Гранулематоз хронический: Хроническая гранулематозная болезнь

Содержание

Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – это генетическое (наследуемое) заболевание, при котором клетки крови, фагоциты, уничтожающие вторгшиеся микроорганизмы, не производят перекись водорода и другие вещества, необходимые для уничтожения определенных бактерий и грибков. В результате этого дефекта пациенты с ХГБ болеют инфекционными заболеваниями, а в их тканях накапливается избыток иммунных клеток, образующих узлы. Эти узлы называются гранулемы, что и дало название заболеванию. Другая проблема с ХГБ в том, что у пациентов может развиваться асептичное воспаление (в отсутствие инфекции), которое может вызывать диарею, дисфункцию почек и мочевыводящих путей.

Определение ХГБ

Фагоциты (от греч. Phagein – «кушать») – это белые кровяные клетки, которые окружают чужеродные микроорганизмы и заключают их в мельчайшие отсеки внутри клеток. Эти отсеки называются фагосомы, они заполнены химическими веществами, которые помогают убивать бактерии и грибки. Такие вещества (например, перекись водорода) продуцируются в фагосомах и содержатся в них в высокой концентрации. Существует два основных типа фагоцитов: нейтрофилы и моноциты. Они постоянно перемещаются по кровотоку, направляются в очаг инфекции, там обнаруживают бактерии или грибки, и помещают их в фагосомы. После чего нормально функционирующий фагосом наполняется перекисью водорода и другим токсинами, что убивает микроорганизм (микроб или грибок).

При ХГБ фагоциты успешно перемещаются к очагу инфекции, где захватывают микроорганизмы. Однако они не могут продуцировать перекись водорода как здоровая клетка, потому что у них отсутствует ключевой белок, помогающий их выработке. Примечательно, что фагоциты пациентов с ХГБ могут противостоять многим инфекциям, но не всем из них. У пациентов с ХГБ развит нормальный иммунитет к большинству вирусов и некоторым бактериям и грибкам, и поэтому они не все время подвержены инфекционно-простудным заболеваниям. Месяцами и годами они могут жить, не испытывая заболеваний, а потом внезапно заболеть в очень тяжелой форме. Организм пациента с ХГБ продуцирует нормальные лимфоциты и антитела, поэтому в отличие от пациентов с проблемами лимфоцитов, они не особо восприимчивы к вирусам.

Таким образом, при ХГБ фагоциты не продуцируют перекись и дополнительные химические вещества, что приводит к развитию инфицирования только немногими бактериально-грибковыми возбудителями, среди которых: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia и Aspergillus В большинстве прочих показателей иммунная система функционирует нормально.

Клинические проявления ХГБ

Дети с ХГБ обычно рождаются здоровыми. В младенчестве ХГБ в основном проявляется инфекционным поражением кожного покрова или костной ткани, вызванного бактериями Staphylococcus aureus, Serratia marcescens. И каждого ребенка с такой инфекцией необходимо обследовать на ХГБ. Вообще, серьезная инфекция с любым из вышеперечисленных возбудителей, является показанием для обследования на ХГБ.

Инфекции при ХГБ могут распространяться на любой орган или ткань организма, но обычно поражают кожу, легкие, лимфоузлы, печень и костную ткань. Инфекции могут внезапно появляться и исчезать, отсюда вытекающие запоздалые диагностика и лечение. Инфекции лимфоузлов (в области подмышек, в паху и на шее) – типичная проблема при ХГБ, часто вместе с антибактериальной терапией требующая хирургического вмешательства и дренажных манипуляций.

Типичной проблемой при ХГБ является воспаление легких. Грибковая пневмония Aspergillus может развиваться очень медленно, от обычной утомляемости к кашлю и боли в груди. Грибковые пневмонии зачастую не вызывают лихорадку. Напротив, бактериальные инфекции (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia) обычно развиваются быстро, с лихорадкой и кашлем. Особенно – нокардиоз, вызывающий сильную лихорадку и абсцесс легких, который может повредить часть легкого. При этом важно на ранней стадии заболевания определить тип инфекции и вызвавшего ее патогена и провести полный курс долговременной терапии, т.е. необходимо обращаться к врачу при первых же симптомах. Рентген и КТ грудной клетки очень информативны. Однако если диагностирована пневмония – очень важно определить каким именно микробом она вызвана, для чего может потребоваться бронхоскопия с биопсией. Терапия может продолжаться несколько недель и месяцев.

Примерно у 1/3 пациентов с ХГБ встречается абсцесс печени. Он может проявляться в форме лихорадки и общей слабости, а также сопровождаться болями в правом боку. Для диагностики требуется МРТ, КТ, УЗИ печени, а также – пункционная биопсия для определения точной причины инфицирования. Большинство воспалений печени при ХГБ вызывает Staphylococcus aureus. Это заболевание зачастую трудно поддается терапии, и может потребовать хирургического вмешательства. В ряде случаев успешно применяется антибактериальная терапия совместно с приемом гормональных препаратов, уменьшающих воспаление и повышающих эффективность антибиотиков.

Поражения костной ткани (остеомелит) могут затрагивать руки и ноги, а также позвоночник (особенно если грибковая инфекция из легких распространяется в область спины).

Сейчас становятся доступными новые антибиотики и противогрибковые препараты, многие эффективны перорально. Процент выздоровления среди пациентов с ХГБ весьма высок и может быть еще выше при ранних сроках диагностики и начала лечения.

Одни из наиболее сложных аспектов ХГБ – проблемы с ЖКТ. Около 40—50% пациентов с ХГБ имеют воспалительный процесс в кишечнике, не имеющий прямой связи с конкретной инфекцией. Это воспаление может быть ошибочно классифицировано как болезнь Крона, т.к. оно и внешне очень схоже с ней по симптомам, и так же реагирует на соответствующую терапию (антибиотики, гормоны, иммуносупрессоры). Однако, инъекции препарата блокирующего молекулы фактора некроза опухоли альфа (α-ФНО), которые очень эффективны при болезни Крона, приводят к тяжелым инфекциям у пациентов с ХГБ, и не должны к ним применяться. Подобные проблемы могут возникать и в мочевыводящих путях, вызывая затрудненное мочеиспускание. Наглядному представлению симптоматики и диагностики ХГБ посвящена 8-я серия 3-го сезона “Доктор Хаус”.

Диагностика ХГБ

Существует пять различных генетических видов ХГБ. Наиболее часто встречающаяся форма называется «Х-сцепленной», потому что ее источник расположен в Х-хромосоме (70% случаев в США и Европе) и поражает почти исключительно мальчиков. Однако остальные 4 типа расположены в других хромосомах и имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Данные типы поражают в равной степени мальчиков и девочек, так что около 15% случаев приходится на девочек. При «Х-сцепленной» форме мальчики заболевают, в то время как девочки являются относительно бессимптомными носителями заболевания.

Тяжесть протекания ХГБ может частично определяться спецификой генной мутации. Обычно инфекции, ведущие к постановке диагноза ХГБ, начинаются уже в детстве. Однако некоторые пациенты могут не подвергаться инфекциям до подросткового или взрослого возраста. Врачи не должны игнорировать возможность ХГБ у взрослых пациентов с пневмонией, вызванных характерными для ХГБ возбудителями. Следовательно, любой пациент в любом возрасте с такой инфекцией (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) должен направляться на диагностику ХГБ, если только к тому нет веских контраргументов.

Наиболее точный тест крови на ХГБ измеряет количество перекиси в фагоцитах с помощью реагента дигидрородамин. Существуют и другие анализы для диагностики ХГБ, такие как NBT (данный анализ по-прежнему практикуется, но является менее надежным). После прохождения анализа на ХГБ полезно выяснить генетический подтип заболевания для целей планирования семьи, а также поскольку некоторые типы ХГБ в большей степени являются показаниями к проведению трансплантации костного мозга/стволовых клеток (ТКМ/ТГСК).

Лечение ХГБ

Ранняя диагностика заболевания и направленное интенсивное применение соответствующих антибиотиков – лучший способ лечения инфекции ХГБ. Первоначальная антибактериальная терапия широкого профиля показана на время проведения тестов по выявлению конкретных возбудителей инфекции, которых необходимо точно выявить, а не действовать наугад. Против серьезных инфекций могут потребоваться внутривенные антибиотики. При наличии угрозы жизни пациента иногда применяют переливания нейтрофилов.

Все пациенты с ХГБ должны принимать превентивную противомикробную терапию, обычно триметопримом/сульфаметоксазолом и интроконазолом. Эти препараты снижают инфицирование до 70%. Поскольку критичные для ХГБ инфекции присутствуют в окружающей среде и обычно не находятся в человеческом организме, эффект профилактики направлен на «создание стены» вокруг пациента: ее все еще сможет «перепрыгнуть» инфекция, но развиться – с большим трудом. Кроме того инфекция не подвергается без надобности воздействию лекарственных антибиотиков, и не вырабатывает к ней резистентность.

Ежедневный прием противогрибковых таблеток интраконазол снижает грибковую инфекцию при ХГБ. Максимальная профилактика при ХГБ включает прием таблеток котримоксазола 2 раза в день, и интраконазола – один раз, плюс инъекции гамма-интерферона 3 раза в неделю. При такой профилактической терапии средняя частота тяжелых инфекций при ХГБ составляет менее одного случая в четыре года, с поправкой на индивидуальные факторы.

Гамма-интерферон обычно вырабатывается организмом самостоятельно, но также может быть добавлен в виде инъекций для стимулирования иммунитета. Пациенты с ХГБ, получающие гамма-интерферон (в виде подкожных инъекций 3 раза в неделю) на 70% меньше подвержены инфекциям, а если они случаются, то протекают в более легкой форме. Гамма-интерферон не является лекарством от ХГБ. Он может вызывать повышение температуры, слабость и депрессию в качестве побочных эффектов, для предотвращения которых перед инъекцией принимают ацетаминофен (тиленол). Некоторые пациенты предпочитают воздерживаться от таких инъекций из-за неприятных ощущений, стоимости препарата или побочных эффектов. Гамма-интерферон в дозах даже ниже стандартно рекомендованных могут дать некоторую защиту от инфекций. Побочные эффекты обычно соотносятся с объемом дозы препарата и могут быть уменьшены дозировкой или снижением частоты инъекций.

Трансплантация стволовых клеток – единственный способ полного излечения ХГБ, но это весьма сложная и не везде еще доступная процедура. У пациента может не быть полностью подходящих братьев или сестер в качестве доноров, да и традиционная консервативная терапия вполне может оказаться успешной, поэтому не все соглашаются на трансплантацию. Однако у некоторых пациентов с ХГБ могут сложиться хорошие условия для проведения трансплантации. При наличии подходящего родственного или неродственного донора и хорошего состояния самого пациента трансплантация костного мозга может быть очень эффективной. Сейчас все чаще пациентов стараются направлять на трансплантацию. Генная терапия пока не доступна для лечения ХГБ. Но некоторые лаборатории работают над этим новым методом, так что генная терапия в будущем может стать хорошим инструментом лечения данного заболевания.

Многие специалисты утверждают, что плавание следует практиковать только в бассейнах с качественно хлорированной водой. Солоноватая вода может способствовать контакту с микроорганизмами, особо опасными для пациентов с ХГБ (Francisella philomiragia, Chromobacterium violaceum).

Большой риск для пациентов с ХГБ – обращение с садовой мульчей (измельченная заплесневелая древесная кора) или грунтом. Контакт с этими субстанциями чреват тяжелой опасной для жизни пневмонией в результате вдыхания грибка Аспергиллус, обитающего в гниющей растительной массе. Пациентам с ХГБ следует оставаться дома в период сельхозработ с мульчей или компостом по соседству. Мульча не так опасна, в случае если она разложена по поверхности участков, не разбрасывается и не ворошится граблями. Пациентам не следует собственноручно ворошить кучи компоста и перегноя, пересаживать домашние растения, чистить подвалы, гаражи, ковры, разбирать садовые постройки, проводить земляные работы, косить траву, сгребать листья граблями, перегружать сено. Пациентам следует обращаться к доктору даже по поводу незначительных инфекций и недомоганий.

Гранулематозное воспаление в манифестации хронической гранулематозной болезни: клинический случай | Юхачева

1. Janeway C.A., Craig J., Davidson M., Downey W., Gitlin D., Sullivan J.C. Hypergammaglobulinemia associated with severe, recurrent and chronic non-specific infection. Am J Dis Child 1954; 88: 388–92.

2. Bridges R.A., Berendes H., Good R.A. A fatal granulomatous disease of childhood; the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child 1959; 97: 387–408.

3. Landing B.H., Shirkey H.S. A syndrome of recurrent infection and infiltration of viscera by pigmented lipid histiocytes. Pediatrics 1957; 20: 431–8.

4. Seger R.A. Chronic granulomatous disease: recent advances in pathophysiology and treatment. Neth J Med 2010; 68 (11): 334–40.

5. Rider N.L., Jameson M.B., Creech C.B. Chronic granulomatous disease: epidemiology, pathophysiology, and genetic basis of disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7: S2–S5.

6. Segal B.H., Leto T.L., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine 2000; 79: 170–200.

7. Harrison R.E., Touret N., Grinstein S. Microbial killing: oxidants, proteases and ions. Curr Biol 2002; 12: 357–9.

8. Fang F.C. Antimicrobial reactive oxygen and nitrogen species: concepts and controversies. Nat Rev Microbiol 2004; 2: 820–32.

9. Meischl C., Roos D. The molecular basis of chronic granulomatous disease. Springer Semin Immunopathol. 1998; 19: 417–34.

10. Jennifer W.L., Steven M.H. Chronic granulomatous disease. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. Initial Posting: 09.082012; Last Update: 11.02.2016.

11. Segal A.W. The NADPH oxidase and chronic granulomatous disease. Mol Med Today 1996; 2 (3): 129–35.

12. Rieber N., Hector A., Kuijpers T., Roos D., Hartl D. Current concepts of hyperinflammation in chronic granulomatous disease. Clin Dev Immunol 2012; Article ID 252460. Published online 25.07.2011.

13. Allen R.C., Stjernholm R.L., Reed M.A., Harper T.B., Gupta S., Steele R.H., Waring W.W. Correlation of metabolic and chemiluminescent responses of granulocytres from three female siblings with chronic granulomatous disease. J Infect Dis 136: 510–8.

14. Emmendörffer A., Hecht M., LohmannMatthes M.L., Roesler J. A fast and easy method to determine the production of reactive oxygen intermediates by human and murine phagocytes using dihydrorhodamine 123. J Immunol Methods 1990; 131 (2): 269–75.

15. Slack M.A., Thomsen I.P. Prevention of infectious complications in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7: S25–S30.

16. Henrickson S.E., Jongco A.M., Thomsen K.F., Garabedian E.K, Thomsen I.P. Noninfectious Manifestations and Complications of Chronic Granulomatous Disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7: S18–S24.

17. Kobayashi S., Murayama S., Takanashi S., Miyatsuka S., Fujita T., Ichinohe S., et al. Clinical features and prognoses of 23 patients with chronic granulomatous disease followed for 21 years by a single hospital in Japan. Eur J Pediatrics 2008; 167 (12): 1389–94.

18. Vinh D.C., Freeman A.F., Shea Y.R., Malech H.L., Abinun M., Weinberg G.A., Holland S.M. Mucormycosis in chronic granulomatous disease: association with iatrogenic immunosuppression. J Allergy Clin Immunol 2009; 123 (6): 1411–3.

19. Uzel G., Orange J.S., Poliak N., Marciano B.E., Heller T., Holland S.M. Complications of tumor necrosis factor- blockade in chronic granulomatous disease-related colitis. Clin Infect Dis 2010; 15; 51 (12): 1429–34.

20. van de Veerdonk F.L., Dinarello C.A. Deficient autophagy unravels the ROS paradox in chronic granulomatous disease. Autophagy 2014; 10 (6): 1141–2.

21. Seger R.A. Hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30 (2): 195–208.

22. Kuhns D.B., Alvord W.G., Heller T., Feld J.J., Pike K.M., Marciano B.E., et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2010; 363 (27): 2600–10.

23. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Кондратенко И.В., Бологов А.А., Латышева Т.В. и др. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости. Педиатрия 2019; 98 (3): 24–31.

24. Meissner F., Seger R.A., Moshous D., Fischer A., Reichenbach J., Zychlinsky A. Inflammasome activation in NADPH oxidase defective mononuclear phagocytes from patients with chronic granulomatous disease Blood 2010; 116 (9): 1570–3.

25. de Luca A., Smeekens S.P., Casagrande A., Iannitti R., Conway K.L., Gresnigt M.S., et al. IL-1 receptor blockade restores autophagy and reduces inflammation in chronic granulomatous disease in mice and in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(9): 3526–31.

Хроническая гранулематозная болезнь, CYBB м.

Метод определения
Секвенирование.

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Исследование мутаций в гене CYBB.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ, ОMIM306400) – наследственное заболевание с частотой встречаемости 1:250 000, при котором снижается антимикробная активность фагоцитов. Первые симптомы у 2/3 больных с ХГБ появляются на первом году жизни в виде инфекций (лимфадениты, пневмонии, параректальные абсцессы, остеомиелиты, септицемия), сопровождающихся лихорадкой, лейкоцитозом, повышением СОЭ. Нередко встречаются дерматиты (иногда с рождения) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Описаны и более поздние начала клинических проявлений заболевания (даже в возрасте 17-20-и лет). На фоне хронического воспаления у части пациентов с ХГБ происходит образование диффузных гранулём на коже, слизистых, в паренхиматозных органах. Клиническая картина и тяжесть заболевания сильно варьируют. Процесс прикрепления бактерий и фагоцитоз при хронической гранулематозной болезни протекают нормально, однако захваченные в процессе фагоцитоза микроорганизмы не подвергаются дальнейшему уничтожению. Размножение бактерий подавляется, однако они сохраняют способность выживать внутри клетки, что и поддерживает персистирование инфекционного процесса.

Тип наследования.

Х-сцепленный рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген CYBB (CYTOCHROME b(-245), BETA SUBUNIT) расположен на хромосоме Х в регионе Хр11.4. Мутации в данном гене обнаруживаются у 60-70% больных ХГБ.

Мутации в данном гене приводят также к развитию семейному Х-сцепленному атипичному микобактериозу.

Патогенез и клиническая картина.

Первые симптомы у 2/3 больных с ХГБ появляются на первом году жизни в виде инфекций (лимфадениты, пневмонии, параректальные абсцессы, остеомиелиты, септицемия), сопровождающихся лихорадкой, лейкоцитозом, повышением СОЭ. Нередко встречаются дерматиты (иногда с рождения) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Инфицированию подвержены части тела, постоянно контактирующие с бактериями. В областях вокруг носа и рта часто образуются экзематозные очаги, которым сопутствует гнойный аденит, требующий хирургического дренирования. Почти постоянным признаком служит гепатоспленомегалия; очень часто в печени развиваются стафилококковые абсцессы. Нередко присоединяется остеомиелит, как правило, мелких, а также длинных трубчатых костей.

Описаны и более поздние случаи начала клинических проявлений заболевания (даже в возрасте 17-20-и лет). На фоне хронического воспаления у части пациентов с ХГБ происходит образование диффузных гранулем на коже, слизистых, в паренхиматозных органах. Клиническая картина и тяжесть заболевания сильно варьируют. Морфология нейтрофилов и моноцитов не изменяется, специфический гуморальный и клеточный иммунитет остается в норме.

Частота встречаемости: 1:250 000.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

Мамаев Н.Н., Рябов С.И. «Гематология — — Руководство для врачей», 2008 г.

Cross, A. R., Curnutte, J. T., Rae, J., Heyworth, P. G. Hematologically important mutations: X-linked chronic granulomatous disease. Blood Cells Mol. Dis. 22: 90-95, 1996.

OMIM.

обзор литературы и описание случаев хронической гранулематозной болезни у детей Челябинской области – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

to щ

< щ

нн

сс

1—

нн

LU сс щ

сс:

со щ

m щ

Iii

ш со

1=1 LU

m I

го

-О

.CP

Хроническая гранулематозная болезнь: обзор литературы и описание случаев хронической гранулематозной болезни у детей Челябинской области

Е.Н.Серебрякова, Д.К.Волосников, А.Ю.Пищальников, Т.В.Шилова Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это наследственное заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов, характеризующееся нарушением способности лейкоцитов синтезировать активные формы кислорода и завершить фагоцитоз, проявляющееся рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями. В последние годы в мире имеет место увеличение продолжительности жизни пациентов с ХГБ, в качестве лечебных мероприятий у пациентов с ХГБ используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в ранние сроки от начала заболевания, изучается эффективность и безопасность генотерапии. В статье представлены современные данные по ХГБ, описание случаев ХГБ у детей Челябинской области.

Ключевые слова: хроническая гранулематозная болезнь, дети, диагностика, лечение.

Chronic Granulomatous Disease: a Literature Review and a Description of Cases of Chronic Granulomatous Disease in Children of the Chelyabinsk

Region

E.N.Serebryakova, D.K.Volosnikov, A.Yu.Pischalnikov, T.V.Shilova South Ural State Medical University,

Chelyabinsk

Chronic granulomatous disease (CGD) is a hereditary disease belonging to the group of primary immunodeficiencies and is characterized by the impairment in the ability of leukocytes to synthesize the active forms of oxygen and to complete phagocytosis, manifested by recurrent bacterial and fungal infections.х составляют цитохром Ь558, который в момент активации фагоцита связывается с цитозольными компонентами p47phox, p67phox, p40phox, белками Иас1/Иас2 и осуществляет перенос электрона от НАДФ (никотинамид-аденин-ди-нуклеотид-фосфата, NADP) на внешнюю сторону клеточной мембраны с образованием на наружной стороне клетки супероксидного радикала из кислорода среды. Супероксидный радикал диспропор-ционирует в пероксид водорода с участием супер-оксиддисмутазы, из пероксида водорода и аниона хлора с участием миелопероксидазы образуется ги-похлорит, который обеспечивает гибель микроорганизмов. При ХГБ нейтрофилы не утрачивают способности к хемотаксису и фагоцитозу. Каталазонега-тивные бактерии, в том числе пневмококки, гемо-фильная палочка не опасны для пациентов с ХГБ, так как уничтожение данных микроорганизмов возможно без участия супероксидного радикала, поскольку фагоциты могут использовать для синтеза гипохлорита пероксид водорода, образующийся в процессе жизнедеятельности каталазонегативных микроорганизмов. Для уничтожения каталазопози-тивных микроорганизмов необходим синтез реактивных форм кислорода, поскольку синтезируемая микроорганизмами каталаза разрушает пероксид водорода, образующийся в процессе их жизнедеятельности, и завершение фагоцитоза каталазопози-

тивных микроорганизмов без синтеза реактивных форм кислорода невозможно, что приводит к формированию гранулематозных очагов в органах и тканях вследствие незавершенного фагоцитоза и развитию ХГБ [1-3].

Клинические проявления ХГБ имеют место при нарушении синтеза субъединиц gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox. Случаев ХГБ, связанных с нарушением синтеза субъединицы p40phox не описано, роль p40phox в функционировании НАДФ-оксидаз-ного комплекса до конца не изучена. Описан случай иммунодефицита, схожего с ХГБ и развившегося в результате нарушения синтеза G-белка Rac2. Наиболее часто у пациентов с ХГБ (в 50-70% случаев) выявляется сцепленная с Х-хромосомой форма ХГБ, развивающаяся в результате мутаций в гене CYBB, кодирующем субъединицу gp91phox. Известно более 350 мутаций гена CYBB, мутации являются гетерогенными, не связаны с этнической принадлежностью, около 10% мутаций в гене CYBB возникают de novo. Вторыми по частоте выявляются мутации в гене NCF1, кодирующем субъединицу p47phox, и чаще всего выявляются в случае аутосомно-рецес-сивной формы ХГБ. Мутации в генах CYBA и NCF2, кодирующие субъединицы p67phox и p22phox соответственно, встречаются в менее чем 10% случаев ХГБ [4-7].

Начальные клинические проявления ХГБ могут иметь место в первые месяцы жизни, манифестировать инфекциями кожи, множественными абсцессами [8]. Первым проявлением ХГБ у ребенка первого года жизни может стать диссеминированная БЦЖ-инфекция [9]. Описано развитие гемофагоци-тарного лимфогистиоцитоза у ребенка в возрасте 1,5 мес, как первого проявления ХГБ [10].

По данным регистра Латиноамериканского общества первичных иммунодефицитов, основанных на анализе 71 случая ХГБ у детей, подтвержденного с помощью молекулярно-генетического анализа, средний возраст начала заболевания составил 2 года, средний возраст, в котором диагноз ХГБ был установлен, составил 4 года. Наиболее частыми признаками заболевания были рецидивирующая пневмония (77%), лимфоаденопатия (59%), кожные инфекции (42%), хроническая диарея (42%), отит (29%), сепсис (23%), абсцессы (22%). Осложнения вакцинации БЦЖ встречались у 30% пациентов. У 53 пациентов из 47 семей выявлялись гетерогенные мутации в CYBB гене, 16 пациентов имели мутации в гене NCF1, 2 пациента имели мутации в гене CYBA [5].

В исследовании S.Meshaal (Египет) показано, что у 29 пациентов с ХГБ (20 мальчиков и 9 девочек, средний возраст на момент постановки диагноза ХГБ 4 года), наиболее частыми проявлениями заболевания были абсцессы, пневмония, поражения желудочно-кишечного тракта. У одного ребенка развился гемо-фагоцитарный лимфогистиоцитоз, пациент погиб. По данным молекулярно-генетического анализа, проведенного у 25 пациентов, сцепленная с Х-хро-мосомой форма ХГБ имела место лишь у 6 пациентов, у 19 пациентов имела место аутосомно-рецес-сивная форма ХГБ [11].

Анализ 38 случаев ХГБ у детей, проведенный H.Xu et al (Китай), показал, что средний возраст начала первых проявлений болезни составил 3 мес, диагноз был установлен у большинства пациентов в 2,5 года, самыми частыми проявлениями болезни были пневмония, абсцессы, туберкулез, генерализованная БЦЖ-инфекция. У 17 пациентов имел место летальный исход, чаще всего выявлялись мутации в гене

СУВВ (31 случай), были выявлены мутации в гене ЖР1 (3 случая) и гене СУВА (2 случая) [12].

По данным ЕВойо1еМ:о и соавт. (Чикаго, Иллинойс, США), среди 27 детей с ХГБ, поступивших в детскую больницу Энн и Роберта Лурье с 1985 по 2013 гг., преобладали мальчики (23 случая), в 19 случаях ХГБ была сцепленной с Х-хромосомой, в 8 -аутосомно-рецессивной. Средний возраст, в котором был установлен диагноз, для сцепленной с Х-хромосомой формой ХГБ составил 2 года, для аутосомно-рецессивной формы ХГБ — 5 лет. Наиболее частыми инфекциями, требующими госпитализации и внутривенной антибактериальной терапии были пневмония (38 случаев), абсцесс (32 случая), лимфаденит (29 случаев). Наиболее частыми выявляемыми у пациентов с ХГБ инфекционными агентами были золотистый стафилококк, серрация, клебсиелла, аспергиллы. Отставание в росте и массе тела имело место у 5 детей, 23 пациента на момент анализа были живы, получали терапию у-интерфе-роном, триметоприм-сульфометоксазолом, противогрибковую терапию, средний срок наблюдения за пациентами с ХГБ составил 10 лет [2]. Следует отметить, что использование препаратов у-интерферона у пациентов с ХГБ используется в связи с полученными данными о стимуляции окислительного потенциала фагоцитов пациентов с ХГБ препаратами у-интерферона, особенно у пациентов с мутациями в гене СУВВ, кодирующем субъединицу gp91phox [13].х, получавшими у-интерферон. Показано, что частота тяжелых инфекций на фоне приема у-интерферона не снижалась значительно, 1 пациент погиб за время наблюдения, наиболее частыми инфекциями были пневмония, гнойный лимфаденит, инфекции кожи и подкожные абсцессы, средний возраст пациентов составил 14 лет, у 13 пациентов из 15 первый эпизод тяжелых инфекций имел место на первом году жизни. Самыми частыми идентифицированными возбудителями за время наблюдения были аспергиллы [14].

По данным В.Е.Магаапо (Бетесда, Мэриленд, США), анализ 268 случаев ХГБ собранных за последние 40 лет показал, что самыми частыми у пациентов с ХГБ были инфекции легких, на втором месте по частоте были абсцессы печени. Формы ХГБ, сцепленные с Х-хромосомой, имели более тяжелое течение. Стафилококк, буркхолдерия, серрация, нокар-дия, аспергиллы были наиболее часто выявляемыми возбудителями, наиболее частой причиной смерти у пациентов с ХГБ был инвазивный аспергиллез. Средняя продолжительность жизни пациентов с ХГБ до 1990 г. составляла 15,5 лет, а в последнее десятилетие увеличилась до 28 лет, данный факт связан с совершенствованием методов лечения ХГБ [1].

Склонность пациентов с ХГБ к аутоиммунным процессам показана в ряде исследований. Аутоиммунный процесс может предшествовать первому эпизоду тяжелой инфекции. Описан случай пациента 5 лет с установленным диагнозом болезнь Крона, с развитием подкожных абсцессов, в биоптате было обнаружено гранулематозное воспаление, в дальнейшем диагноз «ХГБ» был верифицирован. Высокая частота встречаемости воспалительных заболеваний кишечника у пациентов с ХГБ представлена в ряде исследований [15-17]. Риск аутоиммунных заболеваний более чем в 2 раза выше у пациентов с сцепленной с Х-хромосомой формой ХГБ, чем при аутосомно-рецессивных формах [18].

т I

го

-О

tO щ

< щ

нн

сс

1—

нн

LU сс щ

сс:

ей щ

т щ

■ ■I

ш ей

m I

го

-О

Самым широко применяющимся методом диагностики ХГБ является тест восстановления нитросине-го тетразолия (НСТ-тест), основанный на способности восстановления поглощенного фагоцитом растворимого красителя нитросинего тетразолия в нерастворимый диформазан под влиянием супероксидного радикала, образующегося в НАДФН-оксидазной реакции. Тест оценивает количество гранул диформазана в фагоцитах и процент фагоцитов, содержащих гранулы диформазана. Резкое снижение количества гранул диформазана в фагоцитах и количества фагоцитов, содержащих гранулы ди-формазана (менее 3%) позволяет заподозрить ХГБ. Возможно использование теста с дигидрородами-ном (ДГР), который при взаимодействии с перокси-дом водорода флуоресцирует, что позволяет оценить способность фагоцитов синтезировать перок-сид водорода. После получения результатов НСТ-те-ста и теста с ДГР, положительных в отношении ХГБ, проводится молекулярно-генетический анализ и осуществляется поиск мутаций, в генах, кодирующих субъединицы НАДФН-оксидазы [19, 20].

В качестве методов лечения при ХГБ, как было показано выше, применяется антибактериальная, противогрибковая терапия, препараты g-интерферона. При развитии аутоиммунных, воспалительных заболеваний используется противовоспалительная, иммуносупрессивная терапия, возможно применение генно-инженерных биологических препаратов, в частности, антител к фактору некроза опухоли. Тяжелое течение ХГБ диктует необходимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Ранняя трансплантация ГСК пациентам с тяжелым течением ХГБ дает хорошие результаты и улучшает прогноз [21-23]. Аллогенная трансплантация ГСК требует подготовки (кондиционирования) пациента к трансплантации с целью снижения риска отторжения трансплантата и уничтожения собственных стволовых клеток, обладающих дефектами. Подготовка пациента к трансплантации несет в себе определенные риски вплоть до летального исхода в силу токсичности используемых для кондиционирования методов. В последние годы изучается эффективность мини-трансплантации аллогенных ГСК у пациентов с ХГБ, которая характеризуется более щадящими режимами кондиционирования. В результате мини-трансплантации ГСК образуется химера из собственных стволовых клеток и ГСК донора, при этом ГСК донора дают начало функционально активным фагоцитам, сохраняются в организме реципиента определенное время, режимы иммуносу-прессивной терапии при мини-трансплантации ГСК являются более щадящими [24].

Восстановление иммунной функции при ХГБ после гетерологичной трансплантации ГСК имеет место, однако аутологичная трансплантация ГСК предпочтительнее и несет в себе меньшие риски, связанные с такими осложнениями, как отторжение трансплантата и развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В настоящее время активно изучается возможность редактирования генома. Для восстановления функции субъединицы gp91phox используются методы молекулярной биологии, в частности, изучается воздействие на индуцированные плюрипотентные стволовые клетки пациентов с ХГБ векторных систем, основанных на искусственных хромосомах бактерий, а также осуществляющих направленное изменение гена за счет гомологичной рекомбинации [4]. Редактирование генома осуществляют с использованием нуклеаз, содержащих «цинковые пальцы» (zinc-finger nuclea-

ses, ZFNs) и метода TALEN (transcription activator-like effector nucleases), позволяющих осуществлять вставки нуклеотидных последовательностей, кодирующих gp91phox в геном индуцированных стволовых клеток пациентов с ХГБ с последующей диффе-ренцировкой стволовых клеток в функционально активные гранулоциты [25, 26]. Редактирование генома возможно с помощью системы CRISPR-Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-CRISPR associated protein), являющейся на сегодняшний день наиболее перспективным методом редактирования генома, позволяющей редактировать геном с низкой вероятностью ошибок. Принцип работы системы CRISPR-Cas в клетках эукариот заключается в двухцепочечном разрыве ДНК с последующей вставкой необходимых нуклеотидных последовательностей [27]. Следует отметить, что методы редактирования генома у пациентов с ХГБ в настоящее время носят экспериментальный характер. Пересадка аутологичных ГСК с отредактированным геномом пациентам с ХГБ приводила к быстрому обратному развитию инфекционных осложнений ХГБ. Однако со временем имела место потеря клеток с исправленным геномом, мутагенез в клетках с отредактированным геномом приводил к мие-лоидной малигнизации у некоторых пациентов [28].

Ниже представлено описание случаев ХГБ, выявленных у детей Челябинской области, находившихся в 2015 г. на диспансерном учете у иммунолога отделения аллергологии и иммунологии Челябинской областной детской клинической больницы.

Пациент В., 4 года, мальчик. ХГБ манифестировала в первые месяцы жизни, ребенок перенес везику-лопустулез, гнойный лимфаденит, пневмонию, тест с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) выявил отсутствие способности нейтрофилов к продукции активных форм кислорода, диагноз ХГБ верифицирован в 3 мес — проведено молекулярно-генетическое исследование, выявлена мутация с. 374 G>A в экзоне 6 гена CYBB, кодирующего субъединицу gp91phox. Ребенок получал антибактериальную и противогрибковую терапию, на фоне антибактериальной терапии в течение первых двух лет жизни ребенок перенес гнойный лимфаденит, перитонит, повторную пневмонию, перитонит, сепсис. В возрасте 2 года 7 мес ребенку проведена аллогенная трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора, у ребенка развилась РТПХ тяжелой степени, что потребовало иммуносупрессивной терапии. В настоящее время состояние ребенка стабильное, получает иммуносупрессивную, антибактериальную, противогрибковую терапию, заместительную терапию внутривенным иммуноглобулином.

Пациент Г., 11 лет, мальчик. ХГБ манифестировала в первые месяцы жизни, перенес гнойные инфекции кожи, конъюнктивит, кишечную инфекцию, в дальнейшем перенес стоматит, рецидивирующий гнойный лимфаденит, сепсис, абсцесс печени. Диагноз ХГБ установлен в 2 года 6 мес, выявлено гранулема-тозное воспаление в удаленном лимфатическом узле, получен характерный результат НСТ-теста. Получал антибактериальную и противогрибковую терапию. В возрасте 9 лет перенес остеомиелит нижней челюсти, синусит, олигоартрит, в возрасте 10 лет назначена иммуносупрессивная терапия по поводу воспалительного заболевания кишечника. В настоящее время получает антибактериальную, противогрибковую, противовоспалительную терапию.

Пациентка Н., 9 лет, девочка. ХГБ манифестировала на первом году жизни — абсцессы в месте введения вакцины АКДС, стрептодермия. В возрасте 3 го-

да перенесла абсцедирующую пневмонию, сепсис, туберкулез внутригрудных лимфоузлов. Выявлены характерные результаты НСТ-теста, установлен диагноз ХГБ, проведено молекулярно-генетическое исследование, выявлена выявлена мутация с. 73-74 del GT в гене NCF1, кодирующем субъединицу p47phox. В настоящее время состояние ребенка стабильное, антибактериальную и противогрибковую терапию не получает.

Пациентка Н., 4 года, девочка (родная сестра пациентки Н. 9 лет), на первом году жизни не болела, учитывая наличие ХГБ у сестры, проведен НСТ-тест, получены характерные для ХГБ результаты. Проведено молекулярно-генетическое исследование, выявлена аналогичная мутация с. 73-74 del GT в гене NCF1, кодирующем субъединицу p47phox. В настоящее время состояние ребенка стабильное, антибактериальную и противогрибковую терапию не получает.

Пациент С., мальчик, 11 лет. ХГБ манифестировала с первых месяцев жизни инфекциями кожи. Перенес генерализованную БЦЖ-инфекцию, энтероколит сальмонеллезной этиологии, пневмонию, рецидивирующий гнойный лимфаденит. Диагноз ХГБ установлен в 2 года. Проведено молекулярно-гене-тическое исследование, выявлена мутация с.561-564 del АТТА в гене СУВВ, кодирующем субъединицу gp91phox. Учитывая тяжелое течение ХГБ, в возрасте 9 лет проведена аллогенная трансплантации периферических ГСК от гаплоидентичного HLA-со-вместимого донора, отмечалась тяжелая РТПХ, им-муносупрессивная терапия без эффекта, через 4 мес проведена повторная аллогенная трансплантация периферических ГСК от гаплоидентичного HLA-со-вместимого донора, вновь развитие РТПХ, гипофункция трансплантата. На фоне прогрессирова-ния РТПХ, осложнений иммуносупрессивной терапии в возрасте 11 лет наступил летальный исход.

Пациент П., 8 лет, мальчик. ХГБ манифестировала в первые месяцы жизни. Перенес парапроктит, гнойный лимфаденит. Диагноз ХГБ установлен в 7 мес на основании характерного НСТ-теста, снижения хемилюминисценции нейтрофилов. Методом прямого автоматического секвенирования проведено исследование кодирующей последовательности и прилегающих интронных областей гена CYBB, в результате анализа мутаций не выявлено. В возрасте 5 лет на компьютерной томограмме легких выявлены изменения, характерные для туберкулезного поражения легких, по поводу которых получал противотуберкулезные препараты с положительным эффектом. В возрасте 8 лет на фоне ОРЗ резкое прогрессирующее ухудшение состояния, фебрильная лихорадка, нарастание тяжести дыхательной недостаточности, антибактериальная, противогрибковая, посиндромная терапия без эффекта, наступил летальный исход, патоморфологический диагноз -пневмония, вызванная грибами рода Aspergillus.

Таким образом, из 6 пациентов с ХГБ, проживающих на территории Челябинской области, у двух пациентов в 2015 г. наступил летальный исход, связанный в одном случае с инвазивным аспергиллезом, являющимся в настоящее время основной причиной смерти пациентов с ХГБ, и во втором случае — с последствиями трансплантации ГСК — развитием РТПХ тяжелой степени и токсичностью иммуносу-прессивной терапии. Возраст первых проявлений заболевания и возраст, в котором был установлен диагноз ХГБ у пациентов Челябинской области, а также клинические проявления ХГБ, в целом, сопоставимы с данными других исследователей.

Прогноз ХГБ у детей зависит от своевременной диагностики заболевания, тяжести течения ХГБ, своевременного лечения инфекционных осложнений. Трансплантация ГСК при тяжелом течении ХГБ в ранние сроки, совершенствование методов трансплантации ГСК могут улучшить прогноз при ХГБ. Совершенствование методов редактирования генома позволит эффективно контролировать течение ХГБ в будущем.

Литература

1. Marciano B.E., Spalding C., Fitzgerald A., Mann D., Brown T. et al, Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2015 Apr 15; 60 (8): 1176-83.

2. Bortoletto P., Lyman K., Camacho A., Fricchione M., Khanolkar A., Katz B.Z. Chronic Granulomatous Disease: A Large, Single-center US Experience. Pediatr Infect Dis J. 2015 Oct; 34 (10): 1110-4.

3. Brault J., Goutagny E., Telugu N., Shao K., BaquiO M. et al. Optimized Generation of Functional Neutrophils and Macrophages from Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells: Ex Vivo Models of X(0)-Linked, AR22(0)- and AR47(0)- Chronic Granulomatous Diseases. Biores Open Access. 2014 Dec 1; 3 (6): 311-26.

4. Laugsch M., Rostovskaya M., Velychko S., Richter C., Zimmer A. et al. Functional Restoration of gp91phox-Oxidase Activity by BAC Transgenesis and Gene Targeting in X-linkedChronic Granulomatous Disease iPSCs. Mol Ther. 2015 Aug 28. doi: 10.1038/ mt.2015.154.

5. de Oliveira-Junior E.B., Zurro N.B., Prando C., Cabral-Marques O., Pereira P.V. et al. Clinical and genotypic spectrum of chronic granulomatous disease in 71 Latin American patients: First report from the LASID registry. Pediatr Blood Cancer. 2015 Jul 15. doi: 10.1002/pbc.25674.

6. Ko S.H., Rhim J.W., Shin K.S., Hahn YS., Lee S.Y, Kim J.G. Genetic analysis of CYBB gene in 26 korean families with X-linked chronic granulomatous disease. Immunol Invest. 2014; 43 (6): 585-94.

7. Segal B.H., Leto T.L., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore). May 2000; 79 (3): 170-200.

8. Agarwal S. Chronic Granulomatous Disease. J Clin Diagn Res. 2015 May; 9 (5): SD01-2.

9. Delibalta G., SeringeH M., Encül O. A case diagnosed with chronic granulomatous disease after disseminated infection following BCG vaccination. Mikrobiyol Bul. 2015 Jul; 49 (3): 461—6. Turkish.

10. Valentine G., Thomas T.A., Nguyen T., Lai YC. Chronic granulomatous disease presenting as hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. Pediatrics. 2014 Dec; 134 (6): e1727-30.

11. Meshaal S., El Hawary R., Abd Elaziz D., Alkady R., Galal N., Boutros J., Elmarsafy A. Chronic granulomatous disease: Review of a cohort of Egyptian patients. Allergol Immunopathol (Madr). 2015 May-Jun; 43 (3): 279-85.

12. Xu H., Tian W., Li S.J., Zhang L.Y, Liu W. et al. Clinical and molecular features of 38 children with chronic granulomatous disease in mainland china. J Clin Immunol. 2014 Aug; 34 (6): 633-41.

13. Filiz S., Uygun D.F., Köksoy S., §ahin E., Ye in O. In vitro interferon improves the oxidative burst activity of neutrophils in patients with chronic granulomatous disease with a subtype of gp91phox deficiency. Cent Eur J Immunol. 2015; 40 (1): 54-60.

14. Kang H.S., Hwang G., Shin K.S. Long-term outcome of patients with p22 (phox) — deficient chronic granulomatous disease on Jeju Island, Korea. Korean J Pediatr. 2015 Apr; 58 (4): 129-35.

15. Gargouri L., Safi F., Mejdoub I., Maalej B., Mekki N. et al. Auto-immune hepatitis in chronic granulomatous disease in a 2-year-old girl. Arch Pediatr. 2015 May; 22 (5): 518-22.

16. Roxo-Junior P., Simao H.M. Chronic granulomatous disease: why an inflammatory disease? Braz J Med Biol Res. 2014 Nov; 47 (11): 924-8.

17. Barbato M., Ragusa G., Civitelli F., Marcheggiano A., Di Nardo G. et al. Chronic granulomatous disease mimicking early-onset Crohn’s disease with cutaneous manifestations. BMC Pediatr. 2014 Jun 20; 14: 156.

18. Magnani A., Brosselin P., Beauté J., de Vergnes N., Mouy R. et al. Inflammatory manifestations in a single-center cohort of patients

m I

-Û X

to щ

< щ

нн

сс

1—

нн

LU сс щ

сс:

со щ

т щ

■ ■I

ш Ой

19.

20.

22.

23.

with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep; 134 (3): 655-662.

Johansen K.S. Nitroblue tetrazolium slide test. Use of the phorbol-myristate-acetate-stimulated NBT-reduction slide test for routine and prenatal detection of chronic granulomatous disease and diagnosis of heterozygous carriers. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand C. 1983 Dec; 91 (6): 349-54.

Mauch L., Lun A., O’Gorman M.R., Harris J.S., Schulze I. et al. Chronic granulomatous disease (CGD) and complete myeloperoxidase deficiency both yield strongly reduced dihydrorhodamine 123 test signals but can be easily discerned in routine testing for CGD. Clin Chem. 2007 May; 53 (5): 890-6.

Goldblatt D. Recent advances in chronic granulomatous disease. J Infect. 2014 Nov; 69: Suppl 1: S32-5.

Pai S.Y, Cowan M.J. Stem cell transplantation for primary immunodeficiency diseases: the North American experience. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 Dec; 14 (6): 521-6. Ahlin A., Fasth A. Chronic granulomatous disease — conventional treatment vs. hematopoietic stem cell transplantation: an update. Curr Opin Hematol. 2015 Jan; 22 (1): 41-5.

24. Takeuchi Y, Takeuchi E., Ishida T., Onodera M., Nakauchi H., Otsu M. Curative haploidentical BMT in a murine model of X-linked chronic granulomatous disease. Int J Hematol. 2015 Jul; 102 (1): 111-20.

25. Dreyer A.K., Hoffmann D., Lachmann N., Ackermann M., Steinemann D. et al. TALEN-mediated functional correction of X-linked chronic granulomatous disease in patient-derived induced pluripo-tent stem cells. Biomaterials. 2015 Nov; 69: 191-200.

26. Merling R.K., Sweeney C.L., Chu J., Bodansky A., Choi U. et al. An AAVS1-targeted minigene platform for correction of iPSCs from all five types of chronic granulomatousdisease. Mol Ther. 2015 Jan; 23 (1): 147-57.

27. Flynn R., Grundmann A., Renz P., HKnseler W., James W.S. et al. CRISPR-mediated genotypic and phenotypic correction of a chronic granulomatous disease mutation in human iPS cells. Exp Hematol. 2015 Oct; 43 (10): 838-848.

28. Kaufmann K.B., Chiriaco M., Siler U., Finocchi A., Reichenbach J., Stein S., Grez M. Gene therapy for chronic granulomatous disease: current status and future perspectives. Curr Gene Ther. 2014; 14 (6): 447-60.

Сведения об авторах:

Серебрякова Е.Н. — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск

Волосников Д.К. — д.м.н., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск

Пищальников А.Ю. — д.м.н., заведующий кафедрой педиатрии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск

Шилова Т.В. — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск

m I

го

-О

Гранулематозные заболевания легких | Самсонова

1. Muller H., Kruger S. Immunohistochemical analysis of cell composition and in situ cytokine expression in HIV- and non-HIV-associated tuberculosis lymphadenitis. Immuno- biol. 1994; 191: 354–368.

2. Enelow R.I., Sullivan G.W., Carper H.T., Mandell G.L. Induction of multinucleated giant cell formation from in vitro culture of human monocytes with interleukin-3 and interferon-gamma:comparison with other stimulating factors. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992; 6: 57–62.

3. Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. М.: Медицина; 1989.

4. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160 (2): 736–755. DOI: 10.1164/ajrccm.160.2.ats4-99.

5. Gal A.A., Koss M.N. The pathology of sarcoidosis. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8 (5): 445–451.

6. Popper H.H., Klemen H., Churg A., Colby T.V. Necrotizing sarcoid granulematosis. Sarcoidosis. 1997; 14 (Suppl. 1): 33.

7. Coleman A., Colby T.V. Histologic diagnosis of extrinsic allergic alveolitis. Am. J. Surg. Pathol. 1988; 12 (7): 514–518.

8. Barrios R.J. Hypersensitivity pneumonitis: histopathology. Arch. Pathol. Lab. Med. 2008; 132 (2): 199–203.

9. Popper H.H. Epithelioid cell granulomatosis of the lung: new insights and concepts. Sarcoidos. Vasc. Diffuse Lung Dis. 1999; 16 (1): 32–46.

10. Aubry M.-C. Necrotizing granulematous inflammation: what does it mean if your special stains are negative? Modern Pathology. 2012; 25: S31–S38. DOI: 10.1038/modpathol.2011.155.

11. Godman G., Churg J. Wegener’s granulomatosis. AMA Arch. Pathol. 1954; 58 (6): 533–553.

12. Yousem S.A., Colby T.V., Carrington C.B. Lung biopsy in rheumatoid arthritis. Am. Rev. Respir. Dis. 1985; 131 (5): 770–777. DOI: 10.1164/arrd.1985.131.5.770.

13. Yousem S.A. The surgical pathology of pulmonary infarcts: diagnostic confusion with granulomatous disease, vasculitis, and neoplasia. Mod. Pathol. 2009; 22 (5): 679–685. DOI: 10.1038/modpathol.2009.20.

14. Хмельницкий О.К., Хмельницкая Н.М. Патоморфология микозов человека. СПб: Издательский дом СПб МАПО; 2005.

15. Mukhopadhyay S., Gal A.A. Granulomatous lung disease: an approach to the differential diagnosis. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010; 134 (5): 667–690. DOI: 10.1043/1543-2165134.5.667.

16. Travis W.D., Pittaluga S., Lipschik G.Y. et al. Atypical pathologic manifestations of Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immune deficiency syndrome: review of 123 lung biopsies from 76 patients with emphasis on cysts, vascular invasion, vasculitis, and granulomas. Am. J. Surg. Pathol. 1990; 14 (7): 615–625.

17. Weber W.R., Askin F.B., Dehner L.P. Lung biopsy in Pneumocystis carinii pneumonia: a histopathologic study of typical and atypical features. Am. J. Clin. Pathol. 1977; 67 (1): 11–19.

18. Струков А.И., Соловьева И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях. М.: Медицина; 1976.

19. Corpe R.F., Stergus I. Is the histopathology of nonphotochromogenic mycobacterial infections distinguishable from that caused by Mycobacterium tuberculosis? Am. Rev. Respir. Dis. 1963; 87: 289–291.

20. Соловьева И.П., Батыров Ф.А., Пономарев А.Б., Федоров Д.Н. Патологическая анатомия туберкулеза и дифференциальная диагностика гранулематозных заболеваний. М.; 2005. Доступно на: http://bit.ly/2uhZO73

21. Danila E., Zurauskas E. Diagnostic value of epithlioid cell granulomas in bronchoscopic biopsies. Intern. Med. 2008; 47 (24): 2121–2126.

22. Iannuzzi M.C., Rybicki B.A., Teirstein A.S. Sarcoidosis. N. Engl. J. Med. 2007; 357 (21): 2153–2165. DOI: 10.1056/NEJMra071714.

23. Rosen Y., Amorosa J.K. Moon S. et al. Occurrence of lung granulomas in patients with stage I sarcoidosis. Am. J. Ro- engenol. 1977; 129 (6): 1083–1085. DOI: 10.2214/ajr.129.6.1083.

24. Myers J.L., Tazelaar H.D. Challenges in pulmonary fibrosis: Problematic granulomatous lung disease. Thorax. 2008; 63 (1): 78–84. DOI: 10.1136/thx.2004.031047.

25. Ulbright T.M., Katzenstein A.L. Solitary necrotizing granulomas of the lung: differentiating features and etiology. Am. J. Surg. Pathol. 1980; 4 (1): 13–28.

26. Mukhopadhyay S., Farver C.F., Vaszar L.T. et al. Causes of pulmonary granulomas: a retrospective study of 500 cases from seven countries. J. Clin. Pathol. 2012; 65 (1): 51–57. DOI: 10.1136/jclinpath-2011-200336.

Гранулематозный периодонтит: лечение

Чтобы гранулематозный периодонтит не перешел в хроническую форму, необходимо своевременное лечение. Современная стоматология позволяет выявить болезнь зуба на ранней стадии и предотвратить его дальнейшее разрушение. Клиника «ДентаЛюкс-М» располагает широкими возможностями для диагностики и последующей терапии заболеваний полости рта. Этому способствует техническое оснащение и высокая квалификация медицинского персонала.

ПЕРИОДОНТИТ

При гранулематозной форме периодонтита, в области верхнего сектора корня образуется гранулёма — капсула с грануляциями (зернистыми образованиями), что и дало наименование заболеванию. В ареале воспаления костная ткань разрушена, а ткани частично или полностью некротированы. На фото с рентгенографии хорошо виден очаг с явными очертаниями круглой или овальной формы.

Если не лечить, воспаленный мешочек постепенно переходит в кистозную форму, когда удаление разросшегося новообразования требует исключительно хирургического вмешательства.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Коварность болезни заключается в бессимптомном протекании на раннем этапе. Однако больной может иметь жалобы на болевые ощущения в момент надкусывания. Постепенно симптомы гранулематозного периодонтита прогрессируют и выявляются в виде разрушенного зуба, с изменившимся цветом, рыхлым темным дентином в кариозной полости, отечностью, а также наличием сообщения кариозной области с полостью зуба.

Опасностью заболевания является высокий риск обострения, выраженного в интенсивной отечности, острых болях при прикосновении к зубу, образовании или активизации процессов в свище, увеличении лимфоузлов и болевых ощущениях в них. Причиной возникновения обострения может общее ослабление иммунитета, игнорирование своевременного лечения, другие заболевания и дисфункции в организме.

Проведение рентгенологических исследований и методы дифференциальной диагностики в клинике «ДентаЛюкс-М» позволяют определить точный диагноз и степень запущенности заболевания.

ТЕРАПИЯ ИЛИ ХИРУРГИЯ?

В зависимости от состояния зуба, околозубной костной ткани, размера и структуры гранулёмы, а также от состояния проходимости каналов специалисты клиники «ДентаЛюкс-М» выбирают соответствующий способ лечения гранулематозного периодонтита.

Классифицируют два способа лечения:

консервативно-терапевтическое,

хирургическое.

При небольшой гранулёме, хорошей проходимости каналов, отсутствии в полости включений из эпителиальной ткани и быстрой восстанавливаемости костной ткани, что напрямую зависит от возраста пациента, благоприятный прогноз при консервативной терапии очевиден.

В первую очередь расширяют каналы и проводят антисептическую обработку с ликвидацией очага инфекции в области периодонта и обезвреживанием патогенной микрофлоры. Далее накладывают перманентную пломбу из качественных пломбировочных материалов и реставрируют зуб, придавая ему анатомическую форму.

Хирургическая операция показана при внушительном размере гранулёмы. Но если купировать необходимо более трети корня зуба, специалисты рекомендуют удалить зуб полностью.

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ (ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ) КАНДИДОЗ | Степанова Ж.В.

Ключевые слова: Кандидоз гранулематозный – микозы – иммунодефицит – грибы – клиническое течение – общеукрепляющее воздействие – иммунокорригирующие препараты – иммуномодуляторы – детоксицирующие средства – антимикотилен.

Представлены данные о патогенезе, клинических проявлениях и терапии хронического генерализованного (гранулематозного) кандидоза, накопленные в ходе многолетнего изучения данного заболевания, отличающегося длительным, часто рецидивирующим течением, устойчивостью к средствам противогрибковой терапии. Установлено, что ведущим фактором в его развитии являются иммунные нарушения. С учетом выявленных нарушений (иммунных, эндокринных, дефицита микроэлементов) разработан эффективный комплексный метод лечения, включающий патогенетические и антифунгальные препараты общего и наружного действия, а также общеукрепляющие средства.

Key words: Granulomatous candidiasis — mycoses — immunodeficiency — fungi — clinical course — conditioning effects — immunomodulating agents -detoxifying agents — antimycolen.

The paper gives data on the pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of chronic generalized (granulomatous) candiasis, which have been accumulated during many-year studies of the disease which is characterized by its long-term, frequently reccurent curse and resistance to antimycotic therapy. Immune disorders were found to be the leading factor predisposing to candidiasis. By taking into accout the identified disorders (immune, endocrine disorders, trace deficiencies), an effective combined multimodality treatment with pathogenetic and antifungal agents of systemic and topical action and conditioning has been elaborated.

Ж.В. Степанова, доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения микологии Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института Минздрава РФ, Москва

Zh.V. Stepanova, MD, Leading Researcher, Department of Mycology, Central Research Dermatovenereological Institute, Ministry of Health of the Russian Federation

В последние годы в структуре заболеваемости микозами населения развитых стран произошли сдвиги в сторону увеличения доли болезней, обусловленных условно-патогенными грибами; основное место среди них занимает кандидоз. По данным Центра контроля заболеваемости (США), при обследовании больных СПИДом у 41,8% был выявлен кандидоз слизистой полости рта. Своеобразной разновидностью хронического кандидоза является хронический генерализованный (гранулематозный) кандидоз (ХГК), часто возникающий как генетически обусловленное заболевание.

Синонимы: хронический кожно-слизистый кандидоз, кандидагранулема, эндокринно-кандидозный синдром и др. Для ХГК характерны длительное рецидивирующее течение, устойчивость к средствам противогрибковой терапии, неблагоприятный прогноз.

Патогенез

За последние 20 лет благодаря развитию клинической иммунологии достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза ХГК. В настоящее время это заболевание можно с уверенностью причислить к состояниям, связанным с нарушением иммунной системы. Установлено, что при ХГК снижены реакции гиперчувствительности замедленного типа, подавлена реакция лимфоцитов в культуре с митогеном фитогемагглютинина или кандидаантигеном, нарушена способность лимфоцитов вырабатывать лимфокины в присутствии специфического антигена. По нашим данным, почти у 50% больных кандидоз развивается на фоне иммунодефицита: при распространенных формах поражения с сопутствующей патологией внутренних органов доминирующими являются иммунные нарушения, характеризующиеся снижением количественных и функциональных показателей Т-лимфоцитов, изменением содержания В-лимфоцитов, а также нарушением розеткообразующих свойств и фагоцитарной активности нейтрофилов крови. У 43% наблюдаемых нами больных имели место эндокринные нарушения и выявлялись такие заболевания, как синдром Шерешевского–Тернера, гипопаратиреоз, гипотиреоз, гипокортицизм, сахарный диабет, или сочетания этих заболеваний. Заболевание может возникнуть на фоне дефицита микроэлементов (цинка, железа), сенсибилизации организма кандидаантигеном или продуктами распада тканей.

Рис. 1. Поражение языка.

Некоторые исследователи относят это заболевание к ферментопатиям и считают, что основную роль в нарушении механизма фагоцитарной активности клеток крови в отношении грибов рода Кандида играет повреждение миелопероксидазной системы с невозможностью полного переваривания клеток грибов рода Кандида.

Рис. 2. Поражение ногтей.

Мужчины и женщины заболевают ХГК практически одинаково часто. Заболевание диагностируется обычно поздно, чаще диагноз устанавливают через 3 – 14 лет после начала его развития.

Диагностика

Диагноз ХГК ставится на основании клинической картины поражения и подтверждается обнаружением дрожжеподобных грибов в патологическом материале при микроскопическом исследовании. Основным возбудителем является гриб Кандида альбиканс, реже другие виды рода Кандида.

Клиническое течение

Заболевание начинается в первые дни, недели, месяцы или годы жизни, но чаще в возрасте от 3 до 6 мес. При этом могут быть поражены слизистые оболочки рта и гениталий, кожа лица, головы, конечностей, туловища, ногтевые пластинки кистей и стоп, зубы, глаза и внутренние органы. Нами были выявлены некоторые особенности в клиническом течении ХГК. Заболевание может начинаться с поражения слизистой оболочки рта, кожи или ногтей. У некоторых больных поражения слизистой оболочки рта, ногтей остаются в течение нескольких лет единственными проявлениями кандидоза, а высыпания на коже могут появиться даже через 20 лет.

Рис. 3. Очаги эритематосквамозного характера на коже нижних конечностей.

Поражения слизистой оболочки рта и ногтевых пластинок носят однотипный характер. На слизистой щек, губ, неба, десен и языке появляется налет белого цвета; налет сначала творожистый, затем на слизистой щек он становится плотным и напоминает плоскую или эрозивную лейкоплакию. Налет плохо отделяется при поскабливании. Кроме того, могут наблюдаться эрозии и эрозивные участки. В углах рта имеются поверхностные или глубокие трещины с инфильтрацией в основании. Язык утолщенный, складчатый, складки могут быть поперечными и продольными (рис. 1). На красной кайме губ развивается сначала хейлит, а позже макрохейлит одной, реже обеих губ. Поражение со слизистой оболочки рта распространяется на глотку, пищевод. Возможно развитие склерозирующего макроглоссита и макрохейлита. У большинства больных развивается кариозное поражение зубов. Поражения ногтей могут быть единичными, но чаще множественными. Ногтевые валики утолщены, гиперемированы, эпонихион сохраняется, ногтевое ложе бугристое, деформировано и приподнимается за счет подногтевого гиперкератоза (рис. 2). Клинические проявления на коже могут варьировать от эритематосквамозных до гранулематозных очагов с веррукозными разрастаниями и ороговением. Высыпания возникают на любом участке кожного покрова, бывают ограниченными или же распространенными, напоминающими эритродермию. Могут появляться мелкие бугорковые элементы на лице и/или груди, эритематосквамозные поражения на лице, голове, туловище, конечностях (рис. 3), очаги с инфильтрацией в основании (гранулемы) диаметром от 1 до 5 см, с четкими границами, нередко покрытые плотными корками (рис. 4) или папилломатозными разрастаниями (та же локализация). На тыльной поверхности кистей и стоп с переходом на подошвенную и ладонную поверхности обнаруживаются очаги с четкими гнаницами и непрерывным валиком по периферии, с выраженной экссудацией (рис. 5). У большинства больных отмечаются отечность и гиперемия век, а также очаговая или тотальная алопеция. У части больных встречаются катаракта, реже кератоконъюнктивит, светобоязнь.

Рис. 4. Кандидагранулемы на голове.

В процесс могут быть вовлечены внутренние органы (бронхи, легкие, кишечник, печень, селезенка, почки). Однако последние поражения не всегда кандидозной этиологии, чаще аутоиммунного характера и обусловлены развитием иммунодефицита или эндокринных нарушений, что требует дополнительного обследования и соответствующего лечения у специалистов смежных дисциплин. Нами при наблюдении 61 больного ХГК сопутствующая патология внутренних органов (хронические заболевания легких, нарушение функции печени, миокардит, гепатолиенальный синдром, пиелонефрит) была диагностирована у 44%, но из них только у 9,9% установлено наслоение кандидаинфекции на уже имеющееся хроническое поражение легких и кишечника.

Рис. 5. Очаги поражения на коже стоп у больного ХГК.

У больных с гипофункцией паращитовидных желез бывают эпилептиформные припадки с выраженным судорожным компонентом. У некоторых больных присоединяется другое грибковое заболевание – руброфития или трихофития.

В некоторых случаях в одной семье имеется двое или трое детей, страдающих ХГК. Под нашим наблюдением находятся две семьи, в одной больны отец и дочь, в другой – мать и сын. В обоих случаях фоном для развития кандидоза послужили нарушения функции иммунной системы в виде аутоиммунных заболеваний.

Лечение

   Лечение больных ХГК должно быть комплексным и включать патогенетические и антифунгальные препараты общего и наружного действия, а также общеукрепляющие средства.

   Общеукрепляющие воздействия. Лечение следует начинать с общеукрепляющих мероприятий. Назначают фитин, инъекции алоэ в общепринятых дозах. Особое внимание следует обращать на насыщение организма витаминами, преимущественно группы В (В₁, В₂, В₆, В₁₂), назначать их можно внутрь или внутримышечно. Рекомендуются фолиевая кислота, витамин А в общепринятых дозах, аскорбиновая кислота по 0,1 – 0,2 г 3 раза в день.

   Так как у больных ХГК наблюдается гипопротеинемия, им следует назначать анаболические стероиды для улучшения азотистого обмена. Особенно удобен для применения у детей нандролон благодаря пролонгированному действию. Детям его назначают из расчета 0,5 – 1 мг на 1 кг массы 1 раз в 3 – 4 нед, взрослым – по 0,025 – 0,05 г (25 – 50 ЕД) 1 раз в 3 нед. Нандролон вводят внутримышечно, на курс 2 – 3 инъекции.

   Питание детей должно быть полноценным с некоторым ограничением углеводов. При нарушении функции печени назначают аллохол, метионин, ферментные препараты в общепринятых дозах в течение 1 – 1,5 мес.

Патогенетическая терапия

   Основное значение в комплексном лечении имеет патогенетическая терапия.

   Иммунокорригирующие препараты назначают с учетом выявленных нарушений. В последние годы наиболее перспективным в изучении эффективности иммуномодуляторов в плане индивидуализации терапии является хемилюминесцентный метод.

   В качестве иммуномодуляторов при количественной и функциональной недостаточности Т- и В-лимфоцитов используют левамизол, спленин, нуклеинат натрия, арбидол, тактивин и др. При сниженной функциональной активности нейтрофилов назначают метилурацил, взвесь плаценты, пирогенал. Для коррекции гуморального иммунитета применяют иммуно- и гамма-глобулин. Левамизол назначают внутрь из расчета 2,5 мг на 1 кг массы тела больного по следующей схеме: 1 раз в день в течение 3 дней подряд с 4-дневным перерывом на протяжении 3 нед, после 2-недельного перерыва – 3 дня подряд с 4-дневным перерывом в течение 2 нед и вновь 2-недельный перерыв. Продолжительность курса 3 – 3,5 мес. Спленин вводят внутримышечно ежедневно, детям до 3 лет – 0,5 мл, от 4 до 8 лет – 1 мл, от 9 до 14 лет – 1,5–2 мл, старше 14 лет – 2–3 мл, на курс 10 инъекций. Нуклеинат натрия применяют по 0,5–1 г в день в 2–3 приема в течение 2–3 нед. Тактивин вводят подкожно по 1 мл (100 мкг) ежедневно в течение 3 дней, затем 2 раза в той же дозе 1 раз в неделю, через 1–1,5 мес курс лечения можно повторить или вводить по 1 мл через день, на курс 10 инъекций. Нами получен хороший терапевтический эффект при назначении арбидола 24 больным по результатам хемилюминесценции in vitro. Доза для детей составляла по 0,1 г, для взрослых – по 0,2 г 3 раза в день в течение 5 дней с 2-дневным перерывом, затем в той же дозе 1 раз в неделю на протяжении 3 нед. Метилурацил назначают в возрасте до 6 лет по 0,25 г 2 раза в день, от 6 до 10 лет по 0,25 г 3 раза, от 10 до 15 лет по 0,5 г 2 раза, старше 15 лет – 0,5 г 3 раза в день, курс лечения 10 дней. После 7-дневного перерыва лечение можно повторить. Взвесь плаценты в виде подкожных инъекций назначают детям до 6 лет в дозе 0,5 мл, от 7 до 10 лет – 1 мл, от 11 до 14 лет – 1,5 мл, старше 14 лет – 2 мл 1 раз в 5–7 дней, 3 – 4 инъекции на курс. Пирогенал вводят внутримышечно, начиная с 30 – 50 МПД, инъекции производят через 1–2 дня, при хорошей переносимости каждую последующую дозу увеличивают на 30 – 50 МПД, на курс 8 – 10 инъекций.

   Иммуноглобулин человека нормальный назначают внутримышечно в разовой дозе 0,15 – 0,2 мл на 1 кг массы тела больного 1 раз в 3 дня, на курс 3 – 4 инъекции. Гамма-глобулин вводят внутримышечно: детям до 3 лет 1,5 мл, от 3 до 6 лет 2 мл, старше 6 лет 3 мл 2 раза в неделю, 3 – 5 инъекций на курс, в зимне-весенний период инъекции производят 1 раз в 3 нед в течение 3 мес.

   Детоксицирующие воздействия. При распространенных и генерализованных процессах, сопутствующей руброфитии показаны внутривенные инфузии гемодеза: детям по 5 – 10 мл на 1 кг массы тела, взрослым по 200 – 250 мл, на курс 3 – 5 вливаний с перерывом в 1 – 2 дня.

   Лечение фоновой патологии, снижающей иммунитет. При низком содержании гемоглобина крови применяют препараты железа: железа глицерофосфат, железа лактат, гемостимулин, ферроплекс. Железа глицерофосфат назначают детям по 0,3 – 0,5 г 2 – 3 раза в день, взрослым по 1 г 3 – 4 раза в день после еды (запивать молоком), курс лечения составляет 2 – 3 нед в стационаре, затем после 3 – 4-недельного перерыва препараты дают амбулаторно. Железа лактат детям назначают по 0,1 – 0,5 г 3 раза в день, взрослым – по 0,5 г 3 раза в день после еды, курс лечения 2 – 3 нед. Гемостимулин назначают в порошках или таблетках детям по 0,1 – 0,5 г 3 раза в день во время еды, лечение проводится 3 нед. Ферроплекс, драже, содержащее 50 мг железа сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты, назначают по 1 – 2 драже 3 раза в день взрослым и по 1 драже 3 раза в день детям в возрасте от 4 до 12 лет. Препараты железа больные должны принимать длительно в течение 1,5 – 2 лет с перерывами в 3 – 4 нед, чередуя их, под контролем показателей крови.

   Больные с эндокринной патологией должны обязательно находиться под наблюдением эндокринолога и получать корригирующую терапию.

Этиотропная терапия

   Для этиологического лечения применяют антибиотики полиенового ряда. Используют амфотерицин B для внутривенного и ингаляционного введения, нистатин, леворин, амфоглюкамин (внутрь и ингаляционно), леворина натриевую соль растворимую, микогептин (в зависимости от возраста больного от 1 000 000 до 8 000 000 ЕД для пероральных препаратов, продолжительность курса от 3 до 4 нед), натамицин. Назначают препараты имидазольного ряда – кетоконазол, флуконазол, интраконазол, флуцитозин.

   Наиболее эффективным препаратом полиенового ряда является амфотерицин B. Выпускают его в виде порошка по 50 000 ЕД для внутривенного введения с 5% раствором глюкозы в качестве растворителя и для ингаляций без растворителя. В связи с побочными действиями (нефротоксичность, гепатотоксичность и др.) его применяют по жизненным показаниям у больных сепсисом и с тяжелыми поражениями внутренних органов.

   Натамицин – полиеновый антибиотик группы макролидов, к которой относятся также нистатин и амфотерицин B. Преимущество натамицина – отсутствие развития резистентности у грибов. Препарат выпускают в таблетках по 100 мг, назначают взрослым по 1 таблетке 4 раза в день после еды ежедневно, продолжительность курса от одного до нескольких месяцев.

   Флуцитозин оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препарат выпускается в виде таблеток по 0,5 г и раствора для внутривенного вливания.

   Назначают флуцитозин внутрь и внутривенно капельно в средней дозе по 37,5 – 50 мг на 1 кг массы тела каждые 6 ч, суточная доза составляет 150 – 200 мг/кг. Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания и переносимости препарата. Недостатком препарата является развитие к нему резистентности. Лечение проводят под контролем функции почек, печени и показателей крови.

   Наиболее эффективными противогрибковыми препаратами для лечения больных ХГК являются кетоконазол, флуконазол, интраконазол.

   Кетоконазол выпускают в таблетках по 200 мг, его назначают детям с массой тела до 20 кг по 50 мг в день, от 20 до 40 кг по 100 мг, взрослым по 200 мг в день. По нашим данным, препарат не уступает по эффективности амфотерицину B: на фоне его приема разрешались существовавшие почти с первых дней жизни высыпания на слизистой оболочке рта, коже, отрастали здоровые ногтевые пластинки. Однако для получения стойкого терапевтического эффекта в первые месяцы дозу препарата следует удвоить, а продолжительность курса должна составлять не менее 1 – 1,5 лет. Лечение проводят под контролем функции печени и почек.

   Флуконазол выпускается в капсулах по 50, 100, 150 и 200 мг в виде раствора, содержащего 2 мг/мл флуконазола для внутривенного введения. Препарат назначают взрослым по 400 мг 1 раз в сутки в 1-й день лечения и по 200 мг в последующие дни, при необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут; детям его назначают из расчета 3–6 мг на 1 кг массы тела. Лечение проводят под контролем функции печени и почек.

   Итраконазол выпускают в капсулах по 100 мг, назначают в зависимости от возраста от 100 до 200 мг ежедневно в течение нескольких месяцев.

Наружное лечение

   В комплексном лечении больных ХГК большое значение имеет наружная терапия, которая заключается в применении антифунгальных средств: клотримазола, натамицина, пимафукорта, травогена, травокорта, микоспора, циклопирокса, 1 – 2% водных и спиртовых растворов анилиновых красителей (бриллиантового зеленого, метиленового синего), фукорцина, серно-салициловой (соответственно 10 и 3%), серно-дегтярной (10 и 3%), нистатиновой мазей, микозолона, низорала в виде крема и др.

   Больным следует рекомендовать соблюдение режима труда и отдыха, ограничение психических и физических нагрузок.

   Как показали наши наблюдения, регулярно проводимое комплексное лечение позволяет поддерживать нормальную жизнедеятельность больных. Они могут посещать детские дошкольные учреждения, учиться в школе, в средних специальных и высших учебных заведениях, полноценно трудиться, вступать в брак, иметь детей.

Литература:

1. Антоньев А.А., Бульвахтер Л.А., Глазкова Л.К., Ильин И.И. Кандидоз кожи и слизистых оболочек. – М.: Медицина. – 1985. – С. 16.

2. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания. – М.: Крон–Пресс. – 1996. – С. 176.

Хроническая гранулематозная болезнь — Симптомы и причины

Обзор

Хроническая гранулематозная (gran-u-LOM-uh-tus) болезнь (CGD) — это наследственное заболевание, которое возникает, когда тип лейкоцитов (фагоцитов), который обычно помогает вашему организму бороться с инфекциями, не работает должным образом. В результате фагоциты не могут защитить ваше тело от бактериальных и грибковых инфекций.

У людей с хронической гранулематозной болезнью могут развиться инфекции легких, кожи, лимфатических узлов, печени, желудка и кишечника или других областей.У них также могут образовываться скопления белых кровяных телец в инфицированных областях. Большинству людей диагноз CGD ставится в детстве, но некоторым людям может быть поставлен диагноз только в зрелом возрасте.

Продукты и услуги

Показать больше продуктов от Mayo Clinic

Симптомы

Люди с хронической гранулематозной болезнью каждые несколько лет переносят серьезную бактериальную или грибковую инфекцию. Инфекция легких, в том числе пневмония, является обычным явлением.У людей с CGD может развиться серьезный тип грибковой пневмонии после воздействия мертвых листьев, мульчи или сена.

Люди с CGD также часто страдают инфекциями кожи, печени, желудка и кишечника, мозга и глаз. Признаки и симптомы, связанные с инфекциями, включают:

Лихорадка
Боль в груди при вдохе или выдохе
Увеличение и болезненность лимфатических узлов
Упорный насморк
Раздражение кожи, которое может включать сыпь, отек или покраснение
Отечность и покраснение во рту
Проблемы с желудочно-кишечным трактом, которые могут включать рвоту, диарею, боль в животе, кровавый стул или болезненный гнойный карман возле анального отверстия

Когда обращаться к врачу

Если вы считаете, что у вас или у вашего ребенка грибковая пневмония из-за того, что вы находитесь вокруг мертвых листьев, мульчи или сена, немедленно обратитесь за медицинской помощью.Если у вас или у вашего ребенка частые инфекции и признаки и симптомы, перечисленные выше, поговорите со своим врачом.

Причины

Мутация в одном из пяти генов может вызвать CGD . Люди с CGD наследуют мутацию гена от родителя. Гены обычно производят белки, которые образуют фермент, который помогает вашей иммунной системе работать должным образом. Фермент активен в лейкоцитах (фагоцитах), которые улавливают и уничтожают грибки и бактерии, чтобы защитить вас от инфекций.Фермент также активен в иммунных клетках, которые помогают вашему телу исцеляться.

Когда есть мутации в одном из этих генов, защитные белки не производятся, или они производятся, но не функционируют должным образом.

У некоторых людей с CGD нет ни одной из этих генных мутаций. В этих случаях врачи не знают, что вызывает заболевание.

Факторы риска

Мальчики чаще болеют ХГД .

Февраль18, 2020

Хроническая гранулематозная болезнь: MedlinePlus Genetics

Хроническая гранулематозная болезнь — это заболевание, которое вызывает сбои в работе иммунной системы, что приводит к форме иммунодефицита. Иммунодефицитные состояния — это состояния, при которых иммунная система не может защитить организм от чужеродных захватчиков, таких как бактерии и грибки. Люди с хронической гранулематозной болезнью могут иметь рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции. У людей с этим заболеванием также могут быть очаги воспаления (гранулемы) в различных тканях, что может привести к повреждению этих тканей.Признаки хронической гранулематозной болезни обычно сначала проявляются в детстве, хотя у некоторых людей симптомы проявляются только в более зрелом возрасте.

Люди с хронической гранулематозной болезнью обычно имеют по крайней мере одну серьезную бактериальную или грибковую инфекцию каждые 3-4 года. Легкие — наиболее частая область заражения; пневмония — частый признак этого состояния. У людей с хронической гранулематозной болезнью может развиться тип грибковой пневмонии, называемый мульчирующим пневмонитом, который вызывает лихорадку и одышку после воздействия разлагающихся органических материалов, таких как мульча, сено или мертвые листья.Воздействие этих органических материалов и многочисленных грибов, участвующих в их разложении, вызывает у людей с хронической гранулематозной болезнью грибковые инфекции в легких. Другие распространенные области инфекции у людей с хронической гранулематозной болезнью включают кожу, печень и лимфатические узлы.

Воспаление может возникать во многих различных частях тела у людей с хронической гранулематозной болезнью. Чаще всего гранулемы возникают в желудочно-кишечном тракте и мочеполовых путях.Во многих случаях стенка кишечника воспаляется, вызывая форму воспалительного заболевания кишечника, которая может различаться по степени тяжести, но может приводить к боли в желудке, диарее, кровянистому стулу, тошноте и рвоте. Другие распространенные области воспаления у людей с хронической гранулематозной болезнью включают желудок, толстую и прямую кишку, а также рот, горло и кожу. Кроме того, гранулемы в желудочно-кишечном тракте могут привести к разрушению тканей и образованию гноя (абсцессы). Воспаление желудка может препятствовать прохождению пищи в кишечник (обструкция выходного отверстия желудка), что приводит к неспособности переваривать пищу.Эти проблемы с пищеварением вызывают рвоту после еды и потерю веса. В мочеполовых путях воспаление может возникать в почках и мочевом пузыре. Воспаление лимфатических узлов (лимфаденит) и костного мозга (остеомиелит), которые продуцируют иммунные клетки, может привести к дальнейшему нарушению иммунной системы.

В редких случаях у людей с хронической гранулематозной болезнью развиваются аутоиммунные расстройства, которые возникают, когда иммунная система нарушает работу и атакует собственные ткани и органы организма.

Повторяющиеся эпизоды инфекции и воспаления сокращают продолжительность жизни людей с хронической гранулематозной болезнью; однако при лечении большинство пораженных людей доживают до среднего и позднего возраста.

Хроническая гранулематозная болезнь — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ
Динауэр М. Хроническая гранулематозная болезнь. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 386-87.

Beers MH, Berkow R, ред. Руководство Merck, 17-е изд. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 1999: 1039.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА
Marciano BE, Zerbe CS, Falcone EL, et al. Х-сцепленные носители хронической гранулематозной болезни: болезнь, лионизация и стабильность. J Allergy Clin Immunol. 2018: 41: 365-371

Dinauer MC. Первичный иммунодефицит с нарушением функции нейтрофилов. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2016: 43-50.

Канг Е.М., Марчиано Б.Е., ДеРавин С., Зарембер К.А., Голландия С.М., Малек HL.Хроническая гранулематозная болезнь: обзор и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (6): 1319-26.

Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Остаточная НАДФН-оксидаза и выживаемость при хронической гранулематозной болезни. N Engl J Med. 2010; 363 (27): 2600-10.

Матуте Дж. Д., Ариас А. А., Райт Н. А. и др. Новая генетическая подгруппа хронической гранулематозной болезни с аутосомно-рецессивными мутациями в p40 phox и селективными дефектами активности NADPH-оксидазы нейтрофилов.Кровь. 2009; 114 (15): 3309-15.

Розенцвейг SD. Воспалительные проявления при хронической гранулематозной болезни (ХГБ). J Clin Immunol. 2008; 28 Прил.1: С67-72.

Сегер РА. Современное лечение хронической гранулематозной болезни. Br J Haematol. 2008; 140 (3): 255-66.

Gallin JL, et al. Итраконазол для профилактики грибковых инфекций при хронической гранулематозной болезни. N Engl J Med. 2003; 348: 2416-22.

Джонсон Р. Б. Мл. Клинические аспекты хронической гранулематозной болезни. Curr Opin Hematol.2001; 8: 17-22.

Segal BH, Leto TL, Gallin JI, et al. Генетические, биохимические и клинические особенности хронической гранулематозной болезни. Медицина (Балтимор). 2000; 79: 170-200.

ИНТЕРНЕТ
Leiding JW, Holland SM. Хроническая гранулематозная болезнь. 9 августа 2012 г. [Обновлено 11 февраля 2016 г.]. В: Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2018 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99496/ По состоянию на 13 марта 2018 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Гранулематозное заболевание, хроническое, аутосомно-рецессивное, цитохром b-положительный тип II. Запись №: 233710. Последнее изменение 27.05.2016. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/233710 По состоянию на 13 марта 2018 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Гранулематозное заболевание, хроническое, связанное с Х-хромосомой; CGD. №: 306400. Последнее изменение 07.09.2016. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/306400 По состоянию на 13 марта 2018 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Атипичный микобактериоз, семейный, Х-сцепленный 2; AMCBX2. Запись №: 300645. Последнее редактирование 28.10.2015. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/300645 Доступно 13 марта 2018 г.

Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Гранулематозное заболевание, хроническое, аутосомно-рецессивное, цитохром b-положительный, тип I. Запись №: 233700. Последнее редактирование 15.09.2016. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/233700 По состоянию на 13 марта 2018 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Гранулематозное заболевание, хроническое, аутосомно-рецессивное, цитохром b-отрицательный. Запись №: 233690. Последнее изменение 27.05.2016. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/233690 По состоянию на 13 марта 2018 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Гранулематозное заболевание, хроническое, аутосомно-рецессивное, цитохром b-положительный, тип III. №: 613960. Последнее изменение 27.05.2016. Доступно по адресу: http: // omim.org / entry / 613960 По состоянию на 13 марта 2018 г.

Хроническая гранулематозная болезнь. MedlinePlus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001239.htm Дата обновления 27.11.2016. . По состоянию на 13 марта 2018 г.

Факты, симптомы и лечение хронической гранулематозной болезни

Для чего используется ACTIMMUNE

^® (интерферон гамма-1b)?

ACTIMMUNE ^® является частью схемы приема лекарств, применяемой для лечения хронической гранулематозной болезни, или ХГБ.ХГБ — это генетическое заболевание, обычно диагностируемое в детстве, которое влияет на некоторые клетки иммунной системы и способность организма эффективно бороться с инфекциями. ХГБ часто лечат (хотя и не излечивают) антибиотиками, противогрибковыми препаратами и ACTIMMUNE.

ACTIMMUNE также используется для замедления обострения тяжелого злокачественного остеопетроза (SMO). SMO — это генетическое заболевание, которое влияет на нормальное формирование костей и обычно диагностируется в первые несколько месяцев после рождения.

Когда мне не следует принимать ACTIMMUNE?

Не используйте ACTIMMUNE, если у вас аллергия на гамма-интерферон, продукты, производные от E coli , или любые ингредиенты, содержащиеся в продукте.

Какие предупреждения я должен знать о ACTIMMUNE?

В высоких дозах ACTIMMUNE может вызывать симптомы (похожие на грипп), которые могут ухудшить некоторые ранее существовавшие сердечные заболевания.

ACTIMMUNE может вызвать снижение психического статуса, нарушение ходьбы и головокружение, особенно в очень высоких дозах.Эти симптомы обычно обратимы в течение нескольких дней после снижения дозы или прекращения терапии.

Функцию костного мозга можно подавить с помощью ACTIMMUNE, и может произойти снижение выработки клеток, важных для организма. Этот эффект, который может быть серьезным, обычно обратим при отмене препарата или уменьшении дозы.

Прием ACTIMMUNE может вызвать обратимые изменения функции печени, особенно у пациентов младше 1 года. Ваш врач должен контролировать вашу функцию печени каждые 3 месяца, а у детей до 1 года — ежемесячно.

В редких случаях ACTIMMUNE может вызвать серьезные аллергические реакции и / или сыпь. Если вы испытываете серьезную реакцию на ACTIMMUNE, немедленно прекратите его и обратитесь к врачу или обратитесь за медицинской помощью.

Что я должен сказать своему врачу?

Обязательно сообщите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

Сообщите своему врачу, если вы:

беременны, планируют беременность или планируют кормить грудью
имеют сердечное заболевание, такое как нерегулярное сердцебиение, сердечная недостаточность или снижение притока крови к сердцу
имеют в анамнезе судороги или другие неврологические расстройства
имеют или имели пониженную функцию костного мозга.Ваш врач будет контролировать эти клетки с помощью анализов крови в начале терапии и каждые 3 месяца на терапии ACTIMMUNE

Каковы побочные эффекты ACTIMMUNE?

Наиболее частыми побочными эффектами ACTIMMUNE являются «гриппоподобные» симптомы, такие как лихорадка, головная боль, озноб, мышечная боль или усталость, тяжесть которых может уменьшаться по мере продолжения лечения. Прием ACTIMMUNE перед сном может помочь уменьшить некоторые из этих симптомов. Ацетаминофен может помочь предотвратить жар и головную боль.

Какие другие лекарства могут взаимодействовать с ACTIMMUNE?

Некоторые препараты могут взаимодействовать с ACTIMMUNE, потенциально увеличивая риск повреждения сердца или нервной системы, например, некоторые химиотерапевтические препараты. Расскажите своему врачу обо всех других лекарствах, которые вы принимаете.

Избегайте принимать ACTIMMUNE одновременно с вакцинацией.

Вам рекомендуется сообщать в FDA о побочных эффектах рецептурных препаратов. Посетите www.fda.gov/medwatch или позвоните по телефону 1-800-FDA-1088.

Приведенная здесь информация о рисках не является исчерпывающей. Чтобы узнать больше, поговорите о ACTIMMUNE со своим врачом или фармацевтом. Маркировку продукта, одобренную FDA, можно найти на сайте http://www.ACTIMMUNE.com или 1-866-479-6742 .

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) | Детская больница Питтсбург

Хроническая гранулематозная болезнь ( CGD ) является наследственным заболеванием иммунной системы.Он известен как «первичный иммунодефицит».

Дети наследуют ген CGD от своих родителей, у которых могут отсутствовать какие-либо симптомы.

Чаще всего:

Мальчики , заболевшие этим заболеванием, наследуют его только от матери .
Девочки наследуют CGD, когда оба родителя несут этот ген.

Иммунная система организма борется с инфекциями и всем, что он считает чужеродными захватчиками для организма.

Здоровая иммунная система создает массу иммунных клеток, называемых «гранулемами», в местах инфицирования.Внутри этих гранулем находятся иммунные клетки, называемые нейтрофилами, которые вырабатывают перекись водорода для борьбы с инфекцией. По мере того, как инфекция проходит, исчезают гранулемы.

При ХГБ нейтрофилы не способны производить перекись водорода, в которой наш организм нуждается для борьбы с определенными захватчиками, такими как бактерии или грибки.

Поскольку нейтрофилы не могут контролировать бактерии или грибки, они могут распространяться, вызывая тяжелые инфекции. Организм понимает, что иммунная система не избавляется от инфекции, поэтому гранулемы продолжают расти.

Насколько распространен CGD?

Заболевание встречается редко. Врачи находят ХГБ только у 4-5 человек на миллион.

ХГБ чаще встречается у мальчиков, чем у девочек.

Симптомы хронической гранулематозной болезни

В зависимости от степени тяжести ХГБ симптомы могут проявляться у детей до одного года или только в более позднем возрасте.

Симптомы CGD во многом такие же, как и симптомы других детских болезней. Но симптомы CGD могут быть более серьезными и продолжаться дольше.

Симптомы ХГБ:

Повторяющиеся респираторные инфекции, включая инфекции носовых пазух и легких, а также рецидивирующую пневмонию.
Кожные инфекции и отеки, которые плохо поддаются лечению.
Увеличение лимфатических узлов или инфекции.
Проблемы с печенью.
Костные инфекции.
Боль в животе и диарея.

Осложнения CGD

Детей с первичным иммунодефицитом, таким как ХГБ, составляют:

Более подвержен инфекциям, чем другие.
Медленнее излечивает инфекцию от своего тела.
Имеет риск рецидивирующей пневмонии, которая может вызвать необратимое повреждение легких и вызвать серьезные проблемы со здоровьем во взрослом возрасте.

Гранулемы также могут образовываться на костях, в головном мозге, кишечнике и мочевыводящих путях, вызывая закупорку.

Диагностика хронической гранулематозной болезни

Врачи диагностируют ХГБ с помощью анализов крови. Тестирование определенных иммунных маркеров в крови позволяет нам увидеть, насколько хорошо функционирует иммунная система.

Вашему ребенку также может потребоваться рентген грудной клетки и другие снимки тела. Эти тесты позволят нам увидеть, вызвал ли ХГБ повреждение легких или других органов и костей.

Лечение хронической гранулематозной болезни

Цель лечения CGD — контролировать симптомы.

Детям с ХГБ может потребоваться агрессивное лечение их инфекций. Иногда врачи назначают антибиотики, даже если у ребенка нет инфекций, чтобы предотвратить их.

Детям с более тяжелым заболеванием может потребоваться пересадка костного мозга или пуповинной крови для восстановления иммунной системы.

Если ХГБ вызывает серьезные проблемы со здоровьем, такие как заболевание легких или легочная недостаточность, вашему ребенку может быть полезна трансплантация легкого.

Центр детской трансплантации Hillman имеет единственную в мире программу, которая предлагает тандемные трансплантации легких и костного мозга.

Мы также первыми внедрили программу трансплантации костного мозга пониженной интенсивности. Программа помогает снизить негативное влияние трансплантации костного мозга или стволовых клеток на органы.

Поскольку трансплантация — это лечение высокого риска, вашему ребенку может потребоваться пожизненное лечение.

Пауль Сабольч, MD

Заведующий отделением трансплантации костного мозга и клеточной терапии

Доктор Сабольч является пионером в трансплантации несвязанной донорской пуповинной крови с пониженной токсичностью и интенсивностью при врожденных нарушениях иммунитета. Он первым доказал возможность последовательной трансплантации легких и костного мозга от одного и того же неродственного умершего донора.

Консультации и уход за CGD вашего ребенка: чего ожидать

Если врач диагностировал у вашего ребенка хроническую гранулематозную болезнь, мы хотим, чтобы вы знали, что вы не одиноки.Центр терапии редких заболеваний всегда готов помочь.

На номер запишитесь на прием для вашего ребенка или направьте пациента для лечения ХГБ, свяжитесь с нами по:

Вот чего вы можете ожидать, обратившись к нам за первой консультацией по поводу CGD.

Как скоро я могу записаться на прием по поводу хронической гранулематозной болезни моего ребенка?

Мы часто можем увидеть нового пациента в течение 1-2 недель .

Мы попросим лечащего врача прислать медицинские записи вашего ребенка, чтобы мы могли просмотреть их перед вашим визитом.

Чего мне следует ожидать при первом посещении моего ребенка для лечения ХГБ?

Вы можете рассчитывать, что ваше первое посещение займет от 4 до 6 часов .

Ваш ребенок получит полную оценку от одного из врачей центра.

Ваш врач поставит или подтвердит диагноз ХГБ и выяснит, насколько прогрессировала болезнь.

Поскольку мы работаем как одна команда здесь, в центре, другие врачи и персонал могут увидеть вашего ребенка во время вашего визита.

Сюда могут входить:

Врач-инфекционист
Врач по заболеваниям крови
Гастроэнтеролог
Специалист по слуху
Врач по пересадке костного мозга

Что делать дальше после посещения моим ребенком Центра терапии редких заболеваний?

Члены бригады по уходу за хронической гранулематозной болезнью вашего ребенка расскажут вам о:

Вероятные следующие шаги для вашего ребенка в ближайшем будущем.
Варианты лечения ХГБ у вашего ребенка.
Способы ухода за ребенком дома, чтобы улучшить его или ее качество жизни.

Если одним из вариантов лечения может быть трансплантация крови или костного мозга, мы обсудим детали. Мы сообщим вам, как вы и ваш ребенок можете подготовиться к пересадке.

К концу вашего визита у вас будет план ухода , соответствующий потребностям вашего ребенка . Мы также запланировали повторный визит .

Вы встретитесь с практикующей медсестрой нашего социального работника (NP). Вы можете связаться с нашим НП по телефону или по видеоконференции, если у вас возникнут какие-либо проблемы в период с настоящего момента до следующего приема.

Перед отъездом, пожалуйста, не стесняйтесь спросить нас о диагнозе ХГБ вашего ребенка, лечении или о чем-нибудь еще, что у вас на уме.

Если мой ребенок сдал анализы в Центре терапии редких заболеваний, когда мне ожидать результатов?

Мы позвоним вам в течение 2 недель , чтобы обсудить результаты теста и дальнейшие шаги по уходу за вашим ребенком в рамках CGD.

Вы также можете найти результаты анализов своего ребенка, если вы подписались на my CHP — Детский портал для пациентов.

my CHP позволяет вам управлять здоровьем вашего ребенка в Интернете. Это бесплатно для пациентов, родителей и опекунов Детской больницы UPMC в Питтсбурге.

Партнеры по лечению хронической гранулематозной болезни вашего ребенка

Когда у ребенка встречается такое редкое заболевание, как ХГБ, оно поражает всю семью.

В Центре терапии редких заболеваний мы рассматриваем каждого члена семьи как своего партнера.

Наилучший подход к уходу достигается, когда мы объединяем наши знания в области CGD с вашими знаниями о том, что лучше всего для вашего ребенка.

Свяжитесь с нами, чтобы записаться на прием или узнать больше о CGD:

Познакомьтесь с нашими пациентами — Центр терапии редких заболеваний

Узнайте, как семьи находят помощь и надежду в Центре терапии редких заболеваний при детской больнице UPMC в Питтсбурге. Посмотреть истории пациентов Центра терапии редких заболеваний. »

Хроническая гранулематозная болезнь | Детская больница Филадельфии

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это состояние, которое не позволяет иммунной системе бороться с некоторыми инфекциями.Унаследованное генетическое заболевание может быть опасным для жизни и ограничивать жизнь без точного диагноза, индивидуального лечения и длительного наблюдения.

У детей с ХГБ есть вариации критического гена в их иммунной системе, который вызывает некорректную работу определенного типа белых кровяных телец, называемых нейтрофилами. Из-за этого люди с ХГБ не могут эффективно бороться с бактериальными и грибковыми инфекциями. Чтобы оставаться здоровыми, людям с ХГБ необходимо ежедневно принимать лекарства.

Многие из осложнений, наблюдаемых у пациентов с ХГБ, связаны не только с самой инфекцией, но и с хроническим воспалением.Осложнения могут привести к серьезным заболеваниям и, во многих случаях, к госпитализации.

CGD — редкое заболевание, которым страдают около 8 человек на миллион. В Детской больнице Филадельфии (CHOP) мы наблюдали более 60 пациентов с ХГБ и пролечили около 30 пациентов с помощью клеточной терапии за последние 10 лет.

Дети с ХГБ могут легко бороться с некоторыми инфекциями, такими как вирусы, но не с другими, которым необходима естественная способность организма контролировать определенные типы бактерий и грибков.Хотя симптомы этого состояния обычно развиваются в младенчестве или раннем детстве; в более легких формах он не может быть диагностирован до подросткового или взрослого возраста.

Признаки и симптомы заболевания различаются, но могут включать:

Частые бактериальные и грибковые инфекции, поражающие легкие, лимфатические узлы, печень, кости, кожу или, в редких случаях, мозг. Вначале эти инфекции можно лечить антибиотиками, но они продолжают повторяться
Увеличение лимфатических узлов, включая твердые образования в области паха или задней части ушей.
Плотные шарообразные участки воспаленной ткани (называемые гранулемами) обычно обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте или мочеполовой системе. Гранулемы могут вызывать обструкцию тканей или органов тела.
Абсцессы в печени, селезенке, легких, костях или на коже.
Язвы с сыпью или гноем на любом участке тела, включая кожу головы и внутреннюю часть носа.
Рецидивирующая или постоянная диарея.
Боль при мочеиспускании.
Язвочки внизу.
Теплые, болезненные или опухшие участки.
Хронический насморк и / или лихорадка.
Два или более случая пневмонии за один год. Кроме того, у детей с ХГБ могут возникнуть проблемы с заживлением ран на любой части тела.

CGD — это наследственное заболевание, передающееся от родителей к детям через их гены. CGD вызывается вариациями в одном из пяти генов — CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 и NCF4 . Чаще всего CGD наследуется по Х-сцепленному образцу либо потому, что мать пациента мужского пола была носителем варианта CYBB , либо у ребенка спонтанно развились аномалии в Х-хромосоме в этой области во время зачатия.В редких случаях женщины, у которых есть варианты CYBB , также могут испытывать симптомы CGD.

CGD может также передаваться по аутосомно-рецессивному типу, как в случае с вариантами CYBA, NCF1, NCF2 и NCF4 . В этих случаях, чтобы у ребенка появились симптомы хронической гранулематозной болезни, должно быть два варианта гена. Это может произойти из-за того, что оба родителя передали вариант, или из-за того, что один из родителей передал вариант, и во время зачатия у ребенка спонтанно развились отклонения в другой копии гена.

Каждый из пяти генов, вызывающих CGD, кодирует разные части фермента НАДФН-оксидазы, который необходим для правильного функционирования иммунной системы. Этот фермент помогает организму вырабатывать токсичные вещества для уничтожения бактерий и грибков до того, как они вызовут инфекцию. Ученые считают, что фермент также играет роль в регулировании воспалительной реакции организма.

Когда какой-либо из пяти генов аномален, НАДФН-оксидаза не функционирует должным образом, чтобы нейтрофилы могли должным образом бороться с инфекциями; оставляя организм уязвимым для вирусов, бактерий и воспалений.

Диагноз ХГБ можно заподозрить на основании признаков и симптомов заболевания или семейного анамнеза. В большинстве случаев симптомы ХГБ появляются к 3 годам. Подавляющее большинство детей с ХГБ диагностируются к 5 годам.

В CHOP обследование начинается с тщательного изучения истории болезни и физического осмотра вашего ребенка. Клинические эксперты будут использовать различные диагностические тесты для диагностики хронической гранулематозной болезни и возможных осложнений, в том числе:

Специализированные анализы крови , такие как дигидродамин 123 (DHR), чтобы убедиться, что белые кровяные тельца вашего ребенка функционируют должным образом и вырабатывают достаточно фермента НАДФН-оксидазы для борьбы с любыми инфекциями.
Генетическое тестирование. Тестирование ДНК вашего ребенка может помочь нам точно определить, какой ген поражен из пяти подтвержденных, вызывающих хроническую гранулематозную болезнь, и возможность передачи дефектного гена будущим поколениям.
Дополнительные тесты , такие как рентген, анализы крови и мочи, могут проводиться, в зависимости от симптомов ребенка, для определения симптоматического лечения.

Мы также проведем базовые анализы крови, пока ребенок чувствует себя здоровым, чтобы мы могли сравнить результаты, когда ваш ребенок заболеет.Регулярные анализы крови жизненно важны для детей с хронической гранулематозной болезнью, потому что они часто выявляют проблемы до появления симптомов, а ХГБ можно вылечить на ранней стадии.

В настоящее время нет лекарства от ХГБ, и нет лечения, которое помогло бы всем детям с ХГБ. Однако существуют некоторые эффективные методы лечения, которые могут помочь вашему ребенку избежать инфекций и лучше управлять своим состоянием.

Лечение для предотвращения инфекций и осложнений ХГБ может включать:

Антибиотики и противогрибковые препараты непрерывного действия для защиты от бактериальных и грибковых инфекций.Некоторым пациентам можно превентивно использовать инъекций интерферона гамма-1b (Actimmune ^®), чтобы увеличить производство клеток, чтобы помочь вашему ребенку лучше бороться с инфекциями и снизить частоту тяжелых инфекций. В большинстве случаев эти лекарства могут предотвратить инфекции до того, как они возникнут, или до их обострения. Однако, если у вашего ребенка возникла инфекция при постоянном приеме антибиотиков или противогрибковых препаратов, могут потребоваться дополнительные лекарства.
Аллогенный трансплантат кроветворных стволовых клеток можно использовать для удаления больных клеток из ребенка и замены их здоровыми клетками крови от другого подходящего донора.В некоторых случаях родственник может быть использован в качестве донора, в других случаях совпадение может быть найдено через реестр национальных доноров костного мозга Be the Match Registry. Лечение ребенка с ХГБ стволовыми клетками зависит от множества факторов, включая доступность донора, общий прогноз ребенка и предпочтения семьи.

В CHOP мы также изучаем возможность использования нескольких новых генных методов лечения, которые могут помочь детям с хронической гранулематозной болезнью. Исправляя дефектные гены, исследователи надеются обратить вспять эффекты CGD.

Избежать распространенных инфекций практически невозможно. Большинство детей с ХГБ можно лечить антибиотиками и / или противогрибковыми препаратами, однако, как правило, им нужно будет принимать лекарства дольше, чтобы они были эффективными.

Есть определенные вещи, которые ваш ребенок с ХГБ может делать, чтобы лучше защитить себя от инфекции, в том числе:

Не купайтесь в пресной или соленой воде, так как они могут содержать организмы, которые могут вызвать инфекцию у ребенка с ХГБ. Плавание в правильно хлорированных бассейнах безопаснее.
Избегайте воздействия садовой мульчи — ее разбрасывания или даже нахождения на открытом воздухе, когда другие насыпают ее на лужайке или соседних лужайках. Мульча может вызвать опасную для жизни форму пневмонии у людей с хронической гранулематозной болезнью.
Избегайте катания на сене, пересадки растений и чистки подвалов. Все они могут подвергнуть детей с ХГБ воздействию веществ, которые могут вызвать инфекцию.
Избегайте марихуаны — курите ее или вдыхайте. Марихуана может содержать Aspergillus, распространенную плесень, которая может вызывать аспергиллез, грибковую инфекцию.

Детям с ХГБ необходимо часто проверять наличие каких-либо признаков или симптомов инфекций или продолжающегося воспаления. В большинстве случаев вашему ребенку потребуется регулярное наблюдение у лечащего врача и специалиста Программы комплексной иммунодефицитной и клеточной терапии (PIICT) в CHOP.

В некоторых случаях детям с ХГБ потребуется дополнительное обследование и лечение других воспалительных осложнений, таких как воспалительное заболевание кишечника, или временное лечение, такое как кортикостероиды, для уменьшения воспаленной ткани.

Долгосрочные перспективы для детей с ХГБ варьируются в зависимости от тяжести состояния и того, как лечить заболевание. Хотя частые инфекции и периоды воспаления могут сократить продолжительность жизни, недавние достижения в лечении и терапии улучшают как качество, так и количество жизней пострадавших людей.

PIICT

CHOP следит за пациентами с ХГБ во взрослой жизни, тесно сотрудничает с Программой аллергии и иммунологии в больнице Пенсильванского университета и поддерживает пациентов, переходящих на лечение взрослых.

границ | Хроническая гранулематозная болезнь, впервые диагностированная в зрелом возрасте, проявляется инфекцией спинного мозга

Введение

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это генетический иммунодефицит, характеризующийся различными рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями (1, 2). Причиной заболевания является неспособность нейтрофилов избавляться от определенных патогенов из-за нарушения функции никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы, которая продуцирует перекись водорода (1).Перекись водорода метаболизируется до активных форм кислорода, что необходимо для респираторного взрыва фагоцитов, убивающего ранее проглоченные патогены (1, 3–8). Однако большинство патогенов продуцируют перекись водорода независимо от НАДФН-оксидазы (1, 3–8). У некоторых грибов и бактерий, таких как Aspergillus, Candida, Staphylococcus и Nocardia, небольшое количество перекиси водорода нейтрализуется каталазой, наследуемой патогенами (1, 3–8). В ходе инфекционного заболевания у пациентов с ХГБ развиваются гранулемы в результате дисрегуляции воспалительной реакции, потенциально приводящей к обструктивным поражениям (9, 10).

Наиболее распространенная форма CGD является результатом мутации в гене, сцепленном с X-хромосомой, и составляет примерно 80% всех пациентов, почти исключительно мужчин (11). Симптомы у этих пациентов обычно проявляются в течение первых 2 лет жизни (4). Однако некоторые пациенты обращаются в более позднее время из-за аутосомно-рецессивного характера (4, 12). Из-за его спорадического появления примерно у 1 из 250 000 человек клиническое течение и исход определены лишь частично (4). Спектр клинических проявлений CGD включает инфекции легких, кожи и лимфатических узлов, а также желудочно-кишечного тракта (13, 14).Поражение легких является наиболее частым и состоит из пневмонии и абсцессов легких с последующим поражением кожи, от абсцессов на коже до асептических гранулем (1, 4). Патогены, выделенные при ХГБ, связаны с очагами инфекций (1). Поражение центральной нервной системы, например, внутричерепные абсцессы, представляет собой редкое осложнение (11, 15–21), и до сих пор было описано только два случая миелита у детей (15, 22).

Здесь мы описываем случай пациентки пятого десятилетия жизни, у которой была обширная инфекция спинного мозга, которая привела к диагнозу ХГБ.

Презентация кейса

Пациентка 41 года была госпитализирована в местную больницу за границей с 4-недельной историей инфекции нижних дыхательных путей, которая не поддавалась лечению антибиотиками. Через несколько недель после первоначального клинического улучшения после внутривенного введения антибиотиков против патогенов, обычно связанных с внебольничной пневмонией, у нее появились головная боль, боль в спине и лихорадка. В связи с острым появлением симптомов спинного мозга с парапарезом, сопровождающимся нарушением функции мочевого пузыря и кишечника, она была переведена в наше неврологическое отделение.Магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника показала множественные узелковые образования с контрастным усилением вдоль лептоменингов в шейном, грудном и пояснично-крестцовом сегментах спинного мозга, включая конский хвост, и миелопатию в грудном сегменте (рисунки 1A1, A2). Была проведена люмбальная пункция, которая выявила повышенное количество клеток спинномозговой жидкости (ЦСЖ) (314 клеток / мкл), сильно повышенный уровень белка (45300 мг / л), тяжелую дисфункцию гематоэнцефалического барьера (Q-альбумин 694) и повышенная концентрация лактата (7 ммоль / л).Первоначально ни бактериальные (обычный культуральный рост, микобактериальные культуры, Borrelia burgdorferi и Treponema pallidum ), ни вирусные (вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, энтеровирусы, вирус кори, краснуха) вирус, клещевой энцефалит и вирус JC) или грибковый (культуральный рост и тест на антиген на Aspergillus и Cryptococcus neoformans ) патоген может быть обнаружен в спинномозговой жидкости. Лабораторные исследования на аутоиммунные причины, такие как заболевания соединительной ткани (антинуклеарные антитела, анти-ДНК-антитела, антифосфолипидные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и ревматоидный фактор), были без особенностей.Компьютерная томография (КТ) грудной клетки показала результаты, указывающие на туберкулез (рис. 1C), и была начата туберкулостатическая терапия этамбутолом, рифампицином, изониазидом и пиразинамидом. Гистопатологическое исследование легочной ткани, полученной с помощью бронхоскопической трансбронхиальной биопсии, выявило гранулемы, совместимые с туберкулезом (Рисунки 1G, I).

Рисунок 1 . Магнитно-резонансная томография демонстрирует множественные узелковые образования с контрастным усилением вдоль лептоменингов шейной области (A1) , грудной клетки (A2 ) и головного мозга (A3) при поступлении и прогрессирования во всех трех областях через 3 недели (B1 –B3) .Стрелки указывают на лептоменингеальное усиление с множественными узловыми поражениями. Компьютерная томография грудной клетки (C) при поступлении выявила пятнистые участки уплотнения и кавитации, первичные в левой верхней доле легкого (стрелка). (D, E) показывают способность нейтрофилов к респираторному взрыву. 100 мкл гепаринизированной цельной крови пациента (красные гистограммы) и здорового контроля (серые гистограммы) стимулировали Escherichia coli (D) и форболмиристат ацетатом (E) на водяной бане при 37 ° C. на 10 мин.После добавления DHR123 образцы инкубировали еще 10 мин. Наконец, эритроциты лизировали, а промытые образцы подвергали анализу проточной цитометрии. Гистопатологическое исследование (окраска гематоксилином и эозином) показывает гранулемы, указанные стрелками, в легочной ткани, полученные при хирургической биопсии в 2007 г. (F, H) и полученные при бронхоскопии в 2016 г. (G, I) .

Другая МРТ позвоночника после 2 недель лечения показала небольшой прогресс в увеличении узловых образований, но регресс миелопатии.Исследование спинномозговой жидкости выявило снижение количества клеток (195 клеток / мкл), сопровождающееся неизменной тяжелой дисфункцией гемато-спинномозгового барьера (Q-альбумин 742).

Дальнейшие анализы с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявили атипичную микобактерию Mycobacterium genavense в ткани легких, хотя это считалось возможным заражением, поскольку повторное тестирование и культивирование были отрицательными для этого патогена. Культуральный рост мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявил Serratia marcescens и Aspergillus fumigatus .После этого к лечению пациента были добавлены котримоксазол, азитромицин и вориконазол. Кроме того, пациенту вводили высокие дозы метилпреднизолона для подавления побочной воспалительной реакции, которая считается причиной развития гранулем (23, 24).

Тем временем можно было получить документы из истории болезни пациента. В 1990-х годах ей поставили диагноз дискоидной красной волчанки из-за поражений кожи лица и груди с сопоставимыми гистологическими данными.Поскольку симптомы регрессировали, дальнейшее обследование не проводилось, и она не получала никакой терапии. Когда ей было 28 лет, она 3 месяца перенесла тяжелую пневмонию и лечилась в реанимации. При гистологическом исследовании легочной ткани выявлены гранулемы неспецифического происхождения. Из-за положительного результата теста pANCA был рассмотрен васкулит с поражением легких, и пациент лечился циклофосфамидом с последующим приемом азатиоприна в течение нескольких месяцев. Однако иммуносупрессивная терапия не была продолжена, и наблюдение было потеряно.Четыре года спустя она снова заболела тяжелой опасной для жизни пневмонией с полиорганной недостаточностью. И снова гранулемы могут быть обнаружены в легочной ткани. Нокардия была выявлена при бронхоальвеолярном лаваже, и, поскольку пациент выздоровел после адаптации лечения антибиотиками, дальнейшие исследования не проводились. Сестра нашей пациентки вспомнила тяжелую инфекцию легких в раннем детстве, которая привела к госпитализации и лечилась рифампицином.

Когда мы узнали о сложной предыдущей истории болезни, мы запросили предыдущие образцы легочной ткани и сравнили их с полученными в настоящее время образцами легочной ткани.Гистологическая оценка выявила похожие модели гранулем (рисунки 1F – H).

Из-за рецидивирующих гранулематозных инфекций с признаками атипичных патогенов способность фагоцитарных лейкоцитов пациента продуцировать супероксид или перекись водорода была исследована in vitro путем стимуляции Escherichia coli и форбол-миристата ацетатом. Анализ показал полную потерю внутриклеточной продукции перекиси водорода (Рисунки 1D, E), что соответствовало диагнозу CGD.Проведено генетическое тестирование. Экзоны 2, 6, 7 и 8 гена цитозольного фактора 1 нейтрофилов ( NCF1 ) были амплифицированы с использованием метода ПЦР, но не удалось получить продукт ПЦР, что указывает на гомозиготную делецию в гене NCF1 , что подтвердило диагноз. аутосомно-рецессивной ХГБ.

К сожалению, состояние здоровья пациента быстро ухудшилось. МРТ позвоночника через 3 недели после поступления показала дальнейшее развитие узловых образований (рисунки 1B1, B2).У нее появилось острое нарушение сознания и эпилептические припадки. КТ головного мозга показала отек мозга, вызванный внутренней гидроцефалией, как следствие сдавления ствола мозга и шейного отдела спинного мозга из-за узелковых образований. Применен внешний желудочковый дренаж. Отек головного мозга регрессировал, но МРТ головного мозга показала признаки стволового менингита и вентрикулита (рис. 1B3). ПЦР-анализ спинномозговой жидкости выявил инфекцию Nocardia otitidiscaviarum . Состояние здоровья пациента еще больше ухудшилось, и КТ головного мозга показала усиление отека мозга, несмотря на дренаж желудочков.Пациент умер через 30 дней после поступления в наше отделение.

Обсуждение

Здесь мы сообщаем о необычной клинической картине у пациентки среднего возраста с ХГБ. Рассматриваемый случай является выдающимся в нескольких аспектах. (1) Поздний диагноз ХГБ у пациента пятого десятилетия жизни, пережившего предыдущие тяжелые инфекционные заболевания, примечателен. (2) Проявления центральной нервной системы при ХГБ редки, но спинного мозга — исключительны. (3) Генетическая экспертиза выявила полное отсутствие последовательности NCF1 , что указывает на гомозиготную делецию, которая на сегодняшний день описана только в нескольких семьях.

Наш пациент — один из немногих опубликованных случаев, когда диагноз ХГБ был поставлен в возрасте старше 40 лет. Большинство пациентов с ХГБ диагностируются в раннем детстве; только в 4% случаев диагноз ставится после второй декады (25–27). Этот поздний диагноз CGD обычно возникает у пациентов с аутосомно-рецессивной наследственностью, как у нашего пациента, которая проявляется в более позднем возрасте (3, 14, 27, 28).

Наиболее распространенный аутосомный подтип CGD вызывается мутациями в гене NCF1 на хромосоме 7q11.23, который отвечает за создание белка NCF1 (также известного как p47-phox) (29). По аутосомно-рецессивному типу дальнейшие мутации обнаруживаются в генах, кодирующих p67phox ( NCF2, на хромосоме 1q25) и p22phox (CYBA на хромосоме 16q24) (4). Эти белки представляют собой субъединицы белков, которые образуют ферментный комплекс НАДФН-оксидазу. P22phox находится в плазматической мембране НАДФН-оксидазы, а p47phox и p67phox являются цитозольными субъединицами (4, 30). НАДФН-оксидаза регулирует воспалительную реакцию фагоцитов, продуцируя супероксид, который необходим для уничтожения бактерий и грибов.Измерение окислительного взрыва (продукции супероксида) нейтрофилов в ответ на стимуляцию показало полную неспособность производить супероксид у нашего пациента.

Генетическая экспертиза подтвердила диагноз CGD, поскольку было обнаружено полное отсутствие последовательности NCF1 , что указывает на гомозиготную делецию, которая была описана только в 24 семьях с CGD (29). У здоровых пациентов ген NCF1 состоит из 11 экзонов (31). Локус гена сопровождается с каждой стороны по одному псевдо-гену NCF1 (31).Оба псевдогена содержат делецию GT в начале экзона 2, вызывающую сдвиг рамки считывания и преждевременное прекращение синтеза белка (29, 31). Неравные перекрестные события между NCF1 и псевдогенами во время репликации ДНК могут вызывать отсутствие интактного NCF1 , поскольку индивидуумы имеют только псевдогены с делецией GT (29, 31). У нашего пациента отсутствие продуктов ПЦР для экзонов 2, 6, 7 и 8 указывает на большую делецию, которая может быть объяснена мутацией сайта сплайсинга в прилегающих интронах (31).

Хроническая гранулематозная болезнь проявляется повторяющимися тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями, приводящими к образованию гранулем. Наиболее часто поражаются легкие, затем кожа / подкожная ткань, лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт и печень (4, 32). В крупном европейском исследовании собранные данные показали, что невозможно адекватно определить первый симптом или место заболевания при обращении (4). Однако это исследование показало, что только 7% всех пациентов с ХГБ, у которых было более одного эпизода связанных инфекций, страдали от инфекций головного мозга (4).Насколько нам известно, есть только два других сообщения о случаях инфекций спинного мозга при ХГБ (15, 22). Диагноз ХГБ был сложным и ошибочным, поскольку первоначальные результаты, включая КТ и МРТ, а также исследование спинномозговой жидкости, позволяли предположить туберкулез с поражением спинного мозга. Однако рост культуры жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявил A. fumigatus и S. marcescens . Оба патогена были необычными и не могли быть идентифицированы в трех исследованиях CSF.Тем не менее, лечение антибиотиками и противогрибковыми препаратами проводилось. Вместе с N. otitidiscaviarum , который был идентифицирован в последнем анализе CSF, наш пациент был инфицирован патогенами, обычно обнаруживаемыми при CGD, а именно Aspergillus, Candida, Staphylococcus, Serratia и Nocardia (3, 4). Поскольку N. otitidiscaviarum был обнаружен в спинномозговой жидкости, но не системно, остается неясным, распространился ли этот патоген в спинномозговой жидкости или инфицировал исключительно ЦНС.

Помимо микробиологических данных, история болезни нашего пациента с рецидивирующими гранулематозными легочными инфекциями с началом в раннем детстве была основным ключом к постановке диагноза.Однако нашей пациентке ранее не был поставлен диагноз ХГБ, хотя у нее было много предыдущих осложнений, связанных с ХГБ. Диагноз осложнялся несколькими проблемами. Поскольку диагноз обычно ставится в раннем детстве, с этим редким заболеванием знакомы педиатры, но не терапевты или неврологи. У пациентов с гранулематозными заболеваниями терапевты и неврологи ожидают инфекционного заболевания, такого как туберкулез, или аутоиммунного заболевания. Некоторые аутоиммунные заболевания, при которых обычно возникают гранулемы, такие как саркоидоз, могут имитировать CGD в отношении клинических проявлений, визуализации и результатов CSF.Более того, считается, что распространенность аутоиммунных заболеваний даже выше у пациентов с ХГБ по сравнению с нормальной популяцией (33–35). Интересно, что у нашей пациентки был эпизод дискоидной красной волчанки, такой как поражения кожи в возрасте двадцати лет, которые описаны у пациентов с ХГБ (36, 37). Кроме того, у нашего пациента наблюдались антитела к pANCA во время предыдущей пневмонии, и поэтому он лечился иммуносупрессивными препаратами, включая циклофосфамид. У пациентов с ХГБ предполагаемой причиной гранулем является нарушение регуляции гипервоспаления, которое обычно проявляется в урогенитальном, респираторном или желудочно-кишечном тракте (23, 24).Проявление гранулем в желудочно-кишечном тракте может даже имитировать воспалительное заболевание кишечника болезнь Крона (38). Поскольку в предыдущих отчетах предлагалось использовать стероиды у пациентов с ХГБ и обструктивными симптомами, абсцессами печени и опасными для жизни гипервоспалительными реакциями, наш пациент получил метилпреднизолон (39–43). Хотя наш пациент лечился стероидами, развитие гранулем, которые привели к внутренней гидроцефалии, вызывающей отек мозга, остановить не удалось. В нашем случае гранулемы в центральной нервной системе привели к летальному исходу.

Диагностика ХГБ на ранней стадии дает возможность длительного лечения низкими дозами антибиотиков и противогрибковых препаратов, а также лечения интерфероном γ, который, как считается, обладает защитным действием против инфекций (44–46). Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является единственным методом лечения ХГБ (4).

Заключение

Хроническая гранулематозная болезнь — это опасный для жизни генетический иммунодефицит, который необходимо диагностировать как можно раньше, чтобы поддерживать варианты профилактики, включая долгосрочную терапию антибиотиками.Наш случай показывает, что ХГБ — это заболевание не только у детей, но и у взрослых пациентов. Поздняя постановка диагноза в нашем случае, вероятно, была связана с отсутствием знаний о болезни ранее лечащими бригадами, а не потому, что у пациентки не было типичных инфекций CDG на протяжении ее жизни. Таким образом, мы предлагаем проводить соответствующую диагностику ХГД у взрослых пациентов с неясными гранулематозными заболеваниями.

Заявление об этике

Законный представитель пациента дал письменное информированное согласие на публикацию.

Авторские взносы

PS проанализировал данные и подготовил рукопись. AN, FR, MSto, EV, SG, FW и K-WS проанализировали клинические данные. FD проанализировал радиологические данные. RJ проанализировал иммунологические данные. ПК проанализировал микробиологические данные. FL проанализировал патологические данные. MSta: проанализировал данные и внес свой вклад в составление рукописи. Т.С. задумал статью, проанализировал данные и подготовил рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят Карин Фрике, Катрин Шайве, Сабину Ланг, Катарину Дорш и Илону Черпка-Лея за отличную техническую помощь. MS поддерживается Исследовательской сетью по нейроинфектиологии Нижней Саксонии (N-RENNT) Министерства науки и культуры Нижней Саксонии.

Сокращения

ХГБ, хроническая гранулематозная болезнь; НАДФН, никотинамидадениндинуклеотидфосфат; АФК, активные формы кислорода; GI, желудочно-кишечный тракт; МРТ, магнитно-резонансная томография; ЦСЖ, спинномозговая жидкость; КТ, компьютерная томография; ПЦР, полимеразная цепная реакция; PMA, форболмиристат ацетат; Э.coli, Escherichia coli ; NCF1 , цитозольный фактор нейтрофилов 1.

Список литературы

1. Марчиано Б. Э., Сполдинг К., Фицджеральд А., Манн Д., Браун Т., Осгуд С. и др. Общие тяжелые инфекции при хронической гранулематозной болезни. Clin Infect Dis (2015) 60: 1176–83. DOI: 10.1093 / cid / ciu1154

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Коул Т., Пирс М.С., Кант А.Дж., Кейл С.М., Голдблатт Д., Геннери А.Р. Клинический исход у детей с хронической гранулематозной болезнью, управляемый консервативно или с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. J Allergy Clin Immunol (2013) 132: 1150–5. DOI: 10.1016 / j.jaci.2013.05.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Винкельштейн Дж. А., Марино М. С., Джонстон РБ-мл., Бойл Дж., Курнютт Дж., Галлин Дж. И. и др. Хроническая гранулематозная болезнь. Отчет о национальном регистре 368 пациентов. Медицина (Балтимор) (2000) 79: 155–69. DOI: 10.1097 / 00005792-200005000-00003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.ван ден Берг Дж. М., ван Коппен Е., Ахлин А., Белоградский Б. Х., Бернатовска Е., Корбил Л. и др. Хроническая гранулематозная болезнь: европейский опыт. PLoS One (2009) 4: e5234. DOI: 10.1371 / journal.pone.0005234

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Мартир Б., Ронделли Р., Соресина А., Пигната С., Брокколетти Т., Финокки А. и др. Клинические особенности, долгосрочное наблюдение и исходы большой группы пациентов с хронической гранулематозной болезнью: итальянское многоцентровое исследование. Clin Immunol (2008) 126: 155–64. DOI: 10.1016 / j.clim.2007.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Лизе Дж., Клоос С., Ендроссек В., Петропулу Т., Винтергерст Ю., Нотхейс Дж. И др. Длительное наблюдение и исходы 39 пациентов с хронической гранулематозной болезнью. J Pediatr (2000) 137: 687–93. DOI: 10.1067 / mpd.2000.109112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Кобаяси С., Мураяма С., Таканаши С., Такахаши К., Мияцука С., Фудзита Т. и др.Клинические особенности и прогнозы 23 пациентов с хронической гранулематозной болезнью, за которыми в течение 21 года наблюдала одна больница в Японии. Eur J Pediatr (2008) 167: 1389–94. DOI: 10.1007 / s00431-008-0680-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Бортолетто П., Лайман К., Камачо А., Фрикчионе М., Канолкар А., Кац Б.З. Хроническая гранулематозная болезнь: большой одноцентровый опыт США. Pediatr Infect Dis J (2015) 34: 1110–4. DOI: 10.1097 / INF.0000000000000840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Розенцвейг SD. Хроническая гранулематозная болезнь: осложнения и лечение. Эксперт Рев Клин Иммунол (2009) 5: 45–53. DOI: 10.1586 / 1744666X.5.1.45

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Шаппи М.Г., Жаке В., Белли, округ Колумбия, Краузе К.Х. Гипервоспаление при хронической гранулематозной болезни и противовоспалительная роль НАДФН-оксидазы фагоцитов. Semin Immunopathol (2008) 30: 255–71.DOI: 10.1007 / s00281-008-0119-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Touza Rey F, Martinez Vazquez C, Alonso Alonso J, Mendez Pineiro MJ, Rubianes Gonzalez M, Crespo Casal M. [Клиническая реакция на гамма-интерферон у пациента с хронической гранулематозной болезнью и абсцессами мозга, вызванными Aspergillus fumigatus ]. An Med Interna (2000) 17: 86–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

13. Маньяни А., Бросселин П., Боте Дж, де Вернь Н., Муи Р., Дебре М. и др.Воспалительные проявления в одноцентровой когорте пациентов с хронической гранулематозной болезнью. J Allergy Clin Immunol (2014) 134 (655–662): e8. DOI: 10.1016 / j.jaci.2014.04.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Сегал Б.Х., Лето Т.Л., Галлин Д.И., Малек Г.Л., Голландия С.М. Генетические, биохимические и клинические особенности хронической гранулематозной болезни. Медицина (Балтимор) (2000) 79: 170–200. DOI: 10.1097 / 00005792-200005000-00004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Бухари Э., Альрабиа А. Первый случай обширной инфекции спинного мозга Aspergillus nidulans у ребенка с хронической гранулематозной болезнью. J Infect Dev Ctries (2009) 3: 321–3. DOI: 10.3855 / jidc.132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Дин А.Ф., Янота И., Трэшер А., Робертсон И., Миели-Вергани Г. Церебральная аспергиллома у ребенка с аутосомно-рецессивной хронической гранулематозной болезнью. Arch Dis Child (1993) 68: 412–4.DOI: 10.1136 / adc.68.3.412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Kenney RT, Kwon-Chung KJ, Waytes AT, Melnick DA, Pass HI, Merino MJ, et al. Успешное лечение системной инфекции Exophiala dermatitidis у пациента с хронической гранулематозной болезнью. Clin Infect Dis (1992) 14: 235–42. DOI: 10.1093 / Clinids / 14.1.235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ма Дж.С., Чен П.Й., Лау Ю.Дж., Чи К.С.Абсцесс головного мозга, вызванный Salmonella enterica подвидом houtenae у пациента с хронической гранулематозной болезнью. J Microbiol Immunol Infect (2003) 36: 282–4.

PubMed Аннотация | Google Scholar

19. Нагатомо Т., Охга С., Сайто М., Такада Х., Сасаки Ю., Окада К. и др. Streptococcus intermediateus — абсцесс мозга при хронической гранулематозной болезни. Eur J Pediatr (1999) 158: 872–3. DOI: 10.1007 / s004310051231

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Pollack IF, Pang D, Schuit KE. Хроническая гранулематозная болезнь с краниальным грибковым остеомиелитом и эпидуральным абсцессом. История болезни. J Neurosurg (1987) 67: 132–6. DOI: 10.3171 / jns.1987.67.1.0132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Saulsbury FT. Успешное лечение аспергиллезного абсцесса мозга итраконазолом и гамма-интерфероном у пациента с хронической гранулематозной болезнью. Clin Infect Dis (2001) 32: E137–9. DOI: 10.1086 / 320158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Мазиг М’Рад С., Сгайер К., Буктир С., Барбуш Р., Барсауи С. [Хронический септический гранулематоз у молодой девушки, проявляющийся в виде инвазивного легочного аспергиллеза и вялой параплегии]. Tunis Med (2000) 78: 210–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Марчиано Б. Е., Розенцвейг С. Д., Кляйнер Д. Е., Андерсон В. Л., Дарнелл Д. Н., Анайя-О’Брайен С. и др. Поражение желудочно-кишечного тракта при хронической гранулематозной болезни. Педиатрия (2004) 114: 462–8. DOI: 10.1542 / пед.114.2.462

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Лун А., Розлер Дж., Ренц Х. Необычно позднее начало Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни у взрослой женщины после неблагополучного детства. Clin Chem (2002) 48: 780–1.

Google Scholar

26. Ма Дж. С., Чен П. Я., Фу Л. С., Чи С. С., Хуанг Ю. Ф., Линь С. Ю. и др. Хроническая гранулематозная болезнь: история болезни. J Microbiol Immunol Infect (2000) 33: 118–22.

PubMed Аннотация | Google Scholar

27.Геннери А.Р., Голландия С.М. Первичные иммунодефициты: не только детские болезни. Eur Respir J (2015) 45: 1521–3. DOI: 10.1183 / 0

36.00020215

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Сигал Б.Х., Вейс П., Малек Н., Коуэн М.Дж. Хроническая гранулематозная болезнь: уроки редкого заболевания. Пересадка костного мозга Biol (2011) 17: S123–31. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2010.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Айрапетян А., Денчер П.С., ван Леувен К., де Бур М., Роос Д. Различные неравные перекрестные события между NCF1 и его псевдогенами при аутосомной хронической гранулематозной болезни с дефицитом p47 (phox). Biochim Biophys Acta (2013) 1832: 1662–72. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2013.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Эль-Бенна Дж., Данг П.М., Гугеро-Поцидало М.А., Мари Дж. К., Браут-Буше Ф. p47phox, организатор НАДФН-оксидазы / NOX2 фагоцитов: структура, фосфорилирование и участие в заболеваниях. Exp Mol Med (2009) 41: 217–25. DOI: 10.3858 / emm.2009.41.4.058

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Сальватор Н., Махлауи Н., Катерино Е., Риво Е., Пилмис Б., Бори Р. и др. Легочные проявления у взрослых пациентов с хронической гранулематозной болезнью. Eur Respir J (2015) 45: 1613–23. DOI: 10.1183 / 0

36.00118414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Lee BW, Yap HK. Полиартрит, напоминающий юношеский ревматоидный артрит, у девочки с хронической гранулематозной болезнью. Arthritis Rheum (1994) 37: 773–6. DOI: 10.1002 / art.1780370524

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Manzi S, Urbach AH, McCune AB, Altman HA, Kaplan SS, Medsger TA Jr, et al. Системная красная волчанка у мальчика с хронической гранулематозной болезнью: отчет о болезни и обзор литературы. Arthritis Rheum (1991) 34: 101–5. DOI: 10.1002 / art.1780340116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Roesler J, Curnutte JT, Rae J, Barrett D, Patino P, Chanock SJ и др. События рекомбинации между геном p47-phox и его высокогомологичными псевдогенами являются основной причиной аутосомно-рецессивной хронической гранулематозной болезни. Кровь (2000) 95: 2150–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. Cale CM, Morton L, Goldblatt D. Кожные и другие подобные волчанке симптомы у носителей Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни: заболеваемость и аутоиммунная серология. Clin Exp Immunol (2007) 148: 79–84.DOI: 10.1111 / j.1365-2249.2007.03321.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Сталдер Дж. Ф., Дрено Б., Бюро Б., Хаким Дж. Дискоидная красная волчанка-подобные поражения в аутосомной форме хронической гранулематозной болезни. Br J Dermatol (1986) 114: 251–4. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.1986.tb02805.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Сегер Р.А. Хроническая гранулематозная болезнь: последние достижения в патофизиологии и лечении. Neth J Med (2010) 68: 334–40.

PubMed Аннотация | Google Scholar

39. Чин Т.В., Стихем Э.Р., Фаллон Дж., Галлин Дж. Кортикостероиды в лечении обструктивных поражений хронической гранулематозной болезни. J Pediatr (1987) 111: 349–52. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (87) 80452-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Данцигер Р.Н., Горен А.Т., Беккер Дж., Грин Дж. М., Дуглас С.Д. Амбулаторное ведение пероральных кортикостероидов при обструктивных состояниях при хронической гранулематозной болезни. J Pediatr (1993) 122: 303–5. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (06) 80138-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Лейдинг Дж. У., Фриман А. Ф., Марчиано Б. Э., Андерсон В. Л., Узел Г., Малек Х. Л. и др. Кортикостероидная терапия абсцесса печени при хронической гранулематозной болезни. Clin Infect Dis (2012) 54: 694–700. DOI: 10.1093 / cid / cir896

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Сиддики С., Андерсон В.Л., Хиллигосс Д.М., Абинун М., Куиджперс Т.В., Мазур Х. и др.Фульминантный мульчирующий пневмонит: неотложное проявление хронической гранулематозной болезни. Clin Infect Dis (2007) 45: 673–81. DOI: 10.1086 / 520985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Ямазаки-Накашимада М.А., Стихем Э.Р., Пьетропаоло-Сьенфуэгос Д., Эрнандес-Баутиста В., Эспиноза-Росалес Ф. Кортикостероидная терапия рефрактерных инфекций при хронической гранулематозной болезни: отчеты о случаях и обзор литературы. Ann Allergy Asthma Immunol (2006) 97: 257–61.DOI: 10.1016 / S1081-1206 (10) 60023-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Марчиано Б. Е., Уэсли Р., Де Карло Е. С., Андерсон В. Л., Барнхарт Л. А., Дарнелл Д. и др. Длительная терапия гамма-интерфероном у пациентов с хронической гранулематозной болезнью. Clin Infect Dis (2004) 39: 692–9. DOI: 10.1086 / 422993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.

Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь

Определение ХГБ

Клинические проявления ХГБ

Диагностика ХГБ

Лечение ХГБ

Гранулематозное воспаление в манифестации хронической гранулематозной болезни: клинический случай | Юхачева

Хроническая гранулематозная болезнь, CYBB м.

Литература

Гранулематозные заболевания легких | Самсонова

Гранулематозный периодонтит: лечение

ПЕРИОДОНТИТ

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ТЕРАПИЯ ИЛИ ХИРУРГИЯ?

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ (ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ) КАНДИДОЗ | Степанова Ж.В.

Хроническая гранулематозная болезнь — Симптомы и причины

Обзор

Продукты и услуги

Симптомы

Когда обращаться к врачу

Причины

Факторы риска

Хроническая гранулематозная болезнь: MedlinePlus Genetics

Хроническая гранулематозная болезнь — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

Факты, симптомы и лечение хронической гранулематозной болезни

Для чего используется ACTIMMUNE

Когда мне не следует принимать ACTIMMUNE?

Какие предупреждения я должен знать о ACTIMMUNE?

Что я должен сказать своему врачу?

Каковы побочные эффекты ACTIMMUNE?

Какие другие лекарства могут взаимодействовать с ACTIMMUNE?

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) | Детская больница Питтсбург

Насколько распространен CGD?

Симптомы хронической гранулематозной болезни

Осложнения CGD

Диагностика хронической гранулематозной болезни

Лечение хронической гранулематозной болезни

Пауль Сабольч, MD

Консультации и уход за CGD вашего ребенка: чего ожидать

Как скоро я могу записаться на прием по поводу хронической гранулематозной болезни моего ребенка?

Чего мне следует ожидать при первом посещении моего ребенка для лечения ХГБ?

Что делать дальше после посещения моим ребенком Центра терапии редких заболеваний?

Если мой ребенок сдал анализы в Центре терапии редких заболеваний, когда мне ожидать результатов?

Партнеры по лечению хронической гранулематозной болезни вашего ребенка

Познакомьтесь с нашими пациентами — Центр терапии редких заболеваний

Хроническая гранулематозная болезнь | Детская больница Филадельфии

границ | Хроническая гранулематозная болезнь, впервые диагностированная в зрелом возрасте, проявляется инфекцией спинного мозга

Введение

Презентация кейса

Обсуждение

Заключение

Заявление об этике

Авторские взносы

Заявление о конфликте интересов

Благодарности

Сокращения

Список литературы

36.00020215

36.00118414

Добавить комментарий Отменить ответ