29,30.

Выше упоминалось, компьютеризированной тест батареи была использована для исследовать потенциал различных дозах mecamylamine показать влияние на нейрофизиологических и когнитивных тестов. Ожидалось, что с увеличением дозы, воздействие на различные тесты также возрастет. Впоследствии эти эффекты были связаны с плазменной концентрации препарата, что приводит к плазменной концентрации эффекты (фармакокинетические Фармакодинамическое) отношения mecamylamine²⁹.

Тесты, включены в дизайн этого исследования были выбраны на основе ожидаемых эффектов, известный из литературы и фармакологические механизм действия mecamylamine на никотиновых рецепторов:

Адаптивное отслеживания тест:

Это преследование отслеживание задач, для измерения зрительномоторной координации и постоянного внимания. Экран движется случайно круг известных размеров. Предметом должны попытаться сохранить точка внутри круга, перемещение осуществляется джойстиком. Если эта работа выполнена успешно, увеличивает скорость движущихся круга. И наоборот скорость уменьшается, если испытуемого невозможно поддерживать точка внутри круга. В отличие от неадаптивные методы это приводит к постоянной и индивидуально адаптированы вызов на протяжении всей процедуры. Адаптивный отслеживания тест, используемый был разработан Хоббс и Стретт, согласно спецификации Borland и Николсон¹¹.

Гладкая преследования и скачкообразных глаз движения тесты:

Использование компьютера для измерения движений скачкообразных глаз и гладкой преследование было первоначально описанных Карлом Балох et al. ⁷и для гладкой преследования на современный et al. ⁸и был тщательно проверен на CHDR Van Steveninck et al. ^19,20,21 вопрос обязан следовать источник света с глазами, которая движется горизонтально на экране на расстоянии 58 см. Источник света движется непрерывно для измерения гладкой преследования и выпрыгивает из стороны в сторону для измерения движений скачкообразных глаз.

Васс:

Оценка субъективного чувства бдительности, настроения и спокойствие была выполнена с использованием набора 16 визуальных аналоговых линий, как описано в Норрис (1971) и облигаций и Лэйдер¹⁰. Визуальных аналоговых баллы полагаются на способность испытуемых к полу количественно субъективное состояние. Визуальных аналоговых линии состоят из сегментов линии 10-см. Тема представлена 16 линий, 1 в то время, на экране компьютера. На обоих концах линии, два противоположных слова представление состояний ума (например, счастливым – грустно, напряженная – расслаблены) представлены. Предметы поставить знак на точку на линии, которая наилучшим образом представляет их субъективное состояние соответствующего состояния испытания. Результатом является расстояние (мм) рассчитывается от отметки на линии.

Sway тела:

Строка, возникая от потенциометра, которая включена в тест батареи компьютер, используется для измерения постуральной стабильности в одной плоскости, в то время как вопрос стоит все еще с закрытыми глазами (описано в де Хаас и др. ¹²).

VVLT:

VVLT это слово обучения и памяти тест, описаны более подробно в де Хаас и др. ¹² предметы представлены с серия 30 слов, по одному на экране компьютера. Слова должны быть выраженными и вспомнил. Существует три испытания незамедлительного отзыве, один с задержкой воспоминания суда (т.е., без представления слова после примерно 20 минут) и признание Суда.

Фармако ЭЭГ:

Для стандартных Фармако ЭЭГ электроды ограничиваются среднесагиттальную ведет (ФЗ, Cz, Pz и Oz), два электрода для записи движений глаз (внешняя canthi) и местах электрода, на расстоянии 2 см выше Насьон. Изменения в амплитуде следующие диапазоны частот количественно спектр-анализ (т.е., быстрого преобразования Фурье): ß полосный (13,5-35 Гц), γ-полосный (35-48,9 Гц), α-диапазона (7,5-13,5 Гц) и θ- и δ-полос (7,5 Гц или меньше).

Фармакодинамика — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

«Знали ли мы о механическом воздействии частиц ревеня, болиголова, опиума и человека … мы должны быть в состоянии заранее сказать, что ревень очищает, а болиголов убивает и опиум делают человека сонным … »

Джон Локк Очерк человеческого понимания

Фармакодинамика — это исследование молекулярных, биохимических и физиологических эффектов или действий лекарства. Оно происходит от греческих слов «фармакон», что означает «лекарство», и «динамикос», что означает «сила».«Все лекарства оказывают свое действие, взаимодействуя с биологическими структурами или мишенями на молекулярном уровне, чтобы вызвать изменение того, как молекула-мишень функционирует в отношении последующих межмолекулярных взаимодействий. Эти взаимодействия включают связывание рецептора, пострецепторные эффекты и химические взаимодействия. Примеры из этих типов взаимодействий включают (1) лекарственные средства, связывающиеся с активным сайтом фермента, (2) лекарственные средства, которые взаимодействуют с сигнальными белками клеточной поверхности, чтобы нарушить последующую передачу сигналов, и (3) лекарственные средства, которые действуют путем связывания молекул, таких как фактор некроза опухоли ( TNF).[1] Вследствие взаимодействия лекарственного средства с мишенью, происходящего ниже по течению, возникают эффекты, которые можно измерить биохимическими или клиническими методами. Примеры этого включают (1) ингибирование агрегации тромбоцитов после приема аспирина, (2) снижение артериального давления после приема ингибиторов АПФ и (3) снижение уровня глюкозы в крови инсулином [2] [3] [2]. ] Хотя эти примеры кажутся очевидными, следует помнить о применении предыдущих примеров лекарств, чтобы практикующие врачи применяли эти лекарства не для подавления агрегации тромбоцитов, снижения артериального давления или снижения уровня глюкозы в крови, а для снижения риска нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и почечные и глазные осложнения из-за фармакодинамических эффектов препарата.[4]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Фармакодинамические концепции

В описании фармакодинамики используется несколько ключевых понятий и терминов, которые описывают степень и продолжительность действия лекарственного средства.

• Emax — максимальное влияние препарата на измеряемый параметр. Например, это может быть мера ингибирования тромбоцитов в виде теста ex-vivo или максимальное снижение артериального давления

• EC50 — это концентрация лекарственного средства в установившемся состоянии, которая дает половину максимальной эффект

• Коэффициент Хилла — это крутизна зависимости между концентрацией лекарства и действием лекарства.Коэффициенты Хилла выше 2 указывают на резкую взаимосвязь (т. Е. Небольшие изменения в концентрации вызывают большие изменения в эффекте), а коэффициенты Хилла выше 3 указывают на почти мгновенный эффект «все или ничего» [5].

Общие механизмы действия лекарств

Лекарства оказывают свое действие, взаимодействуя с биологическими мишенями, но продолжительность фармакодинамического эффекта зависит от механизма и биохимического пути мишени. Эффекты можно разделить на прямые или косвенные, немедленные или отсроченные.Прямые эффекты обычно являются результатом взаимодействия лекарств с рецептором или ферментом, которые являются центральными в пути воздействия. Бета-адреноблокаторы ингибируют рецепторы, которые напрямую регулируют уровни цАМФ в гладкомышечных клетках сосудистой сети. Косвенные эффекты являются результатом взаимодействия лекарств с рецепторами, белками других биологических структур, которые находятся значительно выше конечного биохимического процесса, вызывающего эффект лекарства. Кортикостероиды связываются с ядерными факторами транскрипции в цитозоле клетки, которые перемещаются в ядро ​​и ингибируют транскрипцию ДНК в мРНК, кодирующую несколько воспалительных белков.[6] Непосредственные эффекты обычно вторичны по отношению к прямым эффектам лекарств. Нервно-мышечные блокаторы, такие как сукцинилхолин, который состоит из двух молекул ацетилхолина (ACh), связанных встык своими ацетильными группами, взаимодействуют с никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR) на клетках скелетных мышц и оставляют канал в открытом состоянии, в результате чего образуется мембрана. деполяризация и генерация потенциала действия, сокращение мышц, а затем паралич в течение 60 секунд после введения. [7] Отсроченные эффекты могут быть вторичными по отношению к прямым эффектам лекарств.Химиотерапевтические агенты, которые мешают синтезу ДНК, такие как цитозинарабинозид, который используется при остром миелоидном лейкозе, вызывают подавление костного мозга, которое происходит через несколько дней после введения.

Принципы дозирования на основе фармакодинамики

Kd: Фармакологический ответ зависит от связывания лекарственного средства с его мишенью, а также от концентрации лекарственного средства на участке рецептора. Kd измеряет, насколько сильно лекарство связывается со своим рецептором. Kd определяется как отношение констант скорости ассоциации (kon) и диссоциации (koff) лекарственного средства к рецепторам и от них.В равновесии скорость образования комплекса рецептор-лекарство равна скорости диссоциации на его компоненты рецептор + лекарство. Измерение констант скорости реакции можно использовать для определения константы равновесия или сродства (1 / Kd). Чем меньше значение Kd, тем больше сродство антитела к его мишени. Например, альбутериб имеет Kd 100 наномолярных (нМ) для рецептора бета-2, в то время как эрлотиниб имеет Kd 0,35 нМ для рецептора расчетной скорости клубочковой фильтрации (EGFR), что указывает на то, что эрлотиниб имеет примерно в 300 раз большее взаимодействие с рецепторами, чем альбутерол.[8]

Занятие рецептора: Согласно закону действия масс, чем больше рецепторов занято лекарством, тем сильнее фармакодинамический ответ; но не обязательно, чтобы все рецепторы были заняты, чтобы получить максимальный ответ. Это концепция запасных рецепторов, которая обычно включает мускариновые и никотиновые рецепторы ацетилхолина, стероидные рецепторы и катехоламиновые рецепторы. Максимальный эффект достигается при менее чем максимальной занятости рецепторов за счет усиления сигнала.

Повышающая и понижающая регуляция рецептора: хроническое воздействие на рецептор антагониста обычно приводит к усилению регуляции или увеличению количества рецепторов, в то время как хроническое воздействие на рецептор агониста вызывает подавление или уменьшение количества рецепторов.[9] Другие механизмы, включающие изменение передачи сигналов нижестоящих рецепторов, также могут быть вовлечены в повышающую или понижающую модуляцию без изменения количества рецепторов на клеточной мембране. [10] Рецептор инсулина подвергается подавлению при хроническом воздействии инсулина. Количество поверхностных рецепторов инсулина постепенно уменьшается из-за интернализации и деградации рецепторов, вызванных повышенным гормональным связыванием. Исключением из правила является рецептор никотина, который демонстрирует увеличение количества рецепторов при длительном воздействии никотина, несмотря на то, что никотин является агонистом, что объясняет некоторые его свойства, вызывающие привыкание.

Компартмент эффекта и непрямая фармакодинамика: задержка между появлением лекарственного средства в плазме и его предполагаемым эффектом может быть обусловлена ​​множеством факторов, включая перенос в ткань или клеточный компартмент в организме или потребность в ингибировании или стимуляции сигнал, который должен передаваться по внутриклеточным путям. Эти эффекты могут быть описаны либо с использованием области действия, либо с использованием моделей непрямого фармакодинамического ответа, которые описывают действие лекарственного средства через косвенные механизмы, такие как ингибирование или стимуляция выработки или устранения эндогенных клеточных компонентов, которые контролируют путь воздействия.[11]

Клиническая значимость

Некоторые проблемы при дозировании лекарств можно объяснить с точки зрения Kd, занятости рецепторов и повышения / понижения регуляции. Толерантность к лекарству, при которой эффекты, кажется, уменьшаются при продолжении дозирования, часто возникает при продолжительном дозировании опиоидов. Активация опиоидных рецепторов стимулирует выработку внутриклеточных белков, называемых аррестинами. Аррестины связываются с внутриклеточной частью опиоидного рецептора, блокируют передачу сигналов G-белка и вызывают эндоцитоз рецептора.Это приводит к меньшей «сигнальности» или толерантности. Активность аррестинов, которые вызывают подавление рецепторов, является одним из многих путей, ведущих к толерантности к опиоидам. [10]

Фармакодинамика — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

«Знали ли мы только о механическом воздействии частиц ревеня, болиголова, опиума и человека … мы должны быть в состоянии заранее сказать, что ревень будет очищать, болиголов убийство и опиум делают человека сонным … »

Джон Локк Очерк о человеческом понимании

Фармакодинамика — это исследование молекулярных, биохимических и физиологических эффектов или действий лекарства.Оно происходит от греческих слов «фармакон», что означает «лекарство», и «динамикос», что означает «сила». Все лекарства производят свое действие, взаимодействуя с биологическими структурами или мишенями на молекулярном уровне, чтобы вызвать изменение того, как молекула-мишень функционирует в отношении последующих межмолекулярных взаимодействий. Эти взаимодействия включают связывание рецептора, пострецепторные эффекты и химические взаимодействия. Примеры этих типов взаимодействий включают (1) лекарственные средства, связывающиеся с активным сайтом фермента, (2) лекарственные средства, которые взаимодействуют с сигнальными белками клеточной поверхности, чтобы нарушить последующую передачу сигналов, и (3) лекарственные средства, которые действуют путем связывания молекул, таких как фактор некроза опухоли. (TNF).[1] Вследствие взаимодействия лекарственного средства с мишенью, происходящего ниже по течению, возникают эффекты, которые можно измерить биохимическими или клиническими методами. Примеры этого включают (1) ингибирование агрегации тромбоцитов после приема аспирина, (2) снижение артериального давления после приема ингибиторов АПФ и (3) снижение уровня глюкозы в крови инсулином [2] [3] [2]. ] Хотя эти примеры кажутся очевидными, следует помнить о применении предыдущих примеров лекарств, чтобы практикующие врачи применяли эти лекарства не для подавления агрегации тромбоцитов, снижения артериального давления или снижения уровня глюкозы в крови, а для снижения риска нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и почечные и глазные осложнения из-за фармакодинамических эффектов препарата.[4]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Фармакодинамические концепции

В описании фармакодинамики используется несколько ключевых понятий и терминов, которые описывают степень и продолжительность действия лекарственного средства.

• Emax — максимальное влияние препарата на измеряемый параметр. Например, это может быть мера ингибирования тромбоцитов в виде теста ex-vivo или максимальное снижение артериального давления

• EC50 — это концентрация лекарственного средства в установившемся состоянии, которая дает половину максимальной эффект

• Коэффициент Хилла — это крутизна зависимости между концентрацией лекарства и действием лекарства.Коэффициенты Хилла выше 2 указывают на резкую взаимосвязь (т. Е. Небольшие изменения в концентрации вызывают большие изменения в эффекте), а коэффициенты Хилла выше 3 указывают на почти мгновенный эффект «все или ничего» [5].

Общие механизмы действия лекарств

Лекарства оказывают свое действие, взаимодействуя с биологическими мишенями, но продолжительность фармакодинамического эффекта зависит от механизма и биохимического пути мишени. Эффекты можно разделить на прямые или косвенные, немедленные или отсроченные.Прямые эффекты обычно являются результатом взаимодействия лекарств с рецептором или ферментом, которые являются центральными в пути воздействия. Бета-адреноблокаторы ингибируют рецепторы, которые напрямую регулируют уровни цАМФ в гладкомышечных клетках сосудистой сети. Косвенные эффекты являются результатом взаимодействия лекарств с рецепторами, белками других биологических структур, которые находятся значительно выше конечного биохимического процесса, вызывающего эффект лекарства. Кортикостероиды связываются с ядерными факторами транскрипции в цитозоле клетки, которые перемещаются в ядро ​​и ингибируют транскрипцию ДНК в мРНК, кодирующую несколько воспалительных белков.[6] Непосредственные эффекты обычно вторичны по отношению к прямым эффектам лекарств. Нервно-мышечные блокаторы, такие как сукцинилхолин, который состоит из двух молекул ацетилхолина (ACh), связанных встык своими ацетильными группами, взаимодействуют с никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR) на клетках скелетных мышц и оставляют канал в открытом состоянии, в результате чего образуется мембрана. деполяризация и генерация потенциала действия, сокращение мышц, а затем паралич в течение 60 секунд после введения. [7] Отсроченные эффекты могут быть вторичными по отношению к прямым эффектам лекарств.Химиотерапевтические агенты, которые мешают синтезу ДНК, такие как цитозинарабинозид, который используется при остром миелоидном лейкозе, вызывают подавление костного мозга, которое происходит через несколько дней после введения.

Принципы дозирования на основе фармакодинамики

Kd: Фармакологический ответ зависит от связывания лекарственного средства с его мишенью, а также от концентрации лекарственного средства на участке рецептора. Kd измеряет, насколько сильно лекарство связывается со своим рецептором. Kd определяется как отношение констант скорости ассоциации (kon) и диссоциации (koff) лекарственного средства к рецепторам и от них.В равновесии скорость образования комплекса рецептор-лекарство равна скорости диссоциации на его компоненты рецептор + лекарство. Измерение констант скорости реакции можно использовать для определения константы равновесия или сродства (1 / Kd). Чем меньше значение Kd, тем больше сродство антитела к его мишени. Например, альбутериб имеет Kd 100 наномолярных (нМ) для рецептора бета-2, в то время как эрлотиниб имеет Kd 0,35 нМ для рецептора расчетной скорости клубочковой фильтрации (EGFR), что указывает на то, что эрлотиниб имеет примерно в 300 раз большее взаимодействие с рецепторами, чем альбутерол.[8]

Занятие рецептора: Согласно закону действия масс, чем больше рецепторов занято лекарством, тем сильнее фармакодинамический ответ; но не обязательно, чтобы все рецепторы были заняты, чтобы получить максимальный ответ. Это концепция запасных рецепторов, которая обычно включает мускариновые и никотиновые рецепторы ацетилхолина, стероидные рецепторы и катехоламиновые рецепторы. Максимальный эффект достигается при менее чем максимальной занятости рецепторов за счет усиления сигнала.

Повышающая и понижающая регуляция рецептора: хроническое воздействие на рецептор антагониста обычно приводит к усилению регуляции или увеличению количества рецепторов, в то время как хроническое воздействие на рецептор агониста вызывает подавление или уменьшение количества рецепторов.[9] Другие механизмы, включающие изменение передачи сигналов нижестоящих рецепторов, также могут быть вовлечены в повышающую или понижающую модуляцию без изменения количества рецепторов на клеточной мембране. [10] Рецептор инсулина подвергается подавлению при хроническом воздействии инсулина. Количество поверхностных рецепторов инсулина постепенно уменьшается из-за интернализации и деградации рецепторов, вызванных повышенным гормональным связыванием. Исключением из правила является рецептор никотина, который демонстрирует увеличение количества рецепторов при длительном воздействии никотина, несмотря на то, что никотин является агонистом, что объясняет некоторые его свойства, вызывающие привыкание.

Компартмент эффекта и непрямая фармакодинамика: задержка между появлением лекарственного средства в плазме и его предполагаемым эффектом может быть обусловлена ​​множеством факторов, включая перенос в ткань или клеточный компартмент в организме или потребность в ингибировании или стимуляции сигнал, который должен передаваться по внутриклеточным путям. Эти эффекты могут быть описаны либо с использованием области действия, либо с использованием моделей непрямого фармакодинамического ответа, которые описывают действие лекарственного средства через косвенные механизмы, такие как ингибирование или стимуляция выработки или устранения эндогенных клеточных компонентов, которые контролируют путь воздействия.[11]

Клиническая значимость

Некоторые проблемы при дозировании лекарств можно объяснить с точки зрения Kd, занятости рецепторов и повышения / понижения регуляции. Толерантность к лекарству, при которой эффекты, кажется, уменьшаются при продолжении дозирования, часто возникает при продолжительном дозировании опиоидов. Активация опиоидных рецепторов стимулирует выработку внутриклеточных белков, называемых аррестинами. Аррестины связываются с внутриклеточной частью опиоидного рецептора, блокируют передачу сигналов G-белка и вызывают эндоцитоз рецептора.Это приводит к меньшей «сигнальности» или толерантности. Активность аррестинов, которые вызывают подавление рецепторов, является одним из многих путей, ведущих к толерантности к опиоидам. [10]

Фармакодинамика — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

«Знали ли мы только о механическом воздействии частиц ревеня, болиголова, опиума и человека … мы должны быть в состоянии заранее сказать, что ревень будет очищать, болиголов убийство и опиум делают человека сонным … »

Джон Локк Очерк о человеческом понимании

Фармакодинамика — это исследование молекулярных, биохимических и физиологических эффектов или действий лекарства.Оно происходит от греческих слов «фармакон», что означает «лекарство», и «динамикос», что означает «сила». Все лекарства производят свое действие, взаимодействуя с биологическими структурами или мишенями на молекулярном уровне, чтобы вызвать изменение того, как молекула-мишень функционирует в отношении последующих межмолекулярных взаимодействий. Эти взаимодействия включают связывание рецептора, пострецепторные эффекты и химические взаимодействия. Примеры этих типов взаимодействий включают (1) лекарственные средства, связывающиеся с активным сайтом фермента, (2) лекарственные средства, которые взаимодействуют с сигнальными белками клеточной поверхности, чтобы нарушить последующую передачу сигналов, и (3) лекарственные средства, которые действуют путем связывания молекул, таких как фактор некроза опухоли. (TNF).[1] Вследствие взаимодействия лекарственного средства с мишенью, происходящего ниже по течению, возникают эффекты, которые можно измерить биохимическими или клиническими методами. Примеры этого включают (1) ингибирование агрегации тромбоцитов после приема аспирина, (2) снижение артериального давления после приема ингибиторов АПФ и (3) снижение уровня глюкозы в крови инсулином [2] [3] [2]. ] Хотя эти примеры кажутся очевидными, следует помнить о применении предыдущих примеров лекарств, чтобы практикующие врачи применяли эти лекарства не для подавления агрегации тромбоцитов, снижения артериального давления или снижения уровня глюкозы в крови, а для снижения риска нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и почечные и глазные осложнения из-за фармакодинамических эффектов препарата.[4]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Фармакодинамические концепции

В описании фармакодинамики используется несколько ключевых понятий и терминов, которые описывают степень и продолжительность действия лекарственного средства.

• Emax — максимальное влияние препарата на измеряемый параметр. Например, это может быть мера ингибирования тромбоцитов в виде теста ex-vivo или максимальное снижение артериального давления

• EC50 — это концентрация лекарственного средства в установившемся состоянии, которая дает половину максимальной эффект

• Коэффициент Хилла — это крутизна зависимости между концентрацией лекарства и действием лекарства.Коэффициенты Хилла выше 2 указывают на резкую взаимосвязь (т. Е. Небольшие изменения в концентрации вызывают большие изменения в эффекте), а коэффициенты Хилла выше 3 указывают на почти мгновенный эффект «все или ничего» [5].

Общие механизмы действия лекарств

Лекарства оказывают свое действие, взаимодействуя с биологическими мишенями, но продолжительность фармакодинамического эффекта зависит от механизма и биохимического пути мишени. Эффекты можно разделить на прямые или косвенные, немедленные или отсроченные.Прямые эффекты обычно являются результатом взаимодействия лекарств с рецептором или ферментом, которые являются центральными в пути воздействия. Бета-адреноблокаторы ингибируют рецепторы, которые напрямую регулируют уровни цАМФ в гладкомышечных клетках сосудистой сети. Косвенные эффекты являются результатом взаимодействия лекарств с рецепторами, белками других биологических структур, которые находятся значительно выше конечного биохимического процесса, вызывающего эффект лекарства. Кортикостероиды связываются с ядерными факторами транскрипции в цитозоле клетки, которые перемещаются в ядро ​​и ингибируют транскрипцию ДНК в мРНК, кодирующую несколько воспалительных белков.[6] Непосредственные эффекты обычно вторичны по отношению к прямым эффектам лекарств. Нервно-мышечные блокаторы, такие как сукцинилхолин, который состоит из двух молекул ацетилхолина (ACh), связанных встык своими ацетильными группами, взаимодействуют с никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR) на клетках скелетных мышц и оставляют канал в открытом состоянии, в результате чего образуется мембрана. деполяризация и генерация потенциала действия, сокращение мышц, а затем паралич в течение 60 секунд после введения. [7] Отсроченные эффекты могут быть вторичными по отношению к прямым эффектам лекарств.Химиотерапевтические агенты, которые мешают синтезу ДНК, такие как цитозинарабинозид, который используется при остром миелоидном лейкозе, вызывают подавление костного мозга, которое происходит через несколько дней после введения.

Принципы дозирования на основе фармакодинамики

Kd: Фармакологический ответ зависит от связывания лекарственного средства с его мишенью, а также от концентрации лекарственного средства на участке рецептора. Kd измеряет, насколько сильно лекарство связывается со своим рецептором. Kd определяется как отношение констант скорости ассоциации (kon) и диссоциации (koff) лекарственного средства к рецепторам и от них.В равновесии скорость образования комплекса рецептор-лекарство равна скорости диссоциации на его компоненты рецептор + лекарство. Измерение констант скорости реакции можно использовать для определения константы равновесия или сродства (1 / Kd). Чем меньше значение Kd, тем больше сродство антитела к его мишени. Например, альбутериб имеет Kd 100 наномолярных (нМ) для рецептора бета-2, в то время как эрлотиниб имеет Kd 0,35 нМ для рецептора расчетной скорости клубочковой фильтрации (EGFR), что указывает на то, что эрлотиниб имеет примерно в 300 раз большее взаимодействие с рецепторами, чем альбутерол.[8]

Занятие рецептора: Согласно закону действия масс, чем больше рецепторов занято лекарством, тем сильнее фармакодинамический ответ; но не обязательно, чтобы все рецепторы были заняты, чтобы получить максимальный ответ. Это концепция запасных рецепторов, которая обычно включает мускариновые и никотиновые рецепторы ацетилхолина, стероидные рецепторы и катехоламиновые рецепторы. Максимальный эффект достигается при менее чем максимальной занятости рецепторов за счет усиления сигнала.

Повышающая и понижающая регуляция рецептора: хроническое воздействие на рецептор антагониста обычно приводит к усилению регуляции или увеличению количества рецепторов, в то время как хроническое воздействие на рецептор агониста вызывает подавление или уменьшение количества рецепторов.[9] Другие механизмы, включающие изменение передачи сигналов нижестоящих рецепторов, также могут быть вовлечены в повышающую или понижающую модуляцию без изменения количества рецепторов на клеточной мембране. [10] Рецептор инсулина подвергается подавлению при хроническом воздействии инсулина. Количество поверхностных рецепторов инсулина постепенно уменьшается из-за интернализации и деградации рецепторов, вызванных повышенным гормональным связыванием. Исключением из правила является рецептор никотина, который демонстрирует увеличение количества рецепторов при длительном воздействии никотина, несмотря на то, что никотин является агонистом, что объясняет некоторые его свойства, вызывающие привыкание.

Компартмент эффекта и непрямая фармакодинамика: задержка между появлением лекарственного средства в плазме и его предполагаемым эффектом может быть обусловлена ​​множеством факторов, включая перенос в ткань или клеточный компартмент в организме или потребность в ингибировании или стимуляции сигнал, который должен передаваться по внутриклеточным путям. Эти эффекты могут быть описаны либо с использованием области действия, либо с использованием моделей непрямого фармакодинамического ответа, которые описывают действие лекарственного средства через косвенные механизмы, такие как ингибирование или стимуляция выработки или устранения эндогенных клеточных компонентов, которые контролируют путь воздействия.[11]

Клиническая значимость

Некоторые проблемы при дозировании лекарств можно объяснить с точки зрения Kd, занятости рецепторов и повышения / понижения регуляции. Толерантность к лекарству, при которой эффекты, кажется, уменьшаются при продолжении дозирования, часто возникает при продолжительном дозировании опиоидов. Активация опиоидных рецепторов стимулирует выработку внутриклеточных белков, называемых аррестинами. Аррестины связываются с внутриклеточной частью опиоидного рецептора, блокируют передачу сигналов G-белка и вызывают эндоцитоз рецептора.Это приводит к меньшей «сигнальности» или толерантности. Активность аррестинов, которые вызывают подавление рецепторов, является одним из многих путей, ведущих к толерантности к опиоидам. [10]

Фармакодинамика — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

«Знали ли мы только о механическом воздействии частиц ревеня, болиголова, опиума и человека … мы должны быть в состоянии заранее сказать, что ревень будет очищать, болиголов убийство и опиум делают человека сонным … »

Джон Локк Очерк о человеческом понимании

Фармакодинамика — это исследование молекулярных, биохимических и физиологических эффектов или действий лекарства.Оно происходит от греческих слов «фармакон», что означает «лекарство», и «динамикос», что означает «сила». Все лекарства производят свое действие, взаимодействуя с биологическими структурами или мишенями на молекулярном уровне, чтобы вызвать изменение того, как молекула-мишень функционирует в отношении последующих межмолекулярных взаимодействий. Эти взаимодействия включают связывание рецептора, пострецепторные эффекты и химические взаимодействия. Примеры этих типов взаимодействий включают (1) лекарственные средства, связывающиеся с активным сайтом фермента, (2) лекарственные средства, которые взаимодействуют с сигнальными белками клеточной поверхности, чтобы нарушить последующую передачу сигналов, и (3) лекарственные средства, которые действуют путем связывания молекул, таких как фактор некроза опухоли. (TNF).[1] Вследствие взаимодействия лекарственного средства с мишенью, происходящего ниже по течению, возникают эффекты, которые можно измерить биохимическими или клиническими методами. Примеры этого включают (1) ингибирование агрегации тромбоцитов после приема аспирина, (2) снижение артериального давления после приема ингибиторов АПФ и (3) снижение уровня глюкозы в крови инсулином [2] [3] [2]. ] Хотя эти примеры кажутся очевидными, следует помнить о применении предыдущих примеров лекарств, чтобы практикующие врачи применяли эти лекарства не для подавления агрегации тромбоцитов, снижения артериального давления или снижения уровня глюкозы в крови, а для снижения риска нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и почечные и глазные осложнения из-за фармакодинамических эффектов препарата.[4]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Фармакодинамические концепции

В описании фармакодинамики используется несколько ключевых понятий и терминов, которые описывают степень и продолжительность действия лекарственного средства.

• Emax — максимальное влияние препарата на измеряемый параметр. Например, это может быть мера ингибирования тромбоцитов в виде теста ex-vivo или максимальное снижение артериального давления

• EC50 — это концентрация лекарственного средства в установившемся состоянии, которая дает половину максимальной эффект

• Коэффициент Хилла — это крутизна зависимости между концентрацией лекарства и действием лекарства.Коэффициенты Хилла выше 2 указывают на резкую взаимосвязь (т. Е. Небольшие изменения в концентрации вызывают большие изменения в эффекте), а коэффициенты Хилла выше 3 указывают на почти мгновенный эффект «все или ничего» [5].

Общие механизмы действия лекарств

Лекарства оказывают свое действие, взаимодействуя с биологическими мишенями, но продолжительность фармакодинамического эффекта зависит от механизма и биохимического пути мишени. Эффекты можно разделить на прямые или косвенные, немедленные или отсроченные.Прямые эффекты обычно являются результатом взаимодействия лекарств с рецептором или ферментом, которые являются центральными в пути воздействия. Бета-адреноблокаторы ингибируют рецепторы, которые напрямую регулируют уровни цАМФ в гладкомышечных клетках сосудистой сети. Косвенные эффекты являются результатом взаимодействия лекарств с рецепторами, белками других биологических структур, которые находятся значительно выше конечного биохимического процесса, вызывающего эффект лекарства. Кортикостероиды связываются с ядерными факторами транскрипции в цитозоле клетки, которые перемещаются в ядро ​​и ингибируют транскрипцию ДНК в мРНК, кодирующую несколько воспалительных белков.[6] Непосредственные эффекты обычно вторичны по отношению к прямым эффектам лекарств. Нервно-мышечные блокаторы, такие как сукцинилхолин, который состоит из двух молекул ацетилхолина (ACh), связанных встык своими ацетильными группами, взаимодействуют с никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR) на клетках скелетных мышц и оставляют канал в открытом состоянии, в результате чего образуется мембрана. деполяризация и генерация потенциала действия, сокращение мышц, а затем паралич в течение 60 секунд после введения. [7] Отсроченные эффекты могут быть вторичными по отношению к прямым эффектам лекарств.Химиотерапевтические агенты, которые мешают синтезу ДНК, такие как цитозинарабинозид, который используется при остром миелоидном лейкозе, вызывают подавление костного мозга, которое происходит через несколько дней после введения.

Принципы дозирования на основе фармакодинамики

Kd: Фармакологический ответ зависит от связывания лекарственного средства с его мишенью, а также от концентрации лекарственного средства на участке рецептора. Kd измеряет, насколько сильно лекарство связывается со своим рецептором. Kd определяется как отношение констант скорости ассоциации (kon) и диссоциации (koff) лекарственного средства к рецепторам и от них.В равновесии скорость образования комплекса рецептор-лекарство равна скорости диссоциации на его компоненты рецептор + лекарство. Измерение констант скорости реакции можно использовать для определения константы равновесия или сродства (1 / Kd). Чем меньше значение Kd, тем больше сродство антитела к его мишени. Например, альбутериб имеет Kd 100 наномолярных (нМ) для рецептора бета-2, в то время как эрлотиниб имеет Kd 0,35 нМ для рецептора расчетной скорости клубочковой фильтрации (EGFR), что указывает на то, что эрлотиниб имеет примерно в 300 раз большее взаимодействие с рецепторами, чем альбутерол.[8]

Занятие рецептора: Согласно закону действия масс, чем больше рецепторов занято лекарством, тем сильнее фармакодинамический ответ; но не обязательно, чтобы все рецепторы были заняты, чтобы получить максимальный ответ. Это концепция запасных рецепторов, которая обычно включает мускариновые и никотиновые рецепторы ацетилхолина, стероидные рецепторы и катехоламиновые рецепторы. Максимальный эффект достигается при менее чем максимальной занятости рецепторов за счет усиления сигнала.

Повышающая и понижающая регуляция рецептора: хроническое воздействие на рецептор антагониста обычно приводит к усилению регуляции или увеличению количества рецепторов, в то время как хроническое воздействие на рецептор агониста вызывает подавление или уменьшение количества рецепторов.[9] Другие механизмы, включающие изменение передачи сигналов нижестоящих рецепторов, также могут быть вовлечены в повышающую или понижающую модуляцию без изменения количества рецепторов на клеточной мембране. [10] Рецептор инсулина подвергается подавлению при хроническом воздействии инсулина. Количество поверхностных рецепторов инсулина постепенно уменьшается из-за интернализации и деградации рецепторов, вызванных повышенным гормональным связыванием. Исключением из правила является рецептор никотина, который демонстрирует увеличение количества рецепторов при длительном воздействии никотина, несмотря на то, что никотин является агонистом, что объясняет некоторые его свойства, вызывающие привыкание.

Компартмент эффекта и непрямая фармакодинамика: задержка между появлением лекарственного средства в плазме и его предполагаемым эффектом может быть обусловлена ​​множеством факторов, включая перенос в ткань или клеточный компартмент в организме или потребность в ингибировании или стимуляции сигнал, который должен передаваться по внутриклеточным путям. Эти эффекты могут быть описаны либо с использованием области действия, либо с использованием моделей непрямого фармакодинамического ответа, которые описывают действие лекарственного средства через косвенные механизмы, такие как ингибирование или стимуляция выработки или устранения эндогенных клеточных компонентов, которые контролируют путь воздействия.[11]

Клиническая значимость

Некоторые проблемы при дозировании лекарств можно объяснить с точки зрения Kd, занятости рецепторов и повышения / понижения регуляции. Толерантность к лекарству, при которой эффекты, кажется, уменьшаются при продолжении дозирования, часто возникает при продолжительном дозировании опиоидов. Активация опиоидных рецепторов стимулирует выработку внутриклеточных белков, называемых аррестинами. Аррестины связываются с внутриклеточной частью опиоидного рецептора, блокируют передачу сигналов G-белка и вызывают эндоцитоз рецептора.Это приводит к меньшей «сигнальности» или толерантности. Активность аррестинов, которые вызывают подавление рецепторов, является одним из многих путей, ведущих к толерантности к опиоидам. [10]

Фармакодинамика | Образовательный проект по фармакологии

Когда соотношение между дозой лекарственного средства (ось X) и ответом на лекарственное средство (ось Y) построено в логарифмической шкале с основанием 10, получается сигмоидальная кривая доза-ответ (рис. A). Это представление более полезно, чем линейный график, потому что оно расширяет шкалу доз в области, где реакция на лекарство быстро меняется, и сжимает шкалу при более высоких дозах, где большие изменения мало влияют на реакцию.Клинические реакции, которые могут быть отображены таким образом, включают изменение частоты сердечных сокращений, артериального давления, pH желудочного сока или уровня глюкозы в крови, а также более тонкие явления, такие как активность ферментов, накопление внутриклеточного вторичного мессенджера, мембранный потенциал, секреция гормона и т. Д. или сокращение мышцы.

Постепенное увеличение дозы лекарственного средства вызывает усиление лекарственного эффекта, но оно происходит в относительно узкой части общего диапазона концентраций; дальнейшее увеличение дозы (или концентрации) лекарственного средства за пределами этого диапазона дает небольшой дополнительный эффект.Клиническое значение этой взаимосвязи состоит в том, что простое увеличение дозы лекарства может не привести к каким-либо дальнейшим положительным эффектам для пациентов и может вызвать побочные эффекты. Максимальный отклик на кривой обозначается как Emax, а доза (или концентрация), дающая половину этого значения (Emax / 2), — это ED50 (или EC50). Диапазон эффективных доз можно рассматривать как охватывающий прямолинейный сегмент логарифмической кривой доза-реакция (соответствует 20–80% Emax). Максимальная переносимая доза — это самая высокая доза лекарственного средства, которую можно вводить без развития дозозависимых побочных эффектов.

Добавление конкурентного антагониста к агонисту приведет к сдвигу кривой доза-ответ агониста вправо, поскольку теперь требуются более высокие концентрации агониста для достижения заданного процента занятости рецептора (и, следовательно, эффекта) (Рис. B). Кривые доза-ответ агониста, построенные в присутствии возрастающих доз конкурентного антагониста, постепенно смещаются вправо. Тем не менее, эффект обратимого конкурентного антагониста всегда можно преодолеть путем введения агониста в достаточно высокой концентрации (т.е.е. это преодолимо). Многие клинически полезные препараты являются конкурентными антагонистами (например, атенолол, налоксон, атропин, циметидин). Неконкурентные антагонисты подавляют действие агониста способами, отличными от прямой конкуренции за связывание рецептора с агонистом (например, воздействуя на систему вторичного мессенджера). Это делает невозможным достижение максимального ответа даже при очень высокой концентрации агониста. При данной концентрации неконкурентные антагонисты не только сдвигают кривую доза-ответ агониста вправо, но также уменьшают Emax (рис. C).Необратимые антагонисты можно рассматривать как особую форму неконкурентного антагониста, характеризующуюся антагонизмом, который сохраняется даже после удаления антагониста. Обычные примеры — аспирин и омепразол. Эта форма антагонизма исчезает только при синтезе новых белков или ферментов. Это объясняет, почему аспирин эффективен для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний даже при периодическом приеме.

Отношение доза-реакция к одному и тому же лекарству различается у разных людей из-за различных факторов, таких как различия в количестве и структуре рецепторов, механизмы связывания рецепторов и физиологические изменения, возникающие в результате различий в генетике, возрасте и состоянии здоровья.Например, эффект петлевого диуретика фуросемида часто значительно снижается при данной дозе у пациентов с почечной недостаточностью. Еще одним источником вариабельности является то, что одна и та же доза лекарственного средства не обеспечивает одинаковых концентраций лекарственного средства в тканях у всех людей из-за различий в обращении (например, метаболизм, экскреция). На самом деле именно эта фармакокинетическая вариация объясняет большую часть индивидуальных вариаций реакции на лекарственные препараты, наблюдаемых в клинической практике.

Рисунок.Кривые «доза-реакция». A. Основные характеристики. Б. Эффект совместного введения агониста с конкурентным антагонистом. C. Эффект от введения агониста с неконкурентным антагонистом. (Обратите внимание, что на самом деле именно концентрация лиганда (и результирующая занятость рецептора) влияет на ответ. При обсуждении «кривой доза-ответ» часто предполагается, что доза препарата и концентрация лиганда тесно связаны. в случае фармакологического эксперимента in vitro, но связь между принятой дозой лекарственного средства и соответствующей концентрацией в тканях человека может быть более сложной.)

Эффекты фармакокинетических и фармакодинамических изменений у пожилых людей

Срок кредита CME для этой статьи истек. Он приведен здесь для справки.

В конце этой статьи читатели должны уметь:

1. Оценивать и анализировать фармакодинамические и фармакокинетические изменения, происходящие с возрастом пациентов.

2. Разработать / изменить соответствующие стратегии лечения для пожилых людей на основе фармакодинамических и фармакокинетических изменений.

3. Оценить признаки проблем, связанных с фармакодинамикой и фармакокинетикой лекарств у пожилых пациентов.

Неоднородность — отличительный признак гериатрической популяции, и нигде это не проявляется так очевидно, как в гериатрической фармакотерапии. Изменчивые изменения функции органов и рецепторов с возрастом фактически затрудняют формулирование правил, применимых ко всем пациентам гериатрической популяции. Коморбидное заболевание и одновременное назначение лекарств, количество которых обычно увеличивается с возрастом, усложняют ситуацию.

Некоторые детерминанты лекарственного ответа у более молодых пациентов сохраняются и в пожилом возрасте. Это верно, например, в отношении генетической способности метаболизма цитохрома Р-450 (CYP450). На другие процессы, такие как абсорбция лекарств и глюкуронизация, старение мало влияет. Однако, как правило, все другие фармакологические процессы меняются с возрастом.

Основные фармакокинетические процессы

Основные фармакокинетические процессы: пероральное лекарственное средство проходит из желудка в проксимальный отдел тонкой кишки

Всасывание. Как показано на фигуре , фиг. 1 , перорально принимаемое лекарство проходит из желудка в проксимальный отдел тонкой кишки, где происходит наибольшая абсорбция. Когда-то считалось, что абсорбция является простым пассивным процессом, но исследования последних нескольких десятилетий показали, что энтероциты, выстилающие ворсинки кишечника, экспрессируют множество специфических переносчиков лекарств, которые принимают лекарства, и механизмы оттока, чтобы вытеснить их обратно в просвет кишечника. Таким образом, энтероциты могут регулировать, сколько лекарства передается в печень.

Представление действия насоса P-гликопротеина

P-гликопротеины (Pgp), которые впервые встречаются в стенке кишечника, действуют как «насосы» для перемещения абсорбированного лекарства обратно в просвет кишечника, где оно может метаболизироваться резидентом. Ферменты CYP3A4 реабсорбируются или проходят через кишечник с экскрецией. Действие насоса Pgp схематично показано на рис. 2 . Этот насос выполняет общую функцию оттока в печень, мозг, почки и другие органы. Насос Pgp содержит определенные лекарственные субстраты, ингибиторы и индукторы, подобные ферментам CYP450.Особый интерес для психиатров представляют препараты, перечисленные в Таблице 1 .

Выбранные субстраты, ингибиторы и индукторы P-гликопротеина (ABCB1)

Как и в случае с ферментами CYP450, в гене MDR1 , который кодирует Pgp, были идентифицированы генетические вариации, которые приводят к экспрессии и активности насоса Pgp. ¹ С возрастом in vivo было продемонстрировано снижение функции насоса Pgp на гематоэнцефалическом барьере. ^1,2 Это приводит к более «проницаемому» гематоэнцефалическому барьеру, более проницаемому для лекарств и токсинов.

Скорость всасывания лекарства частично определяет скорость его действия. У пожилых людей на скорость всасывания может влиять снижение моторики желудка или задержка опорожнения из-за болезней (например, диабета) или лекарств (например, антацидов). Однако при отсутствии серьезного заболевания степень абсорбции у пожилых людей мало изменяется. ³

Распределение. Лекарства, попадающие из желудочно-кишечного тракта в печень, проходят через портальную систему кровообращения.В печени лекарственные средства в неизмененном виде попадают в общий кровоток по печеночным венам. Альтернативно, лекарства могут метаболизироваться в печени перед поступлением в кровоток посредством метаболизма первого прохождения. Степень метаболизма первого прохождения определяется активностью таких ферментов, как CYP450 и уридин-5′-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT). Любой препарат, который конъюгирован перед выходом из печени для общего кровообращения, может выводиться непосредственно почками. Лекарство также может быть удалено за счет действия насоса Pgp в печени, что приводит к секреции субстратных лекарств и токсинов в желчь, где они удаляются как отходы через желудочно-кишечный тракт.

Фармакокинетические процессы до этого момента обходятся путем внутримышечного или внутривенного введения препарата. Избегание метаболизма первого прохождения делает лекарственные препараты почти на 100% биодоступными, поэтому доза, необходимая для того же эффекта, обычно намного меньше. К внутривенному введению препаратов гериатрическим пациентам следует подходить с осторожностью, поскольку опасные побочные эффекты могут возникать быстро. Кроме того, внутримышечное введение лекарств не рекомендуется гериатрическим пациентам с небольшой мышечной массой, поскольку это приводит к беспорядочной абсорбции и болезненным инъекциям.

Как показано на рис. 1 , лекарства, которые попадают в общий кровоток, распределяются по органам-мишеням, периферическим местам накопления в жире или мышцах, почкам для выведения или печени для метаболизма. На распределение по периферийным местам накопления в значительной степени влияет старение, потому что по мере уменьшения безжировой массы тела происходит относительное увеличение жировых отложений. Это актуально даже для худых пожилых пациентов. Эти изменения создают больший объем распределения для жирорастворимых лекарств (включая большинство психотропов) и меньший объем распределения для водорастворимых лекарств, таких как литий. ⁴ Поскольку период полувыведения лекарственного средства прямо пропорционален его объему распределения, практическое значение этих изменений состоит в том, что большинство психотропов остаются в организме дольше у гериатрических пациентов.

Еще одним результатом относительного увеличения жировых отложений с возрастом является то, что высоколипофильные препараты, такие как диазепам, быстро усваиваются местами накопления жира, так что концентрация препарата в крови быстро падает ниже минимального эффективного порога. При одноразовом приеме диазепам оказывает короткое действие.Препарат медленно выводится из жировых запасов, и при повторном дозировании может произойти значительное накопление препарата. Более того, лекарство может высвобождаться неравномерно, что может привести к изменению уровней в сыворотке крови с течением времени. По этим и другим причинам диазепам не рекомендуется пожилым людям.

С другой стороны, меньший объем распределения водорастворимых лекарств, таких как литий, связан с большим количеством лекарства в кровотоке и, соответственно, большим количеством, доступным для мозга как органа-мишени.Это одна из причин, по которой пожилым пациентам назначают меньшие дозы лития. Лекарства, которые достигают гематоэнцефалического барьера, попадают в мозг путем пассивной диффузии или с помощью переносчиков. Те лекарства, которые являются субстратами для насоса Pgp, находящегося в эндотелиальных клетках капилляров, могут вытесняться обратно в кровоток, процесс, который может быть заблокирован ингибиторами насоса Pgp или облегчен индукторами.

Метаболизм. Метаболизм лекарств происходит в фазе 1 (окисление) и / или фазе 2 (в основном глюкуронизация).Наиболее важными ферментами, метаболизирующими лекарственные препараты, являются ферменты CYP450 фазы 1 и ферменты UGT фазы 2. В общем, процессы окисления фазы 1 больше подвержены старению, чем процессы UGT. Учитывая выбор в лечении пожилого пациента, лекарство, метаболизируемое путем глюкуронизации (также известное как «конъюгация»), будет предпочтительнее, чем лекарство, метаболизируемое теми ферментами CYP450, активность которых снижается с возрастом. Среди бензодиазепинов, например, лоразепам, оксазепам и темазепам предпочтительнее других лекарств, потому что эти лекарства просто конъюгированы и выводятся из организма.Диазепам и хлордиазепоксид, не рекомендуемые для пожилых людей, содержат несколько активных метаболитов, некоторые с длительным периодом полураспада (например, десметилдиазепам).

Клинически релевантные лекарственные взаимодействия CYP450

Три семейства ферментов CYP имеют отношение к психофармакологии: CYP1, CYP2 и CYP3. Текущие данные свидетельствуют о том, что в этих семьях 5 ферментов в первую очередь отвечают за метаболизм обычно используемых психотропов. Активность каждого фермента CYP450 может быть снижена ингибиторами или усилена индукторами.Тормозящие эффекты складываются, когда присутствует более одного ингибитора. Для большинства лекарств, метаболизируемых ферментами CYP450, активным является исходный препарат, и в результате метаболизма образуется неактивный или менее активный метаболит. Для некоторых лекарств (например, кодеина, трамадола) исходное лекарство является пролекарством с небольшой активностью, и для достижения эффекта лекарственного средства необходим метаболизм до активного метаболита. В этих случаях индукторы приводят к большему эффекту лекарства. Клинически значимые субстраты, ингибиторы и индукторы ферментов CYP450 перечислены в таблице .

Генетический полиморфизм, выражающийся в отсутствии или изменении активности определенных ферментов CYP, может приводить к заметным различиям в сывороточных уровнях психотропных препаратов среди лиц, которым вводили одинаковую дозу. Ниже приведены фенотипы метаболизатора CYP4505:

• Плохая (медленная): низкая активность фермента или ее отсутствие, что приводит к высоким уровням исходного лекарственного средства

• Промежуточное: в зависимости от конкретного генотипа активность колеблется от немного выше, чем у плохого фенотипа, до незначительной менее обширного фенотипа

• Экстенсивный (средний, быстрый): нормальная активность фермента, но может превращаться в слабый метаболизатор за счет достаточного ингибирования фермента CYP

• Сверхчувствительный (сверхбыстрый): исходный препарат метаболизируется настолько быстро, что более высокие дозы препарата могут быть нужным; в случае пролекарства токсичность может проявляться при обычных терапевтических дозах

Только 2 из ферментов CYP, важных для назначения психотропных препаратов, значительно снижаются с возрастом: CYP1A2 и CYP3A.Старение также приводит к постепенному уменьшению массы печени, уменьшению кровотока и снижению скорости метаболизма в печени. ⁴ Помимо других процессов, эти изменения влияют на реакции деметилирования, участвующие в превращении третичных аминов (например, амитриптилина) во вторичные амины (например, нортриптилин), что может вызвать накопление более активных и более токсичных третичных соединений.

Экскреция. Большинство лекарств и метаболитов выводятся из организма почками со скоростью, определяемой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). ³ Для многих людей этот показатель линейно падает с возрастом со скоростью около 1 мл / мин / 1,73 м2 площади поверхности тела (средний показатель для взрослого), начиная примерно с 20-30 лет. Таким образом, СКФ для такой человек в возрасте 80 лет примерно вдвое меньше, чем был в 30 лет.

Лекарства, выводимые исключительно почками — литий и гидроксилированные метаболиты (например, гидроксибупропион, гидроксивенлафаксин, гидроксинортриптилин и гидрокси-рисперидон) — больше всего страдают от этого изменения СКФ.Снижение клиренса лития привело к рекомендации, что пожилым пациентам следует назначать однократную ночную дозу лития короткого действия. Этот график позволяет уровню сыворотки опускаться вниз, чтобы почки успели восстановиться до следующей дозы.

Снижение СКФ при старении не является универсальным явлением; у некоторых пожилых людей функция почек с возрастом не снижается. Тем не менее у пожилых людей с пониженной функцией почек психотропы следует применять с большой осторожностью.Применяются следующие рекомендации:

• Оптимизация гидратации

• Остерегайтесь одновременного приема нефротоксических препаратов (например, НПВП)

• Оцените функцию почек для определения дозировки

• Не полагайтесь на значение креатинина в сыворотке для определения функции почек

• Используйте лабораторный отчет о СКФ или рассчитайте СКФ с помощью уравнения Кокрофта-Голта

Клиренс лекарственного средства. Удаление лекарства из кровотока является функцией не только почечной экскреции, но и метаболизма в печени.Хотя окислительный метаболизм может снижаться в пожилом возрасте, более важным фактором является снижение кровотока в печени, который может снизиться на 50%. ³ Это основная причина уменьшения дозировки препаратов, метаболизируемых в печени, у пожилых пациентов. Однако корреляция снижения кровотока с печеночным клиренсом плохая, и существующие функциональные тесты печени не являются хорошим индикатором метаболической способности лекарств. ³

Клиренс является основным фактором, определяющим концентрацию лекарственного средства в плазме в стабильном состоянии.Эти две величины связаны следующим уравнением:

концентрация лекарственного средства в устойчивом состоянии = скорость дозирования / клиренс

Пониженная СКФ и сниженный кровоток в печени приводят к снижению клиренса у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами. Это приводит к увеличению стационарных концентраций лекарственного средства с усилением основных эффектов и токсических эффектов. Сниженным клиренсом можно управлять с помощью меньшей дозы или более продолжительного интервала между приемами, что приводит к принципу «начать с малого и действовать медленно» для гериатрических пациентов.

Еще одна причина «не торопиться» с дозированием у пожилых пациентов — это время, которое требуется лекарству для достижения устойчивого состояния при повторном дозировании. Устойчивое состояние — это точка, в которой средняя концентрация препарата выходит на плато. Время до устойчивого состояния определяется периодом полураспада препарата:

устойчивое состояние = 4,5 x период полураспада

В целом период полувыведения препарата увеличивается у гериатрических пациентов по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому он занимает больше времени. для достижения устойчивого состояния.Изменения дозировки лекарственного средства лучше всего производить после достижения устойчивого состояния, чтобы можно было наблюдать основные и токсические эффекты до увеличения дозировки. Период полувыведения лекарственного средства также можно использовать для определения времени вымывания:

вымывание = 4,5 x период полувыведения

Время вымывания может быть полезно для определения того, когда лекарство выходит из системы, чтобы можно начать прием нового лекарства или ожидать эффектов отмены.

Основные фармакодинамические процессы

Фармакодинамические процессы приводятся в движение, когда лекарство достигает ткани-мишени.Эффекты могут быть пресинаптическими или постсинаптическими или включать ингибирование ферментов. Ингибиторы обратного захвата, такие как антидепрессанты СИОЗС, являются примерами лекарств, которые действуют на пресинаптических участках. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин) являются примерами ингибиторов ферментов.

Большинство психотропных препаратов действуют на постсинаптических участках; некоторые также взаимодействуют с ауторецепторами пресинаптического нейрона. В общем, механизм действия этих лекарств включает связывание лекарственного средства с рецептором, передачу сигнала и клеточный ответ.Эффекты опосредуются переменными, такими как плотность рецептора, концентрация лекарства в сайте рецептора, сродство лекарства к рецептору, аллостерическая модуляция связывания лекарства, внутренняя активность лекарства (степень, в которой оно влияет на рецептор для генерации клеточный ответ), функции систем вторичных мессенджеров и гомеостатических процессов, которые имеют тенденцию противодействовать действию лекарств. Разные препараты по-разному действуют на рецепторы.

Другая переменная в связывании лекарств, которая особенно актуальна для таких лекарств, как антидепрессанты, — это время: острые эффекты могут отличаться от хронических.Это происходит потому, что первоначальные фармакологические эффекты на рецепторе вызывают небольшие изменения, которые со временем приводят к адаптации рецептора.

Как правило, рецепторы дофамина, норэпинефрина и серотонина связаны с G-белками в качестве вторичных посредников. Механизмы, с помощью которых связывание лекарственного средства с рецептором в конечном итоге вызывает эффекты мозга, сложны. В последние годы было показано, что сигнальные молекулы, отличные от G-белков, — Akt, киназа гликогенсинтазы-3 и β-аррестин 2 — участвуют в механизме действия антидепрессантов, лития и нейролептиков. ⁶

Хотя пожилые пациенты испытывают более сильное лекарственное воздействие, чем более молодые пациенты, причина не всегда ясна. Различия в ответах на лекарства можно отнести либо к разным исходным данным, либо к разной чувствительности. ⁷ Исходные различия в постуральном колебании (пожилые люди имеют большее влияние, чем более молодые пациенты), например, могут объяснить повышенный риск падения при употреблении бензодиазепинов у пожилых людей. Возможно, эти препараты безопасны для людей с «нормальной» степенью постурального колебания (старых или молодых) на исходном уровне.

Еще одним фактором, определяющим различную реакцию пожилых людей на некоторые психотропные препараты, является снижение функции Pgp-помпы с возрастом. ЕС50 лекарства — это (эффективная) концентрация этого лекарства, которая дает полумаксимальный ответ. Значение EC50 для любого препарата определяется системно, а не в ЦНС. Когда выясняется, что у пожилых людей ЕС50 ниже, чем у более молодых пациентов для конкретного психотропного препарата, это связано с повышенной «чувствительностью» мозга к препарату или из-за относительно более высокой концентрации препарата в ЦНС?

Когда на самом деле демонстрируется повышенная чувствительность, это может быть связано с тем, что пожилые люди используют все большую долю резервов (например, когнитивных, моторных) по мере старения, так что меньше резервов доступно для компенсации возмущения.Например, пожилые люди подвержены повышенному риску ортостаза как побочного действия лекарства.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия чаще встречаются у пожилых пациентов, поскольку они принимают больше лекарств. Кроме того, лекарственные взаимодействия могут быть более серьезными из-за недостаточных физиологических резервов. Когда пожилые пациенты начинают или прекращают прием новых лекарств, очень важно учитывать потенциальное взаимодействие с другими лекарствами или продуктами питания.

Лекарственные взаимодействия могут быть фармакокинетическими или фармакодинамическими.Фармакокинетические взаимодействия могут включать любую из фаз обработки лекарства, хотя наиболее важные и многочисленные связаны с метаболизмом лекарства. Примером лекарственного взаимодействия, влияющего на абсорбцию лекарственного средства, является влияние перорального антацида на абсорбцию антипсихотического средства или бензодиазепина. Комбинация приводит к замедлению скорости всасывания, и побочные эффекты не проявляются так быстро. Взаимодействия, связанные с метаболизмом лекарств, в значительной степени опосредуются ферментными системами CYP450 и UGT.Различные действия насоса Pgp могут влиять на распределение лекарства. Введение диеты с низким содержанием натрия для пациента, получающего литий, приводит к конкуренции за выведение и может вызвать повышение уровня лития.

Фармакодинамические взаимодействия многочисленны и включают как эффекты связывания рецепторов (например, антипсихотические препараты с агонистами дофамина), так и сложные отдаленные эффекты (например, СИОЗС, подавляющие функцию тромбоцитов при введении с варфарином, вызывая значительное кровотечение), и аддитивные эффекты (например, MAOI и СИОЗС, вызывающие серотониновый синдром).

Примечание. Эта статья была первоначально опубликована как CME в январском выпуске журнала Psychiatric Times за 2013 год. С тех пор некоторые его части могли быть обновлены.

Раскрытие информации:

Сандра Якобсон, доктор медицины, не раскрывает информацию, о которой следует сообщать.

Джеймс М. Эллисон, доктор медицины, (эксперт / рецензент) сообщил, что он получил исследовательскую поддержку от Eli Lilly and Company.

Ссылки:

Ссылки

1. Toornvliet R, van Berckel BN, Luurtsema G, et al. Влияние возраста на функциональный P-гликопротеин гематоэнцефалического барьера, измеренное с помощью (R) — [(11) C] верапамила и позитронно-эмиссионной томографии. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79: 540-548.

2. Бартельс А.Л., Кортекаас Р., Барт Дж. И др. Гематоэнцефалический барьер Функция P-гликопротеина снижается в определенных областях мозга с возрастом: возможная роль в прогрессирующей нейродегенерации. Neurobiol Aging. 2009; 30: 1818-1824.

3. Гринблатт DJ, Продавцы EM, Shader RI. Медикаментозная терапия: прием препарата в пожилом возрасте. N Engl J Med. 1982; 306: 1081-1088.

4. Thompson TL 2nd, Moran MG, Nies AS. Медикаментозная терапия: употребление психотропных препаратов у пожилых людей: Часть 1. N Engl J Med. 1983; 308: 134-138.

5. Винн Г. Х., Эстерхельд Дж. Р., Козза К. Л., Армстронг, СК. Клиническое руководство по принципам взаимодействия лекарственных средств для медицинской практики. Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Publishing, Inc; 2009 г.

6. Больё Ж.М., Гайнетдинов Р.Р., Карон М.Г. Передача сигналов Akt / GSK3 при действии психотропных препаратов. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009; 49: 327-347.

7. Bowie MW, Slattum PW. Фармакодинамика у пожилых людей: обзор. Am J Geriatr Pharmacother. 2007; 5: 263-303.

8. Jacobson SA, Pies RW, Katz IR. Клиническое руководство по гериатрической психофармакологии. Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Publishing, Inc; 2007 г.

9. Oesterheld J. P-гликопротеин (PGP) таблица-действие лекарственных препаратов и продуктов питания. http://www.genemedrx.com/PGPtable.php. По состоянию на 18 декабря 2012 г.

10. Flockhart DA. P450 Таблица взаимодействия лекарств: сокращенная «клинически значимая» таблица. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ClinicalTable.aspx. По состоянию на 18 декабря 2012 г.

Фармакодинамические эффекты и фармакокинетические профили кето-доксапрама и доксапрама у новорожденных ягнят

РЕЗЮМЕ: Кето-доксапрам (кето-докс), окислительный метаболит доксапрама, является возможным агентом, стимулирующим вентиляцию легких.Наше исследование характеризует его вентиляционные свойства, фармакодинамические эффекты и фармакокинетический профиль, а также его исходное соединение, доксапрам. Две группы по пять бодрствующих новорожденных ягнят (в возрасте от 2 до 6 дней) без седативных препаратов получали, соответственно, внутривенно. инфузии кетодокса или доксапрама (2,5 мг / кг) в течение 1 мин. Параметры вентиляции постоянно регистрировались до и в течение 1 ч после введения препарата. Фармакокинетические профили обоих лекарств определялись по образцам крови, собранным последовательно до и после инъекции лекарства.Оба препарата стимулировали вентиляцию легких. Кето-докс увеличивал исходную минутную вентиляцию на 46 ± 6,1% и 27,8 ± 8,1% ( p <0,002) через 1 и 5 минут, соответственно, эффект, который уменьшался через 5 минут инфузии. Доксапрам увеличивал минутную вентиляцию на 57 ± 9% ( p <0,002) через 1 минуту и ​​на 48 ± 7% через 5 минут, но его эффект продолжался в течение 20 минут после инъекции. По сравнению с эффектами кетодокса это увеличение доксапрама было значительно выше ( p <0,02). Также доксапрам, но не кето-докс, вызывал повышение систолического артериального давления (со 110 ± 3.От 5 до 118 ± 3,4 мм рт. Ст. Через 10 мин, p <0,01), а также изменение нейроповедения. Оба препарата демонстрируют биэкспоненциальную кривую распада, характеризующуюся коротким альфа и более длинным бета t _1/2 , но кето-докс имеет более высокую скорость выведения. Эти данные демонстрируют, что и доксапрам, и кетодокс обладают свойствами, стимулирующими дыхание, но только доксапрам связан с побочными эффектами, такими как повышение артериального давления и возбуждение. Однако у кето-докса бета t _1/2 короче, чем у доксапрама.Кроме того, доксапрам биотрансформируется в кето-докс, хотя обратного не происходит.