Иммунограмма 3 уровня расширенная: Иммунограмма 3 уровня расширенная | Сдача анализов. Диагностика

Содержание

Иммунограмма тесты 3 уровня методом проточной цитометрии (расширенная)

Название теста Пол Возраст

Референсные


значения

Единицы


измерения

С3 компонент комплекта Мужской и Женский 0 дней — 12 месяцев Метод-зависимые значения


для детей до 1 года не валидированы
г/л
Женский 12 месяцев — 14 лет 0,82 — 1,73
Мужской 12 месяцев — 14 лет 0,80 — 1,70
Женский 14 лет — 80 лет 0,83 — 1,93
Мужской 14 лет — 80 лет 0,82 — 1,85
С4 компонент комплекта Мужской и Женский 0 дней — 12 месяцев Метод-зависимые значения 


для детей до 1 года не валидированы
г/л
Женский 12 месяцев — 14 лет 0,13 — 0,46
Мужской  12 месяцев — 14 лет 0,14 — 0,44
Женский 14 лет — 80 лет 0,15 — 0,57
Мужской 14 лет — 80 лет 0,15 — 0,53
Ig A Мужской и Женский 0 дней — 12 месяцев 0,0 — 0,3 г/л
Мужской и Женский 12 месяцев — 3 года 0,0 — 0,9
Мужской и Женский 3 года — 6 лет 0,3 — 1,5
Мужской и Женский 6 лет — 14 лет 0,5 — 2,2
Мужской и Женский 14 лет — 19 лет 0,5 — 2,9
Мужской и Женский 19 лет — 120 лет 0,7 — 4,0
Ig M Мужской и Женский 0 дней — 3 месяцев 0,06 — 0,21 г/л
Женский 3 месяцев — 12 месяцев 0,17 — 1,50
Мужской 3 месяцев — 12 месяцев 0,17 — 1,43
Женский 12 месяцев — 12 лет 0,47 — 2,40
Мужской 12 месяцев — 12 лет 0,41 — 1,83
Женский 12 лет — 120 лет 0,33 — 2,93
Мужской 12 лет — 120 лет 0,22 — 2,40
Ig G Женский 0 дней — 30 дней 3,91 — 17,37 г/л
Мужской 0 дней — 30 дней 3,97 — 17,65
Женский 30 дней — 12 месяцев 2,03 — 9,34
Мужской 30 дней — 12 месяцев 2,05 — 9,48
Женский 12 месяцев — 2 года 4,83 — 12,26
Мужской 12 месяцев — 2 года 4,75 — 12,10
Женский 2 года — 20 лет 5,52 — 16,31
Мужской 2 года — 20 лет 5,40 — 18,22
Базофилы Мужской и Женский 1 день — 120 лет 0,0 — 1,0 %
Концентрация ЦИК Мужской и Женский 0 дней — 120 лет 0 — 90 у. е.
Патогенность ЦИК Мужской и Женский 0 дней — 120 лет
1,1 — 1,15 — средние, патогенные


> 1,5 — мелкие, патогенные
у.е.
В-лимфоциты (CD3-19+), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 11 — 45 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 21 — 28
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 21 — 28
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 7 — 17
В-лимфоциты (CD3-19+) Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 387 — 2137 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 740 — 1330
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 700 — 1300
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 111 — 376
Т-лимфоц. (CD3+25+), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 7 — 18 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 7 — 18
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 7 — 18
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 7 — 18
Т-лимфоц. (CD3+25+) Мужской и Женский 2 дня — 12 меясцев 60 — 400 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 60 — 400
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 60 — 400
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 60 — 400
Т-лимф. (CD3+19-), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 55 — 82 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 62 — 69
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 66 — 76
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 61 — 85
Т-лимф. (CD3+19-) Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 1614 — 3577 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 1820 — 3010
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 1400 — 2000
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 946 — 2079
Т-хелперы (CD3+4+), % Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 35 — 55 %
CD4/CD8 (иммунорег.


индекс)
Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 1,8 — 2,2 у.е.
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 1,0 — 2,0
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 1,0 — 2,0
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 1,8 — 2,2
Т-хелперы (CD3+4+) Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 576 — 1336 кл/мкл
Т-цитотокс (CD3+8+), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 8 — 31 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 25 — 32
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 27 — 35
Мужской и Женский 17 лет — 20 лет 19 — 35
Т-цитотокс (CD3+8+) Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 259 — 1470 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 810 — 1520
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 600 — 900
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 372 — 974
Эозинофилы Мужской и Женский 1 день — 15 дней 1,0 — 6,0 %
Мужской и Женский 15 дней — 12 месяцев 1,0 — 5,0
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 1,0 — 7,0
Мужской и Женский 2 года — 5 лет 1,0 — 6,0
Мужской и Женский 5 лет — 120 лет 1,0 — 5,0
Акт. фагоцитоза моноцитов Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет 33 — 57 %
Акт.фагоцитоза нейтрофилов Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет 50 — 85 %
Фагоцит.число моноцитов Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет > 2,3 частиц/фагоц
Фагоцит.число нейтроф. Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет > 3,5 частиц/фагоц
Т-лимф. (CD3+HLA DR+), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 1 — 6 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 1 — 6
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 1 — 6
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 1 — 6
Т-лимф. (CD3+HLA DR+) Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 7 — 163 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 7 — 163
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 7 — 163
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 7 — 163
Лимфоциты, % Мужской и Женский 1 день — 15 дней 22,0 — 55,0 %
Мужской и Женский 15 дней — 12 месяцев 45,0 — 70,0
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 37,0 — 60,0
Мужской и Женский 2 года — 5 лет 33,0 — 55,0
Мужской и Женский 5 лет — 9 лет 30,0 — 50,0
Мужской и Женский 9 лет — 12 лет 30,0 — 46,0
Мужской и Женский 12 лет — 15 лет 30,0 — 45,0
Мужской и Женский 15 лет — 120 лет 19,0 — 37,0
Лимфоциты Мужской и Женский 1 день — 2 дня 1,60 — 7,40 10^9/л
Мужской и Женский 2 дня — 5 дней 1,60 — 6,0
Мужской и Женский 5 дней — 28 дней 2,80 — 9,00
Мужской и Женский 28 дней — 6 месяцев 4,00 — 13,50
Мужской и Женский 6 месяцев — 12 месяцев 4,00 — 10,50
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 3,00 — 9,50
Мужской и Женский 2 года — 4 года 2,00 — 8,00
Мужской и Женский 4 года — 6 лет 1,50 — 7,00
Мужской и Женский 6 лет — 10 лет 1,50 — 6,50
Мужской и Женский 10 лет — 21 год 1,00 — 4,80
Женский 21 год — 120 лет 1,18 — 3,74
Мужской 21 год — 120 лет 1,32 — 3,57
Моноциты, % Мужской и Женский 1 день — 15 дней 5,0 — 15,0 %
Мужской и Женский 15 дней — 12 месяцев 4,0 — 10,0
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 3,0 — 10,0
Мужской и Женский 2 года — 15 лет 3,0 — 9,0
Мужской и Женский 15 лет — 120 лет 3,0 — 11,0
Моноциты Мужской и Женский 1 день — 2 дня 0,00 — 2,00 10^9/л
Мужской и Женский 2 дня — 28 дней 0,00 — 1,70
Мужской и Женский 28 дней — 6 месяцев 0,00 — 1,17
Мужской и Женский 6 месяцев — 12 месяцев 0,00 — 1,15
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 0,00 — 1,00
Мужской и Женский 2 года — 21 год 0,00 — 0,80
Мужской и Женский 21 год — 120 лет 0,20 — 0,95
Нейтрофилы (общ. число) Мужской и Женский 0 дней — 15 дней 31,0 — 56,0 %
Мужской и Женский 15 дней — 12 месяцев 17,0 — 51,0
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 29,0 — 54,0
Мужской и Женский 2 года — 5 лет 33,0 — 61,0
Мужской и Женский 5 лет — 7 лет 39,0 — 64,0
Мужской и Женский 7 лет — 9 лет 42,0 — 66,0
Мужской и Женский 9 лет — 11 лет 44,0 — 66,0
Мужской и Женский 11 лет — 15 лет 46,0 — 66,0
Мужской и Женский 15 лет — 120 лет 48,0 — 78,0
NK-лимф. (CD3-16+56+), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 9 — 21 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 8 — 15
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 8 — 15
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 9 — 21
NK-лимф. (CD3-16+56+) Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 123 — 369 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 210 — 640
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 200 — 600
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 123 — 369
T-NK-лимф. (CD3+16+56+), % Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 1 — 6 %
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 1 — 6
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 1 — 6
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 1 — 6
T-NK-лимф. (CD3+16+56+) Мужской и Женский 2 дня — 12 месяцев 7 — 165 кл/мкл
Мужской и Женский 12 месяцев — 6 лет 7 — 165
Мужской и Женский 6 лет — 17 лет 7 — 165
Мужской и Женский 17 лет — 120 лет 7 — 165
Лейкоциты Мужской и Женский 1 день — 12 месяцев 6,00 — 17,50 10^9/л
Мужской и Женский 12 месяцев — 2 года 6,00 — 17,00
Мужской и Женский 2 года — 4 года 5,50 — 15,50
Мужской и Женский 4 года — 6 лет 5,00 — 14,50
Мужской и Женский 6 лет — 10 лет 4,50 — 13,50
Мужской и Женский 10 лет — 16 лет 4,50 — 13,00
Мужской и Женский 16 лет — 120 лет 4,50 — 11,00
НСТ индуциров. , активность (нейтр.) Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет 10 — 95 %
НСТ индуциров., активность (мон.) Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет 47 — 63 %
Индекс стимуляц. НСТ-теста (нейтр.) Мужской и Женский 0 дней — 120 лет > 4,5 у.е.
Индекс стимуляц. НСТ-теста (мон.) Мужской и Женский 0 дней — 120 лет > 4,5 у.е.
НСТ спонтанная активность (нейтр.) Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет 0,00 — 15,00 %
НСТ спонтанная активность (мон.) Мужской и Женский 12 месяцев — 120 лет 0 — 10 %

Иммунологические исследования крови: запись, цены на услуги

Оценка состояния различных звеньев иммунитета, используемая в диагностике первичных и вторичных иммунодефицитов, аутоиммунных, лимфопролиферативных, инфекционных, гематологических заболеваний. В состав профиля входят следующие показатели: Концентрация ЦИК, Патогенность ЦИК, Акт. фагоцитоза нейтрофилов, Фагоцит. число нейтроф., НСТ спонтанная, активность (нейтр.), НСТ индуциров., активность (нейтр.), Индекс стимуляц.НСТ-теста(нейтр.), Акт. фагоцитоза моноцитов, Фагоцит. число моноцитов, НСТ спонтанная, активность (мон.), НСТ индуциров., активность (мон.), Индекс стимуляц.НСТ-теста (мон.), Лейкоциты, Нейтрофилы (общ.число), Лимфоциты, %, Лимфоциты, Моноциты, %, Моноциты, Эозинофилы, Базофилы, T-лимф. (CD3+19-), %, T-лимф. (CD3+19-), T- хелперы (CD3+4+), %, T-хелперы (CD3+4+), Т- цитотокс. (CD3+8+), %, T-цитотокс. (CD3+8+), CD4/CD8 (иммунорег.индекс), T-NK-лимф.(CD3+16+56+), %, T-NK-лимф.(CD3+16+56+), NK-лимф.(CD3-16+56+), %, NK-лимф.(CD3-16+56+), T-лимфоц. (CD3+25+), %, T-лимфоц. (CD3+25+), Т-лимф.(CD3+HLA DR+), %, Т-лимф.(CD3+HLA DR+), B-лимфоциты (CD3-19+), %, B-лимфоциты (CD3-19+), Ig A, Ig M, Ig G, С3 компонент комплемента, С4 компонент комплемента.

Вид материала
Цельная кровь с ЭДТА, цельная кровь с гепарином, сыворотка крови

Код услуги
31404Ф

П/Н
CU4

Подготовка к взятию биоматериала
Строго натощак (в период с 7. 00 до 11.00) после ночного периода голодания от 8 до 14 часов.
Накануне исследования необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), приём алкоголя, за час до исследования – курение.

Срок выполнения
4 дня

Иммунограмма — Медицинский центр «Парацельс»


Выбрана услуга:

Выбор услуги специлиста


Нажмите для выбора услуги


Выбрать дату и адрес


Назад


Повторной считается консультация одного специалиста в течение 30 дней с даты предыдущего приёма. На 31-й день от предыдущего посещения специалиста данного профиля конультация будет первичной.

Лабораторная диагностика | КДЦ «Ультрамед»

Общий (клинический) анализ крови из плазмы венозной крови 500 ₽
Микрореакция преципитации с кардиолипиновым антигеном 130 ₽
Исследование уровня ретикулоцитов в крови 220 ₽
Исследование уровня тромбоцитов в крови 120 ₽
Исследование времени кровотечения и времени свертывания нестабилизированной крови или рекальцификации плазмы неактивированное 110 ₽
Определение основных групп крови по системе АВО., антигена D системы Резус (резус-фактор) 400 ₽
Общий (клинический) анализ мочи 220 ₽
Общий (клинический) анализ мочи (двухстаканная проба) 350 ₽
Общий (клинический) анализ мочи (трехстаканная проба) 500 ₽
Исследование мочи методом Нечипоренко 220 ₽
Исследование скорости оседания эритроцитов 160 ₽
Микроскопическое исследование «толстой капли» и «тонкого» мазка крови на малярийные плазмодии 330 ₽
Группа крови для операции: Группа крови+Резус-фактор; Антитела к антигенам эритроцитов, суммарные (в т. ч. к Rh-фактору, кроме АТ по системе АВ0) с определением титра; определение наличия антигенов эритроцитов C, c, E, e, CW, K и k (фенотипирование антиг 1 500 ₽
Антитела к антигенам эритроцитов, суммарные ( в т.ч. Rh-фактору, кроме АТ по системе АВ0) с определением титра 500 ₽
Микроскопическое исследование соскоба на грибы 220 ₽
Исследование уровня свободных метанефринов и норметанефринов в моче 1 850 ₽
Общий (клинический) анализ крови из плазмы капиллярной крови 500 ₽
Общие метанефрины и норметанефрины в моче 2 150 ₽
Микроскопическое исследование отделяемого уретры, цервикального канала, влагалища (степень чистоты) 380 ₽
Микроскопическое исследование спиномозговой жидкости 300 ₽
Исследование уровня глюкозы в крови плазмы венозной крови 150 ₽
Исследование обмена глюкозы-гликемический профиль 320 ₽
Проведение глюкозотолерантного теста 320 ₽
Исследование уровня гликированного гемоглобина в крови 430 ₽
Исследование уровня общего белка в крови 160 ₽
Исследование уровня альбумина в крови 140 ₽
Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза 430 ₽
Исследование уровня миоглобина в крови 550 ₽
Исследование уровня тропонина I в крови 430 ₽
Определение содержания ревматоидного фактора в крови 350 ₽
Исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, количественный 350 ₽
Определение антистрептолизина-О в сыворотке крови 350 ₽
Исследование уровня мочевой кислоты в крови 160 ₽
Исследование уровня мочевины в крови 160 ₽
Исследование уровня креатинина в крови 160 ₽
Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга, СКФ) 320 ₽
Исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови 1 950 ₽
Исследдование уровня железа сыворотки крови 160 ₽
Исследование железосвязывающей способности сыворотки 160 ₽
Исследование насыщения трансферрина железом 320 ₽
Исследдование уровня железа сыворотки крови (железо, ОЖСС, НЖСС, % насыщения тр-на железом). 550 ₽
Исследование уровня трансферрина сыворотки крови 320 ₽
Исследование уровня ферритина в крови 400 ₽
Исследование уровня общего кальция в крови 160 ₽
Исследование уровня ионизированного кальция в крови 220 ₽
Исследование уровня неорганического фосфора в крови 160 ₽
Фосфорно-кальциевый обмен: кальций ионизированный, фосфор, щелочная ф-за, паратгормон 770 ₽
Исследование уровня калия в крови 160 ₽
Исследование уровня натрия в крови 160 ₽
Исследование уровня хлоридов в крови 160 ₽
Исследование уровня общего магния в сыворотке крови 160 ₽
Исследование уровня меди в крови 380 ₽
Исследование уровня селена в крови 630 ₽
Исследование уровня цинка в крови 260 ₽
Определение уровня витамина В12 (цианокобаламина) в крови 450 ₽
Исследование уровня холестерина в крови 160 ₽
Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови (ЛПВП) 160 ₽
Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 220 ₽
Исследование уровня триглицеридов в крови 160 ₽
Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (липидный спектр) 700 ₽
Липидный спектр расширенный (Хс, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, триглицериды, коэф. атерогенности, индекс ИБС, коэф. окклюзии периф. артерий, Апо А1, Апо В, липопротеин (а)) 1 820 ₽
Исследование уровня гомоцистеина в крови 1 000 ₽
Исследование уровня аполипопротеина А1 в крови 500 ₽
Исследование уровня аполипопротеина В в крови 320 ₽
Исследование уровня липопротеина (а) в крови 500 ₽
Исследование уровня С-реактивного белка ультрачувствтельного 380 ₽
Исследование уровня общего билирубина в крови 140 ₽
Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови 140 ₽
Определение активности аланинаминотрансферазы в крови (АЛАТ) 140 ₽
Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСАТ) 140 ₽
Определение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ) 160 ₽
Определение активности гамма-глутамилтрансферазы в крови (ГГТ) 150 ₽
Определение активности креатинкиназы в крови (КФК) 140 ₽
Исследование уровня/активности изоферментов креатинкиназы в крови (КФК-МВ) 140 ₽
Определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ) 160 ₽
Определение активности амилазы в крови 160 ₽
Определение активности липазы в сыворотке крови 270 ₽
Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови 490 ₽
Проведение глюкозотолерантного теста (для беременных) 380 ₽
Исследование уровня глюкозы в крови (капиллярная кровь) 150 ₽
Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови 1 600 ₽
Исследование уровня эритропоэтина крови 700 ₽
Исследование уровня церулоплазмина в крови 540 ₽
Определение активности холинэстеразы в крови 210 ₽
Исследование уровня цистатина С в крови (ОМТЕСТ) 750 ₽
Исследование уровня 1,25-дигидроксихолекальциферол витамин D3 в крови 1 500 ₽
Определение активности альфа-амилазы в моче 180 ₽
Исследование уровня глюкозы в моче 140 ₽
Обнаружение кетоновых тел в моче 140 ₽
Определение уровня креатинина в моче 140 ₽
Определение альбумина в моче 270 ₽
Иследование уровня мочевой кислоты в моче 160 ₽
Определение количества белка в суточной моче 160 ₽
Исследование уровня фосфора в моче 160 ₽
Исследование уровня порфиринов и их производных, уровня дельта-аминолевуленовой кислоты (АЛК) в моче 150 ₽
Исследование агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином 270 ₽
Агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном 300 ₽
Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в одном разведении 180 ₽
Агрегация тромбоцитов, индуцированная ристомицином 350 ₽
Определение протромбинового времени (тромбопластинового)времени в крови 160 ₽
Определение протромбинового времени (тромбопластинового)времени в крови (Протромбиновое отношение). 160 ₽
Определение протромбинового времени (тромбопластинового)времени в крови (ПТИ (протромбиновый индекс)) 150 ₽
Определение международного нормализованного отношения (МНО) 170 ₽
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 140 ₽
Определение тромбинового времени в крови 150 ₽
Исследование уровня фибриногена в крови 160 ₽
Определение активности антитромбина III 480 ₽
Определение концентрации Д-димера в крови 860 ₽
Исследование уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови (РФМК) 180 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови (Волчаночного антикоагулянта) 750 ₽
Определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови (IgM, IgG) 800 ₽
Исследование уровня протеина С в крови 910 ₽
Исследование уровня антигена фактора Виллебранда 650 ₽
Коагулограмма (ориентировночное исследование системы гемостаза): МНО, АЧТВ, протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген. 750 ₽
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза. (АЧТВ, протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген,Д-димер, антитромбин-3, агрегация тромбоцитов индуцированная адреналином,МНО) 1 500 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте), IgM+IgG 800 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови IgM (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте). Антитела класса IgМ к фосфолипидам 590 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови IgG (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте).Антитела класса IgG к фосфолипидам 535 ₽
Исследование агригации тромбоцитов спонтанной 160 ₽
Определение активности протеина S в крови 1 500 ₽
Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови 320 ₽
Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, тиреотропный гормон суперчувствительный 320 ₽
Исследование уровня свободного тироксина (СвТ4) сыворотки крови 320 ₽
Исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови 320 ₽
Исследование уровня свободного трийодтиронина (СвТ3) в крови 320 ₽
Исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови 320 ₽
Исследование уровня тиреоглобулина в крови (ТГ) 380 ₽
Определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови (Анти-ТПО) 400 ₽
Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови (Тиреоидный диагностический комплекс (ТТГ + FТ4 + анти-ТПО) 850 ₽
Определение содержания антител к тироглобулину в сыворотке крови (Анти-ТГ) 380 ₽
Определение содержания антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови 970 ₽
Исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови (ЛГ) 320 ₽
Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови (ФСГ) 320 ₽
Определение индекса ЛГ/ФСГ, ЛГ, ФСГ в крови 700 ₽
Исследование уровня пролактина в крови 320 ₽
Исследование уровня пролактина в крови (Макропролактин ) 850 ₽
Исследование уровня андростендиона в крови 430 ₽
Исследование уровня дигидроэпиандростерона сульфата в крови (ДГЭА) 320 ₽
Исследование уровня общего тестостерона в крови 320 ₽
Исследование уровня свободного тестостерона в крови 530 ₽
Исследование уровня прогестерона в крови 320 ₽
Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови (17-ГПГ) 430 ₽
Исследование уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в крови (ГСПГ) 380 ₽
Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови (АКТГ) 480 ₽
Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови 480 ₽
Исследование уровня общего кортизола в крови 320 ₽
Исследование уровня инсулина плазмы крови 380 ₽
Исследование уровня С-пептида в крови 380 ₽
Определение индекса HOMA (оценка инсулинорезистентности) в крови 220 ₽
Определение индекса Caro (инсулинорезистентности) в крови 220 ₽
Исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора 1 в крови (ИФР-1) 850 ₽
Исследование уровня соматотропного гормона в крови (СТГ) 380 ₽
Определение реакции соматотропного гормона на гипергликемию (Гормон роста + тест толерантности к глюкозе: глюкоза натощак, ГР натощак, ГР через 30, 60, 90 120 мин) 1 600 ₽
Исследование уровня лептина в крови 700 ₽
Исследование уровня альдостерона в крови 700 ₽
Исследование уровня остеокальцина в крови 770 ₽
Исследование уровня кальцитонина в крови 640 ₽
Исследование уровня антимюллерова гормона в крови (АМН,АМГ,MiS) 1 600 ₽
Определение содержания антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) 960 ₽
Определение содержания антител к антигенам островко Лангерганса в клеток поджелудочной железы в крови (ICA) 850 ₽
Определение содержания антител к инсулину в крови (IAA) 530 ₽
Исследование уровня ренина в крови 800 ₽
Определение индекса свободных андрогенов (включает определение тестостерона общего и свободного, ГСПГ (SHBG), расчет индекса свободного андрогенов) 850 ₽
Исследование уровня свободного кортизола в моче 590 ₽
Исследование уровня ингибина В в крови 1 200 ₽
Исследование уровня дигидротестостерона в крови 1 100 ₽
Определение альдостерон-ренинового соотношения в крови 1 350 ₽
Эстрадиол (Е2) 380 ₽
Исследование уровня простатспецифического антигена общего в крови (ПСА) 420 ₽
Исследование уровня простатспецифического антигена свободного в крови 420 ₽
Исследование уровня простатспецифического антигена в крови (ПСА общий + свободный (простатический специфический антиген) – скрининг новообразований предстательной железы) 640 ₽
Исследование уровня опухолеассоциированного маркера СА 15-3 в крови 480 ₽
Исследование уровня антигена аденогенных раков СА 19-9 в крови 480 ₽
Исследование уровня опухолеассоциированного маркера СА 242 в крови 750 ₽
Исследование уровня антигена аденогенных раков СА 72-4 в крови 780 ₽
Исследование уровня антигена аденогенных раков СА 125 в крови 480 ₽
Исследование уровня растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21.1) в крови 800 ₽
Исследование уровня ракового эмбрионального антигена в крови (РЭА) 420 ₽
Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови (АФП) 370 ₽
Исследование уровня хорионического гонадотропина в крови (ХГЧ) 320 ₽
Исследование уровня плацентарного лактогена в крови 600 ₽
Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) PRISKA-II триместр (15-19 неделя): АФП, ХГЧ, Эстриол свободный 1 200 ₽
Определение секреторного белка эпидидимиса человека 4 (HE 4) в крови 1 200 ₽
Исследование уровня антигена плоскоклеточных раков в крови (SCCА) 1 000 ₽
Исследование уровня нейронспецифической енолазы в крови (NSE) 930 ₽
Исследование уровня специфический антиген рака мочевого пузыря (UBC) в моче 1 400 ₽
Комплекс исследований для диагностики злокачественных новообразований яичников (исследование уровня НЕ4 и СА-125 с расчетом индекса ROMA) 1 500 ₽
Пренатальный скрининг I триместра беременности ASTRAIA (8-14 недель): Ассоциированный с беременностью протеин А (PAPP-A), Свободная субъединица бета-ХГЧ 1 750 ₽
Комплекс исследований для выявления аллергена (Аллергопанель педиатрическая (20 аллергенов) 3 800 ₽
Комплекс исследований для выявления аллергена (Аллергопанель пищевая (20 аллергенов) 3 800 ₽
Комплекс исследований для выявления аллергена (Аллергопанель респираторная (20 аллергенов) 3 800 ₽
Исследование уровня общего иммуноглобулина Е в крови 380 ₽
Определение пролиферативной активности лимфоцитов с митогенами и специфическими антигенами (реакции бласттрансформации лимфоцитов с ФГА (РБТЛ) 480 ₽
Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК (антинуклеарных антител, ANA) (анти-Sm, RNP, SS-A, SS-B, Scl-70, PM-Scl, PCNA, CENT-B, Jo-1, гистонов, нуклеосом, Ribo P, AMA-M2) IgG Вестерн-Блот 2 670 ₽
Определение содержания антител к антигенам спермальной жидкости в плазме крови 750 ₽
Определение содержания антител к антигенам спермальной жидкости в цервикальной слизи 750 ₽
Определение содержания антител к глиадину в крови. IgA 800 ₽
Определение содержания антител к глиадину в крови. IgG 800 ₽
диагностика системной красной волчанки ( Антитела к ДНК двуспиральной (a-dsDNA) 590 ₽
Диагностика системной красной волчанки (Антитела к ДНК односпиральной (a-ssDNA) 590 ₽
Определение содержания антител к кардиолипину в крови 650 ₽
Определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови (АМА) 800 ₽
Определение содержания антител к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ССР) в крови 970 ₽
Определение содержания антител к цитруллинированному виментину в крови 970 ₽
Исследование уровня С3 фракции комплемента 230 ₽
Исследование уровня С4 фракции комплемента 240 ₽
Исследование уровня иммуноглобулина А в крови 210 ₽
Исследование уровня иммуноглобулина G в крови 210 ₽
Исследование уровня иммуноглобулина M в крови 210 ₽
Исследование уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови 530 ₽
Исследование фагоцитоза с оценкой завершенности 450 ₽
Интерфероновый статус ( 3 показателя: сывороточный интерферон, интерферон-альфа, интерферон-гамма) 3 600 ₽
Определение содержания антилейкоцитарных антител (антинейтрофильные антитела IgG) 1 400 ₽
Определение содержания антител к эндомизию в крови (IgA) 1 100 ₽
Исследование популяций лимфоцитов.Иммунограмма расширенная (ОАК, CD3, CD4, CD8, CD19, CD16(56), CD3+HLA-DR+, CD3+ CD16(56)+(EK-T), CD8+ CD38+, CD3+ CD25+, CD3+ CD56+, CD95, CD4/ CD8, РБТЛ, НСТ-тест, фагоцинтоз с оценкой завершенности, ЦИК) 4 300 ₽
Исследование популяций лимфоцитов Иммунограмма базовая (CD-типирование лимфоцитов периферической крови, общий анализ крови) 3 000 ₽
Определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови, IgA 900 ₽
Определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови, IgG 900 ₽
Определение содержания антител к антигенам главного комплекса гистосовместимости в сыворотке крови (HLA B27) 2 600 ₽
Определение содержания антител к антигенам печеночной ткани в крови (иммуноблот) (аутоантитела класса IgG к 4 различным антигенам: пируватдегидрогеназному комплексу (М2), микросомам печени и почек (LKM-1), цитозольному печеночному антигену типа 1 (LC-1), 1 300 ₽
Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК (ANA) 580 ₽
Определение содержания антител к аннексину V в крови (IgM) 1 200 ₽
Определение содержания антител к аннексину V в крови (IgG) 1 200 ₽
Определение содержания антител к кардиолипину в крови, IgM 750 ₽
Определение содержания антител к кардиолипину в крови, IgG 750 ₽
Определение содержания антител к кардиолипину в крови, IgA 780 ₽
Определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови (IgA) 780 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови (к протромбину, IgG) 780 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови (к протромбину, IgМ) 780 ₽
Определение содержания антител к фосфолипидам в крови (к протромбину, IgG) скрининг 780 ₽
Сокращенная панель CD4/CD8 (включая клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой (5DIFF)) 1 800 ₽
Исследование уровня прокальцитонина в крови 1 850 ₽
Антинуклеарный фактор на клеточной линии HEp-2 (АНФ) 1 100 ₽
Определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) иммуноферментным методом (ИФА) в крови (сифилис) 320 ₽
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1,2 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови 290 ₽
Определение антител класса G (anti-HAV IgG) к вирусу гепатита A (Hepatitis A virus) в крови 480 ₽
Определение поверхностного антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови 360 ₽
Определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови 370 ₽
Определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови 520 ₽
Определение антител классов к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови (суммарные) 370 ₽
Определение антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови 370 ₽
Определение антител к e-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови 360 ₽
Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови (суммарные) 400 ₽
Определение Core-антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови 420 ₽
Определение антител класса M (IgM) к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови 420 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови 420 ₽
Определение индекса авидности антител класса G (IgG avidity) к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови 420 ₽
Определение антител класса G к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови (IgG -иммуноблот) 2 600 ₽
Определение антител класса M (IgM) к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови 370 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови 370 ₽
Определение авидности антител класса G к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) 420 ₽
Определение антител класса М к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови (IgM -иммуноблот) 1 400 ₽
Определение антител класса G к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови (IgG -иммуноблот) 1 400 ₽
Определение антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови 460 ₽
Определение антител класса G (IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови 420 ₽
Определение индекса авидности антител класса G (IgG avidity) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови 420 ₽
Определение антител класса А (IgА) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови 600 ₽
Определение антител класса M (IgM) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови 420 ₽
Определение антител класса G (IgG) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови 420 ₽
Определение индекса авидности антител класса G (IgG avidity) антител к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови 580 ₽
Определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови 370 ₽
Определение антител класса G (IgG) к ядерному антигену (NA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови 370 ₽
Определение антител класса M (IgM) к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein — Barr virus) в крови 370 ₽
Определение индекса авидности антител класса G (IgG avidity) к вирусу Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV) 640 ₽
Определение антител класса M (IgM) к вирусу Эпштейна-Барр в крови (IgM-иммуноблот) 1 500 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу Эпштейна-Барр в крови (IgG-иммуноблот) 1 500 ₽
Определение антител к хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в крови, IgA 420 ₽
Определение антител к хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в крови, IgG 420 ₽
Определение антител класса А (IgA) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови 420 ₽
Определение антител класса М (IgМ) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови 400 ₽
Определение антител класса G (IgG) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови 400 ₽
Определение антител классов А (IgА) к хламидии пневмони (Chlamydia pheumoniae) 420 ₽
Определение антител классов М (IgM) к хламидии пневмони (Chlamydia pheumoniae) 420 ₽
Определение антител классов G (IgG) к хламидии пневмони (Chlamydia pheumoniae) 530 ₽
Определение антител классов А (IgА) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови 370 ₽
Определение антител классов M (IgM) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови 370 ₽
Определение антител классов G (IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови 320 ₽
Определение антител класса G (IgG) к уреаплазме уреалитикум (Ureaplasma urealyticum) в крови 370 ₽
Определение антител класса А (IgА) к уреаплазме уреалитикум (Ureaplasma urealyticum) в крови 370 ₽
Определение антител IgA к кандида альбиканс (Candida IgA) 480 ₽
Определение антител IgM к кандида альбиканс (Candida IgM) 480 ₽
Определение антител IgG к кандида альбиканс (Candida IgG) 480 ₽
Определение антител класса G (IgG) к трихомонас урогениталис (Trichomonas urogenitalis) в крови 420 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу кори в крови 380 ₽
Определение антител класса А (IgА) к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа (Herpes simplex virus 1) в крови 520 ₽
Определение антител к дифтерийному анатоксину в крови (Corynebacterium diphteriae) 420 ₽
Определение антител к возбудителю столбняка (Сlostridium tetani) 420 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу герпеса человека 6 типа (Human herpes virus 6) в крови 480 ₽
Определение вируса Эпштейна-Бара (Epstein-Barr), антитела к капсидному антигену (VGA), IGG 420 ₽
Определение антител класса М (IgМ) к вирусу простого герпеса 1 типа (Herpes simplex virus 1) в крови 370 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу простого герпеса 1 типа (Herpes simplex virus 1) в крови 420 ₽
Определение антител класса М (IgМ) к вирусу простого герпеса 2 типа (Herpes simplex virus 2) в крови 420 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу простого герпеса 2 типа (Herpes simplex virus 2) в крови 420 ₽
Определение антител класса M (IgM) к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови 540 ₽
Определение антител класса А (IgА) к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови 540 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови 600 ₽
Определение антител класса А (IgА) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови 500 ₽
Определение антител класса M (IgM) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови 540 ₽
Определение антител класса G (IgG) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови 540 ₽
Определение антител класса M (IgM) к вирусу клещевого энцефалита в крови 480 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу клещевого энцефалита в крови 480 ₽
Определение антител к возбудителю коклюша (Bordetella pertussis) в крови, (IgА) 420 ₽
Определение антител к возбудителю коклюша (Bordetella pertussis) в крови, IgG 420 ₽
Определение антител к возбудителю коклюша и паракоклюша (Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis), суммарные (РПГА) полуколичественно 700 ₽
Определение антител к легионелле пневмонии (Legionella pneumophila) в крови 650 ₽
Определение антител класса M (anti-HAV IgM) к вирусу гепатита A (Hepatitis A virus) в крови 480 ₽
Определение антител класса М (IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови (Anti-HCV) 380 ₽
Молекулярно-биологическое исследование крови на возбудителей брюшного тифа (Антитела к Vi-антигену возбудителя брюшного тифа (Salmonella typhi) 450 ₽
Определение антител к хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в крови (IgM) 420 ₽
Определение антител к бруцеллам (Brucella spp.) в крови, IgA 420 ₽
Определение антител к бруцеллам (Brucella spp.) в крови, IgG 420 ₽
Определение  антител IgG к S-белку короновируса SARS-CoV-2 (COVID-19) 930 ₽
Определение  антител IgМ к S- и N-белкам короновируса SARS-CoV-2 (COVID-19) 930 ₽
Комплексное определение  антител IgG, IgM к S- и N-белкам короновируса SARS-CoV-2 (COVID-19) 1 700 ₽
Определение  антител IgG к S-белку коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19) (для сотрудников) 630 ₽
Определение  антител IgМ к S- и N-белкам коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19) (для сотрудников) 630 ₽
Комплексное определение  антител IgG, IgM к S- и N-белкам коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19) (для сотрудников) 1 200 ₽
Определение антител класса G (IgG) к вирусу паротита (Mumps virus) в крови 580 ₽
Определение антител класса M (IgM) к вирусу паротита (Mumps virus) в крови 580 ₽
Определение  антител к коронавирусу SARS-CoV-2 (COVID-19), IgA, количественный метод 1 500 ₽
Определение  антител к коронавирусу SARS-CoV-2 (COVID-19), IgМ, IgG, IgA количественный метод 2 500 ₽
Определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование 550 ₽
Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование 2 500 ₽
Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, суммарное определение 650 ₽
Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование 2 600 ₽
Определение генотипа вируса гепатита C (Hepatitis C virus).1a, 1b, 2, 3a 850 ₽
Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование 530 ₽
Определение РНК вируса гепатита G в крови методом ПЦР 750 ₽
Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР, качественное исследование 500 ₽
Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР, количественное исследование 850 ₽
Определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР, суммарное определение ДНК 520 ₽
Определение ДНК простого герпеса (herpes simplex) 1 типа, количественное 530 ₽
Определение ДНК вируса простого герпеса (Herpes simplex virus),(herpes simplex) 2 типа, количественное 530 ₽
Определение ДНК вируса герпеса 6 типа (HHV6) методом ПЦР в периферической крови, качественное исследование 520 ₽
Определение ДНК вируса герпеса 6 типа (HHV6) методом ПЦР в периферической, количественное исследование 600 ₽
Определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein — Barr virus) методом ПЦР в периферической крови, качественное исследование 520 ₽
Определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein — Barr virus) методом ПЦР в периферической крови, количественное исследование 600 ₽
Определение ДНК токсоплазмы (Toxoplasma gondii) методом ПЦР в периферической крови , 520 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 16 и 18 типов в отделяемом (соскобе) методом ПЦР, количественное исследование 1 000 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 6 и 11 типов в отделяемом (соскобе) методом ПЦР 520 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 31 и 33 типов в отделяемом (соскобе) методом ПЦР, качественное исследование 520 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus)35 и 45 типовв отделяемом (соскобе) методом ПЦР, качественное исследование 400 ₽
Определение ДНК хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР 520 ₽
Определение ДНК хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, количественное исследование 600 ₽
Определение ДНК микоплазмы хоминис (Mycoplasma hominis) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, качественное исследование 520 ₽
Определение ДНК микоплазмы хоминис (Mycoplasma hominis) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, количественное исследование 600 ₽
Определение ДНК микоплазмы гениталиум (Mycoplasma genitalium) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР 520 ₽
Определение ДНК микоплазмы гениталиум (Mycoplasma genitalium) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, количественное исследование 600 ₽
Определение ДНК уреаплазм (Ureaplasma spp.) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, качественное исследование 520 ₽
Определение ДНК уреаплазм (Ureaplasma spp.) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, количественное исследование 800 ₽
Определение ДНК уреаплазм (parvum и urealyticum) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, качественное исследование 570 ₽
Определение ДНК отделяемого на грибы рода кандида (Candida spp.) с уточнением вида 520 ₽
определение ДНК отделяемого на грибы рода кандида (генотипы albicans, grabrata, krusei), определение ДНК 700 ₽
Определение ДНК гонококка (Neiseria gonorrhoeae) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР 520 ₽
Определение ДНК гонококка (Neiseria gonorrhoeae) в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР. количественное исследование 530 ₽
Определение ДНК трихомонас вагиналис (Trichomonas vaginalis) в отделяемом, методом ПЦР 520 ₽
Определение ДНК трихомонас вагиналис (Trichomonas vaginalis) в отделяемом, методом ПЦР. количественное исследование 530 ₽
Определение ДНК Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Lactobacillus spp. и общего количества бактерий в отделяемом, методом ПЦР, количественное исследование 700 ₽
Определение ДНК гарднереллы вагиналис (Gadnerella vaginalis) в отделяемом, методом ПЦР 520 ₽
Определение ДНК уреаплазм (Ureaplasma urealyticum.) с уточнением вида в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР 420 ₽
Определение ДНК уреаплазм (Ureaplasma urealyticum.) с уточнением вида в отделяемом слизистых оболочек половых органов методом ПЦР, количественное исследование 620 ₽
Определение ДНК условно-патогенных генитальных уреаплазм (Ureaplasma parvum, ) в отделяемом, методом ПЦР, 380 ₽
Определение ДНК условно-патогенных генитальных уреаплазм (Ureaplasma parvum, ) в отделяемом, методом ПЦР, количественное исследование 650 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus 6,11,16,18 в отделяемом (соскобе), методом ПЦР, количественный исследование СКРИНИНГ 650 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 16 типа в отделяемом (соскобе) методом ПЦР, качественное исследование 420 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 18 типа в отделяемом (соскобе) методом ПЦР, качественное исследование 420 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов в отделяемом (соскобе), методом ПЦР, количественное определение 900 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 6, 11, 16, 18, 26, 31,33, 35, 39, 44, 45,51,52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 типов в отделяемом (соскобе), методом ПЦР, количественное определение 2 350 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 31,33 типов в отделяемом (соскобе) методом ПЦР, количественное определение 620 ₽
Определение ДНК Gardnerella vaginalis, в отделяемом методом ПЦР, количественное исследование 550 ₽
Определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) 6, 11 типов в отделяемом (соскобе) методом ПЦР, количественное определение 600 ₽
Определение генотипа вируса гепатита C (Hepatitis C virus), (1a, 1b, 2, 3a, 4, 5а, 6) количественное определение РНК 1 600 ₽
ДНК папилломавирусов (Human Papillomavirus) высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) с определением типа 750 ₽
Определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 методом ПЦР (COVID-19) (результат на английском и русском языках) 1 100 ₽
Определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 методом ПЦР (COVID-19) (результат на русском языке) 1 100 ₽
Определение полиморфизма гена UGT1A1 для диагностики синдрома Жильбера 2 350 ₽
Генетический риск нарушения системы свертывания (F2, F5, F7, FGB, F13A1, SERPINE1, ITGA2, ITGB3- 8 точек) 2 900 ₽
Генетические дефекты ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR – 4 точки) 2 150 ₽
Генетический риск осложнения беременности и патологии плода (F2, F5, F7, FGB, F13A1, SERPINE1, ITGA2, ITGB3, MTHFR, MTR, MTRR – 12 точек) 4 000 ₽
Генетический риск развития рака молочной железы и рака яичников (BRCA1, BRCA2-8 показателей) 3 500 ₽
Генетический тест на лактозную непереносимость: МСМ6:-13910 Т>C 1 400 ₽
Копрологическое исследование (копрограмма) 370 ₽
Копрологическое исследование (копрограмма расширенная — для детей до одного года и взрослых (с пробами Фуше и др.) 480 ₽
Исследование уровня кальпротектина в кале 1 700 ₽
Иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на ротавирус 480 ₽
Опредедление панкреатической эластазы-1 в кале 1 500 ₽
Исследование кала на наличие токсина клостридии диффициле (Clostridium difficile) 980 ₽
Экспресс-исследование кала на скрытую кровь иммунохроматографическим методом 320 ₽
Иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) 800 ₽
Исследование кала на скрытую кровь (одновременный анализ кала на гемоглобин и трансферрин-HTSA, (качественный метод) 750 ₽
Гемоглобин и гемоглобин/гаптоглобин в кале иммунохроматографическим методом ColonView (качественно) 1 100 ₽
Микроскопическое исследование кала на яйца и личинки гельминтов (по Като) 370 ₽
Микроскопическое исследование кала на гельминты, Комплексное исследование (ИХМ, яйца глист по Като) 480 ₽
Микроскопическое исследование кала на гельминты с применением методов обогащения (Parasep) 480 ₽
Определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови, IgG 550 ₽
Определение антител к трихинеллам (Trichinella spp.) в крови, IgG 480 ₽
Определение антител класса G (IgG) к эхинококку однокамерному в крови 480 ₽
Стронгилоидоз по Бергману, микроскопия 170 ₽
Микроскопическое исследование отпечатков с поверхности кожи перианальных складок на яйца остриц (Enterobius vermicularis) 210 ₽
Определение антител к возбудителю описторхоза (Opisthorchis felineus) в крови (IgG) 420 ₽
Определение антител к возбудителю описторхоза (Opisthorchis felineus) в крови (IgM) 420 ₽
Определение антител класса G (IgG) к токсокаре (Тoxocara) в крови 420 ₽
Определение антител к аскаридам (Ascaris lumbricoides) (IgG) 470 ₽
Определение антител классов G (IgG) к лямблиям в крови 420 ₽
Иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на кишечные лямблии (Giardia intestinalis) 420 ₽
Определение антител классов M (IgM) к лямблиям в крови 420 ₽
Определение антител к возбудителям клонорхоза (Clonorchis sinensis), IgG 590 ₽
Микроскопия желчи на описторхоз 210 ₽
Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудителя дизентерии (Shigella spp.) (Посев кала на кишечную группу инфекций (сальмонеллез, дизентерия, энтеропатогенная кишечная палочка) 310 ₽
Посев кала на условно-патогенные энтеробактерии с определением чувствительности к антибактериальным препаратам и фагам (количественный метод) 400 ₽
Посев кала на стафилококк с определением чувствительности к антибактериальным препаратам и фагам (количественный метод) 250 ₽
Посев мокроты, бронхоольвеолярного лаважа (БАЛ) на микрофлору и грибы (дрожжевые и плесневые) с определением чувствительности к антибиотикам и фагам (количественный метод) 950 ₽
Посев мочи на степень бактериурии с определением чувствительности к антибиотикам (ЦНЭ) 520 ₽
Посев на дисбактериоз кишечника (комплексный количественный метод) 960 ₽
Гонорея (посев) и микрофлора — комплексное исследование 960 ₽
Общий анализ мокроты с микроскопией 260 ₽
Посев мазка на гонорею и чувствительность к антибактериальным препаратам 480 ₽
Микробиологическое (культкральное) исследование гнойного отделяемого на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы 960 ₽
Микробиологическое (культуральное)исследование раневого отделяемого на на аэробную, анаэробную микрофлору и грибы с определением чувствительности к АБ, АМ и фагам 960 ₽
Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность 900 ₽
Посев из полости матки на аэробную и анаэробную микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам и фагам 1 000 ₽
Дисбиоз — количественная оценка микрофлоры женских половых органов — расширенный спектр 2 200 ₽
Комплексный метод определения M. hominis и U. urealiticum с определением чувствительности к антибиотикам, микрофлоры половых органов, в т.ч. N. gonorrhoeae, Lactobacillus sp. 2 000 ₽
Микрофлора половых органов с определением чувствительности к антибиотикам и бактериофагам с исследованием на анаэробы 1 900 ₽
Система для выявления Trichomonas vaginalis и Candida albicans 450 ₽
Ureaplasma urealiticum — количественный учет с определением чувствительности к антибиотикам 600 ₽
Mycoplasma hominis — количественный учет с определением чувствительности к антибиотикам 800 ₽
Посев на дисбиоз влагалища (микроскопия, оценка нормальной микрофлоры, условно-патогенные возбудители с определением чувствительности к антибиотикам) 1 400 ₽
Бактериологический посев одной пробы отделяемого зева, носа, уха на микрофлору и грибы с определением чувствительности к антибиотикам и фагам 850 ₽
Бактериологический посев отделяемого зева и носа на дифтерию 550 ₽
Бактериологический посев отделяемого зева и носа на стафилококк 450 ₽
Бактериологический посев мазков из зева и носа на менингит 550 ₽
Определение антигена стрептококка группы A (S.pyogenes) в отделяемом верхних дыхательных путей 500 ₽
Бактериологический посев одной пробы отделяемого зева, носа, глаз, ушей, гнойных очагов (в одной точке) с определением чувствительности к антибиотикам и бактериофагам с исследованием на анаэробы 1 100 ₽
Инфекционный простатит (бак. исследование) 1 500 ₽
Уролог: Секрет предстательной железы: общий анализ 500 ₽
Уролог: Микроскопия мазка из уретры (общий мазок мужской) 450 ₽
Количественный посев на микрофлору, грибы, уреамикоплазмы эякулята, секрета простаты с определением чувствительности к АБ и АМ 1 900 ₽
Микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из ушей на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы 180 ₽
Микроскопические исследования мокроты на микобактерии (mycobacterium spp,) 250 ₽
Микроскопическое мсследование бронхоальвеолярной жидкости на микобактерии туберкулеза 310 ₽
Исследование на Demodex 350 ₽
Микроскопическое исследование соскобов на грибы (дрожжевые, плесневые, дерматомицеты) 420 ₽
Исследование отделяемого глаз, носа, зева, половых органов для выявления грибов (посев) 700 ₽
Посев на грибы (дрожжевые, плесневые) и чувствительность к антимикотическим препаратам любого клинического материала 420 ₽
Микроскопическое исследование ногтевых пластинок на грибы (дрожжевые, плесневые, дерматомицеты) 420 ₽
Общий (клинический) анализ из плазмы венозной крови. Экспресс 560 ₽
Микрореакция преципитации с кардиолипиновым антигеном. Экспресс 180 ₽
Определение основных групп по системе АВ0+Определение антигена D системы Резус (резус-фактор). Экспресс 420 ₽
Общий (клинический) анализ мочи. Экспресс 260 ₽
Исследование мочи методом Нечипоренко. Экспресс 260 ₽
Микроскопическое исследование уретрального отделяемого и сока простаты Экспресс 590 ₽
Микроскопическое исследование кала на яйца и личинки гельминтов (по Като). Экспресс 420 ₽
Определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) иммуноферментным методом (ИФА) в крови. Экспресс 370 ₽
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1,2 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови. Экспресс 340 ₽
Определение поверхностного антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови. Экспресс 420 ₽
Определение протромбинового времени (тромбопластинового)времени в крови или в плазме (ПТИ (протромбиновый индекс). Экспресс 200 ₽
Определение международного нормализованного отношения (МНО). Экспресс 220 ₽
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Экспресс 190 ₽
Определение протромбинового времени (тромбопластинового)времени в крови или в плазме. Экспресс 190 ₽
Исследование уровня фибриногена в крови. Экспресс 200 ₽
Коагулограмма (ориентировночное исследование системы гемостаза: протромбиновое время, ПТИ, МНО, тромбиновое время, АЧТВ, фибриноген). Экспресс 800 ₽
Исследование уровня глюкозы в крови. Экспресс 200 ₽
Исследование уровня общего белка в крови. Экспресс 210 ₽
Исследование уровня с-реактивного белка в сыворотке крови. Экспресс 400 ₽
Определение антистрептолизина-О в сыворотке крови. Экспресс 350 ₽
Определение содержания ревматоидного фактора в крови. Экспресс 400 ₽
Исследование уровня мочевой кислоты в крови. Экспресс 200 ₽
Исследование уровня мочевины в крови. Экспресс 210 ₽
Исследование уровня креатинина в крови. Экспресс 210 ₽
Исследдование уровня железа сыворотки крови. Экспресс 200 ₽
Исследование уровня ионизированногго кальция в крови. Экспресс 270 ₽
Исследование уровня общего кальция в крови. Экспресс 210 ₽
Исследование уровня холестерина в крови. Экспресс 210 ₽
Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови (ХЛВТ). Экспресс 210 ₽
Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛНП). Экспресс 210 ₽
Исследование уровня триглицеридов в крови. Экспресс 210 ₽
Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (липидный спектр: ХС, ЛПВП, ЛПНП, коэф. атерогенности, триглицириды). Экспресс 750 ₽
Исследование уровня общего билирубина в крови. Экспресс 180 ₽
Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови. Экспресс 180 ₽
Определение активности аланинаминотрансферазы в крови (АЛАТ). Экспресс 180 ₽
Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСАТ). Экспресс 180 ₽
Определение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ). Экспресс 200 ₽
Определение активности гамма-глутамилтрансферазы в крови (ГГТ). Экспресс 190 ₽
Определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ). Экспресс 210 ₽
Определение активности амилазы в крови. Экспресс 210 ₽
Определение активности креатинкиназы в крови (КФК). Экспресс 180 ₽
Исследование уровня/активности изоферментов креатинкиназы в крови ( КФК-МВ). Экспресс 180 ₽
Определение активности альфа-амилазы в моче. Экспресс 200 ₽
Исследование уровня глюкозы в моче. Экспресс 110 ₽
Обнаружение кетоновых тел в моче. Экспресс 150 ₽
Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Экспресс 370 ₽
Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови. Экспресс 370 ₽
Исследование уровня простатспецифического антигена общего в крови (ПСА). Экспресс 480 ₽
Исследование уровня антигена аденогенных раков СА 125 в крови. Экспресс 540 ₽
Исследование уровня хорионического гонадотропина в крови (ХГЧ). Экспресс 370 ₽
Экспресс-обработка результатов исследования 60 ₽
Тиреоидный диагностический комплекс (ТТГ + FТ4+анти-ТПО) ). Экспресс 900 ₽
Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови (суммарные) Экспресс 450 ₽
Комплекс исследований при экстренных гинекологических операциях (при условии проведения операции в КДЦ «Ультрамед»): Развернутый анализ крови, общий анализ мочи, бихимический анализ крови (глюкоза, ПТИ, билирубин общий, билирубин прямой,амилаза, АлАТ, АсА 3 400 ₽
«Биохимия крови» до 40 лет -(глюкоза, креатинин, билирубин общий, холестерин общий, АлАТ, АсАТ) 850 ₽
«Биохимия крови» после 40 лет (глюкоза, креатинин, билирубин общий, АлАТ, АсАТ, липидный спектр) 1 100 ₽
«Биохимия крови» до 50 лет перед операцией (при условии проведения операции в КДЦ «Ультрамед»): глюкоза, общий белок, билирубин, ПТИ, АлАТ, АсАТ, креатинин, мочевина 1 100 ₽
«Биохимия крови» после 50 лет перед операцией (при условии проведения операции в КДЦ «Ультрамед»): глюкоза, общий белок, билирубин, ПТИ, АлАТ, АсАТ, креатинин, мочевина, калий, натрий, хлориды 1 400 ₽
Лабораторное обследование после холецистэктомии: ОАК (общий анализ крови) с лейкоцитарной формулой, оценкой скорости оседания эритроцитов (СОЭ, амилаза крови 700 ₽
ПЦР-6 ДНК хламидии (Chlamydia trachomatis), ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis) ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium), ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species), ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis), ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis) 2 400 ₽
ПЦР-6, количественно ДНК хламидии (Chlamydia trachomatis), количественно; ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis), количественно; ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium), количественно; ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species), количественно; ДНК гарднереллы (Gard 3 300 ₽
ПЦР-12 ДНК хламидии (Chlamydia trachomatis), ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis), ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium), ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species), ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis), ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis), ДНК гонококка 4 500 ₽
ПЦР-12, количественно (ДНК хламидии (Chlamydia trachomatis), количественно; ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium), количественно; ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis), количественно; ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species), количественно; ДНК гарднереллы (Gar 5 700 ₽
ПЦР-15 ДНК хламидии (Chlamydia trachomatis), ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis), ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium), ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species), ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis), ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis), ДНК бледной т 5 500 ₽
Фемофлор-8 (ДНК) Контроль взятия материала, Общая бактериальная масса, ДНК лактобацилл (Lactobacillus spp.), ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis) + ДНК превотеллы (Prevotella bivia) + ДНК порфиромонасов (Porphyromonas spp.), ДНК кандиды (Candida albica 1 100 ₽
Скрининг ПЦР-12 Контроль взятия материала, Общая бактериальная масса, ДНК лактобацилл (Lactobacillus spp.), ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis) + ДНК превотеллы (Prevotella bivia) + ДНК порфиромонасов (Porphyromonas spp), ДНК кандиды (Candida albican 1 900 ₽
Фемофлор-16 (ДНК) Контроль взятия материала, Общая бактериальная масса, ДНК лактобацилл (Lactobacillus spp.), ДНК энтеробактерий (Enterobacterium spp.), ДНК стрептококков (Streptococcus spp), ДНК стафилококков (Staphylococcus spp), ДНК гарднереллы (Gardn 2 000 ₽
Исследование внутрисуставной жидкости (ревматоидный фактор, Chlamydia trachomatis IgA, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, общий белок, мочевая кислота) 1 000 ₽
Комплекс исследования крови на гельминты: описторхоз IgG, лямблии суммарно, токсокароз IgG, аскароидоз IgG, хеликобактер IgG 1 700 ₽
Флороценоз 1 700 ₽
Флороценоз-комплексное иследование (включает NCMT) 1 900 ₽
Местные анестетики. Комплекс 1. Артикаин (брилокаин, септанест, убистезин, ультракаин) / Скандонест (мепивакаин, изокаин), IgE* 900 ₽
Местные анестетики. Комплекс 2. Новокаин (прокаин, аминокаин, неокаин) / Лидокаин (ксилокаин, астракаин, октокаин, ксилотон, солкаин), IgE* 1 100 ₽
Комплекс: аутоимунное поражение печени (антитела к митохондриям, антитела к гладким мышцам (АГМА), антитела к микросомальной фракции печени и почек (anti-LKM)) 2 900 ₽
Взятие крови из периферической вены 120 ₽
Взятие крови из пальца 70 ₽
Взятие крови из периферической вены (для справок мед. экспертизы) 50 ₽
Взятие образца биологического материала 250 ₽
Иммуногистохимическое исследование с ограниченным объемом сыворотки до 10 13 750 ₽
Исследование операционно-биопсийного материала на базе Академического центра патологической анатомии I категории сложности 700 ₽
Исследование операционно-биопсийного материала на базе Академического центра патологической анатомии II категории сложности 1 100 ₽
Исследование операционно-биопсийного материала на базе Академического центра патологической анатомии III категории сложности 1 400 ₽
Исследование операционно-биопсийного материала на базе Академического центра патологической анатомии IV категории сложности 2 000 ₽
Исследование операционно-биопсийного материала на базе Академического центра патологической анатомии V категории сложности 2 800 ₽
Иммуногистохимическое исследование на базе Академического центра патологической анатомии I категории сложности 1 900 ₽
Иммуногистохимическое исследование на базе Академического центра патологической анатомии II категории сложности 3 200 ₽
Иммуногистохимическое иссдедование на базе Академического центра патологической академии III категории сложности 4 500 ₽
Иммуногистохимическое исследование на базе Академического центра патологической анатомии IV категории сложности 6 400 ₽
Иммуногистохимическое исследование на базе Академического центра патологической анатомии V категории сложности 8 250 ₽
Морфологическое исследование 1 фрагмент на базе БУЗОО «КДЦ» 1 100 ₽
Морфологиченское исследование 2 фрагмента на базе БУЗОО «КДЦ» 2 000 ₽
Морфологиченское исследование 3 фрагмента и более на базе БУЗОО «КДЦ» 3 000 ₽
Иммуногистохимическое исследование с минимальным объемом сывороток до 3-х 5 700 ₽
Гистологическое исследование 1 категории сложности на базе БУЗОО «КОД» 1 000 ₽
Гистологическое исследование 2 категории сложности на базе БУЗОО «КОД» 1 600 ₽
Гистологическое исследование 3 категории сложности на базе БУЗОО «КОД» 2 300 ₽
Гистологическое исследование 4 категории сложности на базе БУЗОО «КОД» 3 300 ₽
Гистологическое исследование 5 категории сложности на базе БУЗОО «КОД» 4 400 ₽
Иммуногистохимическое исследование с минимальным объемом сывороток до 5 7 700 ₽
Иммуногистохимическое исследование с ограниченным объемом сывороток до 7 9 600 ₽
Цитологическое исследование микропрепарата шейки матки (жидкостная цитология) на базе БУЗОО «КДЦ» 1 500 ₽
Иммуноцитохимическое исследование CINTEC PLUS 4 600 ₽
Иммуногистохимическое исследование CINTEC 3 500 ₽
Цитологическое исследование препарата 550 ₽
Цитологичское исследование отделяемого из носа (риноцитограмма) 500 ₽

Стоимость услуг иммунологического обследования

















































Иммунограмма первичная (двойная метка) 10 600,00
Иммунограмма расширенная (двойная метка)  14 700,00
Иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные)  (2-х цветная метка) единая панель (CD3+CD19-, CD4+, CD8+, CD4+CD8+, CD3-CD16+/CD56+, CD3+CD16+/CD56+, CD3-CD19+, CD4/CD8) 5 950,00
Иммуноглобулин Ig Е общий (cito) 2 000,00
РБТЛ  (реакция бласттрансформации лимфоцитов) 2 500,00
Содержание естественных киллеров (CD3-CD16+/56+) и Т-NK-клеток (CD3+16+/CD56+) 1 800,00
Активность естественных киллеров 2 700,00
Исследование фагоцитарной активности лейкоцитовпериферической крови методом проточной цитофлуориметрии 2 100,00
Определение хемилюминесценции фагоцитов крови 2 100,00
Иммунограмма первичная (4-х цветная метка) 14 650,00
Иммунограмма расширенная (4-х цветная метка)  16 750,00
Исследование уровня иммуноглобулинов  (IgG,IgA,IgM) в  крови 3 000,00
Исследование уровня иммуноглобулина G  (IgG) в  крови 1 000,00
Исследование уровня иммуноглобулина А  (IgA) в  крови 1 000,00
Исследование уровня иммуноглобулина М (IgM) в  крови 1 000,00
Определение содержания двойных негативных (CD3+CD4-CD8- лимфоцитов)  и других субпопуляций Т-лимфоцитов (3-х цветная метка) единая панель (CD3+CD4-CD8-, CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD8+, CD3+CD4+/CD3+CD8+) 6 100,00
Исследование уровня общего иммуноглобулина  Е (IgЕ) в  крови 1 200,00
Определение интерферонового статуса (исследование альфа и гамма интерферонов) в крови 5 800,00
Исследование  С3 фракции  комплемента в крови  1 500,00
Исследование С4 фракции  комплемента в крови  1 500,00
Определение общего количества С1- ингибитора эстеразы 1 500,00
Определение функциональной активности С1- ингибитора эстеразы 2 600,00
Определение содержания ревматоидного фактора в крови (РФ) 1 000,00
Определение антистрептолизина в сыворотке крови (АСЛО) 1 000,00
Исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови(CRP) 1 000,00
Определение Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+) 1 300,00
Определение активированных Т-клеток (CD3+HLA-DR+) 1 300,00
Определение активированных клеток (CD3+CD38+) 1 200,00
Оценка субтипов NK-клеток (цитолитических и цитокинпродуцирующих) 2 700,00
Активность естественных киллеров (расширенная) 4 300,00
Определение активированных Т-клеток (CD4+HLA-DR+) 1 200,00
Определение активированных Т-клеток  (CD8+HLA-DR+)  1 200,00
Общий (клинический) анализ крови (прибор) 450,00
Анализ содержания активированных (CD38+ ) Т-, Т цитотаксических, NK- лимфоцитов (5-ти цветная метка) единая панель (CD3+CD45+, CD3+ CD8+CD45+, CD3- CD16+/CD56+CD45+, CD3+ CD38+CD45+, CD3+ CD8+CD38+CD45+, CD3- CD16+/CD56+CD38+CD45+, CD3+CD16+/CD56+CD45+, CD3+CD16+/CD56+CD38+CD45+) 8 100,00
Исследование иммунологического статуса при смешанном иммунодефиците (трёхцветная метка) 10 400,00
Исследование CD3+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD4+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD8+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD16+/CD56+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD19+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD20+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD21 + лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD25+ лимфоцитов 1 000,00
Исследование CD3+CD25+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD4+CD25+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD8+CD25+ лимфоцитов  1 000,00
Исследование CD45+ лимфоцитов  1 000,00
Иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные)  (4-х цветная метка) единая панель ( CD3+CD45+, CD4+CD45+, CD3+CD4+CD45+, CD3+CD8+CD45+, CD4+CD8+CD45+, CD3+CD16+/CD56+ CD45+, CD3-CD19+CD45+, CD3-CD16+/CD56+ CD45+) 10 550,00

Услуги по отделениям

10.5.1 Исследование популяций лимфоцитов (иммунограмма общая) 1 анализ 4 120
10.5.1.1 Исследование популяций лимфоцитов (на одну позицию) 1 анализ 700
10.5.1.2 Исследование макрофагальной активности (фагоцитоз) 1 анализ 480
10.5.1.3 Исследование макрофагальной активности (НСТ — тест ) 1 анализ 480
10.5.1.4 Исследование уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови 1 анализ 300
10.5.1.5 Исследование уровня С3 фракции комплемента в крови 1 анализ 330
10.5.1.6 Исследование уровня С4 фракции комплемента в крови 1 анализ 330
10.5.2.1 Исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов в крови JgA 1 анализ 270
10.5.2.2 Исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов в крови JgM 1 анализ 270
10.5.2.3 Исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов в крови JgG 1 анализ 270
10.5.2.4 Исследование уровня сывороточного иммуноглобулина E в крови 1 анализ 280
10.5.3 Исследование уровня С-реактивного белка в крови 1 анализ 300
10.5.6 Исследование ревматоидных факторов в крови 1 анализ 300
10.5.7 Определение резус-принадлежности, групп крови ( по АВО) 1 анализ 240
10.5.8 Экспресс-диагностика сифилиса реакцией микропреципитации (РМП) 1 анализ 140
10.5.9 Определение антител класса IgM, IgG Human immunodeficiency virus HIV-1, Human immunodeficiency virus HIV 2 1 анализ 130
10.5.10 Определение маркеров вирусных гепатитов В; С 1 анализ 2 050
10.5.11 Определение маркеров вирусного гепатита В 1 анализ 1 830
10.5.11.1 Определение антигена HBsAg Hepatitis В virus 1 анализ 220
10.5.11.3 Определение антитела класса IgG к HBcAg Hepatitis В virus (Hb cor суммарные антитела) 1 анализ 590
10.5.11.4 Определение антитела класса IgM к HBcAg Hepatitis В virus (Hb cor — IgM) 1 анализ 580
10.5.11.6 Определение антител класса IGM, IGG К HBSag hepatitis B virus 1 анализ 440
10.5.12 Определение антител класса М, G к Hepatitis С virus 1 анализ 220
10.5.13 Проведение серологической реакции на различные инфекции, вирусы (определение антител к дизентерийной инфекции) 1 анализ 290
10.5.14 Определение уровня свободного кортизола в слюне 1 анализ 600
10.5.15 Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) 1 анализ 320
10.5.16 Исследование уровня общего кортизола в крови 1 анализ 300
10.5.17 Комплекс исследований для верификации хронических лимфопролиферативных заболеваний 1 анализ 26 000
10.5.18 Исследование уровня свободного тироксина сыворотки (Т-4) крови 1 анализ 390
10.5.19 Исследование уровня тиреотропина плазмы крови (ТТГ) 1 анализ 300
10.5.20 Исследование антител к тиреопероксидазе в крови 1 анализ 310
10.5.21 Комплекс исследований для верификации формы острого лейкоза 1 анализ 47 500
10.5.22 Исследование уровня соматотропного гормона в крови 1 анализ 400
10.5.24 Исследование антител к ДНК 1 анализ 560
10.5.25 Определение антител к возбудителю описторхоза (Opistorchis felineus) в крови 1 анализ 280
10.5.26.1 Определение антител класса М (IgM) к Chlamidia pheumoniae 1 анализ 210
10.5.26.2 Определение антител класса G (IgG) к Chlamidia pheumoniae 1 анализ 210
10.5.27.1 Определение антител класса А (IgA) к Chlamidia trachomatis 1 анализ 190
10.5.27.2 Определение антител класса G (IgG) к Chlamidia trachomatis 1 анализ 190
10.5.28.1 Определение антител классов M (IgM) к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus 1, 2) в крови 1 анализ 250
10.5.28.2 Определение антител классов G (IgG) к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus 1, 2) в крови 1 анализ 250
10.5.29.1 Определение антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови 1 анализ 250
10.5.29.2 Определение антител класса G (IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови 1 анализ 250
10.5.30.1 Определение антител класса М (IgM) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови 1 анализ 270
10.5.30.2 Определение антител класса G (IgG) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови 1 анализ 270
10.5.32 Исследование антител к кардиолипину 1 анализ 460
10.5.33 Исследование антиядерных антител 1 анализ 400
10.5.34 Исследование уровня простатспецифического антигена 1 анализ 340
10.5.34.1 Исследование уровня простатспецифического антигена (ПСА общий +ПСА свободный) 1 анализ 360
10.5.35 Определение антител классов A, M, G (IGM, IGA, IGG) к лямблиям в крови 1 анализ 250
10.5.36 Определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica) в крови 1 анализ 270
10.5.37 Серологические исследования на вирусы респираторных инфекций (РПГА к кишечным диагностикумом-псевдотуберкулезный) 1 анализ 480
10.5.38 Серологические реакции на различные инфекции, вирусы (РПГА к кишечным диагностикумом-шигеллезный) 1 анализ 470
10.5.39 Определение антител к Toxocara canis 1 анализ 250
10.5.40 Исследование уровня криоглобулинов в сыворотке крови 1 анализ 90
10.5.42 Исследование минимального количества альбумина в моче (МАУ) (микроальбумин) 1 анализ 380
10.5.43 Определение антител к Brucella spp. 1 анализ 290
10.5.44 Исследование уровня метанефрина в моче 1 анализ 2 200
10.5.46 Определение антител к модифицированному цитруллинированному виментину (Anti-MCV) 1 анализ 680
10.5.47 Серологические реакции на различные инфекции, вирусы (реакция агглютинации на выявление антител к коклюшу и паракоклюшу) 1 анализ 480
10.5.48 Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови 1 анализ 400
10.5.51 Исследование уровня ракового эмбрионального антигена в крови (РЭА) 1 анализ 520
10.5.52 Исследование уровня антигена аденогенных раков СА 125 в крови 1 анализ 520
10.5.53 Исследование уровня а-фетопротеина в сыворотке крови 1 анализ 360
10.5.54 Исследование уровня антигена аденогенных раков СА 19-9 в крови 1 анализ 560
10.5.55 Определение антител к сальмонелле тифи (salmonella typhi) в крови 1 анализ 340
10.5.57 Исследование натрийуретического пептида 1 анализ 1 220
10.5.58 Исследование дигоксина 1 анализ 1 700
10.5.59 Исследование уровня хорионического гонадотропина в крови 1 анализ 300
10.5.60 Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови 1 анализ 820
10.5.61 Исследование уровня общего эстрадиола в крови 1 анализ 430
10.5.62 Исследование уровня прогестерона в крови 1 анализ 310
10.5.63 Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови 1 анализ 280
10.5.64 Исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови 1 анализ 280
10.5.65 Исследование уровня пролактина в крови 1 анализ 330
10.5.66 Исследование уровня общего тестостерона в крови 1 анализ 300
10.5.67 Исследование 1,25-ОН витамина Д в крови на автоматическом анализаторе 1 анализ 1 500
10.5.68 Исследование уровня антител к тиреоглобулину 1 анализ 420
10.5.69 Определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду 1 анализ 1 260
10.5.70 Определение антител к геликобактеру пилори (Helicobacter pylori) в крови 1 анализ 370
10.5.72 Исследование уровня тиреоглобулина в крови 1 анализ 350
10.5.73 Определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в иммуноферментном исследовании (ИФА) в сыворотке крови с кодом 1 анализ 180
10.5.74 Исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора I в крови 1 анализ 500
10.5.75.1 Определение антител к борелии Бургдорфера (Borrelia burgdorfery) в крови (IgM) 1 анализ 250
10.5.75.2 Определение антител к борелии Бургдорфера (Borrelia burgdorfery) в крови (IgG) 1 анализ 250
10.5.76.1 Определение антител к вирусу клещевого энцефалита в крови (IgM) 1 анализ 250
10.5.76.2 Определение антител к вирусу клещевого энцефалита в крови (IgG) 1 анализ 250
10.5.77 Исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови 1 анализ 360
10.5.78 Исследование антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови 1 анализ 1 450
10.5.79 Исследование уровня инсулина плазмы крови 1 анализ 460
10.5.80 Исследование уровня C-пептида в крови 1 анализ 500
10.5.81 Исследование уровня витамина В 12 в сыворотке крови 1 анализ 450
10.5.82 Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови 1 анализ 480
10.5.83 Определение антител классов G (IgG) к вирусу краснухи в крови 1 анализ 230
10.5.84 Определение антител классов M(IgM) к вирусу краснухи в крови 1 анализ 230
10.5.85 Исследование суммарных антител beta 2 к гликопротеину 1 анализ 720
10.5.86 Определение IgG-антител к ядерным антигенам NUCLEO-9 (dsDNA, нуклеосома, SS-A, SS-B, RNP, Sm, центромера B, Jo-1, Scl-70), иммуноблот 1 анализ 2 700
10.5.87 Определение IgG-антител к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов (ANCA-3) (PR3, MPO, GBM), иммуноблот 1 анализ 2 700
10.5.88 Фенотипирование антигенов системы резус ручным методом 1 анализ 170
10.5.90 Определение антиэритроцитарных антител 1 анализ 370
10.5.91 Определение титра антиэритроцитарных антител 1 анализ 370
10.5.92 Исследование уровня альдостерона в крови 1 анализ 840
10.5.93 Исследование уровня ренина в крови 1 анализ 1 100
10.5.94 Исследование уровня кальцитонина в крови 1 анализ 640
10.5.95 Исследование уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в крови 1 анализ 600
10.5.96 Исследование уровня beta — 2 микроглобулина 1 анализ 490
10.5.97 Определение антигена HBsAg Hepatitis В virus (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 620
10.5.98 Определение антител класса M, G к Hepatitis C virus (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 1 200
10.5.99 Определение антител класса IgM, IgG Human immunodeficiency virus HIV-1, Human immunodeficiency virus HIV 2 (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 990
10.5.100 Определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в иммуноферментном исследовании в сыворотке крови с кодом (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 840
10.5.101 Определение антител класса G (IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 670
10.5.102 Определение антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 1 570
10.5.103 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови (такролимус) (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 1 280
10.5.104 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови (сиролимус) (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 1 700
10.5.105 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови (циклоспорина А) (с применением анализатора ARCHITECT) 1 анализ 1 760
10.5.106 Определение предсуществующих HLA антител (серологический скрининг) 1 анализ 650
10.5.109 Реакция cross-match лимфоцитотоксическим тестом 1 анализ 1 010
10.5.110 Исследование уровня эритропоэтина крови 1 анализ 450
10.5.111 Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) 1 анализ 4 000
10.5.113 Определение интерлейкина 6 в сыворотке крови 1 анализ 1 000
10.5.115 Исследование уровня интерферона-гамма в крови 1 анализ 400
10.5.116 Исследование уровня вальпроевой кислоты 1 анализ 1 570
10.5.117 Определение иммуноглобулина класса G к SARS-CoV-2 1 анализ 370
10.5.118 Определение иммуноглобулина класса M к SARS-CoV-2 1 анализ 370
10.5.119 Определение антител к антигенам печени 1 анализ 2 900

Прайс-лист на лабораторные исследования | 1ДМЦ














































































































































































































































































































































































































































































































































































































Антикератиновые антитела (АКА) сыворотка 11 1650 9.0.A19.201
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела, IgG (ANCA), Combi 6 сыворотка 4 2300 9.0.D3.201
Антинуклеарные антитела, иммуноблот сыворотка 4 3590 9.0.D4.201
Антиретикулиновые антитела (APA) сыворотка 11 1350 9.0.A25.201
Антиспермальные антитела сыворотка 4 950 9.0.A8.201
Антитела к кардиолипину (суммарные) сыворотка 8 850 9.0.A46.201
Антитела к антигенам печени, иммуноблот сыворотка 4 2700 9.0.D2.201
Антитела к базальной мембране клубочка (anti -GMB) сыворотка 11 1650 9.0.A20.201
Антитела к бета-2-гликопротеину суммарные сыворотка 8 850 9.0.A18.201
Антитела к остовковым клеткам сыворотка 8 1370 9.0.A9.201
Антитела к гладким мышцам (ASMA) сыворотка 10 1350 9.0.A23.201
Антитела к глиадину, IgA сыворотка 8 850 9.0.A14.201
Антитела к глиадину, IgG сыворотка 8 850 9.0.A15.201
Антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD) сыворотка 10 1300 9.0.A49.201
Антитела к двуспиральной ДНК (нативной) (a-dsDNA) сыворотка 4 750 9.0.A1.201
Антитела к десмосомам кожи сыворотка 11 1400 9.0.A27.201
Антитела к дрожжам Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) при болезни Крона, IgA сыворотка 11 1190 9.0.A30.201
Антитела к дрожжам Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) при болезни Крона, IgG сыворотка 11 1190 9.0.A31.201
Антитела к инсулину (IAA) сыворотка 8 800 9.0.A10.201
Антитела к клеткам сосудистого эндотелия (HUVEC) сыворотка 11 1440 9.0.A22.201
Антитела к микросомальной фракции печени и почек (anti — LKM) сыворотка 8 1050 9.0.A5.201
Антитела к миокарду (антимиокардиальные антитела) сыворотка 11 1400 9.0.A29.201
Антитела к митохондриям (AMA) сыворотка 8 1100 9.0.A4.201
Антитела к односпиральной ДНК (a-ssDNА) сыворотка 8 910 9.0.A2.201
Антитела к С1q фактору комплемента сыворотка 11 1620 9.0.A21.201
Антитела к стероидпродуцирующим клеткам сыворотка 11 1270 9.0.A32.201
Антитела к тканевой трансглутаминазе, IgA сыворотка 8 920 9.0.A16.201
Антитела к тканевой трансглутаминазе, IgG сыворотка 8 920 9.0.A17.201
Антитела к тромбоцитам сыворотка 10 2100 9.0.A42.201
Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (ACCP, anti-CCP) сыворотка 2 1550 9.0.A11.201
Антитела к цитруллинированному виментину (анти-MCV) сыворотка 8 1620 9.0.A26.201
Антитела к экстрагируемому нуклеарному антигену (ENA-скрин) сыворотка 11 810 9.0.A34.201
Антинуклеарный фактор на клеточной линии HЕp-2 (АНФ) сыворотка 10 2120 9.0.A33.201
Антитела к эндомизию, IgA (AЭA) сыворотка 10 1190 9.0.A24.201
Антитела к эпидермальной базальной мембране сыворотка 11 2100 9.0.A28.201
Антитела к ядерным антигенам (ANA) сыворотка 4 750 9.0.A3.201
Антитела класса IgG к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте) сыворотка 4 850 9.0.A7.201
Антитела класса IgМ к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте) сыворотка 4 850 9.0.A6.201
Антитела суммарные к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте) сыворотка 4 890 9.0.D1.201
ЭЛИ-АФС-ХГЧ-Тест-6 (антитела к ХГЧ, бета-2-глико-протеину 1, Fc-Ig, ds-ДНК, коллагену, суммарные к фософлипидам) сыворотка 10 2500 9.0.D6.201
ЭЛИ-Висцеро-Тест-24 (антитела к 24 антигенам основных органов и систем человека) сыворотка 10 5960 9.0.D7.201
ЭЛИ-В-Тест-6 (антитела к ds-ДНК, бета- 2-глико-протеину 1, Fc-Ig, коллагену, интерферону- альфа, интерферону гамма) сыворотка 10 2250 9.0.D5.201
Антитела при полимиозите, иммуноблот (Mi-2, Ku, Pm-Scl100, Pm-Scl75, SPR, Ro-52, Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ) сыворотка 11 3750 9.0.D9.201
Развернутое серологическое обследование при полимиозите (АНФ на Hep-2 клетках, ENA-скрин, иммуноблот аутоантител при полимиозите) сыворотка 11 5900 9.0.D10.201
Антитела к миелину сыворотка 11 1100 8.0.A84.201
Антитела к скелетным мышцам (АСМ) сыворотка 11 1150 9.0.A80.201
Антитела к аквапорину -4 сыворотка 11 2500 9.0.A81.201
Антитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) сыворотка 12 3900 9.0.A82.201
Антитела к фосфатидилсерину-протромбину, суммарные (IgM, G) сыворотка 11 1200 9.0.A54.201
Антитела к аннексину V класса IgM сыворотка 14 1350 9.0.A53.201
Антитела к аннексину V класса IgG сыворотка 14 1350 9.0.A52.201
Антитела к париетальным клеткам желудка (АПЖК) сыворотка 10 850 9.0.A56.201
Определение антител к ф.Кастла — внутреннему фактору (АВФ) сыворотка 11 910 9.0.A57.201
Определение содержания подкласса IgG4 сыворотка 11 930 9.0.A62.201
Антитела к бокаловидным клеткам кишечника( БКК) сыворотка 10 1950 8.0.A81.201
Антитела к дезаминированным пептидам альфа-глиадина IgА (ААГ) сыворотка 12 1100 8.0.A82.201
Антитела к дезаминированным пептидам альфа-глиадина IgG (ААГ) сыворотка 12 1100 9.0.A83.201
Диагностика саркоидоза (активность ангиотензин-превращающего фермента — АПФ) сыворотка 11 1550 9.0.A51.201
Антитела к стероид-продуцирующим клеткам яичника (АСКП-Ovary) сыворотка 8 860 9.0.A50.201
Панель аллергенов смешанная (RIDA-screen) сыворотка 4 3750 17.35.D6.900
Панель аллергенов респираторная № 2: домашняя пыль (клещ Derm.pteronyssinus), домашняя пыль (клещ Derm.farinae), ольха, береза, лещина, дуб, смесь трав, рожь (пыльца), полынь, подорожник, кошка, лошадь, собака, морская свинка, хомячок, кролик, Penicillum notatum, Cladospor. herbarum, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata сыворотка 4 3200 17.35.D5.900
Панель аллергенов педиатрическая (RIDA-screen): домашняя пыль (клещ Derm.pteronyssinus), домашняя пыль (клещ Derm.farinae), береза, смесь трав, кошка, собака, Alternaria alternata, молоко, а-лактальбумин, b-лактоглобулин, казеин, яичный белок, яичный желток, бычий сывороточный альбумин, соевые бобы, морковь, картофель, пшеничная мука, лесной орех, арахис сыворотка 4 3500 17.35.D6.900
Панель аллергенов пищевая (RIDA-screen) №3 сыворотка 4 3750 17.35.D7.201
Панель I. Сезонная респираторная – сорные травы (IgE): Полынь горькая, Амброзия обыкновенная, Лебеда чечевицеобразная, Одуванчик, Полевица, Рыльца кукурузные сыворотка 8 2150 17.35.П1
Панель II. Сезонная респираторная – деревья (IgE): Береза, Дуб смешанный, Клен ясенелистный, Лещина обыкновенная, Ольха, Ясень сыворотка 8 2150 17.35.П2
Панель III. Бытовая (IgE): Домашняя пыль, Клещ-дерматофаг мучной, Клещ-дерматофаг перинный, Плесневый гриб (Chaetomium globosum), Плесневый гриб (Aspergillus fumigatus), Плесневый гриб (Alternaria tenius) сыворотка 8 2150 17.35.П3
Панель IV. Пищевая педиатрическая (IgE): Молоко коровье, Альфа-лактоальбумин, Бета-лактоглобулин, Казеин, Сыворотка молочная, Яйцо куриное сыворотка 8 2150 17.35.П4
Панель V. Пищевая общая (IgE): Мука пшеничная, Клейковина (глютеин), Индейка, Куриное мясо, Картофель, Морковь сыворотка 8 2150 17.35.П5
Определение специфических IgG4 к пищевым аллергенам (88 аллергенов и микстов аллергенов) сыворотка 4 12900 17.17.D1.201
Панель профессиональных аллергенов № 1 IgE перхоть лошади, перхоть коровы, перо гуся, перо курицы сыворотка 2 850 17.15.A10
Панель аллергенов деревьев № 1 сыворотка 2 850 17.15.A6
Панель аллергенов деревьев № 2 IgE (клен ясенелистный, тополь, вяз, дуб, пекан) сыворотка 2 850 17.19.A29
Панель аллергенов деревьев № 5 IgE (oльха, лещина обыкновенная, вяз, ива, тополь) сыворотка 2 850 17.19.A30
Панель аллергенов деревьев № 9 IgE (ольха, береза, лещина обыкновенная, дуб, ива) сыворотка 2 850 17.19.A31
Панель аллергенов животных № 1 IgE (эпителий кошки, перхоть лошади, перхоть коровы, перхоть собаки) сыворотка 2 850 17.15.A6
Панель аллергенов животных № 70 IgE (эпителий морской свинки, эпителий кролика, хомяк, крыса, мышь) сыворотка 2 850 17.15.A7
Панель аллергенов животных/перья птиц/ № 71 IgE (перо гуся, перо курицы, перо утки, перо индюка) сыворотка 2 850 17.15.A8
Панель аллергенов животных/перья птиц/ № 72 IgE (перо волнистого попугая, перо попугая, перо канарейки) сыворотка 2 850 17.15.A9
Панель аллергенов плесени № 1 IgE (penicillium notatum, cladosporium herbarum, aspergillus fumigatus, candida albicans, alternaria tenuis) сыворотка 2 850 17.21.A42
Панель аллергенов пыли № 1 IgE (домашняя пыль (Greer), клещ-дерматофаг перинный, клещ-дерматофаг мучной, таракан) сыворотка 2 850 17.21.A43
Панель аллергенов сорных растений и цветов № 1 (амброзия обыкновенная, полынь обыкновенная, подорожник, марь белая, зольник/cолянка, поташник) сыворотка 2 850 17.33.A16.201
Панель аллергенов сорных растений и цветов № 3 (полынь обыкновенная, подорожник, марь белая, золотарник, крапива двудомная) сыворотка 2 850 17.33.A17.201
Панель аллергенов сорных растений и цветов № 5 (амброзия обыкновенная, полынь обыкновенная, золотарник, нивяник, одуванчик лекарственный) сыворотка 2 850 17.33.A18.201
Комплекс аллергенов деревьев (ива, тополь, ольха, береза, лещина) сыворотка 2 2200 17.19.h2
Комплекс аллергенов трав (амброзия обыкновенная, марь белая, полынь обыкновенная, одуванчик, подорожник) сыворотка 2 2200 17.20.h2
Панель аллергенов трав № 1 IgE (ежа сборная, овсяница луговая, рожь многолетняя, тимофеевка, мятлик луговой) сыворотка 2 850 17.20.A31
Панель аллергенов трав № 3 IgE (колосок душистый, рожь многолетняя, тимофеевка, рожь культивированная, бухарник шерстистый) сыворотка 2 850 17.20.A32
Панель ингаляционных аллергенов № 1 IgE (ежасборная, тимофеевка, японский кедр, амброзия обыкновенная, полынь обыкновенная) сыворотка 2 850 17.21.A35
Панель ингаляционных аллергенов № 2 IgE (тимофеевка, плесневый гриб (Alternaria tenuis), береза, полынь обыкновенная) сыворотка 2 850 17.21.A36
Панель ингаляционных аллергенов № 3 IgE (клещ — дерматофаг перинный, эпителий кошки, эпителий собаки, плесневый гриб (Aspergillus fumigatus)) сыворотка 2 850 17.21.A37
Панель ингаляционных аллергенов № 6 IgE (плесневый гриб (Cladosporium herbarum), тимофеевка, плесневый гриб (Alternaria tenuis), береза, полынь обыкновенная) сыворотка 2 850 17.21.A38
Панель ингаляционных аллергенов № 7 IgE (эпителий кошки, клещ-дерматофаг перинный, перхоть лошади, перхоть собаки, эпителий кролика) сыворотка 2 850 17.21.A39
Панель ингаляционных аллергенов № 8 IgE (эпителий кошки, клещ-дерматофаг перинный, береза, перхоть собаки, полынь обыкновенная, тимофеевка, рожь культивированная, плесневый гриб (Cladosporum herbarum)) сыворотка 2 850 17.21.A40
Панель ингаляционных аллергенов № 9 IgE (эпителий кошки, перхоть собаки, овсяница луговая, плесневый гриб (Alternaria tenuis), подорожник) сыворотка 2 850 17.21.A41
Панель клещевых аллергенов № 1 IgE (клещ-дерматофаг перинный, клещ-дерматофаг мучной, dermatophagoides microceras, lepidoglyphus destructor, tyrophagus putrescentiae, glycyphagus domesticus, euroglyphus maynei, blomia tropicalis) сыворотка 2 850 17.21.A44
Местные анестетики № 1 Артикаин/Скандонест, IgE сыворотка 4 1100 17.34.D2.201
Местные анестетики № 2 Новокаин/Лидокаин, IgE сыворотка 4 1100 17.34.D3.201
Панель пищевых аллергенов № 1 (арахис, миндаль, фундук, кокос, бразильский орех) сыворотка 2 820 17.33.A19.201
Панель пищевых аллергенов № 13 (зеленый горошек, белые бобы, морковь, картофель) сыворотка 2 820 17.33.A25.201
Панель пищевых аллергенов № 15 (апельсин, банан, яблоко, персик) сыворотка 2 820 17.33.A26.201
Панель пищевых аллергенов № 2 (треска, тунец, креветки, лосось, мидии) сыворотка 2 820 17.33.A20.201
Панель пищевых аллергенов № 24 (фундук, креветки, киви, банан) сыворотка 2 820 17.33.A27.201
Панель пищевых аллергенов № 25 (семена кунжута, пекарские дрожжи, чеснок, сельдерей) сыворотка 2 820 17.33.A28.201
Панель пищевых аллергенов № 26 (яичный белок, молоко, арахис,горчица) сыворотка 2 820 17.33.A29.201
Панель пищевых аллергенов № 3 (пшеничная мука, овсяная мука, кукурузная мука, семена кунжута, гречневая мука) сыворотка 2 820 17.33.A21.201
Панель пищевых аллергенов № 5 (яичный белок, молоко, треска, пшеничная мука, арахис, соевые бобы) сыворотка 2 820 17.33.A22.201
Панель пищевых аллергенов № 50 (киви, манго, бананы, ананас) сыворотка 2 820 17.33.A32.201
Панель пищевых аллергенов № 51 (помидор, картофель, морковь, чеснок, горчица) сыворотка 2 820 17.33.A33.201
Панель пищевых аллергенов № 6 (рис, семена кунжута, пшеничная мука, гречневая мука, соевые бобы) сыворотка 2 820 17.33.A23.201
Панель пищевых аллергенов № 7 (яичный белок, рис, коровье молоко, aрахис, пшеничная мука, соевые бобы) сыворотка 2 820 17.33.A24.201
Панель пищевых аллергенов № 73 (свинина, куриное мясо, говядина, баранина) сыворотка 2 820 17.33.A34.201
Специфические антитела класса IgE к индивидуальным аллергенам (1 вещество) сыворотка 2 470 17.01.A.201
Специфические антитела класса IgG к индивидуальным аллергенам (1 вещество) сыворотка 2 470 17.18.A.201
Список доступных к исследованию аллергенов:
Абрикос Авокадо
Акация (Acacia species) Альфа-лактоальбумин
Амброзия обыкновенная (Ambrosia elatior) Амброзия смешанная (Ambrosia elatior)
Амоксициллин Ампициллин
Ананас Апельсин
Арахис Аскарида
Баклажан Банан
Баранина Белок яичный
Береза (Betula alba) Бета-лактоглобулин
Бобы соевые Бук (Fagus grandifolia)
Бухарник шерстистый (Holcus lanatus) Ваниль
Виноград Вишня
Вяз (Ulmus spp) Говядина
Голубь (помет) Горошек зеленый
Горчица Граб обыкновенный(Carpinus betulus)
Гребешок Грейпфрут
Грецкий орех Грибы
Грибы рода кандида (Candida albicans) Груша
Гусь (перо) Домашняя пыль
Дрожжи пекарские Дрожжи пивные
Дуб белый (Quercus alba) Дуб смешанный (Querans rubra, alba, valentina)
Дыня Ежа сборная (Dactylis glomerata)
Желток яичный Ива (Salix nigra)
Имбирь Индейка
Инжир Инсулин бычий
Инсулин свиной Манго
Марь белая (Chenofodium album) Масло подсолнечное
Мидия Миндаль
Молоко кипяченое Молоко коровье
Моль (сем. Tineidae) Морковь
Морская свинка (эпителий) Мука гречневая
Мука кукурузная Мука овсяная
Мука пшеничная Мука ржаная
Мука ячменная Муравей рыжий (Solenopsis invicta)
Мышь Мята
Мятлик луговой (Poa pratensis) Нут (турецкий горох)
Овальбумин Овес культивированный (Avena sativa)
Овомукоид Овсянница луговая (Festuca elatior)
Овца (эпителий) Огурец
Одуванчик (Taraxacum officinale) Ольха (Alnus urcana)
Орех грецкий (Juglans regia) Пенициллин G
Пенициллин V Перец зеленый
Перец красный (паприка) Перец черный
Персик Петрушка
Платан (Platanus acerifolia) Плесневый гриб Alternaria tenuis
Плесневый гриб Aspergillus fumigatus Плесневый гриб Chaetomium globosum (Chaetomium globosum)
Подорожник (Plantago lanceolata) Полевица (Agrostis alba)
Полынь горькая (Artemisia absinthum) Полынь обыкновенная (Artemisia vulgaris)
Попугай (перо) Попугай волнистый (перо)
Яблоко Ягоды рода брусничные (черника, голубика, брусника)
Яд осиный (род Polistes) Яд осиный (род Vespula)
Яд пчелы (Apis mellifera) Яйцо куриное
Ясень (Fraxinus excelsior)
Специфические антитела класса IgE к индивидуальным аллергенам методом ImmunoCAP (1 вещество) сыворотка 7 770 17.01.A.201.001
Специфические антитела класса IgG к индивидуальным аллергенам методом ImmunoCAP (1 вещество) сыворотка 7 770 17.18.A.201.001
Список доступных к исследованию аллергенов:
Апельсин, f33 Цветная капуста, f291
Арахис, f13 Яблоко, f49
Глютен (клейковина), f79 Яичный белок, f1
Говядина, f27 Яичный желток, f75
Гречиха, гречичная мука, f11 Яйцо, f245
Дрожжи пекарские, f45 Кошка,эпителий и перхоть, e1
Индейка, мясо, f284 Курица, перья, e85
Какао, f93 Собака, перхоть, e5
Картофель, f35 Береза бородавчатая, t3
Клубника, f44 Ива белая, t12
Козье молоко, f300 Лещина обыкновенная, t4
Кофе, зерна, f221 Липа, t208
Курица, мясо, f83 Ольха серая, t2
Лимон, f208 Тополь, t14
Лосось, f41 Амброзия высокая, w1
Мед, f247 Ежа сборная, g3
Молоко кипяченое, f231 Лисохвост луговой, g16
Молоко, f2 Мятлик луговой, g8
Морковь, f31 Овсяница луговая, g4
Овес, овсяная мука, f7 Одуванчик, w8
Пшеница, f4 Полынь, w6
Рис, f9 Ромашка, w206
Рожь, ржаная мука, f5 Тимофеевка луговая, g6
Свинина, f26 Домашняя пыль (Greer), h2
Соя, f14 Домашняя пыль (Holister), h3
Томаты, f25 Клещ домашней пыли D. pteronyssinus, d1
Треска, f3 Клещ домашней пыли D.farinae, d2
Тыква, f225 Форель, f204
Альфа-лактальбумин, аллергокомпонент, f76 nBos d4 сыворотка 7 1550 17.36.A4.201
Бета-лактоглобулин, аллергокомпонент, f77 nBos d5 сыворотка 7 1550 17.36.A5.201
Казеин, коровье молоко, аллергокомпонент nBos d8, f78 сыворотка 7 1550 17.36.A2.201
Овальбумин яйца, аллергокомпонент, f232 nGal d2 сыворотка 7 1550 17.36.A6.201
Овомукоид яйца, аллергокомпонент nGal d1, f233 сыворотка 7 1550 17.36.A1.201
Лизоцим яйца, аллергокомпонент, k208 nGal d4 сыворотка 7 1550 17.36.A3.201
Соя (G. max), аллергокомпонент, f353 rGly m4PR-10 8
Бычий сывороточный альбумин, аллергокомпонент, e204 nBos d6 (bsa) сыворотка 7 1550 17.37.A2.201
Кошка, аллергокомпонент, e94 rFel d1 сыворотка 7 1550 17.37.A1.201
Собака, аллергокомпонент, e101 rCan f1 сыворотка 8 1550 17.37.A3
Собака, аллергокомпонент, e102 rCan f2 сыворотка 8 1550 17.37.A4
Береза, аллергокомпонент, t215 rBet v1 PR-10 сыворотка 7 1550 17.38.A1.201
Береза, аллергокомпонент, t221 rBet v2, rBet v4 сыворотка 7 1550 17.38.A2.201
Амброзия, аллергокомпонент, w230 nAmb a1 сыворотка 7 1550 17.39.A1.201
Полынь, аллергокомпонент, w231 nArt v1 сыворотка 7 1550 17.39.A4.201
Тимофеевка луговая, аллергокомпонент, g213 rPhl p1, rPhl p5b сыворотка 7 1550 17.39.A2.201
Тимофеевка луговая, аллергокомпонент, g214 rPhl p7, rPhl p12 сыворотка 7 1550 17.39.A3.201
Аллергочип, ImmunoCAP ISAC, 112 компонентов сыворотка 7 27500 17.29.A48
Фадиатоп детский (сбалансированная смесь ингаляционных и пищевых аллергенов для скрининга атопии для детей до 4 лет) сыворотка 7 2500 17.30.A43
Фадиатоп (сбалансированная смесь ингаляционных аллергенов для скрининга атопии для детей старше 4 лет и взрослых) сыворотка 7 2300 17.30.A44
Панель аллергенов животных, еx73 сыворотка 7 480 17.27.A49
Панель аллергенов животных, эпителий, ex1 (кошка, перхоть (e1), Собака, перхоть (e5), лошадь, перхоть (e3), корова, перхоть (e4)) сыворотка 8 1100 17.27.A44
Панель аллергенов животных, ex2 (кошка, перхоть (e1), собака, перхоть (e5), морская свинка, эпителий (e6), крыса (e87), мышь (e88)) сыворотка 8 1100 17.27.A51
Панель аллергенов сорных трав, wx3 (полынь (w6), подорожник ланцетовидный (w9), марь (w10), золотарник (w12), крапива двудомная (w20)) сыворотка 8 1100 17.27.A52
Панель аллергенов к смеси пыльцы деревьев, tx9 сыворотка 7 950 17.27.A45
Панель аллергенов к смеси пыльцы злаковых трав, gx1 сыворотка 7 950 17.27.A46
Панель бытовых аллергенов, hx2 сыворотка 7 950 17.27.A47
Панель аллергенов плесени, mx1 сыворотка 7 480 17.27.A50
Компонентная диагностика аллергии на молоко сыворотка 7 1950 17.29.H5
Аллергологическое обследование перед вакцинацией сыворотка 9 4900 17.29.h4
Аллергологическое обследование при экземе сыворотка 7 5900 17.29.h5
Аллергокомплекс при экземе-2 (Кошка,эпителий и перхоть, e1, Собака, перхоть, e5, Клещ домашней пыли,d1, Яичный желток, f75, Яичный белок, f1, Молоко, f2, Пшеница, f4, Соя, f14, Треска, f3, Какао, f93) сыворотка 7 6200 17.29.H6
Аллергокомплекс при астме/рините дети (Кошка,эпителий и перхоть, e1, Собака, перхоть, e5, Клещ домашней пыли,d1, Тимофеевка луговая, g6, Береза бородавчатая, t3, Полынь, w6, Арахис, f13, Яичный белок, f1, Молоко, f2) сыворотка 7 5500 17.29.H7
Аллергокомплекс при астме/рините взрослые (Кошка,эпителий и перхоть, e1, Собака, перхоть, e5, Клещ домашней пыли,d1, Тимофеевка луговая, g6, Береза бородавчатая, t3, Полынь, w6, Курица, перья, e85, Тополь, t14) сыворотка 7 5500 17.29.H8
Alternaria alternata, аллергокомпонент, m229 rAlt a1 сыворотка 8 1550 17.71.A1
Тяжелые металлы в крови
Комплексный анализ крови на наличие тяжёлых металлов и микроэлементов 23 показателя (Li, B, Na, Mg, Al, Si, K, Ca, Ti, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Se, Mo, Cd, Sb, Hg, Pb) сыворотка 11 2950 50.0.h253
Алюминий в крови, спектрометрия (Al) сыворотка 11 650 23.1.A11
Бор в крови, спектрометрия (B) сыворотка 11 650 23.1.A10
Кадмий в крови, спектрометрия (Cd) сыворотка 11 650 23.1.A21
Кобальт в крови, спектрометрия (Co) сыворотка 11 650 23.1.A16
Кремний в крови, спектрометрия (Si) сыворотка 11 650 23.1.A12
Литий в крови, спектрометрия (Li) сыворотка 11 650 23.1.A9
Марганец в крови, спектрометрия (Mn) сыворотка 11 650 23.1.A15
Молибден в крови, спектрометрия (Mo) сыворотка 11 650 23.1.A20
Мышьяк в крови, спектрометрия (As) сыворотка 11 650 23.1.A18
Никель в крови, спектрометрия (Ni) сыворотка 11 650 23.1.A17
Ртуть в крови, спектрометрия (Hg) сыворотка 11 650 23.1.A23
Свинец в крови, спектрометрия (Pb) сыворотка 11 650 23.1.A24
Селен в крови, спектрометрия (Se) сыворотка 11 650 23.1.A19
Сурьма в крови, спектрометрия (Sb) сыворотка 11 650 23.1.A22
Титан в крови, спектрометрия (Ti) сыворотка 11 650 23.1.A13
Хром в крови, спектрометрия (Cr) сыворотка 11 650 23.1.A14
Тяжелые металлы в моче
Комплексный анализ мочи на наличие тяжёлых металлов и микроэлементов 23 показателя (Li, B, Na, Mg, Al, Si, K, Ca, Ti, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Se, Mo, Cd, Sb, Hg, Pb) суточная моча 10 2950 50.0.h254
Алюминий в моче, спектрометрия (Al) суточная моча 10 650 23.3.A11
Бор в моче, спектрометрия (B) суточная моча 10 650 23.3.A10
Железо в моче, спектрометрия (Fe) суточная моча 10 650 23.3.A4
Кадмий в моче, спектрометрия (Cd) суточная моча 10 650 23.3.A21
Кобальт в моче, спектрометрия (Co) суточная моча 10 650 23.3.A16
Кремний в моче, спектрометрия (Si) суточная моча 10 650 23.3.A12
Литий в моче, спектрометрия (Li) суточная моча 10 650 23.3.A9
Марганец в моче,спектрометрия (Mn) суточная моча 10 650 23.3.A15
Медь, суточная экскреция, (Cu) суточная моча 10 650 23.3.A8
Молибден в моче, спектрометрия (Mo) суточная моча 10 650 23.3.A20
Мышьяк в моче, спектрометрия (As) суточная моча 10 650 23.3.A18
Никель в моче, спектрометрия (Ni) суточная моча 10 650 23.3.A17
Ртуть в моче, спектрометрия (Hg) суточная моча 10 650 23.3.A23
Свинец в моче, спектрометрия (Pb) суточная моча 10 650 23.3.A24
Селен в моче, спектрометрия (Se) суточная моча 10 650 23.3.A19
Сурьма в моче, спектрометрия (Sb) суточная моча 10 650 23.3.A22
Титан в моче, спектрометрия (Ti) суточная моча 10 650 23.3.A13
Хром в моче, спектрометрия (Cr) суточная моча 10 650 23.3.A14
Цинк в моче, спектрометрия (Zn) суточная моча 10 650 23.3.A7
Тяжелые металлы в волосах
Комплексный анализ волос на наличие тяжёлых металлов и микроэлементов. 23 показателя (Li, B, Na, Mg, Al, Si, K, Ca, Ti, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Se, Mo, Cd, Sb, Hg, Pb) волосы 10 2950 50.0.h255
Литий в волосах, спектрометрия (Li) волосы 10 650 23.2.A9
Бор в волосах, спектрометрия (B) волосы 10 650 23.2.A10
Натрий в волосах, спектрометрия (Na) волосы 10 650 23.2.A1
Магний в волосах, спектрометрия (Mg) волосы 10 650 23.2.A5
Алюминий в волосах, спектрометрия (Al) волосы 10 650 23.2.A11
Кремний в волосах, спектрометрия (Si) волосы 10 650 23.2.A12
Калий в волосах, спектрометрия (K) волосы 10 650 23.2.A2
Кальций в волосах, спектрометрия (Ca) волосы 10 650 23.2.A3
Титан в волосах, спектрометрия (Ti) волосы 10 650 23.2.A13
Хром в волосах, спектрометрия (Cr) волосы 10 650 23.2.A14
Марганец в волосах, спектрометрия (Mn) волосы 10 650 23.2.A15
Железо в волосах, спектрометрия (Fe) волосы 10 650 23.2.A4
Кобальт в волосах, спектрометрия (Co) волосы 10 650 23.2.A16
Никель в волосах, спектрометрия (Ni) волосы 10 650 23.2.A17
Медь в волосах, спектрометрия (Cu) волосы 10 650 23.2.A8
Цинк в волосах, спектрометрия (Zn) волосы 10 650 23.2.A7
Мышьяк в волосах, спектрометрия (As) волосы 10 650 23.2.A18
Селен в волосах, спектрометрия (Se) волосы 10 650 23.2.A19
Молибден в волосах, спектрометрия (Mo) волосы 10 650 23.2.A20
Кадмий в волосах, спектрометрия (Cd) волосы 10 650 23.2.A21
Сурьма в волосах, спектрометрия (Sb) волосы 10 650 23.2.A22
Ртуть в волосах, спектрометрия (Hg) волосы 10 650 23.2.A23
Свинец в волосах, спектрометрия (Pb) волосы 10 650 23.2.A24
Витамины, жирные кислоты, аминокислоты
Витамин A (ретинол) сыворотка 8 1700 4.9.A1.201
Витамин B1 (тиамин) кровь с 3ЭДТА 8 1700 4.9.A2.202
Витамин B5 (пантотеновая кислота) кровь с 3ЭДТА 8 1700 4.9.A3.202
Витамин B6 (пиридоксин) кровь с 3ЭДТА 8 1700 4.9.A4.202
Витамин B9 (фолиевая кислота) сыворотка 2 710 4.9.A5.201
Витамин B12 (цианкобаламин) сыворотка 2 710 4.9.A6.201
Витамин C (аскорбиновая кислота) кровь с гепарином 8 1700 4.9.A7.204
Витамин D — 25-ОН, суммарный (кальциферол) сыворотка 2 1750 4.9.A8.201
Витамин E (токоферол) сыворотка 8 1700 4.9.A9.201
Витамин K (филлохинон) сыворотка 8 1700 4.9.A10.201
Водорастворимые витамины (B1, B5, B6, В9, В12, С) кровь + сыворотка 8 6150 4.9.h3.808
Жирорастворимые витамины (A, D, E, K) сыворотка 8 6150 4.9.h2.201
Комплексная оценка оксидативного стресса (коэнзим Q10, витамин Е, витамин С, бета-каротин, глутатион, малоновый диальдегид, 8-ОН-дезоксигуанозин) кровь + сыворотка 12 14750 4.9.D6.201
Комплексный анализ крови на аминокислоты (12 показателей — аланин, аргинин, аспарагиновая кислота , цитруллин, глутаминовая кислота, глицин, метионин, орнитин, фенилаланин, тирозин, валин, лейцин / изолейцин) кровь с ЭДТА 8 4950 4.10.D1.202
Комплексный анализ крови на витамины (A, D, E, K, C, B1, B5, B6, В9, B12) кровь + сыворотка 8 12300 4.9.h4.808
Комплексный анализ крови на ненасыщенные жирные кислоты семейства Омега-6 (линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота) кровь с 3ЭДТА 12 3750 4.9.D2.202
Ненасыщенные жирные кислоты семейства Омега-3 (эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота) кровь + сыворотка 10 3900 4.9.D1.808
Определение Омега-3 индекса (оценка риска внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний) кровь с 3ЭДТА 10 3750 4.9.A8.202
Аденовирус
Антитела к Аденовирусу (Adenoviridae), IgA сыворотка 8 850 11.51.A1.201
Антитела к Аденовирусу (Adenoviridae), IgG сыворотка 8 850 11.51.A2.201
Антитела к Аденовирусу (Adenoviridae), IgM сыворотка 8 850 11.51.A3.201
Амебиаз
Антитела к амебе дизентерийной (Entamoeba histolytica), IgG сыворотка 8 650 11.41.A1.201
Аспергилез
Антитела к грибам аспергиллам (Aspergillus fumigatus), IgG сыворотка 8 570 11.47.A2.201
Боррелиоз
Антитела к боррелиям ( Borrelia burgdorferi) , IgM сыворотка 3 550 11.24.A1.201
Антитела к боррелиям ( Borrelia burgdorferi ), IgG сыворотка 3 550 11.24.A2.201
Антитела к боррелиям, IgM (иммуноблот) сыворотка 8 1750 11.24.D1.201
Антитела к боррелиям, IgG (иммуноблот) сыворотка 8 1750 11.24.D2.201
Бруцеллез
Антитела к бруцелле ( Brucella), IgА сыворотка 2 610 11.39.A1.201
Антитела к бруцелле ( Brucella ), IgG сыворотка 2 610 11.39.A2.201
Брюшной тиф
Антитела к Vi-aнтигену вобудителя брюшного тифа (Salmonella typhi) сыворотка 2 570 11.37.A1.201
Варицелла-Зостер вирус
Антитела к вирусу Варицелла-Зостер (Varicella-Zoster) IgM сыворотка 3 600 11.49.A1.201
Антитела к вирусу Варицелла-Зостер (Varicella-Zoster) IgА сыворотка 3 600 11.49.A2.201
Антитела к вирусу Варицелла-Зостер (Varicella-Zoster) IgG сыворотка 3 600 11.49.A3.201
ВИЧ-инфекция
ВИЧ (антитела и антигены) сыворотка 2 370 11.7.A1.201
Гельминтозы
Антитела к описторхисам (Opisthorchis felineus), IgG сыворотка 3 570 11.20.A1.201
Антитела к описторхисам (Opisthorchis felineus), IgМ сыворотка 3 590 11.20.A10.201
Антитела к эхинококкам (Echinococcus granulosus), IgG сыворотка 3 490 11.20.A2.201
Антитела к токсокарам (Toxocara canis), IgG сыворотка 3 590 11.20.A3.201
Антитела к трихинеллам (Trichinella spiralis), IgG сыворотка 3 510 11.20.A4.201
Антитела к шистосомам (Schistosoma mansoni), IgG сыворотка 8 630 11.20.A5.201
Антитела к угрицам кишечным (Strongyloides stercoralis), IgG сыворотка 8 630 11.20.A6.201
Антитела к цистицеркам свиного цепня (Taenia solium), IgG сыворотка 8 630 11.20.A7.201
Антитела к печеночным сосальщикам (Fasciola hepatica), IgG сыворотка 8 630 11.20.A8.201
Антитела к аскаридам (Ascaris lumbricoides), IgG сыворотка 3 550 11.20.A12.201
Гепатиты
Антитела к вирусу гепатита А, IgM ( Anti-HAV IgM ) сыворотка 2 390 11.1.A1.201
Антитела к вирусу гепатита А, IgG ( Anti-HAV IgG ) сыворотка 2 390 11.1.A2.201
Поверхностный антиген вируса гепатита В ( HBsAg, Австралийский антиген ) сыворотка 2 350 11.2.A1.201
Поверхностный антиген вируса гепатита В (австралийский антиген, HbsAg), количественно сыворотка 2 1700 11.2.A7.201
Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В ( Anti-HBs ) сыворотка 2 350 11.2.A2.201
Антитела к ядерному (cor) антигену вируса гепатита В, суммарные ( Anti-HBc ) сыворотка 2 360 11.2.A3.201
Антитела к ядерному (cor) антигену вируса гепатита В, IgM ( Anti-HBc IgM ) сыворотка 2 390 11.2.A4.201
Антиген HBе вируса гепатита В ( HBеAg ) сыворотка 2 390 11.2.A5.201
Антитела к HBе-антигену вируса гепатита B суммарные ( Anti-HBе ) сыворотка 2 400 11.2.A6.201
Антитела к вирусу гепатита С, суммарные ( Anti-HCV ) сыворотка 2 450 11.3.A3
Антитела к вирусу гепатита C, IgM ( Anti-HCV IgM ) сыворотка 3 290 11.3.A2.201
Антитела к вирусу гепатита D, суммарные сыворотка 5 380 11.4.A1.201
Антитела к вирусу гепатита D, IgM сыворотка 10 380 11.4.A2.201
Антитела к вирусу гепатита E, IgG сыворотка 5 530 11.5.A1.201
Антитела к вирусу гепатита E, IgM (Anti-HEV IgM) сыворотка 3 590 11.5.A2.201
Герпетическая инфекция
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I,II типов, IgM сыворотка 3 410 11.8.A1.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I,II типов, IgА сыворотка 3 510 11.8.A9.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I,II типов, IgG сыворотка 2 410 11.8.A2.201
Авидность IgG к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I,II типа (включает определение антител к вирусу простого герпеса I,II типов, IgG) сыворотка 4 750 50.0.H75.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I,II типов, IgM (иммуноблот) сыворотка 8 3100 11.8.D1.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I,II типов, IgG (иммуноблот) сыворотка 8 3100 11.8.D2.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I типа, IgM сыворотка 3 390 11.8.A4.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) I типа, IgG сыворотка 3 390 11.8.A5.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) II типа, IgM сыворотка 3 390 11.8.A6.201
Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simlex virus, ВПГ) II типа, IgG сыворотка 3 390 11.8.A7.201
Антитела к вирусу герпеса 6 типа (Human herpes virus, HHV), IgG сыворотка 3 390 11.8.A8.201
Дифтерия и столбняк
Антитела к возбудителю дифтерии (Corynebacterium diphtheriae) сыворотка 3 540 11.28.A1.201
Антитела к возбудителю столбняка (Clostridium tetani) сыворотка 3 450 11.28.A2.201
Иерсиниоз (псевдотуберкулез)
Антитела к иерсиниям (Yersinia enterocolitica) IgA+ IgG сыворотка 5 720 11.32.D1.201
Кандидоз
Антитела к кандиде (Candida albicans), IgA сыворотка 3 590 11.21.A1.201
Антитела к кандиде (Candida albicans), IgG сыворотка 3 590 11.21.A2.201
Антитела к кандиде (Candida albicans), IgM сыворотка 3 590 11.21.A3.201
Клещевой энцефалит
Антитела к вирусу клещевого энцефалита, IgM сыворотка 4 550 11.40.A1.201
Антитела к вирусу клещевого энцефалита, IgG сыворотка 4 550 11.40.A2.201
Коклюш и паракоклюш
Антитела к коклюшному токсину IgА сыворотка 3 550 11.33.A1.201
Антитела к коклюшному токсину IgG сыворотка 3 550 11.33.A2.201
Антитела к возбудителям коклюша и паракоклюша (Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis), суммарные сыворотка 3 750 11.33.D1.201
Коксаки вирус
Антитела к вирусу Коксаки, IgM сыворотка 8 810 11.46.A1.201
Коронавирус
Антитела IgA к коронавирусу SARS-CoV-2 сыворотка 4 3000 11.57.A1
Антитела IgG к коронавирусу SARS-CoV-2 сыворотка 4 3000 11.57.A2
Антитела IgM/IgG к коронавирусу SARS-CoV-2 (ИХГА) сыворотка 3 2200 11.57.D1
Обнаружение антител IgG к коронавирусу SARS-CoV-2 сыворотка 4 1200 11.57.A4
Антитела IgM к коронавирусу SARS-CoV-2 сыворотка 4 1200 11.57.A5
Антитела к коронавирусу SARS-CoV-2, IgG сыворотка 3 1500 11.57.A10
Антитела к коронавирусу SARS-Cov2, белок S, IgM (Abbott, США) сыворотка 1 900 11.57.A13
Антитела IgG к RBD домену S 1 белка коронавируса SARS-Cov2 (Abbott, США), колич. сыворотка 1 900 11.57.A14
Корь
Антитела к вирусу кори, IgG сыворотка 5 470 11.12.A2.201
Краснуха
Антитела к вирусу краснухи, IgM сыворотка 2 450 11.11.A1.201
Антитела к вирусу краснухи, IgG сыворотка 2 450 11.11.A2.201
Авидность IgG к вирусу краснухи (включает определение антител к вирусу краснухи, IgG) сыворотка 4 650 50.0.H77.201
Антитела к вирусу краснухи, IgG (иммуноблот) сыворотка 8 3400 11.11.D1.201
Легионеллез
Антитела к легионеллам ( Legionella pneumophila), суммарные сыворотка 8 650 11.25.A1.201
Лейшманиоз
Антитела к лейшмании (Leishmania infantum), суммарные сыворотка 8 690 11.30.A1.201
Лямблиоз
Антитела к лямблиям ( Lamblia intestinalis ), суммарные сыворотка 3 470 11.22.A1.201
Антитела к лямблиям ( Lamblia intestinalis) , IgM сыворотка 3 450 11.22.A2.201
Менингококковая инфекция
Антитела к менингококку (Neisseria meningitidis) сыворотка 8 970 11.34.A1.201
Микоплазмоз
Антитела к микоплазме (Mycoplasma hominis), IgА сыворотка 3 410 11.16.A1.201
Антитела к микоплазме (Mycoplasma hominis), IgG сыворотка 3 410 11.16.A3.201
Антитела к микоплазме (Mycoplasma pneumoniae), IgА сыворотка 3 430 11.16.A4.201
Антитела к микоплазме (Mycoplasma pneumoniae), IgM сыворотка 3 430 11.16.A6.201
Антитела к микоплазме (Mycoplasma pneumoniae), IgG сыворотка 3 430 11.16.A5.201
Парвовирус (инфекционная эритема)
Антитела к парвовирусу (Parvovirus) B19, IgG сыворотка 8 650 11.26.A1.201
Антитела к парвовирусу (Parvovirus) B19, IgM сыворотка 8 650 11.26.A2.201
Пневмоцистоз
Антитела к пневмоцисте (Pneumocystis carinii), IgМ сыворотка 13 810 11.44.A1.201
Антитела к пневмоцисте (Pneumocуstis carinii), IgG сыворотка 13 810 11.44.A2.201
Сальмонеллез
Антитела к сальмонеллам ( Salmonela) A, B, C1, C2, D, E сыворотка 2 790 11.36.A1.201
Сифилис
Микрореакция на сифилис качественно (RPR) сыворотка 2 250 11.6.A1.201
Микрореакция на сифилис полуколичественно (RPR) сыворотка 2 250 11.6.A6.201
Реакция пассивной гемагглютинации на сифилис (РПГА) качественно сыворотка 2 340 11.6.A2.201
Реакция пассивной гемагглютинации на сифилис (РПГА) полуколичественно сыворотка 2 350 11.6.A3.201
Антитела к бледной трепонеме (Treponema pallidum), суммарные сыворотка 2 340 11.6.A4.201
Антитела к бледной трепонеме (Treponema pallidum ), IgM сыворотка 2 350 11.6.A5.201
Антитела к бледной трепонеме, IgG сыворотка 2 390 11.6.A8.201
Антитела к антигенам Т-лимфотропных вирусов ( HTLV) 1 и 2 типов сыворотка 15 950 11.38.A1.201
Токсоплазмоз
Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgM сыворотка 2 370 11.19.A1.201
Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgА сыворотка 3 550 11.19.A4.201
Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgG сыворотка 2 370 11.19.A2.201
Авидность IgG к токсоплазме (Toxoplasma gondii) (включает определение антител к токсоплазме, IgG) сыворотка 4 650 50.0.H78.201
Трихомониаз
Антитела к трихомонаде (Trichomonas vaginalis), IgG. сыворотка 3 530 11.18.A1.201
Туберкулез
Антитела к микобактериям туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), суммарные сыворотка 4 750 11.23.A1.201
Уреаплазмоз
Антитела к уреаплазме (Ureaplasma urealyticum), IgА сыворотка 3 410 11.17.A1.201
Антитела к уреаплазме (Ureaplasma urealyticum), IgG сыворотка 3 410 11.17.A3.201
Хеликобактериоз
Антитела к хеликобактеру ( Helicobacter pylori), IgA сыворотка 8 590 11.14.A2.201
Антитела к хеликобактеру ( Helicobacter pylori), IgМ сыворотка 8 590 11.14.A3.201
Антитела к хеликобактеру ( Helicobacter pylori), IgG сыворотка 2 590 11.14.A1.201
Хламидиоз
Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgA сыворотка 3 390 11.15.A1.201
Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgM сыворотка 3 390 11.15.A2.201
Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgG сыворотка 3 390 11.15.A3.201
Антитела к хламидофиле (Chlamydophila pneumoniae), IgА сыворотка 3 420 11.15.A4.201
Антитела к хламидофиле (Chlamydophila pneumoniae), IgM сыворотка 3 420 11.15.A5.201
Антитела к хламидофиле (Chlamydophila pneumoniae), IgG сыворотка 3 420 11.15.A6.201
Цитомегаловирусная инфекция
Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgM сыворотка 2 420 11.9.A1.201
Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgА сыворотка 8 440 11.9.A6.201
Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgG сыворотка 2 420 11.9.A2.201
Авидность IgG к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV) (включает определение антител к цитомегаловирусу, IgG) сыворотка 4 690 50.0.H74.201
Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgG (иммуноблот) сыворотка 8 4100 11.9.D2.201
Шигеллез (дизентерия)
Антитела к шигеллам ( Shigella flexneri 1-V, V1, Shigella sonnei) сыворотка 2 710 11.35.D1.201
Эпидемический паротит
Антитела к вирусу эпидемического паротита, IgМ сыворотка 5 750 11.13.A1.201
Антитела к вирусу эпидемического паротита, IgG сыворотка 5 750 11.13.A2.201
Эпштейна-Барра вирус (инфекционный мононуклеоз)
Антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus), IgM сыворотка 3 450 11.10.A1.201
Антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus), IgG сыворотка 3 450 11.10.A2.201
Авидность IgG к вирусу Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV) (включает определение антител к вирусу Эпштейна-Барр, IgG) сыворотка 4 650 50.0.H76.201
Антитела к вирусу Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV), IgM (иммуноблот) сыворотка 8 4300 11.10.D1.201
Антитела к вирусу Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV), IgG (иммуноблот) сыворотка 8 3500 11.10.D2.201
Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus EBNA), IgG сыворотка 3 510 11.10.A7.201
Комплексная диагностика инфекций
Комплексная диагностика описторхоза сыворотка 4 1250 50.0.h58.900
Диагностика паразитарных заболеваний

  • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой (5DIFF)
  • Антитела к хеликобактеру ( Helicobacter pylori), IgG
  • Антитела к лямблиям ( Lamblia intestinalis ), суммарные
  • Антитела к описторхисам (Opisthorchis felineus), IgG
  • Антитела к токсокарам (Toxocara canis), IgG
  • Антитела к трихинеллам (Trichinella spiralis), IgG
  • Антитела к эхинококкам (Echinococcus granulosus), IgG
  • Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgG
  • Антитела к аскаридам (Ascaris Lumbricoides), IgG
кровь + сыворотка 5 4100 50.0.H92.900
Диагностика инфекций, передающихся половым путем (кровь)

  • ВИЧ (антитела и антигены)
  • Антитела к бледной трепонеме ( Treponema pallidum ), суммарные
  • Поверхностный антиген вируса гепатита В ( HBsAg, австралийский антиген )
  • Антитела к ядерному (cor) антигену вируса гепатита В, суммарные ( Anti-HBc )
  • Антитела к вирусу гепатита С, суммарные ( Anti-HCV )
  • Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgA
  • Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgG
  • Антитела к микоплазме (Mycoplasma hominis), IgА
  • Антитела к микоплазме (Mycoplasma hominis), IgG
  • Антитела к уреаплазме (Ureaplasma urealyticum), IgА
  • Антитела к уреаплазме (Ureaplasma urealyticum), IgG
  • Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I,II типов, IgG
  • Антитела к трихомонаде (Trichomonas vaginalis), IgG.
сыворотка 5 4500 50.0.h44.201
TORCH-комплекс, скрининг

  • Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgG
  • Антитела к вирусу краснухи, IgG
  • Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgG
  • Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) II типа, IgG
сыворотка 5 1450 50.0.H86.201
TORCH-комплекс расширенный

  • Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgM
  • Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgG
  • Антитела к вирусу краснухи, IgM
  • Антитела к вирусу краснухи, IgG
  • Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgM
  • Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgG
  • Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I,II типов, IgM
  • Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I,II типов, IgG
  • Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgA
  • Антитела к хламидии (Chlamydia trachomatis), IgG
сыворотка 7 4300 50.0.h38.201
TORCH-комплекс базовый

  • Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgM
  • Антитела к токсоплазме (Toxoplasma gondii), IgG
  • Антитела к вирусу краснухи, IgM
  • Антитела к вирусу краснухи, IgG
  • Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgM
  • Антитела к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus, CMV), IgG
  • Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I,II типов, IgM
  • Антитела к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I,II типов, IgG
сыворотка 4 3110 50.0.h43.201
ПЦР крови
Варицелла-Зостер вируса ДНК (Human herpes virus , VZV) (кровь) кровь 5 350 12.17.A1.202
ВИЧ РНК I типа (кровь) кровь 15 2150 12.18.A1.202
РНК вируса гепатита C, расширенное генотипирование с количественным определением (1a, 1b, 2, 3a, 4, 5, 6) кровь 5 1890 12.9.D1.202
Гепатита B вируса ДНК (кровь) кровь 5 420 12.8.A1.202
Гепатита B вируса ДНК (кровь), количественно кровь 7 2550 12.8.A2.202
Гепатита C вируса РНК (кровь) кровь 5 520 12.9.A1.202
Гепатита C вируса РНК (кровь), генотипирование кровь 7 790 12.9.A3.202
Гепатита C вируса РНК (кровь), количественно кровь 7 2950 12.9.A2.202
Гепатита D вируса РНК (кровь) кровь 10 520 12.10.A1.202
Гепатита G вируса РНК (кровь) кровь 7 510 12.11.A1.202
Гепатита А вируса РНК (кровь) кровь 10 510 12.7.A1.202
Герпеса VI типа ДНК вируса (Human herpes virus, HHV) (кровь) кровь 5 330 12.15.A1.202
Герпеса простого ДНК вируса (Herpes simlex virus, ВПГ ) I, II типа (кровь) кровь 5 330 12.14.A1.202
Листерии ДНК ( Listeria monocytogenes) (кровь) кровь 5 390 12.4.A1.202
Микобактерии туберкулеза ДНК (Mycobacterium tuberculosis) (кровь) кровь 5 430 12.6.A1.202
Одновременное определение ДНК вируса гепатита В, РНК вируса гепатита С, РНК ВИЧ 1 и 2 типа. кровь 10 2500 12.21.D1.202
Токсоплазмы ДНК (Toxoplasma gondii) (кровь) кровь 5 450 12.5.A1.202
Цитомегаловируса ДНК (Cytomegalovirus, CMV) (кровь) кровь 5 350 12.13.A1.202
Цитомегаловируса ДНК (Cytomegalovirus, CMV) (кровь), количественно кровь 10 420 12.13.A2.202
ДНК парвовируса B19 (Parvovirus B19), кол. кровь 4 750 12.22.A2.202
Эпштейна- Барра вируса ДНК (Epstein-Barr virus, EBV) (кровь) кровь 5 370 12.16.A1.202
Эпштейна-Барра вируса ДНК (Epstein-Barr virus, EBV) (кровь), количественно кровь 10 450 12.16.A2.202
ПЦР биологического материала
Бледной трепонемы ДНК (Treponema pallidum) все виды биол. материала 2 310 13.5.A1.900
Варицелла-Зостер вируса ДНК (Human herpes virus type 3, VZV) все виды биол. материала 2 310 13.22.A1.900
Гарднереллы ДНК (Gardnerella vaginalis) все виды биол. материала 2 310 13.4.A1.900
Гарднереллы ДНК (Gardnerella vaginalis), количественно все виды биол. материала 2 350 13.4.A2.900
Герпеса VI типа вируса ДНК (Human herpes virus, HHV), количественно все виды биол. материала 2 360 13.20.A2.900
Герпеса вируса VI типа ДНК (Human herpes virus, HHV) все виды биол. материала 2 310 13.20.A1.900
Герпеса простого вируса ДНК (Herpes simlex virus, ВПГ ) I типа все виды биол. материала 2 350 13.19.A1.900
Герпеса простого вируса ДНК (Herpes simlex virus, ВПГ ) I типа, количественно все виды биол. материала 2 390 13.19.A4.900
Герпеса простого вируса ДНК (Herpes simlex virus, ВПГ) I и II типов все виды биол. материала 2 290 13.19.A3.900
Герпеса простого вируса ДНК (Herpes simlex virus, ВПГ) II типа все виды биол. материала 2 310 13.19.A2.900
Герпеса простого вируса ДНК (Herpes simlex virus, ВПГ) II типа, количественно все виды биол. материала 2 350 13.19.A5.900
Гонококка ДНК (Neisseria gonorrhoeae) все виды биол. материала 2 310 13.6.A1.900
Гонококка ДНК (Neisseria gonorrhoeae), количественно все виды биол. материала 2 360 13.6.A2.900
Грибов рода кандиды ДНК, типирование (Candida albicans/Candida glabrata/Candida krusei) все виды биол. материала 5 390 13.15.D1.900
ДНК парвовируса B19 (Parvovirus B19) мазок из ротоглотки, снюна, альвеолярная жидкость 4 720 13.34.A1.900
Кандиды ДНК (Candida albicans ) все виды биол. материала 2 310 13.15.A1.900
Кандиды ДНК (Сandida albicans), количественно все виды биол. материала 2 360 13.15.A2.900
Листерии ДНК (Listeria monocytogenes) все виды биол. материала 2 350 13.13.A1.900
Микобактерии туберкулеза ДНК (Mycobacterium tuberculosis) все виды биол. материала 2 450 13.8.A1.900
Микоплазмы ДНК (Mycoplasma genitalium ) все виды биол. материала 2 340 13.2.A2.900
Микоплазмы ДНК (Mycoplasma genitalium), количественно все виды биол. материала 2 360 13.2.A4.900
Микоплазмы ДНК (Mycoplasma hominis ) все виды биол. материала 2 340 13.2.A1.900
Микоплазмы ДНК (Mycoplasma hominis), количественно все виды биол. материала 2 360 13.2.A5.900
Пиогенного стрептококка ДНК (Streptococcus pyogenes) все виды биол. материала 2 360 13.11.A1.900
Стрептококков ДНК (Streptococcus species) все виды биол. материала 5 360 13.11.A2.900
Токсоплазмы ДНК (Toxoplasma gondii ) все виды биол. материала 2 310 13.16.A1.900
Токсоплазмы ДНК (Toxoplasma gondii), количественно все виды биол. материала 2 350 13.16.A2.900
Трихомонады ДНК (Trichomonas vaginalis) все виды биол. материала 2 310 13.17.A1.900
Трихомонады ДНК (Trichomonas vaginalis), количественно все виды биол. материала 2 350 13.17.A2.900
Уреаплазмы ДНК ( Ureaplasma parvum ) все виды биол. материала 2 290 13.3.A2.900
Уреаплазмы ДНК ( Ureaplasma species), количественно все виды биол. материала 5 420 13.3.A4.900
Уреаплазмы ДНК (Ureaplasma parvum), количественно все виды биол. материала 2 360 13.3.A6.900
Уреаплазмы ДНК (Ureaplasma species) все виды биол. материала 2 360 13.3.A3.900
Уреаплазмы ДНК (Ureaplasma urealyticum) все виды биол. материала 2 290 13.3.A1.900
Уреаплазмы ДНК (Ureaplasma urealyticum), количественно все виды биол. материала 2 350 13.3.A5.900
Хламидии ДНК ( Chlamydia trachomatis) все виды биол. материала 2 320 13.1.A1.900
Хламидии ДНК (Chlamydia trachomatis), количественно все виды биол. материала 2 350 13.1.A3.900
Хламидофил и микоплазм ДНК (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae) все виды биол. материала 10 580 50.0.H65.900
Цитомегаловируса ДНК (Cytomegalovirus, CMV) все виды биол. материала 2 310 13.18.A1.900
Цитомегаловируса ДНК (Cytomegalovirus, CMV), количественно все виды биол. материала 2 360 13.18.A2.900
Эпштейна-Барра вируса ДНК (Epstein-Barr virus, EBV) все виды биол. материала 2 310 13.21.A1.900
Эпштейна-Барра вируса ДНК (Epstein-Barr virus, EBV), количественно все виды биол. материала 2 360 13.21.A2.900
Генотипирование вируса гриппа (А/B) все виды биол. материала 3 980 13.30.D1.900
ОРВИ-Скрин (РНК респираторносинцитиального вируса/ РНК метапневмовируса/ РНК парагриппа (типов 1, 2, 3 и 4)/ РНК коронавирусов/ РНК риновирусов/ ДНК аденовирусов (групп B, C и E)/ ДНК бокавируса) все виды биол. материала 3 1950 13.30.D2.900
Норовирусов (Norovirus) I и II типов РНК (кал) кал 10 630 13.28.A1.101
Ротавирусов A и C РНК (Rotavirus) (кал) кал 10 690 13.26.A1.101
Сальмонелл ДНК ( Salmonella species) (кал) кал 10 550 13.14.A1.101
Хеликобактерии ДНК (Helicobacter pylori) (кал) кал 10 690 13.9.A1.101
ДНК возбудителя псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) кал 7 450 13.14.A5.101
ОКИ-тест (Shigella spp./Salmonella spp./Adenovirus F/Rotavirus A/Norovirus 2/Astrovirus ) кал 3 1950 60.30.h41.101
Энтеровируса РНК (Enterovirus) (кал) кал 10 650 13.25.A1.101
Типирование грибов, расширенный (Candida albicans, Fungi spp, Candida krusei, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida famata, Candida guilliermondii) все виды биол. материала 5 1130 50.0.h217.900
ДНК возбудителей коклюша/паракоклюша/бронхосептикоза (Bordetella pertussis/Bordetella parapertussis/Bordetella bronchiseptica) все виды биол. материала 3 980 13.31.D1.900
ПЦР папилломавируса
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 16 типа гинекологи-ческий материал 2 310 13.23.A1.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 16, 18 типов, количественно гинекологи-ческий материал 2 330 13.24.D1.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 18 типа гинекологи-ческий материал 2 310 13.23.A2.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 31, 33 типов гинекологи-ческий материал 2 310 13.23.D1.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 31/33 типов с определением типа, количественно гинекологи-ческий материал 2 380 13.23.D4.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 6, 11 типов гинекологи-ческий материал 2 270 13.23.D2.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) 6/11 типов с определением типа, количественно гинекологи-ческий материал 2 380 13.23.D3.900
Папилломавируса ДНК (Human Papillomavirus, ВПЧ) высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) с определением типа гинекологи-ческий материал 2 770 13.23.D6.900
ДНК папилломавирусов (Human Papoiilmavirus) высокого канцерогенного риска (16-68 типов) без определения типа гинекологи-ческий материал 2 1400 13.23.A3.900
Фемофлор Скрининг ПЦР-12 соскоб из цервикаль-ного канала, уретры, влагалища 7 2500 50.0.Н41.900
Фемофлор-8 соскоб из цервикаль-ного канала, уретры, влагалища 7 1300 50.0.Н42.900
Фемофлор-16 соскоб из цервикаль-ного канала, уретры, влагалища 7 2950 50.0.Н43.900
Комплексная ПЦР — диагностика
ПЦР-6

  • ДНК хламидии ( Chlamydia trachomatis)
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis )
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium )
  • ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species)
  • ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis)
  • ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis)
влагалище, цервикальный канал, уретра 2 1750 50.0.h47.900
ПЦР-6, количественно

  • ДНК хламидии ( Chlamydia trachomatis), количественно
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis ), количественно
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium ), количественно
  • ДНК уреаплазмы ( Ureaplasma species), количественно
  • ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis), количественно
  • ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis), количественно
влагалище, цервикальный канал, уретра 2 1900 50.0.H81.900
ПЦР-12

  • ДНК хламидии ( Chlamydia trachomatis)
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis )
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium )
  • ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species)
  • ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis)
  • ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis)
  • ДНК гонококка (Neisseria gonorrhoeae)
  • ДНК кандиды (Candida albicans )
  • ДНК вируса простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I и II типов
  • ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus, CMV)
  • ДНК папилломавируса (Human Papillomavirus, ВПЧ) 16 типа
  • ДНК папилломавируса (Human Papillomavirus, ВПЧ) 18 типа
влагалище, цервикальный канал, уретра 2 3250 50.0.h48.900
ПЦР-12, количественно

  • ДНК хламидии (Chlamydia trachomatis), количественно
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium), количественно
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis), количественно
  • ДНК уреаплазмы ( Ureaplasma species), количественно
  • ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis), количественно
  • ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis), количественно
  • ДНК гонококка (Neisseria gonorrhoeae), количественно
  • ДНК кандиды (Сandida albicans), количественно
  • ДНК вируса простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I и II типов
  • ДНК папилломавируса (Human Papillomavirus, ВПЧ) 16 типа
  • ДНК папилломавируса (Human Papillomavirus, ВПЧ) 18 типа
  • ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus, CMV)
влагалище, цервикальный канал, уретра 2 3400 50.0.h207.900
ПЦР-15

  • ДНК хламидии ( Chlamydia trachomatis)
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma hominis )
  • ДНК микоплазмы (Mycoplasma genitalium )
  • ДНК уреаплазмы (Ureaplasma species)
  • ДНК гарднереллы (Gardnerella vaginalis)
  • ДНК трихомонады (Trichomonas vaginalis)
  • ДНК бледной трепонемы (Treponema pallidum)
  • ДНК гонококка (Neisseria gonorrhoeae)
  • ДНК кандиды (Candida albicans )
  • ДНК вируса простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) I типа
  • ДНК вируса простого герпеса (Herpes simplex virus, ВПГ) II типа
  • ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus, CMV)
  • ДНК папилломавирусов (Human Papillomavirus, ВПЧ) 6, 11 типов
  • ДНК папилломавируса (Human Papillomavirus, ВПЧ) 16 типа
  • ДНК папилломавируса (Human Papillomavirus, ВПЧ) 18 типа
влагалище, цервикальный канал, уретра 2 4090 50.0.h49.900

Иммунограмма рака как основа для персонализированной иммунотерапии при уротелиальном раке

Резюме

Контекст:

Ужасающие перспективы уротелиального рака (ЯК) изменились с введением иммунотерапии. Тем не менее, многие пациенты не отвечают, а отличительные биомаркеры в настоящее время отсутствуют. Появление этого нового арсенала иммунотерапевтических методов лечения в сочетании со сложной биологией иммунологического ответа опухоли требует разработки всеобъемлющей структуры, которая может обеспечить обзор важных иммунологических процессов, действующих у отдельных пациентов.

Цель:

Разработать комплексную основу, основанную на параметрах, специфичных для опухоли и хозяина, для понимания иммунотерапевтического ответа при ЯК. Эта структура может дать информацию для рациональных клинических испытаний, основанных на биологии, и в конечном итоге направить нас к индивидуальному лечению пациентов.

Получение доказательств:

Был проведен обзор литературы по иммунотерапии ЯК, данным клинических испытаний и биомаркерам ответа на ингибирование контрольных точек.

Синтез доказательств:

Здесь мы предлагаем иммунограмму ЯК, основанную на имеющихся в настоящее время клинических и трансляционных данных.Иммунограмма ЯК описывает несколько параметров, специфичных для опухоли и хозяина, которые необходимы для успешного иммунотерапевтического лечения. Эти семь параметров включают чужеродность опухоли, инфильтрацию иммунных клеток, отсутствие ингибирующих контрольных точек, общую производительность и иммунный статус, отсутствие растворимых ингибиторов, отсутствие ингибирующего метаболизма опухоли и чувствительность опухоли к иммунным эффекторам.

Выводы:

Продольная интеграция индивидуальных параметров пациента может в конечном итоге привести к индивидуализированной и динамической иммунотерапии, чтобы приспособиться к дарвиновским силам, которые управляют эволюцией опухоли.Включение многопараметрических биомаркеров в модели количественного прогнозирования станет ключевой задачей для интеграции иммунограммы в повседневную клиническую практику.

Краткое описание пациента:

Здесь мы предлагаем иммунограмму уротелиального рака, новый способ описания важных иммунологических характеристик пациентов с уротелиальным раком и их опухолей. Семь характеристик определяют вероятность иммунологического ответа опухоли. Используя эту иммунограмму, мы стремимся лучше понять, почему некоторые пациенты реагируют на иммунотерапию, а некоторые нет, чтобы в конечном итоге улучшить противоопухолевую терапию.

Ключевые слова: Уротелиальный рак, Иммунотерапия, Ингибиторы иммунных контрольных точек, Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4, Запрограммированная гибель клеток 1, Лиганд рецептора запрограммированной клеточной смерти 1, Биомаркеры

1. Введение

Введение блокады контрольных точек ( CPB) изменил схему лечения метастатического уротелиального рака (mUC) [1,2]. Тем не менее, многие пациенты не испытывают клинической пользы от одного только анти-PD- (L) 1. Хотя наблюдаются потенциально важные ассоциации между биомаркерами и клиническими ответами на CPB, эти биомаркеры еще не готовы для клинической практики, пока не будут проспективно подтверждены в клинических исследованиях.Неоднородность предшествующих терапий и использование архивной ткани для разработки биомаркеров и дальнейшей интерпретации облаков. В 2016 году Бланк и его коллеги [3] предложили иммунограмму рака, теоретическую основу, которая объединяет кандидатные биомаркеры, чтобы в конечном итоге информировать индивидуальное лечение с помощью многопараметрических биомаркеров. Иммунограмма была построена на предположении, что активность Т-клеток является основным эффекторным механизмом, на который влияют семь несвязанных иммуногенных параметров: чужеродность опухоли, общий иммунный статус, способность к инфильтрации иммунных клеток, отсутствие контрольных точек, отсутствие растворимых ингибиторов, отсутствие ингибитора. метаболизм опухоли и чувствительность опухоли к иммунным эффекторным механизмам.

Недавно эта концепция была распространена на немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [4]. Здесь мы предлагаем иммунограмму рака специально для пациентов с уротелиальным раком (ЯК). Основные цели: (1) лучше понять сложность противоопухолевого иммунного ответа при ЯК и, таким образом, облегчить трансляционные исследования, и (2) помочь определить приоритетность биомаркеров, которые должны быть проспективно протестированы в клинических исследованиях, что в конечном итоге приведет к многофакторной модели, которая может лучше прогнозировать клинический ответ на CPB при ЯК.

2. Сбор доказательств

Поиск в PubMed / Medline проводился по таким терминам, как рак уротелия, рак мочевого пузыря, иммунотерапия, биомаркеры, ингибирование контрольных точек, ингибиторы контрольных точек, блокада контрольных точек, анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1. Дополнительная литература была найдена с использованием подхода «снежного кома». Были включены соответствующие данные с недавних конференций.

3. Обобщение доказательств

3.1. Иммунограмма UC

Иммунограмма UC () представляет собой теоретическую основу с многопараметрическими кандидатными биомаркерами, структурированными вокруг семи осей, с целью выявления наиболее важных факторов, определяющих противоопухолевый иммунный ответ.Доступные данные для каждой оси, основанные на результатах, полученных в UC, если таковые имеются, рассмотрены ниже.

Иммунограмма рака уротелия. Предлагаемая иммунограмма рака для пациентов с ЯК отражает семь ключевых иммунологических осей и лежащих в их основе биомаркеров (курсив), которые способствуют успешному лечению иммунотерапией. Иммунограмма построена на предположении, что активность Т-клеток является основным эффекторным механизмом, на который влияют эти семь несвязанных осей. Внешняя область графика отображает наиболее благоприятный иммунный статус для лечения иммунотерапией.В приведенном выше примере с гипотетическим пациентом линия соединяет семь параметров в очень благоприятной ситуации для иммунологического противоопухолевого ответа. Несколько примеров онкологических иммунограмм пациентов с ЯК, получавших лечение анти-PD-L1 в исследовании IMvigor210, можно найти в Дополнительных материалах (Приложения к иммунограмме уротелиального рака).

IDO = индоламин-2,3-диоксигеназа 1; IFNg = гамма-интерферон; IL = интерлейкин; ЛДГ = лактатдегидрогеназа; NLR = отношение нейтрофилов к лимфоцитам; TGF-β = трансформирующий фактор роста бета; ЯК = уротелиальный рак; VEGF = фактор роста эндотелия сосудов; ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения.

3.2. Инородность опухоли

3.2.1. Мутации опухоли

Адаптивная иммунная система может распознавать особенности опухоли как «чужеродные» и вызывать иммунный ответ. Раковые антигены включают иммунопривилегированные пептиды или генетически измененные пептиды (неоантигены) [5]. Было высказано предположение, что высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB) и нагрузка неоантигенов связаны с более высокой вероятностью иммунотерапевтического ответа. Соответственно, пембролизумаб проявляет замечательную активность при раке с дефицитом репарации ошибочного спаривания (MMR) [6], что приводит к очень высокому уровню мутаций.Предварительный анализ статуса MMR в образцах опухолей ЯК показал, что дефицит MMR особенно наблюдался при уротелиальном раке верхних трактов [7]. Интересно, что пять из этих пациентов с дефицитом MMR лечились CPB, и все показали устойчивый ответ, включая три полных ответа [7]. После меланомы и рака легкого ЯК имеет самую высокую частоту соматических мутаций [8]. В клинических испытаниях атезолизумаба [9] и ниволумаба [10,11] ответ опухоли был связан с TMB. Более того, экспрессия APOBEC3A / 3B [12] и мутации в генах, участвующих в ответе на повреждение ДНК [13], были связаны с TMB и ответом на CPB.

3.2.2. Молекулярные подтипы

Профилирование транскриптомов в проекте «Атлас ракового генома» (TCGA) показало, что UC можно сгруппировать в молекулярные подтипы [8,14]. Эти молекулярные подтипы были связаны с ответом на атезолизумаб в исследовании IMvigor210 [9]. Сигнатуры экспрессии генов использовали для различения базальных и просветных подтипов, определенных TCGA у 195 пациентов с ЯК. Частота объективного ответа (ЧОО) была самой высокой в ​​подтипе просветного кластера II (34%), по сравнению с 10% для кластера I, 16% для кластера III и 20% для кластера IV [9].Напротив, в исследовании Checkmate 275 с ниволумабом самая высокая частота ответа (30%) наблюдалась в базальном кластере III, тогда как в просветном кластере II уровень ответа составлял 25% [11]. Поскольку неясно, почему некоторые молекулярные подтипы реагируют на лечение, а некоторые — нет, необходимы большие наборы данных из испытаний фазы III, чтобы лучше понять молекулярные сигнатуры как предикторы иммунотерапевтического ответа.

3.2.3. Вирусные интеграции

Геномные данные из UC были использованы консорциумом TCGA для исследования вирусной интеграции в UC.Эти данные показали, что 6% исследованных опухолей мочевого пузыря содержали вирусную ДНК и транскрипты, в том числе ДНК вирусов HPV и BK [15]. Вирусные интеграции могут способствовать увеличению инородности опухоли за счет экспрессии вирусных онкогенов, которые могут вызывать иммунный ответ [16]. Роль вирусных интеграций в иммунотерапевтическом лечении ЯК в настоящее время неясна.

3.3. Инфильтрация иммунных клеток

3.3.1. Внутриопухолевые Т-клетки

CD8 + Т-клетки, инфильтрирующие опухоль, играют ключевую роль в противоопухолевом иммунитете, и их присутствие в опухолево-иммунном микроокружении (TME) было связано с более длительным выживанием при некоторых злокачественных новообразованиях [17], включая UC [18].Данные исследования IMvigor210 показали, что плотность CD8 + в области опухоли была связана с ответом на атезолизумаб в mUC [9]. Профили внутриопухолевых Т-клеток могут быть охарактеризованы тремя гистологически разными фенотипами: (1) фенотип иммунного воспаления, отмеченный устойчивым иммунным инфильтратом и экспрессией PD-L1, (2) фенотип иммунного исключения, где Т-клетки особенно присутствуют в строма и (3) фенотип иммунной пустыни, характеризующийся отсутствием инфильтрирующих лимфоцитов [19].В когорте UC IMvigor210 47% опухолей были классифицированы как иммунно исключенные, 27% были классифицированы как иммунная пустыня и 26% имели фенотип воспаления [12]. Последний продемонстрировал самый высокий ответ на атезолизумаб и коррелировал с сигналом PD-L1 и эффекторной сигнатурой CD8 T при анализе экспрессии генов. Гены, стимулированные интерфероном гамма (IFNg), и хемокины CXCL9 и CXCL10 были в значительной степени связаны с положительностью PD-L1 и ответом на атезолизумаб [9,12]. Экспрессия иммунных генов, таких как IFNg , CXCL9 и CXCL10 , также была повышена в опухолях mUC, отвечающих на ниволумаб, в исследовании Checkmate 275 [11].Передача сигналов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) была отрицательно связана с ответом в иммуно-исключенных опухолях (описанных ниже).

Несколько сигнальных путей, активируемых при ЯК, были связаны с отсутствием Т-клеточного воспаления, включая гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) [20]. Эти сигнальные пути способствуют прогрессированию опухоли и обладают противовоспалительными свойствами и особенно активны в опухолях просвета I [21–23].Ингибирование пути PPAR-γ усиливает воспалительные хемокины и цитокины на моделях мышей [22]. Недавние данные об эрдафитинибе (ингибиторе пан-FGFR) у пациентов с mUC с предварительно заданными изменениями FGFR продемонстрировали устойчивый ответ (ORR 70%) у пациентов с предшествующей CPB [24]. Могут ли ингибиторы FGFR ресенсибилизировать опухоли просвета I к иммунотерапии, еще предстоит изучить.

Используя другой подход, предвзятый агонист CD-122 (рецептор интерлейкина [IL] -2) NKTR-214 плюс ниволумаб показал преимущественную активацию и разрастание эффекторных Т-клеток и NK-клеток по сравнению с T-reg, с замечательной скоростью ответа у онкологических больных. (Диаб и др., ASCO 2018).Интересно, что устойчивые ответы наблюдались также в PD-L1-отрицательных опухолях. Эти предварительные данные о модуляторах PPAR-y, ингибиторах FGFR и NKTR-214 демонстрируют потенциальные стратегии для «зажигания» иммуно-холодового ЯК и восстановления иммунного надзора, как было показано с ингибированием BRAF при меланоме [25].

3.3.2. Ингибирующие иммунные клетки

Помимо присутствия противоопухолевых иммунных клеток, другие субпопуляции иммунных клеток могут способствовать прогрессированию рака за счет активности в отношении иммуносупрессивной среды.Например, T-reg ингибируют функцию CD8 + T-клеток посредством высвобождения иммуносупрессивных цитокинов, включая IL-10 [26]. В небольшой когорте ЯК соотношение CD8 + и T-reg плотностей инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) было тесно связано с ответом на неоадъювантную химиотерапию (NAC) [27]. Тем не менее, точная роль T-regs в UC остается неясной. Макрофаги — это высокопластичные клетки, и когда они накапливаются в опухолях, они называются ассоциированными с опухолью макрофагами (ТАМ). Макрофаги могут становиться поляризованными и нарушать функцию CD8 + Т-клеток после манипулирования сигналами опухолевого происхождения, включая ангиопоэтин-2, M-CSF, CCL2 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [28–30].Посттрансляционная модификация цитокинов и хемокинов, индуцированная ТАМ, препятствует проникновению Т-клеток в опухоль, что приводит к захвату CD8 + Т-клеток в строме, таким образом поддерживая иммунно-исключенные и иммунные опухоли пустыни [31]. Новые данные предполагают, что высокая внутриопухолевая плотность ТАМ связана со стадией опухоли и плохой реакцией на NAC при ЯК [32]. Кроме того, было обнаружено, что ТАМ экспрессируют PD-L1 при высвобождении опухолевых цитокинов при раке мочевого пузыря [33]. Тем не менее, точная роль супрессивных иммунных клеток в TME при ЯК не установлена.Это необходимо, так как истощение ингибирующих клеток может потенциально усиливать опосредованные Т-клетками ответы и оптимизацию параметров иммунограммы, предполагая улучшение условий для CPB [34].

3.4. Отсутствие тормозных постов

3.4.1. PD-L1

В испытаниях фазы II атезолизумаба (Imvigor210) и ниволумаба (Checkmate 275) у пациентов с PD-L1-положительным ЯК наблюдались численно более высокие ЧОО и более длительная общая выживаемость (ОВ) [9,11], тогда как результаты были противоречивыми. существуют для пембролизумаба [1,35].Недавние данные продемонстрировали, что PD-L1 полагается на CMTM6 / 4 (молекула, стабилизирующая поверхностную экспрессию PD-L1), чтобы эффективно выполнять свою иммуносупрессивную роль. Блокирование CMTM6 реактивировало эффекторные Т-клетки и может представлять новую стратегию нацеливания на ось PD-1 / PD-L1 [36]. Помимо ограниченных знаний о регуляции PD-L1, вариабельность в анализах PD-L1, сопровождаемая пространственно-временной динамикой экспрессии, объясняет слабость PD-L1 как биомаркера одного аналита и необходимость комплексного многопараметрического подхода.

3.4.2. Другие иммунные контрольные точки

Помимо PD-1 / PD-L1, в mUC изучаются многие другие иммунные контрольные точки. Как показано для меланомы [37], комбинация лечения анти-PD- (L) 1 с анти-CTLA-4 может вызвать более высокую частоту ответа по сравнению с одним анти-PD-1 / PD-L1 (Sharma et al, SITC 2016). Другие интересные мишени, изученные в клинических испытаниях (дополнительная таблица 1), включают Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен-3 (TIM-3), Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM, ген 3 активации лимфоцитов (LAG-3). , и НКГ2А.Эти контрольные точки могут быть выражены на исходном уровне или могут быть вызваны лечением, направленным на PD-1 / PD-L1, что указывает на приобретенную резистентность [38,39]. Недавние данные по анти-LAG-3 продемонстрировали, что пациенты с рефрактерной меланомой против PD-1 имели 16% ответ на комбинированную терапию анти-PD-1 / LAG-3 [40,41]. Еще более высокие показатели ответа наблюдались у пациентов с положительной реакцией на LAG-3 на внутриопухолевые иммунные клетки, что позволяет предположить, что экспрессия LAG-3 может быть механизмом устойчивости к терапии анти-PD-1. У пациентов с предыдущим ответом на монотерапию анти-PD-1 активация LAG-3 может быть механизмом приобретенной устойчивости, как описано в доклинических моделях [42,43].В явном противоречии с моделью приобретенной устойчивости путем усиления ингибирующих контрольных точек, анализ экспрессии генов в биоптатах во время лечения показал повышенную экспрессию иммунных контрольных точек (например, TIGIT , LAG-3 и TIM-3 ). при лечении анти-PD-1 / PD-L1, особенно у респондеров [44,45]. NKG2A представляет собой ингибирующий рецептор, экспрессируемый как Т-, так и NK-клетками, связывающими HLA-E, часто используется опухолями для уклонения от иммунного надзора [46]. Введение анти-NKG2A в ранние клинические испытания позволило ввести стратегии одновременной активации как эффекторных клеток, так и расширения противоопухолевых ответов [47, 48].Надеемся, что исследования, проверяющие комбинированную иммунотерапию и стратегии, нацеленные на множественные эффекторные клетки, увеличат иммунотерапевтический ответ.

3.5. Общая работоспособность и иммунный статус

На сегодняшний день большая часть данных, касающихся прогнозирования ответа на иммунотерапию, сосредоточена на внутриопухолевых характеристиках. Несмотря на меньшее внимание, доступность крови пациента делает биомаркеры крови привлекательным подходом, который может способствовать отбору пациентов для лечения иммунотерапией.Ретроспективное исследование 720 пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб, показало, что повышение абсолютных уровней нейтрофилов значительно снижает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования (ВБП) [49]. Высокое количество лимфоцитов CD4 + / CD8 + было связано с улучшением выживаемости после лечения меланомой против CTLA-4, тогда как снижение количества лимфоцитов коррелировало с плохим исходом [50]. Несколько других биомаркеров, связанных с иммунным статусом, были связаны с ответом на ипилимумаб у пациентов с меланомой, включая высокое абсолютное количество эозинофилов [51], повышенные уровни периферических Т-клеток и высокое исходное количество периферических Т-рег FoxP3 + [51,52].

В UC данные об общем иммунном статусе немногочисленны. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), по-видимому, является прогностическим маркером при ЯК [53]. Недавний предварительный анализ показывает, что низкий NLR и высокий уровень альбумина связаны с уменьшением размера опухоли и повышением OS после лечения дурвалумабом у пациентов с ЯК [54]. Другие неблагоприятные прогностические клинические параметры, такие как низкий исходный статус работоспособности или наличие метастазов в костях или печени, являются индикаторами плохого прогноза и отсутствия ответа на КПБ при ЯК [9].Интересно, что Sharma et al (Sharma et al, AACR 2018) недавно показали, что низкие исходные уровни циркулирующих миелоидных супрессорных клеток (MDSC) были связаны с более длительным OS в испытании Checkmate 275, тестировавшем ниволумаб на mUC. Кроме того, MDSC в периферической крови были отрицательно связаны с патологической стадией цистэктомии, особенно у пациентов, получавших NAC [55]. Будущие исследования позволят выяснить, обладают ли составные биомаркеры, полученные из крови до лечения и во время лечения, биомаркерным потенциалом при ЯК, укрепляя структуру иммунограммы и улучшая наше понимание противоопухолевых ответов, чтобы в конечном итоге предсказать клинический ответ.

3.6. Отсутствие растворимых ингибиторов

Растворимые иммунодепрессивные факторы (т.е. цитокины и факторы роста) могут создавать враждебные и иммунодепрессивные TME. Иммунодепрессивные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β, часто высвобождаются опухолевыми клетками, T-reg, MDSC или фибробластами и являются решающими регуляторами истощения T-клеток в резистентных опухолях [28,56]. Повышенный уровень IL-10 может вызывать иммуносупрессию, способствуя поляризации T-reg [57] и увеличивая экспрессию PD-L1 на дендритных клетках и TAM, что приводит к опосредованному PD-L1 истощению Т-клеток [58].При ЯК более высокие уровни сывороточного IL-10 были обнаружены в опухолях высокой степени злокачественности по сравнению с опухолями более низкой степени злокачественности, тогда как более высокие уровни IL-10 в моче были связаны с плохой безрецидивной выживаемостью.

TGF-β играет важную роль в ангиогенезе и иммуносупрессии [59,60]. Недавние данные показали, что TGF-β может напрямую нарушать функцию CD8 + T-клеток путем подавления функциональных эффекторных белков (например, гранзимов и перфоринов) [59], а высокие уровни TGF-β, как было показано, являются показателем плохого прогноза в резектабельной мышце. -инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC) [61].В углубленном анализе исследования IMvigor210 невосприимчивость к атезолизумабу была связана с передачей сигналов TGF-ß в фибробластах, особенно у пациентов с иммунно-исключенными опухолями [12]. В модели мышей, демонстрирующей иммунно-исключенный фенотип, лечение анти-TGF-ß плюс анти-PD-L1 снижало передачу сигналов TGF-ß в стромальных клетках, усиливало внутриопухолевый трафик Т-клеток и индуцировало опосредованное Т-клетками отторжение опухоли [12 ]. Аденозин также может нарушить функцию Т-клеток. Аденозин связывает рецептор A2A на Т-клетках и ингибирует пролиферацию Т-клеток и цитолитическую функцию [62], хотя также известно, что он способствует метастазированию посредством передачи сигналов A2B на опухолевые клетки [63].Более того, CD73 превращает АМФ в аденозин и, как известно, является индикатором плохого прогноза при ЯК [64]. Интересно, что опухоли PD-L1- / CD73 + показали более низкие значения TIL по сравнению с опухолями PD-L1 + / CD73–, предполагая, что CD73 может играть роль в исключении Т-клеток и стимулировании опухолей иммунной пустыни [64]. Другой механизм, используемый опухолевыми клетками для нарушения функции Т-клеток, — это секреция VEGF [65]. VEGF способствует ангиогенезу опухоли, напрямую ухудшает функцию Т-клеток и способствует прогрессированию опухоли при ЯК [65,66].Рамуцирумаб, антитело, нацеленное на рецептор VEGF-2, продемонстрировало улучшение ВБП при добавлении к доцетакселу при ЯК второй линии [67]. При раке почек и легких атезолизумаб плюс бевацизумаб (анти-VEGF) показал клиническую пользу у пациентов с метастазами [68], и эта стратегия в настоящее время изучается у пациентов с распространенным ЯК. Недавняя работа продемонстрировала, что воспалительные опухоли характеризуются высокой экспрессией циклооксигеназ (COX), простагландина E2 (PGE2) и IL-6, которые известны своей иммуносупрессивной активностью [69,70].В частности, IL-6 стимулирует гепатоциты синтезировать CRP и, таким образом, отмечает CRP как суррогат иммуносупрессивных опухолей [70]. Ретроспективный анализ 88 пациентов с MIBC, получавших химиолучевую терапию, показал, что повышенный уровень СРБ до лечения предсказывает плохой прогноз [71]. Никакие исследования не связывали уровни CRP с клиническим исходом при CPB при UC.

3,7. Отсутствие ингибирующего метаболизма опухоли

Недавно Реннер и др. [72] опубликовали обзор метаболических признаков рака, в котором описывается метаболическое взаимодействие между опухолевыми и иммунными клетками как динамическая система, которую можно перевоспитать с помощью лечения рака.Высокая потребность в энергии и противоопухолевый иммунитет заставляют опухолевые клетки, MDSC или гранулоциты сильно экспрессировать лактатдегидрогеназу (LDH), индоламин-2,3-диоксигеназу 1 (IDO1), COX, переносчики глюкозы, глутаминазу, аргиназу и окислительное фосфорилирование [72,73 ]. В результате необходимое топливо для эффективного функционирования Т-клеток, такое как глюкоза и аминокислоты, истощается в TME и, как следствие, ухудшает противоопухолевую функцию Т-клеток [74]. Более того, лактат и другие продукты метаболизма, такие как кинуренины и PGE2, дополнительно ухудшают противоопухолевую функцию Т-клеток [72].IDO1 — это фермент, который превращает триптофан в кинуренин и часто активируется опухолями, истощая противоопухолевые Т-клетки [75]. В ткани рака мочевого пузыря IDO1 экспрессировался в 57% случаев, тогда как в здоровой ткани мочевого пузыря только 18% экспрессировались IDO1. Более высокая экспрессия IDO1 была связана с плохой гистологической степенью (инвазивность опухоли) и плохим клиническим исходом при раке мочевого пузыря [76]. В модели рака мочевого пузыря у мышей на IDO1 была направлена ​​миРНК, что привело к усилению противоопухолевого иммунитета [77]. Epacadostat [78] и BMS-986205 [79], оба селективных блокатора IDO1, недавно были протестированы в комбинации с анти-PD-1 в исследованиях с одной группой и показали эффективность при mUC [79].Однако недавние рандомизированные данные по меланоме не смогли продемонстрировать преимущества эпакадостата, что поставило под сомнение валидность этой стратегии у невыбранных пациентов (Long et al, ASCO 2018). Причины неудач могут включать в себя отсутствие подходящих биомаркеров для отбора пациентов. Несмотря на отрицательные результаты испытаний эпакадостата при меланоме, рандомизированные испытания комбинаций анти-IDO1 с CPB продолжаются в ЯК, основываясь на сигналах эффективности в одноранговых испытаниях и доклиническом обосновании.

Другие аминокислоты, необходимые для метаболизма и функционирования Т-клеток и опухолевых клеток, — это аргинин и глутамин.Доклинические данные продемонстрировали, что истощение аргинина ингибирует активацию и функцию Т-клеток и NK-клеток и способствует образованию MDSCs in vivo [80], тогда как депривация глутамина особенно способствует поляризации T-reg [81]. CB-1158 нацелен на аргиназу, чтобы предотвратить депривацию аргинина, и в настоящее время тестируется с пембролизумабом или без него в mUC. Препарат, нацеленный на глутаминазу (CB-839), в настоящее время проходит испытания в рамках фазы I / II клинических испытаний по оценке CB-839 в комбинации с ниволумабом у пациентов с меланомой, почечно-клеточной карциномой и НМРЛ.Высокие уровни ЛДГ коррелируют с плохим прогнозом и более низким ЧОО для КПБ при меланоме [82]. Было обнаружено, что при ЯК у пациентов с высоким содержанием лактата в сыворотке крови плохой прогноз [83]. Кроме того, ЛДГ включен в шестифакторную прогностическую модель, разработанную Пондом и др. [84]. Эта модель была разработана для прогнозирования ОС у резистентных к платине пациентов с mUC, получавших атезолизумаб, но нуждается в дальнейшем уточнении и проверке на более крупных наборах данных, включая наборы данных с другими агентами, нацеленными на PD-1 / PD-L1. Таким образом, точная связь между уровнями ЛДГ и реакцией на КПБ требует дальнейшего исследования.В заключение, вмешательство в метаболические пути может обеспечить способы прямого или косвенного устранения опухолевых клеток путем перепрограммирования метаболических путей для усиления функции CD8 + Т-клеток.

3.8. Чувствительность опухоли к иммунным эффекторам

3.8.1. Презентация и распознавание антигена

Активация CD8 + Т-клеток зависит от нескольких одновременных сигнальных взаимодействий, включая связывание Т-клеточного рецептора (TCR) с комплексом MHC-антиген на опухолевых клетках и костимулирующую передачу сигналов [85].Опухоли могут ускользать от иммунного надзора CD8 + Т-клеток за счет генетических и эпигенетических изменений в антигенпредставляющем аппарате. Ранние исследования эпигенетических модификаторов привели к повторной экспрессии ассоциированных с опухолью антигенов и комплексов MHC-антиген, тогда как потенциальный синергетический эффект наблюдался при сочетании эпигенетических модификаторов с CPB [86,87]. Сходным образом точечные мутации и делеции в бета-2-микроглобулине (B2M), важнейшем строительном блоке, необходимом для сборки MHC класса I, были обнаружены почти в 30% опухолей меланомы при устойчивости к CPB [88].Анализ прогрессирующего опухолевого поражения, полученного от пациента с колоректальным раком, получавшего терапию TIL (анти-KRAS G12D, представленный HLA-C * 08: 02), показал потерю HLA-C * 08: 02 в рецидивирующем поражении [89] . В UC ранние данные предполагают, что потеря HLA из-за мутаций в генах β2-микроглобулинов не была основной причиной низкого присутствия HLA класса I. Напротив, скоординированное подавление транскрипции компонентов HLA B2M и APM оказалось ключевым элементом необратимой потери HLA [90]. Хотя доказательства в настоящее время отсутствуют, вероятно, что вызванные иммунотерапией изменения в антиген-презентирующем механизме также происходят при ЯК.

3.8.2. Репертуар TCR

Репертуар TCR также участвует в распознавании антигена. В ретроспективном анализе меланомы и рака простаты пациенты, ответившие на ипилимумаб, показали стабильность клонотипа TCR в PBMC через 4 недели после начала лечения [91]. В mUC стойкие ответы на лечение атезолизумабом были связаны с более низкой исходной клональностью TCR в периферической крови [92], предполагая, что большее разнообразие рецепторов TCR может увеличить вероятность присутствия опухолеспецифической популяции Т-клеток.Недавние провокационные данные показали, что неоадъювантное лечение ипилимумабом плюс ниволумаб индуцировало большее количество увеличившихся и вновь обнаруживаемых клонов TCR в периферической крови по сравнению с адъювантной настройкой при меланоме 3 стадии (Rozeman et al, ESMO 2017).

3.8.3. Передача сигналов IFNg

Эффекторная функция CD8 + Т-клеток может быть нарушена, несмотря на успешное связывание опухолевых клеток. Потеря передачи сигналов IFNg была связана с устойчивостью к иммунотерапии против CTLA-4 [93]. При меланоме мутационный анализ показал, что первичная резистентность к ипилимумабу была связана с мутациями рецепторов IFNg 1 и 2 ( IFNGR1 и IFNGR2 ), фактора регуляции интерферона 1 и JAK1 и JAK2, , позволяющих раковым клеткам ускользать. от IFNg-опосредованного убийства [93].Кроме того, было показано, что опосредованная TGF-β подавляющая регуляция гранзимов и перфоринов нарушает опосредованное CD8 + T-клетками противоопухолевое уничтожение [59].

4. Выводы

В последние годы было предложено несколько биомаркеров иммунотерапевтического ответа. Тем не менее, эти биомаркеры не готовы для включения в клиническую практику из-за недостаточной дискриминирующей способности. Сбор тканей для анализа биомаркеров был неоднородным (например, трансуретральная резекция против цистэктомии против биопсии метастатического участка) с вариабельностью в предшествующих курсах лечения.Необходим более однородный сбор тканей в проспективных исследованиях и включение этой систематической ошибки в интерпретацию биомаркеров. Кроме того, некоторые биомаркеры могут быть более динамичными, чем другие, и за ними следует внимательно следить [94]. Иммунограмма ЯК обеспечивает постоянно развивающуюся теоретическую основу, которая включает многомерные биомаркеры-кандидаты, которые должны быть измерены и подтверждены в клинических исследованиях, что в конечном итоге будет способствовать принятию клинических решений. Отдельного пациента можно оценить по каждой из семи осей, чтобы оценить вероятность возникновения ответа и определить, какие факторы могут все еще препятствовать ответу.Мы провели такую ​​оценку для нескольких пациентов, получавших CPB (и Дополнительный материал, Применение иммунограммы уротелиального рака). Индивидуализированные данные о параметрах иммунограммы могут быть получены с помощью геномики опухоли, сигнатур иммунных генов, иммуногистохимии и анализов крови, и их можно отслеживать в течение болезни, чтобы соответствующим образом скорректировать лечение. Ключевой задачей на ближайшее будущее будет изучение возможности включения данных о параметрах иммунограммы ЯК в количественные прогностические модели, которые можно использовать в клинической практике.

Примеры иммунограмм пациентов с уротелиальным раком, получавших ингибирование контрольной точки анти-PD- (L) 1 второй линии. На иммунограммах UC внешняя область графика отображает наиболее благоприятный статус для опосредованного Т-клетками противоопухолевого иммунного ответа, на который влияют семь несвязанных осей. Показатели иммунограммы основаны на доступных данных от отдельных пациентов по этой конкретной оси. Оранжевая стрелка: сдвиг иммунограммы после обработки анти-PD- (L) 1. Оси иммунограммы без доступных данных отмечены оранжевой звездочкой (*) и были квалифицированы как благоприятные (гипотетически) на иммунограмме.(A) Пациент с высокой мутационной нагрузкой, благоприятным классом II TCGA и значительной инфильтрацией CD8 + Т-лимфоцитами. Пациент имел благоприятные сигнатуры иммунной активации CD8-эффектора и IFNg, тогда как оценка PD-L1 (IC2) была неблагоприятной и могла иметь нарушенный естественный противоопухолевый ответ. Пациент имел 1 балл по оценке ВОЗ, не имел висцеральных метастазов и имел благоприятное соотношение NLR и LDH. Все параметры, за исключением высокой экспрессии PD-L1, были благоприятными для иммунного ответа. Лечение анти-PD-L1 корректирует единственный неблагоприятный параметр, который мог помешать Т-клеткам выполнять противоопухолевый ответ, и приводил к полному ответу, который все еще продолжается (OS в настоящее время 1230 дней).(B) Пациент с неблагоприятной инородностью опухоли (низкий TMB, TCGA IV) с драматической внутриопухолевой инфильтрацией CD8 + Т-клетками и благоприятными сигнатурами активации CD8-эффектора и IFNg. Окружающая среда опухоли показывала высокую экспрессию PD-L1 IC (PD-L1 IC2), что могло препятствовать Т-клеткам элиминировать опухолевые клетки. У этого пациента был ВОЗ 1 без висцеральных метастазов, с благоприятным соотношением NLR и LDH. В то время как у этого пациента была резкая внутриопухолевая инфильтрация CD8 + Т-клетками с благоприятной сигнатурой иммунного гена, лечение анти-PD-L1 не привело к опухолевому ответу, и OS (117 дней) была ограничена.В этом случае участие других путей ингибиторной контрольной точки, регуляторных Т-клеток или присутствие растворимых ингибиторов (например, TGF-β) может объяснить устойчивость к анти-PD-L1. Кроме того, несмотря на наличие достаточной инфильтрации CD8 + Т-лимфоцитов, ограниченный репертуар опухолеспецифических Т-клеток может объяснить отсутствие ответа, несмотря на наличие достаточной инфильтрации CD8 + Т-лимфоцитами. Лечение анти-PD- (L) 1 / CTLA-4 гипотетически могло привести к более широкому и эффективному иммунному ответу. Дополнительные примеры можно найти в дополнительном материале (Применение иммунограммы уротелиального рака).IC = иммунная клетка; IDO = индоламин-2,3-диоксигеназа 1; IFNg = гамма-интерферон; IL = интерлейкин; ЛДГ = лактатдегидрогеназа; NLR = отношение нейтрофилов к лимфоцитам; ОС = общая выживаемость; TCGA = Атлас генома рака; TGF-β = трансформирующий фактор роста бета; TMB = мутационная нагрузка опухоли; ЯК = уротелиальный рак; VEGF = фактор роста эндотелия сосудов; ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения.

Сноски

Раскрытие финансовой информации: Михиль С. ван дер Хейден удостоверяет, что все конфликты интересов, включая конкретные финансовые интересы и отношения и аффилированность, относящиеся к предмету или материалам, обсуждаемым в рукописи (например, занятость / принадлежность) , гранты или финансирование, консультации, гонорары, владение акциями или опционы, свидетельства экспертов, гонорары или патенты, поданные, полученные или ожидающие рассмотрения), являются следующими.Н. ван Дейк. никто. S.A. Funt. поддержка исследований — Genentech / Roche, AstraZeneca; долевое участие — Urogen Pharma и Allogene Therapeutics. C.U. Пустой. гонорары за консультационные услуги (институту) — BMS, Merck / MSD, Novartis, Roche, Lilly, GSK, Pfizer и GenMab; финансирование исследований — Novartis и BMS. Т. Паулз. гонорары за консультационные услуги — BMS, Pfizer, Merck / MSD, AstraZeneca, Lilly, Roche / Genentech и Exelexis; финансирование исследований — AstraZeneca и Roche / Genentech. Дж. Э. Розенберг. гонорары за консультационные услуги — BMS, Merck / MSD, AstraZeneca / Medimmune, Lilly, Roche / Genentech, Agensys, Inovio Pharmaceuticals и EMD Serono; финансирование исследований — AstraZeneca / Medimmune, Incyte, Roche / Genentech, Mirati Therapeutics, Oncogenex, Novartis и Viralytics; акции / собственность — Merck and Illumina.РС. ван дер Хейден. гонорары за консультационные услуги (институту) — AstraZeneca / Medimmune, Roche / Genentech, BMS и Merck / MSD; финансирование исследований — BMS и Astellas.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученной корректуры, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Новый метод оценки, основанный на иммунограммах РНК-Seq, описывающих индивидуальные взаимодействия рака и иммунитета

Cancer Sci. 2020 ноя; 111 (11): 4031–4040.

,
1
,

2
,
1
,
1
,
3
,

4
и
1
,

2

Юкари Кобаяши

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

2
Подразделение многоуровневой интеграции данных онкологической иммунологии,
Программа Центра инноваций в области медицины,
РИКЕН,
Токио
Япония,

Ёсихиро Кушихара

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

Нориюки Сайто

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

Шигео Ямагути

3
Отделение хирургии,
Медицинский факультет Университета Кейо,
Токио
Япония,

4
cБиоинформатика,
Токио
Япония,

Казухиро Какими

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

2
Подразделение многоуровневой интеграции данных онкологической иммунологии,
Программа Центра инноваций в области медицины,
РИКЕН,
Токио
Япония,

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

2
Подразделение многоуровневой интеграции данных онкологической иммунологии,
Программа Центра инноваций в области медицины,
РИКЕН,
Токио
Япония,

3
Отделение хирургии,
Медицинский факультет Университета Кейо,
Токио
Япония,

4
cБиоинформатика,
Токио
Япония,

Автор, ответственный за переписку. * Переписка
Казухиро Какими, отделение иммунотерапии, больница Токийского университета, 7-3-1 Хонго, Бункё-Ку, Токио 113-8655, Япония.
E-mail: [email protected],

Поступила в редакцию 16.07.2020; Пересмотрено 13 августа 2020 г .; Принято 2020 14 августа

Copyright © 2020 Авторы. Наука о раке , опубликованная John Wiley & Sons Australia, Ltd от имени Японской онкологической ассоциации. Это статья в открытом доступе на условиях http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 / License, которая разрешает использование и распространение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций. другими статьями в PMC.

Abstract

Из-за сложности взаимодействий между раком и иммунной системой, комбинации биомаркеров потребуются для прогнозирования индивидуальных ответов пациента на лечение и для мониторинга комбинированных стратегий для преодоления устойчивости к лечению.С этой целью «иммунограмма» была предложена в качестве комплексной основы для регистрации всех соответствующих иммунологических переменных. Здесь мы разработали метод преобразования транскриптомных данных в оценки иммунограммы (IGS). Эта иммунограмма включает 10 молекулярных профилей, состоящих из врожденного иммунитета, прайминга и активации, ответа Т-клеток, ответа интерферона γ (IFNG), ингибирующих молекул, регуляторных Т-клеток, миелоидных супрессорных клеток (MDSC), распознавания опухолевых клеток, пролиферации и т. Д. и гликолиз.Используя гены, связанные с этими 10 параметрами, мы применили анализ обогащения набора генов с одним образцом (ssGSEA) к 9417 массивным данным RNA-Seq от 9362 больных раком с 29 различными видами солидного рака в Атласе генома рака (TCGA). Показатели обогащения были нормализованы по z-шкале (Z) для каждого типа рака или всей когорты TCGA. IGS был определен формулой IGS = 3 + 1,5 × Z , чтобы пациенты были хорошо распределены по диапазону баллов от 1 до 5. Иммунограммы, построенные таким образом для всех отдельных пациентов во всей когорте TCGA, могут быть Доступно на веб-сайте «Сеть иммунограмм рака на основе RNA-Seq» (https: // yamashige33.shinyapps.io/immunogram/).

Ключевые слова: GSEA, иммунограмма, РНК-Seq, TCGA, опухолевый иммунитет

Резюме

Мы предлагаем новый метод подсчета баллов и визуализации для «иммунограммы» для оценки статуса иммунитета к раку отдельных пациентов с использованием большого набора данных TCGA и RNA-Seq каждого пациента. Иммунограммы для каждого человека будут полезным инструментом для точной иммуноонкологии, хотя их применение требует подтверждения в клинических испытаниях.

Сокращения
ACC
надпочечниковой карцинома
BLCA
мочевого пузыря уротелиальная карцинома
BRCA
молочной железы инвазивной карциномы
CESC
шейки плоскоклеточный рак и эндоцервикса аденокарциномы
ХОЛ
холангиокарцинома
COAD
аденокарцинома толстой кишки
CTS
специфический тип рака
ESCA
карцинома пищевода
fpkm
фрагментов на килобазу экзона на миллион считываний картированных
GBM

карциномы головы

мультифоримобластом 9027

ICI
ингибиторы иммунных контрольных точек
IGS
оценки иммунограммы
KICP
почечный хромофоб
KIRC
почка почечная светлоклеточная карцинома,

клеточная

KIRP почек

арцинома

LGG
глиома мозга низшей степени злокачественности
LIHC
гепатоцеллюлярная карцинома печени
LUAD
аденокарцинома легкого
LUSC
карцинома мезотекулярного происхождения
ES 9027 карцинома мезоэпресс 9027 M 9027
MSigDB
Molecular Подписи базы данных
О.В.
яичников серозный цистаденокарцинома
PAAD
поджелудочной железы аденокарциномы
PAN
пан-рак
PCPG
феохромоцитома и параганглиома
PRAD
аденокарциномы простаты
READ
аденокарцинома прямой кишки
SARC
саркома
SKCM
кожная меланома кожи
ssGSEA
анализ обогащения набора генов с одним образцом
STAD
TC 9027 аденокарцинома желудка 9027 TC Раковый геном Атлас
THCA
карцинома щитовидной железы
TME
микроокружение опухоли
UCEC
карцинома тела матки эндометрия
UCS
uterinearcoma

uterineВВЕДЕНИЕ

Иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) полностью изменила терапевтический ландшафт многих типов солидных опухолей.
1
Несколько комбинаций иммунотерапии с химиотерапией,
2
,
3
,
4
препаратов молекулярного таргетинга,
5
или комбинации различных ICI
6
,
7
теперь одобрены для лечения различных видов рака первой линии. Однако не все типы рака одинаково хорошо реагируют на ICI, и даже при ответных формах рака только часть пациентов испытывает устойчивый ответ и благоприятные долгосрочные результаты.Это связано с тем, что первичная и приобретенная резистентность встречается у значительной части пациентов с различными типами рака.
8

Следовательно, очень важно установить надежные прогностические биомаркеры, чтобы отличить респондентов ICI от неответчиков, которые могут нести ненужные расходы и токсичность, а также определить кандидатов для рациональной комбинированной терапии.
9
В настоящее время бремя мутаций опухоли
10
,
11
,
12
и экспрессия PD-L1
13
,
14
— это две основные переменные, используемые в качестве биомаркеров, которые были подтверждены в клинических испытаниях фазы III.Кроме того, в качестве биомаркеров было предложено несколько других факторов, связанных с ответом или устойчивостью к ICI для разных типов рака, на основании молекулярного профилирования рака, леченного различными иммунотерапевтическими методами. К ним относятся фенотип с иммунным воспалением,
15
,
16
экспрессия генов сигнального пути Т-клеток, таких как IFNγ,
17
микроспутниковая неустойчивость,
18
соматических изменений числа копий,
19
разнообразие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I,
20
Изменение клональности репертуара Т-клеток,
21 год
передача сигналов WNT-β-катенин,
22
экспрессия TGFβ,
23
и даже комменсальная микробиота.
24

Однако, как единичные биомаркеры, ни один из вышеперечисленных не является достаточным для идентификации отдельных пациентов, которым, вероятно, будет полезна иммунотерапия. В отличие от традиционных методов лечения рака, иммунотерапия, включая ICI, не нацелена непосредственно на опухолевые клетки; вместо этого они воздействуют на опухолевые клетки через иммунную систему пациента или микроокружение опухоли (TME).
25
Следовательно, различные компоненты, которые влияют на взаимодействие опухоли с иммунитетом, необходимо учитывать при разработке прогностических биомаркеров для иммунотерапии.Для этой цели критически важен всесторонний анализ множества различных функциональных путей и молекулярных сетей, которые выявляют интегрированные механизмы опухолевых иммунных взаимодействий. Необходимо учитывать общий и местный иммунный статус рака у каждого пациента. С этой целью Бланк и др. Предложили концепцию иммунограммы рака, которая объединяет многопараметрические биомаркеры для визуализации иммунологического статуса отдельного пациента.
26
Мы применили эту концепцию к пациентам с раком легких и разработали иммунограмму, отражающую цикл рака-иммунитета.
27
С тех пор van Dijk et al сообщили об иммунограммах, информативных специально для пациентов с уротелиальным раком.
28 год

Хотя иммунограммы могут быть полезны для визуализации ландшафта микросреды опухоли и скомпрометированных этапов противоопухолевого иммунитета у каждого пациента, и Blank et al, и van Dijk et al только теоретизировали, что они могут быть полезны для пациентов, но не тестировали понятие в клинической практике. Напротив, мы проанализировали реальные данные о пациентах с раком легких для создания иммунограмм с потенциальным применением для персонализированной иммунотерапии.Однако в предыдущей версии нашей иммунограммы параметры были нормализованы и подсчитаны внутри когорты; поэтому этот подход нельзя было применить к другим когортам. Таким образом, в настоящем исследовании мы использовали данные РНК-Seq из когорты ракового генома (TCGA) в качестве стандарта и создали шкалу баллов для количественной оценки параметров, включенных в иммунограмму. Здесь мы предлагаем новый универсальный метод оценки для построения таких индивидуальных иммунограмм.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Данные и анализ.

Данные

RNA-Seq для 29 солидных опухолей из TCGA были загружены через портал Genomic Data Commons Data Portal (https://portal.gdc.cancer.gov/) (n = 9417). Набор данных «Общее использование для исследований в доступе к TCGA» в качестве проекта под названием № 12517: «Иммунограмма для персонализированной иммунотерапии рака» был одобрен NIH (№ 49374-7). Для субъектов с несколькими доступными данными RNA-Seq данные среднего количества были преобразованы в количество фрагментов на килобазу экзона на миллион отображенных считываний (fpkm) и использованы для анализа обогащения набора генов (GSEA).Данные по РНК-Seq для 28 опухолей от 27 пациентов с меланомой, получавших лечение анти-PD-1, были получены из Gene Expression Omnibus (номер доступа: {«type»: «entrez-geo», «attrs»: {«text»: » GSE78220 «,» term_id «:» 78220 «}} GSE78220).
29
Оценка обогащения получена с использованием метода анализа обогащения набора генов по одной выборке (ssGSEA)
30
с пакетом R ssGSEA 2.0 (https://github.com/broadinstitute/ssGSEA2.0) и программным обеспечением R версии 3. 6. 0.

2.3. Статистический анализ

Были рассчитаны коэффициенты корреляции Спирмена между любой парой наборов генов или осями для иммунограммы.Результаты интерпретировались в соответствии со степенью ассоциации как сильная (= 0,7-1), умеренная (= 0,5-0,7) или низкая (<0,5) после учета значимых значений корреляции (или). Иерархическая кластеризация (метод Уорда) выполнялась с использованием JMP Pro15.0.0 (SAS Institute Inc).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Выбор набора генов для иммунограмм

Иммунограмма — это гибкая система, иллюстрирующая иммунологический статус каждого пациента путем принятия любых и всех соответствующих параметров.Здесь мы изображаем иммунограмму на радиолокационном графике с десятью осями, чтобы обеспечить полезный снимок иммунного ландшафта в микросреде опухоли отдельного пациента (рисунок). Эти десять молекулярных профилей представляют собой врожденный иммунитет: естественные клетки-киллеры (NK) (ось 1), праймирование и активация: дендритные клетки (DC) (ось 2), Т-клетки: CD8 + , Т-клеточный ответ (ось 3), интерферон γ. (IFNG) ответ (ось 4), ингибирующие молекулы (ось 5), ингибирующие клетки (регуляторные Т-клетки [Tregs], ось 6), ингибирующие клетки (супрессорные клетки миелоидного происхождения [MDSCs], ось 7), распознавание опухолевых клеток. : процессинг и презентация антигена (ось 8), пролиферация (ось 9) и гликолиз (ось 10).Все эти пути важны для развития противоопухолевых иммунных ответов. Чтобы количественно оценить эти молекулярные профили, была проведена ssGSEA для объемных данных РНК-Seq (таблица, таблица S1).

Иммунограмма радиолокационных участков. Чтобы изобразить молекулярные профили микросреды опухоли у каждого пациента, 10 параметров, связанных с этим процессом, были оценены и нанесены на радиолокационный график. Они состоят из врожденного иммунитета (ось 1), праймирования и активации (ось 2), ответа Т-клеток (ось 3), ответа IFNG (ось 4), ингибирующих молекул (ось 5), регуляторных Т-клеток (Treg, ось 6), супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC, ось 7), распознавание и представление опухолевых клеток (ось 8), пролиферация (ось 9) и гликолиз (ось 10), все они важны для развития противоопухолевых иммунных ответов

Таблица 1

Генетический набор для 10-осевой иммунограммы

LM22

NK-клетки активированы (31532

Прайминг и активация

ig

Ось Иммунологический параметр Имя_генного набора
1 Врожденный иммунитет
LM22 Дендритные клетки активированы (31)
3 Т-клетки LM22 Т-клетки CD8 (31)
4 Ответ IFNG ГАЛЛМАРК ИНТЕРФЕРОН igDB)
5 Ингибирующие молекулы Набор генов иммунного ускользания (IEGS) иммунный ускользание (32)
6 Ингибирующие клетки (Tregs) LM22 T-клетки 31 регуляторные (Tregs) (Tregs) (Tregs)
7 Ингибирующие клетки (MDSC) Angelova_MDSC (33)
8 Распознавание опухолевых клеток РЕАКТОМ КЛАСС I MHC MEDIATED ПРОЦЕСС ПРОЦЕССА ПРОЦЕССА 9

РЕАКТОМНАЯ РЕПЛИКАЦИЯ ДНК (MSigDB)
10 Гликолиз ГЛИКОЛИЗ ПО ХОЛЛМАРКУ (MSigDB)

Для количественной оценки NK-клеток, наборов генов, CD + 9016M, T-клеток, Lreg8 были использованы.
31 год
Наборы генов для ответа IFNG, распознавания опухолевых клеток: процессинг и представление антигена, пролиферация и гликолиз были выбраны из базы данных молекулярных сигнатур (MSigDB, https://www.gsea‐msigdb.org/gsea/msigdb/index.jsp ). Набор генов для ингибирующих молекул использовали из набора генов иммунного ускользания (IEGS).
1
,
2
,
32
Для MDSC мы следовали опубликованному набору генов Angelova et al.
33
Мы проверили эти выбранные наборы генов, сравнив их с аналогичными наборами генов, доступными в литературе (Таблица S2).В качестве тестовой выборки мы использовали данные RNA-Seq 103 пациентов с меланомой из TCGA и запустили ssGSEA для получения оценок обогащения. Например, мы сравнили 12 наборов генов, связанных с NK-клетками, с помощью корреляционного анализа Спирмена, чтобы проверить набор генов для оси 1 (рисунок). Большинство наборов генов показали сильную линейную корреляцию друг с другом, за исключением того, о котором сообщил enbabaoğlu et al.
34
Набор генов NK-клеток LM22 хорошо коррелировал с другими наборами генов. Аналогичным образом наборы генов для других осей были оценены с помощью корреляционного анализа Спирмена, и их достоверность была подтверждена (рис.S1).

Матрица точечной диаграммы для корреляционного анализа Спирмена наборов генов для оси 1. Данные RNA-Seq 103 пациентов с меланомой из Атласа генома рака (TCGA) были подвергнуты анализу обогащения набора генов с одним образцом (ssGSEA) с 12 наборами генов. связанные с врожденным иммунитетом: Abbas_NK_cells,
39
Becht_NK_cells,
40
GO: 0045087_innate_immune_response (AmiGo2), Huntington_NK_cells,
41 год
Ангелова_Ячейка,
33
ImSig_NK_cells,
42
LM22_NK_cells_activated,
31 год
LM22_NK_activated_resting,
31 год
LM7_NK_cells,
43 год
Charoentong_NK_cells,
44 год
Schelker_NK_cells,
45
и Şenbabaoğlu_NK_cells.
34
Корреляции этих наборов генов были проанализированы с помощью корреляционного анализа Спирмена. Анализ парных корреляций 12 наборов генов представлен в матрице точечной диаграммы, которая содержит все попарные данные оценок ssGSEA с указанными наборами генов. Двумерные корреляции для набора данных показаны с цветовой кодировкой следующим образом: темно-красный связан с коэффициентом корреляции Спирмена, R , равным 1, а темно-синий связан с R = -1

3.2. Преобразование оценок обогащения ssGSEA в оценки иммунограммы

Для построения иммунограммы метод оценки зависит от наличия надежных стандартных значений для каждой оси. С этой целью мы использовали данные 9417 RNA-Seq от 9362 больных раком с 29 различными видами солидного рака в наборе данных TCGA. К ним относятся инвазивная карцинома молочной железы (BRCA), карцинома тела матки (UCEC), светлоклеточная карцинома почек (KIRC), аденокарцинома легких (LUAD), глиома головного мозга (LGG), карцинома щитовидной железы (THCA), голова и шея. плоскоклеточный рак (HNSC), плоскоклеточный рак легкого (LUSC), аденокарцинома простаты (PRAD), кожная меланома кожи (SKCM), аденокарцинома толстой кишки (COAD), уротелиальная карцинома мочевого пузыря (BLCA), аденокарцинома желудка (STAD), яичниковая карцинома (OV), гепатоцеллюлярная карцинома печени (LIHC), плоскоклеточная карцинома шейки матки и эндоцервикальная аденокарцинома (CESC), папиллярно-клеточная карцинома почек (KIRP), саркома (SARC), феохромоцитома и параганглиома, аденокарцинома прямой кишки (PCPAD), панкреатокарцинома (PAAD) аденокарцинома (READ), мультиформная глиобластома (GBM), карцинома пищевода (ESCA), мезотелиома (MESO), увеальная меланома (UVM), хромофоб почек (KICP), карциносаркома матки (UCS), холангиокорцинома (CHOL) и холангиокорцинома нома (АСС) (таблица).Данные RNA-Seq были подвергнуты ssGSEA с 10 наборами генов, упомянутыми выше (таблица).

Таблица 2

Пациенты с 29 солидными формами рака из Атласа генома рака (TCGA)

5

9038 903 903 903 903 903 905 905 9037 905

30437

905 905 9037 9037 9037 905 905

905 65

5 905

Тип рака Сокращение Количество пациентов Количество образцов
инвазивный рак груди BRCA 1091 1097
Карцинома тела матки эндометрия UCEC 543 547
Почечная прозрачная карцинома

8 5905 9037 5905 LUAD
513 524
Глиома мозга низшей степени злокачественности LGG 511 511
Карцинома щитовидной железы ТГКА HNSC 500 50 0
Плоскоклеточная карцинома легкого LUSC 501 501
Аденокарцинома простаты PRAD 495 498 103 905 9037 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905
аденокарциномы толстой кишки COAD 456 469
мочевого пузыря уротелиальная карциномы BLCA 408 412
Желудок аденокарциномы STAD 375 375
яичников серозная цистаденокарцинома OV 374 374
Гепатоцеллюлярная карцинома печени LIHC 371 371
Церво-клеточная карцинома 9037 532

Папиллярно-клеточная карцинома почек KIRP 288 288
Саркома SARC 259 259
панкреатической аденокарциномы PAAD 177 177
колоректальной аденокарциномы ЧТЕНИЕ 166 166
глиобластомы GBM 154 155
карцинома пищевода ESCA 161 161
Мезотелиома MESO 86 86
Увеальная меланома UVM 80
Карциносаркома матки UCS 56 56
Холангиокарцинома CHOL 36 45
9362 9417

Для оценки иммунограммы была применена нормализация z-показателя к оценкам обогащения ssGSEA . Из-за значительных различий в профилях экспрессии генов между типами рака, нормализация была выполнена в подгруппах пациентов с каждым типом рака или во всей когорте TCGA. Таким образом, мы построили две иммунограммы для каждого пациента: иммунограмму, специфичную для определенного типа рака (CTS), и иммунограмму пан-рака (PAN). Среднее (M CTS ) и стандартное отклонение (SD CTS ) значения баллов обогащения были рассчитаны для подгрупп пациентов с каждым типом рака или значения M PAN и SD PAN баллов обогащения всех TCGA. пациенты с 29 типами рака для панкологического анализа.Оценка обогащения (ES n ) оси n у каждого пациента была преобразована в z-оценку Z CTS, n или Z PAN, n и затем преобразована в оценку иммунограммы IGS. CTS, n или IGS PAN, n по следующей формуле.

ZCTS или PAN, n = ESn ‐ MCTS или PAN, n / SDCTS или PAN, nIGSCTS или PAN, n = 3 + 1,5 × ZCTS или PAN, nn = 1∼10CTS = BRCA, UCEC, KIRC, LUAD, LGG, THCA, HNSC, LUSC, PRAD, SKCM, COAD, BLCA, STAD, OV, LIHC, CESC, KIRP, SARC, PCPG, PAAD, READ, GBM, ESCA, MESO, UVM, KICH, UCS, CHOL, ACC

дюймов Для каждого пациента IGS для всех осей были определены с помощью этих формул и нанесены на радарную диаграмму для создания иммунограмм, специфичных для типа рака или пан-рака.Нижний и верхний пределы IGS были установлены на 1 и 5. По определению IGS = 3 представляет ES, эквивалент среднего ES для когорты TCGA, а IGS = 4,5 или IGS = 1,5 представляет ES, эквивалент среднего плюс или минус одна SD. IGS был определен таким образом, чтобы пациенты были хорошо распределены в диапазоне от 1 до 5. Затем мы разработали доступную в Интернете базу данных под названием «Сеть иммунограмм рака на основе RNA-Seq с результатами 9362 больных раком в Когорта TCGA (https: // yamashige33.shinyapps.io/immunogram/). У каждого пациента есть своя собственная дискретная иммунограмма, что свидетельствует о том, что иммунный ответ и микроокружение опухоли уникальны для каждого человека.

3.3. Типоспецифический тип рака и иммунограммы панк-рака

В качестве примера на рисунке показаны иммунограммы (IG PAN и IG CTS ) для одного пациента в TCGA с LUAD, KIC, SKCM, BRCA, PRAD или LGG. . Для каждого пациента формы рака, специфичного к типу (IG CTS ) и рака панкреатита (IG PAN ), различаются.Некоторые опухоли богаты инфильтрацией Т-лимфоцитов и обозначаются как «горячие», тогда как «холодные» опухоли не имеют таких инфильтраций. В панкономическом анализе объединены все данные пациентов с горячими и холодными опухолями. Следовательно, M PAN выше, чем M CTS для типов опухолей, в которых преобладают холодные опухоли. Обратное верно для типов с преобладанием горячей опухоли. Как показано на фигуре, внешние области IG PAN для LUAD и KIRC более протяженные, чем у соответствующих IG CTS , что позволяет предположить, что эти опухоли иммунологически горячие.Напротив, IG PAN для PRAD и LGG кажутся сжатыми по сравнению с соответствующими IG CTS , что позволяет предположить, что эти опухоли иммунологически холодные. IG PAN подходит для сравнения иммунологического статуса при разных типах рака, тогда как с помощью IG CTS мы можем сравнивать тонкие индивидуальные различия во внутриопухолевых иммунных ответах между пациентами с одними и теми же типами рака.

Пан-рак и иммунограммы, специфичные для конкретного типа рака.У каждого пациента могут быть изображены две иммунограммы на основе различных нормализованных баллов, панк-рака и специфичного для типа рака. Показаны иммунограммы случайно выбранного пациента с LUAD (A), KIRC (B), SKCM (C), BRCA (D), PRAD (E) и LGG (F) из Атласа генома рака (TCGA). ID корпуса TCGA отображается на панели. 1. Врожденный иммунитет, 2. Прайминг и активация, 3. Т-клетки, 4. Ответ IFNG, 5. Ингибирующие молекулы, 6. Ингибирующие клетки (Treg), 7. Ингибирующие клетки (MDSC), 8. Распознавание опухолевых клеток, 9 .Распространение, 10. Гликолиз. BRCA, инвазивная карцинома груди; KIRC, почечный светлоклеточный рак; LGG, глиома головного мозга низшей степени злокачественности; LUAD — аденокарцинома легкого; PRAD, аденокарцинома простаты; SKCM, кожная меланома кожи

3.4. Общий обзор иммунных ответов при каждом типе рака

Чтобы получить общий обзор иммунных ответов, специфичных для данного типа рака, мы создали вымышленных пациентов, представляющих 29 типов рака в когорте TCGA, предоставив M CTS, n для их ES n .Когда мы изображаем IG CTS у этих вымышленных пациентов, все иммунограммы показывают правильные декагоны со всеми осями, равными точке 3,0. IG PAN для этих пациентов показаны на рисунке. Иерархическая кластеризация этих «пациентов» по ​​их IGS показала, что MESO, LUAD, KIRC, PAAD, LUSC, CESC и HNSC достаточно иммуногенны, в то время как UCS, GBM, ACC, PRAD, KICH, PCPG, UVM и LGG иммунологически неактивны. . Эти результаты согласуются с клиническим опытом, что отражено в одобрении ингибиторов контрольных точек для этих иммуногенных типов рака (за исключением PAAD).

Иммунограммы панк-рака для вымышленных пациентов с 29 солидными формами рака. A. Иммунограммы пан-рака были созданы для 29 вымышленных пациентов со средними показателями обогащения для соответствующего типа рака. B, Иерархическая кластеризация этих пациентов по методу Варда с использованием 10 баллов иммунограммы. Данные показаны с цветовой кодировкой следующим образом: темно-красный соответствует баллу иммунограммы (IGS), равному 5, а темно-синий соответствует IGS = 1

3.5. Иммунограммы для персонализированной иммуноонкологии

Оси 1-4 представляют ряд динамических процессов, участвующих в индукции противоопухолевых иммунных ответов, а ось 8 важна для распознавания Т-клетками опухолевых клеток, тогда как гены, относящиеся к осям 5-7, являются рассматривается как тормозящие контррегуляторы.Поэтому эти оси часто перемещаются вместе. Чтобы изучить корреляцию между всеми 10 осями иммунограммы, все IGS PAN из 9417 пациентов были подвергнуты корреляционному анализу Спирмена. Как показано на рисунке, коэффициенты корреляции между осями 1-6 были> 0,7. Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что выбора только одного параметра в пределах осей 1-6 будет достаточно для включения в иммунограмму. Это может быть так, если мы оценим иммунный ответ в целом. Однако это также может вводить в заблуждение, если эти параметры не являются избыточными и необходимы для оценки иммунологического статуса каждого пациента.Примеры пациентов с раком легких, показанные на рисунке, демонстрируют, что каждая ось ведет себя по-разному. В случае TCGA ‐ 86‐8671‐01A оси 1‐7 были одинаково высокими (рисунок), но в TCGA ‐ 86‐8359‐01A оси 1 и 3 были высокими, а оси 2, 4 и 5 были низкими. . Оси 1, 3 и 6 были низкими, а оси 2, 4 и 5 были высокими в TCGA ‐ 97‐8175‐01A. У трех других пациентов наблюдаются дополнительные различные модели иммунограммы. Эти результаты показывают, что все эти параметры необходимы для понимания противоопухолевого иммунитета у каждого отдельного пациента, поскольку комбинированная иммунотерапия может быть выбрана для нацеливания на каждый из различных выявленных нарушенных процессов, идентифицированных с помощью подробной иммунограммы.

Иммунограммы для отдельных пациентов. A. Показатели иммунограммы по каждой оси из данных 9417 пациентов были подвергнуты корреляционному анализу Спирмена. Анализ парных корреляций каждой оси иммунограммы представлен в матрице тепловой карты, которая содержит все попарные данные указанных осей. Двумерные корреляции для набора данных показаны с цветовым кодированием следующим образом: темно-красный связан с коэффициентом корреляции Спирмена, R , равным 1, а темно-синий связан с R = -1.B. Специфические иммунограммы рака легких шести пациентов. Идентификаторы случаев в Атласе генома рака (TCGA) показаны на панели. C, Иммунограммы пациентов с меланомой, получавших терапию анти-PD-1 (когорта Hugo et al.,
29
). Было показано шесть неответчиков. См. Также рис. S2. 1. Врожденный иммунитет, 2. Примирование и активация, 3. Т-клетки, 4. Ответ IFNG, 5. Ингибирующие молекулы, 6. Ингибирующие клетки (Treg), 7. Ингибирующие клетки (MDSC), 8. Распознавание опухолевых клеток, 9 Пролиферация, 10. Гликолиз

Мы проанализировали данные РНК-Seq для 28 опухолей до лечения от пациентов с меланомой, которые получали анти-PD-1 ICI.
29
Иммунограммы были изображены в этих опухолях до лечения (Рисунок S2). Затем мы сосредоточились на пациентах, не отвечающих на лечение (с прогрессирующим заболеванием) (рисунок), и изучили, можем ли мы рекомендовать потенциальную комбинированную иммунотерапию этим неответчикам с помощью иммунограммы. Иммунограммы Pt10 и Pt12 отображали типичную картину иммунограммы холодных опухолей. Стратегии индукции Т-клеточного ответа в опухоли, например противораковая вакцина или онколитическая виротерапия, могут быть рекомендованы в сочетании с ICI.Кроме того, гликолиз отличался от других осей в Pt10. Ответу Т-клеток препятствует высокая потребность опухолевых клеток в энергии, что является терапевтической мишенью для комбинированной иммунотерапии.
35 год
Ось 6 (Treg) и ось 7 (MDSC) были высоки в Pt25 и Pt16, соответственно, предполагая, что стратегии истощения Treg или MDSC могут быть рекомендованы этим пациентам. В Pt14 и Pt23 ось 9 (пролиферация) была высокой, что позволяет предположить, что молекулярная таргетная терапия или химиотерапия, которые подавляют пролиферацию опухолевых клеток, могут быть объединены с ICI.Хотя эти предложения требуют подтверждения в клинических испытаниях, иммунограмма считается отличной платформой для персонализированной иммуноонкологии.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Концепция иммунограммы рака привлекла большое внимание с тех пор, как Бланк и др. Предложили использовать радиолокационные графики в качестве основы для описания разнообразия взаимодействий между раком и иммунитетом у каждого отдельного пациента.
26
Хотя их потенциальная ценность широко признана, не было разработано универсального метода оценки для построения иммунограмм в реальных условиях.Здесь мы предлагаем новый метод оценки, основанный на данных RNA-Seq и применении ssGSEA для количественной оценки параметров, связанных с противоопухолевым иммунитетом. Мы создали доступную в Интернете базу данных «Сеть онкологической иммунограммы на основе RNA-Seq» (https://yamashige33.shinyapps.io/immunogram/) с результатами 9362 больных раком (данные 9417 RNA-Seq) из когорты TCGA. .

Хотя иммунные ответы, специфичные для конкретного типа рака, можно оценить и сравнить с помощью анализа иммунограммы (рисунок), реальная ценность использования иммунограмм будет заключаться в персонализированной иммуно-онкологии.В самом деле, мы можем легко увидеть, что паттерны иммунограммы сильно различаются между пациентами даже с одним и тем же типом рака, что отражает гетерогенность иммунных ответов и TME у каждого человека (рисунки и, The RNA-Seq based Cancer Immunogram Web). Как показано на рисунке, например, иммунограмма для TCGA-86-8671-01A предполагает ранее существовавшие ответы Т-клеток, но индуцированные опухолью иммуносупрессивные молекулы и клетки в качестве контррегуляторов. Можно ожидать, что для этих пациентов ICI будет эффективным.С другой стороны, низкие баллы по праймированию и активации и высокие баллы для Treg, наблюдаемые у пациента TCGA ‐ 86‐8359‐01A, предполагают, что может быть рекомендована комбинированная терапия с вакцинами DC и терапия истощения Treg. Как только мы сможем идентифицировать нарушенные этапы противоопухолевого иммунного ответа у каждого пациента индивидуально, мы сможем лучше выбрать некоторые из нескольких препаратов, которые уже были разработаны и одобрены для клинического использования при лечении определенных форм рака, чтобы преодолеть эти препятствия.
36
Используя иммунограммы опухолей, не отвечающих на ICI (рисунок), мы могли указать на нарушенный этап, который может быть потенциальной целью для комбинированной терапии у каждого пациента. Иммунограммы для каждого человека будут полезным инструментом для точной иммуноонкологии, хотя их применение требует подтверждения в клинических испытаниях.

Для создания информативных иммунограмм требуется всесторонняя оценка и интеграция множества потенциально иммунных факторов. С этой целью гибкость подходов, основанных на RNA-seq, идеальна.RNA-Seq предоставляет исчерпывающие данные о транскриптоме,
37
Оценка
и ssGSEA обеспечивает полезный подход для количественной оценки выбранных молекулярных сигнатур в транскриптоме образца.
30
Существует коллекция аннотированных наборов генов, доступных для GSEA, например, База данных молекулярных сигнатур (MSigDB). Можно дополнить иммунограмму новыми соответствующими биомаркерами и легко протестировать различные комбинации наборов генов, выбрав другие панели генов для создания различных иммунограмм.Например, иммунограммы для признаков рака также могут быть составлены путем принятия наборов генов для восьми признаков: поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукция ангиогенеза, активация инвазии и метастазирования, перепрограммирование энергетического метаболизма, и уклонение от иммунного разрушения.
38

В настоящем исследовании мы описали иммунограмму с 10 осями просто в качестве примера для ознакомления с нашим методом подсчета очков, но, возможно, потребуется также рассмотреть другие параметры.Эти 10 параметров еще не оптимизированы для разработки прогностических биомаркеров для ICI и для персонализированной комбинированной иммунотерапии. Накапливающиеся данные указывают на то, что на эффективность ICI влияет комбинация местных и системных факторов, включая биомаркеры, присущие опухоли, биомаркеры, связанные с хозяином, а также биомаркеры микросреды. В описанной здесь иммунограмме отсутствуют какие-либо данные о мутационной нагрузке опухоли или другие геномные данные. В нем также отсутствует информация о системных факторах, факторах окружающей среды и данные иммуногистохимии и проточной цитометрии.Эти данные могут быть включены в иммунограмму; однако методы нормализации этих модальностей созданы по-разному и требуют значительных трудозатрат. В будущем мы будем добавлять эти параметры по одному к иммунограмме.

В заключение мы предлагаем новый метод оценки и визуализации для оценки статуса иммунитета к раку отдельных пациентов с использованием большого набора данных TCGA и RNA-Seq для каждого пациента. Это исследование — первое, в котором описан способ изображения иммунограмм с использованием реальных данных пациентов.Иммунограммы, полученные таким образом, являются гибкими и могут включать в себя множество наборов генов, доступных сообществу. Дальнейшее уточнение и проверка таких иммунограмм должны способствовать пониманию иммунологического статуса каждого отдельного пациента для прогнозирования эффективности ICI и индивидуального подбора оптимальной комбинированной иммунотерапии.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Доктор Какими сообщает о грантах от TAKARA BIO Inc, грантах от MSD, помимо представленных работ; Отделение иммунотерапии больницы Токийского университета финансируется компанией TAKARA BIO Inc.Доктор Ямагути — основатель cBioinformatics. У других авторов нет конкурирующих интересов, о которых следует сообщать.

ЭТИКА

Эта статья не содержит исследований с участием людей, выполненных кем-либо из авторов. Набор данных «Общее использование для исследований в доступе к TCGA» в качестве проекта под названием № 12517: «Иммунограмма для персонализированной иммунотерапии рака» был одобрен NIH (№ 49374-7).

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность доктору Кодзи Нагаока, доктору Акихиро Хосои, доктору Таро Тешима, госпоже Микико Сибуя и госпоже Джерене Мышеник за техническую помощь.Эта работа проводилась при институциональной поддержке RIKEN. Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, интерпретации, принятию решения о публикации, подготовке рукописи или любому аспекту исследования.

Банкноты

Кобаяши Ю., Кушихара И., Сайто Н., Ямагути С., Какими К. Новый метод оценки, основанный на иммунограммах РНК-Seq, описывающих индивидуальные взаимодействия рака и иммунитета. Cancer Sci. 2020; 111: 4031–4040. 10.1111 / cas.14621
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

ССЫЛКИ

2.Ганди Л., Родригес-Абреу Д., Гаджил С. и др. Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией при метастатическом немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2018; 378: 2078-2092. [PubMed] [Google Scholar] 3.
Паз-Арес Л., Люфт А, Висенте Д. и др. Пембролизумаб плюс химиотерапия плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого. N Engl J Med. 2018; 379: 2040-2051. [PubMed] [Google Scholar] 4.
Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Атезолизумаб для лечения первой линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ. N Engl J Med. 2018; 378: 2288-2301.[PubMed] [Google Scholar] 5.
Рини Б.И., Плимак ER, Стус В.и др. Пембролизумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2019; 380: 1116-1127. [PubMed] [Google Scholar] 6.
Ходи Ф.С., Кьярион-Силени В., Гонсалес Р. и др. Ниволумаб плюс ипилимумаб или только ниволумаб по сравнению с одним ипилимумабом при запущенной меланоме (CheckMate 067): 4-летние результаты многоцентрового рандомизированного исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 2018; 19: 1480-1492. [PubMed] [Google Scholar] 7.
Мотцер Р.Дж., Таннир Н.М., Макдермотт Д.Ф. и др.Сравнение ниволумаба и ипилимумаба с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2018; 378: 1277-1290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8.
Шарма П., Ху ‐ Лескован С., Варго Дж. А., Рибас А. Первичная, адаптивная и приобретенная устойчивость к иммунотерапии рака. Клетка. 2017; 168: 707-723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.
Гавел Дж.Дж., Човелл Д., Чан Т.А. Развитие биомаркеров для иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Нат Рев Рак. 2019; 19: 133-150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.Снайдер А., Макаров В., Мергуб Т. и др. Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N Engl J Med. 2014; 371: 2189-2199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.
Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А. и др. Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука. 2015; 348: 124-128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.
Ван Аллен Э.М., Мяо Д., Шиллинг Б. и др. Геномные корреляты ответа на блокаду CTLA-4 при метастатической меланоме.Наука. 2015; 350: 207-211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.
Топалян С.Л., Таубе Дж.М., Андерс Р.А., Пардолл Д.М. Биомаркеры, управляемые механизмами, для определения блокады иммунных контрольных точек при лечении рака. Нат Рев Рак. 2016; 16: 275-287. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.
Гибни Г. Т., Вайнер Л. М., Аткинс МБ. Прогностические биомаркеры для иммунотерапии на основе ингибиторов контрольных точек. Ланцет Онкол. 2016; 17: e542 ‐ e551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15.
Хербст Р.С., Сориа Дж-К, Кованец М. и др.Прогностические корреляты ответа на анти-PD-L1 антитело MPDL3280A у онкологических больных. Природа. 2014; 515: 563-567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.
Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH и др. Блокада PD-1 вызывает ответы, подавляя адаптивную иммунную резистентность. Природа. 2014; 515: 568-571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17.
Гао Дж., Ши Л.З., Чжао Х. и др. Потеря генов пути IFN-гамма в опухолевых клетках как механизм устойчивости к терапии анти-CTLA-4. Клетка. 2016; 167: 397-404.e399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18.
Ле Д. Т., Дарем Дж. Н., Смит К. Н. и др. Дефицит репарации несоответствия предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука. 2017; 357: 409-413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.
Даволи Т., Уно Х, Вутен Э.С., Элледж С.Дж. Анеуплоидия опухоли коррелирует с маркерами уклонения от иммунитета и снижением ответа на иммунотерапию. Наука. 2017; 355: eaaf8399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20.
Chowell D, Morris LGT, Grigg CM, et al.Генотип пациента HLA класса I влияет на реакцию рака на иммунотерапию блокадой контрольных точек. Наука. 2018; 359: 582-587. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21.
Риаз Н., Гавел Дж. Дж., Макаров В. и др. Эволюция опухоли и микросреды при иммунотерапии ниволумабом. Клетка. 2017; 171 (4): 934-949.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.
Шпрангер С., Бао Р., Гаевски Т.Ф. Внутренняя передача сигналов бета-катенина меланомы предотвращает противоопухолевый иммунитет. Природа. 2015; 523: 231-235. [PubMed] [Google Scholar] 23.Мариафазан С., Терли С.Дж., Никлз Д. и др. TGFbeta ослабляет ответ опухоли на блокаду PD-L1, способствуя исключению Т-клеток. Природа. 2018; 554: 544-548. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24.
Чапут Н., Лепаж П., Кутзак С. и др. Исходная микробиота кишечника позволяет прогнозировать клинический ответ и колит у пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб. Энн Онкол. 2017; 28: 1368-1379. [PubMed] [Google Scholar] 25.
Бинньюис М., Робертс Э.В., Керстен К. и др. Понимание иммунной микросреды опухоли (ВРЕМЯ) для эффективной терапии.Nat Med. 2018; 24: 541-550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26.
Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN. «Иммунограмма рака». Наука. 2016; 352: 658-660. [PubMed] [Google Scholar] 27.
Карасаки Т., Нагаяма К., Кувано Х. и др. Иммунограмма цикла рак-иммунитет: к персонализированной иммунотерапии рака легких. J Thorac Oncol. 2017; 12: 791-803. [PubMed] [Google Scholar] 28.
ван Дейк Н., Фунт С.А., Бланк К.Ю., Паулс Т., Розенберг Дж. Э., ван дер Хейден МС. Иммунограмма рака как основа персонализированной иммунотерапии уротелиального рака.Eur Urol. 2019; 75: 435-444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29.
Хьюго В., Зарецкий Ю.М., Сан Л.Ю. и др. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Клетка. 2016; 165: 35-44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.
Барби Д.А., Тамайо П., Бем Дж. С. и др. Систематическая интерференция РНК показывает, что онкогенные раковые образования, вызванные KRAS, требуют TBK1. Природа. 2009; 462: 108-112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.
Ньюман А.М., Лю К.Л., Грин М.Р. и др.Надежный подсчет клеточных субпопуляций из профилей тканевой экспрессии. Нат методы. 2015; 12: 453-457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32.
Лоран С., Чармпи К., Гравелл П. и др. Несколько паттернов иммунного ускользания при неходжкинских лимфомах. Онкоиммунология. 2015; 4: e1026530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33.
Ангелова М., Чароентонг П., Хакл Х. и др. Характеристика иммунофенотипов и антигеномов колоректального рака выявляет различные механизмы ускользания от опухоли и новые мишени для иммунотерапии.Genome Biol. 2015; 16:64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34.
Enbabaolu Y, Gejman RS, Winer AG, et al. Характеристика иммунного микроокружения опухоли при светлоклеточном почечно-клеточном раке позволяет идентифицировать прогностические и иммунотерапевтически значимые сигнатуры матричной РНК. Genome Biol. 2016; 17: 231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.
Киштон Р.Дж., Сукумар М, Рестифо Н.П. Метаболическая регуляция продолжительности жизни и функции Т-клеток при иммунотерапии опухолей. Cell Metab. 2017; 26: 94-109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Патель С.А., Минн А.Дж. Комбинированная терапия рака с блокадой иммунных контрольных точек: механизмы и стратегии. Иммунитет. 2018; 48: 417-433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37.
Нагалакшми У., Варн К., Снайдер М. RNA ‐ Seq: метод всестороннего анализа транскриптомов. Curr Protoc Mol Biol. 2010; Глава 4: Блок 4.11.11-13. [PubMed] [Google Scholar] 39.
Аббас А.Р., Болдуин Д., Ма Й. и др. Иммунный ответ in silico (IRIS): иммуноспецифические гены, идентифицированные из сборника данных экспрессии микрочипов.Genes Immun. 2005; 6: 319-331. [PubMed] [Google Scholar] 40.
Бехт Э., Хиральдо Н.А., Лакруа Л. и др. Оценка численности популяции проникающих в ткани популяций иммунных и стромальных клеток с использованием экспрессии генов. Genome Biol. 2016; 17: 218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41.
Cursons J, Souza ‐ Fonseca ‐ Guimaraes F, Foroutan M, et al. Сигнатура гена, предсказывающая инфильтрацию естественных клеток-киллеров и улучшающая выживаемость пациентов с меланомой. Cancer Immunol Res. 2019; 7: 1162-1174. [PubMed] [Google Scholar] 42.Нирмал А.Дж., Риган Т., Ши ББ, Хьюм Д.А., Симс А.Х., Фриман ТК. Сигнатуры генов иммунных клеток для профилирования микросреды солидных опухолей. Cancer Immunol Res. 2018; 6: 1388-1400. [PubMed] [Google Scholar] 43.
Tosolini M, Pont F, Poupot M и др. Оценка количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов TCRVgamma9Vdelta2 gammadelta путем деконволюции микроматриц рака человека. Онкоиммунология. 2017; 6: e1284723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.
Чароентонг П., Финотелло Ф, Ангелова М. и др.Иммуногеномный анализ рака выявляет взаимосвязь между генотипом и иммунофенотипом и предикторы реакции на блокаду контрольных точек. Cell Rep.2017; 18: 248-262. [PubMed] [Google Scholar] 45.
Schelker M, Feau S, Du J, et al. Оценка содержания иммунных клеток в опухолевой ткани с использованием данных одноклеточной РНК-seq. Nat Commun. 2017; 8: 2032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Новый метод оценки, основанный на иммунограммах RNA-Seq, описывающих индивидуальные взаимодействия рака и иммунитета

Cancer Sci.2020 ноя; 111 (11): 4031–4040.

,
1
,

2
,
1
,
1
,
3
,

4
и
1
,

2

Юкари Кобаяши

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

2
Подразделение многоуровневой интеграции данных онкологической иммунологии,
Программа Центра инноваций в области медицины,
РИКЕН,
Токио
Япония,

Ёсихиро Кушихара

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

Нориюки Сайто

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

Шигео Ямагути

3
Отделение хирургии,
Медицинский факультет Университета Кейо,
Токио
Япония,

4
cБиоинформатика,
Токио
Япония,

Казухиро Какими

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

2
Подразделение многоуровневой интеграции данных онкологической иммунологии,
Программа Центра инноваций в области медицины,
РИКЕН,
Токио
Япония,

1
Отделение иммунотерапии,
Больница Токийского университета,
Токио
Япония,

2
Подразделение многоуровневой интеграции данных онкологической иммунологии,
Программа Центра инноваций в области медицины,
РИКЕН,
Токио
Япония,

3
Отделение хирургии,
Медицинский факультет Университета Кейо,
Токио
Япония,

4
cБиоинформатика,
Токио
Япония,

Автор, ответственный за переписку. * Переписка
Казухиро Какими, отделение иммунотерапии, больница Токийского университета, 7-3-1 Хонго, Бункё-Ку, Токио 113-8655, Япония.
E-mail: [email protected],

Поступила в редакцию 16.07.2020; Пересмотрено 13 августа 2020 г .; Принято 2020 14 августа

Copyright © 2020 Авторы. Наука о раке , опубликованная John Wiley & Sons Australia, Ltd от имени Японской онкологической ассоциации. Это статья в открытом доступе на условиях http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 / License, которая разрешает использование и распространение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций. другими статьями в PMC.

Abstract

Из-за сложности взаимодействий между раком и иммунной системой, комбинации биомаркеров потребуются для прогнозирования индивидуальных ответов пациента на лечение и для мониторинга комбинированных стратегий для преодоления устойчивости к лечению.С этой целью «иммунограмма» была предложена в качестве комплексной основы для регистрации всех соответствующих иммунологических переменных. Здесь мы разработали метод преобразования транскриптомных данных в оценки иммунограммы (IGS). Эта иммунограмма включает 10 молекулярных профилей, состоящих из врожденного иммунитета, прайминга и активации, ответа Т-клеток, ответа интерферона γ (IFNG), ингибирующих молекул, регуляторных Т-клеток, миелоидных супрессорных клеток (MDSC), распознавания опухолевых клеток, пролиферации и т. Д. и гликолиз.Используя гены, связанные с этими 10 параметрами, мы применили анализ обогащения набора генов с одним образцом (ssGSEA) к 9417 массивным данным RNA-Seq от 9362 больных раком с 29 различными видами солидного рака в Атласе генома рака (TCGA). Показатели обогащения были нормализованы по z-шкале (Z) для каждого типа рака или всей когорты TCGA. IGS был определен формулой IGS = 3 + 1,5 × Z , чтобы пациенты были хорошо распределены по диапазону баллов от 1 до 5. Иммунограммы, построенные таким образом для всех отдельных пациентов во всей когорте TCGA, могут быть Доступно на веб-сайте «Сеть иммунограмм рака на основе RNA-Seq» (https: // yamashige33.shinyapps.io/immunogram/).

Ключевые слова: GSEA, иммунограмма, РНК-Seq, TCGA, опухолевый иммунитет

Резюме

Мы предлагаем новый метод подсчета баллов и визуализации для «иммунограммы» для оценки статуса иммунитета к раку отдельных пациентов с использованием большого набора данных TCGA и RNA-Seq каждого пациента. Иммунограммы для каждого человека будут полезным инструментом для точной иммуноонкологии, хотя их применение требует подтверждения в клинических испытаниях.

Сокращения
ACC
надпочечниковой карцинома
BLCA
мочевого пузыря уротелиальная карцинома
BRCA
молочной железы инвазивной карциномы
CESC
шейки плоскоклеточный рак и эндоцервикса аденокарциномы
ХОЛ
холангиокарцинома
COAD
аденокарцинома толстой кишки
CTS
специфический тип рака
ESCA
карцинома пищевода
fpkm
фрагментов на килобазу экзона на миллион считываний картированных
GBM

карциномы головы

мультифоримобластом 9027

ICI
ингибиторы иммунных контрольных точек
IGS
оценки иммунограммы
KICP
почечный хромофоб
KIRC
почка почечная светлоклеточная карцинома,

клеточная

KIRP почек

арцинома

LGG
глиома мозга низшей степени злокачественности
LIHC
гепатоцеллюлярная карцинома печени
LUAD
аденокарцинома легкого
LUSC
карцинома мезотекулярного происхождения
ES 9027 карцинома мезоэпресс 9027 M 9027
MSigDB
Molecular Подписи базы данных
О.В.
яичников серозный цистаденокарцинома
PAAD
поджелудочной железы аденокарциномы
PAN
пан-рак
PCPG
феохромоцитома и параганглиома
PRAD
аденокарциномы простаты
READ
аденокарцинома прямой кишки
SARC
саркома
SKCM
кожная меланома кожи
ssGSEA
анализ обогащения набора генов с одним образцом
STAD
TC 9027 аденокарцинома желудка 9027 TC Раковый геном Атлас
THCA
карцинома щитовидной железы
TME
микроокружение опухоли
UCEC
карцинома тела матки эндометрия
UCS
uterinearcoma

uterineВВЕДЕНИЕ

Иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) полностью изменила терапевтический ландшафт многих типов солидных опухолей.
1
Несколько комбинаций иммунотерапии с химиотерапией,
2
,
3
,
4
препаратов молекулярного таргетинга,
5
или комбинации различных ICI
6
,
7
теперь одобрены для лечения различных видов рака первой линии. Однако не все типы рака одинаково хорошо реагируют на ICI, и даже при ответных формах рака только часть пациентов испытывает устойчивый ответ и благоприятные долгосрочные результаты.Это связано с тем, что первичная и приобретенная резистентность встречается у значительной части пациентов с различными типами рака.
8

Следовательно, очень важно установить надежные прогностические биомаркеры, чтобы отличить респондентов ICI от неответчиков, которые могут нести ненужные расходы и токсичность, а также определить кандидатов для рациональной комбинированной терапии.
9
В настоящее время бремя мутаций опухоли
10
,
11
,
12
и экспрессия PD-L1
13
,
14
— это две основные переменные, используемые в качестве биомаркеров, которые были подтверждены в клинических испытаниях фазы III.Кроме того, в качестве биомаркеров было предложено несколько других факторов, связанных с ответом или устойчивостью к ICI для разных типов рака, на основании молекулярного профилирования рака, леченного различными иммунотерапевтическими методами. К ним относятся фенотип с иммунным воспалением,
15
,
16
экспрессия генов сигнального пути Т-клеток, таких как IFNγ,
17
микроспутниковая неустойчивость,
18
соматических изменений числа копий,
19
разнообразие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I,
20
Изменение клональности репертуара Т-клеток,
21 год
передача сигналов WNT-β-катенин,
22
экспрессия TGFβ,
23
и даже комменсальная микробиота.
24

Однако, как единичные биомаркеры, ни один из вышеперечисленных не является достаточным для идентификации отдельных пациентов, которым, вероятно, будет полезна иммунотерапия. В отличие от традиционных методов лечения рака, иммунотерапия, включая ICI, не нацелена непосредственно на опухолевые клетки; вместо этого они воздействуют на опухолевые клетки через иммунную систему пациента или микроокружение опухоли (TME).
25
Следовательно, различные компоненты, которые влияют на взаимодействие опухоли с иммунитетом, необходимо учитывать при разработке прогностических биомаркеров для иммунотерапии.Для этой цели критически важен всесторонний анализ множества различных функциональных путей и молекулярных сетей, которые выявляют интегрированные механизмы опухолевых иммунных взаимодействий. Необходимо учитывать общий и местный иммунный статус рака у каждого пациента. С этой целью Бланк и др. Предложили концепцию иммунограммы рака, которая объединяет многопараметрические биомаркеры для визуализации иммунологического статуса отдельного пациента.
26
Мы применили эту концепцию к пациентам с раком легких и разработали иммунограмму, отражающую цикл рака-иммунитета.
27
С тех пор van Dijk et al сообщили об иммунограммах, информативных специально для пациентов с уротелиальным раком.
28 год

Хотя иммунограммы могут быть полезны для визуализации ландшафта микросреды опухоли и скомпрометированных этапов противоопухолевого иммунитета у каждого пациента, и Blank et al, и van Dijk et al только теоретизировали, что они могут быть полезны для пациентов, но не тестировали понятие в клинической практике. Напротив, мы проанализировали реальные данные о пациентах с раком легких для создания иммунограмм с потенциальным применением для персонализированной иммунотерапии.Однако в предыдущей версии нашей иммунограммы параметры были нормализованы и подсчитаны внутри когорты; поэтому этот подход нельзя было применить к другим когортам. Таким образом, в настоящем исследовании мы использовали данные РНК-Seq из когорты ракового генома (TCGA) в качестве стандарта и создали шкалу баллов для количественной оценки параметров, включенных в иммунограмму. Здесь мы предлагаем новый универсальный метод оценки для построения таких индивидуальных иммунограмм.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Данные и анализ.

Данные

RNA-Seq для 29 солидных опухолей из TCGA были загружены через портал Genomic Data Commons Data Portal (https://portal.gdc.cancer.gov/) (n = 9417). Набор данных «Общее использование для исследований в доступе к TCGA» в качестве проекта под названием № 12517: «Иммунограмма для персонализированной иммунотерапии рака» был одобрен NIH (№ 49374-7). Для субъектов с несколькими доступными данными RNA-Seq данные среднего количества были преобразованы в количество фрагментов на килобазу экзона на миллион отображенных считываний (fpkm) и использованы для анализа обогащения набора генов (GSEA).Данные по РНК-Seq для 28 опухолей от 27 пациентов с меланомой, получавших лечение анти-PD-1, были получены из Gene Expression Omnibus (номер доступа: {«type»: «entrez-geo», «attrs»: {«text»: » GSE78220 «,» term_id «:» 78220 «}} GSE78220).
29
Оценка обогащения получена с использованием метода анализа обогащения набора генов по одной выборке (ssGSEA)
30
с пакетом R ssGSEA 2.0 (https://github.com/broadinstitute/ssGSEA2.0) и программным обеспечением R версии 3. 6. 0.

2.3. Статистический анализ

Были рассчитаны коэффициенты корреляции Спирмена между любой парой наборов генов или осями для иммунограммы.Результаты интерпретировались в соответствии со степенью ассоциации как сильная (= 0,7-1), умеренная (= 0,5-0,7) или низкая (<0,5) после учета значимых значений корреляции (или). Иерархическая кластеризация (метод Уорда) выполнялась с использованием JMP Pro15.0.0 (SAS Institute Inc).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Выбор набора генов для иммунограмм

Иммунограмма — это гибкая система, иллюстрирующая иммунологический статус каждого пациента путем принятия любых и всех соответствующих параметров.Здесь мы изображаем иммунограмму на радиолокационном графике с десятью осями, чтобы обеспечить полезный снимок иммунного ландшафта в микросреде опухоли отдельного пациента (рисунок). Эти десять молекулярных профилей представляют собой врожденный иммунитет: естественные клетки-киллеры (NK) (ось 1), праймирование и активация: дендритные клетки (DC) (ось 2), Т-клетки: CD8 + , Т-клеточный ответ (ось 3), интерферон γ. (IFNG) ответ (ось 4), ингибирующие молекулы (ось 5), ингибирующие клетки (регуляторные Т-клетки [Tregs], ось 6), ингибирующие клетки (супрессорные клетки миелоидного происхождения [MDSCs], ось 7), распознавание опухолевых клеток. : процессинг и презентация антигена (ось 8), пролиферация (ось 9) и гликолиз (ось 10).Все эти пути важны для развития противоопухолевых иммунных ответов. Чтобы количественно оценить эти молекулярные профили, была проведена ssGSEA для объемных данных РНК-Seq (таблица, таблица S1).

Иммунограмма радиолокационных участков. Чтобы изобразить молекулярные профили микросреды опухоли у каждого пациента, 10 параметров, связанных с этим процессом, были оценены и нанесены на радиолокационный график. Они состоят из врожденного иммунитета (ось 1), праймирования и активации (ось 2), ответа Т-клеток (ось 3), ответа IFNG (ось 4), ингибирующих молекул (ось 5), регуляторных Т-клеток (Treg, ось 6), супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC, ось 7), распознавание и представление опухолевых клеток (ось 8), пролиферация (ось 9) и гликолиз (ось 10), все они важны для развития противоопухолевых иммунных ответов

Таблица 1

Генетический набор для 10-осевой иммунограммы

LM22

NK-клетки активированы (31532

Прайминг и активация

ig

Ось Иммунологический параметр Имя_генного набора
1 Врожденный иммунитет
LM22 Дендритные клетки активированы (31)
3 Т-клетки LM22 Т-клетки CD8 (31)
4 Ответ IFNG ГАЛЛМАРК ИНТЕРФЕРОН igDB)
5 Ингибирующие молекулы Набор генов иммунного ускользания (IEGS) иммунный ускользание (32)
6 Ингибирующие клетки (Tregs) LM22 T-клетки 31 регуляторные (Tregs) (Tregs) (Tregs)
7 Ингибирующие клетки (MDSC) Angelova_MDSC (33)
8 Распознавание опухолевых клеток РЕАКТОМ КЛАСС I MHC MEDIATED ПРОЦЕСС ПРОЦЕССА ПРОЦЕССА 9

РЕАКТОМНАЯ РЕПЛИКАЦИЯ ДНК (MSigDB)
10 Гликолиз ГЛИКОЛИЗ ПО ХОЛЛМАРКУ (MSigDB)

Для количественной оценки NK-клеток, наборов генов, CD + 9016M, T-клеток, Lreg8 были использованы.
31 год
Наборы генов для ответа IFNG, распознавания опухолевых клеток: процессинг и представление антигена, пролиферация и гликолиз были выбраны из базы данных молекулярных сигнатур (MSigDB, https://www.gsea‐msigdb.org/gsea/msigdb/index.jsp ). Набор генов для ингибирующих молекул использовали из набора генов иммунного ускользания (IEGS).
1
,
2
,
32
Для MDSC мы следовали опубликованному набору генов Angelova et al.
33
Мы проверили эти выбранные наборы генов, сравнив их с аналогичными наборами генов, доступными в литературе (Таблица S2).В качестве тестовой выборки мы использовали данные RNA-Seq 103 пациентов с меланомой из TCGA и запустили ssGSEA для получения оценок обогащения. Например, мы сравнили 12 наборов генов, связанных с NK-клетками, с помощью корреляционного анализа Спирмена, чтобы проверить набор генов для оси 1 (рисунок). Большинство наборов генов показали сильную линейную корреляцию друг с другом, за исключением того, о котором сообщил enbabaoğlu et al.
34
Набор генов NK-клеток LM22 хорошо коррелировал с другими наборами генов. Аналогичным образом наборы генов для других осей были оценены с помощью корреляционного анализа Спирмена, и их достоверность была подтверждена (рис.S1).

Матрица точечной диаграммы для корреляционного анализа Спирмена наборов генов для оси 1. Данные RNA-Seq 103 пациентов с меланомой из Атласа генома рака (TCGA) были подвергнуты анализу обогащения набора генов с одним образцом (ssGSEA) с 12 наборами генов. связанные с врожденным иммунитетом: Abbas_NK_cells,
39
Becht_NK_cells,
40
GO: 0045087_innate_immune_response (AmiGo2), Huntington_NK_cells,
41 год
Ангелова_Ячейка,
33
ImSig_NK_cells,
42
LM22_NK_cells_activated,
31 год
LM22_NK_activated_resting,
31 год
LM7_NK_cells,
43 год
Charoentong_NK_cells,
44 год
Schelker_NK_cells,
45
и Şenbabaoğlu_NK_cells.
34
Корреляции этих наборов генов были проанализированы с помощью корреляционного анализа Спирмена. Анализ парных корреляций 12 наборов генов представлен в матрице точечной диаграммы, которая содержит все попарные данные оценок ssGSEA с указанными наборами генов. Двумерные корреляции для набора данных показаны с цветовой кодировкой следующим образом: темно-красный связан с коэффициентом корреляции Спирмена, R , равным 1, а темно-синий связан с R = -1

3.2. Преобразование оценок обогащения ssGSEA в оценки иммунограммы

Для построения иммунограммы метод оценки зависит от наличия надежных стандартных значений для каждой оси. С этой целью мы использовали данные 9417 RNA-Seq от 9362 больных раком с 29 различными видами солидного рака в наборе данных TCGA. К ним относятся инвазивная карцинома молочной железы (BRCA), карцинома тела матки (UCEC), светлоклеточная карцинома почек (KIRC), аденокарцинома легких (LUAD), глиома головного мозга (LGG), карцинома щитовидной железы (THCA), голова и шея. плоскоклеточный рак (HNSC), плоскоклеточный рак легкого (LUSC), аденокарцинома простаты (PRAD), кожная меланома (SKCM), аденокарцинома толстой кишки (COAD), уротелиальная карцинома мочевого пузыря (BLCA), аденокарцинома желудка (STAD), яичниковая карцинома (OV), гепатоцеллюлярная карцинома печени (LIHC), плоскоклеточная карцинома шейки матки и эндоцервикальная аденокарцинома (CESC), папиллярно-клеточная карцинома почек (KIRP), саркома (SARC), феохромоцитома и параганглиома, аденокарцинома прямой кишки (PCPAD), панкреатокарцинома (PAAD) аденокарцинома (READ), мультиформная глиобластома (GBM), карцинома пищевода (ESCA), мезотелиома (MESO), увеальная меланома (UVM), хромофоб почек (KICP), карциносаркома матки (UCS), холангиокорцинома (CHOL) и холангиокорцинома нома (АСС) (таблица).Данные RNA-Seq были подвергнуты ssGSEA с 10 наборами генов, упомянутыми выше (таблица).

Таблица 2

Пациенты с 29 солидными формами рака из Атласа генома рака (TCGA)

5

9038 903 903 903 903 903 905 905 9037 905

30437

905 905 9037 9037 9037 905 905

905 65

5 905

Тип рака Сокращение Количество пациентов Количество образцов
инвазивный рак груди BRCA 1091 1097
Карцинома тела матки эндометрия UCEC 543 547
Почечная прозрачная карцинома

8 5905 9037 5905 LUAD
513 524
Глиома мозга низшей степени злокачественности LGG 511 511
Карцинома щитовидной железы ТГКА HNSC 500 50 0
Плоскоклеточная карцинома легкого LUSC 501 501
Аденокарцинома простаты PRAD 495 498 103 905 9037 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905
аденокарциномы толстой кишки COAD 456 469
мочевого пузыря уротелиальная карциномы BLCA 408 412
Желудок аденокарциномы STAD 375 375
яичников серозная цистаденокарцинома OV 374 374
Гепатоцеллюлярная карцинома печени LIHC 371 371
Церво-клеточная карцинома 9037 532

Папиллярно-клеточная карцинома почек KIRP 288 288
Саркома SARC 259 259
панкреатической аденокарциномы PAAD 177 177
колоректальной аденокарциномы ЧТЕНИЕ 166 166
глиобластомы GBM 154 155
карцинома пищевода ESCA 161 161
Мезотелиома MESO 86 86
Увеальная меланома UVM 80
Карциносаркома матки UCS 56 56
Холангиокарцинома CHOL 36 45
9362 9417

Для оценки иммунограммы была применена нормализация z-показателя к оценкам обогащения ssGSEA . Из-за значительных различий в профилях экспрессии генов между типами рака, нормализация была выполнена в подгруппах пациентов с каждым типом рака или во всей когорте TCGA. Таким образом, мы построили две иммунограммы для каждого пациента: иммунограмму, специфичную для конкретного типа рака (CTS), и иммунограмму пан-рака (PAN). Среднее (M CTS ) и стандартное отклонение (SD CTS ) значения баллов обогащения были рассчитаны для подгрупп пациентов с каждым типом рака или значения M PAN и SD PAN баллов обогащения всех TCGA. пациенты с 29 типами рака для панкологического анализа.Оценка обогащения (ES n ) оси n у каждого пациента была преобразована в z-оценку Z CTS, n или Z PAN, n и затем преобразована в оценку иммунограммы IGS. CTS, n или IGS PAN, n по следующей формуле.

ZCTS или PAN, n = ESn ‐ MCTS или PAN, n / SDCTS или PAN, nIGSCTS или PAN, n = 3 + 1,5 × ZCTS или PAN, nn = 1∼10CTS = BRCA, UCEC, KIRC, LUAD, LGG, THCA, HNSC, LUSC, PRAD, SKCM, COAD, BLCA, STAD, OV, LIHC, CESC, KIRP, SARC, PCPG, PAAD, READ, GBM, ESCA, MESO, UVM, KICH, UCS, CHOL, ACC

дюймов Для каждого пациента IGS для всех осей были определены с помощью этих формул и нанесены на радарную диаграмму для создания иммунограмм, специфичных для типа рака или пан-рака.Нижний и верхний пределы IGS были установлены на 1 и 5. По определению IGS = 3 представляет ES, эквивалент среднего ES для когорты TCGA, а IGS = 4,5 или IGS = 1,5 представляет ES, эквивалент среднего плюс или минус одна SD. IGS был определен таким образом, чтобы пациенты были хорошо распределены в диапазоне от 1 до 5. Затем мы разработали доступную в Интернете базу данных под названием «Сеть иммунограмм рака на основе RNA-Seq с результатами 9362 больных раком в Когорта TCGA (https: // yamashige33.shinyapps.io/immunogram/). У каждого пациента есть своя собственная дискретная иммунограмма, что свидетельствует о том, что иммунный ответ и микроокружение опухоли уникальны для каждого человека.

3.3. Типоспецифический тип рака и иммунограммы панк-рака

В качестве примера на рисунке показаны иммунограммы (IG PAN и IG CTS ) для одного пациента в TCGA с LUAD, KIC, SKCM, BRCA, PRAD или LGG. . Для каждого пациента формы рака, специфичного к типу (IG CTS ) и рака панкреатита (IG PAN ), различаются.Некоторые опухоли богаты инфильтрацией Т-лимфоцитов и обозначаются как «горячие», тогда как «холодные» опухоли не имеют таких инфильтраций. В панкономическом анализе объединены все данные пациентов с горячими и холодными опухолями. Следовательно, M PAN выше, чем M CTS для типов опухолей, в которых преобладают холодные опухоли. Обратное верно для типов с преобладанием горячей опухоли. Как показано на фигуре, внешние области IG PAN для LUAD и KIRC более протяженные, чем у соответствующих IG CTS , что позволяет предположить, что эти опухоли иммунологически горячие.Напротив, IG PAN для PRAD и LGG кажутся сжатыми по сравнению с соответствующими IG CTS , что позволяет предположить, что эти опухоли иммунологически холодные. IG PAN подходит для сравнения иммунологического статуса при разных типах рака, тогда как с помощью IG CTS мы можем сравнивать тонкие индивидуальные различия во внутриопухолевых иммунных ответах между пациентами с одними и теми же типами рака.

Пан-рак и иммунограммы, специфичные для конкретного типа рака.У каждого пациента могут быть изображены две иммунограммы на основе различных нормализованных баллов, панк-рака и специфичного для типа рака. Показаны иммунограммы случайно выбранного пациента с LUAD (A), KIRC (B), SKCM (C), BRCA (D), PRAD (E) и LGG (F) из Атласа генома рака (TCGA). ID корпуса TCGA отображается на панели. 1. Врожденный иммунитет, 2. Прайминг и активация, 3. Т-клетки, 4. Ответ IFNG, 5. Ингибирующие молекулы, 6. Ингибирующие клетки (Treg), 7. Ингибирующие клетки (MDSC), 8. Распознавание опухолевых клеток, 9 .Распространение, 10. Гликолиз. BRCA, инвазивная карцинома груди; KIRC, почечный светлоклеточный рак; LGG, глиома головного мозга низшей степени злокачественности; LUAD — аденокарцинома легкого; PRAD, аденокарцинома простаты; SKCM, кожная меланома кожи

3.4. Общий обзор иммунных ответов при каждом типе рака

Чтобы получить общий обзор иммунных ответов, специфичных для данного типа рака, мы создали вымышленных пациентов, представляющих 29 типов рака в когорте TCGA, предоставив M CTS, n для их ES n .Когда мы изображаем IG CTS у этих вымышленных пациентов, все иммунограммы показывают правильные декагоны со всеми осями, равными точке 3,0. IG PAN для этих пациентов показаны на рисунке. Иерархическая кластеризация этих «пациентов» по ​​их IGS показала, что MESO, LUAD, KIRC, PAAD, LUSC, CESC и HNSC достаточно иммуногенны, в то время как UCS, GBM, ACC, PRAD, KICH, PCPG, UVM и LGG иммунологически неактивны. . Эти результаты согласуются с клиническим опытом, что отражено в одобрении ингибиторов контрольных точек для этих иммуногенных типов рака (за исключением PAAD).

Иммунограммы панк-рака для вымышленных пациентов с 29 солидными формами рака. A. Иммунограммы пан-рака были созданы для 29 вымышленных пациентов со средними показателями обогащения для соответствующего типа рака. B, Иерархическая кластеризация этих пациентов по методу Варда с использованием 10 баллов иммунограммы. Данные показаны с цветовой кодировкой следующим образом: темно-красный соответствует баллу иммунограммы (IGS), равному 5, а темно-синий соответствует IGS = 1

3.5. Иммунограммы для персонализированной иммуноонкологии

Оси 1-4 представляют ряд динамических процессов, участвующих в индукции противоопухолевых иммунных ответов, а ось 8 важна для распознавания Т-клетками опухолевых клеток, тогда как гены, относящиеся к осям 5-7, являются рассматривается как тормозящие контррегуляторы.Поэтому эти оси часто перемещаются вместе. Чтобы изучить корреляцию между всеми 10 осями иммунограммы, все IGS PAN из 9417 пациентов были подвергнуты корреляционному анализу Спирмена. Как показано на рисунке, коэффициенты корреляции между осями 1-6 были> 0,7. Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что выбора только одного параметра в пределах осей 1-6 будет достаточно для включения в иммунограмму. Это может быть так, если мы оценим иммунный ответ в целом. Однако это также может вводить в заблуждение, если эти параметры не являются избыточными и необходимы для оценки иммунологического статуса каждого пациента.Примеры пациентов с раком легких, показанные на рисунке, демонстрируют, что каждая ось ведет себя по-разному. В случае TCGA ‐ 86‐8671‐01A оси 1‐7 были одинаково высокими (рисунок), но в TCGA ‐ 86‐8359‐01A оси 1 и 3 были высокими, а оси 2, 4 и 5 были низкими. . Оси 1, 3 и 6 были низкими, а оси 2, 4 и 5 были высокими в TCGA ‐ 97‐8175‐01A. У трех других пациентов наблюдаются дополнительные различные модели иммунограммы. Эти результаты показывают, что все эти параметры необходимы для понимания противоопухолевого иммунитета у каждого отдельного пациента, поскольку комбинированная иммунотерапия может быть выбрана для нацеливания на каждый из различных выявленных нарушенных процессов, идентифицированных с помощью подробной иммунограммы.

Иммунограммы для отдельных пациентов. A. Показатели иммунограммы по каждой оси из данных 9417 пациентов были подвергнуты корреляционному анализу Спирмена. Анализ парных корреляций каждой оси иммунограммы представлен в матрице тепловой карты, которая содержит все попарные данные указанных осей. Двумерные корреляции для набора данных показаны с цветовым кодированием следующим образом: темно-красный связан с коэффициентом корреляции Спирмена, R , равным 1, а темно-синий связан с R = -1.B. Специфические иммунограммы рака легких шести пациентов. Идентификаторы случаев в Атласе генома рака (TCGA) показаны на панели. C, Иммунограммы пациентов с меланомой, получавших терапию анти-PD-1 (когорта Hugo et al.,
29
). Было показано шесть неответчиков. См. Также рис. S2. 1. Врожденный иммунитет, 2. Примирование и активация, 3. Т-клетки, 4. Ответ IFNG, 5. Ингибирующие молекулы, 6. Ингибирующие клетки (Treg), 7. Ингибирующие клетки (MDSC), 8. Распознавание опухолевых клеток, 9 Пролиферация, 10. Гликолиз

Мы проанализировали данные РНК-Seq для 28 опухолей до лечения от пациентов с меланомой, которые получали анти-PD-1 ICI.
29
Иммунограммы были изображены в этих опухолях до лечения (Рисунок S2). Затем мы сосредоточились на пациентах, не отвечающих на лечение (с прогрессирующим заболеванием) (рисунок), и изучили, можем ли мы рекомендовать потенциальную комбинированную иммунотерапию этим неответчикам с помощью иммунограммы. Иммунограммы Pt10 и Pt12 отображали типичную картину иммунограммы холодных опухолей. Стратегии индукции Т-клеточного ответа в опухоли, например противораковая вакцина или онколитическая виротерапия, могут быть рекомендованы в сочетании с ICI.Кроме того, гликолиз отличался от других осей в Pt10. Ответу Т-клеток препятствует высокая потребность опухолевых клеток в энергии, что является терапевтической мишенью для комбинированной иммунотерапии.
35 год
Ось 6 (Treg) и ось 7 (MDSC) были высоки в Pt25 и Pt16, соответственно, предполагая, что стратегии истощения Treg или MDSC могут быть рекомендованы этим пациентам. В Pt14 и Pt23 ось 9 (пролиферация) была высокой, что позволяет предположить, что молекулярная таргетная терапия или химиотерапия, которые подавляют пролиферацию опухолевых клеток, могут быть объединены с ICI.Хотя эти предложения требуют подтверждения в клинических испытаниях, иммунограмма считается отличной платформой для персонализированной иммуноонкологии.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Концепция иммунограммы рака привлекла большое внимание с тех пор, как Бланк и др. Предложили использовать радиолокационные графики в качестве основы для описания разнообразия взаимодействий между раком и иммунитетом у каждого отдельного пациента.
26
Хотя их потенциальная ценность широко признана, не было разработано универсального метода оценки для построения иммунограмм в реальных условиях.Здесь мы предлагаем новый метод оценки, основанный на данных RNA-Seq и применении ssGSEA для количественной оценки параметров, связанных с противоопухолевым иммунитетом. Мы создали доступную в Интернете базу данных «Сеть онкологической иммунограммы на основе RNA-Seq» (https://yamashige33.shinyapps.io/immunogram/) с результатами 9362 больных раком (данные 9417 RNA-Seq) из когорты TCGA. .

Хотя иммунные ответы, специфичные для конкретного типа рака, можно оценить и сравнить с помощью анализа иммунограммы (рисунок), реальная ценность использования иммунограмм будет заключаться в персонализированной иммуно-онкологии.В самом деле, мы можем легко увидеть, что паттерны иммунограммы сильно различаются между пациентами даже с одним и тем же типом рака, что отражает гетерогенность иммунных ответов и TME у каждого человека (рисунки и, The RNA-Seq based Cancer Immunogram Web). Как показано на рисунке, например, иммунограмма для TCGA-86-8671-01A предполагает ранее существовавшие ответы Т-клеток, но индуцированные опухолью иммуносупрессивные молекулы и клетки в качестве контррегуляторов. Можно ожидать, что для этих пациентов ICI будет эффективным.С другой стороны, низкие баллы по праймированию и активации и высокие баллы для Treg, наблюдаемые у пациента TCGA ‐ 86‐8359‐01A, предполагают, что может быть рекомендована комбинированная терапия с вакцинами DC и терапия истощения Treg. Как только мы сможем идентифицировать нарушенные этапы противоопухолевого иммунного ответа у каждого пациента индивидуально, мы сможем лучше выбрать некоторые из нескольких препаратов, которые уже были разработаны и одобрены для клинического использования при лечении определенных форм рака, чтобы преодолеть эти препятствия.
36
Используя иммунограммы опухолей, не отвечающих на ICI (рисунок), мы могли указать на нарушенный этап, который может быть потенциальной целью для комбинированной терапии у каждого пациента. Иммунограммы для каждого человека будут полезным инструментом для точной иммуноонкологии, хотя их применение требует подтверждения в клинических испытаниях.

Для создания информативных иммунограмм требуется всесторонняя оценка и интеграция множества потенциально иммунных факторов. С этой целью гибкость подходов, основанных на RNA-seq, идеальна.RNA-Seq предоставляет исчерпывающие данные о транскриптоме,
37
Оценка
и ssGSEA обеспечивает полезный подход для количественной оценки выбранных молекулярных сигнатур в транскриптоме образца.
30
Существует коллекция аннотированных наборов генов, доступных для GSEA, например, База данных молекулярных сигнатур (MSigDB). Можно дополнить иммунограмму новыми соответствующими биомаркерами и легко протестировать различные комбинации наборов генов, выбрав другие панели генов для создания различных иммунограмм.Например, иммунограммы для признаков рака также могут быть составлены путем принятия наборов генов для восьми признаков: поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукция ангиогенеза, активация инвазии и метастазирования, перепрограммирование энергетического метаболизма, и уклонение от иммунного разрушения.
38

В настоящем исследовании мы описали иммунограмму с 10 осями просто в качестве примера для ознакомления с нашим методом подсчета очков, но, возможно, потребуется также рассмотреть другие параметры.Эти 10 параметров еще не оптимизированы для разработки прогностических биомаркеров для ICI и для персонализированной комбинированной иммунотерапии. Накапливающиеся данные указывают на то, что на эффективность ICI влияет комбинация местных и системных факторов, включая биомаркеры, присущие опухоли, биомаркеры, связанные с хозяином, а также биомаркеры микросреды. В описанной здесь иммунограмме отсутствуют какие-либо данные о мутационной нагрузке опухоли или другие геномные данные. В нем также отсутствует информация о системных факторах, факторах окружающей среды и данные иммуногистохимии и проточной цитометрии.Эти данные могут быть включены в иммунограмму; однако методы нормализации этих модальностей созданы по-разному и требуют значительных трудозатрат. В будущем мы будем добавлять эти параметры по одному к иммунограмме.

В заключение мы предлагаем новый метод оценки и визуализации для оценки статуса иммунитета к раку отдельных пациентов с использованием большого набора данных TCGA и RNA-Seq для каждого пациента. Это исследование — первое, в котором описан способ изображения иммунограмм с использованием реальных данных пациентов.Иммунограммы, полученные таким образом, являются гибкими и могут включать в себя множество наборов генов, доступных сообществу. Дальнейшее уточнение и проверка таких иммунограмм должны способствовать пониманию иммунологического статуса каждого отдельного пациента для прогнозирования эффективности ICI и индивидуального подбора оптимальной комбинированной иммунотерапии.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Доктор Какими сообщает о грантах от TAKARA BIO Inc, грантах от MSD, помимо представленных работ; Отделение иммунотерапии больницы Токийского университета финансируется компанией TAKARA BIO Inc.Доктор Ямагути — основатель cBioinformatics. У других авторов нет конкурирующих интересов, о которых следует сообщать.

ЭТИКА

Эта статья не содержит исследований с участием людей, выполненных кем-либо из авторов. Набор данных «Общее использование для исследований в доступе к TCGA» в качестве проекта под названием № 12517: «Иммунограмма для персонализированной иммунотерапии рака» был одобрен NIH (№ 49374-7).

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность доктору Кодзи Нагаока, доктору Акихиро Хосои, доктору Таро Тешима, госпоже Микико Сибуя и госпоже Джерене Мышеник за техническую помощь.Эта работа проводилась при институциональной поддержке RIKEN. Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, интерпретации, принятию решения о публикации, подготовке рукописи или любому аспекту исследования.

Банкноты

Кобаяши Ю., Кушихара И., Сайто Н., Ямагути С., Какими К. Новый метод оценки, основанный на иммунограммах РНК-Seq, описывающих индивидуальные взаимодействия рака и иммунитета. Cancer Sci. 2020; 111: 4031–4040. 10.1111 / cas.14621
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

ССЫЛКИ

2.Ганди Л., Родригес-Абреу Д., Гаджил С. и др. Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией при метастатическом немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2018; 378: 2078-2092. [PubMed] [Google Scholar] 3.
Паз-Арес Л., Люфт А, Висенте Д. и др. Пембролизумаб плюс химиотерапия плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого. N Engl J Med. 2018; 379: 2040-2051. [PubMed] [Google Scholar] 4.
Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Атезолизумаб для лечения первой линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ. N Engl J Med. 2018; 378: 2288-2301.[PubMed] [Google Scholar] 5.
Рини Б.И., Плимак ER, Стус В.и др. Пембролизумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2019; 380: 1116-1127. [PubMed] [Google Scholar] 6.
Ходи Ф.С., Кьярион-Силени В., Гонсалес Р. и др. Ниволумаб плюс ипилимумаб или только ниволумаб по сравнению с одним ипилимумабом при запущенной меланоме (CheckMate 067): 4-летние результаты многоцентрового рандомизированного исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 2018; 19: 1480-1492. [PubMed] [Google Scholar] 7.
Мотцер Р.Дж., Таннир Н.М., Макдермотт Д.Ф. и др.Сравнение ниволумаба и ипилимумаба с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2018; 378: 1277-1290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8.
Шарма П., Ху ‐ Лескован С., Варго Дж. А., Рибас А. Первичная, адаптивная и приобретенная устойчивость к иммунотерапии рака. Клетка. 2017; 168: 707-723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.
Гавел Дж.Дж., Човелл Д., Чан Т.А. Развитие биомаркеров для иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Нат Рев Рак. 2019; 19: 133-150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.Снайдер А., Макаров В., Мергуб Т. и др. Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N Engl J Med. 2014; 371: 2189-2199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.
Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А. и др. Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука. 2015; 348: 124-128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.
Ван Аллен Э.М., Мяо Д., Шиллинг Б. и др. Геномные корреляты ответа на блокаду CTLA-4 при метастатической меланоме.Наука. 2015; 350: 207-211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.
Топалян С.Л., Таубе Дж.М., Андерс Р.А., Пардолл Д.М. Биомаркеры, управляемые механизмами, для определения блокады иммунных контрольных точек при лечении рака. Нат Рев Рак. 2016; 16: 275-287. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.
Гибни Г. Т., Вайнер Л. М., Аткинс МБ. Прогностические биомаркеры для иммунотерапии на основе ингибиторов контрольных точек. Ланцет Онкол. 2016; 17: e542 ‐ e551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15.
Хербст Р.С., Сориа Дж-К, Кованец М. и др.Прогностические корреляты ответа на анти-PD-L1 антитело MPDL3280A у онкологических больных. Природа. 2014; 515: 563-567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.
Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH и др. Блокада PD-1 вызывает ответы, подавляя адаптивную иммунную резистентность. Природа. 2014; 515: 568-571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17.
Гао Дж., Ши Л.З., Чжао Х. и др. Потеря генов пути IFN-гамма в опухолевых клетках как механизм устойчивости к терапии анти-CTLA-4. Клетка. 2016; 167: 397-404.e399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18.
Ле Д. Т., Дарем Дж. Н., Смит К. Н. и др. Дефицит репарации несоответствия предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука. 2017; 357: 409-413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.
Даволи Т., Уно Х, Вутен Э.С., Элледж С.Дж. Анеуплоидия опухоли коррелирует с маркерами уклонения от иммунитета и снижением ответа на иммунотерапию. Наука. 2017; 355: eaaf8399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20.
Chowell D, Morris LGT, Grigg CM, et al.Генотип пациента HLA класса I влияет на реакцию рака на иммунотерапию блокадой контрольных точек. Наука. 2018; 359: 582-587. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21.
Риаз Н., Гавел Дж. Дж., Макаров В. и др. Эволюция опухоли и микросреды при иммунотерапии ниволумабом. Клетка. 2017; 171 (4): 934-949.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.
Шпрангер С., Бао Р., Гаевски Т.Ф. Внутренняя передача сигналов бета-катенина меланомы предотвращает противоопухолевый иммунитет. Природа. 2015; 523: 231-235. [PubMed] [Google Scholar] 23.Мариафазан С., Терли С.Дж., Никлз Д. и др. TGFbeta ослабляет ответ опухоли на блокаду PD-L1, способствуя исключению Т-клеток. Природа. 2018; 554: 544-548. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24.
Чапут Н., Лепаж П., Кутзак С. и др. Исходная микробиота кишечника позволяет прогнозировать клинический ответ и колит у пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб. Энн Онкол. 2017; 28: 1368-1379. [PubMed] [Google Scholar] 25.
Бинньюис М., Робертс Э.В., Керстен К. и др. Понимание иммунной микросреды опухоли (ВРЕМЯ) для эффективной терапии.Nat Med. 2018; 24: 541-550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26.
Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN. «Иммунограмма рака». Наука. 2016; 352: 658-660. [PubMed] [Google Scholar] 27.
Карасаки Т., Нагаяма К., Кувано Х. и др. Иммунограмма цикла рак-иммунитет: к персонализированной иммунотерапии рака легких. J Thorac Oncol. 2017; 12: 791-803. [PubMed] [Google Scholar] 28.
ван Дейк Н., Фунт С.А., Бланк К.Ю., Паулс Т., Розенберг Дж. Э., ван дер Хейден МС. Иммунограмма рака как основа персонализированной иммунотерапии уротелиального рака.Eur Urol. 2019; 75: 435-444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29.
Хьюго В., Зарецкий Ю.М., Сан Л.Ю. и др. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Клетка. 2016; 165: 35-44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.
Барби Д.А., Тамайо П., Бем Дж. С. и др. Систематическая интерференция РНК показывает, что онкогенные раковые образования, вызванные KRAS, требуют TBK1. Природа. 2009; 462: 108-112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.
Ньюман А.М., Лю К.Л., Грин М.Р. и др.Надежный подсчет клеточных субпопуляций из профилей тканевой экспрессии. Нат методы. 2015; 12: 453-457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32.
Лоран С., Чармпи К., Гравелл П. и др. Несколько паттернов иммунного ускользания при неходжкинских лимфомах. Онкоиммунология. 2015; 4: e1026530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33.
Ангелова М., Чароентонг П., Хакл Х. и др. Характеристика иммунофенотипов и антигеномов колоректального рака выявляет различные механизмы ускользания от опухоли и новые мишени для иммунотерапии.Genome Biol. 2015; 16:64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34.
Enbabaolu Y, Gejman RS, Winer AG, et al. Характеристика иммунного микроокружения опухоли при светлоклеточном почечно-клеточном раке позволяет идентифицировать прогностические и иммунотерапевтически значимые сигнатуры матричной РНК. Genome Biol. 2016; 17: 231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.
Киштон Р.Дж., Сукумар М, Рестифо Н.П. Метаболическая регуляция продолжительности жизни и функции Т-клеток при иммунотерапии опухолей. Cell Metab. 2017; 26: 94-109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Патель С.А., Минн А.Дж. Комбинированная терапия рака с блокадой иммунных контрольных точек: механизмы и стратегии. Иммунитет. 2018; 48: 417-433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37.
Нагалакшми У., Варн К., Снайдер М. RNA ‐ Seq: метод всестороннего анализа транскриптомов. Curr Protoc Mol Biol. 2010; Глава 4: Блок 4.11.11-13. [PubMed] [Google Scholar] 39.
Аббас А.Р., Болдуин Д., Ма Й. и др. Иммунный ответ in silico (IRIS): иммуноспецифические гены, идентифицированные из сборника данных экспрессии микрочипов.Genes Immun. 2005; 6: 319-331. [PubMed] [Google Scholar] 40.
Бехт Э., Хиральдо Н.А., Лакруа Л. и др. Оценка численности популяции проникающих в ткани популяций иммунных и стромальных клеток с использованием экспрессии генов. Genome Biol. 2016; 17: 218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41.
Cursons J, Souza ‐ Fonseca ‐ Guimaraes F, Foroutan M, et al. Сигнатура гена, предсказывающая инфильтрацию естественных клеток-киллеров и улучшающая выживаемость пациентов с меланомой. Cancer Immunol Res. 2019; 7: 1162-1174. [PubMed] [Google Scholar] 42.Нирмал А.Дж., Риган Т., Ши ББ, Хьюм Д.А., Симс А.Х., Фриман ТК. Сигнатуры генов иммунных клеток для профилирования микросреды солидных опухолей. Cancer Immunol Res. 2018; 6: 1388-1400. [PubMed] [Google Scholar] 43.
Tosolini M, Pont F, Poupot M и др. Оценка количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов TCRVgamma9Vdelta2 gammadelta путем деконволюции микроматриц рака человека. Онкоиммунология. 2017; 6: e1284723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.
Чароентонг П., Финотелло Ф, Ангелова М. и др.Иммуногеномный анализ рака выявляет взаимосвязь между генотипом и иммунофенотипом и предикторы реакции на блокаду контрольных точек. Cell Rep.2017; 18: 248-262. [PubMed] [Google Scholar] 45.
Schelker M, Feau S, Du J, et al. Оценка содержания иммунных клеток в опухолевой ткани с использованием данных одноклеточной РНК-seq. Nat Commun. 2017; 8: 2032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

антител в качестве кандидатов в биомаркеры для ответа и выживаемости на ингибиторы контрольных точек у пациентов с меланомой | Журнал иммунотерапии рака

  • 1.

    Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB и др. Повышение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711–723. PubMed PMID: 20525992. Центральный PMCID Pubmed: 3549297.

  • 2.

    Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, et al. Объединенный анализ данных о длительной выживаемости, полученных в ходе испытаний фазы II и фазы III ипилимумаба при неоперабельной или метастатической меланоме. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии.2015 10; 33 (17): 1889–1894. PubMed PMID: 25667295. Центральный PMCID PubMed: 5089162 находится в конце этой статьи.

  • 3.

    Gnjatic S, Old LJ, Chen YT. Аутоантитела против раковых антигенов. Методы Мол Биол 2009; 520: 11–19. PubMed PMID: 144.

  • 4.

    Роберт К., Шехтер Дж., Лонг Г.В., Аранс А., Гроб Дж. Дж., Мортье Л. и др. Пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом при меланоме на поздней стадии. N Engl J Med 2015; 372 (26): 2521–2532. PubMed PMID: 258.

  • 5.

    Роберт С., Лонг Г.В., Брэди Б., Дютрио С., Майо М., Мортье Л. и др. Ниволумаб при ранее нелеченой меланоме без мутации BRAF. N Engl J Med 2015; 372 (4): 320–330. PubMed PMID: 25399552.

  • 6.

    Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al. Сравнение ниволумаба и химиотерапии у пациентов с меланомой на поздней стадии, у которых развилось прогрессирование после лечения анти-CTLA-4 (CheckMate 037): рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы 3. Ланцет Онкол 2015; 16 (4): 375–384.PubMed PMID: 25795410.

  • 7.

    Рибас А., Пузанов И., Даммер Р., Шадендорф Д., Хамид О., Роберт С. и др. Сравнение пембролизумаба с химиотерапией по выбору исследователя для лечения невосприимчивой к ипилимумабу меланомы (KEYNOTE-002): рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 2015; 16 (8): 908–918. PubMed PMID: 26115796.

  • 8.

    Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al. Комбинированный ниволумаб и ипилимумаб или монотерапия при нелеченой меланоме.N Engl J Med 2015; 373 (1): 23–34. PubMed PMID: 26027431. Центральный PMCID Pubmed: 5698905.

  • 9.

    Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL, et al. Общая выживаемость при применении комбинации ниволумаба и ипилимумаба при запущенной меланоме. N Engl J Med 2017; 377 (14): 1345–1356. PubMed PMID: 28889792. Pubmed Central PMCID: 5706778.

  • 10.

    Nagorsen D, Scheibenbogen C, Marincola FM, Letsch A, Keilholz U. Естественный Т-клеточный иммунитет против рака.Clin Cancer Res 2003; 9 (12): 4296–4303. PubMed PMID: 14555498.

  • 11.

    Kalialis LV, Drzewiecki KT, Klyver H. Спонтанная регрессия метастазов из меланомы: обзор литературы. Melanoma Res 2009; 19 (5): 275–282. PubMed PMID: 19633580.

  • 12.

    Vajdic CM, van Leeuwen MT, Webster AC, McCredie MR, Stewart JH, Chapman JR, et al. Кожная меланома связана с подавлением иммунитета у реципиентов почечного трансплантата. Эпидемиологические биомаркеры рака. Пред. 2009; 18 (8): 2297–2303.PubMed PMID: 19622722.

  • 13.

    Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, Robert L, et al. Блокада PD-1 вызывает ответы, подавляя адаптивную иммунную резистентность. Природа 2014; 515 (7528): 568–571. PubMed PMID: 25428505. Центральный PMCID Pubmed: 4246418.

  • 14.

    Diem S, Kasenda B, Spain L, Martin-Liberal J, Marconcini R, Gore M, et al. Лактатдегидрогеназа сыворотки как ранний маркер исхода у пациентов, получавших терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме.Br J Cancer 2016; 114 (3): 256–261. PubMed PMID: 26794281. Центральный PMCID Pubmed: 4742588.

  • 15.

    Kelderman S, Heemskerk B, van Tinteren H, van den Brom RR, Hospers GA, van den Eertwegh AJ, et al. Лактатдегидрогеназа как критерий выбора лечения ипилимумабом при метастатической меланоме. Cancer Immunol Immunother 2014; 63 (5): 449–458. PubMed PMID: 24609989.

  • 16.

    Delyon J, Mateus C, Lefeuvre D, Lanoy E., Zitvogel L, Chaput N, et al. Опыт повседневной практики применения ипилимумаба для лечения пациентов с метастатической меланомой: раннее увеличение количества лимфоцитов и эозинофилов связано с улучшением выживаемости.Энн Онкол 2013; 24 (6): 1697–1703. PubMed PMID: 23439861.

  • 17.

    Симеоне Э., Джентилкор Г., Джаннарелли Д., Гримальди А.М., Карако С., Курвиетто М. и др. Иммунологические и биологические изменения во время лечения ипилимумабом и их потенциальная корреляция с клиническим ответом и выживаемостью у пациентов с запущенной меланомой. Cancer Immunol Immunoth. 2014. 63 (7): 675–683. PubMed PMID: 24695951.

  • 18.

    Ди Джакомо А.М., Калабро Л., Даниелли Р., Фонсатти Е., Берточчи Е., Пеше И. и др.Долгосрочная выживаемость и иммунологические параметры у пациентов с метастатической меланомой, которые ответили на ипилимумаб в дозе 10 мг / кг в рамках программы расширенного доступа. Cancer Immunol Immunother 2013; 62 (6): 1021–1028. PubMed PMID: 235.

  • 19.

    Krieg C, Nowicka M, Guglietta S, Schindler S, Hartmann FJ, Weber LM и др. Высокомерный одноклеточный анализ предсказывает ответ на иммунотерапию против PD-1. Нат Мед 2018; 24 (2): 144–153. PubMed PMID: 259.

  • 20.

    Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN.РАК ИММУНОЛОГИЯ. «Иммунограмма рака». Наука 2016; 352 (6286): 658–660. PubMed PMID: 27151852.

  • 21.

    Stockert E, Jager E, Chen YT, Scanlan MJ, Gout I, Karbach J, et al. Обзор гуморального иммунного ответа онкологических больных на панель опухолевых антигенов человека. J Exp Med 1998; 187 (8): 1349–1354. PubMed PMID: 9547346. Центральный PMCID Pubmed: 2212223.

  • 22.

    Нагата Ю., Оно С., Мацуо М., Гнджатич С., Валмори Д., Риттер Г. и др. Дифференциальная презентация растворимого экзогенного опухолевого антигена NY-ESO-1 различными популяциями дендритных клеток человека.Proc Natl Acad Sci U S. A 2002; 99 (16): 10629–10634. PubMed PMID: 12138174. Центральный PMCID Pubmed: 124995.

  • 23.

    Gnjatic S, Nishikawa H, Jungbluth AA, Gure AO, Ritter G, Jager E, et al. NY-ESO-1: обзор иммуногенного опухолевого антигена. Adv Cancer Res 2006; 95: 1–30. PubMed PMID: 16860654.

  • 24.

    Davis ID, Chen W., Jackson H, Parente P, Shackleton M, Hopkins W. и др. Рекомбинантный белок NY-ESO-1 с адъювантом ISCOMATRIX индуцирует широкие интегрированные антитела и Т-клеточные ответы CD4 (+) и CD8 (+) у людей.Proc Natl Acad Sci U S. A 2004; 101 (29): 10697–10702. PubMed PMID: 15252201. Центральный PMCID Pubmed: 489997

  • 25.

    Роббинс П.Ф., Морган Р.А., Фельдман С.А., Ян Дж.С., Шерри Р.М., Дадли М.Э. и др. Регрессия опухоли у пациентов с метастатической саркомой синовиальных клеток и меланомой с использованием генно-инженерных лимфоцитов, реактивных с NY-ESO-1. Дж. Клин Онкол 2011; 29 (7): 917–924. PubMed PMID: 21282551. Центральный PMCID Pubmed: 3068063.

  • 26.

    Yuan J, Adamow M, Ginsberg BA, Rasalan TS, Ritter E, Gallardo HF, et al.Интегрированные ответы антител NY-ESO-1 и CD8 + Т-клеток коррелируют с клинической пользой у пациентов с запущенной меланомой, получавших ипилимумаб. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 4 октября; 108 (40): 16723–16728. PubMed PMID: 21

    9. Центральный PMCID Pubmed: 3189057.

  • 27.

    Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D., Ford R, et al. Новые критерии оценки ответа при солидных опухолях: пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 (2): 228–247. PubMed PMID: 1

    74.

  • 28.

    Одзаки Ю., Синдо Дж., Миура Ю., Накадзима Х., Оки Р., Учияма М. и др. Серийная псевдопрогрессия метастатической злокачественной меланомы у пациента, получавшего ниволумаб: отчет о клиническом случае. BMC Рак 2017; 17 (1): 778. PubMed PMID: 245. Pubmed Central PMCID: 5696908.

  • 29.

    Geukes Foppen MH, Donia M, Svane IM, Haanen JB. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, для лечения метастатического рака. Мол Онкол 2015; 9 (10): 1918–1935. PubMed PMID: 26578452. Pubmed Central PMCID: 5528735.

  • 30.

    Баккер А.Б., Шреурс М.В., де Бур А.Дж., Каваками Ю., Розенберг С.А., Адема Г.Дж. и др. Специфический по происхождению меланоцитов антиген gp100 распознается инфильтрирующими опухоль лимфоцитами меланомного происхождения. J Exp Med 1994; 179 (3): 1005–1009. PubMed PMID: 8113668. Pubmed Central PMCID: 21.

  • 31.

    Engelhard VH, Bullock TN, Colella TA, Sheasley SL, Mullins DW. Антигены, полученные из белков дифференцировки меланоцитов: самотолерантность, аутоиммунитет и использование для иммунотерапии рака.Immunol Rev 2002; 188: 136–146. PubMed PMID: 12445287.

  • 32.

    Каваками Ю., Элияху С., Дельгадо С.Х., Роббинс П.Ф., Сакагучи К., Аппелла Е. и др. Идентификация антигена меланомы человека, распознаваемого инфильтрирующими опухоль лимфоцитами, связанного с отторжением опухоли in vivo. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 1994. 91 (14): 6458–6462. PubMed PMID: 8022805. Pubmed Central PMCID: 44221.

  • 33.

    Роббинс П.Ф., Эль-Гамил М., Каваками Ю., Стивенс Е., Яннелли-младший, Розенберг С.А.Распознавание тирозиназы инфильтрирующими опухоль лимфоцитами пациента, отвечающего на иммунотерапию. Cancer Res 1994; 54 (12): 3124–3126. PubMed PMID: 8205528.

  • 34.

    Ромеро П., Жервуа Н., Шнайдер Дж., Эскобар П., Валмори Д., Паннетье С. и др. Цитолитическое распознавание Т-лимфоцитами иммунодоминантного HLA-A * 0201-ограниченного антигенного пептида Melan-a / MART-1 в меланоме. J Immunol 1997; 159 (5): 2366–2374. PubMed PMID: 27.

  • 35.

    Castelli C, Storkus WJ, Maeurer MJ, Martin DM, Huang EC, Pramanik BN и др.Масс-спектрометрическая идентификация естественно процессируемого пептида меланомы, распознаваемого цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8 +. J Exp Med 1995; 181 (1): 363–368. PubMed PMID: 7807017. Центральный PMCID Pubmed: 21

    .

  • 36.

    Kvistborg P, Shu CJ, Heemskerk B, Fankhauser M, Thrue CA, Toebes M, et al. Терапия TIL расширяет опухолево-реактивный компартмент CD8 (+) Т-клеток у пациентов с меланомой. Онкоиммунология 2012; 1 (4): 409–418. PubMed PMID: 22754759. Pubmed Central PMCID: 3382882.

  • 37.

    Traversari C, van der Bruggen P, Luescher IF, Lurquin C, Chomez P, Van Pel A, et al. Нонапептид, кодируемый человеческим геном MAGE-1, распознается на HLA-A1 цитолитическими Т-лимфоцитами, направленными против опухолевого антигена MZ2-E. J Exp Med 1992; 176 (5): 1453–1457. PubMed PMID: 1402688. Центральный PMCID Pubmed: 2119413.

  • 38.

    Chen YT, Gure AO, Tsang S, Stockert E, Jager E, Knuth A, et al. Идентификация множественных антигенов рака / семенников путем скрининга аллогенных антител библиотеки линий клеток меланомы.Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 1998. 95 (12): 6919–6923. PubMed PMID: 9618514. Центральный PMCID Pubmed: 22686.

  • 39.

    Scanlan MJ, Gure AO, Jungbluth AA, Old LJ, Chen YT. Раковые / семенниковые антигены: расширяющееся семейство мишеней для иммунотерапии рака. Immunol Rev 2002; 188: 22–32. PubMed PMID: 12445278.

  • 40.

    Chiaruttini G, Mele S, Opzoomer J, Crescioli S, Ilieva KM, Lacy KE, et al. В-клетки и гуморальный ответ при меланоме: недооцененные игроки микросреды опухоли.Онкоиммунология. 2017; 6 (4): e1294296. PubMed PMID: 28507802. Центральный PMCID Pubmed: 5414880.

  • 41.

    Woo JR, Liss MA, Muldong MT, Palazzi K, Strasner A, Ammirante M, et al. B-клетки, инфильтрирующие опухоль, увеличиваются в ткани рака простаты. Дж. Транс Мед, 2014; 12:30. PubMed PMID: 24475900. Центральный PMCID Pubmed: 37.

  • 42.

    Yamaguchi R, Tanaka M, Yano A, Tse GM, Yamaguchi M, Koura K, et al. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, являются важными патологическими предикторами неоадъювантной химиотерапии у пациентов с раком груди.Хум Патол 2012; 43 (10): 1688–1694. PubMed PMID: 22516244.

  • 43.

    Nielsen JS, Sahota RA, Milne K, Kost SE, Nesslinger NJ, Watson PH и др. CD20 + лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, имеют атипичный фенотип памяти CD27 и вместе с CD8 + Т-клетками способствуют благоприятному прогнозу при раке яичников. Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака. 2012. 18 (12): 3281–3292. PubMed PMID: 22553348.

  • 44.

    Ladanyi A, Kiss J, Mohos A, Somlai B., Liszkay G, Gilde K, et al.Прогностическое влияние плотности В-клеток при меланоме кожи. Иммунология рака, иммунотерапия: CII 2011; 60 (12): 1729–1738. PubMed PMID: 21779876.

  • 45.

    Гилберт А.Е., Карагианнис П., Додев Т., Коерс А., Лейси К., Джозефс Д.Х. и др. Мониторинг компартмента В-клеток системной памяти пациентов с меланомой на предмет выявления противоопухолевых антител IgG. PLoS One 2011, 29 апреля; 6 (4): e19330. PubMed PMID: 21559411. Центральный PMCID Pubmed: 3084832.

  • 46.

    Carreno JM, Perez-Shibayama C, Gil-Cruz C, Lopez-Macias C., Vernazza P, Ludewig B, et al.Эволюция Т- и В-клеточного ответа на белок внешней мембраны Salmonella Typhi у людей после пероральной вакцинации Ty21a: рандомизированное клиническое испытание. PLoS One 2017; 12 (6): e0178669. PubMed PMID: 28570603. Центральный PMCID Pubmed: 5453566.

  • 47.

    Schindelin J, Arganda-Carreras I, Frize E, Kaynig V, Longair M, Pietzsch T. и др. Фиджи: платформа с открытым исходным кодом для анализа биологических изображений. Нат Методы 2012; 9 (7): 676–682. PubMed PMID: 22743772. Pubmed Central PMCID: 3855844.

  • 48.

    Команда RC. R: язык и среда для статистических вычислений. Вена, Австрия: Фонд R для статистических вычислений; 2017.

    Google ученый

  • 49.

    Haag GM, Zoernig I., Hassel JC, Halama N, Dick J, Lang N, et al. Фаза II испытания ипилимумаба у пациентов с меланомой с уже существующим гуморальным иммунным ответом на NY-ESO-1. Eur J Cancer 2018; 90: 122–129. PubMed PMID: 2

    69.

  • 50.

    Hara I, Takechi Y, Houghton AN. Подтверждение роли иммунного распознавания себя в отторжении опухоли: пассивная иммунизация против белка коричневого локуса. J Exp Med 1995; 182 (5): 1609–1614. PubMed PMID: 7595233. Центральный PMCID Pubmed: 21

    .

  • 51.

    Khalil DN, Postow MA, Ibrahim N, Ludwig DL, Cosaert J, Kambhampati SR, et al. Открытое исследование фазы I повышения дозы моноклонального антитела IMC-20D7S против TYRP1 для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной меланомой. Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака, 2016 г .; 22 (21): 5204–5210.PubMed PMID: 27797971. Pubmed Central PMCID: 5117650.

  • 52.

    Zhu EF, Gai SA, Opel CF, Kwan BH, Surana R, Mihm MC и др. Синергетический врожденный и адаптивный иммунный ответ на комбинированную иммунотерапию с использованием антител против опухолевого антигена и увеличенного периода полужизни в сыворотке крови IL-2. Cancer Cell 2015; 27 (4): 489–501. PubMed PMID: 25873172. Pubmed Central PMCID: 4398916.

  • 53.

    Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, Tzeng A, Zhu EF, Engreitz JM, et al. Ликвидация крупных образовавшихся опухолей у мышей с помощью комбинированной иммунотерапии, которая задействует врожденные и адаптивные иммунные реакции.Нат Мед 2016; 22 (12): 1402–1410. PubMed PMID: 27775706. Центральный PMCID Pubmed: 5209798.

  • 54.

    Kwek SS, Dao V, Roy R, Hou Y, Alajajian D, Simko JP, et al. Разнообразие антиген-специфических ответов, индуцированных in vivo блокадой CTLA-4 у пациентов с раком простаты. Журнал Иммунол 2012; 189 (7): 3759–3766. PubMed PMID: 22956585. Центральный PMCID Pubmed: 3448828.

  • 55.

    Jelcic I, Al Nimer F, Wang J, Lentsch V, Planas R, Jelcic I, et al. В-клетки памяти активируют аутореактивные CD4 (+) Т-клетки при рассеянном склерозе.Cell 2018; 175 (1): 85–100 e23. PubMed PMID: 30173916. Pubmed Central PMCID: 61

    .

  • Точная медицина в онкологии и иммуноонкологии: где мы находимся и куда мы направляемся — FullText — Biomedicine Hub 2017, Vol. 2, Прил. 1

    Аннотация

    Предпосылки / цели: Точная медицина стала клинической реальностью только с начала 21 века, чему способствовала совместная эволюция науки и технологий, а также растущие медицинские потребности стареющих обществ промышленно развитых стран.Его всеобъемлющая цель, с точки зрения фармацевтической и диагностической индустрии, заключается в разработке инновационных терапевтических «концепций», имеющих большую ценность для пациентов в контексте глобальной экономики здравоохранения. В этой статье анализируются последние достижения и остающиеся проблемы с точки зрения исследований, медицины и регулирования в развитии и внедрении точной медицины в онкологии, точнее в иммуноонкологии. Методы: Анализ последних научных публикаций и клинических данных. Результаты и заключение: Заинтересованным сторонам необходимо объединить усилия, чтобы превратить научные открытия, например, связанные с предсказательными биомаркерами, в превосходные и доступные терапевтические концепции. Лица, определяющие политику, также должны способствовать этому, обеспечив наличие подходящей нормативной базы и системы стимулов, чтобы поощрять новаторские инновации и, следовательно, доступность новых вариантов лечения для пациентов.

    © 2017 Автор (ы) Опубликовал С.Karger AG, Базель


    Введение

    Точная медицина стала клинической реальностью только с начала 21 века, чему способствовала совместная эволюция науки и технологий, а также растущие медицинские потребности стареющих обществ промышленно развитых стран. Его всеобъемлющая цель, с точки зрения фармацевтической и диагностической индустрии, заключается в разработке инновационных терапевтических «концепций», имеющих большую ценность для пациентов в контексте глобальной экономики здравоохранения.Этот подход по-прежнему требует конкретных улучшений, например, для разработки рациональных комбинированных стратегий, оптимизированных систем мониторинга и схем лечения, а также для отбора пациентов на основе биомаркеров.

    При всех попытках дальнейшего совершенствования точной медицины необходимо учитывать три основных принципа:

    • Информация для пациентов

    • Информация о биопробах человека

    • Информация о биомаркерах

    Без сомнения, прецизионная медицина была поддержана и поднята на новый уровень благодаря последние успехи в иммуноонкологии.Благодаря нашему более глубокому пониманию рака и его взаимодействия с иммунной системой, промышленность в настоящее время отходит от чрезмерно упрощенного подхода с единственной гипотезой к стратегии разработки лекарств, основанной на гибридной модели, свободной от гипотез и основанной на гипотезах.

    Многокомпонентные данные из продольных профилей пациентов, по-видимому, являются идеальной отправной точкой для преобразования клинически действенных идей в превосходные терапевтические концепции. Однако этот процесс сопряжен с трудностями, и многие препятствия усложняют эффективное и действенное выполнение этой концепции, в частности:

    • Высокие затраты и сложные модели диагностического партнерства

    • Различная степень зрелости различных диагностических платформ

    • Здоровье Органам по оценке технологий (HTA) требуется стандартная справочная информация, хотя обновления руководств по лечению часто отстают от или ALK (киназа анапластической лимфомы) прокладывают путь к уменьшению барьеров между различными клиническими дисциплинами.Кроме того, имеются научные публикации, в том числе «Признаки рака — следующее поколение» [1] и «Онкология и иммунология: цикл рака-иммунитета» [2,3], а также «Иммунология рака. «Иммунограмма рака» [4] помогает проиллюстрировать, как можно разработать индивидуальные терапевтические концепции.

    Иммуно-онкология

    Иммунотерапия нацелена на взаимодействие иммунной системы и рака

    Согласно Чену и Меллману [3], противораковый иммунитет у людей можно разделить на три основных фенотипа: фенотип иммунной пустыни, иммунно-исключенный. фенотип и фенотип воспаления.Каждый фенотип связан со специфическими базовыми биологическими механизмами, которые могут помешать иммунному ответу хозяина уничтожить рак.

    Прежде чем продолжить, следует подчеркнуть, что эти три фенотипа были определены на основе нашего текущего понимания биологии болезни. Будущие исследования могут предложить ряд прерывистых фенотипов, которые потребуют различных индивидуализированных терапевтических концепций.

    Настоящие иммунотерапевтические препараты, такие как ингибирование PD-L1 / PD-1, IDO, TIGIT и TIM-3, были разработаны для нацеливания на конкретный биологический механизм в рамках этих фенотипов рака.В то время как высокая частота ответа наблюдалась для ингибиторов PD-1 / PD-L1 при меланоме, по ряду других показаний наблюдалась только относительно низкая частота объективного ответа, составляющая примерно 20%.

    Стратегии обогащения пациентов, основанные на экспрессии PD-L1, до сих пор были успешными только в ограниченной степени. Отбор пациентов на основе экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани считался важным для соотношения пользы и риска только при раке легкого. В результате немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является единственной группой пациентов с сопутствующей диагностикой на этикетке (пембролизумаб, MSD).

    Межотраслевые усилия по лучшему пониманию технической сопоставимости пяти основных диагностических средств in vitro (IVD) для оценки экспрессии PD-L1 были недавно обобщены в атласе PD-L1 Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC). иммуногистохимическое исследование рака легкого [5].

    Авторы, подошедшие к этой теме с «широкой линзы», глядя на меняющийся ландшафт лабораторных исследований в целом, приходят к выводу, что PD-L1 — сложный биомаркер.В то время как одобренные сопутствующие средства диагностики и дополнительные средства диагностики присутствуют на рынке, PD-L1 является предметом нескольких противоречивых дискуссий, которые возникли из-за специфической значимости тканей, зависимого от времени / динамического регулирования и других потенциальных смешивающих факторов.

    Помимо PD-L1, ряд других биомаркеров был связан с более высокими показателями объективного ответа и увеличенной выживаемостью без прогрессирования заболевания.

    Подход, который сочетает в себе набор конкретных биомаркеров с выбором возможных терапевтических вариантов, называется персонализированной иммунотерапией рака [4].

    Чужеродность опухоли

    Раковые опухоли с высокой «мутационной нагрузкой» с большей вероятностью будут иметь узнаваемые «чужеродные» антигены, называемые неоантигенами, ассоциированными с мутациями, на которые Т-клетки могут отвечать.

    Индукция Т-клеточных ответов зависит от представления измененного репертуара пептидов, связанных с основным комплексом гистосовместимости. Результат встречи с Т-клеточным антигеном модулируется контрольными точками Т-клеток, такими как цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) и белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1).

    Клинические данные свидетельствуют о том, что чужеродность рака человека может в значительной степени определяться экспрессией в них неоантигенов. В этом контексте корреляция между мутационной нагрузкой — суррогатным маркером неоантигенной нагрузки опухоли — и исходом при блокировании ингибиторов Т-клеточных контрольных точек наблюдалась при НМРЛ [6] и других показаниях. Между тем, обширное исследование описало распределение бремени мутаций опухоли среди разнообразной когорты из 100 000 случаев рака и проверило связь между соматическими изменениями и бременем мутаций опухоли в более чем 100 типах опухолей [7].

    Несмотря на появляющиеся клинические данные, мутационная нагрузка представляет собой сложный биомаркер инородности опухоли, поскольку не учитывает возможный вклад распознавания аутоантигена в контроль опухоли. Кроме того, образование неоантигенов из отдельных мутаций — вероятностный процесс. В заключение, хотя чужеродность опухоли, вероятно, можно оценить для опухолей с очень высокой мутационной нагрузкой, оценка чужеродности опухоли ограничена для опухолей со средней или низкой мутационной нагрузкой.Необходимо учитывать дополнительные методы оценки бремени мутаций опухоли.

    Общий иммунный статус

    Учитывая механизм действия иммуноонкологической терапии, можно предположить, что общий иммунный статус будет иметь значение во многих клинических условиях. Ряд клинических наблюдений подтверждают это предположение:

    • Уменьшение количества лимфоцитов было связано с плохим исходом после блокады CTLA-4 в когортах пациентов с меланомой [8]

    • Высокое соотношение нейтрофилов / лимфоцитов коррелировало с плохим исходом для пациента после иммунотерапия, в то время как повышенное количество эозинофилов может быть связано с улучшением исхода у пациентов с меланомой, получавших анти-CTLA-4 антитело [9]

    • Количество миелоидных супрессорных клеток в циркулирующей крови, по-видимому, является отрицательным предиктором исхода иммунотерапии [10]

    Иммунная клеточная инфильтрация / раковый иммунный фенотип

    Считается, что присутствие активированных Т-клеток в паренхиме опухоли является важным для ответа.И наоборот, отсутствие такой инфильтрации Т-клеток в опухоль (иммунный исключенный / фенотип иммунной пустыни) может быть результатом:

    • Дефект на уровне прайминга Т-клеток

    • Механический барьер, связанный с раком фиброз

    • Непроницаемая сосудистая сеть, связанная с опухолью, или отсутствие хемокинов, привлекающих Т-клетки

    Более полное описание биомаркеров, определяющих «иммунный фенотип», можно найти у Chen and Mellman [3].

    Отсутствие контрольных точек

    Опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой за счет подавления распознавания Т-клетками специфичных для рака антигенов.Контрольные точки, такие как PD-1, экспрессируются на регуляторных Т-клетках.

    До сих пор наибольшее внимание уделялось PD-L1, который, как считается, отражает активность эффекторных Т-клеток, поскольку он может адаптивно экспрессироваться большинством типов клеток после воздействия IFN-γ [11,12]. Однако экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках также может происходить независимо от интерферона.

    Эффективное устранение рака дополнительно осложняется усилением коингибиторных рецепторов на эффекторных Т-клетках.Эти ингибирующие рецепторы включают белок гена активации лимфоцитов 3, Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-содержащую молекулу-3 (Tim-3), CTLA-4 и многие другие ингибирующие рецепторы [12].

    Сложная биология предполагает, что прогностическая ценность одного биомаркера будет иметь ограниченную ценность. Таким образом, компании, активно работающие в области ингибиторов контрольных точек, склонны рассматривать комбинации различных маркеров, таких как экспрессия PD-L1 и экспрессия IFN-γ, для своей стратегии прогнозирования биомаркеров или для стратегий рационального сочетания.

    Отсутствие растворимых ингибиторов

    Растворимые факторы связаны с воспалением опухоли и могут способствовать ее прогрессированию. Воспаление опухоли характеризуется наличием подтипов нейтрофилов, γδ-клеток и макрофагов, которые секретируют провоспалительные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов А, колониестимулирующие факторы, интерлейкины и хемокины. Корреляция высоких сывороточных концентраций провоспалительного TNFα, IL-6 или IL-1 наблюдалась при запущенных злокачественных новообразованиях и была связана с уменьшением выживаемости [13].Такие растворимые факторы можно использовать для определения стратегии прогнозирования биомаркеров на основе продольных оценок или для рациональной разработки антицитокиновой терапии в контексте лечения рака.

    Отсутствие ингибирующего метаболизма опухоли

    В здоровых клетках гликолиз обычно приводит к проникновению пирувата в цикл Кребса в митохондриях. В условиях гипоксии пируват превращается в лактат под действием лактатдегидрогеназы и выкачивается из клетки. В раковых клетках превращение пирувата в лактат происходит даже в присутствии достаточного количества кислорода.Высокие концентрации лактатдегидрогеназы в сыворотке сильно коррелируют с плохим исходом при блокаде CTLA-4 и PD-1, и данные клинических испытаний фазы 3 проспективно подтвердили эти результаты [4].

    Продвинутые подходы к метаболомике могут способствовать открытию дополнительных потенциальных биомаркеров в этой категории.

    Таким образом, инновационные терапевтические концепции должны учитывать динамическое взаимодействие различных факторов, отраженных в «иммунограмме больного раком» (рис. 1). Было установлено, что воспаление представляет собой связь между внутренними (онкогены, супрессоры опухолей и гены стабильности генома) и внешними (иммунные и стромальные компоненты) факторами, способствующими развитию опухоли.Эти знания предлагают не только новые и новые потенциальные мишени для терапевтического вмешательства в сочетании с более традиционными терапевтическими подходами [14], но и более сложные стратегии отбора пациентов.

    Рис. 1

    Иммунограмма рака гипотетического пациента [4. ] График радара отображает семь параметров, которые характеризуют аспекты взаимодействия рака и иммунитета, биомаркеры которых были идентифицированы или являются научно достоверными. Возможные биомаркеры для различных параметров выделены курсивом.Желательные состояния выделены синим цветом; постепенно нежелательные состояния показаны красным градиентом. Черная линия, соединяющая значения данных для каждого параметра, представляет график для одного гипотетического пациента. В показанном случае можно утверждать, что блокада PD-1 одним агентом, а не комбинированная блокада PD-1 и CTLA-4, могла бы быть первым лечением выбора.

    Важное последствие персонализированной иммунотерапии рака: несколько новых биомаркеров конкурируют за ограниченное количество образцов биомаркеров

    Это соревнование означает, что потребуются улучшенная обработка образцов и альтернативные стратегии тестирования.В этом контексте добавление новых биомаркеров для тестирования оказывает наибольшее влияние на образцы небольшой биопсии из-за ограниченного количества тканевого материала на образец и из-за неизбежной потери ткани во время повторного повторного разрезания парафиновых блоков [15] .

    Эта проблема впервые стала очевидной в области рака легких, где биопсийный материал очень ограничен из-за существующей парадигмы. Таким образом, совместными усилиями IASLC, Американского торакального общества и Европейского респираторного общества, а также Всемирной организации здравоохранения были сформулированы четкие руководящие принципы по сохранению биопсийной ткани для прогностического тестирования биомаркеров.

    Параллельно многие диагностические компании вместе с фармацевтическими партнерами в настоящее время предпринимают значительные усилия для преодоления «иерархического последовательного подхода к тестированию», который создает недостаток для менее распространенных маркеров, которые тестируются позже, чем, например, ROS1 по сравнению с EGFR в НМРЛ.

    В этом контексте в июне 2017 года FDA одобрило тест Oncomine ™ Dx Target Test компании Thermo Fisher Scientific в качестве первой сопутствующей диагностики нового поколения, основанной на секвенировании, которая проверяет образцы опухоли по панелям биомаркеров для выявления пациентов, которые могут реагировать на один из трех различных лечение НМРЛ.В тесте используется высокопроизводительная технология параллельного секвенирования для скрининга образцов опухолей на 23 гена НМРЛ для выявления пациентов, которые могут иметь право на терапию дабрафенибом / траметинибом при опухолях с мутациями BRAF V600E, лечение кризотинибом для слияния ROS1 или терапию с использованием гефитиниба. для мутации EGFR L858R и делеций экзона 19.

    Комбинированная стратегия

    Иммунотерапия рака стала ключевым элементом стратегии клинического развития. Из-за многофакторной природы взаимодействий между раком и иммунитетом, по определению, потребуются комбинации анализов на биомаркеры.

    По состоянию на июнь 2017 г. на сайте Clinicaltrials.gov было внесено около 800 исследований, включающих комбинации с ингибиторами PD-1 или PD-L1 в качестве «основы» иммуноонкологии. Большое количество этих исследований включает комбинации химиотерапевтических препаратов и в меньшей степени нацелено на терапии.

    Большое количество химиотерапевтических стратегий, направленных на повышение эффективности иммуноонкологических комбинаций, может оказаться доминирующим в аспектах безопасности и переносимости. Это наблюдение может быть связано с тем, что иммуноонкология в настоящее время рассматривается как «рынок замены» с точки зрения фармацевтики.

    Advanced Biomarker Technologies

    Цифровая патология как новый инструмент точной медицины, помогающий стимулировать разработку лекарств

    Прежде всего, значительно улучшенное и более полное понимание механизма действия является ключевой целью любой новой технологии биомаркеров. Цифровая патология дает возможность проводить интенсивную оценку биомаркеров стандартизированным способом за короткое время, в соответствии с требованиями иммунотерапии и комбинированной стратегии. Он становится стандартом.

    Оценка биомаркеров на основе жидкой биопсии, конечно, более удобна. Кроме того, они обладают потенциалом для стимулирования долгосрочной генерации клинически действенных идей, что имеет большой смысл с точки зрения системной фармакологии.

    Ожидается, что оценки биомаркеров на основе жидкостной биопсии и тканевых биомаркеров будут отличаться. Молекулярные изменения в опухоли или циркулирующих опухолевых клетках, экзосомах, циркулирующей опухолевой ДНК и системно оцениваемых злокачественных иммунных фенотипах могут иметь другое значение, чем результаты на тканевой основе.И то, и другое следует интерпретировать в контексте.

    Нормативно-правовая база и оценка технологий здравоохранения

    В отличие от ситуации в США, процедуры утверждения, охватывающие маркетинг лекарственных препаратов и медицинских устройств для диагностики in vitro, не всегда связаны между собой во всем ЕС.

    В связи с публикацией нового Регламента Европейского союза по диагностике in vitro, становится все более актуальной разработка точной медицины, обеспечивающей руководство EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам), касающееся взаимодействия между лекарственными препаратами и прогностическими анализами биомаркеров, включая сопутствующие диагностика.Чтобы снизить риск того, что гармонизация регулирования IVD может замедлить процесс утверждения новых технологических платформ, необходимо официально установить специальный ускоренный путь для «прорывной диагностики».

    Эта проблема становится все более актуальной, поскольку необходимо оценивать более сложную сопутствующую диагностику (на основе секвенирования следующего поколения, мультиплексирование, агностик по показаниям) и подходы с агностикой по показаниям (т. Е. MSI-H, бремя мутаций опухоли).

    Кроме того, в ЕС необходимо ускорить гармонизацию рамок ОТЗ.Неоднородные или неадекватные требования к конечным точкам исследования и определению компаратора представляют значительный риск для терапевтических концепций, основанных на точной медицине. ОМТ представляет собой препятствие по многим причинам, но, в частности, потому, что она относится к клиническим руководствам, которые не обновляются постоянно. Потребуется лучшая синергия между нормативными документами, клиническими руководствами и ОМТ.

    В свете ограниченных бюджетов здравоохранения и появления множества новых методов лечения, направленных на удовлетворение множества неудовлетворенных медицинских потребностей, ценообразование, основанное на результатах или стоимости, станет очень важным.Фармацевтическим компаниям придется преобразовать свою существующую бизнес-модель в сервисную модель, предлагающую «терапевтические концепции». С другой стороны, национальные и наднациональные системы здравоохранения должны более строго подходить к точности измерения результатов. Централизованное тестирование поможет внедрить надежное и эффективное управление затратами.

    Заключение и дальнейшие перспективы

    Несмотря на недавно опубликованные положительные клинические данные о влиянии пембролизумаба на популяцию пациентов с НМРЛ 1L, обогащенными PD-L1, влияние прогнозной идентификации биомаркеров при иммунотерапии рака в клинической практике остается относительно низким (ESMO 2016, p. Копенгаген, Дания; ASCO 2017, Чикаго, Иллинойс, США).Хотя появляющиеся научные данные предполагают наличие множества многообещающих кандидатов в прогностические биомаркеры при ряде показаний к раку, надежные клинические данные все еще несколько отстают. Кроме того, последующее изменение среды тестирования представляется сложной задачей [5].

    Сложная и очень разнообразная ситуация с возмещением расходов в связи с сопутствующей диагностикой еще больше усложняет эффективное внедрение точной медицины в глобальные системы здравоохранения. Таким образом, на общем уровне заинтересованным сторонам в рамках глобальной системы здравоохранения необходимо объединить усилия, чтобы превратить научную информацию о прогностических биомаркерах в превосходные и доступные терапевтические концепции.Европейские политики, в частности, должны способствовать достижению этого, обеспечив наличие подходящей нормативной базы и системы стимулов, чтобы поощрять новаторские инновации и, следовательно, доступность новых вариантов лечения для пациентов.

    Заявление о раскрытии информации

    Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

    Список литературы

    1. Ханахан Д., Вайнберг Р.: Признаки рака: следующее поколение.Cell 2011; 144: 646-674.

    2. Чен Д.С., Меллман I: Онкология встречается с иммунологией: цикл рака-иммунитета. Иммунитет 2013; 39: 1-10.

    3. Чен Д.С., Меллман I: Элементы иммунитета к раку и заданная точка иммунитета к раку.Природа 2017; 541: 321-330.

    4. Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN: Онкологическая иммунология. «Иммунограмма рака». Наука 2016; 352: 658-660.

    5. Tsao MS: Атлас иммуногистохимического тестирования PD-L1 при раке легких.Международная ассоциация по изучению рака легких, 2017 г., стр. 1-132.

    6. Ризви Н.А., Хеллманн, доктор медицины, Снайдер А., Киистборг П., Макаров В., Хавел Дж. Дж., Ли В., Юань Дж., Вонг П., Хо Т.С., Миллер М.Л., Рехтман Н., Морейра А.Л., Ибрагим Ф., Брюггеман С., Гасми Б., Заппасоди Р. , Maeda Y, Sander C, Garon EB, Merghoub T, Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA: Онкологическая иммунология.Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука 2015; 348: 124-128.

    7. Чалмерс З., Коннелли С., Фабрицио Д., Гей Л., Али С., Эннис Р., Шрок А., Кэмпбелл Б., Шлиен А., Хмелеки Дж., Хуанг Ф., Хе И, Сан Дж., Табори Ю., Кеннеди М., Либер Д., Ролс С. , White J, Otto G, Ross J, Garraway L, Miller V, Stephens P, Framtpon G: Анализ 100 000 геномов рака человека раскрывает картину бремени мутаций опухоли.Геном Мед 2017; 9:34.

    8. Бланк CU, Enk A: терапевтическое использование антител против CTLA-4. Инт Иммунол 2015; 27: 3-10.

    9. Сарагоса Дж., Кайе А., Бенетон Н., Бенс Дж., Кристиан Ф., Майяр Н., Машет Л.: Высокое соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, измеренное до начала лечения ипилимумабом, связано с уменьшением общей выживаемости у пациентов с меланомой.Br J Dermatol 2016; 174: 146-151.

    10. Гебхард С., Севко А., Цзян Х., Лихтенбергер Р., Райт М., Тарнанидис К., Холланд-Летц Т., Уманский Л., Бекхов П., Сукер А., Шадендорф Д., Утикал Дж., Уманский В. Миелоидные клетки и связанные с ними хронические воспалительные факторы как роман прогностические маркеры при лечении меланомы ипилимумабом.Clin Cancer Res 2015; 21: 5453-5459.

    11. Mellman I, Coukos G, Dranoff G: Иммунотерапия рака достигает совершеннолетия. Природа 2011; 480: 480-489.

    12. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ: Коррекция истощения CD8 + Т-клеток множеством ингибирующих рецепторов во время хронической вирусной инфекции.Нат Иммунол 2009; 10: 29-37.

    13. Balkwill FR, Mantovani A: Воспаление, связанное с раком: общие темы и терапевтические возможности. Semin Cancer Biol 2012; 22: 33-40.

    14. Куссенс Л. М., Зитвогель Л., Палука А. К.: Нейтрализация хронического воспаления, способствующего развитию опухоли: волшебная пуля? Наука 2013; 339: 286-291.
    15. Ким Л., Цао М.С.: Отбор образцов ткани опухоли для лечения рака легких в эпоху персонализированной терапии: что достаточно хорошо для молекулярного тестирования? Eur Respir J 2014; 44: 1011-1022.

    16. Трэвис В.Д., Брамбилла Э., Ногучи М., Николсон А.Г., Гейзингер К.Р., Ятабе Й., Бир Д.Г., Пауэлл, Калифорния, Рили Г.Дж., Ван Шил П.Е., Гарг К., Остин Дж.Х., Асамура Х., Руш В.В., Хирш ФР, Скаглиотти Дж., Мицудоми Т., Хубер Р.М., Ишикава Ю., Джетт Дж., Санчес-Сеспедес М., Скульер Дж. П., Такахаши Т., Цубои М., Ванстенкисте Дж., Вистуба I, Ян ПК, Аберле Д., Брамбилла С., Флидер Д., Франклин В., Газдар А., Гулд M, Hasleton P, Henderson D, Johnson B, Johnson D, Kerr K, Kuriyama K, Lee JS, Miller VA, Petersen I, Roggli V, Rosell R, Saijo N, Thunnissen E, Tsao M, Yankelewitz D: Международная ассоциация Исследование рака легких / Американское торакальное общество / Европейское респираторное общество, международная мультидисциплинарная классификация аденокарциномы легких.Дж. Торак Онкол 2011; 6: 244-285.

    17. Трэвис В.Д., Брамбилла Э., Берк А.П., Маркс А., Николсон А.Г. (ред.): Классификация опухолей легкого, плевры, тимуса и сердца ВОЗ, изд 4. Лион, IARC Press, 2015.


    Автор Контакты

    Доктор.Юрген Шойенпфлюг, PhD

    Merck KGAA

    Frankfurter Strasse 250

    DE-64293 Дармштадт (Германия)

    Электронная почта [email protected]


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Получено: 28 августа 2017 г.
    Принято: 28 сентября 2017 г.
    Опубликовано онлайн: 21 ноября 2017 г.
    Дата выпуска: ноябрь 2017 г.

    Количество страниц для печати: 1
    Количество рисунков: 1
    Количество столов: 0


    eISSN: 2296-6870 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/BMH


    Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

    Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Что такое TIL и почему они важны?

    ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

    1.Противоопухолевый иммунный ответ

    a) Уклонение от иммунного ответа, новый признак рака

    Патогенез опухоли человека традиционно рассматривался как многоступенчатый процесс, посредством которого нормальные клетки постепенно приобретают способность к трансформации, так называемые «отличительные признаки рака» (Hanahan et al. , 2000) (рис. 1). Таким образом, обычно считается, что патогенез опухоли происходит из генетических и эпигенетических изменений в злокачественных клетках. В последнее время этот редукционистский взгляд на заболевание, ориентированный на раковые клетки (или клеточно-автономный), эволюционировал, чтобы объединить способность раковых клеток активно уклоняться от иммунной системы, наряду с опухолевыми эффектами, связанными с воспалительным состоянием, вызванным инфильтрацией иммунных клеток. (Hanahan и др., 2011).

    Рисунок 1 — Признаки рака.

    Эта иллюстрация охватывает шесть признаков рака, первоначально предложенных в 2000 году: два новых признака, в том числе способность раковых клеток избегать иммунологического разрушения, и поддерживающие характеристики, включая стимулирующее опухоль воспаление, вызванное инфильтрацией иммунных клеток (Hanahan et al. , 2011).

    Признание роли иммунной системы в качестве нового признака соответствует концепции «иммунного надзора», которая постулирует, что возникающие опухолевые клетки уничтожаются иммунной системой до тех пор, пока злокачественные клетки не ускользнут от обнаружения иммунной системой или не будут активно подавлять иммунные ответы (Zitvogel et al. ., 2006). Доказательства иммунного надзора за раком получены как на животных моделях, так и в клинической эпидемиологии. Например, повышенная частота злокачественных новообразований наблюдалась у мышей с иммунодефицитом (спонтанным и канцерогенным) (Koebel et al. , 2007), а также у пациентов с ослабленным иммунитетом (Swinnen et al. , 1990; Dal Maso ). и др. , 2001; Spano и др. , 2008).

    Однако у иммунокомпетентных людей также развивается рак, несмотря на это иммунное наблюдение.Предполагается, что это происходит после фазы равновесия (или состояния покоя), во время которой иммунный ответ пытается контролировать неопластическое прогрессирование; если это не удается, злокачественные клетки ускользают от иммунного контроля и развивается опухоль (Dunn et al. , 2004). Этот процесс, известный как «иммуноредактирование», оказывает избирательное давление на раковые клетки, отбирая плохо иммуногенные злокачественные клоны. Рисунок 2 иллюстрирует центральную концепцию, согласно которой многоступенчатый канцерогенез является результатом перекрестного взаимодействия внутренних факторов раковых клеток и эффектов иммунной системы хозяина (внешних клеток) (Zitvogel et al., 2006). Механизмы, используемые опухолями для этого процесса «иммуноредактирования», более подробно описаны в разделе 3 введения.

    Рисунок 2 — Процесс иммуноредактирования.

    Взаимосвязь между внутренними и внешними клетками аспектами прогрессирования опухоли (Zitvogel et al. , 2006).

    б) Иммунный контекст

    В солидных опухолях микроокружение опухоли включает внеклеточный матрикс и различные клеточные компоненты, а именно стромальные, эндотелиальные и иммунные клетки (Grivennikov et al., 2010). Некоторые опухоли сильно инфильтрированы иммунными клетками, в то время как в других обнаруживаются лишь незначительные инфильтрации. Плотность, расположение и организация этих иммунных клеток называют «иммунным контекстом» (Fridman et al. , 2012). Иммунный контекст, определяемый при диагностике, отражает иммунный ответ, а повышенное количество иммунных клеток коррелирует с благоприятным клиническим исходом при различных злокачественных новообразованиях, таких как меланома, колоректальный рак, рак легких и молочной железы (Fridman et al., 2012).

    Прогностическая ценность иммунных клеток была дополнительно уточнена с развитием более точных методов определения функционального статуса и различных фенотипов иммунных клеток. Иммунные клетки, такие как цитотоксические Т-клетки, хелперные Т-клетки, естественные киллеры (NK) или дендритные клетки (DC), способствуют противоопухолевому ответу, в то время как другие клетки, такие как регуляторные Т-клетки FOXP3 (Treg) и клетки-супрессоры миелоидного происхождения. (MDSC) обладают про-онкогенным эффектом, который способствует росту и инвазии рака, продуцируя факторы, поддерживающие ангиогенез и способствующие пролиферации раковых клеток (DeNardo et al., 2010) (рисунок 3). В соответствии с их анти- или про-онкогенным действием иммунные клетки имеют различное прогностическое значение (Fridman et al. , 2011). Эти наблюдения подтверждают, что иммунные клетки в солидных опухолях способны оказывать влияние на поведение раковых клеток и что развитие злокачественных заболеваний в определенной степени является результатом двунаправленного перекрестного взаимодействия между раковыми клетками и их иммунным микроокружением. Таким образом, характеристика иммунного ландшафта и количественная оценка проникающих в опухоль иммунных клеток используется в качестве суррогата для оценки иммунного ответа пациента и иммуногенности опухоли.

    Рисунок 3 — Дихотомические роли иммунной системы.

    Этот рисунок показывает, что одни иммунные клетки противодействуют, а другие усиливают прогрессирование опухоли. (Салгадо и др. , 2015).

    Рак груди изначально не считался иммуногенной опухолью, но данные как доклинических, так и клинических исследований недавно признали «иммунный контекст» при раке груди как биомаркеры прогноза и мишени для иммунотерапевтического лечения (Becht et al., 2015; Kroemer et al. , 2015).

    c) Иммунный ответ на терапию рака

    Иммунная система не только модулирует прогрессирование опухоли, но также играет роль в ответе на терапию рака. Наличие опухолевых иммунных инфильтратов и экспрессия сигнатур иммунных генов были связаны с хорошим ответом на лечение при различных злокачественных новообразованиях (Fridman et al. , 2012). В условиях метастазирования гетерогенная иммунная микросреда опухоли у одного и того же пациента была связана с различным поведением после химиотерапии (Jiménez-Sánchez et al., 2017). Растущее количество доказательств показывает, что обычные противораковые агенты, помимо их цитотоксического действия, опосредуют устойчивые иммуностимулирующие эффекты, либо вызывая гибель иммуногенных опухолевых клеток, либо задействуя эффекторные иммунные механизмы, которые существенно способствуют терапевтическому эффекту (Galluzzi et al. 2016).

    Химиотерапия

    Хотя часто утверждается, что химиотерапия оказывает иммунодепрессивное действие, было продемонстрировано, что несколько химиотерапевтических агентов способствуют иммунному ответу, высвобождая опухолевый антиген, вызывая так называемую иммуногенную гибель клеток (ICD), а также уменьшая количество иммунодепрессивных клеток (L.Galluzzi et al. , 2016). ICD основывается на трех компонентах: i) транслокация кальретикулина на поверхность клетки, ii) высвобождение агониста Toll-подобного рецептора (TLR) HMGB1 и iii) высвобождение АТФ во внеклеточную среду. Следовательно, ICD способствует активации DC, презентации ассоциированных с опухолью антигенов и продукции воспалительных цитокинов (Zitvogel et al. , 2008). Этот процесс увеличивает иммуногенность рака и запускает иммунную систему за счет стимуляции эффекторов врожденного иммунитета и индукции цитотоксических Т-клеточных ответов (Zitvogel et al., 2013). При раке молочной железы ИКД, индуцированная химиотерапией, может модулировать иммунный контекст за счет увеличения инфильтрации Т-клеток и улучшения соотношения CD8 / FOXP3 (Ladoire et al. , 2011; Dieci et al. , 2014).

    Таргетная терапия

    Таргетная терапия моноклональными антителами опосредует их противоопухолевую активность посредством различных механизмов, включая прямую клеточную токсичность, путем вмешательства в сигнальные пути, а также путем стимуляции иммунных ответов посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) (Ferris et al., 2010; Скотт и др. , 2012). Было продемонстрировано, что трастузумаб, моноклональное антитело, направленное против рецептора HER2, активирует различные иммунные эффекторы, включая врожденные и адаптивные иммунные ответы (Park et al. 2010; Stagg et al. 2011; Charlebois et al. 2016). . У пациентов с раком молочной железы польза от трастузумаба коррелировала с увеличением количества проникающих в опухоль иммунных клеток (Loi et al. 2014; Heppner et al. 2016). Эти данные предполагают, что способность создавать противоопухолевые иммунные ответы может играть роль в исходе лечения пациентов с HER2-положительным раком молочной железы трастузумабом.

    2. Противоопухолевый иммунный ответ при раке груди

    a) Таксономия рака груди и сигнатуры иммунных генов

    Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенный вид рака и основная причина связанной с раком смертности среди женщин во всем мире (Youlden et al. , 2012). Тем не менее, хотя заболеваемость РМЖ увеличивается, смертность снижается, и это объясняется улучшением лечения и раннего выявления рака (Berry et al., 2005).

    Инвазивные опухоли молочной железы условно классифицируются на четыре основных, отличных друг от друга молекулярных подтипа в зависимости от конкретных профилей экспрессии генов: просвет A, просвет B, HER2-обогащенный и базальный (Perou et al. , 2000; Sorlie et al. ). , 2003). Эти подтипы представляют собой биологически различные заболевания и демонстрируют характерные иммуногистохимические особенности. Опухоли просвета A характеризуются экспрессией гормональных рецепторов, отсутствием рецептора HER2 и низким ki67, тогда как опухоли просвета B характеризуются экспрессией гормональных рецепторов с высоким ki67 или с экспрессией HER2 (Goldhirsch et al., 2013). Опухоли, обогащенные HER2, в основном отрицательны по гормональным рецепторам и сверхэкспрессируют рецептор HER2, в то время как базальные опухоли характеризуются отсутствием гормональных рецепторов (эстрогена и прогестерона) и рецепторов HER2 и поэтому относятся к категории «трижды отрицательных» BC (TNBC). . Внутренние подтипы генома и соответствующие клинико-патологические суррогаты описаны в таблице 1.

    Таблица 1 — Классификация рака груди.

    a IHC экспрессия ER, PR, HER2.GEP: профилирование экспрессии генов. Таблица адаптирована из Inwald et al. 2015; Kroemer et al. 2015 г. и http://www.pathophys.org/breast-cancer/.

    Важно отметить, что различия в прогнозе и реакции на терапию остаются в пределах каждого заболевания, что побудило исследователей продолжить поиск дальнейших уточнений. Первое поколение молекулярных анализов РМЖ, основанных на профилировании экспрессии генов, выявило несколько сигнатур генов, которые улучшили прогнозирование рака груди, например.g., GGI, MammaprintÒ, Oncotype DXÒ (Sotiriou et al. 2009). Поскольку прогностическая ценность этих сигнатур в основном обусловлена ​​пролиферирующими генами (Sotiriou et al. 2009; Sotiriou et al. 2006), эти сигнатуры не смогли предсказать клинический исход у пациентов с высоким пролиферативным ER-отрицательным или HER2- положительный BC. Прогностическая ценность двух из них — Oncotype DXÒ и MammaprintÒ — недавно была подтверждена в ходе двух проспективных рандомизированных клинических исследований (Sparano et al. 2015; Cardoso et al. 2016). Эти результаты обеспечили уровень доказательности 1А, доказывая, что обе сигнатуры добавляют прогностическую информацию к общепринятым клинико-патологическим критериям и, таким образом, клинически полезны для выявления пациентов с низким риском, которым можно избежать адъювантной химиотерапии.

    Первоначально высокая экспрессия генов, связанных с иммунитетом, считалась мешающей переменной в анализах экспрессии генов на основе микрочипов. Однако в последние годы было показано, что экспрессия генов, связанных с иммунитетом, является основным молекулярным процессом, связанным с хорошим прогнозом, особенно в подгруппах HER2-положительных и TNBC, где прогностические сигнатуры, обусловленные пролиферацией, не являются информативными.В 2007 году Teschendorff et al. был первым, кто сообщил о связанном с иммунным ответом семигенном модуле, связанном с благоприятным клиническим исходом при ER-отрицательном базальном РМЖ, и идентифицировал подкласс опухолей с лучшим прогнозом (Teschendorff et al. , 2007). В последующие годы в нескольких исследованиях сообщалось о других сигнатурах экспрессии связанных с иммунитетом генов, связанных с улучшением результатов лечения пациентов, особенно при высокопролиферативных подтипах, таких как TNBC и HER2-позитивный РМЖ (Desmedt et al. 2008; Lehmann et al. 2011; Роди и др. 2009; Schmidt et al. 2008 г.). В большом метаанализе сигнатуры иммунного ответа также были связаны с повышенной скоростью патологического полного ответа (pCR, определяемой как отсутствие инвазивных остатков или остаточных веществ in situ в груди и лимфатических узлах после завершения неоадъювантного лечения) (Ignatiadis и др. , 2012). Частота pCR признана подходящей суррогатной конечной точкой для долгосрочной клинической пользы (Cortazar et al., 2014). Сегодня хорошо известно, что сигнатуры иммунных генов способны сигнализировать об относительном количестве проникающих в опухоль иммунных клеток и субпопуляций иммунных клеток (метаген Т- и В-клеток, сигнатура Tfh) (Desmedt et al. , 2008; Schmidt ). и др. , 2008; Роди и др. , 2009; Гу-Трантиен и др. , 2013). Недавний вычислительный подход, основанный на транскриптомах опухоли (CIBERSORT), позволил сделать вывод о представительстве лейкоцитов и доле субпопуляций лейкоцитов в опухоли, и сообщалось, что он позволяет прогнозировать клинический исход при РМЖ (H.Раза Али и др. , 2016; Bense et al. , 2017).

    б) Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль

    Прогностическое и прогностическое значение

    Связь между лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), и исходом при РМЖ впервые была описана Aaltomaa и его коллегами в начале 1990-х годов (Aaltomaa et al. , 1992). После этого отчета многие другие исследователи изучали и совсем недавно подтвердили прогностическую и прогностическую ценность TIL, используя материал, собранный в нескольких рандомизированных клинических испытаниях с участием тысяч пациентов (Savas et al., 2016).

    В 2010 году Денкерт и его коллеги продемонстрировали, что лимфоцитарный инфильтрат на предварительных терапевтических биопсиях предсказывает pCR в ответ на неоадъювантную химиотерапию антрациклином / таксанами (Denkert et al. , 2010). Связь между ответом на неоадъювантную химиотерапию и TIL была подтверждена во многих других отчетах (Issa-Nummer et al. 2013; Ali et al. 2016; Ono et al. 2012; Solinas et al. 2017). ).

    В условиях адъювантной терапии прогностическая ценность TIL была исследована ретроспективно с использованием материала из исследования III фазы (BIG 2-98), включавшего более 2000 пациентов. В этом исследовании стромальный и внутриопухолевый TIL был более распространен в ER-отрицательных / HER2-отрицательных и HER2-положительных опухолях, чем в ER-положительных / HER2-отрицательных опухолях. Было показано, что TIL связан с лучшим прогнозом при ER-отрицательном / HER2-отрицательном РМЖ (Loi et al. 2013). Прогностическое влияние этого подтипа РМЖ было позже подтверждено в двух других отчетах испытаний адъювантной химиотерапии фазы III, включающих схемы, содержащие антрациклин, которые подтверждают, что TIL является независимым прогностическим биомаркером TNBC (Adams et al., 2014 г .; Loi et al. , 2014). TIL оценивали как непрерывную переменную, и каждое увеличение на 10% было связано со снижением риска отдаленного рецидива, варьирующегося от 13% до 18%, в зависимости от исследования. Опухоли с наибольшей инфильтрацией TIL (≥50% лимфоцитарной инфильтрации эпителия или стромы опухоли) были классифицированы как РМЖ с преобладанием лимфоцитов (LPBC). Хотя в эту подгруппу входило меньшее количество пациентов, это было связано с лучшим исходом, что подчеркивает очень хороший прогноз для пациентов с обширной инфильтрацией TIL.Связь между TIL и лучшим исходом после химиотерапии на основе антрациклинов поддерживает гипотезу о том, что ранее существовавший иммунный ответ хозяина может усиливать эффект иммуногенной химиотерапии, такой как антрациклины (Galluzzi et al. 2016). Прогностическая ценность TIL в адъювантных рандомизированных контролируемых исследованиях BC приведена в таблице 2.

    Хотя прогностическая ценность иммунных сигнатур была показана для системно необработанных ER-негативных / HER2-негативных и HER2-позитивных опухолей из нескольких наборов данных по экспрессии генов (Desmedt et al., 2008 г .; Bense et al. , 2017), прогностическая роль TIL у нелеченных пациентов не была изучена. Эта область в настоящее время изучается в одном исследовании, целью которого является сравнение прогностической ценности TIL у пациентов, получавших адъювантную химиотерапию (режим на основе антрациклина), и пациентов, не получавших лечения. TIL был связан с улучшением выживаемости у HER2-положительных и TNBC, но не наблюдалось значимого взаимодействия между TIL и антрациклиновой химиотерапией (Dieci et al. , 2015).

    В HER2-положительном РМЖ более высокий стромальный TIL был продемонстрирован для прогнозирования преимущества адъювантной химиотерапии только антрациклином в исследовании BIG2-98 и трастузумаба в исследовании FinHER (Loi et al. 2013; Loi et al. 2014). Это последнее наблюдение предполагает, что иммунный ответ способствует противоопухолевому эффекту трастузумаба (Bianchini et al. 2014), что также подтверждается анализом экспрессии генов (Perez et al. , 2015). Недавнее крупное адъювантное исследование фазы III с участием женщин с HER2-положительными пациентами с РМЖ подтвердило прогностическую ценность стромального TIL, но не выявило пользы трастузумаба у пациентов с высокими уровнями TIL (Perez et al. , 2016).Эти противоречивые результаты могут быть связаны с низким количеством событий в группе трастузумаба по Perez et al. Исследование , которое, вероятно, было недостаточно мощным для подтверждения результатов исследования FinHER (Loi et al. , 2014; Perez et al. , 2016). Совсем недавно сообщалось, что наличие повышенного стромального TIL связано с более длительной общей выживаемостью при HER2-положительном метастатическом РМЖ, предполагая, что прогностическая ценность TIL, оцениваемого при первичных опухолях, распространяется на продвинутые условия (Luen et al., 2016).

    Все исследования согласны с отсутствием прогностической ценности иммунных параметров для ER-положительных (просветных) опухолей. Однако недавний метаанализ, проведенный в условиях неоадъювантной терапии, продемонстрировал, что повышенный TIL стромы в 13% опухолей просвета был значительно связан с более высокой частотой pCR после неоадъювантной химиотерапии (Denkert et al. 2016). Другой отчет с использованием молекулярного профилирования показал, что воспаленные опухоли хуже реагируют на эндокринное лечение (Dunbier et al., 2013). Иммунный ответ, вероятно, не является ключевым аспектом в биологии ER-положительной РМЖ, но его роль все еще может быть актуальной для подгруппы пациентов с опухолями просвета и, следовательно, требует дальнейшего исследования.

    Оценка TIL

    Большинство этих исследований оценивали TIL как непрерывный параметр на одном срезе опухоли, окрашенном гематоксилином и эозином (H&E), и использовали критерии, описанные Denkert et al. для оценки проникновения TIL (Denkert et al. , 2010).Эти критерии определяют внутриопухолевый TIL как внутриэпителиальные мононуклеарные клетки в гнездах опухолевых клеток или в прямом контакте с опухолевыми клетками, а стромальный TIL как лимфоциты в строме опухоли без прямого контакта с опухолевыми клетками. Совместные усилия международной рабочей группы патологов, онкологов и иммунологов по иммуноонкологическим биомаркерам продолжаются, чтобы согласовать оценку TIL и максимизировать воспроизводимость (Salgado et al. 2015). Первые рекомендации рекомендуют количественно определять TIL только стромы на срезах опухоли, окрашенных H и E.Стромальный и внутриопухолевый TIL обычно коррелируют, но внутриопухолевый TIL гораздо менее распространен и его труднее идентифицировать на срезах H&E (Salgado et al. 2015). Недавнее кольцевое исследование, проведенное рабочей группой, продемонстрировало, что программный подход к оценке изображений может улучшить вариабельность между наблюдателями (Denkert et al. 2016). Эти совместные усилия направлены на то, чтобы сделать TIL прогностическим и прогностическим биомаркером, который может помочь подобрать терапию в клиническом ведении РМЖ.

    Состав и организация ТИЛ

    В РМ, TIL, как было обнаружено, в основном состоит из CD4 + и CD8 + Т-клеток (Ruffell et al. , 2012). CD8 + Т-клетки, как правило, представляют собой цитотоксические Т-клетки, способные напрямую убивать раковые клетки. В одном исследовании повышенное присутствие CD8 + Т-клеток, оцененное с помощью иммуногистохимии на тканевых микроматрицах, было связано с улучшением выживаемости у пациентов, независимо от подтипа BC (Ali et al., 2014). Однако в других исследованиях ассоциация наблюдалась только в TNBC (Mahmoud et al. , 2011; Liu et al. , 2012).

    CD4 + Т-клетки обычно представляют собой Т-хелперы (Th) или регуляторные Т-клетки (Treg), функции которых в значительной степени опосредуются секретируемыми цитокинами. Для Th-клеток секретируемые цитокины привлекают лейкоциты и стимулируют фагоциты и цитотоксические Т-клетки для уничтожения опухолевых клеток или помогают В-клеткам вырабатывать антитела. Было продемонстрировано, что фолликулярные CD4 + Th-клетки (Tfh) в фолликулах В-клеток (называемые третичными лимфоидными структурами [TLS] в опухолях) предсказывают улучшение выживаемости и ответа на лечение в РМЖ (Gu-Trantien et al., 2013). CD4 + Treg (которые экспрессируют фактор транскрипции FOXP3) функционируют главным образом путем опосредования иммунотолерантности посредством ингибирования эффекторных Т-клеток посредством цитокинов, таких как TGF-β и IL-10, или метаболитов, таких как аденозин. В соответствии с этим, присутствие Tregs CD4 + FOXP3 + CD25 hi в опухолях BC связано с худшим прогнозом (Shou et al. , 2016).

    Помимо наличия специфических иммунных подгрупп, организация иммунных клеток также может влиять и уточнять прогностическую ценность TIL.TIL может группироваться в агрегаты или в TLS, обнаруживаемые в основном в пери-опухолевой строме BC (Gu-Trantien et al. , 2013). TLS может отражать генерацию эффективного иммунного ответа (например, запуск ответа) в непосредственной близости от опухоли, и их присутствие было связано с улучшением выживаемости в легких (Dieu-Nosjean et al. , 2008) и толстой кишке. рак (Coppola et al. , 2011).

    B-клеток, если они присутствуют, расположены в основном в этих TLS.Поскольку В-клетки представляют собой гетерогенную популяцию, их роль в противоопухолевом иммунитете остается спорной. Однако предполагается, что они могут способствовать гуморальному противоопухолевому иммунному ответу путем выработки антител, направленных против антигенов, ассоциированных с опухолью (Tsou et al. , 2016), и к клеточному иммунитету за счет продукции цитокинов и повышенной активации антиген-антигенов. представляющие клетки (Siliņa et al. , 2014). В недавнем исследовании В-клетки, идентифицированные на тканевом микрочипе, включая 1902 случая первичной РМЖ, были связаны с благоприятным прогнозом (Mahmoud et al., 2012).

    Степень и тип TIL в сочетании с уровнем их организации могут быть важным биомаркером для улучшения стратификации пациентов для выбора лечения на основе иммунитета. Важно отметить, что такой всеобъемлющий анализ в Британской Колумбии еще не проводился.

    Воздействие химиотерапии

    Неоадъювантная химиотерапия увеличивала инфильтрацию TIL (Demaria et al. , 2001) и улучшала соотношение Т-клеток CD8 + к Т-клеткам FOXP3 + среди TIL в HER2-положительных РМЖ (Ladoire et al., 2011). Более высокая инфильтрация TIL при остаточном заболевании после химиотерапии и благоприятное соотношение CD8 / FOXP3 предсказывают лучший результат (Ladoire et al. , 2011; Dieci et al. , 2014). В периферической крови повышенная доля подмножества CD4 (CD25 CD127 CD4 + ) Т-клеток наблюдалась после неоадъювантной химиотерапии, что коррелировало с ответом на лечение (Péguillet et al. , 2014). Эти данные подтверждают мнение о том, что химиотерапия вызывает изменения, которые усиливают противоопухолевый иммунный ответ, и что некоторая часть клинического эффекта химиотерапии зависит от ее иммунологических эффектов.

    3. Отрицательная иммунная регуляция, вызванная опухолями

    Наличие иммунных эффекторных клеток не всегда коррелирует с клинической пользой. Действительно, множество негативных регуляторных механизмов способны подавлять противоопухолевый иммунный ответ. В физиологических условиях эти механизмы контролируют иммунные ответы, чтобы избежать аутоиммунитета и ограничить повреждение от чрезмерного или хронического воспаления (Viganò et al. , 2012; Abbas et al. , 2015).При раке эти механизмы обеспечивают пути, с помощью которых опухоли могут уклоняться от иммунной системы, и они участвуют в процессе «иммуноредактирования», который формирует опухоль и ее микросреду. Эти негативные регуляторные механизмы включают сверхэкспрессию молекул ингибиторных контрольных точек, рекрутирование иммуносупрессивных клеток, продукцию супрессивных факторов в микроокружении опухоли и снижение презентации антигена. Считается, что эти механизмы представляют терапевтический интерес в терапии рака, поскольку их манипуляции могут обеспечить средства для усиления противоопухолевых иммунных ответов.

    а) Контрольные точки молекулы

    Активация Т-клеток требует вовлечения TCR (рецептор Т-клеток) и CD28 (костимуляторный рецептор) на молекулы MHC и B7, соответственно, экспрессируемые антигенпрезентирующими клетками. Если костимуляции нет или есть ко-ингибирующий сигнал (вместо костимулирующего), иммунные клетки становятся анергическими или погибают в результате апоптоза (Abbas et al. , 2015). Рецепторы, доставляющие коингибиторные сигналы, функционируют как «иммунная контрольная точка», и их роль заключается в поддержании периферической толерантности и предотвращении аутоиммунитета (Boussiotis, 2016).При раке коингибиторные сигналы препятствуют противоопухолевому иммунному ответу как на уровне активации иммунных эффекторов антигенпрезентирующими клетками, так и в фазе иммунного распознавания опухолевых клеток иммунными эффекторами. Коингибиторные рецепторы активируются на Т-клетках из-за стойкой и непрерывной антигенной стимуляции, вызванной хроническим воспалением, связанным с опухолями (Pauken et al. , 2015).

    Опухолевые клетки также могут экспрессировать несколько из этих молекул коингибиторного рецептора.Повышение активности этих рецепторов связано с адаптивным процессом (называемым «адаптивным иммунным сопротивлением»), индуцированным инфильтрацией иммунных клеток и используемым опухолями для ограничения воспаления и защиты от иммунной атаки (Ribas, 2015). Повышенная экспрессия коингибиторных рецепторов также может быть вызвана онкогенными путями (Akbay et al. , 2013).

    Одним из наиболее изученных ко-ингибиторных рецепторов или иммунных контрольных точек является рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1, CD279). PD-1 представляет собой рецептор, ингибирующий Т-клетки, который принадлежит к суперсемейству B7 / CD28 / CTLA-4.Взаимодействие между PD-1 и его лигандом, лигандом запрограммированной смерти 1 (PD-L1, B7-h2), ингибирует активированные Т-клетки и подавляет Т-клеточный ответ, а также путем ингибирования опосредованной TCR активации и костимуляции CD28 (Dong et al . 2002; Hui et al .2017) (Рисунок 4).

    PD-L1 может экспрессироваться опухолевыми клетками и иммунными клетками, инфильтрирующими опухоль, и экспрессируется во множестве типов солидных опухолей, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого и карциному яичников (Gatalica et al. 2014; Patel et al. 2015). В РМЖ высокая экспрессия PD-L1 была связана с более высокой гистологической степенью, более высокой пролиферацией, негативностью гормональных рецепторов и более высокой инфильтрацией TIL (Muenst et al., , 2014; Sabatier et al., , 2014; Ali et al. , 2015; Bae и др. , 2016). Несмотря на связь с плохими клинико-патологическими характеристиками, экспрессия PD-L1 была связана с лучшим результатом в нескольких отчетах, в основном в ER-отрицательной подгруппе (Ali et al., 2015; Baptista et al. , 2016). Другие исследования показали, что экспрессия PD-L1 способствует плохому прогнозу (Zhang et al. , 2017). Ось PD-1 / PD-L1 является мишенью для ингибиторов иммунных контрольных точек, которые оценивались в ранней фазе клинических испытаний РМЖ (обсуждаемых в разделе 4 этого введения).

    Фигура 4 — ингибирование Т-клеток, опосредованное PD-1.

    Т-клеток, распознающих опухолевые антигены, могут быть активированы для пролиферации, секретирования воспалительных цитокинов и противодействия гибели клеток.Длительная стимуляция TCR во время продолжающегося иммунного ответа может усиливать экспрессию PD-1. Опухолевые клетки могут экспрессировать PD-L1 (и PD-L2, не показано) как следствие воспалительных цитокинов и / или онкогенных сигнальных путей. Связывание PD-1 / PD-L1 ингибирует опосредованную TCR позитивную передачу сигналов, что приводит к снижению пролиферации, снижению секреции цитокинов и снижению выживаемости. (Бухбиндер и др. , 2016).

    IFN-γ означает интерферон-γ; MHC, главный комплекс гистосовместимости; PD-1, белок запрограммированной смерти 1; PD-L1, лиганд запрограммированной смерти 1; PD-L2, лиганд запрограммированной смерти 2; TCR, Т-клеточный рецептор.

    б) Иммуносупрессивная микросреда

    Привлечение иммуносупрессивных клеток и производство иммуносупрессивных факторов в микроокружении опухоли являются дополнительными механизмами отрицательной обратной связи, используемыми опухолями для предотвращения чрезмерного воспаления. Подавляющие иммунные клетки, включая ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) (Biswas et al. , 2013), MDSC (Kumar et al. , 2016) и Tregs действуют через межклеточные взаимодействия и выработку иммунодепрессивных факторов для подавления иммунных эффекторов. клетки (Lindau et al., 2013).

    Опухоли также способны продуцировать иммунодепрессивные метаболиты. Среди них внеклеточный аденозин обладает множеством противовоспалительных и опухолевых эффектов и поэтому признан «медиатором иммунных контрольных точек», участвующим в механизме иммунного ускользания от опухоли (Allard et al. 2016). Уровни аденозина повышаются в микроокружении опухоли за счет преобразования аденозинтрифосфата (АТФ), высвобождаемого умирающими опухолевыми клетками. АТФ считается «сигналом опасности», способным вызвать противоопухолевый иммунный ответ (Aymeric et al., 2010). Две экто-нуклеотидазы: CD39 и CD73, экспрессируемые опухолевыми клетками, регуляторными иммунными клетками, стромальными клетками и эндотелиальными клетками, участвуют в превращении АТФ в микроокружении опухоли. CD39 (ENTPD1) гидролизует АТФ и аденозиндифосфат (ADP) в аденозинмонофосфат (AMP), который затем превращается в аденозин с помощью CD73 (NT5E) (Егуткин, 2008). Известно, что аденозин, производный от CD73, управляет взаимодействием между опухолью и стромой, способствуя росту рака, как показано на Фигуре 5 (Allard et al., 2012 г .; Антониоли, Бландицци, и др. , 2016). Внеклеточный аденозин посредством активации аденозиновых рецепторов A2 (A2a и / или A2b) препятствует противоопухолевому иммунному ответу, выводя из строя цитотоксические эффекторные клетки, одновременно усиливая пролиферацию и поляризацию иммунодепрессивных клеток (Young et al. 2014; Allard et al. 2016), (Рисунок 6). Кроме того, внеклеточный аденозин усиливает ангиогенез опухоли за счет продукции VEGF опухолевыми клетками и регуляции функций эндотелиальных клеток (Allard et al. 2014). Наконец, аденозин также способствует прогрессированию опухоли, воздействуя непосредственно на раковые клетки, стимулируя рецепторы A2a и / или A2b, что приводит к активации пролиферации клеток, метастатическим свойствам и хемотаксическому ответу (Allard et al. , 2012).

    Рисунок 5 — Роль CD73 в микросреде опухоли.

    Аденозин, производный от CD73, формирует среду рака, приводя к образованию выраженной иммуносупрессивной и проангиогенной среды, которая открывает путь к развитию опухолей.АТФ: аденозинтрифосфат; AMP: аденозинмонофосфат; DC: дендритная клетка; MSDC: клетки-супрессоры миелоидного происхождения; NK-клетка: естественная клетка-киллер; Treg-клетка: регуляторная Т-клетка. : увеличивается; ¯: уменьшается. (Антониоли и др. 2016)

    Рисунок 6 — Аденозин и опухолево-иммунные инфильтрирующие клетки.

    Аденозин, полученный из CD73, в микроокружении опухоли формирует фенотип иммунных инфильтрирующих клеток, препятствуя иммунному ответу, отключая цитотоксические эффекторные клетки, одновременно усиливая пролиферацию и поляризацию иммуносупрессивных клеток.

    4. Многообещающий успех иммунотерапии рака

    a) Иммунная блокада контрольно-пропускных пунктов

    Улучшенное понимание способности раковых клеток использовать иммунные механизмы и уклоняться от иммунного надзора привело к разработке иммунных терапевтических стратегий для индукции или усиления противоопухолевого иммунитета. Использование моноклональных антител (mAb), нацеленных на иммунные контрольные точки, для усиления функции эффекторных Т-клеток на сегодняшний день является одним из наиболее многообещающих подходов.Цель этих методов лечения — задействовать и укрепить иммунную систему, нарушая отрицательную иммунную регуляцию. Блокада контрольной точки с помощью моноклональных антител против PD-1 и CTLA-4 представляет собой одно из самых обнадеживающих достижений в онкологии за последние годы и продемонстрировала впечатляющую противоопухолевую активность и длительную клиническую пользу при различных запущенных злокачественных новообразованиях (Hodi et al. , 2010 ; Брахмер и др. , 2012; Топалиан и др. , 2012).

    На основании этих обнадеживающих результатов несколько ингибиторов PD-1 или PD-L1 вошли в клиническую разработку, и некоторые из них были одобрены FDA и EMA для лечения нескольких показаний, таких как меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), почечный клеточная карцинома, уротелиальная карцинома, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина и исследуются другие солидные опухоли, включая РМЖ.

    Меланома была первым раком, показанным для блокады контрольных точек с помощью ипилимумаба (анти-CTLA-4), одобренного в 2011 году (Hodi et al. , 2010). Позже было продемонстрировано, что и пембролизумаб, и ниволумаб, два антитела, нацеленные на PD-1, улучшают выживаемость при метастатической меланоме (Larkin et al. 2015; Robert et al. 2014). Было даже продемонстрировано, что блокада PD-1 более эффективна, чем ипилимумаб при запущенной меланоме (Robert et al. , 2015).

    Блокада

    PD-1 также продемонстрировала заметную пользу при НМРЛ, который составляет примерно 85% всех случаев рака легких (Govindan et al., 2006). Два антитела против PD-1 (пембролизумаб и ниволумаб) и совсем недавно антитело против PD-L1 (атезолизумаб) были одобрены для терапевтического использования на основании повышения выживаемости и снижения токсичности, которые они продемонстрировали по сравнению с химиотерапией в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях. (Borghaei и др. , 2015; Brahmer и др. , 2015; Fehrenbacher и др. , 2016; Herbst и др. , 2016; Reck и др. , 2016). Блокирующие контрольные точки mAb хорошо переносятся и ассоциируются с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с химиотерапией; однако они связаны со значительными воспалительными эффектами, которые могут напоминать аутоиммунные заболевания (van der Vlist et al., 2016).

    б) Биомаркеры ответа на блокаду иммунных контрольных точек

    Реакция пациента на блокаду контрольной точки сильно варьировала: у некоторых пациентов наблюдались исключительно длительные ответы, а у других — только короткие, частичные ответы или стабилизация болезни, при этом большая часть пациентов не отвечала. Хотя мутационный ландшафт и экспрессия PD-L1 были признаны детерминантами ответа на блокаду PD-1, эффективных биомаркеров по-прежнему не хватает (Topalian et al., 2012 г .; Herbst et al. , 2014 г .; Ризви и др. , 2015; Дауд и др. , 2016).

    Экспрессия

    PD-L1 показала некоторую прогностическую ценность в исследованиях блокады PD-1, но ее использование в качестве биомаркера все еще остается спорным, поскольку ответы также наблюдались в 5-20% случаев PD-L1 отрицательных (Fusi et al. , 2015). Кроме того, пациенты с отрицательным результатом PD-L1 были исключены из многих испытаний, что затрудняло правильное определение прогностической значимости биомаркера.Более того, в различных клинических испытаниях для оценки экспрессии PD-L1 использовались разные антитела, платформы окрашивания, пороги положительности на разных типах клеток (Hirsch et al. , 2016). Модель, сочетающая экспрессию PD-L1 с инфильтрацией TIL, была предложена для классификации микросреды опухоли и выделения опухолей, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на блокаду PD-1 (Smyth et al. , 2015; Teng et al. , 2015). Комбинация нескольких биомаркеров может быть рациональным подходом к индивидуальному иммунотерапевтическому лечению и должна быть интегрирована в будущие клинические испытания (Blank et al., 2016).

    Мутационная нагрузка (как маркер чужеродности опухоли) — еще один параметр, связанный с реакцией блокады контрольных точек (Snyder et al. , 2014; Rizvi et al. , 2015). НМРЛ и меланома, два вида рака, вызванные хроническим воздействием экзогенных мутагенов (ультрафиолетовый свет (Pfeifer et al. , 2005) и сигаретный дым (Pfeifer et al. , 2002) соответственно), являются опухолями с высоким мутационным бременем и имеют были связаны с повышенной частотой ответа и клинической пользой от блокады иммунных контрольных точек (рис. 7).Более высокая мутационная нагрузка этих опухолей приводит к более высокой иммуногенности из-за экспрессии мутировавших антигенов (называемых неоантигенами), которые могут распознаваться специфическими Т-клетками (Gros et al. , 2016). Эти наблюдения предполагают, что способность иммунной системы распознавать неоантигены важна для активности ингибитора контрольных точек. Однако до сих пор отсутствуют достоверные анализы для прогнозирования иммуногенности или для мониторинга соответствующих антигенспецифических иммунных ответов.

    Рисунок 7 — Оценка репертуара неоантигенов при раке человека.

    Данные отражают количество соматических мутаций в отдельных опухолях. Категории справа указывают на текущие оценки вероятности образования неоантигена при различных типах опухолей. (Шумахер и др. , 2015).

    в) Иммунотерапия рака груди

    Растущее количество данных о прогностическом влиянии TIL на РМЖ и экспрессии PD-L1 в значительной части РМЖ (в основном TNBC) в сочетании с недавними достижениями иммунотерапии при других раковых заболеваниях, привело к инициированию нескольких клинических испытаний по проверке блокады контрольных точек в Британской Колумбии.

    Испытания на ранних этапах продемонстрировали обнадеживающие результаты при метастазировании с более высокой частотой ответа в случаях с TNBC и PD-L1. Одно из этих испытаний включало 32 пациента с метастатическим TNBC, пациенты с PD-L1-положительными опухолями (58% из 111 пациентов, прошедших скрининг), и продемонстрировали, что пембролизумаб обеспечивает управляемый профиль токсичности и длительный ответ у пациентов, ранее получавших тяжелое лечение (Nanda et al. др. , 2016). Общие показатели ответа на раннюю фазу испытаний, оценивающих монотерапию блокадой PD-1, перечислены в таблице 3.

    Таблица 3 — Ранние фазовые испытания агентов, блокирующих ось PD-1, в РМ.

    TC обозначает опухолевые клетки, IC; иммунные клетки, ЧОО; общий отклик, CR; полный ответ, PR; частичный ответ, Nb баллов; количество пациентов.

    г) Синергетические комбинации

    Сочетание иммунотерапевтических агентов с традиционными методами лечения рака является концептуально многообещающей стратегией, учитывая продемонстрированное научное обоснование в нескольких доклинических моделях (Melero et al., 2015). При меланоме человека комбинация ниволумаба и ипилумумаба уже показала более высокий уровень ответа у пациентов с нелеченой запущенной меланомой; однако побочные эффекты были значительно увеличены по сравнению с монотерапией (Postow et al. 2015; Larkin et al. 2015). Эта комбинация была одобрена FDA в 2015 году.

    Многие текущие исследования в РМЖ изучают роль блокады PD-1 в сочетании с другими агентами, такими как другие иммунотерапевтические агенты, традиционная химиотерапия и лучевая терапия или таргетные агенты (Stagg et al., 2012). Было показано, что химиотерапия вызывает гибель иммуногенных клеток, снижает опухолевую нагрузку и, следовательно, делает иммунотерапию более эффективной (Melero et al. , 2015). Комбинация анти-PD-L1 (атезолизумаб) с наб-паклитакселом уже продемонстрировала многообещающую активность и приемлемый профиль безопасности при метастатическом TNBC (Adams et al. , 2016). В настоящее время продолжаются два испытания фазы III, сочетающих агенты блокады PD-1 с химиотерапией при метастатическом TNBC первой линии (NCT02819518, NCT02425891).Другой интересный подход, продемонстрировавший синергизм и улучшенную терапевтическую активность на доклинических моделях, — это комбинация трастузумаба и анти-PD1 (Stagg et al. 2011). Безопасность и эффективность этой комбинации в настоящее время исследуются в фазе Ib / II испытания PANACEA на HER2-положительном метастатическом РМЖ, резистентном к трастузумабу (NCT02129556). Гипотеза состоит в том, что добавление иммунотерапии, нацеленной на PD-1, могло бы обратить вспять резистентность к трастузумабу у пациентов, у которых ранее наблюдалось прогрессирование на трастузумабе.

    Также предпринимаются усилия по повышению эффективности иммунотерапии путем разработки комбинированных синергетических стратегий и изучения механизмов ответа для выявления пациентов, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на ингибиторы контрольных точек.

    5. CD73 как перспективная иммунная мишень

    Нацеливание на иммуносупрессивное микроокружение опухоли — еще одна стратегия усиления иммуностимулирующей активности блокады контрольной точки. Множественные терапевтические стратегии для устранения или перепрограммирования иммуносупрессивных клеток находятся в стадии активной доклинической и клинической разработки.Одна из этих стратегий — воздействовать на путь CD73 для облегчения опосредованной аденозином иммуносупрессии. Экто-5′-нуклеотидаза CD73 является ферментом, вырабатывающим аденозин, и сверхэкспрессируется при нескольких видах рака, включая рак яичников, рак головы и шеи, РМЖ, меланому, глиобластому, рак толстой кишки, карциному почек и поджелудочной железы (Allard et al. ). 2016; Антониоли и др. 2016). Это усиление регуляции частично вызвано гипоксией и было связано в основном с худшим исходом (Turcotte et al. 2015; Loi et al. 2013; Ren et al. 2016). Накопление внеклеточного аденозина в микроокружении опухоли способствует ускользанию от опухоли, метастазированию и устойчивости к ингибиторам иммунных контрольных точек. Исследования in vivo показали, что мыши с дефицитом CD73 демонстрируют замедленный рост опухоли на множественных моделях опухолей и устойчивы к развитию метастазов в легких (Stagg et al. 2011; Егуткин et al. 2011), в то время как сверхэкспрессия CD73 в опухоли было продемонстрировано, что клетки придают устойчивость к химиотерапии (Loi et al. 2013). Нацеливание на CD73 или аденозиновые рецепторы в доклинических моделях привело к благоприятным противоопухолевым эффектам; поэтому препараты, направленные на аденозин-опосредованную иммуносупрессию через аденозиновые рецепторы CD73 и A2, сейчас находятся в стадии клинической разработки в фазе I клинических испытаний (NCT02503774, NCT02403193, NCT02655822).

    Потенциал лечения, направленного на аденозин, повышается в сочетании с другими иммуномодулирующими препаратами, такими как блокада контрольных точек (Allard et al., 2013). Эта синергическая активность уже была продемонстрирована с комбинацией антагонистов против CD73 или A2a с антителами против PD1 или против CTLA-4 на моделях мышей (Allard et al. , 2013; Iannone et al. , 2014 ; Mittal и др. , 2014; Beavis и др. , 2015). Комбинация блокады PD-1 с блокадой CD73 или A2a в настоящее время проходит клинические исследования на людях.

    Нацеливание на аденозиновый путь может улучшить противоопухолевый иммунитет и является одной из наиболее многообещающих мишеней следующего поколения в иммуноонкологии (Allard et al. 2016).

    ССЫЛКИ

    Аалтомаа, С., П. Липпонен, М. Эскелинен, В. М. Косма, С. Марин, Э. Альхава и К. Сюрьянен. 1992. «Инфильтраты лимфоцитов как прогностическая переменная при раке молочной железы у женщин». Европейский журнал рака (Оксфорд, Англия: 1990) 28A (4–5): 859–64.

    Аббас, А. К., А. Х. Лихтман, и Шив Пиллаи. 2015. Клеточная и молекулярная иммунология . Под редакцией Эльзевьера Сондерса. Международное издание, 8-е .Восемь Редактировать. Филадельфия.

    Адамс, С., Р. Дж. Грей, С. Демария, Л. Гольдштейн, Э. а. Перес, Л. Н. Шульман, С. Мартино и др. 2014. «Прогностическая ценность инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при тройном отрицательном раке молочной железы по результатам двух рандомизированных испытаний адъювантного рака молочной железы фазы III: ECOG 2197 и ECOG 1199». Журнал клинической онкологии , 1–9 июля. DOI: 10.1200 / JCO.2013.55.0491.

    Адамс, С., Дж. Даймонд, Э. Гамильтон, П. Полманн, С. Толани, Л. Молинеро, В. Зоу и др. 2016 г.«Резюме P2-11-06: Безопасность и клиническая активность атезолизумаба (анти-PDL1) в комбинации с наб-паклитакселом у пациентов с метастатическим трижды отрицательным раком молочной железы». Исследования рака 76 (4 приложения).

    Акбай, Эсра А., Шохеи Кояма, Джулиан Карретеро, Эбигейл Алтабеф, Джереми Х. Чайча, Камилла Л. Кристенсен, Оливер Р. Микс и др. 2013. «Активация пути PD-1 способствует побегу иммунитета в опухолях легких, вызванных EGFR». Открытие рака 3 (12).

    Али, Х. Раза, Леон Хлон, Пол Д. П. Фароа, Флориан Марковец и Карлос Калдас. 2016. «Паттерны иммунной инфильтрации при раке молочной железы и их клинические последствия: ретроспективное исследование на основе экспрессии генов». Под редакцией Марка Ладаньи. PLOS Medicine 13 (12): e1002194. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002194.

    Али, Х.Р., С.-Э. Глонт, Ф. М. Удары, Э. Провенцано, С.-Дж. Доусон, Б. Лю, Л. Хиллер и др. 2015. «Экспрессия белка PD-L1 при раке молочной железы встречается редко, она обогащена базальными опухолями и связана с инфильтрирующими лимфоцитами.» Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии / ESMO , апрель. DOI: 10.1093 / annonc / mdv192.

    Али, Х. Р., Э. Провенцано, С. Дж. Доусон, Ф. М. Удары, Б. Лю, М. Шах, Х. М. Эрл и др. 2014. «Связь между инфильтрацией CD8 + Т-клеток и выживаемостью при раке молочной железы у 12 439 пациентов». Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии / ESMO 25 (8): 1536–43. DOI: 10,1093 / annonc / mdu191.

    Али, Х. Раза, Алиакбар Дариуш, Елена Провенцано, Хелен Бардуэлл, Жан Э Абрахам, Махеш Иддавела, Анн-Лор Валлиер и др.2016. «Вычислительная патология биопсий перед лечением определяет плотность лимфоцитов как предиктор ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке груди». Исследование рака молочной железы: BCR 18 (1): 21. DOI: 10.1186 / s13058-016-0682-8.

    Аллард, Бертран, Пол А. Бивис, Филипп К. Дарси и Джон Стэгг. 2016. «Иммуносупрессивная активность аденозина при раке». Текущее мнение в области фармакологии 29: 7–16. DOI: 10.1016 / j.coph.2016.04.001.

    Аллард, Бертран, Сандра Помми, Марк Дж. Смит и Джон Стэгг.2013. «Нацеливание на CD73 увеличивает противоопухолевую активность mAb против PD-1 и CTLA-4». Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака 19 (20): 5626–35. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0545.

    Аллард, Бертран, Мартин Тюркотт, Кэтлин Спринг, Сандра Помми, Изабель Роял и Джон Стэгг. 2014. «Анти-CD73-терапия ухудшает ангиогенез опухоли». Международный журнал рака. Международный журнал рака 134 (6): 1466–73.DOI: 10.1002 / ijc.28456.

    Аллард, Бертран, Мартин Тюркотт и Джон Стэгг. 2012. «Аденозин, генерируемый CD73: управление взаимодействием опухоли и стромы для ускорения роста рака». Журнал биомедицины и биотехнологии 2012. Хиндави Паблишинг Корпорейшн: 485156. DOI: 10.1155 / 2012/485156.

    Аллар, Давид, Бертран Аллар, Пьер-Оливье Годро, Павел Хробак и Джон Стэгг. 2016. «CD73-Аденозин: мишень нового поколения в иммуноонкологии». Иммунотерапия 8 (2): 145–63.DOI: 10.2217 / imt.15.106.

    Антониоли, Лука, Коррадо Бландици, Фабио Малавази, Давиде Феррари и Дьёрдь Хаско. 2016. «Иммунотерапия против CD73: жизнеспособный способ перепрограммировать микросреду опухоли». Онкоиммунология 5 (9): e1216292. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1216292.

    Антониоли, Лука, Геннадий Г. Егуткин, Пал Пахер, Коррадо Бландици и Дьёрдь Хаско. 2016. «Анти-CD73 в иммунотерапии рака: пробуждая новые возможности». Тенденции рака 2 (2): 95–109.DOI: 10.1016 / j.trecan.2016.01.003.

    Эймерик, Л., Л. Апето, Ф. Гирингелли, А. Тесниер, И. Мартинс, Г. Кремер, М. Дж. Смит и Л. Зитвогель. 2010. «Гибель опухолевых клеток и высвобождение АТФ первичными дендритными клетками и эффективный противораковый иммунитет». Исследования рака 70 (3): 855–58. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3566.

    Бэ, Сан Бён, Хён Деук Чо, Ми-Хе О, Джи-Хе Ли, Си-Хён Чан, Сун Ок Хон, Чунхун Чо и др. 2016. «Экспрессия лиганда рецептора запрограммированной смерти 1 с лимфоцитами с высоким уровнем инфильтрации опухоли связана с лучшим прогнозом при раке молочной железы.” Журнал рака молочной железы 19 (3): 242–51. DOI: 10.4048 / jbc.2016.19.3.242.

    Баптиста, Маурисио З, Луис Отавио Сарьян, Софи Ф. М. Дерчайн, Глаус А Пинто и Хосе Вассалло. 2016. «Прогностическое значение PD-L1 и PD-L2 при раке молочной железы». Патология человека 47 (1): 78–84. DOI: 10.1016 / j.humpath.2015.09.006.

    Бивис, П. А., Н. Миленковски, М. А. Хендерсон, Л. Б. Джон, Б. Аллард, С. Лой, М. Х. Кершоу, Дж. Стэгг и П. К. Дарси. 2015. «Блокада аденозинового рецептора 2А увеличивает эффективность анти-PD-1 за счет усиления противоопухолевых Т-клеточных ответов.” Исследование иммунологии рака 3 (5): 506–17. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0211.

    Бехт, Этьен, Николя А Хиральдо, Мари-Каролин Дьё-Ножан, Катрин Сотес-Фридман и Вольф Герман Фридман. 2015. «Раковый иммунный контекст и иммунотерапия». Текущее мнение в иммунологии 39 (декабрь): 7–13. DOI: 10.1016 / j.coi.2015.11.009.

    Бенсе, Рико Д., Христос Сотириу, Мартин Дж. Пиккар-Гебхарт, Джон Б. А. Г. Хаанен, Марсель А. Т. М. ван Вугт, Элизабет Г.Э. де Фрис, Каролин П. Шредер и Рудольф С. Н. Ферманн. 2017. «Актуальность состава и функциональности проникающих в опухоль иммунных клеток для исхода заболевания при раке молочной железы». Журнал Национального института рака 109 (1): djw192. DOI: 10.1093 / jnci / djw192.

    Берри, Дональд А., Кэтлин А. Кронин, Сильвия К. Плевритис, Деннис Г. Фрайбек, Лорен Кларк, Марвин Зелен, Жанна С. Мандельблатт, Андрей Яковлев, Дж. Дик Ф. Хаббема и Эрик Дж. Фойер . 2005. «Влияние скрининга и адъювантной терапии на смертность от рака груди».” Медицинский журнал Новой Англии 353 (17): 1784–92. DOI: 10.1056 / NEJMoa050518.

    Бьянкини, Джампаоло и Лука Джанни. 2014. «Иммунная система и ответ на лечение, направленное на HER2, при раке молочной железы». The Lancet Oncology 15 (2): e58–68. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (13) 70477-7.

    Бисвас, Субхра К., Паола Аллавена и Альберто Мантовани. 2013. «Макрофаги, связанные с опухолью: функциональное разнообразие, клиническое значение и открытые вопросы». Семинары по иммунопатологии 35 (5): 585–600.DOI: 10.1007 / s00281-013-0367-7.

    Бланк, Кристиан У., Джон Б. Хаанен, Антони Рибас и Тон Н. Шумахер. 2016. «Иммунограмма рака». Science 352 (6286).

    Боргаи, Хоссейн, Луис Пас-Арес, Леора Хорн, Дэвид Р. Спигель, Мартин Штайнс, Нил Э. Риди, Лаура К. Чоу и др. 2015. «Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном не плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого». Медицинский журнал Новой Англии 373 (17): 1627–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa1507643.

    Буссиотис, Василики А.2016. «Молекулярные и биохимические аспекты пути проверки PD-1». Под редакцией Дэна Л. Лонго. Медицинский журнал Новой Англии 375 (18): 1767–78. DOI: 10.1056 / NEJMra1514296.

    Брамер, Джули Р., Скотт С. Тайкоди, Лаура К.М. Чоу, Вен-Джен Хву, Сюзанна Л. Топалиан, Патрик Хву, Чарльз Г. Дрейк и другие. 2012. «Безопасность и активность антител против PD-L1 у пациентов с запущенным раком». Медицинский журнал Новой Англии 366 (26): 2455–65. DOI: 10.1056 / NEJMoa1200694.

    Брамер, Джули, Карен Л. Реккамп, Пол Баас, Лусио Крино, Вилфрид Э. Эберхард, Елена Поддубская, Скотт Антония и др. 2015. «Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при позднем плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого». Медицинский журнал Новой Англии 373 (2): 123–35. DOI: 10.1056 / NEJMoa1504627.

    Бухбиндер, Елизавета I и Анупам Десаи. 2016. «Пути CTLA-4 и PD-1: сходства, различия и последствия их ингибирования». Американский журнал клинической онкологии 39 (1): 98–106.DOI: 10.1097 / COC.0000000000000239.

    Кардозо, Фатима, Лаура Ван’т Вир, Ян Богертс, Лин Слаэтс, Джузеппе Виале, Сюзетт Делалог, Жан-Ив Пьерга и другие. 2016. «Подпись 70-гена как средство принятия решений о лечении на ранней стадии рака груди». Медицинский журнал Новой Англии 375 (8): 717–29. DOI: 10.1056 / NEJMoa1602253.

    Charlebois, R., B. Allard, D. Allard, L. Buisseret, M. Turcotte, S. Pommey, P. Chrobak, and J. Stagg. 2016. «PolyI: C и CpG взаимодействуют с mAb против ErbB2 для лечения опухолей молочной железы, резистентных к ингибиторам иммунных контрольных точек.» Cancer Research , ноябрь. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-1873.

    Коппола, Доменико, Майкл Небожин, Фарах Халил, Хонгюе Дай, Тимоти Йитман, Андрей Лобода и Джеймс Дж. Муле. 2011. «Уникальные эктопические лимфатические узлы, присутствующие в первичной колоректальной карциноме человека, идентифицированы с помощью профилирования массива иммунных генов». Американский журнал патологии 179 (1). Elsevier Inc .: 37–45. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2011.03.007.

    Кортасар, Патрисия, Лиджун Чжан, Майкл Унтч, Кейур Мета, Джозеф П. Костантино, Норман Вольмарк, Эрве Боннефой и др.2014. «Патологический полный ответ и долгосрочная клиническая польза при раке молочной железы: объединенный анализ CTNeoBC». The Lancet 384 (9938): 164–72. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 62422-8.

    Даль Мазо, Л., Д. Серрайно и С. Франчески. 2001. «Эпидемиология опухолей, связанных со СПИДом, в развитых и развивающихся странах». Европейский журнал рака (Оксфорд, Англия: 1990) 37 (10): 1188–1201.

    Дауд, Адиль I, Джедд Д. Волчок, Кэролайн Роберт, Вен-Джен Хву, Джеффри С. Вебер, Антони Рибас, Ф. Стивен Ходи и др.2016. «Экспрессия запрограммированной смерти-лиганда 1 и ответ на антитело против запрограммированной смерти 1 пембролизумаб при меланоме». Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 34 (34): 4102–9.

    Демария, Сандра, Мэтью Д. Волм, Ричард Л. Шапиро, Херман Т. Йи, Рут Оратц, Сильвия К. Форменти, Франко Муджиа и У. Фрейзер Симманс. 2001. «Развитие лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, при раке молочной железы после неоадъювантной химиотерапии паклитакселом.” Clin. Cancer Res. 7 (10): 3025–30.

    ДеНардо, Дэвид Г., Полин Андреу и Лиза М. Куссенс. 2010. «Взаимодействие между лимфоцитами и миелоидными клетками регулирует противоопухолевый иммунитет». Обзоры рака и метастазов 29 (2): 309–16. DOI: 10.1007 / s10555-010-9223-6.

    Денкерт, Карстен, Сибилла Лойбл, Аурелия Носке, Марк Роллер, Берит Мария Мюллер, Мартина Комор, Ян Будчис и другие. 2010. «Опухолевые лимфоциты как независимый предиктор ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке молочной железы.” Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 28 (1): 105–13. DOI: 10.1200 / JCO.2009.23.7370.

    Денкерт, Карстен, Г. фон Минквиц, С. Дарб-Исфахани, Барбара Ингольд Хеппнер, Фредерик Клаушен, Дж. Фурланетто, Берит М. Пфицнер и др. 2016. «Abstract S1-09: Оценка лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), как предиктивного и прогностического биомаркера для различных подтипов рака молочной железы, леченных с помощью неоадъювантной терапии — метаанализ 3771 пациента.”В Конференция по раку груди в Сан-Антонио , S1-9.

    Денкерт, Карстен, Стефан Винерт, Одри Потери, Сибилла Лойбл, Ян Будцис, Сунил Бадве, Жужанна Баго-Хорват и др. 2016. «Стандартизированная оценка лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль при раке молочной железы: результаты кольцевых исследований Международной рабочей группы по иммуноонкологическим биомаркерам». Современная патология 29 (10). Издательская группа «Природа»: 1155–64. DOI: 10.1038 / modpathol.2016.109.

    Десмедт, Кристина, Бенджамин Хайбе-Каинс, Пратьякша Вирапати, Марк Буйсе, Денис Ларсимонт, Джанлука Бонтемпи, Мауро Делоренси, Мартина Пиккарт и Христос Сотириу.2008. «Биологические процессы, связанные с клиническим исходом рака молочной железы, зависят от молекулярных подтипов». Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака 14 (16): 5158–65. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-4756.

    Dieci, M. V, C. Criscitiello, A. Goubar, G Viale, P Conte, V Guarneri, G Ficarra, et al. 2014. «Прогностическое значение инфильтрирующих опухоль лимфоцитов на остаточное заболевание после первичной химиотерапии трижды отрицательного рака молочной железы: ретроспективное многоцентровое исследование.” Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии 25 (3): 611–18. DOI: 10.1093 / annonc / mdt556.

    Диси, М. В., М. К. Матье, В. Гварнери, П. Конте, С. Делалог, Ф. Андре и А. Губара. 2015. «Прогностическая и прогностическая ценность инфильтрирующих опухоль лимфоцитов в двух рандомизированных испытаниях адъювантного рака молочной железы фазы III». Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии 26 (8): 1698–1704. DOI: 10.1093 / annonc / mdv239.

    Dieu-Nosjean, MC, M Antoine, C Danel, D Heudes, M Wislez, V Poulot, N Rabbe, et al. 2008. «Долгосрочная выживаемость пациентов с немелкоклеточным раком легкого с внутриопухолевыми лимфоидными структурами». Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 26 (27): 4410–17. DOI: 10.1200 / JCO.2007.15.0284.

    Донг, Хайдонг, Скотт Э. Стром, Дива Р. Саломао, Хидэто Тамура, Фумия Хирано, Даллас Би Флис, Патрик С. Рош и др. 2002 г.«Связанный с опухолью B7-h2 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальный механизм уклонения от иммунитета». Nature Medicine 8 (8): 793–800. DOI: 10,1038 / нм730.

    Данбьер А. К., З. Газуи, Х. Андерсон, Дж. Солтер, А. Неруркар, П. Осин, Р. Ахерн, В. Р. Миллер, И. Э. Смит и М. Доусетт. 2013. «Молекулярное профилирование постменопаузальных опухолей молочной железы, леченных ингибиторами ароматазы, выявляет иммунные корреляты устойчивости». Клинические исследования рака 19 (10): 2775–86. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1000.

    Данн, Гэвин П., Ллойд Дж. Олд и Роберт Д. Шрайбер. 2004. «Три эу иммуноредактирования рака». Ежегодный обзор иммунологии 22 (1). Ежегодные обзоры: 329–60. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104803.

    Ференбахер, Луи, Александр Спира, Маркус Баллинджер, Марцин Кованец, Йохан Ванстенкисте, Жюльен Мазьер, Парк Кенчил и др. 2016. «Атезолизумаб в сравнении с доцетакселом у пациентов с ранее леченным немелкоклеточным раком легкого (POPLAR): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 2.” The Lancet 387 (10030): 1837–46. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 00587-0.

    Феррис, Роберт Л., Элизабет М. Джеффи и Солдано Ферроне. 2010. «Нацеленная на опухолевые антигены, основанная на моноклональных антителах иммунотерапия: клинический ответ, клеточный иммунитет и иммунное спасение». Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 28 (28). Американское общество клинической онкологии: 4390–99. DOI: 10.1200 / JCO.2009.27.6360.

    Фридман, Вольф Герман, Жером Галон, Франк Паж, Эрик Тартур, Катрин Сотес-Фридман и Гвидо Кремер.2011. «Прогностическое и прогнозирующее влияние внутри- и перитуморальных иммунных инфильтратов». Исследования рака 71 (17): 5601–5. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-1316.

    Фридман, Вольф Герман, Франк Паж, Катрин Сотес-Фридман и Жером Галон. 2012. «Иммунный контекст опухолей человека: влияние на клинический результат». Обзоры природы. Рак 12 (4). Издательская группа «Природа»: 298–306. DOI: 10,1038 / nrc3245.

    Фузи, Альберто, Лючия Фестино, Герадо Ботти, Джузеппе Масуччи, Игнасио Мелеро, Пол Лориган, Паоло А Асьерто и др.2015. «Экспрессия PD-L1 как потенциальный прогностический биомаркер». Ланцет. Онкология 16 (13). Эльзевир: 1285–87. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00307-1.

    Галлуцци, Л., Л. Зитвогель и Г. Кремер. 2016. «Иммунологические механизмы, лежащие в основе эффективности лечения рака». Исследование иммунологии рака 4 (11): 895–902. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0197.

    Gatalica, Z., C. Snyder, T. Maney, a. Газалпур, Д. а. Холтерман, Н. Сяо, П. Оверберг и др. 2014 г.«Запрограммированная смерть клетки 1 (PD-1) и ее лиганд (PD-L1) при распространенных раковых заболеваниях и их корреляция с молекулярным типом рака». Биомаркеры эпидемиологии рака и профилактика 23 (12): 2965–70. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0654.

    Голдхирш, А., Э. П. Винер, А. С. Коутс, Р. Д. Гелбер, М. Пиккарт-Гебхарт, Б. Турлиманн, Х. Дж. Сенн и др. 2013. «Персонализация лечения женщин с раком груди на ранней стадии: основные моменты международного экспертного консенсуса в Санкт-Галлене по первичной терапии рака груди на ранней стадии, 2013 г.».” Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии 24 (9). Oxford University Press: 2206–23. DOI: 10.1093 / annonc / mdt303.

    Говиндан Р., Натан Пейдж, Даниэль Моргенштерн, Уильям Рид, Райан Тирни, Анна Влахиотис, Эдвард Л. Спицнагель и Джей Пичкирилло. 2006. «Изменение эпидемиологии мелкоклеточного рака легкого в Соединенных Штатах за последние 30 лет: анализ базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов». Журнал клинической онкологии 24 (28): 4539–44.DOI: 10.1200 / JCO.2005.04.4859.

    Гривенников, Сергей I, Флориан Р. Гретен и Михаил Карин. 2010. «Иммунитет, воспаление и рак». Ячейка 140 (6): 883–99. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.01.025.

    Грос, Алена, Мария Р. Паркхерст, Эрик Тран, Анна Пасетто, Пол Ф. Роббинс, Садия Ильяс, Тодд Д. Прикетт и другие. 2016. «Проспективная идентификация неоантиген-специфических лимфоцитов в периферической крови пациентов с меланомой». Природная медицина 22 (4): 433–38.DOI: 10,1038 / нм 4051.

    Гу-Трантьен, Чунян, Шерен Лой, Сойзик Гаро, Кэрол Экетер, Мириам Либин, Александр де Винд, Мари Раво и др. 2013. «Инфильтрация Т-лимфоцитов-помощников в фолликулах CD4 + прогнозирует выживаемость при раке молочной железы». Журнал клинических исследований 123 (7): 2873–92. DOI: 10,1172 / JCI67428.

    Ханахан, Д. и Р. А. Вайнберг. 2000. «Признаки рака». Ячейка 100 (1): 57–70.

    Ханахан, Дуглас и Роберт Вайнберг.2011. «Признаки рака: следующее поколение». Ячейка 144 (5). Elsevier Inc .: 646–74. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.02.013.

    Хербст, Рой С., Жан-Шарль Сориа, Марцин Кованец, Грегг Д. Файн, Омид Хамид, Майкл С. Гордон, Джеффри а. Сосман и др. 2014. «Прогностические корреляты ответа на анти-PD-L1 антитело MPDL3280A у онкологических больных». Природа 515 (7528). Издательская группа «Природа»: 563–67. DOI: 10,1038 / природа14011.

    Хербст, Рой С., Пол Баас, Донг-Ван Ким, Энрикета Фелип, Хосе Л. Перес-Грасиа, Джи-Юн Хан, Джулиан Молина и др.2016. «Пембролизумаб в сравнении с доцетакселом при ранее леченном, PD-L1-положительном, распространенном немелкоклеточном раке легкого (КЛЮЧ-010): рандомизированное контролируемое исследование». Lancet (Лондон, Англия) 387 (10027): 1540–50. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01281-7.

    Хирш, Фред Р., Эбигейл МакЭлхинни, Дэйв Стэнфорт, Джеймс Рейнджер-Мур, Малинка Янссон, Карина Кулангара, Уильям Ричардсон и др. 2016. «Иммуногистохимические анализы PD-L1 для рака легких: результаты фазы 1 проекта« Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project ».’» Журнал торакальной онкологии , ноябрь. DOI: 10.1016 / j.jtho.2016.11.2228.

    Ходи, Ф. Стивен, Стивен Дж. О’Дей, Дэвид Ф. Макдермотт, Роберт В. Вебер, Джеффри А. Сосман, Джон Б. Хаанен, Рене Гонсалес и др. 2010. «Повышение выживаемости с ипилимумабом у пациентов с метастатической меланомой». Медицинский журнал Новой Англии 363 (8): 711–23. DOI: 10.1056 / NEJMoa1003466.

    Хуэй, Энфу, Жанна Чунг, Цзин Чжу, Сяолей Су, Маркус Дж. Тейлор, Хайди А. Валлвебер, Дибьенду К.Сасмал и др. 2017. «Костимулирующий рецептор CD28 Т-клеток является основной мишенью для ингибирования, опосредованного PD-1». Наука 355 (6332): 1428–33. DOI: 10.1126 / science.aaf1292.

    Янноне, Рафаэлла, Лучио Миеле, Пьера Майолино, Альдо Пинто и Сильвана Морелло. 2014. «Аденозин ограничивает терапевтическую эффективность mAb против CTLA4 в модели меланомы мыши». Американский журнал исследований рака 4 (2): 172–81.

    Игнатиадис, Михаил, Сандип К. Сингхал, Кристин Десмедт, Бенджамин Хайб-Каинс, Кармен Крисчителло, Фабрис Андре, Шерен Лой, Мартина Пикарт, Стефан Михильс и Христос Сотириу.2012. «Генные модули и ответ на неоадъювантную химиотерапию при подтипах рака груди: объединенный анализ». Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 30 (16): 1996–2004. DOI: 10.1200 / JCO.2011.39.5624.

    Ингольд Хеппнер, Барбара, Майкл Унтч, Карстен Денкерт, Берит М. Пфицнер, Бьянка Ледерер, Вольфганг Д. Шмитт, Хольгер Эйдтманн и др. 2016. «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль: прогнозирующий и прогностический биомаркер при неоадъювантном лечении HER2-положительного рака молочной железы.» Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака , май. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-2338.

    Исса-Нуммер, Ясмин, Сильвия Дарб-Исфахани, Сибилла Лойбл, Георг Кунц, Валентина Неклюдова, Ирис Шрейдер, Бруно Валентин Синн и другие. 2013. «Проспективная проверка иммунологического инфильтрата для прогнозирования ответа на неоадъювантную химиотерапию при HER2-отрицательном раке груди — подисследование неоадъювантного исследования GeparQuinto». Под редакцией Шэрон А.Глинн. PLoS ONE 8 (12): e79775. DOI: 10.1371 / journal.pone.0079775.

    Хименес-Санчес, Алехандро, датский Мемон, Стефан Пурп, Харини Веерарагхаван, Янюн Ли, Хеберт Альберто Варгас, Майкл Б. Гилл и другие. 2017. «Гетерогенное опухолево-иммунное микроокружение среди дифференциально растущих метастазов у ​​пациента с раком яичников». Ячейка 170 (5): 927–938.e20. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.07.025.

    Кобель, Кэтрин М., Уильям Верми, Джереми Б. Суонн, Надин Зерафа, Скотт Дж.Родиг, Ллойд Дж. Олд, Марк Дж. Смит и Роберт Д. Шрайбер. 2007. «Адаптивный иммунитет поддерживает оккультный рак в состоянии равновесия». Природа 450 (7171): 903–7. DOI: 10,1038 / природа06309.

    Кремер, Гвидо, Лаура Сеновилла, Лоренцо Галлуцци, Фабрис Андре и Лоуренс Зитвогель. 2015. «Естественный и индуцированный терапией иммунный надзор за раком молочной железы». Nature Medicine 21 (10): 1128–38. DOI: 10,1038 / нм 3944.

    Кумар, Винит, Сима Патель, Евгений Цыганов и Дмитрий I.Габрилович. 2016. «Природа миелоидных клеток-супрессоров в опухолевом микросреде». Тенденции в иммунологии 37 (3): 208–20. DOI: 10.1016 / j.it.2016.01.004.

    Ладуар, Сильвен, Бруно Кудер, Франсуа Мартен и Х. Мари. 2011. «Иммунный ответ in situ после неоадъювантной химиотерапии», № Март: 389–400.

    Ларкин, Джеймс, Ванна Кьярион-Силени, Рене Гонсалес, Жан Жак Гроб, К. Лэнс Коуи, Кристофер Д. Лао, Дирк Шадендорф и др. 2015. «Комбинированный ниволумаб и ипилимумаб или монотерапия при нелеченой меланоме.» Медицинский журнал Новой Англии 373 (1). Массачусетское медицинское общество: 23–34. DOI: 10.1056 / NEJMoa1504030.

    Ларкин, Джеймс, Кристофер Д. Лао, Уолтер Дж. Урба, Дэвид Ф. Макдермотт, Кристин Хорак, Джоэл Цзян и Джедд Д. Вулчок. 2015. «Эффективность и безопасность ниволумаба у пациентов с мутантом BRAF V600 и BRAF продвинутой меланомой дикого типа». JAMA Oncology 1 (4): 433. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2015.1184.

    Леманн, Брайан Д., Джошуа А. Бауэр, Си Чен, Мелинда Э. Сандерс, А. Бапси Чакраварти, Ю Шир и Дженнифер А. Питенпол. 2011. «Идентификация подтипов рака молочной железы с тройным отрицательным диагнозом и доклинических моделей для выбора целенаправленной терапии». Журнал клинических исследований 121 (7): 2750–67. DOI: 10.1172 / JCI45014.

    Линдау, Деннис, Пол Гилен, Мишель Крезен, Питер Весселинг и Госсе Дж. Адема. 2013. «Сеть иммуносупрессивных опухолей: миелоидные клетки-супрессоры, регуляторные Т-клетки и природные Т-киллеры.” Иммунология 138 (2). Уайли-Блэквелл: 105–15. DOI: 10.1111 / imm.12036.

    Лю, Шужен, Джонатан Лашапель, Самуэль Люн, Донгся Гао, Уильям Д. Фоулкс и Торстен О Нильсен. 2012. «Инфильтрация CD8 + лимфоцитов является независимым благоприятным прогностическим показателем при базальном раке молочной железы». Исследование рака молочной железы: BCR 14 (2). BioMed Central: R48. DOI: 10.1186 / bcr3148.

    Лой, С., С. Михильс, Р. Сальгадо, Н. Сиртейн, В. Хосе, Д. Фумагалли, П. Л. Келлокумпу-Лехтинен и др.2014. «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, являются прогностическими факторами при тройном отрицательном раке молочной железы и позволяют прогнозировать пользу трастузумаба при раннем раке молочной железы: результаты исследования FinHER». Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии / ESMO 25 (8): 1544–50. DOI: 10,1093 / annonc / mdu112.

    Лой, Шерен, Сандра Помми, Бенджамин Хейб-Кейнс, Пол А. Бивис, Филипп К. Дарси, Марк Дж. Смит и Джон Стэгг. 2013. «CD73 способствует устойчивости к антрациклинам и плохому прогнозу при тройном отрицательном раке молочной железы.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (27): 11091–96. DOI: 10.1073 / pnas.1222251110.

    Лой, Шерен, Николя Сиртейн, Фанни Пьетте, Роберто Сальгадо, Джузеппе Виале, Франсуаза Ван Эну, Гизлан Руас и другие. 2013. «Прогностическая и прогностическая ценность инфильтрирующих опухоль лимфоцитов в рандомизированном испытании адъювантного рака молочной железы фазы III при узко-положительном раке молочной железы, сравнивающем добавление доцетаксела к доксорубицину с химиотерапией на основе доксорубицина: BIG 02-98.” Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 31 (7): 860–67. DOI: 10.1200 / JCO.2011.41.0902.

    Луен, Стивен Дж., Роберто Сальгадо, Стивен Фокс, Питер Савас, Дженнифер Энг-Вонг, Эмма Кларк, Астрид Кирмайер и другие. 2016. «Проникающие в опухоль лимфоциты при распространенном HER2-положительном раке молочной железы, леченном пертузумабом или плацебо в дополнение к трастузумабу и доцетакселу: ретроспективный анализ исследования CLEOPATRA». Ланцет онкологии 0 (0).Эльзевьер: 177–82. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (16) 30631-3.

    Махмуд, С. М. А., Э. К. Пайш, Д. Г. Поуэ, Р. Д. Макмиллан, М. Дж. Грейндж, А. Х. С. Ли, И. О. Эллис и А. Р. Грин. 2011. «CD8 + лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, позволяют прогнозировать клинические исходы рака груди». Журнал клинической онкологии 29 (15): 1949–55. DOI: 10.1200 / JCO.2010.30.5037.

    Махмуд, С. Ма, Х. С. Ли, Э. К. Пайш, Р. Д. Макмиллан, И. О. Эллис и Р. Грин. 2012. «Прогностическое значение В-лимфоцитов при инвазивной карциноме груди.” Исследование и лечение рака молочной железы 132 (2): 545–53. DOI: 10.1007 / s10549-011-1620-1.

    Мелеро, Игнасио, Дэвид М. Берман, М. Анджела Аснар, Алан Дж. Корман, Хосе Луис Перес Грасиа и Джон Хаанен. 2015. «Развитие синергетических комбинаций таргетных иммунотерапевтических средств для борьбы с раком». Nature Reviews Рак 15 (8): 457–72. DOI: 10,1038 / nrc3973.

    Mittal, D., A. Young, K. Stannard, M. Yong, M. W. L. Teng, B. Allard, J. Stagg и M. J. Smyth. 2014. «Антиметастатические эффекты блокирования PD-1 и рецептора аденозина A2A.» Исследования рака 74 (14): 3652–58. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0957.

    Мюнст, С., а. Р. Шерли, Ф. Гао, С. Дестер, Э. Трелла, Р. а. Droeser, M. G. Muraro, et al. 2014. «Экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) связана с плохим прогнозом рака груди у человека». Исследование и лечение рака груди 146 (1): 15–24. DOI: 10.1007 / s10549-014-2988-5.

    Нанда, Рита, Лаура К. М. Чоу, Э. Клэр Дис, Раанан Бергер, Шилпа Гупта, Равит Гева, Лайош Пуштаи и др.2016. «Пембролизумаб у пациентов с прогрессирующим трижды отрицательным раком молочной железы: исследование фазы Ib KEYNOTE-012». Журнал клинической онкологии , май. DOI: 10.1200 / JCO.2015.64.8931.

    Оно, Макико, Хитоши Цуда, Чикако Симидзу, Сохей Ямамото, Тацухиро Сибата, Харукадзе Ямамото, Тайдзо Хирата и др. 2012. «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, коррелируют с ответом на неоадъювантную химиотерапию при тройном отрицательном раке молочной железы». Исследование и лечение рака груди 132 (3): 793–805.DOI: 10.1007 / s10549-011-1554-7.

    Пак, Сэгванг, Чжуджун Цзян, Эрик Д. Мортенсон, Люфу Дэн, Ольга Радкевич-Браун, Сюаньминь Ян, Хусейн Саттар и др. 2010. «Терапевтический эффект антител против HER2 / neu зависит как от врожденного, так и от адаптивного иммунитета». Раковые клетки 18 (2): 160–70. DOI: 10.1016 / j.ccr.2010.06.014.

    Патель, Сандип Правин и Разель Курцрок. 2015. «Экспрессия PD-L1 как прогностический биомаркер в иммунотерапии рака». Молекулярная терапия рака 14 (4): 847–56.DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0983.

    Паукен, Кристен Э. и Э. Джон Уэрри. 2015. «SnapShot: истощение Т-клеток». Ячейка 163 (4): 1038–1038.e1. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.10.054.

    Пегийе, Изабель, Мод Мильдер, Дельфин Луи, Энн Винсент-Саломон, Тьерри Дорваль, Софи Пиперно-Нойман, Сюзи М. Шолль и Оливье Ланц. 2014. «Большое количество дифференцированных эффекторных Т-лимфоцитов CD4 обнаружено у больных раком и коррелирует с клиническим ответом на неоадъювантную терапию рака груди.” Исследования рака 74 (8): 2204–16. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2269.

    Перес, Э. А., Э. А. Томпсон, К. В. Баллман, С. К. Андерсон, Ю. В. Асманн, К. Р. Калари, Дж. Э. Эккель-Пассов и др. 2015. «Геномный анализ показывает, что гены иммунной функции тесно связаны с клиническими результатами в испытании адъювантного трастузумаба N9831, проведенного Северо-Центральной группой лечения рака». Журнал клинической онкологии 33 (7): 701–8. DOI: 10.1200 / JCO.2014.57.6298.

    Перес, Эдит А., Карла В. Баллман, Кэти С. Теннер, Э. Обри Томпсон, Сунил С. Бадв, Хелен Бейли и Фредерик Л. Бэнер. 2016. «Ассоциация лимфоцитов, инфильтрирующих стромальную опухоль, с выживаемостью без рецидивов в испытании адъюванта N9831 у пациентов с ранней стадией HER2-положительного рака молочной железы». JAMA Oncology 2 (1): 56. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2015.3239.

    Перу, С. М., Т. Сорли, М. Б. Эйзен, М. ван де Рейн, С. С. Джеффри, С. А. Рис, Дж. Р. Поллак и др. 2000. «Молекулярные портреты опухолей груди человека.” Nature 406 (6797): 747–52. DOI: 10,1038 / 35021093.

    Пфейфер, Герд П., Михаил Ф. Дениссенко, Магали Оливье, Наталья Третьякова, Стивен С. Хехт и Пьер Эно. 2002. «Канцерогены табачного дыма, повреждение ДНК и мутации p53 при онкологических заболеваниях, связанных с курением». Онкоген 21 (48): 7435–51. DOI: 10.1038 / sj.onc.1205803.

    Пфайфер, Герд П., Ён-Хён Ю и Ахмад Бесаратиния. 2005. «Мутации, вызванные ультрафиолетовым светом». Исследование мутаций 571 (1-2): 19-31.DOI: 10.1016 / j.mrfmmm.2004.06.057.

    Постоу, Майкл А., Джейсон Чесни, Анна С. Павлик, Кэролайн Роберт, Кеннет Гроссманн, Дэвид Макдермотт, Джеральд П. Линетт и др. 2015. «Ниволумаб и ипилимумаб в сравнении с ипилимумабом при нелеченой меланоме». Медицинский журнал Новой Англии 372 (21): 2006–17. DOI: 10.1056 / NEJMoa1414428.

    Рек, Мартин, Делвис Родригес-Абреу, Эндрю Дж. Робинсон, Рина Хуэй, Тибор Чёси, Андреа Фюлоп, Майя Готфрид и др. 2016. «Пембролизумаб против химиотерапии при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. Медицинский журнал Новой Англии , октябрь. DOI: 10.1056 / NEJMoa1606774.

    Рен, Чжэнь-Ху, Чэн-Чжун Линь, Вэй Цао, Ронг Ян, Вэй Лу, Чжэ-Ци Лю, И-Мин Чен и др. 2016. «CD73 связан с плохим прогнозом при HNSCC». Онкотоваргет 7 (38). Журналы воздействия: 61690–702. DOI: 10.18632 / oncotarget.11435.

    Рибас, Антони. 2015. «Адаптивная иммунная резистентность: как рак защищает от иммунной атаки». Открытие рака 5 (9). Общественный доступ NIH: 915–19.DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0563.

    Ризви, Найер А., Мэтью Д. Хеллманн, Александра Снайдер, Пиа Квистборг, Владимир Макаров, Джонатан Дж. Хавел, Уильям Ли и др. 2015. «Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого ». Science (Нью-Йорк, Нью-Йорк) 348 (6230): 124–28. DOI: 10.1126 / science.aaa1348.

    Роберт, Кэролайн, Антони Рибас, Джедд Д. Волчок, Ф. Стивен Ходи, Омид Хамид, Ричард Кеффорд, Джеффри С. Вебер и др.2014. «Лечение рецептора запрограммированной смерти-1 с применением пембролизумаба при устойчивой к ипилимумабу меланоме на поздней стадии: рандомизированная группа сравнения доз в исследовании фазы 1». The Lancet 384 (9948): 1109–17. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60958-2.

    Роберт, Кэролайн, Джейкоб Шахтер, Джорджина В. Лонг, Ана Аранс, Жан Жак Гроб, Лоран Мортье, Адиль Дауд и др. 2015. «Пембролизумаб против ипилимумаба при запущенной меланоме». Медицинский журнал Новой Англии , апрель 15041

    23009.DOI: 10.1056 / NEJMoa1503093.

    Роди, Ахим, Уве Хольтрих, Лаос Пуштаи, Корнелия Лидтке, Регине Гаетье, Ойген Рукхеберле, Кристин Сольбах и др. 2009. «Метаген Т-клеток предсказывает благоприятный прогноз при раке молочной железы с отрицательным рецептором эстрогена и положительным HER2». Исследование рака груди: BCR 11 (2): R15. DOI: 10.1186 / bcr2234.

    Раффелл, Брайан, Альфред Ау, Хоуп С. Руго, Лора Дж. Эссерман, Э. Шелли Хван и Лиза М. Кусенс. 2012. «Лейкоцитарный состав рака молочной железы человека.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (8): 2796–2801. DOI: 10.1073 / pnas.1104303108.

    Сабатье, Рено, Паскаль Финетти, Эмили Мамесье, Хосе Аделаида, Хамид Раза Али, Патрис Виенс, Карлос Кальдас и Даниэль Бирнбаум. 2014. «Прогностическое и прогностическое значение экспрессии PDL1 при раке молочной железы».

    Салгадо, Р., С. Денкерт, С. Демария, Н. Сиртейн, Ф. Клаушен, Г. Прунери, С. Винерт и др. 2015. «Оценка лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL) при раке молочной железы: рекомендации Международной рабочей группы TIL, 2014 г.».” Анналы онкологии: Официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии / ESMO 26 (2): 259–71. DOI: 10,1093 / annonc / mdu450.

    Савас, П., Р. Сальгадо, К. Денкерт, К. Сотириу, П. К. Дарси, М. Дж. Смит и С. Лой. 2016. «Клиническая значимость иммунитета хозяина при раке молочной железы: от TIL к клинике». Нат Рев Клин Онкол 13 (4): 228–41. DOI: 10.1038 / nrclinonc.2015.215.

    Шмидт, Маркус, Даниэль Бём, Кристиан фон Торне, Эрик Штайнер, Александр Пуль, Хенрик Пильх, Ганс-Антон Лер, Ян Г. Хенгстлер, Хайнц Кёльбль и Матиас Германн.2008. «Гуморальная иммунная система имеет ключевое прогностическое влияние на рак молочной железы с отрицательными узлами». Исследования рака 68 (13): 5405–13. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5206.

    Шумахер, Т. Н. и Р. Д. Шрайбер. 2015. «Неоантигены в иммунотерапии рака». Наука 348 (6230): 69–74. DOI: 10.1126 / science.aaa4971.

    Скотт, Эндрю М., Джедд Д. Вулчок и Ллойд Дж. Олд. 2012. «Терапия рака антителами». Nature Reviews Рак 12 (4): 278–87.DOI: 10,1038 / nrc3236.

    Шоу, Цзяфэн, Чжиган Чжан, Юйчэн Лай, Чжиган Чен и Цзянь Хуан. 2016. «Наихудший результат при раке груди с более высоким уровнем инфильтрации опухоли FOXP3 + Tregs: систематический обзор и метаанализ». BMC Cancer 16 (1): 687. DOI: 10.1186 / s12885-016-2732-0.

    Силиня, Карина, Ундине Рулле, Зане Калниня и Айя Лине. 2014. «Манипуляция проникающими в опухоль В-клетками и третичными лимфоидными структурами: новый путь противоракового лечения?» Иммунология рака, иммунотерапия 63 (7): 643–62.DOI: 10.1007 / s00262-014-1544-9.

    Смит, Марк Дж., Шин Фунг Нгиоу, Антони Рибас и Мишель В. Л. Тенг. 2015. «Комбинированная иммунотерапия рака, адаптированная к микросреде опухоли». Обзоры природы Клиническая онкология . Издательская группа «Природа», 1–16. DOI: 10.1038 / nrclinonc.2015.209.

    Снайдер, Александра, Владимир Макаров, Таха Мергуб, Джианда Юань, Джесси М. Зарецкий, Алексис Деричард, Логан А. Уолш и др. 2014. «Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме.» Медицинский журнал Новой Англии 371 (23): 2189–99. DOI: 10.1056 / NEJMoa1406498.

    Солинас, К., М. Чеппи, М. Ламбертини, М. Скартоцци, Л. Бюссерет, С. Гаро, Д. Фумагалли и др. 2017. «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию плюс трастузумаб, лапатиниб или их комбинацию: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Обзоры лечения рака 57. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.04.005.

    Сорли, Тереза, Роберт Тибширани, Джоэл Паркер, Тревор Хасти, Дж. С. Маррон, Эндрю Нобель, Шибинг Дэн и др. 2003. «Повторное наблюдение подтипов опухолей груди в независимых наборах данных по экспрессии генов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 100 (14): 8418–23. DOI: 10.1073 / pnas.09326

    .

    Сотириу, Христос и Лайош Пуштаи. 2009. «Сигнатуры экспрессии генов при раке груди». Медицинский журнал Новой Англии 360 (8): 790–800.DOI: 10.1056 / NEJMra0801289.

    Сотириу, Христос, Пратьякша Вирапати, Шерен Лой, Адриан Харрис, Стив Фокс, Йоханна Смедс, Ханс Нордгрен и др. 2006. «Профилирование экспрессии генов при раке молочной железы: понимание молекулярной основы гистологической степени злокачественности для улучшения прогноза». Журнал Национального института рака. 98 (4): 262–72. DOI: 10.1093 / jnci / djj052.

    Спано, Жан-Филипп, Доминик Костальола, Кристин Катлама, Николя Мунье, Эрик Оксенхендлер и Давид Хайят.2008. «Злокачественные новообразования, связанные со СПИДом: современное состояние и терапевтические проблемы». Журнал клинической онкологии: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 26 (29): 4834–42. DOI: 10.1200 / JCO.2008.16.8252.

    Спарано, Джозеф А., Роберт Дж. Грей, Делла Ф. Маковер, Кэтлин И. Притчард, Кэти С. Олбэйн, Дэниел Ф. Хейс, Чарльз Э. Гейер и др. 2015. «Проспективная проверка анализа экспрессии 21 гена при раке молочной железы». Медицинский журнал Новой Англии 373 (21).Медицинское общество Массачусетса: 2005–14 гг. DOI: 10.1056 / NEJMoa1510764.

    Стагг, Джон, Фабрис Андре и Шерен Лой. 2012. «Иммуномодуляция с помощью химиотерапии и таргетной терапии: новая парадигма в терапии рака груди?» Уход за грудью (Базель, Швейцария) 7 (4): 267–72. DOI: 10,1159 / 000342166.

    Стэгг, Джон, Упули Дивисекера, Хелен Дюре, Тим Спарвассер, Мишель В.Л. Тенг, Филипп К. Дарси и Марк Дж. Смит. 2011. «Мыши с дефицитом CD73 обладают повышенным противоопухолевым иммунитетом и устойчивы к экспериментальным метастазам.” Исследования рака 71 (8): 2892–2900. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-4246.

    Стэгг, Джон, Шерен Лой, Упулие Дивисекера, Шин Фунг Нгиоу, Хелен Дюре, Хидео Ягита, Мишель В. Тенг и Марк Дж. Смит. 2011. «Терапия анти-ErbB-2 mAb требует интерферонов типа I и II и синергична с терапией анти-PD-1 или анти-CD137 mAb». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 108 (17): 7142–47. DOI: 10.1073 / pnas.1016569108.

    Суиннен, Л. Дж., М. Р. Костанцо-Нордин, С. Г. Фишер, Е. Дж. О’Салливан, М. Р. Джонсон, А. Л. Херу, Г. Дж. Дизикес, Р. Пифарре и Р. И. Фишер.1990. «Повышение заболеваемости лимфопролиферативным заболеванием после иммуносупрессии моноклональным антителом OKT3 у реципиентов сердечной трансплантации». Медицинский журнал Новой Англии 323 (25): 1723–28. DOI: 10.1056 / NEJM19

    03232502.

    Teng, M. W. L., S. F. Ngiow, A. Ribas, and M. J. Smyth. 2015. «Классификация рака на основе инфильтрации Т-клеток и PD-L1». Исследования рака 75 (11): 2139–45. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0255.

    Тешендорф, Эндрю Э., Ахмад Миремади, Сара Э. Пиндер, Ян О Эллис и Карлос Калдас.2007. «Модуль экспрессии гена иммунного ответа определяет подтип хорошего прогноза при раке молочной железы с отрицательным рецептором эстрогена». Биология генома 8 (8): R157. DOI: 10.1186 / ГБ-2007-8-8-r157.

    Топалиан, Сюзанна Л., Ф. Стивен Ходи, Джули Р. Брамер, Скотт Н. Геттингер, Дэвид К. Смит, Дэвид Ф. Макдермотт, Джон Д. Паудерли и др. 2012. «Безопасность, активность и иммунные корреляты антител против PD-1 при раке». Медицинский журнал Новой Англии 366 (26): 2443–54. DOI: 10.1056 / NEJMoa1200690.

    Цоу, Пэйлинг, Хироюки Катаяма, Эдвин Дж. Острин и Самир М. Ханаш. 2016. «Возникающая роль В-клеток в опухолевом иммунитете». Исследования рака . DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-0431.

    Тюркотт, Мартин, Кэтлин Спринг, Сандра Помми, Гийом Шуинар, Изабель Кузино, Джоши Джордж, Грегори М. Чен и др. 2015. «CD73 связан с плохим прогнозом при тяжелой степени серозного рака яичников». Исследования рака 75 (21): 4494–4503.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3569.

    ван дер Влист, Михил, Юрген Кубалл, Тимоти Р. Д. Радстейк и Линде Мейярд. 2016. «Контрольные точки иммунитета и ревматические заболевания: чему нас может научить иммунотерапия рака?» Nature Reviews Ревматология 12 (10): 593–604. DOI: 10.1038 / nrrheum.2016.131.

    Вигано, С., М. Перро, Г. Панталео и А. Харари. 2012. «Положительная и отрицательная регуляция клеточных иммунных ответов при физиологических состояниях и заболеваниях». Клиническая иммунология и иммунология развития 2012: 485781.DOI: 10,1155 / 2012/485781.

    Егуткин, Геннадий Г. 2008. «Нуклеотид- и нуклеозид-превращающие эктоферменты: важные модуляторы пуринергического сигнального каскада». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Исследование молекулярных клеток 1783 (5): 673–94. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2008.01.024.

    Егуткин, Геннадий Г., Фумико Марттила-Ичихара, Марика Карикоски, Юсси Ниемеля, Юха П. Лаурила, Кати Элима, Сирпа Ялканен и Марко Салми. 2011. «Измененная пуринергическая передача сигналов у мышей с дефицитом CD73 ингибирует прогрессирование опухоли.” Европейский журнал иммунологии 41 (5): 1231–41. DOI: 10.1002 / eji.201041292.

    Юлден, Дэнни Р., Сюзанна М. Крамб, Натан А. М. Данн, Дженнифер М. Мюллер, Кристофер М. Пайк и Питер Д. Бааде. 2012. «Описательная эпидемиология рака груди у женщин: международное сравнение скрининга, заболеваемости, выживаемости и смертности». Эпидемиология рака 36 (3): 237–48. DOI: 10.1016 / j.canep.2012.02.007.

    Янг, Арабелла, Дипак Миттал, Джон Стэгг и Марк Дж.Смит. 2014. «Нацеленность на аденозин, производный от рака: новые терапевтические подходы». Открытие рака 4 (8).

    Чжан, Минхуэй, Хубин Сунь, Шу Чжао, Ян Ван, Хайхун Пу, Ян Ван, Цинюань Чжан и др. 2017. «Выражение PD-L1 и прогноз при раке молочной железы: метаанализ». Онкотоваргет 8 (19). Журналы воздействия: 31347–54. DOI: 10.18632 / oncotarget.15532.

    Цитвогель, Лоуренс, Лионель Апето, Франсуа Гирингелли и Гвидо Кремер. 2008. «Иммунологические аспекты химиотерапии рака.» Nature Reviews Immunology 8 (1): 59–73. DOI: 10.1038 / NRI2216.

    Цитвогель, Лоуренс, Лоренцо Галлуцци, Марк Дж. Смит и Гвидо Кремер. 2013. «Механизм действия обычных и таргетных противоопухолевых препаратов: восстановление иммунного надзора». Иммунитет 39 (1). Elsevier Inc .: 74–88. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.06.014.

    Цитвогель, Лоуренс, Антуан Тесньер и Гвидо Кремер. 2006. «Рак, несмотря на иммунное наблюдение: иммуноселекция и иммунодубверсия.» Nature Reviews Immunology 6 (10): 715–27. DOI: 10,1038 / NRI1936.

    лабораторных тестов | Фонд иммунодефицита

    Лабораторные исследования необходимы для определения наличия первичного иммунодефицита. Обычно это происходит из-за того, что человек испытывает некоторые клинические проблемы, в частности, рецидивирующие и / или хронические инфекции. Информация о типах организмов, местах заражения и методах лечения, необходимых для лечения инфекций, часто помогает сфокусировать лабораторные исследования.Медицинский анамнез пациента и его физическое обследование определяют правильный выбор лабораторных тестов.

    Нормальные и аномальные лабораторные значения

    Важным аспектом правильной интерпретации любого лабораторного значения является то, какие значения считаются нормальными или ненормальными. Чтобы определить, что является нормальным, образцы берут у группы здоровых людей, обычно взрослых, и поровну делят между мужчинами и женщинами. Эти результаты используются для определения нормального диапазона с использованием различных статистических подходов.Обычное статистическое измерение называется 95% доверительным интервалом, который включает 95% нормальных результатов. Другой часто используемый статистический тест — это вычисление среднего (среднего) и стандартного отклонения среднего. Одно стандартное отклонение выше и ниже среднего включает 65% значений, а 2 SD охватывают 95% значений. Таким образом, значения, отклоняющиеся более чем на 2 SD, представляют 2,5%, что является необычно высоким, или 2,5%, что необычно низким. Важно отметить, что когда определение нормального диапазона установлено как 95% доверительный интервал, 5% выбранной нормальной популяции за пределами 95% попадут в аномальный диапазон, даже если они изначально были выбраны как нормальные. .Это одна из проблем, связанных с использованием статистических методов для определения нормального диапазона, и ее необходимо помнить при оценке результата теста, находящегося рядом с любым концом нормального диапазона.

    Используя измерение роста в качестве примера, нормальные люди могут быть чуть выше или чуть ниже нормального диапазона (или 95% доверительного интервала) и при этом оставаться нормальными. Кто-то на 1 дюйм выше 95% доверительного интервала не обязательно является гигантом, а кто-то на 1 дюйм ниже — не обязательно маленьким человеком.Фактически, по определению, 2,5% нормальных людей будут ниже 95% доверительного интервала, а 2,5% — выше.

    Тот факт, что 5% в остальном нормальных здоровых людей будут выходить за пределы нормального диапазона, важен при просмотре лабораторных результатов — обнаружение значения за пределами эталонного диапазона не означает автоматически отклонение от нормы. Клиническая значимость отклонения от нормы в лабораторных исследованиях должна основываться на истории болезни, а также на величине отклонения от нормального диапазона.

    Другой важный вопрос — это группа, которая использовалась для определения нормального диапазона. Это очень важно, поскольку иммунная система существенно развивается в младенчестве и детстве. Диапазон значений теста, которые являются нормальными в младенчестве, вероятно, будет совершенно другим, когда ребенку будет 2 или 20 лет.

    Следовательно, все исследования на детях необходимо сравнивать с контрольной группой соответствующего возраста. Если результаты лабораторных отчетов не содержат информации о возрасте, важно проконсультироваться со специалистом, который знает возрастные диапазоны нормальных значений.Оптимально, лаборатория, проводящая тест, должна предоставить это, но если они недоступны, есть опубликованные референсные диапазоны для конкретных возрастов.

    Лабораторные тесты, используемые для оценки иммунных нарушений, используются для выявления дефицита антител, клеточных (Т-клеточных) дефектов, нейтрофильных нарушений и дефицита комплемента. Эти четыре основные категории тестов на иммунную недостаточность описаны на следующих страницах.

    Лабораторная оценка дефицита антител или гуморального иммунитета

    Стандартные скрининговые тесты на дефицит антител начинаются с измерения уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.Они состоят из уровней IgG, IgA и IgM. Результаты необходимо сравнить с контрольной группой того же возраста.

    Есть также тесты на продукцию специфических антител. Эти тесты измеряют, насколько хорошо иммунная система реагирует на вакцины. При таком подходе пациента иммунизируют обычными вакцинами, включая вакцины, содержащие белковые антигены (например, столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин), и вакцины с углеводными антигенами (например, вакцины Pneumovax, HiB). Образцы крови берут непосредственно до и примерно через четыре недели после иммунизации, чтобы оценить, насколько хорошо пациент формирует специфические антитела.

    В некоторых случаях пациент, возможно, уже был иммунизирован этими вакцинами в рамках обычного ухода, и у него уже будут циркулирующие антитела (если они вырабатывают антитела), в то время как в других случаях у пациента может быть мало или вообще никаких специфических антител до иммунизация. Использование различных типов вакцин необходимо, потому что у некоторых пациентов с рецидивирующими инфекциями (и нормальным или близким к нормальному уровню иммуноглобулинов) была выявлена ​​аномалия в ответе на углеводные антигены, но нормальная реакция на белковые антигены.

    Стоит отметить, что во время созревания иммунной системы ответ на вакцины с углеводным антигеном отстает от ответа на вакцины с белковым антигеном. Интерпретация ответов на вакцины лучше всего выполняется врачом, который регулярно имеет дело с пациентами с первичными иммунодефицитными заболеваниями.

    Оценить антительный ответ у пациента, уже получающего заместительную иммуноглобулиновую терапию, сложнее. Это связано с тем, что иммуноглобулин богат большинством специфических антител, которые образуются после иммунизации.При иммунизации обычными вакцинами трудно отличить антитело, полученное при лечении иммуноглобулином, от антител, которые могли быть получены от пациента. Решением этой проблемы является иммунизация вакцинами, которые обычно не встречаются среди населения в целом и поэтому вряд ли будут присутствовать в препаратах иммуноглобулинов. Этой цели могут служить необычные вакцины, такие как вакцина против тифа или бешенства.

    Важно отметить, что у пациента с ранее подтвержденным дефектом продукции антител прекращение терапии для повторной проверки уровней антител и ответа на иммунизацию не требуется и может подвергнуть пациента риску заражения инфекцией в период, когда проводится заместительная терапия. остановился.Однако у пациента, чей диагноз гуморального иммунодефицита неясен, может потребоваться прекратить заместительную терапию на период от четырех до шести месяцев, чтобы можно было адекватно оценить гуморальный иммунитет пациента.

    Дополнительные исследования, используемые для оценки пациентов с дефицитом антител, включают измерение различных типов лимфоцитов в крови путем маркировки этих клеток молекулами, которые могут идентифицировать различные типы. Обычно используемый тест называется проточной цитометрией, который может идентифицировать B-клетки (и другие виды лимфоцитов), присутствующие в кровотоке.B-клетка — это лимфоцит, который имеет способность вырабатывать антитела. В-клетки могут отсутствовать при определенных иммунных расстройствах, связанных с антителами (например, при Х-связанной агаммаглобулинемии [XLA]).

    Кроме того, для подтверждения конкретного диагноза можно использовать анализ ДНК (например, ген, кодирующий тирозинкиназу Брутона [BTK], связанный с XLA). Наконец, в специализированных лабораториях проводятся исследования для оценки продукции иммуноглобулина культивированными лимфоцитами в ответ к множеству различных раздражителей.

    Оценка клеточного (Т-клеточного) иммунитета

    Лабораторная оценка клеточного или Т-клеточного иммунитета направлена ​​на определение количества различных типов Т-клеток и оценку функции этих клеток.

    Самым простым тестом для оценки возможного уменьшения или отсутствия Т-клеток является общий анализ крови (CBC) и дифференциальный анализ для определения общего (абсолютного) количества лимфоцитов в крови. Это разумный метод доступа к уменьшенному количеству Т-клеток, поскольку обычно около трех четвертей циркулирующих лимфоцитов являются Т-клетками, и уменьшение количества Т-лимфоцитов обычно вызывает уменьшение общего количества лимфоцитов или общего количества лимфоцитов. считать.Это можно подтвердить с помощью проточной цитометрии с маркерами, специфичными для разных типов Т-клеток.

    Измерение количества Т-клеток часто сопровождается исследованиями клеточных культур, которые оценивают функцию Т-клеток. Это делается путем измерения способности Т-клеток реагировать на различные типы стимулов, включая митогены (например, фитогемаглютинин [PHA]) и антигены (например, столбнячный анатоксин, антиген кандиды). Ответ Т-клеток на эти различные стимулы можно измерить, наблюдая, делятся ли и растут ли Т-клетки (это называется пролиферацией) и / или производят ли они различные химические вещества, называемые цитокинами (например, интерферон).Существует все больше разнообразных функциональных тестов, доступных для оценки Т-лимфоцитов. Лучше всего эту интерпретацию проведет иммунолог.

    Многие иммунодефицитные состояния связаны со специфическими генетическими дефектами. Это особенно верно в отношении тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), ​​когда было выявлено более 12 различных генетических причин ТКИД. Все они могут быть оценены с использованием современной технологии анализа мутаций, и это наиболее точный способ установить окончательный диагноз.

    Оценка функции нейтрофилов

    Лабораторная оценка нейтрофилов начинается с получения серии количеств лейкоцитов (WBC) с дифференциалами. Уровень лейкоцитов и дифференциал определят, есть ли снижение абсолютного числа нейтрофилов (нейтропения). Это наиболее частое отклонение от нормы при лабораторных исследованиях, когда у пациента имеется клинический анамнез, свидетельствующий о нарушении иммунитета нейтрофилов. Обычно для диагностики проблем с нейтрофилами требуется более одного клинического анализа крови и дифференциала.

    Тщательный анализ мазка крови важен для исключения определенных заболеваний, которые связаны с аномалиями в структуре нейтрофилов или в том, как они выглядят под микроскопом. Повышенный уровень IgE также может указывать на диагноз синдрома Джоба (синдром гипер-IgE) наряду с другими клиническими признаками, связанными с этим синдромом. Если бы эти первоначальные скрининговые тесты на количество нейтрофилов были нормальными, то тестирование было бы сосредоточено на двух возможных первичных иммунных нарушениях: хронической гранулематозной болезни (ХГБ) и недостаточности адгезии лейкоцитов (ЛАД).Оба эти расстройства имеют нормальное или повышенное количество нейтрофилов, и каждое из этих расстройств имеет отличительные особенности, которые могут помочь в проведении соответствующей оценки.

    Лабораторные исследования для диагностики ХГБ основаны на оценке критической функции нейтрофилов, убивающей определенные бактерии и грибки, — на создании реактивного кислорода. Этот процесс, называемый окислительным взрывом, можно измерить с помощью ряда различных методов, включая простой тест восстановления красителя, называемый тестом Nitroblue Tetrazolium (NBT).Недавно разработанный тест использует проточную цитометрию для измерения окислительного всплеска активированных нейтрофилов с использованием определенного красителя (дигидродамин 123 или DHR), называемый тестом DHR. DHR-тест используется более 15 лет, и он чрезвычайно чувствителен при постановке диагноза. Благодаря отличным характеристикам этот тест стал стандартом в большинстве лабораторий, поддерживающих клиники, которые регулярно принимают пациентов с ХГБ. Лучшее подтверждение конкретного типа CGD предлагается по результатам теста DHR, но требует подтверждения либо путем специальной оценки дефектного белка, либо связанной с ним генной мутации, лежащей в основе заболевания.

    Лабораторное тестирование наиболее распространенной формы LAD типа 1 включает тестирование проточной цитометрии для определения присутствия определенного белка на поверхности нейтрофилов (и других лейкоцитов). Когда этот белок отсутствует или значительно снижен, движение нейтрофилов к участкам инфекции затруднено и вызывает значительное увеличение количества этих клеток в кровотоке, а также повышенную восприимчивость к бактериальным кожным, оральным и другим инфекциям.

    Лабораторная оценка комплемента

    Стандартным скрининговым тестом для выявления недостатков в системе комплемента является общий гемолитический анализ комплемента или CH50.В ситуациях с дефектом одного компонента комплемента значение CH50 будет почти полностью отрицательным. Специализированные лаборатории комплемента могут предоставить дополнительное тестирование, которое позволит выявить конкретный дефектный компонент комплемента. Есть очень редкие состояния, при которых возникают дефекты в другом («альтернативном») пути комплемента. Их можно проверить с помощью функционального теста, направленного конкретно на этот путь, теста AH50. Каскад комплемента также может быть инициирован путем связывания маннана, и есть пациенты с дефицитом лектина, связывающего маннан.

    Лабораторные исследования врожденного иммунитета

    Также доступны лабораторные тесты для измерения функции различных элементов врожденного иммунитета. Это включает определение количества и активности лимфоцитов, таких как естественные клетки-киллеры, а также функции различных рецепторов клеточной поверхности, таких как толл-подобные рецепторы.

    Взгляд в будущее

    Скрининг новорожденных на тяжелый Т-клеточный иммунодефицит в настоящее время рекомендован секретарем Министерства здравоохранения и социальных служб и на момент публикации стал реальностью более чем в 10 штатах.Скрининг новорожденных должен облегчить успешное излечение SCID и других связанных с ним тяжелых Т-клеточных иммунодефицитов, поскольку младенцы с этими состояниями будут выявляться при рождении и может быть легко проведено соответствующее лечение, такое как восстановление иммунитета с помощью трансплантации костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток). . (См. Главу «Скрининг новорожденных»).

    Генетическое тестирование (анализ мутаций), вероятно, в ближайшем будущем претерпит значительные изменения, основанные на новых технологиях.Это позволяет проводить генетическую оценку больших частей или всего генетического кода человека при относительно низких затратах. Эти типы подходов упоминаются в обсуждениях персонализированной медицины, основанной на уникальном генетическом коде человека, но когда это станет реальностью на клиническом уровне, еще предстоит определить.

    Сводка лабораторных испытаний

    Лабораторные исследования играют центральную роль в оценке иммунной системы. Все результаты необходимо сравнивать с соответствующими возрасту контрольными диапазонами.Точный анамнез, семейный анамнез и физикальное обследование имеют решающее значение для разработки наилучшей стратегии лабораторной оценки. Обычно это начинается со скрининговых тестов, за которыми следуют более сложные (и дорогостоящие) тесты, выбираемые на основе первоначальных результатов тестирования. Диапазон доступных лабораторных тестов для оценки иммунной системы продолжает расширяться. Частично это было вызвано признанием новых клинических синдромов, связанных с рецидивирующими или хроническими инфекциями.

    Это прямая связь между клиническими данными и лабораторными исследованиями, которая расширила наше понимание болезней первичного иммунодефицита.Продолжение этой тенденции и лабораторные исследования будущего, вероятно, будут еще более сложными и помогут найти дальнейшие ответы на основную основу расширяющегося диапазона первичных иммунодефицитов.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *