Гиперфильтрация почек: Карта сайта

Рацион с высоким содержанием белка может навредить даже здоровым почкам

По данным исследователей из Медицинского центра Лейденского университета (LUMC, Нидерланды) и Университета Ёнсе (Южная Корея), рацион с высоким содержанием белка, часто рекомендуемый для похудения и поддержания здоровья, способен навредить людям с нормальной функцией почек. Такие выводы сделаны по результатам двух исследований, опубликованных в Nephrology Dialysis Transplantation, сообщает Medscape Medical News.

Используя исследование Alpha Omega Trial, ученые из LUMC проанализировали рацион питания 2255 пациентов в возрасте 60—80 лет с инфарктом миокарда в анамнезе. В частности, с помощью опросов о частоте употребления продуктов были собраны данные о диете участников.

Средний возраст когорты составил 69 лет, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 82 мл/мин /1,73 м². Участники в среднем потребляли 71 г белка в день (2/3 животного и 1/3 растительного происхождения). В исследовании учли такие показатели, как возраст, пол, общее потребление калорий, статус курения, наличие диабета, уровень систолического артериального давления, прием препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (РАС) и потребление жира.

Годовое изменение расчетной СКФ на основе концентрации цистатина С снизилось практически в 2 раза у пациентов с общим ежедневным потреблением белка, превышающим 1,2 г/кг идеальной массы тела, по сравнению с теми, у кого этот показатель не превышал 0,8 г/кг (—1,6 против —0,84 мл/мин /1,73 м² соответственно). У пациентов с диабетом связь между потреблением белка и снижением СКФ была в 3 раза сильнее.

Эксперты из Университета Ёнсе, рассмотрев данные 9226 участников из исследования Korean Genome and Epidemiology Study, проанализировали влияние рациона с высоким содержанием белка на гиперфильтрацию и снижение функции почек. Пациентов распределили на группы в соответствии с суточным потреблением белка. Средний возраст испытуемых составил 52 года, средний период наблюдения — 11,5 года.

Во всех группах гиперфильтрация почек чаще встречалась у участников с самым высоким уровнем потребления белка — у 6%. Аналогично показатель среднегодового снижения расчетной СКФ был наивысшим среди пациентов, чей рацион содержал больше белков.

Диагностическая значимость определения гиперфильтрации для выявления хронической болезни почек

Д.М. ХАКИМОВА

Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 

Хакимова Диляра Махмутриевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 233-34-84, e-mail: [email protected]

Обзор литературы посвящен проблеме современных методов выявления доклинического поражения почек. Ключевыми неиммунными механизмами прогрессирования хронических заболеваний почек признаны изменения внутрипочечной гемодинамики. Состояние гломерулярной гиперфильтрации рассматривают в качестве одной из первых стадий поражения почек. Методы выявления гиперфильтрации включают инструментальные и лабораторные, а также расчетные формулы и нагрузочные пробы. В статье обсуждаются механизмы развития, методы выявления гиперфильтрации, приводятся сравнительная характеристика и диагностическая значимость этих методов.

Ключевые слова: скорость клубочковой фильтрации, гиперфильтрация, нагрузочные пробы, хроническая болезнь почек.

D.M. KHAKIMOVA

Kazan State Medical Academy, 36 Butlerova St., Kazan, Russian Federation 420012

Diagnostic significance of hyperfiltration determination for the detection of chronic kidney disease

Khakimova D.M. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, tel. (843) 233-34-84, e-mail: [email protected]

Literature review is focused on contemporary modern methods to detect pre-clinical kidney damage. The main nonimmune mechanisms of progress of chronic kidney disease are the changes in intrarenal hemodynamics. Glomerular hyperfiltration state is considered as one of the first stages of kidney damage.Methods for detection of hyperfiltration include instrumental and laboratory, as well as evaliation formulas and loading tests. The article discusses the mechanisms for development, hyperfiltration identification techniques, comparative analysis and diagnostic significance of these methods are provided.

Key words: glomerular filtration rate, hyperfiltration, loading tests, chronic kidney disease.

В настоящее время наблюдается тенденция к неуклонному росту числа лиц со стойким снижением функции почек. Хроническая болезнь почек занимает среди хронических неинфекционных болезней особое место, так как она широко распространена (6-20% населения), приводит к резкому ухудшению качества жизни, высокой смертности и в терминальной стадии требует применения дорогостоящих методов заместительной терапии — диализа или трансплантации почки. Спектр заболеваний, при которых развивается хроническая болезнь почек, существенно расширяется. Прежде всего это заболевания, исходно не считающиеся почечными: артериальная гипертензия, сахарный диабет и ожирение. Хроническая болезнь почек (ХБП) является социально значимой проблемой, это обусловлено не только развитием терминальной почечной недостаточности, но и высоким риском неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульты и инфаркты миокарда [1]. Остроту данной проблеме придает факт наличия длительного периода латентно протекающей почечной дисфункции [2, 3]. Данное состояние может длиться десятилетиями, постепенно усугубляясь и перерастая в явную патологию, проявляющуюся клиническими маркерами хронической почечной недостаточности и декомпенсацией функции почек [4-6]. Поэтому клиницистам особенно важно выявить начальный период почечной дисфункции.

Механизм развития гиперфильтрации

Среди механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек наряду с иммунологическими широко обсуждаются неиммунологические, и в первую очередь гемодинамические [7, 8]. Впервые гемодинамические механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек были представлены в работах американских исследователей B. Brennerи D. Baldwin. Исследователи пришли к мнению, что в основе инициации и прогрессирования диабетической нефропатии лежат нарушения внутрипочечной гемодинамики, а именно развитие внутриклубочковой гипертензии, проявлением которой на ранних стадиях является гиперфильтрация (СКФ более 140-150 мл/мин/1,73м²) [9]. Как свидетельствуют данные микропункционных исследований, основными факторами, вызывающими возрастание скорости клубочковой фильтрации, являются величина внутрипочечного кровотока и увеличение гидростатического давления в клубочке. Основная роль в процессе развития внутриклубочковой гипертензии принадлежит дисбалансу тонуса приносящей (афферентной) и выносящей (эфферентной) артериол клубочка [10]. В норме диаметр приносящей артериолы приблизительно в 2 раза больше, чем диаметр выносящей артериолы, за счет чего и создается градиент внутриклубочкового давления, обеспечивающего процесс ультрафильтрации крови с образованием первичной мочи. В результате воздействия различных факторов (гипергликемия, вазодилататоров) тонус приносящей артериолы снижается, она расширяется и «зияет», в то время как выносящая артериола сохраняет свой нормальный диаметр или даже несколько сужается вследствие воздействия различных вазоконстрикторов (ангиотензина II, эндотелина I и др.). В результате чего в капиллярах клубочка резко повышается градиент внутриклубочкового гидростатического давления (т.е. развивается внутриклубочковая гипертензия) [11, 12].

Воздействие внутриклубочковой гипертензии в каждом отдельном нефроне приводит к суммарной гиперфильтрации в органе в целом [13]. Повышенное внутриклубочковое давление воздействует на базальные мембраны капилляров и мезангиума в области шейки клубочка. Начальные изменения базальных мембран капилляров проявляются потерей их отрицательного заряда, а это приводит к повышенной их проницаемости и повышенному клиренсу сначала низкомолекулярных белков, а затем к возникновению микроальбуминурии и в дальнейшем к появлению протеинурии. Длительное воздействие повышенного гидростатического давления на область мезангиума приводит к отложению в нем низкомолекулярных белков и альбуминов, что провоцирует его расширение и пролиферацию, которые в последующем завершаются развитием фокального и сегментарного гиалиноза и склероза [14]. Эти структурные изменения рассматриваются в настоящее время как морфологические маркеры гиперперфузионного поражения почек.

Развитие гиперперфузии и внутриклубочковой гипертензии возможно при хроническом повышении системного артериального давления (АД) и при нарушении ауторегуляции тонуса клубочковых артериол. Формирование гипертонической нефропатии начинается уже при артериальной гипертензии (АГ) 1-й степени. Благодаря постоянному приему антигипертензивных препаратов удается значительно уменьшить темп развития нефропатии, но не полностью предотвратить ее прогрессирование. В наибольшей степени к гипертоническому поражению почек предрасполагает повышение систолического АД, которое рассматривают как самостоятельный фактор риска хронической болезни почек.

Развитие почечной недостаточности при АГ обусловлено такими механизмами, как нарушение почечной ауторегуляции, приводящей к расширению афферентной артериолы и тем самым развитию внутриклубочковой гипертензии (гиперфильтрации), и гипертонический нефроангиосклероз. При артериальной гипертонии объем фильтрации возрастает и поэтому компенсируется последующим усилением проксимальной реабсорбции. Относительное значение медуллярного компонента почечной экскреции натрия возрастает. Предсердный натрийуретический фактор релаксирует сосуды медуллы и способствует усилению экскреции натрия. Потеря воды предотвращается также усилением ее всасывания в дистальном нефроне и собирательных трубках мозгового слоя за счет повышенного участия антидиуретического гормона, секреция которого в супраоптическом ядре гипоталамуса увеличена при артериальной гипертонии. Данный механизм носит адаптационный характер, однако длительно существующая гиперфильтрация ведет к развитию структурных изменений почечных клубочков и сосудов.

В последнее время прояснились механизмы развития гиперфильтрации у пациентов с метаболическим синдромом и ожирением [15, 16]. Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением нефропатии определяется в первую очередь повреждающим действием на структуры почечной ткани адипокинов — медиаторов, активно продуцируемых и секретируемых адипоцитами, преимущественно бурыми, пул которых преобладает при абдоминальном ожирении [17]. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину [18]. Лептин является гормоном насыщения. Он стимулирует синтез нескольких факторов, подавляющих аппетит. У больных ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождающаяся его гиперпродукцией. Избыток лептина в свою очередь начинает оказывать повреждающее действие на миокард, сосудистую стенку, а также почечную ткань. Лептин индуцирует почечный фиброгенез прежде всего путем активации экспрессии трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелиоцитах. Приобретение последними способности экспрессировать ТФР-β является одной из составляющих индуцируемой лептином эндотелиальной дисфункции, носящей у больных ожирением генерализованный характер и имеющей существенное значение в патогенезе почечного поражения [19].

Наряду с лептином функцию эндотелия способен нарушать гормон резистин, в избытке продуцируемый при ожирении. Стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной NO-синтазы. Блокада синтеза NO в свою очередь приводит к снижению продукции клетками жировой ткани адипонектина-медиатора, оказывающего протективное действие на сосудистую стенку. Как гиперлептинемия, так и повышение уровня резистина в плазме у больных ожирением сочетаются с нарастанием содержания в сыворотке крови растворимых рецепторов к α-фактору некроза опухоли и интерлейкина-6. Названные маркеры воспалительного ответа также продуцируются бурыми адипоцитами. Таким образом, адипоцитокины вызывают инсулинорезистентность, которая в свою очередь приводит к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу [20]. Кроме того, наличие взаимосвязи между гиперфильтрацией и увеличением реабсорбции натрия при ожирении приводит к снижению доставки натрия к maculadensa и ослаблению тубулогломерулярного механизма обратной связи [21].

Методы определения гиперфильтрации

До недавнего времени не было единого мнения относительно трактовки понятия «гиперфильтрация», не существовало достоверного способа ее определения. Начальные гемодинамически значимые признаки нефропатии могут быть зафиксированы при ультразвуковом исследовании почек. Так, при дуплексном допплеровском сканировании и импульсноволновой допплерометрии почечных сосудов зафиксировано достоверное повышение показателей периферического сосудистого сопротивления (резистивности), которые используются для количественной характеристики почечного кровотока, а их повышение является отражением физиологической миогенной компенсаторной реакции почечных сосудов, направленной на ликвидацию внутриклубочковой гипертензии. Однако данный метод сложен для выполнения. Поэтому доступным и довольно точным методом выявления гиперфильтрации является выявление повышения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Для определения СКФ используют инулин, парааминогиппурат натрия, немеченый йогексол и др. Эталонным маркером СКФ считают инулин. Однако трудность при использовании инулина заключается в том, что необходимо поддерживать постоянную концентрацию этого препарата в крови во время исследования.

Равнозначным по результативности исследований является определение клиренса ¹²⁵I-иоталамата. Радиоизотопные методы исследования скорости клубочковой фильтрации позволяют раздельно оценить функциональное состояние правой и левой почки. Использование данного метода в повседневной практике ограничено сложностью (введение радиоизотопа) и высокой стоимостью процедуры.

В клинической практике широко используется определение клиренса эндогенного креатинина в течение 24 часов — проба Реберга — Тареева. При сохранной функции почек клиренс креатинина практически равен абсолютной СКФ.

Формула для оценки СКФ по клиренсу креатинина (в пробе Реберга — Тареева):

СКФ = (UCrxV)/(SCrxT), мл/мин

V — объем мочи, собранной за сутки, мл;

UCr — концентрация креатинина в суточной моче;

SCr — концентрация креатинина в сыворотке крови, взятой в конце пробы;

Т — время сбора мочи в минутах.

Полученный результат необходимо стандартизировать на площадь поверхности тела пациента, которая может быть рассчитана по формулам Дюбуа или Хейкока.

Стандартизация СКФ на площадь поверхности тела (S_тела):

СКФ_станд. = СКФ х 1,73/S_тела, мл/мин/1,73 м²

S_тела рассчитывается:

по формуле Дюбуа:

S_тела = 0,007184 х М_тела^0,423 х Рост^0,725

или по формуле Хейкока:

S_тела = 0,02 х М_тела^0,54 х Рост^0,40

М_тела — масса тела, кг; Рост тела, см.

Применение данного метода осложнено сбором суточной мочи и может приводить к некорректным результатам у пациентов с ХБП, так как креатинин секретируется эпителием проксимальных канальцев и его клиренс не чувствителен к умеренному снижению фильтрационной функции почек. Кроме того, он не учитывает факторы, оказывающие влияние на кинетику креатинина: величину мышечной массы, пол, возраст, а также канальцевую секрецию креатинина. Креатинин, циркулирующий в крови, образуется в мышечной ткани. Средняя ско­рость образования креатинина выше у мужчин, у молодых, у лиц негроидной расы. Это приводит к различиям в концентрациях креатинина сыворотки в зависимости от воз­раста, пола и расы. Мышечное истощение сопро­вождается снижением образования креатинина, что связано с более низкой концентрацией креатинина сыворотки, чем можно было бы ожидать по уровню СКФ, у пациен­тов с белково-энергетической недостаточностью при хронической болезни почек.

Определение клиренса цистатина С — относительно новый метод, используемый для оценки СКФ. Цистатин С представляет собой белок с низким молекулярным весом (13 кД), ингибитор протеаз. Цистатин С свободно фильтруется клубочками, реабсорбируется и катаболизируется эпителиальными клетками канальцев, только небольшое его количество экскретируется с мочой. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и креатинина в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно для выявления гиперфильтрации [22]. Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка (СРВ), терапия стероидами, ревматоидный артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения цистатина С для оценки СКФ.

Неточность полученных результатов и сложность выполнения методик привели к необходимости создания математических моделей и формул для определения СКФ. В настоящее время используют следующие формулы: Кокрофта — Голта, MDRD и CKD-EPI.

Формула Кокрофта — Голта была предложена в 1976 году. Базу данных составили 249 мужчин с клиренсом креатинина от 30 до 130 мл/мин. Формула Кокрофта — Голта была разработана для оценки клиренса креатинина, а не для СКФ. Это является недостатком формулы. Клиренс креатинина завышает СКФ; следовательно, формулы, оценивающие клиренс креатинина, завышают СКФ при измерении истинного значения креатинина. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта — Голта в одной лаборатории, формула Кокрофта — Голта завышала СКФ на 23%.

Формула Кокрофта — Голта (Cockcroft — Gault), 1976 г.

СКФ = (140-возраст, годы) х масса тела, кг/(72 х креатинин, мг/дл)

для женщин результат умножается на 0,85; 1 мг/дл = 88.6 мкмоль/л.

В последующие годы большее признание получает формула MDRD (ModificationofDietinRenalDisease), 1999г.

СКФ = 186 х (Креатинин сыворотки, мг/дл)^-1,154 х (возраст, годы)^-0,203

для женщин результат умножают на 0,742; для лиц негроидной расы — на 1,210.

Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании непосредственно измеренной СКФ методом определения мочевого клиренса ¹²⁵I-иоталамата, изучения большой группы пациентов (более 500) с широким диапазоном заболевания почек. Отсутствие веса в формуле позволяет избежать ошибки при отеках и ожирении. Однако по мере накопления данных возникли серьезные сомнения в отношении точности MDRD — способов оценки СКФ. В основном, возражения против этих методов сводятся к тому, что они занижают истинные значения СКФ, особенно при высоких значениях данного параметра (гиперфильтрации). В свою очередь, это приводит к гипердиагностике хронической болезни почек и степени дисфункции почек. Кроме того, уравнения MDRD, получены при обследовании популяции Северной Америки, возможно, поэтому они довольно плохо приложимы к представителям других рас или этносов, что актуально для многонационального населения РФ.

Все это стало стимулом для создания новых подходов к определению СКФ. В 2009 г. былаопубликованаформула CRD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [23]. По имеющимся сведениям оценки СКФ, произведенные с помощью CKD-EPI лучше соотносятся с данными, полученными референтными способами. Кроме того, результаты исследований, выполненных в Научно-исследовательском институте нефрологии, показали, что стратификация стадий хронической болезни почек на основе CKD-EPI метода оценки СКФ очень близко совпадает с данными, полученными с помощью референтного метода с плазматическим клиренсом 99mTc-ДТПА [24].

Формула CКD-EPI имеет большую точность, чем MDRD, особенно в диапазоне СКФ более 60 мл/мин/1,73м². В формуле используются значения уровней сывороточного креатинина, возрастные и этнические характеристики. Считается, что формула CKD-EPI является лучшим маркером СКФ для пациентов с нормоальбуминурией и гиперфильтрацией. Полученные данные позволяют рекомендовать CKD-EPI метод оценки СКФ как наиболее пригодный в амбулаторной клинической практике в настоящее время.

Формулы MDRD, Кокрофта — Голта, CKD-EPI неприменимы у детей. Для оценки СКФ у детей используется формула Шварца:

СКФ = k х Рост/SCr;

Рост, см;

SCr — концентрация креатинина в сыворотке крови;

k — возрастной коэффициент (табл. 1).

Таблица 1.

Значения k для формулы Шварца

Функциональные нагрузочные пробы

В настоящее время большинство исследователей склонны рассматривать гиперфильтрацию как предельно высокое значение СКФ для каждого конкретного индивидуума. Для выявления гиперфильтрации применяются функциональные нагрузочные пробы. Для достижения предельной величины СКФ используют нагрузочные тесты с применением продуктов и фармацевтических препаратов, способных повышать СКФ. Таковыми являются мясной белок, аминокислоты, допамин в малых дозах, глюкагон. Факт увеличения СКФ в ответ на стимул свидетельствует о наличии резерва фильтрационной функции. Впервые термин «резерв фильтрационной функции почек», или «функциональный почечный резерв» (ФПР), был введен в клиническую практику J. Bosch и соавт. в 1983 году. В зависимости от степени увеличения СКФ в ответ на стимулы различают сохранный ФПР, т.е. способность почек увеличивать СКФ более чем на 10%, сниженный ФПР — при возрастании СКФ в ответ на стимул на 5-10% и отсутствие резерва фильтрации — при приросте СКФ менее чем на 5%. Отсутствие ФПР может выявляться и при сохранной функции почек, что свидетельствует о внутриклубочковой гипертензии и возможности прогрессирования болезни по неиммунному пути. Снижение и отсутствие ФПР свидетельствует о том, что уровень СКФ, в режиме которого работает почка, является предельно высоким, и это состояние рассматривается как эквивалент состояния гиперфильтрации [25] .

Клиническое значение определения гиперфильтрации

В настоящее время гиперфильтрацию рассматривают как одну из ранних стадий формирования хронической почечной недостаточности. С позиций приведенных теоретических представлений был определен круг заболеваний почек, при которых гемодинамический путь прогрессирования почечной недостаточности представляется наиболее вероятным. В этот перечень входят хроническая почечная недостаточность любой этиологии, хронические гломерулонефриты, хронические заболевания почек с гипертоническим синдромом, вторичные нефропатии при заболеваниях ревматологического круга, сахарный диабет, ожирение и другие.

Перспективное исследование HARVEST, включавшее 502 больных артериальной гипертензией I степени, продемонстрировало, что пациенты с гиперфильтрацией характеризуются высоким риском развития микроальбуминурии [26].

M. Tomaszewski и соавторы, обследовав 1572 молодых мужчин, выявили, что сочетание трех и более метаболических факторов риска обусловливало более чем семикратное повышение частоты развития гиперфильтрации по сравнению с контрольной группой. Избыточная масса тела, повышенное артериальное давление и снижение уровня липопротеидов высокой плотности увеличивали вероятность гиперфильтрации в 6,6; 1,8 и 2,5 раза соответственно. Следовательно, гиперфильтрация рассматривается как ранний признак развития хронической болезни почек у пациентов с метаболическим синдромом [27].

В последние десятилетия был проведен ряд исследований, направленных на изучение гемодинамических механизмов в развитии и прогрессировании поражения почек при различных заболеваниях: хронический гломерулонефрит, системная склеродермия, системная красная волчанка [28] .

Механизм гиперфильтрации хорошо изучен у больных с инсулизависимым диабетом, начало которого клинически очевиднее, что позволяет проследить именно первоначальные сдвиги. Установлено, что уже в первые дни болезни СКФ возрастает в среднем примерно на 20-40%. Также достаточно хорошо изучено и состояние функционального почечного резерва у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. В качестве нагрузки использовалось пероральное введение мясного белка [29]. Несмотря на отсутствие клинических признаков диабетической нефропатии, острая нагрузка белком вызвала неоднородные изменения клубочковой фильтрации (КФ). У 60% больных наблюдалось выраженное снижение КФ после нагрузки белком, то есть истощение ФПР. Причем чем выше был исходный уровень КФ, тем значительнее было снижение ФПР. Истощение ФПР было выявлено у больных с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа без клинико-лабораторных признаков нефропатии [30, 31]. Так, у больных с АГ в 47,2% случаев выявлено снижение и отсутствие резерва фильтрации, у пациентов с СД 2-го типа, соответственно, у 48,7% отмечено истощение ФПР. Указанные факты говорят о нарушении резервной способности почек адекватно увеличивать СКФ в ответ на стимуляцию. Это косвенно свидетельствует о том, что все имеющиеся нефроны находятся в состоянии гиперфильтрации. Выявление истощенного ФПР у пациентов без клинико-лабораторных признаков нефропатии подтверждает способность нагрузочных проб выявлять скрытую доклиническую стадию нефропатии, что является перспективным направлением в диагностике.

Имеются данные, свидетельствующие об увеличении и даже восстановлении ФПР при некоторых вариантах нефропатии после адекватной терапии [32]. В проведенном исследовании у пациентов с истощенным и сниженным ФПР после 3-месячного курса лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента была выявлена достоверная положительная динамика. Так у пациентов с истощенным резервом фильтрации прирост ФПР составил 84,98% относительно первоначальных величин, а у пациентов со сниженным резервом фильтрации 59,18%. Полученные результаты указывают на возможную обратимость снижения ФПР и доказывают прогностическую значимость его определения у больных на ранних доклинических стадиях поражения почек.

Таким образом, выявление гиперфильтрации имеет большую практическую значимость, так как гиперфильтрация является ранним признаком поражения почек. Дальнейшее изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек и своевременное назначение адекватной нефропротективной терапии на стадии гиперфильтрации является важнейшей задачей клиницистов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мухин Н.А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек / Н.А. Мухин, В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава и др. // Терапевтический архив. — 2004. — № 6. — С. 39-47.

2. Томилина Н.А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек / Н.А. Томилина, Б.Т. Бибков // Терапевтический архив. — 2005. — № 6. — С. 87-92.

3. Моисеев В.С. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития / В.С. Моисеев, Н.А. Мухин, Ж.Д. Кобалава и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — № 4. — С. 8-20.

4. Шилов Е.М. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения Российской Федерации / Е.М. Шилов, Н.Л. Козловская, И.Н. Бобкова и др. // Клиническая нефрология. — 2010. — № 3. — С. 29-38.

5. Ruggenenti P. Progression, remission, regression of chronic renal diseases / P. Ruggenenti, A. Schieppati, G. Remuzzi // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — Р. 1601-1608.

6. Wahba I.M. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: Mechanistic links to chronic kidney disease / I.M. Wahba, R.H. Mak // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — Vol. 2. — P. 550-562.

7. Шестакова М.В. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. / М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, М.Ш. Шамхалова [и др.] // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — С. 35-38.

8. Brenner B.M. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease / B.M. Brenner, H.S. Mackenzie // Kidney Intern. — 1997. — Vol. 52 (Suppl 63). — Р. 124-127.

9. Wei P. Glomerular structural and functional changes in a high fat diet mousy model of early stages Type 2 diabetes / P. Wei, J.T. Lane , B.J. Padanilam // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 1541-1549.

10. Фомина И.Г. Почечная гемодинамика и клубочковая фильтрация у больных гипертонической болезнью в возрасте 40-60 лет / И.Г. Фомина, А.Е. Брагина, Н.Е. Гайламакина, Ю.Н. Салимжанова / Рациональная терапии в кардиологии. — 2007. — № 5. — С. 69-72.

11. Гринштейн Ю.И. Доклиническая диагностика поражения почек при гипертонической болезни / Ю.И. Гринштейн, В.В. Шабалин // Терапевтический архив. — 2004. — № 4. — С. 40-42.

12. Bidani A.K. Pathophysiology of hypertensive renal damage / A.K. Bidani, K.A. Griffin // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 595-602.

13. Карпов Р.С. Особенности внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией в доклинической стадии нефроангиопатии / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, Е.В. Ефимова [и др.] // Сахарный диабет. — 2001. — № 3. — С. 35-39.

14. Арутюнов Г.П. Проблема гиперфильтрации в клинической практике / Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Клиническая нефрология. — 2009. — № 1. — С. 29-40.

15. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. 2005 Metabolic syndrome and the risk of chronic kidney disease among nondiabetic adults / M. Kurella, J.C. Lo, G.M. Chertow // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16. — P. 2134-2140.

16. Tanaka H. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan / H. Tanaka, Y. Shiohira, A. Higa [et al.] // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. — P. 369-374.

17. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic, J.S. Oakhill, G. R. Steinberg // Mol. Cell. Endocrinol. — 2010. — Vol. 316 (2). — Р. 129-139.

18. Wolf G. Leptin and renal fibrosis / G. Wolf, F. N. Ziyadeh // Contrib. Nephrol. — 2006. — Vol. 151. — P. 175-183.

19. Сагинова Е. А. Поражение почек при ожирении / Е.А. Сагинова, В.В. Фомин, С.В. Моисеев [и др.] // Терапевтический архив. — 2007. — № 6. — С. 88-90.

20. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease / J.R. Soweres // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 719-720.

21. Bosma R.J. Obesity and renal hemodynamics / R.J. Bosma, J.A. Krikken, J.J. Homan van der Heide et.al. // Contrib. Nephrol. — 2006. — Vol. 151. — P. 184-202.

22. Lesley A.S. Assessing kidney function — measured and estimated glomerular filtration rate / A.S. Lesley, J. Coresh, A.S. Levey // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354 (23). — P. 2473-2483.

23. Levey A.S. A new equation to estimate glomerular filtration rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, C.H. Schmid et al. // Ann Intern Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 604-612.

24. Каюков И.Г. Рентгеноконтрастная нефропатия / И.Г. Каюков, А.В. Смирнов, В.А. Добронравов // Нефрология. — 2007. — №11 (3). — С. 93-101.

25. Sachman H. Contrasting renal functional reserve in very long-term type I diabeticpatients with and without nephropathy / H. Sachman, T. Tran-Van, I. Tack [et al.] // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — P. 227-300.

26. Palatini P. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST / P. Palatini, P. Mormino, F. Dorigatti // Kidney Int. — 2006. — Vol. 70. — P. 578-584.

27. Tomaszewski M. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk / M. Tomaszewski, F. Charchar, C. Maric [et al.] // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 816-821.

28. Есаян А.М. Влияние белковой нагрузки на функциональное состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом / А.М. Есаян, А.Г. Кучер, И.Г. Каюков [и др.] // Терапевтический архив. — 2002. — № 6. — С. 19-24.

29. Zaletel J. Renal Functional reserve in patientswith Type 1 diabetes mellitus / J. Zaletel, D. Cerne, K. Lenart [et al] // Wien Klein Wochenschr. — 2004. — Vol. 30; 116 (7-8). — Р. 246-251.

30. Хакимова Д.М. Состояние функционального почечного резерва и парциальных функций почек у больных с артериальной гипертензией / Д.М. Хакимова, И.Г. Салихов, А.Н. Максудова, Л.А. Хуснутдинова // Нефрология и диализ. — 2010. — № 4. — С. 295-298.

31. Хакимова Д.М. Функциональный почечный резерв и канальцевые функции почек у больных сахарным диабетом 2-го типа / Д.М. Хакимова, А.Н. Максудова, И.Г. Салихов // Сахарный диабет. — 2011. — № 2. — С. 84-87.

32. Поливода С.Н. Оценка функционального состояния почек как предиктора эффективности антигипертензивной терапии у больных с гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, Ф.Ф. Черепок, Р.Л. Кулинич // Украинский кардиологический журнал. — 2005. — № 3. — С. 90-95.

REFERENCES

1. Mukhin N.A., Moiseev V.S., Kobalava Zh.D. et al. Cardiorenal interactions: clinical significance and role in the pathogenesis of diseases of the cardiovascular system and kidneys. Terapevticheskiy arkhiv, 2004, no. 6. pp. 39-47 (in Russ.).

2. Tomilina N.A., Bibkov B.T. Epidemiology of chronic renal failure and new approaches to classification and assessment of severity of chronic progressive kidney disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2005, no. 6, pp. 87-92 (in Russ.).

3. Moiseev V.S., Mukhin N.A., Kobalava Zh.D. et al The main provisions of the draft recommendations of the Russian Scientific Society of Nephrology Russian assessment of renal function in patients with cardiovascular disease or at increased risk for their development. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2008, no. 4, pp. 8-20 (in Russ.).

4. Shilov E.M., Kozlovskaya N.L., Bobkova I.N. Chronic kidney disease and the program of the Russian Federation narodosberezheniya. Klinicheskaya nefrologiya, 2010, no. 3, pp. 29-38 (in Russ.).

5. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet, 2001, vol. 357, pp. 1601-1608.

6. Wahba I.M., Mak R.H. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: Mechanistic links to chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2007, vol. 2, pp. 550-562.

7. Shestakova M.V., Dirochka Yu.A., Shamkhalova M.Sh. et al. Risk factors for the rapid development of renal failure in patients with diabetic nephropathy. Sakharnyy diabet, 1999, no. 1, pp. 35-38 (in Russ.).

8. Brenner B.M., Mackenzie H.S. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Intern., 1997, vol. 52 (Suppl 63), pp. 124-127.

9. Wei P., Lane J.T., Padanilam B.J. Glomerular structural and functional changes in a high fat diet mousy model of early stages Type 2 diabetes. Diabetologia, 2004, vol. 47, pp. 1541-1549.

10. Fomina I.G., Bragina A.E. et al. Renal hemodynamics and glomerular filtration in hypertensive patients aged 40-60 years. Ratsional’naya terapii v kardiologii, 2007, no. 5, pp. 69-72 (in Russ.).

11. Grinshteyn Yu.I., Shabalin V.V. Preclinical diagnosis of renal disease in hypertensive disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2004, no. 4, pp. 40-42.

12. Bidani A.K., Griffin K.A. Pathophysiology of hypertensive renal damage. Hypertension, 2004, vol. 44, pp. 595-602.

13. Karpov R.S., Koshel’skaya O.A., Efimova E.V. Features intrarenal blood flow in patients with diabetes mellitus type 2 and hypertension in preclinical nefroangiopatii. Sakharnyy diabet, 2001, no. 3, pp. 35-39 (in Russ.).

14. Arutyunov G.P., Oganezova G.P. Hyperfiltration problem in clinical practice. Klinicheskaya nefrologiya, 2009, no. 1, pp. 29-40 (in Russ.).

15. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. 2005 Metabolic syndrome and the risk of chronic kidney disease among nondiabetic adults. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, vol. 16, pp. 2134-2140.

16. Tanaka H., Shiohira Y., Higa A. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan. Kidney Int., 2006, vol. 69, pp. 369-374.

17. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocrinol., 2010, vol. 316 (2), pp. 129-139.

18. Wolf G., Ziyadeh F.N. Leptin and renal fibrosis. Contrib. Nephrol., 2006, vol. 151, pp. 175-183.

19. Saginova E.A., Fomin V.V., Moiseev S.V. Renal disease in obesity. Terapevticheskiy arkhiv, 2007, no. 6, pp. 88-90 (in Russ.).

20. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease. Kidney Int., 2007, vol. 71, pp. 719-720.

21. Bosma R.J., Krikken J.A., Homan J.J. van der Heide Obesity and renal hemodynamics. Contrib. Nephrol., 2006, vol. 151, pp. 184-202.

22. Lesley A.S., Coresh J., Levey A.S. Assessing kidney function — measured and estimated glomerular filtration rate. N. Engl. J. Med., 2006, vol. 354 (23), pp. 2473-2483.

23. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med., 2009, vol. 150, pp. 604-612.

24. Kayukov I.G., Smirnov A.V., Dobronravov V.A. Radiopaque nephropathy. Nefrologiya, 2007, no. 11 (3), pp. 93-101 (in Russ.).

25. Sachman H., Tran-Van T., Tack I. et al. Contrasting renal functional reserve in very long-term type I diabeticpatients with and without nephropathy. Diabetologia, 2000, vol. 43, pp. 227-300.

26. Palatini P., Mormino P., Dorigatti F. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST. Kidney Int., 2006, vol. 70, pp. 578-584.

27. Tomaszewski M., Charchar F., Maric C. et al. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk. Kidney Int., 2007, vol. 71, pp. 816-821.

28. Esayan A.M., Kucher A.G., Kayukov I.G. Effect of protein loading on renal function in patients with chronic glomerulonephritis. Terapevticheskiy arkhiv, 2002, no. 6, pp. 19-24 (in Russ.).

29. Zaletel J., Cerne D., Lenart K. Renal Functional reserve in patientswith Type 1 diabetes mellitus. Wien Klein Wochenschr., 2004, vol. 30; 116 (7-8), pp. 246-251.

30. Khakimova D.M., Salikhov I.G., Maksudova A.N. et al. State of renal functional reserve and partial kidney function in patients with hypertension. Nefrologiya i dializ, 2010, no. 4, pp. 295-298 (in Russ.).

31. Khakimova D.M., Maksudova A.N., Salikhov I.G. Renal functional reserve and tubular renal function in patients with diabetes mellitus type 2. Sakharnyy diabet, 2011, no. 2, pp. 84-87 (in Russ.).

32. Polivoda S.N., Cherepok F.F., Kulinich R.L. Evaluation of renal function as a predictor of antihypertensive therapy in patients with hypertensionu. Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2005, no. 3, pp. 90-95 (in Russ.).

Особенности функционирования почек здоровых людей в условиях гиперфильтрации Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

казателей и пришли к выводу о том, что действительно снижение пульсового давления соответствует нарастанию сброса крови по АВФ. Таким образом, можно рекомендовать простой и доступный в общеклинической практике показатель — снижение пульсового давления в качестве косвенного признака повышения шунтового кровотока. Последнее является показанием для доп-плерографического измерения кровотока по АВФ и последующего принятия решения о необходимости хирургической коррекции АВФ.

ОБСУЖДЕНИЕ

При терминальной ХПН сердце функционирует в условиях выраженной анемии, дизэлект-ролитемии, метаболического ацидоза. Повышенную нагрузку на миокард определяют артериальная гипертония и перегрузка объемом за счет гипергидратации. Не представляется возможным исключить влияние на миокард уремической интоксикации. В терминальной стадии ХПН воздействие на миокард вышеперечисленных факторов достигает максимальных значений. У большинства больных к этому этапу ХПН формируется выраженная гипертрофия левого желудочка с признаками умеренной дилатации. Применение программного гемодиализа вносит определенную стабилизацию в прогрессирова-ние ХПН, однако механизмы, приводящие к нарушениям сердечно-сосудистой системы, продолжают функционировать. Наложение АВФ создает дополнительную нагрузку на миокард в виде шунтового сброса крови, что усугубляет перегрузку объемом. При сопоставлении показателей внутрисердечной гемодинамики и величины сброса крови по АВФ у пациентов с признаками СН с таковыми у больных без ее наличия нами установлено, что у них достоверно больше сердечный выброс, более выражены нарушения систолической функции в сочетании с нарушением способности к расслаблению. Общее периферическое сопротивление у больных с СН достоверно ниже, чем у пациентов без СН. В отличие от больных 2-й группы у них выраженность гипертрофии миокарда не адекватна объёму полости левого желудочка.

Хирургическая операция, в результате которой достоверно снижается кровоток по АВФ и, соответственно, венозный возврат к сердцу, приводит к ликвидации клинических признаков сердечной недостаточности. Происходит уменьшение сердечного выброса, при улучшении систолической функции левого желудочка, при этом уменьшаются размеры левых камер сердца и масса миокарда левого желудочка. Сохраняются гипертрофия стенок левого желудочка и нару-

шения его диастолического расслабления, т.е. имеется нарушение адаптации гипертрофированного миокарда к нагрузке объёмом с развитием систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Избыточный кровоток по артериовенозной фистуле приводит к развитию сердечной недостаточности, ригидной к консервативной терапии и дегидратационной терапии во время сеансов гемодиализа.

2. Величина кровотока по артериовенозной фистуле достоверно зависит от длительности функционирования соустья.

3. Косвенным признаком повышения шунтового сброса по артериовенозной фистуле может служить снижение пульсового давления, что является показанием к допплерографическому исследованию.

4. Хирургическая коррекция избыточного кровотока по артериовенозной фистуле у больных с признаками сердечной недостаточности приводит к ликвидации последних, при этом нормализуется систолическая функция левого желудочка, но сохраняются нарушения диастолического расслабления гипертрофированного миокарда.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков, В.А. Сандриков. —Т. V,— Видар, 1998.-360 с.

2. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардио-графия,—М., 1993,— 347 с.

3. Kunz К., Dimitrov Y., Muller S. et al. Uremic cardiomyopathy // Nephrol. Dial. Transplant.—1998,— Vol. 13, № 4. —P. 39—43.

4. London G.M., Fabiani F. Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echocardiographic insights // Cardiac dysfunction in chronic uremia / P.S. Parfrey, J.D. Harnett Norwell.—1992. — № 8. —P. 117—137.

5. Melki Ph., Boyer J.Ch., Belin X. et al. Place actuelle de I’echo-doppler dans la prise en change diagnostique et therapeutique des stenoses des abords vasculaires de I’hemodialys // Sang.thrombose, vaisseaux.—1996. —Vol. 8, № 5,— P. 275—284.

6. Schrier R.W., Niederberger M. Paradoxes of body fluid volume regulation in health and disease; a unifying hypothesis//Western J.Med., 1994,—№ 161,—P. 393—408.

7. Scholz R.W., Settmacher U. Der adequate AV— Gefabzugang.— Munchen, 1995.—S. 81.

8. Young PR., Rohr M.S., Marterre W. I. jr. High-outpunt cardiac failure secondary to a brachiocephalic arteriovenous hemodialysis fistula: two cases // Amer. Surg.—1998. — Vol. 64, № 3.-P. 239—241.

Поступила в редакцию 08.12.99 г.

© Коллектив авторов, 2000 УДК 612.461.23.02

A.Г.Кучер, А.М.Есаян, Ю.А.Никогосян, Ю.А.Ермаков,

B.А.Константинова, Л.Н.Куколева, И.Г.Каюков

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПОЧЕК ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРФИЛЬТРАЦИИ

A.G.Kucher, A.M.Essaian, Yu.A.Nikogosyan, Yu.A.Ermakov, V.A.Konstantinova, L.N.Kukoleva, I.G.Kayukov

SPECIFIC FEATURES OF THE FUNCTIONING OF KIDNEYS IN HEALTHY SUBJECTS UNDER CONDITIONS OF HYPERFILTRATION

Курс нефрологии и диализа, Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия

РЕФЕРАТ

Состояние гломерулярной гиперфильтрации у здоровых людей, вызванное нагрузками растительным и животным белком, а также мочевиной, ассоцирешалось с достоверным нарастанием диуреза и абсолютной экскреции креатинина, мочевины, калия, натрия, кальция, хлора, неорганического фосфора и осмотически активных веществ. На фоне гиперфильтрации экскретируемые фракции всех изученных ингредиентов, кроме кальция, значимо не изменялись. Уровень фракционной экскреции последнего достоверно снижался. Полученные данные позволяют полагать, что гиперфильтрация, полученная в результате примененных приемов, приводит к резкому усилению нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек. Не исключено, что изменения химического состава тубуляр-ной жидкости и канальцевого транспорта различных веществ (прежде всего мочевины, кальция и хлора), возникающие при гиперфильтрации, в какой-то мере сами могут быть ответственными за становление данного феномена.

Ключевые слова: почки, здоровые лица, нагрузочные пробы, белок, мочевина, аминокислоты, гиперфильтрация.

ABSTRACT

The state of glomerular hyperfiltration in healthy subjects caused by loading with vegetable and animal proteins and with urea was associated with a significant increase of diuresis and absolute excretion of creatinine, urea, potassium, sodium, calcium, inorganic phosphorus and osmotically active substances. Against the background of hyperfiltration the excreted fractions of all the ingredients but calcium were not reliably changed. The level of calcium fraction excretion was reliably decreased. The data obtained suggest that hyperfiltration resulting from the methods used leads to a dramatic enhancement of loading not only on glomerules, but also on the tubular apparatus of the kidneys. It can’t be excluded that changes in the chemical composition of the tubular liquid and tubular transport of various substances (first of all urea, calcium and chlorine) appearing in hyperfiltration can be responsible in certain extent for the development of this phenomenon.

Key words: kidneys, healthy subjects, loading tests, protein, urea, amino acids, hyperfiltration.

ВВЕДЕНИЕ

В предыдущем сообщении [3] мы рассмотрели особенности функциональной реакции почек здоровых людей на острые пероральные нагрузки различными дозами растительного (соевого) и животного белка, комплексом синтетических ами-но- и кетокислот (кетостерил) и мочевиной. При этом отчетливая гиперфильтрационная реакция была зарегистрирована в выборках испытуемых, получавших мясо (в дозах, эквивалентных 1,0 и 0,5 г белка на 1 кг идеальной массы тела—ИМТ),

соевого изолята (1,0 г белка на 1 кг ИМТ) и мочевину (в количестве, соответствующем 1,0 г белка на 1 кг ИМТ). В такой ситуации увеличение скорости клубочковой фильтрации обычно сопровождалось нарастанием абсолютной, но не фракционной экскреции электролитов и осмотически активных веществ. При этом, во многих чертах функциональные последствия гиперфильтации в сериях наблюдений с той или иной степенью увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) оказались довольно сходными [3]. Поэтому в

настоящей работе мы предприняли попытку более подробно проанализировать те общие закономерности функционирования почек, которые возникают в условиях гиперфильтрации вне зависимости от того, каким путем она вызвана.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Всего в исследованиях принимали участие 10 практически здоровых лиц (3 женщины и 7 мужчин) в возрасте от 20 до 48 лет. Выполнены 7 серий опытов, с однократными пероральны-ми нагрузками различными видами белка, мочевиной и аминокислотами. В первую серию (1-я группа наблюдения) вошли 7 испытуемых, получавших соевый изолят SUPRO 760 (Protein Techn. Int., USA) из расчета 1,0 г белка на 1 кг идеальной массы тела. Во 2-й (п=7) — назначали «красное мясо» (говядина) в том же белковом эквиваленте. <0,02

<0,081

3-6 uPd <0,004 <0,004

Примечание. Достоверных различий между другими группами наблюдения с помощью дискримантного анализа не обнаружено.

Порядок выполнения данных исследований подробно описан нами ранее [2,4].

В пробах сыворотки крови (Р) и мочи (U) устанавливали концентрации эндогенного креати-нина (CR), мочевины (UR), калия, натрия, кальция, хлора, неорганического фосфора и осмоляль-ности (osm).

По общепринятым правилам рассчитывали: минутный диурез (Vs), величины абсолютной (UxD, ммоль/2 ч) и фракционной экскреции (ЕРх, %), концентрационные индексы (Ux/Px) и клиренсы (Сх, мл/мин), а также отношения концентрация хлора в моче/концентрация мочевины в моче (UC1/UUR) и концентрация хлора в моче/ос-моляльность мочи (IL/U ). Величины всех

v С1 osm’

клиренсовых параметров приводили к стандартной площади поверхности тела.

Для статистической обработки использовали t-критерий Стьюдента для парных сравнений, линейный корреляционный анализ, коэффициент ранговой корреляции Кенделла, а также многомерные статистические методы. Все математические операции выполняли с помощью стандартного пакета Statistica for Windows, версия 5.0 (StatSoft Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Как уже отмечалось в нашем предыдущем сообщении, наиболее отчетливый прирост клиренса креатинина имел место в 1, 2, 4-й и 5-й группе наблюдения (см. [3, рис. 5]). Поэтому из испытуемых данных выборок была сформирована общая субгруппа, в которую вошли всего 28 наблюдений (по 7 человек в каждой из 4 серий с зарегистрированной отчетливой гиперфильтрацией). При этом в анализ были включены результаты исследования функционального состояния почек, полученные в пробе с наибольшими величинами клиренса креатинина (CCR) независимо от того, в каком из двух нагрузочных периодов (втором или третьем) достигался данный максимум. Возможность такого объединения была в известной мере подтверждена с помощью дискриминантного анализа.

При данном подходе было показано, что в условиях максимальной гиперфильтрации по характеристикам функционального состояния почек можно было достаточно надежно отличить 2-ю группу от 3-й и 3-ю от 5-й и 6-й (табл. 1). Однако заметных межгрупповых различий между 1-й и 2-й, 1 -й и 4-й, 1 -й и 5-й, 2-й и 5-й, 4-й и 5-й по функциональным параметрам не наблюдалось (см. табл. 1). Из числа основных групп наблюдения, вошедших в объединенную выборку, с известной долей уверенности можно было только отличить 2-ю от 4-й по уровнями осмоляльности сыворотки крови, отношению концентрации хлора в моче к

концентрации мочевины в моче и концентрационному индексу кальция (см. табл. 1).

Состояние гиперфильтрации, по сравнению с вненагрузочным периодом, характеризовалось достоверным нарастанием концентраций мочевины и неорганического фосфора в сыворотке крови (табл. 2). Напротив, сывороточный уровень калия снижался (см. табл. 2). Наблюдалось также значимое уменьшение мочевых концентраций кальция и хлора (см. табл. 2). Существенно, что в данной ситуации отмечалось довольно заметное нарастание диуреза, а также величин абсолютной экскреции всех изученных химических составляющих мочи: креатинина, мочевины, калия, натрия, кальция, хлора, неорганического фосфора и осмотически активных веществ (см. табл. 2). В то же время в пробе с максимальной гиперфильтрацией, по сравнению с условиями

Таблица 2

Показатели функционального состояния почек во вменагрузочном периоде и в пробе с максимальной гиперфильтрацией

Показатели Вненагрузочн ый период Максимальная гиперфи льтра цин р

Рип> ММОЛЬ/Л 5,10±0. мл/мин 88,3 ±5,2 127,6±5,5 <0,0001

С , мл/мин 50,1 ±4,6 61,4 ±3,4 <0,03

С мл/мин 11,3±1,17 18,6±1,78 <0,0001

С мл/мин 0,ЭЗ±0,12 1,45±0,11 <0,001

С(У мл/мин 1,5В±0,18 2,07+0,17 <0,005

С, мл/мин 2,21 ±0,21 3,55+0.23 <0.05

в*.% 1,15±0,16 0,865±0,11 <0,05

4*4* 0,77±0,09 0,58±0,05 <0.04

ис/и„т 0,25±0,01 0,21+0,01 <0,001

Примечание. Приведены только достоверно различающиеся показатели.

обычного режима, выявлялись существенно меньшие значения концентрационных индексов кальция и хлора. Поведение величин клиренсов исследованных компонентов мочи в общем соответствовало изменениям показателей абсолютной экскреции, хотя достоверного увеличения клиренсов кальция и неорганического фосфора зарегистрировано не было (см. табл. 2). Как и при анализе динамики функционального состояния почек в каждой из групп наблюдения в отдельности [3] отмечено мало изменений параметров фракционной экскреции. Только экскретируемая фракция кальция в пробах с максимальными величинами клиренса креатинина оказалась достоверно ниже, чем в контрольном периоде (см, табл. 2). Наконец, при гиперфильтрации установлено уменьшение отношения концентрация хлора в моче/концентрация мочевины в моче или концентрация хлора в моче/осмоляльность мочи (см. табл. 2),

На следующем этапе были рассмотрены взаимоотношения между величинами клиренса креатинина и показателями функционального состояния почек, как во вненагрузочных условиях, так и при гиперфильтрации.О +0,29 0,027

дС<*-дСин +0,31 0,02

дСсв — дСк +0,42 <0,002

ДСС«-ДСна +0,28 0,038

дСс » дСс +0,27 0,044

дсот-дсР +0,27 0,045

ДС — ДС оят +0,29 0,028

фильтрации прослеживались обратные зависимости между креатининовым клиренсом и экскре-тируемыми фракциями воды, мочевины, хлора и осмотически активных веществ (см. табл. 4).

Наконец, с помощью коэффициента ранговой корреляции Кенделла были прослежены взаимосвязи между приростами (Д) клиренса креатинина и параметров функционального состояния почек. Оказалось, что величины нарастания Сск достоверно обратно коррелируют с изменениями концентрации кальция в сыворотке крови (табл. 5) и — прямо с абсолютной экскрецией креатинина, калия, хлора, осмотически активных веществ, а также с вариациями значений клиренсов практически всех исследованных веществ, кроме кальция (см.табл. 5)

ОБСУЖДЕНИЕ

Рассматривая общие закономерности функционирования почек в условиях гиперфильтрации, следует обратить внимание на то, что данное состояние прежде всего сопровождается усилением абсолютной экскреции ионов и осмотически активных веществ (см. табл.2). При этом, однако, экскретируемые фракции большинства изученных химических компонентов мочи (кроме кальция) не изменяются (см. табл. 2). Сам факт казалось бы пропорционального увеличения СКФ и абсолютной экскреции большей части исследованных составляющих мочи указывает, однако, не только на увеличение фильтрационной нагрузки на клубочки (фильтрационного заряда того или иного вещества), но и существенное нарастание реабсорбции в пересчете на одну канальцевую клетку. Действительно, логично представить, что количество клеток, обеспечивающих процесс реабсорбции, не меняется (по крайней мере, если применяемые нагрузки не включают в работу «дремлющие» нефроны, наличие которых, с точки зрения современных представлений о регуляции почечной гемодинамики, выглядит достаточно маловероятным). В такой ситуации возрастание СКФ с примерно пропорциональным, но не опережающим увеличением абсолютной экскреции вызовет неизбежное увеличение и абсолютной реабсорбции соответствующего ингредиента. Именно поэтому одна тубулярная клетка будет вынуждена транспортировать большие количества данного вещества. Негативные последствия такой перегрузки как клубочков, так и канальцев (особенно длительной) в настоящее время не оставляют сомнений.

Стоит обратить внимание и на исчезновение ряда достоверных корреляций между клиренсом креатинина и показателями функционального состояния почек и появления новых связей на фоне гиперфильтрации по сравнению с вненагру-зочными условиями (сравни табл. 3 и 4). Эти

результаты, на наш взгляд, могут отражать определенную «разбалансировку» между процессами гломерулярной ультрафильтрации и канальцевой реабсорбции при значительном увеличении СКФ.

Ситуация с изменениями почечного транспорта кальция в условиях гиперфильтрации у здоровых людей заслуживает отдельного рассмотрения. Здесь нарастание абсолютной экскреции данного элемента сопровождается снижением его экскретируемой фракции (см. табл.2), т. е. перегрузка тубулярных клеток этим катионом оказывается относительно большей по сравнению, например, с перегрузкой натрием или калием. Следует отметить и то, что, согласно полученным нами данным (см. табл. 5), изменения уровня кальция в сыворотке крови оказались достоверно связанными с нарастанием клиренса креатинина. При этом при низких или даже отрицательных приростах величин концентрации общего кальция сыворотки увеличение Сск было наибольшим. На основе описанных выше результатов, безусловно, нельзя выстроить логически сколько-нибудь безупречную схему, объясняющую выявленные взаимоотношения, но можно высказать некоторые предположения. Во-первых, не исключено, что примененные в данной работе нагрузки белком и его дериватами способны оказывать непосредственное влияние на гомеостаз и (или) почечный транспорт кальция. Тогда, учитывая важную роль ионов кальция в регуляции почечной гемодинамики как за счет прямых миогенных эффектов на гломерулярные артериолы, так и участия в реализации механизма канальце-клубочковой обратной связи [7, 9], допустимо предположить, что такие сдвиги в гомеостазе и тубулярном транспорте кальция могут участвовать в развитии феномена гиперфильтрации. Во-вторых, возможна и другая интерпретация. Нельзя исключить, что гиперфильтрация сама по себе может привести к тем изменениям почечного транспорта кальция, которые и были зарегистрированы в настоящем исследовании. Провести четкую грань между этими двумя предположениями, на основании полученных данных, не представляется возможным. Неясными остаются и пути, по которым нагрузки белком и его дериватами могут воздействовать на гомеостаз кальция. Наконец, на основе современных представлений о функционировании механизма канальце-клубочковой обратной связи [7], можно предположить, что нарастание фракционной реабсорбции кальция на фоне применя-мых нагрузок, наоборот, служит фактором, ограничивающим неконтролируемый рост скорости клубочковой фильтрации. Об этом же могут косвенно свидетельствовать большие величины нарастания клиренса креатинина при небольших или отрицательных приростах концентрации каль-

ция в сыворотке крови (см. табл.5). В этом случае относительно меньшее увеличение фильтрационного заряда кальция будет снижать потенциальный плацдарм его тубулярной реабсорбции и, в конечном итоге, ограничивать рост концентрации данного элемента в цитозоле канальцевых клеток. Кроме того, относительная «гипокальциемия» у лиц с максимальным повышением клиренса креатинина может создавать условия для уменьшения входа кальция в гладкомышечные клетки клубочковых сосудов, способствуя ихдилатации. Однако из-за очень высокого градиента внеклеточный кальций/ внутриклеточный кальций последний механизм представляется менее вероятным.

В любом случае, учитывая возможные отрицательные последствия длительной перегрузки почечных клеток кальцием у больных с хроническим гломерулонефритом [1] или диабетической нефропатией [8] — состояния, патогенез которого во многом связан с первично развивающейся гиперфильтрацией — нельзя исключить, что повреждающее действие последней на почки в какой-то мере реализуется за счет изменений ренального транспорта данного катиона.

Механизмы развития гломерулярной гиперфильтрации при нагрузках белком и аминокислотами остаются неясными. Обсуждается возможность участия ряда факторов: активации секреции глюкагона, усиление синтеза оксида азота вследствие повышения доставки Ь-аргинина, содержащегося в белке, к местам образования N0 в почках, подавление активности механизма канальце-клубочковой обратной связи [4, 5, 10, 11]. Не исключают и прямого вазодилататорного воздействия аминокислот, в том числе не только Ь-арги-нина, на приносящую артериолу [11]. Несомненных доказательств справедливости каждой из этих точек зрения нет. Спорными остаются и представления о конкретных путях реализации гиперфильтрационной реакции в почках при усиленном потреблении протеинов. Одни предполагают, что избыток аминокислот приводит к заметному снижению сопротивления как в афферентной, так и в эфферентной артериолах при неизменных величинах транскапиллярного гидростатического градиента и коэффициента гломерулярной ультрафильтрации, т. е. гиперфильтрация в ответ на нагрузку аминокислотами является следствием нарастания почечного плазмотока, связанного с вазодилатацией [5]. Другие, не отрицая роли общей гломерулярной вазодилатации в увеличении почечного кровотока на фоне нагрузки белком, основное значение в увеличении СКФ отводят преимущественному уменьшению тонуса приносящей артериолы [10].

В свое время при исследовании только двух групп здоровых лиц, получавших нагрузки мясом и соевым изолятом в эквиваленте 1,0 г белка на

Ингибиторы АПФ при хронической болезни почек: выбор препарата в зависимости от риска кардиоваскулярных или ренальных событий

Д.Д. Иванов, кафедра нефрологии Национальной академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

В 2005 г. II съездом нефрологов Украины утверждены термины «хроническая болезнь почек» (ХБП) для взрослых пациентов и «хроническое заболевание почек» для детей. Эти термины носят собирательный характер и сходны с понятиями ишемической болезни сердца (ИБС) и хронического неспецифического заболевания легких. Целесообразность их введения в нефрологии обусловлена необходимостью указания на прогрессирующее течение заболеваний почек, длящихся более 3 мес или изначально сопровождающихся снижением функции почек [11].
Стадии ХБП в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой на основании определения уровня креатинина крови, представлены в таблице 1. Следует отметить, что формулы расчета СКФ (C-G, MDRD) [11, 13] исключают возможность выявления гиперфильтрации, которая наблюдается на ранних этапах нарушения функции почек и рассматривается как функциональная компенсация. Например, гиперфильтрация характерна для первой стадии диабетической нефропатии и диагностируется при реносцинтиграфии почек либо в традиционной пробе Роберга–Тареева [11, 12].
Ежегодный прирост количества больных с диализной хронической почечной недостаточностью (ХПН) – ХБП 5-й ст. составляет около 100 человек на 1 млн населения (60-150). В то же время пациентов со всеми степенями ХБП примерно в 100 раз больше [8, 13]. Например, имеются данные о распространенности ХБП в Великобритании, полученные в исследовании NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) (табл. 2).
При подозрении на наличие ХБП руководство NKF KDOQI рекомендует [9]:
1) определить уровень креатинина крови для последующего расчета СКФ;
2) провести анализ мочи на наличие альбуминурии.
Данные рекомендации исходят из того, что наиболее часто ХБП сопровождается снижением СКФ и наличием микроальбуминурии. Согласно результатам исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% лиц с диабетом и 43% пациентов с гипертензией при отсутствии протеинурии отмечается СКФ менее 30 мл/мин. У 20% больных диабетом и 14,2% лиц с гипертензией без диабета имеет место СКФ менее 60 мл/мин, а количество таких пациентов увеличивается с возрастом. Результаты исследования свидетельствуют, что истинная распространенность ХБП значительно выше. При этом показанием для направления больного к нефрологу является уровень креатинина 133-177 ммоль/л (или СКФ менее 60 мл/мин).
Для определения стадии ХБП рекомендуется использовать производное величины уровня креатинина крови, а именно расчетную СКФ. Использование величины СКФ, а не сывороточного креатинина, имеет под собой ряд оснований. Взаимосвязь между концентрацией креатинина и СКФ нелинейная, поэтому на ранних стадиях ХБП при очень близких значениях уровней сывороточного креатинина величины СКФ могут различаться почти в два раза (рисунок). В связи с этим СКФ следует рассматривать как гораздо более чувствительный показатель функционального состояния почек.

В нефрологии сформулирован ряд принципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:
1. Достижение целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут [3, 9].
2. Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Сроки уменьшения протеинурии в два раза не должны превышать 6 мес (J. Redon, 2006) [4].
3. Достижение целевого уровня АД и ликвидация протеинурии являются независимыми задачами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных средств с соблюдением определенной последовательности [5, 7].
4. Препараты выбора (как правило, в комбинации) в такой последовательности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сартаны, диуретики/моксонидин, селективные блокаторы кальциевых каналов, селективные β-адреноблокаторы. Среди кальциевых блокаторов предпочтение отдают дилтазему (верапамилу), фелодипину, леркандипину, среди β-адреноблокаторов – невибололу, карведилолу, бисопрололу и метопролола сукцинату [9, 10].

Возможны три варианта исходов лечения ХБП:
1) обратное развитие ХБП (если рСКФ>60 мл/мин) [1];
2) стабилизация ХБП со значительным удлинением додиализного периода;
3) продолжающееся прогрессирование ХБП до диализной ХПН.
Пациенты с ХБП 1-4-й ст. имеют в 6-12 раз больший риск умереть, чем дожить до терминальной стадии [6]. В пятилетнем наблюдении 27 998 больных с ХБП 3-й ст. смерть наступила у 24,3% пациентов. При этом риск смерти от кардиоваскулярных событий выше возможности прогрессирования до терминальной ХПН [5]. Риск развития кардиоваскулярных событий возрастает при снижении СКФ менее 90 мл/мин [10].
Каковы основные причины смерти пациентов? Ответ на этот вопрос получен в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (табл. 3, 4).
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2006 г. для подтверждения диагноза ИБС изначально предлагается использовать такие неинвазивные методы: ЭКГ с физической нагрузкой, стресс-ЭХО или перфузионную миокардиальную сцинтиграфию. Очевидно, эти методы могут быть имплементированы для пациентов с ХБП для оценки риска кардиоваскулярных событий.
Необходимость профилактики развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы следует учитывать при подборе препаратов для антигипертензивной терапии и ликвидации протеинурии (т.е. замедления прогрессирования ХБП). В этой связи ИАПФ как основная группа выбора, вероятно, ранжируются с учетом не только их классового ренопротекторного эффекта, но и внутриклассовых различий на основе доказательной базы относительно предотвращения кардиоваскулярных событий. Следовательно, при назначении ИАПФ при сохранной функции почек, очевидно, предпочтение необходимо отдавать препаратам, имеющим доказательную базу относительно предотвращения кардиоваскулярных событий, а по мере снижения функции почек – ИАПФ с нефропротекторными свойствами.
В рекомендациях NKF (2004) и ESC (2004) ингибиторы АПФ определены как препараты выбора для лечения гипертензии при диабете, диабетической нефропатии, дисфункции левого желудочка и всех хронических болезнях почек. При этом фактически признается классовый эффект ИАПФ в снижении АД (ESC, 2004; NKF, 2004) и протеинурии (NKF, 2004).
Доказательная база ИАПФ при ХБП представлена для рамиприла (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лизиноприла (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолаприла (COOPERATE), беназеприла (AIPRI), эналаприла (DETAIL). Для этих ИАПФ (кроме беназеприла) в рекомендациях Европейского общества кардиологов указаны начальные и целевые дозы по лечению сердечной недостаточности.
У пациентов с начальной нефропатией при сахарном диабете 1 типа доказательную базу (уровень доказательности 1А) имеют каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и рамиприл. При поздней нефропатии сахарного диабета 1 типа доказательную базу имеет только каптоприл. При ранней диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета 2 типа рамиприл и эналаприл снижают частоту комбинированной конечной точки – инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти [8, 14].
Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004), а также при стабильной стенокардии, асимптомной или подозреваемой ИБС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендованы рамиприл и периндоприл. Последний проявляет хорошую эффективность и у лиц пожилого возраста (PREAMI). Однако при этом следует помнить о субклиническом нарушении функции почек, выявляемом по расчетной СКФ, у этой категории пациентов. В этой связи назначение периндоприла требует консультации нефролога. Вместе с тем комбинация ИАПФ с препаратами, не относящимися к нефропротекторной группе (амлодипин – ASCOT, атенолол/нитрендипин; G.M. London, 2001), приводит к снижению рисков развития нефатального инфаркта миокарда, фатальных коронарных событий, поражения почек и смертности.
Таким образом, назначение ИАПФ при ХБП обусловлено влиянием препарата на кардиоваскулярные риски, определяющие выживаемость пациента. Практическими критериями эффективности ИАПФ являются нормализация АД и ликвидация протеинурии/альбуминурии как одного из проявлений эндотелиальной дисфункции. Среди препаратов, имеющих доказательную базу, в Украине доступны эналаприл, рамиприл и периндоприл. Все они имеют преимущественно почечный путь элиминации, что, очевидно, определяет их высокую ингибирующую активность на тканевый ангиотензин II (аналогия с неселективными β-адреноблокаторами) и одновременно является их слабой стороной при прогрессирующем снижении СКФ, вынуждая уменьшать дозу при креатинине крови более 221 ммоль/л (ESC, 2004) или переходить на ИАПФ с внепочечным путем выведения (моноприл, квадроприл, моэксиприл). Продолжение терапии ИАПФ в терапевтической дозе при выраженном нарушении функции почек также снижает кардиоваскулярные риски и протеинурию, однако сопровождается повышением уровня креатинина крови [2]. В этой связи при подозрении на нарушение функции почек целесообразно рассчитывать скорость клубочковой фильтрации. ИАПФ следует применять в ранние сроки развития ХБП, что позволяет сделать ее обратимой и снизить кардиоваскулярную смертность.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что выбор ИАПФ при хронической болезни почек определяется рисками кардиоваскулярных или ренальных событий. При сохранной функции почек и наличии гипертензии, сердечной недостаточности и ИБС, а также у постинфарктных больных доказательная база позволяет применять рамиприл и периндоприл для повышения выживаемости пациентов. При ХБП, сопровождающейся ренальными рисками (снижение СКФ, диабет), предпочтение следует отдавать ИАПФ с двойным путем элиминации почки/печень. Несмотря на снижение эффекта, препараты с непочечным путем выведения (моэксиприл) наиболее безопасны. Усиление антигипертензивного и антипротеинурического действий достигается комбинацией ИАПФ и сартана.

Литература
1. Иванов Д.Д. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП? // Нефрология. – 2006. – Т. 10. – № 1. – С. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Long-term tolerance of perindopril in hypertensive patients with impaired renal function. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
4. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. – 63 p.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. – P. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent: which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
8. Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. The glomerular filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4):478-483.
11. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічний сайт).
15. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Суточный ритм артериального давления и функция почек у мужчин с эссенциальной артериальной гипертензией | Фомина

1. Алешин С. Метаболический синдром X: состояние высокого риска. Ортомолекулярная медицина 2003.

2. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Артериальная гипертензия и гипотензия. Болезни сердца и сосудов у детей. Под ред. Н.А. Белоконь и М.Б. Кубергер. Москва «Медицина» 1987; 2: 136-56.

3. Богданова М.М. Структурно-функциональное состояние крупных артерий и сердца по данным двухмерного импульсного допплер-сканирования у больных артериальной гипертонией в процессе диспансерного наблюдения. Автореф дисс канд мед наук. Москва 1989.

4. Бойцов С.А., Линчак P.M. Молекулярная организация генов ангиотензин-превращающего фермента и рецепторов 1-го типа ангиотензина II и состояние регионарной гемодинамики при артериальной гипертензии 1-й степени у молодых мужчин. Кардиология 2003; 5: 37-41.

5. Зелвеян Н.А., Ощепкова Е.В., Буниатян М.С. и др. Суточный ритм артериального давления и состояние органов-мишеней у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Тер архив 2001; 2: 33-8.

6. Зелвеян П.А, Ощепкова Е.В., РогозаА.H. и др. Уровень артериального давления в ночные часы и ранние изменения структуры левого желудочка у больных с мягкой АГ. Тезисы докладов V конгресса «Человек и лекарство». Москва 1998; 79.

7. Кутырина И.М., Михайлов А.А. Почки и артериальная гипертензия. Нефрология (руководство для врачей). Под ред. И.Е. Тареевой. Москва «Медицина» 2000; 164-87.

8. Ледяев М. Я., Королева М. М., Мусатова Ю. А., Моисеева С. Л. Суточное мониторирование артериального давления и поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии у подростков. Лечащий врач 2003; 6: 32-3.

9. Шакирова Г.О., ОщепковаЕ.В., Рогоза А.Н. и др. Барорецепторный контроль и суточная вариабельность АД у больных с мягкой артериальной гипертонией и гемодинамически незначимым атеросклеротическим поражением сонных артерий. Кардиология 1992; 32: 11-8.

10. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распростаненность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Проф заболев укреп здор 2001; 2: 3-7.

11. Шилов А.М., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е., Чубаров М.В. Артериальная гипертензия и метаболический синдром Х. РМЖ 2003; 11(21): 1145-9.

12. Bristow J, Honour A, Pickering T, et al. Cardiovascular and respiratory changes during sleep in normal and hypertensive subjects. Cardiovasc Res 1969; 3: 476-95.

13. Daniels SR, Lipman MJ, Burke MJ, et al. Determinants of retinal vascular abnormalities in children and adolescents with essential hypertension. J Human Hypertens 1993; 7: 223-8.

14. Di lorio A, Marini E, Lupinetti M, et al. Blood pressure rhythm and prevalence of vascular events in hypertensive subjects. Age Ageing 1999; 28: 23-8.

15. Kaplan NM. Kaplan’s clinical hypertension. N.M.Kaplan a.o. 8th ed. Philadelphia. Baltimore. New York. Lippincott Williams&Wilkins 2002; 550

16. Leeuw P, Leeuwen S, Birkenhager W. Effect of sleep on blood pressure and its correlates. Clin Exp Hypertens 1985; 7: 179-86.

17. Mancia G. Clinical use of ambulatory blood pressure. Am J Hypertens 1989; 2: 505-45.

18. Mehta S, Walsh J, Goldberg A, et al. Increasing daytime vascular resistance with progressive hypertension in ambulat patients. Am Heart J 1987; 113: 1: 156-62.

19. Muiesan M, Pasini G, Salvetti M, et al. Cardiac and vascular structural changes: prevalence and relation to ambulatory pressure in middle-aged general population in Northern Italy: the Vobarno Study. Hypertension 1996; 27: 1046-52.

20. Pierdomenico S, Lapenna D, Guglielmi M, et al. Arterial disease in dipper and nondipper hypertensive patients. Am J Hypertens 1997; 10: 511-8.

21. Sihm I, Schroeder P, Oalkjer C, et al. Absence of nocturnal blood pressure drop in essential hypertension indicates severely in¬creased left ventricular mass and media/lumen ratio of peripheral resistance vessels. J Hypertens 1994; 12(Supple 3): 125-6.

22. Van de Borne P, Leeman M, Primo G , et al. Reappearance of a normal circadian rhythm of blood pressure after cardiac transplantation. Am J Cardiol 1992; 69: 794-801.

Терапия » Поражение почек при ожирении: варианты течения, механизмы развития

Поражение почек при ожирении: варианты течения, механизмы развития

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2019.6.87-93

И.Н. Бобкова, С.С. Гуссаова, Е.В. Ставровская

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Поражение почек при ожирении – сложный многофакторный процесс. Он включает прямые, непосредственно связанные с ожирением факторы, определяющие развитие специфической, ассоциированной с ожирением гломерулопатии, а также целый ряд сопутствующих ожирению состояний (инсулинорезистентность, метаболический синдром, сахарный диабет, дислипидемия, гиперурикемия, артериальная гипертония), которые предрасполагают к развитию хронической болезни почек. Воздействие ожирения на почки также проявляется увеличением частоты нефролитиаза и злокачественных новообразований почек.

Одним из ведущих патофизиологических механизмов поражения почек при ожирении являются нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием гиперфильтрации и ее последствий, обусловленные наличием относительной олигонефронии, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Важная роль принадлежит непосредственному влиянию жировой ткани на почки, связанному с эндокринной активностью продуцируемых адипоцитами веществ – адипоцитокинами. Они запускают воспаление, оксидативный стресс, апоптоз, активируют РААС. Токсическое действие на почки оказывают и эктопические отложения жира, расположенные внутриклеточно, периваскуляно, в почечном синусе.

В обзоре подробно обсуждены молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушений почечной гемодинамики, липотоксичности, инсулинорезистентности при ожирении, описаны разные варианты поражения почек, сделан особый акцент на специфическом поражении почек – ассоциированной с ожирением гломерулопатии.

Литература

1. Самородская И.В. Новая парадигма ожирения. Проблемы эндокринологии. 2014; 5: 43–48.
2. Lifshitz F., Lifshitz J.Z. Globesity: the root causes of the obesity epidemic in the USA and now worldwide. Pediatr Endocrinol Rev. 2014; 12(1): 17–34.
3. Obesity and overweight. Fact sheet. Geneva: World Health Organization, June 2016. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ Accessed February 28, 2017.
4. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet. 2014; 384(9945): 766–81.
5. Mascali A., Franzese O., Nistico S. et al. Obesity and kidney disease: beyond the hyperfiltration. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016; 29(3): 354–63.
6. Ковесди Ч., Фурс С., Зоккали К. Ожирение и заболевания почек: скрытые последствия эпидемии. Нефрология. 2017; 21(2): 10–19.
7. D’Agati V., Chagnac A., de Vries A. et al. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol. 2016; 12(8): 453–71.
8. Tianhua X., Zitong S., Li Y. Obesity-related glomerulopathy: pathogenesis, pathologic, clinical characteristics and treatment. Front Med. 2017, 11(3): 340–48.
9. Redon J., Lurbe E. The Kidney in Obesity. Curr Hypertens Rep. 2015; 17: 43.
10. de Vries A., Ruggenenti P., Ruan X. et al. Fatty kidney: emerging role of ectopic lipid in obesity-related renal disease. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2014; 2(5): 417–26.
11. Wagner R., Machann J., Lehmann R. et al. Exercise-induced albuminuria is associated with perivascularrenal sinus fat in individuals at increased risk of type 2diabetes. Diabetologia. 2012; 55: 2054–58.
12. Кутырина И.М. Гломерулопатия, ассоциированная с ожирением: механизмы развития, клиническое течение. Теpапевтический архив. 2017; 89(6): 97–101.
13. Tsuboi N., Okabayashi Y., Shimizu A., Yokoo T. The Renal Pathology of Obesity Kidney Int Rep. 2017; 2(2): 251–60.
14. Ogna A., Forni Ogna V., Bochud M. et al. Association between obesity and glomerular hyperfiltration: the confounding effect of smoking and sodium and protein intakes. Eur J Nutr. 2016; 55(3): 1089–97.
15. Chen C.M., Liu Z., Zeng C.H. et al. Podocyte lesions in patients with obesity-related glomerulopathy. AJKD. 2006; 48(5): 772–79.
16. Camici M., Galetta F., Abraham N., Carpi A. Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review. Front Biosci (Elite Ed). 2017; 4: 1058–70.
17. Halberg N., Wernstedt I., Scherer P.E. The adipocyte as an endocrine cell. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(3): 753–68.
18. Ellulu M.S., Patimah I., Khaza’ai H. et al. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017; 13(4): 851–63.
19. Косыгина А. Адипоцитокины в научной и клинической практике. Ожирение и метаболизм. 2011; 11: 32–39.
20. Decleves A., Sharma K. Obesity and kidney disease: differential effects of obesity on adipose tissue and kidney inflammation and fibrosis. Current Opin Nephrol Hyperten. 2015; 24(1): 28–36.
21. Briffa J.F., McAinch A.J., Poronnik P., Hryciw D.H. Adipokines as a link between obesity and chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Dec 15; 305(12): F1629–36.
22. Christou G.A., Kiortsis D.N. The role of adiponectin in renal physiology and development of albuminuria. J Endocrinol. 2014 May; 221(2): R49–61.
23. Frigolet M.E., Torres N., Tovar A.R. The renin-angiotensin system in adipose tissue and its metabolic consequences during obesity. J Nutr Biochem. 2013; 24(12): 2003–15.
24. Chagnac A., Weinstein T., Korzets A. et al. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol Renal Physiol. 2000; 278(5): F817–F822.
25. Siener R., Glatz S., Nicolay C., Hesse A. The role of overweight and obesity in calcium oxalate stone formation. Obes Res. 2004; 12: 106–13.
26. Taylor E.N., Stampfer M.J., Curhan G.C.: diabetes mellitus and the risk of nephrolithiasis. Kidney Int. 2005; 68: 1230–35.
27. Arnold M., Pandeya N., Byrnes G. et al. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-based study. Lancet Oncol. 2015; 16: 36–46.
28. Tsuboi N., Utsunomiya Y., Kanzaki G. et al. Low Glomerular Density with Glomerulomegaly in Obesity-Related Glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(5):735–41/
29. D’Agati V.D., Kaskei F.J., Falk R.J. Focal segmental glomerulosclerosis. New Eng J Med. 2011; 365(25): 2398–411.

Об авторах / Для корреспонденции

Ирина Николаевна Бобкова, д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5. Тел.: 8 (499) 248-41-66. E-mail: [email protected]

Соня Сосланбековна Гуссаова, аспирант кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5. Тел.: 8 (499) 248-41-66. E-mail: [email protected]

Екатерина Викторовна Ставровская, к.м.н., доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5. Тел.: 8 (499) 248-41-66. E-mail: [email protected]

Похожие статьи

Сахарный диабет и почки :: Нефрологический Экспертный Совет

Почему больных с сахарным диабетом направляют к нефрологу?

Дело в том, что примерно у половины больных сахарным диабетом I типа, и у трети пациентов при диабете II типа развивается диабетическая нефропатия. В структуре причин терминальной хронической почечной недостаточности в развитых странах сахарный диабет прочно занимает первое, а в России — третье место. Кроме того у больных сахарным диабетом часто развиваются инфекции мочевыводящих путей, артериальная гипертензия, нефропатии, связанные с нарушением обмена веществ, сосудистые нефропатии. К сожалению, медицина пока не научилась излечивать сахарный диабет, мы лишь можем сводить к минимуму его симптомы. Это уже очень много, ведь до изобретения и внедрения в клиническую практику инсулина больные с диабетом погибали. И даже при применении современных высокоэффективных препаратов, тщательном подборе доз инсулина, скрупулезном соблюдении диеты и возможности постоянно контролировать концентрацию глюкозы и поддерживать ее уровень близким к норме, заболевание все-таки сохраняется и рано или поздно приводит к различным осложнениям.

Почему, несмотря на лечение диабета осложнения все же развиваются?

У здорового человека поджелудочная железа, так же как и другие наши органы, работает постоянно, и чутко реагирует на малейшие изменения уровня глюкозы в крови. Человек поел или поголодал, побегал или полежал на диване, понервничал или простудился, все это отражается на потребности организма в инсулине и на его выработке. А инъекции инсулина при лечении диабета производятся два-три раза в сутки при благополучном течении, и дробно, до 6-8 раз при декомпенсации заболевания. Такой ритм не в состоянии держать под контролем колебания глюкозы между инъекциями, поэтому уровень ее в крови все-таки неоднократно повышается в течение суток. Это и является основной причиной развития осложнений сахарного диабета. Однако это не означает, что лечение сахарного диабета бессмысленно — чем тщательнее выполняются назначения врача, тем длительнее период до развития осложнений и выше качество жизни больного.

Что происходит при поражении почек при сахарном диабете?

Сахарный диабет повреждает почки не каким-то специальным образом, а точно так же как глаза, ноги, сердце и другие органы. Причем у части больных эти повреждения развиваются параллельно, а у части преобладают поражения того или иного органа. Главным повреждающим фактором является повышенное содержание глюкозы в крови. Глюкоза в высоких концентрациях обладает прямым токсическим действием на сосуды почек (а также сетчатку и нервную систему). Кроме того, под воздействием повышенного уровня глюкозы происходит изменение свойств мембран различных клеток, в первую очередь клеток внутренней оболочки артерий. Артерии становятся менее эластичными. И, наконец, высокое содержание глюкозы в крови нарушает структуру гемоглобина, который является переносчиком кислорода (именно поэтому для более точной информации о состоянии контроля над сахарным диабетом рекомендуют определять не просто уровень глюкозы в моче и крови, а содержание гликозилированного, то есть поврежденного глюкозой гемоглобина – чем оно ниже, тем контроль над диабетом лучше). Вследствие всех этих процессов ткани, в частности почечная ткань, начинают страдать от недостатка кислорода. Вступают в действие механизмы, направленные на компенсацию кислородного голодания. Происходит выброс гормонов и других биологически активных веществ, способствующих расширению сосудов, чтобы доставить больше крови, а значит и больше кислорода к тканям. За счет этого организму какое-то время удается поддерживать питание тканей, но поскольку главный повреждающий фактор – повышенный уровень глюкозы – продолжает действовать, наступает предел компенсации, и в сосудах начинают развиваться необратимые изменения. Описанное выше расширение сосудов приводит к тому, что гломерула (почечный клубочек, представляющий собой сплетение сосудов), получает слишком много крови и испытывает постоянно повышенную нагрузку. Поэтому и основной происходящий в почке процесс – фильтрация – превращается в гиперфильтрацию. Гиперфильтрация, как всякая избыточная работа, приводит к преждевременному изнашиванию механизма. В биологических структурах процесс изнашивания, или старения, называется склерозированием. Таким образом, развивается повреждение клубочков, именуемое диабетическим гломерулосклерозом, то есть развивается диабетическая нефропатия.

Как человек может понять, что у него развилась диабетическая нефропатия?

Первые симптомы диабетической нефропатии незначительны и не вызывают никаких нарушений самочувствия – это всего лишь появление следов белка в моче (микроальбуминурия) – не потому что маленький белок-альбумин, а потому, что его мало выделяется поначалу. С течением времени количество белка в моче возрастает и может достигать высоких значений. Так формируется нефротический синдром, когда потери белка с мочой приводят к снижению уровня белка крови и образованию отеков. Одновременно почти во всех случаях присоединяется и артериальная гипертония. Как правило, больные диабетом попадают к специалисту-нефрологу именно на этой стадии, то есть довольно поздно.

Что можно сделать для предупреждения диабетической нефропатии? Как она лечится?

В первую очередь для предупреждения и лечения диабетической нефропатии, конечно, необходимо удерживать уровень глюкозы в пределах нормальных или почти нормальных концентраций. Но это касается не только собственно лечения поражения почек, но и коррекции течения диабета вообще, и известно каждому диабетику. Другое дело, что не всегда пациенты сознательно и ответственно относятся к своему заболеванию. Часто приходится слышать такие высказывания: «Ну, доктор, ну подумаешь, я съем кусочек торта, а потом подколю лишних четыре единички инсулина…». Так вот – не «подумаешь». Как мы уже говорили в первой части нашей беседы, в норме инсулин вырабатывается в нашем организме постоянно, и его количество все время меняется в зависимости от пищевых, физических, эмоциональных нагрузок, от условий жизни, состояния организма и многих других факторов. Количество вводимого в виде инъекций инсулина не может так же точно соответствовать сиюминутным потребностям организма, как количество собственного гормона у здоровых людей. Поэтому ваш «кусок торта» неизбежно вызовет хотя бы кратковременное неконтролируемое повышение уровня глюкозы. И описанные выше процессы будут продолжаться. Так что для успешного предотвращения развития и прогрессирования диабетической нефропатии и других осложнений – УСЛОВИЕ ПЕРВОЕ: ДЕРЖИТЕ ДИЕТУ. Не ешьте тортиков, конфет, и всего прочего, чего вам не разрешают эндокринологи, и тогда вам долго не будет угрожать встреча с нефрологом. Дозировки и регулярность инъекций инсулина и приема таблетированных сахаропонижающих препаратов мы здесь обсуждать не будем, это прерогатива эндокринологов. Но, само собой разумеется, плохо отрегулированное лечение самого диабета – это один из важных факторов развития осложнений.

Теперь второе. Для того чтобы бороться с гиперфильтрацией, о которой мы говорили выше, необходимо уменьшить нагрузку на клубочек. В нашем распоряжении имеется препарат, точнее группа препаратов, которые могут это сделать. Это ингибиторы АПФ. Раньше использовали в основном каптоприл (капотен), эналаприл (энап, энам, эднит), сейчас появилось множество препаратов этой же группы, но более более удобных и эффективных, которые можно принимать один раз в день – для диабетиков предпочтительными считаются моноприл и престариум. Если при диабете расширяются сосуды, доставляющие кровь к почкам (они так и называются — приносящие артериолы), то эти препараты расширяют сосуды, по которым кровь, пройдя через почечный клубочек, движется дальше (выносящие артериолы). Таким образом, давление внутри клубочка падает, и гиперфильтрация не происходит. Если длительно, практически постоянно, применять препараты этого ряда, прогрессирование диабетического гломерулослероза существенно замедляется. Важно знать, что ингибиторы АПФ, которые в настоящее время широко известны главным образом как «средства от давления», на самом деле обладают очень широким спектром действия. Они применяются в нефрологии, кардиологии, диабетологии не только для снижения артериального давления, но и для улучшения состояния сосудов и сердечной мышцы. И могут и должны использоваться, даже если артериальное давление у пациента нормальное, разумеется, в небольших дозах, но постоянно. Поможет правильно подобрать дозу врач-нефролог, для этого он может своевременно назначить необходимые анализы чтобы своевременно избавить вас от побочных эффектов препаратов, если они разовьются. Эти препараты могут и должны применяться и в тех случаях, даже когда у больного с диабетической нефропатией имеется уже почечная недостаточность. Таким больным назначаются специальные дозировки, регулярно исследуется кровь на содержание калия и креатинина, и лечение оказывается эффективным и безопасным.

Обратиться за консультацией можно в отделения НЭС

Почечная гиперфильтрация как новый маркер универсальной смертности

Abstract

Хотя почечная гиперфильтрация (RHF) или аномальное повышение СКФ связаны со многими образами жизни и клиническими состояниями, включая диабет, ее клинические последствия не ясны. RHF часто считается результатом переоценки истинной СКФ у субъектов с мышечной атрофией. Чтобы оценить связь между RHF и смертностью, 43 503 взрослых корейца прошли добровольное обследование в больнице Сеульского национального университета в период с марта 1995 г. по май 2006 г. с исходной СКФ ≥60 мл / мин на 1.73 м. ² наблюдались на предмет смертности до 31 декабря 2012 г. СКФ оценивалась с помощью креатининового уравнения сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек, а RHF определялась как СКФ> 95-го процентиля после поправки на возраст, пол, мышечную массу и анамнез. лекарств от диабета и / или гипертонии. Мышечную массу измеряли с помощью анализа биоимпеданса на исходном уровне. В течение среднего периода наблюдения 12,4 года произошло 1743 случая смерти. Отношение шансов RHF у участников с наивысшим квартилем мышечной массы составляло 1.31 (95% доверительный интервал [95% ДИ], 1,11–1,54) по сравнению с самым низким квартилем после поправки на вмешивающиеся факторы, включая индекс массы тела. Коэффициент риска смертности от всех причин для RHF составил 1,37 (95% ДИ, 1,11–1,70) по модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на известные факторы риска, включая курение. Эти данные предполагают, что RHF может быть связан с повышенной смертностью от всех причин у практически здорового населения. Следует подтвердить возможность RHF как нового маркера общей смертности.

Хотя ХБП является хорошо известным фактором риска общей смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ¹ клинические последствия аномально высокой СКФ или почечной гиперфильтрации (RHF) не были должным образом оценены.

На основании нескольких поперечных исследований известно, что RHF связана с различными заболеваниями, такими как диабет, ^2,3 гипертония, ⁴ ожирение, ⁵ предгипертония и преддиабет, ⁶ а также факторы образа жизни, такие как курение, ⁷ отсутствие физической активности, ⁸ и низкая аэробная подготовка. ⁹ Хотя эти состояния являются хорошо известными факторами риска ранней смертности, ¹⁰ клинические последствия RHF остаются неясными.

Несколько когортных исследований и метаанализов сообщили о J-образной связи между СКФ и смертностью от всех причин и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако повышенная смертность, связанная с более высокой СКФ, обычно рассматривалась как переоценка СКФ из-за мышечного истощения в группе высокого риска. ^11–17 Исчезновение J-образной связи между СКФ и смертностью в более молодой возрастной группе в более высоком диапазоне СКФ считается подтверждающим доказательством переоценки истинной СКФ из-за истощения мышц у пожилых людей из группы высокого риска. ¹⁶ Различные определения RHF также затрудняют сравнение результатов между исследованиями. В некоторых исследованиях высокая СКФ определяется как выше определенного абсолютного значения без учета возраста, пола или мышечной массы. Поскольку и мышечная масса, и СКФ уменьшаются с возрастом, при определении высокой СКФ или RHF следует учитывать как возраст, так и мышечную массу. ^18–20 Кроме того, курение сигарет — один из наиболее важных факторов риска смертности — было связано с RHF. ⁷ Следует оценить дифференциальное влияние курения на связь между RHF и смертностью. ¹⁷ Ни одно исследование еще не оценивало долгосрочные клинические последствия RHF с учетом возраста, мышечной массы и статуса курения.

Чтобы выяснить долгосрочные клинические последствия RHF как нового предиктора выживаемости, мы исследовали связь между возрастом, полом, мышечной массой и историей диабета и / или гипертонии, скорректированной с помощью лекарств RHF, и всех причин. смертность среди большого взрослого населения. Мы также исследовали роль курения на связи между RHF и смертностью.

Результаты

В таблице 1 приведены общие характеристики участников этого исследования. Исходная рСКФ составляла 77,5 ± 11,0 мл / мин на 1,73 м ² в группе умерших и 80,4 ± 11,5 мл / мин на 1,73 м ² в группе выживших ( P <0,001). ДПН наблюдалась у 5,9% умерших и 5,0% выживших ( P = 0,09). После общего периода наблюдения 527 260 человеко-лет (средняя продолжительность наблюдения 12,4 года) было зарегистрировано 1743 случая смерти, в том числе 854 случая смерти от рака, 330 случаев сердечно-сосудистых заболеваний, 62 случаев смерти от инфекционных заболеваний, 46 случаев смерти от диабета и 45 случаев смерти от печени (Таблица 2).

Таблица 1.

Общие характеристики участников во время скрининга здоровья

Таблица 2.

Связь между RHF и общей и специфической смертностью

Связь между безжировой массой тела (LBM) и RHF была проанализирована с помощью логистическая регрессия, скорректированная с учетом возможных смешивающих переменных, таких как возраст, пол, регулярные физические упражнения, курение, регулярное употребление алкоголя, история диабета и / или лекарств от гипертонии, индекс массы тела (ИМТ), систолическое АД, уровень глюкозы в сыворотке натощак (ФСГ), сыворотка триглицериды, сывороточный холестерин ЛПВП и альбуминурия.Более высокий LBM был связан с более высокими шансами RHF (отношение шансов [OR], 1,31; 95% доверительный интервал [95% CI], 1,11–1,54 для четвертого квартиля по сравнению с самым низким квартилем; P для тенденции <0,001) ( Таблица 3). Когда в модель были включены группы квартилей с ИМТ, зависящие от пола, группа с самым высоким квартилем ИМТ также была независимо связана с более высокими шансами RHF по сравнению с нижним квартилем (OR, 1,25; 95% ДИ, от 1,05 до 1,49; данные не показаны) поправка на вышеуказанные смешивающие переменные, включая LBM.Более высокий LBM был связан с более высоким ИМТ как у мужчин, так и у женщин после поправки на возраст, курение, регулярные упражнения и регулярное употребление алкоголя ( P для тенденции <0,001 как у мужчин, так и у женщин) (Таблица 3).

Таблица 3.

Связь LBM с ИМТ и RHF

RHF была связана с повышенной смертностью от всех причин на основе модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной с учетом возможных смешивающих переменных, таких как возраст, пол, курение, регулярные упражнения, регулярные тренировки. прием алкоголя, диабет и / или лекарства от гипертонии в анамнезе, ИМТ, систолическое АД, ФСГ, триглицериды сыворотки, холестерин ЛПВП в сыворотке и альбуминурия (скорректированное отношение рисков [aHR], 1.37; 95% ДИ от 1,11 до 1,70) (Таблица 2). Когда в модель были включены группы квартилей ИМТ вместо ИМТ в качестве непрерывной переменной, значимость связи не изменилась (aHR, 1,36; 95% ДИ, от 1,10 до 1,68; данные не показаны). Когда RHF определялся с использованием остатков рСКФ множественных линейных регрессий с BMI вместо LBM, связь между RHF и смертностью от всех причин также была значительной (aHR, 1,46; 95% ДИ, 1,18-1,81; данные не показаны). Поскольку RHF с поправкой на возраст, пол, ИМТ и историю диабета и / или гипертонии не может однозначно решить проблему возможного завышения СКФ из-за потери мышечной массы в связи между RHF и смертностью, мы решили использовать возраст , RHF, скорректированный с учетом пола, LBM и истории диабета и / или гипертонии, для дополнительного анализа.

Когда взаимосвязь между смертностью от всех причин и процентильным рангом остатков из множественного линейного регрессионного анализа рСКФ была оценена с помощью полупараметрической модели сглаживания с поправками на возраст, пол, курение, регулярные упражнения, регулярное употребление алкоголя, анамнез лечение диабета и / или гипертонии, ИМТ, систолическое АД, ФСГ, триглицериды сыворотки, сывороточный холестерин ЛПВП и альбуминурия, aHR было самым низким около 50-го перцентиля и впоследствии увеличивалось (Рисунок 1).RHF был связан с более высокой сердечно-сосудистой, инфекционной и печеночной смертностью (aHR, 1,66; 95% CI, от 1,04 до 2,66; aHR, 2,71; 95% CI, от 1,07 до 6,88; и aHR, 3,08; 95% CI, от 1,20 до 7,92, соответственно) (рисунок 2, таблица 2). Ни исключение участников с диабетом и / или гипертонией в анамнезе (aHR смертности от всех причин, 1,54; 95% ДИ, 1,22-1,95 после исключения), ни исключение участников с ИМТ <18,5 кг / м ² (aHR , 1,32; 95% ДИ от 1,06 до 1,65 после исключения) изменили уровень значимости ассоциации.Для группы умерших оцениваемый средний возраст смерти участников без RHF составлял 65,4 года (95% ДИ, от 64,5 до 66,3 лет) по сравнению с 65,3 года (95% CI, от 64,1 до 66,6 лет) для участников с RHF после поправки на возможные смешивающие переменные на исходном уровне, такие как возраст, пол, курение, регулярные физические упражнения, регулярное употребление алкоголя, история диабета и / или лекарств от гипертонии, систолическое АД, ИМТ, ФСГ, триглицериды сыворотки, сывороточный холестерин ЛПВП и альбуминурия ( P = 0,87; данные не показаны).

Рисунок 1.

Связь высокой рСКФ с повышенной смертностью от всех причин. Перцентильный ранг рСКФ, скорректированный с учетом возраста, пола, мышечной массы и анамнеза диабета и гипертонии, был связан с более высокой смертностью от всех причин после поправки на возраст, пол, курение, регулярные физические упражнения, регулярное употребление алкоголя, предыдущий анамнез диабета и / или гипертонии, ИМТ, систолического АД, ФСГ, триглицеридов сыворотки, холестерина ЛПВП в сыворотке и альбуминурии. Аддитивная многомерная регрессионная модель Кокса использовалась для вычисления точечных оценок и ДИ кривых HR для остатков рСКФ.Штрафные шлицы использовались в качестве техники сглаживания, а степени свободы шлицев были выбраны на основе самых низких информационных критериев Акаике. Сплошная линия представляет собой aHR, а пунктирные линии — 95% доверительный интервал.

Рисунок 2.

Связь между RHF и повышенной смертностью от всех причин. Модель пропорциональных рисков Кокса была скорректирована с учетом возраста, пола, курения, регулярных физических упражнений, регулярного употребления алкоголя, предыдущего анамнеза диабета и / или гипертонии, ИМТ, систолического АД, ФСГ, триглицеридов сыворотки, холестерина ЛПВП в сыворотке и альбуминурии.Вертикальная линия представляет 12 месяцев после проверки состояния здоровья. Определение RHF дано в Кратких методах.

Чтобы оценить дифференциальное влияние статуса курения — одного из важных факторов риска смерти — на связь между RHF и смертностью, участники были разделены на подгруппы в соответствии со статусом курения. Как у некурящих, так и у бывших курильщиков RHF была достоверно связана с более высокой смертностью от всех причин (aHR, 1,58; 95% ДИ, 1,13-2,22, и aHR, 1,73; 95% ДИ, 1.От 10 до 2,73, соответственно), и эта связь не наблюдалась у курильщиков (aHR, 1,08; 95% ДИ, 0,77 до 1,52) (Таблица 2).

Для определения возможной связи, опосредующей повышенный риск смертности в группе RHF, оценивался риск развития серьезных заболеваний у 23 824 участников, которые посетили больницу более одного раза, по крайней мере, через 12 месяцев после первоначального обследования состояния здоровья. Шансы на последующее наблюдение не были связаны с RHF, что было показано многомерным логистическим регрессионным анализом (OR, 1.07; 95% ДИ от 0,97 до 1,18; данные не показаны) после корректировки возможных искажающих переменных, таких как возраст, пол, статус курения, регулярные упражнения, регулярное употребление алкоголя, история диабета и / или лечения гипертонии, ИМТ, ФСГ, триглицериды сыворотки, сывороточный холестерин ЛПВП и альбуминурия . Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная с учетом возможных смешивающих переменных, выявила более высокий риск развития гипертонии (aHR, 1,30; 95% ДИ, от 1,01 до 1,67) и сердечно-сосудистых заболеваний (aHR, 1,17; 95% ДИ, 1.01 до 1,35) для субъектов с RHF на исходном уровне. Риск диабета не был связан с RHF (Таблица 4). Хотя значимой связи между RHF и риском хронических почечных заболеваний не наблюдалось, ежегодная скорость снижения рСКФ была значительно выше у участников с RHF по сравнению с участниками без RHF (расчетное среднее = -2,52; 95% ДИ, -2,78 до -2,26 с RHF по сравнению с расчетным средним = 0,20; 95% ДИ от 0,03 до 0,36 без RHF; P <0,001), и более высокая вероятность быстрого снижения рСКФ (> 5 мл / мин на 1.73 м ² в год) наблюдалось у субъектов с RHF (OR, 4,49; 95% CI, 3,63–5,56) после корректировки на возраст, пол, курение, регулярные физические упражнения, регулярное употребление алкоголя, диабет и / или гипертонию в анамнезе. лекарства, систолическое АД, ИМТ, ФСГ, триглицериды сыворотки, холестерин ЛПВП в сыворотке и альбуминурия. После среднего периода наблюдения в течение 8 лет средняя рСКФ участников с RHF была ниже, чем у участников без RHF (-2,4 мл / мин на 1,73 м ² ; 95% ДИ, от -1,1 до -3,6 мл / мин. за 1.73 м ² ; P <0,001) после корректировки вышеуказанных исходных переменных, базовой рСКФ и продолжительности наблюдения (данные не показаны).

Таблица 4.

Связь между RHF при скрининге здоровья и риском развития заболевания

Обсуждение

В этом исследовании мы наблюдали значительную связь между возрастом, полом, мышечной массой и историей диабета и / или лечения гипертонии. — скорректированная RHF и более высокая смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний у большого практически здорового взрослого населения после среднего периода наблюдения 12.4 года. Смешивающий эффект мышечного истощения можно было разумно исключить, потому что связь между RHF и смертностью не зависела от возраста, пола и мышечной массы. Ассоциация также не зависела от статуса курения.

Эти наблюдения согласуются с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось о J-образной связи между рСКФ на основе креатинина сыворотки и смертностью. ^11–17 J-образная связь между рСКФ и смертностью объясняется переоценкой истинной СКФ у лиц из группы высокого риска из-за истощения мышц.Предыдущие исследования определяли высокую СКФ как превышающую определенное абсолютное значение, независимо от возраста, пола и мышечной массы, и не могли исключить возможность смешанного эффекта истощения мышц в группе высокого риска или неправильной классификации нормальной СКФ у молодых субъектов. как более высокая СКФ или более высокая СКФ у пожилых людей как нормальная СКФ. Astor и др. ¹¹ сообщили об исчезновении J-образной связи между более высокой рСКФ на основе сывороточного креатинина и смертностью, когда они оценивали СКФ с использованием уравнения на основе сывороточного цистатина, которое, как считалось, меньше зависело от мышечной массы.В этом исследовании Astor et al. ¹¹ определил RHF как рСКФ> 120 мл / мин на 1,73 м ² , независимо от возраста участника. Нельзя исключать возможность того, что нормальная СКФ у молодых субъектов может быть ошибочно классифицирована как более высокая СКФ и приведет к исчезновению J-образной связи между более высокой СКФ на основе цистатина в сыворотке и смертностью. ¹⁸ Hallan et al. ¹⁶ наблюдали J-образную связь между более высокой рСКФ на основе креатинина сыворотки и смертностью в более старшей (≥55 лет), но не в молодой группе (18–54 года).Hallan et al. ¹⁶ сравнили рСКФ этих групп с использованием того же абсолютного значения без учета возрастного снижения СКФ.

Следовательно, при определении более высокой СКФ или RHF следует учитывать возрастной фактор и мышечную массу. Melsom et al. ¹⁹ предложили определение RHF с поправкой на возраст и размер тела на основе измеренной СКФ и наблюдали связь между RHF и нарушением глюкозы натощак в поперечном исследовании. Однако прямое измерение СКФ может оказаться непрактичным в клинических или эпидемиологических условиях.Насколько нам известно, наше исследование является первым отчетом о клинических последствиях RHF с поправкой на возраст, пол, мышечную массу и анамнез диабета и / или гипертонии у практически здорового населения.

Поскольку в данном исследовании рСКФ была основана на креатинине сыворотки, нельзя полностью исключить возможность переоценки истинной СКФ у субъектов с мышечным истощением. Для определения RHF в этом исследовании мы использовали рСКФ с поправкой на возраст, пол, мышечную массу и лекарства от диабета и / или гипертонии.Мышечная масса положительно коррелировала с распространенностью RHF независимо от ИМТ, что можно объяснить увеличением СКФ в ответ на более высокие метаболические потребности в результате более высокой мышечной массы. ИМТ также был независимо связан с более высокой распространенностью RHF. Когда участники с ИМТ <18,5 кг / м ² с большей вероятностью мышечного истощения, чем участники с ИМТ ≥ 18,5 кг / м ² были исключены, эта связь не изменилась. Мы измерили LBM с помощью анализа биоимпеданса, стандартного метода измерения компонентов тела, особенно в эпидемиологических условиях. ^21,22 Хотя анализ биоимпеданса обычно дает довольно точные оценки LBM, он имеет тенденцию занижать LBM по сравнению с двойной рентгеновской абсорбциометрией у пациентов с ожирением с ИМТ> 35 кг / м ² . ²³ В этом исследовании только 93 участника (0,2%) имели ИМТ> 35 кг / м ² , и эта недооценка, похоже, не повлияла на результаты. Периферический отек или гидратационный статус также могут привести к переоценке LBM. Поскольку на исходном уровне ни у одного из участников не было симптоматического отека, и все участники прошли анализ биоимпеданса после ночного голодания продолжительностью не менее 12 часов, вероятность переоценки LBM из-за периферического отека или различий в статусе гидратации кажется довольно низкой.Кроме того, исключение 16 участников, у которых развилась сердечная недостаточность в течение 12 месяцев после проверки состояния здоровья, не изменило уровень значимости связи между RHF и смертностью.

Было высказано предположение, что курение играет роль в связи между более высокой СКФ и более высокой смертностью, поскольку привычное курение может увеличить как СКФ, так и смертность. ¹⁷ В нашем исследовании участники были разделены в зависимости от статуса курения, и связь между RHF и более высокой смертностью была значительной как у некурящих, так и у бывших курильщиков.Однако эта связь больше не была значимой у нынешних курильщиков, и взаимодействие между RHF и статусом курения также не было значимым. Это открытие можно объяснить эффектом курения, скрывающим умеренное влияние RHF на смертность. Таким образом, на положительную связь между RHF и общей смертью не повлиял статус курения.

Объяснение связи между RHF и повышенной смертностью от всех причин и сердечно-сосудистыми заболеваниями остается неясным. RHF также был связан с повышенным риском развития гипертонии или сердечно-сосудистых заболеваний и не был связан с повышенным риском развития диабета.В этом исследовании нарушение ФСГ было независимо связано с повышением вероятности RHF (данные не показаны). Было высказано предположение, что RHF может быть одним из патофизиологических механизмов диабетических осложнений, а не причиной диабета. Хотя связь между хроническими почечными заболеваниями и RHF не была значительной, связь между RHF и быстрым снижением рСКФ предполагала общую патофизиологию RHF и CKD в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью. Следовательно, как ранняя стадия ХБП, RHF может быть связана с преждевременной смертностью, связанной с диабетической или недиабетической ХБП. ²⁴ Активация многих механизмов, включая систему ренин-ангиотензин, различными состояниями, такими как диабет, гипертония, ожирение и другие факторы образа жизни, может быть связана как с RHF, так и с преждевременной смертностью. ^25,26 Связь между RHF и повышенной инфекционной или печеночной смертностью может быть объяснена либо общими основными факторами риска, такими как ожирение, ^27,28 , либо риском, возникающим в результате прогрессирования RHF в ХБП. ^29,30 Чтобы найти эффективную стратегию предотвращения преждевременной смертности, необходимы дальнейшие исследования механизмов, лежащих в основе связи между RHF и повышенной смертностью от всех или конкретных причин.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, СКФ оценивали с помощью уравнения сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) на основе креатинина сыворотки, а не напрямую. Хотя уравнение CKD-EPI, используемое в этом исследовании, является стандартным методом оценки СКФ, особенно в эпидемиологических условиях, и работает лучше, чем уравнение исследования «Модификация диеты при почечных заболеваниях» у субъектов с нормальной или повышенной почечной функцией, оно действительно не похоже, чтобы полностью избежать переоценки СКФ, особенно у пациентов с мышечной атрофией.Поэтому в этом исследовании мы определили RHF после поправки на возраст, пол, историю диабета и / или лекарств от гипертонии и мышечную массу, которая была измерена с помощью анализа биоимпеданса. Во-вторых, единственная этническая принадлежность участников данного исследования может ограничивать возможность обобщения результатов. ИМТ населения в этом исследовании соответствовал предыдущим исследованиям и был ниже, чем у других этнических групп. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить связь между RHF и повышенной смертностью в других этнических группах с более высоким ИМТ. ³¹ В-третьих, размер выборки этого исследования был относительно большим, но недостаточным для дополнительного анализа причин смерти и риска заболевания из-за низкой смертности и заболеваемости в относительно здоровой популяции исследования. В-четвертых, результаты этого исследования получены в результате ретроспективного исследования без структурированных протоколов, проведенного в одном центре. Поэтому к обобщению этих результатов, особенно в отношении риска развития заболеваний, следует подходить с осторожностью.

Несмотря на эти ограничения, это исследование имеет сильные стороны. Во-первых, RHF была определена с учетом критериев, скорректированных по возрасту, полу и мышечной массе, чтобы свести к минимуму возможность ложноположительной классификации RHF у субъектов с истощением мышц. Кроме того, насколько нам известно, это первый отчет, предполагающий связь между RHF и смертностью от всех причин и сердечно-сосудистыми заболеваниями независимо от мышечного истощения. Во-вторых, это исследование показало, что связь между RHF и повышенной смертностью не зависела от статуса курения, который является известным фактором риска как для общей смертности, так и для RHF.

В заключение, было обнаружено, что RHF, скорректированный с учетом возраста, пола, мышечной массы и анамнеза диабета и / или гипертонии, связан с общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний у практически здорового взрослого населения, и эта связь была независимо от статуса курения. Возможность использования RHF в качестве маркера общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний должна быть подтверждена в будущих исследованиях.

Краткие методы

Условия и участники

В период с марта 1995 г. по май 2006 г. в Центре укрепления здоровья больницы Сеульского национального университета было проведено 65 096 медицинских обследований.Мы исключили 16 990 повторных скринингов и 2153 скрининга с неполными данными. После дополнительного исключения из 2450 скрининговых обследований участников моложе 20 лет, со значениями рСКФ <60 мл / мин на 1,73 м ² или с продолжительностью выживания ≤12 месяцев после скрининга здоровья, мы проанализировали медицинские записи для первые скрининговые визиты 43 503 взрослых. Экспертный совет больницы Сеульского национального университета одобрил протокол исследования.

Информация о курении, употреблении алкоголя, физических упражнениях, диабете, гипертонии и лекарствах от диабета и / или гипертонии в анамнезе участника была получена с помощью структурированного анкеты, заполненной самими участниками, и подтверждена обученными медсестрами.Обученные врачи опросили и обследовали всех участников непосредственно перед скринингом, и ни у одного из участников не было симптоматических периферических отеков. Статус курения был разделен на три категории: нынешние курильщики, бывшие курильщики и некурящие. Участники, которые выкуривали по крайней мере одну сигарету в день во время проверки состояния здоровья, были классифицированы как курильщики в настоящее время. Участники, которые сообщили, что не курили во время проверки, но курили ранее, были классифицированы как бывшие курильщики.Участники, употреблявшие алкогольные напитки не реже одного раза в неделю, были классифицированы как регулярно пьющие. Регулярные упражнения были определены как упражнения> 30 минут не менее трех раз в неделю.

Рост и вес были измерены после ночного голодания и после мочеиспускания. ИМТ был рассчитан путем деления веса (в килограммах) на рост (в метрах) в квадрате. LBM на исходном уровне измеряли с помощью анализа биоимпеданса с использованием Inbody 2.0 (Biospace, Сеул, Корея). Тело измеряли в пяти сегментах: правой верхней и нижней конечностях, левой верхней и нижней конечностях и туловище.LBM верхних конечностей, туловища и нижних конечностей оценивали путем умножения значений объемов воды каждого отсека на 1,37 в предположении, что плотность LBM составляет 1,1 кг / м ³ при 37 ° C и обводненность LBM составила 73%. ²²

АД измеряли с помощью автоматического устройства для измерения АД (Jawon, Пусан, Корея) после отдыха в течение не менее 20 минут в сидячем положении. Образцы крови были взяты после 12-часового ночного голодания.Креатинин сыворотки измеряли методом щелочного пикрата Jaffe с помощью Hitachi Clinical Analyzer 747 (Hitachi Ltd., Токио, Япония) до февраля 2000 г. и Toshiba 200FR (Toshiba Medical Systems Co., Токио, Япония) после этого. Результаты двух анализаторов были повторно откалиброваны с использованием экспериментально полученного уравнения преобразования. ⁹ Измерение сывороточного креатинина не было стандартизировано для масс-спектрометрии изотопного разведения, и мы снизили уровни сывороточного креатинина на 5%, как было предложено ранее. ¹⁵ Все тесты проводились в клинической лаборатории больницы Сеульского национального университета, которая ежегодно инспектируется и опрашивается Корейской ассоциацией обеспечения качества клинических лабораторий. рСКФ рассчитывали с помощью уравнения CKD-EPI на основе креатинина сыворотки. ³² Альбуминурия определялась полуколичественно с помощью одноразового тест-полоски мочи (YD Diagnostics, Yong-In, Корея), выполненного на образцах утренней мочи после ночного голодания, и сообщалось как отрицательное, следовое, 1+, 2+, 3+ или 4 +.Альбуминурия была определена как 1+ или выше.

RHF был определен, как предлагалось ранее, с некоторыми изменениями. ¹⁹ Вкратце, остатки были рассчитаны на основе множественного линейного регрессионного анализа, где преобразованная логарифмом рСКФ была зависимой переменной, а пол, LBM, предыдущая история лечения диабетом и / или гипертонией и логарифм-преобразованный возраст были независимыми переменными. Аддитивная многомерная регрессионная модель Кокса использовалась для вычисления точечных оценок и ДИ кривых aHR смертности, связанных с процентильным рангом остатков рСКФ после контроля возраста, пола, статуса курения, регулярного потребления алкоголя, регулярных упражнений, предшествующего диабета. и / или лекарства от гипертонии, ИМТ, систолическое АД, ФСГ, сывороточный холестерин ЛПВП, сывороточный триглицерид и альбуминурию.Штрафные шлицы использовались в качестве техники сглаживания, а степени свободы шлицев были выбраны на основе самых низких информационных критериев Акаике. ³³ Остаточные значения рСКФ, скорректированные с учетом возраста, пола, мышечной массы и анамнеза диабета и гипертонии, были разделены на полуразрушенные группы (пять процентильных интервалов) в соответствии с процентильным рангом. Затем связь между группами процентильного ранга и смертностью от всех причин была проанализирована с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.AHR для группы скорректированных остатков выше 95-го перцентиля был самым высоким среди полуодецильных групп по сравнению с группой скорректированных остатков на 5-м процентиле или ниже (aHR, 1,26; 95% ДИ, от 0,92 до 1,71). Поэтому мы определили RHF как рСКФ с остатками выше 95-го процентиля и проанализировали связь между RHF и смертностью, используя модель пропорциональных рисков Кокса с поправкой на смешивающие переменные.

Исход и наблюдение

Интересующим результатом была смертность от всех причин.Смертность участников наблюдалась до 31 декабря 2012 года. Смерть была подтверждена путем привязки записей к данным свидетельства о смерти из Национального статистического управления Кореи с использованием личного идентификационного номера, присвоенного при рождении. Причину смерти классифицировали в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Хронические заболевания почек были определены как ( 1 ) первичные почечные заболевания, за исключением острого нефритического синдрома, наследственной нефропатии, острой почечной недостаточности, нефролитиаза и инфекции мочевыводящих путей (N01 – N06, N08, N10 – N16, N18, N19 и N25. –N29 по МКБ-10), ( 2 ) почечные заболевания, связанные с гипертензией (I12 и I13 по МКБ-10), и ( 3 ) почечные заболевания, связанные с диабетом (E10.2, E11.2, E12.2, E13.2 и E14.2 по МКБ-10).

Среди 43 503 участников были проанализированы коды заболеваний из медицинских карт 23 824 участников, которые посетили больницу более одного раза по крайней мере через 12 месяцев после базового обследования состояния здоровья, а также были проанализированы риски развития гипертонии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и хронических заболеваний. Почечные расстройства оценивались с помощью модели пропорциональных рисков Кокса после корректировки возможных смешивающих переменных, таких как возраст, пол, курение, регулярные упражнения, регулярное употребление алкоголя, предыдущая история диабета и / или гипертонии, ИМТ, систолическое АД, ФСГ, триглицериды сыворотки , сывороточный холестерин ЛПВП и альбуминурия.Заболевания, диагностированные в течение 12 месяцев после проверки состояния здоровья, исключались при анализе этих заболеваний. Участники с гипертонией в анамнезе или исходным АД ≥ 140/90 мм рт. Ст. Были исключены из анализа гипертонии, а участники с диабетом в анамнезе или исходным уровнем ФСГ ≥ 126 мг / дл были исключены из анализа диабета. Участники с исходной альбуминурией были исключены из анализа хронических почечных заболеваний.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью SPSS IBM 19 (IBM, Чикаго, Иллинойс) и программного обеспечения R 3.0.2 (http://www.R-project.org). Распределение клинических параметров между группами умерших и выживших сравнивалось с тестом t для непрерывных переменных и критерием хи-квадрат для дискретных переменных. Двусторонние значения P <0,05 считались статистически значимыми. Связь между RHF и смертностью была проанализирована с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной с учетом возможных смешивающих переменных, таких как возраст, пол, курение, регулярные упражнения, регулярное употребление алкоголя, предыдущий анамнез диабета и / или гипертонии, ИМТ, систолическое АД, ФСГ. , триглицериды сыворотки, холестерин ЛПВП в сыворотке и альбуминурия.Кривые выживаемости в зависимости от наличия RHF были смоделированы с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием программного обеспечения R 3.0.2. ³⁴

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным исследовательским фондом Кореи, финансируемым правительством Кореи (Министерство образования и научных технологий) грантом 2010-0028631 и грантом исследовательского фонда больниц Сеульского национального университета 04-2013-0540.

• Авторские права © 2015 Американского общества нефрологов

Гиперфильтрация | Американское общество нефрологов

Гиперфильтрация, традиционно определяемая как супрафизиологическое повышение СКФ, участвует в патогенезе заболевания почек с 1931 года.Затем Джоллифф и Смит (1) продемонстрировали, что у собак, которых содержали на чистой говяжьей диете, клиренс креатинина значительно увеличивался, что соответствовало гиперфильтрации. В 1970-х годах Parving et al. (2) исследовал механизмы, лежащие в основе гиперфильтрации у диабетиков. В следующем десятилетии Brenner et al. (3) хорошо описал механизмы гиперфильтрации, вызывающие повреждение почек. Постулировалось, что хроническая вазодилатация в почках из-за диабета, потребления белка или уменьшения массы почек вызывает гиперфильтрацию клубочков и повреждение клеток.В конечном итоге устойчивое повышение клубочкового давления привело к усилению фильтрации отдельных нефронов, что привело к возникновению и прогрессированию прямого клеточного повреждения и гломерулосклероза.

Эти фундаментальные эксперименты лежат в основе нашего понимания гиперфильтрации в патогенезе заболевания почек. Однако принятие решений относительно гиперфильтрации является более сложной задачей в клинических условиях ведения пациентов с диабетом 1 типа. Традиционное учение определяет гиперфильтрацию как опасное осложнение раннего диабетического заболевания почек, но неясно, должны ли клиницисты пытаться выявлять пациентов, которые подвергаются гиперфильтрации, и лечить их более агрессивно.Эта клиническая загадка усугубляется вопросом о том, можно ли клинически отличить патологическую гиперфильтрацию от здоровой сверхнормальной СКФ или от ошибок измерения и случайных колебаний (4). Для того чтобы выявление гиперфильтрации и управление ею стали неотъемлемой частью клинической практики, эпидемиологические данные должны связывать высокие показатели СКФ с повышенным риском прогрессирования диабетической болезни почек.

В этом выпуске CJASN , Molitch et al. (5) обращается к критическому вопросу о том, указывают ли высокие показатели СКФ в диапазоне, который, как предполагается, отражает гиперфильтрацию, на повышенный риск неблагоприятных исходов почек при диабете 1 типа.Исследователи оценивали участников с сахарным диабетом 1 типа в рамках исследования «Контроль диабета и его осложнений» (DCCT) / «Эпидемиология вмешательств и осложнений диабета» (EDIC). Исходная функция почек оценивалась при входе в исследование с использованием клиренса I-иоталамата для золотого стандарта измерения СКФ (mGFR), вместо того, чтобы полагаться на оценки СКФ по креатинину или цистатину C. 2 , а также были изучены альтернативные определения.Первичный результат был определен как частота рСКФ на основе креатинина (рСКФ) <60 мл / мин на 1,73 м ² , а вторичным исходом была макроальбуминурия, скорость экскреции альбумина> 300 мг / 24 ч. Учитывая исходное среднее значение mGFR 126 мл / мин на 1,73 м ² , они представляют собой клинически значимые конечные точки диабетической болезни почек.

Из 446 участников, изученных в когорте, 106 (24%) соответствовали критериям гиперфильтрации на исходном уровне. В среднем за 28 лет наблюдения было 53 (12%) рСКФ <60 мл / мин на 1.73 м ² событий. Первичный вывод этого исследования заключался в том, что гиперфильтрация не была связана с риском развития рСКФ <60 мл / мин на 1,73 м ² в многомерной скорректированной модели пропорциональных рисков Кокса; Фактически, направление ассоциации предполагало, что люди с гиперфильтрацией имели более низкий риск возникновения рСКФ <60 мл / мин на 1,73 м ² (отношение рисков 0,77; 95% доверительный интервал от 0,38 до 1,54). Если высокий mGFR указывает на большее давление в клубочках, то гиперфильтрация должна была быть связана с более высоким риском макроальбуминурии, но такой связи не наблюдалось (отношение рисков 1.03; 95% доверительный интервал от 0,54 до 1,96). Результаты были согласованными после нескольких анализов чувствительности, включая категоризацию гиперфильтрации с более низкими (mGFR≥130 мл / мин на 1,73 м ² ) или более высокими (mGFR≥150 мл / мин на 1,73 м ² ) пороговыми значениями.

Когорта исследования DCCT / EDIC предоставила беспрецедентную возможность тщательно оценить риски, связанные с высокими показателями СКФ, которые, как предполагается, представляют собой гиперфильтрацию. Что наиболее впечатляюще, исследование имело исключительно длительное наблюдение за наблюдаемой когортой, и, следовательно, у участников было достаточно времени для развития диабетической болезни почек с вышеупомянутыми конечными точками.Кроме того, на исходном уровне у участников совсем недавно был диагностирован диабет 1 типа со средней продолжительностью заболевания всего 4 года; это сводило к минимуму путаницу, потому что все участники были на очень раннем этапе болезни. Золотой стандарт mGFR позволил оптимальную категоризацию гиперфильтрации на исходном уровне, поскольку на определение гиперфильтрации на основе eGFRcr могло неприемлемо влиять продукция креатинина, а не фактическая СКФ. По всем вышеперечисленным причинам это исследование имело почти оптимальный дизайн для оценки последствий высокого mGFR.

Основным ограничением этого исследования было отсутствие точности оценок связи между предполагаемой гиперфильтрацией и диабетической болезнью почек. Несмотря на большой размер когорты, относительно небольшое количество конечных точек позволило исследованию выявить только умеренные или большие ассоциации высокой СКФ с повышенным или пониженным риском ХБП. Однако после почти трех десятилетий наблюдения, если высокие показатели СКФ действительно вредны, то точечная оценка связи с инцидентной рСКФ <60 мл / мин на 1.73 м ² должно было быть в направлении увеличения, а не уменьшения риска. Кроме того, хотя клиренс I-иоталамата ¹²⁵ является золотым стандартом, он имеет вариабельность измерений, и повторные измерения могли бы обеспечить более точную оценку гиперфильтрации (4).

С клинической точки зрения это исследование убедительно, что высокие показатели или оценки СКФ у отдельных пациентов вряд ли могут быть полезны в качестве фактора риска диабетической болезни почек у людей с диабетом 1 типа.Если бы эти повышенные показатели СКФ действительно были репрезентативными для патологической гиперфильтрации, тогда это исследование могло бы связать высокие показатели СКФ с диабетической болезнью почек. Как читатели, мы могли бы пожелать, чтобы это исследование могло окончательно доказать отсутствие связи между высокими показателями СКФ и риском ХБП или ТХБП, но для достижения большей точности или более продвинутых конечных точек ХБП потребовалось бы исследование во много раз больше или на десятилетия дольше. следовать за. Учитывая сложность набора этой уникальной когорты, выполнения ¹²⁵ измерений клиренса I-иоталамата и проведения тщательного последующего наблюдения, это исследование может стать самым окончательным по этой теме, которое у нас когда-либо было.В будущем возможно более длительное наблюдение за исследованием DCCT / EDIC, но маловероятно, что высокие показатели СКФ повлияют на риск ХБП в четвертом десятилетии, если за предыдущие 28 лет не было обнаружено никаких сигналов. Ключевой вопрос в будущем будет заключаться в том, как эти результаты применимы к пациентам с диабетом 2 типа, потому что они представляют большинство пациентов с диабетом, которые прогрессируют до ESKD. У пациентов с диабетом 2 типа CKD развивается через несколько механизмов , потому что у них больше сопутствующей гипертензии и реноваскулярного заболевания, и, следовательно, высокие показатели СКФ теоретически могут с большей вероятностью указывать на патологическую гиперфильтрацию.

Чтобы согласовать результаты этого исследования с предыдущими исследованиями гиперфильтрации, мы должны провести критическое различие между «цельной почкой» и «одиночной нефроновой» гиперфильтрацией (6). Результаты Molitch et al. № (5) не отменяет обширных исследований на уровне нефронов. Как правило, в моделях остаточной почки уменьшение массы почек приводит к адаптивной гиперфильтрации клубочков, вызывая повышение давления в капиллярах клубочков, повреждение клубочков, потерю нефронов и ХБП.Поскольку у нас нет клинических методов для измерения СКФ одиночного нефрона у людей, клиническое обучение приравнивает высокие наблюдаемые показатели или оценки СКФ к гиперфильтрации на уровне отдельного нефрона. Выводы Molitch et al. Код (5) можно интерпретировать как отказ от связи между «более высокой, чем ожидалось, СКФ» и патологической гиперфильтрацией, не оспаривая патофизиологическое значение клубочковой гипертензии. Хотя участники этого исследования с mGFR≥140 мл / мин на л.73 м ² были в более высоком диапазоне когорты, их клубочковое внутрикапиллярное давление и уровни СКФ одиночного нефрона были неизвестны.

Важность внутриклубочкового давления как фактора прогрессирующего диабетического заболевания почек была подтверждена успехом терапии, которая модулирует внутриклубочковое давление, включая ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 и ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, по снижению риска прогрессирующая диабетическая болезнь почек (7).Чтобы оценить потенциальные риски высокого внутриклубочкового давления или контролировать эффективность этих методов лечения, в будущем могут потребоваться технологии, позволяющие количественно определять скорость фильтрации на уровне отдельных нефронов или определять функциональную плотность нефронов (8,9).

До тех пор, пока эти передовые технологии не будут доступны в клинической практике, результаты Molitch et al. (5) окончательно утверждают, что наличие повышенных показателей или оценок СКФ у лиц с диабетом 1 типа не должно использоваться для прогнозирования или принятия клинических решений.Есть много других надежных факторов риска и маркеров заболевания, которые могут помочь клиницистам отслеживать прогрессирование заболевания. Измерения или оценки высоких значений СКФ могут просто отражать фильтрующую способность выше средней. Устраняя беспокойство и бдительность в отношении потенциальных негативных эффектов высоких показателей СКФ, это исследование может помочь клиницистам и пациентам, избегая ненужных беспокойств и путаницы. И наоборот, нормальные оценки СКФ у людей с ранним диабетом не должны убедить клиницистов в отсутствии основной патологии.Развивающаяся литература по гиперфильтрации зародилась в физиологической лаборатории и, в конечном итоге, стала частью клинической практики. После этого исследования Molitch et al. (5), можно сделать вывод, что текущие клинические измерения гиперфильтрации неадекватны для использования в клинической практике, а высокие оценки СКФ не являются клинически важным фактором риска у пациентов с диабетом 1 типа или долгосрочного риска заболевания почек.

Гломерулярная гиперфильтрация: маркер раннего поражения почек при предиабете и предгипертонии | Нефрологическая диализная трансплантация

Гломерулярная гиперфильтрация является характерным функциональным отклонением при инсулинозависимом сахарном диабете и встречается у подавляющего большинства молодых пациентов с диабетом 1 типа.Предполагается, что гиперфильтрация является предвестником внутриклубочковой гипертензии, ведущей к альбуминурии. Затем скорость клубочковой фильтрации (СКФ) постепенно падает параллельно с дальнейшим повышением альбуминурии, что в конечном итоге может привести к терминальной стадии почечной недостаточности. Экспериментальные и клинические исследования показали, что гиперфильтрация клубочков может возникать также при гипертонии. Однако неизвестно, происходит ли гиперфильтрация также на ранних стадиях гипергликемии и высокого кровяного давления, например, при предиабете и предгипертонии.В этом выпуске журнала Окада и Колл изучили большую популяцию японцев, показав, что у преддиабетических и предгипертензивных субъектов распространенность гиперфильтрации пропорциональна уровню глюкозы и артериального давления соответственно. Одна из основных проблем с диагностикой гиперфильтрации заключается в отсутствии общепринятого определения из-за сильной обратной корреляции СКФ с возрастом. Чтобы преодолеть это ограничение, Okada et al. рассчитал верхний нормальный предел СКФ в большой выборке здоровых японцев, разделенной на 10-летние возрастные группы, предоставив эталонные значения с учетом возраста и пола.Для развития гиперфильтрации необходимо сопутствующее действие различных патогенетических факторов, включая повышенный индекс массы тела, гиперинсулинемию, активацию симпатической нервной системы, гиперлептинемию, повышенный окислительный стресс, воспалительные цитокины и т. Д. Другой механизм, объясняющий повышение СКФ при ожирении. лицам повышено потребление NaCl. Кроме того, была описана значительная роль повышенной реабсорбции Na ⁺ в патофизиологии клубочковой гиперфильтрации при ожирении и гипертонии.Фармакологические агенты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, эффективны в снижении гломерулярной гипертензии, что объясняет их эффективность в предотвращении прогрессирования микроальбуминурии при диабете и гипертензии. Согласно действующим руководствам, только низкая СКФ и микроальбуминурия или протеинурия должны рассматриваться как маркеры почечной дисфункции. Из-за сильной связи между гиперфильтрацией и риском микроальбуминурии, обнаруживаемой при диабете и гипертонии, гиперфильтрацию следует рассматривать как предвестник нефропатии в этих клинических условиях.Более широкое использование маркеров раннего поражения органов может помочь клиницистам принять более своевременное решение о начале лечения и, таким образом, отсрочить сердечно-сосудистые осложнения. Гипергликемию и высокое кровяное давление у людей с гиперфильтрацией следует лечить раньше, чтобы предотвратить прогрессирование почечной дисфункции в хроническое заболевание почек.

Повышенная СКФ, также называемая гиперфильтрацией, является предполагаемым механизмом повреждения почек при нескольких клинических состояниях. Согласно теории Бреннера [1], низкое количество нефронов при рождении объясняет, почему некоторые люди склонны к развитию прогрессирующего поражения почек в более позднем возрасте, когда начинают действовать другие факторы риска.Предполагается, что на уровне одного нефрона гиперфильтрация является предвестником внутриклубочковой гипертензии, ведущей к альбуминурии. Повышенное гидравлическое давление в капиллярах клубочков может быть связано с изменениями системного артериального давления и / или изменениями эфферентного и афферентного артериолярного сопротивления. При отсутствии терапевтических вмешательств СКФ затем постепенно падает параллельно с дальнейшим повышением альбуминурии, что в долгосрочной перспективе может привести к терминальной стадии почечной недостаточности (рис. 1). Человеческие модели почечного повреждения согласуются с этой патогенетической точкой зрения.Гломерулярная гиперфильтрация наблюдалась у пациентов с односторонней агенезией почек [2], врожденным уменьшением числа нефронов [3] и приобретенным уменьшением почечной массы [4]. Эти люди склонны к развитию протеинурии в раннем возрасте в связи с гломерулярным склерозом. Предполагается, что эта модель почечного повреждения может применяться к почкам с ранним диабетом или гипертонией.

Рис. 1.

Динамика СКФ (мл / мин / 1,73 м ² ) и скорости экскреции альбумина (AER, мг / 24 ч) в соответствии с теорией гиперфильтрации, предложенной Бреннером и Коллом.Согласно этой теории, дезадаптивные изменения гломерулярной гемодинамики оказывают большое влияние на факторы, которые инициируют и поддерживают прогрессирование поражения почек. Эти гемодинамические изменения приводят к гиперфильтрации клубочков, адаптации, наблюдаемой в ответ на снижение функционального числа нефронов, сопровождающееся прогрессивным увеличением AER. На этой схеме четыре фазы процесса показаны в гипотетической популяции молодых особей. Гиперфильтрация определялась как СКФ ≥150 мл / мин / л.73 м ² . Обратите внимание, что фаза 2 «нормальной фильтрации» на самом деле отражает ненормальное состояние, характеризующееся бывшей гиперфильтрацией клубочков с последующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к гипофильтрации. По материалам Brenner et al. [1].

Рис. 1.

Динамика СКФ (мл / мин / 1,73 м ² ) и скорости экскреции альбумина (AER, мг / 24 ч) в соответствии с теорией гиперфильтрации, предложенной Бреннером и Коллом. Согласно этой теории, дезадаптивные изменения гломерулярной гемодинамики оказывают большое влияние на факторы, которые инициируют и поддерживают прогрессирование поражения почек.Эти гемодинамические изменения приводят к гиперфильтрации клубочков, адаптации, наблюдаемой в ответ на снижение функционального числа нефронов, сопровождающееся прогрессивным увеличением AER. На этой схеме четыре фазы процесса показаны в гипотетической популяции молодых особей. Гиперфильтрация определялась как СКФ ≥150 мл / мин / 1,73 м ² . Обратите внимание, что фаза 2 «нормальной фильтрации» на самом деле отражает ненормальное состояние, характеризующееся бывшей гиперфильтрацией клубочков с последующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к гипофильтрации.По материалам Brenner et al. [1].

Гломерулярная гиперфильтрация при диабете и гипертонии

Гломерулярная гиперфильтрация является характерной функциональной аномалией при инсулинозависимом сахарном диабете и встречается у подавляющего большинства молодых пациентов с диабетом 1 типа [5]. Согласно недавнему метаанализу исследований, проведенных у пациентов с диабетом 1 типа, люди с клубочковой гиперфильтрацией имеют повышенный риск альбуминурии и прогрессирования диабетической нефропатии [6].Это открытие было связано с плохим гликемическим контролем, поскольку гиперфильтрация показала корреляцию с HbA1c [7]. Однако впоследствии было обнаружено, что связь между гиперфильтрацией и нефропатией не зависит от метаболического контроля. Амин и др. [5] в проспективной когорте детей с диабетом 1 типа продемонстрировал, что гиперфильтрация клубочков может быть предиктором микроальбуминурии независимо от уровня HbA1c. Некоторые исследования показали, что гиперфильтрация клубочков возникает также при гипертонии.На животных моделях солевой гипертензии было показано, что гиперфильтрация связана с более быстрым снижением функции почек, поскольку она предшествует и ускоряет развитие гломерулосклероза [8]. Было показано, что клубочковая гиперфильтрация происходит у людей на ранней стадии гипертонии во время активации симпатической нервной системы [9]. Кроме того, Schmieder et al. [10] наблюдали, что гиперфильтрация была связана с ранним повреждением органа-мишени у пациентов с гипертонией.В продольном исследовании та же группа исследователей обнаружила, что гиперфильтрация клубочков была связана с увеличением сывороточного креатинина в течение 6-летнего периода наблюдения за 88 пациентами с гипертонией [11]. В этом исследовании высокий клиренс креатинина стал клиническим диагностическим маркером ранней гипертонической нефропатии, тогда как повышенная экскреция белка (от 200 до 500 мг / день) не позволяла предсказать исход. Совсем недавно в когорте из 502 пациентов с гипертонической болезнью стадии 1 в возрасте от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST Palatini et al. [12, 13] обнаружили, что СКФ, скорректированная с учетом многих факторов, влияющих на результат, является сильным независимым предиктором конечного уровня альбумина в моче после 8 лет наблюдения. Пациенты с гиперфильтрацией имели скорректированный коэффициент риска развития микроальбуминурии на основании по крайней мере одного положительного измерения 4,0 [95% доверительный интервал (95% ДИ) 2,1–7,4, P <0,001] и скорректированный коэффициент риска развития микроальбуминурии на основании два последовательных положительных измерения 4,4 (95% ДИ 2,1–9,2, P <0,001) по сравнению с пациентами с нормальной фильтрацией [12].

Гломерулярная гиперфильтрация при предиабете и предгипертонии

Неясно, происходит ли гиперфильтрация также на ранних стадиях гипергликемии и высокого кровяного давления, например, при предиабете и предгипертонии. Как указано выше, повышенная СКФ представляет собой раннюю и потенциально обратимую стадию почечной дисфункции, и, таким образом, выявление субъектов с клубочковой гиперфильтрацией среди лиц с преддиабетом или предгипертензией может быть полезным для реализации профилактических и терапевтических стратегий.В этом выпуске журнала Окада и Колл [14] предоставляют важную новую информацию по этому поводу. Эти авторы изучили 99 140 японцев (54 547 мужчин и 44 593 женщины) в возрасте от 20 до 89 лет. СКФ оценивалась по креатинину сыворотки с использованием модифицированного уравнения модификации диеты при почечных заболеваниях, адаптированного для японцев. Авторы не обнаружили клинически значимых различий между пациентами с гиперфильтрацией и пациентами с нормальной фильтрацией, за исключением уровня глюкозы в крови натощак. В отличие от субъектов с гипофильтрацией были пожилые мужчины с более высокой мочевой кислотой, дислипидемией и протеинурией по сравнению с субъектами с нормальной фильтрацией.Как у преддиабетических, так и у предгипертензивных субъектов распространенность гиперфильтрации возрастала с увеличением стадии заболевания. Скорректированный риск гиперфильтрации составлял 1,29, 1,58 и 2,47, соответственно, для предиабета стадии 1, преддиабета стадии 2 и диабета (P для тенденции <0,001) и составлял 1,10, 1,33 и 1,52, соответственно, для предиабета стадии 1. гипертония, прегипертония 2 стадии и гипертензия (P для тенденции <0,001). Эти данные согласуются с недавними результатами Melsom et al. [15] получено у лиц среднего возраста без диабета. В этой популяции нарушение глюкозы натощак было связано с гиперфильтрацией независимо от возраста, пола, индекса массы тела, артериального давления, статуса курения и уровня инсулина. Приведенные выше данные показывают, что у людей с преддиабетом или предгипертензией следует тщательно контролировать СКФ, чтобы идентифицировать субъектов с гиперфильтрацией, которые могут подвергаться повышенному риску последующего повреждения почек.

Идентификация субъектов с гиперфильтрацией

Одна из основных проблем с диагностикой гиперфильтрации заключается в том, что для этого клинического объекта нет общепринятого определения.Основная причина, по которой уровни СКФ, которые представляют гиперфильтрацию, четко не определены, заключается в том, что они сильно зависят от возраста [16] (Рисунок 2). В серии продольных исследований функции почек у пациентов с диабетом 2 типа со средним возрастом 62 года общая скорость снижения СКФ составила -1,34 мл / мин / год в течение 3,5 лет [17] и -1,2 мл / мин / год в течение более длительного периода. 5,5 лет [18], с аналогичными показателями у субъектов с нормо- и микроальбуминурией. Таким образом, СКФ 120–149 мл / мин / 1,73 м ² может считаться нормальным для молодых людей (<30 лет), у которых уровень превышает 150 мл / мин / л.73 м ² может отражать гиперфильтрацию [19]. Согласно этому определению, 20% участников HARVEST (средний возраст 33 года) продемонстрировали гиперфильтрацию при включении в исследование [12]. По разным причинам СКФ 120–149 мл / мин / 1,73 м ² может представлять гиперфильтрацию у пожилых людей, у которых СКФ 60–89 мл / мин / 1,73 м ² считается нормальной в соответствии с Руководящие принципы Инициативы по качеству результатов лечения заболеваний почек [19]. Чтобы преодолеть это ограничение, Okada et al. [14] рассчитал верхний и нижний пределы нормы СКФ у 30 426 здоровых японцев, разделенных на 10-летние возрастные группы.Гиперфильтрация определялась как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) выше 95-го перцентиля, зависящего от возраста и пола, для здоровых субъектов, в то время как гипофильтрация определялась как рСКФ ниже 5-го перцентиля. У представителей обоих полов мы обнаружили, что верхний нормальный уровень СКФ прогрессивно снижался с возрастом, переходя от самой молодой (20–29 лет) к самой старшей (70–89 лет) группе. Хотя эти данные представляют собой эталонные значения, стратифицированные по возрасту и полу, что может быть полезно для идентификации субъектов с истинной гиперфильтрацией, следует помнить, что они применимы только к азиатскому населению и не могут быть экстраполированы на другие этнические группы.Фактически, отношения СКФ с возрастом и другими клиническими переменными несколько различаются в зависимости от этнической принадлежности. Сообщалось о более высокой распространенности гиперфильтрации у некоторых этнических групп, таких как индейцы пима, афроамериканцы, азиаты и полинезийцы, чем у кавказцев [16, 20], хотя опубликованные прямые этнические сравнения в рамках исследования были ограничены неиспаноязычными языками. Белые и черные [21].

Рис. 2.

Взаимосвязь СКФ с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) у 535 субъектов с гипертонической болезнью стадии 1 от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST.Показаны средние (95% ДИ) значения клиренса креатинина для субъектов, разделенных на квинтили по возрасту и индексу массы тела. Наблюдается снижение СКФ с возрастом и прогрессирующее увеличение СКФ с увеличением ИМТ. Неопубликованные результаты исследования HARVEST. * С поправкой на пол и ИМТ; † с поправкой на пол и возраст.

Рис. 2.

Связь СКФ с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) у 535 субъектов с гипертонической болезнью 1-й стадии от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST. Показаны средние (95% ДИ) значения клиренса креатинина для субъектов, разделенных на квинтили по возрасту и индексу массы тела.Наблюдается снижение СКФ с возрастом и прогрессирующее увеличение СКФ с увеличением ИМТ. Неопубликованные результаты исследования HARVEST. * С поправкой на пол и ИМТ; † с поправкой на пол и возраст.

Другие факторы, влияющие на СКФ

Хотя гиперфильтрация чаще встречается при преддиабете и предгипертонии, чем у здоровых субъектов, стимулы, провоцирующие такие изменения в почках с ранним диабетом или гипертонией, неясны.

Среди японцев, по оценке Okada et al. [14], только у меньшинства наблюдалась СКФ, типичная для гиперфильтрации. Это говорит о том, что для развития гиперфильтрации необходимо сопутствующее действие множества патогенетических факторов. Среди них повышенный индекс массы тела считается основным фактором, определяющим гиперфильтрацию клубочков как у пациентов с диабетом, так и у пациентов с гипертонией [22, 23]. У молодых гипертоников из исследования HARVEST мы наблюдали постепенное увеличение СКФ с увеличением индекса массы тела (рис. 2).У субъектов HARVEST с ожирением СКФ с поправкой на возраст и пол составляла 165,3 ± 5,1 мл / мин / 1,73 м ² , тогда как у субъектов с нормальным весом она составляла 119,3 ± 1,7 мл / мин / 1,73 м ² (P <0,0001) (неопубликованные наблюдения). Это говорит о том, что почки людей с ожирением более восприимчивы к побочным эффектам повышенного артериального давления, чем почки людей с нормальным весом. Однако появляется все больше доказательств того, что ожирение способствует развитию и прогрессированию хронического заболевания почек также у субъектов без гипертонии или диабета [22, 23].Недавно было показано, что гиперфильтрация клубочков у большой группы молодых мужчин связана с повышенным индексом массы тела и неблагоприятным метаболическим профилем [24]. Напротив, Chagnac et al. [25] продемонстрировали, что у субъектов с тяжелым ожирением потеря веса приводила к снижению СКФ, почечного плазменного потока и фракции фильтрации. Было предложено несколько механизмов для объяснения этих измененных показателей почечной гемодинамики при ожирении, включая гиперинсулинемию, гиперлептинемию и активацию симпатической нервной системы [22].Действительно, двусторонняя денервация почек, как было показано, нормализует гиперфильтрацию клубочков у диабетических крыс, указывая на то, что стимуляция симпатических нервов участвует в индукции гиперфильтрации клубочков [26]. Другой важный механизм, приводящий к гиперфильтрации при диабете и ожирении, — окислительное повреждение липидов и белков [27, 28]. Повышенный окислительный стресс был описан у молодых пациентов с диабетом 1 типа, что было связано с наличием гиперфильтрации [29]. Гломерулярная гиперфильтрация часто присутствует также при метаболическом синдроме, который является хорошо известным фактором риска хронической болезни почек [27].Недавние результаты, полученные Li et al. [27] на модели свиней показал, что повышенная СКФ при раннем метаболическом синдроме связана с почечным ожирением и микрососудистой пролиферацией, которые затрагивают в основном кору почек и предшествуют значительной активации окислительного стресса и воспаления. Используя диабетическую жирную крысу Zucker в качестве модели метаболического синдрома, Kuwabara et al. [30] продемонстрировали, что повышенный окислительный стресс вызывает разрушение поверхностного слоя эндотелия клубочков, который состоит из больших количеств гликопротеина, такого как протеогликан гепарансульфата.Уменьшение толщины поверхностного слоя эндотелия, частично опосредованное повышенными уровнями гепараназы, было связано в этой модели с увеличением проницаемости сосудов и возникновением альбуминурии. Окисление липопротеинов низкой плотности, обычно наблюдаемое как при ожирении, так и при хроническом заболевании почек, также стимулирует синтез ангиотензина II, который, в свою очередь, увеличивает трансформирующий фактор роста-β и ингибитор активатора плазминогена-1, тем самым способствуя прогрессированию клубочкового фиброза [31, 32].

Повышенный сердечный выброс при ожирении является адаптивным механизмом для обеспечения адекватной перфузии увеличенной массы ткани [23]. Количество нефронов не увеличивается с увеличением веса у взрослых людей, таким образом, повышенный почечный плазменный поток увеличивает перфузию одного нефрона. Это приводит к увеличению внутрикапиллярного клубочкового давления и гиперфильтрации, тем самым запуская процесс, который в конечном итоге приводит к снижению СКФ [33]. Другие факторы также могут способствовать возникновению и / или обострению почечной дисфункции у лиц с ожирением.В частности, воспалительные цитокины, h-C-реактивный белок, адипокины и циркулирующие свободные жирные кислоты связаны с клубочковой гиперфильтрацией и повреждением почек [22, 34]. Другим механизмом увеличения СКФ у людей с ожирением является увеличение потребления NaCl. Несколько исследователей сообщили, что потребление соли увеличивает СКФ у белых пациентов с неосложненной артериальной гипертензией [22, 35]. В группе пациентов с легкой гипертензией Mallamaci et al. [36] обнаружил, что СКФ была значительно выше при высоком потреблении соли (125 +/- 10 мл / мин), чем при обычном (113 +/- 7 мл / мин) и низком потреблении соли (97 +/- 6 мл / мин). мин).В совокупности экскреция соли с мочой была значительно связана с СКФ, и наклон этой зависимости предсказал, что увеличение потребления соли на 100 ммоль / день было связано с повышением СКФ на 14,6 мл / мин. Реакция СКФ на солевую нагрузку в значительной степени не зависела от системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАА) [36]. Сообщается, что повышенное потребление соли вызывает почечный сосудосуживающий ответ с уменьшением почечного кровотока и увеличением фракции фильтрации у солеочувствительных, но не у солеустойчивых и гипертонических афроамериканцев [37].Кроме того, недавно была описана значительная роль повышенной реабсорбции Na ⁺ в патофизиологии клубочковой гиперфильтрации при ожирении и гипертензии [38]. Роль системы RAA как причинный фактор для гиперфильтрация при диабете или ожирении является спорной. По мнению некоторых авторов, активация системы RAA способствует прогрессированию поражения почек при диабете и ожирении [22, 34]. У лиц с ожирением повышена активность системы RAA, что приводит к увеличению проксимальной реабсорбции натрия [39] и повышению артериального давления, что может ускорить прогрессирующее ухудшение функции почек с течением времени.В отличие от Carvalho-Braga et al. [40] у пациентов с инсулинозависимым диабетом наблюдали, что гиперфильтрация клубочков не была причинно связана с гиперактивностью системы RAA. На гиперфильтрацию могут влиять и другие гормональные факторы, в том числе предсердный натрийуретический пептид, эндотелиальный релаксирующий фактор, простагландины, тромбоксаны, кинины, циклооксигеназа-2 и протеинкиназа C-b [16, 34, 41]. Совсем недавно гиперфильтрация была связана с изменениями периферических сосудов, включая низкую артериальную жесткость и эндотелиальную дисфункцию [42].Поэтому было высказано предположение, что состояние гиперфильтрации отражает общие микрососудистые и макрососудистые функциональные изменения [41, 42]. Согласно «тубулярной гипотезе», клубочковая гиперфильтрация может происходить из-за первичного воздействия на проксимальные канальцы, влияющего на клубочковую фильтрацию, посредством тубулогломерулярной обратной связи через macula densa [43]. Согласно этой тубулоцентрической точке зрения гиперфильтрация клубочков и более высокая проксимальная реабсорбция натрия могут привести к ускоренной потере функции почек и гипертензии у диабетиков.Сообщалось, что курение сигарет связано с повышенной СКФ в поперечных анализах и с ухудшением функции почек в продольных исследованиях [22]. В недавнем продольном исследовании 10118 японских мужчин в возрасте 40–55 лет без протеинурии или почечной дисфункции на момент поступления, у нынешних курильщиков риск развития клубочковой гиперфильтрации был в 1,32 раза выше, а риск протеинурии в 1,51 раза выше, чем у тех, кто не принимал курение. курильщики [44]. Механизмы, с помощью которых курение вызывает гиперфильтрацию, прогрессирующее заболевание почек и сердечные осложнения, все еще не ясны.Однако все больше данных свидетельствует о том, что окислительный стресс и воспаление играют решающую роль в механизме патофизиологической связи между курением и повреждением органов [45]. Взаимодействие между сывороткой активных курильщиков и воспалительными цитокинами, вызывающее эндотелиальную дисфункцию, было показано Barbieri et al. [46]. Среди 649 здоровых субъектов Sauriasari et al. [47] обнаружил высокий рСКФ и высокий уровень белка в моче у курильщиков, что было связано с увеличением высокочувствительного С-реактивного белка.Роль сердечной НАДФН-оксидазы и антиоксидантной ферментной системы на ремоделирование желудочков, вызванное табачным дымом, недавно была исследована Rafacho et al. [48] у крыс линии Вистар. После 2-месячного воздействия табачного дыма площадь поперечного сечения миоцитов и конечный диастолический размер левого желудочка увеличились на 16,2 и 33,7%, соответственно, по сравнению с контролем, с уменьшением фракции выброса и фракционным укорочением. Эти изменения были связаны с усилением оксидативного стресса сердца, который характеризовался увеличением активности НАДФН-оксидазы, повышенными уровнями гидропероксида липидов и истощением антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что этот путь играет роль в ремоделировании желудочков, вызванном воздействием табачного дыма [ 48].Хотя наше понимание относительного вклада факторов риска, связанных с гиперфильтрацией, все еще ограничено, данные, полученные из клинических серий у пациентов с повышенной гликемией или высоким кровяным давлением, подтверждают гипотезу о том, что несколько важных факторов действуют синергетически с диабетом и гипертонией, способствуя прогрессированию и, возможно, даже начало хронической болезни почек.

Терапевтические рекомендации

Было продемонстрировано, что снижение артериального давления при сохранении повышенного клубочкового давления и кровотока не защищает от повреждения почек, тогда как нормализация клубочкового давления задерживает почечную дисфункцию, несмотря на сохранение гиперфильтрации [49].Фармакологические агенты, действующие на систему RAA, эффективны в снижении гломерулярной гипертензии и замедлении ухудшения функции и структуры почек на различных моделях почечного повреждения на грызунах [28, 50]. Это может объяснить их эффективность в предотвращении прогрессирования микроальбуминурии при диабете и гипертонии. Несколько механизмов могут объяснить благоприятный эффект ингибирования системы RAA у субъектов с клубочковой гиперфильтрацией. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) подавляют экспрессию гепараназы и предохраняют гепарансульфат-протеогликан от деградации [30].Известно, что ангиотензин II непосредственно индуцирует экспрессию компонентов НАДФН-оксидазы и усиливает образование активных форм кислорода (АФК) [30]. БРА снижают продукцию АФК и активируют систему антиоксидантной защиты [30]. На модели метаболического синдрома на крысах ирбесартан оказался эффективным средством предотвращения разрушения поверхностного слоя эндотелия и подавления альбуминурии [30]. Результаты нескольких обсервационных исследований показывают, что фосфат может играть независимую патогенную роль в возникновении и прогрессировании хронического заболевания почек [51].Исследование эффективности рамиприла при нефропатии (REIN) показало, что ренопротекторный эффект рамиприла снижался по мере увеличения уровня фосфата в сыворотке, что позволяет предположить, что высокая фосфатная нагрузка может снизить ренопротекторный эффект терапии ингибиторами АПФ у пациентов с протеинурическими хроническими нефропатиями [51]. Эти данные позволяют предположить, что сывороточный фосфат может быть специфической мишенью для ренопротекторной терапии у пациентов с хроническим заболеванием почек, а лечение фосфат-связывающими агентами может служить для оптимизации ренопротекторного эффекта ингибирования АПФ.Таким образом, блокада системы RAA ингибиторами АПФ или БРА должна применяться у пациентов с диабетом или гипертонией с клубочковой гиперфильтрацией, особенно у пациентов с ожирением. В апостериорном анализе исследования REIN, проведенном апостериорным исследованием , снижение терминальной стадии почечной недостаточности при применении рамиприла было намного выше среди пациентов с ожирением (86%), чем среди пациентов с избыточным или нормальным весом (снижение заболеваемости на 45 и 42%). соответственно) [52]. Ослабление гиперфильтрации может быть достигнуто с помощью других фармакологических средств, которые могут замедлить развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности.Skott et al. [53] показали, что ацетазоламид, диуретик проксимального действия, активирующий тубулогломерулярную обратную связь за счет увеличения доставки растворенного вещества к плотному пятну, может снизить гиперфильтрацию клубочков на 18% у нормальных людей. Чтобы проверить гипотезу о том, что это снижение гиперфильтрации специфично для ацетазоламида, а не из-за неспецифического диуретического эффекта, недавно было начато клиническое испытание с участием субъектов с тяжелым ожирением с целью сравнения эффектов фуросемида и ацетазоламида на клубочковые клетки. гемодинамика (http: // Clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT01146288).

Выводы

У пациентов с диабетом или с сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями в анамнезе текущие руководящие принципы рекомендуют начинать медикаментозное лечение ниже уровня 140/90 мм рт. В европейских рекомендациях 2007 г. пациенты с гипертонической болезнью и субклиническим поражением органов-мишеней классифицируются как пациенты с высоким общим сердечно-сосудистым риском [54].Совокупность доказательств указывает на то, что у лиц с гипертонической болезнью субклиническое поражение органов почек связано с повышенным 10-летним риском сердечно-сосудистых событий [54]. В тех же рекомендациях только низкая СКФ и микроальбуминурия или протеинурия считаются маркерами снижения функции почек. До настоящего времени гиперфильтрация клубочков не включалась в число факторов риска почечной дисфункции. Однако, учитывая сильную связь между гиперфильтрацией и риском развития микроальбуминурии, обнаруживаемой при диабете и гипертонии, гиперфильтрацию следует рассматривать как предшественник нефропатии в этих клинических условиях.В медицинской практике антигипертензивное лечение часто откладывают до тех пор, пока не произойдет явное повреждение органа, когда трудно добиться полной обратимости. Более широкое использование маркеров раннего поражения органов может помочь клиницистам принять более своевременное решение о начале лечения и, таким образом, отсрочить сердечно-сосудистые осложнения. По предположению Окада и др. [14] в своей статье гипергликемию и высокое кровяное давление у людей с гиперфильтрацией следует лечить раньше, чтобы предотвратить прогрессирование почечной дисфункции в хроническое заболевание почек.Окислительный стресс для белков и перекисное окисление липидов могут повредить почечный клубок в течение первых нескольких лет заболевания. Таким образом, фармакологические вмешательства и строгий гликемический и липидный контроль следует проводить на ранней стадии вместе с диетой с достаточным потреблением продуктов, богатых антиоксидантами [29].

Заявление о конфликте интересов . Ничего не объявлено.

(См. Соответствующую статью Окада и др. Гломерулярная гиперфильтрация при преддиабете и предгипертонии. Циферблат для трансплантации нефрола 2012; 27: 1821–1825.)

Список литературы

1.,,.

Теория гиперфильтрации: смена парадигмы в нефрологии

,

Kidney Int

,

1996

, vol.

49

(стр.

1774

—

1777

) 2.,,, Et al.

Клинические особенности пациентов с единственной почкой

,

Нефрон

,

1986

, т.

43

(стр.

10

—

15

) 3.,.

Врожденная олигонефропатия и этиология гипертонии у взрослых и прогрессирующего повреждения почек

,

Am J Kidney Dis

,

1994

, vol.

23

(стр.

171

—

175

) 4.,,.

Прогрессирующая почечная недостаточность в остаточной почке

,

Br Med J

,

1985

, vol.

291

(стр.

1610

—

1611

) 5.,,, Et al.

Взаимосвязь между микроальбуминурией и скоростью клубочковой фильтрации у молодых людей с диабетом 1 типа: Оксфордское региональное проспективное исследование

,

Kidney Int

,

2005

, vol.

68

(стр.

1740

—

1749

) 6.,,, Et al.

Связана ли гиперфильтрация с будущим риском развития диабетической нефропатии? Метаанализ

,

Диабетология

,

2009

, т.

52

(стр.

691

—

697

) 7.,,, Et al.

Связь функции почек с метаболическим контролем у детей с диабетом разной продолжительности

,

Acta Paediatr Scand

,

1983

, vol.

72

(стр.

903

—

909

) 8.,,, И др.

Ингибирование вазопептидазы восстанавливает реноваскулярную эндотелиальную дисфункцию при солевой гипертензии

,

J Am Soc Nephrol

,

2001

, vol.

12

(стр.

2280

—

2287

) 9.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация во время активации симпатической нервной системы при ранней эссенциальной гипертензии

,

J Am Soc Nephrol

,

1997

, vol.

8

(стр.

893

—

900

) 10., , , и другие.

Гломерулярная гиперфильтрация указывает на раннее поражение органа-мишени при эссенциальной гипертензии

,

JAMA

,

1990

, vol.

264

(стр.

2775

—

2780

) 11.,,, Et al.

Предикторы гипертонической нефропатии: результаты 6-летнего катамнестического исследования эссенциальной гипертензии

,

J Hypertens

,

1995

, vol.

13

(стр.

357

—

365

) 12.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация позволяет прогнозировать развитие микроальбуминурии при гипертонии 1 стадии: HARVEST

,

Kidney Int

,

2006

, vol.

70

(стр.

578

—

584

) 13.,,, Et al.

Цистатин С как прогностический фактор микроальбуминурии на ранней стадии артериальной гипертензии

,

Nephron Clin Pract

,

2009

, vol.

113

(стр.

309

—

314

) 14.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация при преддиабете и предгипертонии

,

Nephrol Dial Transplant

,

2012

, vol.

27

(стр.

1821

—

1825

) 15., , , и другие.

Нарушение глюкозы натощак связано с почечной гиперфильтрацией в общей популяции

,

Diabetes Care

,

2011

, vol.

34

(стр.

1546

—

1551

) 16.,,, Et al.

Почечная гиперфильтрация при диабете 2 типа: влияние возрастного снижения скорости клубочковой фильтрации

,

Диабетология

,

2005

, т.

48

(стр.

2486

—

2493

) 17.,,, Et al.

Систолическое артериальное давление относится к скорости снижения скорости клубочковой фильтрации при диабете 2 типа

,

Diabetes Care

,

1993

, vol.

16

(стр.

1427

—

1432

) 18.,,, Et al.

Клиническое течение функции почек у больных NIDDM с нормо- и микроальбуминурией

,

J Intern Med

,

1997

, vol.

241

(стр.

133

—

141

) 19.

Инициатива по качественному исходу заболеваний почек Национального фонда почек

(K / DOQI) Руководство по клинической практике хронического заболевания почек: оценка, классификация и стратификация.Часть 4. Определение и классификация стадий хронической болезни почек

,

Am J Kidney Dis

,

2002

, vol.

39

Дополнение 1

(стр.

S46

—

S75

) 20.,,, Et al.

Различия в частоте диабетической терминальной почечной недостаточности в зависимости от расы и типа диабета

,

New Engl J Med

,

1989

, vol.

321

(стр.

1074

—

1079

) 21.,,, Et al.

Предикторы поражения органов-мишеней у черно-белых гипертоников

,

Гипертония

,

2001

, т.

38

(стр.

761

—

766

) 22 ..

Избыточный вес, ожирение и метаболические изменения при хронической болезни почек

,

Prilozi-Contributions, Sec Biol Med Sci

,

2009

, vol.

30

(стр.

17

—

31

) 23.,,, Et al.

Заметная связь между ожирением и клубочковой гиперфильтрацией: поперечное исследование в африканской популяции

,

Am J Kidney Dis

,

2010

, vol.

56

(стр.

303

—

312

) 24.,,, И др.

Гломерулярная гиперфильтрация: новый маркер метаболического риска

,

Kidney Int

,

2007

, vol.

71

(стр.

816

—

821

) 25.,,, Et al.

Влияние потери веса на функцию почек у пациентов с тяжелым ожирением

,

J Am Soc Nephrol

,

2003

, vol.

14

(стр.

1480

—

1486

) 26.,,.

Хроническая денервация почек предотвращает гиперфильтрацию клубочков у диабетических крыс

,

Nephrol Dial Transplant

,

2004

, vol.

19

(стр.

342

—

347

) 27.,,, Et al.

Повышенная скорость клубочковой фильтрации при раннем метаболическом синдроме связана с почечным ожирением и пролиферацией микрососудов

,

Am J Physiol Renal Physiol

,

2011

, vol.

301

(стр.

F1078

—

F1087

) 28.,,, Et al.

Внутрипочечный рецептор ангиотензина II / AT1, окислительный стресс, воспаление и прогрессирующее повреждение при уменьшении массы почек

,

J Pharmacol Exp Ther

,

2007

, vol.

323

(стр.

85

—

93

) 29.,,, Et al.

Окислительный / антиоксидантный статус и гиперфильтрация у молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа

,

Pediatr Nephrol

,

2009

, vol.

24

(стр.

121

—

127

) 30.,,, Et al.

Ухудшение поверхностного слоя эндотелия клубочков, вызванное окислительным стрессом, связано с изменением проницаемости макромолекул у крыс с ожирением Цукера

,

Diabetologia

,

2010

, vol.

53

(стр.

2056

—

2065

) 31 ..

Рост почек, гипертрофия и объединяющий механизм диабетических осложнений

,

Аминокислоты

,

2007

, vol.

33

(стр.

331

—

339

) 32.,,.

Роль ожирения и его биоклинических корреляторов в прогрессировании хронической болезни почек

,

Adv Chronic Kidney Dis

,

2006

, vol.

13

(стр.

352

—

364

) 33., , , и другие.

Ожирение, распространенная и эпизодическая ХБП: Программа выявления гипертонии и последующего наблюдения

,

Am J Kidney Dis

,

2005

, vol.

46

(стр.

587

—

594

) 34.,. .

Роль гиперфильтрации в патогенезе диабетической нефропатии

,

Достижения в патогенезе диабетической нефропатии

,

2011

New York, NY

Nova Science Publishers, Inc.

(стр.

21

) ) 35..

Почки, гипертония и ожирение

,

Гипертония

,

2003

, т.

41

(стр.

625

—

633

) 36.,,, Et al.

Вызывает ли высокое потребление соли гиперфильтрацию у пациентов с гипертонической болезнью?

,

J Hum Hypertens

,

1996

, т.

10

(стр.

157

—

161

) 37.,,, Et al.

Аномальная почечная гемодинамика у чувствительных к черной соли пациентов с артериальной гипертензией

,

Артериальная гипертензия

,

1991

, vol.

18

(стр.

805

—

812

) 38.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация, вызванная ожирением: ее участие в патогенезе канальцевой реабсорбции натрия

,

Nephrol Dial Transplant

,

2008

, vol.

23

(стр.

3946

—

3952

) 39 ..

Ангиотензин II: мощный регулятор транспорта натрия в раннем проксимальном канальце

,

Гипертензия

,

1990

, vol.

15

(стр.

451

—

458

) 40.,,, И др.

Гломерулярная гиперфильтрация при инсулинозависимом сахарном диабете: нет доказательств повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

,

J Diabet Complications

,

1991

, vol.

5

(стр.

126

—

127

) 41.,.

Эволюция почечной гиперфильтрации и жесткости артерий в подростковом возрасте до ранней взрослой жизни при диабете 1 типа

,

Diabetes Care

,

2011

, vol.

34

(стр.

1821

—

1826

) 42.,,, Et al.

Гиперфильтрация почек и жесткость артерий у людей с неосложненным диабетом 1 типа

,

Уход за диабетом

,

2010

, vol.

33

(стр.

2068

—

2070

) 43.,,.

Гломерулярная гиперфильтрация и солевой парадокс при раннем сахарном диабете 1 типа: тубулоцентрический взгляд

,

J Am Soc Nephrol

,

2003

, vol.

14

(стр.

530

—

537

) 44.,,, И др.

Курение сигарет и связь с клубочковой гиперфильтрацией и протеинурией у здоровых мужчин среднего возраста

,

Clin J Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

6

(стр.

2462

—

2469

) 45 ..

Сотрудничество между курильщиками и табаком при эндотелиальной дисфункции

,

Cardiovasc Res

,

2011

, vol.

90

(стр.

395

—

396

) 46., , , и другие.

Цитокины, присутствующие в сыворотке крови курильщиков, взаимодействуют с компонентами дыма для усиления эндотелиальной дисфункции

,

Cardiovasc Res

,

2011

, vol.

90

(стр.

475

—

483

) 47.,,, Et al.

C-реактивный белок связан с гиперфильтрацией и протеинурией, вызванной курением сигарет, у практически здорового населения

,

Hypertens Res

,

2010

, vol.

33

(стр.

1129

—

1136

) 48., , , и другие.

Табачный дым вызывает ремоделирование желудочков, связанное с увеличением активности НАДФН-оксидазы

,

Cell Physiol Biochem

,

2011

, vol.

27

(стр.

305

—

312

) 49.,,.

Терапевтическое преимущество ингибиторов превращения ферментов в остановке прогрессирующего заболевания почек, связанного с системной гипертензией, у крыс

,

J Clin Invest

,

1986

, vol.

77

(стр.

1993

—

2000

) 50.,.

Ренопротекторные преимущества ингибирования РАС: от ACEI к антагонистам ангиотензина II

,

Kidney Int

,

2000

, vol.

57

(стр.

1803

—

1817

) 51.,,, Et al.

Фосфат может способствовать прогрессированию ХБП, ослаблять ренопротекторный эффект ингибирования АПФ

,

J Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

22

(стр.

1923

—

1930

) 52.,,, Et al.

Ингибирование АПФ является ренопротекторным у пациентов с ожирением и протеинурией

,

Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

22

(стр.

1122

—

1128

) 53.,,, Et al.

Влияние ацетазоламида на функцию почек у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый) с диабетической нефропатией

,

Diabetologia

,

1988

, vol.

31

(стр.

806

—

810

) 54.,,, Et al.

2007 Практическое руководство ESH-ESC по лечению артериальной гипертензии: рабочая группа ESH-ESC по ведению артериальной гипертензии

,

J Hypertens

,

2007

, vol.

25

(стр.

1751

—

1762

)

© Автор, 2012. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Гломерулярная гиперфильтрация: маркер раннего повреждения почек при предиабете и предгипертонии | Нефрологическая диализная трансплантация

Гломерулярная гиперфильтрация является характерным функциональным отклонением при инсулинозависимом сахарном диабете и встречается у подавляющего большинства молодых пациентов с диабетом 1 типа.Предполагается, что гиперфильтрация является предвестником внутриклубочковой гипертензии, ведущей к альбуминурии. Затем скорость клубочковой фильтрации (СКФ) постепенно падает параллельно с дальнейшим повышением альбуминурии, что в конечном итоге может привести к терминальной стадии почечной недостаточности. Экспериментальные и клинические исследования показали, что гиперфильтрация клубочков может возникать также при гипертонии. Однако неизвестно, происходит ли гиперфильтрация также на ранних стадиях гипергликемии и высокого кровяного давления, например, при предиабете и предгипертонии.В этом выпуске журнала Окада и Колл изучили большую популяцию японцев, показав, что у преддиабетических и предгипертензивных субъектов распространенность гиперфильтрации пропорциональна уровню глюкозы и артериального давления соответственно. Одна из основных проблем с диагностикой гиперфильтрации заключается в отсутствии общепринятого определения из-за сильной обратной корреляции СКФ с возрастом. Чтобы преодолеть это ограничение, Okada et al. рассчитал верхний нормальный предел СКФ в большой выборке здоровых японцев, разделенной на 10-летние возрастные группы, предоставив эталонные значения с учетом возраста и пола.Для развития гиперфильтрации необходимо сопутствующее действие различных патогенетических факторов, включая повышенный индекс массы тела, гиперинсулинемию, активацию симпатической нервной системы, гиперлептинемию, повышенный окислительный стресс, воспалительные цитокины и т. Д. Другой механизм, объясняющий повышение СКФ при ожирении. лицам повышено потребление NaCl. Кроме того, была описана значительная роль повышенной реабсорбции Na ⁺ в патофизиологии клубочковой гиперфильтрации при ожирении и гипертонии.Фармакологические агенты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, эффективны в снижении гломерулярной гипертензии, что объясняет их эффективность в предотвращении прогрессирования микроальбуминурии при диабете и гипертензии. Согласно действующим руководствам, только низкая СКФ и микроальбуминурия или протеинурия должны рассматриваться как маркеры почечной дисфункции. Из-за сильной связи между гиперфильтрацией и риском микроальбуминурии, обнаруживаемой при диабете и гипертонии, гиперфильтрацию следует рассматривать как предвестник нефропатии в этих клинических условиях.Более широкое использование маркеров раннего поражения органов может помочь клиницистам принять более своевременное решение о начале лечения и, таким образом, отсрочить сердечно-сосудистые осложнения. Гипергликемию и высокое кровяное давление у людей с гиперфильтрацией следует лечить раньше, чтобы предотвратить прогрессирование почечной дисфункции в хроническое заболевание почек.

Повышенная СКФ, также называемая гиперфильтрацией, является предполагаемым механизмом повреждения почек при нескольких клинических состояниях. Согласно теории Бреннера [1], низкое количество нефронов при рождении объясняет, почему некоторые люди склонны к развитию прогрессирующего поражения почек в более позднем возрасте, когда начинают действовать другие факторы риска.Предполагается, что на уровне одного нефрона гиперфильтрация является предвестником внутриклубочковой гипертензии, ведущей к альбуминурии. Повышенное гидравлическое давление в капиллярах клубочков может быть связано с изменениями системного артериального давления и / или изменениями эфферентного и афферентного артериолярного сопротивления. При отсутствии терапевтических вмешательств СКФ затем постепенно падает параллельно с дальнейшим повышением альбуминурии, что в долгосрочной перспективе может привести к терминальной стадии почечной недостаточности (рис. 1). Человеческие модели почечного повреждения согласуются с этой патогенетической точкой зрения.Гломерулярная гиперфильтрация наблюдалась у пациентов с односторонней агенезией почек [2], врожденным уменьшением числа нефронов [3] и приобретенным уменьшением почечной массы [4]. Эти люди склонны к развитию протеинурии в раннем возрасте в связи с гломерулярным склерозом. Предполагается, что эта модель почечного повреждения может применяться к почкам с ранним диабетом или гипертонией.

Рис. 1.

Динамика СКФ (мл / мин / 1,73 м ² ) и скорости экскреции альбумина (AER, мг / 24 ч) в соответствии с теорией гиперфильтрации, предложенной Бреннером и Коллом.Согласно этой теории, дезадаптивные изменения гломерулярной гемодинамики оказывают большое влияние на факторы, которые инициируют и поддерживают прогрессирование поражения почек. Эти гемодинамические изменения приводят к гиперфильтрации клубочков, адаптации, наблюдаемой в ответ на снижение функционального числа нефронов, сопровождающееся прогрессивным увеличением AER. На этой схеме четыре фазы процесса показаны в гипотетической популяции молодых особей. Гиперфильтрация определялась как СКФ ≥150 мл / мин / л.73 м ² . Обратите внимание, что фаза 2 «нормальной фильтрации» на самом деле отражает ненормальное состояние, характеризующееся бывшей гиперфильтрацией клубочков с последующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к гипофильтрации. По материалам Brenner et al. [1].

Рис. 1.

Динамика СКФ (мл / мин / 1,73 м ² ) и скорости экскреции альбумина (AER, мг / 24 ч) в соответствии с теорией гиперфильтрации, предложенной Бреннером и Коллом. Согласно этой теории, дезадаптивные изменения гломерулярной гемодинамики оказывают большое влияние на факторы, которые инициируют и поддерживают прогрессирование поражения почек.Эти гемодинамические изменения приводят к гиперфильтрации клубочков, адаптации, наблюдаемой в ответ на снижение функционального числа нефронов, сопровождающееся прогрессивным увеличением AER. На этой схеме четыре фазы процесса показаны в гипотетической популяции молодых особей. Гиперфильтрация определялась как СКФ ≥150 мл / мин / 1,73 м ² . Обратите внимание, что фаза 2 «нормальной фильтрации» на самом деле отражает ненормальное состояние, характеризующееся бывшей гиперфильтрацией клубочков с последующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к гипофильтрации.По материалам Brenner et al. [1].

Гломерулярная гиперфильтрация при диабете и гипертонии

Гломерулярная гиперфильтрация является характерной функциональной аномалией при инсулинозависимом сахарном диабете и встречается у подавляющего большинства молодых пациентов с диабетом 1 типа [5]. Согласно недавнему метаанализу исследований, проведенных у пациентов с диабетом 1 типа, люди с клубочковой гиперфильтрацией имеют повышенный риск альбуминурии и прогрессирования диабетической нефропатии [6].Это открытие было связано с плохим гликемическим контролем, поскольку гиперфильтрация показала корреляцию с HbA1c [7]. Однако впоследствии было обнаружено, что связь между гиперфильтрацией и нефропатией не зависит от метаболического контроля. Амин и др. [5] в проспективной когорте детей с диабетом 1 типа продемонстрировал, что гиперфильтрация клубочков может быть предиктором микроальбуминурии независимо от уровня HbA1c. Некоторые исследования показали, что гиперфильтрация клубочков возникает также при гипертонии.На животных моделях солевой гипертензии было показано, что гиперфильтрация связана с более быстрым снижением функции почек, поскольку она предшествует и ускоряет развитие гломерулосклероза [8]. Было показано, что клубочковая гиперфильтрация происходит у людей на ранней стадии гипертонии во время активации симпатической нервной системы [9]. Кроме того, Schmieder et al. [10] наблюдали, что гиперфильтрация была связана с ранним повреждением органа-мишени у пациентов с гипертонией.В продольном исследовании та же группа исследователей обнаружила, что гиперфильтрация клубочков была связана с увеличением сывороточного креатинина в течение 6-летнего периода наблюдения за 88 пациентами с гипертонией [11]. В этом исследовании высокий клиренс креатинина стал клиническим диагностическим маркером ранней гипертонической нефропатии, тогда как повышенная экскреция белка (от 200 до 500 мг / день) не позволяла предсказать исход. Совсем недавно в когорте из 502 пациентов с гипертонической болезнью стадии 1 в возрасте от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST Palatini et al. [12, 13] обнаружили, что СКФ, скорректированная с учетом многих факторов, влияющих на результат, является сильным независимым предиктором конечного уровня альбумина в моче после 8 лет наблюдения. Пациенты с гиперфильтрацией имели скорректированный коэффициент риска развития микроальбуминурии на основании по крайней мере одного положительного измерения 4,0 [95% доверительный интервал (95% ДИ) 2,1–7,4, P <0,001] и скорректированный коэффициент риска развития микроальбуминурии на основании два последовательных положительных измерения 4,4 (95% ДИ 2,1–9,2, P <0,001) по сравнению с пациентами с нормальной фильтрацией [12].

Гломерулярная гиперфильтрация при предиабете и предгипертонии

Неясно, происходит ли гиперфильтрация также на ранних стадиях гипергликемии и высокого кровяного давления, например, при предиабете и предгипертонии. Как указано выше, повышенная СКФ представляет собой раннюю и потенциально обратимую стадию почечной дисфункции, и, таким образом, выявление субъектов с клубочковой гиперфильтрацией среди лиц с преддиабетом или предгипертензией может быть полезным для реализации профилактических и терапевтических стратегий.В этом выпуске журнала Окада и Колл [14] предоставляют важную новую информацию по этому поводу. Эти авторы изучили 99 140 японцев (54 547 мужчин и 44 593 женщины) в возрасте от 20 до 89 лет. СКФ оценивалась по креатинину сыворотки с использованием модифицированного уравнения модификации диеты при почечных заболеваниях, адаптированного для японцев. Авторы не обнаружили клинически значимых различий между пациентами с гиперфильтрацией и пациентами с нормальной фильтрацией, за исключением уровня глюкозы в крови натощак. В отличие от субъектов с гипофильтрацией были пожилые мужчины с более высокой мочевой кислотой, дислипидемией и протеинурией по сравнению с субъектами с нормальной фильтрацией.Как у преддиабетических, так и у предгипертензивных субъектов распространенность гиперфильтрации возрастала с увеличением стадии заболевания. Скорректированный риск гиперфильтрации составлял 1,29, 1,58 и 2,47, соответственно, для предиабета стадии 1, преддиабета стадии 2 и диабета (P для тенденции <0,001) и составлял 1,10, 1,33 и 1,52, соответственно, для предиабета стадии 1. гипертония, прегипертония 2 стадии и гипертензия (P для тенденции <0,001). Эти данные согласуются с недавними результатами Melsom et al. [15] получено у лиц среднего возраста без диабета. В этой популяции нарушение глюкозы натощак было связано с гиперфильтрацией независимо от возраста, пола, индекса массы тела, артериального давления, статуса курения и уровня инсулина. Приведенные выше данные показывают, что у людей с преддиабетом или предгипертензией следует тщательно контролировать СКФ, чтобы идентифицировать субъектов с гиперфильтрацией, которые могут подвергаться повышенному риску последующего повреждения почек.

Идентификация субъектов с гиперфильтрацией

Одна из основных проблем с диагностикой гиперфильтрации заключается в том, что для этого клинического объекта нет общепринятого определения.Основная причина, по которой уровни СКФ, которые представляют гиперфильтрацию, четко не определены, заключается в том, что они сильно зависят от возраста [16] (Рисунок 2). В серии продольных исследований функции почек у пациентов с диабетом 2 типа со средним возрастом 62 года общая скорость снижения СКФ составила -1,34 мл / мин / год в течение 3,5 лет [17] и -1,2 мл / мин / год в течение более длительного периода. 5,5 лет [18], с аналогичными показателями у субъектов с нормо- и микроальбуминурией. Таким образом, СКФ 120–149 мл / мин / 1,73 м ² может считаться нормальным для молодых людей (<30 лет), у которых уровень превышает 150 мл / мин / л.73 м ² может отражать гиперфильтрацию [19]. Согласно этому определению, 20% участников HARVEST (средний возраст 33 года) продемонстрировали гиперфильтрацию при включении в исследование [12]. По разным причинам СКФ 120–149 мл / мин / 1,73 м ² может представлять гиперфильтрацию у пожилых людей, у которых СКФ 60–89 мл / мин / 1,73 м ² считается нормальной в соответствии с Руководящие принципы Инициативы по качеству результатов лечения заболеваний почек [19]. Чтобы преодолеть это ограничение, Okada et al. [14] рассчитал верхний и нижний пределы нормы СКФ у 30 426 здоровых японцев, разделенных на 10-летние возрастные группы.Гиперфильтрация определялась как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) выше 95-го перцентиля, зависящего от возраста и пола, для здоровых субъектов, в то время как гипофильтрация определялась как рСКФ ниже 5-го перцентиля. У представителей обоих полов мы обнаружили, что верхний нормальный уровень СКФ прогрессивно снижался с возрастом, переходя от самой молодой (20–29 лет) к самой старшей (70–89 лет) группе. Хотя эти данные представляют собой эталонные значения, стратифицированные по возрасту и полу, что может быть полезно для идентификации субъектов с истинной гиперфильтрацией, следует помнить, что они применимы только к азиатскому населению и не могут быть экстраполированы на другие этнические группы.Фактически, отношения СКФ с возрастом и другими клиническими переменными несколько различаются в зависимости от этнической принадлежности. Сообщалось о более высокой распространенности гиперфильтрации у некоторых этнических групп, таких как индейцы пима, афроамериканцы, азиаты и полинезийцы, чем у кавказцев [16, 20], хотя опубликованные прямые этнические сравнения в рамках исследования были ограничены неиспаноязычными языками. Белые и черные [21].

Рис. 2.

Взаимосвязь СКФ с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) у 535 субъектов с гипертонической болезнью стадии 1 от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST.Показаны средние (95% ДИ) значения клиренса креатинина для субъектов, разделенных на квинтили по возрасту и индексу массы тела. Наблюдается снижение СКФ с возрастом и прогрессирующее увеличение СКФ с увеличением ИМТ. Неопубликованные результаты исследования HARVEST. * С поправкой на пол и ИМТ; † с поправкой на пол и возраст.

Рис. 2.

Связь СКФ с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) у 535 субъектов с гипертонической болезнью 1-й стадии от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST. Показаны средние (95% ДИ) значения клиренса креатинина для субъектов, разделенных на квинтили по возрасту и индексу массы тела.Наблюдается снижение СКФ с возрастом и прогрессирующее увеличение СКФ с увеличением ИМТ. Неопубликованные результаты исследования HARVEST. * С поправкой на пол и ИМТ; † с поправкой на пол и возраст.

Другие факторы, влияющие на СКФ

Хотя гиперфильтрация чаще встречается при преддиабете и предгипертонии, чем у здоровых субъектов, стимулы, провоцирующие такие изменения в почках с ранним диабетом или гипертонией, неясны.

Среди японцев, по оценке Okada et al. [14], только у меньшинства наблюдалась СКФ, типичная для гиперфильтрации. Это говорит о том, что для развития гиперфильтрации необходимо сопутствующее действие множества патогенетических факторов. Среди них повышенный индекс массы тела считается основным фактором, определяющим гиперфильтрацию клубочков как у пациентов с диабетом, так и у пациентов с гипертонией [22, 23]. У молодых гипертоников из исследования HARVEST мы наблюдали постепенное увеличение СКФ с увеличением индекса массы тела (рис. 2).У субъектов HARVEST с ожирением СКФ с поправкой на возраст и пол составляла 165,3 ± 5,1 мл / мин / 1,73 м ² , тогда как у субъектов с нормальным весом она составляла 119,3 ± 1,7 мл / мин / 1,73 м ² (P <0,0001) (неопубликованные наблюдения). Это говорит о том, что почки людей с ожирением более восприимчивы к побочным эффектам повышенного артериального давления, чем почки людей с нормальным весом. Однако появляется все больше доказательств того, что ожирение способствует развитию и прогрессированию хронического заболевания почек также у субъектов без гипертонии или диабета [22, 23].Недавно было показано, что гиперфильтрация клубочков у большой группы молодых мужчин связана с повышенным индексом массы тела и неблагоприятным метаболическим профилем [24]. Напротив, Chagnac et al. [25] продемонстрировали, что у субъектов с тяжелым ожирением потеря веса приводила к снижению СКФ, почечного плазменного потока и фракции фильтрации. Было предложено несколько механизмов для объяснения этих измененных показателей почечной гемодинамики при ожирении, включая гиперинсулинемию, гиперлептинемию и активацию симпатической нервной системы [22].Действительно, двусторонняя денервация почек, как было показано, нормализует гиперфильтрацию клубочков у диабетических крыс, указывая на то, что стимуляция симпатических нервов участвует в индукции гиперфильтрации клубочков [26]. Другой важный механизм, приводящий к гиперфильтрации при диабете и ожирении, — окислительное повреждение липидов и белков [27, 28]. Повышенный окислительный стресс был описан у молодых пациентов с диабетом 1 типа, что было связано с наличием гиперфильтрации [29]. Гломерулярная гиперфильтрация часто присутствует также при метаболическом синдроме, который является хорошо известным фактором риска хронической болезни почек [27].Недавние результаты, полученные Li et al. [27] на модели свиней показал, что повышенная СКФ при раннем метаболическом синдроме связана с почечным ожирением и микрососудистой пролиферацией, которые затрагивают в основном кору почек и предшествуют значительной активации окислительного стресса и воспаления. Используя диабетическую жирную крысу Zucker в качестве модели метаболического синдрома, Kuwabara et al. [30] продемонстрировали, что повышенный окислительный стресс вызывает разрушение поверхностного слоя эндотелия клубочков, который состоит из больших количеств гликопротеина, такого как протеогликан гепарансульфата.Уменьшение толщины поверхностного слоя эндотелия, частично опосредованное повышенными уровнями гепараназы, было связано в этой модели с увеличением проницаемости сосудов и возникновением альбуминурии. Окисление липопротеинов низкой плотности, обычно наблюдаемое как при ожирении, так и при хроническом заболевании почек, также стимулирует синтез ангиотензина II, который, в свою очередь, увеличивает трансформирующий фактор роста-β и ингибитор активатора плазминогена-1, тем самым способствуя прогрессированию клубочкового фиброза [31, 32].

Повышенный сердечный выброс при ожирении является адаптивным механизмом для обеспечения адекватной перфузии увеличенной массы ткани [23]. Количество нефронов не увеличивается с увеличением веса у взрослых людей, таким образом, повышенный почечный плазменный поток увеличивает перфузию одного нефрона. Это приводит к увеличению внутрикапиллярного клубочкового давления и гиперфильтрации, тем самым запуская процесс, который в конечном итоге приводит к снижению СКФ [33]. Другие факторы также могут способствовать возникновению и / или обострению почечной дисфункции у лиц с ожирением.В частности, воспалительные цитокины, h-C-реактивный белок, адипокины и циркулирующие свободные жирные кислоты связаны с клубочковой гиперфильтрацией и повреждением почек [22, 34]. Другим механизмом увеличения СКФ у людей с ожирением является увеличение потребления NaCl. Несколько исследователей сообщили, что потребление соли увеличивает СКФ у белых пациентов с неосложненной артериальной гипертензией [22, 35]. В группе пациентов с легкой гипертензией Mallamaci et al. [36] обнаружил, что СКФ была значительно выше при высоком потреблении соли (125 +/- 10 мл / мин), чем при обычном (113 +/- 7 мл / мин) и низком потреблении соли (97 +/- 6 мл / мин). мин).В совокупности экскреция соли с мочой была значительно связана с СКФ, и наклон этой зависимости предсказал, что увеличение потребления соли на 100 ммоль / день было связано с повышением СКФ на 14,6 мл / мин. Реакция СКФ на солевую нагрузку в значительной степени не зависела от системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАА) [36]. Сообщается, что повышенное потребление соли вызывает почечный сосудосуживающий ответ с уменьшением почечного кровотока и увеличением фракции фильтрации у солеочувствительных, но не у солеустойчивых и гипертонических афроамериканцев [37].Кроме того, недавно была описана значительная роль повышенной реабсорбции Na ⁺ в патофизиологии клубочковой гиперфильтрации при ожирении и гипертензии [38]. Роль системы RAA как причинный фактор для гиперфильтрация при диабете или ожирении является спорной. По мнению некоторых авторов, активация системы RAA способствует прогрессированию поражения почек при диабете и ожирении [22, 34]. У лиц с ожирением повышена активность системы RAA, что приводит к увеличению проксимальной реабсорбции натрия [39] и повышению артериального давления, что может ускорить прогрессирующее ухудшение функции почек с течением времени.В отличие от Carvalho-Braga et al. [40] у пациентов с инсулинозависимым диабетом наблюдали, что гиперфильтрация клубочков не была причинно связана с гиперактивностью системы RAA. На гиперфильтрацию могут влиять и другие гормональные факторы, в том числе предсердный натрийуретический пептид, эндотелиальный релаксирующий фактор, простагландины, тромбоксаны, кинины, циклооксигеназа-2 и протеинкиназа C-b [16, 34, 41]. Совсем недавно гиперфильтрация была связана с изменениями периферических сосудов, включая низкую артериальную жесткость и эндотелиальную дисфункцию [42].Поэтому было высказано предположение, что состояние гиперфильтрации отражает общие микрососудистые и макрососудистые функциональные изменения [41, 42]. Согласно «тубулярной гипотезе», клубочковая гиперфильтрация может происходить из-за первичного воздействия на проксимальные канальцы, влияющего на клубочковую фильтрацию, посредством тубулогломерулярной обратной связи через macula densa [43]. Согласно этой тубулоцентрической точке зрения гиперфильтрация клубочков и более высокая проксимальная реабсорбция натрия могут привести к ускоренной потере функции почек и гипертензии у диабетиков.Сообщалось, что курение сигарет связано с повышенной СКФ в поперечных анализах и с ухудшением функции почек в продольных исследованиях [22]. В недавнем продольном исследовании 10118 японских мужчин в возрасте 40–55 лет без протеинурии или почечной дисфункции на момент поступления, у нынешних курильщиков риск развития клубочковой гиперфильтрации был в 1,32 раза выше, а риск протеинурии в 1,51 раза выше, чем у тех, кто не принимал курение. курильщики [44]. Механизмы, с помощью которых курение вызывает гиперфильтрацию, прогрессирующее заболевание почек и сердечные осложнения, все еще не ясны.Однако все больше данных свидетельствует о том, что окислительный стресс и воспаление играют решающую роль в механизме патофизиологической связи между курением и повреждением органов [45]. Взаимодействие между сывороткой активных курильщиков и воспалительными цитокинами, вызывающее эндотелиальную дисфункцию, было показано Barbieri et al. [46]. Среди 649 здоровых субъектов Sauriasari et al. [47] обнаружил высокий рСКФ и высокий уровень белка в моче у курильщиков, что было связано с увеличением высокочувствительного С-реактивного белка.Роль сердечной НАДФН-оксидазы и антиоксидантной ферментной системы на ремоделирование желудочков, вызванное табачным дымом, недавно была исследована Rafacho et al. [48] у крыс линии Вистар. После 2-месячного воздействия табачного дыма площадь поперечного сечения миоцитов и конечный диастолический размер левого желудочка увеличились на 16,2 и 33,7%, соответственно, по сравнению с контролем, с уменьшением фракции выброса и фракционным укорочением. Эти изменения были связаны с усилением оксидативного стресса сердца, который характеризовался увеличением активности НАДФН-оксидазы, повышенными уровнями гидропероксида липидов и истощением антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что этот путь играет роль в ремоделировании желудочков, вызванном воздействием табачного дыма [ 48].Хотя наше понимание относительного вклада факторов риска, связанных с гиперфильтрацией, все еще ограничено, данные, полученные из клинических серий у пациентов с повышенной гликемией или высоким кровяным давлением, подтверждают гипотезу о том, что несколько важных факторов действуют синергетически с диабетом и гипертонией, способствуя прогрессированию и, возможно, даже начало хронической болезни почек.

Терапевтические рекомендации

Было продемонстрировано, что снижение артериального давления при сохранении повышенного клубочкового давления и кровотока не защищает от повреждения почек, тогда как нормализация клубочкового давления задерживает почечную дисфункцию, несмотря на сохранение гиперфильтрации [49].Фармакологические агенты, действующие на систему RAA, эффективны в снижении гломерулярной гипертензии и замедлении ухудшения функции и структуры почек на различных моделях почечного повреждения на грызунах [28, 50]. Это может объяснить их эффективность в предотвращении прогрессирования микроальбуминурии при диабете и гипертонии. Несколько механизмов могут объяснить благоприятный эффект ингибирования системы RAA у субъектов с клубочковой гиперфильтрацией. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) подавляют экспрессию гепараназы и предохраняют гепарансульфат-протеогликан от деградации [30].Известно, что ангиотензин II непосредственно индуцирует экспрессию компонентов НАДФН-оксидазы и усиливает образование активных форм кислорода (АФК) [30]. БРА снижают продукцию АФК и активируют систему антиоксидантной защиты [30]. На модели метаболического синдрома на крысах ирбесартан оказался эффективным средством предотвращения разрушения поверхностного слоя эндотелия и подавления альбуминурии [30]. Результаты нескольких обсервационных исследований показывают, что фосфат может играть независимую патогенную роль в возникновении и прогрессировании хронического заболевания почек [51].Исследование эффективности рамиприла при нефропатии (REIN) показало, что ренопротекторный эффект рамиприла снижался по мере увеличения уровня фосфата в сыворотке, что позволяет предположить, что высокая фосфатная нагрузка может снизить ренопротекторный эффект терапии ингибиторами АПФ у пациентов с протеинурическими хроническими нефропатиями [51]. Эти данные позволяют предположить, что сывороточный фосфат может быть специфической мишенью для ренопротекторной терапии у пациентов с хроническим заболеванием почек, а лечение фосфат-связывающими агентами может служить для оптимизации ренопротекторного эффекта ингибирования АПФ.Таким образом, блокада системы RAA ингибиторами АПФ или БРА должна применяться у пациентов с диабетом или гипертонией с клубочковой гиперфильтрацией, особенно у пациентов с ожирением. В апостериорном анализе исследования REIN, проведенном апостериорным исследованием , снижение терминальной стадии почечной недостаточности при применении рамиприла было намного выше среди пациентов с ожирением (86%), чем среди пациентов с избыточным или нормальным весом (снижение заболеваемости на 45 и 42%). соответственно) [52]. Ослабление гиперфильтрации может быть достигнуто с помощью других фармакологических средств, которые могут замедлить развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности.Skott et al. [53] показали, что ацетазоламид, диуретик проксимального действия, активирующий тубулогломерулярную обратную связь за счет увеличения доставки растворенного вещества к плотному пятну, может снизить гиперфильтрацию клубочков на 18% у нормальных людей. Чтобы проверить гипотезу о том, что это снижение гиперфильтрации специфично для ацетазоламида, а не из-за неспецифического диуретического эффекта, недавно было начато клиническое испытание с участием субъектов с тяжелым ожирением с целью сравнения эффектов фуросемида и ацетазоламида на клубочковые клетки. гемодинамика (http: // Clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT01146288).

Выводы

У пациентов с диабетом или с сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями в анамнезе текущие руководящие принципы рекомендуют начинать медикаментозное лечение ниже уровня 140/90 мм рт. В европейских рекомендациях 2007 г. пациенты с гипертонической болезнью и субклиническим поражением органов-мишеней классифицируются как пациенты с высоким общим сердечно-сосудистым риском [54].Совокупность доказательств указывает на то, что у лиц с гипертонической болезнью субклиническое поражение органов почек связано с повышенным 10-летним риском сердечно-сосудистых событий [54]. В тех же рекомендациях только низкая СКФ и микроальбуминурия или протеинурия считаются маркерами снижения функции почек. До настоящего времени гиперфильтрация клубочков не включалась в число факторов риска почечной дисфункции. Однако, учитывая сильную связь между гиперфильтрацией и риском развития микроальбуминурии, обнаруживаемой при диабете и гипертонии, гиперфильтрацию следует рассматривать как предшественник нефропатии в этих клинических условиях.В медицинской практике антигипертензивное лечение часто откладывают до тех пор, пока не произойдет явное повреждение органа, когда трудно добиться полной обратимости. Более широкое использование маркеров раннего поражения органов может помочь клиницистам принять более своевременное решение о начале лечения и, таким образом, отсрочить сердечно-сосудистые осложнения. По предположению Окада и др. [14] в своей статье гипергликемию и высокое кровяное давление у людей с гиперфильтрацией следует лечить раньше, чтобы предотвратить прогрессирование почечной дисфункции в хроническое заболевание почек.Окислительный стресс для белков и перекисное окисление липидов могут повредить почечный клубок в течение первых нескольких лет заболевания. Таким образом, фармакологические вмешательства и строгий гликемический и липидный контроль следует проводить на ранней стадии вместе с диетой с достаточным потреблением продуктов, богатых антиоксидантами [29].

Заявление о конфликте интересов . Ничего не объявлено.

(См. Соответствующую статью Окада и др. Гломерулярная гиперфильтрация при преддиабете и предгипертонии. Циферблат для трансплантации нефрола 2012; 27: 1821–1825.)

Список литературы

1.,,.

Теория гиперфильтрации: смена парадигмы в нефрологии

,

Kidney Int

,

1996

, vol.

49

(стр.

1774

—

1777

) 2.,,, Et al.

Клинические особенности пациентов с единственной почкой

,

Нефрон

,

1986

, т.

43

(стр.

10

—

15

) 3.,.

Врожденная олигонефропатия и этиология гипертонии у взрослых и прогрессирующего повреждения почек

,

Am J Kidney Dis

,

1994

, vol.

23

(стр.

171

—

175

) 4.,,.

Прогрессирующая почечная недостаточность в остаточной почке

,

Br Med J

,

1985

, vol.

291

(стр.

1610

—

1611

) 5.,,, Et al.

Взаимосвязь между микроальбуминурией и скоростью клубочковой фильтрации у молодых людей с диабетом 1 типа: Оксфордское региональное проспективное исследование

,

Kidney Int

,

2005

, vol.

68

(стр.

1740

—

1749

) 6.,,, Et al.

Связана ли гиперфильтрация с будущим риском развития диабетической нефропатии? Метаанализ

,

Диабетология

,

2009

, т.

52

(стр.

691

—

697

) 7.,,, Et al.

Связь функции почек с метаболическим контролем у детей с диабетом разной продолжительности

,

Acta Paediatr Scand

,

1983

, vol.

72

(стр.

903

—

909

) 8.,,, И др.

Ингибирование вазопептидазы восстанавливает реноваскулярную эндотелиальную дисфункцию при солевой гипертензии

,

J Am Soc Nephrol

,

2001

, vol.

12

(стр.

2280

—

2287

) 9.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация во время активации симпатической нервной системы при ранней эссенциальной гипертензии

,

J Am Soc Nephrol

,

1997

, vol.

8

(стр.

893

—

900

) 10., , , и другие.

Гломерулярная гиперфильтрация указывает на раннее поражение органа-мишени при эссенциальной гипертензии

,

JAMA

,

1990

, vol.

264

(стр.

2775

—

2780

) 11.,,, Et al.

Предикторы гипертонической нефропатии: результаты 6-летнего катамнестического исследования эссенциальной гипертензии

,

J Hypertens

,

1995

, vol.

13

(стр.

357

—

365

) 12.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация позволяет прогнозировать развитие микроальбуминурии при гипертонии 1 стадии: HARVEST

,

Kidney Int

,

2006

, vol.

70

(стр.

578

—

584

) 13.,,, Et al.

Цистатин С как прогностический фактор микроальбуминурии на ранней стадии артериальной гипертензии

,

Nephron Clin Pract

,

2009

, vol.

113

(стр.

309

—

314

) 14.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация при преддиабете и предгипертонии

,

Nephrol Dial Transplant

,

2012

, vol.

27

(стр.

1821

—

1825

) 15., , , и другие.

Нарушение глюкозы натощак связано с почечной гиперфильтрацией в общей популяции

,

Diabetes Care

,

2011

, vol.

34

(стр.

1546

—

1551

) 16.,,, Et al.

Почечная гиперфильтрация при диабете 2 типа: влияние возрастного снижения скорости клубочковой фильтрации

,

Диабетология

,

2005

, т.

48

(стр.

2486

—

2493

) 17.,,, Et al.

Систолическое артериальное давление относится к скорости снижения скорости клубочковой фильтрации при диабете 2 типа

,

Diabetes Care

,

1993

, vol.

16

(стр.

1427

—

1432

) 18.,,, Et al.

Клиническое течение функции почек у больных NIDDM с нормо- и микроальбуминурией

,

J Intern Med

,

1997

, vol.

241

(стр.

133

—

141

) 19.

Инициатива по качественному исходу заболеваний почек Национального фонда почек

(K / DOQI) Руководство по клинической практике хронического заболевания почек: оценка, классификация и стратификация.Часть 4. Определение и классификация стадий хронической болезни почек

,

Am J Kidney Dis

,

2002

, vol.

39

Дополнение 1

(стр.

S46

—

S75

) 20.,,, Et al.

Различия в частоте диабетической терминальной почечной недостаточности в зависимости от расы и типа диабета

,

New Engl J Med

,

1989

, vol.

321

(стр.

1074

—

1079

) 21.,,, Et al.

Предикторы поражения органов-мишеней у черно-белых гипертоников

,

Гипертония

,

2001

, т.

38

(стр.

761

—

766

) 22 ..

Избыточный вес, ожирение и метаболические изменения при хронической болезни почек

,

Prilozi-Contributions, Sec Biol Med Sci

,

2009

, vol.

30

(стр.

17

—

31

) 23.,,, Et al.

Заметная связь между ожирением и клубочковой гиперфильтрацией: поперечное исследование в африканской популяции

,

Am J Kidney Dis

,

2010

, vol.

56

(стр.

303

—

312

) 24.,,, И др.

Гломерулярная гиперфильтрация: новый маркер метаболического риска

,

Kidney Int

,

2007

, vol.

71

(стр.

816

—

821

) 25.,,, Et al.

Влияние потери веса на функцию почек у пациентов с тяжелым ожирением

,

J Am Soc Nephrol

,

2003

, vol.

14

(стр.

1480

—

1486

) 26.,,.

Хроническая денервация почек предотвращает гиперфильтрацию клубочков у диабетических крыс

,

Nephrol Dial Transplant

,

2004

, vol.

19

(стр.

342

—

347

) 27.,,, Et al.

Повышенная скорость клубочковой фильтрации при раннем метаболическом синдроме связана с почечным ожирением и пролиферацией микрососудов

,

Am J Physiol Renal Physiol

,

2011

, vol.

301

(стр.

F1078

—

F1087

) 28.,,, Et al.

Внутрипочечный рецептор ангиотензина II / AT1, окислительный стресс, воспаление и прогрессирующее повреждение при уменьшении массы почек

,

J Pharmacol Exp Ther

,

2007

, vol.

323

(стр.

85

—

93

) 29.,,, Et al.

Окислительный / антиоксидантный статус и гиперфильтрация у молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа

,

Pediatr Nephrol

,

2009

, vol.

24

(стр.

121

—

127

) 30.,,, Et al.

Ухудшение поверхностного слоя эндотелия клубочков, вызванное окислительным стрессом, связано с изменением проницаемости макромолекул у крыс с ожирением Цукера

,

Diabetologia

,

2010

, vol.

53

(стр.

2056

—

2065

) 31 ..

Рост почек, гипертрофия и объединяющий механизм диабетических осложнений

,

Аминокислоты

,

2007

, vol.

33

(стр.

331

—

339

) 32.,,.

Роль ожирения и его биоклинических корреляторов в прогрессировании хронической болезни почек

,

Adv Chronic Kidney Dis

,

2006

, vol.

13

(стр.

352

—

364

) 33., , , и другие.

Ожирение, распространенная и эпизодическая ХБП: Программа выявления гипертонии и последующего наблюдения

,

Am J Kidney Dis

,

2005

, vol.

46

(стр.

587

—

594

) 34.,. .

Роль гиперфильтрации в патогенезе диабетической нефропатии

,

Достижения в патогенезе диабетической нефропатии

,

2011

New York, NY

Nova Science Publishers, Inc.

(стр.

21

) ) 35..

Почки, гипертония и ожирение

,

Гипертония

,

2003

, т.

41

(стр.

625

—

633

) 36.,,, Et al.

Вызывает ли высокое потребление соли гиперфильтрацию у пациентов с гипертонической болезнью?

,

J Hum Hypertens

,

1996

, т.

10

(стр.

157

—

161

) 37.,,, Et al.

Аномальная почечная гемодинамика у чувствительных к черной соли пациентов с артериальной гипертензией

,

Артериальная гипертензия

,

1991

, vol.

18

(стр.

805

—

812

) 38.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация, вызванная ожирением: ее участие в патогенезе канальцевой реабсорбции натрия

,

Nephrol Dial Transplant

,

2008

, vol.

23

(стр.

3946

—

3952

) 39 ..

Ангиотензин II: мощный регулятор транспорта натрия в раннем проксимальном канальце

,

Гипертензия

,

1990

, vol.

15

(стр.

451

—

458

) 40.,,, И др.

Гломерулярная гиперфильтрация при инсулинозависимом сахарном диабете: нет доказательств повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

,

J Diabet Complications

,

1991

, vol.

5

(стр.

126

—

127

) 41.,.

Эволюция почечной гиперфильтрации и жесткости артерий в подростковом возрасте до ранней взрослой жизни при диабете 1 типа

,

Diabetes Care

,

2011

, vol.

34

(стр.

1821

—

1826

) 42.,,, Et al.

Гиперфильтрация почек и жесткость артерий у людей с неосложненным диабетом 1 типа

,

Уход за диабетом

,

2010

, vol.

33

(стр.

2068

—

2070

) 43.,,.

Гломерулярная гиперфильтрация и солевой парадокс при раннем сахарном диабете 1 типа: тубулоцентрический взгляд

,

J Am Soc Nephrol

,

2003

, vol.

14

(стр.

530

—

537

) 44.,,, И др.

Курение сигарет и связь с клубочковой гиперфильтрацией и протеинурией у здоровых мужчин среднего возраста

,

Clin J Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

6

(стр.

2462

—

2469

) 45 ..

Сотрудничество между курильщиками и табаком при эндотелиальной дисфункции

,

Cardiovasc Res

,

2011

, vol.

90

(стр.

395

—

396

) 46., , , и другие.

Цитокины, присутствующие в сыворотке крови курильщиков, взаимодействуют с компонентами дыма для усиления эндотелиальной дисфункции

,

Cardiovasc Res

,

2011

, vol.

90

(стр.

475

—

483

) 47.,,, Et al.

C-реактивный белок связан с гиперфильтрацией и протеинурией, вызванной курением сигарет, у практически здорового населения

,

Hypertens Res

,

2010

, vol.

33

(стр.

1129

—

1136

) 48., , , и другие.

Табачный дым вызывает ремоделирование желудочков, связанное с увеличением активности НАДФН-оксидазы

,

Cell Physiol Biochem

,

2011

, vol.

27

(стр.

305

—

312

) 49.,,.

Терапевтическое преимущество ингибиторов превращения ферментов в остановке прогрессирующего заболевания почек, связанного с системной гипертензией, у крыс

,

J Clin Invest

,

1986

, vol.

77

(стр.

1993

—

2000

) 50.,.

Ренопротекторные преимущества ингибирования РАС: от ACEI к антагонистам ангиотензина II

,

Kidney Int

,

2000

, vol.

57

(стр.

1803

—

1817

) 51.,,, Et al.

Фосфат может способствовать прогрессированию ХБП, ослаблять ренопротекторный эффект ингибирования АПФ

,

J Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

22

(стр.

1923

—

1930

) 52.,,, Et al.

Ингибирование АПФ является ренопротекторным у пациентов с ожирением и протеинурией

,

Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

22

(стр.

1122

—

1128

) 53.,,, Et al.

Влияние ацетазоламида на функцию почек у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый) с диабетической нефропатией

,

Diabetologia

,

1988

, vol.

31

(стр.

806

—

810

) 54.,,, Et al.

2007 Практическое руководство ESH-ESC по лечению артериальной гипертензии: рабочая группа ESH-ESC по ведению артериальной гипертензии

,

J Hypertens

,

2007

, vol.

25

(стр.

1751

—

1762

)

© Автор, 2012. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Гломерулярная гиперфильтрация: маркер раннего повреждения почек при предиабете и предгипертонии | Нефрологическая диализная трансплантация

Гломерулярная гиперфильтрация является характерным функциональным отклонением при инсулинозависимом сахарном диабете и встречается у подавляющего большинства молодых пациентов с диабетом 1 типа.Предполагается, что гиперфильтрация является предвестником внутриклубочковой гипертензии, ведущей к альбуминурии. Затем скорость клубочковой фильтрации (СКФ) постепенно падает параллельно с дальнейшим повышением альбуминурии, что в конечном итоге может привести к терминальной стадии почечной недостаточности. Экспериментальные и клинические исследования показали, что гиперфильтрация клубочков может возникать также при гипертонии. Однако неизвестно, происходит ли гиперфильтрация также на ранних стадиях гипергликемии и высокого кровяного давления, например, при предиабете и предгипертонии.В этом выпуске журнала Окада и Колл изучили большую популяцию японцев, показав, что у преддиабетических и предгипертензивных субъектов распространенность гиперфильтрации пропорциональна уровню глюкозы и артериального давления соответственно. Одна из основных проблем с диагностикой гиперфильтрации заключается в отсутствии общепринятого определения из-за сильной обратной корреляции СКФ с возрастом. Чтобы преодолеть это ограничение, Okada et al. рассчитал верхний нормальный предел СКФ в большой выборке здоровых японцев, разделенной на 10-летние возрастные группы, предоставив эталонные значения с учетом возраста и пола.Для развития гиперфильтрации необходимо сопутствующее действие различных патогенетических факторов, включая повышенный индекс массы тела, гиперинсулинемию, активацию симпатической нервной системы, гиперлептинемию, повышенный окислительный стресс, воспалительные цитокины и т. Д. Другой механизм, объясняющий повышение СКФ при ожирении. лицам повышено потребление NaCl. Кроме того, была описана значительная роль повышенной реабсорбции Na ⁺ в патофизиологии клубочковой гиперфильтрации при ожирении и гипертонии.Фармакологические агенты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, эффективны в снижении гломерулярной гипертензии, что объясняет их эффективность в предотвращении прогрессирования микроальбуминурии при диабете и гипертензии. Согласно действующим руководствам, только низкая СКФ и микроальбуминурия или протеинурия должны рассматриваться как маркеры почечной дисфункции. Из-за сильной связи между гиперфильтрацией и риском микроальбуминурии, обнаруживаемой при диабете и гипертонии, гиперфильтрацию следует рассматривать как предвестник нефропатии в этих клинических условиях.Более широкое использование маркеров раннего поражения органов может помочь клиницистам принять более своевременное решение о начале лечения и, таким образом, отсрочить сердечно-сосудистые осложнения. Гипергликемию и высокое кровяное давление у людей с гиперфильтрацией следует лечить раньше, чтобы предотвратить прогрессирование почечной дисфункции в хроническое заболевание почек.

Повышенная СКФ, также называемая гиперфильтрацией, является предполагаемым механизмом повреждения почек при нескольких клинических состояниях. Согласно теории Бреннера [1], низкое количество нефронов при рождении объясняет, почему некоторые люди склонны к развитию прогрессирующего поражения почек в более позднем возрасте, когда начинают действовать другие факторы риска.Предполагается, что на уровне одного нефрона гиперфильтрация является предвестником внутриклубочковой гипертензии, ведущей к альбуминурии. Повышенное гидравлическое давление в капиллярах клубочков может быть связано с изменениями системного артериального давления и / или изменениями эфферентного и афферентного артериолярного сопротивления. При отсутствии терапевтических вмешательств СКФ затем постепенно падает параллельно с дальнейшим повышением альбуминурии, что в долгосрочной перспективе может привести к терминальной стадии почечной недостаточности (рис. 1). Человеческие модели почечного повреждения согласуются с этой патогенетической точкой зрения.Гломерулярная гиперфильтрация наблюдалась у пациентов с односторонней агенезией почек [2], врожденным уменьшением числа нефронов [3] и приобретенным уменьшением почечной массы [4]. Эти люди склонны к развитию протеинурии в раннем возрасте в связи с гломерулярным склерозом. Предполагается, что эта модель почечного повреждения может применяться к почкам с ранним диабетом или гипертонией.

Рис. 1.

Динамика СКФ (мл / мин / 1,73 м ² ) и скорости экскреции альбумина (AER, мг / 24 ч) в соответствии с теорией гиперфильтрации, предложенной Бреннером и Коллом.Согласно этой теории, дезадаптивные изменения гломерулярной гемодинамики оказывают большое влияние на факторы, которые инициируют и поддерживают прогрессирование поражения почек. Эти гемодинамические изменения приводят к гиперфильтрации клубочков, адаптации, наблюдаемой в ответ на снижение функционального числа нефронов, сопровождающееся прогрессивным увеличением AER. На этой схеме четыре фазы процесса показаны в гипотетической популяции молодых особей. Гиперфильтрация определялась как СКФ ≥150 мл / мин / л.73 м ² . Обратите внимание, что фаза 2 «нормальной фильтрации» на самом деле отражает ненормальное состояние, характеризующееся бывшей гиперфильтрацией клубочков с последующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к гипофильтрации. По материалам Brenner et al. [1].

Рис. 1.

Динамика СКФ (мл / мин / 1,73 м ² ) и скорости экскреции альбумина (AER, мг / 24 ч) в соответствии с теорией гиперфильтрации, предложенной Бреннером и Коллом. Согласно этой теории, дезадаптивные изменения гломерулярной гемодинамики оказывают большое влияние на факторы, которые инициируют и поддерживают прогрессирование поражения почек.Эти гемодинамические изменения приводят к гиперфильтрации клубочков, адаптации, наблюдаемой в ответ на снижение функционального числа нефронов, сопровождающееся прогрессивным увеличением AER. На этой схеме четыре фазы процесса показаны в гипотетической популяции молодых особей. Гиперфильтрация определялась как СКФ ≥150 мл / мин / 1,73 м ² . Обратите внимание, что фаза 2 «нормальной фильтрации» на самом деле отражает ненормальное состояние, характеризующееся бывшей гиперфильтрацией клубочков с последующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к гипофильтрации.По материалам Brenner et al. [1].

Гломерулярная гиперфильтрация при диабете и гипертонии

Гломерулярная гиперфильтрация является характерной функциональной аномалией при инсулинозависимом сахарном диабете и встречается у подавляющего большинства молодых пациентов с диабетом 1 типа [5]. Согласно недавнему метаанализу исследований, проведенных у пациентов с диабетом 1 типа, люди с клубочковой гиперфильтрацией имеют повышенный риск альбуминурии и прогрессирования диабетической нефропатии [6].Это открытие было связано с плохим гликемическим контролем, поскольку гиперфильтрация показала корреляцию с HbA1c [7]. Однако впоследствии было обнаружено, что связь между гиперфильтрацией и нефропатией не зависит от метаболического контроля. Амин и др. [5] в проспективной когорте детей с диабетом 1 типа продемонстрировал, что гиперфильтрация клубочков может быть предиктором микроальбуминурии независимо от уровня HbA1c. Некоторые исследования показали, что гиперфильтрация клубочков возникает также при гипертонии.На животных моделях солевой гипертензии было показано, что гиперфильтрация связана с более быстрым снижением функции почек, поскольку она предшествует и ускоряет развитие гломерулосклероза [8]. Было показано, что клубочковая гиперфильтрация происходит у людей на ранней стадии гипертонии во время активации симпатической нервной системы [9]. Кроме того, Schmieder et al. [10] наблюдали, что гиперфильтрация была связана с ранним повреждением органа-мишени у пациентов с гипертонией.В продольном исследовании та же группа исследователей обнаружила, что гиперфильтрация клубочков была связана с увеличением сывороточного креатинина в течение 6-летнего периода наблюдения за 88 пациентами с гипертонией [11]. В этом исследовании высокий клиренс креатинина стал клиническим диагностическим маркером ранней гипертонической нефропатии, тогда как повышенная экскреция белка (от 200 до 500 мг / день) не позволяла предсказать исход. Совсем недавно в когорте из 502 пациентов с гипертонической болезнью стадии 1 в возрасте от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST Palatini et al. [12, 13] обнаружили, что СКФ, скорректированная с учетом многих факторов, влияющих на результат, является сильным независимым предиктором конечного уровня альбумина в моче после 8 лет наблюдения. Пациенты с гиперфильтрацией имели скорректированный коэффициент риска развития микроальбуминурии на основании по крайней мере одного положительного измерения 4,0 [95% доверительный интервал (95% ДИ) 2,1–7,4, P <0,001] и скорректированный коэффициент риска развития микроальбуминурии на основании два последовательных положительных измерения 4,4 (95% ДИ 2,1–9,2, P <0,001) по сравнению с пациентами с нормальной фильтрацией [12].

Гломерулярная гиперфильтрация при предиабете и предгипертонии

Неясно, происходит ли гиперфильтрация также на ранних стадиях гипергликемии и высокого кровяного давления, например, при предиабете и предгипертонии. Как указано выше, повышенная СКФ представляет собой раннюю и потенциально обратимую стадию почечной дисфункции, и, таким образом, выявление субъектов с клубочковой гиперфильтрацией среди лиц с преддиабетом или предгипертензией может быть полезным для реализации профилактических и терапевтических стратегий.В этом выпуске журнала Окада и Колл [14] предоставляют важную новую информацию по этому поводу. Эти авторы изучили 99 140 японцев (54 547 мужчин и 44 593 женщины) в возрасте от 20 до 89 лет. СКФ оценивалась по креатинину сыворотки с использованием модифицированного уравнения модификации диеты при почечных заболеваниях, адаптированного для японцев. Авторы не обнаружили клинически значимых различий между пациентами с гиперфильтрацией и пациентами с нормальной фильтрацией, за исключением уровня глюкозы в крови натощак. В отличие от субъектов с гипофильтрацией были пожилые мужчины с более высокой мочевой кислотой, дислипидемией и протеинурией по сравнению с субъектами с нормальной фильтрацией.Как у преддиабетических, так и у предгипертензивных субъектов распространенность гиперфильтрации возрастала с увеличением стадии заболевания. Скорректированный риск гиперфильтрации составлял 1,29, 1,58 и 2,47, соответственно, для предиабета стадии 1, преддиабета стадии 2 и диабета (P для тенденции <0,001) и составлял 1,10, 1,33 и 1,52, соответственно, для предиабета стадии 1. гипертония, прегипертония 2 стадии и гипертензия (P для тенденции <0,001). Эти данные согласуются с недавними результатами Melsom et al. [15] получено у лиц среднего возраста без диабета. В этой популяции нарушение глюкозы натощак было связано с гиперфильтрацией независимо от возраста, пола, индекса массы тела, артериального давления, статуса курения и уровня инсулина. Приведенные выше данные показывают, что у людей с преддиабетом или предгипертензией следует тщательно контролировать СКФ, чтобы идентифицировать субъектов с гиперфильтрацией, которые могут подвергаться повышенному риску последующего повреждения почек.

Идентификация субъектов с гиперфильтрацией

Одна из основных проблем с диагностикой гиперфильтрации заключается в том, что для этого клинического объекта нет общепринятого определения.Основная причина, по которой уровни СКФ, которые представляют гиперфильтрацию, четко не определены, заключается в том, что они сильно зависят от возраста [16] (Рисунок 2). В серии продольных исследований функции почек у пациентов с диабетом 2 типа со средним возрастом 62 года общая скорость снижения СКФ составила -1,34 мл / мин / год в течение 3,5 лет [17] и -1,2 мл / мин / год в течение более длительного периода. 5,5 лет [18], с аналогичными показателями у субъектов с нормо- и микроальбуминурией. Таким образом, СКФ 120–149 мл / мин / 1,73 м ² может считаться нормальным для молодых людей (<30 лет), у которых уровень превышает 150 мл / мин / л.73 м ² может отражать гиперфильтрацию [19]. Согласно этому определению, 20% участников HARVEST (средний возраст 33 года) продемонстрировали гиперфильтрацию при включении в исследование [12]. По разным причинам СКФ 120–149 мл / мин / 1,73 м ² может представлять гиперфильтрацию у пожилых людей, у которых СКФ 60–89 мл / мин / 1,73 м ² считается нормальной в соответствии с Руководящие принципы Инициативы по качеству результатов лечения заболеваний почек [19]. Чтобы преодолеть это ограничение, Okada et al. [14] рассчитал верхний и нижний пределы нормы СКФ у 30 426 здоровых японцев, разделенных на 10-летние возрастные группы.Гиперфильтрация определялась как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) выше 95-го перцентиля, зависящего от возраста и пола, для здоровых субъектов, в то время как гипофильтрация определялась как рСКФ ниже 5-го перцентиля. У представителей обоих полов мы обнаружили, что верхний нормальный уровень СКФ прогрессивно снижался с возрастом, переходя от самой молодой (20–29 лет) к самой старшей (70–89 лет) группе. Хотя эти данные представляют собой эталонные значения, стратифицированные по возрасту и полу, что может быть полезно для идентификации субъектов с истинной гиперфильтрацией, следует помнить, что они применимы только к азиатскому населению и не могут быть экстраполированы на другие этнические группы.Фактически, отношения СКФ с возрастом и другими клиническими переменными несколько различаются в зависимости от этнической принадлежности. Сообщалось о более высокой распространенности гиперфильтрации у некоторых этнических групп, таких как индейцы пима, афроамериканцы, азиаты и полинезийцы, чем у кавказцев [16, 20], хотя опубликованные прямые этнические сравнения в рамках исследования были ограничены неиспаноязычными языками. Белые и черные [21].

Рис. 2.

Взаимосвязь СКФ с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) у 535 субъектов с гипертонической болезнью стадии 1 от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST.Показаны средние (95% ДИ) значения клиренса креатинина для субъектов, разделенных на квинтили по возрасту и индексу массы тела. Наблюдается снижение СКФ с возрастом и прогрессирующее увеличение СКФ с увеличением ИМТ. Неопубликованные результаты исследования HARVEST. * С поправкой на пол и ИМТ; † с поправкой на пол и возраст.

Рис. 2.

Связь СКФ с возрастом и индексом массы тела (ИМТ) у 535 субъектов с гипертонической болезнью 1-й стадии от молодого до среднего возраста из исследования HARVEST. Показаны средние (95% ДИ) значения клиренса креатинина для субъектов, разделенных на квинтили по возрасту и индексу массы тела.Наблюдается снижение СКФ с возрастом и прогрессирующее увеличение СКФ с увеличением ИМТ. Неопубликованные результаты исследования HARVEST. * С поправкой на пол и ИМТ; † с поправкой на пол и возраст.

Другие факторы, влияющие на СКФ

Хотя гиперфильтрация чаще встречается при преддиабете и предгипертонии, чем у здоровых субъектов, стимулы, провоцирующие такие изменения в почках с ранним диабетом или гипертонией, неясны.

Среди японцев, по оценке Okada et al. [14], только у меньшинства наблюдалась СКФ, типичная для гиперфильтрации. Это говорит о том, что для развития гиперфильтрации необходимо сопутствующее действие множества патогенетических факторов. Среди них повышенный индекс массы тела считается основным фактором, определяющим гиперфильтрацию клубочков как у пациентов с диабетом, так и у пациентов с гипертонией [22, 23]. У молодых гипертоников из исследования HARVEST мы наблюдали постепенное увеличение СКФ с увеличением индекса массы тела (рис. 2).У субъектов HARVEST с ожирением СКФ с поправкой на возраст и пол составляла 165,3 ± 5,1 мл / мин / 1,73 м ² , тогда как у субъектов с нормальным весом она составляла 119,3 ± 1,7 мл / мин / 1,73 м ² (P <0,0001) (неопубликованные наблюдения). Это говорит о том, что почки людей с ожирением более восприимчивы к побочным эффектам повышенного артериального давления, чем почки людей с нормальным весом. Однако появляется все больше доказательств того, что ожирение способствует развитию и прогрессированию хронического заболевания почек также у субъектов без гипертонии или диабета [22, 23].Недавно было показано, что гиперфильтрация клубочков у большой группы молодых мужчин связана с повышенным индексом массы тела и неблагоприятным метаболическим профилем [24]. Напротив, Chagnac et al. [25] продемонстрировали, что у субъектов с тяжелым ожирением потеря веса приводила к снижению СКФ, почечного плазменного потока и фракции фильтрации. Было предложено несколько механизмов для объяснения этих измененных показателей почечной гемодинамики при ожирении, включая гиперинсулинемию, гиперлептинемию и активацию симпатической нервной системы [22].Действительно, двусторонняя денервация почек, как было показано, нормализует гиперфильтрацию клубочков у диабетических крыс, указывая на то, что стимуляция симпатических нервов участвует в индукции гиперфильтрации клубочков [26]. Другой важный механизм, приводящий к гиперфильтрации при диабете и ожирении, — окислительное повреждение липидов и белков [27, 28]. Повышенный окислительный стресс был описан у молодых пациентов с диабетом 1 типа, что было связано с наличием гиперфильтрации [29]. Гломерулярная гиперфильтрация часто присутствует также при метаболическом синдроме, который является хорошо известным фактором риска хронической болезни почек [27].Недавние результаты, полученные Li et al. [27] на модели свиней показал, что повышенная СКФ при раннем метаболическом синдроме связана с почечным ожирением и микрососудистой пролиферацией, которые затрагивают в основном кору почек и предшествуют значительной активации окислительного стресса и воспаления. Используя диабетическую жирную крысу Zucker в качестве модели метаболического синдрома, Kuwabara et al. [30] продемонстрировали, что повышенный окислительный стресс вызывает разрушение поверхностного слоя эндотелия клубочков, который состоит из больших количеств гликопротеина, такого как протеогликан гепарансульфата.Уменьшение толщины поверхностного слоя эндотелия, частично опосредованное повышенными уровнями гепараназы, было связано в этой модели с увеличением проницаемости сосудов и возникновением альбуминурии. Окисление липопротеинов низкой плотности, обычно наблюдаемое как при ожирении, так и при хроническом заболевании почек, также стимулирует синтез ангиотензина II, который, в свою очередь, увеличивает трансформирующий фактор роста-β и ингибитор активатора плазминогена-1, тем самым способствуя прогрессированию клубочкового фиброза [31, 32].

Повышенный сердечный выброс при ожирении является адаптивным механизмом для обеспечения адекватной перфузии увеличенной массы ткани [23]. Количество нефронов не увеличивается с увеличением веса у взрослых людей, таким образом, повышенный почечный плазменный поток увеличивает перфузию одного нефрона. Это приводит к увеличению внутрикапиллярного клубочкового давления и гиперфильтрации, тем самым запуская процесс, который в конечном итоге приводит к снижению СКФ [33]. Другие факторы также могут способствовать возникновению и / или обострению почечной дисфункции у лиц с ожирением.В частности, воспалительные цитокины, h-C-реактивный белок, адипокины и циркулирующие свободные жирные кислоты связаны с клубочковой гиперфильтрацией и повреждением почек [22, 34]. Другим механизмом увеличения СКФ у людей с ожирением является увеличение потребления NaCl. Несколько исследователей сообщили, что потребление соли увеличивает СКФ у белых пациентов с неосложненной артериальной гипертензией [22, 35]. В группе пациентов с легкой гипертензией Mallamaci et al. [36] обнаружил, что СКФ была значительно выше при высоком потреблении соли (125 +/- 10 мл / мин), чем при обычном (113 +/- 7 мл / мин) и низком потреблении соли (97 +/- 6 мл / мин). мин).В совокупности экскреция соли с мочой была значительно связана с СКФ, и наклон этой зависимости предсказал, что увеличение потребления соли на 100 ммоль / день было связано с повышением СКФ на 14,6 мл / мин. Реакция СКФ на солевую нагрузку в значительной степени не зависела от системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАА) [36]. Сообщается, что повышенное потребление соли вызывает почечный сосудосуживающий ответ с уменьшением почечного кровотока и увеличением фракции фильтрации у солеочувствительных, но не у солеустойчивых и гипертонических афроамериканцев [37].Кроме того, недавно была описана значительная роль повышенной реабсорбции Na ⁺ в патофизиологии клубочковой гиперфильтрации при ожирении и гипертензии [38]. Роль системы RAA как причинный фактор для гиперфильтрация при диабете или ожирении является спорной. По мнению некоторых авторов, активация системы RAA способствует прогрессированию поражения почек при диабете и ожирении [22, 34]. У лиц с ожирением повышена активность системы RAA, что приводит к увеличению проксимальной реабсорбции натрия [39] и повышению артериального давления, что может ускорить прогрессирующее ухудшение функции почек с течением времени.В отличие от Carvalho-Braga et al. [40] у пациентов с инсулинозависимым диабетом наблюдали, что гиперфильтрация клубочков не была причинно связана с гиперактивностью системы RAA. На гиперфильтрацию могут влиять и другие гормональные факторы, в том числе предсердный натрийуретический пептид, эндотелиальный релаксирующий фактор, простагландины, тромбоксаны, кинины, циклооксигеназа-2 и протеинкиназа C-b [16, 34, 41]. Совсем недавно гиперфильтрация была связана с изменениями периферических сосудов, включая низкую артериальную жесткость и эндотелиальную дисфункцию [42].Поэтому было высказано предположение, что состояние гиперфильтрации отражает общие микрососудистые и макрососудистые функциональные изменения [41, 42]. Согласно «тубулярной гипотезе», клубочковая гиперфильтрация может происходить из-за первичного воздействия на проксимальные канальцы, влияющего на клубочковую фильтрацию, посредством тубулогломерулярной обратной связи через macula densa [43]. Согласно этой тубулоцентрической точке зрения гиперфильтрация клубочков и более высокая проксимальная реабсорбция натрия могут привести к ускоренной потере функции почек и гипертензии у диабетиков.Сообщалось, что курение сигарет связано с повышенной СКФ в поперечных анализах и с ухудшением функции почек в продольных исследованиях [22]. В недавнем продольном исследовании 10118 японских мужчин в возрасте 40–55 лет без протеинурии или почечной дисфункции на момент поступления, у нынешних курильщиков риск развития клубочковой гиперфильтрации был в 1,32 раза выше, а риск протеинурии в 1,51 раза выше, чем у тех, кто не принимал курение. курильщики [44]. Механизмы, с помощью которых курение вызывает гиперфильтрацию, прогрессирующее заболевание почек и сердечные осложнения, все еще не ясны.Однако все больше данных свидетельствует о том, что окислительный стресс и воспаление играют решающую роль в механизме патофизиологической связи между курением и повреждением органов [45]. Взаимодействие между сывороткой активных курильщиков и воспалительными цитокинами, вызывающее эндотелиальную дисфункцию, было показано Barbieri et al. [46]. Среди 649 здоровых субъектов Sauriasari et al. [47] обнаружил высокий рСКФ и высокий уровень белка в моче у курильщиков, что было связано с увеличением высокочувствительного С-реактивного белка.Роль сердечной НАДФН-оксидазы и антиоксидантной ферментной системы на ремоделирование желудочков, вызванное табачным дымом, недавно была исследована Rafacho et al. [48] у крыс линии Вистар. После 2-месячного воздействия табачного дыма площадь поперечного сечения миоцитов и конечный диастолический размер левого желудочка увеличились на 16,2 и 33,7%, соответственно, по сравнению с контролем, с уменьшением фракции выброса и фракционным укорочением. Эти изменения были связаны с усилением оксидативного стресса сердца, который характеризовался увеличением активности НАДФН-оксидазы, повышенными уровнями гидропероксида липидов и истощением антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что этот путь играет роль в ремоделировании желудочков, вызванном воздействием табачного дыма [ 48].Хотя наше понимание относительного вклада факторов риска, связанных с гиперфильтрацией, все еще ограничено, данные, полученные из клинических серий у пациентов с повышенной гликемией или высоким кровяным давлением, подтверждают гипотезу о том, что несколько важных факторов действуют синергетически с диабетом и гипертонией, способствуя прогрессированию и, возможно, даже начало хронической болезни почек.

Терапевтические рекомендации

Было продемонстрировано, что снижение артериального давления при сохранении повышенного клубочкового давления и кровотока не защищает от повреждения почек, тогда как нормализация клубочкового давления задерживает почечную дисфункцию, несмотря на сохранение гиперфильтрации [49].Фармакологические агенты, действующие на систему RAA, эффективны в снижении гломерулярной гипертензии и замедлении ухудшения функции и структуры почек на различных моделях почечного повреждения на грызунах [28, 50]. Это может объяснить их эффективность в предотвращении прогрессирования микроальбуминурии при диабете и гипертонии. Несколько механизмов могут объяснить благоприятный эффект ингибирования системы RAA у субъектов с клубочковой гиперфильтрацией. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) подавляют экспрессию гепараназы и предохраняют гепарансульфат-протеогликан от деградации [30].Известно, что ангиотензин II непосредственно индуцирует экспрессию компонентов НАДФН-оксидазы и усиливает образование активных форм кислорода (АФК) [30]. БРА снижают продукцию АФК и активируют систему антиоксидантной защиты [30]. На модели метаболического синдрома на крысах ирбесартан оказался эффективным средством предотвращения разрушения поверхностного слоя эндотелия и подавления альбуминурии [30]. Результаты нескольких обсервационных исследований показывают, что фосфат может играть независимую патогенную роль в возникновении и прогрессировании хронического заболевания почек [51].Исследование эффективности рамиприла при нефропатии (REIN) показало, что ренопротекторный эффект рамиприла снижался по мере увеличения уровня фосфата в сыворотке, что позволяет предположить, что высокая фосфатная нагрузка может снизить ренопротекторный эффект терапии ингибиторами АПФ у пациентов с протеинурическими хроническими нефропатиями [51]. Эти данные позволяют предположить, что сывороточный фосфат может быть специфической мишенью для ренопротекторной терапии у пациентов с хроническим заболеванием почек, а лечение фосфат-связывающими агентами может служить для оптимизации ренопротекторного эффекта ингибирования АПФ.Таким образом, блокада системы RAA ингибиторами АПФ или БРА должна применяться у пациентов с диабетом или гипертонией с клубочковой гиперфильтрацией, особенно у пациентов с ожирением. В апостериорном анализе исследования REIN, проведенном апостериорным исследованием , снижение терминальной стадии почечной недостаточности при применении рамиприла было намного выше среди пациентов с ожирением (86%), чем среди пациентов с избыточным или нормальным весом (снижение заболеваемости на 45 и 42%). соответственно) [52]. Ослабление гиперфильтрации может быть достигнуто с помощью других фармакологических средств, которые могут замедлить развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности.Skott et al. [53] показали, что ацетазоламид, диуретик проксимального действия, активирующий тубулогломерулярную обратную связь за счет увеличения доставки растворенного вещества к плотному пятну, может снизить гиперфильтрацию клубочков на 18% у нормальных людей. Чтобы проверить гипотезу о том, что это снижение гиперфильтрации специфично для ацетазоламида, а не из-за неспецифического диуретического эффекта, недавно было начато клиническое испытание с участием субъектов с тяжелым ожирением с целью сравнения эффектов фуросемида и ацетазоламида на клубочковые клетки. гемодинамика (http: // Clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT01146288).

Выводы

У пациентов с диабетом или с сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями в анамнезе текущие руководящие принципы рекомендуют начинать медикаментозное лечение ниже уровня 140/90 мм рт. В европейских рекомендациях 2007 г. пациенты с гипертонической болезнью и субклиническим поражением органов-мишеней классифицируются как пациенты с высоким общим сердечно-сосудистым риском [54].Совокупность доказательств указывает на то, что у лиц с гипертонической болезнью субклиническое поражение органов почек связано с повышенным 10-летним риском сердечно-сосудистых событий [54]. В тех же рекомендациях только низкая СКФ и микроальбуминурия или протеинурия считаются маркерами снижения функции почек. До настоящего времени гиперфильтрация клубочков не включалась в число факторов риска почечной дисфункции. Однако, учитывая сильную связь между гиперфильтрацией и риском развития микроальбуминурии, обнаруживаемой при диабете и гипертонии, гиперфильтрацию следует рассматривать как предшественник нефропатии в этих клинических условиях.В медицинской практике антигипертензивное лечение часто откладывают до тех пор, пока не произойдет явное повреждение органа, когда трудно добиться полной обратимости. Более широкое использование маркеров раннего поражения органов может помочь клиницистам принять более своевременное решение о начале лечения и, таким образом, отсрочить сердечно-сосудистые осложнения. По предположению Окада и др. [14] в своей статье гипергликемию и высокое кровяное давление у людей с гиперфильтрацией следует лечить раньше, чтобы предотвратить прогрессирование почечной дисфункции в хроническое заболевание почек.Окислительный стресс для белков и перекисное окисление липидов могут повредить почечный клубок в течение первых нескольких лет заболевания. Таким образом, фармакологические вмешательства и строгий гликемический и липидный контроль следует проводить на ранней стадии вместе с диетой с достаточным потреблением продуктов, богатых антиоксидантами [29].

Заявление о конфликте интересов . Ничего не объявлено.

(См. Соответствующую статью Окада и др. Гломерулярная гиперфильтрация при преддиабете и предгипертонии. Циферблат для трансплантации нефрола 2012; 27: 1821–1825.)

Список литературы

1.,,.

Теория гиперфильтрации: смена парадигмы в нефрологии

,

Kidney Int

,

1996

, vol.

49

(стр.

1774

—

1777

) 2.,,, Et al.

Клинические особенности пациентов с единственной почкой

,

Нефрон

,

1986

, т.

43

(стр.

10

—

15

) 3.,.

Врожденная олигонефропатия и этиология гипертонии у взрослых и прогрессирующего повреждения почек

,

Am J Kidney Dis

,

1994

, vol.

23

(стр.

171

—

175

) 4.,,.

Прогрессирующая почечная недостаточность в остаточной почке

,

Br Med J

,

1985

, vol.

291

(стр.

1610

—

1611

) 5.,,, Et al.

Взаимосвязь между микроальбуминурией и скоростью клубочковой фильтрации у молодых людей с диабетом 1 типа: Оксфордское региональное проспективное исследование

,

Kidney Int

,

2005

, vol.

68

(стр.

1740

—

1749

) 6.,,, Et al.

Связана ли гиперфильтрация с будущим риском развития диабетической нефропатии? Метаанализ

,

Диабетология

,

2009

, т.

52

(стр.

691

—

697

) 7.,,, Et al.

Связь функции почек с метаболическим контролем у детей с диабетом разной продолжительности

,

Acta Paediatr Scand

,

1983

, vol.

72

(стр.

903

—

909

) 8.,,, И др.

Ингибирование вазопептидазы восстанавливает реноваскулярную эндотелиальную дисфункцию при солевой гипертензии

,

J Am Soc Nephrol

,

2001

, vol.

12

(стр.

2280

—

2287

) 9.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация во время активации симпатической нервной системы при ранней эссенциальной гипертензии

,

J Am Soc Nephrol

,

1997

, vol.

8

(стр.

893

—

900

) 10., , , и другие.

Гломерулярная гиперфильтрация указывает на раннее поражение органа-мишени при эссенциальной гипертензии

,

JAMA

,

1990

, vol.

264

(стр.

2775

—

2780

) 11.,,, Et al.

Предикторы гипертонической нефропатии: результаты 6-летнего катамнестического исследования эссенциальной гипертензии

,

J Hypertens

,

1995

, vol.

13

(стр.

357

—

365

) 12.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация позволяет прогнозировать развитие микроальбуминурии при гипертонии 1 стадии: HARVEST

,

Kidney Int

,

2006

, vol.

70

(стр.

578

—

584

) 13.,,, Et al.

Цистатин С как прогностический фактор микроальбуминурии на ранней стадии артериальной гипертензии

,

Nephron Clin Pract

,

2009

, vol.

113

(стр.

309

—

314

) 14.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация при преддиабете и предгипертонии

,

Nephrol Dial Transplant

,

2012

, vol.

27

(стр.

1821

—

1825

) 15., , , и другие.

Нарушение глюкозы натощак связано с почечной гиперфильтрацией в общей популяции

,

Diabetes Care

,

2011

, vol.

34

(стр.

1546

—

1551

) 16.,,, Et al.

Почечная гиперфильтрация при диабете 2 типа: влияние возрастного снижения скорости клубочковой фильтрации

,

Диабетология

,

2005

, т.

48

(стр.

2486

—

2493

) 17.,,, Et al.

Систолическое артериальное давление относится к скорости снижения скорости клубочковой фильтрации при диабете 2 типа

,

Diabetes Care

,

1993

, vol.

16

(стр.

1427

—

1432

) 18.,,, Et al.

Клиническое течение функции почек у больных NIDDM с нормо- и микроальбуминурией

,

J Intern Med

,

1997

, vol.

241

(стр.

133

—

141

) 19.

Инициатива по качественному исходу заболеваний почек Национального фонда почек

(K / DOQI) Руководство по клинической практике хронического заболевания почек: оценка, классификация и стратификация.Часть 4. Определение и классификация стадий хронической болезни почек

,

Am J Kidney Dis

,

2002

, vol.

39

Дополнение 1

(стр.

S46

—

S75

) 20.,,, Et al.

Различия в частоте диабетической терминальной почечной недостаточности в зависимости от расы и типа диабета

,

New Engl J Med

,

1989

, vol.

321

(стр.

1074

—

1079

) 21.,,, Et al.

Предикторы поражения органов-мишеней у черно-белых гипертоников

,

Гипертония

,

2001

, т.

38

(стр.

761

—

766

) 22 ..

Избыточный вес, ожирение и метаболические изменения при хронической болезни почек

,

Prilozi-Contributions, Sec Biol Med Sci

,

2009

, vol.

30

(стр.

17

—

31

) 23.,,, Et al.

Заметная связь между ожирением и клубочковой гиперфильтрацией: поперечное исследование в африканской популяции

,

Am J Kidney Dis

,

2010

, vol.

56

(стр.

303

—

312

) 24.,,, И др.

Гломерулярная гиперфильтрация: новый маркер метаболического риска

,

Kidney Int

,

2007

, vol.

71

(стр.

816

—

821

) 25.,,, Et al.

Влияние потери веса на функцию почек у пациентов с тяжелым ожирением

,

J Am Soc Nephrol

,

2003

, vol.

14

(стр.

1480

—

1486

) 26.,,.

Хроническая денервация почек предотвращает гиперфильтрацию клубочков у диабетических крыс

,

Nephrol Dial Transplant

,

2004

, vol.

19

(стр.

342

—

347

) 27.,,, Et al.

Повышенная скорость клубочковой фильтрации при раннем метаболическом синдроме связана с почечным ожирением и пролиферацией микрососудов

,

Am J Physiol Renal Physiol

,

2011

, vol.

301

(стр.

F1078

—

F1087

) 28.,,, Et al.

Внутрипочечный рецептор ангиотензина II / AT1, окислительный стресс, воспаление и прогрессирующее повреждение при уменьшении массы почек

,

J Pharmacol Exp Ther

,

2007

, vol.

323

(стр.

85

—

93

) 29.,,, Et al.

Окислительный / антиоксидантный статус и гиперфильтрация у молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа

,

Pediatr Nephrol

,

2009

, vol.

24

(стр.

121

—

127

) 30.,,, Et al.

Ухудшение поверхностного слоя эндотелия клубочков, вызванное окислительным стрессом, связано с изменением проницаемости макромолекул у крыс с ожирением Цукера

,

Diabetologia

,

2010

, vol.

53

(стр.

2056

—

2065

) 31 ..

Рост почек, гипертрофия и объединяющий механизм диабетических осложнений

,

Аминокислоты

,

2007

, vol.

33

(стр.

331

—

339

) 32.,,.

Роль ожирения и его биоклинических корреляторов в прогрессировании хронической болезни почек

,

Adv Chronic Kidney Dis

,

2006

, vol.

13

(стр.

352

—

364

) 33., , , и другие.

Ожирение, распространенная и эпизодическая ХБП: Программа выявления гипертонии и последующего наблюдения

,

Am J Kidney Dis

,

2005

, vol.

46

(стр.

587

—

594

) 34.,. .

Роль гиперфильтрации в патогенезе диабетической нефропатии

,

Достижения в патогенезе диабетической нефропатии

,

2011

New York, NY

Nova Science Publishers, Inc.

(стр.

21

) ) 35..

Почки, гипертония и ожирение

,

Гипертония

,

2003

, т.

41

(стр.

625

—

633

) 36.,,, Et al.

Вызывает ли высокое потребление соли гиперфильтрацию у пациентов с гипертонической болезнью?

,

J Hum Hypertens

,

1996

, т.

10

(стр.

157

—

161

) 37.,,, Et al.

Аномальная почечная гемодинамика у чувствительных к черной соли пациентов с артериальной гипертензией

,

Артериальная гипертензия

,

1991

, vol.

18

(стр.

805

—

812

) 38.,,, Et al.

Гломерулярная гиперфильтрация, вызванная ожирением: ее участие в патогенезе канальцевой реабсорбции натрия

,

Nephrol Dial Transplant

,

2008

, vol.

23

(стр.

3946

—

3952

) 39 ..

Ангиотензин II: мощный регулятор транспорта натрия в раннем проксимальном канальце

,

Гипертензия

,

1990

, vol.

15

(стр.

451

—

458

) 40.,,, И др.

Гломерулярная гиперфильтрация при инсулинозависимом сахарном диабете: нет доказательств повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

,

J Diabet Complications

,

1991

, vol.

5

(стр.

126

—

127

) 41.,.

Эволюция почечной гиперфильтрации и жесткости артерий в подростковом возрасте до ранней взрослой жизни при диабете 1 типа

,

Diabetes Care

,

2011

, vol.

34

(стр.

1821

—

1826

) 42.,,, Et al.

Гиперфильтрация почек и жесткость артерий у людей с неосложненным диабетом 1 типа

,

Уход за диабетом

,

2010

, vol.

33

(стр.

2068

—

2070

) 43.,,.

Гломерулярная гиперфильтрация и солевой парадокс при раннем сахарном диабете 1 типа: тубулоцентрический взгляд

,

J Am Soc Nephrol

,

2003

, vol.

14

(стр.

530

—

537

) 44.,,, И др.

Курение сигарет и связь с клубочковой гиперфильтрацией и протеинурией у здоровых мужчин среднего возраста

,

Clin J Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

6

(стр.

2462

—

2469

) 45 ..

Сотрудничество между курильщиками и табаком при эндотелиальной дисфункции

,

Cardiovasc Res

,

2011

, vol.

90

(стр.

395

—

396

) 46., , , и другие.

Цитокины, присутствующие в сыворотке крови курильщиков, взаимодействуют с компонентами дыма для усиления эндотелиальной дисфункции

,

Cardiovasc Res

,

2011

, vol.

90

(стр.

475

—

483

) 47.,,, Et al.

C-реактивный белок связан с гиперфильтрацией и протеинурией, вызванной курением сигарет, у практически здорового населения

,

Hypertens Res

,

2010

, vol.

33

(стр.

1129

—

1136

) 48., , , и другие.

Табачный дым вызывает ремоделирование желудочков, связанное с увеличением активности НАДФН-оксидазы

,

Cell Physiol Biochem

,

2011

, vol.

27

(стр.

305

—

312

) 49.,,.

Терапевтическое преимущество ингибиторов превращения ферментов в остановке прогрессирующего заболевания почек, связанного с системной гипертензией, у крыс

,

J Clin Invest

,

1986

, vol.

77

(стр.

1993

—

2000

) 50.,.

Ренопротекторные преимущества ингибирования РАС: от ACEI к антагонистам ангиотензина II

,

Kidney Int

,

2000

, vol.

57

(стр.

1803

—

1817

) 51.,,, Et al.

Фосфат может способствовать прогрессированию ХБП, ослаблять ренопротекторный эффект ингибирования АПФ

,

J Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

22

(стр.

1923

—

1930

) 52.,,, Et al.

Ингибирование АПФ является ренопротекторным у пациентов с ожирением и протеинурией

,

Am Soc Nephrol

,

2011

, vol.

22

(стр.

1122

—

1128

) 53.,,, Et al.

Влияние ацетазоламида на функцию почек у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый) с диабетической нефропатией

,

Diabetologia

,

1988

, vol.

31

(стр.

806

—

810

) 54.,,, Et al.

2007 Практическое руководство ESH-ESC по лечению артериальной гипертензии: рабочая группа ESH-ESC по ведению артериальной гипертензии

,

J Hypertens

,

2007

, vol.

25

(стр.

1751

—

1762

)

© Автор, 2012. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Когортное исследование по медицинскому осмотру

Аннотация

Введение

Было обнаружено, что почечная гиперфильтрация (RHF) является независимым предиктором неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода.Однако остается неясным, является ли это предвестником хронической болезни почек (ХБП) у здорового населения.

Материалы и методы

Для определения относительных рисков и определения предиктора возникновения протеинурии и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) у субъектов с RHF. В исследование были включены 55 992 человека в возрасте ≥20 лет, прошедшие медицинское обследование в 2004–2017 гг. Среди них было проанализировано 16 946 человек, прошедших не менее двух медицинских осмотров.

Результаты

В общей сложности у 949 (5,6%) пациентов развилась протеинурия, а у 98 (0,6%) пациентов наблюдалось снижение рСКФ ≥ 30%. Риск возникновения протеинурии был значительно выше у пациентов с RHF (ОР: 1,644; 95% ДИ: 1,064–2,541). У пациентов с RHF в 8,720 раз (95% ДИ: 4,205–18,081) повышен риск снижения ≥30%. СОЭ, СРБ и количество моноцитов показали обратную J-образную кривую в соответствии с увеличением рСКФ. Скорректированное среднее количество моноцитов было значительно выше у участников с рСКФ ≥90 мл / мин / 1.73 м ² или <60 мл / мин / 1,73 м ² по сравнению с пациентами с рСКФ 75-89 мл / мин / 1,73 м ² . По сравнению с субъектами с самым низким тертилем моноцитов и без RHF, у пациентов с наивысшим тертилем количества моноцитов в группе RHF был в 3,314 раза (95% ДИ: 1,893–5,802) более высокий риск возникновения протеинурии и в 3,822 раза (95%). CI, 1.327–11.006) риск снижения рСКФ на 30%.

Выводы

RHF значительно увеличил риск развития протеинурии и ХБП у здоровых людей.Более высокое количество моноцитов может использоваться в качестве предиктора ХБП у субъектов с RHF.

Образец цитирования: Oh SW, Yang JH, Kim M-G, Cho WY, Jo SK (2020) Почечная гиперфильтрация как фактор риска хронического заболевания почек: когортное исследование с осмотром здоровья. PLoS ONE 15 (9):
e0238177.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238177

Редактор: Тацуо Симосава, Международный университет здравоохранения и социального обеспечения, медицинский факультет, ЯПОНИЯ

Получено: 14 мая 2020 г .; Одобрена: 11 августа 2020 г .; Опубликовано: 3 сентября 2020 г.

Авторские права: © 2020 Oh et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные не могут быть общедоступными из-за этических ограничений на передачу набора обезличенных данных, установленных Советом по институциональному надзору (IRB) Клинического испытательного центра больницы Анам Корейского университета. Данные доступны в IRB (контакт по тел .: 82-2-920-6566) для исследователей, которые соответствуют критериям доступа к конфиденциальным данным.

Финансирование: Автор (ы) не получил специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Почечная гиперфильтрация (RHF) — это абсолютное увеличение скорости клубочковой фильтрации (GFR). Это может произойти физиологически после приема пищи с высоким содержанием белка или во время беременности [1]. Однако хорошо известно, что повышение СКФ всей почки предшествует началу альбуминурии и прогрессирующему снижению СКФ при сахарном диабете 1 типа.Несколько поперечных исследований показали, что RHF также связан с гипертонией, ожирением, преддиабетом и курением [2–7]. Недавно было обнаружено, что RHF является независимым предиктором неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода или смертности от всех причин [8, 9]. Однако до сих пор остается неясным, является ли это предвестником хронической болезни почек (ХБП) у практически здорового населения. Факторы, которые могут дифференцировать физиологическое и патологическое увеличение СКФ, также остаются неизвестными. Учитывая необратимую природу ХБП, связанную с сердечно-сосудистыми рисками, выявление пациентов, находящихся на самой ранней стадии ХБП, имеет первостепенное значение при разработке возможных профилактических и терапевтических стратегий.Воспаление играет важную роль в потере функции почек при ХБП. Предыдущие исследования продемонстрировали связь между количеством моноцитов и возникновением ХБП или прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) в большой группе ветеранов со значительными сопутствующими заболеваниями [10]. Моноциты — это клетки врожденной иммунной системы с гетерогенными фенотипами.

Целью этого продольного анализа внешне здоровых субъектов, прошедших повторные добровольные медицинские осмотры, было определение относительных рисков возникновения протеинурии и снижения рСКФ у субъектов с RHF.Результаты показали, что RHF может представлять собой раннюю стадию ХБП. Это исследование также показало, что более высокое количество моноцитов может предсказывать развитие протеинурии и более быстрое снижение рСКФ.

Материалы и методы

Участники

Всего было включено 55 992 пациента в возрасте ≥ 20 лет, которые прошли общий медицинский осмотр в 2004–2017 гг. В больнице Анам Корейского университета. Среди них 16 946 субъектов, которые прошли по крайней мере два обследования здоровья на предмет развития протеинурии и изменения рСКФ, были подвергнуты отдельному анализу (рис. 1).Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Он был одобрен институциональным наблюдательным советом (IRB) Клинического испытательного центра больницы Анам Корейского университета (IRB No. 2019AN0181). Наблюдательный совет учреждения утвердил, что информированное согласие не требуется, поскольку это ретроспективное исследование.

Измерения

После 8-часового голодания образцы крови собирали круглый год и сразу же обрабатывали, охлаждали и отправляли в холодное хранилище в лабораторию для анализа в течение 12 часов.Измерение сывороточного креатинина проводилось с использованием Toshiba Neo (Toshiba Medical System Co, Отавара, Япония) с 2004 по ноябрь 2012 года и Beckman Coulter AU5811, 5821 (Diamond Diagnostics, Холлистон, Массачусетс, США) с декабря 2012 по ноябрь. 2018. Уровень креатинина в сыворотке измерялся кинетическим методом Яффе (январь 2004 г. — ноябрь 2012 г., CLINIMATE Creatinine sekisui, Sekisui Medical Co. Ltd., Токио, Япония; декабрь 2012 г. — ноябрь 2018 г.; Beckman Creatinine, Beckman Coulter , Inc., США). СКФ оценивали с использованием уравнения модификации диеты при почечной недостаточности.Белок в моче измеряли анализом мочи с помощью индикаторной полоски. Результаты представлены с использованием полуколичественной шкалы от отрицательного до 4+. Процент жира и безжировой массы тела измеряли с помощью анализа биоэлектрического импеданса (InBody770, InBody Co, Ltd., Сеул, Корея).

Определения

Мы разделили участников на 10-летние возрастные группы. RHF был определен как рСКФ выше 97,5-го перцентиля, зависящего от возраста и пола (S1 Рис) [11]. Гипертония (АГ) определялась как наличие (i) систолического артериального давления (САД) ≥ 140 мм рт. Ст. Или диастолического артериального давления (ДАД) ≥ 90 мм рт. Ст., Либо (ii) диагностического кода АГ.Сахарный диабет (СД) определялся как участники, которые соответствовали по крайней мере одному из следующих трех критериев: (i) уровень сахара в крови натощак (FBS) ≥ 126 мг / дл; (ii) HbA1c ≥ 6,5%; (iii) диагностический код диабета. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался на основе веса и роста (кг / м ² ). Протеинурию определяли как анализ мочи с помощью тест-полоски выше 1+. Снижение функции почек было определено на 30% и 40% от снижения при контрольном осмотре по сравнению с исходной рСКФ. Злокачественность определялась как наличие кода «С» в электронной медицинской карте.Заболевание коронарной артерии определялось как участники, перенесшие коронарную ангиографию.

Статистический анализ

Все анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS (SPSS версия 25.0, Чикаго, Иллинойс, США). Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD) для непрерывных переменных и в процентах для категориальных переменных. Различия были проанализированы с использованием критерия хи-квадрат для категориальных переменных и дисперсионного анализа для непрерывных переменных. Ковариационный анализ использовался для корректировки независимых факторов, связанных с подсчетом моноцитов, а апостериорный анализ использовался для корректировки множественных сравнений.Риски и 95% доверительные интервалы (95% ДИ) протеинурии и снижения рСКФ были рассчитаны с использованием регрессионного анализа Кокса. Статистически значимым считалось значение P <0,05.

Результаты

Исходные характеристики участников с RHF

Средний возраст всех участников 46,8 ± 12,4 года. Из них 52,5% составляли мужчины. ДПН выявлен у 1511 (2,69%) человек. Участники с RHF были немного моложе. Доля ИМТ> 30 кг / м ² или <20 кг / м ² также была значительно выше у пациентов с RHF.Уровень САД, ФБС и распространенность СД были значительно выше, в то время как уровни АМК, альбумина, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) были значительно ниже в группе RHF. Значительно более высокий процент участников с RHF показал протеинурию, положительную по тест-полоскам, и повышенные уровни воспалительных маркеров, включая CRP, ESR и количество моноцитов (Таблица 1).

Факторы, связанные с возникшей протеинурией и снижением рСКФ

При анализе 16 946 участников, прошедших повторные медицинские осмотры, 949 (5.6%) у пациентов с впервые развившейся протеинурией в течение среднего периода наблюдения 46,0 [24,0–77,0] месяцев. Более молодой возраст, более высокое систолическое АД (> 130 мм рт. Ст.), Наличие диабета, более высокое количество моноцитов, более низкая рСКФ (<60 мл / мин / 1,73 м ² ) и RHF были независимо связаны с развитием протеинурии ( P <0,001). Из 16 946 субъектов у 98 (0,59%) участников наблюдалось снижение рСКФ ≥ 30%. Пожилой возраст, более низкий гемоглобин, более высокое количество моноцитов, более низкая рСКФ и RHF были значительно связаны с ≥ 30% снижения рСКФ.

RHF прогнозирует возникновение протеинурии и снижение рСКФ

Риск возникновения протеинурии был значительно выше у субъектов с RHF после корректировки по возрасту, полу и рСКФ (ОР: 1,680; 95% ДИ: 1,100–2,568). Даже после корректировки нескольких факторов, RHF увеличивал риск развития протеинурии в 1,566 раза (95% ДИ: 1,013–2,420 раз) (Таблица 2).

Среди участников наблюдалось снижение рСКФ ≥ 30%, 31 (8,4%) субъект находились в группе RHF, в то время как 67 (0.4%, p <0,001) испытуемых не было. RHF был значительно связан с 30% снижением рСКФ с поправкой на возраст, пол и рСКФ (ОР: 3,265; 95% ДИ: 1,446–7,372). Многофакторный анализ показал, что у RHF в 8,720 раз (95% ДИ: 4,205–18,081) повышен риск развития ≥ 30% снижения рСКФ. Более чем 40% снижение рСКФ наблюдалось у 32 (0,2%) участников: 10 (2,7%) в группе RHF и 22 (0,1%) в группе без RHF ( p <0,001). Относительный риск развития ≥ 40% снижения рСКФ также составлял 7.В 948 раз (95% ДИ: 2,094–30,169) выше в группе RHF (Таблица 2).

Маркеры воспаления, моноциты и RHF

Предыдущий отчет продемонстрировал, что более высокое количество моноцитов может предсказать развитие и прогрессирование ХБП ¹⁰ . Таким образом, мы исследовали связь между количеством моноцитов и различными диапазонами рСКФ. Наименьшие скорректированные средние значения количества моноцитов и СОЭ были отмечены у участников со СКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² . Наименьшее скорректированное среднее значение СРБ наблюдалось у пациентов с рСКФ 90–105 мл / мин / л.73м ² . Подсчет моноцитов показал обратную J-образную кривую. Скорректированное среднее количество моноцитов было значительно выше у участников с рСКФ ≥ 90 мл / мин мл / мин / 1,73 м ² или рСКФ <60 мл / мин мл / мин / 1,73 м ² по сравнению с пациентами с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² (рис. 2A). Эта обратная J-образная ассоциация не зависела от уровня глюкозы в крови натощак. Скорректированное среднее количество моноцитов было выше у участников с рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м ² по сравнению с таковым у пациентов с рСКФ 75–89 мл / мин / л.73m ² с FBS <110 мг / дл. Кроме того, скорректированное среднее количество моноцитов было значительно выше у участников с рСКФ ≥ 120 мл / мин мл / мин / 1,73 м ² по сравнению с таковым у пациентов с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² с FBS <110–125, 100–109 и <100 мг / дл (рис. 2B).

Рис. 2.

(A) Расчетное среднее количество моноцитов в соответствии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ). * P <0,05, по сравнению с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² .(B) Расчетное среднее количество моноцитов в соответствии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации в соответствии с уровнем сахара в крови натощак (FBS). * P <0,05, по сравнению с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² у участников с FBS <100 мг / дл. † P <0,05, по сравнению с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² у участников с FBS 100–109 мг / дл. ‡ P <0,05, по сравнению с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² у участников с FBS 110–125 мг / дл. § P <0,05 по сравнению с рСКФ 75–89 мл / мин / л.73m ² у участников с FBS ≥126 мг / дл. (C) Расчетное среднее значение C-реактивного белка в соответствии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации. * P <0,05, по сравнению с рСКФ 90–105 мл / мин / 1,73 м ² . (D) Расчетное среднее значение скорости оседания эритроцитов в соответствии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации. * P <0,05, по сравнению с рСКФ 75–89 мл / мин / 1,73 м ² . Расчетные средние были скорректированы по возрасту, индексу массы тела, систолическому артериальному давлению, АСТ, АЛТ, билирубину, глюкозе крови натощак, гемоглобину, триглицериду, холестерину ЛПНП, холестерину ЛПВП и общему холестерину.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238177.g002

Скорректированное среднее значение СРБ у участников с рСКФ ≥ 120 или <45 мл / мин / 1,73 м ² было выше, чем у субъектов с рСКФ 90–105 мл / мин / 1,73 м ² ( P <0,001) (рис. 2C). Скорректированное среднее значение СОЭ также было значительно выше у участников с рСКФ ≥ 90 мл / мин мл / мин / 1,73 м ² или <60 мл / мин мл / мин / 1,73 м ² по сравнению с пациентами с рСКФ 75 –89 мл / мин / л.73м ² (Рис 2D).

Подсчет моноцитов может прогнозировать развитие протеинурии при RHF

Распространенность RHF была самой высокой у участников с наивысшим тертилем моноцитов как у мужчин, так и у женщин ( P ≤ 0,011) (рис. 3). Мы исследовали риск возникновения протеинурии по тертилям моноцитов и RHF. У участников без RHF 2-й и 3-й тертиль количества моноцитов показали значительно повышенный риск развития новой протеинурии (ОР: 1.188; 95% ДИ: 1,009–1,400; RR: 1,352; 95% ДИ: 1,150–1,588 соответственно). Было обнаружено, что по сравнению с субъектами с наименьшим тертилем моноцитов и без RHF, у пациентов с тертилем 3 ^rd количества моноцитов в группе RHF риск развития случайной протеинурии был в 3,314 раза выше (95% ДИ: 1,893–5,802 ) (Таблица 3).

Подсчет моноцитов может предсказать снижение рСКФ при RHF

Не было никакой связи между количеством моноцитов и последующим снижением рСКФ на 30% у участников без RHF.Однако подсчет моноцитов может предсказать развитие 30% снижения рСКФ у участников с RHF. 2-й тертиль ^-й и 3-й ^-й -й тертиль моноцитов в группе RHF показали 3,420-кратное и 3,822-кратное повышение риска 30% -ного снижения рСКФ (ОР: 3,420; 95% ДИ; 1,188–9,847 в группе ^{). nd} тертиль; ОР: 3,822; 95% ДИ: 1,327–11,006 в 3 ^{тертиле} ) (Таблица 4).

Обсуждение

В этом ретроспективном исследовании, основанном на данных медицинского осмотра 55992 практически здоровых субъектов, мы обнаружили, что 1511 (2.7%) показали RHF с поправкой на возраст и пол. У этих субъектов был значительно повышен риск развития протеинурии и снижения рСКФ. Мы также обнаружили, что более высокое количество моноцитов может предсказывать развитие протеинурии и снижение рСКФ у участников с RHF.

Хорошо известно, что

RHF предшествует альбуминурии и прогрессирующей ХБП при сахарном диабете 1 типа. Многие поперечные исследования показали, что RHF также связан с предиабетом, ожирением, серповидно-клеточной анемией и курением [1–7].Недавно было продемонстрировано, что RHF является независимым фактором риска смертности от всех причин или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9]. Однако преходящая RHF, возникающая во время беременности или после употребления диеты, богатой белком, не связана с увеличением фракции фильтрации. Таким образом, это не считается патологическим [1]. Однако остается неясным, является ли RHF, наблюдаемая у практически здорового населения, ранней стадией CKD, которая предшествует возникновению протеинурии и прогрессирующему снижению GFR.Маркеры, которые могут отличать патологическую RHF от нормальной физиологической, также неизвестны. Учитывая необратимую природу ХБП, выявление пациентов на очень ранней стадии ХБП имеет первостепенное значение для профилактики прогрессирующей ХБП.

В нашем исследовании мы впервые идентифицировали 1511 субъектов, которые принадлежали к 97,5 процентилю рСКФ с поправкой на возраст и пол. Они были моложе. У них чаще был ИМТ ≥ 30 кг / м ² или <20 кг / м ² . рСКФ на основе креатинина может привести к завышению рСКФ у участников с более низкой мышечной массой, такой как ИМТ <20 кг / м ² , что приводит к ошибочной классификации как RHF.Итак, мы сравнили процент безжировой массы тела в группе с RHF и без группы RHF в данном диапазоне ИМТ.

Мы заметили, что процент безжировой массы тела не отличался между группой RHF и группой без RHF у участников с ИМТ <20 кг / м ² (таблица S1). Эти данные могут подтвердить, что сниженная мышечная масса не объясняет повышенную рСКФ в этих группах.

Интересно, что мы наблюдали, что у участников с ИМТ ≥20 кг / м ² процент жира в организме был значительно выше (P≤0.032), тогда как процент безжировой массы тела был значительно ниже (P≤0,034) в группе RHF по сравнению с группой без RHF (таблица S1). Эти данные могут предполагать, что RHF и дальнейшее снижение рСКФ у этих участников могут быть связаны с ожирением или воспалением, связанным с ожирением.

Группа

RHF имела более высокую распространенность сахарного диабета (5,9% в группе без RHF против 10,9% в группе RHF) и более низкий уровень холестерина ЛПВП. Распространенность протеинурии, положительной по тест-полоскам, уровня глюкозы в сыворотке крови натощак и печеночных ферментов также была значительно выше в группе RHF.Это указывает на то, что RHF тесно связан с компонентами метаболического синдрома. Подобные результаты уже были продемонстрированы ранее [12–14]. Более высокая распространенность протеинурии на исходном уровне (5,8% в группе без RHF против 7,6% в группе RHF, p = 0,003) может быть связана с более высокой распространенностью диабета в группе RHF. Однако снижение рСКФ на 30% было значительно выше в группе с RHF, чем в группе без RHF (0,3% против 8,9%, P <0,001), за исключением сахарного диабета, высокого САД и протеинурии.В многофакторном анализе группа с RHF показала 4,913-кратное увеличение снижения рСКФ на 30% (95% ДИ, 1,959–12,320) по сравнению с группой без RHF. Кроме того, подсчет моноцитов может предсказать развитие 30% снижения рСКФ у участников с RHF, за исключением HTN, DM и протеинурии (таблица S2). Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что RHF как таковой представляет собой очень раннюю стадию ХБП и снижение рСКФ не вызвано лежащим в основе диабетом, гипертензией или лежащей в основе ХБП.

Чтобы определить, может ли RHF быть предшественником ХБП, мы сравнили риск возникновения протеинурии только у субъектов без протеинурии на исходном уровне.Регрессионный анализ Кокса после поправки на возможные мешающие переменные, включая возраст, пол, ИМТ, диабет, гипертензию и т. Д., Показал, что относительный риск возникновения протеинурии в течение среднего периода наблюдения в 46 месяцев был в 1,571 раза выше в группе RHF. по сравнению с таковой в группе без RHF. Это сопоставимо с недавним отчетом, который также показывает повышенный риск возникновения протеинурии в анализе данных общенационального скрининга здоровья в Корее 11 559 520 взрослых [15]. Интересно, что эта связь наблюдалась только у мужчин.Мы также провели отдельный анализ в зависимости от пола и обнаружили, что у женщин с RHF не было повышенного риска возникновения протеинурии (ОР 1,039; 95% 0,462–2,337). Однако основные механизмы, приводящие к различному влиянию пола на развитие протеинурии, остаются неясными.

Помимо развития протеинурии, мы также сравнили риск снижения рСКФ на ≥ 30% и ≥ 40% от исходного уровня. У значительно более высокого процента субъектов с начальной RHF наблюдалось снижение рСКФ более чем на 30% или 40% в течение среднего периода наблюдения 46 месяцев по сравнению с пациентами без RHF.Многофакторный анализ после поправки на возраст, пол и другие факторы показал, что относительный риск для пациентов со снижением рСКФ ≥ 30% от исходного уровня при RHF по сравнению с пациентами без RHF составил 8,299 (95% ДИ: 4,003–17,205). Несмотря на относительно низкую частоту событий, это первое исследование, демонстрирующее, что RHF предшествует снижению СКФ у практически здорового населения. Однако не все пациенты с RHF прогрессировали до CKD. Чтобы определить факторы, которые могут предсказать ХБП при RHF, мы определили количество моноцитов.Моноциты — это уникальный тип клеток костного мозга, обладающий значительной пластичностью. Он играет решающую роль во многих различных животных моделях заболеваний почек, таких как ХБП, диабетическая болезнь почек и другие хронические воспалительные заболевания [16, 17]. Хотя роль моноцитов в заболевании почек у человека все еще отсутствует, недавние эпидемиологические исследования показали возможную связь между моноцитами и ХБП. Например, Ganda et al. показали снижение рСКФ в высшем квартиле моноцитов. Bowe et al.продемонстрировали значительную связь между увеличением количества моноцитов и риском развития или прогрессирования ХБП [10, 18]. Однако в последнем исследовании большинство участников были европейцами (82%), а большинство мужчин (95%) имели более высокую распространенность других коморбидных состояний, что затрудняло обобщение этого вывода на относительно здоровых субъектов с разным этническим происхождением и полом. Также была продемонстрирована связь между провоспалительными моноцитами CD14 + CD16 + и жесткостью сосудов у пациентов с ХБП [19].Мы наблюдали обратную J-образную кривую между рСКФ и количеством моноцитов. Количество моноцитов и другие воспалительные маркеры были значительно повышены не только у пациентов с рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м2, но и у пациентов с более высокой рСКФ (105–119 или ≥ 120 мл / мин / 1,73 м ² ). И они не зависели от уровня глюкозы в крови натощак. Эти данные предполагают, что пациенты с низким и высоким уровнем рСКФ, вероятно, находятся в состоянии хронического воспаления. Мы также обнаружили, что у субъектов с RHF, принадлежащих к тертилю 3 ^rd по количеству моноцитов, было 3.В 314 раз и в 3,822 раза увеличился риск развития протеинурии и снижения рСКФ ≥ 30% от исходного уровня по сравнению с пациентами без RHF, которые принадлежали к 1-му тертилю ^{по количеству моноцитов. Эти данные предполагают возможность того, что повышенное количество моноцитов может быть полезно для прогнозирования того, будет ли RHF прогрессировать до ХБП или нет.}

Несмотря на несколько новых открытий, это исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, протеинурию определяли по шкале 1+ или выше вместо более точного соотношения альбумин / креатинин.Однако, согласно нескольким предыдущим когортным исследованиям [20, 21], анализ мочи с помощью индикаторных полосок считается сопоставимым с экскрецией альбумина с мочой при прогнозировании результатов. Во-вторых, использование рСКФ на основе креатинина для определения RHF может иметь возможность завышать оценку GFR у субъектов с недостаточным весом и истощением [22]. Несмотря на то, что ИМТ был значительно выше в группе RHF, доля субъектов с ИМТ <18 была немного выше в группе RHF (2,3% в группе без RHF против 3,9% в группе RHF, p <0.001) в нашем исследовании, предполагая, что клубочковая фильтрация у этих субъектов была завышена.

В заключение, это ретроспективное продольное исследование, основанное на данных обследования 16 946 человек, показало, что практически здоровые субъекты с RHF имели значительно повышенный риск развития протеинурии и снижения рСКФ. Эти данные предполагают, что RHF в общей популяции также может представлять собой раннюю стадию ХБП независимо от известных факторов риска, включая диабет, ожирение и т. Д.Это исследование также показало, что более высокое количество моноцитов у этих субъектов может использоваться в качестве предиктора ХБП. В будущем необходимы проспективные исследования, чтобы подтвердить наши выводы.

Дополнительная информация

S1 Рис. Распределение порогового значения почечной гиперфильтрации (RHF) по полу и возрасту.

97,5-й процентили показаны в 10-летних возрастных группах. RHF определялась как расчетная скорость клубочковой фильтрации в 97,5-м процентиле, зависящем от возраста и пола.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0238177.s001

(TIF)

Ссылки

1. 1.
   Хелал И., Фик-Броснахан, генеральный директор, Рид-Гитомер Б., Шриер Р.В. Гломерулярная гиперфильтрация: определения, механизмы и клиническое значение. Нат Рев Нефрол. 2012; 8 (5): 293–300. https://doi.org/10.1038/nrneph.2012.19 pmid: 22349487
2. 2.
   Keller CK, Bergis KH, Fliser D, Ritz E. Почечные данные у пациентов с краткосрочным диабетом 2 типа. J Am Soc Nephrol. 1996; 7 (12): 2627–35.pmid: 8989741
3. 3.
   Ficociello LH, Perkins BA, Roshan B., Weinberg JM, Aschengrau A, Warram JH, et al. Гиперфильтрация почек и развитие микроальбуминурии при сахарном диабете 1 типа. Уход за диабетом. 2009; 32 (5): 889–93. https://doi.org/10.2337/dc08-1560 pmid: 1

   83

4. 4.
   Чагнак А., Герман М., Зингерман Б., Эрман А., Розен-Цви Б., Хирш Дж. И др. Гломерулярная гиперфильтрация, вызванная ожирением: ее участие в патогенезе канальцевой реабсорбции натрия.Пересадка нефрола Dial. 2008; 23 (12): 3946–52. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn379 pmid: 18622024
5. 5.
   Палатини П., Доригатти Ф., Саладини Ф., Бенетти Э., Мос Л., Маззер А. и др. Факторы, связанные с гиперфильтрацией клубочков на ранней стадии гипертонии. Am J Hypertens. 2012; 25 (9): 1011–6. https://doi.org/10.1038/ajh.2012.73 pmid: 22673015
6. 6.
   Маэда И., Хаяси Т., Сато К.К., Ко Х., Харита Н., Накамура Ю. и др. Курение сигарет и связь с клубочковой гиперфильтрацией и протеинурией у здоровых мужчин среднего возраста.Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6 (10): 2462–9. https://doi.org/10.2215/CJN.00700111 pmid: 21885794
7. 7.
   Палатини П. Гломерулярная гиперфильтрация: маркер раннего повреждения почек при предиабете и предгипертонии. Пересадка нефрола Dial. 2012; 27 (5): 1708–14. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs037 pmid: 22431709
8. 8.
   Ребольди Дж., Вердеккья П., Фиоруччи Дж., Бейлин Л. Дж., Эгучи К., Имаи Ю. и др. Гломерулярная гиперфильтрация является предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.Kidney Int. 2018; 93 (1): 195–203. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.07.013 pmid: 28935213
9. 9.
   Пак М., Юн Э, Лим Й.Х., Ким Х., Чхве Дж., Юн Х.Д. Почечная гиперфильтрация как новый маркер общей смертности. J Am Soc Nephrol. 2015; 26 (6): 1426–33. https://doi.org/10.1681/ASN.2014010115 pmid: 25343954
10. 10.
    Боу Б., Се Y, Сянь Х, Ли Т., Аль-Али З. Связь между количеством моноцитов и риском развития ХБП и прогрессированием до ТПН. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (4): 603–13.https://doi.org/10.2215/CJN.09710916 pmid: 28348030
11. 11.
    О SW, Хан KH, Хан SY. Связь между почечной гиперфильтрацией и сывороточной щелочной фосфатазой. PLoS One. 2015; 10 (4): e0122921. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122921 pmid: 25853240
12. 12.
    Tomaszewski M, Charchar FJ, Maric C, McClure J, Crawford L, Grzeszczak W. и др. Гломерулярная гиперфильтрация: новый маркер метаболического риска. Kidney Int. 2007; 71 (8): 816–21. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002160 pmid: 17332732
13. 13.
    Har R, Scholey JW, Daneman D, Mahmud FH, Dekker R, Lai V и др. Влияние гиперфильтрации почек на воспалительные цитокины / хемокины мочи у пациентов с неосложненным сахарным диабетом 1 типа. Диабетология. 2013; 56 (5): 1166–73. https://doi.org/10.1007/s00125-013-2857-5 pmid: 23412605
14. 14.
    Сассон АН, Черный ДЗ. Почечная гиперфильтрация, связанная с сахарным диабетом и ожирением при заболеваниях человека. Мир J Диабет. 2012; 3 (1): 1–6.https://doi.org/10.4239/wjd.v3.i1.1 pmid: 22253940
15. 15.
    Ли С.М., Пак Дж.Й., Пак М.С., Пак Дж. Х., Пак М., Юн Х. Дж. Связь гиперфильтрации почек с протеинурией — исследование, проведенное в национальном регистре. PLoS One. 2018; 13 (4): e0195784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195784 pmid: 29652920
16. 16.
    Heine GH, Ortiz A, Massy ZA, Lindholm B, Wiecek A, Martínez-Castelao A и др .; Рабочая группа Европейской почечной и сердечно-сосудистой медицины (EURECA-m) Европейской почечной ассоциации — Европейской ассоциации диализа и трансплантологии (ERA-EDTA).Субпопуляции моноцитов и сердечно-сосудистый риск при хронической болезни почек. Нат Рев Нефрол. 2012; 8 (6): 362–9. https://doi.org/10.1038/nrneph.2012.41 pmid: 22410492
17. 17.
    Gregg LP, Tio MC, Li X, Adams-Huet B, de Lemos JA, Hedayati SS. Связь моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 со смертью и атеросклеротическими событиями при хронической болезни почек. Am J Nephrol. 2018; 47 (6): 395–405. https://doi.org/10.1159/000488806 pmid: 29874658
18. 18.
    Ганда А., Магнуссон М., Иван-Чарвет Л., Хедблад Б., Энгстрём Г., Ай Д. и др.Легкая почечная дисфункция и метаболиты, связанные с низким уровнем холестерина ЛПВП, связаны с моноцитозом и атеросклерозом. Тираж. 2013; 127 (9): 988–96. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000682 pmid: 23378299
19. 19.
    Rogacev KS, Seiler S, Zawada AM, Reichart B, Herath E, Roth D, et al. CD14 ++ CD16 + моноциты и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с хроническим заболеванием почек. Eur Heart J. 2011; 32 (1): 84–92. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq371 pmid: 20943670
20. 20.Вэнь Ц.П., Ян Ю.К., Цай МК, Вэнь СФ. Индикаторная полоска мочи для выявления следов протеинурии: недостаточно используемый инструмент для определения недооцененного маркера риска. Am J Kidney Dis. 2011; 58 (1): 1–3. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.05.007 pmid: 21684434
21. 21.
    Zeller A, Haehner T, Battegay E, Martina B. Диагностическое значение трансферринурии и альбумин-специфических тест-полосок у пациентов первичной медико-санитарной помощи с повышенным офисным кровяным давлением. J Hum Hypertens. 2005; 19 (3): 205–9. https: // doi.org / 10.1038 / sj.jhh.1001803 pmid: 15549141
22. 22.
    Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Креатинин сыворотки: не так просто! Нефрон. 2017; 136 (4): 302–8. https://doi.org/10.1159/000469669 pmid: 28441651

Почечная гиперфильтрация независимо связана с повышенной смертностью от всех причин у лиц с диабетом 2 типа: проспективное когортное исследование

Введение

Почечная (т.е. цельная почечная) гиперфильтрация обычно определяется как скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая превышает 2 SD выше среднего значения СКФ у здоровых людей, 1 соответствует значениям в диапазоне от 130 до 140 мл / мин / л.73 m ² .2 Сообщалось о повышенной СКФ на ранней стадии диабета как 1-го, так и 2-го типа, со значениями распространенности 10–67% и 6–73% 3 и средним увеличением примерно на 27% 4 и 16%, 5 соответственно. Сообщалось о гиперфильтрации также у лиц с ожирением, не страдающих диабетом, хотя в большинстве, но не во всех исследованиях она больше не наблюдалась при корректировке СКФ в зависимости от размера тела.3 Однако это определение почечной гиперфильтрации не учитывает ряд факторов, влияющих на от вариабельности СКФ, такой как наличие нефронов при рождении, этническая принадлежность, пол и особенно возраст.3 Действительно, после 40 лет порог гиперфильтрации следует скорректировать с учетом годового снижения СКФ на 1 мл / мин / 1,73 м ² .6 Более того, выявление гиперфильтрации затруднено из-за неточности определения уровня креатинина в сыворотке крови. Уравнения для оценки СКФ 3, которые систематически занижают СКФ, особенно в нормальном или повышенном диапазоне, у лиц с диабетом 2 типа.7

Почечная гиперфильтрация, возникающая при раннем диабете и ожирении, является результатом повышенной СКФ для одного нефрона (SNGFR) , так называемая гломерулярная гиперфильтрация, которая вызвана множеством механизмов, влияющих на детерминанты клубочковой ультрафильтрации.8 Повышенный SNGFR может также возникать, несмотря на нормальную или пониженную СКФ всей почки, поскольку он представляет собой адаптивный ответ для поддержания почечной функции при некоторых почечных заболеваниях. Супрафизиологическое повышение СКФ считается фактором риска неблагоприятных исходов со стороны почек у лиц с диабетом3. Эпидемиологические исследования, хотя и не всегда однозначно, на самом деле сообщают о связи с последующей потерей СКФ и развитием микроальбуминурии или макроальбуминурии у пациентов с диабетом 1 и 2 типа. Аналогичным образом, в условиях уменьшенной почечной массы гиперфильтрация остаточных нефронов считается основным механизмом, приводящим к дальнейшей потере нефронов и прогрессированию в направлении терминальной стадии почечной недостаточности.9

Помимо того, что почечная гиперфильтрация способствует прогрессированию почечной недостаточности, она связана с повышенной смертностью. Мета-анализ населения в целом и когорт высокого риска показал повышенный риск смерти от любой причины, но не от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), у лиц с расчетной СКФ (рСКФ) ≥105 мл / мин / 1,73 м ² и нормоальбуминурия, 10 — открытие, впоследствии подтвержденное у людей с диабетом или гипертонией и без них. для уменьшения мышечной массы, а не для увеличения функции почек.10 12 Недавний систематический обзор показал, что почечная гиперфильтрация действительно связана с более высоким риском смерти и сердечно-сосудистых заболеваний.13 К сожалению, исследования, рассмотренные в этом обзоре, были в основном ретроспективными и включали людей либо из общей популяции, либо из отдельных групп заболеваний различного размера. и различный риск, и только некоторые из них сообщили об измерениях альбуминурии / протеинурии или были специально сосредоточены на гиперфильтрации. Что еще более важно, в большинстве этих исследований оценивались не люди с «гиперфильтрацией», а только те, кто попадает в категорию с наивысшей рСКФ, в которую входят люди с высокими-нормальными значениями рСКФ ниже порога гиперфильтрации, в отличие от пожилых пациентов, попадающих в другие категории, которые могли превысить порог с поправкой на возраст.

Настоящий анализ направлен на оценку того, является ли почечная гиперфильтрация на исходном уровне, определяемая как наивысший дециль / категория рСКФ или скорректированная по возрасту (и полу) гиперфильтрация, независимым предиктором последующей смерти от любой причины в большой когорте лиц с диабет 2 типа из итальянского многоцентрового исследования почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий (RIACE).

Методы

Дизайн

RIACE — это наблюдательное проспективное когортное исследование влияния рСКФ на заболеваемость и смертность у лиц с диабетом 2 типа.14

Пациенты

Исследуемая популяция включала 15 773 пациентов европеоидной расы (после исключения 160 человек с недостающими или недостоверными значениями), последовательно посещавших 19 больничных клиник третичного уровня диабета Национальной службы здравоохранения по всей Италии в 2006–2008 годах. Критериями исключения были диализ или трансплантация почки.

Смертность от всех причин

Жизненное состояние участников исследования 31 октября 2015 г. было проверено путем опроса базы данных карты здоровья Италии (http: // sistemats1.sanita. собеседование с целью сбора следующей информации: возраст, статус курения, известная продолжительность диабета, сопутствующие заболевания и текущие методы лечения для снижения уровня глюкозы, липидов и артериального давления (АД).

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по весу и росту, тогда как окружность талии оценивалась по логарифмически преобразованным значениям ИМТ16; АД измеряли с помощью сфигмоманометра, когда пациенты сидели так, чтобы рука находилась на уровне сердца.

Гемоглобин A1c (HbA1c) измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием методов, согласованных с испытаниями по борьбе с диабетом и осложнениям; триглицериды, общий холестерин и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) определяли в образцах крови натощак колориметрическими ферментативными методами; холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридевальда.

Наличие диабетической болезни почек (DKD) оценивали путем измерения альбуминурии и креатинина сыворотки, как подробно описано ранее.14 17 Скорость экскреции альбумина была получена из 24-часового сбора мочи или рассчитана на основе отношения альбумина к креатинину в образцах мочи раннего утра с первым мочеиспусканием с использованием формулы пересчета, разработанной для пациентов с диабетом 1 типа и предварительно проверенной в подгруппе участников RIACE. Альбуминурию измеряли в свежих образцах мочи с помощью иммунонефелометрии или иммунотурбидиметрии при отсутствии мешающих клинических условий. Было получено от одного до трех измерений для каждого пациента; в случае многократных измерений для анализа использовалось среднее геометрическое из 2–3 значений.У лиц с несколькими измерениями степень соответствия между первым значением и средним геометрическим составляла> 90% для всех категорий альбуминурии.17 Креатинин в сыворотке (и моче) измерялся модифицированным методом Яффе, прослеживаемым с помощью масс-спектрометрии с разведением изотопов, и рСКФ рассчитывалась с помощью уравнения сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек15.

В каждом центре наличие диабетической ретинопатии (ДР) оценивалось опытным офтальмологом с помощью дилатационной глазной микроскопии.Пациенты с легкой или умеренной непролиферативной DR классифицировались как пациенты с нераспространенной DR, тогда как пациенты с тяжелой непролиферативной DR, пролиферативной DR или макулопатией были сгруппированы в категорию продвинутой DR. Степень DR была присвоена на основании худшего глаза.18

Предыдущие серьезные острые сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда, инсульт, язвенную болезнь стопы / гангрену / ампутацию, а также реваскуляризацию коронарных артерий, сонных артерий и нижних конечностей, оценивались на основании выписок из больницы. специальный комитет в каждом центре.19

Категоризация пациентов

Для целей настоящего анализа участники RIACE были либо стратифицированы по абсолютным уровням рСКФ, либо категоризированы на основе скорректированного по возрасту (и полу) порогового значения рСКФ для гиперфильтрации (и гипофильтрации), как показано в Интернете. дополнительная таблица S1. Сначала когорта была разделена на децили исходных значений рСКФ, от самого высокого (> 104 мл / мин / 1,73 м ² ) до самого низкого (<51 мл / мин / 1,73 м ² ). Поскольку наивысший дециль приблизительно соответствует подкатегории G1 с высоким уровнем нормы, пациенты также были стратифицированы в соответствии со следующими категориями и подкатегориями рСКФ по заболеванию почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) (мл / мин / 1).73 м ² ): G1a (≥105), G1b (90–104), G2 (60–89), G3a (45–59), G3b (30–44), G4–5 (<30) 20. Затем участники были классифицированы как гиперфильтрующие, если их исходное значение рСКФ было выше порога гиперфильтрации с поправкой на возраст, рассчитанного по формуле 130 мл / мин / 1,73 м ² -1,0 мл / мин / 1,73 м ² в год после 40 лет. лет.21 Остальные пациенты были классифицированы как нормофильтрующие или гипофильтрующие в зависимости от того, было ли их исходное значение рСКФ выше или ниже 60 мл / мин / л.73 м ² . Согласно предыдущим исследованиям, 22 23 пациента с гиперфильтрацией и гипофильтрацией также определялись как лица со значениями рСКФ выше 95-го и ниже 5-го возрастных и гендерно-зависимых перцентилей, соответственно, в то время как пациенты с нормофильтрацией находились между ними. Как показано на дополнительном онлайн-рисунке S1, оба процентиля были практически идентичны у мужчин и женщин; кроме того, несмотря на высокую степень соответствия между двумя определениями гиперфильтрации, порог 5-го процентиля для гипофильтрации был значительно ниже 60 мл / мин / л.73 м ² для пациентов в возрасте ≥60 лет, что согласуется с мнением о том, что как верхний, так и нижний пределы нормального диапазона уменьшаются с возрастом.24

Статистический анализ

Данные выражены как среднее ± стандартное отклонение или медиана (IQR ) для непрерывных переменных и количество наблюдений и процентное соотношение для категориальных переменных. Сравнение между группами проводилось с помощью одностороннего дисперсионного анализа или критерия Краскела-Уоллиса в соответствии с параметрическим или непараметрическим распределением непрерывных переменных и с помощью критерия Пирсона χ ² для категориальных переменных.

Общие показатели смертности были описаны как количество событий на 1000 пациенто-лет, с 95% точными доверительными интервалами Пуассона и скорректированными с учетом возраста и пола с помощью модели регрессии Пуассона. Вероятности выживания Каплана-Мейера для смертности от всех причин оценивали в соответствии с приведенными выше классификациями, а различия анализировали с использованием статистической логарифмической статистики. HR и их 95% доверительный интервал были оценены с помощью регрессии пропорциональных рисков Кокса с использованием группы «нормальной рСКФ» (т. Е. Третьего дециля и категории G1b) или группы нормофильтрации в качестве эталона.Эти анализы были скорректированы с учетом возраста и пола (модель 1), а также альбуминурии (модель 2), а также факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а именно курения, продолжительности диабета, HbA1c, ИМТ, триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПВП, систолического и диастолического АД и лечение антигипергликемическими, гиполипидемическими, антигипертензивными средствами и блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (модель 3), а также другие осложнения, то есть степень DR и любые сердечно-сосудистые заболевания, а также наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, то есть хронических обструктивное заболевание легких, хроническое заболевание печени и / или рак (модель 4).

Все значения p были двусторонними, и p <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ проводился с использованием SPSS V.13.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

Достоверная информация о жизненном статусе была получена для 15 656 участников (99,3% когорты). На момент переписи умерло 3602 человека (23,0%); коэффициент смертности составил 31,0 на 1000 человеко-лет (95% ДИ от 30,0 до 32,0) в течение среднего периода наблюдения 7,4 ± 2,1 года.25 26

Клинические особенности участников по децилям рСКФ / категориям KDIGO

Клинические особенности Участники RIACE, стратифицированные по децилям рСКФ, показаны в таблице 1.С первого (самого высокого) до 10-го (самого низкого) дециля рСКФ доля пациентов мужского пола и нынешних курильщиков, а также уровни холестерина ЛПНП и диастолического АД снизились, тогда как возраст, возраст на момент установления диагноза диабета, продолжительность диабета, общий холестерин, систолическое АД. , пульсовое давление, альбуминурия и распространенность артериальной гипертензии, дислипидемии, DR, сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующих заболеваний и лечения инсулином, гиполипидемией, гипотензивными средствами и блокаторами РАС увеличились с первого до десятого дециля. Аналогичные различия наблюдались среди категорий рСКФ KDIGO (дополнительная онлайн-таблица S2).

Таблица 1

Исходные клинические особенности участников RIACE с достоверной информацией о жизненном статусе на 31 октября 2015 г., стратифицированные по децилям рСКФ

Связь между децилями рСКФ / категориями KDIGO и смертностью

Общие коэффициенты смертности увеличились с первого до десятого дециля , с более низкими значениями в дециле 1 и более высокими значениями в децилях 4–10 по сравнению с децилем 3. Однако с поправкой на возраст и пол показатели смертности были значительно выше в децилях 1, 9 и 10 по сравнению с децилем 3 (таблица 2).Оценки Каплана-Мейера (онлайн-дополнительный рисунок S2A) и нескорректированные HR (не показаны) также увеличились с первого до десятого дециля. Опять же, при последовательной корректировке на искажающие факторы риск смертности стал значительно выше для дециля 1 (ОР 1,461 (95% ДИ от 1,175 до 1,818), p = 0,001) и оставался значительно выше для децилей 9 (1,312 (95% ДИ от 1,107 до 1,555), p = 0,002) и 10 (1,976 (95% доверительный интервал от 1,673 до 2,333), p <0,0001) по сравнению с децилем 3 (рисунок 1). Результаты были аналогичными, когда пациенты были стратифицированы по категориям рСКФ KDIGO.В частности, при последовательной корректировке на искажающие факторы риск смертности увеличивался примерно в одинаковой степени для G1a (1,426 (1,169–1,740), p <0,0001) и G3a (1,332 (1,175–1,510), p <0,0001) и намного больше для G3b. (1,963 (1,706–2,259), p <0,0001) и G4–5 (2,400 (2,001–2,878), p <0,0001) категорий рСКФ по сравнению с эталонной категорией G1b (дополнительный рисунок S3 онлайн).

Таблица 2

Уровни смертности среди участников RIACE с достоверной информацией о жизненном статусе на 31 октября 2015 г., стратифицированные по децилям рСКФ и статусу фильтрации

Рисунок 1 Регрессия пропорциональных рисков Кокса

с поправкой на возраст и пол (A) плюс альбуминурия (B) , плюс факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (C), плюс осложнения / сопутствующие заболевания (D), в соответствии с децилями рСКФ.HR (95% ДИ) смертности показаны для каждой группы; зеленая стрелка указывает на первый дециль. ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Клинические особенности участников по возрасту (и полу) скорректированному статусу фильтрации

В то время как у людей с рСКФ> 130 мл / мин / 1,73 м ² было всего 44 (0,3%), количество лиц, подвергшихся гиперфильтрации, выросло до 644 (4,1%) и 774 (4,9%) с использованием пороговых значений рСКФ с поправкой на возраст и 95-й и 5-й процентили с учетом возраста и пола, соответственно, для определения гиперфильтрации.Хотя большинство из этих людей (57,9% и 66,9% соответственно) попали в первый дециль, были также пациенты с гиперфильтрацией, попавшие в другие децили; напротив, большинство лиц в первом дециле имели нормофильтрацию (76,2% и 66,9% соответственно). Тем не менее, клинические характеристики пациентов с гиперфильтрацией были аналогичны таковым у пациентов с наивысшим децилем / категорией рСКФ (таблица 3 и дополнительная онлайн-таблица S3).

Таблица 3

Исходные клинические особенности участников RIACE с достоверной информацией о жизненном статусе на 31 октября 2015 г., стратифицированные по возрастному статусу фильтрации

Связь между скорректированным по возрасту (и полу) статусом фильтрации и смертностью

У пациентов с гиперфильтрацией, нескорректированные и скорректированные по возрасту и полу показатели смертности (таблица 2), оценки Каплана-Мейера (онлайн-дополнительный рисунок S2B), нескорректированные (не показаны) и скорректированные HR (рисунок 2) были выше, чем при нормофильтрации, и ниже, чем у лиц с гипофильтрацией .В модели 4 риск смерти был повышен при гиперфильтрации (1,231 (1,049–1,444), p = 0,011) и намного больше при гипофильтрации (1,499 (1,387–1,620), p <0,0001) пациентов по сравнению с группой нормофильтрации. При использовании 95-го и 5-го перцентилей, зависящих от возраста и пола, степень увеличения риска смертности была одинаковой для пациентов с гиперфильтрацией (1,192 (1,021–1,391), p = 0,026) и даже более выраженной для пациентов с гипофильтрацией (2,125 (1,899–2,379)). ), p <0,0001), что соответствует нижнему порогу снижения уровней рСКФ (онлайн-дополнительный рисунок S4).

Рисунок 2 Регрессия пропорциональных рисков Кокса

, скорректированная с учетом возраста и пола (A), плюс альбуминурия (B), плюс факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (C), плюс осложнения / сопутствующие заболевания (D), в соответствии с фильтрационным статусом с поправкой на возраст. Для каждой группы показаны ОР (95% ДИ) смертности. ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; Гипер, гиперфильтрация; Гипо, гипофильтрация; Нормо, нормофильтрация.

Связь между другими ковариатами и смертностью

Все другие ковариаты, включенные в регрессионные модели, были значительно связаны со смертностью, особенно с возрастом (HR ~ 1.09 в год), мужской пол (HR ~ 1,33), текущее курение (HR ~ 1,25), лечение инсулином (HR ~ 1,84), история серьезных острых сердечно-сосудистых событий (HR ~ 1,51) и тяжелые сопутствующие заболевания (HR ~ 1,65). Продолжительность диабета, ИМТ, систолическое АД и, в некоторых случаях, лечение триглицеридами и блокаторами РАС были исключены из моделей.

Обсуждение

Этот анализ пациентов с диабетом 2 типа из когорты RIACE показывает, что «почечная гиперфильтрация», независимо от того, как она определяется, является независимым предиктором последующей смерти от любой причины, что позволяет предположить, что не только уменьшилась, но и также повышенная рСКФ может быть связана с повышенной смертностью у этих людей.

Ранее только два ретроспективных исследования были сосредоточены исключительно на пациентах с сахарным диабетом 2 типа и сообщали об увеличении общей смертности среди лиц с наивысшей категорией рСКФ.27 28 В частности, Луо и др. 28 обследовали 4836 пациентов, которые имели острый инсульт и обнаружил повышенный риск неблагоприятных исходов инсульта, включая смерть, у лиц с рСКФ ≥120 и <45 мл / мин / 1,73 м ² по сравнению с людьми с рСКФ 90–119 мл / мин / 1,73 м ² .28 Хотя эти данные относятся к определенной подгруппе пациентов с диабетом 2 типа (и не были скорректированы на альбуминурию), Davis и др. изучили 1296 человек из популяционного исследования диабета Фримантла и подтвердили J-образную связь между рСКФ и смертность с повышенным риском рСКФ ≥90 и особенно ≥120 мл / мин / 1,73 м ² , хотя самый низкий риск неожиданно наблюдался среди лиц с рСКФ 45–59 мл / мин / 1,73 м ² .28 В проспективном гораздо более крупном исследовании RIACE риск смерти был значительно повышен при рСКФ ниже ~ 60 мл / мин / л.73 м ² (децили 9 и 10 или категории G3–5 KDIGO) и более ~ 105 мл / мин / 1,73 м ² (дециль 1 или категория G1a KDIGO), то есть начиная с значений рСКФ в нормальный диапазон. Подобные результаты были получены среди 4201 взрослого с диабетом 1 типа в рамках Финского исследования диабетической нефропатии.29 Эти данные согласуются с предыдущими крупными метаанализами, показывающими J-образную связь между рСКФ и смертностью от всех причин как у недиабетиков, так и у диабетиков. 10 11

Однако уникальное наблюдение нашего исследования заключается в том, что повышенный риск смертности наблюдался как у пациентов с наивысшим децилем / категорией рСКФ, так и у пациентов с возрастом (и гендерно) скорректированным порогом гиперфильтрации, несмотря на тот факт, что что эти две группы включали разных людей, по крайней мере частично, таким образом, возникает вопрос, различны ли задействованные механизмы.Фактически, пагубное влияние гиперфильтрации на почки было связано с увеличением гидравлического давления в капиллярах клубочков, которое происходит, когда прирост эффективного почечного кровотока ниже, чем прирост СКФ, на что указывает увеличение фракции фильтрации1. , поскольку данные о фракции фильтрации отсутствовали, роль клубочковой гипертензии не могла быть оценена в когорте RIACE. В самом деле, возможно, что либо у пациентов со сниженной почечной массой была клубочковая гипертензия, несмотря на значения рСКФ в диапазоне от высоких до нормальных, но ниже порога гиперфильтрации, либо у лиц с гиперфильтрацией не было повышения клубочкового давления, как у живых доноров почек, если только другие факторы 30, и при нормальной беременности, при которой и эфферентные, и афферентные артериолы расширяются и увеличение почечного кровотока больше, чем увеличение СКФ.31 Однако, несмотря на включение разных людей, группы участников с высокой нормальной рСКФ и гиперфильтрацией имели довольно схожие клинические особенности, поскольку в обоих случаях пациенты были моложе и чаще были мужчинами и курильщиками, имели более короткую продолжительность диабета и меньшую распространенность дислипидемия, артериальная гипертензия, осложнения и тяжелые сопутствующие заболевания по сравнению с пациентами с низкой рСКФ / гипофильтрацией (и даже пациентами с нормальной рСКФ / нормофильтрацией). Основываясь на этих характеристиках, люди с высоким нормальным рСКФ / гиперфильтрацией, по-видимому, не подвергались более высокому риску смерти по сравнению с лицами, попадающими в другие категории рСКФ или группы фильтрации, и это открытие имеет важное значение для интерпретации повышенного риска смертности, связанного с увеличением значений рСКФ. .

Еще одним важным выводом нашего исследования является то, что повышенный риск смерти, связанный с высоким нормальным рСКФ или гиперфильтрацией (т.е. ~ 1,5 × и ~ 1,2 ×, соответственно), остался практически неизменным после поправки на широкий диапазон факторов, влияющих на оценка смертности и / или СКФ и имела примерно такой же порядок величины увеличения риска смертности, связанного с некоторыми из этих ковариат, включая распространенные сердечно-сосудистые заболевания и сопутствующие заболевания. И наоборот, повышенный риск смертности, связанный с низкой рСКФ или гипофильтрацией, был уменьшен последовательной поправкой на искажающие факторы из-за худшего профиля риска у этих людей, но оставался выше, чем при высоком нормальном рСКФ (за исключением девятого дециля или категории G3a). или гиперфильтрация соответственно.Неизменный и остаточный риск смертности, связанный с высокой нормальной рСКФ / гиперфильтрацией и низкой рСКФ / гипофильтрацией, соответственно, можно объяснить неизмеренными искажающими факторами или неспособностью «статистической» корректировки полностью учесть влияние измеренных искажающих факторов. Кроме того, эти данные поднимают ряд вопросов, касающихся механизмов, лежащих в основе взаимосвязи между высокой рСКФ / гиперфильтрацией и смертностью.

Во-первых, эта взаимосвязь может отражать не влияние супранормальной функции почек с клубочковой гипертензией или без нее, но и наличие факторов, снижающих уровень креатинина в сыворотке, что приводит к ложному увеличению рСКФ.Низкая мышечная масса обычно связана с такими состояниями, как пожилой возраст, недоедание, рак и другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые связаны с повышенным риском смерти, а саркопения на самом деле связана с повышенной смертностью.32 Интерпретация, согласно которой повышенная смертность связана с высоким рСКФ. обусловлено завышением СКФ из-за истощения мышц у лиц с высоким риском, что подтверждается выводами о том, что J-образная связь между рСКФ на основе креатинина и смертью наблюдалась только для смертности от всех причин, 10–12 33, которая включает смерть из-за злокачественные новообразования и другие хронические состояния, связанные с кахексией, исчезли у более молодых людей.34 Эта точка зрения дополнительно подкрепляется наблюдением, что взаимосвязь между функцией почек и смертностью была линейной при использовании цистатина C, 33 35 36, на который не влияет мышечная масса. ) также были связаны с субклиническими сердечно-сосудистыми заболеваниями38, а гиперфильтрация была связана с повышенной смертностью независимо от безжировой массы тела (мышц) 39, что является аргументом против этой интерпретации. В нашем исследовании повышенный риск смерти, связанный с высоким нормальным рСКФ / гиперфильтрацией, сохранялся после поправки на возраст, пол, ИМТ и тяжелые сопутствующие заболевания.

Во-вторых, связь между высокой рСКФ / гиперфильтрацией и смертностью может отражать ранние патологические изменения, происходящие как в почках, так и в других сосудистых руслах, возможно, опосредованные общими механизмами, включая РАС и активацию симпатической нервной системы, которые могут быть ответственны как за гиперфильтрацию, так и за преждевременная смерть, причем первая может действовать как маркер или медиатор повышенного риска смертности.13 Эта концепция подтверждается ассоциацией высокой рСКФ / гиперфильтрации с факторами риска ССЗ, 38 40 субклиническими ССЗ, 22 38 41 и ССЗ События.22 27 42 43 Однако в большинстве исследований не было обнаружено, что высокая рСКФ / гиперфильтрация связана со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний 10–12 33 44, а также связь с сердечно-сосудистыми событиями не всегда наблюдалась.44 45 Действительно, в когорте RIACE люди с высоким eGFR / гиперфильтрация имела более низкую, а не более высокую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и общий риск сердечно-сосудистых заболеваний (и не сердечно-сосудистых заболеваний) на исходном уровне по сравнению с пациентами в других децилях / категориях eGFR или группах фильтрации. Более того, хотя они чаще курили в настоящее время, состояние, связанное как с высокой рСКФ, так и со смертностью, повышенный риск смерти у лиц с высокой рСКФ / гиперфильтрацией сохранялся после корректировки на статус курения, что согласуется с предыдущим отчетом.39

В-третьих, связь между высокой рСКФ / гиперфильтрацией и смертью может быть опосредована развитием DKD, мощного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин.46 Эта интерпретация согласуется с одновременной защитой почек и сердечно-сосудистых заболеваний с помощью блокаторов РАС. и, в частности, с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) или агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 ).47 Фактически, гиперфильтрация при диабете связана с повышенной реабсорбцией натрия из-за активации SGLT и водородообменника натрия. -3, последний модулируется GLP-1.3 Результирующее снижение доставки натрия к macula densa , что у лиц с ожирением может быть также результатом сжатия тонких петель Генле 3, подавляет тубулогломерулярную обратную связь, тем самым снижая сопротивление афферентных артериол и увеличивая поток клубочковой плазмы и капиллярное гидравлическое давление. Более того, дисбаланс метаболических и нейрогормональных факторов, включая активацию РАС, действует непосредственно на сосудистом уровне, уменьшая больше афферентных, чем эфферентных (или увеличивая эфферентное) сопротивление артериол.3

Наблюдаемая связь между повышенным риском смерти и высокой нормальной рСКФ / гиперфильтрацией, независимо от факторов, потенциально влияющих на смертность и / или оценку СКФ, поддерживает концепцию, согласно которой абсолютное или относительное увеличение рСКФ может рассматриваться как фактор риска для всех: вызвать смертность. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для выяснения того, связана ли избыточная смертность с повышением функции почек и каким образом. Кроме того, поскольку наше исследование было основано на рСКФ, а не на SNGFR, как и все предыдущие сообщения о связи между гиперфильтрацией и смертностью, было невозможно оценить роль клубочковой гиперфильтрации, которая у лиц с пониженным запасом нефронов при рождении или потерей нефронов. после рождения может быть связано также с нормальной или даже сниженной СКФ всей почки.

Основным преимуществом этого исследования является то, что в нем анализировались исключительно пациенты с диабетом 2 типа, сравнивая различные критерии для определения «гиперфильтрации». Другие сильные стороны включают большой размер выборки, оценку широкого диапазона клинических параметров и полноту исходных и последующих данных. Однако у этого исследования есть несколько ограничений. Во-первых, оценка СКФ и отсутствие данных о фильтрационной фракции и причинах смерти не позволили идентифицировать лиц с почечной гиперфильтрацией и лиц с гломерулярной гипертензией, а также оценить связь высокой СКФ / гиперфильтрации со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний.Однако измерение СКФ (и потока почечной плазмы для расчета фракции фильтрации) невозможно с таким большим количеством пациентов, и на сегодняшний день только одно исследование с участием 1521 участника использовало измерения СКФ для оценки связи повышенной СКФ с событиями сердечно-сосудистых заболеваний. 38 Кроме того, хотя сердечно-сосудистые заболевания ответственны за большую часть избыточной смертности, связанной с диабетом, смерть от рака и не-сердечно-сосудистых / нераковых заболеваний чаще встречается у людей с диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом48 и, как обсуждалось выше, от всех причин, а не от сердечно-сосудистых заболеваний. смертность неизменно связывают с «гиперфильтрацией».Во-вторых, отсутствие данных о SNGFR (и массе тела при рождении, которая может быть связана с уменьшением количества нефронов и увеличением SNGFR49) не позволило установить роль клубочковой гиперфильтрации в повышенном риске смертности. Однако измерения SNGFR требуют инвазивных процедур, которые не применимы к крупным обсервационным исследованиям. В-третьих, у пациентов с диабетом с нормальной или повышенной СКФ сывороточный креатинин менее точно отражает функцию почек, чем цистатин С, 50 который, однако, обычно не измеряется у этих людей.