Корональный синдром: 404 — Категория не найдена

01.09.2017 Острый коронарный синдром

Врачи используют термин «острый коронарный синдром» (ОКС), когда у пациента проявляются признаки, свойственные ишемической болезни сердца, чтобы оказать адекватную помощь больному до установления окончательного диагноза. Острый коронарный синдром – не диагноз, а набор симптомов, характерных, как для инфаркта миокарда, так и нестабильной стенокардии. Термин ОКС описывает состояние коронарной недостаточности, когда прекращается или сильно ограничивается кровоснабжение миокарда, а кровь не поступает в сердце.

 Острый коронарный синдром – довольно распространенная проблема. В большинстве случаев симптомы ишемической болезни сердца развиваются у людей в возрасте старше 50 лет, но все чаще появляются пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в молодом возрасте. Болезни системы кровообращения встречаются все чаще и, к сожалению, молодеют. Пациентам, перенесшим инфаркт и инсульт, уделяется особое внимание. Они состоят на диспансерном учете у терапевтов, кардиологов, неврологов и регулярно проходят необходимые обследования.

Так как сердечно-сосудистые заболевания довольно распространены, то всем полезно знать причины развития острого коронарного синдрома, его признаки, и, конечно, как оказать первую доврачебную помощь человеку с симптомами инфаркта, а также важно знать, как постараться избежать этого состояния.

Об этом рассказывает участковый врач-терапевт нашей поликлиники Светлана Дьякова:

— Причин, нарушающих нормальное движение крови по артериям, существует всего две – изменение тонуса артерий и уменьшение их просвета. В первом случае спазм сосудистой стенки может наступить от повышенного выброса адреналина, например, в стрессовой ситуации. Во втором случае уменьшение просвета коронарных артерий связано либо с нарушениями их внутренней оболочки, либо с перекрытием кровотока тромбом – кровяным сгустком, атеросклеротической бляшкой. Существуют внешние и внутренние факторы риска, приводящие к обменным нарушениям и образованию тромбов. К основным внешним факторам относятся: курение; несбалансированное питание; низкая физическая активность; стрессы. К основным внутренним факторам относятся: наследственность; повышение уровня липидов в крови и развитие атеросклероза; ожирение; артериальная гипертония; сахарный диабет. Сочетание нескольких факторов повышает вероятность образование тромбов, полностью перекрывающих артерии сердца.

— Как проявляется острый коронарный синдром?

Основные проявления острого коронарного синдрома схожи, как при инфаркте миокарда, так и при нестабильной стенокардии. Первый и важнейший признак острой коронарной недостаточности – это сильная и постоянная боль за грудиной. Характер боли – сжимающий, жгучий или сдавливающий. Приступ боли может длиться от получаса до нескольких часов. Известны случаи, когда пациенты терпели боль, продолжавшуюся более суток. Боль может возникнуть либо сразу после физической нагрузки, либо на фоне полного покоя ночью или ранним утром. Человек испытывает нехватку воздуха, его кожа бледнеет, на лбу выступает холодный пот, сознание больного спутано, его охватывает панический страх смерти. 

— Как можно помочь человеку в таком состоянии до приезда врача?

— Неотложная помощь заключается в следующем. В первую очередь дайте больному таблетку нитроглицерина под язык. Этот препарат, воздействуя на мышечную стенку артерий, снимает спазм коронарных сосудов сердца и на время улучшает кровоток. При необходимости допускается прием по одной таблетке каждые 5-10 минут. Но надо знать, что при интенсивном приеме нитроглицерина возможны побочные действия: головокружение, потемнение в глазах и тошнота. Эти проявления проходят за несколько минут, но все это время больному лучше лежать. Так как ацетилсалициловая кислота снижает свертываемость крови, то надо еще принять аспирин дозировкой 160-325 мг. Откройте окно – дайте доступ кислороду, свежему воздуху. Дальнейшую тактику лечения в зависимости от диагноза определит врач. Пациентов с острой коронарной недостаточностью в обязательном порядке госпитализируют.  

— Светлана Александровна, какие меры включает в себя профилактика острого коронарного синдрома?

— Если у человека есть факторы риска, например, он страдает гипертонической болезнью, то необходимо постоянно принимать прописанные врачом препараты, контролировать давление. Если есть сахарный диабет, то необходимо контролировать уровень сахара в крови. Кроме того, важно следить за весом своего тела, у человека должна быть адекватная физическая нагрузка, надо соблюдать нормы правильного питания и вести здоровый образ жизни.

Важно следить за состоянием своего здоровья. И не надо терпеть вдруг возникшую боль, лучше сразу обратиться за помощью к врачу. Своевременное обращение к специалистам сохранит вам жизнь и сделает ее более качественной.

Острый коронарный синдром у пациентов молодого возраста: клинические особенности и факторы риска | Пономаренко

1. 1. Zhao W, Zhao SP, Zhao YH. MicroRNA-143/-145 in Cardiovascular Diseases. Biomed Res Int. 2015;2015:531740. doi: 10.1155/2015/531740.

2. Soeiro Ade M, Fernandes FL, Soeiro MC, et al. Clinical characteristics and long-term progression of young patients with acute coronary syndrome in Brazil. Einstein (Sao Paulo). 2015;13(3):370-5. doi:10.1590/S1679-45082015AO3381.

3. Yunyun W, Tong L, Yingwu L, et al. Analysis of risk factors of ST-segment elevation myocardial infarction in young patients. BMC Cardiovasc Disord. 2014;9(14):179. doi:10.1186/1471-2261-14-179.

4. Kaur R, Das R, Ahluwalia J, et al. Genetic polymorphisms, Biochemical Factors, and Conventional Risk Factors in Young and Elderly North Indian Patients With Acute Myocardial Infarction. Clin Appl Thromb Hemost. 2016;22(2): 178-83. doi:10.1177/1076029614548058.

5. Maor E, Fefer P, Varon D, et al. Thrombophilic state in young patients with acute myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis. 2015;39(4):474-80. doi: 10.1007/ s11239-014-1166-2.

6. . Cinier G, Oz A, Tekkesin AI, et al. A Young Male Patient With Multiple Thromboembolisms Associated With Factor V Leiden Mutation. International Heart J. 2016;57(5):654-6. doi:10.1536/ihj.16-004.

7. Ramkaran P, Phulukdaree A, Khan S, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indians. Gene. 2015;571(1):28-32. doi:10.1016/j.gene.2015.06.

8. Chen W, Hua K, Gu, et al. Methylenetetrahydrofolate Reductase C667T Polymorphism is Associated with Increased Risk of Coronary Artery Disease in a Chinese Population. Scandinavian J Immunology. 2014;80(5):346-53. doi:10.1111/sji.12215

9. Garakanidza Sopio, Allsio Costa, Alsa Bronza-Rocha, et al. Factor V Leiden G1691and prothrombin G20210A polymorphisms in Georgian arterial thrombosis patients. Int J Adv Res. 2017;5(7):1171-5. doi:10.21474/IJAR01/4825.

10. Jiang S, Li J, Zhang Y, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism, hypertension and risk of stroke: a prospective, nested case-control study. International J Neuroscience. 2016;127(3):253-60. doi:10.1080/00207454.2016.1183126.

Острый коронарный синдром

В августе исполнилось 10 лет как клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Челябинск начала принимать пациентов с острым коронарным синдромом в рамках программы оказания специализированной медицинской помощи.

О факторах риска сердечных болезней, их лечении и качестве жизни после перенесенного инфаркта, специально для городского портала 74.ру рассказал руководитель Центра рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения клинической больницы «РЖД-Медицина» г. Челябинск Константин Александрович Киреев:

— За 10 лет было сделано очень многое. Прежде всего, на базе нашей больницы был организован Центр рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения, открыты два кардиологических отделения, реанимационный блок, сформированы две большие операционные, обновлен кадровый состав — сегодня у нас работают специалисты высшей категории. Результат — мы добились одного из минимальных показателей по летальности от острого инфаркта миокарда в регионе. У нас есть возможность оказать полный цикл медицинской помощи при остром инфаркте миокарда. Мы можем сделать не только коронарное стентирование, но и коронарное шунтирование в случае необходимости.

— Как часто к вам обращаются пациенты с острым коронарным синдромом?

— Острый коронарный синдром — это предварительный диагноз, который может вылиться в острый инфаркт миокарда, либо быть предынфарктным состоянием или стенокардией. Диагноз острой коронарной патологии может и не подтвердиться, в таком случае мы направляем пациента к другому специалисту. В любом случае такое состояние требует очень внимательного и трепетного отношения к пациенту и тщательного обследования.

Если говорить о статистике, за 10 лет было порядка 14 500 обращений пациентов с острым коронарным синдромом, выполнено около 4500 коронарных стентирований.

— Какие симптомы возникают при остром коронарном синдроме, что должно насторожить?

— Сердечная мышца — это насос, который качает кровь во все органы. Если сердце не справляется со своей работой, человеку становится тяжело выполнять даже привычные повседневные нагрузки. Начинается одышка, боли.

Когда возникают боли в груди, важно не паниковать и спокойно их проанализировать. Многим кажется, что покалывание слева под грудью — это сердечная патология. На самом же деле сердечные боли — это, прежде всего, загрудинные боли по центру, так называемая «грудная жаба», которая может проявляться как при физической активности, так и в спокойном состоянии в более тяжелых случаях. Если боль давящего, сжимающего характера возникает при физических нагрузках, нужно обращаться к кардиологу в плановом порядке. Если такие боли возникают в покое и сопровождаются потливостью, отдают в челюсть или в руку — нужно немедленно вызвать скорую помощь.

У нас в городе налажена хорошая схема маршрутизации, поэтому пациент будет доставлен в клинику, где его дообследуют и либо подтвердят коронарный диагноз, либо снимут его. Я уверен, что излишней бдительности в этом вопросе не бывает. Лучше проявить внимание к своему организму, обследоваться и быть уверенным, что все хорошо, чем боясь побеспокоить врачей и близких, дотянуть до тяжелого состояния, когда может быть уже поздно. Вопрос времени здесь имеет ключевое значение.

— Почему инфаркт всё чаще стал возникать у людей более молодого возраста? Кто находится в группе риска?

— Мы внимательно изучаем каждый случай госпитализации наших пациентов, проводим исследования, и факторы риска инфаркта здесь вырисовываются очень четко. Прежде всего, это курение, артериальная гипертензия, повышенный уровень сахара в крови, малоподвижный образ жизни.

Знаете, что самое обидное? Только каждый 5 пациент связывает развитие у себя острого инфаркта миокарда с влиянием этих факторов, остальные убеждены, что такая у них судьба. Конечно, иногда инфаркт может произойти и у относительно здорового пациента, случается такое стечение обстоятельств, когда на это нельзя повлиять. Но обидно, когда это происходит у людей, которые знали о рисках, но ничего не делали, чтобы их снизить.

Вдвойне обидней, когда мы спасаем жизнь, выполняем очень трудоемкую сложную операцию, затратную с точки зрения расходных материалов, в которую вкладываемся и мы, и государство. А через некоторое время пациент снова поступает к нам с возобновлением симптомов и выясняется, что как он курил, так он и курит, как ел жирную пищу, так и ест, не принимает препараты, которые были прописаны врачом, не следит за давлением. Нужно чтобы пациенты исполняли свои обязательства — следили за давлением, ну курили, больше гуляли на свежем воздухе и просто принимали препараты, назначенные врачом.

— Если соблюдать все предписания доктора, то после инфаркта можно вернуться к нормальной жизни?

— Сейчас инфаркт уже не рассматривается как инвалидизирующее заболевание, его повреждающие эффекты могут быть сведены к минимуму. Главное — как можно скорее обратиться за помощью, время играет большую роль для восстановления коронарного кровотока. Чем раньше провести необходимые операции, тем лучше прогноз для пациента. Наша клиника занимает одно из лидирующих мест, мы первые в регионе начали заниматься по этому направлению и можем предложить высокий уровень медицинской помощи. Сегодня мы применяем все современные технологии, которые только возможно применить. Пациенты могут быть уверены, что если что-то произойдет, мы приложим все усилия, чтобы помочь и максимально нивелировать все негативные влияния острого инфаркта миокарда.

— Что нужно делать для профилактики острого коронарного синдрома?

— Во-первых, нужно проходить диспансеризацию каждые три года. Такое элементарное обследование поможет узнать ваш уровень холестерина и глюкозы крови — те самые немые факторы, о которых вы никак не узнаете по самочувствию, но которые медленно и печально работают против вас. Особую настороженность следует проявлять мужчинам после 40 лет и, конечно, всем курильщикам.

Вопросам профилактики острого инфаркта миокарда мы уделяем огромное внимание. Нужно понимать, что инфаркт — не что иное, как проявление атеросклероза — это состояние, при котором образуются бляшки в различных сосудах. У одних в коронарных сосудах, у других — в сонных артериях, у третьих — в сосудах нижних конечностей, а у кого-то — сразу везде. И чаще всего это результат неправильного образа жизни. Поэтому мы будем делать всё, чтобы снизить влияние вредных факторов на наших пациентов, продолжать объяснять им, что здоровье — это личная ответственность каждого. Понимание этого — основа того, чтобы в будущем освободить человечество от болезней системы кровообращения.

В перспективе у нас — соответствовать самым высоким стандартам, которые предлагает мировая кардиологическая элита. И как результат — минимальная летальность и максимальное улучшение качества жизни наших пациентов.

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ: КОМПЛЕКСНЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ, ЗНАЧЕНИЕ ГОСПИТАЛЬНОГО И АМБУЛАТОРНОГО ЭТАПОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ | Скопец

1. Болезни сердца: Руководство для врачей / Под ред. Р.Г. Оганова, И.Г .Фоминой. М.: Литера, 2006. 1328 с.: ил.

2. Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского общества кардиологов / Под ред. А.Д. Кэмма, Т.Ф. Люшера, П.В. Серриуса. Пер. с англ. под ред. Е.В. Шляхто. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 1480 с.: ил.

3. Бубнова М.Г. Предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с факторами риска с позиции доказательной медицины // Кардиосоматика. 2011. № 1. С. 44–51.

4. Воробьева И.И., Васильева Е.Ю., Шпектр А.В. Оптимальная тактика амбулаторного ведения больных после перенесенного инфаркта миокарда // Креативная кардиология. 2010. № 2. С. 40–53.

5. Внутренние болезни по Т.Р. Харрисону / Под ред. Э. Фаучи и др. В 7 т. Пер. с англ. М.: Практика, Мак-Гроу Хилл, 2005. 418 с., 109 табл., 143 ил.

6. Диагностика и лечение в кардиологии. Учебн. пособие для студ. медвузов / Под ред. М.Х. Кроуфода. Пер. с англ. под общ. ред. акад. РАМН Р.Г. Оганова. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 800 с.: ил.

7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 2002. 926 с.: ил.

8. Поздняков Ю.М., Красницкий В.Б. Практическая кардиология. 3-е изд., испр. и доп. М.: Издательство БИНОМ, 2007. 776 с.: ил.

9. Руководство по кардиологии / Под ред. В.Н. Коваленко. К.: МОРИОН, 2008. 1424 с.: ил.

10. Руководство по профилактике ишемической болезни сердца / Международная рабочая группа по профилактике ишемической болезни сердца. STADA, 2011. 130 с.

11. Руксин В.В. Неотложная кардиология: Руководство для врачей. 6-е изд., перераб. и доп. СПб.: Невский Диалект; М.: БИНОМ. Лаборатория знаний; ГЭОТАР-Медиа, 2007. 512 с.: ил.

12. Савченко А.П., Руденко Б.А. Клиническая эффективность эндоваскулярных технологий при лечении ишемической болезни сердца // Кардиологический вестник. 2008. Т. 3 (XV), № 1. С. 5–11.

13. Цединова Е.А. и др. Оценка эффективности хирургического и консервативного методов лечения больных инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию // Российский кардиологический журнал. 2007. № 1. С. 27–30.

14. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. 2008. [Электронный ресурс]. Режим доступа:http://scardio.ru/recommendations/approved000E1/default.asp

15. Национальные рекомендации по лечению ОКС без стойкого подъема ST на ЭКГ. 2006. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://scardio.ru/recommendations/approved000F8/default.asp

16. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. 2007. [Электронный ресурс]. Режим доступа:http://scardio.ru/recommendations/approved000ED/default.asp

17. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat/rosstatsite/main/population/demography/

Поиск

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ: ЧТО ИЗМЕНИЛОСЬ В НАШИХ ПРЕДСТАВЛЕНИЯХ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ПОДХОДАХ К ЛЕЧЕНИЮ? (ЧАСТЬ I) | Шальнев

1. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации// Российский кардиологический журнал. 2018. Т. 23, № 6. С. 7–122

2. Townsend N., Wilson L., Bhatnagar P. et al. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016 // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37 (42). P. 3232–3245.

3. Roffi M., Patrono C., Collet J. P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37 (3). P. 267–315.

4. Ibanez B., Agawall S., Antunes M. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2018. Vol 39. P. 119–177.

5. Gale C.P., Allan V., Cattle B. A. et al. Trends in hospital treatments, including revascularisation, following acute myocardial infarction, 2003–2010: a multilevel and relative survival analysis for the National Institute for Cardiovascular Outcomes Research (NICOR) // Heart. 2014. Vol. 100 (7). P. 582–589.

6. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R. et al. 2017 ESC Focused Update on Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). The Task Force for the Management of Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39. P. 213–260.

7. Caggegi A., Capodanno D., Capranzano P. et al. Comparison of one-year outcomes of percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting in patients with unprotected left main coronary artery disease and acute coronary syndromes (from the CUSTOMIZE Registry) // Am. J. Cardiol. 2011. Vol. 108 (3). P. 355–359.

8. Tang E.W., Wong C. K., Herbison P. et al. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome // Am. Heart J. 2007. Vol. 153. P. 29–35.

9. Ridker P. M. Residual inflammatory risk: addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 1720–1722.

10. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 115–126

11. Libby P., Ridker P. M., Hansson G. K. Inflamation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 2129–2138.

12. Кухтина Н.Б, Арефьева Т. И., Арефьева А.М и др. Экспрессия цитокинов и хемокинов в атеросклеротических бляшках и внутренней оболочке артерий у больных ИБС // Терапевтический архив. 2008. № 4. С. 63– 69.

13. Рагино Ю. И., Чернявский А. М., Полонская Я. В. и др. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактантов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 23–27

14. Рагино Ю.И., Волков А. М., Чернявский А. М. и др. Стадии развития атеросклеротического очага и типы нестабильных бляшек — патофизиологическая и гистологическая характеристика // Российский кардиологический журнал. 2013. № 8. С. 88–95.

15. Frangogiannis N. G. Regulation of inflammatory response in cardiac repair // Circulation Res. 2012. Vol. 110. P. 159–173.

16. O’Donoghue M.L., Braunwald E., White H. D. et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 312. P. 1006–1015.

17. Kitsis R., Jialal I. Limiting Myocardial Damage during Acute Myocardial Infarction by Inhibiting C-Reactive Protein // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 513–516.

18. Kleveland O., Kunst G., Bratlie M. et al. Effect of a single dose of the interleukin 6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial // Eur. Heart J. 2016. Vol. 30. P. 2406–2413.

19. O’Donoghue M.L., Glaser R., Cavender M. A. et al. Effect of losmapimod on cardiovascular outcomes in patients hospitalized with acute myocardial infarction: a randomized clinical trial // JAMA. 2016. Vol. 315. P. 1591– 1599.

20. Шальнев В. И. Роль воспалительных факторов в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов // Российский семейный врач. 2005. № 3. С. 4–11.

21. Shalnev V. I. Mazurov V. I., Miroshnichenko A. G. The Early Start of Statin Therapy Reduces the Level of CRP and the Rate of post-AMI Angina // Acute Cardiac Care. 2006. Vol. 8 (Suppl. 2). Р. 139–140.

22. Шальнев В. И. Влияние раннего применения симвастатина на уровень С-реактивного белка, липиды крови и клиническое течение при остром коронарном синдроме // Клиническая медицина. 2007. № 11. С. 46–50.

23. Шальнев В.И., Мазуров В.И Особенности динамики медиаторов воспаления при остром коронарном синдроме. Роль терапии статинами // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. № 6. С. 338– 339.

24. Шальнев В.И., Мазуров В. И. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме: Роль в патогенезе и прогностическое значение // Скорая медицинская помощь. 2012. № 2. С. 70–76.

25. Ridker P., MacFadyen J.G., Everett B. M. et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomized controlled trial // Lancet. 2018. Vol. 391. P. 319–328.

26. Ridker P.M., Libby P., MacFadyen J.G. et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39. P. 3499–3507.

27. Sager H.B., Heidt T., Hulsmans M. et al. Targeting interleukin-1β reduces leukocyte production after acute myocardial infarction // Circulation. 2015. Vol. 132. P. 1880–1890.

28. Morton A.C, Rothman A. M., Greenwood J. P. et al. The effect of interleukin-1 receptor antagonist therapy on markers of inflammation in non-ST elevation acute coronary syndromes: the MRC–ILA Heart Study // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P. 377–384.

29. Van Tassell B., Toldo S., Mezzaroma E. Targeting interleukin-1 in heart disease // Circulation. 2013. Vol. 128. P. 1910–1923.

30. The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1214–1224.

31. Ridker P. M. From C-reactive protein to interleukin-6 to interleukin-1: moving upstream to identify novel targets for atheroprotection // Circulation Res. 2016. Vol. 118. P. 145–156.

32. Шальнев В. И. Динамика содержания интерлейкина-6 в плазме крови больных острым коронарным синдромом // Скорая медицинская помощь. 2011. № 1. С. 75–80.

33. Ridker P., Everett B., Pradhan M. et al. for the CIRT investigators. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events // New Engl. J. Med. 2018. Nov. 10 (Epub ehead of print).

34. Weber C., von Hundelshausen P. CANTOS trial validates the inflammatory pathogenesis of atherosclerosis: setting the stage for a new chapter in therapeutic targeting // Circulaton Res. 2017. Vol. 121. P. 1119–1121.

Готовность пациентов, перенесших острый коронарный синдром и коронарную реваскуляризацию, к участию в программах кардиореабилитации

¹ Гудухин А.А., ¹ Самойлов А.С., ² Ходякова Е.П., ³ Приходько Е.П., ¹ Корнилов Л.Я., ² Чуприна С.Е.

¹ Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, Иваново, Россия
² Воронежская областная клиническая больница №1, Воронеж, Россия
³ Клинический кардиологический диспансер, Омск, Россия

Резюме:

Проведение этапной реабилитации приводит к увеличению продолжительности и к улучшению качества жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Интенсификация лечебного процесса, ранняя выписка больных изстационара повышает актуальность проведения этапной кардиореабилитации.Цель работы: оценка готовности пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) и коронарную реваскуляризацию, к прохождению реабилитационных программ, в том числе с использованием дистанционныхтехнологий. Многоцентровое исследование поводилось на клинической базе многопрофильных стационарныхучреждений городов Иваново, Воронеж и Омск. Было обследовано 232 больных, из них 124 человека, перенесших острый инфаркт миокарда, 59 – с нестабильной стенокардией и 49 пациентов после коронарной реваскуляризации. Всем пациентам было проведено анкетирование с использованием единой оригинальной анкеты,согласованной исследователями. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о готовности большинства пациентов, перенесших острый коронарный синдром и коронарную реваскуляризацию, к прохождениюпрограмм кардиореабилитации в условиях специализированного стационара или санатория. Только половинаопрошенных пациентов имеют доступ в интернет и умеют им пользоваться, при этом только 15% респондентовготовы к прохождению реабилитации дистанционно. Дистанционные способы общения с пациентами и контроль за выполнением реабилитационных программ требуют как совершенствования способов их техническойподдержки, так и повышения информированности и обучения пациентов работе с мобильными устройствами ирегистраторами.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, реваскуляризация миокарда, кардиореабилитация, дистанционный контроль пациентов.

Для цитирования: Гудухин А.А., Самойлов А.С., Ходякова Е.П., Приходько Е.П., Корнилов Л.Я., Чуприна С.Е. Готовность пациентов, перенесших острый коронарный синдром и коронарную реваскуляризацию, к участию в программах кардиореабилитации. Вестник восстановительной медицины. 2020; 97 (3): 40-44. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-40-44

Список литературы:

1. Старинская М.А., Самородская И.В., Семенов В.Ю., Какорина Е.П. Нозологическая и возрастная структура смертности от болезней системы кровообращения в 2006 и 2014 годах. Российский кардиологический журнал. 2016; 6: 24-25.

2. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А., Концевая А.В., Деев А.Д., Капустина А.В., Худяков М.Б., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012; 5: 6-10.

3. Иванова Г.Е., Мельникова Е.В., Белкин А.А., Беляев А.Ф., Бодрова Р.А., Буйлова Т.В., Мальцева М.Н., Мишина И.Е., Прокопенко С.В., Сарана А.М., Стаховская Л.В., Хасанова Д.Р., Цыкунов М.Б., Шамалов Н.А., Суворов А.Ю., Шмонин А.А. Как организовать медицинскую реабилитацию? Вестник восстановительной медицины. 2018; 2(84): 2-12.

4. Довгалюк Ю.В., Мишина И.Е., Чистякова Ю.В. Динамика толерантности к физической нагрузке в оценке эффективности программ реабилитации больных, перенесших острый коронарный синдром, на амбулаторном этапе. Вестник восстановительной медицины. 2019; 3: 11-14.

5. Иванова Г.Е., Мельникова Е.В., Шмонин А.А., Вербицкая Е.В., Аронов Д.М., Белкин А.А., Беляев А.Ф., Бодрова Р.А., Бубнова М.Г., Буйлова Т.В., Мальцева М.Н., Мишина И.Е., Нестерин К.В., Никифоров В.В., Прокопенко С.В., Сарана А.М.О., Стаховская Л.В., Суворов А.Ю., Хасанова Д.Р., Цыкунов М.Б., Шамалов Н.А., Яшков А.В. Пилотный проект «Развитие системы медицинской реабилитации в Российской Федерации»: предварительные результаты реализации на первом и втором этапах медицинской реабилитации. Вестник восстановительной медицины. 2017; 2(78): 10-15.

6. Лядов К.В., Снопков П.С., Шаповаленко Т.В., Сидякина И.В. Дистанционная реабилитация: истоки, состояние, перспективы. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2016; 15(3): 142 -145.

7. Мишина И.Е., Гудухин А.А., Сарана А.М., Уразов С.П. Анализ современной практики применения дистанционных форм медицинских консультаций и диспансерного наблюдения пациентов с ишемической болезнью сердца. CardioCoMaTUKa. 2019; 10(1): 42-50.

8. ГОСТ Р ИСО/ТО 16056-1-2009. Информатизация здоровья. Функциональная совместимость систем и сетей телездравоохранения. М. Стандартинформ. 2011.

9. Bjarnason-Wehrens B., McGee H., Zwisler A.D., Piepoli M.F., Benzer W., Schmid J.P., Dendale P., Pogosova N.G., Zdrenghea D., Niebauer J., Mendes M., Cardiac Rehabilitation Section European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Cardiac rehabilitation in Europe: results from the European Cardiac Rehabilitation Inventory Survey. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010; 17(4): 410-418. DOI:10.1097/HJR.0b013e328334f42d.

10. Conraads V.M., Deaton C., Piotrowicz E., Santaularia N., Tierney S., Piepoli M.F., Pieske B., Schmid J.P., Dickstein K., Ponikowski P.P., Jaarsma T. Adherence of heart failure patients to exercise: barriers and possible solutions: a position statement of the Study Group on Exercise Training in Heart Failure of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2012; 14(5): 451-458. DOI:10.1093/eurjhf/hfs048.

11. Бубнова М.Г., Новикова Н.К., Аронов Д.М., Красницкий В.Б., Кадушина Е.Б. Клиническое 16-летнее наблюдение за больными, перенесшими острый инфаркт миокарда: феномен высокой приверженности к физической реабилитации. Вестник восстановительной медицины. 2016; 4(74): 12-19.

12. Иванова Г.Е., Труханов А.И. Глобальные перспективы развития медицинской реабилитации. Вестник восстановительной медицины. 2017; 6(82): 2-6.

Синдром Крузона — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ
Jones KL, Jones MC, del Campo Casanelles. Ред. Синдром Крузона (краниофациальный дизостоз). В: Распознаваемые модели пороков развития человека Смита. 7-е изд. Эльзевьер Сондерс, Филадельфия, Пенсильвания; 2013: 540.

Long MD, Lin KYK. Синдром Крузона. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 710-711.

СТАТЬИ ЖУРНАЛА
Abu-Sittah GS, Jeelani O, Dunaway D, Hayward R.Повышенное внутричерепное давление при синдроме Крузона: частота, причины и лечение. J Neurosurg Pediatr. 2016; 17: 469-475. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613275

Агочукву Н.Б. Соломон Б.Д., Мюнке М. Потеря слуха при синдромальном краниосиностозе: отологические проявления и клинические данные. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014; 78: 2037-2047. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25441602

Хельман С.Н., Бадхей А., Кадакия С., Майерс Э. Возвращаясь к синдрому Крузона: обзор предыстории и лечение многогранной болезни.Oral Maxillofac Surg. 2014; 18: 373-379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25245177

Фенвик А.Л., Гус Дж. А., Ранкин Дж. и др. По-видимому, синонимичные замены в FGFR2 влияют на сплайсинг и приводят к умеренному синдрому Крузона. BMC Med Genet. 2014; 15:95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25174698

Fischer S, Tovetjarn R, Maltese G, et al. Психосоциальные условия у взрослых с синдромом Крузона: последующее исследование 31 шведского пациента. J Plast Surg Hand Surg. 2014; 48: 244-247.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24328900

Reitsma JH, Balk-Leurs IH, Ongkosuwito EM, Wattel E, Prahl-Andersen B. Зрелость зубов у детей с синдромом Крузона и Аперта. Краниофак Волчья Нёба J. 2014; 51: 639-644. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24021057

Goriely A, Lord H, Lim J, et al. Зародышевый и соматический мозаицизм мутации FGFR2 у матери ребенка с синдромом Крузона: значение для генетического тестирования синдромов «родительского влияния возраста».Am J Med Genet. 2010; 152A: 2067-2073. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2988406/

ИНТЕРНЕТ
Робин Н.Х., Фальк MJ, Haldeman-Englert CR. Синдромы краниосиностоза, связанные с FGFR. 20 октября 1998 г. [Обновлено 7 июня 2011 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2019. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1455/ По состоянию на 4 апреля 2019 г.

Arnaud E, Collet C, Di Rocco F.Болезнь Крузона. Энциклопедия Orphanet, ноябрь 2013 г. Доступно по адресу: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=207 По состоянию на 4 апреля 2019 г.

Веб-сайт Genetics Home Reference. Синдром Крузона. Февраль 2008 г. Доступно по адресу: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/crouzon-syndrome Проверено 4 апреля 2019 г.

McKusick VA., Ed. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Балтимор. MD: Университет Джона Хопкинса; Запись №: 123500; Последнее обновление: 08.03.2018. Доступно по адресу: http: // omim.org / entry / 123500 По состоянию на 4 апреля 2019 г.

Hollier LH. Синдромы краниосиностоза. UpToDate, Inc. Последнее обновление: 23 марта 2018 г. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com/contents/craniosynostosis-syndromes По состоянию на 4 апреля 2019 г.

Фактов о краниосиностозе | CDC

Краниосиностоз — это врожденный дефект, при котором кости черепа ребенка соединяются слишком рано. Это происходит до того, как мозг ребенка полностью сформирован. По мере роста мозга ребенка череп может деформироваться.

Что такое краниосиностоз?

Краниосиностоз — это врожденный дефект, при котором кости черепа ребенка соединяются слишком рано. Это происходит до того, как мозг ребенка полностью сформирован. По мере роста мозга ребенка череп может деформироваться. Пространства между костями черепа типичного ребенка заполнены гибким материалом и называются швами. Эти швы позволяют черепу расти по мере роста мозга ребенка. Примерно в два года кости черепа ребенка начинают срастаться, потому что швы становятся костью.Когда это происходит, говорят, что шов «закрывается». У ребенка с краниосиностозом один или несколько швов закрываются слишком рано. Это может ограничить или замедлить рост мозга ребенка.

Когда сшивается шов и кости черепа соединяются слишком рано, голова ребенка перестает расти только в этой части черепа. В других частях черепа, где швы не соединились, голова ребенка будет продолжать расти. Когда это произойдет, череп будет иметь ненормальную форму, хотя мозг внутри черепа вырастет до обычных размеров.Однако иногда слишком рано закрывается более одного шва. В этих случаях мозгу может не хватить места, чтобы вырасти до своего обычного размера. Это может привести к увеличению давления внутри черепа.

Типы краниосиностозов

Типы краниосиностозов зависят от того, какие швы рано срастаются.

• Сагиттальный синостоз — Сагиттальный шов проходит вдоль верхней части головы от мягкого места ребенка в передней части головы к затылку.Когда этот шов закрывается слишком рано, голова ребенка становится длинной и узкой (скафоцефалия). Это наиболее распространенный тип краниосиностоза.
• Коронарный синостоз — Правый и левый венечные швы проходят от каждого уха до сагиттального шва на макушке головы. Когда один из этих швов закрывается слишком рано, у ребенка может быть уплощенный лоб на той стороне черепа, которая закрылась рано (передняя плагиоцефалия). Глазная впадина ребенка с этой стороны также может быть приподнята, и его или ее нос можно потянуть в эту сторону.Это второй по распространенности тип краниосиностоза.
  • Бикоронарный синостоз — Этот тип краниосиностоза возникает, когда коронковые швы с обеих сторон головы ребенка смыкаются слишком рано. В этом случае голова ребенка станет широкой и короткой (брахицефалия).
• Лямбдовидный синостоз — Лямбдовидный шов проходит по тыльной стороне головы. Если этот шов закроется слишком рано, голова ребенка может уплощиться с тыльной стороны (задняя плагиоцефалия).Это один из самых редких видов краниосиностоза.
• Метопический синостоз — Метопический шов проходит от носа ребенка до сагиттального шва на макушке головы. Если этот шов закрывается слишком рано, верхняя часть головы ребенка может выглядеть треугольной, то есть узкой спереди и широкой сзади (тригоноцефалия). Это один из самых редких видов краниосиностоза.

Другие проблемы

Многие проблемы, с которыми может столкнуться ребенок:

• Какие швы ушиты раньше
• Когда наложены швы (до или после родов и в каком возрасте)
• Есть ли у мозга место для роста

Иногда, если состояние не лечить, повышение давления в черепе ребенка может привести к таким проблемам, как слепота, судороги или повреждение мозга.

Сколько детей рождается с краниосиностозом?

По оценкам исследователей, в США около 1 из 2500 детей рождается с краниосиностозом. ¹

Причины и факторы риска

Причины краниосиностоза у большинства младенцев неизвестны. У некоторых детей краниосиностоз возникает из-за изменений в генах. В некоторых случаях краниосиностоз возникает из-за аномалии одного гена, которая может вызвать генетический синдром.Однако в большинстве случаев считается, что краниосиностоз вызван сочетанием генов и других факторов, таких как факторы, с которыми мать контактирует в своем окружении, или то, что мать ест или пьет, или определенные лекарства, которые она использует во время беременности.

CDC, как и многие семьи, в которых есть дети с врожденными дефектами, хочет выяснить, что вызывает эти состояния. Понимание факторов, которые чаще встречаются у младенцев с врожденным дефектом, поможет нам узнать больше о причинах.CDC финансирует Центры по исследованию и профилактике врожденных дефектов, которые сотрудничают в крупных исследованиях, таких как Национальное исследование по профилактике врожденных дефектов (NBDPS; рождение 1997-2011), чтобы понять причины и риски врожденных дефектов, таких как краниосиностоз.

Недавно CDC сообщил о важных выводах научных исследований о некоторых факторах, которые увеличивают вероятность рождения ребенка с краниосиностозом:

• Заболевание щитовидной железы у матери. Женщины с заболеванием щитовидной железы или женщины, проходящие лечение от заболевания щитовидной железы во время беременности, имеют более высокий шанс родить ребенка с краниосиностозом по сравнению с женщинами, у которых нет заболевания щитовидной железы. ²
• Определенные лекарства. Женщины, которые сообщили об употреблении цитрата кломифена (лекарства от бесплодия) непосредственно перед беременностью или на ранних сроках беременности, с большей вероятностью родят ребенка с краниосиностозом по сравнению с женщинами, которые не принимали это лекарство. ³

CDC продолжает изучать врожденные дефекты, такие как краниосиностоз, и способы их предотвращения. Если вы беременны или собираетесь забеременеть, поговорите со своим врачом о том, как повысить ваши шансы на рождение здорового ребенка.

Диагностика

Краниосиностоз обычно диагностируется вскоре после рождения ребенка. Иногда это диагностируется в более позднем возрасте.

Обычно первым признаком краниосиностоза является череп неправильной формы. Другие знаки могут включать:

• Отсутствие «мягкого пятна» на черепе ребенка
• Рельефный твердый край в месте раннего закрытия швов
• Медленный рост или отсутствие роста головы ребенка с течением времени

Врачи могут определить краниосиностоз во время медицинского осмотра.Врач ощупывает голову ребенка на предмет твердых краев швов и необычных мягких мест. Врач также поищет любые проблемы с формой лица ребенка. Если он или она подозревают, что у ребенка может быть краниосиностоз, врач обычно запрашивает один или несколько тестов, чтобы подтвердить диагноз. Например, специальный рентгеновский тест, такой как компьютерная томография или компьютерная томография, может показать детали черепа и мозга, закрыты ли определенные швы и как растет мозг.

Процедуры

Многие типы краниосиностозов требуют хирургического вмешательства.Хирургическая процедура призвана уменьшить давление на мозг, исправить краниосиностоз и позволить мозгу расти должным образом. При необходимости хирургическое вмешательство обычно проводится в течение первого года жизни. Но время операции зависит от того, какие швы наложены и есть ли у ребенка один из генетических синдромов, который может вызвать краниосиностоз.

Младенцам с очень легкой степенью краниосиностоза операция может не потребоваться. По мере того, как ребенок становится старше и отрастают волосы, форма черепа может стать менее заметной.Иногда можно использовать специальные медицинские каски, чтобы придать черепу ребенка более правильную форму.

Каждый ребенок, рожденный с краниосиностозом, индивидуален, и состояние может варьироваться от легкого до тяжелого. Большинство детей с краниосиностозом в остальном здоровы. У некоторых детей, однако, есть задержка в развитии или интеллектуальная недостаточность, потому что либо краниосиностоз мешает мозгу ребенка расти и нормально работать, либо потому, что у ребенка есть генетический синдром, вызывающий как краниосиностоз, так и проблемы с его работой.Ребенку с краниосиностозом необходимо регулярно посещать врача, чтобы убедиться, что мозг и череп развиваются должным образом. Младенцы с краниосиностозом часто могут извлечь пользу из услуг раннего вмешательства с помощью внешних значков, которые помогут справиться с задержкой в ​​развитии или интеллектуальными проблемами. Некоторые дети с краниосиностозом могут иметь проблемы с самооценкой, если их беспокоят видимые различия между собой и другими детьми. Группы поддержки родителей также могут быть полезны новым семьям детей с врожденными дефектами головы и лица, включая краниосиностоз.

Другие ресурсы

Взгляды этих организаций являются их собственными и не отражают официальную позицию CDC.

Список литературы

1. Boulet SL, Rasmussen SA, Honein MA. Популяционное исследование краниосиностоза в Атланте, 1989-2003 гг. Am J Med Genet Часть A. 2008; 146A: 984–991.
2. Расмуссен С.А., Язди М.М., Кармайкл С.Л., Джеймисон Д.Д., Кэнфилд Массачусетс, Хонейн Массачусетс. Заболевания щитовидной железы матери как фактор риска краниосиностоза.Obstet Gynecol. 2007; 110: 369-377.
3. Reefhuis J, Honein MA, Schieve LA, Rasmussen SA и Национальное исследование по профилактике врожденных дефектов. Использование цитрата кломифена и врожденные дефекты, Национальное исследование по профилактике врожденных дефектов, 1997–2005 гг. Hum Reprod. 2011; 26: 451–457.

Изображения являются общественным достоянием и, следовательно, свободны от каких-либо ограничений авторских прав. В порядке любезности мы просим, ​​чтобы поставщик контента (Центры по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр по врожденным дефектам и порокам развития) был указан и уведомлен о любом публичном или частном использовании этого изображения.

Изображения являются общественным достоянием и, следовательно, свободны от каких-либо ограничений авторских прав. В порядке любезности мы просим, ​​чтобы поставщик контента (Центры по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр по врожденным дефектам и порокам развития) был указан и уведомлен о любом публичном или частном использовании этого изображения.

Синдром Сэтре – Чотцена, вызванный мутациями гена TWIST 1: функциональная дифференциация от синдрома коронального синостоза Мюнке

Анализ ДНК разделил пациентов на четыре группы

Группа 1A: Пациенты, несущие миссенс-мутации в основном домене HLH (bHLH) TWIST 1 ген ^{7, 14} или мутации остановки / сдвига рамки считывания вне домена bHLH, или большие делеции, охватывающие весь ген.

Группа 1B: Пациенты с вариациями последовательности гена TWIST 1, которые не соответствовали критериям группы 1A.

Группа 2: Пациенты с заменой Pro250Arg в белке FGFR3. ^{15, 16}

Группа 3: Пациенты без обнаруживаемых мутаций в FGFR1–3 и TWIST 1. Как упоминалось выше, пациенты с мутациями в FGFR1 и FGFR2 ранее были исключены.

Подробный анализ мутаций и повторная оценка соответствующих фенотипов позволили сделать следующие выводы.

Группа 1A : В этой группе было идентифицировано в общей сложности 24 различных мутации, локализованных в различных сайтах домена HLH ( n, = 14), области связывания ДНК ( n = 3) и N -концевая часть гена TWIST 1 ( n = 7) (таблица 2). Мы идентифицировали 13 новых мутаций со времени исследований Gripp et al. , ⁷ Elanko et al , ²⁵ и Cai et al. ²⁶ Кроме того, было обнаружено шесть делеций всей области гена (таблицы 2 и 3).70 особей этой группы представляли 38 независимых родословных и были разделены на 54 семейных и 16 спорадических случаев. В семи из последних происхождение de novo не удалось подтвердить, поскольку по крайней мере один из родителей не был доступен для молекулярного тестирования. Была одна семья, несущая две отдельные точечные мутации одного и того же аллеля (родословная № 20; Таблица 2).

Таблица 2 Мутации гена TWIST 1 и соответствующие фенотипы данной серии (номенклатура см. Den Dunnen and Antonarakis ³⁷ )

Группа 1B : Эта группа состояла из пяти вариантов последовательности, но только один из них был ассоциирован с четко выраженным фенотипом SCS.Эта пациентка (родословная № 36; Таблица 2) несла новую миссенс-мутацию в мотиве, называемом TWIST box, содержащем кодоны 183–202 гена TWIST 1. ¹³ У нее были типичные клинические признаки СКС, включая плагиоцефалию, прогрессирующее сращение швов, внутричерепную гипертензию, увеличенное теменное отверстие, низкую лобную линию роста волос, блефарофимоз, выпуклые спиральные ножки и перепонку пальцев, в то время как птоз и раздвоение большого пальца стопы отсутствовали. Помимо увеличения лба, в возрасте 13 месяцев ей потребовалась операция на сердце по поводу большого дефекта межжелудочковой перегородки.До 14 лет у нее было несколько эпилептических припадков, и ее умственные способности считались пограничными, хотя она ходила в обычную школу.

(GGC) ₅ GCG (GGC) ₅ вариаций повторов в TWIST 1 (c. 244–276) ²⁵ были случайно обнаружены во время генетического скрининга. Три делеции в рамке считывания в 5′-ДНК-связывающем домене были фенотипически связаны с изолированной оксицефалией (родословная № 7) с нормальным фенотипом у матери пациента с изолированной тригоноцефалией (родословная №8), а также с генотипом Крузона из-за замены Arg768Gly в экзоне 17 FGFR2 у близнецов-самцов и их здоровой матери (родословная № 9). Мальчик с изолированной скафоцефалией и его здоровая мать (родословная № 37) имели точечную мутацию на самом 3′-крае квадрата TWIST. Считалось, что эти четыре случая представляют собой полиморфизм, не вызывающий заболевания.

Внутрисемейная и внутрисемейная фенотипическая экспрессия связанного с TWIST 1 SCS сильно варьировала (таблица 2): в то время как у 62 из 71 пациента были выявлены типичные признаки SCS, девять случаев очень легкой экспрессии не были выявлены только при осмотре, и трое из них только с помощью племенного анализа.И наоборот, ни у одного субъекта не было фенотипа, указывающего на синдром Крузона, Пфайффера или Аперта.

Помимо общепринятых фенотипических критериев, мы отметили некоторые особенности, которые вносят вклад в широкий спектр клинических признаков (Таблица 4). Эти дополнительные особенности включали (1) широкий промежуток в сагиттальном шве в младенчестве, аналогичный тому, который известен по синдрому Аперта, который в конечном итоге закрылся, что привело к полному слиянию в возрасте до четырех лет (рис. 1a и b), и (2) мультишовный шов. слияние, включая ламбдовидный шов, как обнаружено у 53% субъектов (рис. 1c).Это последнее открытие соответствовало удивительно высокой частоте внутричерепной гипертензии, которая была доказана у 35% пациентов в среднем возрасте 30 месяцев. Отек зрительного нерва был наиболее частым признаком и был обнаружен у 19 пациентов, в то время как эпидуральный мониторинг давления был диагностическим у пяти других. Повышенное внутричерепное давление успешно контролировалось с помощью различных процедур расширения черепа, хотя 18% пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, потребовали повторной процедуры из-за рецидивирующей внутричерепной гипертензии.У пяти пациентов, не получивших своевременного лечения, в конечном итоге развилась значительная потеря зрения из-за необратимого повреждения зрительного нерва. Один из этих пациентов ослеп. Других причин повышенного внутричерепного давления, таких как гидроцефалия, не обнаружено.

Таблица 4 Фенотипические особенности субъектов исследования с SCS, связанным с TWIST 1 Рисунок 1

( a – d ) Рентгенограммы пропозитов родословной № 20. ( a, b ) При рождении, двусторонний венечный синостоз и большой дефект средней линии свода черепа.( c ) В 18 месяцев червячная кость заполняет дефект средней линии, и обычный сагиттальный шов отсутствует. Показан ненормальный вид ламбдовидного шва. ( d ) Через 36 месяцев все швы срослись, а теменные отверстия увеличены. Развился двусторонний отек диска зрительного нерва.

В общей сложности 37% испытуемых имели окружность головы на два стандартных отклонения ниже среднего. Рост и умственное развитие обычно были в пределах нормы. Даже те шесть испытуемых с полной потерей одного аллеля TWIST были психически нормальными.Случаев сенсоневрального дефицита слуха не было, в то время как кондуктивный дефицит слуха из-за повторяющихся излияний среднего уха был распространенной и серьезной проблемой.

Для постановки клинического диагноза СКС мы обнаружили, что следующие аномалии являются наиболее полезными: длина уха ниже двух стандартных отклонений от нормы, ²⁴ увеличенное теменное отверстие (т.е.> 5 мм в диаметре) (Рисунок 1d) , межпальцевая перепонка и широкая или вальгусная деформация большого пальца стопы с раздвоенной или дублированной дистальной фалангой на рентгенограммах (Таблица 5) (Рисунок 2).В общей сложности 87% оцениваемых субъектов с СКС имели хотя бы один из этих признаков, а 53% — два или более. Ни один из этих признаков не наблюдался ни при синдроме Мюнке, ни при несиндромальном коронарном синостозе, за исключением одного пациента без детектируемой мутации, у которого имелась бифидная деформация большого пальца стопы (см. Ниже). Кроме того, птоз век, достаточно серьезный, чтобы потребовать хирургического лечения, был отмечен у 13 пациентов, в то время как у пациентов с синдромом Мюнке птоз был не более легким. Низко посаженная лобная линия роста волос считалась типичной для пациентов с СКС при условии учета этнических различий.

Таблица 5 Распространенность (в процентах) отдельных признаков коронарного синостоза, связанных с мутациями гена TWIST и мутацией Мюнке в FGFR3 Рисунок 2

Рентгенограмма правого переднего отдела стопы пропозиты родословной № 21 в возрасте 12 лет с вырезом на первой концевой фаланге.

Группа 2 (Pro250Arg в FGFR3): Всего 42 субъекта несли обмен Pro250Arg в продукте гена FGFR3. Они представили 13 спорадических и 29 семейных случаев в 24 независимых родословных.Клинические признаки включали односторонний или двусторонний коронарный синостоз, выпуклый лоб в младенчестве, заметную височную выпуклость, гипертелоризм почти у половины пациентов, опускание глазных щелей, легкий птоз век, умеренную гипоплазию средней зоны лица и высокое сводистое небо. Дополнительные признаки включали брахидактилию кистей и стоп, сенсоневральную недостаточность слуха, а также кондуктивную недостаточность слуха из-за повторяющихся излияний в среднем ухе и умственную отсталость (Таблица 5). Как и в случае с пациентами с SCS, фенотипическое проявление пациентов Muenke значительно варьировалось, от поразительной деформации до практически нормального внешнего вида даже в пределах одной и той же родословной.

Несколько пораженных субъектов этой группы были идентифицированы с помощью классической синдромологии. Путаница с связанным с TWIST 1 SCS часто возникала до обнаружения этой конкретной мутации FGFR3 и была связана с перекрытием некоторых фенотипических признаков, таких как гипертелоризм, легкий птоз век, антимонголоидный наклон глазных щелей и брахидактилия. В отличие от связанного с TWIST 1 SCS, клинически значимый птоз не встречался ни у одного из пациентов Muenke. Основные различия между этими двумя объектами связаны с внутричерепным давлением и функцией мозга.Только у двух пациентов с синдромом Мюнке было обнаружено двусмысленное обнаружение повышенного давления твердой мозговой оболочки во время операции, при этом не было обнаружено ни одного случая отека диска зрительного нерва или атрофии зрительного нерва. Прогрессирующий краниосиностоз с вовлечением хотя бы сагиттального шва был обнаружен у значительного числа пациентов. Лямбдовидный шов также был поврежден у трех пациентов. Однако у пациентов с синдромом Мюнке эти отклонения проявлялись в более позднем возрасте (средний возраст 7 лет; диапазон 4–16 лет), чем у пациентов с синдромом SCS (средний возраст 4 года; диапазон от 8 месяцев до 12 лет).Умственная отсталость наблюдалась примерно у одной трети пациентов с синдромом Мюнке, поддающихся оценке, и обычно была от легкой до умеренной степени у всех, кроме двух, у которых был тяжелый дефицит. Сенсорно-невральная недостаточность слуха была исключительной особенностью синдрома Мюнке в данной серии (таблица 5).

Группа 3 (коронарный синостоз без идентифицированной мутации): В 61 независимой родословной (65 человек) молекулярный скрининг не выявил никаких мутаций в горячих точках исследуемых генов, то есть FGFR1 и FGFR2, TWIST 1 и мутация Pro250Arg в FGFR3.Поскольку ассоциированные аномалии фактически отсутствовали в большинстве случаев, классификация в качестве изолированного несиндромного фенотипа краниосиностоза у этих пациентов оказалась оправданной (Таблица 1). Тем не менее, как и следовало ожидать из-за ограничений наших методов генетического скрининга, в эту группу вошло несколько пациентов, которые соответствовали критериям синдромального, но неклассифицированного краниосиностоза. У трех пациентов наблюдались некоторые особенности фенотипа SCS, включая легкий птоз ( n = 2), брахидактилию ( n = 2) и дублированную дистальную фалангу большого пальца стопы ( n = 1).Другой пациент был ошибочно диагностирован как синдром Мюнке из-за связанной с ним умственной отсталости, и девять пациентов были затронуты множеством других неклассифицированных синдромов, включая два случая с фенотипом синдрома Пфайффера. Кроме того, было четыре случая семейного изолированного коронарного синостоза. Внутричерепная гипертензия, вызванная краниостенозом, была обнаружена у трех пациентов с фенотипом изолированного синостоза, у одного из которых развился отек диска зрительного нерва. Краниосиностоз затронул сагиттальный шов, а иногда и ламбдовидный шов, у 36% этих пациентов в среднем возрасте 87 месяцев.Функция внутреннего уха была нормальной у всех этих пациентов, и у 11% наблюдалась умственная отсталость различной степени.

История и эпидемиология коронавируса ближневосточного респираторного синдрома | Междисциплинарная респираторная медицина

Стресс, связанный с ближневосточным респираторным синдромом и коронавирусом (БВРС-КоВ), у студентов-медиков в университетской больнице в Саудовской Аравии

https://doi.org/10.1016/j.jiph.2020.01.005Получить права и контент

Abstract

Предпосылки и цели

Вспышка коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) в 2014 году была связана с высокой тревогой населения в пострадавших странах.Спекуляции в СМИ могли усилить этот психологический стресс. Медицинское сообщество было больше всего обеспокоено, потому что они подвергались наибольшему риску заражения. Это первое исследование, в котором изучается влияние эпидемии БВРС-КоВ на восприятие студентов-медиков и детерминанты их психологического стресса во время этой вспышки.

Методы

Мы случайным образом отобрали и опросили 200 студентов Медицинского колледжа Университета Короля Сауда, Эр-Рияд, Саудовская Аравия. Участники ответили на заранее составленный вопросник, а собранные данные были проанализированы статистически.

Результаты

Сто семьдесят четыре (87%) ответили. У студенток средний уровень стресса был значительно выше, чем у мужчин (P <0,001). Участники имели средний балл по GAD 2,7 ± 3,1 и средний балл 2. Оценка воспринимаемой достаточности информации была наивысшим средним и медианным (17,4 ± 4,2 и 18 соответственно). Объявления колледжей и больниц были наиболее распространенным источником информации (25,4%). Сто тридцать четыре (77%) сообщили о минимальном беспокойстве, тридцать два (18.4%) сообщили о легкой тревоге, 8 (4,6%) сообщили о умеренной тревоге, и ни один из них не сообщил о серьезной тревоге (оценка> 14). Уровень стресса (по шкале от 1 до 10) показывает значительную корреляцию с показателем генерализованного тревожного расстройства (GAD-7). В этом исследовании мы обнаружили, что значимыми предикторами в нашей модели, с точки зрения от наиболее значимых до наименьших, были: повышенный самоотчет о гигиенических привычках, самооценка социального избегания, общая оценка тревожности и, наконец, принадлежность к женскому гусеницу, в то время как другие переменные включая количество доступа к ресурсам, согласие с общественным страхом и оценку знаний по БВРС-КоВ — все они оказались незначительными.Однако количество доступных ресурсов, по мнению студентов, имеет пограничную значительную корреляцию с более высокой самооценкой тревожности от БВРС-КоВ.

Выводы

Психологические потребности студентов-медиков во время вспышки БВРС-КоВ должны быть удовлетворены надлежащим образом. Наши результаты подчеркивают необходимость создания программ психологической поддержки для студентов-медиков во время вспышки инфекционного заболевания.

Ключевые слова

MERS-CoV

Психологический стресс

Студенты-медики

Саудовская Аравия

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Авторы.Опубликовано Elsevier Ltd от имени Университета медицинских наук имени короля Сауда бин Абдулазиза.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Краниосиностоз и черепно-лицевые заболевания — определения, диагностика и лечение

Краниосиностоз — это врожденная деформация черепа младенца, которая возникает, когда фиброзные соединения между костями черепа (называемые черепными швами) смыкаются преждевременно.Из-за этого закрытия у ребенка развивается череп неправильной формы, потому что кости не расширяются нормально по мере роста мозга. Состояние обычно проявляется в младенчестве в виде аномальной, но характерной формы головы, а у некоторых пациентов — аномальных черт лица. В некоторых случаях рост черепа ограничен настолько, что вызывает повышенное давление в голове и может привести к головным болям, проблемам со зрением или задержке развития.

Тяжесть и тип деформации зависят от того, какие швы закрываются, от точки процесса развития, в которой произошло закрытие, и от успеха или неудачи других швов для расширения мозга.Синостоз определенного шва узнаваемо изменяет форму черепа. Аномальная форма черепа при рождении не всегда является краниосиностозом и может быть связана с положением головы плода или родовой травмой. Разница в том, что эти аномалии обычно самокорректируются, в то время как краниосиностоз ухудшается, если его не лечить.

Анатомия черепа

Череп человека, который защищает мозг, состоит из шести основных костей: решетчатой, лобной, затылочной, теменной, клиновидной и височной.При нормальном развитии кости черепа остаются отдельными до двухлетнего возраста. Затем отдельные кости черепа срастаются и остаются в таком состоянии на протяжении всей взрослой жизни.

Этмоид образует часть полости глаза.

Фронтальный образует переднюю часть головы, лоб, надбровные дуги и носовую полость.

Затылочная часть расположена в нижней части задней части головы и образует спину и основание черепа.Это точка сочленения с шеей.

теменная образует большую часть черепа, покрывая большие части верхней, боковой и задней части головы.

Клиновидная кость расположена у виска головы и является частью полости глаза.

Височная расположена сбоку от головы над ухом и простирается за ухом к челюсти.

Эти кости скреплены прочными волокнистыми тканями, называемыми черепными швами .У взрослого эти швы срастаются друг с другом, и череп становится жестким, чтобы защитить мозг, но у младенца эти швы гибкие.

Венечный шов располагается со стороны головы, идущей от мягкого пятна к области перед ухом.

Лямбдоидный шов расположен на затылке между затылочной и теменной костями. Метопический шов располагается между мягким местом и корнем носа, позволяя лбу нормально расти, а глазницы правильно разделяться.

Сагиттальный шов располагается на макушке головы, идя от мягкого места к затылку.

Пространства между костями внутри фиброзных тканей называются родничками. Передний, задний, клиновидный и сосцевидный роднички — это отверстия, которые закрываются сами по себе в процессе нормального роста. Родничок, который чаще всего называют мягким местом ребенка, — это передний родничок на макушке головы.

Виды деформаций

• Венечный синостоз начинается у уха и продолжается до сагиттального шва.Преждевременное закрытие приводит к состоянию, называемому передней плагиоцефалией. Это может привести к сглаживанию лба ребенка на пораженной стороне. Также могут наблюдаться возвышение глазницы (вертикальная дистопия) на пораженной стороне, искривленный нос и наклонный череп. Если не лечить, это может привести к амблиопии — потере зрения на пораженной стороне.
• Ламбоидный синостоз — самая редкая форма краниосиностоза. Преждевременное ушивание этого шва приводит к состоянию, называемому задней плагиоцефалией.Это может вызвать уплощение затылка на пораженной стороне, выпячивание сосцевидного отростка и положение пораженного уха кзади. Это также может вызвать наклон черепа в сторону. Это состояние можно ошибочно принять за уплощение затылка (позиционная плагиоцефалия).
• Бикоронарный синостоз возникает при вовлечении как левого, так и правого коронарных швов. Преждевременное ушивание этих двух швов приводит к состоянию, называемому брахицефалией. Это может привести к тому, что у ребенка будут плоские, приподнятые и углубленные лоб и бровь.
• Метопический синостоз начинается у носа и возвращается к сагиттальному шву. Преждевременное ушивание этого шва приводит к состоянию, называемому тригоноцефалией. Это может привести к тому, что у ребенка будет острый лоб, срединный гребень, череп треугольной формы и глаза, которые будут казаться слишком близко друг к другу.
• Сагиттальный синостоз , наиболее распространенный тип краниосиностоза, поражает от трех до пяти младенцев на каждые 1000 живорождений и чаще встречается у мужчин.Преждевременное ушивание этого шва приводит к состоянию, называемому скафоцефалией. Поскольку череп не может расширяться в стороны, он вынужден расти вперед и назад. Это может привести к тому, что у ребенка будет выступающий лоб, суженные виски и удлиненная голова.

Диагностика

Диагноз обычно можно поставить, ощупав череп на предмет образования швов и мягких пятен, а также проверив положение шеи и деформации лица. Радиологическое обследование обычно необходимо для подтверждения проблемы, характеристики деформации и проведения корректирующей хирургической процедуры.Обычный рентгеновский снимок черепа может показать деформацию, но компьютерная томография (компьютерная томография или компьютерная томография) дает более точную информацию о сросшихся швах и состоянии нижележащего мозга. Трехмерная компьютерная томография (3-D) может предоставить дополнительную информацию для проведения хирургической коррекции.

Операция

Значительные успехи были достигнуты в хирургическом лечении деформаций черепа. В более сложных случаях применяется командный подход с использованием опыта детского нейрохирурга и черепно-лицевого хирурга.Хирургия включает снятие сросшегося шва и изменение формы брови, глазных орбит и черепа по мере необходимости. Цель операции — исправить косметические деформации и обеспечить нормальное расширение мозга внутри черепа. Большинство экспертов рекомендуют делать операцию младенцам в возрасте от трех до восьми месяцев, в зависимости от случая и хирургической процедуры. Раннее вмешательство полезно по нескольким причинам, помимо предотвращения дальнейших деформаций: кости наиболее податливы в этом возрасте, повторный рост костей происходит быстрее и с большей вероятностью, а быстрый рост мозга выигрывает от ремоделирования черепа.

Традиционно хирургическое вмешательство выполняется путем надреза на черепе от уха до уха, мобилизации кожи головы для обнажения черепа и удаления / изменения формы пораженной части черепа. Нередко чрезмерная коррекция пораженного участка с учетом будущего роста остатка черепа после операции. В некоторых случаях для фиксации костей в правильном положении используются крошечные пластины и винты. Они часто сделаны из материала, который со временем впитывается, а не из металла. Операция обычно занимает от трех до семи часов в зависимости от случая, может потребовать переливания крови и предполагает пребывание в больнице от трех до семи дней.

В более новой, менее инвазивной форме хирургического вмешательства используется иссечение пораженного шва с эндоскопией или без нее, но это приемлемый вариант только в особых случаях краниосиностоза. Предпочтительный возраст для этой операции — 3 месяца, но младенец должен быть не старше 6 месяцев для получения оптимальных результатов. С помощью более ограниченного разреза и, возможно, эндоскопов, хирургическая коррекция выполняется через один или два небольших разреза на коже черепа размером около дюйма каждый. Точка разреза зависит от того, какие швы затронуты.Пораженный шов открывается или удаляется, и мозгу дают нормально расти. При таком методе операции уменьшается отек и кровопотеря. Этому процессу может помочь послеоперационная терапия шлемом. Продолжительность операции обычно составляет около часа, и большинство пациентов могут быть выписаны из больницы на второй день после операции.

Другие деформации черепа

Уплощение затылка (позиционная плагиоцефалия)

Одной из наиболее частых причин неправильной формы головы является плагиоцефалия, состояние, которое часто путают с лямбдоидным синостозом.У младенцев с плагиоцефалией голова может быть уплощена в задней части (затылке), потому что младенец постоянно лежит на затылке (часто с головой, повернутой преимущественно на одну сторону). Кроме того, ухо на этой стороне часто выдвигается вперед, и даже лоб может выглядеть немного выступающим по сравнению с другой стороной. В результате получается голова в форме параллелограмма. Плагиоцефалия не вызвана краниосиностозом и обычно не требует хирургического лечения. Его можно лечить с помощью специально подобранного шлема, который помогает вернуть голову ребенка в нормальное положение.

Синдром Аперта

Синдром Аперта — редкое заболевание, поражающее только одного младенца на каждые 100 000–160 000 живорождений. Пациенты с синдромом Аперта имеют очень четкие черты лица и конечностей, включая череп неправильной формы из-за краниосиностоза. Это может привести к укорочению черепа, чрезмерно высокому или аномально широкому. Лицо может быть запавшим, с толстым носом или клювом и выпученными глазами. Верхняя челюсть часто имеет узкую арку с открытым прикусом и скученностью зубов.Другие возможные клинические проблемы включают гидроцефалию, умеренную потерю слуха, нарушение речи и угри. Могут быть нарушения развития, хотя некоторые пациенты с синдромом Аперта обладают нормальным интеллектом. Все пациенты с синдромом Аперта демонстрируют уникальный порок развития кисти. Для этого характерно сложное сращение кожи, мягких тканей и костей пальцев. Обе руки поражаются одинаково, как и ступни. Этот необычный вариант помогает отличить синдром Аперта от других подобных состояний.

Лечение пациентов с синдромом Аперта различается из-за значительных различий в деформациях лица, возрасте постановки диагноза и ранее выполненных операциях. Основные проблемы — сжатие мозга, проблемы с дыханием, выпученные глаза с обнажением роговицы и отсутствие роста лица. Операция по восстановлению краниосиностаза предпочтительна в возрасте от трех до восьми месяцев. Однако могут потребоваться последующие операции в разном возрасте.

Синдром Крузона

Этот синдром поражает примерно одного человека из 25000.Это наследственный синдром, хотя в 25% зарегистрированных случаев семейный анамнез отсутствует. Пациенты с синдромом Крузона имеют отчетливые черты лица, похожие на синдром Аперта, хотя нарушения развития встречаются реже. Преждевременное сращение обоих коронарных швов (бикорональных) приводит к краниосиностозу у большинства людей с этим заболеванием. Помимо лицевых деформаций, другие возможные клинические проблемы включают потерю слуха, скученность зубов, обструкцию носовых дыхательных путей, V-образное небо и состояние роговицы, называемое кератитом.

Операция по исправлению деформации черепа обычно проводится в возрасте от четырех до шести месяцев. Необходимы последующие операции по изменению формы лица и исправлению скученности зубов.

Генетика

Было установлено, что некоторые пациенты с краниосиностозом и синдромы, которые имеют признаки краниосиностоза, могут включать ген FGR и последующий рецептор. Поэтому многих пациентов с краниосиностозом отправляют на генетическое консультирование, чтобы помочь семьям спланировать будущую беременность или помочь семьям спланировать будущие потребности, которые могут потребоваться этим пациентам.

AANS не одобряет какие-либо виды лечения, процедуры, продукты или врачей, упомянутые в этих информационных бюллетенях о пациентах. Эта информация предоставляется в качестве образовательной услуги и не предназначена для использования в качестве медицинской консультации. Любой, кому нужен конкретный нейрохирургический совет или помощь, должен проконсультироваться со своим нейрохирургом или найти его в своем районе с помощью онлайн-инструмента AANS «Найдите сертифицированного нейрохирурга».

границ | Краниосиностоз коронарного шва у мышей Twist1 +/- возникает в результате эндохондрального окостенения, повторяя физиологическое закрытие заднего фронтального шва

Введение

Свод черепа у организмов млекопитающих преимущественно образуется в результате внутримембранного окостенения мембран, происходящих из тканей нервного гребня или мезодермы (Jiang et al., 2002). В этом процессе мезенхимные клетки конденсируются, образуют центры окостенения и расширяются. Черепные швы образуются по мере сближения краев развивающихся костей, а мезенхимальная ткань, разделяющая костные фронты, вовлекается в остеогенные фронты. Таким образом, шовный материал состоит из мезенхимы шва, окруженной остеогенными фронтами с каждой стороны. Черепные швы могут либо закрыться, либо оставаться проходимыми и, таким образом, служить центрами роста для расширения свода черепа на более поздних стадиях развития.Архитектура и расположение этих швов на удивление хорошо сохраняются у млекопитающих и других видов (Opperman, 2000; Quarto and Longaker, 2005; Sahar et al., 2005). Два непарных шва, задний лобный (PF) между лобными костями и сагиттальный шов (SAG) между теменными костями, образуют среднюю ось свода черепа. Парные коронарные швы (COR), расположенные между лобной и теменной костями, а также ламбдовидные швы (LAM) между меж теменными и теменными костями представляют собой корональную ось.Мезенхима шва PF и SAG имеет происхождение от нервного гребня, тогда как мезенхима шва COR имеет мезодермальное происхождение и находится на стыке лобной кости, происходящей от нервного гребня, и мезодермальной теменной кости (Jiang et al., 2002). Пока не установлено тканевое происхождение шва LAM. Среди этих четырех черепных швов только PF (или метопический у людей) закрывается физиологически в течение первых месяцев жизни у людей и между 13 и 15 днями постнатального периода у мышей за счет эндохондральной оссификации (Cohen, 1993; Sahar et al., 2005). Длительное разрастание шовной мезенхимы или замедленная дифференцировка краниальных остеобластов приводит к патологическому расширению шва, тогда как нарушение пролиферации или ускоренная дифференцировка вызывают преждевременное слияние или краниосиностоз, распространенное нарушение развития, которое может быть унаследованным или изолированным (Wilkie, 1997). За последние десятилетия были идентифицированы причинные мутации более чем в 10 генах. Например, мутации в генах, кодирующих рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) с синдромами краниосиностоза, такими как синдромы Пфайффера, Крузона и Аперта; мутации в TWIST, основном факторе транскрипции спираль-петля-спираль, вызывают синдром Сэтре-Чотцена (Jabs et al., 1993, 1994; Bellus et al., 1996; Ховард и др., 1997; Wilkie, 1997; Twigg et al., 2004; Wieland et al., 2004). Однако конкретный генетический диагноз можно поставить только в 28% случаев (Morriss-Kay and Wilkie, 2005).

Краниосиностоз при синдроме Saethre-Chotzen, который был впервые описан 80 лет назад (Saethre, 1931; Chotzen, 1932), включает швы COR, PF и LAM. Поскольку синдром Сэтре-Чотцена связан с гетерозиготной мутацией потери функции в гене TWIST1 (el Ghouzzi et al., 1997; Howard et al., 1997), Twist1 ^+/- мышей представляют собой полезную генетическую модель для изучения этого генетического синдрома человека. Twist1 ^+/- мышей обнаруживают слияние COR, тем самым напоминая синдром Saethre-Chotzen у людей (Bourgeois et al., 1998; Carver et al., 2002). Однако следует отметить, что более 100 мутаций в кодирующей области гена TWIST1 вызывают синдром Сэтре-Чотцена (Cunningham et al., 2007).

В нашем недавнем исследовании мы продемонстрировали, что активная каноническая передача сигналов Wnt, по крайней мере, частично отвечает за проходимость черепных швов, и что низкие уровни этой передачи сигналов являются «допустимыми» для краниосиностоза (Behr et al., 2010). Более того, мы предложили механизм, в котором снижение канонической передачи сигналов Wnt ведет к краниосиностозу путем подавления экспрессии Twist1 , гена-мишени канонической передачи сигналов Wnt (Howe et al., 2003). Это, в свою очередь, делает возможным возникновение хондрогенеза в шовной мезенхиме, процесс, который в противном случае ингибируется с помощью Twist1 (Reinhold et al., 2006). Эти данные подтверждаются наличием частичного синостоза в шве SAG у мышей Twist1 ^+/- (Behr et al., 2010).

Основываясь на наших предыдущих наблюдениях, в настоящем исследовании мы стремились детально изучить время и механизм окостенения краниосиностоза COR у мышей Twist1 ^+/- . Более того, используя axin2-lacZ мышей, мы проанализировали активацию канонической передачи сигналов Wnt в четырех основных швах, чтобы определить, существует ли корреляция между проходимостью швов и канонической передачей сигналов Wnt.

Материалы и методы

Животные-мутанты

Животные находились под присмотром Института по уходу за животными и Комитета по использованию Стэнфордского университета.Для изучения активации канонической передачи сигналов Wnt в черепных швах использовали Axin2 ^+/- мышей. Axin2 ^+/- мышей с репортерным геном LacZ были получены путем скрещивания самцов Axin2 ^{— / —} на чистом фоне CD-1 с самками CD-1 дикого типа. Кроме того, мышей Wnt1Cre ^+/- и R26R ^+/- на фоне C57 / BL6 скрещивали с получением двойных трансгенных мышей Wnt1Cre ^+/- / R26R ^+/- . Twist1 ^+/- мышей были приобретены в Jackson Laboratory (Бар-Харбор, Мэн, США) и описаны ранее (Chen and Behringer, 1995). Генотипирование проводили с помощью ПЦР-анализа геномной ДНК.

Сбор и обработка тканей

Животных умерщвляли в точный послеродовой день (p), исходя из даты рождения (день 0). Включены временные точки: E18.5, p7, p9, p11, p13, p15, p25 и p180. Для каждой временной точки по крайней мере три животных были умерщвлены и обработаны для гистологии.

Для сбора тканей животных задушили CO ₂ и обезглавили. PF и шов SAG, включая прилегающие остеогенные фронты лобных и теменных костей, были тщательно получены с помощью стереомикроскопа (LeicaMZ16). Соответственно, швы COR и LAM собирали с соответствующих остеогенных фронтов лобной и теменной или теменной и меж теменной кости. Для экстракции РНК собирали не менее четырех шовных комплексов однопометников и гомогенизировали с помощью Pellet Pestle Motor (Kontes) в 0.2 мл Тризола (Инвитроген).

Для получения криосрезов шовные комплексы кратковременно промывали холодным PBS, а затем фиксировали 0,4% PFA в течение ночи при 4 ° C. После второй промывки холодным PBS образцы тканей декальцинировали в 19% EDTA при 4 ° C в течение соответствующего времени (от 1 дня до 2 недель), в зависимости от стадии развития черепа. Затем образцы переносили в сахарозу 10 и 30% (обе инкубации в течение ночи) и замораживали в смеси с оптимальной температурой резки (OCT-Tissue-Tek).Для получения парафиновых срезов шовные комплексы промывали PBS и фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине при комнатной температуре в течение ночи. После второй промывки PBS образцы тканей декальцинировали, как описано выше. Затем образцы подвергали дегидратации в последовательном растворе спирта и ксилола и заливали парафином.

Гистология

Как для криогенного, так и для парафинового сечения, все нити COR, LAM, PF и SAG разрезали на срезы 10 мкм. На каждый шов от 50 (E18.5) и 400 секций (p180) были получены (три секции на слайде). Каждый третий слайд каждого шовного материала, разрезанного на криосрезы, окрашивали Xgal (Roche). Для парафиновых швов каждое шестое предметное стекло окрашивали пентахромом для определения точной области внутри шовного материала. Срезы исследовали под микроскопом Zeiss Axioplan. Изображения были захвачены AxioVision (Zeiss) и обработаны в Adobe Photoshop (Adobe Systems). Окрашивание Xgal в мезенхиме шовной нити мышей Axin2 ^+/- количественно определяли полуавтоматически с использованием инструмента «волшебная палочка» в Photoshop с настройками допуска 60.Данные представлены в пикселях. Чтобы рассчитать доли окрашивания Xgal по отношению к соответствующей области шва, пиксели области шва были определены с помощью инструмента лассо в Photoshop. Фракции были получены путем деления положительных пикселей Xgal на соответствующую площадь шва.

Обратная транскрипция-ПЦР

Выделение РНК

, количественная ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией (RT) и праймеры были описаны ранее (Quarto et al., 2005, 2008; Sahar et al., 2005). Вкратце, ОТ-ПЦР в реальном времени выполняли с использованием системы обнаружения последовательностей ABI Prism 7900, Master Mix для экспрессии генов TaqMan и анализов экспрессии генов TaqMan (Applied Biosystems). Условиями циклов были начальная денатурация при 95 ° C в течение 3 минут, за которыми следовали 30 циклов, состоящих из 15-секундного интервала денатурации при 95 ° C и 30-секундного интервала для отжига и удлинения праймера при 60 ° C. Относительные уровни мРНК в каждом образце были нормализованы к его содержанию Gapdh . Результаты представлены как средние значения ± стандартное отклонение трех независимых экспериментов.

Иммуногистохимия

Для иммуногистохимии COR швов извлечение антигена выполняли путем инкубации слайдов с протеиназой K (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) при 37 ° C в течение 10 мин. Антитела против Sox9 и коллагена II (ColII; SC-17340, SC-28887, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Санта-Крус, Калифорния, США) использовали в соответствии с инструкциями производителя. Для обнаружения использовали биотинилированное вторичное антитело козы или кролика, за которым следовали реагент AB и NovaRed (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA).Нерелевантный козий или кроличий IgG (Calbiochem), использованный в качестве отрицательного контроля, не вызывал какого-либо окрашивания (данные не показаны). Результаты были получены как минимум от двух животных и повторены в двух повторностях.

Результаты

Различная встречаемость краниосиностоза у Twist1

^+/- Черепные швы

Хотя краниосиностоз является хорошо установленным фенотипом у мышей Twist1 ^+/- (Bourgeois et al., 1998; Carver et al., 2002; Bialek et al., 2004), мало что известно о детальном механизме воздействия и окостенения в возникновении краниосиностоза у этих мышей. По этой причине мы выполнили коронарный и сагиттальный срезы на всех четырех швах свода черепа у мышей Twist1 ^+/- в зрелый момент времени для закрытия швов (p25; Рисунок 1). Шов PF, который физиологически закрывается в течение второй недели постнатальной жизни за счет эндохондральной оссификации (Sahar et al., 2005), показал полное закрытие у Twist1 ^+/- и мышей дикого типа.Интересно, что шовный материал PF дикого типа был больше и имел большую костную массу по сравнению с мышами Twist1 ^+/- . Как и ожидалось, шовный материал COR, который физиологически остается открытым, был слит у 5/7 Twist1 ^+/- мышей. Шовный материал SAG, который также остается патентоспособным, показал частичное закрытие у Twist1 ^+/- мышей, как сообщалось ранее (Behr et al., 2010). Наконец, шовный материал LAM был запатентован у всех исследованных мышей Twist1, , ^+/- и дикого типа.

Рис. 1. Пентахромное окрашивание четырех типичных черепных швов: заднефронтного (PF), коронарного (COR), сагиттального (SAG) и лямбдовидного (LAM) в послеродовой день (p) 25 . Полное закрытие шва COR наблюдается у мышей Twist1 ^+/- , в то время как шовный материал остается открытым у мышей дикого типа. Стрелка указывает сращенный коронарный шов у мышей Twist1 ^+/- . Масштабная линейка: 100 мкм.

Краниосиностоз коронарных швов в Twist1

^+/- Мыши возникают через эндохондральную оссификацию

У Twist1 ^+/- мышей, которые являются жизнеспособными, шов COR, как известно, патологически закрыт (Carver et al., 2002), имитируя краниосиностоз при синдроме Сэтре-Чотцена у людей. Таким образом, это дает возможность более подробно изучить ушивание швов. Поскольку мы ранее обнаружили, что физиологическое закрытие швов в области PF происходит за счет эндохондральной оссификации (Sahar et al., 2005), что также можно наблюдать при синостозе швов SAG, вызванном антагонистической передачей канонических сигналов Wnt (Behr et al., 2010), мы обратились к вопрос, через какой механизм окостенения происходит краниосиностоз шва COR у мышей Twist1 ^+/- .С этой целью, швы COR Twist1 ^+/- мышей исследовали в те же моменты времени, что и предсказывалось с помощью закрытия швов PF (Sahar et al., 2005). В самом деле, между p9 и p15 закрытие швов COR можно отслеживать в швах COR мышей Twist1 ^+/- . Окрашивание пентахромом выявило хондроциты в швах COR у мышей Twist1 ^+/- в точках p9 и p11 у 4/7 животных (рис. 2). Следует отметить, что мы наблюдали вариации фенотипических характеристик, которые, скорее всего, были связаны с различной пенетрантностью этой мутации.Чтобы еще раз доказать, что мезенхима шва COR у мышей Twist1 ^+/- подвергается эндохондральной оссификации, мы выполнили анализ qPCR на хондрогенные маркеры. Как показано на рисунке 3A, кПЦР выявила четкий хондрогенный паттерн с временной активацией, за которой следует подавление Sox 9 , главного регулятора хондрогенеза, и Collagen II ( Coll II ), компонента внеклеточных хондроцитов. матрица. Позже наблюдалась повышающая регуляция Collagen X ( Coll X ), маркера гипертрофических хондроцитов.К 15 дню постнатального развития высокие уровни остеокальцина ( Oc ) были обнаружены в результате образования костного моста между двумя остеогенными фронтами шва COR и, следовательно, его закрытия. Напротив, анализ qPCR шва COR мышей дикого типа не выявил хондрогенных маркеров (данные не показаны). Иммуногистохимический анализ показал заметно повышенные уровни белков Sox9 и Collagen II в шовной мезенхиме Twist1 ^+/- по сравнению с диким типом на p11 (фигура 3B).

Рис. 2. Динамика закрытия шва COR у мышей Twist1 ^+/- . На день p11 окрашивание пентахромом выявляет наличие хряща (синее окрашивание) между костными пластинами шовного материала COR у мышей Twist1 ^+/- , в то время как у мышей дикого типа хрящ отсутствует. К дню p13 патологическое закрытие шва COR наблюдается у мышей Twist1 ^+/- . Пунктирными линиями обозначены костные пластинки.Масштабная линейка: 50 мкм.

Рис. 3. Присутствие специфических хондрогенных маркеров в дифференцирующейся мезенхиме шва COR . (A) Анализ экспрессии хондрогенных маркеров с помощью кПЦР, показывающий хондрогенный паттерн дифференцирующейся мезенхимы швов COR у мышей Twist1 ^+/- . К 15-му дню постнатального развития наблюдается повышенная регуляция остеокальцина (Oc) в результате закрытия шва COR. (B) Иммуногистохимия для Sox9 и Col II подтверждает образование хрящевой ткани в шовной нити COR Twist1 ^+/- на день p11.Масштабная линейка: 10 мкм. Анализ экспрессии хондрогенных маркеров с помощью кПЦР, показывающий хондрогенный паттерн дифференцирующейся мезенхимы швов COR.

Вклад клеток происхождения нервного гребня в ламбдоидный шов

Мы действительно установили, что и швы PF у мышей дикого типа, и швы COR у мышей Twist1 ^+/- близки к эндохондральной оссификации. Эти результаты были интересными, потому что эти швы не имеют того же эмбрионального происхождения, что и другие черепные швы.В то время как мезенхимы швов PF и SAG происходят из нервного гребня, шов COR происходит из мезодермы (Jiang et al., 2002). Поскольку это исследование, в котором использовали мышей Wnt1Cre / R26R , проводилось на эмбриональных стадиях, информации о шве LAM не было (Jiang et al., 2002). Швы LAM у мышей Twist1 ^+/- были уникальными в том смысле, что они не проявляли никаких признаков слияния, скорее их остеогенные фронты были широко разнесены (Рисунок 1). Следовательно, мы интересовались эмбриональным происхождением и исследовали швы LAM мышей p7 Wnt1Cre / R26R .Окрашивание Xgal выявило положительные клетки в мезенхиме шовного материала, что указывает на вклад клеток происхождения нервного гребня в спаренный шовный материал LAM (рис. 4А). В заключение, из всех четырех швов свода черепа только COR имеет мезодермальное происхождение. Однако происхождение ткани не объясняет различий между сливающейся нитью COR и запатентованной нитью LAM у мышей Twist1 ^+/- , поскольку слияние также происходит в швах, происходящих от нервного гребня, таких как швы PF и SAG.

Рисунок 4.Активация канонической передачи сигналов Wnt в эмбриональных и постнатальных черепных швах . (A) Окрашивание Xgal шовной нити LAM, полученной от мыши Wnt1Cre / R26R . Окрашивание Xgal указывает на происхождение нервного гребня мезенхимы шва LAM. Область в рамке увеличена вправо. (B) Окрашивание Xgal мезенхимы швов PF, COR SAG и LAM у мышей Axin2 ^+/- от e18.5 до p180. Масштабная линейка: 100 мкм. Вставки представляют собой увеличенные области коронарных швов.Пунктирными линиями обозначены костные пластинки. (C) Количественная оценка окрашивания Xgal различных мезенхим краниальных швов у мышей Axin2 ^+/- на день p25 и p180.

Каноническая активность передачи сигналов Wnt связана с проходимостью и закрытием швов

Мы ранее постулировали, что каноническая передача сигналов Wnt строго контролирует закрытие или проходимость краниального шва, с низкой канонической передачей Wnt-сигналов и, наконец, ее отсутствием в слиянии шва PF, который физиологически закрывается, тогда как в шве SAG устойчивая каноническая передача сигналов Wnt связана с швом. проходимость (Behr et al., 2010). Теперь мы попытались исследовать, верно ли это явление для шва COR, полученного из мезодермы, или шва LAM, полученного из нервного гребня, которые оба физиологически очевидны. Для этой цели мы использовали Axin2 ^+/- мышей, у которых окрашивание Xgal отслеживает активацию канонической передачи сигналов Wnt (Yu et al., 2005). В самом деле, у репортерных мышей, экспрессирующих Axin2-lacZ , как COR, так и LAM шов демонстрируют существенную активацию канонической передачи сигналов Wnt (Figure 4B).После количественной оценки окрашивания Xgal, которое является показателем канонической передачи сигналов Wnt, стало очевидно, что каноническая передача сигналов Wnt была наиболее выражена в швах LAM, за которыми следуют швы SAG и, наконец, швы COR на p25 и p180 (Рисунок 4C). Как сообщалось ранее, отсутствие канонической передачи сигналов Wnt наблюдалось в швах PF на p25 или позже. При анализе анатомии мезенхимы швов LAM было очевидно расширение, которое может быть связано с усилением канонической передачи сигналов Wnt. Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что существует строгая корреляция между проходимостью швов и наличием активной канонической передачи сигналов Wnt.

Обсуждение

В текущем исследовании мы продемонстрировали, что краниосиностоз в швах COR у мышей Twist1 ^+/- возникает в результате эндохондральной оссификации между p9 и p15 как следствие нарушения экспрессии Twist1 , нижестоящей мишени канонической передачи сигналов Wnt и ингибитор хондрогенеза.

Ранее мы сообщали, что физиологическое закрытие шва PF, имеющего происхождение от нервного гребня, происходит за счет эндохондральной оссификации (Sahar et al., 2005). Позже мы обнаружили, что этот процесс строго регулируется канонической передачей сигналов Wnt; т.е. высокие уровни канонической передачи сигналов Wnt связаны с проходимостью краниальных швов, тогда как низкие уровни связаны со слиянием швов (Behr et al., 2010). Эндохондральная оссификация шовной мезенхимы свода черепа несколько удивительна, поскольку режим остеогенеза свода черепа по умолчанию — внутримембранозная оссификация. Однако на сегодняшний день мало что известно о механизме окостенения, регулирующем преждевременное наложение швов при патологических состояниях, таких как краниосиностоз.

Мышь Twist1 ^+/− ранее использовалась для изучения молекулярного патогенеза синдрома Сэтре-Чотцена. Карвер и др. (2002) сообщили о слиянии коронарного шва у мышей Twist1 ^+/- на 30-й постнатальный день, однако это исследование было выполнено на черепах, окрашенных целиком, что не позволяет провести подробный анатомический анализ шовного материала.

Независимое исследование Yoshida et al. (2005) показали, что во время создания зоны шва COR Twist необходим для регуляции пролиферации шовных клеток и дифференцировки остеобластов.Эти авт. Продемонстрировали, что ингибирование синтеза Twist с использованием морфолино-антисмысловых олигонуклеотидов в культуре органов свода черепа приводит к узкому шовному пространству COR и слиянию костных доменов (Yoshida et al., 2005).

Намек на то, что модель на мышах Twist1 ^+/- имеет отношение к пониманию человеческого синдрома Сэтре-Чотцена, был получен из сообщения о клиническом случае, что слияние швов у ребенка также происходило на постнатальных стадиях. В то время как рентгеновский снимок, выполненный в 4-месячном возрасте, все еще показал очевидные швы COR у ребенка с синдромом Сэтре-Чотцена, слияние было зарегистрировано в 14-месячном возрасте (de Heer et al., 2004).

Интересный вопрос, является ли эндохондральная оссификация режимом по умолчанию для мезенхимы краниального шва, претерпевающей краниосиностоз, или разные механизмы также ответственны. Было высказано предположение, что слияние COR шовного материала у Twist1 ^+/- мышей вызывается пограничным дефектом, индуцированным вторжением клеток нервного гребня в недифференцированный в остальном мезодермальный шов COR (Merrill et al., 2006). Далее авторы показали, что миграция клеток нервного гребня сопровождается увеличением Msx2 и снижением экспрессии эфрина-A4 (Merrill et al., 2006). Другой механизм закрытия черепных швов у Twist1 ^+/- мышей был предложен в отношении гетеродимеров и гомодимеров Twist1 (Connerney et al., 2006, 2008). Было показано, что баланс гомодимеров Twist (расположение на остеогенных фронтах) и гетеродимеров Twist1 (расположение в середине шва) наклонен в сторону гомодимеров у мышей Twist1 ^+/- (Connerney et al., 2008) . В свою очередь, гомодимеры Twist1 увеличивают экспрессию Fgfr2 , что затем приводит к краниосиностозу.Более того, авт. Продемонстрировали, что возможно спасти слияние швов у Twist1 ^+/- мышей путем ингибирования передачи сигналов FGF (Connerney et al., 2008). В соответствии с этим наблюдением Rice et al. (2000) сообщили об изменении Fgfr2 в мезенхиме шва SAG мышей Twist1 ^+/- . В то время как эти исследования описывают изменения других путей у мышей Twist1 ^+/- , таких как Fgf или Msx, наше исследование сосредоточено на процессе окостенения, посредством которого возникает краниосиностоз у мышей Twist1 ^+/- .Учитывая, что Twist1 ингибирует хондрогенез (Reinhold et al., 2006), сниженные уровни, обнаруженные у Twist1 ^+/- мышей, способствуют хондрогенезу, тем самым открывая путь для эндохондральной оссификации в COR швах.

Несколько исследований изучали слияние COR шовного материала на других моделях. Другая гипотеза возникновения краниосиностоза COR была выдвинута с первой моделью мыши с синдромом Аперта Fgfr2 ^250/ + (Chen et al., 2003).Авторы предположили, что эта мутация вызывает чрезмерный апоптоз и, следовательно, уменьшение толщины, более узкую мезенхиму шва и в конечном итоге преждевременное слияние швов COR у мышей Fgfr2 ^{250 / +} (Chen et al., 2003). Позже было обнаружено, что в Fgfr2 ^{S252W / +} черепах, которые представляют собой наиболее частую мутацию при синдроме Аперта, краниосиностоз COR возник на ранних стадиях развития (от E16.5 до p1), начиная с основания шва (Holmes и другие., 2009), что согласуется с сообщением о слиянии швов COR у Fgfr2-III ^{+ / Δ} мышей уже на E18 (Hajihosseini et al., 2001). В отличие от первого сообщения о сращивании швов COR у мышей Fgfr2 ^{250 / +} (Chen et al., 2003), авторы предположили, что апоптоз является скорее следствием, чем причиной слияния швов в Fgfr2 ^{S252W. / +} мышей (Holmes et al., 2009). В некоторой степени слияние швов COR было также изучено на мышиной модели Apert с мутацией P253R Fgfr2 (Yin et al., 2008). В этой модели шовный материал COR был сращен на p21 день. Однако слияние было более тонким, чем у Twist1 ^+/- мышей, у которых обнаружена сплошная костная пластинка (Yin et al., 2008). Наконец, Eswarakumar и др. Сообщили о полном слиянии шва COR у Fgfr2c ^{CLR / +} -мышей на p14, однако они не смотрели на более ранние стадии (Eswarakumar et al., 2006). В самом деле, будет интересно исследовать, закрывается ли COR шов посредством эндохондральной оссификации также на этих др. Моделях мышей.

Хотя в другом контексте, в более ранних исследованиях гистологический анализ показал, что шов PF «преждевременно» слился с нулевыми мутантами Axin2 через 4 недели после рождения, в то время как только анализ μCT показал закрытие шва COR (Liu et al., 2007) . Однако следует отметить, что шов PF физиологически закрывается через 2 недели после рождения. Более того, у этого нулевого мутанта Axin2 нарушается только связывание β-катенина с Axin -зависимым комплексом деградации в цитозоле.Взаимодействие β-catenin с транскрипцией LEF / TCF и кадгерин-опосредованными адгезионными комплексами остается неизменным в Axin2 -нулевом ядре и плазматической мембране, соответственно (Liu et al., 2007). Дальнейший анализ шовной нити PF Axin2 -нулевых мышей обнаружил экспансию предшественников, экспрессирующих Sox9 , только на 0 и 8 постнатальные дни, раньше, чем хондрогенная дифференцировка мезенхимы шовной нити. Однако не было очевидной разницы в экспрессии Sox9 во время хондрогенеза Axin2 ^{+ / +} и Axin2 ^{— / —} носовых хрящей (Liu et al., 2007).

Мы ранее продемонстрировали, что каноническая передача сигналов Wnt является критическим путем, контролирующим закрытие швов или проходимость (Behr et al., 2010). Известно, что экспрессия Twist1 регулируется с помощью канонической передачи сигналов Wnt (Howe et al., 2003). Наше более раннее исследование показало, что в PF и SAG шовных нитях экспрессия гена Twist1 , а также белка Twist1 отражает разные уровни активации канонической передачи сигналов Wnt (Behr et al., 2010). Здесь мы показываем, что гаплонедостаточность Twist1 , имитирующая «контекст» неактивной канонической передачи сигналов Wnt, индуцирует эндохондральную оссификацию шва COR, ведущую к краниосиностозу.Сходным образом ингибирование канонической передачи сигналов Wnt в шве SAG ведет к сагиттальному синостозу, процессу, происходящему посредством эндохондральной оссификации, параллельно с более низкими уровнями белка Twist (Behr et al., 2010). Как описано ранее для шовного материала SAG у мышей Twist1 ^+/- (Behr et al., 2010), пониженные уровни Twist1 приводят к возникновению эндохондрального окостенения также в мезенхиме шва COR. Т.о., текущее исследование дополнительно подчеркивает важность канонической передачи сигналов Wnt и Twist1 в определении и контроле судьбы краниальных швов путем регулирования эндохондральной оссификации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим доктора Янга Чай за мышей Wnt1Cre / R26R и доктора Роэля Нуссе за мышей Axin2 ^{lacZ / +} . Эта работа была поддержана программой Hagey Family Program, The Oak Foundation и NIH R21DE019274 Майклу Т.Лонгакер и Немецкий исследовательский фонд предоставляют Бьорну Беру документ DFG BE 4169 / 1-1.

Список литературы

Бер Б., Лонгакер М. Т. и Куарто Н. (2010). Дифференциальная активация канонической передачи сигналов Wnt определяет судьбу черепных швов: новый механизм краниосиностоза сагиттальных швов. Dev. Биол. 344, 922–940.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Беллус, Г. А., Гауденц, К., Закай, Э.Х., Кларк, Л.А., Сабо, Дж., Франкомано, К.А., и Муэнке, М. (1996). Идентичные мутации в трех различных генах рецепторов фактора роста фибробластов при аутосомно-доминантных синдромах краниосиностоза. Нат. Genet. 14, 174–176.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Биалек, П., Керн, Б., Янг, X., Шрок, М., Сосич, Д., Хонг, Н., Ву, Х., Ю, К., Орниц, Д.М., Олсон, Э.Н., Правосудие , MJ, и Karsenty, G. (2004). Код поворота определяет начало дифференцировки остеобластов. Dev. Cell 6, 423–435.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Буржуа П., Болкато-Беллемин А. Л., Дансе Дж. М., Блох-Зупан А., Йошиба К., Стетцель К. и Перрин-Шмитт Ф. (1998). Различная экспрессия и неполная пенетрантность фенотипа гетерозиготных мышей с нулевым поворотом напоминают таковые у человека с синдромом Сэтре-Чотцена. Hum. Мол. Genet. 7, 945–957.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чен, Л., Ли, Д., Ли, К., Энгель, А., и Дэн, К. X. (2003). Замена Ser250Trp в рецепторе 2 фактора роста фибробластов мыши (Fgfr2) приводит к краниосиностозу. Кость 33, 169–178.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чотцен, Ф. (1932). Eine eigenartige familiaere Entwicklungsstoer ung (Akrocephalosyndaktylie, Dysostosis craniofacialis und Hypertelorismus). Monatsschr. Kinderheilkd. 55, 97–122.

Коннерни, Дж., Андреева В., Лешем Ю., Меркадо М. А., Доуэлл К., Янг X., Линднер В., Фризель Р. Э. и Спайсер Д. Б. (2008). Гомодимеры Twist1 усиливают FGF-чувствительность черепных швов и способствуют сшиванию швов. Dev. Биол. 318, 323–334.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Коннерни Дж., Андреева В., Лешем Ю., Мюнтенер К., Меркадо М. А. и Спайсер Д. Б. (2006). Выбор димера Twist1 регулирует формирование рисунка и слияние черепных швов. Dev. Дин. 235, 1345–1357.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Каннингем М. Л., Сето М. Л., Ратисунторн К., Хайке К. Л. и Хинг А. В. (2007). Синдромный краниосиностоз: от истории к водородным связям. Ортод. Краниофак. Res. 10, 67–81.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

de Heer, I.M, Hoogeboom, J., Vermeij-Keers, C., de Klein, A., and Vaandrager, J.М. (2004). Постнатальное начало краниосиностоза при синдроме Сэтре-Чотцена. J. Craniofac. Surg. 15, 1048–1052.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

эль-Гоцци, В., Ле Меррер, М., Перрен-Шмитт, Ф., Лажуни, Э., Бенит, П., Ренье, Д., Буржуа, П., Болкато-Беллемин, А.Л., Мюнхен, А. и Бонавентура Дж. (1997). Мутации гена TWIST при синдроме Сэтре-Чотцена. Нат. Genet. 15, 42–46.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эсваракумар, В. П., Озкан, Ф., Ло, Э. Д., Бэ, Дж. Х., Томе, Ф., Бут, К. Дж., Адамс, Д. Дж., Лакс, И., и Шлессингер, Дж. (2006). Ослабление сигнальных путей, стимулируемых патологически активированными мутантами FGF-рецептора 2, предотвращает краниосиностоз. PNAS 103, 18603–18608.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Hajihosseini, M.К., Уилсон, С., Де Морлооз, Л., и Диксон, К. (2001). Переключение сплайсинга и мутация увеличения функции в гемизиготах FgfR2-IIIc вызывают фенотипы, подобные синдрому Аперта / Пфайффера. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98, 3855–3860.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Холмс, Г., Ротшильд, Г., Рой, У. Б., Дэн, К. X., Мансукхани, А., и Базилико, К. (2009). Раннее начало краниосиностоза у мышей Apert выявляет критические особенности этой патологии. Dev. Биол. 328, 273–284.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ховард, Т. Д., Пазнекас, Вашингтон, Грин, Э. Д., Чанг, Л. К., Ма, Н., Ортис де Луна, Род-Айленд, Гарсия Дельгадо, К., Гонсалес-Рамос, М., Клайн, А. Д., и Джабс, Е. 1997). Мутации в TWIST, основном транскрипционном факторе спираль-петля-спираль, при синдроме Сэтре-Чотцена. Нат. Genet. 15, 36–41.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хау, Л.Р., Ватанабе, О., Леонард, Дж., И Браун, А. М. (2003). Twist активируется в ответ на Wnt1 и ингибирует дифференцировку клеток молочной железы мышей. Cancer Res. 63, 1906–1913.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Джабс, Э. У., Ли, X., Скотт, А. Ф., Мейерс, Г., Чен, В., Экклс, М., Мао, Дж. И., Чарнас, Л. Р., Джексон, К. Э., и Джей, М. (1994). Синдромы Джексона-Вейсса и Крузона являются аллельными с мутациями рецептора 2 фактора роста фибробластов. Нат. Genet. 8, 275–279.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джабс, EW, Muller, U., Li, X., Ma, L., Luo, W., Haworth, IS, Klisak, I., Sparkes, R., Warman, ML, and Mulliken, JB (1993) . Мутация в гомеодомене гена MSX2 человека в семье с аутосомно-доминантным краниосиностозом. Cell 75, 443–450.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Цзян, X., Исэки, С., Максон, Р. Э., Суков, Х. М., и Моррисс-Кей, Г. М. (2002). Происхождение тканей и взаимодействие в своде черепа млекопитающих. Dev. Биол. 241, 106–116.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лю Б., Ю Х. М. и Сюй В. (2007). Краниосиностоз, вызванный дефицитом Axin2, опосредуется различными функциями бета-катенина в пролиферации и дифференцировке. Dev. Биол. 301, 298–308.

Меррилл, А.Э., Бочукова, Э. Г., Брюггер, С. М., Исии, М., Пилц, Д. Т., Уолл, С. А., Лайонс, К. М., Уилки, А. О., и Максон, Р. Э. мл. (2006). Перемешивание клеток на границе нервного гребня и мезодермы и недостаточная передача сигналов эфрин-Eph в патогенезе краниосиностоза. Hum. Мол. Genet. 15, 1319–1328.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Моррисс-Кей, Г. М., и Уилки, А. О. (2005). Рост нормального свода черепа и его изменение при краниосиностозе: выводы из генетики человека и экспериментальных исследований. J. Anat. 207, 637–653.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Куарто Н., Ван Д. К. и Лонгакер М. Т. (2008). Молекулярные механизмы ингибирующей активности FGF-2 в остеогенном контексте мышиных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (mASC). Кость 42, 1040–1052.

Райс, Д. П., Аберг, Т., Чан, Ю., Танг, З., Кеттунен, П. Дж., Пакаринен, Л., Максон, Р. Э., и Теслефф, И. (2000).Интеграция FGF и TWIST в кость черепа и развитие швов. Развитие 127, 1845–1855.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Saethre, M. (1931). Ein Beitrag zum Turmschaedelproblem (Pathogenese, Erblichkeit und Symptomatologie). Dtsch. Z. Nervenheilkd. 119, 533–555.

CrossRef Полный текст

Твигг, С. Р., Кан, Р., Бэббс, К., Бочукова, Э. Г., Робертсон, С. П., Уолл, С. А., Моррисс-Кей, Г.М., Уилки А. О. (2004). Мутации эфрина-B1 (EFNB1), маркера формирования границ тканей, вызывают краниофронтоназальный синдром. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 8652–8657.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Виланд, И., Якубичка, С., Мушке, П., Коэн, М., Тиле, Х., Герлах, К. Л., Адамс, Р. Х., и Виккер, П. (2004). Мутации гена эфрина-B1 вызывают краниофронтоназальный синдром. Am. J. Hum. Genet. 74, 1209–1215.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Инь, Л., Ду, Х., Ли, К., Сюй, Х., Чен, З., Су, Н., Чжао, Л., Ци, Х., Ли, Ф., Сюэ, Дж. , Ян, Дж., Джин, М., Дэн, К., и Чен, Л. (2008). Мутация Pro253Arg в рецепторе 2 фактора роста фибробластов (Fgfr2) вызывает уродство скелета, имитирующее синдром Аперта человека, влияя как на хондрогенез, так и на остеогенез. Кость 42, 631–643.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Йошида Т., Филакто, Л. А., Уней, Дж. Б., Исикава, И., Это, К., и Исэки, С. (2005). Скручивание требуется для наложения коронарного шва мыши. J. Anat. 206, 437–444.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Yu, H. M., Jerchow, B., Sheu, T. J., Liu, B., Costantini, F., Puzas, J. E., Birchmeier, W., and Hsu, W. (2005). Роль Axin2 в морфогенезе черепа и краниосиностозе.