Красная волчанка при беременности: Системная красная волчанка и беременность

Экстрагенитальные заболевания во время беременности

Клиника Инномед – материнство и детство

Будущее должно быть настоящим!

Что означает медицинский термин: «экстрагенитальные болезни во время беременности»?

• К экстрагенитальным болезням во время беременности относят огромное множество заболеваний, которые не являются исключительной компетенцией акушера-гинеколога.
• В клинике Инномед беременные женщины с экстрагенитальной патологией могут получить консультацию профессора кафедры пропедевтики внутренней медицины ВНМУ имени Н.И. Пирогова, д.м.н. Распутиной Леси Викторовны.

Заболевания сердечно-сосудистой системы у беременных женщин:

• Недостаточность кровообращения.
• Ревматизм.
• Приобретенные пороки сердца.
• Врожденные пороки сердца.
• Болезни миокарда.
• Гипертоническая болезнь.
• Артериальная гипотензия.

Заболевания органов дыхания у беременных женщин:

• Бронхит.
• Пневмонии и легочное сердце.
• Бронхиальная астма.
• Бронхоэктатическая болезнь.
• Беременность после пневмонэктомии.

Заболевания пищеварительной системы у беременных женщин:

• Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Заболевания печени.
• Заболевания желчевыделительной системы.
• Заболевания поджелудочной железы.
• Заболевания кишечника.

Заболевания крови у беременных:

• Анемия.
• Лейкоз.
• Лимфогранулематоз.
• Тромбоцитопения.
• Заболевания почек у беременных:
• Гломерулонефрит.
• Пиелонефрит.
• Мочекаменная болезнь.
• Гидронефроз.
• Беременность у женщин с одной почкой.
• Аномалии развития мочевыводящих путей.
• Хроническая почечная недостаточность.

Диффузные заболевания соединительной ткани у беременных:

• Системная красная волчанка.
• Системная склеродермия.
• Ревматоидный артрит.

Эндокринные заболевания у беременных:

• Сахарный диабет.
• Заболевания щитовидной железы.

Инфекционные заболевания у беременных:

• Грипп.
• Краснуха.
• Вирусный гепатит.

Заболевания разных систем у беременных:

• Аппендицит.
• Миастения.
• Ожирение.
• Гельминтозы.
• Близорукость.

Это не все болезни, которые составляют группу экстрагенитальных заболеваний.

Врач-терапевт совместно с акушером-гинекологом подбирает наиболее эффективное и безопасное для мамы и ребенка лечение. Прием любых лекарственных препаратов при беременности должен вестись исключительно под строгим контролем врача.

Обязательное консультирование всех беременных женщин независимо от вида программ сопровождения беременности:

• профессором кафедры пропедевтики внутренней медицины ВНМУ имени Н.И. Пирогова, д.м.н. Распутиной Лесей Викторовной
• доктором медицинских наук, доцентом кафедры акушерства и гинекологии №2 Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова Чечугой Сергеем Брониславовичем.

Вы избегаете лишних консультаций в разных клиниках! Консультации в одной клинке Инномед материнство и детство — это удобно, приятно, экономит время и силы.

Любые назначения во время беременности – только по показаниям!

Комфортное сопровождение беременности

Клиника Инномед – материнство и детство

Будущее должно быть настоящим!

Мечты сбываются.

Системная красная волчанка: Диагностика и лечение

Системная красная волчанка (СКВ) — это заболевание, при котором из-за нарушения работы иммунной системы развиваются воспалительные реакции в различных органах и тканях.

Болезнь протекает с периодами обострения и ремиссии, возникновение которых трудно прогнозировать. В финале системная красная волчанка приводит к формированию недостаточности того или иного органа, или нескольких органов.

При СКВ иммунная система организма не работает так, как должна. Здоровая иммунная система продуцирует антитела, которые являются специфическими протеинами – белками, которые помогают бороться и разрушать вирусы, бактерии и другие чужеродные вещества, вторгающиеся в организм. При волчанке иммунная система продуцирует антитела (белки) против здоровых клеток и тканей собственного организма. Эти антитела, называемые аутоантителами («ауто» значит свои, собственные) способствуют воспалению различных частей организма, вызывая их опухание, покраснение, повышение температуры и боль.

Женщины страдают системной красной волчанкой в 10 раз чаще, чем мужчины. Заболевание наиболее распространено в возрасте 15-25 лет. Чаще всего болезнь проявляет себя в период полового созревания, во время беременности и в послеродовом периоде.

Причины

Системная красная волчанка – сложное заболевание, причина которого не известна. Вероятно, что это не одна причина, а скорее комбинация нескольких факторов, среди которых генетические, факторы окружающей среды и, возможно, гормональные, сочетание которых может вызвать заболевание. Точная причина заболевания может отличаться у разных людей, провоцирующим фактором могут быть и стресс, и простудное заболевание, и гормональная перестройка организма, которая имеет место во время полового созревания, беременности, после аборта, во время менопаузы.

Исследователи полагают, что генетика играет важную роль в развитии заболевания, однако, специфический «ген волчанки» до сих пор не определен.

Факт, что волчанка может протекать в семьях, показывает, что развитие заболевания имеет генетическую основу. Но одни только гены не могут объяснять факт возникновения волчанки. Другие факторы также должны играть роль. Среди тех, которые интенсивно продолжают изучаться: солнечное излучение, стресс, определенные лекарства и инфекционные агенты, такие, как вирусы.

Симптомы

Общие симптомы СКВ:

• Болезненность и припухание суставов, мышечная боль
• Необъяснимая лихорадка
• Синдром хронической усталости
• Высыпания на коже лица красного цвета или смена окраски кожиных покровов
• Боли в грудной клетке при глубоком дыхании
• Усиленное выпадение волос
• Побеление или посинение кожи пальцев кистей или стоп на холоде или при стрессе (синдром Рейно)
• Повышенная чувствительность к солнцу
• Припухание (отеки) ног и/или вокруг глаз
• Увеличение лемфатических узлов

Другие симптомы волчанки включают боль в груди, выпадение волос, чувствительность к солнцу, анемию (уменьшению красных клеток крови), и бледность или багровость кожи пальцев рук или ног от холода и стресса. Некоторые люди также испытывают головные боли, головокружение, депрессию или судороги. Новые симптомы могут продолжать появляться спустя годы после постановки диагноза, также как и различные признаки болезни могут проявиться в различное время.

У некоторых больных СКВ вовлекается только одна какая-либо система организма, например кожа или суставы, или органы кроветворения. У других больных проявления заболевания могут затрагивать многие органы и заболевание носит полиорганный характер. Тяжесть поражения систем организма различна у разных больных. Более часто поражаются суставы или мышцы, вызывая артриты или боль в мышцах — миалгии.

Диагностика

Диагностика СКВ строго индивидуальна и нельзя по наличию одного какого-либо симптома верифицировать это заболевание. Иногда могут уйти годы, чтобы поставить точный диагноз.

При наличии схожих симптомов используют анализы, определяющие специфические аутоантитела, часто присутствующие у больных волчанкой. Многие больные имеют положительный анализ на антинуклеарные антитела, однако, некоторые лекарства, инфекции и другие заболевания также могут вызвать положительный результат.

Врач может назначить биопсию кожи или почек если они поражены. Обычно при постановке диагноза назначается анализ на сифилис – реакция Вассермана, так как некоторые волчаночные антитела в крови могут вызывать ложноположительную реакцию на сифилис.

Другие лабораторные анализы используются для наблюдения за течением заболевания с момента установления диагноза. Общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) могут дать ценную информацию. СОЭ — показатель воспаления в организме. Она диагностирует, как быстро красные клетки крови падают на дно трубочки с несворачивающейся кровью. Однако повышение СОЭ не является важным показателем для СКВ, а в комплексе с другими показателями позволяет предупредить некоторые осложнения при СКВ.

Лечение

Полного излечения от этого заболевания добиться невозможно, но своевременная терапия позволяет добиться улучшения качества жизни пациента.

Какой врач лечит системную красную волчанку?

Ревматолог занимается лечением СКВ.

При неосложненных формах красной волчанки для устранения болевых ощущений в мышцах и суставах назначаются нестероидные противовоспалительные препараты. Обязателен прием глюкокортикостероидов, при этом дозы препаратов подбираются таким образом, чтобы при минимизации побочных эффектов защитить внутренние органы от поражений.

Доказала свою эффективность иммунодепрессивная терапия с использованием стволовых клеток.

Пациентам с красной волчанкой нужно избегать прямых солнечных лучей, носить одежду, прикрывающую все тело, а на отрытые участки наносить крема с высоким защитным фильтром от ультрафиолета. На пораженные участки кожи наносят кортикостероидные мази, так как использование негормональных препаратов не приносит эффекта. Лечение необходимо проводить с перерывами, чтобы не развился гормонообусловленный дерматит.

Здоровый образ жизни, отказ от алкоголя и курения, адекватная физическая нагрузка, сбалансированное питание и психологический комфорт позволяют пациентам с красной волчанкой контролировать свое состояние и не допустить инвалидизации.

Диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС)

Диагностика антифосфолипидного синдрома включает в себя выявление в крови пациента антинуклеарного фактора и антител к кардиолипину.

Определяемые показатели:

Синонимы русские

Антинуклеарный фактор (АНФ), антиядерные антитела, антинуклеарные антитела (АНА), антитела к кардиолипину, IgG и IgM (АКЛ).

Синонимы английские

Antinuclear Antibodies (ANA), Hep-2 Substrate, ANA-Hep2, Fluorescent AntiNuclear Antibody detection (FANA). Cardiolipin Antibodies, aCL antibody, Antiphospholipid Antibodies, APAs.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

В медицинской практике определение в крови антинуклеарного фактора и антител к кардиолипину в совокупности с клиническими проявлениями применяется для диагностики антифосфолипидного синдрома.

Антифосфолипидный синдром (синдром Хьюза) – это нарушение иммунной системы, поражающее кровеносную систему. При этом в крови человека повышается склонность к образованию тромбов. Последние могут формироваться в кровеносных сосудах любого органа, в том числе плаценты у беременных. Тромбообразование может стать причиной следующих заболеваний: тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии или инсульта. У беременных это патологическое состояние может привести к задержке внутриутробного развития плода, замершей беременности, преэклампсии, выкидышу или преждевременным родам (акушерский антифосфолипидный синдром). Антифосфолипидный синдром, как правило, развивается у женщин детородного возраста. Своевременная диагностика антифосфолипидного синдрома играет важную роль в предотвращении серьезных осложнений.

Причины антифосфолипидного синдрома до сих пор детально не изучены, но ученые связывают его развитие с наличием в крови антифосфолипидных антител (антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипину, IgG и IgM), разрушающих фосфолипиды в организме человека.

Изучение генов, отвечающих за развитие антифосфолипидного синдрома, находится на ранней стадии. Однако достоверно известно, что наличие у близких родственников этой патологии повышает вероятность ее проявления в следующем поколении.

К факторам внешней среды, влияющим на развитие антифосфолипидного синдрома, относятся вирусные инфекции (цитомегаловирус или парвовирус B19), бактериальные инфекции (колибактериоз, лептоспироз), противоэпилептические препараты, оральные контрацептивы.

К факторам риска развития клинических проявлений антифосфолипидного синдрома относятся беременность, хирургические вмешательства, повышенный уровень артериального давления или холестерина, гиподинамия, прием оральных контрацептивов или заместительная гормонотерапия, курение, ожирение.

Типичными проявлениями заболевания являются тромбозы различной локализации как в артериальном (ишемический инсульт, гангрена нижних конечностей), так и венозном русле (тромбофлебит глубоких и поверхностных вен конечностей).

Особое место отводится проявлениям заболевания, связанным с тромбозом сосудов плаценты (акушерский антифосфолипидный синдром). Основным признаком в этом случае являются повторные выкидыши. Акушерский антифосфолипидный синдром характеризуется внутриутробной задержкой развития плода, замершей беременностью, преэклампсией (повышение артериального давления, отеки и белок в моче у беременной), преждевременными родами.

Антифосфолипидный синдром – сложное патологическое состояние, которое диагностируется на основании клинических проявлений (осложнения тромбообразования у молодых людей, отягощенный акушерский анамнез) и выявления в крови пациентки антифосфолипидных антител.

При выявлении в крови пациента одного из антифосфолипидных антител исследование необходимо повторить через 6-8 недель, поскольку результат первого теста может быть ложноположительным. Вероятность ложноположительного результата исследования повышается у пожилых людей, больных злокачественными новообразованиями, хроническими заболеваниями или инфекциями, во время терапии определенными лекарствами (гидралазин, изониазид, прокаинамид, некоторые препараты для лечения эпилепсии).

Лечение антифосфолипидного синдрома должно быть направлено на предотвращение образования тромбов. С этой целью таким пациентам назначаются антикоагулянты и антиагреганты.

Степень тяжести антифосфолипидного синдрома индивидуальна. Длительная антикоагулянтная терапия снижает вероятность образования тромбов и улучшает прогноз течения заболевания (большинство пациентов могут вести нормальный образ жизни).

Для чего используется исследование?

• Для диагностики антифосфолипидного синдрома.

Когда назначается исследование?

• При обследовании больных системной красной волчанкой;
• при планировании беременности;
• при невынашивании беременности, внутриутробной задержке развития плода, замершей беременности, преэклампсии, преждевременных родах и выкидышах;
• при флебитах и тромбофлебитах, хронических заболеваниях почек, кардиологической патологии (в т.ч. острый инфаркт миокарда), инсультах, транзиторных ишемических атаках у молодых людей;
• при пестрой фиолетовой пурпуроподобной сыпи, тромбоцитопении, гемолитической анемии, остеонекрозе, снижении остроты зрения, бесплодии.

Что означают результаты?

Референсные значения

1. Антинуклеарный фактор:

Результат: отрицательный.

Титр: 1:160.

2. Антитела к кардиолипину:

• IgM: 0-10 MPL-U-ml.
• IgG: 0-10 GPL-U-ml.

Если уровень исследуемых антител в крови находится в пределах референсных значений, значит, антифосфолипидный синдром отсутствует.

Для диагностики антифосфолипидного синдрома необходима совокупность клинических проявлений и как минимум двух положительных результатов лабораторных исследований концентрации антител в крови, выполненных с интервалом 1,5-2 месяца.

Что может влиять на результат?

Вероятность ложноположительного результата исследования повышается у пожилых людей, больных злокачественными новообразованиями, хроническими заболеваниями или инфекциями, во время терапии определенными лекарствами (гидралазин, изониазид, прокаинамид, некоторые препараты для лечения эпилепсии).


Скачать пример результата

Важные замечания

Во время терапии определенными лекарствами (гидралазин, изониазид, прокаинамид, некоторые препараты для лечения эпилепсии) у пациента может развиваться лекарственно индуцированная системная красная волчанка. Симптомы последней проходят при отмене препарата.

Также рекомендуется

• [13-045] Антинуклеарный фактор на HEp-2 клетках
• [13-015] Антитела к ядерным антигенам (ANA), скрининг
• [13-063] Антинуклеарные антитела, IgG (анти-Sm, RNP, SS-A, SS-B, Scl-70, PM-Scl, PCNA, CENT-B, Jo-1, гистонов, нуклеосом, Ribo P, AMA-M2), иммуноблот
• [13-046] Антитела к экстрагируемому ядерному антигену (ENA-скрин)
• [06-050] С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)
• [13-020] Ревматоидный фактор

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, ревматолог, акушер-гинеколог.

Литература

• Wilson D. McGraw-Hill Manual of Laboratory and Diagnostic Tests 1st Ed Normal, Illinois, 2007: 55-57 pp.
• Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.
• Hoppensteadt DA, Fabbrini N, Bick RL, et al. Laboratory evaluation of the antiphospholipid syndrome. Hematol Oncol Clin N Am. 2008;22:19-32.
• Ruffatti A, Pengo V. Antiphospholipid syndrome classification criteria: comments on the letter of Swadzba and Musial. J Thromb Haemost. 2009;7:503-504.
• Favaloro EJ, Wong RCW. Laboratory testing and identification of antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: a potpourri of problems, a compilation of possible solutions. Sem Thromb Haemost. 2008;34:389-410.
• Swadzba J, Musial J. More on: the debate on antiphospholipid syndrome classification criteria. J Thromb Haemost. 2009;7:501-502.

Нефритическая маска системной красной волчанки у беременной и рождение ребенка с неонатальной волчанкой

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Актуальность. Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, нередко выступающими под маской различных заболеваний. Почки наиболее часто вовлекаются в патологический процесс при СКВ из-за способности задерживать циркулирующие иммунные комплексы.

Описание. Представлено описание клинического наблюдения нефритической маски СКВ у беременной и рождения ребенка с неонатальной волчанкой. У повторнобеременной с отягощенным потерями беременности и ранней преэклампсией анамнезом, длительное время наблюдавшейся по поводу хронического гломерулонефрита и гипертензивного синдрома, успешный исход беременности двойней с рождением жизнеспособных новорожденных стал возможным благодаря тщательному обследованию на наличие СКВ как причины нефритического синдрома.

Заключение. Установление волчаночной этиологии гломерулонефрита, наличие хронической болезни почек в исходе сочетания волчаночного нефрита и АФС-ассоциированной нефропатии позволили оптимизировать медикаментозную терапию и успешно завершить данную беременность.

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, нередко выступающими под маской различных заболеваний, и непредсказуемым прогнозом. Почки наиболее часто вовлекаются в патологический процесс при СКВ из-за способности задерживать циркулирующие иммунные комплексы. Так, морфологические изменения в почках присутствуют практически у всех больных с СКВ, а волчаночный нефрит (ВН) клинически выявляется в 50–70% случаев. Диапазон клинических вариантов почечного поражения достаточно широк ввиду отсутствия специфических проявлений ВН. Кроме того, у значительного количества пациентов заболевание дебютирует именно с почечных нарушений, которые нередко доминируют в клинической картине и формируют так называемые «нефритические маски» СКВ [1].

В контексте изложенного первоочередной задачей является оценка риска передачи заболевания ребенку – развития неонатальной волчанки. Данное заболевание встречается у 1–2% новорожденных от матерей с СКВ. При этом важно помнить, что антитела к Ro- и La-антигенам не регистрируются при «изолированном» гломерулонефрите, а только при СКВ и некоторых других аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани (болезни Шегрена, ревматоидном артрите) [2].

Клиническое наблюдение

Приводим описание наблюдения за течением беременности у пациентки с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом (АФС), манифестными признаками нефрита и отрицательными Ro/SSA- и/или La/SSB-антителами, исследованными однократно до наступления беременности.

Пациентка Р., 38 лет, с 14 лет обследовалась по поводу слабости и прочих явлений астении; по лабораторным данным была выявлена (ПУ) 1,65 г/сут в сочетании с минимальной эритроцитурией. Для уточнения диагноза в 1996 г. была выполнена нефробиопсия, по заключению которой диагностирован мембранопролиферативный гломерулонефрит. ПУ во время госпитализации достигала нефротического уровня (6–8 г/сут), мочевой осадок оставался скудным, функция почек была сохранена. Послеоперационный период осложнился появлением множественных изъязвлений на внутренней поверхности губ и слизистой полости рта, что было расценено как проявление герпетической инфекции. На фоне терапии наступил быстрый терапевтический эффект. Одновременно была выявлена «выраженная , предположительно вирусного характера». На фоне лечения (в том числе в сверхвысоких дозах) и циклофосфаном (800 мг/сут) ПУ нефротического уровня сохранялась в течение двух последующих лет. Одновременно присоединилась II–III степени. Была подобрана двухкомпонентная антигипертензивная терапия ( и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов). В этот же период появились артралгии в области суставов нижних конечностей в виде кратковременных периодических спонтанно регрессирующих «припухлостей», с утренней скованностью и ограничением объема движений. В 1998 г. была выполнена повторная нефробиопсия в связи с недостаточным эффектом от сочетанной иммуносупрессивной терапии, выставлен диагноз хронического гломерулонефрита. Продолжена иммуносупрессивная терапия , на фоне которой заметно регрессировал в течение последующих 6 месяцев, ПУ не превышала 2 г/сут.

В 2005 г. впервые исследованы LE-клетки, антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к двуспиральной ДНК – в пределах допустимых значений. Диагноз хронического гломерулонефрита не подвергался сомнению.

В 2006 г. наступила 1-я беременность, осложнившаяся развитием ранней тяжелой преэклампсии (ПЭ): с 24 недель повышение АД до 200/100 мм рт.ст., ПУ – до 3,3 г/сут. В 26 недель выполнено кесарево сечение, родилась живая недоношенная девочка массой 800 г, длиной 35 см, с оценкой состояния по шкале Апгар 3/4 балла; умерла в 1-е сутки. Уровни гемоглобина, тромбоцитов, печеночных ферментов оставались в пределах нормы; ПУ после родоразрешения достигла 4,95 г/сут. Антигипертензивная терапия была постепенно скорригирована, обострения нефрита зарегистрировано не было. Обращали на себя внимание повышенный уровень сывороточного креатинина – 110 мкмоль/л, снижение скорости клубочковой фильтрации – 50 мл/мин, сохранявшиеся после выписки из стационара.

В январе 2015 г. при планировании следующей беременности впервые исследованы антифос­фолипидные антитела (АФА): выявлено изолированное повышение антител к β2-гликопротеину-1 (антиβ2-ГП1) IgG до 12,4 Ед/мл (норма менее 5), эпизод удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до 42 с, положительный волчаночный антикоагулянт (ВА) 1,5 у.е. В 2015 г. …

Кирсанова Т.В., Ходжаева З.С., Кравченко Н.Ф., Пилия З.А.

Системная красная волчанка | Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России»

Профессор д.м.н. Татьяна Магомедалиевна Решетняк

Институт ревматологии РАМН, Москва

Эта лекция предназначена как для пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), так и для их родственников, друзей и вообще для тех, кто хочет лучше понять это заболевание, чтобы помочь больным СКВ справиться с этим недугом. В ней изложены сведения о СКВ с разъяснениями некоторых медицинских терминов. Приведенная информация дает представление о заболевании и его симптомах, содержит сведения о диагностике и лечении, а также текущие научные достижения в этой проблеме. В лекции также обсуждаются такие вопросы, как забота о здоровье, беременности, качество жизни больных с СКВ. Если у вас будут вопросы после прочтения этой брошюры, вы можете обсудить их со своим лечащим врачом или задать вопросы по электронной почте: reshetnyak@irramn.ru.

Краткая история СКВ

Название красная волчанка, в латинском варианте как Lupus erythematosus, происходит от латинского слова «люпус», что в переводе на английский « wolf» означает волк и «эритематозус» — красная. Такое название было дано заболеванию из-за того, что кожные проявления были схожи с повреждениями при укусе голодным волком. Врачам этот недуг известен с 1828г, после описания французским дерматологом Biett кожных признаков. Спустя 45 лет после первого описания еще один врач дерматолог Kaposhi заметил, что некоторые больные с кожными признаками заболевания имеют еще и симптомы заболевания внутренних органов. И в 1890г. известный английский врач Osler обнаружил, что красная волчанка, называемая также системной, может протекать (хотя и редко) без кожных проявлений. В 1948г. был описан феномен LE-(ЛЕ)клеток, который характеризовался обнаружением в крови осколков клеток. Это открытие позволило врачам идентифицировать многих больных с СКВ. Только в 1954г. были выявлены в крови больных СКВ определенные белки (или антитела), которые действовали против собственных клеток. Обнаружение этих белков было использовано для разработки более чувствительных тестов для диагностики СКВ.

Что такое СКВ

Системная красная волчанка, также иногда называемая «волчанка» или коротко СКВ – тип нарушений иммунной системы, известный как аутоиммунное заболевание. При аутоиммунных заболеваниях организм, вырабатывая чужеродные белки к собственным клеткам и их компонентам, наносит ущерб своим здоровым клеткам и тканям. Аутоиммунное заболевание — это состояние, при котором иммунная система начинает воспринимать «свои» ткани как чужеродные и атакует их. Это ведет к воспалению и повреждению различных тканей организма. Волчанка – хроническое аутоиммунное заболевание, которое проявляется в нескольких формах и может вызывать воспаление суставов, мышц и различных других частей организма. Следуя из вышесказанного определения СКВ, понятно, что при этом заболевании поражаются различные органы организма, включая суставы, кожу, почки, сердце, легкие, кровеносные сосуды и мозг. Хотя у людей с этим заболеванием много различных симптомов, некоторые наиболее общие включают чрезмерную утомляемость, болезненные или опухшие суставы (артриты), необъяснимую лихорадку, кожные высыпания и проблемы с почками. СКВ относится к группе ревматических заболеваний. Ревматические заболевания включают те, сопровождающиеся воспалительным заболеванием соединительной ткани и характеризующиеся болями в суставах, мышцах, костях.

В настоящее время, СКВ относится к неизлечимым заболеваниям. Однако симптомы СКВ могут контролироваться соответствующим лечением, и большинство людей с этим заболеванием могут вести активную, здоровую жизнь. Почти у всех больных СКВ активность ее изменяется на протяжении заболевания, чередуясь моментами, называемыми вспышками – обострениями (в англоязычной литературе именуемые как пожар) и периодами хорошего самочувствия или ремиссии. Обострение заболевания характеризуется появлением или ухудшением воспаления различных органов. По принятой в России классификации активность заболевания делится на три стадии: I-я – минимальная, II-я – умеренная и III-я – выраженная. Кроме того, по началу возникновения признаков заболевания в нашей стране различают варианты течения СКВ– острое, подоострое и первично-хроническое. Такое разделение удобно при длительном наблюдении за больными. Ремиссия заболевания – состояние, при котором нет признаков или симптомов СКВ. Случаи полной или длительной ремиссии СКВ хотя и редки, но имеют место. Понимание как предотвратить обострение и как лечить их, когда они отмечаются, помогает больным с СКВ поддерживать свое здоровье. В нашей стране – в Институте ревматологии РАМН, так же как и в других мировых научных центрах, продолжаются интенсивные исследования по достижению огромных успехов в понимании болезни, которые могут привести к излечению.

Существуют два вопроса, изучаемые исследователями: кто заболевает СКВ и почему. Мы знаем, что женщины чаще, чем мужчины болеют СКВ и это соотношение по данным различных научных центров колеблется от 1:9 до 1:11. По данным американских исследователей СКВ в три раза чаще поражает чернокожих женщин по сравнению с белой расой, а также более распространена у женщин испанского, азиатского и коренного американского происхождения. К тому же, известны семейные случаи заболевания СКВ, но риск, что ребенок или брат или сестра пациента тоже заболеют СКВ до сих пор довольно низок. Нет в Росси статистических сведений о численности больных СКВ, так как симптомы заболевания варьируют в широких пределах от минимальных до тяжелых поражений жизненно-важных органов и начало их появления часто трудно указать точно.

На самом деле существует несколько видов СКВ:

системная красная волчанка, которая является формой заболевания, которую большинство людей имеют в виду, когда они говорят «волчанка» или в англоязычной литературе «люпус». Слово «системная» значит, что заболевание может поражать многие системы организма. Симптомы СКВ могут быть легкими или тяжелыми. Хотя СКВ в первую очередь поражает людей в возрасте от 15 до 45 лет, она может обнаружиться как в детстве, так и в пожилом возрасте. Эта брошюра акцентирует внимание на СКВ.

дискоидная красная волчанка преимущественно поражает кожу. Красная поднимающаяся сыпь может появиться на лице, коже черепа, или где-нибудь еще. Поднимающиеся области могут становиться толстыми и чешуйчатыми. Сыпь может продолжаться днями и годами или может рецидивировать (проходить и потом вновь появляться). Небольшой процент людей с дискоидной красной волчанкой позже развивают СКВ.

лекарственно индуцированная красная волчанка относится к форме волчанки, вызываемой лекарствами. Они вызывает некоторые симптомы похожие на подобные при СКВ (артрит, сыпь, лихорадка и боли в груди, но как правило не вовлекаются в процесс почки), которые исчезают при прекращении приема лекарств. Медикаменты, которые могут вызвать лекарственно индуцированную красную волчанку, включают: гидралазин (Аресолин), прокаинамид (Прокан, Пронестил), метилдопа (алдомет), гуинидин (Гуинаглют), изониазид и некоторые противосудорожные средства такие, как фенитоин (дилантин) или карбамазепин (Тегретол) и др..

неонатальная волчанка. Может поражать некоторых новорожденных, у женщин с СКВ или с определенными другими нарушениями иммунной системы. Дети с неонатальной волчанкой могут иметь тяжелые поражения сердца, которое является наиболее грозным симптомом. Некоторые новорожденныее могут иметь кожную сыпь, аномалии печени или цитопению (низкое количество клеток крови). В настоящее время врачи могут определять большинство больных с риском развития неонатальной СКВ, что позволяет быстро начинать лечение ребенка с рождения. Неонатальная волчанка встречается очень редко, и большинство детей, матери которых болеют СКВ, полностью здоровы. Следует отметить, что кожные высыпания при неонатальной волчанки обычно не требуют терапии и проходят самостоятельно.

Что вызывает системную красную волчанку?

Системная красная волчанка – сложное заболевание, причина которого не известна. Вероятно, что это не одна причина, а скорее комбинация нескольких факторов, среди которых генетические, факторы окружающей среды и, возможно, гормональные, сочетание которых может вызвать заболевание. Точная причина заболевания может отличаться у разных людей, провоцирующим фактором могут быть и стресс, и простудное заболевание, и гормональная перестройка организма, которая имеет место во время полового созревания, беременности, после аборта, во время менопаузы. Ученые достигли большого прогресса в понимании некоторых возникновения ряда симптомов СКВ, которые описаны в этой брошюре. Исследователи полагают, что генетика играет важную роль в развитии заболевания, однако, специфический «ген волчанки» до сих пор не определен. Вместо этого, появилось мнение, что несколько генов могут увеличить восприимчивость человека к этой болезни.

Факт, что волчанка может протекать в семьях, показывает, что развитие заболевания имеет генетическую основу. К тому же, изучение однояйцевых близнецов показало, что волчанка с большей вероятностью приведет к поражению обоих близнецов, у которых одинаковый набор генов, чем двоих разнояйцевых близнецов или других детей одних родителей. Так как риск заболеть для однояйцевых близнецов много меньше чем 100 процентов, поэтому ученые думают, что одни гены не могут объяснять факт возникновения волчанки. Другие факторы также должны играть роль. Среди них, которые интенсивно продолжают изучаться, включают солнечное излучение, стресс, определенные лекарства и инфекционные агенты, такие, как вирусы. В тоже время СКВ не является инфекционным или контагиознымзаболеванием, не относится к онкологическим заболеваниям и синдрому приобритенного иммунодефицита. Хотя вирус и может вызывать заболевание у восприимчивых к нему людей, человек не может «поймать» волчанку от какого-либо другого больного.

При СКВ иммунная система организма не работает так, как должна. Здоровая иммунная система продуцирует антитела, которые являются специфическими протеинами – белками, которые помогают бороться и разрушать вирусы, бактерии и другие чужеродные вещества, вторгающиеся в организм. При волчанке иммунная система продуцирует антитела (белки) против здоровых клеток и тканей собственного организма. Эти антитела, называемые аутоантителами («ауто» значит свои, собственные) способствуют воспалению различных частей организма, вызывая их опухание, покраснение, повышение температуры и боль. К тому же, некоторые аутоантитела соединяются с субстанциями из собственных клеток и тканей организма для формирования молекул, называемых иммунными комплексами. Образование этих иммунных комплексов в организме также способствует воспалению и повреждению тканей у больных волчанкой. Ученые еще не поняли все факторы, которые вызывают воспаление и повреждение тканей при волчанке и это является активной областью исследования.

Симптомы СКВ.

Несмотря на наличие определенных признаков заболевания, каждый случай больного СКВ различен. Клинические проявления СКВ могут колебаться от минимальных до тяжелых поражений жизненно-важных органов и могут периодически появляться и уходить. Общие симптомы волчанки приведены в таблице и включают повышенную утомляемость (синдром хронической усталости), болезненность и припухлость суставов, необъяснимую лихорадку и кожные высыпания. Характерная кожная сыпь может появиться на переносице и на щеках и из-за того, что по форме напоминает бабочку называется «бабочкой» или эритематозная (красная) сыпь на коже скуловой области. Высыпания красного цвета могут появиться на любой части кожи тела: на лице или ушах, на руках – плечах и кистях, на коже груди.

Общие симптомы СКВ

• Болезненность и припухание суставов, мышечная боль
• Необъяснимая лихорадка
• Синдром хронической усталости
• Высыпания на коже лица красного цвета или смена окраски кожиных покровов
• Боли в грудной клетке при глубоком дыхании
• Усиленное выпадение волос
• Побеление или посинение кожи пальцев кистей или стоп на холоде или при стрессе (синдром Рейно)
• Повышенная чувствительность к солнцу
• Припухание (отеки) ног и/или вокруг глаз
• Увеличение лимфатических узлов

Другие симптомы волчанки включают боль в груди, выпадение волос, чувствительность к солнцу, анемию (уменьшению красных клеток крови), и бледность или багровость кожи пальцев рук или ног от холода и стресса. Некоторые люди также испытывают головные боли, головокружение, депрессию или судороги. Новые симптомы могут продолжать появляться спустя годы после постановки диагноза, также как и различные признаки болезни могут проявиться в различное время.

У некоторых больных СКВ вовлекается только одна какая-либо система организма, например кожа или суставы, или органы кроветворения. У других больных проявления заболевания могут затрагивать многие органы и заболевание носит полиорганный характер. Тяжесть поражения систем организма различна у разных больных. Более часто поражаются суставы или мышцы, вызывая артриты или боль в мышцах — миалгии. Кожные высыпания довольно схожи у разных пациентов. При полиорганном проявлении СКВ следующие системы организма могут быть вовлечены в патологический процесс :

почки: воспаление в почках (волчаночный нефрит) может ухудшать их функциональную способность, которая сводится к эффективному выведению ненужных продуктов и токсинов из организма. Так как функциональная способность почек очень важна для общего здоровья, поражение их при волчанке, как правило, требует интенсивного медикаментозного лечения, чтобы предотвратить необратимые повреждения. Самому больному обычно трудно оценить степень поражения почек, так обычно воспаление почек при СКВ (волчаночном нефрите) не сопровождается болью, ассоциированной с вовлечением в процесс почек, хотя некоторые больные могут заметить, что их лодыжки опухли, появилась припухлость вокруг глаз. Часто показателем поражения почек при волчанке является ненормальный анализ мочи и уменьшение количества мочи.

центральная нервная система: у некоторых пациентов волчанка поражает мозг или центральную нервную систему. Это может вызывать головные боли, головокружение, нарушения памяти, проблемы со зрением, параличи или изменения в поведении (психозы), судороги. Некоторые из этих симптомов, однако, могут быть вызваны некоторыми лекарственными препаратами, в том числе и применяемыми для лечения СКВ или эмоциональным стрессом от знакомства с этим заболеванием.

кровеносные сосуды: кровеносные сосуды могут воспаляться (васкулиты), поражая путь, по которому кровь циркулирует в организме. Воспаление может быть слабым и не требовать лечения.

кровь: у больных волчанкой может развиться анемия или лейкопения (уменьшение числа белых и/или красных кровяных клеток). Волчанка также может вызвать тромбоцитопению — уменьшение числа тромбоцитов в крови, которое ведет к увеличению риска кровотечения. Некоторые пациенты с волчанкой имеют повышенный риск образования тромбов в кровеносных сосудах.

сердце: у некоторых людей с волчанкой воспаление может быть в артериях, которые приносят кровь к сердцу (коронарный васкулит), самом сердце (миокардит или эндокардит) или в серозной оболочке, которая окружает сердце (перикардит), вызывая боли в груди или другие симптомы.

легкие: некоторые больные СКВ развивают воспаление серозной оболочки легких (плеврит), вызывая боли в грудной клетке, одышку и кашель. Аутоиммунное воспаление легких называется пневмонитом. В воспалительный процесс могут вовлекаться другие серозные оболочки, покрывающие печень, селезенку, вызывая болезненность в соответствующем расположении данного органа.

Диагностика системной красной волчанки.

Диагностика волчанки может быть трудной. Это может занять месяцы или даже годы для врачей, чтобы собрать симптомы и точно диагностировать это сложное заболевание. Признаки, упоминаемые в этой части, больной может развивать в течение длительного периода болезни или за короткий промежуток времени. Диагностика СКВ строго индивидуальна и нельзя по наличию одного какого-либо симптома верифицировать это заболевание. Правильный диагноз волчанки требует знаний и осведомленности со стороны доктора и хорошая связь со стороны пациента. Рассказать доктору полную, точную медицинскую историю (например, какие проблемы со здоровьем у вас были и как долго, что провоцировало появление болезни) крайне необходимо для процесса диагностики. Эта информация, вместе с объективным обследованием и результатами лабораторных тестов, помогает врачу принимать во внимание другие заболевания, которые могут быть похожи на СКВ, или действительно подтвердить ее. Для постановки диагноза может потребоваться время, и болезнь может быть верифицирована не сразу, а только при появлении новых симптомов.

Нет одного теста, который может определить, болеет ли человек СКВ, но несколько лабораторных анализов могут помочь врачу поставить диагноз. Используют анализы, определяющие специфические аутоантитела часто присутствующие у больных волчанкой. Например, анализ на антинуклеарные антитела обычно проводится для выявления аутоантител, которые противодействуют компонентам ядра, или «командному центру» собственных клеток человека. Многие больные имеют положительный анализ на антинуклеарные антитела; однако, некоторые лекарства, инфекции и другие заболевания также могут вызвать положительный результат. Анализ на антинуклеарные антитела просто дает другой ключ для доктора делать заключение в постановке диагноза. Также есть анализы крови для индивидуальных типов аутоантител, которые более специфичны для людей с волчанкой, хотя не все люди с волчанкой имеют положительный для них результат. Эти антитела включают анти-ДНК, анти- Sm, RNP, Ro ( SSA), La ( SSB). Врач может использовать эти анализы, чтобы подтвердить диагноз волчанки.

Согласно диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов, пересмотра 1982г., имеется 11 следующих признаков:

Одиннадцать диагностических признаков СКВ

• высыпания красного цвета в скуловой области (в форме «бабочки», на коже груди в зоне «декольте», на тыле кистей)
• дискоидная сыпь (чешуйчатые, дисковидной формы изъязвления чаще на коже лица, волосистой части головы или грудной клетке)
• фоточувствительность (чувствительность к солнечным лучам за короткий промежуток времени (не более 30 минут)
• язвы ртовой полости (боли в горле, на слистых ротовой полости или носа)
• артриты (болезненность, припухание, скованность в суставах)
• серозиты (воспаление серозной оболочки вокруг легких, сердца, брюшины, вызывая боль при перемене положения тела и часто сопровождающееся затруднением дыхания)_
• вовлечение почек
• проблемы, связанные с поражением центральной нервной системы (психозы и судороги, не связанные с приемом лекарств)
• гематологические проблемы (уменьшение количества клеток крови)
• иммунологические нарушения (которые увеличивают риск присоединения вторичных инфекций)
• антиядерные антитела (аутоантитела которые действуют против ядер собственных клеток организма, когда эти части клеток ошибочно воспринимаются как чужеродные (антиген)

Эти диагностические критерии разработаны, чтобы доктор мог отличить СКВ от других заболеваний соединительной ткани, причем для постановки диагноза достаточно 4 из вышеперечисленных признаков. В тоже время, наличие только одного какого-то признака не исключает болезнь. Кроме признаков, входящих в диагностические критерии, больные СКВ могут иметь дополнительные симптомы заболевания. К ним относятся трофические нарушения (снижение веса, усиленное выпадение волос до появления очагов облысения или полного облысения), лихорадку немотивированного характера. Иногда первым признаком заболевания может быть необычная смена окраски кожных покровов (посинение, побеление) пальцев или части пальца, носа, ушных раковин на холоде или эмоциональном напряжении. Подобная смена окраски кожных покровов называется синдромом Рейно. Другие общие симптомы заболевания могут иметь место – это мышечная слабость, субфебрильная температура, снижение или потеря аппетита, неприятные ощущения в животе, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, а иногда диареей.

Около 15% больных СКВ также имеют синдром Шегрена ( Sjogren’ s) или так называемый «сухой синдром». Это хроническое состояние, которое сопровождается сухостью глаз и полости рта. У женщин может отмечаться и сухость слизистых половых органов (влагалища).

Иногда больные с СКВ испытывают депрессии или невозможность концентрировать внимание. Быстрая смена настроения или необычное поведение может встречаться по следующим причинам:

Эти явления могут быть связаны с аутоиммунным воспалением в центральной нервной системе

Эти проявления могут быть нормальной реакцией к изменению своего самочувствия

Состояние может быть связано с нежелательными эффектами лекарственных препаратов, особенно когда добавляется новый препарат или появляются новые симптомы ухудшения. Повторяем, что признаки СКВ могут появляться в течение длительного периода. Хотя многие больные СКВ обычно имеют несколько признаокв заболевнаия, большинство из них обычно имеют несколько проблем со своим здоровьем, которые имеют склонность периодически обостряться. Тем не менее большинство больных СКВ, на фоне терапии чувствуют себя хорошо, не имея каких-либо признаков поражения органов.

Подобные состояния со стороны центральной нервной системы могут потребовать добавления препаратов, кроме основных лекарств, для лечения СКВ, влияющих на центральную нервную систему. Вот почему иногда терапевту-ревматологу необходима помощь врачей других специальностей, в частности психиатра, невролога и т.д.

Некоторые анализы используются менее часто, но могут быть полезны, если у больного симптомы остаются неясными. Врач может назначить биопсию кожи или почек если они поражены. Обычно при постановке диагноза назначается анализ на сифилис – реакция Вассермана, так как некоторые волчаночные антитела в крови могут вызывать ложноположительную реакцию на сифилис. Положительный анализ не означает, что пациент болен сифилисом. Кроме того, все эти анализы только помогают, чтобы дать доктору ключ и информацию к постановке правильного диагноза. Врач должен сопоставить полную картину: историю заболевания, клинические симптомы и данные анализов, чтобы точно определить, есть ли у человека волчанка.

Другие лабораторные анализы используются для наблюдения за течением заболевания с момента установления диагноза. Общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) могут дать ценную информацию. СОЭ — показатель воспаления в организме. Она диагностирует, как быстро красные клетки крови падают на дно трубочки с несворачивающейся кровью. Однако повышение СОЭ не является важным показателем для СКВ, а в комплексе с другими показателями позволяет предупредить некоторые осложнения при СКВ. Это в первую очередь касается присоединения вторичной инфекции, которая не только осложняет состояние больного, но и создает проблемы в терапии СКВ. Другой анализ показывает уровень группы протеинов в крови, называемых комплементом. У больных волчанкой часто низкий уровень комплемента, особенно в период обострения заболевания.

Диагностические правила для СКВ

• Опрос о появлении признаков заболевания (анамнез заболевания), наличии родственников с любыми заболеваниями
• Полный врачебный осмотр (от макушки до пяток)

Лабораторное обследование:

• Общий клинический анализ крови с подсчетом всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов
• Общий анализ мочи
• Биохимичекий анализ крови
• Исследование общего комплемента и некоторых компонентов комплемента, которые часто выявляются в низком при высокой активности СКВ
• Исследование антинуклеарных антител – позитивные титры у большинства больных, но позитивность может быть связана и с другими причинами
• Исследование других аутоантител (антител к двуспиральной ДНК, к рибунуклеопротеиду (РНП), анти – Ro, анти- La) – один или более из этих тестов позитивны при СКВ
• Исследование реакции Вассермана – исследование крови на сифилис, которое участи больных СКВ является ложнопозитивным, а не показателем болезни сифилисом
• Биопсия кожи и/или почек

Лечение системной красной волчанки

Тактика лечения СКВ строго индивидуальна и может меняться со временем заболевания. Диагностика и лечение волчанки — часто объединенные усилия пациента и врачей, специалистов различных специальностей. Больной может обратиться к семейному доктору или терапевту, или может посетить ревматолога. Ревматолог – это доктор, который специализируется на артритах и других заболеваниях суставов, костей и мышц. Клинические иммунологи (врачи, специализирующиеся на нарушениях иммунной системы) могут также лечить пациентов с волчанкой. В процессе лечения часто помогают другие профессионалы: это могут быть медсестры, психологи, социальные работники и также врачи-специалисты такие как нефрологи (доктора, которые лечат заболевания почек), гематологи (специализируются на нарушениях крови), дерматологи (врачи, которые лечат заболевания кожи) и неврологи (доктора, специализирующиеся в нарушениях нервной системы).

Появляющиеся новые направления и эффективность лечения волчанки дают врачам больший выбор в подходе к лечению заболевания. Для пациента очень важно работать в тесном контакте с врачом и принимать активное участие в своем лечении. Диагностировав один раз волчанку, доктор планирует лечение, основываясь на пол, возраст пациента, состояние на момент осмотра, начало заболевания, клинические симптомы и условия жизни. Тактика лечения СКВ строго индивидуальна и может периодически меняться. Разработка плана лечения имеет несколько целей: предотвратить обострение, лечить его, когда оно имеет место, и свести к минимуму осложнения. Врач и пациент должны регулярно оценивать план лечения, чтобы убедиться, что он наиболее эффективен.

Несколько видов лекарственных препаратов используется для лечения СКВ. Доктор выбирает лечение, основываясь на симптомах и нуждах каждого пациента индивидуально. Для пациентов с болями и припуханием суставов, повышением их температуры применяют лекарства, которые уменьшают воспаление и относятся к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), они используются часто. НПВП могут использоваться одни или в комбинации с другими лекарствами, чтобы контролировать боль, припухание или повышение температуры. При покупке НПВП важно, чтобы это были указания врача, так как доза препарата для больных волчанкой может отличаться от дозы, рекомендованной на упаковке. Общие побочные эффекты НПВП, могут включать расстройства желудка, изжогу, понос и задержку жидкости в организме. Некоторые больные также отмечают развитие признаков поражения печени или почек во время приема НПВП, поэтому особенно важно для пациента оставаться в тесном контакте с врачом при лечении этими препаратами.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (НПВП)

Противомалярийные препараты также используются для лечения волчанки. Эти лекарства первоначально использовались для лечения симптомов малярии, но врачи обнаружили, что они также помогают при волчанке, особенно при кожной форме. Точно не известно, как антималярийные препараты «работают» при волчанке, но ученые думают, что это происходит в результате подавления определенных этапов иммунного ответа. В настоящее время доказано, что эти препараты влияя на тромбоциты, оказывают антитромботическое действие, и еще одним положительным действием их является гиполипидемическое свойство. Специфические антималярийные средства, используемые для лечения волчанки, включают гидроксихлорохин (Плаквенил), хлорохин (Арален), хинакрин (Атабрин). Они могут использоваться отдельно или в комбинации с другими препаратами и, в основном, применяются для лечения синдрома хронической усталости, боли в суставах, кожной сыпи и поражения легких. Учеными доказано, что длительное лечение антималярийными препаратами может предотвратить рецидив заболевания. Побочные эффекты антималярийных препаратов могут включать расстройства желудка и довольно редко повреждение сетчатки глаза, органов слуха, головокружения. Появление при приеме этих препаратов светобоязни, нарушения цветоощущения требует обращения к офтальмологу. Больные СКВ, получающие антималярийные препараты, должны осматриваться окулистом не реже 1 раза в 6 месяцев при лечении плаквенилом и 1 раз в 3 месяца — при использовании делагила.

Основным препаратом для лечения СКВ являются препараты кортикостероидных гормонов, к которым относятся преднизолон (Делтазон), гидрокортизон, метилпреднизолон (Медрол) и дексаметазон (Декадрон, Гексадрол). Иногда в обиходе эту группу препаратов называют стероидами, но это не то же самое, что анаболические стероиды, применяемые некоторыми атлетами для накачивания мышечной массы. Эти препараты являются синтетическими формами гормонов, которые в норме продуцируются надпочечниками – железами внутренней секреции, расположенные в брюшной полости над почками. Кортикостероиды относятся к кортизолу, который является естественным противовоспалительным гормоном, быстро подавляющим воспаление. Кортизон и позже гидрокортизон – одни из первых препаратов этого семейства, применение которых в состояниях угрожающих жизни при различных заболеваниях, помогли выжить многим тысячам больным. Кортикостероиды могут быть даны в виде таблеток, кожного крема или в инъекциях. Так как это сильнодействующие лекарства, то врач будет подбирать самую низкую дозу с наибольшим эффектом. Обычно доза гормонов зависит от степени активности заболевания, а также органов вовлеченных в процесс. Поражение только почек или нервной системы уже является основанием для очень высоких доз кортикостероидов. Короткосрочные (быстропроходящие) побочные эффекты кортикостероидов включают неправильное распределение жира (лунообразное лицо, отложение жировой ткани на спине по типу «горбика»), увеличение аппетита, повышение веса и эмоциональную неуравновешенность. Эти побочные эффекты в основном исчезают при снижении дозы или отмены препаратов. Но нельзя сразу прерывать прием кортикостероидов, или быстро снижать их дозу, поэтому очень важно сотрудничество врача и больного при изменении дозы кортикостероидов. Иногда врачи дают очень большую дозу кортикостероидов по вене («болюс» или «пульс» терапия). С этим лечением типичные побочные эффекты менее выражены и постепенное снижение дозы не обязателен. Важно, что бы больной вел дневник приема лекарственных препаратов, где должна быть отмечена первоначальная доза кортикостероидов, начало их снижения и темпы снижения. Это поможет доктору в оценке результатов терапии. К сожалению, на практике в последние годы часто сталкиваемся с отменой препарата даже на короткий срок в связи с отсутствием в аптечной сети препарата. Больной СКВ должен иметь кортикостероиды с запасом, с учетом выходных или праздничных дней. При отсутствии в аптечной сети преднизолон, он может быть заменен на любой другой препарат из этой группы. В таблице, приведенной ниже мы даем эквивалентные 5мг. (1 таблетке) преднизолона дозы других аналогов кортикостероидов.

Таблица. Средний эквивалентный противовоспалительный потенциал кортизона и его аналогов, основанных на размере таблеток

Несмотря на обилие дериватов кортикостероидов для длительного применения желательны преднизолон и метилпреднизолон, так как побочные эффекты других, особенно фтор-содержащих препаратов более выражены.

Длительные побочные эффекты кортикостероидов могут включать растягивающиеся рубцы – стрии на коже, чрезмерный рост волос, в связи с усиленным выведением кальция из костей последние становятся хрупкими – развивается вторичный (лекарственный) остеопроз. К нежелательным эффектам при лечении кортикостероидами относится и повышенное кровяное давление, повреждение артерий в следствие нарушения обмена холестерина, повышение сахара в крови, легко присоединяются инфекции и наконец, раннее развитие катаракты. Характерно, что чем выше доза кортикостероидов, тем тяжелее побочные эффекты. Также, чем дольше их прием, тем больше риск возникновения побочных эффектов. Ученые работают над развитием альтернативных путей, чтобы ограничить или компенсировать применение кортикостероидов. Например, кортикостероиды могут использоваться в комбинации с другими, менее сильнодействующими лекарствами, или врач может попробовать медленно уменьшать дозу после длительной стабилизации состояния. Больные волчанкой, кто принимают кортикостероиды, должны применять дополнительно кальций и витамин Д для снижения риска развития остеопороза (ослабленные, хрупкие кости).

Еще один нежелательный эффект синтетических кортикостероидов связан с развитием уменьшения (усыхания) надпочеников. Это связано с тем, что надпочечники прекращают или уменьшают продукцию естественных кортикостероидов и этот факт является очень важным для понимания, почему нельзя резко прекращать прием этих препаратов. Первое – прием синтетических гормонов не должно прерываться внезапно, так как для надпочечников необходимо время (до нескольких месяцев) чтобы вновь начать выработку естественного гормона. Внезапное прекращение приема кортикостероидов опасно для жизни, возможно развитие острых сосудистых кризов. Вот почему снижение дозы кортикостероидов должно происходить очень медленно в течение недель, а то и месяцев, так как за этот период надпочечники могут адаптироваться к выработке естественного гормона. Второе, что необходимо учитывать при приеме кортикостероидов – это любое физическое напряжение или эмоциональный стресс, в том числе хирургическая операция, удаление зуба требует дополнителького введения кортикостероидов.

Для пациентов СКВ, у которых вовлечены жизненно-важные органы – это почки или центральная нервная система, или поражение многих органов, могут использоваться лекарственные препараты, называемые иммуносупрессорами. Иммуносупрессоры, такие как, азатиоприн (Имуран) и циклофосфамид (цитоксан), сдерживают сверхактивную иммунную систему, блокируя продукцию одних иммунных клеток и сдерживая действие других. К группе этих препаратов относится и метотрексат (Фолекс, Мексат, Ревматрекс). Эти лекарства могут даваться в виде таблеток или в инфузии (капая лекарство в вену через маленькую трубку). Побочные эффекты могут включать тошноту, рвоту, выпадение волос, проблемы с мочевым пузырем, уменьшение фертильности и увеличение риска рака или инфекции. Риск побочных эффектов увеличивается с длительностью лечения. Как и при других видах лечения волчанки, есть риск рецидива симптомов после отмены иммунносупрессоров, поэтому лечение должно быть длительным и отмена и регуляция дозы требует тщательного врачебного контроля. Больным, получающим терапию иммуносупрессивными препаратами необходимо также тщательно регистрировать дозу этих препаратов в своем дневнике. Пациенты с этими препаратами должны регулярно 1-2 раза в неделю сдавать общий анализ крови и мочи и необходимо помнить, что при присоединении вторичной инфекции или снижении количества клеток крови (лейкоцитов ниже 3 тысячи, тромбоцитов ниже 100 тысячи) прием препарата временно прекращается. Возобновление лечения возможно после нормализации состояния.

Пациенты СКВ, у кого поражены многие системы органов и часто сопровождается присоединением вторичной инфекции, могут получать кроме кортикостероидов внутривенно иммуглобулин, белок крови, который повышает иммунитет и помогает бороться с инфекцией. Иммуглобулин также может использоваться при остром кровотечении у больных СКВ и с тромбоцитопенией или при присоединении инфекций (сепсиса), или для подготовки пациента с волчанкой к операции. Это позволяет уменьшить дозу необходимых кортикостероидов, когда в подобных состояниях показаны их мегадозы.

Работа пациента в тесном контакте с доктором помогает удостовериться, что лечение подобрано правильно. Так как некоторые лекарства могут вызвать нежелательные эффекты, важно сразу сообщать любые новые симптомы своему лечащему врачу. Также важно не прекращать и не менять лечения без предварительного разговора с доктором.

Из-за типа и стоимости лекарств, используемых для лечения волчанки, их возможных серьезных побочных эффектов и отсутствия излечения, многие пациенты ищут другие пути лечения болезни. Некоторые альтернативные попытки, которые были предложены, включают специальные диеты, пищевые добавки, рыбные масла, мази и кремы, хиропрактическое лечение и гомеопатию. Хоты эти методы могут быть не вредными сами по себе, в данное время нет исследований, показывающих, что они помогают. Некоторые альтернативные или дополнительные подходы могут помочь пациенту справиться или уменьшить некоторый стресс, ассоциированный с хроническим заболеванием. Если доктор чувствует, что попытка может помочь и не будет вредна, она может быть включена в план лечения. Однако, важно не пренебрегать регулярной заботой о здоровье или лечением серьезных симптомов препаратами предписанными доктором.

Волчанка и качество жизни.

Несмотря на симптомы волчанки и возможные побочные эффекты лечения, больные могут повсеместно поддерживать высокий уровень жизни. Чтобы справиться с волчанкой, надо понять болезнь и ее воздействие на организм. Учась распознавать и предупреждать признаки обострения СКВ, больной может постараться предотвратить ее обострение или уменьшение ее интенсивности. Многие больные волчанкой испытывают повышенную утомляемость, боль, сыпь, лихорадку, дискомфорт в животе, головную боль или головокружение непосредственно перед обострением заболевания. У некоторых пациентов длительное нахождение на солнце может спровоцировать обострение, поэтому важно распланировать адекватный отдых и проведение времени на воздухе в меньший период инсоляции (действия солнечных лучей). Также важно для пациентов с волчанкой регулярно заботиться о здоровье, несмотря на обращение за помощью только тогда, когда симптомы ухудшаются. Постоянный медицинский контроль и лабораторные анализы позволяют доктору заметить любые изменения, что может помочь предотвратить обострение.

Признаки обострения заболевания

• Повышенная утомляемость
• Боль в мышцах, суставах
• Сыпь
• Лихорадка
• Дискомфорт в животе
• Головная боль
• Головокружения
• Предотвращение обострения
• Учиться распознавать начальные признаки обострения, но не быть запуганным хроническим заболеванием
• Достигнуть взаимопонимания с доктором
• Определить реальные цели и приоритеты
• Лимитировать время пребывания на солнце
• Добиваться здоровья сбалансированной диетой
• Пытаться лимитировать стресс
• Наметить адекватный отдых и достаточное время
• Умеренные физические упражнения по возможности

План лечения приспосабливается соответственно индивидуальным специфическим нуждам и обстоятельствам. При раннем обнаружении новых симптомов лечение может быть более успешным. Доктор может проконсультировать о таких проблемах, как использование средств защиты от солнца, уменьшение стрессов и важности соблюдения режима, планирования занятий и отдыха, а так же как контроля за рождаемостью и планированием семьи. Так как больные волчанкой более подвержены инфекциям, врач может рекомендовать раннюю вакцинацию от простуды для некоторых пациентов.

Пациенты с волчанкой должны периодически обследоваться, например, проходить гинекологическое и маммологическое обследование. Регулярное санирование ротовой полости поможет избежать потенциально опасных инфекций. Если больной принимает кортикостероиды или антималярийные препараты, должно проводиться ежегодное обследование у окулиста для выявления и лечения проблем с глазами.

Оставаться здоровыми требует дополнительных усилий и помощи, поэтому становится особенно важным развивать стратегию поддержания хорошего самочувствия. Хорошее самочувствие включает повышенное внимание к телу, разуму и душе. Одна из первых целей для хорошего самочувствия для больных волчанкой — это справиться со стрессом приобретения хронического заболевания. Эффективное управление стрессом отличается от человека к человеку. Некоторые попытки, которые могут помочь, включают упражнения, технику расслабления такую как медитация и правильное планирование работы и свободного времени.

Рекомендации для сотрудничества с Вашим доктором

• Найдите доктора, который внимательно будет выслушивать Вас
• Обеспечьте полную и аккуратную медицинскую информацию
• Подготовьте лист Ваших вопросов и пожеланий
• Будьте честными и поделитесь своей точкой зрения по волнующим вопросам с Вашим доктором
• Спросите для выяснения или объяснения своего будущего, если Вас это волнует
• Поговорите с другими медицинскими работниками, заботящихся о Вас (медсестрой, терапевтом, невропотологом)
• Не стесняйтесь обсудить некоторые интимные вопросы с доктором (например: рождаемость, контрацепцию)
• Обсудите любые вопросы изменения лечения или применения специфических методов (фитотерапия, эктрасенсс и т.д)

Развитие и укрепление хорошей системы поддержки также очень важно. Система поддержки может включать семью, друзей, медицинских работников, в США к ним относятся общественные организации и так называемыю организацию групп поддержки. Участие в группах поддержки может предоставлять эмоциональную помощь, поддержку чувства собственного достоинства и морали, и помогает развивать или улучшать навыки владения собой. Также может помочь получение дополнительных знаний о своем заболевании. Исследования показали, что пациенты, кто хорошо информированы и активно заботятся о себе, отмечают меньше болей, реже посещают доктора, более самоуверенны и остаются более активными.

Беременность и контрацерция для женщин с волчанкой.

Двадцать лет назад женщинам с волчанкой не рекомендовали беременеть из-за высокого риска обострения заболевания и увеличения вероятности выкидыша. Благодаря исследованиям и заботливому лечению все больше женщин с СКВ могут успешно беременеть. Хотя при этом беременность до сих пор предполагает высокий риск, большинство женщин с волчанкой благополучно вынашивают ребенка до конца беременности. Однако, 20-25% «волчаночных» беременностей заканчивается выкидышем, в сравнении с 10-15% беременностей без заболевания. Важно обсуждать или планировать рождение ребенка до беременности. В идеале, женщина должна не иметь признаков или симптомов волчанки и не принимать лекарства за 6 месяцев до беременности.

Некоторые женщины могут испытывать легкие или умеренные обострения во время или после беременности, другие нет. У Беременных женщин с волчанкой, особенно у тех, кто принимает кортикостероиды, более вероятно развитие высокого кровяного давления, диабета, гипергликемии (высокого уровня сахара в крови) и почечных осложнений, поэтому постоянная забота и хорошее питание во время беременности весьма важны. Также целесообразно иметь доступ к отделениям интенсивной терапии для новорожденных во время родов, в случае если ребенок потребует неотложной медицинской помощи. Около 25% (1 из 4) детей от женщин с волчанкой рождаются преждевременно, но не страдают от пороков рождения, а в последующем не отстают в развитии, как в физическом, так и умственном, от своих сверстников. Беременные женщины с СКВ не должны прекращать прием преднизолона, только врач-ревматолог может оценить по клинико-лабораторным параметрам вопрос о дозе этих препаратов.

Важно учитывать выбор лечения во время беременности. Женщина и ее врач должны взвесить потенциальный риск и извлечь пользу при этом для матери и ребенка. Некоторые лекарства, используемые в лечении волчанки, не должны применяться во время беременности, потому что они могут навредить ребенку или вызвать выкидыш. Женщина с волчанкой, которая становиться беременной, нуждается в тесном сотрудничестве с акушером-гинекологом и врачом-ревматологом. Они могут работать вместе для оценки ее индивидуальных нужд и обстоятельств.

Вероятность выкидыша очень реальна для многих беременных женщин с волчанкой. Исследователи сейчас определили два близко связанных между собой волчаночных аутоантитела: антикардиолипиновые антитела и волчаночный антикоагулянт (вместе называемых антифосфолипидными антителами), которые ассоциированы с риском выкидыша. Более половины всех женщин с СКВ имеют эти антитела, которые могут быть определены по анализам крови. Раннее определение этих антител во время беременности может помочь докторам принять шаги для уменьшения риска выкидыша. Беременные женщины, кто по анализам позитивны по этим антителам и у которых до этого были выкидыши, в основном лечатся аспирином или гепарином (лучше низкомолекулярные гепарины) на протяжении всей беременности. В небольшом проценте случаев, у детей от женщин со специфическими антителами, называемых анти-ро и анти-ла, наблюдаются симптомы волчанки, такие как сыпь или низкое содержание клеток крови. Эти симптомы практически всегда временные и не требуют специфической терапии. Большинство детей с симптомами неонатальной волчанки вообще не нуждаются в лечении.

Даже если в течении обострения заболевания СКВ фертильность (возможность забеременеть) несколько уменьшается, существует риск наступления беременностию Незапланированная беременность в период обострения СКВ может негативно сказаться как на здоровье женщины, отягощая симптомы заболевания, так и создать проблемы с вынашиванием. Наиболее безопасным методом контрацепции для женщин СКВ это использование различных колпачков, диафрагм с контрацептивными гелями. В тоже время некоторые женщины могут использовать контрацептивные лекарственные средства для приема внутрь, однако среди них нежелателен прием тех с превалирующим содержанием эстрогенов. Могут быть применены и внутриматочные спирали, но необходимо помнить — риск развития вторичной инфекции у женщин с СКВ более высок по сравнению со женщиной без этого заболевания.

Физические упражнения и СКВ

Больным СКВ важно продолжить ежедневную утреннюю зарядку. Это легче продолжить когда заболевание имеет неактивную форму или, во время обострения вы стали чувствовать себя лучше. Хотя даже в период обострения возможны некоторые упражнения, не требующие особого физического напряжения, что поможет некоторым образом отвлечься от болезни. Кроме того, раннее начало включения физических упражнений поможет вам преодолеть мышечную слабость. Физиотерапевты должны помочь подобрать индивидуальный комплекс упражнений, который может включать комплекс для дыхательной, сердечно-сосудистой системы. Непродолжительные прогулки с постепенным увеличением времени и дистанции расстояния, после исчезновения лихорадки и острых признаков заболевания, пойдут только на пользу больному не только в укреплении собственного здоровья, но и в преодолении синдрома хронической усталости. Необходимо помнить, больные СКВ нуждаются в сбалансированном отдыхе и физических напряжений. Не пытайтесь одновременно делать много дел. Будьте реалистами. Планируйте на перед, задавая темп себе, включайте большинство трудных мероприятий на время, когда вы будете чувствовать себя лучше.

Диета

Сбалансированная диета одна из важных частей плана лечения. При активности заболевания, когда у Вас ухудшен аппетит, может быть полезен прием поливитаминов, которые могут быть рекомендованы Вашим доктором. Однако еще раз напоминаем, что чрезмерное увлечение витаминами и физическими упражнениями могут осложнить Ваше заболевание.

По поводу алкоголя для больных СКВ основной совет – воздержание. Алкоголь потенциально вредное воздействие на печень, особенно это вредно при приеме лекарственных препаратов, средикоторых метотрексат, циклосфосфан, азатиоприн.

Солнце и искусственное ультрофиолетовое излучение

Более одной трети больных СКВ слишком чувствительны к солнечным лучам (фоточувствительность). Пребывание на солнце даже в течении короткого промежутка времени (не больше 30 минут) или процедуры с ультрофиолетовым излучением вызывают появление различных высыпаний на кожных покровах у 60-80% больных СКВ. Солнечные лучи могут генерализовать проявления кожного васкулита, вызвать обострение СКВ, с проявлениями лихорадки или вовлечением других жизненно-важных органов – почек, сердца, центральной нервной системы. Степень фоточувствительности может варьировать в зависимости от активности СКВ.

Текущие исследования.

Волчанка является темой многочисленных исследований, так как ученые стараются определить, что вызывает волчанку и как лучше ее лечить. Это заболевание в настоящее время считается моделю аутоиммунных заболеваний. Поэтому понимание многих механизмов болезни при СКВ является ключом к понимание тех иммунных нарушений, которые происходят при многих заболеваниях человека. А это и атеросклероз, и онкологические заболевания, и инфекционные и множество других. Некоторые вопросы, над которыми работают ученые, включают: что точно вызывает волчанку и почему? Почему чаще болеют женщины, чем мужчины? Почему больше случаев волчанки в некоторых расовых и этнических группах? Что нарушается в иммунной системе и почему? Как мы можем корректировать функции иммунной системы при ее нарушениях? Как лечить, чтобы уменьшить или излечить симптомы волчанки?

Чтобы помочь ответить на эти вопросы, ученые делают все возможное, чтобы лучше изучить это заболевание. Они проводят лабораторные исследования, которые сравнивают различные аспекты иммунной системы больных волчанкой и здоровых людей без волчанки. Также используются специальные породы мышей с нарушениями, такими же, как и при волчанке, чтобы объяснить, как функционирует иммунная система при заболевании и определить возможность новых методов лечения.

Активная область исследований — определение генов, которые играют роль в развитии волчанки. Например, ученые предполагают, что у больных волчанкой есть генетический дефект в клеточном процессе, называемом апоптозом или «програмированной гибелью клетки». Апоптоз позволяет организму безопасно избавляться от поврежденных или потенциально опасных для организма клеток. Если есть проблемы в процессе апоптоза, вредные клетки могут задерживаться и повреждать собственные ткани организма. Например, в мутантной породе мышей, которые развивают волчаночно-подобное заболевание, один из генов, который контролирует апоптоз, называемый Fas геном, дефектен. Когда он замещается нормальным геном, мыши больше не развивают признаки заболевания. Исследователи пытаются выяснить, какую роль вовлеченные в апоптоз гены, могут играть в развитии заболеваний человека.

Изучение генов, контролирующих комплемент, ряд белков крови, которые являются важной частью иммунной системы, — другая активная область исследования при волчанке. Комплемент помогает антителам разрушать чужеродные вещества, которые поражают организм. Если есть снижение комплемента, организм менее способен сражаться или разрушать чужеродные вещества. Если эти вещества не уйдут из организма, иммунная система может стать очень активной и начать производить аутоантитела.

Также ведутся исследования, направленные на определение генов, которые предрасполагают некоторых людей к более серьезным осложнениям волчанки, таким как заболевания почек. Ученые определили ген, ассоциированный с увеличением риска поражения почек при волчанке у американцев африканского происхождения. Изменения в этом гене поражают способность иммунной системы удалять потенциально вредные иммунные комплексы из организма. Исследователи также достигли определенного прогресса в поиске других генов, которые играют роль при волчанке.

Ученые также изучают и другие факторы, влияющие на восприимчивость человека к волчанке. Например, волчанка более характерна для женщин, чем для мужчин, поэтому некоторые исследователи изучают роль гормонов и других различий между мужчинами и женщинами в причине развития заболевания.

Текущее исследование, проводимое Национальным институтом здоровья в США, акцентируется на безопасности и эффективности применения при волчанке оральных контрацептивов (таблетки, контролирующие рождаемость) и гормональной заместительной терапии. Врачи беспокоятся о здравом смысле прописывания оральных контрацептивов или эстрогензаместительной терапии для женщин с волчанкой, так как широко распространена точка зрения, что эстрогены могут ухудшить заболевание. Однако, недавние малочисленные данные предполагают, что эти лекарства могут быть безопасны для некоторых женщин с волчанкой. Ученые надеются, что это исследование даст выбор для безопасных, эффективных методов контроля рождаемости для молодых женщин с волчанкой и возможность женщинам в постменопаузальном периоде с волчанкой применения эстрогензаместительной терапии.

Одновременно идут работы по поиску более успешного лечения волчанки. Основная цель современных научных исследований – это развитие лечения, которое может эффективно уменьшить использование кортикостероидов. Ученые стараются определить комбинацию лекарств, которая была бы более эффективна, чем попытки лечения одним лекарством. Исследователи также заинтересованы в использовании мужских гормонов, называемых андрогенами, как возможное лечение этого заболевания. Другая цель – это улучшить лечение осложнений волчанки в почках и центральной нервной системе. Например, 20-ти летнее исследование показало, что комбинация циклофосфамида и преднизолона помогает задержать или предотвратить почечную недостаточность, одно из тяжелых осложнений волчанки.

Базируясь на новой информации о процессе болезни, ученые используют новые «биологические агенты» для селективного блока частей иммунной системы. Развитие и тестирование этих новых лекарств, которые базируются на соединение, которое встречается по природе в организме, это интересная и обещающая новая область исследования волчанки. Надеются, что эти лекарства будут не только эффективны, но и будут иметь незначительное число побочных эффектов. Предметом выбора лечения, разрабатываемым в настоящее время, является реконструкция иммунной системы с помощью трансплантации костного мозга. В будущем, генная терапия также будет играть важную роль в лечении волчанки. Однако развитие научных исследований требует и больших материальных затрат.

Возможно ли безопасное течение беременности при интерстициальном заболевании легких?

Актуальность

Врачи акушерско-гинекологической и ревматологической службы рекомендуют избегать зачатия либо прерывать беременность в случае ее наступления у женщин с ИЗЛ, но данные рекомендации были сформулированы на основании небольших исследований с малой выборкой и смешанными результатами.

Данные исследования проводились 20-30 лет назад, когда объём и качество медицинской помощи было отличным от настоящего времени.

Новое исследование показало: несмотря на то, что у женщин с ИЗЛ часто наблюдаются неблагоприятные исходы беременности, общая материнская заболеваемость и смертность остаются низкими.

ИЗЛ может быть вторичным по отношению к системной склеродермии, системной красной волчанке и саркоидозу.

Материалы и методы

Новое исследование является крупнейшим на сегодняшний день и длилось 23 года.

Данное ретроспективное исследование включало 67 беременных женщин; было проанализировано 94 беременности (включая пять случаев многоплодный беременности).

Были проанализированы истории болезни пациенток с диагнозом ИЗЛ, вторичным по отношению к аутоиммунным заболеваниям, в Университете Дьюка с января 1996 г. по июль 2019 г.

Исследователи классифицировали степень тяжести ИЗЛ на основе двух стандартных дыхательных тестов — форсированной жизненной емкости легких и диффузионной способности по монооксиду углерода.

Результаты

• 
  У 69% женщин был диагностирован саркоидоз, у оставшихся 31% было заболевание соединительной ткани, связанное с ИЗЛ.

• 
  Была определена тяжесть течения ИЛЗ: 11% пациенток имели тяжелую степень тяжести, 25% — среднюю, 50% — легкую и 14% имели норму.

• 
  Средний возраст пациенток составил 32,1 года, и 83% исследуемых были афроамериканками.

• 
  70% беременностей закончились рождением живого ребенка, 21% — выкидышем или мертворождением, 9% были прерваны.

• 
  Исследователи сообщают о 15% случаев преэклампсии, 34% неблагоприятного исхода беременности по критериям PROMISSE-APO и о 15% тяжелых неблагоприятных исходах PROMISSE-APO SEVERE . Пациенты с тяжелым течением заболевания имели самые высокие показатели PROMISSE (P = 0,03 по группам).

• 
  (PROMISSE — предикторы исхода беременности: биомаркеры антифосфолипидного синдрома и системной красной волчанки).

• 
  Несмотря на высокую вероятность неблагоприятных исходов у пациентов с тяжелой формой интерстициальной болезни, не было ни одного смертельного случая.

• 
  2,1% пациенток проходили лечение в отделении интенсивной терапии во время или вскоре после родов.

• 
  У 4,2% пациентов с ИЗЛ возникла выраженная одышка, обусловленная гиперволемией во время родов.

• 
  Было 15% преждевременных родов и около 20% своевременных.

• 
  Преобладание афроамериканок в исследовании может быть объяснено двумя факторами: саркоидоз чаще встречается у темнокожих женщин; в районе исследования, в Северной Каролине, проживает большая популяция афроамериканцев. Также темнокожие пациентки с тяжелой системной красной волчанкой имеют большую вероятность ИЗЛ.

Заключение

Женщинам, страдающим ИЗЛ, необходима помощь мультидисциплинарной команды врачей прегравидарно, во время беременности и в послеродовом периоде.

Появление одышки является поводом для оценки тяжести ИЗЛ и степени компенсации сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентки с умеренным или тяжелым течением ИЗЛ должны наблюдаться в стационаре как минимум неделю.

Принятие решения пациентки о пролонгировании беременности должно базироваться на доступности мультипрофильной и высококвалифицированной медицинской помощи.

The study was sponsored by Pfizer Inc. Clowse reported relationships with UCB, GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, and Pfizer. Easter has disclosed no relevant financial relationships.

American College of Rheumatology (ACR) 2020 Annual Meeting: Abstract 1446. Presented November 8, 2020.

Кошелева Надежда Михайловна — ФГБНУ НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой

Оцените врача по следующим характеристикам:

Тщательность обследования:
УжасноПлохоНормальноХорошоОтлично
Эффективность лечения:
УжасноПлохоНормальноХорошоОтлично
Отношение к пациенту:
УжасноПлохоНормальноХорошоОтлично
Информирование пациента:
УжасноПлохоНормальноХорошоОтлично
Посоветуете ли Вы врача?
Однозначно нетСкорее всего нетЗатрудняюсь ответитьСкорее всего даОднозначно да

Данные для обратной связи с пациентом:

Как к Вам обращаться?

Ваш email (мы не опубликуем его на сайте):

Пол пациента:
———МужскойЖенский
Возраст пациента:
———до 1 года1-5 лет6-10 лет10-20 лет20-30 лет30-40 лет40-50 лет50-60 лет60-70 лет70-80 лет80 и более лет
Диагноз пациента:
Текст отзыва:

Заполняя настоящую форму, в соответствии с требованиями
статьи 9 Федерального закона от 27.07.2006 г. №152-ФЗ «О персональных данных», я подтверждаю
своё согласие на обработку вносимых в форму моих персональных данных, в том числе — фамилию,
имя, отчество; контактный номер телефона; адрес электронной почты. Предоставляю ФГБНУ НИИР им.
В.А. Насоновой право осуществлять все действия (операции) с моими персональными данными, включая
сбор, систематизацию, накопление, хранение, обновление, изменение, использование, обезличивание,
блокирование, уничтожение. Целью обработки персональных данных является предоставление обратной
связи о предоставленных услугах или оказание услуг на основании заполненной формы. ФГБНУ НИИР
им. В.А. Насоновой имеет право на обмен (прием и передачу) моими персональными данными с
использованием машинных носителей или по каналам связи, с соблюдением мер, обеспечивающих их
защиту от несанкционированного доступа. Настоящее согласие действует бессрочно, срок хранения
моих персональных данных не ограничен. Оставляю за собой право отозвать свое согласие посредством
составления соответствующего письменного документа, который может быть направлен мной в адрес
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой по почте заказным письмом с уведомлением о вручении, либо вручен
лично под расписку представителю ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Ведение пациенток с волчанкой во время беременности

Реферат

Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное заболевание, поражающее в первую очередь молодых женщин. Беременность у женщины с СКВ остается ситуацией высокого риска с более высокой материнской и внутриутробной смертностью и заболеваемостью. Хотя в большинстве беременностей рождаются живые, активное заболевание и поражение основных органов могут отрицательно повлиять на исход. Более высокий риск потери плода, преждевременных родов, ограничения внутриутробного роста и синдромов неонатальной волчанки являются основными проблемами плода.Матери сталкиваются с обострениями болезней, преэклампсией и другими осложнениями. Вспышки заболевания во время беременности с СКВ представляют собой уникальную проблему распознавания и дифференциации физиологических изменений и болезненного состояния. Точно так же преэклампсия и волчаночный нефрит могут привести к путанице в диагностике. Выбор лечения во время беременности ограничен несколькими безопасными препаратами, что еще больше ограничивает возможности. Рефрактерная потеря беременности, связанная с антифосфолипидными антителами, и полная блокада сердца, связанная с анти-Ro антителами, остаются нерешенными проблемами.Междисциплинарный подход при тщательном мониторинге важен для достижения оптимальных результатов.

Ключевые слова: Системная красная волчанка, антифосфолипидные антитела, беременность, потеря плода, преэклампсия, синдромы неонатальной волчанки

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) является аутоиммунным заболеванием у женщин. Начало в репродуктивном возрасте в сочетании с улучшением выживаемости привело к увеличению числа беременностей при СКВ.Результаты беременности также значительно улучшились. Уровень невынашивания беременности снизился с 43% до 17% за последние годы [1]. Однако у пациентов с СКВ меньше детей, чем у их обычных сверстников, и беременность с СКВ по-прежнему сопряжена с высоким риском осложнений [2–4]. Междисциплинарный подход с тщательным медицинским, акушерским и неонатальным наблюдением необходим для достижения оптимальных результатов. В этой главе будут освещены основные проблемы при беременности с СКВ и рассмотрены стратегии ведения, направленные на минимизацию рисков для матери и плода.

Планирование беременности в SLE

Известно, что активная СКВ во время зачатия является самым сильным предиктором неблагоприятных исходов беременности [5]. Следовательно, в идеале все беременности у женщин с СКВ следует планировать в периоды борьбы с заболеванием. Незапланированная беременность в период активности заболевания подчеркивает необходимость эффективного консультирования по вопросам контрацепции для всех молодых женщин с СКВ, которым часто пренебрегают [6]. Естественные и барьерные методы контрацепции часто неэффективны и могут оказаться недостаточными для пациента с активной болезнью.Безопасность оральных контрацептивов была документально подтверждена в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [7, 8]. Однако пациенты с тяжелой формой заболевания были исключены из исследований. Пациенты с антифосфолипидными антителами (aPL) подвержены высокому риску тромбоза и должны избегать контрацептивов, содержащих эстроген [9]. Некоторые препараты снижают эффективность пероральных контрацептивов. Этот факт недавно был добавлен в маркировку микофенолата мофетила FDA. Несмотря на свою эффективность, противозачаточные средства, содержащие только прогестерон, следует использовать с осторожностью.Длительное применение, особенно препаратов депо, отрицательно сказывается на минеральной плотности костной ткани [10]. Внутриматочные противозачаточные средства остаются жизнеспособным и безопасным вариантом для многих пациентов с СКВ [8].

Оценка до зачатия

Оценка до зачатия — важный компонент планирования беременности при СКВ. У ограниченного числа пациенток беременность может представлять неприемлемо высокий риск для матери, что оправдывает рекомендацию отложить или избежать беременности (). Если нет противопоказаний, перед зачатием пациентка должна пройти предварительное консультирование, оценку риска для матери и плода и обзор лекарств ().Полный набор аутоантител должен быть полным, поскольку определенные специфические материнские антитела (aPL и анти-Ro антитела) у матери представляют уникальные риски для плода. Необходимо приложить все усилия для обеспечения оптимального контроля над заболеванием как минимум за 6 месяцев до зачатия. Лекарства следует пересматривать и корректировать, чтобы добиться хорошего контроля болезни при использовании разрешенных лекарств. Функцию щитовидной железы следует оценивать, поскольку гипотиреоз при СКВ связан с худшими исходами [11].

Планирование беременности в условиях СКВ

Таблица 1

Ситуации, когда беременность нежелательна у пациенток с СКВ

Консультирование до беременности

Беременность с СКВ считается высоким риском.Все пациенты должны быть проинформированы о возможных проблемах, включая риск обострения заболевания, более частые осложнения беременности, неоптимальные акушерские исходы и риск синдромов неонатальной волчанки. Следует объяснить необходимость оптимального контроля заболеваний с помощью безопасных лекарств во время беременности.

Активность заболевания во время беременности

Одной из основных проблем беременности, связанной с СКВ, является риск обострения заболевания. Хотя общепринято считать, что беременность может приводить к более высокому уровню обострений заболевания, сообщалось о широко варьирующейся частоте обострений от 25 до 65% [12-17].Различные системы органов могут по-разному реагировать на беременность; скелетно-мышечные обострения встречаются реже, тогда как почечные и гематологические обострения встречаются чаще [18]. Большинство обострений во время беременности относятся к легкой или средней степени тяжести, и лишь у небольшого процента пациенток развиваются тяжелые обострения [16]. Активное заболевание в течение 6 месяцев до зачатия, наличие в анамнезе волчаночного нефрита и прекращение приема противомалярийных препаратов значительно увеличивают риск обострений во время беременности [14, 19-21].

Осложнения беременности

Беременность при СКВ связана с более высоким риском осложнений по сравнению с нормальными женщинами.В крупном исследовании национальной базы данных по 16,7 миллионам родов сообщается о многократном повышении риска материнской смерти, преэклампсии, преждевременных родов, тромбоза, инфекции и гематологических осложнений во время беременности с СКВ [2]. Однако к этим результатам следует относиться с осторожностью. Небеременные пациенты с СКВ также имеют более высокий риск медицинских осложнений и смертности. Кроме того, в этом исследовании женщины с СКВ были старше и имели значительно более высокие показатели сопутствующих заболеваний.

Самая большая проблема — это в 3-5 раз более высокий риск преэклампсии, осложняющей 16-30% беременностей с СКВ [22-24].Факторы, предрасполагающие к преэклампсии, включают преклонный возраст матери, предшествующий личный или семейный анамнез преэклампсии, ранее существовавшую гипертензию или сахарный диабет и ожирение [25]. При СКВ дополнительные специфические факторы риска включают активный волчаночный нефрит или волчаночный нефрит в анамнезе, наличие антифосфолипидных антител, снижение уровня комплемента и тромбоцитопению [22-24, 26]. Генетическая предрасположенность с гетерозиготными мутациями в регуляторных белках комплемента была обнаружена в когорте PROMISSE, но требует дальнейшей оценки [27].

Акушерские исходы

Основными акушерскими проблемами при беременности с СКВ являются более высокие показатели потери плода, преждевременных родов, задержки внутриутробного роста (ЗВУР) и синдромов неонатальной волчанки. Тем не менее, частота потери плода снизилась, и недавно сообщалось о 80-90% рождаемости [12, 14, 15]. Активное заболевание и волчаночный нефрит увеличивают риск потери плода и других неблагоприятных исходов [13, 20, 28, 29]. Протеинурия, артериальная гипертензия, тромбоцитопения и наличие антифосфолипидных антител являются другими негативными предикторами выживаемости плода [13, 28, 30].

Преждевременные роды и связанная с ними заболеваемость являются наиболее частыми проблемами при беременности с СКВ. Сообщалось о различных показателях, но при наличии упомянутых неблагоприятных прогностических факторов до половины беременностей могут закончиться преждевременными родами. Заболевания щитовидной железы также связаны с более высоким риском преждевременных родов при беременности с СКВ [11]. Около 10-30% беременностей с СКВ осложняются задержкой роста плода и малы для гестационного возраста [14, 21].

Синдромы неонатальной волчанки

Синдромы неонатальной волчанки (NLS) — это форма пассивно приобретенного аутоиммунитета плода за счет материнских антител, анти-Ro и анти-La антител.Большинство проявлений, таких как сыпь, гематологические нарушения и нарушения функции печени, совпадают с наличием материнских антител в неонатальном кровотоке. Они имеют тенденцию исчезать с удалением антител к шести-восьми месяцам жизни. Напротив, сердечные осложнения являются результатом необратимого повреждения проводящей системы сердца плода материнскими антителами.

Сердечные проявления NLS включают дефекты проводимости, структурные аномалии, кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность [31].Однако наиболее частой проблемой является врожденная блокада сердца (ВГБ). ХГВ приводит к высокой внутриутробной смертности; сообщалось о 15-30%. Большинству выживших требуются кардиостимуляторы, что усугубляет значительную заболеваемость [32, 33]. ХГВ поражает около 2% детей, рожденных от первородящих женщин, с антителами против Ro [34]. Однако риск возрастает примерно до 16-20% при последующих беременностях после рождения пораженного ребенка [35, 36]. Другие предполагаемые факторы риска включают более высокие уровни материнских антител, материнский гипотиреоз и генетический полиморфизм плода [36, 37].

Использование лекарств во время беременности

Важным компонентом консультирования до беременности является обсуждение использования соответствующих лекарств во время беременности. К сожалению, опасения по поводу предполагаемой токсичности часто приводят к прекращению необходимой терапии, что приводит к увеличению активности заболевания и ухудшению результатов. Категории Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) часто бесполезны, поскольку они в основном основаны на данных о животных или являются устаревшими. Хотя большинство терапевтических средств СКВ потенциально вредны и противопоказаны, существуют безопасные варианты, которые следует продолжать во время беременности ().

Таблица 2

Лекарства, безопасные для использования при СКВ

9013 может быть связано с более высоким риском врожденных пороков развития, почечной недостаточности плода и преждевременного закрытия артериального протока при использовании в последнем триместре

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) считались безопасными в течение первого и второго триместров [38].Однако недавно сообщалось об умеренной связи между приемом НПВП в первом триместре и конкретными врожденными дефектами [39, 40]. Также существует повышенный риск нарушения функции почек плода при использовании после 20 недель беременности. Следовательно, следует соблюдать осторожность при использовании НПВП на ранних сроках беременности. Продолжение использования после 32 недель беременности может увеличить риск преждевременного закрытия артериального протока почти в 15 раз, и его следует избегать [41]. Данные об ингибиторах циклооксигеназы 2 при беременности очень ограничены, и их лучше избегать во время беременности.

Воздействие стероидов во время беременности должно быть сведено к минимуму. Высокие дозы во время беременности связаны с повышенным риском диабета, гипертонии, преэклампсии и преждевременного разрыва плодных оболочек [38]. Однако в случае обострения болезни можно использовать короткие курсы высоких доз и / или внутривенное импульсное введение метилпреднизолона. Пациенты, проходящие длительную стероидную терапию, также должны получать стрессовые дозы во время родов. Использование фторированных соединений, таких как дексаметазон и бетаметазон, должно быть ограничено одним курсом для достижения зрелости легких плода в случае преждевременных родов.Повторное употребление связано с нарушением нервно-психологического развития ребенка в более позднем возрасте, и его следует избегать [42].

Гидроксихлорохин следует продолжать всем беременным женщинам с СКВ. Многочисленные исследования доказали благотворное влияние гидроксихлорохина при СКВ, в том числе во время беременности. Было отмечено снижение активности заболевания без вредного воздействия на ребенка при использовании во время беременности, в то время как прекращение приема привело к увеличению обострений заболевания [19, 43, 44].Риск ХГВ и синдромов неонатальной волчанки также значительно снижался у беременных с повышенным риском при длительном применении гидроксихлорохина [45, 46].

Азатиоприн — один из немногих иммунодепрессантов, безопасность которого во время беременности подтверждена документально [38]. Доза должна быть ограничена максимум 2 мг / кг / день, чтобы избежать риска цитопении плода и подавления иммунитета [38]. Связь между терапией азатиоприном у матери во время беременности и поздней задержкой развития у потомства была предположена в недавнем исследовании [47].Однако доверительные интервалы были очень широкими, а исследование имело серьезные ограничения (небольшой размер выборки, ретроспективный характер, отсутствие проверенных показателей). Азатиоприн по-прежнему может считаться безопасным во время беременности, но разумно проконсультировать женщин о возможной связи. Другими иммуносупрессивными препаратами, о повышении риска для плода которых не сообщалось, являются ингибиторы кальциневрина, такролимус и циклоспорин [48]. Лефлуномид считался тератогенным, и традиционно советуют прекратить его прием на 2 года или выполнить процедуру промывания до зачатия.Недавно в двух когортных исследованиях не сообщалось об увеличении риска пороков развития после непреднамеренного воздействия во время беременности [49, 50]. Однако следует проявлять осторожность, и рутинное использование лефлуномида во время беременности не рекомендуется. Большинство других агентов, таких как циклофосфамид, метотрексат и микофенолат, противопоказаны во время беременности и должны быть прекращены по крайней мере за 3 месяца до зачатия. Данные о биопрепаратах, таких как ритуксимаб или белимумаб, во время беременности очень ограничены, и их следует прекратить до зачатия.

Большинство обычно используемых гипотензивных препаратов следует либо избегать, либо применять с особой осторожностью во время беременности [51, 52]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вызывать специфические пороки развития, фетопатию с ингибиторами АПФ. Кроме того, сообщалось о неонатальной артериальной гипотензии, почечной недостаточности и смерти. Бета-адреноблокаторы связаны с ЗВУР и брадикардией плода. Диуретики могут привести к истощению материнского объема и снижению маточно-плацентарной перфузии.Следовательно, безопасный арсенал против артериальной гипертензии во время беременности весьма ограничен, включая такие препараты, как гидралазин, метилдопа, нифедипин и лабеталол [51, 52].

Низкие дозы аспирина в качестве антитромбоцитарного агента безопасны во время беременности, но данные о других антитромбоцитарных препаратах ограничены [53]. Гепарин не проникает через плаценту и является антикоагулянтом выбора во время беременности. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) по эффективности и безопасности аналогичен нефракционированному гепарину (НФГ). Простота применения, более высокое соотношение антитромботических и антикоагулянтных средств и предсказуемая биодоступность привели к широкому использованию НМГ вместо НФГ [54].Следует избегать применения варфарина во время беременности, особенно в первом триместре, из-за риска развития синдрома варфариновой эмбриопатии [55]. Данные о прямом ингибиторе фактора Ха, фондопаринуксе, ограничены, но обнадеживают. Он не проникает через плаценту и может быть вариантом выбора у женщин с непереносимостью гепарина [54].

Добавки кальция должны регулярно предоставляться всем беременным женщинам с СКВ, особенно тем, кто получает кортикостероиды и гепарин. Недостаточный уровень витамина D во время беременности связан с более высокой заболеваемостью беременных, в том числе гестационным диабетом, преэклампсией и малым для гестационного возраста младенцами [56].Однако дополнительный прием витамина D во время беременности не значительно и не снижал риск заболевания [57, 58]. Хотя руководства различаются, в настоящее время наиболее безопасным подходом является добавление витамина D во время беременности женщинам из группы повышенного риска [59]. Прием бисфосфонатов следует прекратить за 6-12 месяцев до беременности. Данные на животных свидетельствуют о более высокой материнской и внутриутробной смертности и заболеваемости, хотя и на уровнях, во много раз превышающих клинические дозы. Ограниченные данные о людях не показали каких-либо серьезных неблагоприятных эффектов для матери или плода, но были отмечены некоторые сообщения о гипокальциемии плода и задержке роста [60].

Антенатальное ведение пациентов с СКВ

Антенатальное ведение беременных с СКВ требует тесного сотрудничества ревматолога и акушера. Мониторинг должен быть более частым и подробным, чем при обычных стандартах лечения. Каждое посещение должно включать тщательный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы и специальные исследования с учетом профиля риска конкретной беременности (). Определенные ситуации, такие как обострение болезни или присутствие специфических антител, требуют особых стратегий, как обсуждается ниже.

Таблица 3

Антенатальный мониторинг при СКВ при беременности

Беременность в присутствии антифосфолипидных антител

Наличие АФЛ во время беременности связано с значительный риск заболеваемости и потери беременности.Хотя aPL присутствуют примерно у четверти или половины пациентов с СКВ, только у части этих пациентов развивается антифосфолипидный синдром (APS), определяемый постоянством среднего или высокого титра aPL (антикардиолипин, анти-β2 гликопротеин и / или волчаночный антикоагулянт) по крайней мере на двух лабораторных тестах с интервалом в 12 недель при наличии хотя бы одного клинического критерия тромбоза и / или заболеваемости беременностью [61]. Однако даже бессимптомные женщины с APL, не отвечающие критериям, имеют более высокие показатели выкидыша.Кроме того, APL увеличивают риск преэклампсии, плацентарной недостаточности, IUGR и преждевременных родов. Волчаночный антикоагулянт более специфичен для прогнозирования риска неблагоприятных исходов беременности по сравнению с другими НПВ [30].

Результаты беременностей, подвергшихся воздействию БАП, значительно улучшились, и недавно сообщалось о коэффициенте живорождения, превышающем 80% [62]. Стратегии ведения различаются в зависимости от профиля риска каждой беременности. Одни только низкие дозы аспирина обычно рекомендуются бессимптомным женщинам с только постоянно положительными APL и без предшествующих событий, несмотря на ограниченные доказательства [63, 64].Группа с рецидивирующими ранними потерями или одним или несколькими поздними потерями плода, но без системного тромбоза в анамнезе, называется акушерским APS. Аспирин в сочетании с профилактическими дозами гепарина значительно снижает риск выкидыша в этой группе [65, 66]. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет такую ​​же эффективность, что и нефракционированный гепарин, но требует введения дважды в день во всех дозах во время беременности [67]. Перед родами низкомолекулярный гепарин необходимо перевести на нефракционированный.Лечение гепарином необходимо продолжать в течение 6 недель после родов [68]. Пациенты с предшествующим системным тромбозом должны получать полные терапевтические дозы гепарина на протяжении всей беременности.

Некоторые пациенты невосприимчивы к лечению аспирином и гепарином и по-прежнему имеют периодические потери. Ведение таких пациентов требует индивидуального подхода; все решения должны приниматься после обсуждения с женщиной и ее партнером. Сообщалось, что добавление стероидов улучшает результаты [69].В описаниях клинических случаев успешно применялись внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез, но данные ограничены [70–72].

Беременность при наличии анти-Ro-антител

Самая большая проблема, связанная с воздействием анти-Ro-антител во время беременности, — это высокий риск ХГВ. Чаще всего ХГВ развивается на сроке от 18 до 24 недель беременности. Обычно этому предшествует задержка проводимости в меньшей степени, которая может быть устранена ранним лечением [33]. Однако нарушения проводимости могут прогрессировать очень быстро, и часто первое обнаруженное нарушение ритма — это ХГВ.Для раннего выявления блокады сердца меньшей степени было разработано множество инструментов, включая допплерэхокардиографию плода, кинетокардиограмму плода и трансабдоминальную электрокардиограмму плода [73–75].

Допплер-эхокардиография плода остается наиболее часто используемым методом. Все подвергшиеся воздействию плоды следует контролировать еженедельно в период между 16–26 неделями беременности и каждые две недели после этого [33]. Обнаружение раннего дефекта проводимости, такого как увеличенный интервал PR, следует рассматривать как сигнал опасности.Хотя некоторые ранние блоки являются временными, прогрессирование до ХГВ остается непредсказуемым. Следует обсудить профилактическое лечение, если интервал PR остается постоянно увеличивающимся. В некоторых исследованиях введение матери фторированных кортикостероидов показало улучшение выживаемости плода. Однако результаты не были последовательными, и преимущества необходимо сопоставить с более высоким риском ЗВУР и преждевременных родов [76–78]. Лечение установленного ХГВ остается еще более неудовлетворительным. В одном исследовании сообщалось об улучшении исходов для плода после трансплацентарного лечения дексаметазоном и бета-адренергическими стимуляторами, но эти результаты не были воспроизведены [76–78].Гидроксихлорохин во время беременности снижает риск сердечного NLS у плодов из группы риска [45, 79].

Риск рецидива ХГВ при последующих беременностях после перенесенной беременности во много раз выше. В одном исследовании гидроксихлорохин снизил этот риск на 65% [45]. Открытые данные показали положительный эффект внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), но два крупных рандомизированных контролируемых исследования показали отрицательные результаты [80–82]. Дизайн исследования, используемая доза ВВИГ и различный состав ВВИГ могли способствовать отрицательным результатам [83].Таким образом, в настоящее время не существует удовлетворительного лечения установленного хронического гепатита В.

Обострение заболевания во время беременности

Важным вопросом лечения является сложность распознавания обострения заболевания у беременных пациенток с СКВ. Многие физиологические изменения во время беременности могут совпадать с признаками активного заболевания, что затрудняет дифференциацию (). Некоторые общие лабораторные тесты также становятся менее надежными: часты легкая анемия и тромбоцитопения, повышается скорость оседания эритроцитов, и протеинурия до 300 мг / день может возникать при нормальной беременности.Уровни комплемента повышаются на 10–50% во время нормальной беременности и могут оставаться в «нормальном» диапазоне, несмотря на активность заболевания. Таким образом, тенденция уровней дополнения становится более важной, чем абсолютные значения. Низкие и снижающиеся уровни комплемента во время беременности были связаны с плохими исходами беременности [26, 84]. Антитела против дцДНК могут быть полезны при оценке активности заболевания [84].

Таблица 4

Дифференциация обострения СКВ от физиологических изменений беременности

Выпадение волос

9006 Легкая иммунопеническая недостаточность
Тромбоцитопения

Ограничения по активности SLEE

.Они были получены в небеременных популяциях, и физиологические изменения беременности не учитывались в этих показателях. С модификациями дескрипторов были разработаны шкалы активности заболевания, специфичные для беременных, Индекс активности заболевания при беременности СКВ (SLEPDAI), LAI при беременности (LAI-P) и BILAG2004-индекс беременности. Однако в основном они остаются инструментами исследования. В реальной жизни комбинация лабораторных параметров в сочетании с клинической оценкой может быть лучшим инструментом для оценки активности заболевания.

Лечение обострения во время беременности зависит от степени тяжести и поражения органов, как и при небеременном состоянии. Однако, как обсуждалось выше, выбор средств ограничен безопасными лекарствами. Следует использовать стероиды в минимально возможных дозах, но при обострениях можно использовать короткие курсы высоких доз. НПВП можно использовать при легких симптомах в первом и втором триместре. Однако следует проявлять осторожность, учитывая недавние данные о связи с пороками развития. Гидроксихлорохин следует продолжать на протяжении всей беременности.Другие безопасные иммунодепрессанты, которые можно использовать, включают азатиоприн и ингибиторы кальциневрина. Хотя недавно при приеме азатиоприна сообщалось о задержке развития потомства, необходимы дополнительные исследования для дальнейшей оценки этой связи. ВВИГ и плазмаферез остаются альтернативными вариантами, но следует учитывать более высокий риск тромбоза при внутривенном введении иммуноглобулина и перегрузке жидкостью.

Преэклампсия во время беременности с СКВ

Дифференциация обострений преэклампсии и волчаночного нефрита во время беременности может оказаться затруднительной; оба могут проявляться усилением протеинурии, ухудшением функции почек, гипертонией и тромбоцитопенией.Определенные особенности, если они есть, могут помочь в различении двух состояний (). Было предложено множество руководств по диагностике преэклампсии, но они не являются ни высокочувствительными, ни специфичными [85]. Аномальные формы волны маточной артерии были связаны с более высоким риском преэклампсии и плохими акушерскими исходами [86, 87]. Однако отсутствие стандартизации и ограниченные данные ограничивают диагностическую ценность [88]. Множественные биомаркеры, такие как фактор роста плаценты (PlGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT1) и растворимый эндоглин (sENG), были оценены как возможные предикторы и диагностические инструменты.Однако чувствительность остается низкой, а данные по СКВ очень ограничены [89, 90]. Были разработаны модели прогнозирования, включающие клинические характеристики, допплерографию маточной артерии и уровни биомаркеров, но ожидаются проспективные валидационные исследования [91]. В определенных ситуациях бывает чрезвычайно сложно дифференцировать волчаночный нефрит и преэклампсию, и они также могут сосуществовать. Биопсия почек может помочь дифференцировать ее, но более высокий риск осложнений во время беременности ограничивает ее использование на поздних сроках беременности.Иногда роды могут быть единственным окончательным ответом.

Таблица 5

Признаки дифференциации преэклампсии и волчаночного нефрита

или без изменений

3 Вовлечены

Ведение пациентов с волчанкой во время беременности

Системная волчанка

(СКВ) — это аутоиммунное заболевание, в первую очередь поражающее молодых женщин.Беременность у женщины с СКВ остается ситуацией высокого риска с более высокой материнской и внутриутробной смертностью и заболеваемостью. Хотя в большинстве беременностей рождаются живые, активное заболевание и поражение основных органов могут отрицательно повлиять на исход. Более высокий риск потери плода, преждевременных родов, ограничения внутриутробного роста и синдромов неонатальной волчанки являются основными проблемами плода. Матери сталкиваются с обострениями болезней, преэклампсией и другими осложнениями. Вспышки заболевания во время беременности с СКВ представляют собой уникальную проблему распознавания и дифференциации физиологических изменений и болезненного состояния.Точно так же преэклампсия и волчаночный нефрит могут привести к путанице в диагностике. Выбор лечения во время беременности ограничен несколькими безопасными препаратами, что еще больше ограничивает возможности. Рефрактерная потеря беременности, связанная с антифосфолипидными антителами, и полная блокада сердца, связанная с анти-Ro антителами, остаются нерешенными проблемами. Междисциплинарный подход при тщательном мониторинге важен для достижения оптимальных результатов.

Ключевые слова: Системная красная волчанка, антифосфолипидные антитела, беременность, потеря плода, преэклампсия, синдромы неонатальной волчанки

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) является аутоиммунным заболеванием у женщин.Начало в репродуктивном возрасте в сочетании с улучшением выживаемости привело к увеличению числа беременностей при СКВ. Результаты беременности также значительно улучшились. Уровень невынашивания беременности снизился с 43% до 17% за последние годы [1]. Однако у пациентов с СКВ меньше детей, чем у их обычных сверстников, и беременность с СКВ по-прежнему сопряжена с высоким риском осложнений [2–4]. Междисциплинарный подход с тщательным медицинским, акушерским и неонатальным наблюдением необходим для достижения оптимальных результатов.В этой главе будут освещены основные проблемы при беременности с СКВ и рассмотрены стратегии ведения, направленные на минимизацию рисков для матери и плода.

Планирование беременности в SLE

Известно, что активная СКВ во время зачатия является самым сильным предиктором неблагоприятных исходов беременности [5]. Следовательно, в идеале все беременности у женщин с СКВ следует планировать в периоды борьбы с заболеванием. Незапланированная беременность в период активности заболевания подчеркивает необходимость эффективного консультирования по вопросам контрацепции для всех молодых женщин с СКВ, которым часто пренебрегают [6].Естественные и барьерные методы контрацепции часто неэффективны и могут оказаться недостаточными для пациента с активной болезнью. Безопасность оральных контрацептивов была документально подтверждена в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [7, 8]. Однако пациенты с тяжелой формой заболевания были исключены из исследований. Пациенты с антифосфолипидными антителами (aPL) подвержены высокому риску тромбоза и должны избегать контрацептивов, содержащих эстроген [9]. Некоторые препараты снижают эффективность пероральных контрацептивов.Этот факт недавно был добавлен в маркировку микофенолата мофетила FDA. Несмотря на свою эффективность, противозачаточные средства, содержащие только прогестерон, следует использовать с осторожностью. Длительное применение, особенно препаратов депо, отрицательно сказывается на минеральной плотности костной ткани [10]. Внутриматочные противозачаточные средства остаются жизнеспособным и безопасным вариантом для многих пациентов с СКВ [8].

Оценка до зачатия

Оценка до зачатия — важный компонент планирования беременности при СКВ.У ограниченного числа пациенток беременность может представлять неприемлемо высокий риск для матери, что оправдывает рекомендацию отложить или избежать беременности (). Если нет противопоказаний, перед зачатием пациентка должна пройти предварительное консультирование, оценку риска для матери и плода и обзор лекарств (). Полный набор аутоантител должен быть полным, поскольку определенные специфические материнские антитела (aPL и анти-Ro антитела) у матери представляют уникальные риски для плода. Необходимо приложить все усилия для обеспечения оптимального контроля над заболеванием как минимум за 6 месяцев до зачатия.Лекарства следует пересматривать и корректировать, чтобы добиться хорошего контроля болезни при использовании разрешенных лекарств. Функцию щитовидной железы следует оценивать, поскольку гипотиреоз при СКВ связан с худшими исходами [11].

Планирование беременности в условиях СКВ

Таблица 1

Ситуации, когда беременность нежелательна у пациенток с СКВ

Консультирование до беременности

Беременность с СКВ считается высоким риском.Все пациенты должны быть проинформированы о возможных проблемах, включая риск обострения заболевания, более частые осложнения беременности, неоптимальные акушерские исходы и риск синдромов неонатальной волчанки. Следует объяснить необходимость оптимального контроля заболеваний с помощью безопасных лекарств во время беременности.

Активность заболевания во время беременности

Одной из основных проблем беременности, связанной с СКВ, является риск обострения заболевания. Хотя общепринято считать, что беременность может приводить к более высокому уровню обострений заболевания, сообщалось о широко варьирующейся частоте обострений от 25 до 65% [12-17].Различные системы органов могут по-разному реагировать на беременность; скелетно-мышечные обострения встречаются реже, тогда как почечные и гематологические обострения встречаются чаще [18]. Большинство обострений во время беременности относятся к легкой или средней степени тяжести, и лишь у небольшого процента пациенток развиваются тяжелые обострения [16]. Активное заболевание в течение 6 месяцев до зачатия, наличие в анамнезе волчаночного нефрита и прекращение приема противомалярийных препаратов значительно увеличивают риск обострений во время беременности [14, 19-21].

Осложнения беременности

Беременность при СКВ связана с более высоким риском осложнений по сравнению с нормальными женщинами.В крупном исследовании национальной базы данных по 16,7 миллионам родов сообщается о многократном повышении риска материнской смерти, преэклампсии, преждевременных родов, тромбоза, инфекции и гематологических осложнений во время беременности с СКВ [2]. Однако к этим результатам следует относиться с осторожностью. Небеременные пациенты с СКВ также имеют более высокий риск медицинских осложнений и смертности. Кроме того, в этом исследовании женщины с СКВ были старше и имели значительно более высокие показатели сопутствующих заболеваний.

Самая большая проблема — это в 3-5 раз более высокий риск преэклампсии, осложняющей 16-30% беременностей с СКВ [22-24].Факторы, предрасполагающие к преэклампсии, включают преклонный возраст матери, предшествующий личный или семейный анамнез преэклампсии, ранее существовавшую гипертензию или сахарный диабет и ожирение [25]. При СКВ дополнительные специфические факторы риска включают активный волчаночный нефрит или волчаночный нефрит в анамнезе, наличие антифосфолипидных антител, снижение уровня комплемента и тромбоцитопению [22-24, 26]. Генетическая предрасположенность с гетерозиготными мутациями в регуляторных белках комплемента была обнаружена в когорте PROMISSE, но требует дальнейшей оценки [27].

Акушерские исходы

Основными акушерскими проблемами при беременности с СКВ являются более высокие показатели потери плода, преждевременных родов, задержки внутриутробного роста (ЗВУР) и синдромов неонатальной волчанки. Тем не менее, частота потери плода снизилась, и недавно сообщалось о 80-90% рождаемости [12, 14, 15]. Активное заболевание и волчаночный нефрит увеличивают риск потери плода и других неблагоприятных исходов [13, 20, 28, 29]. Протеинурия, артериальная гипертензия, тромбоцитопения и наличие антифосфолипидных антител являются другими негативными предикторами выживаемости плода [13, 28, 30].

Преждевременные роды и связанная с ними заболеваемость являются наиболее частыми проблемами при беременности с СКВ. Сообщалось о различных показателях, но при наличии упомянутых неблагоприятных прогностических факторов до половины беременностей могут закончиться преждевременными родами. Заболевания щитовидной железы также связаны с более высоким риском преждевременных родов при беременности с СКВ [11]. Около 10-30% беременностей с СКВ осложняются задержкой роста плода и малы для гестационного возраста [14, 21].

Синдромы неонатальной волчанки

Синдромы неонатальной волчанки (NLS) — это форма пассивно приобретенного аутоиммунитета плода за счет материнских антител, анти-Ro и анти-La антител.Большинство проявлений, таких как сыпь, гематологические нарушения и нарушения функции печени, совпадают с наличием материнских антител в неонатальном кровотоке. Они имеют тенденцию исчезать с удалением антител к шести-восьми месяцам жизни. Напротив, сердечные осложнения являются результатом необратимого повреждения проводящей системы сердца плода материнскими антителами.

Сердечные проявления NLS включают дефекты проводимости, структурные аномалии, кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность [31].Однако наиболее частой проблемой является врожденная блокада сердца (ВГБ). ХГВ приводит к высокой внутриутробной смертности; сообщалось о 15-30%. Большинству выживших требуются кардиостимуляторы, что усугубляет значительную заболеваемость [32, 33]. ХГВ поражает около 2% детей, рожденных от первородящих женщин, с антителами против Ro [34]. Однако риск возрастает примерно до 16-20% при последующих беременностях после рождения пораженного ребенка [35, 36]. Другие предполагаемые факторы риска включают более высокие уровни материнских антител, материнский гипотиреоз и генетический полиморфизм плода [36, 37].

Использование лекарств во время беременности

Важным компонентом консультирования до беременности является обсуждение использования соответствующих лекарств во время беременности. К сожалению, опасения по поводу предполагаемой токсичности часто приводят к прекращению необходимой терапии, что приводит к увеличению активности заболевания и ухудшению результатов. Категории Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) часто бесполезны, поскольку они в основном основаны на данных о животных или являются устаревшими. Хотя большинство терапевтических средств СКВ потенциально вредны и противопоказаны, существуют безопасные варианты, которые следует продолжать во время беременности ().

Таблица 2

Лекарства, безопасные для использования при СКВ

9013 может быть связано с более высоким риском врожденных пороков развития, почечной недостаточности плода и преждевременного закрытия артериального протока при использовании в последнем триместре

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) считались безопасными в течение первого и второго триместров [38].Однако недавно сообщалось об умеренной связи между приемом НПВП в первом триместре и конкретными врожденными дефектами [39, 40]. Также существует повышенный риск нарушения функции почек плода при использовании после 20 недель беременности. Следовательно, следует соблюдать осторожность при использовании НПВП на ранних сроках беременности. Продолжение использования после 32 недель беременности может увеличить риск преждевременного закрытия артериального протока почти в 15 раз, и его следует избегать [41]. Данные об ингибиторах циклооксигеназы 2 при беременности очень ограничены, и их лучше избегать во время беременности.

Воздействие стероидов во время беременности должно быть сведено к минимуму. Высокие дозы во время беременности связаны с повышенным риском диабета, гипертонии, преэклампсии и преждевременного разрыва плодных оболочек [38]. Однако в случае обострения болезни можно использовать короткие курсы высоких доз и / или внутривенное импульсное введение метилпреднизолона. Пациенты, проходящие длительную стероидную терапию, также должны получать стрессовые дозы во время родов. Использование фторированных соединений, таких как дексаметазон и бетаметазон, должно быть ограничено одним курсом для достижения зрелости легких плода в случае преждевременных родов.Повторное употребление связано с нарушением нервно-психологического развития ребенка в более позднем возрасте, и его следует избегать [42].

Гидроксихлорохин следует продолжать всем беременным женщинам с СКВ. Многочисленные исследования доказали благотворное влияние гидроксихлорохина при СКВ, в том числе во время беременности. Было отмечено снижение активности заболевания без вредного воздействия на ребенка при использовании во время беременности, в то время как прекращение приема привело к увеличению обострений заболевания [19, 43, 44].Риск ХГВ и синдромов неонатальной волчанки также значительно снижался у беременных с повышенным риском при длительном применении гидроксихлорохина [45, 46].

Азатиоприн — один из немногих иммунодепрессантов, безопасность которого во время беременности подтверждена документально [38]. Доза должна быть ограничена максимум 2 мг / кг / день, чтобы избежать риска цитопении плода и подавления иммунитета [38]. Связь между терапией азатиоприном у матери во время беременности и поздней задержкой развития у потомства была предположена в недавнем исследовании [47].Однако доверительные интервалы были очень широкими, а исследование имело серьезные ограничения (небольшой размер выборки, ретроспективный характер, отсутствие проверенных показателей). Азатиоприн по-прежнему может считаться безопасным во время беременности, но разумно проконсультировать женщин о возможной связи. Другими иммуносупрессивными препаратами, о повышении риска для плода которых не сообщалось, являются ингибиторы кальциневрина, такролимус и циклоспорин [48]. Лефлуномид считался тератогенным, и традиционно советуют прекратить его прием на 2 года или выполнить процедуру промывания до зачатия.Недавно в двух когортных исследованиях не сообщалось об увеличении риска пороков развития после непреднамеренного воздействия во время беременности [49, 50]. Однако следует проявлять осторожность, и рутинное использование лефлуномида во время беременности не рекомендуется. Большинство других агентов, таких как циклофосфамид, метотрексат и микофенолат, противопоказаны во время беременности и должны быть прекращены по крайней мере за 3 месяца до зачатия. Данные о биопрепаратах, таких как ритуксимаб или белимумаб, во время беременности очень ограничены, и их следует прекратить до зачатия.

Большинство обычно используемых гипотензивных препаратов следует либо избегать, либо применять с особой осторожностью во время беременности [51, 52]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вызывать специфические пороки развития, фетопатию с ингибиторами АПФ. Кроме того, сообщалось о неонатальной артериальной гипотензии, почечной недостаточности и смерти. Бета-адреноблокаторы связаны с ЗВУР и брадикардией плода. Диуретики могут привести к истощению материнского объема и снижению маточно-плацентарной перфузии.Следовательно, безопасный арсенал против артериальной гипертензии во время беременности весьма ограничен, включая такие препараты, как гидралазин, метилдопа, нифедипин и лабеталол [51, 52].

Низкие дозы аспирина в качестве антитромбоцитарного агента безопасны во время беременности, но данные о других антитромбоцитарных препаратах ограничены [53]. Гепарин не проникает через плаценту и является антикоагулянтом выбора во время беременности. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) по эффективности и безопасности аналогичен нефракционированному гепарину (НФГ). Простота применения, более высокое соотношение антитромботических и антикоагулянтных средств и предсказуемая биодоступность привели к широкому использованию НМГ вместо НФГ [54].Следует избегать применения варфарина во время беременности, особенно в первом триместре, из-за риска развития синдрома варфариновой эмбриопатии [55]. Данные о прямом ингибиторе фактора Ха, фондопаринуксе, ограничены, но обнадеживают. Он не проникает через плаценту и может быть вариантом выбора у женщин с непереносимостью гепарина [54].

Добавки кальция должны регулярно предоставляться всем беременным женщинам с СКВ, особенно тем, кто получает кортикостероиды и гепарин. Недостаточный уровень витамина D во время беременности связан с более высокой заболеваемостью беременных, в том числе гестационным диабетом, преэклампсией и малым для гестационного возраста младенцами [56].Однако дополнительный прием витамина D во время беременности не значительно и не снижал риск заболевания [57, 58]. Хотя руководства различаются, в настоящее время наиболее безопасным подходом является добавление витамина D во время беременности женщинам из группы повышенного риска [59]. Прием бисфосфонатов следует прекратить за 6-12 месяцев до беременности. Данные на животных свидетельствуют о более высокой материнской и внутриутробной смертности и заболеваемости, хотя и на уровнях, во много раз превышающих клинические дозы. Ограниченные данные о людях не показали каких-либо серьезных неблагоприятных эффектов для матери или плода, но были отмечены некоторые сообщения о гипокальциемии плода и задержке роста [60].

Антенатальное ведение пациентов с СКВ

Антенатальное ведение беременных с СКВ требует тесного сотрудничества ревматолога и акушера. Мониторинг должен быть более частым и подробным, чем при обычных стандартах лечения. Каждое посещение должно включать тщательный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы и специальные исследования с учетом профиля риска конкретной беременности (). Определенные ситуации, такие как обострение болезни или присутствие специфических антител, требуют особых стратегий, как обсуждается ниже.

Таблица 3

Антенатальный мониторинг при СКВ при беременности

Беременность в присутствии антифосфолипидных антител

Наличие АФЛ во время беременности связано с значительный риск заболеваемости и потери беременности.Хотя aPL присутствуют примерно у четверти или половины пациентов с СКВ, только у части этих пациентов развивается антифосфолипидный синдром (APS), определяемый постоянством среднего или высокого титра aPL (антикардиолипин, анти-β2 гликопротеин и / или волчаночный антикоагулянт) по крайней мере на двух лабораторных тестах с интервалом в 12 недель при наличии хотя бы одного клинического критерия тромбоза и / или заболеваемости беременностью [61]. Однако даже бессимптомные женщины с APL, не отвечающие критериям, имеют более высокие показатели выкидыша.Кроме того, APL увеличивают риск преэклампсии, плацентарной недостаточности, IUGR и преждевременных родов. Волчаночный антикоагулянт более специфичен для прогнозирования риска неблагоприятных исходов беременности по сравнению с другими НПВ [30].

Результаты беременностей, подвергшихся воздействию БАП, значительно улучшились, и недавно сообщалось о коэффициенте живорождения, превышающем 80% [62]. Стратегии ведения различаются в зависимости от профиля риска каждой беременности. Одни только низкие дозы аспирина обычно рекомендуются бессимптомным женщинам с только постоянно положительными APL и без предшествующих событий, несмотря на ограниченные доказательства [63, 64].Группа с рецидивирующими ранними потерями или одним или несколькими поздними потерями плода, но без системного тромбоза в анамнезе, называется акушерским APS. Аспирин в сочетании с профилактическими дозами гепарина значительно снижает риск выкидыша в этой группе [65, 66]. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет такую ​​же эффективность, что и нефракционированный гепарин, но требует введения дважды в день во всех дозах во время беременности [67]. Перед родами низкомолекулярный гепарин необходимо перевести на нефракционированный.Лечение гепарином необходимо продолжать в течение 6 недель после родов [68]. Пациенты с предшествующим системным тромбозом должны получать полные терапевтические дозы гепарина на протяжении всей беременности.

Некоторые пациенты невосприимчивы к лечению аспирином и гепарином и по-прежнему имеют периодические потери. Ведение таких пациентов требует индивидуального подхода; все решения должны приниматься после обсуждения с женщиной и ее партнером. Сообщалось, что добавление стероидов улучшает результаты [69].В описаниях клинических случаев успешно применялись внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез, но данные ограничены [70–72].

Беременность при наличии анти-Ro-антител

Самая большая проблема, связанная с воздействием анти-Ro-антител во время беременности, — это высокий риск ХГВ. Чаще всего ХГВ развивается на сроке от 18 до 24 недель беременности. Обычно этому предшествует задержка проводимости в меньшей степени, которая может быть устранена ранним лечением [33]. Однако нарушения проводимости могут прогрессировать очень быстро, и часто первое обнаруженное нарушение ритма — это ХГВ.Для раннего выявления блокады сердца меньшей степени было разработано множество инструментов, включая допплерэхокардиографию плода, кинетокардиограмму плода и трансабдоминальную электрокардиограмму плода [73–75].

Допплер-эхокардиография плода остается наиболее часто используемым методом. Все подвергшиеся воздействию плоды следует контролировать еженедельно в период между 16–26 неделями беременности и каждые две недели после этого [33]. Обнаружение раннего дефекта проводимости, такого как увеличенный интервал PR, следует рассматривать как сигнал опасности.Хотя некоторые ранние блоки являются временными, прогрессирование до ХГВ остается непредсказуемым. Следует обсудить профилактическое лечение, если интервал PR остается постоянно увеличивающимся. В некоторых исследованиях введение матери фторированных кортикостероидов показало улучшение выживаемости плода. Однако результаты не были последовательными, и преимущества необходимо сопоставить с более высоким риском ЗВУР и преждевременных родов [76–78]. Лечение установленного ХГВ остается еще более неудовлетворительным. В одном исследовании сообщалось об улучшении исходов для плода после трансплацентарного лечения дексаметазоном и бета-адренергическими стимуляторами, но эти результаты не были воспроизведены [76–78].Гидроксихлорохин во время беременности снижает риск сердечного NLS у плодов из группы риска [45, 79].

Риск рецидива ХГВ при последующих беременностях после перенесенной беременности во много раз выше. В одном исследовании гидроксихлорохин снизил этот риск на 65% [45]. Открытые данные показали положительный эффект внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), но два крупных рандомизированных контролируемых исследования показали отрицательные результаты [80–82]. Дизайн исследования, используемая доза ВВИГ и различный состав ВВИГ могли способствовать отрицательным результатам [83].Таким образом, в настоящее время не существует удовлетворительного лечения установленного хронического гепатита В.

Обострение заболевания во время беременности

Важным вопросом лечения является сложность распознавания обострения заболевания у беременных пациенток с СКВ. Многие физиологические изменения во время беременности могут совпадать с признаками активного заболевания, что затрудняет дифференциацию (). Некоторые общие лабораторные тесты также становятся менее надежными: часты легкая анемия и тромбоцитопения, повышается скорость оседания эритроцитов, и протеинурия до 300 мг / день может возникать при нормальной беременности.Уровни комплемента повышаются на 10–50% во время нормальной беременности и могут оставаться в «нормальном» диапазоне, несмотря на активность заболевания. Таким образом, тенденция уровней дополнения становится более важной, чем абсолютные значения. Низкие и снижающиеся уровни комплемента во время беременности были связаны с плохими исходами беременности [26, 84]. Антитела против дцДНК могут быть полезны при оценке активности заболевания [84].

Таблица 4

Дифференциация обострения СКВ от физиологических изменений беременности

Выпадение волос

9006 Легкая иммунопеническая недостаточность
Тромбоцитопения

Ограничения по активности SLEE

.Они были получены в небеременных популяциях, и физиологические изменения беременности не учитывались в этих показателях. С модификациями дескрипторов были разработаны шкалы активности заболевания, специфичные для беременных, Индекс активности заболевания при беременности СКВ (SLEPDAI), LAI при беременности (LAI-P) и BILAG2004-индекс беременности. Однако в основном они остаются инструментами исследования. В реальной жизни комбинация лабораторных параметров в сочетании с клинической оценкой может быть лучшим инструментом для оценки активности заболевания.

Лечение обострения во время беременности зависит от степени тяжести и поражения органов, как и при небеременном состоянии. Однако, как обсуждалось выше, выбор средств ограничен безопасными лекарствами. Следует использовать стероиды в минимально возможных дозах, но при обострениях можно использовать короткие курсы высоких доз. НПВП можно использовать при легких симптомах в первом и втором триместре. Однако следует проявлять осторожность, учитывая недавние данные о связи с пороками развития. Гидроксихлорохин следует продолжать на протяжении всей беременности.Другие безопасные иммунодепрессанты, которые можно использовать, включают азатиоприн и ингибиторы кальциневрина. Хотя недавно при приеме азатиоприна сообщалось о задержке развития потомства, необходимы дополнительные исследования для дальнейшей оценки этой связи. ВВИГ и плазмаферез остаются альтернативными вариантами, но следует учитывать более высокий риск тромбоза при внутривенном введении иммуноглобулина и перегрузке жидкостью.

Преэклампсия во время беременности с СКВ

Дифференциация обострений преэклампсии и волчаночного нефрита во время беременности может оказаться затруднительной; оба могут проявляться усилением протеинурии, ухудшением функции почек, гипертонией и тромбоцитопенией.Определенные особенности, если они есть, могут помочь в различении двух состояний (). Было предложено множество руководств по диагностике преэклампсии, но они не являются ни высокочувствительными, ни специфичными [85]. Аномальные формы волны маточной артерии были связаны с более высоким риском преэклампсии и плохими акушерскими исходами [86, 87]. Однако отсутствие стандартизации и ограниченные данные ограничивают диагностическую ценность [88]. Множественные биомаркеры, такие как фактор роста плаценты (PlGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT1) и растворимый эндоглин (sENG), были оценены как возможные предикторы и диагностические инструменты.Однако чувствительность остается низкой, а данные по СКВ очень ограничены [89, 90]. Были разработаны модели прогнозирования, включающие клинические характеристики, допплерографию маточной артерии и уровни биомаркеров, но ожидаются проспективные валидационные исследования [91]. В определенных ситуациях бывает чрезвычайно сложно дифференцировать волчаночный нефрит и преэклампсию, и они также могут сосуществовать. Биопсия почек может помочь дифференцировать ее, но более высокий риск осложнений во время беременности ограничивает ее использование на поздних сроках беременности.Иногда роды могут быть единственным окончательным ответом.

Таблица 5

Признаки дифференциации преэклампсии и волчаночного нефрита

или без изменений

3 Вовлечено

Беременность при системной красной волчанке С улучшением выживаемости

9000 и прогноз системной красной волчанки (СКВ) в последние десятилетия, значительная часть пациентов с СКВ теперь может поддерживать ремиссию заболевания.Неопределенность в отношении риска вынашивания ребенка как для матери, так и для плода стала серьезной проблемой для пар во время консультаций в клинике. Консультировать пары по различным аспектам беременности и контрацепции — всегда непростая задача. В этой обзорной статье обсуждаются общие вопросы, связанные с беременностью у женщин с СКВ. Во время консультации перед беременностью парам следует давать соответствующие индивидуальные советы.

Коэффициент фертильности больных СКВ

Фертильность пациентов с СКВ обычно не зависит от болезни.1 Было описано, что частота наступления беременности составляет от 2,0 до 2,4 беременностей на одну пациентку не только во время ремиссии заболевания, но и в периоды активности заболевания.
3 Однако определенные факторы могут способствовать снижению фертильности у некоторых пациентов. Нарушения менструального цикла с ановуляторными циклами могут возникать во время эпизодов активного заболевания и лечения высокими дозами кортикостероидов.4 Более того, терминальная стадия почечной недостаточности, вторичная по отношению к волчаночному нефриту, может привести к аменорее. Нарушение функции яичников, вызванное лечением циклофосфамидом, является еще одним важным фактором снижения фертильности.5 Частота перманентной аменореи после лечения циклофосфамидом колеблется от 11% до 59% и зависит от возраста пациента и совокупной дозы введенного циклофосфамида.
7 В целом, риск недостаточности функции яичников намного выше у пациентов, получающих циклофосфамид перорально, чем циклофосфамид с периодическим внутривенным пульсом. При отсутствии почечной недостаточности, лечения циклофосфамидом, активного заболевания или лечения высокими дозами стероидов пациенты с СКВ должны быть такими же фертильными, как и население в целом, и их не следует отговаривать от беременности, хотя их следует информировать о повышенном риске осложнения беременности и гибель плода.Соответствующие индивидуальные советы по контрацепции также следует давать тем, кто не хочет забеременеть по социальным причинам.

Беременность и обострения СКВ

Вопрос о том, существует ли повышенный риск обострения волчанки во время беременности по сравнению с небеременными, является предметом споров. В многочисленных ретроспективных и неконтролируемых исследованиях, проведенных с 1960-х годов, сообщалось об обострении СКВ во время беременности. Хорошо спланированные проспективные исследования с контролируемыми группами, включенными для сравнения, стали доступны недавно, но дали противоречивые результаты (таблица 1).8-13 Локшин и др. , 8 Минц и др. , 9 и Уровиц и др.
10 не обнаружили увеличения частоты обострений во время беременности по сравнению с контрольной группой, в то время как Wong et al , 11 Petri et al , 12 и Ruiz-Irastorza et al
13 человек сообщили, что беременность вызвала больше обострений волчанки. Причина расхождения результатов этих исследований является многофакторной и, вероятно, связана с различиями в определении обострений волчанки, оценке активности заболевания, выборе контрольной группы и их соответствии характеристикам заболевания беременных пациенток, доля пациенток с положительными антифосфолипидными антителами (aPL) и абортом на ранних сроках беременности, которые были исключены из анализа, а также терапевтические стратегии, такие как профилактические стероиды на поздних сроках беременности.Некоторые физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут быть ошибочно интерпретированы как обострения — например, ладонная эритема, временное покраснение лица, увеличение протеинурии из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации и послеродовая алопеция. Это может привести к переоценке частоты обострений волчанки во время беременности. По этой причине была предложена модификация обычно используемых индексов активности заболевания для оценки активности волчанки во время беременности14.

Таблица 1

Резюме шести проспективных контролируемых исследований вспышек волчанки во время беременности

Несмотря на противоречивость полученных результатов, результаты этих исследований сходятся в том, что обострения волчанки во время беременности довольно распространены, с частотой более 57% и частотой от 0.От 06 до 0,136 на пациента в месяц. Таким образом, каждая пациентка с СКВ должна находиться под наблюдением во время беременности, предполагая, что существует риск обострения.

Предсказать, когда у отдельной пациентки с СКВ разовьется обострение во время беременности, сложно. Данные о частоте обострений в каждом триместре и в послеродовом периоде, полученные из пяти проспективных исследований, описанных выше, неоднородны.9-13 В некоторых исследованиях сообщалось, что большинство обострений произошло во втором триместре12.
13, но другие описали большинство обострений в первом триместре.9
10 Wong и др. сообщили о равной частоте обострений во втором и третьем триместре (38,5%), но ни у одной пациентки не обострились в послеродовом периоде.11 Профилактическое лечение стероидами на поздних сроках беременности для предотвращения послеродовых обострений, разница в доле пациенток с аборт или преждевременные роды и, следовательно, разница в доле пациенток, достигших третьего триместра, и лечение, проводимое в течение первого триместра, вполне могут изменить течение СКВ во время беременности и, вероятно, способствовать неоднородности результатов различных исследований.Тем не менее, следует отметить, что СКВ может обостриться в любом триместре беременности и в послеродовом периоде.

Вспышки волчанки во время беременности, как правило, легкие, с преобладающим артритом и кожными проявлениями.
3
9
12
13 У некоторых пациентов могут наблюдаться незначительные обострения с лихорадкой, усталостью, серозитом и тромбоцитопенией. С другой стороны, обострение СКВ с поражением основных органов, таких как почки и центральная нервная система, может произойти у 46% и 5% пациентов соответственно.1
11
12 Вонг и др. описали шесть обострений почек среди 13 рецидивов (46%) в 29 беременностях в его когорте пациентов с СКВ.11 Петри и соавт. сообщили о поражении почек в 43% всех обострений во время беременности, что было выше, чем у пациентов с СКВ. контрольной группы (22%) .12 Однако только 11% всех вспышек были расценены как серьезные, согласно глобальной оценке физиков. Ruiz-Irastorza и др. также описали, что 23% обострений во время беременности у их пациенток с СКВ затрагивали почки или центральную нервную систему по сравнению с 12% в контрольной группе, но статистической значимости достичь не удалось.13 В целом, результаты этих исследований не предполагают, что вспышки волчанки во время беременности являются более серьезными, чем вспышки вне беременности. Однако, учитывая высокую частоту обострений во время беременности, беременность с СКВ следует рассматривать как высокий риск, и в течение всего периода беременности и в послеродовой период обязательно необходимо тщательное наблюдение за активностью заболевания.

Вставка 1: Беременность и обострения SLE

• Вопрос о том, случаются ли обострения СКВ во время беременности чаще, остается спорным.

• Вспышки волчанки во время беременности не кажутся более серьезными, чем у небеременных пациенток.

• Волчанка может обостриться в любом триместре и в послеродовом периоде.

Оптимальные сроки для зачатия

Ряд исследований продемонстрировал, что активная волчанка во время зачатия была связана с более высоким риском обострений заболевания во время беременности.15-18 Частота обострений заболевания у беременных с волчаночным нефритом колеблется от 7.От 4% до 63,0% .19 Обострение почек во время беременности может иметь агрессивное течение с развитием острой почечной недостаточности и может даже привести к материнской смерти. Houser и др. изучали 18 беременностей у 11 пациенток с СКВ, страдающих нефритом, и сообщили, что у 50% пациенток с активным заболеванием к моменту зачатия обострились, но только у 20% пациенток с неактивным заболеванием имели место обострения.15 В другом многоцентровом исследовании Hayslett et al. , в котором участвовало 65 беременностей от 47 пациенток с волчаночным нефритом в анамнезе, было описано, что из 25 беременностей с активным заболеванием почек на момент зачатия у 48% наблюдались обострения нефрита.16 Этот процент был выше, чем у беременных с неактивным заболеванием почек на момент зачатия (32%). Jungers и др. сообщили, что у 12 из 26 (46%) исследованных беременностей с волчанкой наблюдались обострения заболевания. 17 У тех, у кого был активный волчаночный нефрит во время зачатия, была более высокая вероятность обострения, чем у беременных без (66% против 9%). Наконец, Bobrie и др. описали, что частота обострений заболевания во время беременности с волчанкой составляет 62% и 7,4% соответственно для тех, у кого был активный и неактивный нефрит на момент зачатия.18 Таким образом, у пациенток с СКВ беременность лучше всего проводить в периоды незавершенного заболевания, а при нефрите, если он присутствует, должна наступить ремиссия, по крайней мере, за шесть месяцев до зачатия. До сих пор не существует единых приемлемых или стандартизированных критериев для определения ремиссии почек. Согласно предложению Бумпа и Балоу, пациенты, у которых наблюдается стабилизация функции почек, устранение аномалий осадка мочи, протеинурия менее 1 г в день и нормализация (в идеале) уровня C3 в течение не менее шести месяцев, должны рассматриваться как имеющие почечная ремиссия.19 Как правило, чем дольше пациентка находится в ремиссии на момент зачатия, тем выше вероятность того, что она сможет завершить беременность без обострения болезни.

Акушерский исход СКВ

Пациенты с СКВ имеют повышенный риск преэклампсии во время беременности. Частота преэклампсии у беременных с волчанкой колеблется от 5% до 38% в различных отчетных сериях 20, что выше, чем у женщин без СКВ. Три недавних ретроспективных исследования предоставили информацию о течении беременности у пациенток с волчаночным нефритом.21–23 Гипертония часто развивалась (37–56%) во время беременности у этих пациенток. Преэклампсия может развиться у 30% пациентов с СКВ с ранее существовавшим нефритом.23 Помимо общих факторов риска, таких как первородящая, ранее существовавшая систолическая гипертензия, курение, ожирение и преэклампсия в анамнезе, выкидыши и т. Д. аборты, 24 наличие aPL является дополнительным фактором преэклампсии на раннем этапе.

Дифференцировать преэклампсию и обострение нефрита во время беременности может быть сложно.Оба состояния могут вызывать гипертензию, протеинурию, отек и ухудшение функции почек и могут сосуществовать у одного и того же пациента. Различие между рецидивом нефрита и преэклампсией важно, потому что тактика ведения различается. Есть несколько клинических подсказок, которые могут помочь. Во-первых, как показано Buyon et al , уровни C3 и C4 в сыворотке обычно неуклонно повышаются во время беременности и у пациенток с преэклампсией26. быть связано с обострением заболевания у пациента с СКВ с протеинурией.Во-вторых, наличие активных мочевых отложений (лейкоцитов, эритроцитов или зернистых цилиндров) и активности заболевания в других органах, таких как истинный артрит, кожный васкулит, язвы в полости рта и лимфаденопатия, у пациента с ухудшающейся протеинурией указывает на обострение волчанки. В-третьих, лечение преднизоном обычно ухудшает преэклампсию, в то время как почечная обострение реагирует на увеличение дозы преднизона. Наконец, согласно опыту группы пациентов с СКВ Джона Хопкинса, Петри отметил, что гипертония не наблюдалась у большинства их пациентов с рецидивом нефрита, в то время как повышение артериального давления наблюдалось почти всегда у пациентов с преэклампсией.27

Вставка 2: Акушерские исходы и исходы плода при волчаночной беременности

• Увеличивается частота преэклампсии.

• Существовавшая ранее гипертензия, нефрит и наличие АФЛ являются факторами риска преэклампсии.

• Более распространены истощение плода, недоношенность и задержка внутриутробного развития.

• Активный нефрит при зачатии и наличие АФЛ позволяют прогнозировать гибель плода.

Исход СКВ

Беременности у пациенток с СКВ характеризуются повышенной частотой гибели плода (аборты и мертворождения), недоношенности и задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР).20 Уровень абортов и мертворождений при волчаночной беременности колеблется от 6% до 35% и от 0% до 22%, соответственно, что выше, чем у населения в целом9.
Было показано, что активный волчаночный нефрит, предшествующая гибель плода в анамнезе и наличие АФЛ являются прогностическими факторами истощения плода при беременностях с волчанкой (15-17).
29-33 В недавнем исследовании Rahman et al. было обнаружено, что активное заболевание почек является значимым предиктором потери плода (p <0,012) .34 Материнская гипертензия также была определена как значимый статистический предиктор недоношенности и ЗВУР.С другой стороны, многочисленные проспективные исследования, проведенные в 1990-х годах, показали, что при беременности с волчанкой у матерей с положительным результатом на aPL был гораздо более высокий риск потери плода, чем у матерей с отрицательным результатом.30 33 Фактически, повторяющееся невынашивание беременности является основным клиническим критерием антифосфолипидного синдрома. Потеря плода, связанная с антифосфолипидным синдромом, обычно происходит во втором и третьем триместрах 32. Присутствие как волчаночного антикоагулянта, так и антикардиолипиновых антител IgG с высоким титром (aCL) связано с самым высоким риском утраты плода.33 35 год

Неконтролируемые испытания 80-х годов прошлого века показали, что низкие дозы аспирина (75–100 мг / день) и преднизолона могут улучшить исход для плода при повторном невынашивании беременности, связанном с aPL.36 В 1992 году Cowchock и др. показали в рандомизированном контролируемом исследовании. что лечение матери подкожным гепарином (20000 Ед / день) и аспирином в низких дозах (80 мг / день) было так же эффективно, как преднизон (40 мг / день) и аспирин в низких дозах, с точки зрения исходов для плода37. из-за повышенной заболеваемости, такой как преэклампсия, преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды, гепарин был предпочтительнее преднизона.Silver и др. сравнили материнскую заболеваемость и перинатальный исход у беременных матерей с положительным aPL, которые получали только аспирин (81 мг / день) или комбинированную терапию аспирином и преднизоном (≥20 мг / день), и обнаружили, что преждевременные роды чаще встречались в группе, получавшей преднизон.38 Однако гибель плода составляла 0% в обеих группах. Удивительно высокий процент успешных беременностей в этом исследовании, вероятно, может быть связан с тем фактом, что их пациентки не соответствовали строжайшему определению антифосфолипидного синдрома и не имели трех выкидышей подряд.Куттех продемонстрировал, что подкожное введение гепарина в дополнение к аспирину (81 мг / день) обеспечивает значительно лучший исход беременности, чем один аспирин, при повторном невынашивании беременности, связанном с aPL.39 Тот же автор также описал аналогичную эффективность между более низкими дозами (средняя максимальная доза 16254 ЕД). / день) и более высокая доза (средняя максимальная доза 26600 Ед / день) гепарина в сочетании с низкой дозой аспирина для предотвращения потери плода у этих пациентов.40 Поскольку более высокая доза гепарина может быть связана с большим количеством кровотечений, большинство врачей предпочитают дозировку от 5000 до 7500 единиц, вводимых два раза в день.Наконец, более недавнее исследование, проведенное Rai и соавт. , подтвердило предыдущие результаты, согласно которым аспирин (75 мг / день) в сочетании с подкожным нефракционированным гепарином (10 000 Ед / день) был значительно более эффективен, чем один аспирин, в достижении живорождений у женщин с рецидивирующими заболеваниями. выкидыши, связанные с aPL.41

Первородящим матерям или повторнородящим пациентам с СКВ без потери плода в анамнезе, но с низким титром IgG или IgM aCL обычно не рекомендуется специфическая терапия. Аспирин в низких дозах следует назначать пациентам с высоким титром aCL IgG или положительным антикоагулянтом против волчанки.Пациентам с высоким риском, например, с историей повторяющихся выкидышей, следует лечить комбинацией низких доз аспирина и подкожного гепарина. Хотя формально низкомолекулярный гепарин не изучается при беременности, он, по-видимому, является хорошей альтернативой нефракционированному гепарину при лечении потери беременности, связанной с антифосфолипидным синдромом (36).

Синдром неонатальной красной волчанки (НПВ)

NLE — это синдром, состоящий из врожденной блокады сердца (ВГБ), преходящих кожных поражений волчанки, цитопении, печеночной и других системных проявлений у детей, рожденных от матерей с СКВ, синдромом Шегрена или другими ревматическими заболеваниями с положительным анти-Ro или антигеном. -La антитела.Реестр исследований неонатальной волчанки в Штатах определяет NLE по двум критериям: (1) материнские антитела к SSA / Ro 52 кДа, SSA / Ro 60 кДа или рибонуклеопротеиды SSB / La 48 кДа и (2) блокада сердца или преходящая кожа. Сыпь.42 Антитела обычно выводятся в течение нескольких недель, и большинство проявлений легкие и преходящие, за исключением врожденной блокады сердца, которая является постоянной и приводит к значительной смертности и заболеваемости потомства.

ХГВ — наиболее частое проявление синдрома NLE.По оценкам, заболеваемость ХГВ среди населения в целом составляет около одного из 20 000 живорождений (0,005%) .44 Наличие СКВ как такового не является независимым фактором риска развития ХГВ, а скорее зависит исключительно от наличия антибиотиков. SSA / Ro или анти-SSB / La антитела. Для пациентов с СКВ с положительным результатом анти-Ro риск ХГВ составляет от 1,5% до 20,5%, при этом средний показатель составляет 7,2% после объединения данных различных исследований.45 Это намного выше, чем у матерей с СКВ без анти-Ro. антитела, для которых риск оценивался только в 0.6% .46 В недавно опубликованном отчете о самой большой серии аутоиммунного ХГВ на сегодняшний день было обнаружено одинаковое распределение между мальчиками и девочками.42 Julkunen и др. изучили 46 матерей, по крайней мере, с одним ребенком с ХГВ, и контрольную группу с нормальными детьми, и показали, что наивысший риск ХГВ наблюдался у пациентов с положительным анти-52 кД SSA / Ro по данным иммуноблоттинга (отношение шансов 18,9; 95% доверительный интервал (ДИ) от 7,7 до 46,5, p <0,0001) 44. ребенку мужского пола иметь ХГВ было 1.9 (95% ДИ от 1,2 до 2,9, p = 0,09). Риск рождения еще одного ребенка с ХГВ у тех, у кого уже был один ребенок с ХГВ, составляет 12% (четыре из 34). Эта цифра аналогична данным Buyon et al , в которых частота рецидивов ХГВ у 49 матерей с последующими беременностями составила 16% за 27-летний период42.

Патогенез ХГВ плода у матерей с положительными анти-Ro или анти-La до конца не изучен. Косвенные доказательства показали, что плацентарный перенос этих антител происходит во втором триместре и опосредует иммунологические повреждения сердца плода и проводящей системы.Попытки предотвратить перенос вредных патогенетических антител через плаценту, такие как введение кортикостероидов, внутривенных гаммаглобулинов, плазмаферез или их комбинации во втором триместре, оказались безуспешными.47 После установления полной блокады сердца она необратима.

Хотя антитела к экстрагируемым ядерным антигенам не являются необходимыми для рутинного мониторинга заболеваний у пациентов с СКВ, пациентам с СКВ, планирующим беременность, рекомендуется скрининг на анти-Ro и анти-La антитела.Матери с положительными анти-Ro (особенно анти-52 кД SSA / Ro) или анти-La антителами подвержены риску синдрома NLE. Эхокардиографию плода должен проводить на 16–24 неделе беременности специалист, имеющий опыт работы с матерями из группы высокого риска. В дополнение к точному диагнозу ХГВ внутриутробно, эхокардиография плода также полезна для отслеживания течения заболевания и выявления миокардита плода, выпота в перикард и клапанной регургитации. Когда клиническое состояние плода ухудшается на серийных эхокардиограммах (например, развитие сердечной недостаточности и водянки), следует рассмотреть возможность применения материнского дексаметазона.

Вставка 3: Врожденная блокада сердца

• Наличие SLE как такового не является независимым фактором риска, а скорее зависит исключительно от наличия анти-SSA / Ro или анти-SSB / La.

• Риск составляет примерно 7% у матерей с СКВ с положительными анти-SSA / Ro.

Безопасность лекарств при волчаночной беременности

Существует обширная литература о безопасности применения аспирина во время беременности. Воздействие больших доз аспирина (≥3 г / день) связано с удлинением срока беременности и родов, а также с усилением кровотечений во время родов.48 Высокие дозы салицилатов также связаны с маловодием, преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией.49 Однако частота врожденных аномалий плода не увеличивается50.
51 С другой стороны, до сих пор нет доказательств того, что доступные в настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются тератогенными для человека. Однако следует избегать приема высоких доз аспирина или НПВП в течение последних нескольких недель беременности из-за их возможного воздействия на сокращение матки, функцию тромбоцитов и физиологические изменения, которые происходят во время и до рождения у плода, такие как закрытие артериального протока. .

Хотя есть сообщения о том, что использование кортикостероидов во время беременности связано с волчьей пастью у кроликов и мышей, 52
Такие врожденные аномалии у людей встречаются редко, и нет убедительных доказательств того, что они встречаются чаще, чем фоновая частота врожденных аномалий при нормальной беременности. Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон имеют минимальную плацентарную передачу и являются препаратами выбора во время беременности. Фторированные кортикостероиды, такие как дексаметазон и бетаметазон, легко проникают через плаценту и не должны использоваться, если нет намерения лечить плод.До сих пор в различных опубликованных сериях беременностей при волчанке не сообщалось о серьезных побочных эффектах кортикостероидов на младенцев.
13
18 Однако следует отметить, что использование высоких доз кортикостероидов во время беременности связано с преждевременным разрывом плодных оболочек, ЗВУР и возникновением таких материнских осложнений, как гестационный диабет, гипертония, остеопороз и аваскулярный некроз костей37.
38
54-56

Гидроксихлорохин — самый распространенный противомалярийный препарат, применяемый при СКВ.В отличие от хлорохина, при применении которого во время беременности сообщалось о врожденных аномалиях, в литературе до сих пор не было описано сообщений о врожденных пороках, вызванных гидроксихлорохином.57-59 В недавней публикации 36 младенцев из 33 матерей не имели явных врожденных аномалий, которые можно отнести на счет. на гидроксихлорохин.60 Напротив, поскольку есть убедительные доказательства того, что отмена гидроксихлорохина может привести к обострениям волчанки, 58
59
61 это не следует прекращать без необходимости во время беременности у пациенток с СКВ.

Азатиоприн и циклофосфамид — два наиболее часто используемых цитотоксических агента, используемых при лечении СКВ. Оба являются тератогенными для животных. Азатиоприн не был связан с врожденными дефектами у людей; тем не менее, сообщалось о спорадических аномалиях, таких как преаксиальная полидактилия и двусторонняя хиноварусная язва плода. 62 Имеется много сообщений о внутриутробной внутриутробной инфекции плода, пониженной массе тела при рождении и недоношенности у реципиентов почечного трансплантата, получавших азатиоприн и / или преднизон во время беременности.55
63
64 Тем не менее, большинство крупномасштабных исследований у реципиентов трансплантата продемонстрировали, что азатиоприн довольно хорошо переносится во время беременности. Сообщалось об успешных беременностях у пациенток с СКВ, которые лечились азатиоприном и кортикостероидами.65 Хотя увеличение частоты врожденных дефектов, выкидышей и мертворождений не было установлено в связи с использованием азатиоприна, количество зарегистрированных случаев с адекватным последующим наблюдением может не может быть достаточным для обнаружения небольшого увеличения этих показателей или выявления поздних отклонений.Для пациентов, которым во время беременности абсолютно необходима иммуносупрессия (например, при тяжелой волчанке), азатиоприн является разумным выбором, и его можно продолжать на протяжении всей беременности. Циклофосфамид оказывает тератогенное действие на человека. Хотя имеются отдельные сообщения об успешных беременностях с циклофосфамидом и без врожденных аномалий, долгосрочные последующие исследования скудны, и существует риск развития рака у тех, кто подвергался воздействию циклофосфамида в утробе матери.66 Поэтому следует избегать применения циклофосфамида во время беременности и соответствующих Следует рекомендовать контрацепцию во время лечения циклофосфамидом.

Циклоспорин А не является тератогеном животного происхождения. Растущее количество данных о беременностях у людей свидетельствует об отсутствии повышенного риска врожденных аномалий у подвергшихся воздействию плодов. В большой серии из 115 реципиентов почечного трансплантата со 154 беременностями было обнаружено, что циклоспорин А связан с более низкой массой тела при рождении, но никаких пороков развития не наблюдалось67. беременность не показала, что препарат нефротоксичен для детей, подвергшихся воздействию.68 Хотя долгосрочные эффекты воздействия циклоспорина А в утробе матери неизвестны, его можно рассматривать как альтернативу другим цитотоксическим агентам в условиях тяжелой активности заболевания у беременных пациенток с волчанкой.

Вставка 4: Использование лекарств при беременности с волчанкой

• Следует избегать приема высоких доз аспирина и НПВП в последние несколько недель беременности.

• Не было доказано, что кортикостероиды и гидроксихлорохин обладают тератогенным действием.

• Азатиоприн и циклоспорин A могут быть рассмотрены во время беременности, когда требуется интенсивная иммуносупрессия.

• Циклофосфамид обладает тератогенным действием, и его следует избегать.

Лактация

Большинство препаратов, используемых для лечения СКВ, выделяется с грудным молоком. После однократной дозы аспирина (450–650 мг) от 0,1% до 21% достигает младенца в течение 24 часов.69 Пиковая концентрация салицилата в молоке наступает примерно через два часа после пикового уровня сыворотки. При незрелом неонатальном метаболизме салицилатная интоксикация теоретически может возникнуть у младенцев, матери которых хронически принимают противовоспалительные дозы аспирина.По этой причине Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует с осторожностью применять аспирин во время кормления грудью и избегать приема больших доз70.

Большинство НПВП не достигают высокой концентрации в грудном молоке. AAP считает, что ибупрофен, индометацин и напроксен безопасны при грудном вскармливании. Лучше избегать НПВП, которые вызывают энтерогепатическое кровообращение (например, сулиндак). Более того, поскольку НПВП замещают билирубин, они противопоказаны новорожденным с желтухой из-за повышенного риска ядерной желтухи.В целом, кормящим матерям следует применять НПВП с осторожностью, а тем, у кого короткий период полувыведения и неактивные метаболиты, предпочтительнее. Следует рассмотреть альтернативные анальгетики, такие как парацетамол.

Небольшие количества кортикостероидов могут быть обнаружены в грудном молоке женщин, принимающих эти препараты, но о побочных реакциях не сообщалось. AAP считает, что преднизон и преднизолон совместимы с грудным вскармливанием. Некоторые врачи рекомендуют матерям подождать не менее четырех часов перед кормлением, если доза преднизона превышает 20 мг / день.71 До сих пор нет данных о применении дексаметазона или бетаметазона кормящими матерями.

Низкие концентрации гидроксихлорохина могут быть обнаружены в грудном молоке. Хотя AAP классифицирует этот препарат как совместимый с грудным вскармливанием, его следует использовать с осторожностью из-за его медленной скорости выведения и потенциального накопления токсичных количеств у младенца.

В грудном молоке кормящих матерей содержится значительное количество циклофосфамида, и этот препарат противопоказан во время кормления грудью.Не следует рассматривать грудное вскармливание у пациентов, которым требуется циклофосфамид для контроля заболевания в послеродовом периоде. Другие цитотоксические и иммунодепрессивные агенты, такие как азатиоприн, циклоспорин А и метотрексат, также выделяются с грудным молоком. Использование этих препаратов не рекомендуется кормящим матерям из-за потенциальных рисков иммуносупрессии, задержки роста и канцерогенеза у новорожденных.

Вставка 5: Лактация

• Кормящим матерям следует избегать приема больших доз аспирина.

• НПВП противопоказаны кормящим матерям с желтухой новорожденных.

• Преднизон, преднизолон и гидроксихлорохин совместимы с грудным вскармливанием.

• Кормление грудью не следует рассматривать у матерей, принимающих цитотоксические агенты, такие как циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А и метотрексат.

Кормление грудью и заболевание по СКВ

Пролактин оказывает множество эффектов на иммунную систему, многие из которых являются иммуностимулирующими.72 Концентрация пролактина обычно повышается во время беременности во втором и третьем триместре. Гиперпролактинемия сохраняется в течение нескольких месяцев у пациентов, кормящих своих детей грудью. Некоторые более ранние и небольшие исследования показали, что повышенный уровень пролактина у небеременных пациенток с СКВ был связан с активностью заболевания.73
74 Однако более поздние и более крупные исследования не подтвердили этот результат.75-78 Повышение уровня пролактина может способствовать послеродовым обострениям СКВ, хотя изменение концентрации других гормонов, таких как эстрогены и прогестагены, также может быть причиной этого.Недавнее проспективное исследование показало, что у тех, кто впервые вскармливает грудь, повышается активность ревматоидного артрита в течение первых шести месяцев после родов по сравнению с теми, кто страдает ревматоидным артритом, но не кормит грудью.79 Было высказано предположение, что обострение ревматоидной активности при грудном вскармливании может опосредованы гормональными изменениями, в том числе гиперпролактинемией, и чаще возникают у генетически предрасположенных лиц. Данных о вспышках заболевания и грудном вскармливании при СКВ до сих пор нет.Авторы сообщили о пациентке, у которой был послеродовой рецидив СКВ после периода спокойной болезни в течение более четырех лет.80 Вспышка болезни была временно связана с грудным вскармливанием с документально подтвержденной гиперпролактинемией. Поскольку концентрации других гормонов не анализировались, было трудно быть уверенным в том, что гиперпролактинемия как таковая привела к этому обострению, и для подтверждения этого клинического наблюдения необходимо больше случаев и контроля.

Контрацепция

В ряде сообщений о случаях заболевания эстроген-содержащие комбинированные оральные контрацептивы были связаны с обострением волчанки.81-84 Это привело к нежеланию некоторых врачей и гинекологов прописывать оральные контрацептивы пациентам с СКВ. Следует отметить, что в большинстве этих отчетов использовалась более высокая доза этинилэстрадиола (50 мкг / таблетка). Поскольку возможно, что количество эстрогена в пероральных контрацептивах может быть связано с риском обострения волчанки, доступность и тенденция к использованию более низкой дозы этинилэстрадиола (20-30 мкг / день) в пероральных контрацептивах, вероятно, уменьшит этот риск.

Хотя сообщения о случаях обострения у пациентов с СКВ после использования оральных контрацептивов могут быть случайными, три ретроспективных исследования, два с контролем, пришли к разным выводам относительно связи оральных контрацептивов с активностью заболевания СКВ.Jungers и соавт. сообщили о высоком уровне обострений, составляющем 43%, в группе пациентов с СКВ с почечной недостаточностью, получавших оральные контрацептивы.85 В другом контролируемом исследовании Julkunen и соавт. не обнаружили увеличения частоты обострений во время лечения. Наблюдение через 12 месяцев за 31 пользователем оральных контрацептивов.86 Наконец, Buyon и др. обнаружили очень низкую частоту обострений (семь из 55, 13%) у пациентов с СКВ, принимающих пероральные контрацептивы.87

В отсутствие убедительных контролируемых исследований все еще неясно, будут ли пероральные противозачаточные таблетки усугублять волчанку.Продолжающееся исследование безопасности эстрогенов красной волчанки (SELENA), проводимое в США, может, мы надеемся, предоставить больше информации по этому аспекту.88 Поскольку есть некоторые доказательства того, что риск тромбоэмболии, связанный с использованием противозачаточных таблеток, может быть выше у пациентов с СКВ, особенно у тех, у кого положительный АФЛ, 89
90 оральных контрацептивов не следует рекомендовать этой подгруппе пациентов. Для молодых (≤35 лет), некурящих и пациентов с СКВ с нормальным артериальным давлением без АФЛ или других факторов тромботического риска, таких как семейный или личный анамнез тромбоза, и со стабильным заболеванием в течение значительного периода времени, оральные контрацептивы, содержащие низкие дозы синтетические эстрогены не противопоказаны.В период использования оральных контрацептивов необходимо тщательное наблюдение за активностью заболевания и признаками тромбоэмболии.

Для пациентов, которые не являются кандидатами на прием эстроген-содержащих оральных контрацептивов, прогестагены могут быть альтернативной формой гормональной контрацепции. Однако таблетки, содержащие только прогестагены, и депо прогестагенов (например, Депо-Провера) связаны с рядом побочных эффектов, таких как нарушения менструального цикла, кровянистые выделения, аменорея, отеки и изменение массы тела.

Внутриматочные противозачаточные средства связаны с увеличением частоты инфекций, особенно у пациентов с СКВ, которые находятся в тяжелой иммуносупрессии, и поэтому обычно не рекомендуются. Методы механического барьера, такие как презервативы со спермицидами и диафрагмы, безопасны и эффективны и могут подходить для тех пациентов, которым противопоказаны методы контрацепции, описанные выше.

Вставка 6: Контрацепция у пациентов с СКВ

• Низкие дозы эстроген-содержащих противозачаточных таблеток могут быть рассмотрены пациентам со стабильным заболеванием и без тромбоэмболии или АФЛ в анамнезе.

• Барьерные методы и прогестагены являются альтернативой, если эстрогены противопоказаны.

• Внутриматочное противозачаточное средство связано с повышенным риском инфицирования.

Уремия и риск беременности

Иногда пациенты с неактивной волчанкой, но с различной степенью почечной недостаточности, вызванной предыдущими эпизодами нефрита, могут обращаться за советом о рисках беременности, связанных с хроническим заболеванием почек в целом.Исследование 25 беременностей от 23 женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести показало, что снижение функции почек было довольно обычным явлением во время беременности и могло быть более быстрым, чем ожидалось из естественного течения болезни.91 Функциональное ухудшение варьировалось от легкого увеличения концентрация креатинина в сыворотке до состояния, требующего диализа. Гипертония развивалась или усиливалась более чем в половине этих беременностей, и преждевременные роды были обычным явлением. Хроническая почечная недостаточность часто связана с аменореей, ановуляторными циклами и снижением либидо, и вероятность зачатия невысока.92 Хотя у пациенток с уремией определенно возможна успешная беременность, следует минимизировать риски для матери и плода во время беременности за счет активного контроля артериального давления и быстрой диагностики и лечения эпизодов кровотечений. Пациентам, находящимся на диализе, следует проводить адекватный диализ для поддержания нормального биохимического состава сыворотки крови. Преждевременные роды следует лечить НПВП. Пары должны быть тщательно проинформированы о серьезных рисках беременности у пациентов с уремией, и необходимо тесное сотрудничество с нефрологами.

Заключение

Пациенты с СКВ имеют нормальную фертильность, и им не следует отговаривать заводить детей. Тщательное и подробное обсуждение с парами риска обострения заболевания, оптимального времени зачатия, возможных осложнений для матери и плода во время беременности и их последствий имеет важное значение для облегчения беспокойства пациентки и обеспечения удовлетворительного исхода беременности. Беременность лучше всего проводить, когда общее состояние здоровья пациентки находится в лучшем состоянии и когда болезнь, особенно волчаночный нефрит, находится в клинической ремиссии не менее шести месяцев.Соответствующее консультирование по поводу риска развития синдрома неонатальной волчанки следует также давать пациентам с положительными анти-Ro или анти-La антителами. Аспирин и / или подкожный гепарин следует рассмотреть тем, у кого есть повторные выкидыши и положительные антифосфолипидные антитела. Беременность у женщин с СКВ сопряжена с высоким риском, и тщательное наблюдение за обострениями заболевания и тромбоэмболическими явлениями во время беременности и в послеродовой период является обязательным. Артериальное давление, белок в моче, клиренс креатинина, концентрации комплемента, титры анти-дцДНК и анализы крови должны быть получены при каждом дородовом посещении, и очень важно тесное сотрудничество с акушерами и перинатологами.Регулярное наблюдение за благополучием плода может осуществляться с помощью таких методов, как нестрессовый тест и биофизический профиль. Ультрасонография и эхокардиография плода полезны для выявления ХГВ во втором триместре беременности и отслеживания прогресса.

Волчанка и беременность: Центр волчанки Джонса Хопкинса

Мишель Петри, доктор медицины, магистр медицины

Введение

Поскольку волчанка — это заболевание, поражающее преимущественно молодых женщин репродуктивного возраста, беременность является вопросом практического и исследовательского характера.Для большинства женщин с волчанкой возможна успешная беременность. Это огромная перемена по сравнению с 1970-ми годами, когда большинству женщин с волчанкой советовали не беременеть. Исследования иммунной системы во время беременности представляют интерес с точки зрения того, что они научили нас о влиянии гормонов на вспышки волчанки.

Риск выкидыша

Во-первых, риски беременности у пациенток с волчанкой реальны и касаются как матери, так и плода.Около десяти процентов беременностей в настоящее время заканчиваются выкидышем. Потери в первом триместре либо не имеют известной причины, либо связаны с признаками активной волчанки. Поздние потери происходят в основном из-за синдрома антифосфолипидных антител, несмотря на лечение гепарином и аспирином. Всем женщинам с волчанкой, даже если у них в анамнезе не было выкидышей, следует пройти скрининг на антифосфолипидные антитела, как на волчаночный антикоагулянт (RVVT и чувствительная PTT — лучшая батарея для скрининга), так и на антикардиолипиновые антитела.

Критерии классификации синдрома антифосфолипидных антител были пересмотрены в прошлом году. В настоящее время существует два основных критерия — тромбоз сосудов и заболеваемость беременностью. Женщина, у которой в прошлом был венозный или артериальный тромбоз, должна получить терапевтическую антикоагулянтную терапию во время следующей беременности. Женщине с заболеваемостью беременностью — одной или несколькими поздними потерями, тремя или более потерями в первом триместре, тяжелой преэклампсией или плацентарной недостаточностью — следует лечить профилактическими дозами гепарина и детским аспирином во время следующей беременности.Несколько клинических испытаний показали, что комбинация гепарина и аспирина, вероятно, предпочтительнее, чем только аспирин, хотя у некоторых женщин действительно наступает успешная беременность только на аспирине. Такие беременности следует рассматривать как группу высокого риска при соответствующем мониторинге плода, включая ультразвуковое исследование для отслеживания роста и развития плаценты, а также биофизических профилей, обычно начиная с 26-й недели.Многих из этих детей можно спасти с помощью раннего кесарева сечения при наличии признаков тяжелой плацентарной недостаточности. Нет единого мнения о том, показано ли лечение женщине с волчанкой, у которой при первой беременности были обнаружены антифосфолипидные антитела. Многие специалисты в этой области использовали бы детский аспирин в этой ситуации.

Риск преждевременных родов и задержки внутриутробного развития

Не меньший, если не более важный риск — это риск преждевременных родов.Преждевременные роды при волчанке обычно возникают не из-за антифосфолипидных антител, а из-за преэклампсии и преждевременного разрыва плодных оболочек. Факторы риска преждевременных родов в целом включают активную волчанку, высокие дозы преднизона и заболевания почек. Материнская гипертензия во втором триместре является хорошим предиктором. Чрезмерное лечение материнского кровяного давления может снизить плацентарный кровоток, поэтому не рекомендуется.Мы не обнаружили факторов риска, предсказывающих преждевременный разрыв плодных оболочек. Помимо того, что ребенок недоношен, он также подвержен риску задержки внутриутробного развития (ЗВУР). Мы не нашли клиническую переменную, которая позволяет прогнозировать ЗВУР. Фактически, активность волчанки, преднизолон и антифосфолипидные антитела не позволяют прогнозировать ЗВУР. Лучшим предиктором при использовании ультразвукового мониторинга является окружность живота ниже 10-го процентиля и предполагаемая масса плода ниже 50-го процентиля.

Материнские риски

Самый важный риск для матери — обострение волчанки — на самом деле является самым спорным. В проспективных исследованиях, проведенных как в Хопкинсе, так и в Лондоне, риск обострения у беременных выше, чем у небеременных. Однако другие центры этого не подтвердили. Могут быть различия в выборе пациентов, которые объясняют разные результаты. Мы обнаружили, что гормон пролактин, уровень которого повышается во время беременности, связан с активностью волчанки во время беременности.Вероятно, другие гормональные воздействия, особенно эстроген, также участвуют в изменениях цитокинов, хотя они не изучались. Мы обнаружили, что тип поражения систем органов у беременных и небеременных пациенток различается. Во время беременности мы обнаружили избыток почечных и гематологических обострений и меньшее количество обострений артрита.

Некоторая часть риска для матери связана не напрямую с волчанкой.В исследовании случай-контроль мы обнаружили, что у женщин с волчанкой больше шансов иметь множественные осложнения беременности, включая диабет, инфекции мочевыводящих путей и преэклампсию. По этой причине всегда уместно направление к акушеру из группы высокого риска. Как и следовало ожидать, женщины, принимавшие преднизон, чаще страдали гипертонией и диабетом. Врач, ухаживающий за женщиной с волчанкой, желающей забеременеть, должен пересмотреть принимаемые ею лекарства. Преднизон в значительной степени метаболизируется плацентой и вряд ли вызовет какие-либо пороки развития плода, но увеличит риск диабета и гипертонии у матери.Некоторые иммунодепрессанты, такие как имуран (азатиоприн), продолжают применяться во время беременности с волчанкой, когда это необходимо для контроля материнской волчанки. Циклофосфамид никогда не следует использовать во время беременности из-за высокого риска серьезных врожденных дефектов. Из-за потенциальной тератогенности кумадин следует переключить на гепарин, как только женщина узнает, что беременна. Применение ингибиторов АПФ из-за влияния на развитие почек плода следует прекратить, как только женщина узнает о своей беременности. НПВП обычно разрешены только в течение первого триместра из-за потенциальных побочных эффектов на артериальный проток плода.Плаквенил (гидроксихлорохин) имеет хорошие показатели безопасности при беременности с волчанкой, и его обычно продолжают, если необходимо контролировать волчанку у матери.

Управление и мониторинг

Беременность при волчанке должна совпадать с периодом тщательного контроля над заболеванием, если это вообще возможно. Нет смысла сокращать прием лекарств просто потому, что женщина желает беременности, из-за вероятности спровоцировать обострение, если количество лекарств будет слишком низким.Общие скрининговые тесты должны включать антифосфолипидные антитела, а также анти-Ro и анти-La. Женщина с положительным результатом на эти антитела имеет повышенный риск врожденной блокады сердца у ребенка, поэтому следует установить мониторинг проводящей системы сердца плода с помощью 4-камерного эхо-сигнала сердца плода. Обычно мы наблюдаем за матерью ежемесячно во время беременности и, очевидно, чаще, если этого требует активность заболевания.Ежемесячный лабораторный мониторинг включает общий анализ крови, креатинин, функциональные тесты печени, общий анализ мочи и суточный анализ мочи для определения клиренса креатинина и общего белка. Спорный вопрос, полезны ли серологические тесты во время беременности. При нормальной беременности C3 и C4 должны повышаться.

Сводка

Нам повезло иметь долгосрочное сотрудничество между нашими акушерами высокого риска и Центром волчанки в Хопкинсе, которое позволило не только обеспечить превосходный клинический уход за матерями и младенцами, но и создать перспективную базу данных, которая привела к исследованиям. резюмировано выше.Почти для всех матерей возможен счастливый исход, но мы не должны забывать, что у нас была одна материнская смерть из 150 беременностей и что 7% беременностей характеризуются тяжелыми материнскими осложнениями. Это наш стимул к продолжению исследований волчанки и ее взаимодействия с беременностью.

Избранный номер

Петри М. Системная красная волчанка и беременность. Rheum Dis Clin Северная Америка 20 : 87117, 1994.

Fine LG, Barnett EV, Danovitch GM, et al. Системная красная волчанка при беременности. Ann Intern Med 94 : 667-677, 1981.

Cowchock FS, Рис Э.А., Балабан Д. и др. Повторные потери плода, связанные с антифосфолипидными антителами: совместное рандомизированное исследование, сравнивающее преднизон с лечением низкими дозами гепарина. Am J Obstet Gynecon 166 : 1318-23, 1992.

Волчанка и беременность — канал «Лучшее здоровье»

Волчанка имеет тенденцию появляться у женщин детородного возраста. Это может повлиять на беременность, однако большинство женщин с волчанкой могут иметь детей. Любая беременность требует тщательного медицинского наблюдения из-за риска осложнений. Как правило, лучше подождать шесть месяцев после обострения симптомов и в идеале до зачатия не иметь активных симптомов волчанки.

Как волчанка влияет на беременность

Волчанка — это хроническое заболевание, возникающее в результате неправильной работы иммунной системы.

Иммунная система предназначена для выявления инородных тел (таких как бактерии и вирусы) и атаки на них, чтобы поддерживать наше здоровье. Однако в случае волчанки ваша иммунная система по ошибке атакует один или несколько различных типов тканей тела, таких как кожа, суставы, мышцы, нервы, почки, сердце или легкие. Результатом этого повреждения является продолжающееся воспаление и боль.

По этим причинам важно тщательно планировать беременность.

Чем здоровее вы будете до беременности, тем больше у вас шансов на то, что у вас будет здоровая беременность и родится здоровый ребенок.Стремитесь держать свое состояние под контролем и быть максимально здоровым.

Проконсультируйтесь со своим врачом и специалистом, прежде чем забеременеть. Возможно, им потребуется внести важные изменения в ваши лекарства, чтобы обеспечить безопасную беременность. Некоторые лекарства можно принимать во время беременности, а другие, например метотрексат, принимать нельзя. Возможно, вам придется прекратить прием некоторых лекарств за несколько месяцев до попытки забеременеть, поскольку они могут нанести вред вашему ребенку. Ваши врачи помогут вам спланировать это.

В некоторых случаях наблюдается уменьшение симптомов волчанки во время беременности. Ваша волчанка с большей вероятностью будет стабильной на протяжении всей беременности, если ваше состояние было стабильным до зачатия.

Осложнения беременности

Большинство женщин с волчанкой могут иметь здорового ребенка, однако иногда могут возникнуть осложнения. Вот почему так важно, чтобы вы планировали беременность и тесно сотрудничали со своим лечащим врачом, чтобы быть максимально здоровым до, во время и после беременности.

Также важно, чтобы вы знали о возможных проблемах, которые могут возникнуть, чтобы вас сразу же лечили. Многие из этих проблем можно предотвратить или эффективно вылечить, если с ними заняться на ранней стадии. Некоторые из проблем, которые могут возникнуть во время беременности у женщин с волчанкой, включают:

• обострения ваших симптомов волчанки могут возникнуть во время беременности или сразу после родов, однако это менее вероятно, если ваше состояние было стабильным до того, как вы забеременели
• высокий кровяное давление (гипертония)
• ваш ребенок может родиться с низкой массой тела
• преэклампсия — симптомы включают высокое кровяное давление и чрезмерное количество белка, теряемого с мочой
• преждевременные роды
• повышенный риск образования тромбов в ногах или легкие
• повышенный риск выкидыша
• повышенный риск экстренного кесарева сечения
• повышенный риск чрезмерного кровотечения после родов.

Медицинское обслуживание до и во время беременности

Важно, чтобы вы получали постоянную и адекватную медицинскую помощь до и во время беременности. Обсудите свои планы забеременеть со своим врачом и специалистом до зачатия. Они могут посоветовать вам лучшее время для беременности — желательно, чтобы симптомы волчанки отсутствовали как минимум за шесть месяцев до зачатия. Они также могут сообщить вам о любых конкретных рисках, с которыми вы можете столкнуться, и о том, нужно ли изменить ваше лекарство.Некоторые лекарства, принимаемые от волчанки, могут проникать через плаценту и представлять угрозу для вашего ребенка.

После того, как вы забеременели, жизненно важно, чтобы вы получали надлежащую дородовую помощь, чтобы предвидеть, предотвращать и решать любые проблемы, которые могут возникнуть. Вам нужно будет связаться с лечащим врачом, если вам необходимо изменить лечение или потребуются дополнительные анализы.

Также важно, чтобы вы внимательно консультировались как с ревматологом, так и со специалистом-акушером на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск осложнений и контролировать рост вашего ребенка.

Вспышки волчанки и нормальные симптомы беременности

Иногда бывает трудно отличить вспышку волчанки от нормальных симптомов беременности. По этой причине важно, чтобы вы работали в тесном сотрудничестве со своим лечащим врачом и акушером.

Некоторые из симптомов беременности, которые могут имитировать волчанку, включают:

• усталость
• накопление жидкости в суставах
• кожные изменения, такие как сыпь, приливы или потемнение
• выпадение волос после родов
• одышка
• боль в суставах.

Беременность при волчанке и повышенная частота преждевременных родов и выкидышей

Во время беременности растущий ребенок получает питание за счет плаценты. Примерно у трети женщин с волчанкой есть антитела, которые могут вызывать образование тромбов и мешать нормальному функционированию плаценты.

Скорее всего, это произойдет во втором триместре. Плацента не может обеспечить ребенка достаточным питанием, и рост ребенка замедляется. Для этого может потребоваться раннее родоразрешение с помощью кесарева сечения.Если ребенок родился после 30 недель беременности или весит не менее 1,3 кг, у него хорошие шансы на выживание.

Ваш врач может проверить наличие антифосфолипидных антител и, если они будут обнаружены, может назначить разжижитель крови, чтобы предотвратить образование тромбов. Это может помочь предотвратить выкидыш у многих женщин.

Преэклампсия — это состояние, при котором повышается артериальное давление, задержка жидкости и белка в моче. Это происходит у каждой пятой женщины с волчанкой. Если его не лечить, это может поставить под угрозу жизнь как женщины, так и ее ребенка.Преэклампсия поддается лечению. Однако, в зависимости от степени тяжести, может потребоваться досрочная доставка.

Неонатальная волчанка

Около одной трети женщин с волчанкой имеют антитела, которые могут вызывать симптомы волчанки у их ребенка после его рождения. Это называется неонатальной волчанкой. Симптомы могут включать кожную сыпь, необычный анализ крови и, в редких случаях, нарушение сердечного ритма. Это не СКВ.

У младенцев, у которых не наблюдается нарушений сердечного ритма, все симптомы неонатальной волчанки обычно исчезают к возрасту от трех до шести месяцев.Нарушения сердцебиения можно успешно лечить.

Совет по волчанке и отсрочке беременности

Некоторым женщинам с волчанкой следует отложить беременность и обсудить свой план с лечащим врачом, когда они планируют родить ребенка.

В их число входят:

• женщин с активной волчанкой
• женщин, принимающих такие лекарства, как метотрексат, микофенолат или циклофосфамид
• женщин с заболеванием почек
• женщин с тромбозом в анамнезе или выкидышем.

Если у вас есть вопросы о вашем состоянии, лекарствах и беременности, поговорите со своим врачом.

Куда обратиться за помощью

Иммунная толерантность при беременности и ее недостаточность при системной красной волчанке — иммунологическая дилемма

Беременность — это физиологическое состояние, которое требует иммунной толерантности к продукту зачатия. Системная красная волчанка (СКВ) — это заболевание с хорошо представленными иммунными механизмами, которые нарушают иммунную толерантность.Связь беременности с системной красной волчанкой создает особую иммунную среду, в которой требуется, чтобы иммунная толерантность, характерная для беременности, сосуществовала с изменениями иммунной системы, вызванными СКВ. Основную роль играют Т-регуляторные (Treg) клетки, которые пытаются регулировать и адаптировать иммунную систему матери к новым условиям беременности. Другие компоненты иммунной системы также участвуют в поддержании иммунной толерантности матери и плода. Если иммунная система беременных женщин с СКВ не способна поддерживать материнскую иммунную толерантность к плоду, осложнениям беременности (выкидыш, гипотрофия плода и преждевременные роды) или материнские осложнения (преэклампсия или активация СКВ, особенно в условиях волчаночного нефрита) может произойти.В определенных ситуациях это может быть причиной неонатальной волчанки. В то же время необходимо отметить, что во время беременности иммунная система способна достичь иммунной толерантности при сохранении противоинфекционных иммунных способностей матери. Обязателен иммунологический мониторинг беременности при СКВ, а также болезни матери. При патологии трансплантата важно понимать иммунную толерантность к трансплантатам.

1. Введение

Связь системной красной волчанки (СКВ) с беременностью представляет собой особую ситуацию в иммунопатологии.

Это тесно связано со специфическими иммунными изменениями организма матери во время беременности, которые обеспечивают иммунную толерантность к продукту зачатия, который представляет отцовские антигены и, следовательно, представляет собой полуаллогенный трансплантат для хозяина. Фактически, беременность считается «серьезным вызовом для материнской иммунной системы» [1].

У пациентов с СКВ происходят важные иммунные изменения, включая недостаточность иммунной системы, а также иммунную толерантность.

Связь беременности с модифицированной иммунной системой, адаптированной к иммунной толерантности к антигенам плода, с заболеванием с сильно ослабленной иммунной системой, с недостатками, касающимися механизмов иммунной толерантности, представляет собой совершенно особый аспект иммунопатологии.

Краеугольным камнем взаимоотношений между иммунной системой во время беременности и иммунной системой при СКВ являются Т-регуляторные (Treg) клетки. К этим отношениям добавляются гормональные изменения, связанные с беременностью, такие как гиперэстрогения, и иммунные клетки чувствительны к этим изменениям. Также можно наблюдать взаимосвязь между иммунной системой и гормональными факторами, в основном эстрогенами, у пациентов с СКВ.

В случаях беременности, связанной с красной волчанкой, между иммунной системой матери и иммунной системой плода возникают важные взаимосвязи.Изменения в иммунных механизмах могут иметь серьезные последствия как для плода, включая риск выкидыша или передачи заболевания (неонатальная волчанка), так и для матери, включая активацию СКВ.

Цель данной статьи — представить взаимосвязь между иммунными механизмами во время беременности и иммунными механизмами при СКВ в случаях беременности, связанной с красной волчанкой. Хотя многие элементы остаются неизвестными, мы считаем обновленную презентацию полезной.

2.Особенности иммунологии беременности

С иммунологической точки зрения беременность представляет собой аллотрансплантат со следующими особенностями: (i) Плод имеет 50% отцовских антигенов. (Ii) Плод отделен от матери границей раздела матери и плода. . Среди компонентов этого интерфейса мы выделяем трофобласт, который представляет собой клеточный слой, не допускающий контакта между антигенами плода и материнскими антигенами. (Iii) Специфическая гормональная среда представлена ​​высокими уровнями эстрогенов и прогестерона.

В этой ситуации материнская иммунная система должна достичь условий иммунной толерантности, сохраняя при этом свою противоинфекционную способность.

Эта характеристика иммунной системы, которая, с одной стороны, обеспечивает иммунную толерантность, а с другой стороны, поддерживает реактивность против патогенов, демонстрирует ее особую приспособляемость.

Иммунная система матери обеспечивает антибактериальную активность в основном за счет антител. Бактериальные антигены поглощаются антигенпрезентирующими клетками.Стимуляция В-клеток происходит с выработкой антител. Т-хелперы участвуют в качестве костимулирующих клеток.

Происходит сдвиг на уровне хелперных клеток Th 1 и Th 2. Th2-клетки доминируют во время беременности, а также подавляют ответ цитотоксических Т-клеток. Сдвиг Th 1-Th 2 ведет к подавлению опосредованных антигеном антигена иммунных ответов.

Гормональная система участвует в подавлении клеточного иммунитета и, следовательно, иммунной толерантности.

Между трофобластом и материнской иммунной системой происходит тесное сотрудничество для предотвращения реакции на антигены плода.

Согласно Мор и Карденас, иммунные механизмы во время беременности сочетают «сигнал ответа материнской иммунной системы и фетоплацентарной иммунной системы». Они предполагают, что фетоплацентарная иммунная система может играть важную посредническую роль в материнской иммунной системе [2].

3. СКВ

СКВ — это аутоиммунное заболевание, которое преимущественно поражает женщин репродуктивного возраста.

При СКВ задействовано вмешательство гормональных факторов. Происходят изменения в метаболизме эстрогенов с высоким уровнем 16-альфа-гидроксиэстрона.Рецептор эстрогена и его связь с цитокинами очень важны [3]. Дополнительно снижается уровень андрогенов.

Повышенное содержание эстрогенов влияет на иммунную систему. Увеличивается пролиферация В-клеток и выработка антител, влияя на пролиферацию Т-клеток. Также страдает пролактин, иммуностимулирующий гормон, как и гонадотропин-рилизинг-гормон, при СКВ нарушается гипоталамус-гипофизарная система.

Гуморальные иммунные механизмы нарушены с образованием и отложением иммунных комплексов и компонентов системы комплемента в тканях.

Апоптоз приводит к удалению молекул из ядра, цитоплазмы и поверхности клетки. Клиренс этих продуктов недостаточен [4]. Продукты поглощаются макрофагами и представляются Т-клеткам, впоследствии активируя их. Дендритные клетки также участвуют в качестве антигенпрезентирующих клеток.

Аутоантитела образуются в результате активации В-клеток. Наиболее представительными являются антинуклеарные антитела. Анти-двухцепочечная ДНК (ds-ДНК) и антитела против Sm специфичны для СКВ.

4. Нарушение регуляции иммунного ответа

Нарушения иммунной системы вовлекают В-клетки, Т-клетки и моноциты с активацией поликлонального В и повышенной продукцией аутоантител.

При СКВ изменения иммунной системы затрагивают регуляторные Т-клетки, которые, по-видимому, играют важную роль в дисфункции иммунной системы.

5. Беременность и системная красная волчанка

При СКВ изменяется функция иммунной системы в целом, что приводит к изменению иммунной толерантности не только к аутоантигенам.Беременность основана на толерантности материнской иммунной системы к отцовским антигенам, присутствующим у плода.

В случаях беременности, связанной с СКВ, основным иммунным изменением является функция Treg-клеток [5].

При СКВ количество Treg-клеток и их функции ограничены. Однако клетки Treg играют важную роль в регулировании иммунной системы и в поддержании самотолерантности. Во время беременности иммунную толерантность к плоду в основном обеспечивают Treg-клетки. В случаях беременности, связанной с СКВ, иммунная система сталкивается с дилеммой: как адаптироваться, чтобы обеспечить благоприятное развитие продукта зачатия.Как возникает толерантность к антигенам плода при заболевании с измененной толерантностью к аутоантигенам?

Связь между беременностью и СКВ еще более сложна, потому что эстрогены участвуют в иммунопатологии СКВ. Беременность также представляет собой иммунную систему под влиянием повышенного уровня эстрогена. Также задействованы другие гормональные факторы, включая прогестерон и пролактин.

Следует отметить, что многочисленные факторы иммунной системы, которые будут представлены здесь, играют важную роль в формировании иммунной толерантности в случаях беременности, связанной с СКВ.Мы специально отмечаем, что наличие материнских антифосфолипидных антител может отрицательно повлиять на беременность. Кроме того, материнские антитела против Ro и против La могут проникать через плацентарный барьер и вызывать волчанку у новорожденных.

Стоит отметить, что в случаях СКВ потеря иммунной толерантности к плоду может быть как внутриутробной (выкидыш, задержка внутриутробного развития (ЗВР), преждевременные роды и волчанка новорожденного), так и у матери (преэклампсия и активация СКВ). последствия [6].

Наша работа направлена ​​на анализ основных иммунных факторов, которые участвуют в случаях СКВ, связанных с беременностью.

6. Т-регуляторные клетки (Treg-клетки)

Одна из функций Т-хелперных клеток — модулировать иммунный ответ. Их функция регулируется Т-регуляторными клетками (Treg-клетками). Согласно Сайто и др., Существует новая парадигма Т-клеток, а именно Th 1 / Th 2 / Th 17, которая связана с Treg-клетками. Treg-клетки с помощью иммуномодулирующих цитокинов, таких как TGF-бета, могут подавлять способность этих клеток продуцировать цитокины [7].

Описаны два типа регуляторных Т-клеток; некоторые возникают на уровне тимуса (естественные Treg-клетки), а другие индуцируются на периферии (индуцированные Treg-клетки).

Их роль заключается в контроле эффекторных функций иммунных клеток, таких как макрофаги, цитотоксические клетки CD8 и NK-клетки. Они также играют роль в регулировании иммунных ответов и участвуют в секреции цитокинов (IL 10, TGF-бета и т. Д.).

Treg-клетки несут антиген CD25, который является маркером их активации [5].

Адаптивные Treg-клетки имеют следующие подтипы: клетки Tr1, продуцирующие IL 10, клетки Th 3 (клетки Treg, продуцирующие TGF) и клетки CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 Treg [8].

CD4 ⁺ CD25 ⁺ Treg-клетки подавляют потенциальное действие аутореактивных клеток [9].

CD4 ⁺ CD25 ⁺ Treg-клетки экспрессируют белок Foxp3, который является маркером их активации [9]. Другой маркер Treg-клеток — CTLA-4, который связан с подавляющими функциями.

После стимуляции и активации Treg-клетки становятся восприимчивыми к действию. Т-клетки, происходящие из тимуса, могут вмешиваться, чтобы защитить от Th1-опосредованных ответов на аутоантигены [10].

Treg-клетки накапливаются в децидуальной оболочке. В то же время их много в крови матери в течение первого триместра.

Treg-клетки действуют на границе раздела матери и плода. На этом уровне они регулируют ответы иммунных клеток, взаимодействуя с другими клетками и регулируя экспрессию иммунных регуляторных молекул [11].

Согласно Aluvihare et al., Материнские Treg-клетки подавляют агрессивный аллогенный ответ, направленный против плода. Их отсутствие может помешать продолжению беременности, что приведет к иммунному отторжению плода [1].

Аномалии CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 Treg-клетки могут вносить вклад в гиперактивность Т- и В-клеток при СКВ [12].

Количество Treg-клеток увеличивается при нормальной беременности и уменьшается при невынашивании беременности и преэклампсии [11].

Уменьшение количества и функциональности Treg-клеток может предрасполагать женщин с системной красной волчанкой к осложнениям беременности [13].

Беременность, связанная с СКВ, представляет собой особую ситуацию для Treg-клеток. С одной стороны, беременность выигрывает от вклада Treg-клеток, которые обеспечивают толерантность матери и плода. С другой стороны, при СКВ дефектны Treg-клетки.

В случаях беременности, связанной с неактивной СКВ, Treg-клетки могут обеспечивать толерантность матери и плода, поскольку преобладают функциональные Treg-клетки.

Также возможно, что в случаях беременности, связанной с СКВ, неактивные Treg-клетки нарушают поддержание иммунной толерантности плода и приводят к таким осложнениям, как выкидыш, преждевременные роды или преэклампсия [1].

Tower предполагает, что женщины с СКВ имеют дисфункциональные способности толерантности, которые ставят под угрозу их приспособляемость к беременности [11].

Вот почему женщин с СКВ отговаривают от беременности до наступления ремиссии СКВ.

7. Клетки Th 17

Т-хелперные клетки регулируются Treg-клетками.Подмножество клеток Th 17 в основном продуцирует IL 17. Другие интерлейкины, которые продуцируются этими клетками, включают IL 21, IL 22 и IL 17F.

Клетки Th 17 играют защитную роль против патогенных микробов и играют центральную роль в отношениях между аутоантигенами воспаления и аутоиммунитетом [14]. Клетки Th 17 участвуют в воспалительных процессах при аутоиммунных заболеваниях [15].

Клетки Th 17 участвуют в повторной потере беременности и преэклампсии [16]. Изменения в соотношении Th 17-клеток к Treg-клеткам могут быть связаны с самопроизвольным абортом и преждевременными родами [7].

Клетки Th 17 обладают большой пластичностью. Клетки, которые в основном продуцируют IL 17A и IL 17F, могут превращаться в клетки, продуцирующие гамма-интерферон [17].

Torricelli et al. обнаружили, что беременные женщины с СКВ демонстрируют повышенные уровни IL 17 вместе с другими цитокинами, включая IL 6, IL 10 и TNF. Это может указывать на гиперактивную иммунную систему у беременных с СКВ, и это может быть связано с плацентой [18].

Эстрогены играют роль в секреции IL 17 Th-клетками, как было продемонстрировано на мышах [19].Они подавляют секрецию Th 17 [20]. Уровни эстрогена высоки во время беременности, а у пациенток с необъяснимым повторным абортом наблюдается высокий уровень Th17-клеток в крови и децидуальной оболочке [21].

Накашима и др. обнаружили большое количество IL-17-положительных клеток в децидуальной оболочке случаев аборта и предположили, что клетки Th 17 могут участвовать в индукции воспаления на поздней стадии аборта [22].

Способствуя ответам Th 2, эстрогены во время беременности имеют тенденцию ухудшать Th 2-опосредованные заболевания, такие как СКВ [23].Торричелли показал высокие уровни сывороточного ИЛ-17 у беременных с СКВ [18].

Th 17 и эстрогены участвуют в процессах остеогенеза. Клетки Th 17 считаются «новым кандидатом в патогенезе остеопороза». Было обнаружено, что дефицит эстрогенов играет роль в индукции дифференцировки IL-17-секретирующих клеток Th 17 [20].

Прогестерон участвует в аутоиммунных процессах. Его действие заключается в подавлении ответов, связанных с Th 17 и Th 1 [24].

Во время беременности прогестерон способствует созданию благоприятной среды для беременности за счет своего благоприятного воздействия на клетки Th 2 и Treg и подавления клеток Th 1 и Th 17 [21].

Иммунный ответ на антигены, такие как Candida albicans, через цитокины Th 17 снижается в присутствии высоких уровней эстрадиола, в то время как прогестерон, связанный с более низкими уровнями эстрадиола, восстанавливает равновесие патоген-хозяин, факт, продемонстрированный экспериментальными исследованиями на мышах [25 ].

8.В-клетки

В-клетки играют важную роль в производстве антител. При СКВ они вырабатывают аутоантитела, которые могут играть патогенную роль.

Согласно Fettke et al., B-клетки участвуют в материнской иммунной толерантности к плоду, при этом IL 10, модулирующий цитокин, продуцируемый B-клетками, играет важную роль [26]. Эти клетки (B10) представляют собой подмножество клеток B2, называемых регуляторными B-клетками. Таким образом, В-клетки играют адаптивную роль. Было обнаружено, что материнские лимфоциты, специфичные для отцовских антигенов гистосовместимости, подвергаются процессу частичной делеции.Важная роль, которую играют В-клетки, может быть отражена в успехе фетального аллотрансплантата [27].

Согласно Fettke et al., Аберрантное поведение В-клеток связано с акушерской патологией [26].

При СКВ В-клетки участвуют в выработке антител, которые играют важную роль в инициации, развитии и обострении заболевания. Этот факт привел к использованию ритуксимаба в терапии СКВ, истощение В-клеток ритуксимабом сопровождалось снижением продукции аутоантител [28].

Контроль пролиферации В-клеток строго зависит от Treg-клеток. При СКВ контроль выработки аутоантител теряется, но регуляторные Т-клетки играют важную роль при СКВ и беременности [11]. Muzzio et al. рассмотрите «роль В-клеток в беременности: хорошее и плохое». Присутствует баланс между активацией и толерантностью. В-клетки участвуют в нормальном развитии беременности и в патологии, связанной с беременностью [29].

Хотя терапевтическая модуляция ритуксимабом доказала свою эффективность при СКВ, его использование во время беременности не допускается.

Не исключено, что в будущем для лечения СКВ могут быть разработаны безопасные иммуномодулирующие препараты, нацеленные на В-клетки и обеспечивающие благоприятное развитие беременности [30].

9. Аутоантитела

При СКВ нарушение удаления апоптозного клеточного материала происходит из-за недостаточного клиренса. Это приводит к выработке В-клетками антител против этих структур, которые называются аутоантителами. Эти аутоантитела распространены при СКВ и различаются в зависимости от структур, пораженных СКВ.

Наиболее важными аутоантителами при СКВ являются аутоантитела против ядерных структур, называемые антинуклеарными антителами. Они используются в диагностике СКВ.

Антитела к двухцепочечной ДНК очень специфичны для СКВ. Антитела против одноцепочечной ДНК и антитела против РНК также могут присутствовать при СКВ.

Антитела против Sm все чаще обнаруживаются при поражении почек при СКВ [31]. Антинуклеарные антитела против Ro и против La очень важны при беременности.Они могут проникать через плаценту и вызывать повреждение плода, вызывая волчанку у новорожденных [32].

Некоторые аутоантитела обладают органной специфичностью. Например, антитела против N-метил-D-аспартама (NMDA) присутствуют при волчанке центральной нервной системы.

Были описаны аутоантитела к эритроцитам (вызывающим гемолитическую анемию), а также антитромбоцитарные антитела.

Разнообразие антител при СКВ можно объяснить сложностью иммунных механизмов.

Беременность вызывает иммунную толерантность к отцовским антигенам.Однако СКВ вызывает иммунные реакции с цитотоксическими характеристиками. В этой ситуации защитные материнские иммунные механизмы, развитые во время беременности, конкурируют с цитотоксическими характеристиками. Разнообразие аутоантител, присутствующих при СКВ, также может влиять на исход беременности.

Таким образом, антифосфолипидные антитела могут играть пагубную роль в развитии беременности, как и вышеупомянутые анти-Ro и анти-La антитела, которые могут вызывать неонатальную волчанку.

Тем не менее, женщинам с СКВ рекомендуется не беременеть в течение 6 месяцев после обострения СКВ, поскольку титры аутоантител низкие, когда болезнь неактивна.

10. Антифосфолипидные антитела

Антифосфолипидные антитела (aPL) связаны с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями. Они могут иметь последствия для плода и матери во время беременности.

Антифосфолипидные антитела связаны с выкидышем, гибелью плода, задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), преждевременными родами и преэклампсией [33], а также сообщалось о связи с повторным выкидышем [34].

Антифосфолипидный синдром часто связан с синдромом HELLP, ассоциация, упомянутая Le Thi Thuong et al.[35]. Плацентарная недостаточность может возникать при наличии АФК [36].

Важность aPL была показана в исследовании McNeil et al., Который сообщил о гибели плода в 38–59% беременностей, связанных с СКВ, по сравнению с 16–20% беременностей без этих антител [37].

Считается, что осложнения для матери и плода хотя бы частично связаны с наличием АФК [38].

Иммуноглобулин, гепарин и небольшие дозы аспирина используются для лечения антикардиолипинового синдрома [39].

11. Врожденные лимфоидные клетки (ILC)

Недавно был определен новый тип клеток, участвующих в врожденном иммунитете, клетки ILC. Они не однородны и состоят из 3 основных групп. Группа 1 содержит NK-клетки, группа 2 содержит клетки ILC 2, а группа 3 содержит клетки ILC 3 и подгруппу, определенную как клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi).

Клетки ILC играют особую роль в врожденных иммунных ответах, связанных с выработкой цитокинов Th 1, Th 2 и Th 17 [40].

Группа 1 связана с вмешательством NK-клеток при беременности и СКВ.

NK-клетки считаются «членом-основателем семейства врожденных лимфоидных клеток» [41]. Таким образом, NK-клетки участвуют в поддержании гомеостаза, секретируя как защитные, так и провоспалительные цитокины [42].

NK-клетки участвуют в процессах иммунной регуляции, играя роль в регулировании выработки антител, которые зависят от Т-клеток, участвующих в аутоиммунных заболеваниях [43].NK-клетки также участвуют в защите хозяина и играют важную роль в инфекциях.

NK-клетки играют важную роль как в фертильности, так и в развитии беременности, а также при имплантации [43].

Согласно Baxter и Smyth, популяции NK-клеток ниже среди пациентов с СКВ, чем в контрольной группе [44].

Что касается сывороточных значений NK-клеток, Su et al. не обнаружили разницы между количеством NK-клеток у беременных с СКВ и без нее [45].

При СКВ наблюдается снижение активности NK, которое заметно снижается в тяжелых случаях и в случаях волчаночного нефрита [44].

Концентрация децидуальных NK-клеток выше при осложненной беременности и в случаях повторного выкидыша; в настоящее время обсуждается лечение глюкокортикоидами [46].

Децидуальные клетки, которые расположены на границе раздела плод-мать, обладают способностью продуцировать цитокины, включая IL-1B и TGF. Они могут участвовать в аутоиммунных процессах на этом уровне через эти цитокины [47].Во время беременности NK-клетки находятся в тесном контакте с интерфейсом плода. NK-клетки децидуальной оболочки обладают ограниченной активностью по сравнению с NK-клетками трофобласта и крови [48].

NK-клетки обнаруживаются на децидуальном уровне и вокруг спиральных артерий. Они играют роль в модуляции инвазии трофобластов и ремоделирования сосудов, и они взаимосвязаны с клетками на уровне децидуальной оболочки. Эти отношения нарушаются при преэклампсии. Фактически, общеизвестно, что NK-клетки матки участвуют в развитии нормальной беременности [49].

Wallace et al. заметили, что экспрессия рецепторов NK-клеток изменяется у беременных с повышенным риском преэклампсии [50].

Согласно Pereira et al., В то время как врожденная иммунная система активна во время беременности, происходит подавление адаптивного иммунитета [43].

NK-клетки также могут регулировать клетки-мишени путем апоптоза.

Общий апоптоз при СКВ низкий. NK-клетки имеют продолжительный жизненный цикл, что может представлять собой более высокий иммунный стимул для активации апоптотических процессов [43].

Группа 2 состоит из врожденных лимфоцитов Th2-типа, которые продуцируют следующие цитокины 2-го типа: IL 5 и IL 13 [51].

Клетки группы 2 обнаруживаются в респираторном и желудочно-кишечном тракте человека, в коже и селезенке. Клетки ILC 2 вмешиваются в антипаразитарный иммунитет, аллергию, астму и атопический дерматит.

Классические NK-клетки и ILC-клетки Th 2 типа участвуют в продукции цитокинов Th 1, Th 2 и Th 17 [40].

Нет исследований по вмешательству ILC 2 при беременности и СКВ.

Группа 3 (врожденные лимфоидные клетки 3 / ILC3) присутствуют на уровне слизистой оболочки, на уровне пейеровских бляшек и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT). Небольшие количества обнаруживаются в селезенке и легких.

Подмножество клеток ILC 3 представлено индуктором лимфоидной ткани (клетки LTi), которые продуцируют IL 17 и IL 22. Профиль клеток LTi аналогичен профилю клеток Th27.

Эти клетки участвуют в развитии лимфоидных узлов и бляшек Пейера, которые программируются во время эмбрионального периода [52].

Они обеспечивают связь между ILC и NK-клетками, способствуя развитию NK-клеток посредством лимфотоксина.

До недавнего времени только NK-клетки были идентифицированы и функционально охарактеризованы на уровне децидуальной оболочки человека. Однако в 2014 году Vacca et al. идентифицировали две подмножества децидуальной группы ILC 3. Один из этих субпопуляций продуцирует IL 17 и TNF, а другой — IL 2a и IL 8 [53].

Они могут способствовать врожденной защите и формированию тканей, таким образом, играя роль в продолжении беременности.

Клетки

ILC требуют дальнейшего изучения для выяснения их взаимосвязи с иммунной системой во время беременности.

12. Гамма / дельта-клетки

Многочисленные гамма / дельта-клетки расположены на уровне границы раздела матери и плода [54]. Согласно Szekeres-Bartho et al., HLA G представляет антигены гамма / дельта-клеткам. В то же время гамма / дельта-клетки могут распознавать необработанные чужеродные антигены без MHC [55].

Реакция лимфоцитов, несущих гамма / дельта-рецепторы, связана с прогестероном и рассматривается как прогестерон-зависимая иммуномодуляция [56].

Согласно Su et al., Гамма / дельта-клетки играют роль в иммунных ответах, участвующих в аутоиммунных заболеваниях [57].

Fujii et al. идентифицировали у мышей, склонных к волчанке, линию гамма / дельта клеток, которая подавляет синтез аутоантител [58].

13. Моноциты / макрофаги

Во время беременности периферические моноциты подвергаются адаптивным явлениям. Они заключаются в снижении экспрессии хемокиновых рецепторов, а также в изменении реакции на микробные стимулы. Клетки трофобласта секретируют хемокины и привлекают моноциты [59].

Björkander et al. предполагают, что экспрессия хемокиновых рецепторов моноцитов создает уникальную хемокиновую среду во время беременности. При СКВ наблюдается повышенная экспрессия CCR5 на моноцитах CD16 ⁺ [59].

Децидуальные макрофаги экспрессируют ингибирующие рецепторы, которые могут связываться с HLA-G, экспрессируясь на вторгающихся вневорсинчатых трофобластах.

Впоследствии передача отрицательного сигнала может блокировать их действие, что приводит к иммунной толерантности и индукции противовоспалительных цитокинов [60].

14. Дендритные клетки

Palucka et al. сообщили об изменениях гомеостаза иммунных клеток с участием дендритных клеток. Считается, что СКВ представляет собой непрерывную активацию миелоидных дендритных клеток, продуцируемых плазмацитоидными дендритными клетками через альфа-интерферон [61].

Дендритные клетки участвуют в контроле иммунитета и иммунной толерантности, а дендритные клетки играют важную роль на уровне взаимодействия матери и плода [62].

При СКВ созревание миелоидных дендритных клеток, вторичное по отношению к недостаточному апоптозу, вызывает индукцию клеток Th 17 с образованием IL 17 [63].

Во время беременности миелоидные дендритные клетки индуцируют дифференцировку Th1-клеток, а плазматические клетки индуцируют дифференцировку Th2-клеток. Т-регуляторные клетки обладают подавляющей активностью.

При СКВ соотношение Treg-клеток к дендритным клеткам поддерживает материнскую толерантность. Это изменение могло быть причиной осложнений беременности, связанных с СКВ [64].

15. Эстрогены и прогестерон в иммунных ответах беременных и СКВ

Эстрогены связаны с иммунной системой.Иммунные клетки обладают рецепторами эстрогенов. Согласно Tanriverdi et al., Они экспрессируются в первичных лимфоидных органах и периферических иммунных клетках, а также могут играть активную роль в иммунных заболеваниях [65]. Считается, что эстрогены играют иммуномодулирующую роль [66].

СКВ находится под влиянием эстрогенов. СКВ преимущественно поражает женщин репродуктивного возраста, и при этом заболевании может наблюдаться увеличение количества некоторых активных метаболитов эстрогена. Во время беременности высокий уровень эстрогенов может быть связан с соотношением Th 1 / Th 2, которое изменяется в пользу Th3.В случаях ассоциации с СКВ есть последствия для развития беременности. При СКВ уровни эстрадиола снижаются в третьем триместре беременности вследствие плацентарной недостаточности. Вследствие этого процесса снижается иммунный ответ, а также активность СКВ [67].

Iaccarino et al. отметили, что поляризация иммунного ответа во время беременности и СКВ по отношению к Th 2 заметно меньше, чем при нормальной беременности [68].

Следует также отметить, что 17-бета-эстрадиол влияет на выработку антител IgG к двухцепочечной ДНК [69].

Существует также гормональная регуляция функции В-клеток при СКВ [70].

16. Прогестерон

Во второй половине беременности прогестерон подавляет продукцию цитокинов Th2-типа и индуцирует выработку цитокинов Th3 и IL 10, которые стимулируют гуморальный иммунный ответ.

Согласно Zen et al., Высокие уровни прогестерона на уровне взаимодействия плода и матери могут играть роль в благоприятном развитии беременности [71].

Hughes и Choubey предполагают связь между эстрогеном и прогестероном при СКВ, при которой баланс между ними определяет проявление болезни [72].

Другие гормоны, такие как пролактин и гонадотропин, также играют роль в модуляции иммунных ответов.

17. Интерфейс матери и плода

Во время беременности между матерью и плодом существуют особые отношения, поскольку плод содержит 50% отцовских антигенов.

Для этого необходим барьер между матерью и плодом, чтобы отделить клетки плода, содержащие отцовские антигены, чуждые матери, от ее иммунной системы.

Связь между матерью и плодом обеспечивается через плаценту, которая обеспечивает питательные вещества, необходимые для плода.Один из слоев плаценты состоит из трофобласта, который отделяет иммунную систему матери от антигенов плода и, таким образом, способствует развитию плода. Интерфейс матери и плода включает как анатомический барьер, образованный трофобластом, так и местные иммунные изменения, которые играют роль в поддержании аллотрансплантата плода.

Согласно Du et al., На этом интерфейсе существует постоянная перекрестная связь между матерью и плодом [73]. Иммунные клетки присутствуют на границе раздела матери и плода, и существует несколько типов хемокинов со следующими функциями: (i) избирательный трафик лейкоцитов на уровне плаценты, (ii) инвазия трофобластов, (iii) ангиогенез плаценты, (iv) рекрутинг и обучение иммунных клеток, обеспечивающих сохранение среды, благоприятной для беременности [73].

Многочисленные иммунные клетки обнаруживаются на уровне интерфейса матери и плода, при этом ведущую роль играют Treg-клетки [5].

Хорионический гонадотропин, продуцируемый трофобластом, также играет роль.

Что касается антигенов гистосовместимости, в отличие от молекул HLA класса I, которые присутствуют на большинстве соматических клеток и представляют пептидные антигены для Т-клеток, экспрессируются неклассические HLA G и HLA E. Основная молекула HLA с сильной экспрессией во время беременности — это HLA G.Выражается только на плацентарном уровне. HLA G может иметь важное значение для поддержания иммунной толерантности к антигенам плода [74].

Иммунная толерантность достигается за счет активности молекул HLA, которые действуют как лиганды для рецепторов NK-клеток и макрофагов [74].

Плацентарные изменения при СКВ могут отрицательно сказаться на развитии плода. Антифосфолипидные антитела могут изменять фосфолипидную мембрану плаценты. Это происходит в основном при наличии антифосфолипидных антител или других прокоагулянтных состояниях [75].

Сосудистая недостаточность плаценты проявляется отложениями фибрина, вызванными нарушением процессов свертывания, в которых также участвуют прокоагулянтные факторы. Можно обнаружить коагулянтные изменения, связанные с антифосфолипидным синдромом, состоящие из изменений сосудов или аномалий свертывания. Это может привести к тромбозу ворсинок. Инфаркты и отек / припухлость также могут наблюдаться на уровне плаценты [76].

Участие иммунных процессов в повреждении плаценты во время беременности и СКВ подтверждается наличием иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM и C ₃ отложений комплемента.Отложения ДНК-анти-ДНК также могут быть обнаружены при беременности и СКВ. Объем плаценты уменьшается вместе с количеством и размером ворсинок. Также может наблюдаться плацентарная недостаточность [77].

18. Осложнения СКВ во время беременности

Осложнения могут затрагивать плод, мать, а иногда и то и другое вместе. Осложнения как у матери, так и у плода, связанные с СКВ, связаны с участием иммунных механизмов.

Беременность считается аллотрансплантатом. В момент, когда иммунные механизмы больше не обеспечивают толерантность матери к продукту зачатия, происходит выкидыш или преждевременные роды.

Среди женщин с СКВ потеря плода происходит примерно в 50% беременностей, хотя в настоящее время эта частота ниже.

Нормальная беременность связана с функциональной плацентой. При СКВ часто встречается плацентарная недостаточность. Как следствие, наступает недостаточное развитие беременности, что может привести к ЗВУР, гибели плода или мертворождению [78].

Антифосфолипидные антитела являются одними из факторов, вызывающих осложнения у плода, и они часто связаны с потерей плода.Они могли быть основной причиной самопроизвольного выкидыша и повторного выкидыша [79].

Антитела к ДНК перекрестно реагируют с ламинином, который участвует в имплантации плаценты. Антитела против ДНК ингибируют прикрепление и миграцию трофобластов, что имеет значение для повторного невынашивания беременности при СКВ [80].

Тромбоцитопения также может быть причиной потери беременности [81].

Риск потери плода высок при беременности, связанной с активной СКВ и волчаночным нефритом.

Следует отметить роль Т-хелперных клеток. Th1-опосредованный ответ посредством вмешательства провоспалительных цитокинов может участвовать в возникновении выкидыша. Они могут противодействовать противовоспалительным цитокинам, продуцируемым Th 2, Th 17 и Treg клетками [82].

19. Неонатальная волчанка

Дети, рожденные от матерей с антителами против Ro / SSA и La / SSB, могут иметь кожные, сердечные и системные аномалии, которые классифицируются как неонатальная красная волчанка [83].

Эти аутоантитела могут проникать через плаценту и вызывать поражения у плода [84].

Основные повреждения плода, вызываемые этими аутоантителами, затрагивают сердце, вызывая врожденную блокаду сердца.

Эти поражения могут возникать в результате активности аутоантител против Ro / SSA и против La / SSB, которые действуют на кальциевые каналы, связанные с их регуляторными белками. Нарушения проводимости и ингибирование кальциевых каналов L-типа были выявлены экспериментальными исследованиями на модели сердца крысы [85].

Согласно Wisuthsarewong et al., Повреждения, вызванные материнскими аутоантителами, могут повредить предсердные клетки плода, где появляются воспалительные поражения с последующим фиброзом и рубцеванием атриовентрикулярного узла, синусового узла и пучка Гиса [86].

Anti-U ₁ Аутоантитела к РНП могут участвовать в образовании кожных повреждений. В этих ситуациях поражения кожи не связаны с сердечными.

Anti-U ₁ Аутоантитела RNP, согласно Okawa-Takatsuji et al., может быть основой активности связывания эндотелиальных клеток у пациентов с заболеванием соединительной ткани [87].

Шахиан и др. обнаружили аутоантитела против Ro / SSA и против La / SSB у 98% матерей, родивших детей с неонатальной СКВ; однако только у 1-2% матерей с этими антителами есть новорожденные с неонатальной волчанкой [88].

Meyer также сообщает, что врожденная блокада сердца встречается редко и присутствует только у 1% новорожденных беременных женщин с аутоантителами против Ro / SSA или против La / SSB [89].

В целом, осложнения со стороны кожи, печени и крови (тромбоцитопения) имеют тенденцию к спонтанному регрессу через 4–6 месяцев [90].

20. Осложнения со стороны матери

20.1. Преэклампсия

Это одно из осложнений СКВ, которое может усугубить течение болезни. Преэклампсия чаще всего возникает при волчаночном нефрите при наличии антикардиолипиновых антител, тромбоцитопении, сахарном диабете и т. Д. Преэклампсия также наблюдается у беременных с преэклампсией в анамнезе во время предыдущих беременностей [91].

При преэклампсии возникает генерализованная воспалительная реакция, связанная с секрецией воспалительных факторов плацентой, которая приводит к активации нейтрофилов, моноцитов и эндотелиальных клеток [60].

СКВ также является сложным воспалительным заболеванием. Иммунные изменения обнаруживаются при преэклампсии, наиболее важным из которых является дисбаланс Th 1 – Th 17 / Th 2-Treg (Perez-Sepulveda et al.). При SLE происходит важное изменение взаимоотношений между Th 1 и Th 2 клетками [92].

Волчаночный нефрит представляет собой особое состояние при патологии, связанной с беременностью. В волчаночном нефрите участвуют иммунные механизмы, опосредованные иммунными комплексами, в основном состоящими из антител против ДНК, и элементами системы комплемента. Клеточный иммунитет с изменением функций Treg-клеток также играет важную роль.

При активной болезни новообразованные комплексы могут привести к активации волчаночного нефрита. Вот почему беременность рекомендуется только после 6 месяцев бездействия волчаночного нефрита.

Активный волчаночный нефрит часто связан с эмбриональными осложнениями ЗВУР, преждевременными родами и смертью плода, а также с такими материнскими осложнениями, как преэклампсия.

Согласно Fatemi et al., Отсутствие волчаночного нефрита важно для предотвращения активации СКВ [93].

20.2. Обострения СКВ

СКВ может развиться до или во время беременности. Беременность, которая накладывается на активную СКВ, может усугубить болезнь. По данным Ruiz-Irastorza et al., Обострения чаще возникают во втором и третьем триместре и в послеродовом периоде [94].

Женщинам с СКВ рекомендуется избегать беременности в течение 6 месяцев с момента последнего обострения. Беременность может активировать СКВ и может прогрессировать до тяжелого заболевания во время беременности или в послеродовой период.

Некоторые клинические симптомы беременности могут быть ошибочно приняты за активацию СКВ, но наличие антител против ДНК, анти-Sm, анти-Ro и анти-La указывает на активацию заболевания, как и низкий уровень C3. Активацию СКВ во время беременности бывает трудно отличить от преэклампсии, так как обе имеют общие симптомы, такие как гипертензия, протеинурия и отек.

Активация СКВ во время беременности может сопровождаться осложнениями у плода или матери, связанными с потерей иммунной толерантности к продукту зачатия. Важную роль играют изменения клеточного иммунитета, в основном Treg-клеток, и активация других иммунных механизмов.

21. Выводы

При беременности, связанной с СКВ, иммунная толерантность к полуаллогенному трансплантату (плоду) должна действовать в условиях заболевания с нарушенной толерантностью к аутоантигенам (СКВ).

Происходят важные изменения врожденного и адаптивного иммунитета. В основе этих изменений лежат Treg-клетки.

Связь беременности с СКВ представляет собой реальную дилемму, при которой человеческое тело может либо способствовать беременности, либо приводить к осложнениям плода (выкидыш, ЗВУР, преждевременные роды и волчанка новорожденных) или материнским осложнениям (преэклампсия; активация СКВ, в основном волчаночный нефрит).

Встреча в клинической практике беременности, которая требует иммунной толерантности к отцовским антигенам и СКВ, заболеванию с измененной толерантностью к аутоантигенам, представляет собой особую ситуацию, о которой необходимо знать, поскольку она может оказаться полезной для понимания механизмов иммунной толерантности. в патологии трансплантологии.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Вклад авторов

Кристина Глуховский и Георгий Глуховский внесли равный вклад в эту статью.

Ретроспективное исследование 109 беременностей

Abstract

Системная красная волчанка (СКВ) — мультисистемное аутоиммунное заболевание, которое в первую очередь поражает женщин репродуктивного возраста.Взаимодействие между СКВ и беременностью остается дискуссионным. Целью этого исследования было проанализировать эмбриональные и материнские исходы у китаянок с СКВ. Ретроспективно было изучено 109 беременностей у 83 пациенток с СКВ с июня 2004 г. по июнь 2014 г. в университетской больнице высшего уровня. Характеристики пациенток, клинические и лабораторные данные во время беременности были получены из электронных медицинских карт. После исключения плановых абортов коэффициент живорождения составил 61,5%. Примечательно, что APS (антифосфолипидный синдром), активность заболевания, гипертензия, гипокомплементемия, тромбоцитопения и анемия во время беременности чаще наблюдались при беременности с потерей плода, чем при беременности живорождением.По сравнению с 64 женщинами с СКВ в анамнезе, у 19 женщин с впервые возникшей волчанкой во время беременности исход беременности был хуже. Кроме того, 64 пациента с СКВ в анамнезе были разделены на группу с волчаночным нефритом и группу с СКВ (не почечное поражение). Мы обнаружили, что в группе волчаночного нефрита исход для матери был хуже, чем в группе с СКВ. Мы пришли к выводу, что впервые возникшая волчанка во время беременности предсказывает неблагоприятные исходы для матери и плода, а наличие волчаночного нефрита в анамнезе предсказывает неблагоприятные исходы для матери.Очень важно предоставлять женщинам с СКВ консультации по вопросам прогестации и регулярную многопрофильную помощь во время беременности.

Образец цитирования: Ku M, Guo S, Shang W, Li Q, Zeng R, Han M, et al. (2016) Результаты беременности у китайских пациенток с системной красной волчанкой (СКВ): ретроспективное исследование 109 беременностей. PLoS ONE 11 (7):
e0159364.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159364

Редактор: Кортни Г. Монтгомери, Фонд медицинских исследований Оклахомы, США

Поступила: 18 октября 2015 г .; Принято к печати: 1 июля 2016 г .; Опубликовано: 21 июля 2016 г.

Авторские права: © 2016 Ku et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (NSFC) (№ 81200531 и 81570667 для Shuwang Ge; No.81470948 и 81270770 для Gang Xu).

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) — сложное, мультисистемное заболевание, которое в основном поражает фертильных женщин. Женщины с волчанкой не менее плодовиты, чем здоровые женщины, но СКВ может усиливать осложнения беременности, включая самопроизвольный аборт, преждевременные роды, задержку внутриутробного развития (ЗВУР) и преэклампсию [1].Хотя недавние исследования показали благоприятные исходы [2–6], такие как повышение выживаемости и сроки зачатия после ремиссивной СКВ с более чем 6 месяцев до 4 месяцев [7], СКВ остается заболеванием, связанным со значительными осложнениями у плода и матери [7]. 8–10]. Взаимодействие СКВ и беременности изучается, но все еще обсуждается.

Несколько исследований показали, что функция почек и наличие протеинурии во время зачатия могут способствовать неблагоприятным исходам для матери и плода [7,11–13].Однако некоторые отчеты показали, что женщины с волчаночным нефритом в анамнезе также могут иметь успешные исходы беременности [14–17]. Более того, новое начало СКВ может произойти даже во время беременности [13,18,19]. Исследование показало, что впервые возникшая СКВ во время беременности обычно возникает во втором триместре с более высокой частотой поражения почек и крови [20]. Тем не менее, количество исследований, связанных с впервые возникшим СКВ во время беременности и его влиянием на исходы беременности, ограничено.

В этом исследовании мы стремились изучить исходы для матери и плода впервые возникшей СКВ и волчаночного нефрита во время беременности у китайских женщин с СКВ.

Пациенты и методы

Мы ретроспективно проанализировали медицинские записи 109 последовательных беременностей у 83 пациенток с СКВ из специализированной больницы в период с 2004 по 2014 год. Все пациентки соответствовали по крайней мере четырем из пересмотренных Американским колледжем ревматологов 1997 года критериев для классификации СКВ [ 21]. Те, кто был уволен выборочно, не были включены в этот анализ. Пациенты с почечной недостаточностью во время беременности также были исключены из нашего исследования. Это исследование соответствовало Хельсинкской декларации принципов и было одобрено Комитетом по этике больницы Тунцзи Научно-технического университета Хуачжун.Письменное информированное согласие было получено от каждого пациента.

История болезни проверена ретроспективно; были собраны демографические данные, клиническая и лабораторная информация. Лабораторные данные, включая гемоглобин, количество красных и белых кровяных телец и тромбоцитов, общий анализ мочи, суточную экскрецию белка с мочой, креатинин сыворотки, азот мочевины крови, альбумин, глюкозу и мочевую кислоту, а также иммунологические параметры, включая комплемент 3 (C3). комплемент 4 (C4), иммунный глобулин, тест Кумба, антинуклеарные антитела (ANA), анти-ds ДНК-антитела (анти-dsDNA), анти-Smith antibldy, анти-Ro / SSA-антитела, анти-La / SSB-антитела, антикардиолипиновые антитела (aCL) и антитело против β2 гликопротеина 1.

Пациенты были разделены на группу с впервые возникшей СКВ, у которых впервые была диагностирована СКВ во время беременности или послеродового периода, и на группу ранее существовавшей СКВ, у которых в анамнезе была СКВ. Ранее существовавшая группа СКВ была далее разделена на группы волчаночного нефрита и группу СКВ без поражения почек. Волчаночный нефрит определялся как наличие активного мочевого осадка и / или протеинурии> 0,5 г / день с повышением уровня креатинина сыворотки или без него до 20 недель беременности. До того, как приписать протеинурию, были исключены преэклампсия и синдром HELLP (гемолиз, повышение ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов).Активность заболевания СКВ оценивали по Индексу активности СКВ 2000 (SLEDAI-2K) [22].

Материнские исходы включали обострения СКВ, активность заболевания, гипертензию, преэклампсию, тромбоцитопению и анемию. Анемия определялась как уровень гемоглобина <100 г / л во время беременности.

Плодовые исходы при рождении живого ребенка включали потерю плода, недоношенность, оценку по шкале Апгар через 1 минуту и ​​задержку внутриутробного развития плода. Потеря плода — это потеря беременности из-за самопроизвольного аборта или мертворождения.Также регистрировался гестационный возраст потери плода или родов. Самопроизвольный аборт определялся как самопроизвольная потеря плода до 20 недель беременности, мертворождение как смерть плода в утробе матери после 20 недель беременности и плановый аборт как добровольное прерывание беременности. Преждевременные роды — это живорождения на сроке от 23 до 37 недель, а задержка внутриутробного развития (ЗВР) определялась как масса тела при рождении менее 2500 г.

Статистический анализ

Статистический анализ был выполнен с помощью SPSS версии 20.Категориальные переменные анализировали с помощью критерия хи-квадрат или точного вероятностного критерия Фишера. Непрерывные переменные анализировали с помощью критерия Стьюдента, если это необходимо. Статистически значимым считалось значение p <0,05.

Результаты

Характеристики пациента

Всего за время нашего исследования у 83 пациенток было 109 беременностей. Как показано в таблице 1, средний возраст пациентов с диагнозом СКВ составлял 21,38 ± 5,90 года (диапазон от 9 до 40 лет), а средний возраст на момент зачатия составлял 28 лет.16 ± 4,96 года (от 19 до 41 года). Средняя продолжительность СКВ составила 4,26 ± 3,89 года (от 0 до 21 года). Средний балл по шкале SLEDAI-2K при зачатии составлял 10,05 ± 6,96. Среди этих пациентов 63 пациента были нерожавшими, а 20 — повторнородящими. У пятнадцати пациенток было две беременности, у четырех пациенток было три беременности, и у одной пациентки было четыре беременности.

Аутоантитела во время беременности были положительными: ДНК анти-ds у 72 пациенток (86,7%), анти-Ro / SSA у 55 пациентов (66,2%), анти-La / SSB у 24 пациенток (28.9%) и анти-Sm у 27 пациентов (32,5%). Гипокомплементемия наблюдалась у 56 пациентов (67,4%). У четырех пациенток был диагностирован антифосфолипидный синдром (АФС) во время беременности, и один ребенок матери умер в утробе матери в течение 26 ^-й недель.

Из 83 женщин во время беременности 57 (68,7%) получали глюкокортикоиды в низких дозах со средней дозой преднизона 5 мг / сут (диапазон 2,5–15 мг). В общей сложности 30 пациентов (36,1%) принимали гидроксихлорохин (HCQ) (200 мг / сут). Обострения лечили преднизоном (0.5-1 мг / кг / сут). Аспирин (100 мг / сут) назначали пациентам с положительным результатом на антитела против aCL.

Исходы беременности и факторы, связанные с неблагоприятным исходом беременности

Потеря плода (включая самопроизвольный аборт и мертворождение) произошла при 42 беременностях (38,5%), а живорождения (включая преждевременные роды, живорождения доношенными и переношенными) произошли при 67 беременностях (61,5%) (Таблица 2) . Было две неонатальной волчанки и два порока сердца плода (одна тетралогия Фалло и один дефект межпредсердной перегородки).Новорожденный с тетрадой Фалло умер на второй день после рождения. APS, активность заболевания при зачатии, тромбоцитопения, гипокомплементемия, анемия и гипертония были в значительной степени связаны с потерей плода при одномерном анализе, в то время как бинарный логистический регрессионный анализ показал, что APS, активность заболевания при зачатии, тромбоцитопения, анемия и гипертония были значимыми предикторами потери плода. .

Неблагоприятные исходы беременности у пациенток с впервые возникшей СКВ и ранее существовавшей СКВ

Из 83 пациентов 19 (22.9%) женщин впервые диагностировали СКВ во время беременности или послеродового периода, а у 64 (77,1%) женщин СКВ была ранее. Среди 19 пациентов с впервые возникшей СКВ у 12 пациентов была СКВ, которая впервые возникла во втором триместре (63,1%), в основном в течение 18 ^-й недель. По сравнению с ранее существовавшей беременностью с СКВ, у пациенток с впервые возникшей СКВ во время беременности была значительно более высокая потеря плода (73,7% против 15,6%, p <0,01) (Таблица 3). Активность заболевания, такая как высокие баллы по шкале SLEDAI и гипокомплементемия, обычно обнаруживалась среди впервые выявленных пациенток с СКВ во время беременности.Уровни гемоглобина и оценка по шкале Апгар у новорожденных (через 1 мин после рождения) были значительно ниже при беременностях с впервые возникшей СКВ, а частота волчаночного нефрита была значительно выше в группе с впервые возникшей СКВ. Остальные проявления не были значительными различиями между двумя группами. Все пациенты в ранее существовавшей группе СКВ были живы после родов. К сожалению, одна пациентка из группы с впервые развившейся СКВ умерла во время беременности.

Исходы беременности в группе СКВ без поражения почек и группе волчаночного нефрита

64 ранее существовавших пациента с СКВ были разделены на две группы по почечной недостаточности.Мы обнаружили, что беременность с волчаночным нефритом имеет больше неблагоприятных исходов для матери, включая протеинурию, гипертензию, активность заболевания и обострения СКВ, по сравнению с группой СКВ. Однако результаты для плода между двумя группами существенно не различались (таблица 4).

Обсуждение

Недавние исследования свидетельствуют о прогрессе в понимании связи между беременностью и СКВ и улучшении выбора лечения. В последние годы исходы беременности стали более благоприятными. Однако неблагоприятные исходы для матери и потеря плода по-прежнему выше, чем в общей популяции.Кроме того, новые случаи СКВ во время беременности все еще очень распространены, но о них почти не сообщается. Опубликованные отчеты об исходах беременности у китайских женщин с СКВ и волчаночным нефритом имеют некоторые ограничения. Например, исследовательская группа Тиана продемонстрировала связанные факторы потери плода, но не сообщила о материнских исходах у китаянок с СКВ [23]. Исследовательская группа Лю продемонстрировала неблагоприятный исход между активной и неактивной беременностями с СКВ, однако они не сосредоточились на различии исходов между ранее существовавшей беременностью с СКВ и впервые возникшей СКВ во время беременности, беременностями с LN и беременностями с СКВ без вовлечения почек [ 24].В нашем исследовании мы ретроспективно рассмотрели 83 пациентки с СКВ из 109 беременностей за последнее десятилетие в нашей университетской больнице в Китае. После исключения плановых абортов уровень живорождений составил 61,5%, что ниже 80,5–91,9%, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях [4–6], а потеря плода в размере 38,5% является высокой по сравнению с предыдущими ретроспективными отчетами в 8%. -40% [24–26]. Низкий уровень рождаемости можно объяснить следующими причинами: с одной стороны, наша больница — это крупный специализированный комплексный центр, в котором много пациентов с более тяжелыми и сложными заболеваниями.Наша больница может представлять более 800 больниц третичного уровня в Китае. С другой стороны, высокая доля пациентов с СКВ, впервые возникших во время беременности, имеет более низкую рождаемость. Если исключить группу новорожденных с СКВ, коэффициент живорождений составляет 84,4%.

Гидроксихлорохин широко используется при СКВ, где в последние годы он имеет хорошую репутацию в борьбе с дерматологическими осложнениями при СКВ. Распространенность использования гидроксихлорохина составила 36%, что ниже 55% в США [27].Однако он аналогичен тому, что гидроксихлорохин назначают от 18% до 32,2% в Испании [28]. Ниже приведены несколько причин. Во-первых, наши пациенты находились в диапазоне с января 2004 г. по январь 2014 г. В предыдущие несколько лет гидроксихлорохин не использовался широко в нашей стране. Во-вторых, гидроксихлорохин чаще прописывали ревматологи, чем врачи первичной медико-санитарной помощи или нефрологи в Китае. В-третьих, длительное течение болезни и тяжелое экономическое положение пациентов с СКВ могут стать причиной плохого соблюдения режима лечения.Наше исследование показывает, что как ревматологам, так и неревматологам, таким как терапевты первичной медико-санитарной помощи и нефрологи, важно рассматривать возможность более частого использования гидроксихлорохина у своих пациентов с СКВ.

В нашем исследовании была небольшая часть пациентов с АФС. Предыдущие исследования показали, что APS представляет собой серьезный риск потери плода и здоровья матери [29,30]. Действительно, в нашем исследовании одна мать с АФС потеряла ребенка, а затем умерла от кровотечения. Исследования патогенеза APS показывают, что волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые и антифосфолипидные антитела играют прямую патогенную роль, приводящую к плацентарной недостаточности [29,31].

В этом исследовании впервые возникшая СКВ во время беременности или послеродового периода произошла у 19 (22,9%) наших пациенток, что позволяет предположить, что первый диагноз СКВ не был редким событием во время беременности. У этой группы пациентов часто плохой прогноз. Распознать впервые возникшую СКВ во время беременности иногда бывает сложно, поскольку симптомы и признаки могут имитировать симптомы нормальной беременности. Отек, усталость, выпадение волос, эритема, легкая анемия, снижение концентрации альбумина и головные боли часто сопровождают нормальную беременность [32,33].Когда состояние сохраняется или ухудшается, например, при тяжелой анемии, тромбоцитопении и протеинурии, при впервые возникшей беременности СКВ направляют в больницу третичного уровня. Кроме того, мы также обнаружили, что впервые возникшая волчанка в основном возникает во втором триместре. Сообщается, что эстрогены являются предрасполагающим фактором возникновения СКВ [34,35]. Однако сообщений о впервые возникшей СКВ во время беременности и ее влиянии на здоровье матери и плода нет. Гормональные колебания беременности во втором триместре, сопровождающиеся изменением иммунной системы, могут быть фактором риска нового начала СКВ во время беременности [36].Наше исследование показало, что пациенты с впервые возникшей СКВ имеют более тяжелое заболевание с частым поражением почек и тромбоцитов, что согласуется с одним из предыдущих сообщений [20].

Влияние волчаночного нефрита на исходы у матери и плода является спорным. Несколько предыдущих исследований показали, что волчаночный нефрит может способствовать неблагоприятным исходам беременности [13,17,37,38]. В частности, активный волчаночный нефрит приводит к тяжелым исходам беременности [12,39–41]. Напротив, некоторые отчеты показали, что волчаночный нефрит не влияет на исходы для матери или плода [14–16].Мы предоставили данные LN об исходе беременности у большой группы пациенток с СКВ в специализированном центре. Основываясь на наших результатах, волчаночный нефрит был еще одним фактором риска неблагоприятных исходов для матери, таких как обострения СКВ, гипертония и анемия, но не имел значительной связи с неблагоприятными исходами для плода.

Неонатальная волчанка и два неонатальных порока развития по-прежнему представляют собой серьезную проблему для врачей. Есть две неонатальной волчанки и два порока сердца плода (одна тетралогия Фалло и один дефект межпредсердной перегородки).Новорожденный с тетрадой Фалло умер на второй день после рождения. Неонатальная волчанка и неонатальная болезнь сердца, по-видимому, не имеют значительной связи с впервые возникшей волчанкой во время беременности или беременностей LN, которые могут быть связаны с анти-Ro / SSA и анти-La / SSB [42,43] и нуждаются в дальнейшем изучение.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, в качестве ретроспективного исследования некоторые пациентки были направлены в нашу больницу в разгар беременности, и информация об этих пациентах в начале беременности отсутствовала.Во-вторых, наше одноцентровое исследование может иметь предвзятость. У наших пациенток повышенная активность волчанки во время беременности может быть связана с тем, что в крупную третичную больницу принимают пациентов из других общественных больниц. Таким образом, следует отметить, что наши пациенты могут плохо представлять население в целом.

В заключение, беременность может быть успешной у большинства женщин с ранее существовавшей СКВ. Однако у впервые возникшей волчанки во время беременности, как правило, плохой прогноз с высокой заболеваемостью и смертностью среди матерей и плода.Кроме того, наличие волчаночного нефрита в анамнезе может предсказать неблагоприятные исходы для матери. Для достижения благоприятных исходов беременности необходимо достичь состояния покоя волчанки, отсутствия значительной протеинурии и удовлетворительного контроля артериального давления до зачатия и регулярного наблюдения опытных акушеров, нефрологов и ревматологов.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: MK SWG SMG GX. Проведены эксперименты: МК QL. Проанализированы данные: МК.Предоставленные реагенты / материалы / инструменты для анализа: MK WFS MH RZ GX. Написал бумагу: MK SWG.

Ссылки

1. 1.
   Смит А., Гарович В.Д. (2009) Системная красная волчанка и беременность. Минерва Урол Нефрол 61: 457–474. pmid: 19816395
2. 2.
   Derksen RH, Bruinse HW, de Groot PG, Kater L (1994) Беременность при системной красной волчанке: проспективное исследование. Волчанка 3: 149–155. pmid: 7951299
3. 3.
   Wong CH, Chen TL, Lee CS, Lin CJ, Chen CP (2006) Исход беременности у пациентов с системной красной волчанкой.Тайвань J Obstet Gynecol 45: 120–123. pmid: 17197351
4. 4.
   Yan Yuen S, Krizova A, Ouimet JM, Pope JE (2008) Исход беременности при системной красной волчанке (СКВ) улучшается: результаты исследования случай-контроль и обзора литературы. Откройте Rheumatol J 2: 89–98. pmid: 1

   24

5. 5.
   Teh CL, Wong JS, Ngeh NK, Loh WL (2009) Беременность при системной красной волчанке: серия случаев из специализированной больницы Восточной Малайзии. Волчанка 18: 278–282. pmid: 19213870
6. 6.Амбросио П., Лерманн Р., Кордейро А., Борхес А., Ногейра И., Серрано Ф. (2010) Волчанка и беременность — 15-летний опыт работы в специализированном центре. Clin Rev Allergy Immunol 38: 77–81. pmid: 19557319
7. 7.
   Ko HS, Ahn HY, Jang DG, Choi SK, Park YG, Park IY и др. (2011) Исходы беременности и подходящие сроки наступления беременности у 183 беременностей у корейских пациенток с СКВ. Int J Med Sci 8: 577–583. pmid: 22022210
8. 8.
   Медведь Р. (1976) Беременность и волчаночный нефрит.Подробный отчет о шести случаях с обзором литературы. Obstet Gynecol 47: 715–718. pmid: 934563
9. 9.
   Le Thi Huong D, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Godeau P (1994) Беременность и ее исход при системной красной волчанке. Qjm 87: 721–729. pmid: 7859048
10. 10.
    Foocharoen C, Nanagara R, Salang L, Suwannaroj S, Mahakkanukrauh A (2009) Беременность и исход болезни у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ): исследование в больнице Сринагаринд.J Med Assoc Thai 92: 167–174. pmid: 19253790
11. 11.
    Андраде Р., Санчес М.Л., Аларкон Г.С., Фесслер Б.Дж., Фернандес М., Бертоли А.М. и др. (2008) Неблагоприятные исходы беременности у женщин с системной красной волчанкой из мультиэтнической когорты США: LUMINA (LVI) [исправлено]. Clin Exp Rheumatol 26: 268–274. pmid: 18565248
12. 12.
    Wagner SJ, Craici I., Reed D, Norby S, Bailey K, Wiste HJ, et al. (2009) Исходы для матери и плода у беременных с активным волчаночным нефритом.Волчанка 18: 342–347. pmid: 19276302
13. 13.
    Smyth A, Oliveira GH, Lahr BD, Bailey KR, Norby SM, Garovic VD (2010) Систематический обзор и метаанализ исходов беременности у пациентов с системной красной волчанкой и волчаночным нефритом. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2060–2068. pmid: 20688887
14. 14.
    Имбациати Э., Тинкани А., Грегорини Дж., Дориа А., Морони Дж., Кабидду Дж. И др. (2009) Беременность у женщин с ранее существовавшим волчаночным нефритом: предикторы исхода для плода и матери.Трансплантат Nephrol Dial 24: 519–525. pmid: 18565977
15. 15.
    Tandon A, Ibanez D, Gladman DD, Urowitz MB (2004) Влияние беременности на волчаночный нефрит. Arthritis Rheum 50: 3941–3946. pmid: 15593212
16. 16.
    Oviasu E, Hicks J, Cameron JS (1991) Исход беременности у женщин с волчаночным нефритом. Волчанка 1: 19–25. pmid: 1845358
17. 17.
    Huong DL, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, Beaufils H, Lefebvre G, Piette JC (2001) Беременность в прошлом или настоящем волчаночном нефрите: исследование 32 беременностей в одном центре.Энн Рум Дис 60: 599–604. pmid: 11350849
18. 18.
    Ян MJ, Cheng MH, Lin HY (2006) Начало системной красной волчанки во время беременности. J Chin Med Assoc 69: 130–133. pmid: 16599019
19. 19.
    Мацуо С., Учида Е., Симаджири С., Нишихара Г. (2007) Случай беременной женщины, у которой во время беременности развивается системная красная волчанка. Клин Нефрол 67: 331–332. pmid: 17542344
20. 20.
    Чжао Ц., Чжао Дж., Хуанг И, Ван З, Ван Х, Чжан Х и др. (2013) Системная красная волчанка, впервые возникшая во время беременности.Clin Rheumatol 32: 815–822. pmid: 23358829
21. 21.
    Hochberg MC (1997) Обновление Американского колледжа ревматологии пересмотрело критерии классификации системной красной волчанки. Arthritis Rheum 40: 1725.
22. 22.
    Гладман Д.Д., Ибанез Д., Уровиц М.Б. (2002) Индекс активности болезни системной красной волчанки 2000. J Rheumatol 29: 288–291. pmid: 11838846
23. 23.
    Тиан Х, Ли М, Е З, Чжан Х, Лю С., Ву Л. и др. (2014) Связанные факторы потери плода у китайских женщин с системной красной волчанкой: данные из реестра Китайской группы исследований и лечения СКВ. IV.Int J Rheum Dis.
24. 24.
    Лю Дж, Чжао Й, Сонг Й, Чжан В, Бянь Х, Ян Дж и др. (2012) Беременность у женщин с системной красной волчанкой: ретроспективное исследование 111 беременностей у китайских женщин. J Matern Fetal Neonatal Med 25: 261–266. pmid: 21504337
25. 25.
    Cortes-Hernandez J, Ordi-Ros J, Paredes F, Casellas M, Castillo F, Vilardell-Tarres M (2002) Клинические предикторы исходов для плода и матери при системной красной волчанке: проспективное исследование 103 беременностей.Ревматология (Оксфорд) 41: 643–650.
26. 26.
    Mok MY, Leung PY, Lao TH, Lo Y, Chan TM, Wong WS и др. (2004) Клинические предикторы исходов для плода и матери у китайских пациентов с системной красной волчанкой. Энн Рум Дис 63: 1705–1706. pmid: 15547105
27. 27.
    Schmajuk G, Yazdany J, Trupin L, Yelin E (2010) Лечение гидроксихлорохином в когорте пациентов с системной красной волчанкой. Arthritis Care Res (Hoboken) 62: 386–392.
28. 28.
    Молина MJ, мэр AM, Franco AE, Morell CA, Lopez MA, Vila LM (2008) Использование медицинских услуг и схемы назначения рецептов среди пациентов с волчанкой, за которыми следят врачи первичной медико-санитарной помощи и ревматологи в Пуэрто-Рико. Этн. Дис. 18: S2-205–210.
29. 29.
    Локшин М.Д., Ким М., Ласкин К.А., Герра М., Бранч Д.В., Меррилл Дж. И др. (2012) Прогнозирование неблагоприятного исхода беременности по наличию волчаночного антикоагулянта, но не антикардиолипиновых антител, у пациентов с антифосфолипидными антителами.Arthritis Rheum 64: 2311–2318. pmid: 22275304
30. 30.
    Sciascia S, Murru V, Sanna G, Roccatello D, Khamashta MA, Bertolaccini ML (2012) Клиническая точность диагностики антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке: оценка 23 возможных комбинаций специфичности антифосфолипидных антител. J Thromb Haemost 10: 2512–2518. pmid: 23025466
31. 31.
    Ди Симоне Н., Раши Э., Тестони С., Кастеллани Р., Д’Аста М., Ши Т. и др. (2005) Патогенная роль антител против бета 2-гликопротеина I в связанной с антифосфолипидом потере плода: характеристика связывания бета 2-гликопротеина I с клетками трофобласта и функциональные эффекты антител против бета 2-гликопротеина I in vitro.Ann Rheum Dis 64: 462–467. pmid: 15256379
32. 32.
    Чанг Дж., Стрейтман Д. (2012) Физиологическая адаптация к беременности. Neurol Clin 30: 781–789. pmid: 22840789
33. 33.
    Костантин М.М. (2014) Физиологические и фармакокинетические изменения при беременности. Front Pharmacol 5: 65. pmid: 24772083
34. 34.
    Костенбадер KH, Feskanich D, Stampfer MJ, Karlson EW (2007) Репродуктивные и менопаузальные факторы и риск системной красной волчанки у женщин. Arthritis Rheum 56: 1251–1262.pmid: 17393454
35. 35.
    Bernier MO, Mikaeloff Y, Hudson M, Suissa S (2009) Использование комбинированных оральных контрацептивов и риск системной красной волчанки. Arthritis Rheum 61: 476–481. pmid: 19333988
36. 36.
    Jara LJ, Medina G, Cruz-Dominguez P, Navarro C, Vera-Lastra O, Saavedra MA (2014) Факторы риска обострений системной красной волчанки во время беременности. Immunol Res 60: 184–192. pmid: 253

37. 37.
    Zhang L, Abe K, Hashimoto H, Takasaki Y (2007) [Беременность и исходы плода у пациентов с волчаночным нефритом].Нихон Ринсё Менэки Гаккай Кайши 30: 185–192. pmid: 17603259
38. 38.
    Carmona F, Font J, Moga I, Lazaro I, Cervera R, Pac V и др. (2005) Пролиферативный волчаночный нефрит класса III-IV и беременность: исследование 42 случаев. Am J Reprod Immunol 53: 182–188. pmid: 15760379
39. 39.
    Сааведра М.А., Круз-Рейес С., Вера-Ластра О, Ромеро GT, Крус-Крус П., Ариас-Флорес Р. и др. (2012) Влияние перенесенного ранее волчаночного нефрита на исходы беременности у матери и плода. Clin Rheumatol 31: 813–819.pmid: 22278163
40. 40.
    Морони Дж., Куаглини С., Банфи Дж., Калони М., Финацци С., Амброзо Дж. И др. (2002) Беременность при волчаночном нефрите. Am J Kidney Dis 40: 713–720. pmid: 12324905
41. 41.
    Clowse ME, Magder LS, Witter F, Petri M (2005) Влияние повышенной активности волчанки на акушерские исходы. Arthritis Rheum 52: 514–521. pmid: 15692988
42. 42.
    Ло И, Чжан Л., Фей И, Ли И, Хао Д., Лю И и др. (2015) Исход беременности у 126 анти-SSA / Ro-положительных пациенток за последние 24 года — ретроспективное когортное исследование.