Гепатотоксическое действие что это такое: Гепатотоксичность: характерные проявления

Содержание

Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов | #02/09

На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Между тем, согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5% госпитализированных больных. По этим же данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью.

Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другой — недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях.

Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Опасность биодобавок в отношении повреждения печени и других органов обусловлена несколькими факторами:

многокомпонентным составом, не позволяющим вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие патологической реакции;

отсутствием строгого контроля за нежелательными эффектами и их обязательной регистрации.

В то же время и препараты, прошедшие все необходимые, согласно международным критериям, исследования могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная противотуберкулезная терапия, иммуносупрессия после трансплантации органов, антиретровирусная терапия и т. д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из данной ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени. Возможности этой тактики будут рассмотрены ниже.

Биотрансформация ксенобиотиков и патогенез повреждения печени

Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты:

Токсические.

Реакции гиперчувствительности:

аллергические;

псевдоаллергические;

идиосинкратические.

Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.

Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенсибилизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Gill-Coombs. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена.

В отличие от аллергии, псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия.

Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы.

Необходимо принимать во внимание, что в некоторых случаях механизмы повреждения печени могут сочетаться. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т. е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.

Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Фаза 1 включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В фазе 2 происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.

В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах парацетамол безвреден для печени, однако при приеме высоких доз препарата (10–15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства.

Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, к которым относятся возраст, пол, трофологический статус, беременность, доза и длительность приема препарата, лекарственные взаимодействия, полиморфизм и индукция ферментов, фоновое заболевание печени или почек. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин.

Общие принципы диагностики

Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.

Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов.

Гепатотоксичность отдельных препаратов

Парацетамол (Ацетаминофен). Токсическая доза вариабельна — в среднем 10–20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. При приеме более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени, патогенез которого освещен выше. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5–24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается ФПН, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5–10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Несмотря на то, что НПВП относительно редко выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, широчайшая их распространенность на фармацевтическом рынке обусловливает значительное абсолютное количество случаев НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени.

Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем специалисты американской Food and Drug Administration (FDA) рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2–3 месяцев после начала терапии. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП-гепатопатии, развивающейся преимущественно у пожилых женщин и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита. Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10–20%; продолжение приема препарата может приводить к развитию ФПН. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерно преобладание цитолиза. Макролиды и триметоприм/сульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту, медленно разрешающемуся после отмены препарата.

Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко выступают в роли причины развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестирующего клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда–Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены.

Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до ФПН. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки. Имеются сведения о развитии тяжелого поражения печени на фоне приема пролонгированной формы никотиновой кислоты у больных, ранее получавших лечение обычными формами препарата.

Галотан (Фторотан). Гепатотоксические реакции крайне редки (1:10 000), однако имеют важное клиническое значение, так как нередко протекают в форме ФПН с летальностью, достигающей без трансплантации печени 90%. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. Факторы риска включают предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, принадлежность к женскому полу, ожирение и пожилой возраст.

Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами существенно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни.

Нужно ли лечить лекарственный гепатит?

В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется: удлинением протромбинового времени > 6,5 с или двумя из трех следующих показателей:

возраст < 10 или > 40 лет;

длительность желтухи до развития энцефалопатии > 7 дней;

протромбиновое время > 3,5 с;

сывороточный билирубин > 17,6 мг%.

Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно произведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70–80%.

При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и служат показанием к трансплантации печени следующие показатели: снижение рН < 7,3, удлинение протромбинового времени > 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3–4-й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота — N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа.

Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов.

Как отмечалось выше, врач нередко сталкивается с ситуацией, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.

Среди многочисленной группы гепатопротективных средств можно выделить относительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат Дипана. В состав этого комплексного растительного гепатопротектора входят сухие экстракты пикрорхизы курроа, андрографиса метельчатого, эклипты белой, филлянтуса нирури, паслена черного, тиноспоры сердцелистной, иссопа водного, бурхавии раскидистой, имбиря лекарственного и перца длинного. Дипана рекомендована к применению при алкогольной болезни печени, неалкогольном стеатогепатите, токсических и лекарственных гепатитах, в том числе с профилактической целью. К отличительным особенностям Дипаны относится ее выраженный нормализующий эффект на функцию желчевыводящих путей, что позволяет с успехом применять ее при билиарных дискинезиях (при отсутствии конкрементов в желчном пузыре и протоках). Это, в свою очередь, обусловливает улучшение качества жизни пациентов вне зависимости от исходного заболевания.

Безусловный интерес представляют данные о эффективности Дипаны в качестве гепатопротектора, используемого в комплексном лечении больных туберкулезом легких с наличием нежелательных побочных реакций на противотуберкулезную терапию. При проведении исследования схема лечения, включающая Дипану, продемонстрировала большую эффективность по сравнению со схемой, включающей силимарин: у больных в основной группе отмена гепатотоксичных химиопрепаратов потребовалась только в 20%, тогда как в контрольной — в 40% случаев. По показателям биохимического анализа крови, характеризующим функцию печени, нормализация оцениваемых показателей произошла к концу лечения в основной группе в 33,3% случаев, в то время как в контрольной — в 6,67% случаев. Терапевтический эффект от применения Дипаны проявлялся в течение первых двух недель терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Дипана хорошо переносится, в редких случаях наблюдается диспепсия, быстро проходящая после отмены препарата. Таким образом, лекарственные поражения печени занимают существенное место в общей структуре печеночной патологии, хотя их истинную распространенность оценить затруднительно. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства существенно осложняет возможность их предотвращения. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. В данной ситуации рациональным выходом из сложившейся ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующих или сопровождающих применение потенциально гепатотоксических средств. Эффективным гепатопротектором, обладающим также выраженным нормализующим эффектом на функцию желчевыводящих путей, является растительный препарат Дипана.

А. О. Буеверов, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Купить номер с этой статьей в pdf

Гепатотоксическое действие Википедия

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени^[1].

Общие сведения[ | ]

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Механизмы гепатотоксичности[ | ]

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность[ | ]

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени[ |

Гепатотоксичность — Википедия. Что такое Гепатотоксичность

Общие сведения

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени.

Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

Оксиметалон (Анадрол)

Цитотоксические препараты

Органические растворители

Антигепатотоксические средства

Лекарственные средства, обладающие свойствами восстанавливать нормальную функциональную активность печени, называются антигепатотоксическими средствами.

Примечания

↑ Куценко С. А. Основы токсикологии. — СПб., 2002.

Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Е.С. Жолобова, О.Ю. Конопелько, З.В. Гешева

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДЕТСКОЙ РЕВМАТОЛОГИИ

Кафедра детских болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (зав. проф. Геппе Н.А.), Москва

В статье представлен обзор литературы по гепатотоксичности основных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в детской ревматологии (ацетилсалициловая кислота, нимесулид, диклофенак натрия, индометацин и др.). Описаны патогенетические механизмы и диагностические возможности НПВП-гепатотоксичности, основные клинико-морфологические варианты поражения печени (острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит, хрони-

Контактная информация

Жолобова Елена Спартаковна — д. м. н., проф. каф. детских болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава Адрес: 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, 19 Тел.: (495) 248-40-41, E-mail: [email protected] Статья поступила 21.10.08, принята к печати 10.06.09

ческий холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени (фульминантная печеночная недостаточность). Ключевые слова: дети, нестероидные противовоспалительные препараты, побочные эффекты лекарственных препаратов, лекарственные гепатиты, лечение ревматических заболеваний.

Article presents review of literature data about hepatotoxic effects of main nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) used in pediatric rheumatology (acetyl salicylic acid, Nimesulide, Diclofenac sodium, Indometacin et al). Authors discuss main pathogenetic mechanism of hepatotoxic effects and diagnostic possibilities, describe main clinical and morphological variants of liver damage: acute hepatitis, cholesta-sia, cholestatic hepatitis, granulomatous hepatitis, chronic cholestasia with ductopenia, yellow liver atrophy (fulminant hepatic insufficiency).

Key words: children, nonsteroid anti-inflammatory drugs, adverse effects of medicaments, drug-induced hepatitis, treatment of rheumatologic diseases.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств (ЛС), которые нашли свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. По данным ВОЗ, около 20% населения земного шара регулярно применяют препараты данной группы [1].

НПВП появились только в конце XIX века, после того как в 1893 г. был осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты, которая долгое время являлась единственным противовоспалительным препаратом. Во второй половине XX века были созданы новые высокоэффективные препараты этой группы, такие как индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и др. [2-4].

Большое распространение НПВП получили в педиатрической практике.

Однако особое внимание следует обратить на использование НПВП в детской ревматологии при ювенильном ревматоидном артрите, острой ревматической лихорадке, синдроме Рейтера, ювениль-ных спондилоартритах, реактивных и симптоматических артритах и др.

Хронические артриты являются распространенной патологией детского возраста, и частота их встречаемости характеризуется тенденцией к росту. Несмотря на длительное изучение роли наследственных и инфекционных факторов в этиологии этих заболеваний, окончательного представления об этиопатогенезе большинства из них не сформировано, этиотропная терапия в большинстве случаев невозможна, лечение проводится длительно патогенетическими и симптоматическими средствами [5]. Наиболее часто в детской ревматологической практике применяются именно препараты группы НПВП, как наиболее эффективные анальге-тические и противовоспалительные средства. Спецификой использования НПВП в детской ревматологии является необходимость длительного, часто многолетнего, регулярного приема ЛС, на фоне которого помимо положительных возникает ряд побочных эффектов препаратов.

НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практи-

ческих дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и научных исследований. Одним из основных негативных свойств изучаемой группы ЛС является неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с развитием НПВП- гастропатий [2, 5, 6].

К побочным эффектам данной группы препаратов также необходимо отнести нарушения функции печени, почек, гематологические реакции, НПВН-ассоциированные патологии ЦНС и др. [7, 8].

В последнее время в медицинской литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам гепатотоксичности НПВП [8-12]. Подробно изучая эту проблему, специалисты пришли к неоднозначным выводам. Некоторые авторы утверждают, что взаимосвязь между применением НПВП и заболеваниями печени еще недостаточно документирована; частота поражения печени при этом очень низка и относительно незначительна по сравнению с риском возникновения НПВП-гаст-ропатий [5]. Однако все больше специалистов приходят к выводу о несомненной взаимосвязи НПВН и гепатотоксичности. В литературе чаще стали появляться сообщения о поражениях печени на фоне приема препаратов данной группы, которые колеблются от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного. Для оценки частоты поражения печени была суммирована информация пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных, применяющих НПВП. Установлено, что риск клинически проявляющегося поражения печени составил 1 случай на 10 000 пациенто-лет применения НПВП [13]. То есть, согласно этим исследованиям, симптоматические гепатиты, приписываемые большинству НПВП, возникают в несколько раз чаще, чем думали ранее.

Понятие гепатотоксичности включает истинную, свойственную лекарственному средству токсичность, зависящую от его дозы и длительности применения, и идиосинкразию. Первая -результат присущих данному препарату механизмов действия, в то время как вторая — является следствием индивидуальной предрасположенности [14].

В основе механизма действия всех препаратов НПВП лежит торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ), что ограничивает синтез прос-тагландинов (ПГ), основных медиаторов воспаления. Терапевтический эффект НПВП реализуется за счет торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингиби-ровании ЦОГ-1, такие как НПВП-гастропатии, нарушение функции почек, коагулопатии и др.

Что касается патогенеза поражения печени, то единого мнения по этому вопросу на данный момент нет. Ранее считалось, что основным звеном патогенеза гепатотоксичности является ингиби-ция синтеза ПГ, что, в свою очередь, ведет к нарушению функционального состояния печени. Однако в последнее время эта гипотеза пересматривается в связи с тем, что и селективные НПВП оказались гепатотоксичными. В период лечения последними также может развиться острое поражение печени, характеризующееся печеночно-кле-точным некрозом и изолированным холестазом. Клинические и гистологические признаки показали, что как иммунологические, так и идиосинкратические реакции могут участвовать в патогенезе вызываемых селективными НПВП поражений печени. Недавно опубликован еще ряд сообщений, подтверждающих гепатотоксичность селективных НПВП, в том числе с фатальным исходом [8].

N. O’Connor et al. [15] приводят две наиболее часто упоминающиеся в литературе причины ге-патотоксичности НПВП: 1) реакции гиперчувствительности, 2) метаболическое повреждение (аберрация). О возможности НПВП-индуцирован-ного повреждения печени, являющегося следствием реакций гиперчувствительности (аллергических реакций), по мнению R. Greaves et al. [16], свидетельствует факт развития «перекрестной» токсичности при разделенных во времени курсах терапии химически сходными препаратами (дик-лофенак — тиапрофеновая кислота), а также факт клинического проявления гепатотоксичности у препарата при повторном курсе терапии. R. Bort et al. [17] на основании обобщения экспериментальных данных представили последовательность событий при повреждении гепатоцита НПВП следующим образом. Основной мишенью НПВП на субклеточном уровне являются митохондрии. В процессе метаболизма НПВП цитохромом Р450 образуются производные НПВП (например, 5-гид-роксидиклофенак и п,5-дигидроксидиклофенак), которые способны влиять на процессы переноса электронов в дыхательной цепи на кристах митохондрий, приводя к нарушению окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и энергетическому дефициту в клетке. Не исключено, что токсическим влиянием на митохондрии обладают и нативные НПВП [17-19]. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохонд-

риях и микросомальное окисление некоторых НПВП (например, напроксена) приводят к активации свободно-радикального окисления, пере-кисному окислению липидов мембран, НАДФ и тиоловых групп белков. Результатом этих процессов в конечном счете, является дезорганизация мембран, гибель гепатоцита и синтопичных клеточных структур (клетки желчных протоков) [17, 20]. Возможно, что в процессе дезорганизации ци-толемма приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа и морфологически проявляется как перипорталь-ный отек и мононуклеарная инфильтрация.

Считается, что повреждение печеночной паренхимы вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала терапии, в процессе 2-3-недельного курса лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения. Анализируя особенности клинической манифестации острых повреждений печени, связанных с приемом НПВП, I. Lacroix et al. [21] отмечают, что у 5-27% пациентов такие повреждения протекают бессимптомно и могут быть выявлены лишь по повышению активности трансаминаз плазмы. Большинство исследователей подчеркивает, что риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. При этом нарушение метаболизма препаратов прямо пропорционально выраженности хронической печеночноклеточной недостаточности [8, 22-24].

Как указывают H. Tan et al. [24], клинико-мор-фологические формы токсического воздействия НПВП на печень весьма вариабельны. К ним относятся острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, имеющий тенденцию к хронизации, грану-лематозный гепатит, хронический холестаз с дукто-пенией, желтая атрофия печени, проявляющаяся фульминантной печеночной недостаточностью. Наиболее характерной морфологической картиной является сочетание обширного гепатоцеллюлярного некроза с перипортальной мононуклеарной инфильтрацией и холестатическим компонентом.

Своевременное распознавание вызываемого НПВП повреждения печени очень важно, поскольку повышение аланиновой (АЛТ) и аспараги-новой (АСТ) трансаминаз обратимо при раннем выявлении и отмене лекарственной терапии. При продолжении приема НПВП, особенно если это сопровождается повышением уровня билирубина, может прогрессировать нарушение функции печени. Имеются указания на то, что удлинение прот-ромбинового времени и гипербилирубинемия -плохие прогностические показатели, которые могут предшествовать тяжелой патологии печени, вплоть до развития ее фатальных некрозов [8].

Диагностика вызываемых НПВП повреждений печени связана с рядом трудностей. Само за-

болевание, для лечения которого их назначают, может вызвать сходные патологические изменения. Например, повышение печеночных энзимов нередко наблюдается при ревматоидном артрите [8, 14]. На легкое гепатотоксическое действие препаратов обычно не обращают внимания, а тяжелые поражения печени связывают с другими факторами. Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП вообще сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут быть схожими и с собственно заболеваниями печени.

Наиболее широко изучена гепатотоксичность первого из НПВП — ацетилсалициловой кислоты. Уже к началу 80-х годов было опубликовано около 50 работ, описывающих поражение печени более чем у 300 больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой [25]. Почти в 3% случаев оно было тяжелым, сочеталось с энцефалопатией у 5 больных, с коагулопатией — у одного; у двух пациентов наблюдался летальный исход. Биопсия печени, проведенная у 29 больных с биохимическими признаками поражения печени, позволила обнаружить в 26 случаях острое гепатоцеллюлярное повреждение, а в 3 — изменения, напоминающие «хронический активный гепатит» [8].

На фоне приема салицилатов возможно развитие такого грозного осложнения, как синдром Рейе, характеризующегося ухудшением функции печени, гипогликемией, ацидозом, энцефалопатией [8, 25-29]. Данный синдром наблюдается почти исключительно у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Впервые синдром Рейе был описан в Австралии в 1963 г., а его связь с приемом салицилатов была установлена только в начале 80-х годов. В основе данного патологического процесса лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения ß-окисления жирных кислот. Морфологически заболевание характеризуется признаками жировой дегенерации печени и сопровождается гипераммо-ниемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина [25-27].

В настоящее время большое внимание уделяется вопросу гепатотоксичности нимесулида. В марте 2002 г. в Финляндии продажа этого препарата была приостановлена в связи с высокой частотой сообщений о его патологическом воздействии на печень [12]. В дальнейшем в Японии, Индии, Шри-Ланке, Израиле, Испании также были приняты декларативные запреты на использование нимесу-лида. В США, Канаде, Великобритании, Австрии и Новой Зеландии препарат не был допущен к регистрации по причине гепатотоксичности [12, 30].

В литературе имеется большое количество сообщений из разных стран о развитии фульминант-

ного гепатита на фоне приема нимесулида. В 1999 г. в Израиле было зарегистрировано 6 случаев развития гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида [31, 32].

Согласно опубликованным отчетам Organizacion Mundian de la SALUD, 17 случаев возникновения патологических процессов в печени, в том числе гепатоцеллюлярный некроз и холестаз, были связаны с использованием нимесулида [33]. В 2000 г. в Бельгии была опубликована работа, посвященная подробному разбору 6 случаев гепатотоксич-ности, индуцированных приемом данного препарата [34]. В Финляндии частота спонтанных сообщений о нежелательной реакции на нимесулид достигла 100 на 100 000 пациент-лет. Соответствующая частота для других НПВП не превышала 1 на 100 000 пациент-лет. В Испании нимесулид лидировал по частоте спонтанных сообщений о развитии гепатопатии (9,37 случаев на 1 млн упаковок). Частота сообщений для других НПВП сильно варьирует, как это часто бывает в случае спонтанных сообщений [35].

Несмотря на то, что гепатотоксические реакции нимесулида чаще наблюдаются у лиц пожилого возраста, в медицинской литературе появляется все больше сообщений о патологических воздействиях препарата на печень у детей. Так, в индийском журнале фармакологии за 2003 г. описываются два случая развития печеночной недостаточности, сочетавшихся с синдромом Рейе, на фоне приема нимесулида в педиатрической практике. Оба случая закончились летально [36].

Однако далеко не все специалисты придерживаются такой точки зрения. В 2006 г. группа авторов [4] представила результаты ретроспективного анализа эффективности и безопасности длительного применения нимесулида у детей с ювениль-ными артритами. Исследование было выполнено на базе трех учреждений ревматологического профиля, включило 647 детей (от 1,5 до 18 лет) с различными нозологическими формами ювенильных артритов, получавших препарат нимесулид (Найз) в дозах 3-5 мг/кг. Нимесулид в сочетании с базисными препаратами получали 61% больных, в том числе 42,5% — в сочетании с метотрексатом. Продолжительность непрерывного приема составляла от 1 до 65 месяцев. Эффективность нимесулида у 81% больных была сопоставима с эффектом других НПВП. Побочные реакции были зарегистрированы у 3,8% детей, преимущественно аллергические и диспептические синдромы. Только у 2 больных отмечалась умеренная гиперферменте-мия. Исследователи утверждают, что полученные данные позволяют рассматривать препарат как предпочтительную альтернативу в ряду НПВП.

Еще одним примером работы, в результате которой гепатотоксичность нимесулида была признана незначительной, является масштабное исследование, выполненное в Италии G. Traversa и соавт. [12].

Исследователи представили результаты кого-ртного ретроспективного исследования с вложенным исследованием «случай-контроль», проведенного с целью оценки гепатотоксических эффектов НПВП, в первую очередь — нимесулида. Были обследованы около 400 тыс пациентов, принимавших НПВП за период с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2001 г. (почти 2 млн назначений НПВП). Оказалось, что среди пациентов, продолжавших принимать НПВП во время проведения исследования, имело место повышение риска развития гепатопатий (в том числе острого невирусного гепатита) на 1,4% по сравнению с теми, кто принимал НПВП в анамнезе. При этом в группе нимесулида риск всех гепатопатий возрастал на 1,3%, а риск серьезных поражений печени — на 1,9%. Авторы исследования делают вывод, что риск поражения печени у пациентов, принимающих как нимесулид, так и другие НПВП, достаточно низок, а описанные в литературе факты ге-патотоксических реакций на фоне приема нимесу-лида носят характер отдельных случаев и не могут свидетельствовать о повышении риска в целом.

Считающийся «золотым стандартом» НПВП диклофенак натрия (вольтарен) также обладает ге-патотоксичным действием [8, 14, 17-19]. В Англии, где препарат применяется с 1979 г., опубликовано первое в английской литературе описание случая развития фульминантного гепатита у больного, получавшего диклофенак натрия и индометацин [14].

В США, где диклофенак натрия был одобрен для лечения только в 1988 г., также описаны случаи вызываемых им повреждений печени, в том числе и с летальным исходом. Описаны клинические признаки, данные гистологии и ультраструктура обратимого гепатита, вызванного диклофена-ком. Диклофенаковые повреждения печени могут быть тяжелыми и даже смертельными, хотя сообщения об этом редки. Симптомы, появляющиеся в промежутке от одной недели до 11 месяцев после начала лечения, включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, боли в животе, тошноту, рвоту и сыпь. Билирубин и щелочная фосфатаза — умеренно, трансаминазы — часто заметно повышены. В большинстве случаев это результат токсического действия метаболитов, реже связано с реакцией гиперчувствительности.

В исследовании de Abajo et al. [37] оценили риск острого поражения печени у более чем 1,6 млн пациентов в возрасте от 5 до 75 лет по данным английской базы данных General Practice Research Database (1994-1999) и обнаружили, что нескорректированная частота нарушений со стороны печени, связанных с приемом препарата, составляет 2,4 случая на 100 000 пациент-лет (95% ДИ 2,0-2,8). Диклофенак натрия повышал риск поражения печени в 4 раза по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП. Это значение было вычислено на основании 10 случаев поражения

печени, зарегистрированных для диклофенака. Функциональные нарушения были представлены холециститом у 4 пациентов, гепатоцеллюлярным повреждением — у 2, смешанного типа — у 3 и неизвестной этиологии — у одного пациента .

В исследовании A. Rostom et al. [10] были проанализированы библиографические данные баз MEDLINE и EMBASE, а также публичных архивов FDA США (67 статей из баз данных и 65 исследований). Изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целе-коксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам). Оказалось, что использование диклофенака и ро-фекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня трансаминаз по сравнению с плацебо и другими НПВП. Серьезная патология печени, ассоциированная с приемом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06%). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.

В обширном аналитическом отчете J. Ruben-stein et al. [38], являющемся результатом мета-анализа 8 клинических исследований гепатоток-сичности НПВП, помимо установленного общего риска клинически значимого НПВП-индуци-рованного повреждения печени в популяции (4,8-8,6/100 000 пациентов в год), приводятся данные об индивидуальных различиях гепатоток-сического потенциала современных НПВП. Из представленных данных следует, что наибольшей способностью вызывать гепатопатии обладают су-линдак и индометацин. Наименьшей гепатоток-сичностью, исходя из результатов проведенных исследований, обладают селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб и традиционный НПВП напроксен. В многоцентровом исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), охватывавшем более 8000 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии диклофенаком оказалась в 4,7-5,3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном [9].

Особое внимание следует обратить на использование индометацина в педиатрической практике. Фатальные случаи, связанные с тяжелыми нарушениями функции печени при применении индометацина у

Бромфенак Нимесулид Сулиндак Этодолак Диклофенак Целекоксиб Рофекоксиб Кеторолак Ибупрофен Пироксикам Напроксен Индометацин Мелоксикам

2,24

0,38 0,28 0,25 0,17 0,15 0,13 0,11 0,1 0,08 0,07

0,05 0

0,5

1 1,5

Частота, %

2,5

Нимесулид

Бромфенак

Диклофенак 0,97

Кеторолак 0,59

Мелоксикам 0,5

Этодолак 0,37

Сулиндак 0,37

Кеторолак 0,31

Индометацин 0,3

Целекоксиб 0,24

Рофекоксиб 0,22

Ибупрофен 0,21

Напроксен 0,12

0,5 1 1,5

4,44

1,77

Частота, %

Рисунок. Нарушения со стороны печени у пациентов, принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, по данным ВОЗ (а) и FDA (б) до 3-го квартала 2003 г.

детей, послужили основанием для того, чтобы не рекомендовать этот препарат до 11-летнего возраста [38].

Одной из последних крупных научных работ, посвященных сравнению гепатотоксичности ЦОГ-2 селективных и неселективных НПВП, является исследование D. Sanchez-Matienzo et al. [11]. Авторы проанализировали данные, полученные из архивов Ассоциации по контролю применения продуктов питания и лекарственных средств (FDA) США (до первого квартала 2003 г.) и базы данных специального мониторинг-центра ВОЗ в Уппсале, Швеция (до 3-го квартала 2003 г.). Всего в исследование было включено 158 539 случаев приема НПВП по данным FDA и 185 253 случая по данным ВОЗ. Исключив случаи, в которых пациенты, помимо НПВП, принимали и другие потенциально гепатотоксические препараты, авторы получили результаты, представленные на рисунке. Как по данным FDA, так и по данным ВОЗ, наибольший вклад в развитие гепатотоксических осложнений (в целом и по отдельности) вносили нимесу-лид, бромфенак, диклофенак и сулиндак (по сравнению с другими НПВП), в меньшей степени ответственны за развитие поражения печени были напроксен, кеторолак, мелоксикам, индомета-

цин, рофекоксиб, целекоксиб, пироксикам, ибупрофен.

Изучение частоты гепатотоксичности различных НПВП в детской практике является актуальной проблемой, которая требует масштабных мультице-нтровых исследований. Особое внимание следует уделить новым селективным НПВП, которые только начинают применяться в детской ревматологии. В этом плане наиболее перспективным НПВП является ме-локсикам (мовалис), учитывая данные по эффективности и безопасности этого препарата у взрослых пациентов. К сожалению, довольно масштабное, многоцентровое контролируемое исследование эффективности и побочных эффектов мелоксикама в сравнении с напроксеном не оценивало всех возможных проявлений гепатотоксичности [39]. В настоящее время в России мелоксикам (мовалис) разрешен для использования у детей с 12-летнего возраста.

Важно также выявить маркеры риска развития гепатотоксичности НПВП у детей, разработать профилактическую и лечебную тактику в отношении НПВП-гепатотоксичности, особенно у детей с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены длительное время получать симптоматическую терапию НПВП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.; Морион, 1999: 122.

2. Страчунский Л.С. и др. Нестероидные противовоспалительные средства. М.: Боргес, 2002: 70.

3. Бадокин В.В. Переносимость и безопасность мелокси-кама. Рус. мед. журнал. 2007; 15 (26): 2037-2041.

4. Никишина И.П., Родионовская С.Р., Малиевский ВА и др. Применение нимесулида в практике детского ревматолога. Вопр. совр. пед. 2006; 5 (2): 12-18.

5. Жолобова Е.С., Шахбазян И. С., Климанская Е.В. и др. Роль различных факторов в развитии патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта при хронических артритах у детей. Рос. пед. журнал. 2003; 3: 37-40.

6. Жолобова Е.С., Шахбазян И.С., Чистякова Е.Г. и др. Частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с системными формами ювенильного ревматоидного артрита в зависимости от проводимой терапии. Фармакотерапия в педиатрии. 2003; 2: 91.

7. Свинцицкий A.C. НПВП-гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения. Научно-практ. ревматология. 2002; 3: 26—31.

8. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли НПВП? Науч-практ. ревматология. 2002; 4: 36-41.

9. Maddrey WC, Maurath CJ, Verbürg KM et al. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclo-oxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am. J. Ther. 2000; 7: 153-158.

10. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal Anti-

Inflammatory Drugs and Hepatic Toxicity: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials in Arthritis Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2005; 3: 489-498.

11. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports. Clinical Therapeutics. 2006; 28 (8): 546-548.

12. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other nons-teroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003; 327: 18-22.

13. Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1997; 40: 201-208.

14. Муравьев Ю.В., Осипова E.B., Алексеева A.B., Дыды-кина И.С. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия. Клин. фармакология и терапия. 2002; 2: 94-96.

15. O’Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Q. J. Med. 2003; 96: 787-791.

16. Greaves RR, Agarwal A, Patch D et al. Inadvertent diclofenac rechallenge from generic and non-generic prescribing, leading to liver transplantation for fulminant liver failure. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001; 13: 71-73.

17. Bort R, Ponsoda X, Jover R et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 65-72.

18. Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X et al. Induction of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. Hepatol. 2003; 238 (6): 776-783.

19. Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig. Dis. Sci. 1993; 38 (4): 744-751.

20. Masubuchi Y, Horie T. A possible mechanisms of naproxen-induced ipid-peroxidation in liver microsomes. Pharmacol. Toxicol. 2001; 89: 43-48.

21. Lacroix I, Lapeyre-Mestre M,Bagheri H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced liver injury: a case-control study in primary care. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2004; 18: 201-206.

22. Lapeyre-Mestre M, Rueda de Castro AM. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2006; 20: 391-395.

23. Riley TR, Smith JP. Ibuprofen-induced hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis C: A case series. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 1563-1565.

24. Tan H, Ong WM, Lai SH. Nimesulide-induced hepato-toxicity and fatal hepatic failure. Singapore Med. J. 2007; 48 (6): 582-585.

25. Glasow JFT, Middleton B. Reye syndrome — insights on causation and prognosis. Arch. Dis. Child. 2001; 85: 351-353.

26. Cassidi JT, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. Toronto: W.B. Saunders Company, 2002: 99-100.

27. Belay ED, Bresee JS,Holman RC et al. Reye’s syndrome in the United States from 1981 through 1997. N. Eng. J. Med. 1999; 340(18): 1377-1382.

28. Thabet F, Dudand P, Chevret L et al. Severe Reye Syndrome: report of 14 cases managed in a pediatric intensive care until over 11 years. Arch. Pediatr. 2002; 9 (6): 581-586.

29. Старенькая И. НПВП и гепатотоксичность: есть ли повод беспокоиться? Здоровье Украины. 2007; 15-16: 21.

30. Merlani G, Fox M, Oehen HP et al. Fatal hepatotoxic-ity secondary to nimesulide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57: 321-326.

31. Rainsford KD. An analysis from clinico-epidemiological data of the principal adverse events from the COX-2 selective NSAID, nimesuide, with particular reference of hepatic injury. Inflammopharmacology. 1998; 6: 203-221.

32. Weiss P, Mouallem M, Bruck R et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Assoc. J. 1999; 1 (2): 89-91.

33. Hassin D, Tanay A. The nimesulide adverse effects. Dermagic. Express. 2001; 3: 103.

34. Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J et al. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. Hepatol. 1998; 29 (1): 135-141.

35. Danan G, Bеnichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs: I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. Clin. Epidemiol. 1993; 46: 1323-1330.

36. Malhotra S, Pandhi P. Analgesics for pediatric use. Indian. Pediatr. 2000; 67 (8): 589-590.

37. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: A population based case-control study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 71-80.

38. Rubenstein J, Laine L. Systematic review: the hepato-toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol. Ther. 2004; 20: 373-380.

39. Ruperto N, Nikishina I, Pachanov E et al. A Randomized Double-blind clinical trial of two doses of Meloxicam compared with naproxen in children with JRA. Arthr. Rheum. 2005; 52: 563-572.

Гепатотоксичность что это — Что такое гепатотоксическое действие? — 3 ответа

Гепатотоксического

Автор Илья Зацепилин задал вопрос в разделе Болезни, Лекарства

Что такое гепатотоксическое действие? и получил лучший ответ

Ответ от .[гуру]
гепатотоксическое действие — токсичное действие, нагрузка на печень.
Гепа — это значит печень. Гепатит тут не при чем.
Уважаемый, бухайте меньше — мозги лучше варить будут, отвечаю
.
(15805)
с чего вы взяли что у вас гепатит или какие*то другие пробелмы с печенью? если беспокоит, идите к врачу, если нет — пейте на здоровье. Вы это хотели от меня услышать? пейте, пейте, на вас всем плевать, это вас радует больше чем предостережения не пить?

Ответ от Пашка[гуру]
токсическое — значит отравление, а гепо- это очень очень, стал быть, сильное отравление.

Ответ от Александр Лукьянов[гуру]
Может быть токсический гепатит. Особенно от метамизола

Ответ от Ксения Ksenia[гуру]
Токсическое действие на клетки печени.

Ответ от Людмила Степаненко[гуру]
Гепатита у вас не будет за один раз. но если вы любите употреблять алкоголь. то оберегайте печень гепатопротекторами. а это чай из травы Репешок. или Расторопши

Ответ от CD[гуру]
Операция по пересадке печени нынче дорого обходится.. Так что подумай: ханку жрать или в человека превратиться.

Ответ от Настя Кек[новичек]
Гепатотоксическое действие (действие, токсичное для печени) – свойства некоторых препаратов и химических веществ, вызывающие структурно-функциональные нарушения печени.
Печень отвечает за биотрансформацию и клиренс (удаление из организма) множества химических веществ, поэтому к токсическому действию ксенобиотиков, лекарственных препаратов, окислительному стрессу она крайне чувствительна. Также печень может сильно пострадать в результате приема лекарств, снижающих печеночный кровоток, так как чувствительна к кислородному голоданию.
При передозировке (а иногда – и при приеме в терапевтических дозах) некоторые лекарственные препараты также могут вызывать повреждения печени различной степени, как и другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок
Вызывающие повреждения печени вещества называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Ответ от Misha Zabolotnikov[новичек]
Чел одно спросил, тут же кучу нравоучений нафигарили! Хочет пьет, хочет не пьет)) что за народ. да может он один раз в год бухает или вооще, первый раз напился. что за люди…

Ответ от 3 ответа[гуру]

Привет! Вот подборка тем с ответами на Ваш вопрос: Что такое гепатотоксическое действие?

Ответ от 3 ответа[гуру]

Привет! Вот еще темы с похожими вопросами:

Гепатотоксичность на Википедии
Посмотрите статью на википедии про Гепатотоксичность

Вопрос 50. С чем связано гепатотоксическое действие парацетамола, методы помощи?

Связаны они с
накоплением токсичного метаболита —
N-ацетил-п-бензохинонимина. При приеме
терапевтических доз этот метаболит
инактивируется за счет конъюгации с
глютатионом. В токсических дозах полной
инактивации метаболита не происходит.
Оставшаяся часть активного метаболита
взаимодействует с клетками и вызывает
их гибель. Это приводит с некрозу
печеночных клеток и почечных канальцев
(через 24—48 ч после отравления).

Лечение острых
отравлений парацетамолом включает
промывание желудка,
применение
активированного угля,
а также
введение ацетилцистеина (повышает
образование глютатиона в печени) и
метионина (стимулирует процесс
конъюгации). Введение ацетилцистеина
и метионина эффективно в первые 12 ч
после отравления,
пока не
наступили необратимые изменения клеток.

Вопрос 51. В чем заключается различие между “типичными” и “атипичными” нейролептиками?

Основным критерием
является побочный эффект-экстрапирамидные
рассройства. которые наблюдаюся при
применении типичных нейролептиков. У
атипичных-этот отрицательный эффект
возникает относительно редко и выражен
слабо, и они имеютдругой спектр рецептрного
действия т.е. на разные подтипы дофаминовых
рецепторов.

Вопрос 52. Укажите
типы рецепторов,
на
которые действует аминазин (хлорпромазин)
и связанные с ними эффекты.

Угнентение
триггерной зоны рвотного центра-блок
дофаминовых рецепторов, снижает АД.
Блок альфа-аденорецепторы, блок Н1
рецепторов. Сухость во рту слизистых
кожи, снижение тонуса и перестальтики
жкт, мочевого пузыря, нарушение аккомодации
— действует на М-холинорецепторы.

Вопрос 53. Укажите
побочные эффекты,
характерные
для фенотиазиновых нейролептиков.

Контактные дерматиты
вялость сонливость депрессия
экстрапирамидные расстройства, гипотония
ортостатический коллапс, холестатический
гепатит, лейкопения, агранулоцитоз,
поражение почек фотодерматозы привыкание

Вопрос 54. Укажите
механизм действия хлорпротиксена,
особенности
действия,
нежелательные
эффекты.

Оказывает
антипсихотическое, психоседативное
действие. Практически не вызывает
каталепсии,обладает сильной
М-холиноблокирующей активностью,
противорвотное, антедепресантное
действие. Может потенциирровавть
действие средств для наркоза и анальгезии,
экстрапирамидные эффекты — редко.

При передозировке
– сонливость, гипотензия тахикардия
сухость во рту.

Вопрос 55. Укажите
типы рецепторов,
на
которые действует галоперидол и связанные
с ними эффекты.

Он незначительно
угнетает периферич альфа-адренорец-не
сниж арт давл, блокир D2-рецепторы-
обладает высок противорвотн активностью,
блокир дофамин рец. Слабо выраж седативн
эффект, облад высокой антипсихотической
и психоседативной активностью.

Вопрос 56. Соли
лития: показания к применению,
механизм
действия,
терапевтическая
широта,
побочные
эффекты и меры помощи при отравлениях.

Лития карбонат
хорошо всасывается в ЖКТ, проникает
через гематоэнцефаличский барьер и
действует на ЦНС. Механизм действия:

Литий конкурирует
с натрием и тем самым затрудняет его
ток внутрь клеток, нарушается
деполяризация.
Литий способен
повышать активность ферментов,
инактивирующих моноамины возбуждающего
типа действия на ЦНС, и активизирует
их обратный нейрональный захват.
Литий угнетает
восстановление в мембранах клеток
запасов фосфоинозитолдифосфата.

Терапевтический
эффект лития карбоната зависит от
содержания лития в крови: оптимальная
концентрация составляет 0,6-1,6 ммоль/л.
Поэтому дозу препарата подбирают
индивидуально, контролируя содержание
лития в сыворотке крови. Из побочных
эффектов возможны снижение аппетита,
тошнота, тремор, атаксия, мышечная
слабость. Используется для коррекции
маний.

гепатотоксическое действие — это… Что такое гепатотоксическое действие?

гепатотоксическое действие: Medicine: hepatotoxic action

гепатотоксический
гепатотоксичность

Смотреть что такое «гепатотоксическое действие» в других словарях:

Отравления — I Отравления (острые) Отравления заболевания, развивающиеся вследствие экзогенного воздействия на организм человека или животного химических соединений в количествах, вызывающих нарушения физиологических функций и создающих опасность для жизни. В … Медицинская энциклопедия
Ядовитые растения — I Ядовитые растения постоянно или периодически содержат вещества, токсичные для человека и животных. Отравления могут вызвать собственно ядовитые растения и неядовитые культурные растения, приобретающие токсические свойства вследствие… … Медицинская энциклопедия
Гриппостад — Действующее вещество ›› Парацетамол* + Аскорбиновая кислота* (Paracetamol* + Ascorbic acid*) Латинское название Grippostad АТХ: ›› N02BE51 Парацетамол в комбинации с другими препаратами (исключая психолептики) Фармакологическая группа: НПВС… … Словарь медицинских препаратов
Гриппостад Рино — Действующее вещество ›› Ксилометазолин* (Xylometazoline*) Латинское название Grippostad Rino АТХ: ›› R01AA07 Ксилометазолин Фармакологические группы: Альфа адреномиметики ›› Антиконгестанты Состав и форма выпуска Гриппостад С Капсулы1… … Словарь медицинских препаратов
Гриппостад С — Действующее вещество ›› Кофеин + Парацетамол* + Хлорфенамин* + Аскорбиновая кислота* (Caffeine + Paracetamol* + Chlorpheniramine* + Ascorbic acid*) Латинское название Grippostad C АТХ: ›› N02BE71 Парацетамол в комбинации с психолептиками… … Словарь медицинских препаратов
Доксорубицин — (Doxorubicinum) … Википедия
ТераФлю от гриппа и простуды — Действующее вещество ›› Парацетамол* + Фенилэфрин + Фенирамин + Аскорбиновая кислота* (Paracetamol* + Phenylephrinel + Pheniramine + Ascorbic acid*) Латинское название TeraFlu against cold and flu АТХ: ›› R05X Другие комбинированные препараты,… … Словарь медицинских препаратов
ДЕРМАТОМИКОЗЫ — мед. Дерматомикозы обширная группа поражений кожных покровов, вызываемых патогенными грибами. Классификация • Кератомикозы (разноцветный лишай) • Дермато фитии: эпидермофития паховая; микоз, обусловленный интердигитальным трихофитоном… … Справочник по болезням
Антидепрессанты — Антидепрессанты психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение,… … Википедия
Фенитоин — … Википедия
Комбинированные анальгетики на основе парацетамола и опиоидов — Состав парацетамол жаропонижающее и обезболивающее действие кодеин противокашлевое и анальгетическое действие кофеин … Википедия

Гепатотоксические эффекты липид-изменяющих агентов

Опубликовано 19 сентября 2012 г.

Christine E. Korth, PharmD, RPh
Резидент аптеки PGY-1
Медицинский центр Небраски
Омаха, Небраска

Джеймс М. Бэкс, PharmD, RPh
Доцент
Фармацевтическая практика, Школы фармации и медицины
Помощник директора, Центр атеросклероза и афереза ЛПНП
Медицинский центр Канзасского университета
Канзас-Сити, Канзас

Фарм США .2012; 37 (9): HS17-HS20.

Дислипидемия — главный фактор риска ишемической болезни сердца
болезнь (ИБС), и текущие рекомендации поддерживают липопротеины низкой плотности
холестерин (ХС-ЛПНП) в качестве основной мишени терапии. ¹ Предыдущая
исследования показывают, что повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности
(HDL-C) и восстанавливающие триглицериды и мелкие частицы LDL также могут иметь
положительное влияние на профилактику. ² Эти факторы
считаются вторичными целями липидного управления. Наиболее изменяющий липиды
препараты имеют хороший общий профиль безопасности и в целом хорошо
терпимо.¹

Эпизоды тяжелой гепатотоксичности остаются редкими для большинства
наркотики. Исключение составляют высокие дозы ниацина с замедленным высвобождением (SR).
В целом, можно предотвратить возникновение лекарственной гепатотоксичности.
если и медработники, и пациенты знают о потенциальном вкладе
факторы.

Клиническая презентация

Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами, вторичная по отношению к изменению липидов
агенты включают острую печеночную недостаточность, гепатит, холестаз и большинство
обычно трансаминит, бессимптомное повышение уровня сыворотки
трансаминазы.³ Острая печеночная недостаточность встречается крайне редко, и
данные показывают, что незначительное бессимптомное повышение уровня аспартата
трансаминаза (AST) и аланинтрансаминаза (ALT) не обязательно
предшествуют острой печеночной недостаточности. ³ Возможные признаки и симптомы
Проблемы с печенью включают необычную усталость или слабость, потерю аппетита,
боль в верхней части живота, темная моча и пожелтение кожи или
белки глаз (желтуха). ⁴

Hepatotoxicit

Гепатотоксичность лекарствами | IntechOpen

1. Введение

Цель этой главы — объяснить гепатотоксичность лекарств и показать актуальность проблемы со здоровьем, которая может привести к смерти в случае игнорирования; Несмотря на то, что есть опубликованная информация о нем, в некоторых частях мира она все еще ограничена. С другой стороны, оно предназначено для раскрытия некоторых действий, разработанных фармацевтом в случае одного пациента с гепатотоксичностью лекарств, которые могут способствовать улучшению состояния здоровья пациента, помогая идентифицировать и предотвращать причину проблемы. .Кроме того, мы представляем ключевые результаты, полученные в результате структурированного обзора, проведенного в PubMed / Medline с использованием таких терминов, как «заболевание печени» и «лекарственное поражение печени», до декабря 2015 года, а также статьи, доступные на английском, испанском и французском языках, которые признали любое лекарство в качестве возможного триггера гепатотоксичности. Информация, полученная в этом структурированном обзоре, была проанализирована и собрана, чтобы лучше понять гепатотоксичность.

Таким образом, употребление наркотиков оказало пагубное воздействие на здоровье пациентов; одним из органов, который может быть поражен, является печень, поскольку в процессе биотрансформации вещества или образующиеся в ней метаболиты; лекарства могут вызвать повреждение печени.Гепатотоксичность — это повреждение или повреждение печени, вызванное воздействием лекарств или других нефармакологических агентов [1]. Это нежелательная лекарственная реакция, которая может быть нечастой, но серьезной, и является наиболее частой причиной изъятия лекарства с фармацевтического рынка [2]. Частота печеночной токсичности лекарств варьирует, поскольку было опубликовано несколько ретроспективных и проспективных исследований [3].

Существует два типа гепатотоксичности: внутренняя реакция, которая зависит от дозы и предсказуема (реже), и идиосинкразическая реакция, которая не зависит от дозы и не предсказуема (чаще).Кроме того, повреждение печени можно разделить на гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное, вызванное увеличением аланинаминотрансферазы (АЛТ), то есть> 2–3 раза и / или увеличением щелочной фосфатазы (ЩФ), то есть> 2 раза. верхняя граница нормы [4, 5]. Факторы риска включают: индивидуальную непереносимость, возраст, пол, употребление алкоголя, курение, одновременное употребление других наркотиков, предшествующее или предшествующее заболевание печени, а также генетические факторы и факторы окружающей среды [6, 7]. Клинические и патологические проявления гепатотоксичности включают острый и хронический гепатит, молниеносный гепатит, холестаз, дуктопению, гранулематозный гепатит и стеатоз (стеатогепатит, макровезикулярный или микровезикулярный стеатоз) [6], которые обычно сопровождаются неспецифическими симптомами, такими как боль в животе, желтуха, лихорадка, тошнота. , рвота, диарея, кожный зуд и сыпь [8].

По оценкам, примерно 1100 лекарств, за исключением злоупотребляющих веществ и натуральных продуктов, связаны с реакциями гепатотоксичности [9]. Хотя большинство липофильных препаратов могут вызывать нарушения функции печени, наиболее часто ассоциируемыми фармакологическими группами являются антибиотики (амоксициллин-клавулановая кислота и рифампицин), нестероидные противовоспалительные анальгетики (НПВП) (диклофенак и ибупрофен), антидепрессанты (пароксетин) и противосудорожные препараты (фенилфенил). и вальпроевая кислота) [1, 10].Выявление гепатотоксичности — сложный процесс; поэтому на практике это основано на рассмотрении наличия такого изменения, проведении тщательного расследования, связанного с использованием любого вещества, и исключении других причин заболевания печени [11]. Чтобы решить проблему идентификации и попытаться оценить вероятность того, что терапевтический агент связан с заболеванием печени, были разработаны клинические шкалы; существуют шкалы, такие как метод оценки причинно-следственной связи Русселя-Уклафа (CIOMS / RUCAM) и клиническая диагностическая шкала (M&V CDS), которые оценивают такие факторы, как отсутствие или наличие мешающих факторов, временная связь гепатотоксичности с потреблением лекарств, сосуществование риска факторы, предыдущее описание в литературе, исключение других причин и последствий повторного приема препарата [12].В общем, не существует специального лечения гепатотоксичности с помощью лекарств, которое основано на приостановке действия подозреваемого лекарственного средства, лечении симптомов, избегании других возможных гепатотоксичных агентов и мониторинге лабораторных тестов [13, 14].

Повреждение печени, вызванное гепатотоксическими лекарствами, было нежелательным явлением, которое трудно идентифицировать и предотвратить из-за чувствительности каждого пациента. Специфического лечения не существует, за исключением нескольких лекарств, поэтому нельзя гарантировать исчезновение симптомов во всех случаях.Таким образом, необходим поиск стратегий, позволяющих оптимизировать процесс оказания медицинской помощи пациентам с печеночной токсичностью. Таким образом, вмешательство фармацевта может способствовать уменьшению вредного воздействия на здоровье пациента, способствуя правильному применению лекарств.

2. Гепатотоксичность, вызванная лекарствами: обзор

Гепатотоксичность определяется как повреждение или повреждение печени, вызванное воздействием лекарств или других нефармакологических агентов [1]. Это нежелательная лекарственная реакция, которая может быть необычной, но серьезной и, следовательно, иметь значительное влияние на здоровье [2].Гепатотоксичность составляет от 1/600 до 1/3500 всех госпитализаций, 2–3% госпитализаций по поводу желтухи, 10% случаев острого желтушного гепатита (более 40% у людей старше 50 лет) и от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности [15, 16]. В США многоцентровое проспективное исследование показало, что лекарственные препараты, включая парацетамол, являются наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности, объясняющей 39% случаев и преодолевая вирусные гепатиты A и B, которые составляют 12% [17].С другой стороны, во Франции заболеваемость оценивается в 13,9 (± 2,4) случаев на 100 000 жителей, что соответствует годовой глобальной частоте в 8,1 (± 1,5) случаев [18]. В Швейцарии, по оценкам, заболеваемость составляет 2,2 на 100 000 жителей старше 15 лет; в то время как в Испании ежегодная частота тяжелых заболеваний печени оценивается в 7,4 на 1 000 000 населения (95% доверительный интервал между 6,0 и 8,8) [10]. В некоторых странах данные о частоте поражения печени лекарственными препаратами ограничены [19]. Как правило, опубликованная информация основана на отчетах о клинических случаях.

Хотя гепатотоксичность встречается реже, чем другие побочные эффекты лекарств, из-за своей тяжести и является наиболее частой причиной отмены лекарств на фармацевтическом рынке, она оценивается как серьезное нежелательное явление [20], поэтому является частым препятствием. на разработку лекарств фармацевтическими компаниями. За последние 20 лет в Европе и США такие лекарства, как троглитазон, бромфенак, тровафлоксацин, эбротидин, нимесулид, нефазодон, ксимелагатран, люмиракоксиб, пемолин и толкапон, были изъяты с рынка [10, 21, 22, 23]; в настоящее время некоторые из них вышли на пенсию по всему миру.

Выявление гепатотоксичности — сложный процесс; поэтому в клинической практике он основан на рассмотрении наличия такого изменения, исследовании использования любого вещества и исключении других причин заболевания печени [19]. Необходимо идентифицировать все используемые лекарства (рецептурные и безрецептурные), натуральные продукты, продукты питания, подверженность воздействию промышленных токсичных веществ или токсикомании; кроме того, попытайтесь определить виновного, и поиск описания в литературе может помочь.Кроме того, хронологическая взаимосвязь между воздействием предполагаемого агента и гепатотоксической реакцией является ключом к определению причинной связи; препараты, использованные в течение последних 3 месяцев, следует рассматривать как подозреваемые. Наличие проявлений гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и эозинофилия) улучшает процесс идентификации, а также гистологический анализ с помощью биопсии печени [24]. Когда появляется повторное воздействие подозреваемого агента, это становится убедительным показателем причинной связи.

Не существует специфического лечения гепатотоксичности с помощью лекарств, которое основывалось бы на приостановке действия подозреваемого лекарственного средства, лечении симптомов (использование кортикостероидов для лечения реакций гиперчувствительности), избегании других возможных гепатотоксических агентов и постоянном мониторинге лабораторных тестов [13, 14].Существуют некоторые исключения из антидотов для лечения токсического действия на печень некоторыми лекарствами, таких как использование N-ацетилцистеина в качестве антидота при токсичности ацетаминофена, или сам N-ацетилцистеин для лечения гепатотоксичности фенитоином и карбамазепином, или карнитин для вальпроевой кислоты. токсичность [25]. В большинстве случаев после прекращения приема препарата, вызывающего нарушение, состояние здоровья пациентов улучшается; однако в других случаях повреждение продолжает прогрессировать, и необходима госпитализация, когда возникает необратимая печеночная недостаточность, требуется трансплантация печени и, если повреждение ткани печени серьезное, пациенты могут умереть в течение нескольких часов.

3. Гепатотоксичность, связанная с лекарственными средствами

3.1. Выражение гепатотоксичности

Гепатотоксичность, вызванную лекарствами или токсинами, можно разделить на два типа: внутренние реакции (реже) и идиосинкразические реакции (чаще) [6, 7, 26]. Внутренние реакции предсказуемы, дозозависимы и воспроизводимы на животных моделях; Повреждение вызывается токсичными метаболитами лекарств, такими как свободные радикалы (вызывающие перекисное окисление липидов), электрофильные молекулы (образование ковалентных связей с белками печени) или активные молекулы кислорода (также вызывающие перекисное окисление).Идиосинкразические реакции непредсказуемы, не зависят от дозы и не воспроизводятся у животных; существует много лекарств, способных вызвать этот тип реакции [11, 27]. Основным механизмом идиосинкразической реакции может быть генетический полиморфизм системы цитохрома P450 (CYP450), ответственной за биотрансформацию лекарств в печени. Различают два типа идиосинкразических реакций: иммунные (характеризуются реакцией типа гиперчувствительности) и метаболические [7, 13] (связанные с метаболизмом веществ).

3.2. Механизмы гепатотоксичности

Гепатоциты, холангиоциты, клетки Купфера, протоковые и эндотелиальные клетки участвуют в механизмах, посредством которых лекарственные препараты вызывают гепатотоксичность [28]; оказывает прямое воздействие на клеточные органеллы, такие как митохондрии, эндоплазматический ретикулум, цитоскелет, микротрубочки или ядро.

Метаболиты лекарств, образующиеся в печени в результате биотрансформации, могут вызывать повреждение печени из-за образования токсичных или реактивных веществ, таких как электрофильные химические вещества или свободные радикалы [29], и, таким образом, могут происходить различные химические реакции.Эти механизмы могут вызывать некроз или апоптоз, либо и то, и другое. Ниже приведены некоторые из основных механизмов повреждения печени [30]:

Митохондриальная дисфункция: может быть вызвана нарушением β-окисления липидов и выработки окислительной энергии в гепатоцитах. Проницаемость митохондриальной мембраны может привести к апоптозу, разрыв митохондриальной мембраны может привести к истощению АТФ и последующему некрозу, а аномальная функция также может привести к накоплению жира, поэтому может присутствовать стеатоз [31].
Иммунный ответ: объясняется образованием новых антигенов, что приводит к идиосинкразической гепатотоксичности. Более того, это может сопровождаться наличием воспалительных клеток, таких как нейтрофилы и лимфоциты.
Окислительный стресс: возникает из-за истощения АТФ, сопровождающегося увеличением внутриклеточной концентрации кальция, может вызвать некроз [28].
Перекисное окисление липидов: образуется при взаимодействии свободных радикалов и жирных кислот в мембране, последующая реакция может производить электрофильные метаболиты, вызывающие повреждение ДНК [32].

3.3. Тип повреждения

Гистология печени — идеальный инструмент для определения характера токсичности для печени; однако в клинической практике большинство гепатотоксических поражений классифицируют в соответствии с биохимическими тестами [16]. Таким образом, согласно Совету международных организаций медицинских наук (CIOMS), повреждение печени рассматривается, если хотя бы один из основных печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза (AST), щелочная фосфатаза и общий билирубин (TB ), увеличивается в два раза, верхняя граница нормы (ULN) [33].Кроме того, поражение печени подразделяется на следующие три типа поражений:

Гепатоцеллюлярное поражение характеризуется повреждением гепатоцитов, которое проявляется повышением уровня АЛТ более чем в два раза по сравнению с ВГН или соотношением (R) АЛТ / ALP больше или равно пяти.
Холестатическое поражение проявляется в холангиоцитах, когда ALP увеличивает более чем в два раза ULN или R более чем в два раза.
Смешанное поражение проявляется, когда ALT и ALP увеличиваются более чем в два раза, чем ULN или R находится между двумя и пятью [4, 34].

С другой стороны, правило Хай определяет повреждение печени, когда уровень АЛТ увеличивается более чем в три раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением билирубина [5, 35] и с повышением уровня АПЛ или без него.

3.4. Факторы риска

Влияние чувствительности или идиосинкразии каждого человека признано важным фактором риска. Кроме того, существуют факторы, увеличивающие вероятность возникновения гепатотоксичности [36]:

Возраст: пожилое население больше всего страдает от токсичности лекарств из-за физиологических изменений и полимедикации [10]; тем не менее, от вальпроевой кислоты больше всего страдает молодое население.
Пол: пациенты женского пола наиболее подвержены токсичности лекарств из-за биологических различий и фармакокинетики; кроме того, могут иметь влияние факторы, связанные с полом, такие как менопауза, беременность и менструация.
Употребление алкоголя: может увеличить токсический потенциал фармакологических агентов [37].
Одновременный прием лекарств или лечебных трав: становится фактором риска, поскольку увеличивает вероятность лекарственного взаимодействия.
Предыдущие или предшествующие заболевания печени: может повышать риск гепатотоксических агентов [38].
Генетические факторы: связанные с генетическим полиморфизмом цитохрома P450, могут развязать цепочку поражения печени.

3.5. Клинические проявления

Механизмы лекарственного поражения печени связаны с клиническими проявлениями. Основные клинико-патологические проявления гепатотоксичности и ее гистологические данные включают [6, 24, 26, 39]

Острый гепатит: вызывается широким спектром лекарств и характеризуется паренхиматозным воспалением, некрозом и клетками Купфера в синусоидах, которые могут присутствовать такие симптомы, как недомогание, астения, анорексия, желтуха, но не всегда [15].
Хронический гепатит: характеризуется стойкими биохимическими отклонениями в течение более 6 месяцев; может присутствовать фиброз или цирроз.
Фульминантный гепатит: также называемый острой печеночной недостаточностью, может привести к смерти, и его проявлениями являются некроз и микровезикулярный стеатоз.
Холестатический гепатит: проявляется смешанным гепатоцеллюлярным и холестатическим поражением, сопровождающимся воспалением.
Холестаз: вызван желчными пробками; включают такие симптомы, как желтуха и зуд, характеризующийся минимальным воспалением.
Синдром исчезающего желчного протока: проявляется недостаточностью желчных протоков; может появиться воспаление и холестаз.
Гранулематозный гепатит: наличие гранулем в портальных трактах или паренхиме, сопровождающееся воспалением.
Стеатогепатит: наличие жира в гепатоцитах, сопровождающееся воспалением и фиброзом.
Макровезикулярный стеатоз: характеризуется наличием жировых капель среднего или большого размера в цитоплазме гепатоцитов.
Микровезикулярный стеатоз: характеризуется наличием мелких жировых капель в цитоплазме гепатоцитов.

Многие лекарства имеют специфический характер повреждения печени, но в некоторых случаях одно и то же лекарство может вызывать у пациентов разные паттерны, паттерны и вызывающие их лекарственные препараты представлены в таблице 1.

стероидно-глюкоинтоксикотропные гормоны [6, 26, 40] нитрофурантоин, золото, метотрексат, ибупрофен, индометацин, сулиндак, метопролол [6]

Клиническая картина	Лекарственные препараты
Острый гепатит	Ацетаминофен, аллопуринол, карбамазепин, диклофенак, фенитоин, ибупрофен, изониазид, 2, пиразамедицин 9016, пироксин 9016, метопролин 9016, метопролин 4016
Хронический гепатит	Метилдопа, изониазид, фенитоин [40], амоксициллин-клавулановая кислота, бентазепам и аторвастатин [26]
Фульминантный гепатит	Гепатит	Ламотриджин 165 165 изотромицин165, нимезониаз6 6, нимезониаз6, изотромицин165, нимезониаз6, изотоп 166, нимезониаз6, изотоп 161	Фенитоин, амоксициллин-клавуланат [39], карбамазепин, хлорпромазин [6, 15]
Холес tasis	Анаболические стероиды [6, 39], эстрогены, противозачаточные стероиды [2, 26]
Синдром исчезающего желчного протока	Сульфаниламиды, бета-лактамы [39], карбамазепин [2]
гепатит		Аллопуринол, аспирин, карбамазепин, хлорпромазин, дилтиазем, гидралазин, нитрофурантоин, пенициллин, фенилбутазон, фенитоин, пиразинамид, хинидин, сульфасалазин [6, 26, 40]
Микровезикулярный стеатоз	тетрациклин, вальпроевая кислота, зидовудин, миноциклин [6, 9, 26]	Амоциклин [6, 9, 26] 6, 9, 36]

Таблица 1.

Клинические проявления, вызванные лекарствами.

Многие из этих проявлений сопровождаются неспецифическими симптомами, такими как дискомфорт, лихорадка, тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, темная моча, бледный стул, зуд, потеря веса или аппетита, а также такие признаки, как печеночная энцефалопатия или повышение уровня печеночных ферментов. уровни, что затрудняет определение токсичности для печени.

3.6. Гепатотоксические препараты

Подсчитано, что примерно 1100 лекарств, исключая вещества, вызывающие злоупотребление, и натуральные продукты, связаны с реакциями гепатотоксичности [9].Хотя большинство липофильных препаратов могут вызывать нарушение функции печени, наиболее часто ассоциируемыми фармакологическими группами являются антибиотики (амоксициллин-клавулановая кислота и рифампицин), нестероидные противовоспалительные анальгетики (НПВП) (диклофенак и ибупрофен), антидепрессанты (пароксетин) и антиконвульсанты (фениазоэпин). и вальпроевая кислота) [8, 10, 18, 19]. Кроме того, недавнее исследование показывает, что среди внутривенных препаратов антибиотики и противоопухолевые препараты являются фармакологическими группами, наиболее связанными с токсичностью для печени [41].

Структурированный обзор в PubMed / Medline был проведен с использованием терминов: «заболевание печени» и / или «лекарственное поражение печени» до декабря 2015 года, а также статьи, доступные на английском, испанском и французском языках, в которых любое лекарство признавалось возможным. выбран триггер гепатотоксичности; из этого обзора были исключены статьи, в которых сообщалось о гепатотоксичности, связанной с другими агентами, отличными от лекарств, о любых заболеваниях печени, сообщениях о клинических испытаниях о прогнозируемых моделях повреждений или исследованиях стволовых клеток. Затем была извлечена некоторая информация о: выражении гепатотоксичности, типе повреждения, механизмах гепатотоксичности, факторах риска и клинических проявлениях.Для оценки вероятности возникновения гепатотоксичности и типа травмы были установлены три категории: определенная, вероятная и возможная вероятность согласно имеющимся данным [42]. Для отчета о результатах был составлен список из 181 препарата и 17 комбинированных лекарственных форм или схем лечения; они были выбраны как вещества, у которых может развиться гепатотоксичность. Определенную вероятность имели восемь препаратов: метотрексат, миноциклин, ванкомицин, эверолимус, изониазид, рифампицин, пиразинамид и тамоксифен (таблица 2).Было оценено, что 61 лекарство было вероятным (таблица 3), а возможное — 119 (таблица 4) [43].

Женщины от 16 до 57 лет Аутоиммунный

. Стеатоз. Перипортальное воспаление, отек и распад гепатоцитов, антинуклеарные антитела, эозинофилия. Повышение аминотрансфераз. Желтуха, лихорадка, боли в животе, сыпь, анорексия, тошнота, артралгия, утомляемость, зуд

Образование гепатотоксических метаболитов

аммония

Лекарства, определенные как определенные
Лекарство [код ATC]	Выражение гепатогенного токсина	Тип поражения (вероятность возникновения)						Механизм гепатического токсичности и патологические проявления
Ванкомицин [J01XA01]	Идиосинкразическое (иммуноаллергическое)	Гепатоцеллюлярное (определенное)	Прямая токсичность или иммунные побочные реакции	Взрослое население	Повышение уровня инфекций.Сыпь, лихорадка, эозинофилия
Миноциклин [J01AA08]	Идиосинкразия	Гепатоцеллюлярная (определенная)	Перекисное окисление липидов (некроз)	Гепатит
Изониазид, рифампицин, пиразинамид [J04 AM05]	Идиосинкразия	Нецеллюлярная оксидация	Гепатоцеллюлярная оксидация	Генетические полиморфизмы. Женщина, пожилой возраст, коинфекция ВИГ	Печеночная энцефалопатия. Стеатоз. Гранулематозное воспаление, центральный некроз. Повышение ферментов печени. Желтуха, боль в животе, анорексия, тошнота, темная моча, рвота, астения
Тамоксифен [L02BA01]	Идиосинкразический	Гепатоцеллюлярный (определенный)	Нарушение β-окисления липидов. Стеатогепатит	Женщины от 50 до 70 лет.Избыточный вес, гиперлипидемия, гипертония, диабет, остеопороз, потребление алкоголя <20 г / день	Стеатогепатит. Фиброз. Микронодулярный цирроз. Некроз. Воспалительный инфильтрат. Гепатомегалия, пелиоз печени, повышение аминотрансфераз. Тошнота, рвота, недомогание, боль в правом верхнем квадранте
Эверолимус [L01XE10]	Нет информации	Нет информации	Возможна прямая токсичность или гепатотоксические метаболиты	Новообразования, трансплантация печени 165	Метотрексат [L04AX03]	Нет информации	Гепатоцеллюлярный (возможно)	Прямая токсичность.Перекисное окисление липидов (некроз). Дисфункция митохондрий	Перенесенное заболевание печени. Алкоголизм, ожирение, диабет. Накопительная доза. Использование стероидов. Предыдущее воздействие гепатотоксинов	Стеатогепатит. Фиброз, цирроз. Воспалительный инфильтрат. Некроз. Повышение активности печеночных ферментов

Таблица 2.

Препараты, оцененные как определенные.

Drugs оценивает как вероятный
Acarbose Troglitazone Папаверин Витамин А Амиодарон Propafenone метилдоп Perhexiline Эналаприл Аторвастатин Ezetimibe Флюпиртин Нитрофурантоин Орнидазол флуклоксациллин	Пропилтиоурацил метилпреднизолон Доксапров гидрохлорид Benzarone флуконазол итраконазол Кетоконазол Рифампицин Эфавиренц невирапин Парацетамол телитромицин ципрофлоксацин тровафлоксацин	Диклофенака лумиракоксиба нимесулид натрий ауротиомалат аллопуринол Дантролен ципротерон ацетат галотан Изофлюраны Бентазепам Ламотриджин Вальпроевая кислота Толкапон Декстропропоксифен	Флутамид Этопозид Иматини b Ипилимумаб Оксалиплатин Темозоломид Тиогуанин Глатирамер Азатиоприн Инфликсимаб Бупренорфин Клометиазол Карбамазепин

Таблица 3.

Наркотики оценены как вероятные.

70 9026 Метазол

70 Мебеостат
Дипирон

70 Мебе

Наркотики оценены как возможные.

4. Оценка вероятности и причинно-следственной связи лекарственной гепатотоксичности: шкалы и предложения

Чтобы решить проблему идентификации гепатотоксичности и попытаться оценить вероятность того, что терапевтический агент связан с повреждением печени, были разработаны клинические шкалы ; они оценивают такие аспекты, как отсутствие или наличие мешающих факторов, временная связь гепатотоксичности с потреблением лекарства, сосуществование факторов риска, предыдущее описание в литературе, исключение других причин и последствий повторного введения лекарства.В соответствии с полученной оценкой устанавливается диапазон причинной вероятности.

В этом смысле существуют шкалы, такие как шкала метода оценки причинно-следственной связи Русселя-Уклафа (RUCAM) и клиническая диагностическая шкала (M&V CDS), учитывая, что шкала RUCAM более уместна, чем M&V CDS [12], кроме того, облегчает различать, когда пациент принимает сопутствующие препараты. Однако, несмотря на их теоретическую полезность и валидацию, эти шкалы практически не используются в клинической практике [22].Чтобы продвигать его использование, рекомендуется знать о возможных агентах, связанных с гепатотоксичностью, и уменьшить субъективную предвзятость во время его применения.

5. Гепатотоксические препараты во время беременности

Двенадцать гепатотоксических агентов были идентифицированы как препараты с вероятностью причинения вреда беременным женщинам: ацетаминофен, альфа-метилдопа, лабеталол, метотрексат, саквинавир, невирапин, пропилтиоурацил, карбимазол, карбимазол. , ацетилсалициловая кислота и пиперидолат.Некоторыми характеристиками, связанными с этими препаратами, были время начала реакции, недели беременности (от 3 до 36 недель), факторы риска (возраст и хронические заболевания), клинические проявления (повышение уровня трансаминаз, зуд, рвота, анорексия и желтуха) и исходы. (трансплантация печени и смерть матери и / или плода). В этом смысле беременные женщины в возрасте от второго до третьего десятилетия могут иметь повышенный риск проблем с печенью из-за использования таких лекарств, как метотрексат, альфа-метилдопа и пропилтиоурацил.Для таких препаратов, как ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, пиперидолат, нитрофурантоин, метотрексат и альфа-метилдопа, информация о частоте гепатотоксических реакций во время беременности ограничена, тогда как для антитиреоидных препаратов частота возникновения гепатотоксичности может составлять от 0,1 до 0,2% от беременная популяция, принимающая эти препараты [44]. В случае гепатотоксичности у беременных необходимо прекратить прием вызывающего нарушения препарата, что в большинстве случаев позволяет улучшить симптоматику и предотвратить летальный исход.

6. Фармацевт и профилактика гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами

В настоящее время существует необходимость обсудить междисциплинарные группы для оказания комплексной помощи пациентам; и фармацевт является частью этого. Благодаря знанию важных аспектов гепатотоксичности (гепатотоксические препараты, симптомы, факторы риска, патологические предшественники и привычки пациентов) фармацевт может проводить профилактические мероприятия и способствовать правильному использованию лекарств, уменьшая вредное воздействие на здоровье пациента.Кроме того, обратная связь в междисциплинарной группе может оптимизировать время реакции в случае повреждения печени.

Идентификация токсического действия на печень затруднена, поскольку не имеет специфических проявлений; однако, имея в виду, эта проблема со здоровьем может способствовать быстрому клиническому ответу. Следующие действия могут помочь определить токсичность для печени, вызванную лекарственными препаратами:

В пробах крови проанализируйте, присутствует ли изменение печеночных тестов: повышение аланинаминотрансферазы более чем в три раза и / или увеличение щелочной фосфатазы более чем в два раза раз превышает верхний предел нормы.
Спросите лечащего врача или медсестру о патологических антецедентах, таких как острый коронарный синдром, аутоиммунные заболевания, предшествующее или основное заболевание печени или опухоли печени, вирусный гепатит, злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами и переливание крови, чтобы исключить другие причины изменений теста печени.
Опросите пациента или спутника жизни и спросите о таких симптомах, как боль в животе, лихорадка, тошнота, рвота, желтуха, темная моча, бледный стул, астения, потеря веса или аппетита; факторы риска, такие как одновременный прием лекарств или лечебных трав, употребление алкоголя, беременность или татуировки, использование лекарств в домашних условиях и самолечение.Кроме того, важно знать о подозреваемом лекарстве, времени начала или прекращения, дозе, частоте использования и способе введения.
знать о лекарствах, которые принимает пациент; о побочных реакциях рекомендуется искать в опубликованной информации.
Используйте оценку причинно-следственной связи по шкале лекарственного повреждения печени, такой как RUCAM, для определения вызывающего агента, как показано на Диаграмме 1.

Диаграмма 1.

Идентификация гепатотоксичности.

Чтобы предотвратить смерть или вредные последствия, необходимо приостановить прием гепатотоксического препарата, контролировать анализ печени и использовать другие лекарства, такие как N-ацетилцистеин или кортикостероиды (преднизон, преднизолон и бетаметазон) для улучшения состояния здоровья пациента [36]. Кроме того, важно обучить пациента правильному использованию лекарств, чтобы предотвратить возникновение гепатотоксичности.

7. Комментарии и выводы

Многие препараты являются гепатотоксическими агентами, большинство из них вызывают идиосинкразические реакции и вызывают гепатоцеллюлярное повреждение у широкого круга пациентов в разных возрастных группах; и, кроме того, сопутствующие лекарства могут ухудшить клинические характеристики пациентов.Повышение уровня печеночных ферментов, лихорадка и желтуха являются общими признаками и симптомами, при выявлении и отмене лекарственного средства, вызывающего нарушение, пациенты демонстрируют адекватную эволюцию.

С другой стороны, важно иметь в виду, что у некоторых пациентов нет симптомов, и идентификация поражения печени основана только на повышении уровня ферментов печени; поэтому мониторинг печеночных тестов важен для предотвращения серьезных последствий. Кроме того, знание факторов риска и привычек пациента может сократить время реакции в возможном случае.

Рекомендуется использовать шкалу RUCAM, чтобы получить правильное суждение, когда существует вероятность гепатотоксичности или какие-либо сомнения. Хотя присутствуют и другие шкалы, RUCAM позволяет различить наличие сбивающих с толку факторов или сопутствующих препаратов.

Антигепатотоксические эффекты — Большая химическая энциклопедия

Лучшими доказательствами являются исследования на доклинических моделях животных [86, 87, 105] или животных с нокаутом, у которых отсутствуют соответствующие антиоксидантные пути [106]. Например, мыши Balb / c, которым вводили различные антиоксиданты с пищей, были защищены от гепатотоксичности ацетаминофена [107]. Крысы, получавшие антиоксидант мелатонин, были защищены от окислительного повреждения печени, опосредованного холестерином [108]. Лучшим клиническим доказательством того, что окислительный стресс играет ключевую роль в развитии различных заболеваний печени, является полезное применение силимарина при этих показаниях [109].Силимарин — это полифенольный растительный фьявоноид (смесь изомеров флавоноидов, таких как силибинин, изосилибинин, силидианин и силихристин), полученный из Silymarin maria-num, который обладает антиоксидантным, антилипидным пероксидантным, антифибротическим и противовоспалительным действием [109, 110]. [Pg.364]

Мать-и-мачеха Инфекции верхних дыхательных путей Пирролизидиновые алкалоиды, гепатотоксичность Избегайте проглатывания любых частей листьев растений, их можно использовать местно для противовоспалительного действия на срок до 4-6 недель … [Pg.1354]

Окопник (Symphytum officinale) Местное лечение ран, синяков, растяжений, воспалений. Действие: множество химических компонентов, аллантоин способствует делению клеток, розмариновая кислота обладает противовоспалительным действием, танин обладает вяжущим действием, слизь обладает успокаивающими свойствами с противовоспалительными свойствами, пирролизидин. алкалоиды вызывают гепатотокс. Доступные формы. Местное применение с 5-20% трав, нанесенное на неповрежденную кожу на срок до 10 дней. Противопоказано. Не принимать перорально вместе с гепатотоксином, не применять, если PRG или в период лактации. эксфолиативный дерматит при местном применении Взаимодействие T Риск гепатотокса при проглатывании огуречника, золотистой ветчины, конопли, Petasites EMS Нет… [Pg.327]

Соясапонин I (1) ингибировал повышение активности аспартатаминотрансферазы (AST), которое было сравнимо с активностью глицирризина (положительный контроль). С другой стороны, Kaikasaponin HI (21) был более эффективным, чем 1. Соединение 21 показало антигепатотоксическую активность при уровне менее 100 мкг / мл. Более того, самая высокая активность наблюдалась даже при более низких дозах (50, 100 пг / мл). Таким образом, был сделан вывод, что OG софорадиола являются антигепатотоксическим принципом в обоих сырых лекарствах (Abri Heba и Puerariae Flos).[Стр.99]

Даназол — слабый андроген, обладающий рядом других гормональных и антигормональных свойств. Он подавляет гонадотропин гипофиза и использовался при лечении эндометриоза, фиброзно-кистозной болезни груди, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и наследственного ангионевротического отека. Его гепатотоксические эффекты включают обратимое повышение сывороточных трансаминаз и холестатический гепатит. Сообщалось о нескольких случаях гепатоцеллюлярных опухолей. [Стр.143]

Метаболизм антималярийного амодиахина обеспечивает хинонимин, который является электрофильным метаболитом, ответственным за гепатотоксичность и агранулоцитоз.Эти побочные эффекты серьезно ограничили клиническое использование амодиахина. Замена фенольного гидроксила фтором предотвращает процесс окисления. Тогда основным процессом становится A / -деалкилирование. Это привело к дальнейшим усовершенствованиям с получением аналога A / -f-бутила, соединения, которое сопротивляется метаболическому расщеплению боковой цепи и имеет отличный профиль in vitro и in vivo (рис. 15) [56]. [Стр.570]

Флуцитозин превращается в антиметаболит 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу, тем самым нарушая синтез ДНК.Он также препятствует синтезу белка за счет включения фторурацила в РНК вместо урацила. Хотя он активен против большинства видов Candida, его спектр противогрибковой активности в целом узок. Поскольку резистентность может развиваться быстро, его обычно назначают вместе с другим агентом, и его основная ценность состоит в том, что он способствует снижению дозы (и, предположительно, токсического действия) амфотерицина при совместном назначении таким образом. Основные побочные эффекты — аплазия костного мозга и гепатотоксичность.[Pg.237]

Антиметаболиты представляют собой структурные аналоги нормальных клеточных компонентов, которые препятствуют синтезу пурина и пиримидина, которые необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. Они используются при лечении карциномы желудочно-кишечного тракта и легких, а также сарком и некоторых лейкозов. Основными токсическими эффектами являются угнетение костного мозга, мукозит, тяжелая диарея, тошнота и рвота. Они были связаны с острой и хронической гепатотоксичностью. [Стр.249]

В соответствии с данными по обезьянам, PS ODN и 2 -MOE ASO практически не указывали на гепатотоксичность в клинических испытаниях [47,48,64,65]. Единственным заметным исключением был отчет о умеренном и временном повышении уровня АЛТ. пациентов, получавших анти-ВИЧ PS ODN, GEM 91 [66]. Это также, вероятно, было связано с провоспалительными эффектами, которые присутствовали для этого раннего поколения ASO, состоящего из 27 нуклеотидных остатков вместе с мотивами CpG. [Pg.562]

ЦИКЛОСПОРИНОВЫЕ ВАЗОДИЛЯТОРЫ ПРОТИВОГИПЕРТЕНЗИВЫ 1.Совместное применение бозентана и циклоспорина приводит к повышению уровня бозентана и циклоспорина 1 2. Риск гипертрихоза при назначении миноксидила с циклоспорином 3. Уровни т ситаксентана 1. Дополнительный эффект оба препарата подавляют насос экспорта натрия желчи, что связано с гепатотоксичностью 2 . Дополнительный эффект 3. Неопределенный 1. Избегайте одновременного приема бозентана и циклоспорина 2. Предупреждайте пациентов о потенциальном взаимодействии 3. Избегайте одновременного приема … [Pg.363]

Forrester SD, Troy GC 1999 Почечные эффекты нестероидных препаратов противовоспалительные препараты.Сборник по непрерывному образованию для практикующего ветеринара 21 910-919 Фрай С. В., Сефф Л. Б. 1995 Гепатотоксичность анальгетиков и противовоспалительных средств. Гастроэнтерологические клиники Северной Америки 24 875-905 … [Pg.263]

Механизм промывания, связанного с ниацином, и гепатотоксичность

Ниацин или никотиновая кислота является антилипемическим
средство, используемое для лечения дислипидемии. Его роль в качестве терапии второй линии в
лечение дислипидемии было основано на способности ниацина значительно
повышают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижают
холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеин А и триглицериды.
Однако его использование на практике часто ограничивается его токсичностью. Ниацин имеет
были связаны с гиперемией, желудочно-кишечными расстройствами и гепатотоксичностью.Все
могут влиять на продолжение терапии и тесно связаны с конкретным
состав ниацина.1,2,8 Состав немедленного высвобождения был связан
с более высокой частотой приливов, в то время как пролонгированный выпуск без рецепта
(SR) состав чаще ассоциируется с более высокой частотой
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатотоксичность. Напротив, расширенный
выпускаемый по рецепту препарат имеет наименьшее количество побочных
эффекты.8

Лекарственное средство
гепатотоксичность можно классифицировать как прямой гепатотоксический механизм или как
иммуноопосредованный механизм, который вызывается лекарством или его метаболитами.В
повреждение рассматриваемым препаратом приведет к гепатиту, циррозу печени,
холестаз, стеатоз, синусоидальное повреждение или их сочетание
презентации.3,4 Что касается гепатотоксичности ниацина, это прямой эффект
что приведет к острому гепатиту или смеси острого гепатита и
холестаз.5

Однажды
ниацин попадает в печень, метаболизируется путем конъюгации или амидирования
(см. рисунок). Путь амидирования связан с гепатотоксичностью и является
классифицируется как путь с высокой аффинностью и низкой пропускной способностью.Таким образом, если ниацин
доступны в меньших концентрациях с течением времени, например, в составе SR,
путь амидирования вряд ли будет насыщенным. Потому что это
высокоаффинный путь, это будет основным средством метаболизма всякий раз, когда
Вводится ниацин SR. Когда этот путь используется в основном,
серия окислительных и восстановительных реакций приводит к образованию
никотинамидадениндинуклеотид (НАД), который связан с никотинамидной
гепатотоксичность 6-8

В
НАД вызывает окислительный стресс в печени, ингибируя β-окисление через
электронная транспортная цепь, ведущая к митохондриальной дисфункции.В
дисфункциональные митохондрии не могут производить АТФ в этих клетках, что приводит к
апоптоз или некроз.9 Некроз клеток усиливает высвобождение IL-12,
IL-18, TNF-α, IFN-γ и Fas как из клеток Купфера, так и из естественных клеток-киллеров,
который инициирует и распространяет воспалительные реакции и повреждение тканей. 3,4
Наконец, есть данные, позволяющие предположить, что никотинамид сам по себе может вызывать
распространение апоптоза путем ингибирования SIRT1, регулятора р53 и ингибитора
апоптоза.10 В целом апоптоз и вызванное им высвобождение воспалительного
медиаторы приводят к увеличению ферментов печени, повреждению тканей и синусоид,
и, в конечном итоге, гепатотоксичность.3,4,9,10

Артикул:

Stone NJ et al. Тираж 2014; 129: С1-45. и Гранди
С.М., Беккер Д., Кларк Л.Т. и др. Координационный комитет Национального
Образовательная программа по холестерину. Последствия недавних клинических испытаний для
Национальная образовательная программа по холестерину. Руководящие принципы группы III по лечению взрослых.
Тираж 2004 г .; 110: 227-39.
Malloy
MJ и Kane JP. Глава 35. Средства, применяемые при дислипидемии. В: Katzung BG,
Мастерс С.Б., Тревор А.Дж., ред.Базовая и клиническая фармакология. 12-е изд. Новый
Йорк: Макгроу-Хилл; 2012.
Ли
WM. Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами. N Engl J Med 2003; 349: 474-85.
Холт
Депутат и Джу Синтия. Механизмы медикаментозного поражения печени. AAPS J 2006;
8 (1): E48-E54.
Дальтон
ТА и Берри Р.С. Гепатотоксичность, связанная с ниацином замедленного высвобождения. Am J
Med 1992; 93: 102-104.
Дунатчик
AP, Ito MK и Dujovne CA. Систематический обзор доказательств
эффективность и безопасность рецептуры ниацина на основе восковой матрицы.J Clin липидол
2012; 6 (2): 121-31.
Пьефо
RW. Доказано повышение фармакокинетики и фармакодинамики агентов
Холестерин липопротеинов высокой плотности. Am J Cardiol 2000; 86 (доп.): 35L-40L.
Пайпер
JA. Обзор составов ниацина: различия в фармакокинетике, эффективности,
и безопасность. Am J Health Syst Pharm 2003; 60 (дополнение): S9-S14.
Руссман
С., Куллак-Ублик Г.А., Граттаглиано И. Современные концепции механизмов в
лекарственная гепатотоксичность.Curr Med Chem 2009; 16 (23): 3041-3053.
Биттерман
KJ, Андерсон RM, Коэн HY, Latorre-Esteves M и Sinclair DA. Подавление
подавление и ускоренное старение никотинамидом, предполагаемым негативным регулятором
дрожжи Sir1 и SIRT1 человека. J Biol Chem 2002; 277: 45099-45107.

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарий *

Имя *

Email *

Сайт

Препараты оценивали как можно
Ранитидин Глибенкламид Гликлазид Глимепирид Метформин пиоглитазон Розиглитазон Mesalamine Месалазин Сульфасалазин Оксиметолон Эзомепразол Орлистат тиоктовой кислоты нилютамид Actinomycine D Бусульфан Донепезил Indicine N-оксид Лоратадин Octreoctide Ибупрофна Оксапрозин Индометацин Тербинафины аймалин хинидина Гидралазина кандесартанна ирбесартанна	Кармустин циклофосфамида цитарабин Дакарбазина Митоксантрон Trabectedin лефлуномида Сиролимус Талидомид Тоцилизумаб Альфузозин Тамсулозин Циклофенил Ралоксифен Тестостерон Дисульфирам Симвастатин Правастатин Нафтидрофурил Пироксики Рофекоксиб ауротиоглюкозы Глюкозамин Никотиновой кислота Лабеталол Никардипин Дилтиазет Tienilic кислота железы фумарат тиклопидин	Золмитриптана Энфлюраны Метоксифлуран Пропофол Севофлюраны тиопентало Имипрамин Миртазапины Нефазодон номифензин Сертралин Felbamate Фенитойна Фенобарбитал Клозапины кветиапина Рисперидон метилфенидат Amodiaquiea Мефлохин Хинин этретинат алендронат Метимазол Дабигатранна клопидогрель Дальтепарин фенпрокумон Бозентан Ситаксентана	амфотерицин Клиндамицин Дапсон Фосфомицин Sulfadimethoxine Амоксициллин Нафциллин Оксациллин Цефдинир Эритромицин Спирамицин Доксициклин Левофлоксацин Даптомицин Bri вудин Диданозин Зидовудин Атомоксетин Спиронолактон Фозиноприл Лизиноприл Бромфенак Ацетилсалициловая кислота Пазопаниб Нафамостат Дипирон