Инотропное действие: Инотропный эффект — это… Что такое Инотропный эффект?

Анаприлин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Anaprilin таб. 10 мг: 50 шт. (18927)

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возникает риск развития гипогликемии за счет усиления действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития нежелательных проявлений лекарственного взаимодействия.

Описаны случаи развития выраженной брадикардии при применении пропранолола по поводу аритмии, вызванной препаратами дигиталиса.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом возможны артериальная гипотензия, брадикардия, диспноэ. Повышается C_max в плазме крови, увеличивается AUC, уменьшается клиренс пропранолола вследствие угнетения его метаболизма в печени под влиянием верапамила.

Пропранолол не влияет на фармакокинетику верапамила.

Описан случай развития тяжелой артериальной гипотензии и остановки сердца при одновременном применении с галоперидолом.

При одновременном применении с гидралазином повышается C_max в плазме крови и AUC пропранолола. Полагают, что гидралазин может уменьшать печеночный кровоток или ингибировать активность печеночных ферментов, что приводит к замедлению метаболизма пропранолола.

При одновременном применении пропранолол может ингибировать эффекты глибенкламида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, т.к. неселективные бета₂-адреноблокаторы способны блокировать β₂-адренорецепторы поджелудочной железы, связанные с секрецией инсулина.

Обусловленный действием производных сульфонилмочевины выброс инсулина из поджелудочной железы ингибируется бета-адреноблокаторами, что в некоторой степени препятствует развитию гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация пропранолола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Наблюдается аддитивное угнетающее влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемого дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительно уменьшается ударный и минутный объем.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации варфарина и фениндиона в плазме крови.

При одновременном применении с доксорубицином в экспериментальных исследованиях показано усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении пропранолол препятствует развитию бронходилатирующего эффекта изопреналина, сальбутамола, тербуталина.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с индометацином, напроксеном, пироксикамом, ацетилсалициловой кислотой возможно уменьшение антигипертензивного действия пропранолола.

При одновременном применении с кетансерином возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клонидином усиливается антигипертензивное действие.

У пациентов, получающих пропранолол, в случае резкой отмены клонидина возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии. Полагают, что это связано с повышением содержания катехоламинов в циркулирующей крови и усилением их вазоконстрикторного действия.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение эффективности пропранолола.

При одновременном применении возможно усиление эффектов лидокаина и бупивакаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления метаболизма местных анестетиков в печени.

При одновременном применении с лития карбонатом описан случай развития брадикардии.

При одновременном применении описан случай усиления побочного действия мапротилина, что обусловлено, по-видимому, замедлением его метаболизма в печени и кумуляцией в организме.

При одновременном применении с мефлохином увеличивается интервал QT, описан случай остановки сердца; с морфином — усиливается угнетающее действие на ЦНС, вызываемое морфином; с натрия амидотризоатом — описаны случаи тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с низолдипином возможны повышение C_max и AUC пропранолола и низолдипина в плазме крови, что приводит к тяжелой артериальной гипотензии. Имеется сообщение об усилении бета-блокирующего действия.

Описаны случаи повышения C_max и AUC пропранолола, артериальной гипотензии и уменьшения ЧСС при одновременном применении с никардипином.

При одновременном применении с нифедипином у пациентов с ИБС возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, повышение риска развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, что может быть обусловлено усилением отрицательного инотропного действия нифедипина.

У пациентов, получающих пропранолол, имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы празозина.

При одновременном применении с прениламином увеличивается интервал QT.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация пропранолола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм пропранолола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении резерпина, других антигипертензивных средств повышается риск развития артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении повышается C_max и AUC ризатриптана; с рифампицином — уменьшается концентрация пропранолола в плазме крови; с суксаметония хлоридом, тубокурарина хлоридом — возможно изменение действия миорелаксантов.

При одновременном применении уменьшается клиренс теофиллина вследствие замедления его метаболизма в печени. Возникает риск развития бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой или с ХОБЛ. Бета-адреноблокаторы могут блокировать инотропный эффект теофиллина.

При одновременном применении с фениндионом описаны случаи некоторого повышения кровоточивости без изменений показателей свертываемости крови.

При одновременном применении с флекаинидом возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции и может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола, при этом уменьшается его клиренс. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении в плазме крови повышаются концентрации пропранолола, хлорпромазина, тиоридазина. Возможно резкое уменьшение АД.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции: наблюдается усиление отрицательного инотропного действия и развитие кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении усиливается гипертензивное действие эпинефрина, возникает риск развития тяжелых угрожающих жизни гипертензивных реакций и брадикардии. Уменьшается бронхорасширяющее действие симпатомиметиков (эпинефрина, эфедрина).

При одновременном применении описаны случаи уменьшения эффективности эрготамина.

Имеются сообщения об изменении гемодинамических эффектов пропранолола при одновременном применении с этанолом.

Публикации в СМИ

(Nifedipinum) INN

Синонимы. Адалат, Кордафен, Кордипин, Коринфар, Нифекард ретард, Фенигидин.

Состав и форма выпуска. Таблетки и капсулы по 0,005, 0,01 и 0,02 г нифедипина; драже по 0,01 г нифедипина; таблетки ретард по 0,01, 0,02 и 0,04 г нифедипина; капсулы ретард по 0,02 г нифедипина; таблетки рапид-ретард по 0,02 г и драже ретард по 0,02 г нифедипина; капли для приема внутрь (1 мл содержит 0,01 или 0,02 г нифедипина). Для инфузий и для внутрикоронарного введения имеются растворы, содержащие в 1 мл 0,001 г и 0,1 мг нифедипина.

Показания. Хроническая ИБС (профилактика и купирование приступов стенокардии), гипертоническая болезнь, болезнь Рейно.

Фармакологическое действие. Нифедипин угнетает входящий ток кальция в потенциалчувствительных «медленных» кальциевых каналах клеточных мембран. В результате этой блокады уменьшается внутриклеточная концентрация кальция в миокардиоцитах и в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению коронарных артерий, периферических артерий и артериол, к снижению сердечного выброса, уменьшению сократимости миокарда (отрицательное инотропное действие) и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Препарат уменьшает ОПСС и снижает АД в результате вазодилатации. Продолжительность действия нифедипина в капсулах и таблетках — 4-8 часов; в пролонгированных таблетках нифедипина «Адалат» — 12 часов.

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет примерно 60-75% за счет метаболизма при «первом прохождении» через печень. Биодоступность увеличивается у больных с поврежденной функцией печени.
Связь с белками плазмы очень высокая — 92-98%. Пик плазменной концентрации достигается при приеме капсул — через 30-60 мин, таблеток — через 1-2 часа. Пик плазменной концентрации при приеме таблеток нифедипина на 30% ниже, чем пик концентрации такой же дозы, но принятой в капсулах, хотя антиангинальный эффект от этих лекарственных форм одинаковый. Пик плазменной концентрации нифедипина из медленно высвобождающих таблеток «Адалат» достигается через 4 часа.
Т 1/2 нифедипина составляет около 2 часов. Нифедипин выводится в виде метаболитов: 80% почками и 20% через ЖКТ.

Побочные эффекты. Тошнота, головная боль, головокружение; аллергические реакции; гипотония, пастозность на лодыжках и голенях; нарушение зрения, усталость; увеличение массы тела, болезненное мочеиспускание.

Противопоказания. Острый инфаркт миокарда с застойными явлениями в легких; выраженная гипотония; аортальный стеноз, кардиогенный шок; повышенная чувствительность к препарату; беременность и кормление грудью.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Известно о возникновении идиосинкразической реакции при одновременном назначении нифедипина и квинидина вследствие значительного уменьшения концентрации квинидина в сыворотке крови; поэтому необходима крайняя осторожность при начале или прекращении терапии нифедипином у больных со стабилизацией состояния с помощью квинидина. Совместное использование циметидина и нифедипина может привести к накоплению в организме последнего в результате угнетения циметидином метаболизма нифедипина в печени; рекомендуется подбирать дозы нифедипина для больных, получающих циметидин. Одновременный прием нифедипина и дигоксина приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, и во избежание возникновения токсических реакций от дигоксина необходимо уменьшать дозы последнего. Препараты лития при приеме с нифедипином могут вызвать нейро-токсические реакции, проявляющиеся в форме тошноты, рвоты, диареи, атаксии, тремора и/или шума в ушах. Симпатомиметики уменьшают гипотензивный эффект нифедипина.

Информация для пациента. Препарат обычно начинают принимать с 10 мг 3 раза в день (капсулы и таблетки), затем при необходимости дозу повышают до 20-30 мг 3 раза в сутки. Принимают внутрь натощак (за 40-60 мин до еды) или сублингвально (независимо от приема пищи). Таблетки нифедипина пролонгированного действия следует принимать целыми, не разжевывая. После первого приема препарата убедитесь в отсутствии дискомфорта. Больные пожилого возраста более чувствительны к эффектам нифедипина. Пропущенную дозу примите как можно скорее; не принимайте ее, если до следующего приема осталось мало времени; не принимайте двойные дозы. Прекращение терапии нифедипином проводят с постепенным снижением дозы.

Исследование влияния рекомбинантного аполипопротеина А-I на работу сердечной мышцы в эксперименте | Князев

Введение. Ранее установлено, что липопротеины высокой плотности плазмы крови крыс увеличивают частоту и силу сокращения изолированного сердца крысы. На этой модели основной белковый компонент липопротеинов высокой плотности аполипопротеин А-I, выделенный из плазмы крови человека, увеличивал силу сокращений сердца, мало влияя на частоту. Разработанная в НИИ биохимии методика получения рекомбинантного аполипопротеина А-I позволяет значительно расширить исследования кардиотропных свойств данного белка.

Цель. Изучить влияние рекомбинантного аполипопротеина А-I на показатели работоспособности изолированного сердца крысы, сравнив его с действием нативного аполипопротеина А-I.

Методы. Эксперименты проведены на крысах-самцах Вистар массой 250–300 г. Изолированные сердца крыс перфузировали ретроградно по стандартной методике с регистрацией изоволюмического давления в левом желудочке. Рекомбинантный аполипопротеин А-I человека был получен в клетках E. coli в виде химерного полипептида, с последующим превращением белка в зрелую форму рекомбинантного аполипопротеина А-I.

Результаты. Показано, что рекомбинантный аполипопротеин А-I в концентрации 20 мкг/мл вызывал стабильное повышение давления в левом желудочке, при этом величина коронарного потока и частота сердечных сокращений менялись незначительно. Максимальный инотропный эффект был зарегистрирован на 20 мин от начала перфузии и составил 147,5% относительно контрольных значений. Установлено, что в присутствии рекомбинантного аполипопротеина А-I увеличивалась максимальная скорость сокращения левого желудочка. При этом временной отрезок диастолы имел тенденцию к увеличению и был больше, по сравнению с исходными данными, на 10-й и 20-й мин перфузии.

Выводы. Полученные результаты позволяют сделать вывод о функциональной аналогии кардиотонического действия рекомбинантного аполипопротеина А-I по сравнению с его нативной формой. Однако механизм реализации инотропного эффекта требует дальнейшего изучения.

Введение
Возросший в настоящее время интерес исследователей к липопротеинам сыворотки крови в значительной степени обусловлен открытием разнообразных биологически важных внесосудистых свойств липопротеинов и их белковых компонентов — аполипопротеинов. В частности, установлена роль липопротеинов в стероидогенезе [1], раскрыты механизмы участия липопротеинов очень низкой плотности в комплексе со стероидными гормонами в усилении биосинтеза белка и дезоксирибонуклеиновой кислоты в опухолевых клетках [2], обнаружен контринсулярный эффект аполипопротеина В [3]. В последние годы опубликованы результаты исследований, показывающие защитное действие нативных липопротеинов высокой плотности и синтетических частиц, содержащих апоА-I, при повреждении миокарда в результате ишемии или реперфузии изолированного сердца крысы [4–6].
Ранее мы провели исследование влияния всех классов липопротеинов плазмы крови крыс на работу изолированного по Лангендорфу сердца крысы. В этих экспериментах постоянное и выраженное увеличение частоты и силы сердечных сокращений проявлялось у липопротеинов высокой плотности, которые устраняли негативное влияние адреналина на сердце при длительной перфузии [7]. В последующем на такой же модели обнаружено кардиотоническое действие аполипо­протеина А-I (апоА-I), полученного из крови доноров. В отличие от липопротеинов, аполипопротеин не влиял на частоту сокращений [8].
Изучение нативных белков плазмы крови связано с трудностями их получения в необходимых для исследования количествах. Развитие биотехнологии позволило решить эту проблему. В литературе представлены работы по реконструированию липопротеиновых частиц [4]. Проведен структурно-функциональный анализ целого ряда различных модификаций аполипопротеина А-I с целью выяснения механизмов их антиатерогенной активности [9]. Однако, как показали исследования, даже небольшие изменения в структуре апоА-I могут приводить к появлению патогенных свойств этого белка [10].
Данная работа посвящена исследованию полученного в НИИ биохимии рекомбинантного аполипопротеина А-I (рапоА-I) на показатели работоспособности изолированного сердца крысы с целью определения возможности данного протеина выступать в качестве кардиотонического соединения.

Методы
Эксперименты на лабораторных животных проводили в соответствии с приказом Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. № 755 и приложение к приказу № 565 от 04.10.1977 г.) «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных», согласно принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.). Животные содержались на стандартной диете и имели свободный доступ к воде. Представленная работа одобрена комитетом по биоэтике НИИ биохимии № 5/1 от 14.11.2017 г.
Работа выполнена на крысах-самцах Вистар массой 250–300 г. Исследования проведены на изолированном по Лангендорфу, сокращающемся сердце крысы по стандартной методике с регистрацией давления в левом желудочке. Перфузионное давление составило 60 мм рт. ст. Представленная работа является частью большого исследования, посвященного изучению роли липопротеинов высокой плотности и их основного белкового компонента аполипопротеина А-I в регуляции работы изолированного сердца [7, 8]. Более подробное методическое описание представлено в ранее опубликованной работе [8]. Определяли следующие показатели: частоту сердечных сокращений (ЧСС), коронарный поток (КП), давление в левом желудочке. Показатель работоспособности миокарда (Р) рассчитан как произведение давления на частоту сокращений в минуту. Отношение выполненной работоспособности к величине коронарного потока (Р/КП) определяло эффективность сократительной функции миокарда. Максимальную скорость увеличения давления (+dP/dt) и максимальную скорость падения давления (-dP/dt) мио­карда рассчитывали как отношение dP/dt [11].

Рекомбинантный аполипопротеин А-I (рапоА-I) человека был получен в клетках E. coli в виде химерного полипептида, с последующим превращением белка в зрелую форму рапоА-I. Проверка чистоты апоА-I осуществлялась с помощью электрофореза в 10% поли­акриламидном геле с Ds-Na. Белковые полосы визуализировали 0,1% Кумасси G-250 в смеси метанола и 10% уксусной кислоты (1:1). В качестве маркеров использовали набор низкомолекулярных белков-стандартов 10–80 кДа «Сибэнзим» (Россия), рис. 1. Подробно способ получения и очистки рапоА-I описан в нашей работе [12].

Фракцию, содержащую рапоА-I, разбавляли до 1 о.е./мл буфером, содержащим мочевину, и обессоливали диализом в фосфатно-солевом буфере. На заключительном этапе раствор белка стерилизовали фильтрованием, диаметр пор 0,22 мкм (Syringe-DivenFilters, Jet Biofilm, Корея), хранили при 4 °С и использовали в течение 3–5 дней. Концентрация обессоленного белка составляла 1,0 мг/мл.

Дизайн
Перфузию проводили в присутствии рапоА-I с концентрацией 20 мкг/мл. Количество животных в каждой группе составило восемь особей. Каждое выделенное сердце работало до установления стабильных показателей давления в левом желудочке и частоты сердечных сокращений без рециркуляции перфузионного давления. Время перфузии в условиях стабилизации показателей составило 15–20 мин. После этого проводили измерение исходных показателей (давление в левом желудочке, ЧСС, Р, Р/КП). Сердце работало в течение 30 мин. Данные работоспособности представлены для 5, 10, 20, 30 мин.
Исходные (контрольные) показатели работы сердца крысы различались между собой, поэтому изменения в работе миокарда под влиянием изучаемых компонентов оценивали в процентах по отношению к исходным показателям [8].

Статистический анализ
Проверку нормальности распределения данных в группах выполнили с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции r-Спирмена. Дисперсию признака в выборках проверяли с помощью критерия F-Фишера. Статистическую значимость полученных результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок при уровне значимости p<0,05.

Результаты
Перфузия сердца раствором, содержащим рекомбинантный апоА-I, приводила к увеличению давления, развиваемому левым желудочком. Максимум эффекта приходился на 20-ю мин. При этом частота сердечных сокращений рактически не менялась (рис. 2). Этот результат согласуется с полученным ранее при использовании нативного аполипопротеина А-I в той же концентрации [8].

Анализ данных в динамике показал, что рекомбинант­ный апоА-I увеличивает давление в левом желудочке на пятой мин на 25% по сравнению с исходными данными (рис. 3, зеленая линия). Далее продолжается рост этого показателя и на 10-й мин увеличение составило 32,1%, а на 20-й мин отмечен максимум повышения на 47,5%, затем происходило плавное снижение, и на 30-й мин давление в левом желудочке увеличено на 35,7% относительно контроля. При этом частота сердечных сокращений оставалась на уровне исходных величин до 10 мин перфузии. К 20-й мин ЧСС увеличилась на 3,4%, а к 30-й мин на 7,4%. Однако эти изменения не имели статистически значимых отличий относительно контроля (рис. 3, синяя линия). Коронарный поток имел тенденцию к снижению, к 30-й мин составил 93% от исходных данных (рис. 3, красная линия). Полученные ранее данные в присутствии нативного апоА-I также показали максимальный прирост давления в левом желудочке на 20-й мин перфузии и незначительные изменения КП и частоты сердечных сокращений [8].

Интегральный показатель работоспособности (Р), определяемый как произведение ЧСС и давления в левом желудочке, возрос на 5-й мин до 125±5,90%, а к 20-й мин он достиг максимума и был выше на 53±4,18% по сравнению с исходным. Показатель эффективности работоспособности (Р/КП) имел схожую тенденцию. Отмечено увеличение Р/КП начиная с 5-й мин, на 20-й мин данный показатель выходил на максимум и составил 161,1% относительно исходного (рис. 4). По сравнению с Р, данные по изменению Р/КП были выше, это было опосредовано незначительным снижением коронарного потока (см. рис. 3).

Установлено, что в присутствии рапоА-I увеличилась максимальная скорость сокращения левого желудочка (табл. 1). Начиная с 5-й мин перфузии происходило увеличение данного показателя. Наибольший эффект был зафиксирован на 20-й мин и составил 170,1% по сравнению с исходными значениями. К 30-й мин наблюдалось снижение максимальной скорости сокращения левого желудочка до 127,6%. При этом отмечен рост максимальной скорости расслабления левого желудочка. Здесь можно выделить два периода: 5–10-е мин и 20–30-е мин перфузии. В первом отрезке увеличение было в пределах 40%, во втором — около 60% по отношению к контролю.

Показатель соотношения времени расслабления и сокращения указывает на уменьшение времени сокращения левого желудочка, что также говорит об усилении инотропного действия рапоА-I. При этом временной отрезок диастолы имел тенденцию к увеличению и был статистически значимо больше по сравнению с исходными данными на 10-й и 20-й мин перфузии (табл. 2).

Обсуждение
В настоящее время описано более 40 вариантов апоА-I с природной измененной функциональностью [13]. Одним из первых вариантов модификаций был апоА-I Милано (aпoA-I-М) [14]. В данном варианте мутации, в первичной структуре в 173-м положении Arg заменен на Cys. Носители варианта aпoA-I-М имеют очень низкий уровень холестерина, а также нормальный или умеренно повышенный уровень триглицеридов в плазме [15]. Показан благоприятный эффект инфузии рекомбинантного aпoA-I-М при восстановлении атеросклеротических поражений в экспериментальных моделях на животных, а также в клинических исследованиях для пациентов с ишемической болезнью сердца [16, 17].
В данной работе рекомбинантный апоА-I человека получен в клетках E. coli шт. BL21(DE3). Белок с молекулярной массой около 28 кДа не имеет двух аминокислотных остатков с N-конца (аспарагиновая и глутаминовая кислоты), в остальном по первичной структуре он идентичен нативному белку апоА-I человека. Такая модификация необходима и связана с оптимизацией количественного выхода рекомбинантного апоА-I [12]. В серии экспериментов показано, что рапоА-I по физико-химическим свойствам соответствует нативной форме апоА-I. Рекомбинантный апоА-I был исследован на способность проникать в ядра клеток гепатоцитов и оказывать влияние на скорость биосинтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты в комплексе с эстриолом. Результаты исследования показали способность конъюгата рапоА-I с изотиоцианатом флуоресцеина проникать в ядра гепатоцитов. Близкие значения скорости увеличения биосинтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты в изолированных гепатоцитах при влиянии комплексов рапоА-I-эстриол и апоА-I-эстриол указывали на функциональное сходство полученного рекомбинантного белка зрелой формы и нативного апоА-I человека [12]. Полученные нами данные на изолированном сердце показали, что рапоА-I оказывает выраженное инотропное действие, при этом ЧСС и коронарный поток изменяются незначительно. Сравнивая эти результаты с полученными ранее, можно утверждать, что рапоА-I по кардиотоническим свойствам соответствует нативной форме апоА-I [8].

Заключение
Существование в организме соединений, схожих по механизму инотропного действия с гликозидами, — это вопрос с многолетней историей. Интерес к гликозидам связан прежде всего с их способностью усиления сократительной деятельности миокарда без значительного увеличения потребления энергии [18].
В литературе в качестве потенциальных инотропных агентов представлены вещества различной природы, в том числе и белковые соединения [19]. К последним относятся инсулин, глюкагон, адреномедуллин. Все они отличаются механизмами действия и спектрами вызываемых эффектов. Результаты наших исследований на изолированном сердце крысы позволяют с большой долей уверенности говорить об аполипопротеине А-I как о перспективном кардиотоническом средстве. Возможно, его эффект связан с активацией гликолитических процессов в миокарде. Ранее в НИИ биохимии показана способность липопротеинов высокой плотности усиливать гликолиз в скелетных мышцах [20].
Получение рекомбинантного апоA-I, воспроизводящего эффект нативного белка на изолированном по Лангендорфу сердце, дает возможность глубокого изучения механизма действия этого эндогенного соединения.

Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Использование гормонов щитовидной железы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: обзор литературы | Борисов

ВВЕДЕНИЕ

Изменение образа жизни и увеличение ее средней продолжительности в последние десятилетия привели к выраженному росту распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). От ССЗ, среди которых наибольшего внимания заслуживает ишемическая болезнь сердца, страдают сотни миллионов людей по всему миру [1]. Борьба с основными факторами риска и непрерывное повышение качества оказания медицинской помощи при острых состояниях привели к увеличению количества людей, страдающих от ССЗ, а следовательно, и увеличению затрат системы здравоохранения [2]. К примеру, снижение летальности от острых коронарных событий привело к увеличению распространенности хронической сердечной недостаточности. С целью повышения экономической эффективности здравоохранения в глобальной перспективе необходимо внедрение новых методов лечения и профилактики ССЗ.

Гормоны щитовидной железы регулируют развитие и метаболизм различных органов и систем. Сердечно-сосудистая система является одной из основных целей приложения действия тиреоидных гормонов [3]. Минимальные изменения уровней тиреоидных гормонов (даже в пределах их нормальных значений) ассоциированы с повышенным риском ССЗ [4]. Таким образом, существует теоретическая вероятность, что введение тиреоидных гормонов пациентам с ССЗ может позитивно отразиться на прогнозе заболевания. Более того, ССЗ сами по себе могут вызвать обратимые изменения тиреоидной функции, как и заболевания других органов и систем, не связанных с щитовидной железой, гипоталамусом и гипофизом, – так называемый синдром эутиреоидной патологии (СЭП) [5]. В течение длительного времени не утихали споры относительно изменений функции щитовидной железы при СЭП, поскольку снижение выработки тиреоидных гормонов может играть защитную роль, снижая скорость катаболизма многих белков. С другой стороны, заместительная терапия гормонами щитовидной железы может быть благоприятной для организма, усиливая процессы восстановления и регенерации. Дефицит гормонов щитовидной железы способен спровоцировать целый ряд нежелательных событий, включая снижение сердечного выброса, повышение системного сопротивления сосудов, замедленное восстановление пораженных тканей и иммунную дисфункцию [6]. С другой стороны, излишняя заместительная терапия тиреоидными гормонами повышает потребность тканей в кислороде и усиливает работу сердца, что может повысить риск развития различных тахиаритмий (особенно фибрилляции предсердий), спазма коронарных артерий и ишемии миокарда (даже при отсутствии выраженных атеросклеротических изменений коронарного русла) [5].

Современные исследования и данные эпидемиологических наблюдений показали, что дисфункция щитовидной железы ассоциирована с более высокой частотой осложнений и смертностью от ССЗ [7, 8]. Более того, даже колебания уровней тиреоидных гормонов в пределах нормальных величин могут быть связаны с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Именно поэтому интерес исследователей к использованию гормонов щитовидной железы в терапии ССЗ постепенно возрастает.

В данном обзоре будут рассмотрены возможности использования гормонов щитовидной железы у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Авторы провели поиск по базам данных PubMed®, Medline, Cochrane и Web of Science для выявления подходящих публикаций, датируемых сроками до мая 2020 г., с использованием таких ключевых слов, как «тиреоидные гормоны», «тироксин», «трийодтиронин», «тиреотропный гормон», «сердечно-сосудистые заболевания», «дилатационная кардиомиопатия», «острый инфаркт миокарда», «сердечная недостаточность», «ишемическая болезнь сердца», «врожденный порок сердца», «трансплантация сердца» и «фракция выброса левого желудочка». Исследования включались, если они содержали данные об использовании гормонов щитовидной железы в лечении ССЗ, а также об их применении у пациентов, перенесших операции на открытом сердце либо трансплантацию сердца.

ОСОБЕННОСТИ И МЕХАНИЗМ РЕАЛИЗАЦИИ ЭФФЕКТОВ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

Два главных тиреоидных гормона — трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) — секретируются щитовидной железой в ответ на стимуляцию тиреотропным гормоном (ТТГ), причем Т3 является биологически более активным. Метаболизм тиреоидных гормонов регулируется также ферментами – дейодиназами. Дейодиназы йодтиронинов 1 и 2 типа (Д1 и Д2) катализируют удаление остатка йода из молекулы прогормона Т4 вне ткани щитовидной железы, в результате чего образуется активный Т3. Д1 экспрессируется преимущественно в печени и почках и обеспечивает 15–20% внетиреоидной продукции Т3. Д2 экспрессируется в гипофизе, головном мозге, бурой жировой ткани и сердце и отвечает за производство около 2/3 циркулирующего Т3 [9]. Дейодиназа йодтиронинов 3 типа (Д3), напротив, обеспечивает катаболизм обоих гормонов и блокирует их действие. Тиреоидный статус любой ткани зависит от количества циркулирующего и внутриклеточного гормона, которое регулируется дейодиназами и специфическими транспортными системами.

Гормоны щитовидной железы имеют широкий спектр действия на сердечно-сосудистую систему (табл. 1).

Таблица 1. Эффекты гормонов щитовидной железы на сердечно-сосудистую систему

Тиреоидные гормоны оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему с помощью целого ряда механизмов (рис. 1):

1.прямое геномное воздействие: связывание с ядерными рецепторами и регуляция экспрессии генов кардиомиоцитов;

2.внеядерное, негеномное действие на ионные каналы мембран кардиомиоцитов;

3.эффекты тиреоидных гормонов на периферическую циркуляцию [3].

Рисунок 1. Действие тиреоидных гормонов на кардиомиоциты. Тиреоидные гормоны Т4 (тироксин) и Т3 (трийодтиронин) попадают внутрь кардиомиоцитов с помощью мембранных переносчиков. Внутри клетки Т4 может быть активирован дейодиназой 2 типа (Д2) = трансформирован в Т3. И Т4, и Т3 могут быть деактивированы дейодиназой 3 типа (Д3) и трансформированы в реверсивный Т3 (рТ3) и дийодтиронин (Т2) соответственно. Из цитозоля Т3 проникает в ядро, в присутствии гормонреспонсивных элементов (ГРЭ) связывается с рецепторами тиреоидных гормонов (ТР) и инициирует регуляцию таргетных генов и других путей метаболизма (геномные эффекты). Также тиреоидные гормоны имеют и негеномные эффекты. Адаптировано из [3].

В ядре кардиомиоцита Т3 соединяется со своими рецепторами (ТР) и переводит их в активированное состояние. Активированный ТР связывается с определенными генами и регулирует их транскрипцию (см. рис. 1). Существует 2 основных типа ТР: ТРα (выраженно экспрессирован в кардиомиоцитах) и ТРβ. В случае отсутствия тиреоидных гормонов и их активирующего влияния на ТР происходит замедление транскрипции таргетных генов. Т3 и Т4 регулируют сократимость миокарда и его систолическую функцию путем активации генов, кодирующих натрий-калиевые АТФазы, тяжелые цепи α-миозина, кальциевую АТФазу 2 типа саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, и инактивации генов, кодирующих тяжелые цепи β-миозина и фосфоламбана [3]. Тиреоидные гормоны также имеют прямое инотропное действие на сердце, регулируя экспрессию генов β1-адренорецепторов [10]. Кроме того, гормоны щитовидной железы способны оказывать хронотропное действие через геномные и негеномные механизмы, влияя на компоненты адренергических рецепторов и ионные каналы [11]. Негеномные эффекты Т3 и Т4 на кардиомиоциты и сосудистую систему осуществляются через активацию натриевых, калиевых и кальциевых ионных каналов, воздействие на мембраны митохондрий и митохондриогенез, а также вовлечение сигнальных путей кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток стенки сосудов [3].

При сердечно-сосудистой патологии (в частности, при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда (ИМ)) внутриклеточная среда кардиомиоцитов подвергается гипоксии, что, в свою очередь, приводит к воспалительным изменениям [12]. Гипоксия и воспалительный ответ снижают активность дейодиназ в миокарде желудочков, что в сочетании со сниженным уровнем Т3 в плазме способно уменьшить биодоступность внутриклеточного Т3. Более того, усиленная экспрессия гена Д3 в условиях гипоксии сопровождается ускоренной деградацией Т3 до неактивных метаболитов. Таким образом, внутриклеточная среда кардиомиоцитов при некоторых ССЗ может быть охарактеризована сниженной доступностью Т3 и, как следствие, замедленным метаболизмом. Клиническая значимость данного феномена у пациентов с ССЗ остается неясной.

Изменения, развивающиеся в миокарде вследствие гипоксии, сильно напоминают процессы, происходящие во время внутриутробного развития, что послужило новым толчком в изучении роли тиреоидных гормонов в патофизиологии ССЗ. Такие хаотичные и неупорядоченные процессы, как перегрузка давлением, гипоксия, ишемия, воспаление и метаболические нарушения, приводят к доминированию эмбриональных паттернов регуляции генов [13]. Тем не менее имеющиеся данные позволяют выдвинуть предположение о том, что реактивация фетального генотипа также может быть основой для усиления клеточной регенерации [14].

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Гормоны щитовидной железы оказывают выраженное влияние на сократимость сердечной мышцы, имеют вазодилатирующее действие и способны напрямую воздействовать на функцию миокардиальных митохондрий. Более того, антиапоптозный и антифиброзный эффекты тиреоидных гормонов способны замедлять ремоделирование миокарда и улучшать сократительную функцию миокарда левого желудочка после перенесенного ИМ. Снижение концентрации Т3 в ишемизированных кардиомиоцитах может быть частью патогенеза синдрома ишемии-реперфузии [15]. На моделях ИМ (грызуны) было показано, что состояние тканевого гипотиреоза может развиваться вне зависимости от концентрации Т3 в плазме крови [16]. У пациентов, перенесших ИМ с последующей реперфузионной терапией, снижение концентрации Т3 в периферической крови было сильным независимым предиктором смерти и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [17]. Кроме того, субклинический гипотиреоз у пациентов с сердечно-сосудистой патологией был ассоциирован с неблагоприятным прогнозом [18].

Таким образом, терапия гормонами щитовидной железы в перспективе может стать еще одним способом защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения. Также тиреоидные гормоны могут быть полезны в уменьшении зоны инфаркта и поддержании сократительной функции миокарда левого желудочка в постинфарктный период.

Данные экспериментальных исследований

Тиреоидные гормоны оказывают на сердечно-сосудистую систему множество разнообразных влияний, в связи с чем необходимо понимать патофизиологию поврежденного кардиомиоцита после ИМ. Т3 играет важнейшую роль в регуляции функции и морфологии митохондрий, моделируя антифиброзный и проангиогенный эффект и воздействуя на регенерацию и процессы восстановления [3]. Исследования на животных моделях ИМ показали, что терапия гормонами щитовидной железы, начатая в сроки от нескольких часов до одной недели после инфаркта, способна ограничить ишемическое и реперфузионное повреждение и ускорить восстановление сократительной функции миокарда [19]. Данные эффекты могут иметь практическую значимость в поддержании гемодинамики в условиях ишемии-реперфузии и операций на открытом сердце.

Гормоны щитовидной железы являются неотъемлемой частью системы регуляции молекулярных механизмов ангиогенеза, защиты миокарда, метаболизма кардиомиоцитов и их регенерации – процессов, контролирующих восстановление поврежденного миокарда и ремоделирование левого желудочка. Основываясь на экспериментальных данных, протективный эффект тиреоидных гормонов может быть усилен следующими факторами.

1.Антиапоптозный эффект и защита митохондрий, достигаемые путем увеличения проницаемости митохондриальных пор [20].

2.Деактивация Д3 и реактивация фетального генотипа, позволяющие восстановить концентрацию Т3 в кардиомиоцитах [12].

Введение Т3 в условиях эксперимента позволяло уменьшить участок фиброза [21], увеличить жизнеспособность миоцитов в периинфарктной области [22], ускорить восстановление оглушенного миокарда и сократительной функции левого желудочка, а также оказывало благотворное влияние на тяжелые цепи α- и β-миозина [23].

Данные клинических исследований

В ряде наблюдений оценивались взаимоотношения концентрации Т3 с количеством осложнений и смертностью среди пациентов, перенесших ИМ [24]. Большинство из них подтвердили «порочную» связь низкого уровня Т3 с общей смертностью, уровнем тропонинов и сердечно-сосудистыми осложнениями. Тем не менее требуется дальнейшее изучение данного вопроса в интервенционных исследованиях.

В настоящее время данные по безопасности и эффективности применения Т3 у пациентов с острым ИМ ограничены, за исключением недавнего исследования, перешедшего во вторую фазу [25]. В данном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Pingitore и соавт. и включившем 37 пациентов с низким уровнем Т3, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST, заместительная терапия на протяжении 6 месяцев показала свою безопасность и эффективность в отношении регионарной систолической дисфункции миокарда левого желудочка. Фракция выброса левого желудочка и размер области некроза (оцениваемый по МРТ) не продемонстрировали значимых изменений. Введение гормона кратностью 3 раза в сутки начинали через 72 ч после развития ИМ. Данное исследование позволяет выдвинуть осторожное предположение, что инициация терапии гормонами щитовидной железы через несколько дней после развития ИМ с подъемом сегмента ST может относиться к категории безопасных практик. В другом исследовании изучается влияние левотироксина на систолическую функцию левого желудочка у пациентов с субклиническим гипотиреозом, перенесших ИМ [26]. Тем не менее, прежде чем рекомендовать внедрение тиреоидных гормонов в стандарты ведения больных с ИМ, требуется проведение более продолжительных исследований на больших группах пациентов.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Гормоны щитовидной железы способны оказывать множество различных эффектов на сердечно-сосудистую систему как на клеточном, так и на органном уровне. Количество данных, подтверждающих «порочную» связь между дисфункцией щитовидной железы и сердечной недостаточностью (СН), непрерывно растет (табл. 2). Так, у пациентов с СН к увеличению смертности может привести как повышенная, так и сниженная концентрация тиреоидных гормонов [27]. Более того, повышенный уровень ТТГ является сильным независимым предиктором неблагоприятного клинического исхода (включая смерть и количество госпитализаций, связанных с ССЗ) [27]. Исследование SCD-HeFT показало, что повышенная концентрация ТТГ в сыворотке тесно связана с увеличением смертности в группе пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка [28]. Кроме того, примерно у трети пациентов, страдающих СН, наблюдается так называемый «синдром низкого Т3» [29].

Таблица 2. Влияние трийодтиронина на сердечно-сосудистые и нейроэндокринные показатели у пациентов с сердечной недостаточностью

Физиологические предпосылки развития синдрома низкого Т3 у пациентов с тяжелой соматической патологией (и особенно у пациентов с СН) остаются не до конца понятными. Существует по крайней мере 3 механизма, потенциально способных объяснить снижение уровня Т3 у пациентов с тяжелой СН.

1.Снижение активности Д1 и Д2: сниженная периферическая конверсия Т4 в Т3 вследствие уменьшения активности периферических дейодиназ, ассоциированная с замедлением транспортировки Т4 в ткани [30].

2.Повышенная активность Д3: усиление катаболизма тиреоидных гормонов вследствие эктопической активации Д3 в периферических тканях, приводящее к увеличению концентрации реверсивного Т3 [31].

3.Центральный гипотиреоз: сниженная концентрация ТТГ в плазме и сопутствующие изменения концентрации тиролиберина [32].

В экспериментальных моделях и клинических исследованиях было показано, что повышенная концентрация воспалительных маркеров, в частности интерлейкинов и цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа и т.д.), наблюдаемая у пациентов с выраженной СН, ассоциирована с теми же состояниями, что и синдром низкого Т3 [33, 34]. Данные наблюдения подтверждают гипотезу о наличии связи между нейроэндокринным и провоспалительным патогенетическими путями. Более того, в дополнение к уже упомянутым сдвигам в активности тиреоидных гормонов, дейодиназ и воспалительных процессов у пациентов с СН происходит также изменение экспрессии рецепторов тиреоидных гормонов, что вносит вклад в развитие тканевого гипотиреоза [35]. В биологической модели (исследование на крысах) гипотиреоза заместительная терапия Т4 позволяла нормализовать концентрацию тиреоидных гормонов в плазме. Тем не менее применение гормонов щитовидной железы оказалось неспособным реверсировать изменения в миокарде желудочков и в сосудистой стенке, что позволяет заключить, что концентрация гормонов щитовидной железы в сыворотке крови не отражает тканевый гормональный дефицит [36]. Повышенный сердечно-сосудистый риск, по-видимому, может выступать в качестве одного из аргументов назначения тиреоидных гормонов пациентам с сократительной дисфункцией левого желудочка и сниженным/пограничным уровнем Т3 в сыворотке. Восстановление нормальной концентрации тиреоидных гормонов в данной группе пациентов способно нормализовать экспрессию генов в миокарде, благотворно повлиять на сократительную функцию левого желудочка и гемодинамику, а также снизить смертность и риск сопутствующих осложнений.

Moruzzi и соавт. показали, что кратко- и среднесрочная терапия левотироксином у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ФК II–IV по NYHA) улучшала показатели сократимости миокарда и повышала толерантность к физическим нагрузкам без развития каких-либо значимых побочных эффектов [37]. В другом исследовании 23 пациентам с тяжелой СН (ФК III–IV по NYHA) в течение короткого промежутка времени внутривенно вводили трийодтиронин в дозах, превышающих физиологические. У пациентов отмечалось увеличение сердечного выброса и снижение системного сосудистого сопротивления без значимых изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений, что указывает на безопасность внутривенного использования препарата [38]. Pingitore и соавт. рандомизировали 20 пациентов с СН и сниженным Т3. На протяжении 3 дней первой группе пациентов вводили Т3 в физиологической дозировке, второй группе пациентов вводили плацебо [39]. Была прослежена четкая ассоциация между нормализацией концентрации Т3 в сыворотке и увеличением ударного объема левого желудочка. Также фиксировался нейроэндокринный ответ, что выражалось в существенном снижении концентраций норадреналина, альдостерона и NT-pro BPN [39]. С другой стороны, похожее исследование, проведенное в группе из 13 пациентов с СН и низким уровнем Т3, не смогло доказать существенной пользы от введения Т3 после 6 месяцев терапии [40]. Крупнейшее на данный момент плацебо-контролируемое исследование, включающее 50 пациентов со сниженным уровнем Т3 и СН (ФК I–III по NYHA), продемонстрировало положительный эффект от перорального приема Т3, заключающийся в улучшении сократительной функции левого желудочка, увеличении толерантности к физическим нагрузкам и снижении концентрации провоспалительных маркеров [41].

В отличие от пациентов с гипотиреозом, для которых рекомендуемым препаратом является Т4, считается нелогичным его применение в ситуации, когда нарушена периферическая конверсия Т4 в Т3. В исследованиях на животных моделях кардиомиопатии и субклинического гипотиреоза лечение гормонами щитовидной железы препятствовало прогрессированию фиброза и некроза, замедляло гибель клеток миокарда, предотвращало дилатацию и сократительную дисфункцию левого желудочка [42, 43]. Weltman и соавт. показали, что стабильная артериальная гипертензия ассоциирована с нарушением сократительной функции сердца, а также со снижением уровня Т3 как в сыворотке, так и в миокарде желудочков, что вносит вклад в развитие СН. Введение Т3 восстанавливало концентрацию гормона в сыворотке и в миокарде желудочков, оказывало благоприятный эффект на сократительную функцию сердца и замедляло его ремоделирование, не вызывая при этом признаков и симптомов гипотиреоза. Несмотря на сохраняющуюся артериальную гипертензию, подобное лечение улучшало состояние и сократительную функцию миокарда [44].

Снижение концентрации тиреоидных гормонов в тканях сердца способно усугубить прогрессирование СН, в то время как терапия гормонами щитовидной железы характеризуется обратным эффектом. Как оказалось, функция левого желудочка сильнее зависит от концентрации тиреоидных гормонов непосредственно в миокарде желудочка, нежели от их уровня в сыворотке крови [42]. Trivieri и соавт. изучали роль повышенной активности кардиальной Д2 в профилактике сократительной дисфункции. При этом повышалась концентрация Т3 в миокарде желудочков, а вместе с ней и сократимость сердечной мышцы. Авторы полагают, что таргетированная доставка тиреоидных гормонов в ткани сердца может быть эффективной в лечении заболеваний сердца [45].

Терапия гормонами щитовидной железы у крыс с гипертензивной СН и выраженной дилатацией полостей позволила добиться снижения объема камер сердца и увеличения толщины его стенок [46].

СН вследствие дефицита гормонов щитовидной железы является обратимой. Тем не менее влияние заместительной гормональной терапии на прогноз и смертность в данной группе пациентов по-прежнему недостаточно изучены. Выдвигается предположение, что каждому пациенту с СН показано исследование функции щитовидной железы [47]. Данные, полученные в исследованиях на животных, позволяют предположить, что коррекция тиреоидной дисфункции способна улучшить прогноз в группе пациентов с СН. Исследование на биологических моделях (крысах с СН), выполненное Zhang и соавт., демонстрирует улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка, уменьшение внутренних объемов левых камер сердца и снижение предрасположенности к развитию фибрилляции предсердий на фоне терапии Т4 [48]. Khalife и соавт. показали, что лечение крыс с субклиническим гипотиреозом и кардиомиопатией гормонами щитовидной железы способствует улучшению коронарного кровотока и предотвращает дальнейшую потерю кардиомиоцитов и снижение сократительной функции левого желудочка [49].

Малое количество пациентов, включенных в данное исследование, относительно короткая продолжительность терапии, а также различия в путях введения Т3 накладывают определенные ограничения на интерпретацию полученных результатов, которые, тем не менее, позволяют сделать предположение, что гормональная терапия Т3 может быть целесообразной в группе пациентов со стабильным течением хронической СН. Требуется проведение более крупных многоцентровых исследований с длительным интервалом наблюдения и тщательной оценкой клинических исходов (включая смертность, частоту осложнений и количество госпитализаций) перед тем, как гормоны щитовидной железы будут предложены в качестве компонента терапии больных с СН.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ В КАРДИОХИРУРГИИ И ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

В настоящее время активно изучается роль тиреоидных гормонов (особенно Т3) в сердечно-сосудистой хирургии. Так, терапия Т3 в группе пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения (миокард при этом подвергается ишемии и реперфузии), способна снизить выброс сердечных тропонинов и улучшить показатели гемодинамики в раннем послеоперационном периоде [50]. Аналогично, введение тиреоидных гормонов в группе детей с врожденными пороками сердца на предоперационном этапе способно явиться фактором ишемического прекондиционирования [51]. Анализ подгрупп крупного рандомизированного многоцентрового исследования показал значительное уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких и снижение потребности в инотропных агентах у пациентов младше 5 месяцев, получавших после операции терапию Т3 [52].

Гормоны щитовидной железы находят все более широкое практическое применение в трансплантологической практике как у доноров сердца, так и у реципиентов. На биологической модели (бабуины) было показано, что индукция смерти мозга приводила к резкому выбросу адреналина, что было ассоциировано с быстрым снижением концентрации в крови целого ряда гормонов, включая Т3 и Т4 [53]. Снижение уровней тиреоидных гормонов после смерти мозга, в свою очередь, может привести к значительному повреждению сердечно-сосудистой функции (отчасти за счет нарушения аэробного дыхания) [54]. Ретроспективный анализ более 66 тысяч потенциальных доноров с диагностированной смертью мозга показал, что введение гормонов щитовидной железы способствовало увеличению количества органов, пригодных для трансплантации, на 13% [54]. Опрос, проведенный среди 24 организаций, организующих забор донорских органов, показал, что 70% используют тиреоидные гормоны у всех потенциальных доноров [55]. Профессиональное сообщество пришло к консенсусу, что заместительная гормональная терапия, включая терапию Т3, должна проводиться у всех потенциальных доноров [56].

ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Несмотря на множество выдвигаемых предположений о пользе использования гормонов щитовидной железы в терапии СН, их роль по-прежнему остается не до конца ясной. Наиболее актуальным является вопрос о подборе дозы и времени введения гормонов у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ССЗ [42]. Более того, по-прежнему отсутствует единое мнение о том, какой из тиреоидных гормонов (Т3 или Т4) наиболее предпочтителен у пациентов с ССЗ. Оба гормона могут вводиться как в режиме монотерапии, так и в сочетании друг с другом. Также отсутствует возможность определения концентрации тиреоидных гормонов в миокарде желудочков без выполнения биопсии. Ряд исследователей предлагают использование ТТГ в качестве условного ориентира. Однако такой подход может быть недостаточно точным ввиду непрерывного изменения концентрации тиреоидных гормонов в миокарде желудочков [57]. Наиболее перспективным считается поиск маркеров, отражающих внутрисердечный метаболизм гормонов щитовидной железы [42]. Также дальнейшего изучения требует анализ отдаленных результатов [57].

Ряд исследователей предпринимали попытки оценить роль тиреоидных гормонов в лечении пациентов с СН с сохранной фракцией выброса. К настоящему времени не предложено эффективных методов лечения данной патологии, однако тиреоидные гормоны имеют положительный эффект в отношении диастолической функции. Таким образом, предстоит изучить потенциальную роль тиреоидных гормонов в терапии СН с сохранной фракцией выброса [44]. Другими серьезными ограничениями терапии тиреоидными гормонами являются риск развития ятрогенного гипертиреоза [58] и, как следствие, его неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему (укорочение систолы, увеличение количества предсердных экстрасистол, гипертрофия левого желудочка [59], фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии [60]), а также костную ткань (снижение плотности костной ткани, ускоренный остеопороз [58]). В исследованиях, анализирующих клинический профиль Т3 у пациентов с СН, было показано, что препарат хорошо переносится, не вызывая при этом таких побочных эффектов, как аритмия, ишемия миокарда, нестабильность гемодинамики [42].

Следует также учитывать, что абсолютное большинство работ, посвященных применению тиреоидных гормонов, проведено на биологических моделях. Для более глубокой оценки влияния данных агентов на сердечно-сосудистую систему требуются дальнейшие клинические исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имеющиеся данные экспериментальных и клинических исследований позволяют выдвинуть предположение, что терапия гормонами щитовидной железы способна улучшать клинический статус пациентов с ССЗ и показатели гемодинамики с минимальным риском развития осложнений, прежде всего, аритмий. Несмотря на воодушевляющие результаты экспериментальных работ, крупные интервенционные исследования по изучению применения тиреоидных гормонов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией не проводились. Одним из объяснений подобной ситуации может быть настороженность врачей в отношении риска развития проаритмогенных эффектов и возможности индукции ишемии/повреждения миокарда.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и добрили финальную версию перед публикацией.

1. Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;70:1–25. doi: 10.1016/j.jacc.2017.04.052.

2. Roger VL. Epidemiology of heart failure. Circ. Res. 2013;1136:646–659. doi: 10.1161/circresaha.113.300268.

3. Jabbar A, Pingitore A, Pearce SH, et al. Thyroid hormones and cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2017;14:39–55. doi: 10.1038/nrcardio.2016.174.

4. Taylor PN, Razvi S, Pearce SH, Dayan CM. Clinical review: a review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013;98:3562–3571. doi: 10.1210/jc.2013-1315.

5. Kaptein EM, Sanchez A, Beale E, Chan LS. Clinical review: thyroid hormone therapy for postoperative nonthyroidal illnesses: a systematic review and synthesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95:4526–4534. doi: 10.1210/jc.2010-1052.

6. Razvi S, Jabbar A, Pingitore A, et al. Thyroid hormones and cardiovascular function and diseases. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;71:1781–1796. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.045.

7. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch. Intern. Med. 2012;172:799–809. doi: 10.1001/archinternmed.2012.402.

8. Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126:1040–1049. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096024.

9. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, et al. Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr. Rev. 2008;29:898–938. doi: 10.1210/er.2008-0019.

10. Hoit BD, Khoury SF, Shao Y, et al. Effects of thyroid hormone on cardiac beta-adrenergic responsiveness in conscious baboons. Circulation. 1997;96:592–598. doi: 10.1161/01.cir.96.2.592.

11. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N. Engl. J. Med. 2001;344:501–509. doi: 10.1056/NEJM200102153440707.

12. Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, et al. Hypoxia-inducible factor induces local thyroid hormone inactivation during hypoxic-ischemic disease in rats. J. Clin. Investig. 2008;118:975–983. doi: 10.1172/JCI32824.

13. Mourouzis I, Forini F, Pantos C, Iervasi G. Thyroid hormone and cardiac disease: from basic concepts to clinical application. J. Thyroid Res. 2011;2011:958626. doi: 10.4061/2011/958626.

14. Pantos C, Mourouzis I, Cokkinos DV. New insights into the role of thyroid hormone in cardiac remodeling: time to reconsider? Heart Fail. Rev. 2011;16:79–96. doi: 10.1007/s10741-010-9185-3.

15. Pingitore A, Nicolini G, Kusmic C, et al. Cardioprotection and thyroid hormones. Heart Fail. Rev. 2016;21:391–399. doi: 10.1007/s10741-016-9545-8.

16. Pol CJ, Muller A, Zuidwijk MJ, et al. Left-ventricular remodelling after myocardial infarction is associated with a cardiomyocyte-specific hypothyroid condition. Endocrinology. 2011;152:669–679. doi: 10.1210/en.2010-0431.

17. Song Y, Li J, Bian S, et al. Association between low free triiodothyronine levels and poor prognosis in patients with acute ST-elevation myocardial infarction. Biomed. Res. Int. 2018;2018:9803851. doi: 10.1155/2018/9803851.

18. Iervasi G, Molinaro S, Landi P, et al. Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients. Arch. Intern. Med. 2007;167:1526–1532. doi: 10.1001/archinte.167.14.1526.

19. Rajagopalan V, Zhang Y, Pol C, et al. Modified low-dose triiodo-L-thyronine therapy safely improves function following myocardial ischemia-reperfusion injury. Front. Phsyiol. 2017;8:225. doi: 10.3389/fphys.2017.00225.

20. Lesmana R, Sinha RA, Singh BK, et al. Thyroid hormone stimulation of autophagy is essential for mitochondrial biogenesis and activity in skeletal muscle. Endocrinology. 2016;157:23–38. doi: 10.1210/en.2015-1632.

21. Weltman NY, Ojamaa K, Schlenker EH, et al. Low-dose T3 replacement restores depressed cardiac T3 levels, preserves coronary microvasculature and attenuates cardiac dysfunction in experimental diabetes mellitus. Mol. Med. 2014;20:302–312. doi: 10.2119/molmed.2013.00040.

22. Pantos C, Mourouzis I, Saranteas T, et al. Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of ischaemia-reperfusion? Basic Res. Cardiol. 2009;104:69–77. doi: 10.1007/s00395-008-0758-4.

23. Pantos C, Mourouzis I, Markakis K, et al. Thyroid hormone attenuates cardiac remodeling and improves hemodynamics early after acute myocardial infarction in rats. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007;32:333–339. doi: 10.1016/j.ejcts.2007.05.004.

24. Wang B, Liu S, Li L, et al. Non-thyroidal illness syndrome in patients with cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Cardiol. 2017;226:1–10. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.10.039.

25. Pingitore A, Mastorci F, Piaggi P, et al. Usefulness of triiodothyronine replacement therapy in patients with ST elevation myocardial infarction and borderline/reduced triiodothyronine levels (from the THIRST study) Am. J. Cardiol. 2019;123:905–912. doi: 10.1016/j.amjcard.2018.12.020.

26. Jabbar A, Ingoe L, Pearce S, et al. Thyroxine in acute myocardial infarction (ThyrAMI) – levothyroxine in subclinical hypothyroidism post-acute myocardial infarction: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015;16:115. doi: 10.1186/s13063-015-0621-5.

27. Chen S, Shauer A, Zwas DR, Lotan C, Keren A, Gotsman I. The effect of thyroid function on clinical outcome in patients with heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2014;16:217–226. doi: 10.1002/ejhf.42.

28. Mitchell JE, Hellkamp AS, Mark DB, et al. Thyroid function in heart failure and impact on mortality. JACC Heart Fail. 2013;1:48–55. doi: 10.1016/j.jchf.2012.10.004.

29. Iervasi G, Pingitore A, Landi P, et al. Low-T3 syndrome. A strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003;107:708–713. doi: 10.1161/01.cir.0000048124.64204.3f.

30. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, et al. Reduced activation and increased inactivation of thyroid hormone in tissues of critically ill patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;88:3202–3211. doi: 10.1210/jc.2002-022013.

31. Chopra IJ, Wu SY, Teco GN, Santini F. A radioimmunoassay for measurement of 3,5,3′-triiodothyronine sulfate: studies in thyroidal and nonthyroidal diseases, pregnancy, and neonatal life. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992;75:189–194. doi: 10.1210/jcem.75.1.1619009.

32. Duntas LH, Nguyen TT, Keck FS, et al. Changes in metabolism of TRH in euthyroid sick syndrome. Eur. J. Endocrinol. 1999;141:337–341. doi: 10.1530/eje.0.1410337.

33. Bartalena L, Bogazzi F, Brogioni S, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of the euthyroid sick syndrome. Eur. J. Endocrinol. 1998;138:603–614. doi: 10.1530/eje.0.1380603.

34. Kimura T, Kanda T, Kotajima N, et al. Involvement of circulating IL-6 and its receptor in the development of euthyroid sick syndrome in patients with acute myocardial infarction. Eur. J. Endocrinol. 2000;143:179–184. doi: 10.1530/eje.0.1430179.

35. Kinugawa K, Yonekura K, Ribeiro RC, et al. Regulation of thyroid hormone receptor isoforms in physiological and pathological cardiac hypertrophy. Circ. Res. 2001;89:591–598. doi: 10.1161/hh2901.096706.

36. Liu Y, Redetzke RA, Said S, et al. Serum thyroid hormone levels may not accurately reflect thyroid tissue levels and cardiac function in mild hypothyroidism. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008;294:h3137–h3143. doi: 10.1152/ajpheart.01379.2007.

37. Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG. Medium-term effectiveness of L-thyroxine treatment in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Med. 1996;101:461–467. doi: 10.1016/s0002-9343(96)00281-1.

38. Hamilton MA, Stevenson LW, Fonarow GC, et al. Safety and hemodynamic effects of intravenous triiodothyronine in advanced congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 1998;81:443–447. doi: 10.1016/s0002-9149(97)00950-8.

39. Pingitore A, Galli E, Barison A, et al. Acute effects of triiodothyronine (T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93:1351–1358. doi: 10.1210/jc.2007-2210.

40. Holmager P, Schmidt U, Mark P, et al. Long-term L-triiodothyronine (T3) treatment in stable systolic heart failure patients: a randomised double-blind, cross-over, placebo-controlled intervention study. Clin. Endocrinol. 2015;83:931–937. doi: 10.1111/cen.12648.

41. Amin A, Chitsazan M, Taghavi S, Ardeshiri M. Effects of triiodothyronine replacement therapy in patients with chronic stable heart failure and low-triiodothyronine syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. ESC Heart Fail. 2015;2:5–11. doi: 10.1002/ehf2.12025.

42. Gerdes AM, Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure. Circulation. 2010;122(4):385–93. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.917922.

43. Roos A, Links TP, Wolffenbuttel BH. Subclinical thyroid disease and heart failure. Eur J Heart Fail. 2014;16(2):119–21. doi:10.1002/ejhf.54.

44. Weltman NY, Pol CJ, Zhang Y, Wang Y, Koder A, Raza S, et al. Long-term physiological T3 supplementation in hypertensive heart disease in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;309(6):h2059–65. doi:10.1152/ajpheart.00431.2015.

45. Trivieri MG, Oudit GY, Sah R, Kerfant BG, Sun H, Gramolini AO, et al. Cardiac-specific elevations in thyroid hormone enhance contractility and prevent pressure overload-induced cardiac dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(15):6043–8. doi:10.1073/pnas.0601072103.

46. Thomas TA, Kuzman JA, Anderson BE, Andersen SM, Schlenker EH, Holder MS, et al. Thyroid hormones induce unique and potentially beneficial changes in cardiac myocyte shape in hypertensive rats near heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288(5):h3118–22. doi:10.1152/ajpheart.01000.2004.

47. Kinugasa Y, Yamamoto K. Subclinical hypothyroidism as a new therapeutic target for patients with heart failure with preserved ejection fraction. Circ J. 2014;78(6):1333–4. doi:10.1253/circj.cj-14-0436.

48. Zhang Y, Dedkov EI, Lee B 3rd, Li Y, Pun K, Gerdes AM. Thyroid hormone replacement therapy attenuates atrial remodeling and reduces atrial fibrillation inducibility in a rat myocardial infarction-heart failure model. J Card Fail. 2014;20(12):1012–9. doi:10.1016/j.cardfail.2014.10.003.

49. Khalife WI, Tang YD, Kuzman JA, Thomas TA, Anderson BE, Said S, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism reverses ischemia and prevents myocyte loss and progressive LV dysfunction in hamsters with dilated cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):h3409–15. doi:10.1152/ajpheart.00483.2005.

50. Ranasinghe AM, Quinn DW, Pagano D, et al. Glucose-insulin-potassium and tri-iodothyronine individually improve hemodynamic performance and are associated with reduced troponin I release after on-pump coronary artery bypass grafting. Circulation. 2006;114:I245–I250. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000786.

51. Zhang JQ, Yang QY, Xue FS, et al. Preoperative oral thyroid hormones to prevent euthyroid sick syndrome and attenuate myocardial ischemia-reperfusion injury after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Medicine. 2018;97:e12100. doi: 10.1097/MD.0000000000012100.

52. Portman MA, Slee A, Olson AK, et al. TRICC Investigators. Triiodothyronine supplementation in infants and children undergoing cardiopulmonary bypass (TRICC): a multicenter placebo-controlled randomized trial: age analysis. Circulation. 2010;122:S224–S233. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.926394.

53. Wicomb W, Boyd ST, Cooper DK, et al. Ex vivo functional evaluation of pig hearts subjected to 24 hours preservation by hypothermic perfusion. S. Afr. Med. J. 1981;60:245–248.

54. Novitzky D, Mi Z, Sun Q, et al. Thyroid hormone therapy in the management of 63,593 brain-dead organ donors: a retrospective analysis. Transplantation. 2014;98:1119–1127. doi: 10.1097/TP.0000000000000187.

55. Cooper LB, Milano CA, Williams M, et al. Thyroid hormone use during cardiac transplant organ procurement. Clin. Transpl. 2016;30:1578–1583. doi: 10.1111/ctr.12860.

56. Zaroff JG, Rosengard BR, Armstrong WF, et al. Consensus conference report: maximizing use of organs recovered from the cadaver donor: cardiac recommendations, March 28-29, 2001, Crystal City, Va. Circulation. 2002;106:836–841. doi: 10.1161/01.cir.0000025587.40373.75.

57. Gerdes AM. Restoration of thyroid hormone balance: a game-changer in the treatment of heart failure? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;308(1):h2–10. doi:10.1152/ajpheart.00704.2014.

58. Nuovo J, Ellsworth A, Christensen DB, Reynolds R. Excessive thyroid hormone replacement therapy. J Am Board Fam Pract. 1995;8(6):435–9.

59. Biondi B, Fazio S, Carella C, Amato G, Cittadini A, Lupoli G, et al. Cardiac effects of long-term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(2):334–8. doi:10.1210/jcem.77.2.8345037.

60. Tribulova N, Knezi V, Shainberg A, Seki S, Soukup T. Thyroid hormones and cardiac arrhythmias. Vasc Pharmacol. 2010;52(3–4):102–12. doi:10.1016/j.vph.2009.10.001.

БИСОПРОЛОЛ АВЕКСИМА | ОАО «Авексима»

Показания к применению

• Артериальная гипертензия.
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС): профилактика приступов стабильной стенокардии.
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Способ применения и дозы

Таблетки препарата бисопролол следует принимать один раз в сутки утром с небольшим количеством жидкости, независимо от времени приема пищи. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Артериальная гипертензия и стабильная стенокардия

Во всех случаях режим приема и дозу подбирает врач каждому пациенту индивидуально, в частности, учитывая ЧСС и состояние пациента.

Обычно начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки.

При лечении артериальной гипертензии и стабильной стенокардии максимально рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Стандартная схема лечения ХСН включает применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (в случае непереносимости ингибиторов АПФ), бета-адреноблокаторов, диуретиков и, факультативно, сердечных гликозидов. Начало лечения ХСН бисопрололом требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля.

Предварительным условием для лечения бисопрололом является стабильная хроническая сердечная недостаточность без признаков обострения.

Лечение ХСН бисопрололом начинается в соответствии со следующей схемой титрования. При этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась. Для обеспечения соответствующего процесса титрования на начальных этапах лечения рекомендуется применять бисопролол в лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг один раз в день. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг 1 раз в день. Каждое последующее увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через две недели.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Максимальная рекомендованная доза при ХСН составляет 10 мг бисопролола 1 раз в день.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и степени выраженности симптомов ХСН. Усугубление симптомов течения ХСН возможно уже с первого дня применения препарата.

Если пациент плохо переносит максимально рекомендованную дозу препарата, возможно постепенное снижение дозы.

Во время фазы титрования или после нее может возникнуть временное ухудшение течения ХСН, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, провести коррекцию доз препаратов сопутствующей терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы бисопролола или его отмена.

После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

Продолжительность лечения при всех показаниях к применению препарата бисопролол

Лечение препаратом бисопролол обычно является долговременной терапией.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек или печени:

• При нарушении функции печени или почек легкой или умеренной степени обычно не требуется корректировать дозу.

• При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин.) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы у таких больных должно осуществляться с особой осторожностью.

Пожилые пациенты:

Коррекции дозы не требуется.

Дети:

Так как нет достаточного количества данных по применению препарата бисопролол у детей, не рекомендуется назначать препарат детям до 18 лет.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения бисопролола у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 1 типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца или пороком клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями. Также до сих пор не было получено достаточных данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Характеристика инотропной активности некоторых изохинолиновых алкалоидов

АННОТАЦИЯ

В данном исследовании изучены механизмы инотропного действия некоторых изохинолиновых алкалоидов 1-(4-диметиламинофенил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (F-24), 1-(2-хлор-4,5-метилендиоксифенил)-2-гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (N-14) и 1-(2-хлор-4,5-метилендиоксифенил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (F-14) были изучены. Установлено, что отрицательный инотропный эффект алкалоидов на СР (саркоплазматический ретикулум) связано со снижением концентрации ионов Сa²⁺.

ABSTRACT

In this study, the mechanisms of the inotropic action of some 1- (4-dimethylaminophenyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline isoquinoline alkaloids (F-24), 1- (2-chloro-4,5- methylenedioxyphenyl) -2-hydroxyethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (N-14) and 1- (2-chloro-4,5-methylenedioxyphenyl) -6,7-dimethoxy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline (F-14) has been studied. It has been established that the negative inotropic effect of alkaloids on SR (sarcoplasmic reticulum) is associated with a decrease in the concentration of Ca²⁺ ions.

Ключевые слова: папиллярная мышца, инотропный эффект, изохинолиновые алкалоиды.

Keywords: papillary muscle, inotropic effect, isoquinoline alkaloids.

Известно, что многие кардиоваскулярные патологии связаны с изменением функциональной активности Са²⁺–транспортной системы (RyR2, SERCA2a) СР. В связи с этим действия изучение биологически активных соединений на динамику Са²⁺ является актуальной с точки зрения разработки методов фармакологической коррекции патологических состояний[Meyer et al., 2001; с.1169–1178].

Среди химических соединений с гетероцик­лической структурой изохинолиновые алкалоиды обладают широким спектром физиологического действия [Schiff, 1991; Lau et al., 2001; Kashiwada et al., 2005; Аветисян, 2007; Jin–Jian Lu et al., 2012]. В частности, изохинолиновые алкалоиды обладают антиаритмическим и кардиотропным действием на при заболеваниях срдечно-сосудистой системы [Zaima et al., 2012; с. 482-486]. В связи с эти в рамках наших исследований изучено инотропное действие некоторых изохинолиновых алкалоидов.

Материалы и методы исследования. Экспери­менты проводились на препаратах папиллярной мышцы правого желудочка сердца крысы. Препарат мышцы закрепляли в экспериментальной камере, перфузируемой физраствором Кребса, а другой конец подсоединяли к датчику натяжения F30 (Hugo Sachs; Германия). Мышцу раздражали с помощью платановых электродов и стимулятора ЭСЛ-2 импульсами прямоугольной формы частотой
0.1-5 Гц, длительностью 10 мс и амплитудой, превышающей пороговую на 20%. Сигнал с датчика натяжения подавался на усилитель, регистрировался с помощью самописца и параллельно обрабатывался с помощью компьютера. Амплитуда сократительных ответов выражалась в процентах от максимального ответа и рассчитывалась как среднее для 5-8 различных экспериментов (n=4-6). Значения Р<0.05 и Р<0.01 указывают на статистически значимые различия.

Результаты и их обсуждение. В начальных экспериментах изохолиновые алкалоиды — F-24 (10-60 мкМ), F-14 (5-40 мкМ) и N-14 (5-30 мкМ) показали отрицательный инотропный эффект на папиллярных мышцах сердца крыс, было обнаружено, что сила сокращения снижается до 92,4±6,4% (IС₅₀=15,1 мкМ) 66.3±2.9% (IС₅₀=23,9 мкМ) и 72.4±3.7% (IС₅₀=18.6 мкМ).

Как отмечено выше, изменение количества Са²⁺ в кардиомиоцитах имеет важное значение при инотропном эффекте в кардиомиоцитах [Schwinger et al., 2000; с.700-707, Heubach et al., 2002; с. 39–48].

RyR2 играет важную роль в механизме возбуждения кардиомиоцитов и увеличивает значение [Са²⁺]_{inв цитозоле. Поэтому мы исследовали влияние изохинолиновых алкалоидов на влияние RyR2 в последующих экспериментах. Первоначально было исследовано влияние изохинолиновых алкалоидов на сокращение мышц, вызванное кофеином, которое было обеспечено активацией RyR2 [Dibb et al., 2007;с. 579–592].}

При добавлении кофеина в среду инкубации без стимуляторов в препарате папиллярной мышцы образуется единственное сокращение. Данное единственное сокращение осуществляется за счет транспорта ионов Са²⁺ через RyR2 СР и даёт возможность определения количества [Са²⁺]_СР. В таких условиях в течении 30 сек. после спокойного периода не наблюдается пост-рест потенциация и наблюдается полное высвобождение [Са²⁺]_СР в цитозоль под воздействием кофеина[Bouchard, 1990; с. 280, Park et al., 2007;с. 956–966]. Увеличение концентрации [Са²⁺]_in под воздействием кофеина нормализуется посредством функции Na⁺/Ca²⁺–обмена [Maier et al., 2005; с. 636–646, Bassani et al., 1992; с. 591–608].

В экспериментах кофеин (20 мМ) увеличивал силу сокращения папиллярных мышц на 28±4,4% относительно контроля. Присутствие в инкубационной среде изохинолиновых алкалоидав F–14 (40 мкМ), N–14 (30 мкМ) амплитуда силы сокращения, вызванная кофеином, снизилась на 29,3±3,7% и 35,6±4,1% соответственно относительно контроля (рис. 1).

Рисунок 1. Действие алкалоидов F–14, N–14 на активность сокращения папиллярной мышцы под воздействием RyR2 активатора – кофеина

По оси ординат – максимальное значение силы сокращения папиллярной мышцы, принятая за 100%. Частота стимуляции 0,5 Гц (t=+36±0,5ºC). – нпо отношению к контролю – р<0,01 (n=3–5).

Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении концентрации ионов Са²⁺ в СР в условиях отрицательного инотропного действия алкалоидов F–14, N–14. Кроме этого в экспериментах было установлено, что алкалоид F–24 (60 мкМ) переводит однофазное сокращение, вызванное кофеином, в тоническое сокращение и амплитуда сохраняется устойчиво (рис.-2).

Рисунок 2. Действие F-24 на активность сокращения папиллярной мышцы в среде инкубации с кофеином. Стрелкой указано добавление кофеина (210 мМ). Начальная частота стимуляции 1 Гц

Данный случай характеризуется модуляцией RyR2, блокадой системы Na⁺/Ca²⁺–обмена, в результате которого увеличивается концентрация [Са²⁺]_in а также сохранением устойчивости амплитуды силы сокращения.

Список литературы:
1. Meyer M., Trost S.U., Bluhm W.F., Knot H.J., Swanson E., Dillmann W.H. Impaired sarcoplasmic reticulum function leads to contractile dysfunction and cardiac hypertrophy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – V.280(5). – P.h3046–h3052.
2. Schiff P.L. Bisbenzylisoquinoline Alkaloids // J. Nat. Prod. – 1991. – V.54(3). – P.645–749.
3. Lau C.W., Yao X.Q., Z. Y. Chen, W. H. Ko, Y. Huang. Cardiovascular actions of berberine // Cardiovascular Drug Reviews. – 2001. – V.19(3). – P.234–244.
4. Kashiwada Y., Aoshima A., Ikeshiro Y., Chen Y.P., Furukawa H., Itoigawa M., Fujioka T., Mihashi K., Cosentino L.M., Morris–Natschke S.L., Lee K.H. Anti–HIV benzylisoquinoline alkaloids and flavonoids from the leaves of Nelumbo nucifera, and structure–activity correlations with related alkaloids // Bioorg. Med. Chem. – 2005. – V.17(13:2). – P.443–448.
5. Аветисян С.В. Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4–спироциклопентан–1,2,3,4–тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов // Автореферат дисс…. к.хим.н. – Санкт–Петербург, 2007. – С.3–20.
6. Jin–Jin Lu, Jiao–Lin Bao, Xiu–Ping Chen, Min Huang, Yi–Tao Wang. Alkaloids isolated from natural herbs as the anticancer agents // Hindawi Publishing Corporation. Evidence–Based Complementary and Alternative Medicine. – 2012. – V.2012. – P.1–12.
7. Zaima K., Takeyama Y., Koga I., Saito A., Tamamoto H., Azziz S.S., Mukhtar M.R., Awang K., Hadi A.H., Morita H. Vasorelaxant effect of isoquinoline derivatives from two species of Popowia perakensis and Phaeanthus crassipetalus on rat aortic artery // J. Nat. Med. – 2012. – V.66(3). – P.421–427.
8. Schwinger R.H., Pietsch M., Frank K., Brixius K. Crataegus special extract WS 1442 increases force of contraction in human myocardium cAMP–independently // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – V.35. – P.700–707.
9. Heubach J.F., Rau T., Eschenhagen T., Ravens U., Kaumann A.J. Physiological antagonism between ventricular β1–adrenoceptors and α1–adrenoceptors but no evidence for β2– and β3–adrenoceptor function in murine heart // British Journal of Pharmacology. – 2002. – V.136. – P.217–229.
10. Dibb K.M., Eisner D.A., Trafford A.W. Regulation of systolic [Ca2+]in and cellular Ca2+ flux balance in rat ventricular myocytes by SR Ca2+, L–type Ca2+ current and diastolic [Ca2+]in // J. Physiol. – 2007. – V. 585(2). – P.579–592.
11. Bouchard R.A. Effegts of changes in the rate and rhythm of stimulation on excitation–contraction coupling in mammalian ventricular muscle // A Thesis Presented to the University of Manitoba ln partial fulfillment of the requirements for the degree of doctor of philosophy (Canada). – 1990. – P.280.
12. Park W.K., Kim M.H., Ahn D.S., Chae J.E., Jee Y.S., Chung N., Lynch C. Myocardial depressant effects of desflurane mechanical and electrophysiologic actions in vitro // Anesthesiology. – 2007. – V.106. – P.956–966.
13. Maier L.S., Wahl–Schott C., Horn W., Weichert S., Pagel C., Wagner S., Dybkova N., Müller O.J., Näbauer M., Franz W.–M., Pieske B. Increased SR Ca2+ cycling contributes to improved contractile performance in SERCA2a–overexpressing transgenic rats // Cardiovasc. Res. – 2005. – V.67(4). – P.636–646.

Токсические эффекты блокаторов н1-гистаминовых рецепторов и механизмы их формирования

Одним из приоритетных направлений развития лекарственной токсикологии является изучение механизмов токсического действия препаратов, что служит методологической основой для разработки средств детоксикации, в т.ч. и антидотно-лечебных препаратов при передозировке лекарств.

В настоящее время интоксикации противогистаминными препаратами занимают одно из ведущих мест среди лекарственных отравлений. Первопричиной последнего является то, что блокаторы Н1-гистаминорецепторов отличаются высокой фармакологической активностью с рецепторным типом действия и относятся к широко используемым лекарствам, которые входят в состав многих комбинированных препаратов для лечения «простуды», ОРВИ и др. сезонных заболеваний, включая аллергические [1]. Кроме того, одной из причин увеличения частоты отравлений антигистаминными средствами являются случайное проглатывания этих препаратов детьми, а также абсолютная и относительная передозировка по вине врачей или родителей [2]. Все более возрастающее бесконтрольное применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов обусловлено также многовекторностью фармакологических эффектов, а также их разносторонним действием, поскольку данные препараты помимо главного свойства — предупреждать развитие и облегчать течение аллергических реакцій — обладают также успокаивающим и снотворным действием, а также потенцируют эффекты средств, депримирующих ЦНС (анальгетиков, алкоголя).

Особой популярностью среди подростков пользуются комбинации антигистаминных препаратов, центральных холиноблокаторов и этанола, которые они применяют с целью достижения наркотического действия: для получения состояния характерного для 2-й стадии синдрома оглушения, поскольку именно психовестибулярные нарушения и воспринимаются ими как «приход», «кайф» [3].

Однако не все Н1-гистаминоблокаторы одинаково опасны. «Приоритет» среди отравлений анализируемой группой, безусловно, принадлежит препаратам, обладающим центральным (угнетающим ЦНС) и холиноблокирующим действием. К ним относятся димедрол (дифенгидрамин), пипольфен (прометазин), супрастин (хлорпирибензамин), тавегил (клемастин) и др. Не исключено угнетение ЦНС препаратами, не вызывающими холиноблокирующих эффектов, но приводящих к выраженному седативному действию, например, хлорфениламин (хлортриметон), азатадин (оптимин) и др. [4].

Механизм депримирующего действия антигистаминных препаратов в отношении ЦНС определяется их липофильностью и хорошим проникновением в головной мозг, где они и связываются с Н1-рецепторами. При этом не исключено блокирование центральных серотониновых и холинорецепторов. При этом важно заметить, что иногда вместо седации возникает психомоторное возбуждение при действии токсических доз этих препаратов [5].

Ввиду возможности антигистаминных препаратов потенцировать действие анальгетиков, психотропных депримирующих средств опасными для жизни являются комбинированные отравления данными лекарствами. В частности, дифенгидрамин употребляется подростками с целью достижения токсического эффекта (делирия). Для облегчения развития последнего большие дозы дифенгидрамина сочетают с алкоголем, в результате чего увеличивается скорость всасывания данного препарата в пищеварительном тракте. Одновременное употребление дифенгидрамина в небольших дозах — 0,15 г (3 таблетки по 0,05 г) — с акоголем сопровождается усилением степени опьянения [3].

Малая широта терапевтического действия антигистаминных препаратов повышает риск развития интоксикации при увеличении терапевтической дозы в 3-5 раз, а симптомы отравления могут быть отстрочены во времени из-за снижения скорости абсорбции антигистаминных средств, так как они блокируют моторику ЖКТ, а также за счет сравнительно высокой аффинности к транспортным протеинам [6].

Летальная доза антигистаминных препаратов для взрослых в среднем составляет 0,5-2,0 г (10-40 таблеток по 0,05 г). Развитие тяжелого отравления у ребенка первых лет жизни наступает при приеме 0,1-0,5 г дифенгидрамина, 2-3 таблеток по 0,05 г прометазина. Дети более чувствительны к токсическому действию этих лекарств, так как они быстро всасываются, и их максимальная концентрация в крови возникает примерно через 1 час, хотя первые клинические признаки интоксикации могут появиться уже через 10-20 минут от начала поступления блокаторов Н1-рецепторов в детский организм. У детей повышено поступление данных лекарств в ЦНС [3].

Дифенгидрамин метаболизируется в печени с образованием дифенилметоксиуксусной кислоты, подвергающейся во второй фазе биотрансформации конъюгации с глутаминовой кислотой (возбуждающий медиатор ЦНС). Поэтому считают, что именно глутаминовый конъюгат проявляет развитие судорожного синдрома при отравлении дифенгидрамином. Кроме того, длительность токсического действия антигистаминных препаратов зависит от скорости их элиминации: дифенгидра-мин выводится в течение 204 ч (лишь 2-4% дозы выводится в неизменном виде с мочей), терфенадин — в течение 24 ч, а астемизол* — в течение нескольких суток [7].

В настоящее время механизм токсического действия препаратов анализируемой группы лекарств еще не совсем ясен. Известно, что они модифицируют кинетику и эффекты многих медиаторов ЦНС.

Блокаторы Н1-рецепторов вызывают также противосеротониновый, адреноблокирующий эффекты и вмешиваются в судьбу дофамина, усиливая его активность [8].

М-холиноблокирующее действие антигистаминных препаратов (в большей степени первого поколения: дифенгидрамина, хлоропирамина, прометазина и пр.) сопровождается развитием сухости слизистых оболочек пищеварительного тракта, дыхательных путей, нарушением реологических свойств мокроты (сгущение и нарушение эвакуации) [5].

Механизм делирий, который возникает при интоксикации антигистаминными препаратами, обусловлен их центральным холиноблокирующим действием и определяет основную симптоматику «антихолинергического синдрома»: подобен атропиноподобным отравлениям с высокой судорожной готовностью. Механизм развития гиперкинезов и судорог при отравлении дифенгидрамином связан, как уже отмечалось с накоплением конъюгата дифенилметоксиуксусной кислоты, образующейся при биотрансформации дифенгидрамина с эндогенной глютаминовой кислотой, которая, являясь основным возбуждающим медиатором ЦНС, провоцирует развитие судорожного синдрома [7].

В тяжелой стадии антигистаминового отравления пострадавший находится в сопоре и коме, превалирует «α-адреноблокирующий» синдром: тахикардия, мидриаз, снижение АД, тяжелая мышечная гипотония. Эти симптомы — результат угнетающего действия антигистаминных препаратов на адренорецепторы в ЦНС [9].

Повышенный уровень в тканях организма терфенадина, астемизола или их метаболита деметиластемизола блокирует трансмембранный ток ионов калия по механизму, сходному с индуцируемой хинидином аритмией. Данные антигистаминные средства полностью блокируют Н1 и Н3 рецепторы. В результате возникает кардиотоксический эффект: отрицательное хронотропное действие, обусловленное блокадой Н1-гистаминовых рецепторов (нарушение атриовентрикулярной проводимости) и Н2-рецепторов (сужение коронарных сосудов), и отрицательное инотропное действие [10].

Терфенадин и лоратадин являются избирательными блокаторами Н1-рецепторов, но связываются, главным образом, не с центральными, а с периферическими Н1 — рецепторами. Астемизол — это долгодействующий избирательный антагонист Н1-рецепторов и действует в основном на периферические рецепторы, блокируя их на 3 сутки. При этом слабое действие отмечается также и на уровне мозжечка, хотя астемизол плохо проникает в центральную нервную систему.

Таблица 1

Сравнительная фармакодинамика неседативных и классических антигистаминных препаратов

В токсических дозах антигистаминные препараты нейротоксичны. Начальные признаки отравления антигистаминными препаратами (дифенгидрамином) развиваются в период от 10-20 мин до 1-3 часа после употребления препаратов внутрь. Нейротоксическое действие блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения проявляется, главным образом, в виде нарушения сознания по типу оглушенности с развитием генерализованного антихолинергического судорожного синдрома. Для фармакотерапии интоксикации антигистаминными препаратами большое значение имеет длительность антихолинергического синдрома и глубина психопатологической гиперпродукции. Поэтому одной из главных задач фармакотерапии при отравлении дифенгидрамином является купирование антихолинергического синдрома. Эти задачи помогает решить симптоматическая терапия [1].

Восстановительный (посткоматозный) период длительный, сопровождается астеноневротической симптоматикой (длительно сохраняющимися явлениями токсической астении), поражением дыхательной системы (ателектазы, пневмонии) [11].

Представители второго поколения антигистаминных препаратов не обладают способностью преодолевать ГЭБ, не оказывают антихолинергического действия и не вызывает седацию больных, они имеют другую направленность токсикодинамики. К числу таких препаратов отноят лоратадин, терфенадин, астемизол. При применении этих средств описаны смертельно опасные нарушения ритма сердца в основе формирования которых лежит способность блокировать К⁺-каналы в кардиомиоцитах, что ассоциируется с удлинением интервала QT. Эти нарушения реализуются при совместном приеме противогрибковых препаратов (кетоконазола и интраконазола), а также макролидов (эритромицина и кларитромицина), антидепрессантов (флуоксетина и пароксетина) с терфенадином или астемизолом [3].

Препараты, способствующие кардиотоксическому действию блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов: противоаритмические средства (амиодарон, дизопирамид, соталол, хинидин), кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, олеандомицин; ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы ВИЧ-протеаз. Угрожающие жизни желудочковые аритмии развиваются при комбинации лоратадина с макролидами, хинидином, итраконазолом, флуконазолом, кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают обмен и выведение из организма веществ, удлиняют интервал Q-T и вызывают гипокалиемию, гипомагниемию, гиперкальциемию. Влияние на интервал Q-T более выражен у женщин, лиц пожилого возраста и с генетической предрасположенностью.

Таблица 2

Фармакодинамика комбинации дифенгидрамина с другими препаратами

Следовательно, одновременное применение терфенадина или астемизола с противогрибковым средством кетоконазолом опасны для жизни. Кетоконазол и итраконазол ингибируют метаболизм терфенадина, снижая клиренс его самого и его активного метаболита. Такой же эффект может дать любое средство, ингибирующее печеночную систему цитохрома Р450, в частности эритромицин, ципрофлоксацин или сульфирам. Эритромицин и кетоконазол нарушают метаболизм лоратадина за счет ингибирования изоэнзима 3А4 цитохрома Р450, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому лоратадин нельзя применять одновременно с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином.

При приеме 60 мг терфенадина с кетоконазолом 2 раза в день, развиается тяжелая пируэтная тахикардия, удлиняется интервала Q-T, наблюдается головная боль, тошнота, спутанность сознания и эпилептические припадки. При комбинированном отравлении терфенадина с кетоконазолом также может быть гипотензия, желудочковые аритмии, возбуждение, состояние тревоги, парестезия, тремор, бессонница и деперсонализация. Появлению тяжелых аритмий может предшествовать обморок [3].

Ингибиторы моноаминоксидазы пролонгируют и усиливают антихолинергическое действие антигистаминных средств, в том числе и ципрогептадина. Астемизол противопоказан при дисфункции печени или электролитном дисбалансе, так как возникает опасность интоксикации.

Антигистаминные средства несовместимы с антикоагулянтами, тримеперидином, рвотными, М-холиномиметиками, трициклическими антидепрессантами, стрептомицином, неомицином, канамицином.

Оксатомид, дифенгидрамин, прометазин, дименгидринат, клемастин, хлоропирамин, колдрекс найт, ципрогептадин, фенспирид не следует совместно употреблять с препаратами, угнетающими ЦНС (барбитуратами, снотворными, седативными, наркотическими анальгетиками, транквилизаторами), с алкоголем — возникает ослабление внимания, замедление ответных реакций, усиление наркотического действия [10].

Ношение контактных линз при лечении азеластином, дифенгидрамином, клемастином может вызывать сухость глаз. Назначение дифенгидрамина в период кормления грудью может вызвать парадоксальную стимуляцию ЦНС у детей грудного возраста. Дифенгидрамин несовместим с витамином С, натрия бромидом, гентамицином (гарамицином).

Дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин оказывают тератогенное действие на плод (полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек, мочевого пузыря) и могут вызвать явление абстиненции у новорожденных (повышенная возбудимость, беспокойство). Принимать их у беременных надо только в случаях острой клинической необходимости. Хлоропирамин, колдрекс найт нельзя сочетать с трициклическими антидепрессантами. Колдрекс найт не рекомендуется применять вместе с препаратами, содержащими парацетамол. При одновременном применении колдрекс найт и производных кумаринов или варфарина усиливается их антикоагулянтное действие [12].

Одновременное применение ципрогептадина с трициклическими антидепрессантами может усилить М-холиноблокирующее действие и угнетающее влияние на ЦНС. Раствор кромоглициевой кислоты не следует ингалировать в смеси с растворами бромгексина г/х и амброксола г/х.

Кетотифен потенцирует действие седативных и снотворных препаратов. При его одновременном применении с пероральными противодиабетическими препаратами возможно появление тромбоцитопении. В начале лечения кетотифеном не следует резко отменять противоастматические препараты, особенно системные ГКС — возможна недостаточность коры надпочечников.

Зафирлукаст нельзя применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, эритромицином и теофиллином (физико-химическая и фармакокинетическая несовместимость). При одновременном применении клариназе, симпатомиметиков и ингибиторов МАО возможна гипертензия вплоть до гипертонического криза; с псевдоэфедрином и препаратами наперстянки увеличивается активность эктопических очагов автоматизма сердца [13].

Для рационального применения антигистаминных препаратов целесообразно использовать рекомендации экспертов Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии по безопасному применению антигистаминных средств.
1. Нельзя превышать предписанную инструкцией по применению дозу Н1-блокаторов.
2.  Следует избегать одновременного назначения препаратов, которые конкурируют с антигистаминными средствами за печеночный метаболизм с участием цитохрома Р-450.
3.  Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов нужно с большой осторожностью назначать больным с заболеваниями печени и нарушением сердечного ритма (удлинение интервала Q T, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады).
4.  У этой же группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизирующимся в печени (фексофенадин, дезлоратадин).

Приведенные данные являются очень важными, при выборе врачом и провизором антигистаминных препаратов, для обязательного выполнения ими основного требования при назначении лекарств — «Не навреди!».

ЛИТЕРАТУРА

1.   Астахова А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопастности лекарств / А.В. Астахова, В.К. Лепахин. — 2-е изд., исправ. и доп. — М. : Эксмо, 2008. — 256 с.

2.   Лужников Е.А. Острые отравления : Руководство для врачей / Е. А. Лужников, Л. Г. Костомарова. — М., 2000. — 434 с.

3.   Парийская Т.В. Острые отравления у детей / Т.В. Парийская. — М. : Эксмо, 2010. — 112с.

4.   Энциклопедия лекарственной безопасности / сост. А. Соколов. — М. : КРОН-ПРЕСС, 2000. — 829 с.

5.   Дроговоз С.М. Побочное действие лекарств: учебник-справочник / С.М. Дроговоз, А.П. Гудзенко, Я.А. Бутко, В.В. Дроговоз — Х. — 2012. — 480 с.

6.   Poisoning & Drug Overdose. Fourth Edition / Editied by Kent R. Olson. — Zange Medical Books, Mc Graw-Hill, 2004. — P. 88—93.

7.   Токсикологичекая химия : Учебник для вузов / [Т.В. Плетнева, Е.М. Саломатин, А.В. Сыроежкин и др.] — М. : ГЭ-ОТАР-Медиа, 2005. — 512 с.

8.   Woodward J.K. Pharmacology and toxicology of nonclassical antihistamines / J K Woodward // Cutis — 1988. — 42(4A). — P. 5—9.

9.   Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Том I / [под. ред. Д.В. Рейхарта]. — М. : Литтерра, 2007. — 256 с.

10. Зборовский А.Б. Осложнения фармакотерапии / А.Б. Зборовский, И.Н. Тюренков. — М. : Медицина, 2003. — 544 с.

11. Хацкель С.Б. Аллергия в схемах и таблицах : Справочное руководство / С.Б. Хацкель. — СПб. : Спец. лит., 2000. — 417 с.

12. Астахова А.В. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций лекарств / А. В. Астахова, В.К. Лепахин, Е.В. Брайцева // Экспресс-информация «Безопасность лекарств», 2000. — № 2. — С. 5—16.

13. Randall C. Baselt. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. — California, Foster City; Chemical Toxicology Institute, 2000. — 919 p.

REFERENCES

1.   Astakhova A.V. Lekarstva. Neblagopriyatnye pobochnye reakcii i kontrol’ bezopastnosti lekarstv / A.V. Astakhova, V.K. Lepakhin. — 2-e izd., isprav. i dop. — M. : Eksmo, 2008. — 256 s.

2.   Luzhnikov E.A. Ostrye otravleniya : Rukovodstvo dlya vrachej / E. A. Luzhnikov, L. G. Kostomarova. — M., 2000. — 434 s.

3.   Parijskaya T.V. Ostrye otravleniya u detej / T.V. Parijskaya. — M. : Eksmo, 2010. — 112s.

4.   Enciklopediya lekarstvennoj bezopasnosti / sost. A. Sokolov. — M. : KRON-PRESS, 2000. — 829 s.

5.   Drogovoz S.M. Pobochnoe dejstvie lekarstv: uchebnik-spravochnik / S.M. Drogovoz, A.P. Gudzenko, Ya.A. Butko, V.V. Drogovoz — Kh. — 2012. — 480 s.

6.   Poisoning & Drug Overdose. Fourth Edition / Editied by Kent R. Olson. — Zange Medical Books, Mc Graw-Hill, 2004. — P. 88—93.

7.   Toksikologichekaya khimiya : Uchebnik dlya vuzov / [T.V. Pletneva, E.M. Salomatin, A.V. Syroezhkin i dr.] — M. : GE-OTAR-Media, 2005. — 512 s.

8.   Woodward J.K. Pharmacology and toxicology of nonclassical antihistamines / J K Woodward // Cutis — 1988. — 42(4A). — P. 5—9.

9.   Oslozhneniya farmakoterapii. Neblagopriyatnye pobochnye reakcii lekarstvennykh sredstv. Tom I / [pod. red. D.V. Rejkharta]. — M. : Litterra, 2007. — 256 s.

10. Zborovskij A.B. Oslozhneniya farmakoterapii / A.B. Zborovskij, I.N. Tyurenkov. — M. : Medicina, 2003. — 544 s.

11. Khackel’ S.B. Allergiya v skhemakh i tablicakh: Spravochnoe rukovodstvo / S.B. Khackel’. — SPb. : Spec. lit., 2000. — 417 s.

12. Astakhova A.V. Metody vyyavleniya neblagopriyatnykh pobochnykh reakcij lekarstv / A. V. Astakhova, V.K. Lepakhin, E.V. Brajceva // Ekspress-informaciya «Bezopasnost’ lekarstv», 2000. — № 2. — S. 5—16.

13. Randall C. Baselt. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. — California, Foster City; Chemical Toxicology Institute, 2000. — 919 p.

Надійшла до редакції 9.07.2012 р.

Использование инотропных агентов в лечении систолической сердечной недостаточности

Int J Mol Sci. 2015 Dec; 16 (12): 29060–29068.

Х. В. М. Ниссен, научный редактор

Отделение кардиологии, Медицинский центр Вестчестера, Медицинский колледж Нью-Йорка, Валгалла, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10595, США; [email protected]

Поступило 5 октября 2015 г .; Принято 25 ноября 2015 г.

Авторские права © 2015 авторов; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Чаще всего инотропы используются среди госпитализированных пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, со сниженной фракцией выброса левого желудочка и с признаками дисфункции органов-мишеней на фоне низкого сердечного выброса. Инотропы можно использовать у пациентов с тяжелой систолической сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантации сердца, для поддержания гемодинамической стабильности или в качестве моста к решению. В случаях, когда пациенты не могут быть отлучены от инотропов, эти агенты можно использовать до тех пор, пока не будет запланирована определенная или усиленная поддерживающая терапия, которая может включать коронарную реваскуляризацию или механическую поддержку кровообращения (внутриаортальный баллонный насос, экстракорпоральная мембранная оксигенация, импелла, слева). вспомогательное устройство желудочков, и т. д.). Использование инотропных препаратов связано с риском и побочными эффектами. В этом обзоре будет обсуждаться использование инотропов дигоксина, дофамина, добутамина, норэпинефрина, милринона, левосимендана и омекамтива мекарбила. Некоторым пациентам следует предлагать длительную инотропную терапию. Необходимо провести подробный разговор с пациентом и семьей, включая обсуждение рисков и преимуществ использования инотропов. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, ожидающие трансплантации сердца, являются кандидатами на внутривенную инотропную поддержку до тех пор, пока донорское сердце не станет доступным.Это помогает поддерживать гемодинамическую стабильность и поддерживать уровень жидкости и давление в легких на оптимальном уровне до операции. С другой стороны, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которые не являются кандидатами на расширенные методы лечения сердечной недостаточности, такие как трансплантация и механическая поддержка кровообращения, инотропные агенты могут использоваться для паллиативной терапии. Инотропы могут помочь снизить частоту госпитализаций и улучшить симптомы у таких пациентов.

Ключевые слова: инотропы, дигоксин, дофамин, добутамин, норадреналин, милринон, левосимендан, омекамтив мекарбил

1.Введение

Инотропные агенты используются в течение многих лет для лечения пациентов с острой декомпенсированной систолической сердечной недостаточностью, также известной как сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка (HFrEF). Эти препараты по определению улучшают сократимость миокарда, но также могут влиять на частоту сердечных сокращений и периферическое сосудистое сопротивление. Чаще всего инотропы используются среди госпитализированных пациентов с острой декомпенсированной HFrEF с признаками дисфункции органов-мишеней на фоне низкого сердечного выброса.Благодаря достижениям в современных методах лечения сердечной недостаточности, включая трансплантацию и механическую поддержку кровообращения, их использование становится все более распространенным для других показаний. Инотропы можно использовать у пациентов с тяжелой систолической сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантации сердца, для поддержания гемодинамической стабильности или в качестве моста к решению. В случаях, когда пациенты не могут быть отлучены от инотропов, эти агенты можно использовать до тех пор, пока не будет запланирована определенная или усиленная поддерживающая терапия, которая может включать коронарную реваскуляризацию или механическую поддержку кровообращения (внутриаортальный баллонный насос, экстракорпоральная мембранная оксигенация, импелла, слева). вспомогательное устройство желудочков, и т. д.).

Использование инотропных препаратов связано с риском и побочными эффектами. Поэтому отбор пациентов для краткосрочного и долгосрочного использования этих препаратов важен. В этом обзоре мы обсудим различные инотропные агенты, которые использовались десятилетиями, и некоторые новые лекарства, с акцентом на их механизм действия, показания и доказательства, подтверждающие их использование.

Таблица 1

2.Дигоксин

Дигоксин является одним из положительных инотропных агентов, улучшающих гемодинамику и не оказывающих ухудшающего действия на артериальное давление или частоту сердечных сокращений [9]. Дигоксин играет роль в подавлении нейрогормональной активации, что полезно у пациентов с хронической систолической сердечной недостаточностью и может использоваться для долгосрочной терапии [10]. Дигоксин широко использовался в течение многих лет, пока исследование Digitalis Investigation Group (DIG) не показало, что дигоксин не оказывает никакого влияния на смертность в этой популяции, но помогает снизить частоту госпитализаций с обострением симптомов сердечной недостаточности [11].До сих пор существуют разногласия относительно роли дигоксина в лечении HFrEF, поскольку β-блокаторы не использовались в исследовании DIG. Мониторинг концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов важен, поскольку уровень ≥1,2 нг / мл связан с повышенной смертностью. Этим пациентам рекомендуются уровни от 0,5 до 0,8 нг / мл [12]. Апостериорный анализ подгруппы исследования DIG показал, что женщины с HFrEF, получавшие дигоксин, имели повышенную смертность [12,13,14,15,16]. Однако одно из этих исследований показало, что женщины с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35% и концентрацией дигоксина в сыворотке от 0 до 0%.5 и 1,1 нг / мл, не увеличили смертность и снизили количество госпитализаций по поводу симптомов сердечной недостаточности. В настоящее время использование дигоксина для лечения HFrEF у пациентов с симптомами, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, имеет показание класса IIa в рекомендациях Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации от 2013 г. [17] и показание класса IIb для лечения HFrEF у у пациентов наблюдаются симптомы сердечной недостаточности, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по сердечной недостаточности [18].

Фибрилляция предсердий обычно наблюдается у пациентов с хронической систолической сердечной недостаточностью из-за расширения камеры и функциональной клапанной регургитации. Дигоксин играет важную роль в обеспечении контроля частоты у таких пациентов, поскольку недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем и верапамил, увеличивают смертность у пациентов с HFrEF [19]. β-блокаторы очень эффективны при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий, связанной с HFrEF [20]. Однако их нельзя использовать, если у этих пациентов имеется гипотензия или шок.

Дигоксин — сердечный гликозид с положительными инотропными характеристиками. Он работает путем ингибирования насоса натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы (АТФазы) на клеточном уровне и предотвращает перенос натрия из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Этот процесс, в свою очередь, влияет на активность натрий-кальциевого насоса и повышает внутриклеточный уровень кальция за счет уменьшения его оттока, который отвечает за инотропный эффект препарата. Было показано, что введение дигоксина помогает отказаться от механической поддержки кровообращения и инотропных агентов у пациентов с дисфункцией левого желудочка [21].Исследование рандомизированной оценки дигоксина на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (RADIANCE) показало, что у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией симптомы ухудшались после отмены дигоксина [1].

3. Допамин

Допамин является эндогенным катехоламином, и его эффекты зависят от дозы у пациентов с кардиогенным шоком на фоне тяжелой дисфункции левого желудочка. В низких дозах (<3 мкг / кг / мин) дофамин вызывает расширение сосудов в сосудистой сети тела, включая коронарные и почечные артерии.Роль низких доз дофамина в улучшении функции почек до сих пор недостаточно доказана. Никакого улучшения сывороточного креатинина в группе пациентов в критическом состоянии не наблюдалось [22]. Ни допамин в низких дозах, ни несиритид в низких дозах не улучшили функцию почек или симптомы при применении у пациентов, госпитализированных с острой сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией [23]. Промежуточная доза дофамина (от 3 до 10 мкг / кг / мин) не только оказывает инотропное и хронотропное действие на сердце, но также вызывает нежелательное повышение давления заклинивания легочных капилляров (PCWP).При более высоких скоростях инфузии (от 10 до 20 мкг / кг / мин) доминирует опосредованная альфа-рецепторами вазоконстрикция, увеличивая постнагрузку, что неблагоприятно для лечения пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка.

4. Добутамин

Добутамин — катехоламин со свойствами β-1 и β-2 адренергических агонистов, которые помогают улучшить сократимость миокарда. У пациентов с кардиогенным шоком из-за декомпенсированной сердечной недостаточности добутамин снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке и повышает артериальное давление за счет увеличения сердечного выброса.У некоторых пациентов он может вызывать гипотензию за счет периферической вазодилатации из-за своего воздействия на рецепторы β-2. Несколько исследований показывают улучшение симптомов сердечной недостаточности при применении добутамина в дозах от 5 до 7,5 мкг / кг / мин при непрерывной инфузии. Добутамин связан с повышенной смертностью, поэтому его следует использовать только для стационарного лечения пациентов, поступивших с декомпенсированной систолической сердечной недостаточностью, для улучшения диуреза и симптомов. β-блокаторы, включая карведилол и метопролол, широко используются у пациентов с сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка.Карведилол может маскировать инотропный эффект добутамина в большей степени, чем метопролол [24].

Известно, что добутамин вызывает эозинофильный миокардит и периферическую эозинофилию. Эта реакция гиперчувствительности не редкость у пациентов, ожидающих трансплантации сердца, пока они принимают добутамин [25]. Небольшое исследование рандомизировало пациентов с терминальной сердечной недостаточностью, которым вводили прерывистую низкую дозу добутамина в дозе 2,5 мкг / кг / мин в течение 48 часов в неделю в течение 6 месяцев или для оптимального медицинского лечения.Не было замечено значительных различий в смертности или улучшении симптомов, но количество госпитализаций по всем причинам в связи с обострениями сердечной недостаточности было меньше в группе добутамина [26]. В прошлом настой добутамина применяли в течение более длительных периодов времени, в том числе в качестве домашнего инотропного агента. Однако в недавнем метаанализе было показано, что добутамин связан с более высокой внутрибольничной смертностью и частотой повторных госпитализаций по поводу обострения сердечной недостаточности по сравнению с терапией несиритидом [2]. Более высокие дозы добутамина не рекомендуются пациентам с недавней ишемией миокарда, поскольку они могут увеличить потребность миокарда в кислороде и вызвать тахикардию.Добутамин также может быть проаритмическим. Период полувыведения добутамина составляет несколько минут, что является преимуществом по сравнению с другими инотропными агентами.

5. Норэпинефрин

Норэпинефрин — это эндогенный катехоламин, который синтезируется в организме и обладает адренергическими свойствами. Он обладает свойствами агонистов как α, так и β. Следовательно, он может увеличивать хронотропный и инотропный ответ сердца наряду с периферической вазоконстрикцией. Широко применяется при септическом шоке.Благодаря своим бета-агонистическим свойствам норадреналин может вызывать тахикардию, что, в свою очередь, может быть вредным для пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, поскольку может увеличить потребность миокарда в кислороде. Риск сердечной аритмии также высок при приеме норадреналина. Подобно другим вазопрессорам, норэпинефрин следует вводить через центральный венозный катетер, поскольку при введении через периферический внутривенный канал может возникнуть некроз кожи и шелушение.

Применение норэпинефрина у пациентов с шоком сравнивали с дофамином [3].Никакого улучшения показателей смертности не наблюдалось в обеих группах. При приеме дофамина наблюдалось больше побочных эффектов, таких как сердечная аритмия. Субанализ пациентов с кардиогенным шоком показал, что норадреналин дает больше преимуществ в плане выживаемости по сравнению с дофамином [3]. Норэпинефрин обычно вводится в дозе от 0,2 до 1 мкг / кг / мин и предпочтительнее адреналина при кардиогенном шоке, поскольку адреналин может способствовать тромбозу коронарных сосудов. Пациенты с кардиогенным шоком также иногда находятся в состоянии расширения сосудов, что вызывает гипотензию.В таких условиях следует применять норэпинефрин. Пациенты, которым недавно была имплантирована механическая поддержка кровообращения при терминальной стадии сердечной недостаточности, также могут получить пользу от такого вазоактивного агента, когда у них есть компонент сосудорасширяющего шока после имплантации [27].

6. Милринон

Милринон — широко используемый положительный инотропный агент у пациентов с терминальной сердечной недостаточностью и кардиогенным шоком [28]. Он используется уже почти два десятилетия. Милринон не только обладает инотропными свойствами, но и вызывает расширение периферических сосудов [29].Милринон также снижает давление наполнения левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Милринон представляет собой бипиридин и ингибирует внутриклеточный фермент фосфодиэстеразу-3, предотвращая, таким образом, деградацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке. Повышенный уровень цАМФ увеличивает активацию протеинкиназы А, что, в свою очередь, приводит к большему притоку кальция в клетку. Увеличение внутриклеточного кальция стимулирует сократимость миокарда. Положительное инотропное действие милринона не зависит от стимуляции β-рецепторов в клетках миокарда, что отличает его от добутамина и дофамина.Этот механизм действия делает использование милринона предпочтительным у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которые принимают β-адреноблокаторы в рамках оптимальной медицинской терапии. Милринон может помочь снизить давление в легочной артерии за счет расширения сосудов легких с помощью цАМФ, что может улучшить функцию правого желудочка. Влияние милринона на легочную гипертензию и правожелудочковую недостаточность все еще изучается.

Милринон — это препарат для внутривенного введения, который выводится через почки и имеет более длительный период полувыведения, составляющий несколько часов [30].Его следует избегать пациентам с почечной недостаточностью. Милринон может вызывать сердечную аритмию и гипотонию. Эти побочные эффекты могут сохраняться в течение нескольких часов даже после отключения его инфузии. Первоначальные исследования милринона показали снижение частоты повторных госпитализаций и улучшение симптомов сердечной недостаточности [31].

Результаты проспективного исследования внутривенного милринона при обострениях хронической сердечной недостаточности (OPTIME-CHF) было рандомизированным контролируемым исследованием, посвященным клиническим исходам, когда внутривенный милринон был добавлен к стандартной лекарственной терапии у пациентов, госпитализированных с острым обострением сердечной недостаточности [4 ].В общей сложности 951 пациент со средней ФВ ЛЖ 23% был случайным образом распределен либо на внутривенное введение милринона, либо на плацебо в течение 48 часов с последующим наблюдением в течение 60 дней. Милринон был связан со значительной устойчивой гипотонией и предсердными аритмиями по сравнению с плацебо. Не было обнаружено различий в госпитальной смертности, 60-дневной смертности или повторной госпитализации [4]. Апостериорный анализ пациентов, рандомизированных в исследование OPTIME-CHF, показал, что внутривенное введение милринона (0,5 мкг / кг / мин без нагрузочной дозы) было связано с более высокой смертностью и частотой повторных госпитализаций у пациентов с ишемической кардиомиопатией [32].Нейтральный положительный эффект наблюдался у пациентов с неишемической кардиомиопатией как этиологией декомпенсированной сердечной недостаточности [32]. Национальный регистр острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ADHERE) также показал значительно более высокую внутрибольничную смертность у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью при лечении милриноном или добутамином по сравнению с внутривенным введением нитроглицерина или несиритида [33]. В исследовании Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation (PROMISE) 1088 пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка были рандомизированы на пероральный прием милринона или плацебо, чтобы определить влияние милринона на смертность таких пациентов, у которых симптомы продолжаются при оптимальном лечении. терапия [34].Все пациенты имели симптомы функционального класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение как минимум трех месяцев. Шестимесячное наблюдение показало значительно более высокую смертность и более частые госпитализации в группе милринона [34]. Метаанализ 21 рандомизированного исследования также показал, что ингибиторы фосфодиэстеразы связаны со значительно более высокой смертностью и сердечными аритмиями по сравнению с плацебо [35].

Учитывая опасения по поводу сердечных аритмий и более высокой смертности при приеме милринона и добутамина, эти инотропные агенты следует использовать в отобранных группах пациентов.Их можно рассматривать у пациентов с кардиогенным шоком и декомпенсированной сердечной недостаточностью, которые не могут получать адекватный диурез из-за ухудшения функции органов-мишеней [36]. Инотропная терапия милриноном или добутамином может использоваться у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в качестве моста к выздоровлению из острого гемодинамически нарушенного состояния, а также у пациентов на поздней стадии сердечной недостаточности, ожидающих расширенных методов лечения сердечной недостаточности, таких как механическая поддержка кровообращения и трансплантация сердца. Милринон или добутамин также можно использовать у пациентов с сердечной недостаточностью стадии D, которые не являются кандидатами на расширенные методы лечения сердечной недостаточности, в качестве паллиативной терапии в дополнение к максимально переносимой оптимальной медикаментозной терапии для улучшения симптомов.

7. Левосимендан

Левосимендан представляет собой агент, повышающий чувствительность к кальцию, который может оказывать свое инотропное действие за счет повышения чувствительности кардиомиоцитов к внутриклеточному кальцию. Левосимендан увеличивает чувствительность кардиомиоцитов к внутриклеточному кальцию за счет связывания с тропонином C. Достижение инотропного эффекта без повышения уровня внутриклеточного кальция может предотвратить повышенный риск сердечной аритмии с этим агентом. Левосимендан также обладает сосудорасширяющими свойствами, открывая чувствительные к аденозинтрифосфату (АТФ) калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, вызывая их расслабление.Этот механизм снижает преднагрузку и постнагрузку, что полезно при лечении пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. Он также может иметь некоторую активность ингибитора фосфодиэстеразы (PDE). Левосимендан широко используется в Европе, но не одобрен для этого использования в США.

Было показано, что кратковременное применение левосимендана вызывает быстрое дозозависимое улучшение гемодинамики и симптомов у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью [37,38]. В исследовании Levosimendan Infusion по сравнению с добутамином (LIDO) внутривенное введение левосимендана сравнивалось с добутамином у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью с низким выбросом [39].Улучшение гемодинамики (увеличение сердечного выброса и снижение PCWP) было связано с более низкой смертностью через один и шесть месяцев после приема левосимендана по сравнению с добутамином [39]. Аналогичным образом, в рандомизированном исследовании безопасности и эффективности левосимендана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью после исследования острого инфаркта миокарда (RUSSLAN) левосимендан не вызывал гипотонию или клинически значимую ишемию [40]. Левосимендан также снижает риск обострения сердечной недостаточности и смерти [40].В исследовании «Выживаемость пациентов с острой сердечной недостаточностью, нуждающихся в внутривенной инотропной поддержке» (SURVIVE) левосимендан не смог значительно снизить общую смертность через 180 дней и не повлиял на какие-либо вторичные клинические исходы по сравнению с добутамином [5]. Исследование рандомизированной многоцентровой оценки эффективности левосимендана при внутривенном введении (REVIVE-II) показало, что левосимендан был связан с большим количеством побочных эффектов, таких как гипотензия и сердечные аритмии, при одновременном улучшении симптомов у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью [6].В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению пациентов с острой сердечной недостаточностью рекомендуется, чтобы внутривенное введение левосимендана могло изменить состояние гипоперфузии, вызванной β-адреноблокаторами [18]. Хотя эти исследования доступны, безопасность и клиническая эффективность левосимендана у этих пациентов не установлены.

8. Omecamtiv Mecarbil

Из-за множества рисков, связанных с текущими инотропами, используемыми в клинической практике, в последние несколько лет было предпринято много усилий по разработке безопасных и эффективных инотропов.Современные инотропные агенты увеличивают цАМФ, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция (). Высокий уровень кальция в сердечных миоцитах связан со многими рисками, а его гомеостаз требует большего использования энергии через аденозинтрифосфат (АТФ). Это увеличивает потребность миокарда в кислороде, что не приносит пользы пациентам, получающим лечение от сердечной недостаточности. Омекамтив мекарбил — один из новейших агентов, который действует как кардиоспецифический активатор миозина [41]. Омекамтив мекарбил обладает инотропными свойствами, что приводит к улучшению систолической функции сердца без увеличения потребности в энергии.Этот препарат изучался у пациентов с сердечной недостаточностью [41].

Сердечные миоциты сокращаются за счет взаимодействия между миофиламентами актином и миозином. Химическая энергия, полученная в результате образования поперечных мостиков между миофиламентами, возникает в результате распада АТФ. Омекамтив мекарбил активирует миокардиальную АТФазу, тем самым вызывая эффективное взаимодействие между миофиламентами. Это увеличивает сократительную силу, тем самым улучшая ударный объем. В исследовании II фазы изучалось применение омекамтива мекарбила у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка.Увеличение фракции выброса левого желудочка и ударного объема наблюдалось при уменьшении конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка [7]. В другом перекрестном исследовании омекамтив мекарбил вызывал улучшение ударного объема и выброса левого желудочка [8].

9. Отбор пациентов для приема домашних инотропов

Некоторым пациентам следует предлагать длительную инотропную терапию (милринон или добутамин). Необходимо провести подробный разговор с пациентом и семьей, включая обсуждение рисков и преимуществ использования инотропов.С инотропами в домашних условиях можно справиться с помощью программы домашней инфузии и посещения медсестры. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, ожидающие трансплантации сердца, являются кандидатами на внутривенную инотропную поддержку до тех пор, пока не станет доступным донорское сердце [42]. Это помогает поддерживать гемодинамическую стабильность и поддерживать уровень жидкости и давление в легких на оптимальном уровне до операции. С другой стороны, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которые не являются кандидатами на расширенные методы лечения сердечной недостаточности, такие как трансплантация и механическая поддержка кровообращения, инотропные агенты могут использоваться для паллиативной терапии () [43].В такой ситуации пациент и его семья должны быть проинформированы о рисках и преимуществах этой терапии. Инотропы могут помочь снизить частоту госпитализаций и улучшить симптомы у таких пациентов.

Подход к применению инотропных средств у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсированной систолической сердечной недостаточностью. HFrEF = сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса; ACE-I = ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; CHF = застойная сердечная недостаточность; AMS = измененное психическое состояние; IV = внутривенно; OHT = ортотропная пересадка сердца; LVAD = вспомогательное устройство левого желудочка; LFT = тесты функции печени.

Вклад авторов

Сохаиб Тарик и Уилберт С. Ароноу внесли равный вклад в подготовку рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Пакер М., Георгиаде М., Янг Дж. Б., Костантини П. Дж., Адамс К. Ф., Коди Р. Дж., Смит Л. К., ван Вурхиз Л., Горли Л. А., Джолли М.К. Отмена дигоксина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: исследование RADIANCE.N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1–7. DOI: 10.1056 / NEJM1993070132

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ван X.C., Zhu D.M., Shan Y.X. Терапия добутамином связана с худшими клиническими исходами по сравнению с терапией несиритидом при острой декомпенсированной сердечной недостаточности: систематический обзор и метаанализ. Являюсь. J. Cardiovasc. Наркотики. 2015; 15: 429–437. DOI: 10.1007 / s40256-015-0134-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Де Бакер Д., Бистон П., Девриендт Дж., Мадл К., Чохрад Д., Альдекоа К., Брассер А., Дефранс П., Готтиньи П., Винсент Дж. Л. и др. Сравнение дофамина и норадреналина при лечении шока. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 779–789. DOI: 10.1056 / NEJMoa0

8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF, Jr., Benza R., Bourge R., Colucci WS, Massie BM, O’Connor CM, Pina I., Quigg R. Кратковременное внутривенное введение милринона при обострении хронической сердечной недостаточности : Рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2002; 287: 1541–1547. DOI: 10.1001 / jama.287.12.1541. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Мебазаа А., Ниеминен М.С., Пакер М., Коэн-Солал А., Клебер Ф.X., Покок С.Дж., Таккар Р., Падли Р.Дж., Пыдер П., Кивикко М. и др. Левосимендан в сравнении с добутамином у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью: рандомизированное исследование SURVIVE. ДЖАМА. 2007; 297: 1883–1891. DOI: 10.1001 / jama.297.17.1883. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Packer M., Colucci W., Fisher L., Massie B.M., Teerlink J.R., Young J., Padley R.J., Thakkar R., Delgado-Herrera L., Salon J., et al. Влияние левосимендана на краткосрочное клиническое течение пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. Варенье. Coll. Кардиол. Сердечная недостаточность. 2013; 1: 103–111. DOI: 10.1016 / j.jchf.2012.12.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Клеланд Дж. Г., Тирлинк Дж. Р., Сеньор Р., Нифонтов Е. М., Мак Мюррей Дж. Дж., Лэнг К. С., Цырлин В. А., Гринберг Б. Х., Мэйет Дж., Фрэнсис Д. П. и др. Эффекты сердечного активатора миозина омекамтив мекарбил на сердечную функцию при систолической сердечной недостаточности: двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2 с ранжированием доз.Ланцет. 2011; 378: 676–683. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61126-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Тирлинк Дж. Р., Кларк К. П., Сайкали К. Г., Ли Дж. Х., Чен М. М., Эскандон Р. Д., Эллиотт Л., Би Р., Хабибзаде М. Р., Голдман Дж. Х. и др. Дозозависимое увеличение систолической функции сердца с помощью селективного активатора сердечного миозина омекамтив мекарбил: первое исследование с участием человека. Ланцет. 2011; 378: 667–675. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61219-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Георгиаде М., Сент-Клер Дж., Сент-Клер К., Беллер Г.А. Гемодинамические эффекты внутривенного дигоксина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, первоначально получавших диуретики и вазодилататоры. Варенье. Coll. Кардиол. 1987; 9: 849–857. DOI: 10.1016 / S0735-1097 (87) 80241-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Георгиаде М., Браунвальд Э. Пересмотр роли дигоксина в лечении синдромов острой сердечной недостаточности. ДЖАМА. 2009; 302: 2146–2147. DOI: 10.1001 / jama.2009.1657. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Исследовательская группа Digitalis Влияние дигоксина на смертность и заболеваемость у пациентов с сердечной недостаточностью.N. Engl. J. Med. 1997; 336: 525–533. [PubMed] [Google Scholar] 12. Rathore S.S., Curtis J.P., Wang Y., Bristow M.R., Krumholz H.M. Связь концентрации дигоксина в сыворотке крови и исходов у пациентов с сердечной недостаточностью. ДЖАМА. 2003. 289: 871–878. DOI: 10.1001 / jama.289.7.871. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Rathore S.S., Wang Y., Krumholz H.M. Половые различия в эффекте дигоксина при лечении сердечной недостаточности. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1403–1411. DOI: 10.1056 / NEJMoa021266. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Адамс К.Ф. младший, Паттерсон Дж. Х., Гаттис В. А., О’Коннор К. М., Ли С. Р., Шварц Т. А., Георгиад М. Взаимосвязь концентрации дигоксина в сыворотке крови со смертностью и заболеваемостью у женщин в исследовании группы исследования дигиталиса: ретроспективный анализ. Варенье. Coll. Кардиол. 2005; 46: 497–504. DOI: 10.1016 / j.jacc.2005.02.091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ахмед А., Ароноу В.С., Флег Дж. Л. Предикторы смертности и госпитализации у женщин с сердечной недостаточностью в исследовании Digitalis Investigation Group.Являюсь. J. Ther. 2006. 13: 325–331. DOI: 10.1097 / 00045391-200607000-00009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Ахмед А., Абан И. Б., Уивер М. Т., Ароноу В. С., Флег Дж. Л. Концентрация дигоксина в сыворотке и исходы у женщин с сердечной недостаточностью: двунаправленный эффект и возможное изменение эффекта фракцией выброса. Евро. J. Сердечная недостаточность. 2006. 8: 409–419. DOI: 10.1016 / j.ejheart.2005.10.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Янси К.В., Джессап М., Бозкурт Б., Батлер Дж., Кейси Д.Э. младший, Дразнер М.Х., Фонаров Г.С., Герачи С.А., Хорвич Т., Януцци Дж. Л. и др. Руководство ACCF / AHA по лечению сердечной недостаточности, 2013 г.: отчет Фонда Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Варенье. Coll. Кардиол. 2013; 62: E147 – E239. DOI: 10.1016 / j.jacc.2013.05.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. МакМюррей Дж. Дж., Адамопулос С., Анкер С. Д., Ауриккио А., Бём М., Дикштейн К., Фальк В., Филиппатос Г., Fonseca C., Gomez-Sanchez M.A. и др. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 г .: Целевая группа по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 г. Европейского общества кардиологов. Разработано в сотрудничестве с Ассоциацией сердечной недостаточности (HFA) ESC. Евро. J. Сердечная недостаточность. 2012; 14: 803–869. [PubMed] [Google Scholar] 19. Goldstein R.E., Boccuzzi S.J., Cruess D., Nattel S. Дилтиазем увеличивает застойную сердечную недостаточность с поздним началом у постинфарктных пациентов с ранним снижением фракции выброса.Тираж. 1991; 83: 52–60. DOI: 10.1161 / 01.CIR.83.1.52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Aronow W.S. Лечение фибрилляции предсердий у пожилых людей. Minerva Med. 2009; 100: 3–24. DOI: 10.1007 / s12170-012-0263-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Накви С., Ахмед И., Сиддики Р., Хуссейн С.А.Дигоксин как средство спасения у внутриаортальных баллонных насосов и пациентов с инотропной зависимостью. J. Ayub. Med. Coll. Абботтабад. 2010; 22: 8–12. [PubMed] [Google Scholar] 22. Белломо Р., Чепмен М., Финфер С., Хиклинг К., Myburgh J. Низкие дозы дофамина у пациентов с ранней почечной дисфункцией: плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Группа клинических испытаний Австралийского и Новозеландского общества интенсивной терапии (ANZICS). Ланцет. 2000; 356: 2139–2143. [PubMed] [Google Scholar] 23. Чен Х.Х., Анстром К.Дж., Живертц М.М., Стивенсон Л.В., Семигран М.Дж., Голдсмит С.Р., Барт Б.А., Булл Д.А., Стехлик Дж., Левинтер М.М. и др. Низкие дозы допамина или низкие дозы несиритида при острой сердечной недостаточности с нарушением функции почек: рандомизированное исследование острой сердечной недостаточности ROSE.ДЖАМА. 2013; 310: 2533–2543. DOI: 10.1001 / jama.2013.282190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Метра М., Нодари С., Д’Алоиа А., Мунеретто К., Робертсон А.Д., Бристоу М.Р., Дей Кас Л. Терапия β-блокаторами влияет на гемодинамический ответ на инотропные агенты у пациентов с сердечной недостаточностью: рандомизированное сравнение добутамина и эноксимон до и после хронического лечения метопрололом или карведилолом. Варенье. Coll. Кардиол. 2002; 40: 1248–1258. DOI: 10.1016 / S0735-1097 (02) 02134-4.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Takkenberg J.J., Czer L.S., Fishbein M.C., Luthringer D.J., Quartel A.W., Mirocha J. Эозинофильный миокардит у пациентов, ожидающих трансплантации сердца. Крит. Care Med. 2004. 32: 714–721. DOI: 10.1097 / 01.CCM.0000114818.58877.06. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Олива Ф., Латини Р., Полити А., Сташевский Л., Маггиони А. П., Николис Э., Маури Ф. Периодическая 6-месячная инфузия низких доз добутамина при тяжелой сердечной недостаточности: многоцентровое исследование DICE. Являюсь. Харт Дж.1999. 138: 247–253. DOI: 10.1016 / S0002-8703 (99) 70108-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Джолли С., Ньютон Г., Хорлик Э., Зейделин П. Х., Росс Х. Дж., Хусейн М., Дзавик В. Влияние вазопрессина на гемодинамику у пациентов с рефрактерным кардиогенным шоком, осложняющим острый инфаркт миокарда. Являюсь. J. Cardiol. 2005; 96: 1617–1620. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2005.07.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Овергаард С.Б., Дзавик В. Инотропы и вазопрессоры: Обзор физиологии и клинического применения при сердечно-сосудистых заболеваниях.Тираж. 2008. 118: 1047–1056. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.728840. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Колуччи В.С., Райт Р.Ф., Яски Б.Э., Файфер М.А., Браунвальд Э. Милринон и добутамин при тяжелой сердечной недостаточности: различные гемодинамические эффекты и индивидуальная реакция пациента. Тираж. 1986; 73: III175 – III183. [PubMed] [Google Scholar] 30. Кокс З. Л., Калькутт М. В., Моррисон Т. Б., Акерс В. С., Дэвис М. Б., Ленихан Д. Дж. Повышение концентрации милринона в плазме крови при сердечной недостаточности D стадии, связанной с нарушением функции почек.J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2013; 18: 433–438. DOI: 10.1177 / 1074248413489773. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Мариус-Нуньес А.Л., Хини Л., Фернандес Р.Н., Кларк В.А., Ранганини А., Силбер Э., Денес П. Прерывистая инотропная терапия в амбулаторных условиях: экономически эффективный терапевтический метод у пациентов с рефрактерной сердечной недостаточностью. Являюсь. Харт Дж. 1996; 132: 805–808. DOI: 10.1016 / S0002-8703 (96)