Коагулопатия что такое: Коагулопатия — это… Что такое Коагулопатия?

Содержание

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ V: КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ | Яковлева

Введение

Фактор свертывания крови V (FV) — проакцелерин — известен как лабильный фактор, обладающий прокоагулянтными и антикоагулянтными свойствами. FV является кофактором протромбиназного комплекса, который катализирует превращение протромбина в тромбин. Антикоагулянтные свойства FV обусловлены его участием в инактивации фактора свертывания крови VIII (FVIII) в комплексе с активированным протеином С (activated protein C — APC) и протеином S (protein S — PS) [1]. FV синтезируется в печени в виде пептида, состоящего из 2196 аминокислотных остатков. В плазме циркулирует около 80 % FV, 20 % обнаруживается в α-гранулах тромбоцитов, где он связан с белком-мультимерином. Содержание FV в α-гранулах, возможно, обусловлено синтезом FV мегакариоцитами и/или эндоцитозом из плазмы [1-4]. FV циркулирует в плазме в виде одноцепочечной молекулы массой 330 кDа, период полужизни составляет 12-30 часов [1, 5]. Структурная организация FV сходна с таковой FVIII. В ней выделяют три А-домена, два гомологичных С-домена и один большой центральный В-домен (А1-А2-В-А3-С1-С2). Активируется FV под действием тромбина и, в меньшей степени, — активированного фактора свертывания крови X (FХа). Тромбин активирует FV, расщепляя его по остаткам Arg в положениях 709, 1018 и 1545. Это расщепление освобождает В-домен, и образуется димерная молекула, состоящая из тяжелой цепи массой 105 кDa (А1- А2) и легкой цепи 71-74 кDa (А3-С1-С2), которые взаимодействуют посредством ионов Са2+ и гидрофобных связей (рис. 1) [6].

 

Рисунок 1. Cтруктура FV (А) и FVa (Б) [6]

Figure 1. Structure of FV (А) и FVa (Б)[6]

 

Активированный FV (FVa) является кофактором протромбиназного комплекса — мультикомпонентного энзимного комплекса, включающего наряду с FVa, FXa, ионы Са2+ и фосфолипиды. Тяжелая цепь FVa обеспечивает контакт с FXa и протромбином, С-домены легкой цепи — взаимодействие с фосфолипидной поверхностью, а А3-домен легкой цепи связывает FXa и фосфолипиды. FVa повышает концентрацию FXa на мембранной поверхности тромбоцитов, активируя рецептор FXa и аллостерически изменяя активные центры FXa, что способствует расщеплению протромбина. Таким образом, FVa выполняет роль кофактора для FXa, многократно увеличивая его способность к активации тромбина (рис. 2) [1, 7, 8].

 

Рисунок 2. Протромбиназный комплекс [8]

Figure 2. Prothrombinase complex [8]

 

Инактивация FVa осуществляется АРС при его расщеплении по остаткам Arg в положениях 506, 306, 679 тяжелой цепи. Гидролиз по остаткам Arg 306 и Arg 506 полностью инактивирует FV. Гидролиз только по остатку Arg 506 приводит к образованию FV-антикоагулянта (FVac). Тримолекулярный комплекс: АРС, Р8, и FVac элиминирует активность FVIIIa в теназном комплексе посредством его расщепления по остаткам Arg 336, Arg 562, Arg 734 [1, 2, 9]. Способностью инактивировать FVa обладает и α-тромбин, что было показано в исследованиях in vitro и in vivo. Он расщепляет FVa в положении Arg 643, в результате аффинность между легкой и тяжелой цепями значительно снижается [8]. Также эксперименты in vitro демонстрируют способность плазмина инактивировать бычий FVa [10].

Наследственный дефицит FV относится к редким коагулопатиям, распространенность заболевания составляет 1 : 1 000 000 населения. Однако в регионах, где распространены близкородственные браки, частота заболевания возрастает до 1:70 000 населения [11]. Редкие наследственные коагулопатии составляют около 10 % всех наследственных дефицитов факторов свертывания крови. Эпидемиология редких коагулопатий представлена в таблице 1 [12, 13].

 

Таблица 1. Сравнительная частота наследственного дефицита FV в группе редких наследственных коагулопатий в ряде стран ( %) [12, 13]

Table 1. Comparing the frequency of congenital factor V deficiency with other rare congenital bleeding disorders in some countries ( %j [12, 13]

Страна

Country

Дефициты факторов свертывания крови; % больных в группе редких наследственных коагулопатий

Blood clotting factor deficiencies, % of patients in the group of rare congenital bleeding disorders

II

V

V+VIII

VII

X

XI

XIII

Италия

Italy

8

5

10

9

25

8

24

11

Иран

Iran

11

2

7

11

39

10

7

13

Индия

India

13

3

8

6

15

16

9

30

Наследственный дефицит FV был описан норвежским врачом Paul A. Owren во время Второй мировой войны у 29-летней женщины, страдавшей спонтанными экхимозами, профузными носовыми кровотечениями, посттравматическими кровотечениями, меноррагиями и потерей зрения. Изначально это состояние он назвал парагемофилией, определив отсутствие в крови ранее неизвестного прокоагулянта. Впервые эти данные были опубликованы в Норвегии в 1944 г., а после окончания Второй мировой войны — в журнале Lancet в 1947 г. [14]. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный путь наследования. В литературе описано более 200 случаев наследственного дефицита FV.

Молекулярные основы заболевания. Полная генетическая структура FV была описана в 1992 г. L.D. Cripe и соавт. [15]. Ген, кодирующий синтез FV, локализуется на хромосоме 1 в локусе 1q24, состоит из 25 экзонов и имеет протяженность 74кb [15, 16]. При дефиците FV идентифицировано более 150 различных мутаций и свыше 700 полиморфизмов, которые не ассоциируются с клиническими проявлениями [1,17]. Среди выявленных мутаций преобладают точечные миссенс- и нонсенс-мутации (65 %), микроделеции (16 %) и мутации сплайсинга (11 %). По данным, приведенным в обзоре R. Asselta и F. Peyvandi [3], из 48 мутаций, вызывающих тяжелую форму заболевания, 21 (44 %) представляли собой микроделеции или микроинсерции, 14 (29 %) — миссенс-мутации, 7 (15 %) — дефекты сплайсинга и 6 (12 %) — нонсенсмутации. Однако вопрос о корреляции между различными мутациями и клиническими проявлениями заболевания остается открытым.

Клинические проявления. Спектр клинических проявлений дефицита FV разнообразен и по источнику кровотечения, и по его интенсивности. Превалирующими являются носовые, десневые, посттравматические, постоперационные кровотечения, гематомы, экхимозы. Гемартрозы — нечастое клиническое проявление дефицита FV, в отличие от наследственного дефицита FVIII. Ж.изнеугрожающими состояниями при дефиците FV являются желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС).

Согласно Американскому регистру редких наследственных коагулопатий [18], спектр клинических проявлений следующий: 44 % всех эпизодов кровоизлияний — кожный геморрагический синдром, носовые кровотечения и кровоточивость десен, 23 % — кровоизлияния в суставы и мышцы, 19 % — мочеполовые кровотечения, 6 % — ЖКК, 8 % — кровоизлияния в ЦНС. Среди 35 больных иранцев 57 % из них страдали носовыми и десневыми кровотечениями, 50 % женщин имели меноррагии, 29 % имели постоперационные и/или послеродовые кровотечения, 29 % — мышечные гематомы, 26 % — гемартрозы, 6 % — ЖКК; 6 % — кровоизлияния в ЦНС [19].

Корейскими авторами был проведен анализ клинических данных 10 больных. Один из них не имел клинических симптомов заболевания, у 40 % больных отмечены носовые, десневые, постоперационные кровотечения, меноррагии; внутрибрюшное кровотечение констатировано у 2 (20 %) больных, кровоизлияние в ЦНС — у 1 (10 %), ретроперитонеальная гематома — у 1 (10 %) больного и гемартроз также у 1 (10 %) больного. ЖКК, гематурии не зарегистрированы [20]. Индийскими авторами [21] описано 26 больных с наследственным дефицитом FV, из которых 19 (73 %) страдали спонтанным возникновением экхимозов, 5 (19 %) — мышечных гематом, 14 (53 %) — носовых кровотечений, 15 (58 %) — десневых кровотечений. ЖКК имели 10 (38 %) больных, кровотечения из мочеполового тракта — 6 (23 %), кровоизлияния в ЦНС — 6 (23 %) больных. Послеоперационные кровотечения констатированы у 9 (35 %) больных. Подавляющее большинство больных (92 %) отмечали длительные кровотечения после порезов. Все женщины (12 из группы 26 больных) предъявляли жалобы на меноррагии.

Лабораторная диагностика. Характерными лабораторными признаками наследственного дефицита FV являются снижение протромбина по Квику или сочетанные изменения: снижение протромбина по Квику и удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Диагноз достоверен в случае изолированного снижения активности FV менее 70 % и при отсутствии ингибитора к FV. В зависимости от активности FV в плазме выделяют тяжелую форму дефицита FV (FV менее 1 %), среднюю (FV 1-5 %), легкую (FV более 5 %) [1, 20, 22]. Некоторые авторы диагностируют легкую форму заболевания при активности FV более 10 % [11]. Легкие формы дефицита FV могут сопровождаться изменениями только протромбина по Квику, АЧТВ при этом остается в пределах нормальных значений. В Американском регистре редких наследственных коагулопатий используется классификация гомозиготной и гетерозиготной формы заболевания с пороговым значением FV 20 % [18].

Лечение. Гемостатическая терапия больным с наследственным дефицитом FV назначается с целью лечения геморрагического синдрома (спонтанного или вследствие травмы), периоперационной подготовки, ведения беременности и родоразрешения, регуляции менструальных кровопотерь. Заместительной специфической терапии в настоящее время не существует. Гемостатическая терапия может осуществляться несколькими препаратами. Свежезамороженная плазма (СЗП) является доступным средством, содержащим FV. Дозировка варьирует в пределах 5—20 мл/кг массы тела больного, интервал введения — каждые 12—24 ч в зависимости от интенсивности геморрагического синдрома и индивидуального ответа. Недостатками использования СЗП являются возможности перегрузки объемом, риски инфицирования, появления ингибитора к FV, развития аллергической реакции.

Использование рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (эптаког альфа активированного) является применением по неутвержденным показаниям (off-label), и подбор дозы препарата представляет собой определенную трудность. Преимущества использования эптаког альфа (активированного) — это отсутствие риска инфицирования и перегрузки объемом.

Ингибиторы фибринолиза могут быть использованы как в виде пероральной формы, так и внутривенно и позволяют больным проводить гемостатическую терапию в домашних условиях при малоинтенсивном геморрагическом синдроме (при носовых, десневых кровотечениях, меноррагиях). Меноррагии являются основной проблемой у женщин с дефицитом FV и требуют совместного наблюдения с гинекологом. Неэффективность терапии ингибиторами фибринолиза является поводом для решения вопроса о назначении гормональных препаратов.

Описаны случаи эффективного использования концентрата тромбоцитов у больных с дефицитом FV и тяжелыми кровотечениями, которые не отвечали на трансфузии СЗП. Эффективность трансфузий концентрата тромбоцитов и неэффективность СЗП объясняли наличием ингибитора к FV, поскольку содержащийся в тромбоцитах FV не успевал нейтрализоваться ингибитором при высвобождении из активированных тромбоцитов и потреблялся на образование протромбиназного комплекса [1, 3].

Цель настоящей работы — описание клинических проявлений и выбора тактики лечения у больных с наследственным дефицитом FV.

Клинические наблюдения

В отделе коагулопатий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России наблюдаются 170 больных редкими наследственными коагулопатиями. Распределение больных наследственными коагулопатиями по нозологиям представлено в таблице 2. С диагнозом «наследственный дефицит FV» состоят под наблюдением 8 больных (5 женщин, 3 мужчин).

 

Таблица 2. Распределение больных редкими наследственными коагулопатиями, состоящих на учете в отделе коагулопатий НМИЦ гематологии

Table 2. Distribution of patients with rare inherited bleeding disorders in the Department of coagulopathy disorders of the National Research Center for hematology

Дефицит фактора свертывания крови

Blood clotting factor deficiency

Число больных, n ( %)

Number of patients, n ( %)

I

29 (17)

II

1 (0,5)

V

8 (5)

V+VIII

4 (2)

VII

82 (48)

X

4 (2)

XI

25 (15)

XIII

10 (6)

Комбинированные дефициты

Combined coagulation factor deficiencies

7 (4)

Клиническое наблюдение 1

Больной Л., 30 лет, впервые обратился в НМИЦ гематологии в 2012 г., когда был доставлен бригадой «скорой медицинской помощи» и госпитализирован в связи с коагулопатией неясного генеза и спонтанной напряженной гематомой левого предплечья. Тяжесть состояния была обусловлена обширной наряженной гематомой в области левого предплечья, локализовавшейся на наружной и внутренней поверхностях предплечья от лучезапястного до локтевого суставов. В связи с многократным удлинением АЧТВ и снижением протромбина по Квику были исключены наиболее распространенные наследственные коагулопатии — гемофилия, болезнь Виллебранда и начата гемостатическая терапия СЗП.

Анамнез заболевания. Больной — уроженец Республики Мордовия. Родственный брак родителей отрицает. Семейный анамнез по кровоточивости был не отягощен. В возрасте 1 года получил травму губы, отмечалось выраженное кровотечение, был госпитализирован, с гемостатической целью проводилась электрокоагуляция. В 1993 г., в возрасте 7 лет, был направлен в Измайловскую детскую клиническую городскую больницу (г. Москва), где был установлен диагноз «Болезнь Виллебранда». В клинической картине заболевания отмечал гематомы, экхимозы, дискомфорт в голеностопных суставах. В 1995 г. лечился в реанимационном отделении в связи с ЖКК. В 2008 г. впервые выявлены антитела к вирусу гепатита С. Трансфузионный анамнез: с 1992 г. осуществлялись трансфузии СЗП, криопреципитата, эритроцитной массы по требованию.

При обследовании в НМИЦ гематологии в коагуло- грамме выявлено: АЧТВ 71 с, фибриноген 3,0 г/л, протромбин по Квику 48 %, FV 5 %, FII 98 %, FVII 90 %; FVIII 84 %, FIX 78 %, FX 96 %, FXI 79,9 %, FW 130 %, FXII 101 %, XIIа-зависимый фибринолиз 6 мин, агрегация тромбоцитов с ристомицином 85 %, агрегация тромбоцитов с коллагеном 73 %, агрегация тромбоцитов с адреналином 62 %, агрегация тромбоцитов с АДФ 69 %. Отсутствие ингибитора к FV позволило исключить приобретенный дефицит FV. В общем анализе крови у больного гемоглобин был 132 г/л, эритроциты 4,4 х 1012/л, тромбоциты 174 х 109/л; лейкоциты 6 х 109/л; в биохимическом анализе крови — общий белок 69 г/л, альбумин 40 г/л, аланинаминотрансфераза 42 ед/л, аспартатамино- трансфераза 29 ед/л, креатинин 85 мкмоль/л. Были выявлены антитела к вирусу гепатита С.

Учитывая анамнестические, клинические и лабораторные данные, у больного был диагностирован наследственный дефицит FV. Продолжены трансфузии СЗП в дозе 700 мл/сутки (8 мл/кг массы тела), после стабилизации состояния больного суточная доза СЗП была уменьшена, он был выписан из НМИЦ гематологии спустя 7 суток.

Контрольное обследование больного было проведенное через месяц после окончания гемостатической терапии и позволило установить тяжелую форму заболевания по лабораторным данным: FV 0,4 %, АЧТВ 155 с, протромбин по Квику 12,6 %. По данным тромбоэластографии (ТЭГ), ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ) с оценкой внешнего (EXTEM) и внутреннего (INTEM) путей свертывания крови у больного были выявлены признаки гипокоагуляции (рис. 3). Повторное обращение в НМИЦ гематологии в 2016 г. было вызвано образованием после физического напряжения обширной гематомы на медиальной поверхности бедра справа размерами 10 х 15 см (рис. 4А), а в 2017 г. — в связи с формированием в результате травмы гематомы в области правого локтевого сустава, переходящей на предплечье, размерами 10 х 7 см (рис. 4Б). В 2018 г. поводом для обращения послужили боли и отечность в области левого голеностопного сустава, при обследовании был диагностирован гемартроз. Во всех случаях больному проводилась заместительная гемостатическая терапия СЗП в дозе 7-10 мл/кг с выраженным положительным эфф ектом. В ноябре 2018 г. у больного появились периодические приступообразные боли в поясничной области, купировавшиеся спазмолитиками. По результатам обследования, включавшего ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансную томографию с внутривенным контрастированием, была диагностирована мочекаменная болезнь, выявлен камень в лоханочно-мочеточниковом сегменте правой почки. Гематурия и очередной приступ почечной колики явились показанием для экстренной госпитализации и решения вопроса о тактике лечения. Рассматривались следующие варианты лечения: дистанционная ударно-волновая литотрипсия, пиелолитотомия, контактная литотрипсия. Учитывая высокий риск геморрагических периоперационных осложнений, при выборе метода лечения учитывали как урологические, так и гематологические факторы, поэтому 16 ноября 2018 г. больному была выполнена контактная лазерная уретеролитотрипсия справа со стентированием правого мочеточника. В периоперационном периоде в качестве гемостатической терапии проводились ежедневные трансфузии СЗП в объеме 600-700 мл/сут. Благодаря такой терапии перед операцией протромбин по Квику составил 47 %, АЧТВ 52 с. Однако после оперативного вмешательства у больного сохранялись болевой синдром, требовавший повторного введения спазмолитиков и анальгетиков, и гематурия, что расценили как следствие нарушения гемостаза, а не урологических причин. Гемостатическая терапия СЗП была продолжена в прежнем объеме, АЧТВ поддерживалось в пределах 50 с, протромбин по Квику — 45 %. Увеличение объема трансфузии СЗП представлялось опасным из-за возможного развития тампонады мочевого пузыря сгустками крови. Однако болевой синдром и макрогематурия сохранялись. В связи с нефункциональным стентом 26.11.2018 выполнена процедура удаления стента правого мочеточника, который оказался частично тромбирован. Гемостатическая терапия была отменена. Состояние больного стабилизировалось, был выписан, приступил к трудовой деятельности.

Срок наблюдения за больным составляет 7 лет.

 

Рисунок 3. Интегральные тесты больного Л. А. Тромбоэластограмма с цельной цитратной кровью. Б. Ротационная тромбоэластометрия (EXTEM, INTEM)

Figure 3. Integral hemostatic tests of patient L. A. Thromboelastogram with whole citrate blood. Б. Rotational thromboelastometry (EXTEM, INTEM)

 

 

Рисунок 4. Геморрагический синдром у больного Л. с наследственным дефицитом фактора свертывания крови V. А. Обширная гематома медиальной области бедра справа. Б. Гематома области локтевого сустава с переходом на предплечье

Figure 4. Hemorrhagic syndrome in patient L. with congenital FV deficiency. А. Extensive hematoma of medial area of a hip on the right. Б. Hematoma of the elbow joint with the transition to the forearm

 

Клиническое наблюдение 2

Больная Р. в детском возрасте отмечала спонтанное появление синяков на коже туловища и конечностей, носовые кровотечения. Менструации дебютировали в возрасте 15 лет, они были обильные, продолжительные, менструальный цикл — нерегулярный. В 2011 г., в возрасте 20 лет, она пребывала на стационарном лечении в гинекологическом отделении с диагнозом: «Острый двусторонний сальпингоофорит с нарушением менструальной функции. Эктопия шейки матки. Хронический цервицит. Хронический эндометрит. Кистозно-измененные яичники». Проводилась консервативная терапия с положительным эффектом. При обследовании на тот момент АЧТВ составляло 43 с, фибриноген 2,4 г/л, тромбиновое время (ТВ) 19 с, протромбин по Квику колебался от 16,5 до 58 %. Однако, несмотря на выявленные нарушения гемостаза, больная не была консультирована гематологом.

В 2014 г. проведена криодеструкция эрозии шейки матки, геморрагических осложнений не было. В 20142015 гг. с целью регуляции менструальных кровопотерь по рекомендации гинеколога использовала гормональные интравагинальные препараты, принимала гормональные оральные контрацептивы, однако в дальнейшем отказалась от их приема из-за выраженных побочных эффектов, проявлявшихся головными болями, сменами настроения. Семейный анамнез по кровоточивости не отягощен.

В 2015 г., в возрасте 24 лет, в связи с подозрением на болезнь Виллебранда она была направлена для обследования в отдел коагулопатий НМИЦ гематологии. Основной жалобой на момент обращения были скудные кровянистые выделения из половых путей в течение трех месяцев. При обследовании у больной АЧТВ было 35 с, фибриноген 3,5 г/л, протромбин по Квику 53 %, ТВ 15 с, плазменная активность FII 103 %, FV 23 %, FVII 172 %, FX 107 %, FVIII 122 %, FW 180 %, XIIa-зависимый фибринолиз 8 мин, агрегация тромбоцитов с АДФ 83 %, агрегация тромбоцитов с ристомицином 88 %, агрегация тромбоцитов с коллагеном 85 %, агрегация тромбоцитов с адреналином 77 %. В общем анализе крови концентрация гемоглобина была 115 г/л, эритроцитов 4,4 х 1012/л, тромбоцитов 308 х 109/л, лейкоцитов 8,1 х 109/л. Биохимические показатели крови были в пределах нормальных значений. Таким образом, лабораторные данные позволили исключить диагноз «болезнь Виллебранда» и предположить наличие у больной наследственного дефицита FV.

С целью генетического подтверждения диагноза в лаборатории генной инженерии НМИЦ гематологии выполнен анализ первичной структуры функционально значимых участков гена FV больной Р. Секвенирование выявило наличие гетерозиготной миссенс-мутации в экзоне 13: CD684 TGT-TAT (Cys684Tyr). Согласно Human Gene Mutation Database (HGMD) [17] данная мутация была описана впервые китайскими авторами в 2008 г. [20].

По данным УЗИ малого таза патологии не было выявлено. На основании осмотра гинекологом диагностированы дисфункция яичников, маточное кровотечение.

Таким образом, на основании лабораторных, клинических и анамнестических данных был диагностирован наследственный дефицит FV, легкая форма. Проведена гемостатическая терапия эптаког альфа (активированным) 3,6 мг в/в (60 мкг/ кг массы тела) без побочных реакций. Назначена антифибринолитическая терапия транексамом 500 мг х 3 раза в день, ангиотропная терапия этамзилатом (дициноном) 250 мг х 4 раза в день. В результате удалось скорректировать менструальный цикл.

Через полтора года больная повторно обратилась с жалобами на обильные менструации продолжительностью до 10 дней. Гемостатическую терапию в течение этих полутора лет не проводила. Проведенное обследование не выявило значительных изменений по сравнению с предыдущими результатами. Активность FV в плазме составила 34 %, протромбин по Квику 53 %, АЧТВ 36 с. Концентрация гемоглобина крови повысилась до 125 г/л.

Были выполнены вискоэластичные тесты оценки гемостаза: ТЭГ и РОТЭМ. По данным ТЭГ показатели начального тромбообразования, динамики свертывания крови, плотности тромба и скорости его лизиса были в пределах референсных значений. По данным РОТЭМ тесты внутреннего (INTEM) и внешнего (EXTEM) путей свертывания крови также были в пределах нормальных значений (рис. 5). Больной возобновлена антифибринолитическая и ангиотропная терапия. На этом фоне отмечено уменьшение менструальной кровопотери.

 

Рисунок 5. Интегральные гемостатические тесты больной Р. А. Нативная тромбоэластограмма с цельной цитратной кровью. Б. Ротационная тромбоэластометрия (EXTEM, INTEM)

Figure 5. Integral hemostatic tests of patient R. A. Thromboelastogram with whole citrate blood. Б. Rotational thromboelastometry (EXTEM, INTEM)

 

При обращении в январе 2018 г. жалоб не предъявляла, менструации были умеренные, длились 10 дней. По лабораторным данным: АЧТВ 38 с, протромбин по Квику 65 %, плазменная активность FV 41,6 %. В общем анализе крови: гемоглобин 127 г/л, тромбоциты 268 х 109/л, лейкоциты 6,47 х 109/л.

Срок наблюдения за больной составляет 4 года.

Клиническое наблюдение 3

Больная И. впервые обратилась в отдел коагулопа- тий НМИЦ гематологии в 2018 г. в возрасте 19 лет с жалобами на нарушения менструального цикла, постоянные кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения, легкое образование синяков. Впервые наследственный дефицит фактора свертывания крови V был диагностирован у нее в 2005 г. в возрасте 7 лет в г. Санкт-Петербурге. Наблюдалась по месту жительства в г. Череповце.

Анамнез по кровоточивости у больной был осложнен. После рождения наблюдалось длительное заживление пупочной ранки. При прорезывании зубов отмечалась кровоточивость. В возрасте 1 года находилась на лечении в реанимационном отделении в связи с ЖКК, осуществлялись трансфузии эритроцитной массы, аминокапроновой кислоты. В возрасте 3 лет после травмы, которую она получила при катании на качелях, кровотечение из раны продолжалось в течение 3 дней, что наряду с проводимой гемостатической терапией (аминокапроновая кислота, гемостатическая губка) потребовало наложения скоб. В возрасте 4 лет была госпитализирована по поводу эрозивного гастрита. В период с 5 до 10 лет отмечались рецидивирующие гематурии, в связи с чем 12 раз была госпитализирована. В результате геморрагического синдрома у больной развилась постгеморрагическая анемия (концентрация гемоглобина крови 38 г/л). Осуществлялись трансфузии СЗП, эритроцитной массы. В возрасте 17 лет развилась обширная гематома голени и стопы после падения, что также потребовало госпитализации и проведения гемостатической терапии СЗП. Трехкратно выполняли удаление зубов, при этом проводилась гемостатическая терапия СЗП, гемостатической губкой.

Гинекологический анамнез. Менструации — с 11 лет, обильные, цикл — нерегулярный. Многократно пребывала в гинекологических стационарах. В возрасте 12 лет ей была назначена заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами, которую продолжает по настоящее время. В 2011 г. госпитализировалась в Измайловскую детскую клиническую больницу (г. Москва) в связи с маточным кровотечением, где ей выполняли трансфузии СЗП, вводили эптаког альфа (активированный) с некоторым положительным эффектом. С 2016 г. по настоящее время — многократные госпитализации в связи с маточными кровотечениями, проводилась терапия СЗП, эптакогом альфа (активированным). Сопутствующими проблемами проведения гемостатической терапии являлись реакции на введение СЗП, трудности обеспечения венозного доступа. В 2017 г. на фоне массивной гемотрансфузионной терапии развился флебит левой локтевой вены. В свою очередь, постоянные кровопотери приводили к ане- мизации больной и необходимости курсового проведения терапии препаратами железа.

Семейный анамнез по кровоточивости не отягощен; родственный брак родителей отрицает.

В 2019 г. в связи с регулярной необходимостью проведения гемостатической терапии и отсутствием венозного доступа встал вопрос о необходимости установки порт-системы. С этой целью больная была госпитализирована в НМИЦ гематологии. При обследовании: АЧТВ 176 с, фибриноген 3,8 г/л, протромбин по Квику 11 %, МНО 5,19, ТВ 15,6 с, плазменная активность FII 89,1 %, FV 0,4 %, FVII 110 %, FVIII 183 %, FIX 84, 9 %, FX 119 %, FXI 76,6 %, FXII 114 %, FW 120 %, FXIII 65,7 %, ингибитор к FV не выявлен. В общем анализе крови: концентрация гемоглобина 119 г/л, эритроцитов 4,46 х 1012/л, тромбоцитов 247 х 109/л, лейкоцитов 7,9 х 109/л. Биохимические показатели были в пределах нормальных значений. Выполнены тесты РОТЭМ, в которых гипокоагуляция была обнаружена как в тесте EXTEM (EXTEMСT 484 с, норма 38-79, EXTEMcft 201 с, норма 34-159), так и INTEM (INTEMСT 2290 с, норма 38-79), СFT 519 с, норма 34-159), что объясняется участием FV в свертывании как по внешнему пути, отражающемуся в тесте ЕХТЕМ, так и в свертывании по внутреннему пути, что отражается на тесте INTEM (рис. 6 А).

Учитывая выраженную гипокоагуляцию, перед операцией больной была осуществлена трансфузия 800 мл СЗП и 4 доз концентрата тромбоцитов, после чего был достигнут гемостаз, произведена катетеризация правой внутренней яремной вены и под кожу на грудной клетке имплантирован резервуар порт-системы. В результате гемостатической терапии к началу операции имплантации порт-системы отмечено сокращение АЧТВ до 42 с, увеличение протромбина по Квику до 47 %, плазменной активности FV до 20 %. Показатель EXTEMСT сократился до 116 с, EXTEMСFT до 55 с, INTEMСT до 268 с, INTEMСFT до 78 с (рис. 6Б). На вторые сутки осуществлена повторная трансфузия концентрата тромбоцитов. Гемостатическая терапия СЗП была продолжена в течение 6 дней. Геморрагических осложнений, признаков гематомы в области установки резервуара порт-системы не отмечалось. Больная была выписана домой в г. Череповец.

 

Рисунок 6. Интегральные гемостатические тесты больной И. А. Ротационная тромбоэластометрия (EXTEM) до операции Б. Ротационная тромбоэластометрия (EXTEM) через 30 минут после введения СЗП и концентрата тромбоцитов

Figure 6. Integral hemostatic tests of patient I. A. Rotational thromboelastometry (EXTEMj before surgery. Б. Rotational thromboelastometry (EXTEMj 30 minutes after FFP and platelet concentrate administration

 

Обсуждение

Вопросы диагностики редких наследственных коагулопатий заслуживают особенного внимания. Удлинение АЧТВ и снижение протромбина по Квику могут быть признаками нарушения функции печени, коагулопатии потребления, наследственных дефицитов факторов свертывания крови или наличия ингибиторов к факторам свертывания крови. Дифференциальная диагностика требует расширенного лабораторного исследования параметров внутреннего и внешнего путей свертывания крови.

При заболеваниях печени, сопровождающихся развитием печеночной недостаточности, отмечается уменьшение плазменной концентрации фибриногена, протромбина по Квику, однако плазменная активность FVIII часто повышена.

Коагулопатия потребления — это состояние гиперкоагуляции, развивающееся вследствие различных причин и характеризующееся снижением активности факторов свертывания в плазме крови. Примерами коагулопатий потребления могут быть гестационная коагулопатия, синдром диссеминированного внутри- сосудистого свертывания.

Редкие наследственные коагулопатии характеризуются изолированным снижением активности какого- либо фактора свертывания крови. Степень уменьшения активности фактора свертывания крови может быть различной — от легкой до тяжелой. Это, в свою очередь, по-разному влияет на изменения параметров гемостаза. В первом и третьем клинических наблюдениях плазменная активность FV составляла менее 1 %, протромбин по Квику был снижен до 12 %, АЧТВ составляло более 150 с. Во втором клиническом наблюдении плазменная активность FV составляла 34 %, протромбин по Квику 54 %, а АЧТВ оставалось в пределах нормальных значений. Среди редких наследственных коагулопатий частота сочетанного дефицита факторов V и VIII составляет 3-11 % [12, 13, 24]. Поэтому определение активности FVIII является обязательным для дифференциальной диагностики наследственного дефицита FV. Сочетанный дефицит факторов V и VIII также имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Однако молекулярные основы связаны с наличием мутаций в генах LMANl (Lectin Mannose Binding Protein) или MCFD2 (Multiple Coagulation Factor Deficiency 2), что приводит к дефициту протеинового комплекса, являющегося карго-рецептором транспортировки FV и FVIII от эндоплазматического ретику- лума к комплексу Гольджи [24-26]. Характер клинических проявлений не позволяет идентифицировать эти наследственные коагулопатии, а гемостатическая терапия имеет свои отличия.

Наконец, дифференциальный диагноз следует проводить между наследственным и приобретенным дефицитом FV. В литературе описано около 159 случаев приобретенного дефицита FV [20, 27]. Причины появления ингибитора к FV остаются неизвестными. Обнаружение ингибитора к FV часто ассоциируется с хирургическими процедурами, использованием антибактериальных препаратов, аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями (туберкулез, ВИЧ). Согласно исследованию Viroj Wiwanitkit [28], из 33 случаев диагностики приобретенного дефицита FV ингибитор к FV был обнаружен у 3 больных с инфекционными заболеваниями, у 3 — с онкологическими заболеваниями, у 2 — с аутоиммунными заболеваниями. У 12 больных предполагается лекарственно-индуцированный генез приобретенного дефицита FV; у 13 — вероятная причина не установлена. Приобретенный дефицит FV чаще диагностируется в зрелом или пожилом возрасте, характеризуется отсутствием семейного геморрагического анамнеза. В отличие от приобретенного дефицита наследственный дефицит FV дебютирует кровотечениями в детском и молодом возрасте, у ряда больных можно выявить семейный характер кровоточивости, родственные браки в генеалогическом древе. Лабораторным дифференциальным диагностическим критерием является отсутствие нормализации АЧТВ в тестах со смешением исследуемой и нормальной донорской плазм (1:1) и измерением остаточной активности FV в единицах Бетезды [20].

Одним из дискуссионных вопросов является корреляция между активностью FV в плазме и интенсивностью геморрагических проявлений. Приведенные в настоящей работе клинические наблюдения демонстрируют соответствие лабораторных данных клиническим проявлениям. Больные в первом и третьем клинических наблюдениях с тяжелой формой FV имели тяжелые клинические проявления с жизнеугрожающими кровотечениями в анамнезе, больная с легкой формой дефицита FV (клиническое наблюдение 2) — легкие клинические проявления. Однако в различных исследованиях показано, что некоторые больные с тяжелой формой дефицита FV (<1 %) могут быть асимптомны или иметь легкой/средней тяжести клинические проявления, в то время как у больных с легкой формой дефицита FV случаются жизнеугрожающие кровотечения [18, 29]. Описан случай, демонстрирующий различные клинические проявления тяжелого дефицита FV у 2 сиблингов. У одного из них заболевание дебютировало в возрасте 3 недель ЖКК, в дальнейшем клинический фенотип характеризовался редким скудным кожно-слизистым геморрагическим синдромом. У его брата заболевание дебютировало с умбиликального кровотечения при рождении, далее в возрасте 3 месяцев стали возникать спонтанные гемартрозы левого коленного сустава, в 4 месяца — субдуральная гематома слева и фронтальная экстрадуральная гематома нетравматического генеза. Больному проводилась профилактическая заместительная гемостатическая терапия СЗП в течение длительного времени [30].

Другим важным клиническим аспектом являются акушерские проблемы. Клиническая картина дефицита FV имеет гендерные отличия, что обусловлено рисками кровопотери во время менструального цикла и родоразрешения у женщин. Причем кровопо- теря во время родов является ведущим акушерским осложнением [31], в то время как взаимосвязь дефицита FV и невынашивания беременности остается дискутабельной. M. Naderi и соавт. [11] опубликовали данные о заболевании дефицитом FV в двух областях Южного Ирана (Sistance and Baluchestan Province) численностью 2 700 000 человек. В этих двух областях дефицитом FV страдают 40 человек — 19 женщин и 21 мужчина, причем 8 из 19 женщин имели беременности, у 6 из которых случались один или более спонтанные аборты [11]. В другом исследовании, в которое было включено 5 больных женщин, страдавших тяжелой и средней тяжести формой заболевания, у 3 акушерский анамнез был отягощен невынашиванием беременности [32]. Принимая во внимание эти факты, необходимо гематологическое сопровождение на этапах планирования, ведения беременности, родоразрешения и в послеродовом периоде. Учитывая молодой возраст больных женщин в описанных клинических случаях, ожидаемыми являются вопросы, связанные с планированием семьи и возможной беременностью.

Таким образом, наиболее распространенными наследственными коагулопатиями являются гемофилия и болезнь Виллебранда. Часто редкие наследственные коагулопатии, в том числе наследственный дефицит FV, клинически проявляются маской болезни Виллебранда. Это требует проведения дифференциальной диагностики на основании расширенных параметров коагулограммы. Интегральные гемостатические пробы не являются чувствительными к легкой форме заболевания. Достоверным лабораторным диагностическим критерием является снижение плазменной активности FV. Генетические исследования не являются рутинными, но могут быть использованы для подтверждения диагноза. Несмотря на соответствие клинических проявлений и тяжести заболевания по лабораторным данным в описанных случаях, степень снижения активности FV не всегда является предиктором клинических проявлений. Больные с наследственным дефицитом FV требуют пожизненного наблюдения гематологом с целью контроля спонтанного или индуцированного травмой геморрагического синдрома, планирования гемостатической терапии при необходимости хирургических вмешательств, ведении беременности и родоразрешении.

гемофилия и болезнь Виллебранда » Медвестник

Система свертывания крови человека представляет собой многокомпонентный и чрезвычайно сложный механизм, играющий важнейшую роль в защите всего организма.

Указанный механизм представлен тремя звеньями: сосудистым, тромбоцитарным и плазменно-коагуляционным. Заболевания, связанные с неспособностью факторов свертывания крови обеспечивать нормальный процесс образования сгустка, составляют обширную группу коагулопатий. Эта группа болезней представлена наследственными коагулопатиями и множеством приобретенных форм коагулопатий, которые являются следствием других заболеваний: цирроз и рак печени, аутоиммунные (системная красная волчанка, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит и т.п.), инфекционные заболевания, токсическое воздействие лекарственных средств и ядов, наследственные заболевания обмена веществ.

Наследственные заболевания гемостаза

Гемофилия и болезнь Виллебранда являются наиболее частыми наследственными заболеваниями системы плазменного звена гемостаза. Фактор Виллебранда и фактор VIII в плазме крови представлены в виде молекулярного комплекса, при этом фактор Виллебранда выполняет защитную роль для фактора VIII, оберегая его от разрушения протеином С.

Именно поэтому при отсутствии фактора Виллебранда уровень фактора VIII может быть значительно снижен. Таким образом, несмотря на различие данных заболеваний, они проявляют определенный молекулярно-биологический синергизм. В этой связи для практикующих врачей целесообразно рассмотреть два заболевания, занимающих более 90% наследственных коагулопатий, обусловленных дефицитом или функциональной несостоятельностью пламенных факторов свертывания крови — VIII, IX (гемофилия А или В соответ­ственно), или фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда).

Крайне редко встречается и дефицит фактора VII. Гипопроконвертинемия проявляется геморрагическим синдромом в зависимости от выраженности дефицита фактора VII. В тяжелых случаях отмечаются гемартрозы, гематомы, у женщин меноррагии.

И встречаются, и диагностируются нечасто

В целом наследственные коагулопатии встречаются нечасто, а диагностируются еще реже. На это есть две основные причины: низкая распространенность, часто сопряженная с субклиническим течением заболевания (при болезни Виллебранда) и недостаточно развитая система лабораторной диагностики нарушений гемостаза в большинстве регионов нашей страны. Количество больных гемофилией в России составляет чуть более 7,5 тыс. человек, а с болезнью Виллебранда должно быть около 16 тыс. Точная цифра не установлена. Редкие наследственные формы коагулопатий — гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII), гипо- и афибриногенемия, дефицит факторов XII, XIII, XI, V встречается крайне редко.

Наследственные коагулопатии неизлечимы, но возможности современной препаратной терапии позволяют обеспечить больным продолжительность и качество жизни, сравнимые с таковой в общей популяции.

Гемофилия, болезнь Виллебранда и гипопроконвертинемия относятся к группе социальных заболеваний, и без поддержки государства люди, страдающие наследственными формами коагулопатий, обречены. Это связано в первую очередь с обеспечением дорогостоящими препаратами факторов свертывания крови, которые больные получают пожизненно в «домашних условиях». Лечение этих пациентов во всем мире проводится в специализированных центрах гемофилии, ведущих медицинский регистр больных с наследственными коагулопатиями, и базируется на национальных стандартах и протоколах лечения. Медицинский регистр позволяет отслеживать динамику здоровья пациента в течение многих лет и корригировать лечение.

«Визитная карточка» гемофилии

Клиническое течение гемофилии и болезни Виллебранда отличается, но может иметь некоторую схожесть. Наличие гемартрозов является «визитной карточкой» гемофилии, однако следует помнить, что гемартрозы могут отмечаться и при болезни Виллебранда (т.н. тип III), а иногда и при выраженной гипопроконвертинемии (дефицит фактора VII). Гемофилия — заболевание, обусловленное различными типами мутаций гена фактора 8 или 9, в результате которых возникает наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В).

Эти гены локализованы на длинном плече X-хромосомы и наследуются по рецессивному признаку, передаваясь через женщин только детям мужского пола. В популяции уровень факторов VIII и IX варьирует от 100 ± 50%, но у женщин — кондукторов гемофилии— он может быть ниже нормы, вслед-ствие функциональной неполноценности одного из двух генов. Тяжесть гемофилии зависит от уровня активности фактора VIII или IX. При тяжелой форме гемофилии фактор VIII (или IX) отсутствует или проявляет остаточную активность (менее 2%). В этом случае заболевание обычно проявляется с раннего детства.

Характерны кровотечения при нарушении целостности слизистых и кожных покровов, гематомы (кровотечение из пуповины, кефалогематомы, экхимозы). Когда ребенок начинает ходить, появляются первые кровоизлияния в суставы. При средней форме (от 2 до 5%) также отмечается поражение опорно-двигательной системы, а при легкой (более 5%) заболевание обычно проявляется при травмах и хирургических операциях, которые могут сопровождаться сильными кровотечениями из-за быстрого истощения эндогенного фактора VIII или IX. Поздняя диагностика заболевания может привести к трагическим последствиям.

Сегодня такого сценария можно избежать

Возникновение первичного гемартроза даже после его видимого устранения вызывает невидимые изменения в хрящевой ткани сустава, которые можно зарегистрировать на ЯМР-томограмме. Распавшиеся эритроциты формируют среду для возникновения вторичного асептического воспалительного процесса, а образовавшийся гемосидерин откладывается в хрящевой ткани суставных поверхностей.

Последующие кровоизлияния расширяют зону поражения, приводят к развитию хронического синовита, способствуя возникновению «спонтанных» кровоизлияний, сопровождающих больного в течение всей его жизни, приводя в конечном счете к анкилозу и атрофии мышц. До совершеннолетия такие больные ранее становились инвалидами с множественным поражением опорно-двигательной системы. В течение жизни этих больных, как правило, отмечаются массивные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения и другие всевозможные кровоизлияния, представляющие угрозу для жизни пациента или приводящие к его смерти. Современная препаратная терапия позволяет избежать такого сценария развития болезни.

Следует отметить, что в течение всей жизни больного гемофилией уровень фактора не меняется, поэтому заместительная терапия остается единственным на сегодняшний день безальтернативным решением. Постоянное присутствие фактора VIII не ниже 5% создает условия нормализации скорости роста сгуст-ка, а клинически обуславливает отсутствие «спонтанных» кровоизлияний.

Известно, что полупериод инактивации фактора VIII и IX (T?) невелик. В среднем он составляет соответственно 12 и 24 часа, однако у каждого пациента он может значительно варьировать. При гемофилии А такой разброс для фактора VIII составляет от 7 до 20 часов. Этот показатель важно учитывать при коррекции системы гемостаза у больных гемофилией, особенно, если лечение проводится в течение длительного времени.

Проводимые в нашем центре исследования с использованием метода пространной динамики свертывания крови позволяют оценить уровень «достаточности» заместительной терапии у больных с коагулопатиями. Компенсация уровня недостающего фактора свертывания крови должна находиться в «коридоре» между гипо- и гиперкоагуляцией и поддерживаться в заданном диапазоне в течение всей жизни пациента. Подобная заместительная терапия, профилактирующая геморрагические эпизоды, должна определяться индивидуально. Этот подбор с одновременным использованием классических методов определения факторов свертывания крови позволяет задавать оптимальные, рассчитанные для конкретного пациента, параметры терапии и определять необходимое для лечение количество препарата.

Самое уязвимое звено в лечении этих пациентов — определение потребности при назначении факторов свертывания крови. Все существующие факторы свертывания крови вводятся внутривенно, т.е. их биодоступность составляет 100%, однако катаболизм этих сложных белковых структур зависит от многих индивидуальных параметров всей системы гемостаза.

На сегодняшний день профилактическая заместительная терапия пациентам с наслед-ственными коагулопатиями подбирается эмпирически, чаще руководствуясь только первоначально поставленным диагнозом и видимым клиническим результатом, который оценивается весьма субъективно. То же самое касается и однократных лечебных доз, направленных на купирование геморрагического эпизода. Для широкой клинической практики подобные тесты представляются затруднительными, во всяком случае, на сегодняшний день.

Лечение по требованию и по ситуации

Для того, чтобы формализировать стандарты терапии больных гемофилией, в 2005 году был разработан и утвержден Протокол ведения больных гемофилией. Это событие принципиально изменило качество жизни пациентов.

Заместительная терапия факторами свертывания крови может назначаться как с целью профилактики кровоизлияний — т.н. «профилактическое лечение»: для больных гемофилией А — 25 МЕ/кг веса тела 3 раза в неделю; для больных гемофилией В — 25 МЕ/кг — 2 раза в неделю, так и с целью остановки кровотечения (симптоматическая гемостатическая терапия — «лечение по требованию» — от 20 до 50 МЕ/кг и далее в зависимости от клинической ситуации). Эти две модели лечения могут чередоваться между собой в течение всей жизни пациента и являются «краеугольным камнем» протокола.

Лечение заболевания может осуществляться не только с целью профилактики кровоизлияний. Протокол ведения больных c гемофилией предусматривает модель лечения состоявшихся кровотечений или кровоизлияний. В этом случае пиковый уровень фактора VIII или IX через 30 минут после инъекции должен составлять 40—100% в зависимости от клинической ситуации.

Инъекции препарата повторяются каждые 12 часов при гемофилии А и каждые 24 часа при гемофилии В в дозе ? от первоначальной до исчезновения симптомов кровоизлияния. Как показывает наш опыт, такая схема лечения приемлема для пациентов с единичными геморрагическими осложнениями. Как и при многих других заболеваниях, при гемофилии легче профилактировать кровоизлияния, а не лечить их осложнения.

Документ общерекомендательного характера

Тем не менее лечащим врачам-гематологам надлежит помнить, что данный документ носит общерекомендательный характер, а подход к лечению каждого пациента должен быть индивидуальным, учитывая порой психоэмоциональный профиль пациента и даже членов его семьи.

Наследственные коагулопатии неизлечимы, но возможности современной препаратной терапии позволяют обеспечить больным продолжительность и качество жизни, сравнимые с таковой в общей популяции.

Внутривенное введение препарата осуществляется самим пациентом или его род-ственниками после прохождения специализированной программы обучения, а наблюдение за пациентом осуществляет центр гемофилии или врач-гематолог.

Такое лечение получило название «домашнее лечение» и используется во всем мире. В нашей стране все больные гемофилией находятся в настоящий момент на «домашнем лечении».

Установлено также, что фенотип заболевания может отличаться от его генотипа. Не все больные с одинаковым уровнем фактора VIII или IX требуют одинакового лечения. 10—15% больных с тяжелой формой гемофилии А вообще не нуждаются в профилактическом лечении, т.е. в постоянном введении препаратов, однако все без исключения больные гемофилией нуждаются в пожизненном обеспечении факторами свертывания крови VIII или IX. Это касается и других наслед-ственных форм коагулопатий — болезни Виллебранда и гипопроконвертинемии (дефицит фактора VII).

Современные антигемофильные препараты факторов свертывания крови VIII и IX, с точки зрения этиотропной терапии, направленной на достижение клинического результата, не обладают между собой значительными различиями. Все они компенсируют уровень недостающего фактора свертывания крови в равной степени. Их активность выражается в стандартных международных единицах (МЕ). Условно они могут классифицироваться на факторы свертывания крови VIII содержащие фактор Виллебранда и не содержащие. Количество и качество фактора Виллебранда может значительно отличаться в них. Существуют препараты, в которых содержание фактора Виллебранда повышено. Есть изолированный фактор Виллебранда, не содержащий фактор VIII.

Рекомбинантные факторы свертывания крови

К препаратам плазмы фактора VIII, не содержащим фактора Виллебранда, количество которого у больных гемофилией не изменено, относятся препараты, прошедшие аффинную хроматографию, а также генно-инженерные (рекомбинантные) факторы свертывания крови VIII (МНН: октоког альфа). Группа препаратов октоког альфа представлена препаратами трех поколений (классификация условна): первое, содержащее добавленный альбумин, необходимый для стабилизации молекулы фактора VIII, второе — содержащее следы человеческого альбумина, и третье — свободное от присутствия альбумина.

Основой эффективной терапии наследственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных факторами свертывания крови VIII или IX. Если количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия.

Существует рекомбинантный фактор VIII с модифицированной молекулой, т.е. удаленным гликопротеидным фрагментом (мороктоког альфа). Опыт его использования не так объемен, как у предыдущих препаратов. Для больных с гемофилией В могут быть использованы препараты фактора свертывания крови IX — рекомбинантные (наноког альфа) и полученные из донорской плазмы, а также препараты протромбинового комплекса (PPSB).

У больных с болезнью Виллебранда более целесообразно применять препараты, содержащие физиологическое или больше физиологического соотношения фактора Виллебранда к фактору VIII. Эти препараты были разработаны специально для лечения больных с болезнью Виллебранда, и содержание последнего указывается на этикетке флакона.

Почти абсолютная вирусная безопасность

Накопленный опыт применения рекомбинантных и плазменных препаратов свидетельствует о почти абсолютной вирусной безопасности в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатитов В и С. За последние 20 лет не было достоверно зарегистрировано ни одного случая заражения реципиента, однако дискуссии, основанные на «потенциальной угрозе», продолжаются.

Осложнения при гемофилии, как след-ствие лечения, также неизбежны. Наиболее опасное, но редко встречающееся в России (около 3—5% больных гемофилией А) — появление резистентности к терапии, обусловленное образованием иммуно­глобулинов, чаще G класса, т.н. аутоантител, которые избирательно блокируют прокоагулянтную активность молекулы фактора VIII. При гемофилии В образование антител отмечается крайне редко (менее 1—2%).

Описаны случаи образования антител и к фактору Виллебранда. К фактору VII антитела практически не образуются. Для практикующих гематологов важно знать, что антигенная стимуляция (введение препарата) может стимулировать иммунный ответ и вызвать полную толерантность к заместительной терапии. Заподозрить ингибитор стоит в случае неэффективности эффективной ранее терапии. Этиология и патогенез этого явления остаются неясными.

Диагностика в регионах недоступна

Терапия и ее мониторинг у больных с гемофилией, осложненной ингибитором, представляет значительные трудности даже для опытных специалистов и лабораторных работников. Принципиально существуют два вида терапии: активация системы гемостаза через шунтирующие (обходные) пути. Для этого используется рекомбинантный активированный фактор VII или протромбиновый комплекс (активированный) — факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации. Второй вариант лечения — индукция иммунной толерантности, как правило, «Боннский протокол». В госпитальной практике может использоваться плазмаферез или иммуноадсорбция протеином А, однако эта терапия ведет к временному снижению титра ингибитора и в настоящее время применяется редко. Лечение ингибиторных больных гемофилией представляет серьезную медико-социальную проблему.

При болезни Виллебранда, характеризующейся снижением активности фактора Виллебранда, ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов, часто со снижением уровня фактора VIII и антигена фактора VIII, важно определить следующее: имеет ли место недостаток выработки фактора Виллебранда (количественный дефицит — тип I) или синтезируемая структура молекулы фактора неполноценна (качественный дефицит — тип II).

Диагностика заболевания достаточно сложна и часто недоступна в регионах, т.к. требует проведения сложных коагулологических исследований. Важными симптомами заболевания являются длительные носовые кровотечения, у женщин затяжные mensis, которые могут приводить к железодефицитной анемии, длительные кровотечения после удаления зуба или незначительных хирургических вмешательств и проявление таких же симптомов у близких родственников (отец, мать, брат, сестра). Пациенты с подобными симптомами должны быть обследованы в специализированных центрах.

Крайне редкое заболевание

Крайне редко встречающееся заболевание — наследственный дефицит фактора VII. При выраженном дефиците этого фактора отмечается тяжелый геморрагический синдром, сопровождающийся гематомами, гемартрозами, а у женщин — опасными для жизни меноррагиями.

Для лечения больных с гипопроконвертинемией может применяться фактор свертывания крови VII (плазменный) в дозе 30—40 МЕ/кг каждые 8—10 часов. При его отсутствии — эптаког альфа активированный в дозе 20—40 мкг/кг каждые 2—4 часа до полной остановки кровотечения.

Основой эффективной терапии наслед-ственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных факторами свертывания крови VIII или IX. Если количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия.

Наблюдение за больными с наследственными коагулопатиями осуществляется в течение всей их жизни в специализированных центрах, часто совместно с врачами других специальностей, если возникают сопутствующие заболевания. Организация подобных центров в России — это организация «технологии лечения» больных, страдающих нарушениями свертывающей системы крови.

КОАГУЛОПАТИИ • Большая российская энциклопедия

  • В книжной версии

    Том 14. Москва, 2009, стр. 356

  • Скопировать библиографическую ссылку:


Авторы: И. Н. Бокарев, Л. В. Попова

КОАГУЛОПА́ТИ́И (от лат. coagulatio – сгу­ще­ние, свёр­ты­ва­ние и…па­тия), груп­па за­бо­ле­ва­ний кро­ви, для ко­то­рых ха­рак­тер­ны на­ру­ше­ния ге­мо­коа­гу­ля­ции (свёр­ты­ва­ния кро­ви). Вы­де­ля­ют коа­гу­ло­па­тич. син­дро­мы – ге­мор­ра­ги­че­ский, тром­бо­ти­че­ский и дис­се­ми­ни­ро­ван­но­го внут­ри­со­су­ди­сто­го свёр­ты­ва­ния (ДВС-син­дром).

По дан­ным ВОЗ, в ми­ре на­счи­ты­ва­ется ок. 5 млн. чел., стра­даю­щих ге­мор­ра­гич. син­дро­мом. Осн. его про­яв­ле­ния – кро­во­те­че­ния, об­ра­зо­ва­ние кро­во­под­тёков («си­ня­ков») да­же при не­зна­чит. трав­ме. Опас­ность кро­во­те­че­ния за­ви­сит от его объ­ё­ма и ло­ка­ли­за­ции (кро­во­те­че­ние в жиз­нен­но важ­ные ор­га­ны мо­жет стать при­чи­ной смер­ти).

Тром­бо­тич. син­дром ха­рак­те­ри­зу­ет­ся внут­ри­со­су­ди­стым или внут­ри­сер­деч­ным фор­ми­ро­ва­ни­ем тром­бов. Еже­год­но от не­го по­ги­ба­ют св. 18 млн. чел. На­ли­чие ате­ро­скле­ро­тич. бля­шек в стен­ках ар­терий обыч­но не при­во­дит к по­яв­ле­нию вы­ра­жен­ных кли­нич. сим­пто­мов до тех пор, по­ка на них не на­сло­ит­ся тромб. Это ста­но­вит­ся при­чи­ной ост­рой ише­мии ор­га­на, тя­жесть ко­то­рой за­ви­сит от сте­пе­ни и ско­ро­сти за­ку­пор­ки со­су­да. При бы­ст­рой за­ку­пор­ке обыч­но раз­ви­ва­ет­ся ин­фаркт тка­ни (ин­фаркт мио­кар­да, ише­мич. ин­сульт), что не­ред­ко при­во­дит к смер­ти. Раз­ви­тие тром­бо­зов в ве­нах не вле­чёт та­ких тя­жё­лых по­след­ст­вий, т. к. ве­ноз­ная сис­те­ма име­ет па­рал­лель­ные пу­ти кро­во­то­ка. Од­на­ко для ве­ноз­ных тром­бо­зов в боль­шей сте­пе­ни ха­рак­тер­ны от­рыв час­тиц от осн. мас­сы тром­ба, пре­вра­ще­ние их в эм­бо­лы, ко­то­рые раз­но­сят­ся то­ком кро­ви в разл. ор­га­ны, вы­зы­вая их ише­мию. От тром­бо­эм­бо­лии лё­гоч­ной ар­те­рии еже­год­но уми­ра­ет ок. 6,5 млн. чел. В фор­ми­ро­ва­нии тром­бов важ­ную роль иг­ра­ет вро­ж­дён­ная пред­рас­по­ло­жен­ность к это­му про­цес­су – т. н. тром­бо­фи­лия.

ДВС-син­дром ха­рак­те­ри­зу­ет­ся бы­ст­рым фор­ми­ро­ва­ни­ем внут­ри­со­су­ди­стых кро­вя­ных сгу­ст­ков, пре­им. в ма­лых кро­ве­нос­ных со­су­дах. Встре­ча­ет­ся дос­та­точ­но час­то, мо­жет иметь разл. про­яв­ле­ния (кро­во­то­чи­вость, ги­по­то­ния и при­зна­ки по­ли­ор­ган­ной не­дос­та­точ­но­сти), при­во­дя­щие к на­ру­ше­ни­ям, уг­ро­жаю­щим жиз­ни. Воз­ни­ка­ет ча­ще при ин­фек­ци­ях, зло­ка­че­ст­вен­ных опу­хо­лях, трав­мах, аку­шер­ской па­то­ло­гии, ау­то­им­мун­ных за­бо­ле­ва­ни­ях, ал­лер­гич. ре­ак­ци­ях.

О ле­че­нии К. см. в стать­ях Ге­мор­ра­ги­че­ские диа­те­зы, Тром­бо­эм­бо­лия.

Сложности диагностики вторичной витамин К-зависимой коагулопатии у детей на примере клинического случая | Гобадзе

1. Zhang B., McGee B., Yamaoka J.S. et al. Combined deficiency of factor V and factor VIII is due to mutations in either LMAN1 or MCFD2. Blood 2006;107(5):1903–7. doi: 10.1182/blood-2005-09-3620.

2. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдром у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Неонатология: новости, мнения, обучение 2015;3:74–82. [Narogan M.V., Karpova A.L., Stroeva L.E. Vitamin K deficiency bleeding in newborns and children during the first months of life. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie = Neonatology: News, Opinions, Training 2015;3:74–82. (In Russ.)].

3. Ardell S., Offringa M., Soll R. Prophylactic vitamin K for the prevention of vitamin K deficiency bleeding in preterm neonates. Cochrane Database of Systemic Reviews, 2010.

4. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с. [Neonatology. National leadership. Short edition. Ed. by acad. RAMS N.N. Volodin. M.: GEOTAR-Media, 2013. 896 s. (In Russ.)].

5. Van Hasselt P.M., de Koning T.J., Kvist N. et al.; Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: Lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics 2008;121(4):e857–63. doi: 10.1542/peds.2007-1788.

6. Suchy F.J. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev 2004;25(11):388–96.

7. Поляк М.Е., Метелин А.В., Коротеева Н.А. и др. Случай ДНК- диагностики и медико-генетического консультирования прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. акад. Б.В. Петровского 2015;1:36–41. [Polyak M.E., Metelin A.V., Koroteeva N.A. et al. A case of DNA diagnostic and genetic counseling of progressive familial intrahepatic cholestasis. Klinicheskaya i eksperimentalnaya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo = Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal 2015;1:36–41. (In Russ.)].

8. Hubbard D., Tobias J.D. Intracerebral hemorrhage due to hemorrhagic disease of the newborn and failure to administer vitamin K at birth. South Med J 2006;99(11):1216– 20. doi: 10.1097/01.smj.0000233215.43967.69.

9. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 2003; 112(1 Pt 1):191–2. PMID: 12837888.

Приобретенные коагулопатии: современные подходы к дифференциальной диагностике и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины | Синьков

1. Health A. Science policy committee of the Amerikan college of chest physians; 2000.

2. Chakraverty R., Davidson S., Peggs K. et al. The incidence and cause of coagulopathies in an intensive care population. Br. J. Haematol. 1996; 93: 460—463.

3. Синьков С. В., Аверьянова Л. Е. Частота и динамика развития ДВС-синдрома в абдоминальной хирургии. Вестн. интенс. терапии 2005; 5: 52—59.

4. Kitchens C. S. Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004.

5. Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2001.

6. Момот А. П. Патология гемостаза: принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: Формат; 2006.

7. Taylor F. B., Ton C. H., Hoots W. K. et al. Scientific and standardization committee communications: towards a definition. Clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravasciilar coagulation. Scientific subcommittee on disseminated intravascular coagulation (DIG) of the international society on thrombosis and haemostasis; 2001.

8. Matsuda T. Clinical aspects of DIC- disseminated intravascular coagulation. Pol. J. Pharmacol. 1996; 48 (1): 73—75.

9. Заболотских И. Б., Синьков С. В., Мануйлов А. М. Протокол диагностики и лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Вестн. интенс. терапии 2004; 5: 201—204.

10. Crowther M. A., Ginsberg J. S., Hirsh J. Practical aspects of anticoagulant therapy. In: George J. N. et al (еds). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens. 2001: 1497—1516.

11. Ragni M. V. Liver Disease, Organ transplantation, and hemostasis. In: Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 481—492.

12. Deloughery T. G. Hemorrhagic and thrombotic disorders in the intensive care setting. In: Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W. B.: Saunders Company; 2004. 493—514.

13. Angiolillo A., Abu-Ghosh A. M., Cairo M. S. General aspects of thrombocytopenia, platelet transfusions, and thrombopoietic growth factors. In: Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 103—116.

14. Goebel R. A. Thrombocytopenia. Emerg. Med. Clin. North. Am. 1993; 11: 445—464.

15. Lilleyman J. S. Management of childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 1999; 105: 871—875.

16. Rebulla P., Finazzi G., Marangoni F. et al. The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 1870—1875.

17. Bellucci S., Charpak Y., Chastang C., Tobelem G. Low doses v conventional doses of corticoids in immune thrombocytopenic purpura (ITP): Results of a randomized clinical trial in 160 children, 223 adults. Blood 1988; 71: 1165—1169.

18. George J. N., Woolf S. H., Raskob G. E. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American society of hematology. Blood 1996; 88: 3—40.

19. Law C., Marcaccio M., Tarn P. et al. High-dose intravenous immune globulin and the response to splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 1494—1498.

20. Pizzuto J., Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: multicentric trial of the cooperative Latin American group on hemostasis and thrombosis. Blood 1984; 64: 1179—1183.

21. Burrows R. F., Kelton J. G. Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: Assessing the risks for the infant at delivery. Obstet. Gynecol. Surv. 1993; 48 (12): 781—788.

22. Guyatt G., Schunemann H., Cook D. et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents. Chest 2001; 119: 3—7.

23. Hirsh J., Warkentin T. E., Shaughnessy S. G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics. dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119: 64—94.

24. Marcus A .J. In: Kaplan B. S., Trompeter R. S., Moake J. L. (eds). Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. N.Y.: Marcel Dekker; 1992. 19—27.

25. Moake J. L. Thrombotic thrombocytopenic purpura. In: Kitchens C.S. (ed.) Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 343—354.

26. Zeigler Z. R., Shadduck R. K., Gryn J. F. et al. Cryoprecipitate poor plasma does not improve early response in primary adult thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). J. Clin. Apheresis 2001; 16: 19—22.

27. Sarode R., McFarland J. G., Flomenberg N. et al. Therapeutic plasma exchange does not appear to be effective in the management of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1995; 16: 271—275.

28. Minakami H., Sato I. HELLP syndrome. JAMA 1999; 281: 703—704.

29. Miller R. D. Transfusion therapy. In: Miller R.D. (ed.) Miller’s Anesthesia; 2005. 1799—1830.

30. Guidelines for the use of platelet transfusions. Brit. J. Haematology 2003; 122:10—23.

31. Рандомизированные клинические испытания коллоидных плазмозамещающих растворов на основе модифицированной желатины и гидроксиэтилкрахмала. Отечественный и зарубежный опыт их применения. Сб. ст. СПб.; 2002.

32. Воробьев А. И. Руководство по гематологии. М.:Ньюдиамед; 2005.

33. Bolan C. D. Transfusion medicine and pharmacologic aspects of hemostasis. In: Kitchens C.S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 395—416.

34. Schafer A. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders. Blood 1984; 64: 1—12.

35. Becker R. C., Berkowitz S. D. Hemostatic aspects of cardiovascular medicine In: Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W. B.: Saunders Company; 2004. 279—310.

36. Carr J. A., Silverman N. The heparin-protamine interaction. A review. J. Cardiovasc. Surg. (Torino) 1999; 40: 659—666.

37. Crowther M. A., Ginsberg J. S., Hirsh J. Practical aspects of anticoagulant therapy. In: Colman R. W. et al. (eds). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens; 2001. 1497—1516.

38. Butler A. C., Tait R. C. Management of oral anticoagulant-induced intracranial haemorrhage. Blood Rev. 1998; 12: 35—44.

39. Crowther M. A., Julian J., McCarty D. et al. Treatment of warfarin-associated coagulopathy with oral vitamin K: a randomised con trolled trial. Lancet 2000; 356: 1551—1553.

40. Hylek E. M., Chang Y. C., Skates S. J. et al. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 1612—1617.

41. Guidelines for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Brit. J. Haematology 2004; 126:11—28.

42. Barrons R. W., Jahr J. S. A Review of post-cardiopulmonary bypass bleeding, aminocaproic acid, tranexamic acid, and aprotinin. Am. J. Ther. 1996; 3 (12): 821—838.

43. Kyriss T., Wurst H., Friedel G. et al. Reduced blood loss by aprotinin in thoracic surgical operations associated with high risk of bleeding. A placebo-controlled, randomized phase IV study. Semin Thromb. Hemost. 1997; 23: 365—370.

44. Samama C. M., Langeron O., Rosencher N. et al. Aprotinin versus placebo in major orthopedic surgery: a randomized, double-blinded, doseranging study. Anesth. Analg. 2002; 95 (2): 287—293.

45. Frenette L., Cox J., McArdle P. et al. Conjugated estrogen reduces transfusion and coagulation factor requirements in orthotopic liver transplantation. Anesth. Analg. 1998; 86: 1183—1186.

46. Kang Y. G., Lewis J. H., Novalgund A. et al. Epsilon aminocaproic acid for treatment of fibrinolysis during liver transplantation. Anesthesiology 1987; 66: 766—773.

47. Boylan J. F., Klinck J. R., Sandier A. N. et al. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusion requirements, and coagulation factor use in primary orthotopic liver transplantation. Anesthesiology 1996; 85:1043—1048.

48. Porte R. J., Molenaar B., Groenland T. H. N., et al. Aprotonin and transfusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicenter randomised double-blind study. Lancet 2000; 355: 1303—1309.

49. Bronner M. H., Pate M. B., Cunningham J. T., Marsh W. H. Estrogen-progesterone therapy for bleeding gastrointestinal telangiectasias in chronic renal failure. An uncontrolled trial. Ann. Intern. Med. 1986; 105: 371—374.

50. Mannucci P. M. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: The first 20 years. Blood 1997; 90: 2515—2521.

51. Moia M., Mannucci P. M., Vizzotto L. et al. Improvement in the haemostatic defect of uraemia after treatment with recombinant human erythropoietin. Lancet 1987; 2 (8570): 1227—1229.

52. Triulzi D. J., Blumberg N. Variability in response to cryoprecipitate treatment for hemostatic defects in uremia. Yale J. Biol. Med. 1990; 63: 1—7.

53. Dice R. D. Intraoperative disseninated intravascular coagulopathy. Crit. Care Nursing Clin. N. Amer. 2000; 12 (2): 175—179.

54. Hebert P. C., Wells G., Marshall J. et al. Transfusion requirements in critical care: A pilot study. JAMA 1999; 273: 1439—1444.

55. Baglin T., Barrowcliffe T. W., Cohen A., Greaves M. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Brit. Society Haematol. 2006; 133: 19—34.

56. Hardaway R. M., Williams C. H., Vasquez Y. Disseminated intravascular coagulation in sepsis. Semin Thromb. Hemost. 2001; 27(6): 577—583.

57. de Jonge E., Eevi M., Stoutenbeek C. P., van Deventer S. J. Current drug treatment strategies for disseminated intravascular coagulation. Drugs 1998; 55 (6): 767—77.

58. Kitchens C. S. Disseminated Intravascular Coagulation. In: Kitchens C.S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 165—178.

59. Levi M. M., Vink R., de Jonge. Management of bleeding disorders by progemostatic therapy. Int. J. Hematol. 2002; 76 (Suppl 2): 139—144.

60. Hirasawa H., Baue A. E. Blood purificacion therapy to prevent or treat MOF. In: Baue A. E., Faist E., Fry D. E. (eds). Multiple organ failure. N.Y.: Springer-Verlag; 2000. 501—504.

Гемостаз крови

Определение гемостаза

Кровь выполняет несколько жизненно важных функций, в том числе — транспортную. Благодаря разветвленной системе кровообращения каждая клетка постоянно получает кислород, необходимые ей питательные вещества и отдает продукты обмена. Стоит лишить клетки головного мозга притока обогащенной кислородом крови на 30 секунд, и сознание может нарушиться. Чтобы все ткани и органы работали слаженно, кровь, насыщенная кислородом, должна постоянно, неуклонно двигаться по артериям на периферию и по венам — обратно, к сердцу.

Любые преграды на ее пути, например, атеросклеротические бляшки, тромбы или повреждения сосудов сопряжены с риском для здоровья или жизни. Предотвратить их образование, обеспечить беспрепятственное проникновение крови к каждой клетке помогает мудрая и сложная система — гемостаз.

Гемостаз с древнегреческого языка можно перевести как «остановка крови».

Кровь циркулирует в замкнутой системе под давлением. Система гемостаза поддерживает ее жидкое состояние, останавливает кровотечение, если сосуд поврежден, таким образом сохраняя баланс между свертывающей и противосвертывающей активностью.

Как работает гемостаз?

Гемостаз «включается в работу» автоматически, как только нарушается целостность кровеносного сосуда. При этом объем кровопотери значения не имеет — даже самая маленькая царапина «запускает» полную программу свертывания крови.

Свертывание протекает последовательно в три стадии1.

  1. Спазм сосуда

    Повреждение сосудов, независимо от их размеров, — чрезвычайное происшествие, на которое первыми реагируют рецепторы боли, запускающие развитие рефлекторного сужения сосудов. Благодаря уменьшению их просвета снижается скорость кровотока и, соответственно, уменьшается кровопотеря.

  2. Тромбоцитарный гемостаз

    В работу по остановке кровотечения включается сама сосудистая стенка, которая в норме ведет себя по отношению к крови, которая перемещается по сосудам, абсолютно нейтрально, играя роль «проводника». Но как только сосуд оказывается поврежденным, он моментально становится активным участником событий. Одна из главных ролей в таком сценарии «спасения» достается коллагену, который содержится внутри сосудистой стенки. Даже при небольшой зоне повреждения волокна коллагена «обнажаются», к ним дружно направляются клетки крови — тромбоциты.

    Коллаген и один из факторов свертывания крови «запускают» сложный биохимический процесс —активацию и агрегацию (то есть склеивание между собой) тромбоцитов с образованием тромбоцитарного или «белого» тромба, помогающего восстановить целостность сосуда.

    Однако борьба с кровотечением на этом еще не заканчивается.

  3. Коагуляционный гемостаз

    После того как сгусток сформирован, происходит активация факторов свертывания крови — специальных белков, которые содержатся в плазме и тромбоцитах и обеспечивают свертывание. В результате из неактивного белка плазмы крови фибриногена образуется фибрин — белок в форме волокон. С его помощью вокруг сгустка тромбоцитов формируется фибриновая сеть, которая способна удерживать тромбоциты и другие клетки крови, включая эритроциты, формируя прочный красный тромб. Он качественно «латает» рану, стягивая ее края и окончательно восстанавливая целостность поврежденного сосуда.

    На первый взгляд, на этом «ремонтные работы» закончены, но это не совсем так, ведь сформировавшийся тромб может нарушать кровоток за счет уменьшения просвета «отремонтированного» сосуда. Чтобы этого не происходило, когда задача тромба выполнена, – нужно, чтобы произошло его растворение — фибринолиз

Что такое фибринолиз?

Система фибринолиза, функционирующая в организме, предотвращает чрезмерное тромбообразование. Она же включается в работу, когда приходит пора растворить тромб, образовавшийся при повреждении сосудов. Ее еще называют антисвертывающей (фибринолитической) системой.

Когда в гемостазе происходят нарушения?

К сожалению, иногда в системе гемостаза появляются сбои, которые проявляются или патологической склонностью к кровотечениям, или, напротив, повышенным патологическим образованием тромбов — тромбозом.

Повышенная кровоточивость из-за имеющихся нарушений коагуляции может быть результатом ряда заболевания и состояний, среди которых2:

  • Дефекты в самой сосудистой стенке
  • Низкое количество тромбоцитов
  • Недостаточность факторов свертывания
  • Избыточный фибринолиз, который приводит к растворению «нужных» тромбов.

В обратной ситуации, когда нарушения связаны с избыточным образованием тромбов, проблема может быть обусловлена такими факторами2:

  • Слишком высокое содержание веществ, активирующих тромбоциты
  • Блокирование процесса фибринолиза (растворения тромбов)
  • Застой крови и другие.

Виды нарушений гемостаза

Известно несколько состояний и заболеваний, которые способствуют нарушению разных звеньев гемостаза

Нарушение тромбоцитарного гемостаза

2

Тромбоцитопении — уменьшение количества тромбоцитов Снижение уровня тромбоцитов может быть следствием целого ряда заболеваний, в том числе:

  • Апластические анемии
  • Острый лейкоз
  • Терапия цитостатиками (препаратами для лечения злокачественных опухолей), лучевая терапия
  • Дефицит витамина В12, В9
  • Тромбоцитопеническая пурпура.

Кроме того, снижение уровня тромбоцитов может быть вызвано сильным кровотечением.

Тромбоцитопатии — нарушение функции тромбоцитов, приводящие к повышенной кровоточивости. Могут быть обусловлены наследственными заболеваними, приемом лекарственных препаратов (например, приемом ацетилсалициловой кислоты) и другими факторами.

Нарушение коагуляционного гемостаза

2

К этому типу нарушений относятся коагулопатии — геморрагические диатезы, при которых кровь нормально не сворачивается. Они бывают наследственными и приобретенными.

К наследственным заболеваниям относится гемофилия, при которой отсутствуют или содержатся в недостаточном количестве некоторые факторы свертывания, вследствие чего кровь не сворачивается нормально.

У больных с приобретенными коагулопатиями может возникать дефицит сразу нескольких факторов свертывания крови. К нарушениям коагуляционного гемостаза относится гиперкоагуляция, при которой повышается способность крови к образованию тромбов.

К коагулопатиям также относится ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, синонимы: коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром).

При ДВС-синдроме последовательно происходят два патологических процесса2:

  • Нарушение свертывания крови, вследствие которого нарушается циркуляция в мелких сосудах
  • Нарушение образования кровяных сгустков вследствие нарушений в системе гемостаза и, как результат, неконтролируемые кровотечения.

Яркое свидетельство ДВС-синдрома — образование в мелких сосудах тромбов.

Причинами развития ДВС-синдрома могут быть инфекции, сепсис, шок, ожоги, нарушение течения беременности, острый лейкоз, другие состояния и заболевания.

При подозрениях на нарушения гемостаза врачом могут быть назначены различные лабораторные исследования крови, позволяющие выявить указанные нарушения.

Список литературы
  1. Boon G.D. An Overview of Hemostasis // Toxicol. Pathol. 1993;21(2):170–179.
  2. Зиновкина В.Ю., Висмонт Ф.И. Нарушения гемостаза. Методическиерекомендации /МГМИ. Минск, 2000. С. 63.
  3. Andrew J. Gale Current Understanding of Hemostasis Toxicol Pathol. 2011 ; 39(1): 273–280.doi:10.1177/0192623310389474
  4. Вавилова Т.В. КАК ПОСТРОИТЬ ПРОГРАММУ ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯБОЛЬНОГО С НАРУШЕНИЯМИ В СВЕРТЫВАНИИ КРОВИ. АТЕРОТРОМБОЗ, 2017, №2: с.95-108.

SARU.ENO.19.03.0436

Онлайн проект НАТГ

09:00 – 09:20

Ройтман Е.В.

Буланов А.Ю.

Введение. Обозначение формата мероприятия. Условия получения ИКП НМО. Правила поведения слушателей. Представление экспертов.
09:20 – 09:40

Вавилова Т.В.

«Патогенез коагулопатии и лабораторные исследования при COVID-19: что говорят рекомендации»

В лекции будут представлены мнения отечественных и зарубежных экспертов, научные данные, результаты наблюдений, которые являются основой
дял разработки Временных рекомендаций по диагностике COVID-19 и мониторированию течения заболевания. Будет уделено внимание прогностическому значению лабораторных показателей и их связи с клиническим течением болезни.

09:40 – 10:10

Буланов А.Ю.

«Экспресс-диагностика коагулопатии при COVID-19 как основа для выбора алгоритма антитромботической терапии»
В лекции будут рассмотрены варианты экспресс-диагностики различных форм коагулопатии при НКИ COVID-19, представлены алгоритмы
терапии, основанные на результатах лабораторной оценки.
10:10 – 10:30

Кудлай Д.А.

«Иммунотромбоз при COVID-19: не только антикоагулянты»
В лекции будет приведен патогенез иммнотромбоза при НКИ COVID-19 как сочетание нарушений системы иммунитета, свертывания крови и функции эндотелия и рассмотрены возможности
сочетанной лекарственной терапии.
10:30 – 10:50

Ризаханова О.А.

«Нормативно-организационное обеспечение медицинской деятельности в условиях COVID-19: угрозы и возможности».
В лекции будут освещены вопросы нормативно-правового сопровождения медицинской деятельности в «особых» условиях
функционирования системы здравоохранения. В докладе будет рассмотрена проблематика правовой иерархии нормативного сопровождения медицинских услуг и лекарственного обеспечения, проанализирована нормативная значимость клинических
рекомендаций, стандартов медицинской помощи и методических рекомендаций, проанализирована проблема допуска медицинских работников для оказания медицинской помощи при угрозе жизни большому числу граждан.
10:50 – 10:55 ПЕРЕРЫВ
10:55 – 11:15

Дженина О.В.

«COVID-коагулопатия: вопросы real practice»
В лекции на примере клинических случаев будут рассмотрены спорные вопросы назначения антикоагулянтной профилактики у больных НКИ COVID-19
11:15 – 11:35

Проценко Д.Н.

«Экспертное мнение vs. Рекомендации: что в основе терапии коагулопатии при COVID-19»
В лекции будет представлен опыт интенсивной терапии разных проявлений коагулопатии у пациентов с НКИ COVID-19 с анализом обоснований выбора вариантов
лечения.
11:35 – 11:55

Пырегов А.В.

«Особенности диагностики и лечения коагулопатии при COVID-19 в акушерстве»
В лекции на клинических примерах будут рассмотрены особенности развития и лечения COVID-опосредованных нарушений свертывания крови в акушерском ОРИТ в
пациентов в родах и послеродовом периоде.
11:55 – 12:15

Ройтман Е.В.

«Точки отсечения антитромботической терапии: клиника vs. бумага»
В лекции будут рассмотрены аспекты применения гепаринов и тромболитиков у пациентов с НКИ COVID-19, затронуты вопросы достоинств и ограничений имеющихся методических
рекомендаций с точки зрения диагностики и патогенетически обоснованной терапии коагулопатии вследствие COVID-19.
12:15 — 12:35

Габай П.Г.

«Медицина, закон и COVID-19»
В лекции будут рассмотрены изменения в сроках и объемах плановой МП в период пандемии COVID, изменения в порядке получения направления на госпитализацию и упрощенные порядок регистрации медицинских изделий
и лекарств в период COVID, а также вопросы, связанные с применением лекарств off-label.
12:35 – 12:40 ПЕРЕРЫВ
12:40 — 13:00

Напалков Д.А.

«ПОАК при коагулопатии на фоне НКИ COVID-19: pro et contra»
В лекции речь пойдет об имеющемся опыте применения прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с COVID-19, будут обсуждаться имеющиеся клиничекские данные, возможности
препаратов, включая их назначение off-label.
13:00 — 13:20

Вереина Н.К.

«Антитромботическая тактика у реконвалесцентов после НКИ COVID-19: кому, что, как долго»
В лекции будут рассмотрены вопросы: обоснование необходимости пролонгирования антитромботической профилактики, группы риска по формированию артериальных и венозных тромбозов на этапе реконвалесценции, клинические и правовые подходы к выбору антитромботического препарата на данном этапе, контроль после выписки из стационара.
13:20 -13:25 ПЕРЕРЫВ
13:25 – 14:05 Все эксперты Дискуссия экспертов. Ответы на вопросы
14:05 — 14:20

Ройтман Е.В.

Буланов А.Ю.

Подведение итогов.

Коагулопатия — обзор | ScienceDirect Topics

Ведение коагулопатии

Коагулопатия является распространенным фактором риска первичной ВЧГ и связана с худшими исходами, обычно в условиях применения антагонистов витамина К (АВК), таких как варфарин ((Flibotte et al., 2004 ; Rosand et al., 2004; Liotta and Prabhakaran, 2013). Другие причины коагулопатии включают новые пероральные антикоагулянты (NOAC), такие как дабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (анти-Ха), гепарин, врожденный или приобретенный дефицит фактора свертывания крови и заболевание печени.Антиагреганты, а также дефицит и дисфункция тромбоцитов также могут создавать коагулопатическое состояние (Hemphill et al., 2015). Риск возникновения и распространения ICH выше при применении варфарина и NOAC, чем при применении антиагрегантов (Culebras et al., 2014).

В таблице 11.1 приведены рекомендации AHA / ASA 2015 г. по купированию коагулопатии у пациентов с ICH. Для связанного с VKA ICH, при котором международное нормализованное отношение (INR) повышено, несколько агентов, таких как витамин K для внутривенного введения, свежезамороженная плазма (FFP) и рекомбинантный активированный фактор VIIa (rFVIIa), ранее использовались для обращения коагулопатии, но у всех есть существенные недостатки.Эффективность витамина К внутривенно достигает пика через 24 часа, поэтому он неэффективен для неотложного лечения коагулопатии. В редких случаях это может также вызвать аллергическую реакцию (Dentali et al., 2006). СЗП требует времени для перекрестного сопоставления и оттаивания, и для полной коррекции повышенного МНО могут потребоваться большие объемы; СЗП также несет риск заражения инфекциями, передаваемыми через кровь (Goldstein et al., 2006). rFVIIa не восполняет все витамин К-зависимые факторы, и это может привести к нормализации МНО при лабораторных исследованиях, даже если коагулопатия фактически не устранена и кровотечение продолжается (Tanaka et al., 2008). Концентраты протромбинового комплекса (ПКК) в настоящее время являются обычно предпочтительным методом лечения коагулопатии АВК. Существуют различные препараты PCC, некоторые из которых включают в основном три фактора (II, IX и X), а более современные препараты включают четыре фактора (II, VII, IX и X). PCC можно быстро восстановить, ввести в небольшом объеме внутривенно и быстро скорректировать МНО (Riess et al., 2007; Leissinger et al., 2008; Pabinger et al., 2008). Четырехфакторный PCC является предпочтительным. Тем не менее, не было проспективных рандомизированных клинических испытаний, которые бы оценивали, улучшает ли клинические исходы PCC (по сравнению с FFP) или даже коррекция коагулопатии (Fredriksson et al., 1992; Картмилл и др., 2000; Sjoblom et al., 2001). Однако, учитывая заболеваемость ВЧК, связанной с коагулопатией, рекомендуется коррекция. Таким образом, в руководствах рекомендуется назначать ПКК или СЗП при ВКК, связанных с АВК (обычно в пользу ОКК), а также одновременно вводить внутривенно витамин К, чтобы избежать рикошетной коагулопатии. Идеальная цель МНО не ясна, но обычно используемые цели — скорректировать МНО до менее 1,3 и, конечно, менее 1,5 (Hemphill et al., 2015). Рекомбинантный фактор VIIa не рекомендуется.

Таблица 11.1. Краткое изложение рекомендаций по внутримозговому кровоизлиянию Американской кардиологической ассоциации / Американской ассоциации инсульта 2015 г. для купирования коагулопатии (Hemphill et al., 2015) Замещение К-зависимого фактора для коррекции МНО и внутривенное введение витамина К. КПК предпочтительнее, чем СЗП. rFVIIa не рекомендуется. Дабигатран, ривароксабан или апиксабан. PCC, FEIBA или rFVIIa могут использоваться в индивидуальном порядке.Активированный уголь можно использовать, если последняя доза была принята в течение 2 часов. Гемодиализ может быть использован для дабигатрана Гепарин Может быть использован протаминсульфат Антиагреганты Использование переливания тромбоцитов не определено Тяжелый дефицит фактора свертывания крови или тромбоцитопения Соответствующий фактор свертывания крови

или замена тромбоцитов соответственно

VKA, антагонист витамина К; INR, международное нормализованное соотношение; IV, внутривенный; ПКК, концентрат протромбинового комплекса; СЗП — свежезамороженная плазма; rFVIIa, рекомбинантный фактор VIIa; FEIBA, активность обхода ингибитора фактора VIII.

Недавнее крупное когортное исследование показало, что сочетание САД ниже 160 мм рт. . Это говорит о том, что агрессивное вмешательство как для коррекции повышенного артериального давления, так и для коррекции коагулопатии может взаимодействовать, ограничивая разрастание гематомы, в большей степени, чем любое вмешательство по отдельности. Это также устанавливает разумный ориентир времени для обращения коагулопатии.

Имеются ограниченные данные об обращении коагулопатии, связанной с NOAC (Majeed and Schulman, 2013). Следует отметить, что период полураспада различных NOAC составляет от 5 до 15 часов (Hemphill et al., 2015). PCC, активность обхода ингибитора фактора VIII и rFVIIa могут рассматриваться в индивидуальном порядке в этих случаях. Активированный уголь можно рассмотреть, если последняя доза NOAC была принята в течение 2 часов, и гемодиализ можно рассмотреть в случае дабигатрана (Kaatz et al., 2012; Hemphill et al., 2015).

Противоядия от NOAC в настоящее время разрабатываются. Эффективность и безопасность идаруцизумаба, моноклонального антитела, направленного против дабигатрана, недавно оценивали в проспективном когортном исследовании 90 пациентов с серьезным кровотечением или требующих срочной процедуры. Идаруцизумаб нормализовал разбавленное тромбиновое время и / или время свертывания экарина у 88–98% пациентов в течение нескольких минут. Он восстановил гемостаз у пациентов с серьезным кровотечением в среднем за 11,4 часа и поддержал его у 33 из 36 пациентов, которым была проведена срочная процедура.Сообщалось только об одном тромботическом событии в течение 72 часов (Pollack et al., 2015).

В случаях гепарин-связанного ICH следует рассмотреть возможность применения сульфата протамина для купирования коагулопатии (Hemphill et al., 2015), особенно если гепарин вводился в течение предыдущих 4 часов или низкомолекулярный гепарин (НМГ) в течение 8 часов. часы. Реверсирование может быть неполным в случаях НМГ (Andrews et al., 2012). Что касается антиагрегантов, исследования показали разные результаты в отношении их влияния на распространение гематомы и клинический исход (Broderick, 2009; Naidech et al., 2009а, в; Sansing et al., 2009; Кэмпбелл и др., 2011). В целом, антиагреганты, такие как аспирин и клопидогрель, вероятно, ухудшают разрастание гематомы у пациентов с острым ICH, но в меньшей степени, чем варфарин или NOAC. Остается неясным, могут ли стратегии улучшения функции тромбоцитов у пациентов с острым ICH, такие как переливание тромбоцитов или введение десмопрессина, уменьшить разрастание гематомы или улучшить клинический исход у пациентов с ICH, которые получали антитромбоцитарные препараты.Эффективность переливания тромбоцитов в случаях антиагрегантно-ассоциированного ICH рассматривается для оценки в рандомизированных клинических испытаниях (de Gans et al., 2010). В случаях тяжелого дефицита фактора свертывания крови или связанного с тромбоцитопенией ICH следует заменить соответствующий фактор свертывания или тромбоциты соответственно (Hemphill et al., 2015).

Использование гемостатических средств также изучалось у пациентов без коагулопатии ICH с целью уменьшения разрастания гематомы.Рекомбинантный фактор VIIa изучался в рандомизированном исследовании III фазы по фактору 7 для острого геморрагического инсульта (FAST). FAST включил в исследование 841 пациента ICH, не связанного с антикоагуляцией, в течение 4 часов с момента появления симптомов. В нем сравнивалась эффективность rFVIIa по сравнению с плацебо в отношении снижения показателей тяжелой инвалидности и смертности (mRS 5–6) через 90 дней. Не было различий в показателях тяжелой инвалидности или смертности между двумя группами, хотя rFVIIa действительно уменьшал распространение гематомы (Mayer et al., 2008).Следовательно, rFVIIa не рекомендуется в этих случаях (Hemphill et al., 2015) (таблица 11.2).

Таблица 11.2. Отдельные текущие клинические испытания или крупные исследования внутримозгового кровоизлияния

0083

SNIHM

SNIHM

SNIC

SNIHO

SNIC

SNIHM

Цель лечения Рассматриваемый механизм Название исследования Идентификатор ClinicalTrials.gov
Разрастание гематомы
кровь

Агрессивная контроль давления Антигипертензивное лечение при остром церебральном кровоизлиянии II (ATACH-II) NCT01176565
Второе исследование интенсивного снижения артериального давления при остром кровоизлиянии в мозг (INTERACT 2) Точечный знак для прогнозирования и лечения роста ICH (STOP-IT) NCT00810888
«Точечный знак» Выбор внутримозгового кровоизлияния для проведения гемостатической терапии (SPOTLIGHT) NCT01359202
Транексамовая кислота для острого роста ВЧК, прогнозируемая по признаку пятна (TRAIGE) NCT02625948
Вторичная травма
Хирургическое лечение Сравнение стереотаксической аспирации и интра-эндоскопической хирургии 24 с лечением NCT02515903
Декомпрессивная гемикраниэктомия при внутримозговом кровоизлиянии (SWITCH) NCT02258919
Хирургическое исследование при долевом внутримозговом кровоизлиянии Минимально инвазивное

PA для эвакуации ICH (MISTIE) NCT01827046
Удаление гематом Безопасность пиолглитазона для рассасывания гематом при внутримозговом кровотечении (SHRINC) NCT00827892
Железный хелат атион Внутримозговое кровоизлияние Испытание дефероксамина (iDEF) NCT02175225
Дисфункция тромбоцитов Переливание тромбоцитов при остром внутримозговом кровоизлиянии NCT00699621
Доказательство лечения кровоизлияния в мозг УДАР) NCT00961532
Эпилепсия Профилактика эпилептических припадков при остром внутримозговом кровоизлиянии (ПЕРСИК) NCT02631759
Температурная модуляция
Целевое управление температурой после внутримозгового кровоизлияния NCT01866384
Другое
Фибрилляция предсердий Апиксабан в сравнении с антиагрегантными препаратами o Отсутствие антитромботических препаратов после внутримозгового кровоизлияния, связанного с антикоагулянтами, у пациентов с фибрилляцией предсердий (APACHE-AF) NCT02565693
Внутрижелудочковое кровоизлияние Лизис сгустка: оценка ускоренного кровоизлияния 900 (оценка III фазы CLEAR 2300 NC 784 III) внутрижелудочковая фаза
Внутрижелудочковое кровотечение и постгеморрагическая дилатация желудочков: естественное течение, лечение и исход NCT00957840

Коагулопатия — симптомы, причины, лечение

Коагулопатия — это состояние, при котором нарушается способность крови к свертыванию.Это состояние может вызвать длительное или чрезмерное кровотечение, которое может возникнуть спонтанно или после травмы, медицинских или стоматологических процедур. Коагулопатия может быть первичным заболеванием или осложнением другого заболевания.

Нормальный процесс свертывания зависит от взаимодействия различных белков в крови. Коагулопатия может быть вызвана пониженным уровнем или отсутствием белков свертывания крови, известных как факторы свертывания или факторы свертывания крови. Генетические нарушения, такие как гемофилия и болезнь фон Виллебранда, могут вызывать снижение факторов свертывания крови.Коагулопатия также может возникать в результате дисфункции или снижения уровня тромбоцитов (небольших дискообразных тел в кровотоке, которые способствуют процессу свертывания крови). Целью клинической оценки коагулопатии является определение первопричины кровотечения.

Если у вас коагулопатия, ваш лечащий врач может помочь вам справиться с симптомами с помощью лекарств или заместительной терапии. При заместительной терапии уменьшенные или отсутствующие факторы свертывания крови заменяются белками, полученными из крови человека или созданными в лаборатории.Эта терапия может применяться либо для лечения уже начавшегося кровотечения, либо для предотвращения кровотечения.

Коагулопатия может вызвать неконтролируемое внутреннее или внешнее кровотечение. При отсутствии лечения неконтролируемое кровотечение может вызвать повреждение суставов, мышц или внутренних органов и может быть опасным для жизни.
Немедленно обратитесь за медицинской помощью (позвоните 911). при серьезных симптомах, включая сильное внешнее кровотечение, кровь в моче или стуле, двоение в глазах, сильную боль в голове или шее, повторяющуюся рвоту, затруднения при ходьбе, судороги или судороги. Немедленно обратитесь за медицинской помощью , если вы испытываете легкое, но непреодолимое внешнее кровотечение, отек и скованность суставов.

Коагулопатия: что это такое, симптомы, причины, профилактика и лечение

Коагулопатия (также называемая нарушением свертываемости крови) — это состояние, при котором нарушается способность крови свертываться (образовывать сгустки).

Они могут быть врожденными (например, гемофилия, болезнь фон Вилебранда или наследственные заболевания тромбоцитов) или приобретенными (вызванными дефектным синтезом факторов свертывания плазмы или абсорбцией антител, которые нарушают функции свертывания крови.

В последнем случае наиболее частыми причинами могут быть неправильное питание, не обеспечивающее необходимых веществ, кишечная мальабсорбция или потребление лекарств, препятствующих всасыванию витамина К.

Прогноз болезни

Некоторые виды коагулопатии не позволяют крови свертываться. Некоторые типы коагулопатии характеризуются гиперкоагуляцией (чрезмерным свертыванием крови), что может привести к тромбозу или эмболии.Оба заболевания могут привести к преждевременной смерти, если их не лечить должным образом.

Коагулопатии — это заболевания крови, которые влияют на процесс свертывания крови в организме.

Наиболее частыми симптомами коагулопатии являются следующие :

  • Ушиб, возникший без видимой причины
  • Герматроз (кровотечение в полость сустава)
  • Кровоизлияние после родов
  • Скопление крови в плевральной полости (гемоторакс)
  • Очень обильные менструальные выделения
  • Потеря крови через нос
  • Анальное кровотечение
  • Кровь в моче
  • Кровь в сперме
  • Livedo reticularis
  • Тромбоцитопения
  • Стойкая непроизвольная и болезненная эрекция полового члена (приапизм)
  • Десневое кровотечение
  • Ревматизмы
  • Кровавые десны
  • Боль и припухлость в суставах

Диагностика коагулопатии

Диагностика основана на объективном анализе привычек пациента (тип лекарств, которые они принимают, страдает ли он аллергией, если им делали переливание крови, курят ли или пьют и т. Д.), Истории болезни пациента, анализ крови и анализы для оценки свертываемости крови.

Каковы причины коагулопатии?

Коагулопатия возникает, когда свертываемость недостаточна или отсутствует. Факторами, способствующими свертыванию, являются белки, которые способствуют образованию тромбов. Его отсутствие или недостаток может быть результатом различных причин, в том числе

  • Генетические заболевания, такие как гемофилия, например, болезнь фон Виллебранда.
  • Приобретенные факторы, такие как антикоагулянтные препараты (антикоагулянты), постоянное употребление антибиотиков, заболевание печени или диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Можно ли это предотвратить?

Особенно в случае очень быстрого свертывания крови (которое может способствовать появлению тромбоза), может быть хорошей идеей для людей, которые подвержены высокому риску развития нарушения свертывания крови, провести профилактические изменения образа жизни.

Физические упражнения, похудание и отказ от слишком долгого сидения могут уменьшить симптомы нарушения свертывания крови.

Лечение коагулопатии

Гематолог может счесть необходимым прописать такие лекарства, как:

  • Лекарства, предотвращающие образование тромбов
  • Противозачаточные таблетки для противодействия чрезмерному кровотечению во время менструации
  • Лекарство, заменяющее белок в крови, чтобы предотвратить чрезмерное кровотечение

С каким специалистом вам следует проконсультироваться?

Гематолог может посоветовать вам подходящий тест и подходящие методы лечения нарушений свертывания крови.

нарушений коагуляции | Райли Детское Здоровье

Процедуры

Основные причины нарушения свертывания крови, приводящие к кровотечению, включают:

  • Гемофилия . Это состояние представляет собой нарушение свертываемости крови, при котором кровь не свертывается нормально. У детей с гемофилией низкий уровень белка фактора свертывания, необходимого для свертывания.
  • Болезнь фон Виллебранда . Это состояние получило свое название от белка фактора свертывания в крови, который называется фактором фон Виллебранда. Это заболевание часто является генетическим (передается от родителей к ребенку) и вызывает чрезмерное кровотечение при низком уровне фактора фон Виллебранда.
  • Дефицит других факторов свертывания крови . Низкие уровни белков факторов свертывания, кроме тех, которые приводят к гемофилии, также могут привести к кровотечению.
  • Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция .Это состояние вызывает сверхактивное свертывание крови, которое закупоривает кровеносные сосуды.
  • Болезнь печени . Заболевание печени включает ряд состояний, при которых нарушается функция печени.
  • Чрезмерная выработка циркулирующих антикоагулянтов . Это состояние вызывает снижение свертывания крови, что создает состояние с симптомами, похожими на гемофилию.
  • Дефицит витамина К . Дефицит этого витамина, который часто встречается у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, может ухудшить свертываемость крови.
  • Дисфункция тромбоцитов . Тромбоциты — важные клетки, необходимые для образования тромбов. Если тромбоцитов слишком мало или они не работают должным образом, могут возникнуть синяки и кровотечение.

Основные причины нарушения свертываемости, приводящие к чрезмерному свертыванию, включают:

  • Фактор V Лейден . При этом генетическом заболевании белок свертывания крови, называемый фактором V Лейдена, чрезмерно реагирует, вызывая слишком частое или слишком сильное свертывание крови.
  • Дефицит антитромбина III (ATIII) .ATIII помогает регулировать систему кровотечения и свертывания. Также генетическое заболевание, низкий уровень ATIII вызывает слишком сильное свертывание крови.
  • Дефицит протеина C или протеина S . Протеин C и протеин S помогают регулировать систему кровотечения и свертывания. Низкий уровень любого из белков приводит к слишком сильному свертыванию крови.
  • Мутация гена протромбина (PT) . Это также называется мутацией фактора II. Мутация гена PT — это генетическое заболевание. Эта мутация приводит к образованию слишком большого количества фактора свертывания, а слишком большое количество фактора свертывания может привести к слишком большому свертыванию.
  • Синдром антифосфолипидных антител . Это аутоиммунное заболевание, приводящее к увеличению содержания определенных белков крови, что может увеличить риск свертывания крови.

Симптомы нарушения свертывания крови с затрудненным свертыванием включают:

  • Кровь в моче или кале
  • Легкое и чрезмерное образование синяков
  • Сильная усталость
  • Травма, которая не останавливает кровотечение
  • Боль в суставах, вызванная внутренним кровотечением
  • Носовые кровотечения, которые кажутся беспричинными
  • Болезненная головная боль, которая не проходит
  • Продолжительное кровотечение из-за обычных порезов, хирургического вмешательства или стоматологической работы
  • Внезапная боль, отек и тепло в суставах или мышцах
  • Проблемы со зрением, такие как двоение в глазах
  • Постоянная рвота

Симптомы нарушения коагуляции с слишком много свертывания включают:

  • Сгусток крови в одной из глубоких вен тела (также называемый тромбозом глубоких вен или ТГВ).Симптомы ТГВ включают:
    • Боль в определенной области тела
    • Отек руки или ноги
  • Сгусток крови, который переместился в легкие (так называемая тромбоэмболия легочной артерии или ТЭЛА). Симптомы ПЭ включают:
  • Инфаркт или инсульт в молодом возрасте
  • Рецидивирующая потеря беременности или мертворождение

Диагностика нарушений свертывания крови

Если у вашего ребенка проявляются симптомы одного из этих заболеваний, его или ее врач, скорее всего, назначит анализы крови.Эти анализы крови показывают количество и поведение различных факторов свертывания в крови и могут помочь врачу поставить диагноз.

Если у вашего ребенка проявляются симптомы сгустка крови, врач, скорее всего, назначит ультразвуковое обследование, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Визуализация может помочь увидеть сгусток крови.

Еще одним фактором, который может подтвердить диагноз одного из этих расстройств, является генетическое консультирование. При наследственных заболеваниях генетический тест может выявить мутацию, вызывающую конкретное заболевание.В сочетании с результатами анализа крови доказательство этой мутации позволяет врачу вашего ребенка поставить точный диагноз.

Врачи в Riley в IU Health предлагают конкретный план лечения, основанный на диагностированном нарушении свертывания крови и:

  • Возраст и здоровье вашего ребенка
  • Тяжесть состояния
  • Толерантность вашего ребенка к лекарствам и методам лечения
  • Вероятность эффективности лечения
  • Ваше мнение или предпочтения

Существует множество различных вариантов лечения коагуляции беспорядок.Лечение кровотечения может включать:

  • Отдых, лед, сжатие и возвышение. Эти простые, но действенные вмешательства могут помочь остановить кровотечение и уменьшить боль и отек при кровотечении.
  • Заместительная терапия. Инфузии концентрированного фактора свертывания крови могут использоваться для лечения кровотечения, но также могут использоваться регулярно для предотвращения кровотечения. Заместительная терапия также может использоваться перед операциями и процедурами.
  • Десмопрессин. Это лекарство представляет собой синтетический гормон, аналогичный естественному гормону вазопрессину. Десмопрессин стимулирует организм вырабатывать больше фактора фон Виллебранда, который помогает контролировать кровотечение.
  • Прекращение приема аспирина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) . Это мягкие антикоагулянты, которые снижают способность крови к свертыванию.
  • Хирургия. Когда кровь скапливается в суставе, операция может уменьшить опухоль, вызванную кровоизлиянием.
  • Переливания крови. Если у вашего ребенка низкий уровень тромбоцитов или они не работают, переливание тромбоцитов может заменить их. Если ваш ребенок потерял значительное количество крови, его можно заменить переливанием крови.
  • Профилактическая стоматологическая помощь. Хорошая гигиена полости рта может помочь предотвратить стоматологические операции и возможное кровотечение.
  • Подкожные прививки. Иммунизация под кожей (подкожно), а не в мышцу, снижает вероятность кровотечения в мышце.
  • Усиление швов. Регулярная физическая активность и упражнения могут укрепить суставы и предотвратить кровотечение.
  • Участие в клиническом исследовании. В зависимости от состояния и клинических характеристик вашего ребенка, участие в клинических испытаниях новых лекарств или стратегий лечения может быть вариантом лечения.

Лечение свертывания крови может включать:

  • Гепарин или низкомолекулярный гепарин. Это относительно быстродействующий и эффективный разжижитель крови, который можно использовать при чрезмерном свертывании, но он может вызвать чрезмерное кровотечение. Ваш ребенок должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы предотвратить кровотечение, если используется это лекарство.
  • Варфарин. Варфарин — эффективный разжижитель крови, но он взаимодействует с множеством других лекарств, поэтому его применяют в каждом конкретном случае. Это увеличивает риск кровотечения.
  • Участие в клиническом исследовании. В зависимости от состояния и клинических характеристик вашего ребенка, участие в клинических испытаниях новых лекарств или стратегий лечения может быть вариантом лечения.

Нарушения системы свертывания | Сидарс-Синай

Не то, что вы ищете?

Обзор

Система свертывания крови состоит из клеток крови и белков и отвечает за образование тромбов, которые являются важной частью процесса заживления организма. Когда эта система не работает должным образом, это может вызвать образование тромбов в неподходящее время, блокируя приток крови к жизненно важным частям тела.

Нарушения системы свертывания крови могут поражать любую часть тела, включая мозг, живот, руки и ноги. К основным формам нарушений свертывания крови относятся:

  • Дефицит витамина К
  • Болезнь печени
  • Распространенная внутрисосудистая коагуляция, когда сверхактивные белки в крови вызывают ненужное свертывание, которое может блокировать кровоток. Это может вызвать инсульт.
  • Разработка циркулирующих антикоагулянтов, препятствующих свертыванию крови и вызывающих гемофилию

Симптомы

Симптомы, связанные с нарушениями системы свертывания крови, будут различаться в зависимости от типа нарушения, которое есть у пациента.Аномальное кровотечение или образование тромбов — наиболее частые симптомы большинства нарушений свертывающей системы.

Если у пациента наблюдается дефицит витамина К, симптомы могут включать:

  • кровотечение
  • Более легкие синяки

У пациентов с заболеванием печени могут наблюдаться следующие симптомы:

  • Пожелтение кожи (желтуха)
  • Боль в правом верхнем углу живота
  • Вздутие живота
  • Тошнота
  • Рвота
  • Плохое самочувствие
  • Путаница
  • Сонливость

Пациенты с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием могут отмечать следующие симптомы:

  • кровотечение
  • Образование тромбов
  • Легко появляются синяки
  • Падение артериального давления

Кровотечение — наиболее частый симптом, связанный с выработкой циркулирующих антикоагулянтов.Однако в редких случаях в результате этого заболевания может образоваться тромб, и пациенты могут заметить следующее вокруг пораженного участка:

  • Покраснение
  • Набухание
  • Повреждение ткани из-за ограниченного или заблокированного кровотока

Пациенты, перенесшие инсульт из-за нарушения системы свертывания крови, могут демонстрировать «классические» симптомы инсульта, включая:

  • Внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно одной стороны тела
  • Внезапное замешательство
  • Внезапное нарушение речи
  • Внезапное ухудшение зрения одним или обоими глазами
  • Внезапное нарушение ходьбы
  • Внезапное головокружение, потеря равновесия или координации
  • Внезапная сильная головная боль без известной причины

Причины и факторы риска

Нарушения свертывающей системы могут быть приобретены после рождения или передаваться по наследству от родителей к ребенку.Наиболее распространенный тип наследственного нарушения свертывания крови — гемофилия. Пациентам с гемофилией можно поставить диагноз в любом возрасте, и возраст постановки диагноза часто связан с серьезностью состояния. Чем тяжелее состояние, тем младше пациент на момент постановки диагноза.

Дефицит витамина К чаще всего диагностируется у младенцев; однако это может повлиять на пациентов любого возраста.

Факторы риска, связанные с развитием нарушения системы свертывания, включают:

  • Родители с наследственным нарушением свертывания крови
  • Определенные состояния, например заболевание печени
  • Переливание крови
  • Некоторые виды рака
  • Инфекции крови
  • Тяжелая травма
  • Осложнения беременности

Диагноз

Диагностика нарушений системы свертывания крови обычно начинается с физического осмотра и изучения истории болезни пациента и симптомов.Положительный диагноз заболевания основывается на симптомах пациента, а также на результатах анализа крови. Чтобы лучше понять состояние пациента, можно использовать другие диагностические инструменты.

Анализ крови — единственный способ поставить точный диагноз нарушения системы свертывания крови. Образец крови будет исследован под микроскопом, чтобы определить следующую информацию:

  • Общий анализ крови
  • Сколько времени нужно крови для свертывания (частичное тромбопластиновое время)
  • Сколько времени требуется жидкой (плазменной) части крови для свертывания (протромбиновое время)
  • Наличие элементов свертывания (фибриноген)

Другие диагностические инструменты могут включать магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ), ангиографию, которые можно использовать для наблюдения за состоянием и областью, пораженной заболеванием.

Лечение

Лечение нарушений системы свертывания крови может включать переливание плазмы или прием лекарств, способствующих свертыванию крови или предотвращающих свертывание крови.

Если у пациента возникло сильное кровотечение, можно использовать переливание плазмы для повторного введения элементов свертывания крови в кровь пациента.

Пациентам с дефицитом витамина К часто назначают фитонадион — витамин, который повышает уровень витамина К в организме пациента и способствует свертыванию крови.

Антикоагулянтные препараты, такие как гепарин, могут быть назначены пациентам, у которых есть проблемы со сверхактивным свертыванием крови. Эти антикоагулянты могут помочь предотвратить инсульт.

Для пациентов, перенесших инсульт, программа лечения инсульта в Cedars-Sinai предлагает многопрофильный подход к лечению посредством индивидуального плана лечения, адаптированного для каждого пациента. Уход за пациентами обычно делится на три категории: профилактика инсульта, лечение сразу после инсульта и реабилитация после инсульта.

© 2000-2021 Компания StayWell, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи. Всегда следуйте инструкциям лечащего врача.

Не то, что вы ищете?

Патофизиология и лечение коагулопатии при массивном кровотечении и гемодилюции | Анестезиология

Жидкая реанимация после массивного кровотечения при обширной операции и травме может привести к обширной гемодилюции и коагулопатии, которая имеет многофакторный характер.Хотя коагулопатия часто воспринимается как геморрагическая, обширная гемодилюция влияет на прокоагулянты, а также на антикоагулянты, профибринолитики и антифибринолитические элементы, что приводит к сложному нарушению свертывания крови. Снижение активации тромбина частично компенсируется более низкой ингибирующей активностью антитромбина и других ингибиторов протеаз, тогда как фибриноген в плазме быстро снижается пропорционально степени гемодилюции. Адекватные уровни фибриногена важны для лечения коагулопатии разведения.После обширной гемодилюции сгустки фибрина более склонны к фибринолизу, поскольку количество основных антифибринолитических белков снижается. Свежезамороженная плазма, концентрат тромбоцитов и криопреципитат считаются основными гемостатическими методами лечения. Очищенные концентраты факторов плазмы и рекомбинантного синтеза все чаще используются для быстрого восстановления целевых факторов. Необходимы будущие клинические исследования, чтобы установить конкретные показания, дозировку и безопасность новых гемостатических вмешательств.

IN у пациентов с травмами и перенесших серьезную операцию, множественные нарушения целостности сосудов приводят к кровотечению, а в некоторых случаях — обескровливанию. Замена жидкости (объема) кристаллоидами или коллоидами обычно является начальной мерой для стабилизации системного кровообращения путем компенсации гиповолемии. Когда кровопотеря считается большой (концентрация гемоглобина ниже 6-10 г / дл), переливают концентраты 1эритроцитов (RBC) для поддержания уровня гемоглобина ( i.е. , кислородонесущая способность). Переливание десяти или более единиц эритроцитов (, т. Е. , замена одного объема крови) в течение 24 часов обычно считается массивным переливанием у взрослых2. Другие произвольные определения включают шесть или более единиц эритроцитов в течение 12 часов и более 50 единиц продукта крови. использование в течение 24 часов, включая эритроциты, концентраты тромбоцитов и свежезамороженную плазму (СЗП) .3,4 Существуют различия в начальной патофизиологии коагулопатии между травмой и серьезным хирургическим вмешательством, что отчасти может быть связано с механизмом повреждения сосудов, степенью кровоизлияния, типа жидкостной реанимации и профилактического применения антифибринолитической терапии.5–8 Однако гемостатические дефекты, основанные на обычных лабораторных данных, часто неотличимы от травмы и обширного хирургического вмешательства после массивного переливания крови. В отличие от врожденных нарушений свертываемости крови, которые в основном вызваны дефицитом одного фактора (, например, , гемофилия, афибриногенемия), коагулопатия, встречающаяся при травмах и обширных операциях, имеет многофакторную природу. Все элементы свертывания крови, включая прокоагулянтные, антикоагулянтные, фибринолитические и антифибринолитические белки, демонстрируют различную степень дефицита.Хотя эта тема недавно была рассмотрена другими [5,8,9], механизм коагулопатии, связанный с массивным переливанием крови и гемодилюцией, полностью не изучен. В этом обзоре мы сосредоточены на влиянии гемодилюции на образование тромбина, полимеризацию фибрина и фибринолиз, используя экспериментальные результаты, а также существующие клинические данные, чтобы пролить свет на механизмы коагулопатии разведения. Кроме того, мы обсуждаем различные терапевтические подходы и их клиническое значение.

Объемная реанимация кристаллоидами, коллоидами или эритроцитами может привести к коагулопатии разведения с пониженными уровнями большинства гемостатических элементов, тогда как переливание FFP разбавляет корпускулярные элементы в крови, но поддерживает растворимые факторы свертывания крови почти на нормальном уровне.10 Согласно экспериментам in vitro, степень разведения пропорциональна инфузированному объему. 10,11 Однако менее ясно, верно ли это для ситуаций in vivo и ; например, уровень фактора VIII в плазме и фактора фон Виллебранда может резко увеличиваться из-за высвобождения эндотелия гормонами стресса, включая адреналин и вазопрессин. 12–14 Кроме того, количество тромбоцитов часто выше, чем прогнозируется степенью разведения, предположительно из-за высвобождения секвестрированных тромбоцитов из селезенки и легких, а также из костного мозга при преждевременных формах.15 Помимо резерва некоторых гемостатических элементов in vivo , также важно отметить, что критический уровень гемостатического элемента наступает в другой момент времени во время гемодилюции. Пороговый уровень фибриногена на уровне 1 г / л наблюдается после потери примерно 150% объема циркулирующей крови, тогда как критические концентрации ферментативных факторов свертывания крови и количества тромбоцитов достигаются после потери более 200% объема крови16. в плазме и клеточных элементах гипотермия и ацидоз, обычно связанные с травмой и массивным переливанием крови, снижают образование тромбина, влияя на кинетику ферментов.17–19

Хотя нарушения гемостаза в первую очередь связаны со снижением уровней прокоагулянтного фактора, уровни антикоагулянтного фактора снижаются пропорционально степени гемодилюции. Например, активность антитромбина (ранее антитромбина III) снижается до менее 30% после разбавления 1: 6 цельной крови физиологическим раствором in vitro .11 Снижение активности антитромбина продлевает период полураспада тромбина и активированного FX, 20 и, таким образом, потенциально способствует для улучшения гемостаза в состоянии гипокоагуляции после гемодилюции.10,11,21,22 С другой стороны, избыточная активность тромбина и активированного FX в кровотоке может вносить вклад в патогенез вызванной травмой коагулопатии и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови23

Фибринолитическая и антифибринолитическая активности также нарушаются при массивном кровотечении. Концентрация α 2 -антиплазмина в плазме обычно высока (70 мкг / мл, 1 мкм), и он быстро нейтрализует плазмин, свободный от плазмы.24 Кроме того, α 2 -антиплазмин быстро перекрестно сшивается с α-цепями фибрина активированным FXIII, что делает фибрин более устойчивым к фибринолизу.25,26 Прогрессивная гемодилюция α 2 -антиплазмина и FXIII снижает сшивание фибрина и увеличивает его продолжительность. период полужизни плазмина в плазме 10,27 Уровни других антифибринолитических белков в плазме также постепенно снижаются при гемодилюции. 10,11 Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза циркулирует в плазме (5 мкг / мл, 75 нм), которая после активации высокой уровни тромбина, отщепляет С-концевые остатки лизина от фибрина, предотвращая связывание плазминогена.28–30 Ингибитор-1 активатора плазминогена плазмы (0,01 мкг / мл, 200 мкм), а также ингибитор-1 активатора плазминогена, производный от тромбоцитов (α-гранулы), снижены из-за гемодилюции и тромбоцитопении 31,32; таким образом, активность активатора плазминогена (tPA) ткани плазмы увеличивается. Уровни tPA в плазме могут повышаться при остром стрессе из-за высвобождения эндотелия тельцами Вейбеля-Паладе. Известно, что тромбин, адреналин, вазопрессин, десмопрессин, брадикинин и другие вещества вызывают высвобождение tPA.33 В совокупности, в сочетании с высокими исходными уровнями плазминогена (200 мкг / мл, 2 мкм), фибринолитический путь относительно хорошо сохраняется во время большой гемодилюции. Напротив, фибриновый сгусток становится более восприимчивым к перевариванию плазмина после гемодилюции, и даже системные фибринолитические состояния могут наблюдаться примерно у 20% пациентов с травмой, когда активность плазмина больше не контролируется эндогенными антифибринолитическими белками.34,35

Образование тромбина — критическое событие для своевременного достижения гемостаза после повреждения сосудов.Тромбин является мощной сериновой протеазой, и ее активация включает серию реакций между протеазами и клеточными компонентами (рис. 1). Три ключевых компонента свертывания (субстрат, фермент и кофактор) концентрируются на активированной поверхности тромбоцитов, чтобы поддерживать образование тромбина локально.36–38 Примечательно, что начальный гемостатический ответ запускается «внешним путем»; тканевый фактор, экспрессируемый на субэндотелиальных перицитах и ​​фибробластах, образует комплекс со следовыми количествами циркулирующего активированного FVII во время фазы инициации (рис.1А). Быстро генерируемые небольшие количества активированного FX продолжают генерировать следовые количества тромбина. В фазе амплификации необходимо поддерживать образование тромбина на удалении от сосудистой стенки без значительного влияния тканевого фактора. Тромбин способен активировать FXI, FVIII и FV для поддержания своего собственного поколения через «внутренний путь». 36–38 В частности, активированные тромбином FVIII и FV играют ключевую роль во время последующей фазы размножения, поскольку активированный комплекс FVIII-FIX (теназа) и активированный комплекс FV-FX (протромбиназа) экспоненциально увеличивают скорость активации FX и протромбина, что приводит к образованию большого количества тромбина на поверхности тромбоцитов (рис.1D) .37,39 Действительно, минимальный гемостатический уровень для FVII может быть намного ниже, чем для протромбина и фибриногена, потому что последние два потребляются быстрее к концу каскада реакций (рис. 1D и таблица 1). Во время фазы коагуляции локальная концентрация тромбина быстро увеличивается от менее 1 нм до 500 нм.10,11,40 Можно просто предположить, что образование тромбина будет уменьшаться по мере падения уровня протромбина из-за гемодилюции, но пик Уровень образования тромбина изменяется в меньшей степени по сравнению с уровнем протромбина после гемодилюции.Пиковые уровни тромбина были снижены до 58% и 32% от исходного уровня, соответственно, когда уровни протромбина были снижены до 43% и 17% от исходного уровня к при гемодилюции in vitro физиологическим раствором (рис.2) .10 Несоответствие между образованием протромбина и тромбина отчасти можно объяснить снижением активности антитромбина. Антитромбин является основным ингибитором сериновой протеазы, который циркулирует в плазме в высокой концентрации (2,7 мкм, 150 мкг / мл). Подпороговые уровни тромбина и активированного FX, которые циркулируют после повреждения, быстро нейтрализуются антитромбином, связанным с эндотелиальным гепарансульфатом (рис.3) .41 Хотя тромбин является важным ферментом для гемостаза и выживания, неконтролируемая активность тромбина может быть вредной для хозяина. Доступны многочисленные механизмы для ограничения избыточного образования тромбина и удаления свободных протеаз (, например, , тромбин, активированный FX) в кровотоке. Ингибитор пути тканевого фактора является ключевым регулятором активированного FX, когда он находится в комплексе с активированным тканевым фактором FVII.42 Кроме того, недавно было показано, что белок S способствует ингибирующему взаимодействию между ингибитором пути тканевого фактора и активированным FXa.43

Рис. 1. Образование сгустка в месте повреждения. ( A ) На участке поврежденных эндотелиальных клеток (EC) тромбоциты прикрепляются к субэндотелиальному коллагену посредством взаимодействий между фактором фон Виллебранда (vWF) и рецептором гликопротеина на поверхности тромбоцитов (GP), GPIb / IX. Рецептор интегрина тромбоцитов (α2β1) усиливает связывание с коллагеном. Следовые количества тромбина генерируются во время фазы инициации коагуляции с помощью FXa посредством взаимодействий между циркулирующим FVIIa и тканевым фактором (TF), экспрессируемым на субэндотелиальных перицитах и ​​фибробластах.( B ) Тромбоциты, активированные коллагеном и тромбином, высвобождают аденозиндифосфат (ADP) и тромбоксан (TXA2), которые активируют тромбоциты поблизости. ( C ) Активированные тромбоциты экспрессируют GPIIb / IIIa и захватывают фибриноген (F). На активированной поверхности тромбоцитов тромбин-опосредованная активация по обратной связи FXI, FVIII и FV приводит к фазе распространения образования тромбина. Устойчивая активация протромбина возможна через образование теназы (активированный FIX-FVIII) и протромбиназы (активированный FX-FV).( D ) Полимеризация фибрина достигается с помощью активируемого тромбином FXIII во время фазы размножения.

Рис. 1. Образование сгустка в месте повреждения. ( A ) На участке поврежденных эндотелиальных клеток (EC) тромбоциты прикрепляются к субэндотелиальному коллагену посредством взаимодействий между фактором фон Виллебранда (vWF) и рецептором гликопротеина на поверхности тромбоцитов (GP), GPIb / IX. Рецептор интегрина тромбоцитов (α2β1) усиливает связывание с коллагеном. Следовые количества тромбина генерируются во время фазы инициации коагуляции с помощью FXa посредством взаимодействий между циркулирующим FVIIa и тканевым фактором (TF), экспрессируемым на субэндотелиальных перицитах и ​​фибробластах.( B ) Тромбоциты, активированные коллагеном и тромбином, высвобождают аденозиндифосфат (ADP) и тромбоксан (TXA2), которые активируют тромбоциты поблизости. ( C ) Активированные тромбоциты экспрессируют GPIIb / IIIa и захватывают фибриноген (F). На активированной поверхности тромбоцитов тромбин-опосредованная активация по обратной связи FXI, FVIII и FV приводит к фазе распространения образования тромбина. Устойчивая активация протромбина возможна через образование теназы (активированный FIX-FVIII) и протромбиназы (активированный FX-FV).( D ) Полимеризация фибрина достигается с помощью активируемого тромбином FXIII во время фазы размножения.

Таблица 1. Уровни в плазме, период полураспада и доступность концентратов факторов свертывания и ингибиторов

Рис. 2. Образование тромбина после разведения. Образцы образования тромбина в бедной тромбоцитами плазме показаны до и после разбавления примерно до 40% от исходного уровня.Картина аналогична для исходного уровня и при разведении свежезамороженной плазмой (СЗП). Пиковый уровень тромбина снижается (, направленная вниз стрелка ) после разбавления физиологическим раствором (NS) из-за пониженной концентрации прокоагулянтного фактора свертывания крови. Сопутствующее снижение активности антитромбина приводит к устойчивой активности тромбина (, стрелка вверх, ). Данные взяты из Bolliger D, Szlam F, Levy JH, Molinaro RJ, Tanaka KA: Профибринолитическое состояние, вызванное гемодилюцией, смягчается свежезамороженной плазмой: значение для раннего гемостатического вмешательства при массивном кровотечении.Br J Anaesth 2010; 104: 318-25, использовано с разрешения Oxford University Press.

Рис. 2. Образование тромбина после разведения. Образцы образования тромбина в бедной тромбоцитами плазме показаны до и после разбавления примерно до 40% от исходного уровня. Картина аналогична для исходного уровня и при разведении свежезамороженной плазмой (СЗП). Пиковый уровень тромбина снижается (, направленная вниз стрелка ) после разбавления физиологическим раствором (NS) из-за пониженной концентрации прокоагулянтного фактора свертывания крови.Сопутствующее снижение активности антитромбина приводит к устойчивой активности тромбина (, стрелка вверх, ). Данные взяты из Bolliger D, Szlam F, Levy JH, Molinaro RJ, Tanaka KA: Профибринолитическое состояние, вызванное гемодилюцией, смягчается свежезамороженной плазмой: значение для раннего гемостатического вмешательства при массивном кровотечении. Br J Anaesth 2010; 104: 318-25, использовано с разрешения Oxford University Press.

Фиг.3. Механизм образования внутрисосудистого сгустка и регуляции тромбина. Тромбин является важным ферментом для гемостаза и выживания, но неконтролируемая активность тромбина может быть вредной для хозяина. Подпороговые уровни тромбина (FIIa) и активированного фактора X (FXa), которые циркулируют ниже по течению от повреждения, быстро нейтрализуются антитромбином (AT), связанным с эндотелиальным гепарансульфатом. Опосредованная тромбомодулином активация протеина C (PC) до активированного протеина C (APC) ингибирует активность FV и FVIII, тем самым ограничивая образование тромбина.Системная активность тромбина также связана со связыванием с рецептором, активируемым протеазой (PAR), и с последовательным высвобождением тканевого активатора плазминогена (tPA), что приводит к превращению плазминогена (Plgn) в плазмин и, наконец, к фибринолизу.

Рис. 3. Механизм образования внутрисосудистого сгустка и регуляции тромбина. Тромбин является важным ферментом для гемостаза и выживания, но неконтролируемая активность тромбина может быть вредной для хозяина. Подпороговые уровни тромбина (FIIa) и активированного фактора X (FXa), которые циркулируют ниже по течению от повреждения, быстро нейтрализуются антитромбином (AT), связанным с эндотелиальным гепарансульфатом.Опосредованная тромбомодулином активация протеина C (PC) до активированного протеина C (APC) ингибирует активность FV и FVIII, тем самым ограничивая образование тромбина. Системная активность тромбина также связана со связыванием с рецептором, активируемым протеазой (PAR), и с последовательным высвобождением тканевого активатора плазминогена (tPA), что приводит к превращению плазминогена (Plgn) в плазмин и, наконец, к фибринолизу.

Аналогично, терминальная стадия заболевания печени связана с сопутствующим снижением прокоагулянтных факторов (FII, FVII, FIX и FX) и антикоагулянтных элементов, включая антитромбин, протеин C и протеин S.Выработка эндогенного тромбина все еще может быть близкой к норме, несмотря на ненормальное время свертывания крови при циррозе печени, 44,45 и аналогичные данные существуют для коагулопатии разведения.10,11,46 Когда эндогенные антикоагулянты недостаточны, активность тромбина сохраняется в месте повреждения, а также в кровотоке. При тяжелой гемодилюции тромбин и активированный FX с большей вероятностью попадают в кровоток, потому что полимеризованный фибрин, который обычно адсорбирует и содержит сериновые протеазы, снижается (47,48). Кроме того, системная активность тромбина связана с высвобождением tPA и активацией, опосредованной тромбомодулином. протеина C (рис.3). У пациентов с травмой с гемодилюцией эти патологические реакции называются ранней коагулопатией, вызванной травмой, 6,49, и они механически аналогичны диссеминированной внутрисосудистой коагуляции с геморрагическим фенотипом23

Помимо гемодилюции, на образование тромбина могут напрямую влиять гипотермия и ацидоз, которые обычно наблюдаются во время реанимации. Используя модель свиней, Martini et al. продемонстрировал, что гипотермия (32 ° C) и ацидоз (pH 7,1) явно влияют на гемостаз.18,50 Гипотермия в основном влияет на начало образования сгустка, тогда как ацидоз нарушает распространение коагуляции. В случае переохлаждения образование тромбина достигает уровня, аналогичного нормотермии, но процесс идет медленнее. Напротив, ацидоз значительно снижает образование тромбина, что приводит к снижению гемостатической способности.

Расщепление фибриногена, связанного с рецепторами гликопротеина тромбоцитов IIb / IIIa, и последующая полимеризация фибрина достигаются за счет амплифицированного образования тромбина и активируемого тромбином FXIII (рис.1D). Концентрация фибриногена в плазме является самой высокой (7,6 мкм, 2,5 г / л) среди факторов свертывания крови, и она увеличивается как острофазовый реагент во время воспаления и беременности.51,52 Большие количества фибриногена захватываются активированными тромбоцитами через обильного гликопротеина Рецепторы IIb / IIIa (более 12000 копий на тромбоцит) (рис. 1B) .53,54 Молекулы фибриногена превращаются в мономеры фибрина после того, как тромбин удаляет N-концевые пептиды (фибринопептиды) из цепей фибриногена Aα и Bβ.55 Активированные тромбоциты высвобождают субъединицы FXIII A, которые активируются тромбином, а активированный FXIII полимеризует мономеры фибрина в фибрин. Активированный FXIII также перекрестно связывает α 2 -антиплазмин с фибрином, делая фибрин более устойчивым к деградации.26,56 Таким образом, местные уровни тромбина влияют как на толщину, так и на фибринолитическую устойчивость фибриновых волокон.30,57 В нормальной плазме высокий пик может быть достигнут уровень тромбина (200-500 нм) 10,11,40 и образуется плотная сеть тонких нитей фибрина (плотный сгусток) для установления гемостаза.57,58 И наоборот, более низкий уровень тромбина при нарушениях свертываемости крови (, например, , гемофилия) связан с грубо собранными толстыми нитями фибрина (рыхлый сгусток) .58,59 Можно легко предположить, что степень образования тромбина внутри сгустка неоднородна ( рис.4). Ожидается, что максимальное образование тромбина будет около стенки сосуда, где тромбоциты высвобождают прокоагулянтные микрочастицы60 после максимальной активации коллагеном и тромбином, полученным из тканевого фактора. Ключевая роль тромбина в обеспечении антифибринолитической активности связана с перекрестным связыванием α 2 -антиплазмина с фибрином под действием активированного FXIII и активацией активируемого тромбином ингибитора фибринолиза.25,26,29 Плотно упакованные тонкие нити фибрина служат локальным контейнером для активированных протеаз, тромбина и активированного FX.48 Фактически, высокоаффинный несубстратный сайт связывания фибрина с тромбином известен как антитромбин I. 47 Дефицит как фибриногена, так и антитромбина при тяжелой гемодилюции может быть вредным для контроля прокоагулянтной активности. Без адекватной полимеризации фибрина тромбин и активированный FX, образующиеся в месте повреждения, высвобождаются в системный кровоток (рис. 3) .48,61 Эти активированные протеазы усугубляют диссеминированное внутрисосудистое свертывание в сочетании с низким уровнем антикоагулянтных факторов.10,62

Рис. 4. Регулирование полимеризации и фибринолиза фибрина в сгустке. Ожидается, что максимальное образование тромбина будет около стенки сосуда, где образование тромбина (IIa) является максимальным над высококаталитической поверхностью фосфолипидов на тромбоцитах, активированных коллагеном и тромбином, полученным путем тканевого фактора. Эндогенные антифибринолитики, α 2 -антиплазмин (α 2 -AP) и активный ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином (TAFIa), также перекрестно сшиваются с фибрином активированным тромбином фактором XIII (XIIIa) в зависимости от степени тромбина. поколение.Таким образом, фибрин вблизи стенки сосуда обладает высокой устойчивостью к фибринолизу, тогда как внутрипросветный фибрин более доступен для активации тканевым активатором плазминогена (tPA) плазминогена (Plgn) для реканализации поврежденного кровеносного сосуда.

Рис. 4. Регулирование полимеризации и фибринолиза фибрина в сгустке. Ожидается, что максимальное образование тромбина будет около стенки сосуда, где образование тромбина (IIa) является максимальным над высококаталитической поверхностью фосфолипидов на тромбоцитах, активированных коллагеном и тромбином, полученным путем тканевого фактора.Эндогенные антифибринолитики, α 2 -антиплазмин (α 2 -AP) и активный ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином (TAFIa), также перекрестно сшиваются с фибрином активированным тромбином фактором XIII (XIIIa) в зависимости от степени тромбина. поколение. Таким образом, фибрин вблизи стенки сосуда обладает высокой устойчивостью к фибринолизу, тогда как внутрипросветный фибрин более доступен для активации тканевым активатором плазминогена (tPA) плазминогена (Plgn) для реканализации поврежденного кровеносного сосуда.

Неизвестно, какой минимальный уровень фибриногена и FXIII следует поддерживать, чтобы свести к минимуму периоперационное кровотечение. Международные руководящие принципы до 2009 года рекомендовали минимальные уровни фибриногена от 0,8 до 1,0 г / л, уровень 1,63,64a, аналогичный таковому при врожденной афибриногенемии (таблица 2) .65 Однако более поздние европейские рекомендации рекомендуют более высокие пороговые значения фибриногена (1,5-2,0 г. / л) при периоперационной коагулопатии.66,67 Эти изменения в большей степени согласуются с недавними клиническими данными о послеродовом кровотечении, 51 замене аорты, 68 операции коронарного шунтирования, 69-71 цистэктомии, 72 и in vitro, гемодилюции 11, которые показали еще более высокие уровни фибриногена 2-3 г / л. для адекватного гемостаза (таблица 3). Завышенная оценка концентраций фибриногена методом Клаусса после объемного замещения коллоидами также является важным соображением.73 Для минимального уровня FXIII недавние клинические данные предполагают поддержание более 50-60% для уменьшения тенденции к кровотечению после серьезной операции, особенно при наличии низкого уровня фибриногена (менее 1.5 г / л) .27,74

Таблица 2. Минимальные уровни фибриногена в различных исследованиях

Таблица 3. Минимальные уровни фибриногена в различных международных руководствах

Фибринолитическая активация — важный процесс предотвращения избыточного образования фибрина, закупоривающего поврежденные кровеносные сосуды.Активация плазмина катализируется локально концентрированным tPA и плазминогеном, которые связываются с положительно заряженными остатками лизина, экспрессируемыми на фибрине (рис.4) .75 Обычно это эндогенные антифибринолитики, ингибитор-1 активатора плазминогена, α 2 -антиплазмин и активированный тромбин-активируемый ингибиторы фибринолиза, высококонцентрированы в фокусе свертывания крови в соответствии с градиентом активированных тромбоцитов, тромбина и активированного FXIII.76,77 Таким образом, фибрин у стенки сосуда очень устойчив к фибринолизу, тогда как фибрин внутри просвета более доступен для фибринолитиков. ферменты для реканализации поврежденного кровеносного сосуда (рис.4) .78 Пониженное образование тромбина, 30,79 низкие уровни α 2 -антиплазмина, 24 или низкие уровни активируемого тромбином ингибитора фибринолиза 80 могут быть связаны со структурой фибрина, склонной к фибринолизу. Преждевременный фибринолиз, связанный с повторным кровотечением, может легко произойти после обширной гемодилюции кристаллоидами, коллоидами или эритроцитами, потому что эндогенные антифибринолитические белки уменьшаются и их взаимодействие уменьшается. 26 Профилактическое использование антифибринолитиков показало свою эффективность в снижении фибринолитической тенденции после прогрессирующей гемодилюции при кардиохирургии.7 Возможно, что антифибринолитическая активность может поддерживаться добавлением FFP10 или FXIII.56

Эффекты гипотермии и ацидоза на синтез фибриногена, полимеризацию фибрина и фибринолиз были экспериментально оценены на модели свиньи и in vitro . На модели свиней было показано, что гипотермия снижает синтез фибриногена, тогда как ацидоз увеличивает деградацию фибрина, не влияя на фибриноген.81 Скорость полимеризации фибрина синергетически снижается при гипотермии (≤ 33 ° C) и ацидозе (pH ≤ 7,1) .17 Скорость фибринолиза, по-видимому, остается постоянной при гипотермии (32 ° C), но ацидоз увеличивает деградацию фибрина 81,82

Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) представляют собой наиболее распространенные скрининговые тесты для выявления нарушений свертывания крови при массивном переливании крови.83 Продление ПВ предположительно пропорционально степени потери фактора свертывания и гемодилюции. 84 Используя пороговое значение международного нормализованного отношения, превышающее норму более чем в 1,5 раза, ПВ демонстрирует чувствительность 88% и специфичность 88% при обнаружении по крайней мере, один уровень негемостатического фактора свертывания крови после травмы.84 С другой стороны, АЧТВ (более чем в 1,5 раза выше нормы) демонстрирует чувствительность только 50% и специфичность 100%. Это связано с тем, что фактор FVIII часто увеличивается как реагент острой фазы у пациентов с травмами и хирургическими операциями.12 При использовании ПВ / АЧТВ для оценки кровотечения следует учитывать несколько важных ограничений. Во-первых, периоперационное кровотечение обычно связано с множественными дефектами коагуляции, возникающими в результате гемодилюции, потери потребления, фибринолиза, применения антикоагулянтов, гипотермии и других механических и метаболических нарушений. Во-вторых, PT и aPTT не предоставляют никакой информации о взаимодействии in vivo тромбоцитов с факторами свертывания крови. В-третьих, ПВ и аЧТВ остаются пролонгированными, даже если выработка тромбина улучшается из-за дефицита антитромбина или протеина С.22,45 Кроме того, невозможно оценить общую стабильность гемостатического тромба с помощью PT / aPTT, потому что оба теста заканчиваются при очень низких уровнях тромбина около 10 нм85 и до того, как фибрин полимеризуется активированным FXIII. Наконец, ПВ / аЧТВ остаются нормальными, если кровотечение вызвано повышенным распадом фибрина (, т.е. , гиперфибринолитическое состояние), например, при врожденном дефиците α 2 -антиплазмина.24

Есть несколько устройств для определения ПВ / аЧТВ, но большая часть тестирования ПВ / аЧТВ по-прежнему проводится в лаборатории, что требует значительной временной задержки.В этом отношении тромбоэластография (TEG®; Hemonetics Corporation, Брейнтри, Массачусетс) или тромбоэластометрия (ROTEM®; TEM International, Мюнхен, Германия) являются предпочтительными, поскольку они могут выполняться в качестве мониторинга гемостаза в месте оказания медицинской помощи при наличии надлежащим образом обученного персонала. .34,84 Обе технологии TEG® и ROTEM® основаны на оригинальном изобретении Х. Хартерта (опубликованном в 1948 г.) 86, которое предшествовало введению aPTT. Основной конечной целью ROTEM® / TEG® является полимеризация фибрина в присутствии активированных тромбоцитов.Учитывая некоторые различия, оба анализа особенно полезны для оценки дефицита фибриногена, дефицита фактора XIII, гемофилии и фибринолитического состояния.11,30,87–89 У пациентов с серьезной травмой ранняя диагностика и лечение коагулопатии могут быть осуществлены с помощью ROTEM® направленная (целенаправленная) гемостатическая терапия (рис. 5) .90 Обычно используемые тромбоэластометрические параметры включают (рис. 5A): время коагуляции (в секундах), время образования сгустка (в секундах), угол (α; в градусах), максимальная плотность сгустка (в миллиметрах) и время лизиса (в секундах).Время коагуляции представляет собой начало свертывания, в то время как время и угол образования сгустка представляют собой начальную скорость полимеризации фибрина. Максимальная плотность сгустка — это мера максимальной вязкоупругой прочности сгустка (рис. 5B – D). Время лизиса используется для диагностики преждевременного лизиса или гиперфибринолиза (рис. 5E) .34,35

Рис. 5. Тромбоэластометрия после разведения. Тромбоэластометрия оценивает кинетику образования сгустка и стабильность или лизис образовавшегося сгустка.( A ) Тромбоэластометрические параметры определяют следующим образом: начало коагуляции, измеренное как время коагуляции (CT), показывает начальное образование тромбина и фибрина. Распространение образования сгустка является функцией взаимодействия фибрина (огена) с тромбоцитами. Он измеряется как угол α или время образования сгустка (CFT), которое определяется как время, необходимое для достижения плотности сгустка 20 мм. Максимальная плотность сгустка (MCF) представляет собой конечную прочность сгустка и является результатом твердой агрегации тромбоцитов и образования стабильной фибриновой сети.A10 представляет собой амплитуду через 10 мин после начала образования сгустка. Клинически значимый фибринолиз может быть диагностирован по сокращению времени лизиса (LT), которое определяется временем уменьшения плотности сгустка до 10% от максимальной плотности сгустка. ( B E ) Тромбоэластометрические характеристики в нормальной цельной крови ( B ), после сильного разбавления ( C ), после серьезного разбавления и добавления 1,5 г / л фибриногена ( D ) и при гиперфибринолизе ( E ).Данные адаптированы из Bolliger D, Szlam F, Molinaro RJ, Rahe-Meyer N, Levy JH, Tanaka KA: Поиск оптимального диапазона концентраций для замещения фибриногена после тяжелой гемодилюции: модель in vitro . Br J Anaesth 2009; 102: 793-9, использовано с разрешения Oxford University Press.

Рис. 5. Тромбоэластометрия после разведения. Тромбоэластометрия оценивает кинетику образования сгустка и стабильность или лизис образовавшегося сгустка. ( A ) Тромбоэластометрические параметры определяют следующим образом: начало коагуляции, измеренное как время коагуляции (CT), показывает начальное образование тромбина и фибрина.Распространение образования сгустка является функцией взаимодействия фибрина (огена) с тромбоцитами. Он измеряется как угол α или время образования сгустка (CFT), которое определяется как время, необходимое для достижения плотности сгустка 20 мм. Максимальная плотность сгустка (MCF) представляет собой конечную прочность сгустка и является результатом твердой агрегации тромбоцитов и образования стабильной фибриновой сети. A10 представляет собой амплитуду через 10 мин после начала образования сгустка. Клинически значимый фибринолиз может быть диагностирован по сокращению времени лизиса (LT), которое определяется временем уменьшения плотности сгустка до 10% от максимальной плотности сгустка.( B E ) Тромбоэластометрические характеристики в нормальной цельной крови ( B ), после сильного разбавления ( C ), после серьезного разбавления и добавления 1,5 г / л фибриногена ( D ) и при гиперфибринолизе ( E ). Данные адаптированы из Bolliger D, Szlam F, Molinaro RJ, Rahe-Meyer N, Levy JH, Tanaka KA: Поиск оптимального диапазона концентраций для замещения фибриногена после тяжелой гемодилюции: модель in vitro . Br J Anaesth 2009; 102: 793-9, использовано с разрешения Oxford University Press.

Интересно узнать, соответствуют ли значения времени коагуляции обычным скрининговым тестам (PT / aPTT). В недавнем клиническом исследовании коагулопатии, вызванной травмой, корреляция между значениями времени коагуляции и PT / aPTT была довольно слабой ( r = 0,47-0,53) .84 Тем не менее, другие параметры ROTEM®, связанные с полимеризацией фибрина (, например, , амплитуда через 15 мин, время образования сгустка), по-видимому, полезны для раннего выявления коагулопатии, представленной аномальным ПВ / АЧТВ (более 1.В 5 раз больше нормы) .83 На максимальную плотность сгустка сильно влияют уровни фибриногена и количество тромбоцитов (рис. 5C – D) 11,91, а максимальная плотность сгустка в присутствии цитохалазина D (FIBTEM) хорошо коррелирует с уровнями фибриногена84,92. -индуцированная коагулопатия, амплитуда FIBTEM через 10 минут менее 5 мм, как сообщалось, является хорошим предиктором низкого фибриногена плазмы (менее 1,0 г / л) с чувствительностью 91% и специфичностью 85% .84 недавний ретроспективный анализ 131 пациента, максимальная плотность сгустка FIBTEM менее 10 мм и время свертывания EXTEM более 1.Было показано, что в 5 раз больше нормы являются эффективными мишенями для введения концентрата фибриногена и концентрата протромбинового комплекса, соответственно90

Другой гемостатический мониторинг, такой как ПВ / АЧТВ и активированное время свертывания, также можно использовать у постели больного. Измерение образования тромбина и индивидуальных уровней факторов свертывания крови используется в основном в исследовательских целях, если нет серьезных клинических подозрений из-за ранее существовавших условий ( e.г. , гемофилия, дефицит антитромбина). Прогностическая ценность новой импедансной агрегометрии тромбоцитов при травмах и хирургических кровотечениях еще предстоит определить.93

Реанимация пациента с гиповолемией после большой кровопотери обычно включает начальную инфузию кристаллоидов и коллоидов для стабилизации системного кровообращения.1 И кристаллоиды, и коллоиды разбавляют факторы свертывания, тромбоциты и гемоглобин.Несмотря на очевидные преимущества в поддержании внутрисосудистого объема и, следовательно, нормоволемии, коллоиды могут иметь некоторые недостатки в отношении гемостаза. Коллоиды, такие как растворы гидроэтилкрахмала, желатины и декстраны, нарушают функцию тромбоцитов, ингибируют полимеризацию фибрина и могут вызывать приобретенный синдром фон Виллебранда.95–97 Степень такого нарушения зависит от количества и физико-химических характеристик коллоидного раствора.98 Они могут также увеличивают фибринолитическую тенденцию, вероятно, из-за взаимодействия с полимеризацией фибрина и взаимодействий α 2 -антиплазмин-плазмин.96,99 Кристаллоидные растворы в первую очередь вызывают разведение факторов свертывания крови и тромбоцитов.10,11 Интересно, что умеренное разведение было связано с гиперкоагуляцией при тромбоэластографии100. Однако этот результат был поставлен под сомнение101 и может отражать in vitro эффекты снижения гематокрита89,102,103

Переливание эритроцитов выполняется для улучшения способности переносить кислород, но повышенный гематокрит также может быть полезен для гемостаза.В артериальном сосуде тромбоциты преимущественно распределяются около стенки сосуда (края) из-за массы эритроцитов.102,103 Подсчет тромбоцитов, измеренный в статическом образце крови, может, следовательно, неправильно отражать концентрацию in vivo тромбоцитов рядом с поврежденным сосудом. стенка, и это может объяснить относительно низкую частоту спонтанных кровотечений до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет ниже 10000 на мкл.104 Эритроциты также способствуют агрегации тромбоцитов, высвобождая аденозиндифосфат под действием сдвиговых потоков, 105 и они могут функционировать как реактивная поверхность для каскада коагуляции.106 Таким образом, низкая масса эритроцитов (анемия), по-видимому, ухудшает тенденцию к кровотечению.103 Напротив, тромбоэластометрические измерения у пациентов с анемией (средний гематокрит 28%) показали, что значения угла и максимальной плотности сгустка увеличились на 5 ° и 10 мм соответственно по сравнению с с нормальными субъектами (гематокрит 41%) .89 Однако тромбоэластометрические измерения проводятся при низкой скорости сдвига (0,1 / с), и масса эритроцитов «мешает» распространению нитей фибрина и их взаимодействию с гликопротеином IIb / IIIa тромбоцитов.107

FFP содержит все компоненты донорской плазмы, включая прокоагулянт, антикоагулянт и антифибринолитические факторы, альбумин и иммуноглобулины. В размороженной СЗП, хранящейся при 1-6 ° C, остаточные уровни лабильного FV остаются адекватными в течение 5 дней.108 Такая плазма может быть полезна, когда СЗП остро необходима для массивного переливания. Несколько ретроспективных анализов продемонстрировали потенциальную клиническую пользу агрессивной гемостатической реанимации с использованием эмпирического трансфузионного соотношения СЗП: эритроциты более 1: 1 в случаях военных и гражданских травм.2,109–111 Выживаемость была значительно хуже при низком соотношении СЗП: эритроциты (, т.е. , менее 1: 2) по сравнению с высоким соотношением (более 1: 1) .111,112 Напротив, два других ретроспективных исследования не обнаружили. преимущество высокого соотношения СЗП: эритроциты.113,114 Различия в демографических характеристиках пациентов, критериях включения и протоколах переливания крови могли способствовать получению этих противоречивых результатов. Тем не менее, внедрение протоколов массивных переливаний крови, приводящих к более агрессивной реанимации, может еще больше улучшить выживаемость при тяжелой травме.115 Таким образом, недавно обновленные руководящие принципы Американской ассоциации банков крови и Европейской целевой группы рекомендуют раннее вмешательство с СЗП, но без предварительно установленного соотношения СЗП: эритроциты 67,116

С механистической точки зрения, СЗП увеличивает прокоагулянтный, антикоагулянтный и антифибринолитический потенциал10 при введении в адекватных количествах117 на ранней стадии разведения.109 Однако существуют опасения по поводу безопасности рутинного использования СЗП, которые ограничивают его терапевтические преимущества.118,119 Во-первых, существует потенциальный, хотя и низкий, риск передачи вируса при СЗП. Такие риски могут быть дополнительно снижены в будущем по мере появления большего количества вирусно-инактивированных плазменных продуктов.120 Частота острых повреждений легких, связанных с переливанием крови, недавно снизилась после принятия политики донорства только мужчин для СЗП.121 Однако требуются большие объемы СЗП. для повышения уровня факторов, а введение СЗП может увеличить частоту перегрузки объемом, внутрибольничных инфекций, полиорганной недостаточности и возможной смертности.119,122,123 Таким образом, СЗП не следует рассматривать как заместительную терапию, 1,64,67,124, но если она клинически доказана, использование СЗП при массивном кровотечении может быть заметным исключением из-за острой гиповолемии.109,110

Криопреципитат — это компонент плазмы, который получают после частичного размораживания СЗП. Поскольку криопреципитат богат фибриногеном, FXIII, фактором фон Виллебранда и FVIII, его использовали для лечения кровотечений из-за приобретенного фибриногена или дефицита FXIII.В европейских странах использование криопреципитата в значительной степени прекратилось, и вместо него вводят концентраты определенных плазменных факторов при дефиците фибриногена или FXIII. Поскольку переливания FFP недостаточно для повышения уровня фибриногена в плазме в Соединенных Штатах и ​​Великобритании, криопреципитат является альтернативой для замены низкого фибриногена в плазме. По оценкам, одна единица (15 мл) криопреципитата на 10 кг массы тела увеличивает фибриноген плазмы на 0,5 г / л в отсутствие продолжающегося кровотечения.Уровень фибриногена в плазме может быть увеличен пропорционально переливаемому количеству криопреципитата или концентрата фибриногена 125, тогда как для повышения уровня фибриногена в плазме на 1 г / л требуется 30 мл / кг FFP.

Несмотря на то, что данных о безопасности и эффективности криопреципитата в условиях массивного переливания крови недостаточно, ранее предполагалась роль фибриногена в гемостазе (таблица 2).Высокое соотношение фибриногена к переливаемым эритроцитарным единицам было связано со снижением смертности у пациентов с боевыми травмами.126 Высокий уровень фибриногена в плазме (более 3 г / л) может даже компенсировать низкое количество тромбоцитов.11,91 Клинических данных о том, что все больше, растет. поддержать использование концентрата фибриногена для уменьшения кровопотери и переливания эритроцитов и тромбоцитов после обширной операции без увеличения тромботических осложнений.68,71,72,127

Пониженные уровни FXIII были связаны с повышенной склонностью к кровотечениям после обширных хирургических вмешательств по поводу рака и нейрохирургии, а добавление FXIII было доказано для уменьшения кровопотери после обширных хирургических вмешательств.27,56,74, Исследования in vitro показывают, что FXIII может улучшить стабильность сгустка, 88,128 но FXIII может быть менее эффективным в случаях низкого уровня фибриногена. Однако криопреципитат с высокими концентрациями фибриногена, FXIII и FVIII может быть ценной альтернативой для переливания одного фактора свертывания крови. В заключение следует отметить, что восстановление уровней фибриногена и FXIII, по-видимому, является полезным при лечении кровотечений после обширной операции или травмы, но выбор между СЗП, криопреципитатом и фибриногеном при массивном кровотечении остается спорным, и требуются дальнейшие исследования.

Концентрат протромбинового комплекса (PCC) содержит FII, FVII, FIX и FX, а также белки C и S, а также следовые количества гепарина и антитромбина, в зависимости от продукта. PCC традиционно использовался для лечения наследственной недостаточности FII, FVII, FIX и FX, но для этого показания могут быть доступны индивидуальные (плазменные или рекомбинантные) концентраты факторов. В большинстве европейских стран и Канаде PCC одобрен для быстрого устранения антагонистов витамина K (производных кумарина).129 В отличие от СЗП (1 единица, 250 мл), которая содержит 0,5-1,0 МЕ / мл всех факторов плазмы, факторы, содержащиеся в ОКК (около 500 МЕ, 20 мл), являются высококонцентрированными, в 25 раз превышающими уровни, обнаруженные в FFP.129 Без необходимости перекрестного сопоставления / размораживания можно быстро заменить витамин К-зависимые факторы без риска перегрузки объемом, воздействия иммуноглобулинов и дополнительной гемодилюции (особенно для эритроцитов и тромбоцитов) 130, 131

.

Однако данных об использовании ПКК при коагулопатии, вызванной гемодилюцией, травмой или дисфункцией печени, очень мало.В модели гемодилюции свиней PCC (35 единиц / кг) улучшил PT и продемонстрировал тенденцию к снижению кровопотери после повреждения селезенки.132 В нескольких небольших ретроспективных исследованиях было показано, что PCC обладает гемостатическим действием у пациентов после операции на сердце, у которых развилась коагулопатия, резистентная к тромбоцитам. СЗП и криопреципитат.133–135 В исследовании in vivo с участием 16 пациентов в критическом состоянии с приобретенным дефицитом факторов свертывания крови, вызванным различными состояниями, было показано, что ПКС обращает вспять ПВ и восстанавливает уровни факторов.136 У пациентов с травмами использование ОКК после начального лечения концентратом фибриногена снижает потребность в СЗП, не влияя на выживаемость. 90 Таким образом, несколько линий доказательств позволяют предположить, что КПК полезен при лечении кровотечений после гемодилюции за счет увеличения образования тромбина, который оптимизирует образование фибрина и, возможно, антифибринолитические свойства. Хотя использование PCC предположительно безопасно для резкой отмены кумаринов, данных о его безопасности при массивных кровотечениях и гемодилюции очень мало.Протромботический риск ПКС может увеличиваться при наличии дефицита антитромбина, вызванного гемодилюцией. 21,137 Для установления оптимальных показаний и дозировок ПКК в периоперационных условиях необходимы дополнительные клинические исследования.

При кровотечении после травмы или обширной операции следует рассмотреть возможность введения концентратов тромбоцитов, если количество тромбоцитов падает ниже 50 × 10 3 / мкл.1,64,67 Однако из-за маргинализации тромбоцитов в условиях потока in vivo 102 и возможного высвобождения из секвестрированных тромбоцитов в селезенке, легких и костном мозге 15 порог введения тромбоцитов, особенно в случаях коагулопатии разведения, остается неясным. Необходимы дополнительные проспективные исследования для оценки эффективности введения эритроцитов: СЗП: тромбоцитов в соотношении 1: 1: 1 у пациентов с тяжелыми травмами и массивным кровотечением143,144

Дисфункция тромбоцитов, вызванная лекарственной терапией (ацетилсалициловая кислота, ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa и др.), Может вызвать чрезмерное кровотечение при нормальном количестве тромбоцитов.Когда дисфункция тромбоцитов выявлена ​​или настоятельно рекомендуется, настоятельно рекомендуется переливание концентратов тромбоцитов, даже если количество тромбоцитов в норме.8 Возможные ограничения переливания тромбоцитов включают серьезные побочные эффекты, такие как вирусные или бактериальные инфекции, связанные с переливанием крови, повреждение легких, связанное с переливанием крови, инсульт или даже смерть 8,145

Десмопрессина ацетат, аналог эндогенного вазопрессина, in vitro, , противодействует дисфункции тромбоцитов, вызванной ингибиторами гликопротеина IIb / IIIa и аспирином.146Десмопрессина ацетат также эффективен в снижении кровопотери после кардиохирургических вмешательств147; однако последующие исследования не продемонстрировали заметных преимуществ в улучшении периоперационного гемостаза.148 Систематический обзор показал, что десмопрессина ацетат способен снижать периоперационную кровопотерю, но не сводит к минимуму периоперационное переливание аллогенных эритроцитов.149 Данные об использовании десмопрессина ацетата при кровотечении и разведении отсутствуют. , но можно предположить, что существует тахифилаксия, вызванная высоким стрессом и эндогенным истощением прокоагулянтных факторов.Потенциальное положительное влияние фактора VIII / концентрата фактора фон Виллебранда на функцию тромбоцитов еще предстоит доказать.

Фибринолиз часто встречается при тяжелой травме6,9,34,35,62 и при гемодилюции 10, но диагностируется редко. Аналоги лизина, ϵ-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота, в настоящее время являются доступными антифибринолитиками. Неизвестно, действительно ли антифибринолитическая терапия может снизить пороговые уровни фибрина (огена) в случаях тяжелой гемодилюции, но антифибринолитики предположительно эффективны в сохранении слабого фибринового сгустка, который в противном случае чувствителен к плазмину.Было показано, что транексамовая кислота улучшает стабильность сгустка крови у пациентов с гемофилией.87 Общее снижение кровопотери и необходимость аллогенного переливания эритроцитов аналогами лизина были зарегистрированы в кардиохирургических, ортопедических и печеночных хирургических вмешательствах.150 Было проведено проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. недавно проведенное для изучения эффективности транексамовой кислоты (нагрузка 1 г с последующим приемом 1 г в течение 8 часов) у 20 211 пациентов с травмами.151 Это исследование продемонстрировало значительное снижение смертности от всех причин (14.5% против . 16,0%; относительный риск 0,91; P = 0,0035), и в случаях смерти от кровотечения (4,9% против 5,7%; относительный риск 0,85; P = 0,0077), без увеличения сосудистых окклюзионных событий, в группе транексамовой кислоты по сравнению с группой плацебо .151

[Терапия коагулопатии, вызванной травмой — какие доказательства?]

Растущее понимание коагулопатии, вызванной травмой, привело к расширению терапевтических стратегий при неотложном ведении пациентов с травмами.Цель этой рукописи — дать краткое изложение текущих рекомендаций по лечению коагулопатии, вызванной травмой, на основе современной литературы и действующих руководств. Коагулопатия, вызванная травмой, является независимым мультифакторным заболеванием, оказывающим значительное влияние на смертность пациентов с тяжелыми травмами. В значительной степени ответственными за возникновение и тяжесть коагулопатии, вызванной травмой, по-видимому, являются травма тканей и гипоперфузия, вызванная шоком. Коагулопатия усиливается сопутствующими факторами, такими как переохлаждение или разбавление.Диагностика и лечение нарушения свертывания крови должны быть начаты как можно скорее. Регулярно проверенные параметры свертывания крови имеют ограниченное применение для подтверждения диагноза. Терапия следует концепции «реанимации с контролем повреждений». Следует избегать инфузии больших объемов крови и можно стремиться к среднему артериальному давлению 65 мм рт.Следует предотвращать и лечить снижение температуры тела. Гипокальциемии <0,9 ммоль / л следует избегать и лечить. Пациентам с активным кровотечением можно вводить эритроциты (pRBC) при гемоглобине <10 г / дл (0,62 ммоль / л). Если массивное переливание выполняется с использованием свежезамороженной плазмы (СЗП), соотношение СЗП и эритроцитов должно быть от 1: 2 до 1: 1. Для лечения гиперфибринолиза после тяжелой травмы следует рассмотреть возможность использования транексамовой кислоты на ранней стадии. . Фибриноген следует заменять на уровне <1,5 г / л (4,41 мкмоль / л).Концентраты протромбинового комплекса могут быть полезны для лечения диффузного кровотечения или лечения антикоагулянтами. При остром кровотечении можно переливать тромбоциты при количестве тромбоцитов <100000 / мкл. Для пациентов с диффузным кровотечением или тромбоцитопатией десмопрессин может быть терапевтическим вариантом. Если измерение фактора XIII (FXIII) невозможно сразу же, при тяжелом продолжающемся кровотечении следует рассмотреть возможность введения вслепую дозу фактора XIII.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.