Фармакодинамика лекарственных средств: Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика изучает:

• механизмы действия лекарственных веществ,
• фармакологические эффекты,
• локализацию действия,
• виды действия лекарственных веществ,

т.е. фармакодинамика изучает действие лекарственных средств на организм.

Фармакодинамика вооружает врача научно обоснованными принципами рационального выбора фармакотерапии при данном заболевании.

1.1.          Механизмы действия лекарственных веществ

Механизмы действия лекарственных веществ – это способы, которыми каждое  ЛВ вызывает определённые изменения в деятельности органов, систем организма.

Например, усиление сокращения сердца, снижение артериального давления, стимуляцию умственной деятельности и др.

Различаются следующие основные механизмы, с помощью которых вещества вызывают фармакологические  эффекты: взаимодействие с рецепторами; влияние на ферменты; влияние на ионные каналы; взаимодействие с транспортными  системами

Рецепторы – это совокупность специфических белков, способных, взаимодействовать с данным веществом.

Рецепторы содержатся в синапсах нервной системы, т.е. в участках передачи импульсов с одной нервной клетки на другую.

 Синапсы являются основным местом действия  различных ЛС,  влияющих на нервную систему.

Рецепторы также располагаются в цитоплазматической мембране и цитоплазме клеток.

Воздействуя на рецепторы, ЛВ могут возбуждать их.

Соединения, обладающие возбуждающим действием на рецепторы, называются миметиками.

Вещества, угнетающие рецепторы, относятся к блокаторам  (или – литиками).

Например, адреналин, воздействуя на адренорецепторы, оказывает  адреномиметическое действие,  в результате которого усиливается работа сердца, суживаются периферические сосуды и повышается АД.

Помимо воздействия на рецепторы   ЛВ могут влиять:

• на ионные каналы,
• на транспортные системы и
• на ферменты.

Некоторые ЛВ повышают активность ферментов (индукторы), другие – понижают (ингибиторы).

Применение ЛВА, выполняющих роли индукторов, или ингибиторов, может изменить чувствительность организма к другим лекарствам.

Например, фенобарбитал является индуктором микросомальных ферментов печени.

Если врач назначает одновременно с фенобарбиталом другие ЛВ, то это приведёт к заметному уменьшению концентрации этого вещества, поступающего в кровь и тогда необходимо увеличить дозу этого  вещества.

1.2.          Виды действия лекарственных веществ.

Различают действия ЛВ:

• местное,
• общее (резорбтивное),
• рефлекторное,
• главное,
• побочное,
• прямое,
• косвенное,
• обратимое и
• необратимое.

Главное действие – это  то действие ЛС, благодаря которому достигается терапевтический эффект.

Все остальные действия этого же ЛС  являются побочными.

Любая реакция на ЛВ, вредная для организма, которая возникает при его использовании для лечения или профилактики заболевания, является побочной нежелательной реакцией.

Местное действие проявляется при непосредственном контакте лекарства с тканями организма – с кожей или слизистыми оболочками.

Примером местного действия  является применение:

• местноанестезирующих,
• вяжущих,
• раздражающих,
• обволакивающих средств.

Резорбтивное действие – это действие ЛВ на весь организм. Оно начинается после всасывания ЛВ в кровь.

Избирательное действие обусловлено способностью ЛВ взаимодействовать с определёнными рецепторами или со способностью лекарств накапливаться в отдельных тканях организма.

Пример.

В сердце есть рецепторы, которые называются «бета₁ – адренорецепторы».

В бронхах есть рецепторы:  «бета₂ – адренорецепторы».

Существуют препараты:

бета ₁– адреноблокатор     атенолол  действует только на адренорецепторы сердца и оказывает избирательное действие на сердце,

бета_1,2  —  адреноблокатор  анаприлин одновременно действует  на

бета₁ –  адренорецепторы   сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, и на

бета₂ – адренорецепторы  бронхов, вызывая их спазм  — это неизбирательное (неселективное  действие)

Прямое действие лекарств состоит в действии только на те ткани, с которыми контактирует.

Косвенное действие – это ответ организма на прямое действие.

Например, сердечные гликозиды оказывают прямое действие на сердечную мышцу, усиливая её сокращение, но улучшение работы сердца приводит к улучшению работы других органов и тканей организма – это косвенное действие.

Обратимое действие – это временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения ЛВ из организма или после его разрушения.

Например, средства для наркоза обладают обратимым действием. После их выведения из организма функции ЦНС полностью восстанавливаются.

Необратимое действие – это глубокие структурные нарушения клеток и их гибель.

Например, применение антибиотиков бактерицидного типа действия приводит к коагуляции белков цитоплазматической мембраны микроорганизмов и их гибели.

2.1.          Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы).

2.2.          Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние).

Фармакодинамика  и фармакокинетика ЛВ определяются свойствами самих ЛС и свойствами организма.

Влияние пола

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, т.к. мужские половые гормоны, стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, обеспечивающих обезвреживающую функцию печени. Становится понятным, почему алкоголизм и курение женщин страшнее алкоголизма и курения у мужчин.

Влияние возраста

Детям назначают ЛВ в меньших дозах, чем взрослым, что обусловлено меньшей массой тела, а также большей чувствительностью.

У пожилых людей активность микросомальных ферментов снижается, поэтому дозы   многих ЛС уменьшают, в особенности дозы ЛС, влияющих на ЦНС, ядовитых и сильнодействующих веществ.

При патологических состояниях действие ЛВ может существенно изменяться.

Например, ацетилсалициловая кислота снижает только повышенную температуру тела.

Окситоцин стимулирует сокращение только беременной матки.

Бензилпенициллины проходят через гематоэнцефалический барьер только в состоянии воспаления мозговых оболочек.

В медицинской практике часто назначают одновременно несколько препаратов. Полипротмазия– это одновременное применение нескольких препаратов для достижения оптимального терапевтического эффекта.

Цели комбинирования лекарства:

• Увеличение эффективности или активности ЛС.

• Нейтрализация ранее поступивших в организм веществ

• Увеличение эффективности или активности ЛС.

Различают следующие виды синергизма:

Примечание:

Смысл  комбинированного назначения ЛС – в  потенцировании их действия.

• Нейтрализация ранее поступивших в организм веществ (при отравлении или передозировке): Предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов (явление антагонизма).

Примеры антагонистического действия лекарств:

• Атропин устраняет действие пилокарпина;
• Адренокортикоподобный гормон устраняет угнетающее влияние ……..кортикостероидов на функцию коры надпочечников.

А)

Побочное действие, обусловленное особенностями функционального состояния организма:

• синдром отмены,
• синдром рикошета,
• лекарственная устойчивость,
• лекарственная зависимость.

Б)

Побочные действия ЛС, обусловленные их фармакологическими свойствами.

Этот вид побочного действия развивается при приёме ЛС в терапевтических дозах и обусловлен их одновременным влиянием на различные рецепторы.

Например, анаприлин, влияя на  бетта₁— адренорецепторы сердечной мышцы, уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, устраняя тем самым аритмию и снижая АД.

Одновременно анаприлин действует на бетта₂-адренорецепторы бронхов, вызывая бронхоспазм.

• Поэтому при наличии у больного одновременно гипертонической болезни и бронхиальной астмы назначать анаприлин НЕЛЬЗЯ!!!

В)

Токсические эффекты, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой.

Абсолютная передозировка обусловлена приёмом дозы, превышающей терапевтическую.

Относительная  передозировка обусловлена способностью ЛС накапливаться в организме (кумулировать)

Г)

Аллергические реакции.

Аллергические реакции – развиваются после повторного применения ЛС, т.е. тогда, когда организм был предварительно сенсибилизирован в результате применения первой дозы (ответ антитела на введение антигена).

Д)

Идиосинкразия.

Идиосинкразия  – врождённая гиперчувствительность к ЛС, обусловленная,  как  правило, наследственной энзимопатией  — отсутствием  или нарушением активности каких-то ферментов.

Е)

Синдром отмены.

Синдром  отмены проявляется при внезапной отмене препаратов,  длительно применяющихся,  и приводит к резкому ухудшению состояния.

Так, при внезапной отмене клофелина,  антигипертензивного средства, у человека развивается гипертонический криз.

Ж)

Синдром  обкрадывания.

Синдром  обкрадывания – такой вид побочного действия, когда улучшение функционального состояния одних органов приводит к ухудшению состояния других.

Так, при назначении нитроглицерина улучшается состояние больного при стенокардии (устраняется болевой синдром, удушье), но одновременно возникает сильная головная боль из-за уменьшения поступления крови в головной мозг.

Виды доз:

• Средняя терапевтическая доза,
• Максимальная терапевтическая доза,
• Токсическая доза,
• Летальная доза,
• Высшая разовая доза (ВРД),
• Высшая суточная доза  (ВСД).

• Доза – количество ЛС, выраженная по массе, объёму или в единицах действия (ЕД).
• Средняя терапевтическая доза — доза ЛС, обеспечивающая терапевтическое действие и составляет 1/3  — ?  от максимальной дозы.
• Максимальная терапевтическая доза – доза, которую можно назначить для обеспечения лечебного эффекта без вреда здоровью.
• Токсическая доза – доза, вызывающая повреждающее действие на организм больного.
• Летальная доза – доза, смертельная для организма.
• Высшая разовая доза – ВРД – максимальная доза, которую можно назначить однократно без вреда для здоровья.

Высшая суточная доза  — ВСД – максимальная доза, назначается сутки  без вреда для здоровья.

Фармакодинамика лекарств.

Это
раздел общей фармакологии, изучающий
действие лекарств в организме пациента.
Предметами изучения при этом становятся:
1) точки приложения действия лекарств
или локализация их действия; 2) механизмы
действия лекарств; 3) виды и характер
действия лекарств; 4) эффекты лекарств;
5) факторы, влияющие на характер действия
и величину эффектов лекарств.

Основной
точкой приложения действия большинства
лекарств являются рецепторы
как клеточных мембран, так и внутриклеточные.
К мембранным рецепторам относятся,
например, холинергические, адренергические,
дофаминергические, серотонинергические
и т.д. (см. физиологию). Кроме того, есть
и внутриклеточные рецепторы, например
рецепторы гормонов, расположенные в
ядре клеток-мишеней. Принцип передачи
рецепторного сигнала см. сам в курсе
физиологии. По типу взаимодействия с
ними лекарства делятся на 2 больших
класса: агонисты и антагонисты рецепторов.

Принцип
передачи рецепторного сигнала см. сам
в курсе физиологии.

Агонисты
рецепторов
обладают аффинитетом к рецептору и
внутренней активностью. Аффинитет, или
сродство агониста к рецептору, позволяет
лекарству встроиться в структуру
рецептора, как ключ в замок. Внутренняя
активность заключается в способности
агониста запускать внутриклеточные
процессы, формирующие эффект лекарства,
т.е. ключ поворачивается в замке и
открывает дверь. Например, агонист
β₂-адренорецепторов
сальбутамол может встраиваться в
рецептор и активировать связанную с
рецептором аденилатциклазу. В результате,
в цитоплазме гладкомышечных клеток
бронхов накапливается цАМФ, это ведет
к уменьшению цитоплазматической
концентрации ионов Са²⁺,
в результате чего бронхи релаксируют.
Возникший эффект широко применяется
для купирования приступа бронхоспазма,
возникающего, например, при атопической
бронхиальной астме.

Антагонисты
рецепторов
обладают лишь свойством аффинитета к
рецептору, занимают его и блокируют
воздействие на рецептор агониста. В
результате на органы и ткани повышается
влияние противоположнодействующих
медиаторных систем, что и формирует
эффекты антагониста. Например, антагонист
β-адренорецепторов
пропранолол, блокируя эти рецепторы в
миокарде, выводит ткань сердца из-под
стимулирующего влияния симпатической
иннервации. В результате на миокард
повышается противоположнодействующее
влияние парасимпатической иннервации,
что ведет к урежению частоты и ослаблению
ССС. Этот эффект широко применяется при
различных СС заболеваниях.

Другой
точкой приложения действия лекарств
являются ионные
каналы
клеточной мембраны, функцию которых и
могут регулировать лекарства, что
обеспечивает развитие соответствующих
эффектов. Например, препараты местных
анестетиков блокируют Na⁺-каналы
клеточных мембран в месте нанесения
или введения лекарства, что нарушает
процесс ее деполяризации и тормозит
возникновение потенциала действия. Это
ведет к развитию местноанестезирующего
эффекта, т.е. в месте нанесения или
введения лекарства подавляются все
виды чувствительности, что широко
применяется в хирургической практике.
И наоборот, некоторые лекарства могут
улучшать функцию ионных каналов клеточной
мембраны. Например, антигипертензивное
средство миноксидил, ускоряет по-ступление
ионов К⁺,
что продляет фазу реполяризации
потенциала действия гладкомышечных
клеток сосудистой стенки. В результате
их тонус понижается, сосуды расширяются
и системное АД падает, что является
важным при лечении больного гипертонической
болезнью сердца.

Следующей
важной точкой приложения действия
лекарств являются ферменты, в т.ч. и
клеточных мембран. Например, аминофиллин
блокирует активность мембранной
фосфодиэстеразы, что ведет к увеличению
цитоплазматической концентрации цАМФ.
А это, в свою очередь, понижает содержание
внутриклеточного Са²⁺
,
что ведет к релаксации гладких мышц
сосудов и бронхов, что и используется
при соответствующих патологических
состояниях. Или, например, неостигмин
понижает активность фермента
ацетилхолинэстеразы холинергических
синапсов, что ведет к накоплению в них
медиатора ацетилхолина. Это ведет к
возникновению ряда эффектов, что
используется в разных отраслях медицины.

Кроме
вышеперечисленного, лекарства могут
влиять на активность транспортных
систем клеток человеческого организма.
Например, некоторые антидепрессанты
(амитриптилин, флуоксетин) могут
ингибировать обратный нейрональный
захват возбуждающих медиаторов
норэпинефрина и серотонина. Это ведет
к накоплению медиаторов, что широко
применяется в лечении больных с
депрессивными состояниями.

Некоторые
лекарства могут влиять и на гены, что
послужило поводом к использованию
такого неправления лекарственной
терапии как генотерапия.
Например, при хроническом миелолейкозе
в результате транслокации возникает
химерный ген BCR — ABL1, кодирующий белок с
тирозинкиназной активностью, что
стимулирует пролиферацию лейкозных
клеток и блокирует их апоптоз. Ингибиторы
этой тирозинкиназы, например иматиниб,
существенно повышают возможность
ремиссии на развернутой стадии заболевания
при устойчивости к стандартной
химиотерапии.

Механизмом
действия лекарства называют тот способ,
в результатет реализации которого
возникают эффекты лекарств. Когда на
рецепторы действуют их агонисты,
происходит возбуждение рецепторов
вследствие возникновения миметического
механизма действия (механизм возбуждения
рецепторов см. физиологию). Пример
реализации подобного механизма действия
см. выше сальбутамол. Когда же на рецепторы
влияют антагонисты, эти рецепторы,
образно выражаясь, «выключаются»,
вследствии развития блокирующего
механизма действия. Пример реализации
подобного механизма действия см. выше
пропранолол.

Подобным
образом можно охарактеризовать и
развитие механизмов действия лекарств,
не связанные с рецепторами. Существуют
блокаторы и активаторы ионных каналов,
ферментов и т.д.

В
результате взаимодействия лекарств с
точками приложения их действия возникают
различные виды характеры действия
лекарств.

Виды
действия лекарств. Выделяют
местный, рефлекторные и резорбтивный
виды действия лекарств.

Местный
вид возникает в месте нанесения лекарств
в виде мазей, линиментов, паст и т.п.
местных лекарственных форм. Также он
возникает при применении лекарственных
веществ, не всасывающихся с нанесенной
поверхности, например фуразолидона,
нистатина, беклометазона и т.д. Возникает
он также при применении лекарств, хорошо
всасывающихся в кровь, но создающих
депо в определенном месте организма.
Например, перорально назначенный
гризеофульвин из ЖКТ всасывается хорошо,
но после всасывания препарат неравномерно
распределяется в организме, создавая
депо и поэтому действую лишь в молодых
кератиноцитах.

Рефлекторное
действие лекарства развивается в том
случае, когда в результате действия
лекарства формируется рефлекторная
дуги. Например, вдыхание паров нашатырного
спирта при обмороке раздражает рецепторы
ВДП. От них импульсы по афферентным
нейронам идут в ЦНС, точнее в клетки
дыхательного центра продолговатого
мозга, и вызывают их возбуждение. Сигналы
от этих клеток по эфферентным нейронам
идут к дыхательным мышцам, что в конечном
итоге реализуется учащением и углублением
дыхания. В результате недостаток
кислорода ликвидируется, сознание
восстанавливается и обморочное состояние
исчезает.

Резорбтивное
действие лекарства развивается после
всасывания лекарства с места нанесения
или введения в кровь. Лекарство током
крови разносится по всему организму
больного, что и приводит к формирования
системного действия лекарства. Так
действует подавляющее большинство
лекарственных средств.

Характер
действия лекарств. Выделяют
тонизирующий, возбуждающий, седативный
или успокаивающий и угнетающий характеры
действия лекарства.

Тонизирующий
характер действия наблюдается тогда,
когда лекарство пониженную функцию
организма повышает, но не выше нормы.
Например, препараты ноотропов нормализуют
сниженную функцию ЦНС после, например,
черепномозговой травмы.

Возбуждающий
характер действия наблюдается тогда,
когда лекарство пониженную или нормальную
функцию организма повышает выше нормы.
Например, при отравлении фенобарбиталом
могут применяться препараты аналептиков
(бемегрид). Но они стимулируют дыхательную
и сердечную функции настолько мощно,
что может регистрироваться одышка,
тахикардия и повышение АД до криза.

Седативный
характер действия наблюдается тогда,
когда лекарство повышенную функцию
организма понижает, доводя до нормы.
Например, при применении препаратов
валерианы у больного неврастенией
происходит успокоение и он становится
адекватным человеком.

Угнетающий
характер действия наблюдается тогда,
когда лекарство понижает функции
организма ниже нормы. Например, при
использовании средств для наркоза врач
у больного выключает сознание, болевую
чувствительность и тонус скелетных
мышц для облегчения процедуры проведения
полостной операции.

Действие
лекарства на организм пациента проявляется
его эффектами. Они могут быть основными
и неосновными. Основной фармакологический
эффект тот, на использовании которого
строится тактика лечения конкретного
больного. Например у клофелина основным
является эффект антигипертензивный,
т.е. его способность понижать повышенное
АД. Именно на использовании этого эффекта
строится тактика лечения больного
гипертонической болезнью сердца.

Неосновные
эффекты могут быть желательными и
нежелательными. Неосновной, но желательный
эффект тот, который может быть использован
в лечении больного, но на его применении
не строится тактика лечения. Например,
у клофелина таким эффектом будет
седативный, реализующийся успокоением
ЦНС больного. Учитывая, что активация
симпатоадреналовой системы при стрессе
— одна из причин повышения АД, успокоение
больного может предотвратить развитие
вышеописанной реакции повышения АД и
улучшить прогноз лечения пациента. Но
только на успокоении построить тактику
лечения больного гипертонической
болезнью сердца невозможно.

Нежелательные
эффекты в отличии от вышеописанных
невозможно применить при лечении той
или иной патологии, кроме того, они могут
приносить вред здоровью пациента.
Нежелательные эффекты могут быть
побочными и токсическими. Побочный
эффект может сопровождать даже
терапевтическое действие лекарства,
не нанося значительного ущерба здоровью
больного. Например, у клофелина есть
побочный эффект — сухость во рту.

Токсическое
действие как правило наносит значительный
ущерб здоровью больного, и может стать
причиной его смерти. Токсические эффекты
могут быть связанными с прямой токсичностью
лекарства, и связанные с измененной
индивидуальной чувствительностью
человеческого организма. Прямые
токсические эффекты, как правило,
возникают при передозировке лекарственного
вещества, когда терапевтическая доза
превышена и составила токсическую. Эти
эффекты проявляются направленным
действием на определенные органы и
ткани, соответственно обозначаясь: на
сердце — кардиотоксичность, на почки —
нефротоксичность и т.д. У беременных
актуально токсическое действие лекарств
на плод, т.е. тератогенное воздействие
лекарства. Если подобное воздействие
реализуется в первые 12 недель беременности,
то говорят о эмбриотоксическом действии,
а если позже — о фетотоксическом действии
лекарств, кстати оно является наиболее
опасным проявлением тератогенного
действия.

Токсические
эффекты лекарства, связанные с измененной
индивидуальной чувствительностью
человеческого организма проявляются
значительно более часто встречающимися
аллергическими реакциями, а также
довольно редкими проявлениями реакции
идиосинкразии. Аллергические
реакции
возникают на повторное применение
лекарства и проявляются реакциями
гиперчувствительности немедленного и
замедленного типа действия. К реакциям
немедленного типа действия относятся:
крапивница, аллергические риниты и
конъюнктивиты, сенная лихорадка и
наиболее опасные, анафилактоидные
реакции — ангионевротический отек Квинке
и анафилактический шок. К реакциям
замедленного типа относятся контактный
дерматит, ревматоидные забелевания,
реакция отторжения трансплантанта и
т.д.

Идиосинкразия
возникает уже в ответ на первое применение
лекарства, практически всегда связана
с генетически — детерминированным
дефицитом некоторых ферментов в организме
больного. Например, при дефиците фермента
глюкозо — 6 — фосфатдегидрогеназы у
больного при применении сульфаниламидов,
препаратов из группы нитрофуранов,
ацетилсалициловой кислоты и т. п. лекарств
может развиться гемолиз эритроцитов.

При
создании новых лекарственных средств
еще на этапе доклинических испытаний
отсекаются вещества, могущие вызывать
такие реакции как мутагенность (т.е.
стойкое поражение генома клетки) и
канцерогенность (т.е. способность
провоцировать развитие злокачественных
новообразований).

Фармакология. Конспект лекцийВ. Н. Малеванная

ЛЕКЦИЯ № 3. Фармакодинамика и фармакокинетика

1. Виды действия лекарственных веществ

Изучением влияния, оказываемого лекарственными веществами на организм, занимается фармакодинамика. Действие вещества на месте его введения до всасывания в общий кровоток носит название местного действия, при этом реакция организма может развиваться как на месте введения, так и вдали от него (например, местноанестезирующее действие, вяжущий эффект). Действие вещества после всасывания и распределения по организму называется резорбтивным, или общим. Примером такого воздействия может служить сон, развивающийся после приема снотворных. Под рефлекторным действием понимают тот эффект, который реализуется в результате рефлекса, возникшего благодаря воздействию лекарственного вещества на нервные рецепторы на месте введения или после всасывания. Например, при вдыхании нашатырного спирта наблюдается возбуждение дыхания. Различают также прямое и косвенное действие, или первичные и вторичные реакции. Под прямым, или первичным, действием понимают результат непосредственного влияния вещества на органы и ткани. Косвенные, или вторичные, реакции — это ответ организма на первичные изменения, вызванные лекарственным веществом, но разграничить первичные и вторичные реакции не всегда возможно. Например, действие наперстянки, средства от сердечного недомогания, является первичным. Она не является мочегонным средством и у здорового человека не вызывает увеличения диуреза, но у больного, страдающего заболеваниями сердца с отеками тканей, улучшение кровообращения приводит к уменьшению отеков и усиленному выделению жидкости почками. Диуретический эффект наперстянки в этом случае будет вторичным. Нежелательные явления в организме, вызываемые лекарственным веществом, называются побочными, имеющие серьезный характер, называют осложнением. Побочные явления и осложнения иногда не выявляются при однократном применении, но могут развиваться при приеме лекарства в течение длительного времени. Если лекарственное вещество действует на большинство клеток и тканей приблизительно одинаково, то говорят об общеклеточном действии вещества (наркотические вещества и др.). При влиянии лекарства на ограниченную группу клеток речь идет об избирательном (селективном) действии (обезболивающее действие морфина). Если действие лекарственного вещества проходит бесследно через определенное время, то такое его действие называется обратимым (например, наркотическое действие), в противном случае действие называют необратимым (например, прижигающее действие).

2. Пути введения лекарственных веществ

Различают энтеральный и парентеральный путь введения лекарственных веществ. Энтеральный путь — введение препарата внутрь через рот (per os), или перорально; под язык (sub lingua), или сублингвально; в прямую кишку (per rectum), или ректально.

Прием препарата через рот. Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению.

Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень.

Принимают лекарственные вещества внутрь в форме растворов, порошков, таблеток, капсул и пилюль.

Применение под язык (сублингвально). Лекарство попадает в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, начиная действовать через короткое время.

Введение в прямую кишку (ректально). Создается более высокая концентрация лекарственных веществ, чем при пероральном введении.

Вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Недостатки этого способа: колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения.

Парентеральный путь — это различные виды инъекций; ингаляции; электрофорез; поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.

Внутривенное введение (в/в). Вводят лекарственные средства в форме водных растворов.

Достоинства: быстрое поступление в кровь, при возникновении побочного эффекта есть возможность быстро прекратить действие; возможность применения веществ, разрушающихся, невсасывающихся из ЖКТ. Недостатки: при длительном внутривенном способе введения по ходу вены могут возникнуть боль и сосудистый тромбоз, опасность инфицирования вирусами гепатита В и иммунодефицита человека.

Внутриартериальное введение (в/а). Используется в случаях заболевания некоторых органов (печени, сосудов конечности), создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе.

Внутримышечное введение (в/м). Вводят водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ. Лечебный эффект наступает в течение 10–30 мин. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл.

Недостатки: возможность формирования местной болезненности и даже абсцессов, опасность случайного попадания иглы в кровеносный сосуд.

Подкожное введение. Вводят водные и масляные растворы. Нельзя вводить подкожно растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз ткани.

Ингаляция. Вводят таким путем газы (летучие анестетики), порошки (кромогликат натрия), аэрозоли. Вдыханием аэрозоля достигается высокая концентрация в бронхах лекарственного вещества при минимальном системном эффекте.

Интратекальное введение. Лекарство вводится непосредственно в субарахноидальное пространство. Применение: спинномозговая анестезия или необходимость создать высокую концентрацию вещества непосредственно в ЦНС.

Местное применение. Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекарственные средства.

Электрофорез основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помощью гальванического тока.

3. Механизм действия лекарственных средств

В основе действия большинства лекарственных средств лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением скорости протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.

Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п.

Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток.

Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора.

Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов.

Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза).

Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.

4. Дозы лекарственных веществ. Значение состояния организма и внешних условий для действия лекарства

Различают пороговые, терапевтические и токсические дозы. Для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая, доза, ниже которой действие не проявляется. Дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают явлений отравления. Такие дозы называются терапевтическими. Дозы, вызывающие отравление, называются токсическими; приводящие к смертельному исходу — летальными (от лат. letum — «смерть»). Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения. Средние терапевтические дозы — это дозы, применяемые в медицинской практике и дающие хороший терапевтический эффект. Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно — В. Р. Д. и В. С. Д. Фармацевт не имеет права отпустить лекарство с превышением этих доз без специального указания врача. При дозировании лекарства необходимо учитывать возраст и вес больного, более точную дозу рассчитывают на 1 кг веса тела. Известно, что чувствительность людей к лекарственным веществам весьма различна. Идиосинкразия — чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Она может быть врожденной или результатом сенсибилизации, т. е. развития резкого повышения чувствительности к препарату в результате его применения. Имеются большие различия в действии лекарственных препаратов в зависимости от возраста (взрослых и детей), пола (так, женщины более чувствительны к лекарствам, нежели мужчины, особенно во время менструального периода и беременности). Большое значение имеет конституция человека. Упитанные и спокойные люди переносят большие дозы препарата лучше, чем худощавые и возбудимые. Существенное значение имеет диета. Натощак инсулин действует сильнее, чем после еды. При недостатке в пище витамина С сердечные гликозиды действуют значительно сильнее; белковое голодание резко изменяет реактивность организма на лекарственные вещества. Внешние условия также оказывают существенное влияние на действие лекарственных веществ. Так, дезинфицирующие вещества действуют на микробы значительно сильнее при температуре тела человека, чем при комнатной. Облучение организма изменяет его чувствительность к лекарственным препаратам. Значительные изменения барометрического давления тоже влияют, поэтому наблюдаются сезонные колебания в действии лекарственных веществ.

Конец ознакомительного фрагмента.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Целью любого лечения является достижение желаемого терапевтического эффекта с минимальными побочными эффектами. При выборе подходящего лекарства для пациента, врач должен определить подходящую дозу для достижения своей терапевтической цели. А для этого, однако, нужно иметь базовые представления о фармакокинетике и фармакодинамике данного препарата.

Что такое фармакокинетика и фармакодинамика

В общем смысле фармакодинамика охватывает эффект «концентрация-действие» препарата, а фармакокинетика отражает взаимодействие «доза-концентрация».

Фармакокинетические процессы включают процессы абсорбции, распределения и элиминации лекарственного средства и определяют, как быстро лекарство достигнет целевого органа и как долго оно будет в нем сохраняться.

Фармакокинетика — часть фармакологии, которая изучает «судьбу» лекарственного средства в организме после его введения: всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Кроме того, фармакокинетика учитывает корреляцию между фармакокинетическими параметрами (пиковая концентрация, время, необходимое для достижения этого, объем распределения лекарственного средства, время полу-абсорбции, время полувыведения) и фармакологическими эффектами (желательным и нежелательным) для разработки безопасного и эффективного лекарственного средства, которое имеет постоянное начало и продолжительность действия.

Это тесно связано с биодоступностью (количество лекарственного средства, которое поступает в системную циркуляцию от использованного состава) и биоэквивалентностью (сравнение биодоступности двух составов). Чтобы достичь этого, фармакокинетика работает на основе фармакокинетических моделей, которые имитируют «судьбу» лекарственного средства в организме. Следовательно, существуют единичные или множественные (открытые или закрытые) системы, стационарные или динамические системы, кинетика линейных и нелинейных процессов с постоянными или переменными скоростями.

Стандартная доза каждого препарата определяется тщательным титрованием в процессе тестирования лекарств, но даже люди без медицинского образования понимают, что эта начальная доза подходит не каждому человеку. Физиологические процессы (такие как незрелость органов у новорожденного), а также патологические процессы (сердечная и / или почечная недостаточность) требуют введения отдельных доз препарата определенным категориям пациентов.

Особенности фармакокинетики

Существует пять основных фармакокинетических параметров:

1. Очистка от препаратов — способность организма выводить лекарственные вещества.
2. Объем распределения — измеряется пространство, доступное в организме, в котором будет «храниться» лекарство и которое будет служить резервуаром.
3. Период полувыведения из плазмы — это время, которое требуется для выведения лекарственного средства из организма, чтобы в нем оставалась только половина первоначально введенной дозы.
4. Лекарственное накопление — когда препарат вводится в многократных дозах, он накапливается в различной степени, пока не прекратится дозирование (его прием). Накопление зависит от конкретной дозы препарата, которая размывается между отдельными дозами препарата.
5. Биодоступность — определяется как количество неизмененного лекарственного средства, которое достигает системного кровообращения, независимо от того, как вводится лекарственное средство: перорально, ректально или парентерально. Здесь следует упомянуть элиминацию, которая описывает и отражает процесс начального метаболизма лекарственного средства в основном в печени, но этот метаболизм может также происходить в кишечнике, а также в портальном кровотоке. Системная очистка лекарств не зависит от их биодоступности, но обратный процесс заключается в том, что очистка влияет на биодоступность, и это факт. Например, лидокаин не вводят перорально, поскольку биопродукты, полученные в результате его метаболизма, очень токсичны для нервной системы. Как можно видеть, метаболическое состояние печени играет важную роль в действии препарата. Люди делятся на «быстрых» и «медленных» метаболизаторов лекарственных препаратов, с соотношением от 15% до 85%. Кроме того, цирроз печени может вызвать резкое изменение общей кинетики данного препарата, равно как и наличие почечной недостаточности.

Терапевтическое и токсическое воздействие медсредств является результатом их взаимодействия, во-первых, с организмом пациента и, во-вторых, с другими лекарственными средствами. Большинство медпрепаратов действуют путем взаимодействия с определенными макромолекулами с последующей активацией различных биохимических каскадов в организме. Эти макромолекулы называются лекарственными рецепторами (ЛР).

Лекарственные рецепторы являются основным направлением в исследовании действия лекарств (фармакодинамика). Многие ЛР являются изолированными, и их структура известна в деталях. Модель присутствия ЛР также играет важную роль в создании и исследовании новых лекарств. Таким образом, современные знания о ЛР таковы:

• ЛР определяют качественные взаимодействия между дозой или концентрацией медсредства и его фармакологическим воздействием.
• ЛР ответственны за селективность действия препарата. Размер молекулы и электрическая нагрузка молекулы лекарственного средства определяет, будет ли молекула лекарственного средства связываться с рецептором медпрепарата.
• ЛР опосредуют действие фармакологических агонистов и антагонистов. Некоторые лекарства и природные лиганды, такие как нейротрансмиттеры, регулируют действие лекарственных рецепторов (действуют как агонисты). Другие лекарства действуют как антагонисты, то есть они связываются с рецептором, не генерирующим сигнал (как у агонистов). Другие антагонисты подавляют когда-то генерируемые сигналы от рецепторов (рестриктивная активность агонистов).

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики

Целевая концентрация препарата

Рациональный режим дозирования лекарств основан на предположении, что он имеет целевую концентрацию, которая дает желаемый терапевтический эффект. Целевая концентрация напрямую связана с другой концепцией, а именно с «терапевтической шириной» лекарственного средства, то есть с разницей в концентрациях между самой низкой эффективной и концентрацией, при которой проявляются токсические эффекты препарата. Начальная целевая концентрация начинается с самой низкой эффективной концентрации препарата. Целевая концентрация также зависит от терапевтической цели, которую врачи ставят перед собой. Так, например, для контроля мерцательной аритмии требуется более высокая концентрация дигоксина — около 2 нанограмм / мл, а для лечения сердечной недостаточности требуются концентрации около 1 нанограмма / мл.

Поддерживающая доза препарата

В большинстве случаев препарат вводится таким образом, чтобы поддерживать его постоянную концентрацию. При каждом приеме достаточное количество лекарственного средства назначается для ликвидации его полного выведения из организма. Важным фактором также является последующая очистка организма от него.

Начальная доза препарата

Когда время для достижения поддерживающей дозы препарата относительно велико, используется вводная (восполняющая) доза препарата, которая быстро увеличивает концентрацию препарата до нужного количества.

Фармакокинетическая всасываемость

Количество лекарства, которое попадает в кровоток перорально, зависит от степени его перорального / желудочно-кишечного всасывания. То же относится и к трансдермально вводимым лекарствам.

Фармакодинамическая изменчивость

Для каждого фармакологического ответа также существует максимальный эффект, который часто представляет собой определенное количество, которое не изменяется с увеличением дозы (что объясняется количеством ЛР, содержащихся в организме).

Восприимчивость

Чувствительность органа-мишени к концентрации препарата определяется концентрацией, необходимой для воспроизведения 50% максимального эффекта препарата. Пониженная чувствительность может быть вызвана ненормальными физиологическими причинами.

Период полураспада

На это влияет как тип препарата, так и возраст пациента. Например, период полувыведения диазепама из плазмы увеличивается с возрастом (с 36 лет).

Фармакодинамика. Взаимодействие лекарств в клетками : Farmf

Фармакодинамика. Взаимодействие лекарств в клетками

Фармакодинамика – это раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы взаимодействия веществ с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами, фармакологические эффекты на организм, а также локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.
Механизм действия препаратов – это лечебное действие путем изменения деятельность физиологических систем клеток.
Под влияние препаратов в организме изменяется скорость протекания различных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к уменьшению или увеличению соответствующих функции тканей организма.

Фармакодинамика. Виды действия
Различают 2 вида действия лекарств:
1. Местное (возникает на месте его приложения)
2. Резорбтивное (действие всосавшегося в кровь и поступившего в ткань ЛВ)

Местное и резорбтивное действие может быть:
1. Прямым (на месте непосредственного контакта в тканью)
2. Рефлекторным (влияние ЛС на рецепторы)

Мишени действия ЛС:
1. Биомемераны и ионные каналы
2. Рецепторы внеклеточные и внутриклеточные
3. Ферментные системы
4. Внутриклеточные метаболиты
5. Межклеточные вещества
6. Возбудители инфекционных и паразитических заболеваний
7. Токсины и яды

Фармакодинамика. Способы проникновения препаратов через мембраны:
– пассивная диффузия
– фильтрация
– активный транспорт
– пиноцитоз (фагоцитоз)

Пассивная диффузия липофильных неполярных ЛВ происходит по градиенту концентрации, процесс протекает без затрат энергии.

Активный транспорт характеризуется:
– Специфичностью
– Насыщаемостью
– Происходит против градиента концентрации
– Происходит с затратой энергии

Облегченная диффузия характеризуется:
– Специфичностью
– Насыщаемостью
– Происходит против градиента концентрации
– Происходит без затрат энергии

Фармакодинамика. Действие на специфические рецепторы
Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим элементам.
Взаимодействие химического вещества с рецептором приводит к возникновению биохимического и физиологического изменения в организме, которое выражается в том или ином фармакологическом эффекте.
Препараты прямовозбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов организма называются агонистами, а вещества препятствующие действию специфических рецепторов – антагонистами.
Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.
В конкурентном антагонизме ЛВ конкурирует с естественным регулятором (медиатор) за места связывания со специфическим рецептором. Блокада рецептора, вызываемая конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества антагониста или естественного медиатора.

Вещества, обладающие одновременно свойствами агониста и антагониста

Результат эффективности будет зависеть от:
1. Исходных функции активности самих рецепторов
2. Соотношения имеющихся свойств у вещества

Типы рецепторов (по Линне):
1. Рецепторы, меняющие число активных ионных каналов (никотин-холино рецепторы, ГАМК-рецепторы, глутаматные рецепторы)
2. Рецепторы, прямо связанные с тирозинкиназой (инсулин, колониестимулирующий фактор роста)
3. Опосредованное (через G-белки) влияние на ионные каналы и на активность ферментов, регулируемых образование вторичных мессенджеров – цАМФ, цГМФ, инозитол-3-фосфат, глицерол. Рецепторы: М-холинорецпторы, альфа 1,2 адренорецепторы, бета-1,2 адренорецепторы
4. Влияние на транскрипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны)

Это интересно!
Известно более 70 подтипов рецепторов и более 20 известных рецепторов. Новые PPAR – рецепторы (рецепторы активирующие пролиферативный пероксисис.)

Фармакодинамика. Влияние препаратов

1. Влияние ЛВ на активность ферментов.
   Некоторые ЛВ уменьшают или увеличивают активность специальных ферментов. Например, физостигмин, неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушают ацетилхолин и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы.
   Ингибиторы моноаминооксидазы (Ипрозид) препятствуют разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и Зиксорин повышают активность глюкуронилтрансферазу печени, снижают уровень билирубина в крови.
2. Физико-химическое влияние на мембраны клеток
   Деятельность клеток нервной и мышечной системы зависит от потоков ионов, определенных трансмемберанных электронных потенциалов. Некоторые ЛВ изменяют транспорт ионов и электрохимический потенциал клеток. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
   Ионные каналы – участки биолгических мембран, способные селективно пропускать ионы. Ионный канал может существовать в 2х состояниях – открытом и закрытом.
3. Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие
   ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами и ионами внутри клетки. Например, ЭДТА прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлении химическими веществами.
   Такое действие оказывают антибиотики и антибиотические препараты. Действие ЛС не связано с изменением функций клетки.
   Примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
4. Избирательность действия ЛС
   Избирательность действия ЛС достигается путем избирательного распределения и накопления ЛС в различных органах, тканях, клетках и селективностью его механизма действия.
   ЛС с низкой избирательностью действия оказывает влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций.
   Например, морфина гидрохлорид обладает выраженным анальгетическим действием и относится к группе наркотических аналгетиков (вызывает привыкание). Вместе с тем от угнетения дыхания подавляется кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает рвоту, запор, бронхоспазм, высвобождение гистамина, антидиуретический эффект.

Транспорт ионов по ионным каналам:

• Пассивный ионный транспорт – диффузия ионов под действием электрохимического потенциала без потребления метаболизированной энергии.
• Активный ионный транспорт (ионный насос) – перекачка ионов из менее концентрированного раствора в более концентрированный с затратой энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ.

Пассивный и активный транспорт проходят в разных видах каналов:
1. Процессы активного и пассивного транспорта имеют различную температурную зависимость:
– пассивный транспорт (уменьшение активности ионных каналов) не зависит от температуры
– активный транспорт (химическая реакция) ускоряется за счет повышения температуры.
2. Ингибиторы активного ионного канала
Сердечные гликозиды, не влияют на пассивные ионные токи (Na+/K+АТФаза)
3. Ингибиторы пассивного ионного транспорта Na (тетродотоксин и сакситоксин) не влияют на активный транспорт в Na+/K+ насосе.

Функциональные элементы ионного канала:
1. Воротный механизм – регулятор кинетики переноса ионов, регулируется:
– воротными токами (изменение потенциала)
– ионами Са2+
– химическим путем – химические вещества в синапсе
2. Селективный фильтр – определяет специфичность канала для определенных ионов, регулируется:
– строением
– размерами

Активный транспорт ионов:
1. Na+/K+ насос
Переносит Na+ (3 иона) наружу, K+ (2 иона) внутрь клетки. Присутствует во всех клетках, регулирует потенциал действия, регулируется ионами Mg2+, блокируется ионами Cl-
2. Са2+ насос
Переносит Са2+ из клетки наружу или внутрь саркоплазматического ретикулума. Присутствует в митохондриях клеток и в саркоплазматическом ретикулуме миоцитов, регулирует содержание Са2+ в цитоплазме, способствует генерации потенциала действия и секреции медиаторов, регулируется ионами Na+
3. Протонный насос
Присутствует в митохондриях клеток, в отличие от любых других насосов синтезирует АТФ.

NB!
ЛС с высокой избирательность действия: чем выше избирательность действия, тем лучше переносится ЛС и тем меньше возникает побочных эффектов.
Избирательность действия ЛС зависит от его дозы: чем выше доза, тем менее избирательным он становится.

Фармакодинамика. Дозы ЛС
– Разовая доза
– Средняя терапевтическая доза
– Ударная доза (нагрузочная)
– Поддерживающая доза
– Суточная доза
– Курсовая доза
– Пороговая доза (минимальное действие)
– Токсическая доза
– Эффективная доза (вызывает эффект от препарата)
– Летальная доза

Сенсибилизация – повышение чувствительность организма к ЛС, при повторном его применении.
Толерантность – привыкание организма к ЛС при его повторном введении.

Фармакодинамика. Виды толерантности:
1. Относительная – развивается при изменении фармакокинетики ЛС (уменьшение всасывания, увеличение скорость биотрансформации и выведения), вследсвтие чего уменьшается концентрация препарата в плазме крови.
2. Абсолютная – является результатом изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов.

Фармакодинамика. Биологическая доступность лекарств
Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло.

При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д. ) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F).

Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Фармакодинамика. Виды биодоступности:
1. Абсолютная биодоступность – это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.
2. Относительная биодоступность – определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.
3. Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского происхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

Фармакодинамика. Виды эквивалентности:
1. Химическая – это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.
2. Биологическая – означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.
3. Терапевтическая – подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Метаболизм и выведение препаратов. Фармакокинетика

Фармакодинамика лекарственных средств

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 2

Первичная фармакологическая реакция как основа механизма действия. Понятие о рецепторах, их эндо- и экзогенных лигандах, аффинитете, внутренней активности, полных и частичных агонистах, антагонистах. Пострецепторные звенья механизма действия. Фармакологические эффекты, имеющие нерецепторные механизмы (основанные на физико-химических свойствах веществ – осмотические диуретики, плазмозаменители, спирт этиловый, эфир для наркоза; на прямом взаимодействии лекарственных веществ с малыми молекулами и ионами – хелатирующие соединения; на непосредственном участии лекарственных веществ в биохимических процессах – ферментные препараты и антагонисты ферментов, метаболиты и антиметаболиты, химиотерапевтические средства).

Виды действия лекарств: местное, рефлекторное, резорбтивное. Главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, общеклеточное (неизбирательное) и избирательное действие. Мутагенное, канцерогенное, эмбрио- и фетотоксическое, тератогенное действие. Примеры, значение.

Виды фармакотерапии: этиотропная, патогенетическая, симптоматическая. Заместительная терапия. Примеры, значение.

Понятие о дозе лекарственных средств. Виды доз (минимальная действующая, средняя и высшая терапевтическая; разовая, суточная, курсовая; токсические и летальные дозы; ЛД₅₀ и ЕД₅₀). Зависимость «доза-эффект», ее изображение на болограмме. Понятие о терапевтической широте и терапевтическом индексе. Дозирование лекарств (массовые, объемные единицы, условные единицы действия). Биостандартизация. Примеры, значение.

Дозирование лекарств в педиатрической и гериатрической практике.

Эффекты комбинированного применения лекарств. Синергизм (аддиция, или суммация, и потенцирование, их принципиальные механизмы). Антагонизм (физический; химический; физиологический, или фармакологический; виды фармакологического антагонизма – конкурентный и неконкурентный, односторонний и двусторонний). Лекарственные несовместимости. Примеры и значение.

Эффекты лекарств, возникающие при их повторном применении. Привыкание, фармакокинетические и фармакодинамические механизмы его формирования, тахифилаксия. Лекарственная зависимость (пристрастие) – психическая и физическая. Понятие о нарко- и токсикомании. Медицинские, социальные и юридические аспекты. Кумуляция – материальная и функциональная. Сенсибилизация и развитие лекарственной аллергии. Примеры, значение.

Факторы, влияющие на действие и эффективность лекарств. Эндогенные факторы (биологический вид; возраст; пол; состояние здоровья; генетические факторы). Предмет и задачи фармакогенетики. Идиосинкразия, толерантность. Экзогенные факторы (химическое строение и физико-химические свойства лекарственных веществ, лекарственная форма и технология ее изготовления; доза и концентрация, способ, путь, скорость введения; суточные (циркадианные) ритмы, время года; погодные условия, экологические факторы; пищевой режим; комбинированное и повторное применение лекарств). Проблема «структура-действие». Понятие о биофармации. Хронофармакология. Примеры, значение.

Номенклатура и классификация лекарств

Номенклатура лекарств. Международное непатентованное название. Торговое, патентованное название. Понятие о генерических препаратах. Химическое название. Примеры, значение.

Классификации лекарств, основанные на химическом, фармакодинамическом, фармакотерапевтическом принципах. Примеры, значение.

Гомеопатическая концепция в медицине

Аллопатическое и гомеопатическое направления в медицине. Принципы и значение гомеопатического воздействия, его возможные механизмы.

Контрольные вопросы для обсуждения

1. С чем связана неодинаковая скорость прохождения лекарств через биомембраны?

2. В чем достоинства и недостатки внутривенного пути введения лекарств?

3. Можно ли вводить умеренно гипо- или гипертонические растворы внутримышечно? Внутривенно? Почему?

4. У ацетилсалициловой кислоты рК=3,5. До или после еды имеет смысл назначать данный препарат для наиболее полного всасывания?

5. Величина рК у ацетилсалициловой кислоты составляет 3,5, у фуросемида – 3,9, у атенолола – 9,6, у метилдофы – 10,6. В каком отделе желудочно-кишечного тракта наиболее полно всасывается каждый из этих препаратов?

6. Антибиотик тетрациклинового ряда доксициклин обладает свойством образовывать хелатные соединения с солями кальция. Можно ли сочетать прием данного препарата с творогом? С отварной рыбой? Почему?

7. В распоряжении врача имеются два высокоэффективных гипотензивных препарата – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): лизиноприл и моэксиприл. Лизиноприл сам ингибирует АПФ, а моэксиприл превращается в активный метаболит, который и обеспечивает механизм действия. У пациента, страдающего гипертонической болезнью, имеется сопутствующее заболевание печени с нарушением ее функции. Какой ингибитор АПФ целесообразно назначить в данном случае?

8. Упомянутый в предыдущей задаче лизиноприл выводится в неизмененном виде с мочой (90 % препарата). Можно ли назначать его пациенту с почечной недостаточностью? Почему?

9. Т_1/2 пропранолола (анаприлина) составляет 6 часов. Означает ли это, что через 12 часов данный препарат полностью покинет организм?

10. У человека массой 70 кг средний клиренс диазепама составляет 1,62 л/ч. Для предотвращения приступа психомоторного возбуждения требуется терапевтическая концентрация препарата в крови 0,3 мг/л. Каким должен быть интервал между приемом диазепама внутрь, если его поддерживающая доза 7,5 мг, а биодоступность равна 98%?

Тесты для самоконтроля

Терапевтический индекс лекарственного препарата – это

а) отношение терапевтической дозы к токсической

б) отношение летальной дозы к эффективной

в) отношение ударной дозы к поддерживающей

г) отношение эффективной дозы к летальной

д) отношение латентного периода к длительности действия препарата

2. Сопоставьте пример взаимодействия препаратов с названием этого взаимодействия

1) Гентамицин и ампициллин при а) конкурентный

смешивании в растворе образуют осадок антагонизм

2) Ацеклидин непосредственно возбуждает б) химическая

М-холинорецепторы, а прозерин угнетает несовместимость

холинэстеразу и тем самым способствует в) неконкурентный

накоплению ацетилхолина антагонизм

3) Морфин возбуждает опиоидные рецепторы, г) потенцирование

а налоксон блокирует их д) суммация

4) Пилокарпин суживает зрачок вследствие

возбуждения М-холинорецепторов

в круговой мышце радужки и ее сокращения,

а мезатон расширяет зрачок вследствие

возбуждения α-адренорецепторов в радиальной

мышце радужки и ее сокращения

При повторных введениях лекарств в организм могут иметь место

1) привыкание

2) потенцирование

3) материальная кумуляция

4) идиосинкразия

Выберите правильный ответ в соответствии со следующим кодом:

А – если 1) верно;

Б – если 1),2),3) верно;

В – если 1),3) верно;

Г – если только 3) верно;

Д – если все верно

4. Оцените правильность каждого из двух утверждений и логической связи между ними в соответствии со следующим кодом:

У детей обычно используют меньшие дозы лекарств, чем у взрослых, потому что у детей содержание воды в организме больше, чем у взрослых

Лабораторное занятие

Опыт № 1. Значение путей введения лекарственных веществ.

Двум лягушкам с одинаковой массой тела введите по 2 мл 25 % раствора магния сульфата: одной лягушке через рот, другой – в бедренный лимфатический мешок. До и после введения оцените общее состояние, поведение животных, двигательную активность, мышечный тонус, болевую чувствительность, частоту дыхания, роговичный рефлекс, рефлекс перевертывания. Сформулируйте вывод. Оформите протокол в рабочей тетради.

Опыт № 2 (демонстрационный). Щелочной гидролиз ацетилсалициловой кислоты.

В пробирке с 5 мл раствора NaOH (рН=8,5) растворите таблетку ацетилсалициловой кислоты при температуре 38˚С. Прибавьте по каплям свежеприготовленный 2 % раствор хлористого железа до появления фиолетового окрашивания, которое указывает на образование комплекса салицилата натрия с хлоридом окисного железа, что, в свою очередь, свидетельствует о гидролизе ацетилсалициловой кислоты. Сформулируйте вывод. Оформите протокол.

Опыт № 3. Местное действие лекарств.

У лягушки проверьте с двух сторон роговичный рефлекс до и через 1-2 мин. после инстилляции в один глаз 1 капли 0,5-1 % раствора дикаина (или аппликации на роговицу полоски фильтровальной бумаги, смоченной раствором дикаина). Сформулируйте вывод. Оформите протокол.

Будьте осторожны при работе с дикаином – это ядовитое вещество!

Опыт № 4. Рефлекторное действие лекарств.

У студента-добровольца определите частоту сердечных сокращений по пульсу, затем дайте ему осторожно вдохнуть пары раствора аммиака и снова определите частоту сердечных сокращений – сразу после вдыхания и через 4-5 мин. Сформулируйте вывод. Оформите протокол.

Опыт № 5. Резорбтивное действие лекарств.

По показателям, указанным в опыте № 1, оцените исходное состояние лягушки. Затем введите ей в спинной лимфатический мешок 0,5 мл 2 % раствора барбитал-натрия и через 1, 5, 10, 20, 30 и 60 мин. повторите определение показателей состояния лягушки. Сформулируйте вывод. Оформите протокол.

Опыт № 6. Значение температурного фактора в скорости наступления эффекта лекарства.

В 2 сосуда налейте по 200 мл воды различной температуры: в один сосуд теплой (+28˚С), в другой – холодной (+4˚С). Двум лягушкам одного пола с одинаковой массой тела (около 50,0) введите в бедренный лимфатический мешок по 0,1 мг стрихнина нитрата (для этого рассчитайте объем вводимого 0,1 % ампульного раствора) и поместите лягушек в колбы. Отметьте время наступления судорог. Сформулируйте вывод. Оформите протокол.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ.
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ, ВЯЖУЩИЕ,
АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА. РАЗДРАЖАЮЩИЕ средства

Дикаин, новокаин, анестезин, лидокаин, тримекаин, пиромекаин,

бупивакаин, кокаин

Слизь крахмала, слизь из семян льна

Танин, танальбин, отвар коры дуба, плоды хурмы, черники, черемухи;

свинца ацетат, висмута нитрат основной, цинка окись, цинка сульфат, меди сульфат, серебра нитрат

Уголь активированный, тальк, глина белая, гидроокись алюминия,

цинка окись

Горчичная бумага, масло терпентинное очищенное, ментол, валидол,

раствор аммиака

Общая классификация средств, влияющих на афферентную иннервацию.

Определение местноанестезирующих средств, виды анестезии. История открытия и применения кокаина, новокаина. Роль Неймана, Векслера, Анрепа, Кацаурова, Реклю, Эйнгорна. Классификация местных анестетиков по химической структуре и применению. Требования, предъявляемые к препаратам. Механизм действия. Влияние рH среды на эффект местных анестетиков. Последовательность выключения и восстановления различных видов чувствительности. Особенности действия на миелиновые и безмиелиновые нервные волокна. Сравнительная характеристика препаратов (активность, продолжительность действия, токсичность, влияние на центральную и вегетативную нервную системы, сердечно-сосудистую систему, глаз, местное действие, применение). Взаимодействие со средствами, влияющими на центральную нервную систему, адреномиметиками, сульфаниламидами. Острое отравление местными анестетиками: фазы действия, симптомы, меры помощи. Кокаинизм.

Обволакивающие средства: препараты, вид и принцип действия, применение, комбинации с лекарственными средствами.

Вяжущие средства: принцип действия, механизм противовоспалительного, кровоостанавливающего и болеутоляющего эффектов. Классификация (препараты органического и неорганического происхождения). Соли тяжелых металлов. Ряд Шмидеберга. Эффекты вяжущих средств в зависимости от концентрации. Обратимость действия. Показания для наружного и внутреннего применения. Использование вяжущих средств в лечении отравлений.

Адсорбирующие средства: препараты и их свойства. Принцип действия, эффекты. Применение (местное, для лечения отравлений, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта).

Раздражающие средства: определение, препараты. Принципы действия. Механизм отвлекающего и трофического эффектов раздражающих средств. Ментол – эффекты, применение. Раствор аммиака – эффекты, применение.

Контрольные вопросы для обсуждения

1. Для какого вида анестезии применяется дикаин?

2. Как изменяется активность местных анестетиков в воспаленных тканях и почему?

3. С чем связано нарушение образования потенциала действия и проведения нервного импульса под влиянием новокаина?

4. Какое местноанестезирующие средство применяют для лечения сердечных аритмий?

5. Как влияют различные местные анестетики на тонус сосудов и артериаль-ное давление?

6. Расположите в ряд местные анестетики по мере убывания их токсичности.

7. Какое действие развивается при повторном применении кокаина?

8. Почему анестезин применяется только для поверхностной анестезии?

9. Применение каких средств приводит к образованию защитной пленки из альбуминатов на коже и слизистых оболочках?

10. Какое действие вызывает применение солей серебра в высокой концентрации?

11. Для чего крахмальную слизь комбинируют с другими лекарственными веществами?

12. Какой лекарственный препарат содержит мирозин и синегрин?

13. Показания к применению валидола.

14. Для каких целей используют ингаляции паров аммиака? Как еще можно использовать раствор аммиака?

Тесты для самоконтроля

⇐ Предыдущая12




Фармакодинамика — Студопедия

Изучение основных процессов и понятий фармакокинетики и фармакодинамики

Взаимодействие лекарственного препарата с организмом изучается в двух аспектах: как он влияет на организм (фармакодинамика) и что с ним происходит в организме (фармакокинетика).

Фармакокинетику и фармакодинамику изучают в опытах на животных, используя фармакологические, биохимические, физиологи­ческие и патофизиологические эксперименты.

Одним из фундаментальных разделов фармакологии является фармакодинамика.

Фармакодина́мика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества.

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином механизм действия.

Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами клеток и тканей организма, при котором происходят биохимические и физиологические изменения течения патологического процесса.

Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровне.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.

Действие на специфические рецепторы.

Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину — адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы).

Влияние на активность ферментов.

Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток.

Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Зависимость эффекта от дозы.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Большая корреляция определяется между концентрацией и эффектом. Величина эффекта строго индивидуальна. Как правило, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Для сравнительной оценки лекарств прибегают к таким «понятиям, как средняя эффективная, доза (ЕД50) – доза лекарства, необходимая для получения эффекта определенной интенсивности у 50% пациентов). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД₅₀ вещества А меньше ЭД₅₀ вещества Б. Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения «доза-эффект» для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата.

Каждое лекарственное средство принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими. Действие лекарственных веществ в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое.

Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Терапевтический индекс определяют экспериментально по формуле:
Т= LD50/ LD50, где Τ – терапевтический индекс, LD50 – доза вещества, вызывающая гибель половины животных, ЕД50 – доза или концентрация вещества, дающая эффект у 50% животных. Затем экстраполируют полученные данные на больного.

К сожалению, токсические (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда обнаруживаются в клинике после длительного применения лекарства (например, левомицетина) и вовсе не моделируются в эксперименте, что создает большие трудности для их прогнозирования и предотвращения.

Конечно, если бы лекарство обладало только основным видом активности и не давало побочных отрицательных явлений, то можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально токсической к минимально эффективной дозе. Практически минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому приходится использовать среднетоксичние и среднеэфективные дозы.

Фармакодинамика | Образовательный проект по фармакологии

Когда лекарства используются в клинической практике, врач, выписывающий лекарства, не может построить точную кривую доза-реакция для каждого отдельного пациента. Таким образом, большинство лекарств лицензировано для использования в пределах рекомендованного диапазона доз, который, как ожидается, будет близок к вершине кривой доза-ответ для большинства пациентов. Это гарантирует, что у большинства пациентов будет хороший клинический ответ без необходимости частого осмотра и увеличения дозы. Однако это означает, что иногда можно достичь желаемого терапевтического ответа при дозах, близких к нижнему пределу рекомендованного диапазона (или ниже).

Побочные эффекты лекарств часто зависят от доз, так же как и положительные эффекты. Можно построить кривую доза-ответ для этих побочных эффектов таким же образом, как показано для положительных эффектов, с более высокими дозами, которые обычно требуются для того, чтобы вызвать побочный эффект. Точки ED50 для каждой кривой на чертеже показывают, что соотношение между дозами, которые оказывают аналогичное пропорциональное воздействие на два исхода, составляет 10 / 0,1 = 100. Это соотношение известно как «терапевтический индекс».На самом деле, лекарства обладают множеством потенциальных побочных эффектов, но понятие терапевтического индекса обычно сохраняется для тех, кто требует снижения дозы или отмены. Для большинства лекарств терапевтический индекс больше 100, но есть некоторые заметные исключения с терапевтическими индексами меньше 10, которые широко используются (например, дигоксин, варфарин, инсулин, фенитоин, опиоиды). Препараты с низкими терапевтическими индексами труднее выписывать и опасны для пациентов, но они все же предпочтительнее, если нет альтернативных препаратов с аналогичной эффективностью (например,г. противораковые препараты). Дозы таких препаратов должны быть тщательно титрованы для каждого пациента, чтобы получить максимальную пользу, но избежать побочных эффектов. Это осуществляется путем мониторинга эффектов лекарств, либо клинически, либо с помощью регулярных анализов крови (часто известных как «терапевтический мониторинг лекарств»).

Рисунок. Кривые доза-реакция для положительных и отрицательных эффектов лекарственного средства. Лица, назначающие лекарства, будут стремиться назначать дозы, которые максимизируют пользу и минимизируют вред, что легче для лекарств, где соотношение между дозой, причиняющей вред, и дозой, вызывающей пользу («терапевтический индекс») велико.

.

PPT — PHARMACODYNAMICS PowerPoint Presentation, скачать бесплатно