Криоглобулинемия при гепатите с: Криоглобулинемический васкулит при гепатите C: анализы, лечение поражения

Криоглобулинемия при гепатите с

Гепатит С (HCV) – это серьёзное инфекционное заболевание, определяющееся не только высоким уровнем хронизации процесса, но и внепеченочными осложнениями. Медицинские специалисты выделяют более десяти заболеваний, ассоциирующихся с вирусом гепатита: поражение почек, нервной и кровеносной системы, глаз и т.д. Но особое внимание у учёных вызывает криоглобулинемия при гепатите С – патологический процесс, характеризующийся наличием в сыворотке крови иммуноглобулинов, что выпадают в осадок при понижении температуры тела (ниже 37 °С).

Криоглобулиновый васкулит как внепечёночное проявление гепатита С

Внепечёночные осложнения HCV обуславливаются аутоиммунным процессом в организме, характеризующимся поражением всех органов и тканей заражённого вирусом человека. Иммунная реакция организма провоцирует развитие васкулита, различных высыпаний на кожных покровах, панкреатита и других патологических процессов. Осложнения оказывают негативное влияние на функционирование нервной и иммунной систем больного, почек, поражают кожные покровы и суставы.

Для лечения криоглобулинемического васкулита пациенту назначается терапия лекарственными препаратами прямого воздействия, такими как «Даклатасвир» или «Софосбувир».

Васкулит, являющийся внепечёночным проявлением развития HCV, проявляет себя в виде криоглобулинемии. Основной симптом начала патологического процесса в организме – появление сыпи на ногах.

Помимо этого, могут появиться такие симптомы:

• невропатия периферического типа;
• лихорадка;
• увеличение размеров лимфоузлов;
• зуд;
• боль и ломота в мышцах;
• рубцы на коже.

Причины синтеза криоглобулинов при гепатите С плохо изучены и пока остаются неизвестными.

Осведомлённость медицинских специалистов различных специализаций о вероятности развития cryoglobulinemia у пациентов с HCV, о её симптомах и патогенезе важна для своевременного обнаружения патологии и назначения эффективного лечения. Терапия назначается в каждом случае индивидуально.

Причины развития недуга

Криоглобулинемия при гепатите – это патология, которая характеризуется выработкой в крови больного специфических белков (иммуноглобулинов). Эти вещества, называемые криоглобулинами, при высоких температурах растворяются, а при низких (ниже 37° С) выпадают в осадок.

При нормальной температуре человеческого тела (36.6° С) криоглобулины оседают на стенках сосудов больного вирусом гепатита, тем самым повреждая их. У пациента возникает реакция преципитации: антитела и антигены в его организме начинают взаимодействовать с нерастворимыми иммуноглобулинами.

Иммунитет человека начинает выработку защитных антител, реагируя на вторжение патогенной микрофлоры:

• бактерий;
• паразитов;
• грибов;
• вирусов.

У здорового человека антигены выводятся из организма без патологий. Но васкулит провоцирует их накопление, иммуноглобулины оседают на стенах мелких и крупных сосудов, разрушая их.

При HCV антигены – это белки, что входят в состав ядра вируса. На сегодняшний день механизм развития криоглобулинемии до конца ещё не изучен.

Как показывает медицинская статистика, в незначительном количестве криоглобулины обнаруживаются в сыворотке крови у 40% населения. При этом симптоматика васкулита проявляется крайне редко. Иногда симптомы патологии проявляются у пациентов, у которых в крови отсутствуют соответствующие белки. Причины, описанные выше, не дают исследователям возможности изучить механизм развития недуга и разработать мероприятия профилактического характера.

Заболевания может развиваться не как осложнение гепатита, а быть первичным. Но это случается в редких случаях и механизм развития криоглобулемии первичной формы не определён. Вторичный васкулит развивается на фоне течения хронического гепатита С или других инфекционных процессов в организме больного.

Классификация васкулита криоглобулиновой формы

Как уже было описано выше, криоглобулины – это специфические иммуноглобулины, которые определяются в сыворотке крови человека. Вещества преципитируют (осаждаются) на стенках сосудов при понижении температуры тела ниже 37 °С, а при нагревании криоглобулины растворяются.

Эти специфические белки можно разделить на 3 категории, зависящие от компонентов, входящих в их состав:

• включающие иммуноглобулин моноклонального типа, соединённый с поликлональным иммуноглобулином;
• включающие иммуноглобулин моноклонального типа одного класса;
• включающие соединения иммуноглобулинов различных классов, а также молекулы неиммуноглобулинового класса.

Заболевание может носить эссенциальную (первичную) форму, а также вторичную – развивающуюся на фоне гепатита С или иных инфекционных процессов в организме.

Выделяют 3 типа криоглобулинемии:

• I тип – моноклональная форма;
• II и III тип – это смешанный патологический процесс, поскольку в заболевание вовлечено несколько разновидностей белков.

Тип I встречается у пяти – двадцати пяти процентов пациентов, страдающих криоглобулинемией. Патология в основном сопровождается анурией или протеинурией, протекающей в тяжёлой форме. При гистологическом анализе тканей почек у пациента может быть обнаружен гломерулонефрит пролиферативного типа. В сыворотки крови анализы показывают наличие моноклональных белков.

При гепатите С чаще всего развивается криоглобулиновый васкулит тип II. Этот тип патологии встречается в 60 процентах случаев. В сыворотки крови присутствуют иммуноглобулины нескольких классов.

Основной признак заболевания типа II – мезангиальный отёк тканей.

При инфекционных процессах в организме бактериального или вирусного характера, а также коллагенозе развивается криоглобулинемия третьего типа. В сыворотке крови анализы выявляют присутствие смешанных иммуноглобулинов практически всех разновидностей. Патология может спровоцировать развитие иммунокомплексного нефрита. Встречается в 50 процентах случаев.

Клинические проявления криоглобулинемического васкулита

Васкулит криоглобулинемической формы отличается разнообразием симптомов, характерных и для других патологических процессов в человеческом организме.

Основные признаки криоглобулинемии:

• высыпания на кожных покровах;
• сильная слабость, хроническая усталость;
• ломота и болезненность в мышцах и суставах.

В начале развития патологии у больного уменьшается чувствительность кожи. Но через определённое время на теле, особенно на ногах, появляется пурпура – маленькие участки кровоизлияний. Последний симптом связан с повреждением крошечных сосудиков. Кожная сыпь, возникающая в области нижних конечностей, не только видна невооружённым взглядом, но и ощутима. Участки пурпуры немного возвышаются над кожными покровами и отличаются плотной структурой. Когда сыпь проходит, на её месте остаётся ярко выраженная гиперпигментация кожи – скопление кровяных клеток после разрушения сосудов.

В тяжелейших случаях пурпура сменяется некрозом кожных покровов, на месте сыпи образуются глубокие язвы. У некоторых больных отмечаются признаки нарушения процесса кровоснабжения органов и тканей, отдалённых от сердечной мышцы. Если заболевание не лечить, язвы вызывают некроз и гангрену.

Васкулит, вызванный криоглобулинемией, практически в 100 процентах случаев сопровождается ломотой и болями в суставах. Заболевание может негативно влиять не только на мелкие, но и на крупные суставы (тазобедренный или коленный). Усилению болезненных ощущений способствуют сопутствующие респираторно-вирусные инфекции или переохлаждение организма. Хронический васкулит может спровоцировать развитие артрита. Некоторые пациенты жалуются на болезненные ощущения в мышцах.

Такой патологический процесс иногда сопровождается поражением периферической нервной системы, что характеризуется снижением чувствительности кожных покровов. В единичных случаях у больных криоглобулинемией отмечаются парезы и параличи.

Если заболевание затрагивает сосуды мозга, у пациента могут развиться нарушения речи и двигательных функций.

Часто патология затрагивает жизненно важные органы, включая дыхательную систему. У больного отмечается кашель, ярко выраженная отдышка.

В моче пациента обнаруживается большое содержание белка. Если не принять меры, может развиться острая почечная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Если васкулит разрушает стенки сосудов ЖКТ, может отмечаться сильнейшая боль в животе.

Как было описано выше, клинические проявления криоглобулинемического васкулита очень разнообразны и характерны для других патологических процессов. Поэтому так важна своевременная диагностика и назначение эффективного курса терапии.

Диагностика и лечение

При диагностическом обследовании в анализе сыворотки крови отмечается наличие γ-глобулинов. Отмечается незначительное изменение уровня скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В зимнее время, при снижении температуры воздуха ниже 4°С, у больного криоглобулинемией отмечается значительное увеличение скорости оседания эритроцитов.

При изучении сыворотки крови может отмечаться агглютинация и криопреципитация эритроцитов.

Необходимо подчеркнуть, что криоглобулинемический васкулит развивается на фоне таких инфекционных заболеваний, как:

• HCV;
• красной волчанки;
• болезни Шегрена.

Некоторые исследователи придерживаются мнения, что хронический васкулит может спровоцировать развитие лимфомы.

На рентгеновских снимках лёгких у пациентов отмечается симптоматика интерстициального фиброза, плевральный листок утолщён, имеются инфильтраты.

В последние годы хорошо себя зарекомендовали несколько методик терапии патологического процесса. Чтобы удалить из сыворотки крови специфические иммуноглобулины, больному назначается плазмоферез. Рекомендован курс гормональной и противовоспалительной терапии.

При тяжёлых стадиях криоглобулинемии может быть показана иммуносупрессивная терапия.

Если патология развилась на фоне гепатита С или другого инфекционного процесса, больному назначаются противовирусные и антибактериальные препараты.

Вылечить васкулит полностью невозможно. Но современная медицина располагает методами лечения с применением инновационных технологий, которые помогут снять симптоматику недуга и улучшить качество жизни больного.

Но если своевременно не обращаться к врачу и не лечить проблему, криоглобулинемия приводит к тяжелейшим последствиям, вплоть до летального исхода.

Основная причина гибели пациентов от васкулита:

• лимфопролиферативные осложнения;
• отказ печени и почек;
• патологии сосудов и сердца, несовместимые с жизнью.

Тяжёлые формы проявления патологического процесса, затрагивающего значительные участки кожных покровов и важные для жизни органы, медицинские специалисты лечат при помощи кортикостероидов и других иммунодепрессантов.

Важно проведение повторного криофереза и плазмафереза. Процедуры помогут очистить плазму крови от специфических иммуноглобулинов.

Лечение разрушения стенок сосудов при помощи применения средств народной медицины проводится только под строгим руководством лечащего врача. Отказ от лекарственных препаратов или замена их народными недопустимы. Терапия должна быть комплексной.

Необходимость проведения агрессивной терапии криоглобулинемического васкулита обуславливает регулярную плановую госпитализацию пациентов. Сроки и длительность госпитализации обсуждаются с лечащим врачом и зависят от индивидуального курса терапии. В перерывах между курсом лечения пациент должен систематически проходить диагностическое обследование, включающее сдачу анализов мочи и крови. Если результаты анализов ухудшаются, то проводится внеплановая госпитализация.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что:

1. Васкулит криоглобулинемического типа – это тяжелейший патологический процесс в организме человека, нуждающийся в длительной и активной терапии заболевания. Нередко пациентам назначают цитостатики и глюкокортикоиды.
2. Если васкулит не лечить, прогноз неблагоприятный: болезнь заканчивается гибелью пациента.
3. Эффективная и своевременно проведённая терапия улучшает качество жизни пациента. Но некоторые лекарственные препараты имеют побочные эффекты.
4. Чтобы терапия принесла ожидаемый эффект и её проведение не спровоцировало побочную реакцию организма больного, необходимо проведение регулярного клинико-лабораторного мониторинга.
5. При ухудшении общего самочувствия или появлении новой симптоматики больной должен немедленно обратиться к врачу или вызвать карету скорой помощи.

Если комплексная терапия назначена вовремя, то десятилетняя выживаемость пациентов с момента появления первых признаков криоглобулинемического васкулита составляет около семидесяти процентов.

Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом с Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПОЛИМОРФИЗМ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

С.Ю. Милованова, Л. В. Козловская, Н.Б. Гордовская

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Изучены особенности клинической картины и прогностическое значение различных вариантов НО/-ассоциированного криоглобулинемического васкулита. Показано более быстрое формирование фиброза у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией по сравнению с больными без криоглобулинемии, что позволяет рассматривать её в качестве маркера хронического гепатита. Установлено, что частота и выраженность некоторых внепеченочных поражений и иммунологических изменений статистически достоверно превышают частоту этих проявлений среди больных без криоглобулинемии. Полученные результаты подтверждают роль криоглобулинемического васкулита как важного механизма развития системных поражений при хроническом гепатите С, доказано значение криоглобулинемии как предиктора злокачественной В-клеточной лимфопролиферации у больных хроническим гепатитом.

Ключевые слова: смешанная криоглобулинемия, криоглобулинемический васкулит, хронический гепатит С.

POLYMORPHISM OF CLINICAL MANIFESTATIONS OF CRYOGLOBULINEMIA-RELATED VASCULITIS ASSOCIATED

WITH CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION

S.Yu. Milovanova, L.V. Kozlovskaya, N.B. Gordovskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

The authors investigated the clinical picture characteristics and prognostic value of HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis variations. More rapid fibrosis formation was shown in chronic hepatitis C patients with CG as compared with those without CG which allows considering CG the marker of the chronic hepatitis C. It was found that the frequency and severity of some extrahepatic lesions and immunological changes in patients with CG were expressed more greatly than those in patients without CG, and these data were statistically significant. The results obtained confirm the role of cryoglobulinemic vasculitis as an important mechanism for development of systemic lesions in hepatitis-C. The importance of CG as a predictor of the malignant B-cell lymphoproliferation in patients with chronic hepatitis C was proved.

Key words: mixed cryoglobulinemia, cryoglobulinemic vasculitis, chronic hepatitis C.

Смешанная криоглобулинемия, известная достаточно давно, вновь привлекла пристальное внимание исследователей после установления в 1990 г. ее связи с вирусом гепатита С и внепеченочными проявлениями хронического гепатита С (ХГ-С), часть из которых может выходить на передний план в клинической картине и определять прогноз заболевания [1, 3, 6]. С современных позиций смешанная криоглобулинемия, прежде всего 2-го типа, содержащая моно-клональный (^Мк) ревматоидный фактор (РФ) и \gG

(апй-НО/), является следствием лимфотропности вируса гепатита С с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Клинические симптомы связаны с ва-скулитом малых и средних сосудов с отложением иммунных комплексов, содержащих криоглобулины при участии С^-комплемента [5, 9, 11]. У части больных (8-10%) длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к трансформации В-лимфоцитарной пролиферации в злокачественную В-клеточную лимфому [7, 8].

Несмотря на большой интерес к проблеме крио-глобулинемии, многие ее аспекты, включая клинические, остаются недостаточно изученными. В частности, не решены вопросы лечения больных ХГ-С, протекающим с криоглобулинемией. Целью нашего исследования было охарактеризовать особенности клинической картины ХГ-С, протекающего с криоглобулинемией, оценить прогностическое значение различных вариантов HCV-ассоциированного криоглобулинемическо-го васкулита и эффективность современных методов его лечения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Среди 9248 пациентов клиники нефрологии, внутренних болезней и пульмонологии Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, госпитализированных в период с января 1995 по декабрь 2011 г., ХГ-С был диагностирован у 1035 больных (11,1%). Среди них методом попарного сравнения (случай-контроль) были отобраны две группы: по 110 больных с криоглобулинемией (1-я группа) и без нее (2-я группа), сопоставимых по полу, возрасту и длительности заболевания. Критерием включения пациентов в исследование было наличие в сыворотке крови маркеров ХГ-С (анти-HCV и HCV RNA).

Всем больным провели общепринятое клиническое обследование, вирусологическое исследование с помощью иммуноферментного анализа (маркеры HBV и HCV) и полимеразной цепной реакции (определение HCV RNA и HBV DNA), у 98 из них также было проведено генотипирование HCV и определение вирусной нагрузки. Мультиспиральная компьютерная томография брюшной и грудной полости с контрастированием выполнена 46 больным. Кожно-геморраги-ческий синдром оценивали в баллах, синдром Рейно — с выделением стадий.

Для определения степени поражения периферической нервной системы все больные были осмотрены невропатологом, 30 из них проведена стимуляци-онная электромиография. Криоглобулины сыворотки исследованы методом R. Pellicano с определением величины криокрита [12]. Иммуногистохимическую оценку белков сыворотки и мочи 25 пациентам проводили методами иммунофиксации и free lite.

У 123 больных выполнили морфологическое исследование ткани печени с полуколичественной оценкой активности и степени фиброза (по шкале Ishak и соавт., 1995), у 15 — ткани почки, у 10 — кожи, у 20 -костного мозга с иммунофенотипической оценкой клеток инфильтрата и вирусологическим исследованием.

Статистическую обработку результатов провели при помощи программ SPSS 10 for Windows. Для выявления предикторов неблагоприятного прогноза использовался многофакторный регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была определена частота выявления крио-глобулинемии среди больных гепатологического отделения с диагнозом ХГ-С, она составила 32,8% (у 339 из 1035). Полученные результаты в целом совпадают с данными литературы о высокой частоте криоглобу-линемии у больных ХГ-С — от 34 до 54%, подтверждая роль вируса гепатита С как этиологического фактора этого заболевания. Более того, криоглобулинемия 2-го типа с моноклональным (IgMk) РФ обнаруживают почти исключительно у больных хронической HCV-инфекцией [5, 7, 8, 9].

Группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу (соответственно 41,9±12,2 и 41,2±12,7 года; соотношение женщины:мужчины — 1,9:1 в 1-й группе и 1,8:1 во 2-й). Среди факторов риска инфицирования у больных ХГ-С 1-й и 2-й групп на первом месте были хирургические манипуляции и гемотрансфузии (соответственно 64,5 и 55,5%). Длительность предполагаемого инфицирования составила в 1-й группе 14,3±8,56 года, во 2-й — 12,4±8,64 года, разница недостоверна (р>0,05).

Несмотря на то, что обе группы больных ХГ-С были сопоставимы по длительности заболевания, у больных 1-й группы чаще отмечались признаки цирроза печени — синдром портальной гипертензии, сплено-мегалия, асцит (у 39 (35%) и 16 (14%) соответственно, р<0,05). Статистически значимых различий по среднему уровню показателей цитолиза (ACT, АЛТ) и холе-стаза (Г-ГТ, ЩФ) не выявлено. В то же время отмечена существенная разница между группами по среднему уровню холинэстеразы, который был в 2 раза ниже у больных 1-й группы (5461,5±336,27 и 8108,53±322,25 Ед/мл соответственно), что объясняется большей частотой цирроза печени в этой группе.

Гистологические изменения в печени у 63 больных 1-й группы и 60 2-й не различались по частоте и степени выраженности как общих для хронических заболеваний печени морфологических признаков (некрозы гепатоцитов, воспалительно-клеточная инфильтрация), так и характерных для ХГ-С (жировая дистрофия гепатоцитов, поражение желчных протоков). В то же время у больных 1-й группы по сравнению со 2-й отмечена высокая частота (30,2 и 3,3% соответственно) выявления изменений мелких ветвей a. hepatica в виде пролиферации гладкомышечных клеток, преимущественно у больных с морфологическими признаками фиброза или цирроза печени. Только у 10 больных 1-й группы выявлялись увеличенные в размере лимфоидные фолликулы — так называемое монотипическое лимфопролиферативное заболевание неясного значения (MLDUS) в портальных трактах.

У большинства обследованных больных как 1-й -44 (69,8%), так и 2-й — 50 (83,3%) группы активность печеночного процесса, оцененная по индексу гисто-

логической активности (ИГА), была минимальной или низкой (1-3 и 4-8 баллов), разница между группами недостоверна (р>0,05). В то же время частота выявления более высоких показателей активности (ИГА 9 и более баллов) была достоверно выше у больных с криоглобулинемией (р>0,05). Также нами отмечена существенная разница между группами по степени фиброза, оцененному с помощью гистологического индекса фиброза (ГИС). У большинства — 53 больных 1-й группы (84,1%) выявлен выраженный фиброз (3-6 баллов), разница со 2-й группой достоверна (р<0,01), у большинства больных 2-й группы (80%) фиброз был мягкий (0-2 балла). При проведении многофакторного анализа подтверждена тесная связь выраженного фиброза с наличием криоглобулинемии (р<0,001) и высоким ИГА (более 9 баллов, р<0,001), что совпадает с данными литературы [10, 13].

Таким образом, морфологические изменения печени у больных ХГ-С с криоглобулинемией характеризовались более выраженным ГИС и более частым развитием цирроза печени, чем у больных без нее, сопоставимых по возрасту, полу, длительности течения заболевания. Полученные данные позволяют обсуждать более быстрые темпы формирования фиброза у пациентов с криоглобулинемией, возможно, в том числе за счет более активного иммунного воспаления в ткани печени.

Внепеченочные проявления отмечены у 42 больных (38,2%) 1-й группы и у 18 (16,4%) 2-й, их спектр и частота различались. Частота таких проявлений, как пурпура, поражение суставов и периферической нервной системы, тяжелые формы поражения почек, сердца, синдромы Шегрена и Рейно была в 3 раза выше у больных 1-й группы (табл. 1).

Таблица 1

Внепеченочные поражения у больных ХГ-С с криоглобулинемией и без нее

Группы больных

Показатели 1-я (п =110) 2-я (п =110) х2

абс. % абс. %

Кожный васкулит

(пурпура), в т.ч. триада 42 38,2** 10 9Д 5,434

Мельтцера

Поражение суставов 35 31,8* 23 20,9 3,120

Синдром Рейно 20 18,2** 5 4,5 5,613

Поражение периферической 35 31,8** 8 7,2 5,612

нервной системы

Поражение почек 28 25,4* 11 10,0 5,110

Поражение легких 18 16,3 11 10,0 2,110

«Сухой» синдром 35 31,8** 14 12,7 5,512

Цитопения 19 17,3 18 16,4 1,126

В-лимфома 8 7,3 0 0 2,614

Поражение ЖКТ 4 3,6 2 1,8 1,199

*р<0,05; **р<0,01.

У большинства из 42 больных 1-й группы внепеченочные симптомы были первыми клиническими признаками скрыто протекающего печеночного процесса, в том числе на стадии цирроза. Эти симптомы маскировали лежащий в их основе ХГ-С, в связи с чем он мог длительно не распознаваться. Одним из наиболее частых и ярких проявлений криоглобулинемии был кожный геморрагический васкулит (пурпура), как изолированный (38,2%; х2=5,434; р<0,01), так и в составе триады Мельтцера. При применении балльной шкалы оценки, распространенный (тотальный) характер пурпуры с развитием язвенно-некротических дефектов (3-4 балла) встречался у 17 больных (40,5%) 1-й группы и ни у одного — 2-й.

При сопоставлении в группах характера поражения кожи и почек как одного из прогностически значимых проявлений криоглобулинемического васкулита оказалось, что поражение почек среди больных с криоглобулинемией и пурпурой не только отмечалось достоверно чаще, но и протекало более тяжело (отношение шансов (ОШ) 3,46; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,4-8,5; р<0,01). Среди 15 больных 1-й группы с клинически тяжелым поражением почек (нефротический (НС) и остронефритический (ОНС) синдромы) у большинства наблюдались выраженные геморрагические высыпания на коже, в том числе у 3 — язвенно-некротический анги-ит. Нами отмечена прямая корреляция между тяжестью кожного васкулита в баллах и тяжестью поражения почек-уровнем креатинина (см. рисунок).

5

Ъ 4

^ з ^^^^^ = 0,3324

>

а С 2

1

1,5 2 2.5 3 3,5

Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Связь тяжелого кожного васкулита с уровнем креатинина

Таким образом, у больных с криоглобулинемией наблюдается тяжелое рецидивирующее течение кож-но-геморрагического синдрома с формированием язвенных дефектов и стойкой гиперпигментации кожи. Пурпуру и лежащий в ее основе ХГ-С можно рассматривать, с одной стороны, как диагностически важный маркер болезни, с другой, учитывая выявленную корреляцию с частотой и тяжестью поражения почек, — в качестве предиктора развития поражения почек, что представляется важным для оценки прогноза.

У 31,8% больных 1-й группы диагностирована острая или подострая симметричная полиневропатия (сенсорная или сенсомоторная), манифестирующая парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностей, подтвержденная у всех больных. При электромиографии выявлены признаки аксонопатии — уменьшение амплитуды составного мышечного потенциала действия (снижение амплитуды ответов М и Б), при этом скорость распространения возбуждения по нервам не снижалась. У 9 (30%) наряду с признаками аксонопатии отмечены признаки ми-елинопатии — замедление скорости распространения возбуждения по нервам. У 8 больных (26,7%) диагноз был установлен только на основании электронейро-миографии, клинические признаки полиневропатии у них отсутствовали. У больных 2-й группы поражение нервов проявлялось развитием преимущественно мононевропатии.

Таким образом, реальная частота поражения периферической нервной системы среди больных ХГ-С с криоглобулинемией выше, чем выявляемая по клиническим симптомам, что необходимо иметь в виду для своевременного (раннего) распознавания и проведения необходимых мер профилактики и лечения.

Среди 28 больных с криоглобулинемией и поражением почек у 15 отмечались тяжелые формы гло-мерулонефрита — у половины с картиной НС и ОНС, в том числе у 1/4 по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита, у остальных больных 1-й группы и у всех 2-й — с умеренным мочевым синдромом и высокой частотой артериальной гипертонии (АГ) не-

зависимо от формы гломерулонефрита, что совпадает с данными литературы [2, 4]. Нами установлена связь между частотой тяжелых форм гломерулонефрита и уровнем криоглобулинемии: у 13 больных с величиной криокрита более 5% наблюдалось только тяжелое течение нефрита, в то время как среди 15, имеющих величину криокрита менее 5%, отмечался преимущественно латентный гломерулонефрит с умеренным мочевым синдромом, у2-НСиу1- ОНС.

Клинический анализ показал, что характерной чертой, общей для всех форм криоглобулинемиче-ского гломерулонефрита, является раннее присоединение АГ (у 78% больных), нередко трудноконтроли-руемой, с изменениями на глазном дне. Не выявлено каких-либо достоверных различий в уровне АЛТ, АСТ, у-глобулинов в зависимости от клинических проявлений поражения почек.

По данным многофакторного анализа, уровень криокрита был независимо и достоверно связан с развитием поражения почек (г=0,808; р<0,001). Относительный риск выявления поражения почек у больных 1-й группы был выше, чем 2-й, в среднем в 4,3 раза (ОШ 4,3; 95% ДИ 1,5-13,4; р<0,01). В нашем исследовании среди 15 биопсий почек, полученных от больных ХГ-С, у большинства (13) с картиной НС и ОНС клинически диагностирован криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит со всеми отличительными чертами этого типа.

У больных обеих групп отмечено поражение легких, которое характеризовалось у 66,7% пациентов 1-й группы и у всех 2-й развитием фиброзирующего альвеолита с мелкоячеистой перестройкой сосудистого рисунка при мультиспектральной компьютерной томографии. У 8 больных 1-й группы наблюдалось развитие легочного васкулита как части генерализованного васкулита с поражением кожи, почек, периферической нервной системы. Среди пациентов с легочным васкулитом достоверно чаще наблюдалось поражение почек (х2=13,75; р>0,001), причем у 3 отмечалось тяжелое поражение по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Таким образом, спектр внепеченочных поражений у больных ХГ-С с криоглобулинемией характеризовался высокой частотой распространенной пурпуры с возможностью возникновения язвенно-некротических изменений кожи, поражения суставов с развитием артритов, тяжелых форм поражения почек с высокой АГ и почечной недостаточностью, полиневропатии, легочного васкулита, а также большой частотой выраженных синдрома Рейно и «сухого» синдрома.

Больные 1-й группы отличались от 2-й частотой и характером иммунологических сдвигов. В первую очередь это касалось более высокой частоты повышения сывороточного уровня ^М (68,2 и 13,6% соответственно, р<0,001), РФ (86,4 и 20,9% соответствен но,

р<0,001) и снижения общей гемолитической активности комплемента СН50 (91,8 и 20% соответственно, р<0,001). Частота и степень повышения РФ и снижения гемолитической активности комплемента, так же как и внепеченочных признаков, прямо коррелировали с величиной криокрита (р<0,001).

Большая частота выявления в нашем наблюдении у больных 1-й группы повышенного уровня РФ и IgM отражает наличие у них смешанной криоглобулине-мии, состоящей из поликлонального IgG и поли- (3-й тип) или моноклонального (2-й тип) IgM со свойствами РФ. Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с HCV-инфекцией, относится в основном ко 2-му типу, и именно с моноклональным компонентом этого типа IgMkPO, содержащим WA-кросс-идиотип, связывают патогенные свойства криоглобулинемии [5, 6, 7, 9].

У 25 больных 1-й группы в период наблюдения выявлялся парапротеин Мк (4,9±1,6 г/л) при исследовании сыворотки крови и/или мочи методами им-мунофиксации и free lite (k/X<l,65), у 17 при трепано-биопсии кости — плотные нодулярные В-клеточные лимфопролифераты, обозначаемые как MLDUS. У 8 пациентов по иммунофенотипическим признакам диагностировалась точная (overt) В-клеточная неход-жкинская лимфома преимущественно (у 6) из клеток маргинальной зоны с экстранодальным расположением, вовлечением внутри- и забрюшинных лимфа-

Таким образом, обнаружение криоглобулинемии способствует правильной трактовке клинических симптомов, возникающих в рамках хронической НС\/-инфекции, позволяет определять тактику лечения больных и методы профилактики. Необходимо отметить, что лечение ассоциированного с НС\/-инфекцией криоглобулинемического васкулита разработано недостаточно. В связи с этим персистирующая криоглобулинемия, особенно высокого уровня, у больных с НС\/-инфекцией служит показанием для проведения противовирусной терапии с целью профилактики возникающих в ее рамках тяжелых органных поражений, прежде всего поражения почек и развития лимфом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Милованова С.Ю. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С с криоглобу-линемией // Врач. 2005. №5. С.27-29.

тических узлов и локальной нодулярной агрегацией лимфомных клеток в костном мозге.

По данным многофакторного регрессионного анализа, среди всех изученных показателей (клинических, лабораторных, морфологических) факторами неблагоприятного прогноза у больных ХГ-С с криогло-булинемией являются: возраст более 40 лет (р<0,05), криокрит > 5% (р<0,001), наличие цирроза печени (р<0,01), повышение уровня сывороточного креати-нина на момент установления диагноза (р<0,01), выраженность АГ (р<0,01).

Общая 10-летняя выживаемость больных 1-й группы составила 63%. Риск смерти был выше среди пациентов старше 60 лет, имеющих генерализованный васкулит и поражение почек.

За время наблюдения умерли 15 больных. Среди причин смерти были инфекции после длительного лечения кортикостероидами у 4 больных (26,7%), генерализованный васкулит с развитием легочного кровотечения — у 4 (26,7%), тяжелое поражение почек — у 7 (46,7%). Однако непосредственной причиной смерти большинства из них стало развитие сердечно-сосу-дистых осложнений — острое нарушение мозгового кровообращения, острая сердечно-сосудистая недостаточность, присоединение инфекции. Основные факторы риска смерти у больных ХГ-С с криоглобули-немией приведены в табл. 2.

Таблица 2

2. Милованова С.Ю., Козловская Л. В. Криоглобулинемия, ассоциированная с инфекцией, обусловленной гепатитом С. Возможности и ограничения противовирусной терапии // Качество жизни. Болезни почек. 2006. №4. С.25-30.

3. Милованова С.Ю., Козловская Л.В. Современные возможности лечения НС\/-ассоциированного криоглобулинемического васкулита // Гепатол. форум. 2011. №3. С.11-13.

4. Милованова С.Ю., Козловская Л. В., Гордо-вская Н.Б. НС\/-ассоциированный криоглобулине-мический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью мо-ноклональных антител к СО 20 и противовирусной терапии // Клин, нефрол. 2011. N92. С.61-69.

Факторы риска смерти у больных ХГ-С с криоглобулинемией

Показатели ОШ 95% ДИ Р

Возраст более 60 лет 4Д 1,2-13,1 <0,01

Генерализованный васкулит 3,2 1,1-9,4 0,03

Поражение почек 6,8 2,1-22,1 <0,001

5. Agnello V. Hepatitis C virus infection and II type cryoglobulinemia; an immunological perspective // Hepatolo-gy. 1997. V.26. P.1375-1379.

6. Cacoub P., Renou Cv Rosenthal E. et a I. Extra hepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d’Etude et de Recherché en Medicine Interne et Maldies Infectieuses sur le Virus de l’Hepatite C // Medicine. 2000. V.79. P.47-56.

7. Dammacco F HCV infection and cryoglobulinemia. London — Milan: Springer, 2012. 360 p.

8. Ferri C. Mixed cryoglobulins (review) // Orphanet J. Rare Dis. 2008. V.3. P.25.

9. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al. Hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia (review) // Eur. J. Clin. Invest. 1993. V.23. P.399-405.

10. Kayali Z, Buckwold V.E., Zimmerman B. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta analysis // Hepa-tology. 2002. V.36. P.978-985.

11. Lunel F., Musset L, Cacoub P. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver disease: role of hepatitis C virus damage // Gastroenterology. 1994. V.106. P.1291-1300.

12. Pe///cano R., Leone N., Maiocco LA., Modena V. et al. Chronic HCV hepatopathy and cryoglobulinemia. The as-sociated clinical spectrum // Minerva Med. 1999. V.90. P. 1-5.

13. Siagris D., Christofidou M., Lekkou A. et al. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infec-tion cause or effect? // J. Infect. 2004. V.49. P.236-241.

о ^

о

Cl.

e

Ш X,

u о

cl С

о 02 ш

X

>>

Е-

<

Случай криоглобулинемического гломерулонефрита при гепатите с Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

ISSN 1561-6274. Нефрология. 2007. Том 11. №4.

© А.В.Смирнов, В.А.Добронравов, В.Г.Сиповский, В.А.Титова, И.К.Клемина, 2007 УДК 616.611-002-036.12:616.36-002

А.В.Смирнов, В.А. Добронравов, В.Г. Сиповский, В.А. Титова, И.К. Клемина

ОПУЧАЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА ПРИ ГЕПАТИТЕ С

A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, V.G. Sipovsky, V.A. Titova, I.K. Klemina A CASE OF CRYOGLOBULINEMIC GLOMERULONEPHRITIS IN HEPATITIS C

Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, Россия

Ключевые слова: гепатит С, криоглобулинемия, гломерулонефрит. Key words: crioglobulinemic glomerulonephritis in patient with hepatitis C.

Вирусные гепатиты — одни из наиболее распространенных хронических болезней печени во всем мире. По статистике у 60-70% больных хроническим гепатитом выявляется гепатит С (ПСУ) [1]. Основными осложнениями данного заболевания, являются печеночная недостаточность, а также хроническая почечная недостаточность (ХПН) [2]. Причиной ХПН при гепатите С чаще всего бывают различные варианты гло При ПСУ зарегистрированы различные формы гломерулопатий: болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит. Особое место занимает мембранозно-пролифера-тивный гломерулонефрит преимущественно 1 типа (МПГН), который является наиболее частым морфологическим диагнозом при ПСУ и более чем в 80% случаев связан с криоглобулинемией [2, 3].

По современным представлениям криоглобу-линемический гломерулонефрит связан с криогло-булинемическим васкулитом [2], что определяет лечебные мероприятия для этиотропной и патогенетической терапии. Постановка диагноза криог-лобулинемии требует проведения комплекса исследований: иммуно-ферментного анализа, полимераз-ной цепной реакции (ПЦР), патоморфологического исследования прижизненной биопсии почек и др.

Однако в силу различных причин эти исследования не всегда проводятся, вследствие чего имеет место несвоевременная диагностика и неадекватная терапия.

В связи с вышеизложенным нами представляется наблюдение, иллюстрирующее случай диагностики криоглобулинемического гломерулонефрита.

Больной М. поступил в клинику Института нефрологии с жалобами на отеки лица, левой стопы, боли в голеностопном и лучезапястном суставах, сыпь в области левого лучезапястного сустава, эпизодические боли в поясничной области, повышение Т тела до 37,5 град С. Кроме того, больного беспокоили периодически возникающие приступы повышения АД до 240/120 мм рт. ст., которые сопровождались тошнотой и болями в затылочной области.

Считает себя больным с 1988 года, когда после перенесенной тяжелой ангины почувствовал боли в правой поясничной области, при обследовании в поликлинике была зарегистрирована цилиндрурия и поставлен диагноз: гломерулонефрит. В последующие годы считал себя здоровым, в поликлинику не обращался, был лишь однократно обследован в 2004 году, при этом анализ мочи был нормальным.

С сентября 2006 года у больного упала трудоспособность, появились отеки век по утрам, часто поднималось АД до 220/110 мм рт. ст. сопровождающееся тошнотой. В такой период был госпитализирован по скорой в б-цу N26 с диагнозом гипертонический криз.

На основании обследования в больнице был поставлен диагноз: Хронический гломерулонефрит. Нефроти-ческий синдром. Вторичная гипертония. ХБП 111 ст.

Получил курс преднизолона, трентал и противоги-пертонические препараты. Был выписан с улучшением состояния.

Однако через месяц после выписки появились боли в поясничной области, отеки лица, субфебрилитет, подъем АД, кровянистые выделения из носа. Больной был повторно госпитализирован в б-цу N 26, откуда для дополнительного обследования направлен в клинику Института нефрологии.

Перед госпитализацией по направлению поликлиники при обследовании в Институте гриппа выявлены антитела к вирусу гепатита С.

При поступлении состояние средней тяжести. Определяется папулезная сыпь в области лучезапястных и го-

Рис. 1. Морфологическая характеристика капиллярных мембран клубочка больного М. Базальные мембраны капиллярных петель удвоены, местами расщеплены (синяя стрелка) мезангиальный матрикс несколько расширен, отмечается пролиферация эндотелия (красная стрелка). Увеличение Х 500 Окраска по Джонсу.

Рис. 2. Морфологическая характеристика капиллярных петель клубочков больного М. В просвете отдельных капиллярных петель отмечаются гиалиноподобные гомогенные PAS-позитивные тромбы (красная стрелка). Увеличение Х500. Окраска PAS.

Рис. 3. Морфологическая харатеристика канальцев и ин-терстиция почек больного М. Эпителий канальцев находится в состоянии вакуолярной и гидропической дистрофии с единичными участками некробиоза клеток (чернаяя стрелка). В строме отмечается умеренная диффузная гиперплазия перитубулярной соединительной ткани Увеличение 250. Окраска хромотроп.

Рис. 5. Внутрикапиллярная гиперклеточность. Адгезия лейкоцита к базальной мембране капилляра клубочка (черная стрелка). Гипервакуолизация подоцита с признаками деградации ультраструктур (синяя стрелка). Электронограмма. Увеличение 8 тыс.

Рис. 4. Фрагмент капиллярной петли. Черные стрелки указывают участок удвоения базальной мембраны. Красная стрелка — депозит. Электронограмма. Увеличение 10 тыс.

леностопных суставов и сливная сыпь в области лодыжек, отеки голеней и левого голеностопного сустава.

Пульс 84 уд. в 1мин., ритмичный, удовлетворительного наполнения. Тоны сердца приглушены. Систолический шум на верхушке, АД 180/103 мм рт. ст. Дыхание жесткое. Хрипов нет. Частота дыхания 18 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный.

В клинике проведены исследования: ЭКГ. признаки гипертрофии левого желудочка. Клинический анализ крови: СОЭ -62 мм/час; Эр.- 2,5х1012; Hb-63 г/л.; гематок-рит-22,5; лейкоциты 14.4×10 9: сегментоядерные 38%, лимфоциты 54%, моноциты 8%.

Коагулограмма — умеренная гиперфибриногенемия с повышением уровня РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов). Биохимическое исследование. Общий белок 36 г/л, альбумин 19 г/л, Глюкоза 5 ммоль/л, АЛТ 22 е/л., АСТ 12 е/л, Cr — 0,215 ммоль/л. Антитела к БМ клубочка не обнаружены, АНЦА не обнаружены. Криокрит 9% (РФ 37 град 1:80, РФ 4 град 1: 160) Комплемент сыворотки 1,5; циркулирующие иммунные комплексы 190 у.е. PCR: RNA, больше! 1000000 ME /ml, HCV-PCR — позитив. Генотип -HCV -3a.

Исследование мочи: Белок -10,4 г/л Лейкоциты 1-2 в п/зр. Эритроциты 10-15 в п/зр. Цилиндры 1-3, гиалиновые 1-2, зернистые 1, ураты. КФО: СПБ 12,6 г/сутки, альбумин 16 г/л, о. белок 41 г/л, Сг.крови 0,219 ммоль/л, СКФ 21 мл/мин. Сг. мочи 0,350 ммоль/л. Гомеостаз нарушен гипер К — азотемией, выраженной гипо Са-альбумин протеинурией. Протеинурия высокая. Кислотно-выделительная функция почек сохранена, СКФ по МКДМ выра-женно снижена, что соответствует ХБП 4 ст. и ХПН 1 ст.

УЗИ: деформация желчного пузыря, уплотнение и неоднородность чашечно-лоханочного комплекса.

Данные патоморфологического исследования не-фробиоптата.

Световая микроскопия: В срезах корковый слой с числом клубочков до 16. Клубочки увеличены в размерах. Во всех клубочках визиализируется значительное увеличение мезангиального матрикса, гиперклеточность клубочков, выраженная за счет пролиферации эндоте-лиоцитов капилляров и гиперклеточности мезангия. Ба-зальные мембраны капилляров клубочков утолщены неравномерно, отмечаются сегментарные участки удвоения и расшепления базальных мембран (рис. 1). Фуксинофильные отложения выявляются в мезангии и вдоль базальных мембран капилляров клубочков, без четкой локализации относительно мембраны. Кроме того, в клубочках отмечается выраженная лейкоцитарная реакция. Лейкоциты — преимущественно полимор-фноядерные и макрофаги располагаются в просвете капиллярных петель, непосредственно контактируя с прилежащими эндотелиоцитами. В просвете отдельных капиллярных петель отмечаются гиалиноподобные гомогенные эозинофильные РАЯ-позитивные тромбы (рис. 2). Аналогичные по характеристикам гиалиноподобные массы располагаются в просвете отдельных канальцев. В просвете капсулы Шумлянского — Боумена, а также канальцев выявляются единичные эритроциты. Эпителий канальцев находится в состоянии вакуолярной и гидро-пической дистрофии с единичными участками некробиоза клеток. В строме отмечается умеренная диффузная гиперплазия перитубулярной соединительной ткани без выраженных признаков заместительного склероза и атрофии канальцев (рис. 3). В сосудах мышечного типа отмечается выраженный гиперэластоз внутренней эластической мембраны, очаговый фиброэластоз и эластоли-зис с участками субституции структуры сосудистой стенки. Реакция с Конго-Рот отрицательна.

Электронная микроскопия. В исследованном материале клубочек с выраженной гиперклеточностью, доль-чатостью. Базальные мембраны капилляров неравномерной толщины. Определяется много локусов удвоения базальной мембраны за счет интерпозиции мезангиаль-ных клеток и субэндотелиальные депозиты средних размеров в небольшом количестве (рис. 4, 5). Подоциты ва-куолизированы, ножковые отростки преимущественно деформированы и утрачены. Часть клеток в состоянии деструкции. Просветы капилляров резко сужены.

При иммунофлюоресценции обнаружены отложения +++ ^М++ по базальным мембранам клубочков и сегментарно в мезангии. В просвете канальцев отмечается отложение всех типов иммуноглобулинов, также, как и в стенках артерий. Отложения фибриногена +++ локализовались в просвете микрососудов тубулоинтерстици-ального компонента почечной паренхимы.

Общее заключение: обнаруженные патоморфологи-чесеие признаки позволяют констатировать наличие у больного мембранозно-пролиферативного гломеруло-нефрита, по-видимому криоглобулинемической природы, т.е. криоглобулинемического гломерулонефрита. ТИП II.

На основании полученных данных больному был поставлен диагноз: Хронический вирусный гепатит С (ИСУ-АЪ (+)). Вторичный криоглобулинемический вас-кулит с поражением кожи, суставов, почек. Мембраноз-но-пролиферативный гломурулонефрит активнотеку-щий. Нефротический синдром. ХБП 4-й стадии. ХПН 1-й стадии. Азотемия Анемия. Вторичная артериальная ги-пертензия.

Получал терапию: противовирусную — интерферон, рибавирин. Ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, блока-торы Са каналов, диуретики, препараты железа, эритро-поэтин с положительным эффектом.

Связь между мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом, близким к МПГН 1 типа, и НСУ инфекцией впервые показана в 1993 году [4]. Частота выявления НСУ антител и/или циркулирующей РНК составила у больных гломерулонеф-ритом15%, в то время как в общей популяции 1,03%. Рост числа наблюдений показал, что вирус гепатита С вызывает многочисленные внепеченоч-ные повреждения, обусловленные индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунного процесса. Установлен факт репликации НСУ вне печени в следующих клетках: мононуклеарные клетки периферической крови, костного мозга, лимфоузлы селезенки. Это позволило доказать, что ге-патоциты — не единственное место размножения вируса, и стал понятен патогенез полиорганности патологического процесса [1, 5]. Значимым внепе-ченочным проявлением НСУ считается эссенци-альная смешанная криоглобулинемия.

Криоглобулины — это белки плазмы, которые обратимо преципитируют при низких температурах [6]. Выделяют три основных типа криоглобу-линов — I, II и III. I тип представлен моноклональ-ными иммуноглобулинами (обычно ^в каппа или ^М каппа). С этим типом обычно связывают плаз-маклеточные дискразии, в том числе множественную миелому.

Ко II типу относят смешанные криоглобулины (СКГ), и они наиболее часто сопровождаются поражением почек. Они состоят из поликлонального ^в и вторичного моноклонального ^М, с каппа легкой цепью, имеющего свойства ревматоидного фактора [6]. Эти иммуноглобулины выявляются при инфекциях, заболеваниях соединительной ткани и лимфомах. По данным литературы, СКГ II типа с моноклональным компонентом — ^Мк-ревматоид-ным фактором (РФ) рассматривают как частый и специфический маркер хронического ПСУ.

III тип представлен смешанными криоглобули-нами, содержащими поликлональные компоненты IgG — IgM и анти IgG — IgG. Это самый редкий тип, который выявляется при коллагеннозах и хронических инфекциях.

Почти все криоглобулины, вызывающие поражения почек, относятся к смешанному (II) типу. В 70% случаев установлена связь с В — клеточными лимфопролиферативными заболеваниями или инфекциями, в частности, с гепатитом В и С. Перси-стенция вируса гепатита С — главное условие проявления его лимфотропного действия. Предполагают, что вирус в комплексе с сывороточными липопротеинами (или в сочетании с другими факторами, например, вирусом Эпштейна-Барр) вызывает независимую от Т-лимфоцитов антигенную стимуляцию особой субпопуляции В — клеток СДБ (или В1) в печени и костном мозге с выработкой этими клетками поликлонального IgM РФ или мо-ноклонального ^Мк РФ, которые при определенных условиях соединяются в циркуляции или in situ с анти-HCV IgG, образуя смешанные криоглобулины соответственно III и II типа [2]. Возможно, что существует и генетическая предрасположенность к продукции криоглобулинов и моноклональ-ного РФ у лиц с полиморфизмом 51pl Vh гена иммуноглобулинов. Кроме того, повреждению почек может способствовать дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом из-за снижения продукции цитокинов типа ThI и увеличении образования интерлейкина 10 [2, 3]. Поскольку моноклональный компонент СКГ II типа (IgMk РФ) имеет в антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотип, он способен перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фиб-ронектином мезангиального матрикса, что объясняет высокую частоту развития МПГН при СКГ II типа (в три раза по сравнению с СКГ II типа). К развитию МПГН приводит формирование in situ (в субэндотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек) иммунных комплексов, состоящих из IgM РФ, IgG В (анти-HCV) и антигенов HCV. Имеются сведения о нахождении структурных белков вируса в иммунных депозитах в клубочке и интерстиции, в то время как у больных идиопа-тической формой МПГН белки вируса в почках не обнаруживались [7]. Отложение преципитатов кри-оглобулинов, которые, как теперь стало ясно, содержат и HCV, в сосудах малого и среднего калибра может сопровождаться потреблением комплемента и развитием иммунокомплексного васкулита, что клинически проявляется у больных в виде следующих синдромов — кожной пурпуры, триады Мельтцера (слабость, пурпура, артралгии),

артериальной гипертензии, периферической нейро-патии, синдромов Рейно, Шегрена, болями в области живота, а также развитием гломерулонефрита [3, 4]. Гипокомплементемия с уменьшением СП 50, С3 и С4 фракций встречается в 50-90% случаев при СКГ.

Вовлечение почек встречается у 20-60% больных, у четверти проявляется нефротическим синдромом, у другой четверти острым нефритом или почечной недостаточностью. У остальных выяв-лется протеинурия или гематурия различной степени выраженности.

Криоглобулинемический гломерулонефрит (КГГН) характеризуется волнообразным течением, с ремиссиями, что позволяет некоторым исследователям считать течение КГГН более мягким, чем идиопатического [2].

Последовательность клеточных реакций, при криоглобулинемическом ХГН документируется при анализе материала прижизненной биопсии почек [6]. Криопреципитаты активируют комплемент и действуют как иммунные комплексы, приводя к инфильтрации клубочков лейкоцитами. Лейкоциты, преимущественно моноциты, активируются и часто содержат криоглобулины во вторичных лизосо-мах. Вследствие освобождения из лейкоцитов содержимого лизосом и радикалов кислорода возникает повреждение клеток гломерулы. При этом светооптически клубочки обнаруживают признаки МПГН с четко выраженной лобулярностью и гиперклеточностью мезангия. Просветы капилляров часто закрыты из-за выраженной инфильтрации лейкоцитами, особенно моноцитами, которых при криоглобулинемии в клубочках больше, чем при любых других гломерулопатиях [8]. В просветах капилляров встречаются тромбы, они фуксино-фильны и РАБ-положительны и представляют собой отложения криоглобулинов. Стенки капилляров удвоены. Иногда в отдельных клубочках встречаются полулуния. В подоцитах определяются капли реабсорбированного белка. В трети случаев кри-оглобулины откладываются в артериях и артерио-лах, вызывая васкулит. При тромбозе просветов и некрозе сосудов в их стенках могут быть моноциты и нейтрофилы. Бывает некроз канальцев разной степени выраженности, отек интерстиция с мононуклеарным воспалительным инфильтратом. Иммунофлуоресцентное исследование отражает состав криопреципитатов в плазме. Например при I типе они состоят из единственного компонента -^в каппа. При иммунофлюоресцентной микроскопии II типа наблюдается окрашивание петель клу-бочковых капилляров и тромбов из белков плазмы в их просветах на ^в и ^М, что часто может со-

провождаться отложением С3, С^ и легких цепей. Отложения в петлях капилляров гранулярные, преимущественно по периферии. Аналогичное окрашивание стенок артерий и артериол может выявляться при отложении в них криоглобулинов.

Практически большинство вышеперечисленных морфологических признаков выявлялось и в нашем случае, однако особенностью случая можно считать отсутствие отложений фракции С3 комплемента вместе с обнаруженными иммуноглобулинами и отсутствие в структурах почечной ткани явных признаков васкулита.

При электронной микроскопии криоглобулины выглядят как электронно-плотный материал с искривленной цилиндрической или кольцевой субструктурой размером от 2,5 до 3 нм в диаметре, расположенный субэндотелиально, в тромбах и пораженных сосудах. Подобный материал реже встречается в мезангиальных областях, прилежащих к просветам капилляров, его также можно увидеть во вторичных лизосомах моноцитов, поглотивших криоглобулины. Нахождение при электронной микроскопии типичных цилиндрических структур, главным образом субэндотелиально, практически патогномонично для криоглобулинов [6]. Кроме того, может быть найдена миграция мезангиальных клеток и интерпозиция их в стенки капилляров, а также интерпозиция цитоплазмы и ядер моноцитов в стенку капилляра субэндотели-альным отложением материала вещества базаль-ной мембраны и образованием двойного контура петель капилляров. Слияние ножковых отростков подоцитов и капли реабсорбированного белка в цитоплазме также отмечаются при ультраструктурном анализе.

В нашем случае отличительной ультраструктурной особенностью было обнаружение незначительного количества электронноплотных депозитов в структурах исследованных клубочков, в которых типичные для криоглобулинемии фибриллярные структуры не были достоверно структурированы. Вполне возможно, что этот нозморфоз мог быть связан с индивидуальными особенностями течения заболевания или неспецифическим эффектом проводимой больному интенсивной терапии.

Обилие внутрикапиллярных тромбов, имеющих вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии, гиперклеточность клубочков из-за инфильтрации главным образом моноцитами, васкулит артерий мелкого и среднего калибра — это основные дифференциально-диагностические признаки, отличающие криоглобулине-мический МПГН от идиопатического. В то же время МПГН, который регистрируется при гепатите

С, но не связан с криоглобулинемией, не имеет морфологических отличий от идиопатического МПГН.

Следует отметить, что для гепатита С характерно бессимптомное или малосимптомное течение, в связи с чем у значительной части пациентов заболевание может быть установлено только после вирусологического обследования или гепатоби-опсии [1]. Эта особенность течения инфекции должна приниматься во внимание и при обследовании больного с клиническими проявлениями поражения почек, тем более предположительно связанных с криоглобулинемией. В связи с этим, является очевидной необходимость комплексного обследования таких больных, включающее в себя, помимо общепринятых, и иммуно-ферментный анализ, ПЦР, морфологическое исследование ткани почки, что позволяет поставить точный диагноз и дает основания для проведения этиотропной и патогенетической терапии.

Особенностью данного случая, на наш взгляд, является полное комплексное обследование больного, направленное на выявление не только этиологии, но и патогенеза развития заболевания у данного пациента , что явилось основанием для дальнейшего патогенетического лечения и относительно благоприятного прогноза. Однако обращает на себя внимание несколько запоздалое вирусологическое обследование пациента на догоспитальном этапе.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Радченко ВГ, Аниконова ЛИ, Колмакова ЕВ. и др. Гло-мерулонефрит у больных с вирусным гепатитом С. Нефрология 1999; 3(4): 17-22

2. Козловская ЛВ, Тэгаи СВ, Малышко ЕЮ и др. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С. Consilium-Medicum 2002; 4(7):

3. Agvello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatic C virus infection. Springer Semin Immunopathology 1997; 19:111-129

4. Johnson RJ, Gretch DR, Couser WG et al. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Effect alfa-interferon therapy. Kidney Int 1994; 146: 1700-1704

5. Donada C, Crucitti A, Donadon V et al. Systemic manifestation and liver desease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed cryoglobulinaemia. J Viral Hepat 1998; 5(3):179-185

6. Коэн А, Наст С. Иммуноопосредованные гломеруло-патии. Воспалительные, метаболические и другие заболевания почек. Токсические поражения почек. Нефрология 1998; 2(3): 117-141

7. Sansonno D, Gesualdo L, Manno C et al. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis. Hepatology 1997; 26(6): 113-115

8. Rastaldi MP, Ferrario F, Crippa A et al. Glomerular monocyte-macrophage features in ANCA-positive renal vasculitis and cryoglobulinemic nephritis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 2036-2043

Поступила в редакцию 17.10.2007 г.

Принята в печать 12.11.2007 г.

Симптомы ВГС могут остаться после излечения у больных с криоглобулинемическим васкулитом

Речь идет о пациентах с криоглобулинемическим васкулитом. Причем даже тех, у которых был зафиксирован устойчивый вирусологический ответ после окончания терапии гепатита С.

Исследователи из Барселоны утверждают, что 10 % пациентов, имевших на момент начала терапии хронического гепатита С симптомы криоглобулинемического васкулита, сталкиваются с проявлениями этого заболевания даже после излечения от гепатита.

Криоглобулинемический васкулит — васкулит, или воспаление сосудов, развивающееся в результате отложения в сосудах малого диаметра криоглобулинов и характеризующееся их наличием в сыворотке крови. Криоглобулины — белки сыворотки крови, которые появляются в организме при различных патологических состояниях (при миеломе, нефрозе, циррозе печени, ревматизме, лимфосаркоме, лейкозах, вирусном гепатите С и некоторых других заболеваниях).

По словам исследователей, клинический и иммунологический ответы у пациентов с васкулитом существенно улучшаются после избавления от вируса гепатита С. Однако у небольшой доли пациентов криоглобулинемия может персистировать в течение 2-х лет после элиминации вируса.

Среди 46 пациентов с симптомами васкулита только четверо не ответили на терапию гепатита С препаратами прямого противовирусного действия (ПППД). Полного иммунного ответа достигли 43 % пациентов с симптомами васкулита и 70 % пациентов без симптомов. Под полным иммунным ответом подразумевались отрицательный результат анализа на криоглобулины и нормализация факторов комплемента и ревматоидного фактора.

У пяти пациентов женского пола в течение периода наблюдения после окончания терапии (составлял в среднем 24 месяца) наблюдался рецидив криоглобулинемического васкулита, включая три случая геморрагической сыпи, один случай липоидного нефроза и один летальный исход острого мезентериального тромбоза, произошедший спустя один год после завершения терапии. Все пациентки добились устойчивого вирусологического ответа после терапии гепатита.

Выводы исследователей были представлены на Международном конгрессе специалистов в области заболеваний печени в Париже.

Оцените статью:

| Всего голосов: 1 Средняя оценка: 5

Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. //М.: Медицина. 1981.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика.// Тер архив. 1995. № 5: — с. 77-80.

3. Беляков В.Д., Акимкин В.Г. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров.// Стенд, докл. N 257. Фальк симп. N 92, СПб.: 1996.

4. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов СЛ. Носительство вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста.// Стенд, докл. N348. Фальк симп. N92, СПб.: 1996.

5. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции //Росс.ж-л гастроентерол.гепатол. колпроктол. 2002. № 2: — с. 20-30.

6. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. Внепеченочные проявления хронической HCV инфекции. //Росс, мед.журн. 2001. № 2:-с. 13-18.

7. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С. //Архив патол. 2001. № 3. — с. 54-59.

8. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., Тэгай С.В., Коротчаева Ю.В., Милованова С.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии.// Российский медицинский журнал. 2003. -№4.-с. 11-15.

9. Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Автореферат дис. канд. мед наук. М. 1999

10. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. //Тер архив. 2000. № 6.-с. 1-5.

11. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection. //Springer Semin Immunopathol. 1987.-vol.19.-p.l 11-129.

12. Agnello V., Chung RT., Kaplan I.M. A role of hepatitis С infection in type П cryoglobulinemia. //N Engl J Med. 1992. vol. 327. — p. 14901495.

13. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P., Giuggioli D., Nesti C., Longombardo G., Fadda P. Thyroid involvement in patients with overt HCV-related mixwd cryoglobulinemia.// QJM. 2004. vol. 8. — p. 499-506.

14. Antonelli G, Gianelli G, Currenti M et al. Antibodies to interferon (IFN) in hepatitis С patients relapsing while continuing recombinant IFN-a2 therapy.// Clin Exp Immunol 1996. vol. — 104. — p. 384-387.

15. Boadas J., Rodriguez-Espinoza J., Enriguez J et al. prevalence of thyroid autoantibodies is not increased in blood donors with hepatitis С virus infection. //J Hepatol. 1995. vol. 22. — p. 611-615.

16. Bradley DW. Enterically transmitted nonA, nonB hepatitis. //Brit Med Bulletin 1990. vol. 46. — p. 462-480.

17. Brillanti S; Garson J; Foli M et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa resistant chronic hepatitis C.// Gastroenterology. 1994 Sep. vol. 107(3). — p. 812-817.

18. Buskila D., Shnaider A., Neumann L, et al. Fibromyalgia in hepatitis С virus infectious disease relationship. // Arch Intern Med. 1997. vol. 157. -p. 2497-2500.

19. Buskila D., Shnaider A., Neumann L. et al. Musculoskeletal manifestations and autoantibody profile in 90 hepatitis С virus infected Israeli patients. // Semin Arthritis Rheum. 1998. vol. 28. — p. 107-113.

20. Cacoub P., Lunel-Fabiani F., Du LT. Polyarteritis nodosa and hepatitis С infection.// Ann Intern Med.1992. vol. 116. — p. 605-606.

21. Cacoub P., Renou C., Rosenthal E. et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis С virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. //Medicine. 2000. vol. 79. -p.47-56.

22. Carither RL Jr. Endocrine disorders and the liver. //ln:Gitlin N, editor. The liver and systemic disease . New York: Churchill Livingstone. 1997. -p. 59-72.

23. Caronia S., Naylor K., Pagliaro L, et al. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection. //Hepatology 1999. vol. 30. — p. 1059-1063.

24. Carson CW., Conn DL., Czaja AJ, et al. Frequency and significant of antibodies to hepatitis С virus in polyarteritis nodosa. //J Rheumatol. 1993.-vol. 20.-p. 304-309.

25. Chayama К Serial amino acid sequence change in the hypervariable region of hepatitis С virus. Nippon-Rinsho. 1994. vol. 52(7). — p. 171620.

26. Choo QL, Kuo G et al. Isolation of cDNA fragment from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis agent.// Science. 1989. vol. 244. p. 359-362.

27. Collier JD., Zanke В., Moore M, et al. No association between hepatitis С virus infection and B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. //Hepatology. 1999. vol. 29. — p. 1259-1261.

28. Congia M., Clemente MG., Dessi С et al. HLA class П genes in cronic hepatitis С virus -infection and associated immunological disorders.// Hepatology. 1996.-vol.24.-p. 1338-1341.

29. Cresta P., Messett L., Frangeul L. et al. Response to interferon alpha terapy and disappearance of cryoglobulinemia in patients infected by hepatitis С virus. // Gut. 1999. vol.45. — p.122-128.

30. Cuthbert JA. Hepatitis C: progress and problems.// Clin Microbiol Rev. 1994.-vol. 4.-p. 505-532.

31. Cuypers HT, Winkel IN, Van der Poel CL et al. Analysis of genomic variability of hepatitis С virus.// Hepatology 1991. 13. — p. 15-19.

32. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and viral infection.// Gastroenterol Clin NAm.1994. vol. 3. — p. 547-66.

33. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies.// Acta Gastroenterologica Belgica 1991. vol. 54(3-4). — p. 248-256.

34. Desmet VJ, Gerber M, Hoofiiagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging.// Hepatology 1994. vol. 19. — p. 1513-1520.

35. De Rosa G., Gobbo ML., De Renzo A, et al. High prevalence of hepatitis С virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in italy. //Ann J Hematol 1997. vol. 55. — p. 77-82.

36. De Vita S, Sacco C., Sansonno D, et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis С virus infection. //Blood. vol. 90. -p. 776-782.

37. De Vita S., Zagonel V., Russo A, et al. Hepatitis С virus, non-Hodgknf s lymphomas and hepatocellular carcinoma. //Br J Cancer. 1998. — vol. 77. -p. 2932-2035.

38. Deutsch M., Dourakis S., Manesis E, et al. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis С and their relationship to interferon alfa therapy. // Hepatology. 1997. vol. 2. — p. 206-210.

39. Dienes H, Hutteroth T, Hess G, Meuer S. Immunoelectron microscopic observations on the inflammatory infiltrates and HLA antigens in hepatitis В and non-A, non-B.// Hepatology 1987. vol. 7. p. 1317-25.

40. Durand JM., Cacoub P., Lunel-Fabiani F et al. Ribavirin in hepatitis С related cyoglobulinemia.// J Rheumatol. 1998. vol.25. — p.l 115-11157.

41. Ebeling F, Naukkarinen R, Leikola J et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity (letter).// Lancet 1990. vol. 335. — p. 982-983.

42. Ellis M., Rathaus M., Amiel A, et al. Monoclonal lymphocyte proliferation and bcl-2 rearrangement in essential mixed cryoglobulinemia. Eur J Clin Invest. 1995. vol. 25. — p. 833-837.

43. Enomoto N; Kurosaki M; Koizumi К et al. Fluctuation of HCV quasispecies population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism.// Nippon Rinsho. 1994. vol. 52(7). -p. 1707-1715.

44. Estebahn JI. Diagnostic Tests in HCV infection. In: HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment.// Supplemental Monograph 1995, Medical Communication Resources Inc., Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, p. 12.

45. Estebahn JL, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention.// Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996. p. 253-282.

46. Ferri C., Caracciolo F., Zignego AL, et al. Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. // Br J Haematol. 1994. vol. 8. -p. 392-394.

47. Ferri C., Greco F., Longombardo G., et al. Association between hepatitis Cvirus and mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. 1999. vol. 9.-p. 621-624.

48. Ferri С., La Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinemia: a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders. // Lupus. 1998. vol. 7. — p. 275-279.

49. Ferri C., Monti M., La Civita L. et al. Infection of peripheral blood mononuclear cells by hepatitis С virus in mixed cryoglobulinemia.//Blood. 1993. vol. 82.-p. 3701-3704.

50. Ferri C., Zignego AL. Relation between infection and autoimmunity in mixed cryoglobulinemia. // Curr Opin Rheumatol. 2000. vol. 12. p. 5360.

51. Frangeul L., Musset L., Cresta P et al. Hepatitis С virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis С with and without cryoglobulinemia.// J Hepatol. 1996. vol. 25. — p. 427-432.

52. Franzin F., Efremov DG., Pozzato G, et al. Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected patients. // Br J Haematol. 1995. -vol.90.-p. 548-552.

53. Fox RI, Tornwall J., Michelson P. Current issues in the diagnosis and treatment of Sjogren’s syndrome. // Curr Opin Rheumatol. 1999. vol. 11. -p. 364-371.

54. Garini G., Allegri L., Carnevalli L, et al. Interferon-alpha in combination with ribavirin as initial treatment for hepatitis С virus-assiciated cryoglobulinemic membranoproloferative glomerulonephritis.// Am J Kidney Dis. 2001. vol. 38. — p. 1-5.

55. Gemignani F., Melli G., Inglese C, et al. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neurophathy in undiagnosed referral patients. // J Peripher Nerv Syst. 2002. vol. 7. — p. 59-64.

56. Germanidis G., Haioun C., Dhumeaux D, et al. Hepatitis С virus infection, mixed cryoglobulinemia, and B-cell non-Hodgkin» s lymphoma. //Hepatology. 1999. vol. 30. -p. 822-823.

57. Gregario GV., Pensati P., Lorio R, et al. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV) infection.// Clin Exp Immunol. 1998. vol. 112. p. 471-476.

58. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C, et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren’s syndrome associated with chronic hepatitis С virus liver disease. //Lancet. 1992. vol. 339. — p. 321-323.

59. Heckmann JG., Kayser C., Heuss D, et al. Neurological manifestations of chronic hepatitis CM J Neurol. 1994. vol.24. — p. 486-491.

60. Hayasaka S., Fujii M., Yamamoto Y, et al. Ratinopathy and subconjunctival haemorrhage in patient with chronic viral hepatitis receiving interferon alfa. // Br J Ophthalmol. 1995. vol. 79. — p. 150-152.

61. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J-P, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis С virus infection.// N Engl J Med. 2002. vol. 347. — p. 89-94.

62. Houghton M, Weiner A et al. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis and control.// Hepatology 1991. vol. 14.-p. 381-388.

63. Irving WL., Day S., Johnston ID. Idiophatic pulmonary fibrosis and of hepatitis С virus infection.// Am Rev Respir Dis. 193. vol.148. — p. 1683-1684.

64. Johnson RJ., Alpers CE., Gretch D. et al. Renal disease and the liver. In: Gitlin N. ed. The liver and systemic disease. //New York: Churchill Livingstone. 1997. p. 43-58.

65. Johnson RJ., Gretch DR., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С vims infection. // N Engl J Med. 1993. vol. 328. — p. 465-470.

66. Jorgensen C., Legouffe MC, Perney P, et al. Sicca syndrome associated with hepatitis С virus infection. // Arthritis Rheum. 1996. vol. 43. — p. 1166-1171.

67. Jouet P, Thoraval F, Dhumeaux D. et al. Comparative efficacy of IFN alfain cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-A, non-B, С hepatitis.// Gastroenterology 1994. vol. 106. — p. 686-690.

68. Karlsberg PL., Lee WM., Casey DL. et al. Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis С virus-induced mixed cryoglobulinemia. // Arch Dermatol. 1995. vol. 131. — p. 1119-1123.

69. Kashyap A., Nademanee A., Molina A. Hepatitis С and B-cell Lymphoma letter., // Ann Intern Med.1998. vol. 128. — p. 695

70. Kawano Т., Shigehira M., Uto H, et al. Retinal complications during interferon therapy for chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 1996. -vol. 91.-p. 309-313.

71. Kayali Z., Buckwold V E., Zimmerman B. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta analysis. // Hepatology. 2002. vol. 36. p. 978-985.

72. Kiyosawa K, Akahane Y, Nagata A et al. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis.// Am J Gastroenterol 1984. vol. 79. p. 777-781.

73. Koike K., Moriya K., Ishibashi K, et al. Sialadenitis histologically resembling Sjogren’s syndrome in mice transgenic for hepatitis С envelope genes. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. vol. 94. — p. 233-236.

74. Kuo G et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis.// Science 1989. vol. 244. — p. 362-364.

75. Lee YH., Ji JD., Yeon JE. et al. Cryoglobulinemia and rheumatic manifestations in patients with hepatitis С virus infection. // Ann Rheum Dis. 1998. vol.57. — p. 728-731.

76. Lidove A., Cacoub P., Maisonobe T, et al. Hepatitis С virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinemia. //Ann Rheum Dis. 2001. vol. 60. — p. 290-292.

77. Lunel F., Cacoub P. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis С virus infection. // J Hepatology. 1999. vol. 31.-p. 210-216.

78. Luppi M., Longo G., Ferrari MG, et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis С virus-related B-cell non-Hodgkin» s lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. // Ann Oncol. 1998. -vol. 9.-p. 495-498.

79. Manns MP., Obermayer-Straub P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology. // J Viral Hepatitis . 1997. vol. 2.-p. 42-47.

80. Marcellin P., Pouteau M., Benhamou J-P. Hepatitis С virus infection, alpha interferon therapy, and thyroid dysfunction.// J Hepatol. 1995. vol. 22.-p. 364-369.

81. Mason AL., Lau JYN., Hoang N., et al. Associated of diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection.// Hepatology. 1999. vol. 29. p 328-333.

82. Mattson L, Grillner L, Weiland O. Seroconversion to hepatitis С virus antibodies in patients with acute posttranfusion hepatitis non-A, non-B in Sweden with a second generation test.// Scand J Infect Dis 1992. -vol. 24. -p. 15-20.

83. Mattson L, Sonnerborg A, Weiland O. Clinical outcome and reactivity to hepatitis С virus antigen correlated to hepatitis С viraemia: a 13-year follow-up study.// Liver 1993. vol. 13. — p. 274-278.

84. Majo M., Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection.// Am J Med Sci. 2002. vol. 325. — p.- 135-148.

85. Mazzaro C., Zagonel V., Monfardini S, et al. Hepatitis С virus and non-Hodgkin s lymphomas. Br J Haematol. 1996. vol.94, — p. 544-550.

86. McDonnell WM, Askari FK. DNA Vaccines.// N Engl J Med 1996. vol. 334, l.-p. 42-45.

87. Misiani R., Bellavita P., Baio P et al. Successful treatment of HCV associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combination of interferon alpha and ribavirin. Nephrol Dial Transplant. 1999. vol. 14. -p. 1558-1560.

88. Misiani R., Bellavita P., Feneli D. et al. Hepatitis С virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med. 1992. -vol. 117.-p. 573-577.

89. Moazami G., Auran JD., Florakis G, et al. Interferon treatment of Mooren’s ulcers associated with hepatitis C. Am J Ophthalmol. 1999. -vol. 119.-p. 365-366.

90. Montaverde A., Ballare M., Bertoncelli MC. et al. Lymphoproliferation in type II mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. 1995. vol. 13. -p. 141-147.

91. Montaverde A., Ballare M., Pileri S. Hepatic lymphoid aggregates in chronic hepatitis с and mixed cryoglobulinemia. // Springer Semin Immunopathol. 1997. vol. 19. — p. 99-110.

92. Montaverde A., Bordin G., Zigrossi P. et al. Cryodependent and cryoproducing involvement of organs in type П mixed essential cryoglobulinemia. // Rie Clin Lab. 1986. vol. 16. — p. 357-366.

93. Murphy A., Dooley S., Hillary IB, et al. HCV infection in porphyria cutanea terda. // Lancet. 1993. vol. 341. — p. 1534-1535.

94. Ngatchu T, Stroffolini T, Rapicetta M. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developing area, Cameroon.// J Tropic Med and Hyg 1992. vol. 95(1). — p. 57-61.

95. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis.// Lancet 1995. vol. 346. — p. 1051-55.

96. Pasquali JL., Waltzinger C., Kuntz JL. et al. The majority of peripheral blood monoclonal IgM rheumatoid factor secreting cell are CD5 negativein 3 patients with mixed cryoglobulinemia. // Blood. 1991. vol. 77. — p. 1761-1765.

97. Pawlotsky J-M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P, et al. Extrahepatic immunologic manifestation in chronic hepatitis С and hepatitis С serotypes. // Ann Intern Med. 1995. vol.122. — p. 169-173.

98. Pawlotsky JM., Yahia MB., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. // Hepatol. 1994. vol. 19. — p. 841-848.

99. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine. 2001. vol.80. -p. 252-262.

100. Peano G., Menardi G., Ponzetto A et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? // Arch Int Med.1994.-vol. 154 (23).-p. 2733-2736.

101. Piled P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. // Science. 1998. vol. 282. -p. 938-941.

102. Pioltelli P., Zehender G., Monti G, et al. HCV and non-Hodgkin s lymphoma. // Lancet.1996. vol. 317. — p. 624-625.

103. Pirisi M., Scott C., Fabris C, et al. Mild sialoadenitis: a common finding in patients with hepatitis С virus infection. // Scand J Gastroenterol. 1994. -vol. 29.-p. 940-942.

104. Poet JL. Chronic hepatitis С and Sjogren’s syndrome. // J Rheumatol. 1994.-vol. 21. p. 7-8.

105. Pozzato G, Burrow O., Baba K, et al. Ethnic differences in the prevalence of monoclonal B-cell proliferation in patients affected by hepatitis С virus chronic liver disease.// J Hepatol. 1999. vol. 30. — p. 990-994.

106. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Cervera R, et al. Hepatitis С virus infection mimicking primary Sjogren’s syndrome: a clinical andimmunologic description of 35 cases. // Medicine. 2001. vol. 80.-p. 18.

107. Rasul I., Shepherd FA., Kamel-Reid S, et al. Detection of occult low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphoma in patients with chronic hepatitis С virus infection and mixed cryoglobulinemia. // Hepatology. vol. 29. — p. 543-547.

108. Saadoun D., boyer o., nrebrden-negre H., limal N., et al. Predominance of type 1 (Th2) cytokine production in the liver of patients with HCV-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. // J. Hepatol. 2004. vol. 41(6). — p. 1031-1037.

109. Salmon P., Oakley A., Rademaker M, et al. Hepatitis С virus infection and porphyria cutanea terda in Australasia letter. // Arch Dermatol. 1996. -vol. 132.-p. 91.

110. Sivestri F., Corrado P., Barillari, et al. Prevalence of hepatitis С virus infection in patients with lymphoproliferative disorders.// Blood. 1996. -vol. 87.-p. 4296-4230.

111. Stolzel U., Lostler E., Kozka C, et al. Low prevalence of hepatitis С virus infection in porphyria cutanea terda in germany. // Hepatology. 1995. -vol. 21.-p. 1500-1503.

112. Stuart KA., Busfield F., Jazwinska EC, et al. The C282 Y mutation in the haemochromatosis gene (HFE) and hepatitis С virus infection are independent cafactors for porphyria cutanea tarda in Australian patients. // J Hepatol. 1998. vol.28, -p. 404-409.

113. Sugano S, Suzuki T, Watanabe M, et al. Retinal complications and plasma C5a levels during interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 1998. vol. 93. — p. 2441-2144.

114. Takanizava A; Mori C; Fuke I et al. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers.// Journal of Virology 1991. vol. 65. — p. 1105-1113.

115. Tembl JL, Ferrer JM., Sevilla MT, et al. Neurologic complications associated with hepatitis С virus infection. // Neurology. 1999. vol. 53. -p. 861-864.

116. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine. 2001. -vol. 80. -p. 252-62.

117. Ueda Т., Ohta K., Suzuki N, et al. Idiophatic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis С virus. // Am Rev Respir Dis. 1993. vol. 146. — p. 266-268.

118. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С infection and the interrelationship between primary Sjogren’s syndrome and hepatitis С in Swedish patients. // J Intern Med. 1999.- vol.245, p. 127-132.

119. Warren N., Schmidt., Jack T et al. Hepatitis С virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology.// Hepatol. 2000. vol. 31.-p. 737-744.

120. Weiner SM., Berg Т., Berthold H. et al. A clinical and virological study of hepatitis С virus -relted cryoglobulinemia in Germany. // J Hepatol. 1998.-vol. 29.-p. 375-384.

121. Wilson SE., Lee WM, Murakami C, et al. Mooren-type hepatitis С virus associated corneal ulceration. 1994. vol. 101. — p. 736-745.

122. Yamabe H., Johnson RJ., Gretch DR, et al. Hepatitis С virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan. // J Am Soc Nephrol. 1995. vol. 6. — p. 220-223.

123. Yuasa Т. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre.// J Gen Virol 1991. vol. 72. — p. 2021-2024.

124. Zein NN., Persing DH., Czaja AJ. Viral genotypes as determinants of autoimmune expression in chronic hepatitis C. // Mayo Clin Proc. 1999. -vol. 74.-p. 454-560.

125. Zignego AL., Giannelli F., Marrocchi ME. et al. T (14, 18) translocation in chronic hepatitis С virus infection// Hepatology. 2000. vol. 31. — p. 474-479.

126. Zonaro A; Ravaggi A; Puoti M et al. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein.// J.Hepatol. 1994. vol. Nov; 21(5). — p. 858-865.

127. Zuckerman E., Keren D., Slobodin G et al. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis С virus related mixed cryoglobulinemia ith ribavirin and interferon-a. // J Rheumatol. 2000. vol. 27. p. 2172-2178.

128. Zuckerman E., Zuckerman Т., Levine AM, et al. Hepatitis С virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin» s lymphoma. // Ann Intern Med. 1997. vol. 127. — p. 423-428.

129. Zuckerman E., Zuckerman Т., Sahar D, et al. The effect of antiviral therapy on t (14, 18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Blood. 2001. vol. 97. — p. 1555-1559.

Криоглобулинемия при гепатите с

Криоглобулины — это одиночные или смешанные иммуноглобулины, которые подвергаются обратимому осаждению при низких температурах. Медиками были идентифицированы несколько типов криоглобулинов. По сути, эти вещества являются аномальными белками, присутствие которых в организме сигнализирует об имеющемся заболевании.

Криоглобулинемия — это заболевание, характеризующееся наличием криоглобулинов в сыворотке крови. Оно может привести к клиническому системному воспалительному процессу (влияет на состояние почек и кожи), вызванному иммунными комплексами криоглобулиновых составляющих.

Классификация криоглобулинемии

Виды криоглобулинемии

Криоглобулинемия классифицируется по типам. Она бывает:

• смешанная;
• эссенциальная;
• идиопатическая;
• первичная;
• вторичная.

Основная (или простая) является результатом избыточного накопления моноклонального иммуноглобулина, как правило, иммуноглобулина М (IgM) или (реже) иммуноглобулина G (IgG), иммуноглобулина А (IgA).

Смешанная криоглобулинемия представляет собой основную с небольшими изменениями. При этой форме заболевания в крови выделяют ревматоидный фактор (RFS), а также IgM, IgG и IgA.

Ревматоидный фактор может присутствовать в крови как при первичной, так и при вторичной криоглобулинемии. Наиболее распространена смешанная и основная форма заболевания.

Криоглобулинемия также может быть классифицирована по основному заболеванию, то есть развивается на его фоне. Тогда она называется идиопатической. Вторичная форма подразумевает наличие аутоиммунного, инфекционного или лимфопролиферативного расстройства.

Большинство пациентов с криоглобулинемией инфицированы вирусом гепатита С (HCV). Примерно 50% больных с криоглобулинемическим васкулитом дают положительный тест на криоглобулины.

Сопутствующими заболеваниями могут быть:

• волчанка;
• синдром Шегрена;
• ревматоидный артрит;
• какая-либо из форм рака крови (лимфома, миелома или макроглобулинемия Вальденстрема).

Причины криоглобулинемии

Криоглобулины представляют собой специфические антитела. Пока медикам неизвестно, почему они становятся твердыми или гелеобразными при низких температурах. Когда этот процесс по какой-либо причине происходит в теле человека, эти антитела вызывают воспаление и блокируют кровеносные сосуды (васкулит).

Существуют три основных типа криоглобулинемий. Они сгруппированы на основе типа антител, который получают: тип I, II или III.

Второй и третий тип называют смешанной криоглобулинемией. Первый тип развивается при раке крови или полном поражении иммунной системы.

Типы II и III чаще всего встречаются у людей, которые испытывают хроническое воспалительное состояние, как при аутоиммунном заболевании или гепатите С.

Другие причины криоглобулинемии это:

• лейкемия;
• множественная миелома;
• пневмония;
• первичная макроглобулинемия;
• ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка.

Симптомы криоглобулинемии

Основные симптомы криоглобулинемии (1 тип заболевания, первичная) это:

• акроцианоз;
• кровоизлияние в сетчатку;
• синдром Рейно;
• пурпура;
• артериальный тромбоз.

Специфические клинические проявления, связанные с типами III и II (вторичная, идиопатическая), заключаются в следующем:

• усталость;
• миалгия;
• заболевания почек;
• кожный васкулит;
• периферическая нейропатия.

• поражение нижних конечностей эритематозными макулами;
• пурпура;
• язвы и папулы;
• капиллярные аномалии.

Суставные симптомы:

Почечные симптомы:

• мембранопролиферативный гломерулонефрит;
• протеинурия;
• гематурия;
• нефротический синдром;
• острая почечная недостаточность.

Легочные симптомы

• одышка;
• кашель;
• плевральная боль;
• воспаление легких.

Другие симптомы криоглобулинемии:

• боль в животе;
• акроцианоз;
• артериальный тромбоз;
• нарушение функций щитовидной железы;
• артралгия;
• повышенное давление;
• гиперкератоз на участках тела, наиболее подверженных холоду;
• образование рубцов на кончике носа, ушных раковинах, пальцах рук и ног;
• акроцианоз;
• плевральный выпот;
• бронхоэктазия.
• гепатомегалия или признаки цирроза печени;
• ладонная эритема;
• увеличение размеров селезенки;
• лихорадка.

Неврологические симптомы:

• сенсомоторная нейропатия;
• зрительные нарушения;
• поражение ЦНС.

Лечение криоглобулинемии

Легкие или умеренные формы криоглобулинемии лечат устранением симптомов основного заболевания. Симптомы умеренных форм заболевания можно устранить, не подвергаясь воздействию холода. Стандартные методы лечения гепатита эффективны для большинства пациентов. Однако криоглобулинемия может исчезнуть лишь на время, а после проявиться снова при благоприятных условиях.

Тяжелая криоглобулинемия поражает жизненно важные органы или большие участки кожи. Её лечат кортикостероидами и другими лекарственными препаратами, подавляющими активность иммунной системы.

Используемые препараты: ритуксимаб, циклофосфамид.

Гепатит С (HCV) – это серьёзное инфекционное заболевание, определяющееся не только высоким уровнем хронизации процесса, но и внепеченочными осложнениями. Медицинские специалисты выделяют более десяти заболеваний, ассоциирующихся с вирусом гепатита: поражение почек, нервной и кровеносной системы, глаз и т.д. Но особое внимание у учёных вызывает криоглобулинемия при гепатите С – патологический процесс, характеризующийся наличием в сыворотке крови иммуноглобулинов, что выпадают в осадок при понижении температуры тела (ниже 37 °С).

Криоглобулиновый васкулит как внепечёночное проявление гепатита С

Внепечёночные осложнения HCV обуславливаются аутоиммунным процессом в организме, характеризующимся поражением всех органов и тканей заражённого вирусом человека. Иммунная реакция организма провоцирует развитие васкулита, различных высыпаний на кожных покровах, панкреатита и других патологических процессов. Осложнения оказывают негативное влияние на функционирование нервной и иммунной систем больного, почек, поражают кожные покровы и суставы.

Для лечения криоглобулинемического васкулита пациенту назначается терапия лекарственными препаратами прямого воздействия, такими как «Даклатасвир» или «Софосбувир».

Васкулит, являющийся внепечёночным проявлением развития HCV, проявляет себя в виде криоглобулинемии. Основной симптом начала патологического процесса в организме – появление сыпи на ногах.

Помимо этого, могут появиться такие симптомы:

• невропатия периферического типа;
• лихорадка;
• увеличение размеров лимфоузлов;
• зуд;
• боль и ломота в мышцах;
• рубцы на коже.

Причины синтеза криоглобулинов при гепатите С плохо изучены и пока остаются неизвестными.

Осведомлённость медицинских специалистов различных специализаций о вероятности развития cryoglobulinemia у пациентов с HCV, о её симптомах и патогенезе важна для своевременного обнаружения патологии и назначения эффективного лечения. Терапия назначается в каждом случае индивидуально.

Причины развития недуга

Криоглобулинемия при гепатите – это патология, которая характеризуется выработкой в крови больного специфических белков (иммуноглобулинов). Эти вещества, называемые криоглобулинами, при высоких температурах растворяются, а при низких (ниже 37° С) выпадают в осадок.

Иммунитет человека начинает выработку защитных антител, реагируя на вторжение патогенной микрофлоры:

У здорового человека антигены выводятся из организма без патологий. Но васкулит провоцирует их накопление, иммуноглобулины оседают на стенах мелких и крупных сосудов, разрушая их.

При HCV антигены – это белки, что входят в состав ядра вируса. На сегодняшний день механизм развития криоглобулинемии до конца ещё не изучен.

Как показывает медицинская статистика, в незначительном количестве криоглобулины обнаруживаются в сыворотке крови у 40% населения. При этом симптоматика васкулита проявляется крайне редко. Иногда симптомы патологии проявляются у пациентов, у которых в крови отсутствуют соответствующие белки. Причины, описанные выше, не дают исследователям возможности изучить механизм развития недуга и разработать мероприятия профилактического характера.

Классификация васкулита криоглобулиновой формы

Как уже было описано выше, криоглобулины – это специфические иммуноглобулины, которые определяются в сыворотке крови человека. Вещества преципитируют (осаждаются) на стенках сосудов при понижении температуры тела ниже 37 °С, а при нагревании криоглобулины растворяются.

Эти специфические белки можно разделить на 3 категории, зависящие от компонентов, входящих в их состав:

• включающие иммуноглобулин моноклонального типа, соединённый с поликлональным иммуноглобулином;
• включающие иммуноглобулин моноклонального типа одного класса;
• включающие соединения иммуноглобулинов различных классов, а также молекулы неиммуноглобулинового класса.

Заболевание может носить эссенциальную (первичную) форму, а также вторичную – развивающуюся на фоне гепатита С или иных инфекционных процессов в организме.

Выделяют 3 типа криоглобулинемии:

• I тип – моноклональная форма;
• II и III тип – это смешанный патологический процесс, поскольку в заболевание вовлечено несколько разновидностей белков.

При гепатите С чаще всего развивается криоглобулиновый васкулит тип II. Этот тип патологии встречается в 60 процентах случаев. В сыворотки крови присутствуют иммуноглобулины нескольких классов.

Основной признак заболевания типа II – мезангиальный отёк тканей.

При инфекционных процессах в организме бактериального или вирусного характера, а также коллагенозе развивается криоглобулинемия третьего типа. В сыворотке крови анализы выявляют присутствие смешанных иммуноглобулинов практически всех разновидностей. Патология может спровоцировать развитие иммунокомплексного нефрита. Встречается в 50 процентах случаев.

Клинические проявления криоглобулинемического васкулита

Васкулит криоглобулинемической формы отличается разнообразием симптомов, характерных и для других патологических процессов в человеческом организме.

Основные признаки криоглобулинемии:

• высыпания на кожных покровах;
• сильная слабость, хроническая усталость;
• ломота и болезненность в мышцах и суставах.

В начале развития патологии у больного уменьшается чувствительность кожи. Но через определённое время на теле, особенно на ногах, появляется пурпура – маленькие участки кровоизлияний. Последний симптом связан с повреждением крошечных сосудиков. Кожная сыпь, возникающая в области нижних конечностей, не только видна невооружённым взглядом, но и ощутима. Участки пурпуры немного возвышаются над кожными покровами и отличаются плотной структурой. Когда сыпь проходит, на её месте остаётся ярко выраженная гиперпигментация кожи – скопление кровяных клеток после разрушения сосудов.

Васкулит, вызванный криоглобулинемией, практически в 100 процентах случаев сопровождается ломотой и болями в суставах. Заболевание может негативно влиять не только на мелкие, но и на крупные суставы (тазобедренный или коленный). Усилению болезненных ощущений способствуют сопутствующие респираторно-вирусные инфекции или переохлаждение организма. Хронический васкулит может спровоцировать развитие артрита. Некоторые пациенты жалуются на болезненные ощущения в мышцах.

Такой патологический процесс иногда сопровождается поражением периферической нервной системы, что характеризуется снижением чувствительности кожных покровов. В единичных случаях у больных криоглобулинемией отмечаются парезы и параличи.

Если заболевание затрагивает сосуды мозга, у пациента могут развиться нарушения речи и двигательных функций.

Часто патология затрагивает жизненно важные органы, включая дыхательную систему. У больного отмечается кашель, ярко выраженная отдышка.

В моче пациента обнаруживается большое содержание белка. Если не принять меры, может развиться острая почечная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Если васкулит разрушает стенки сосудов ЖКТ, может отмечаться сильнейшая боль в животе.

Диагностика и лечение

При диагностическом обследовании в анализе сыворотки крови отмечается наличие γ-глобулинов. Отмечается незначительное изменение уровня скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В зимнее время, при снижении температуры воздуха ниже 4°С, у больного криоглобулинемией отмечается значительное увеличение скорости оседания эритроцитов.

При изучении сыворотки крови может отмечаться агглютинация и криопреципитация эритроцитов.

Необходимо подчеркнуть, что криоглобулинемический васкулит развивается на фоне таких инфекционных заболеваний, как:

Некоторые исследователи придерживаются мнения, что хронический васкулит может спровоцировать развитие лимфомы.

На рентгеновских снимках лёгких у пациентов отмечается симптоматика интерстициального фиброза, плевральный листок утолщён, имеются инфильтраты.

В последние годы хорошо себя зарекомендовали несколько методик терапии патологического процесса. Чтобы удалить из сыворотки крови специфические иммуноглобулины, больному назначается плазмоферез. Рекомендован курс гормональной и противовоспалительной терапии.

Если патология развилась на фоне гепатита С или другого инфекционного процесса, больному назначаются противовирусные и антибактериальные препараты.

Вылечить васкулит полностью невозможно. Но современная медицина располагает методами лечения с применением инновационных технологий, которые помогут снять симптоматику недуга и улучшить качество жизни больного.

Но если своевременно не обращаться к врачу и не лечить проблему, криоглобулинемия приводит к тяжелейшим последствиям, вплоть до летального исхода.

Основная причина гибели пациентов от васкулита:

• лимфопролиферативные осложнения;
• отказ печени и почек;
• патологии сосудов и сердца, несовместимые с жизнью.

Тяжёлые формы проявления патологического процесса, затрагивающего значительные участки кожных покровов и важные для жизни органы, медицинские специалисты лечат при помощи кортикостероидов и других иммунодепрессантов.

Важно проведение повторного криофереза и плазмафереза. Процедуры помогут очистить плазму крови от специфических иммуноглобулинов.

Лечение разрушения стенок сосудов при помощи применения средств народной медицины проводится только под строгим руководством лечащего врача. Отказ от лекарственных препаратов или замена их народными недопустимы. Терапия должна быть комплексной.

Необходимость проведения агрессивной терапии криоглобулинемического васкулита обуславливает регулярную плановую госпитализацию пациентов. Сроки и длительность госпитализации обсуждаются с лечащим врачом и зависят от индивидуального курса терапии. В перерывах между курсом лечения пациент должен систематически проходить диагностическое обследование, включающее сдачу анализов мочи и крови. Если результаты анализов ухудшаются, то проводится внеплановая госпитализация.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что:

1. Васкулит криоглобулинемического типа – это тяжелейший патологический процесс в организме человека, нуждающийся в длительной и активной терапии заболевания. Нередко пациентам назначают цитостатики и глюкокортикоиды.
2. Если васкулит не лечить, прогноз неблагоприятный: болезнь заканчивается гибелью пациента.
3. Эффективная и своевременно проведённая терапия улучшает качество жизни пациента. Но некоторые лекарственные препараты имеют побочные эффекты.
4. Чтобы терапия принесла ожидаемый эффект и её проведение не спровоцировало побочную реакцию организма больного, необходимо проведение регулярного клинико-лабораторного мониторинга.
5. При ухудшении общего самочувствия или появлении новой симптоматики больной должен немедленно обратиться к врачу или вызвать карету скорой помощи.

Если комплексная терапия назначена вовремя, то десятилетняя выживаемость пациентов с момента появления первых признаков криоглобулинемического васкулита составляет около семидесяти процентов.

Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом с Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПОЛИМОРФИЗМ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

С.Ю. Милованова, Л. В. Козловская, Н.Б. Гордовская

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Изучены особенности клинической картины и прогностическое значение различных вариантов НО/-ассоциированного криоглобулинемического васкулита. Показано более быстрое формирование фиброза у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией по сравнению с больными без криоглобулинемии, что позволяет рассматривать её в качестве маркера хронического гепатита. Установлено, что частота и выраженность некоторых внепеченочных поражений и иммунологических изменений статистически достоверно превышают частоту этих проявлений среди больных без криоглобулинемии. Полученные результаты подтверждают роль криоглобулинемического васкулита как важного механизма развития системных поражений при хроническом гепатите С, доказано значение криоглобулинемии как предиктора злокачественной В-клеточной лимфопролиферации у больных хроническим гепатитом.

Ключевые слова: смешанная криоглобулинемия, криоглобулинемический васкулит, хронический гепатит С.

POLYMORPHISM OF CLINICAL MANIFESTATIONS OF CRYOGLOBULINEMIA-RELATED VASCULITIS ASSOCIATED

WITH CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION

S.Yu. Milovanova, L.V. Kozlovskaya, N.B. Gordovskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

The authors investigated the clinical picture characteristics and prognostic value of HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis variations. More rapid fibrosis formation was shown in chronic hepatitis C patients with CG as compared with those without CG which allows considering CG the marker of the chronic hepatitis C. It was found that the frequency and severity of some extrahepatic lesions and immunological changes in patients with CG were expressed more greatly than those in patients without CG, and these data were statistically significant. The results obtained confirm the role of cryoglobulinemic vasculitis as an important mechanism for development of systemic lesions in hepatitis-C. The importance of CG as a predictor of the malignant B-cell lymphoproliferation in patients with chronic hepatitis C was proved.

Key words: mixed cryoglobulinemia, cryoglobulinemic vasculitis, chronic hepatitis C.

Смешанная криоглобулинемия, известная достаточно давно, вновь привлекла пристальное внимание исследователей после установления в 1990 г. ее связи с вирусом гепатита С и внепеченочными проявлениями хронического гепатита С (ХГ-С), часть из которых может выходить на передний план в клинической картине и определять прогноз заболевания [1, 3, 6]. С современных позиций смешанная криоглобулинемия, прежде всего 2-го типа, содержащая моно-клональный (^Мк) ревматоидный фактор (РФ) и \gG

(апй-НО/), является следствием лимфотропности вируса гепатита С с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Клинические симптомы связаны с ва-скулитом малых и средних сосудов с отложением иммунных комплексов, содержащих криоглобулины при участии С^-комплемента [5, 9, 11]. У части больных (8-10%) длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к трансформации В-лимфоцитарной пролиферации в злокачественную В-клеточную лимфому [7, 8].

Несмотря на большой интерес к проблеме крио-глобулинемии, многие ее аспекты, включая клинические, остаются недостаточно изученными. В частности, не решены вопросы лечения больных ХГ-С, протекающим с криоглобулинемией. Целью нашего исследования было охарактеризовать особенности клинической картины ХГ-С, протекающего с криоглобулинемией, оценить прогностическое значение различных вариантов HCV-ассоциированного криоглобулинемическо-го васкулита и эффективность современных методов его лечения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Среди 9248 пациентов клиники нефрологии, внутренних болезней и пульмонологии Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, госпитализированных в период с января 1995 по декабрь 2011 г., ХГ-С был диагностирован у 1035 больных (11,1%). Среди них методом попарного сравнения (случай-контроль) были отобраны две группы: по 110 больных с криоглобулинемией (1-я группа) и без нее (2-я группа), сопоставимых по полу, возрасту и длительности заболевания. Критерием включения пациентов в исследование было наличие в сыворотке крови маркеров ХГ-С (анти-HCV и HCV RNA).

Всем больным провели общепринятое клиническое обследование, вирусологическое исследование с помощью иммуноферментного анализа (маркеры HBV и HCV) и полимеразной цепной реакции (определение HCV RNA и HBV DNA), у 98 из них также было проведено генотипирование HCV и определение вирусной нагрузки. Мультиспиральная компьютерная томография брюшной и грудной полости с контрастированием выполнена 46 больным. Кожно-геморраги-ческий синдром оценивали в баллах, синдром Рейно — с выделением стадий.

Для определения степени поражения периферической нервной системы все больные были осмотрены невропатологом, 30 из них проведена стимуляци-онная электромиография. Криоглобулины сыворотки исследованы методом R. Pellicano с определением величины криокрита [12]. Иммуногистохимическую оценку белков сыворотки и мочи 25 пациентам проводили методами иммунофиксации и free lite.

У 123 больных выполнили морфологическое исследование ткани печени с полуколичественной оценкой активности и степени фиброза (по шкале Ishak и соавт., 1995), у 15 — ткани почки, у 10 — кожи, у 20 -костного мозга с иммунофенотипической оценкой клеток инфильтрата и вирусологическим исследованием.

Статистическую обработку результатов провели при помощи программ SPSS 10 for Windows. Для выявления предикторов неблагоприятного прогноза использовался многофакторный регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была определена частота выявления крио-глобулинемии среди больных гепатологического отделения с диагнозом ХГ-С, она составила 32,8% (у 339 из 1035). Полученные результаты в целом совпадают с данными литературы о высокой частоте криоглобу-линемии у больных ХГ-С — от 34 до 54%, подтверждая роль вируса гепатита С как этиологического фактора этого заболевания. Более того, криоглобулинемия 2-го типа с моноклональным (IgMk) РФ обнаруживают почти исключительно у больных хронической HCV-инфекцией [5, 7, 8, 9].

Группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу (соответственно 41,9±12,2 и 41,2±12,7 года; соотношение женщины:мужчины — 1,9:1 в 1-й группе и 1,8:1 во 2-й). Среди факторов риска инфицирования у больных ХГ-С 1-й и 2-й групп на первом месте были хирургические манипуляции и гемотрансфузии (соответственно 64,5 и 55,5%). Длительность предполагаемого инфицирования составила в 1-й группе 14,3±8,56 года, во 2-й — 12,4±8,64 года, разница недостоверна (р>0,05).

Несмотря на то, что обе группы больных ХГ-С были сопоставимы по длительности заболевания, у больных 1-й группы чаще отмечались признаки цирроза печени — синдром портальной гипертензии, сплено-мегалия, асцит (у 39 (35%) и 16 (14%) соответственно, р<0,05). Статистически значимых различий по среднему уровню показателей цитолиза (ACT, АЛТ) и холе-стаза (Г-ГТ, ЩФ) не выявлено. В то же время отмечена существенная разница между группами по среднему уровню холинэстеразы, который был в 2 раза ниже у больных 1-й группы (5461,5±336,27 и 8108,53±322,25 Ед/мл соответственно), что объясняется большей частотой цирроза печени в этой группе.

Гистологические изменения в печени у 63 больных 1-й группы и 60 2-й не различались по частоте и степени выраженности как общих для хронических заболеваний печени морфологических признаков (некрозы гепатоцитов, воспалительно-клеточная инфильтрация), так и характерных для ХГ-С (жировая дистрофия гепатоцитов, поражение желчных протоков). В то же время у больных 1-й группы по сравнению со 2-й отмечена высокая частота (30,2 и 3,3% соответственно) выявления изменений мелких ветвей a. hepatica в виде пролиферации гладкомышечных клеток, преимущественно у больных с морфологическими признаками фиброза или цирроза печени. Только у 10 больных 1-й группы выявлялись увеличенные в размере лимфоидные фолликулы — так называемое монотипическое лимфопролиферативное заболевание неясного значения (MLDUS) в портальных трактах.

У большинства обследованных больных как 1-й -44 (69,8%), так и 2-й — 50 (83,3%) группы активность печеночного процесса, оцененная по индексу гисто-

логической активности (ИГА), была минимальной или низкой (1-3 и 4-8 баллов), разница между группами недостоверна (р>0,05). В то же время частота выявления более высоких показателей активности (ИГА 9 и более баллов) была достоверно выше у больных с криоглобулинемией (р>0,05). Также нами отмечена существенная разница между группами по степени фиброза, оцененному с помощью гистологического индекса фиброза (ГИС). У большинства — 53 больных 1-й группы (84,1%) выявлен выраженный фиброз (3-6 баллов), разница со 2-й группой достоверна (р<0,01), у большинства больных 2-й группы (80%) фиброз был мягкий (0-2 балла). При проведении многофакторного анализа подтверждена тесная связь выраженного фиброза с наличием криоглобулинемии (р<0,001) и высоким ИГА (более 9 баллов, р<0,001), что совпадает с данными литературы [10, 13].

Таким образом, морфологические изменения печени у больных ХГ-С с криоглобулинемией характеризовались более выраженным ГИС и более частым развитием цирроза печени, чем у больных без нее, сопоставимых по возрасту, полу, длительности течения заболевания. Полученные данные позволяют обсуждать более быстрые темпы формирования фиброза у пациентов с криоглобулинемией, возможно, в том числе за счет более активного иммунного воспаления в ткани печени.

Внепеченочные проявления отмечены у 42 больных (38,2%) 1-й группы и у 18 (16,4%) 2-й, их спектр и частота различались. Частота таких проявлений, как пурпура, поражение суставов и периферической нервной системы, тяжелые формы поражения почек, сердца, синдромы Шегрена и Рейно была в 3 раза выше у больных 1-й группы (табл. 1).

Таблица 1

Внепеченочные поражения у больных ХГ-С с криоглобулинемией и без нее

Группы больных

Показатели 1-я (п =110) 2-я (п =110) х2

абс. % абс. %

Кожный васкулит

(пурпура), в т.ч. триада 42 38,2** 10 9Д 5,434

Мельтцера

Поражение суставов 35 31,8* 23 20,9 3,120

Синдром Рейно 20 18,2** 5 4,5 5,613

Поражение периферической 35 31,8** 8 7,2 5,612

нервной системы

Поражение почек 28 25,4* 11 10,0 5,110

Поражение легких 18 16,3 11 10,0 2,110

«Сухой» синдром 35 31,8** 14 12,7 5,512

Цитопения 19 17,3 18 16,4 1,126

В-лимфома 8 7,3 0 0 2,614

Поражение ЖКТ 4 3,6 2 1,8 1,199

*р<0,05; **р<0,01.

У большинства из 42 больных 1-й группы внепеченочные симптомы были первыми клиническими признаками скрыто протекающего печеночного процесса, в том числе на стадии цирроза. Эти симптомы маскировали лежащий в их основе ХГ-С, в связи с чем он мог длительно не распознаваться. Одним из наиболее частых и ярких проявлений криоглобулинемии был кожный геморрагический васкулит (пурпура), как изолированный (38,2%; х2=5,434; р<0,01), так и в составе триады Мельтцера. При применении балльной шкалы оценки, распространенный (тотальный) характер пурпуры с развитием язвенно-некротических дефектов (3-4 балла) встречался у 17 больных (40,5%) 1-й группы и ни у одного — 2-й.

При сопоставлении в группах характера поражения кожи и почек как одного из прогностически значимых проявлений криоглобулинемического васкулита оказалось, что поражение почек среди больных с криоглобулинемией и пурпурой не только отмечалось достоверно чаще, но и протекало более тяжело (отношение шансов (ОШ) 3,46; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,4-8,5; р<0,01). Среди 15 больных 1-й группы с клинически тяжелым поражением почек (нефротический (НС) и остронефритический (ОНС) синдромы) у большинства наблюдались выраженные геморрагические высыпания на коже, в том числе у 3 — язвенно-некротический анги-ит. Нами отмечена прямая корреляция между тяжестью кожного васкулита в баллах и тяжестью поражения почек-уровнем креатинина (см. рисунок).

5

Ъ 4

^ з ^^^^^ = 0,3324

>

а С 2

1

1,5 2 2.5 3 3,5

Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Связь тяжелого кожного васкулита с уровнем креатинина

Таким образом, у больных с криоглобулинемией наблюдается тяжелое рецидивирующее течение кож-но-геморрагического синдрома с формированием язвенных дефектов и стойкой гиперпигментации кожи. Пурпуру и лежащий в ее основе ХГ-С можно рассматривать, с одной стороны, как диагностически важный маркер болезни, с другой, учитывая выявленную корреляцию с частотой и тяжестью поражения почек, — в качестве предиктора развития поражения почек, что представляется важным для оценки прогноза.

У 31,8% больных 1-й группы диагностирована острая или подострая симметричная полиневропатия (сенсорная или сенсомоторная), манифестирующая парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностей, подтвержденная у всех больных. При электромиографии выявлены признаки аксонопатии — уменьшение амплитуды составного мышечного потенциала действия (снижение амплитуды ответов М и Б), при этом скорость распространения возбуждения по нервам не снижалась. У 9 (30%) наряду с признаками аксонопатии отмечены признаки ми-елинопатии — замедление скорости распространения возбуждения по нервам. У 8 больных (26,7%) диагноз был установлен только на основании электронейро-миографии, клинические признаки полиневропатии у них отсутствовали. У больных 2-й группы поражение нервов проявлялось развитием преимущественно мононевропатии.

Таким образом, реальная частота поражения периферической нервной системы среди больных ХГ-С с криоглобулинемией выше, чем выявляемая по клиническим симптомам, что необходимо иметь в виду для своевременного (раннего) распознавания и проведения необходимых мер профилактики и лечения.

Среди 28 больных с криоглобулинемией и поражением почек у 15 отмечались тяжелые формы гло-мерулонефрита — у половины с картиной НС и ОНС, в том числе у 1/4 по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита, у остальных больных 1-й группы и у всех 2-й — с умеренным мочевым синдромом и высокой частотой артериальной гипертонии (АГ) не-

зависимо от формы гломерулонефрита, что совпадает с данными литературы [2, 4]. Нами установлена связь между частотой тяжелых форм гломерулонефрита и уровнем криоглобулинемии: у 13 больных с величиной криокрита более 5% наблюдалось только тяжелое течение нефрита, в то время как среди 15, имеющих величину криокрита менее 5%, отмечался преимущественно латентный гломерулонефрит с умеренным мочевым синдромом, у2-НСиу1- ОНС.

Клинический анализ показал, что характерной чертой, общей для всех форм криоглобулинемиче-ского гломерулонефрита, является раннее присоединение АГ (у 78% больных), нередко трудноконтроли-руемой, с изменениями на глазном дне. Не выявлено каких-либо достоверных различий в уровне АЛТ, АСТ, у-глобулинов в зависимости от клинических проявлений поражения почек.

По данным многофакторного анализа, уровень криокрита был независимо и достоверно связан с развитием поражения почек (г=0,808; р<0,001). Относительный риск выявления поражения почек у больных 1-й группы был выше, чем 2-й, в среднем в 4,3 раза (ОШ 4,3; 95% ДИ 1,5-13,4; р<0,01). В нашем исследовании среди 15 биопсий почек, полученных от больных ХГ-С, у большинства (13) с картиной НС и ОНС клинически диагностирован криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит со всеми отличительными чертами этого типа.

У больных обеих групп отмечено поражение легких, которое характеризовалось у 66,7% пациентов 1-й группы и у всех 2-й развитием фиброзирующего альвеолита с мелкоячеистой перестройкой сосудистого рисунка при мультиспектральной компьютерной томографии. У 8 больных 1-й группы наблюдалось развитие легочного васкулита как части генерализованного васкулита с поражением кожи, почек, периферической нервной системы. Среди пациентов с легочным васкулитом достоверно чаще наблюдалось поражение почек (х2=13,75; р>0,001), причем у 3 отмечалось тяжелое поражение по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Таким образом, спектр внепеченочных поражений у больных ХГ-С с криоглобулинемией характеризовался высокой частотой распространенной пурпуры с возможностью возникновения язвенно-некротических изменений кожи, поражения суставов с развитием артритов, тяжелых форм поражения почек с высокой АГ и почечной недостаточностью, полиневропатии, легочного васкулита, а также большой частотой выраженных синдрома Рейно и «сухого» синдрома.

Больные 1-й группы отличались от 2-й частотой и характером иммунологических сдвигов. В первую очередь это касалось более высокой частоты повышения сывороточного уровня ^М (68,2 и 13,6% соответственно, р<0,001), РФ (86,4 и 20,9% соответствен но,

р<0,001) и снижения общей гемолитической активности комплемента СН50 (91,8 и 20% соответственно, р<0,001). Частота и степень повышения РФ и снижения гемолитической активности комплемента, так же как и внепеченочных признаков, прямо коррелировали с величиной криокрита (р<0,001).

Большая частота выявления в нашем наблюдении у больных 1-й группы повышенного уровня РФ и IgM отражает наличие у них смешанной криоглобулине-мии, состоящей из поликлонального IgG и поли- (3-й тип) или моноклонального (2-й тип) IgM со свойствами РФ. Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с HCV-инфекцией, относится в основном ко 2-му типу, и именно с моноклональным компонентом этого типа IgMkPO, содержащим WA-кросс-идиотип, связывают патогенные свойства криоглобулинемии [5, 6, 7, 9].

У 25 больных 1-й группы в период наблюдения выявлялся парапротеин Мк (4,9±1,6 г/л) при исследовании сыворотки крови и/или мочи методами им-мунофиксации и free lite (k/X<l,65), у 17 при трепано-биопсии кости — плотные нодулярные В-клеточные лимфопролифераты, обозначаемые как MLDUS. У 8 пациентов по иммунофенотипическим признакам диагностировалась точная (overt) В-клеточная неход-жкинская лимфома преимущественно (у 6) из клеток маргинальной зоны с экстранодальным расположением, вовлечением внутри- и забрюшинных лимфа-

Таким образом, обнаружение криоглобулинемии способствует правильной трактовке клинических симптомов, возникающих в рамках хронической НС\/-инфекции, позволяет определять тактику лечения больных и методы профилактики. Необходимо отметить, что лечение ассоциированного с НС\/-инфекцией криоглобулинемического васкулита разработано недостаточно. В связи с этим персистирующая криоглобулинемия, особенно высокого уровня, у больных с НС\/-инфекцией служит показанием для проведения противовирусной терапии с целью профилактики возникающих в ее рамках тяжелых органных поражений, прежде всего поражения почек и развития лимфом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Милованова С.Ю. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С с криоглобу-линемией // Врач. 2005. №5. С.27-29.

тических узлов и локальной нодулярной агрегацией лимфомных клеток в костном мозге.

По данным многофакторного регрессионного анализа, среди всех изученных показателей (клинических, лабораторных, морфологических) факторами неблагоприятного прогноза у больных ХГ-С с криогло-булинемией являются: возраст более 40 лет (р<0,05), криокрит > 5% (р<0,001), наличие цирроза печени (р<0,01), повышение уровня сывороточного креати-нина на момент установления диагноза (р<0,01), выраженность АГ (р<0,01).

Общая 10-летняя выживаемость больных 1-й группы составила 63%. Риск смерти был выше среди пациентов старше 60 лет, имеющих генерализованный васкулит и поражение почек.

За время наблюдения умерли 15 больных. Среди причин смерти были инфекции после длительного лечения кортикостероидами у 4 больных (26,7%), генерализованный васкулит с развитием легочного кровотечения — у 4 (26,7%), тяжелое поражение почек — у 7 (46,7%). Однако непосредственной причиной смерти большинства из них стало развитие сердечно-сосу-дистых осложнений — острое нарушение мозгового кровообращения, острая сердечно-сосудистая недостаточность, присоединение инфекции. Основные факторы риска смерти у больных ХГ-С с криоглобули-немией приведены в табл. 2.

Таблица 2

2. Милованова С.Ю., Козловская Л. В. Криоглобулинемия, ассоциированная с инфекцией, обусловленной гепатитом С. Возможности и ограничения противовирусной терапии // Качество жизни. Болезни почек. 2006. №4. С.25-30.

3. Милованова С.Ю., Козловская Л.В. Современные возможности лечения НС\/-ассоциированного криоглобулинемического васкулита // Гепатол. форум. 2011. №3. С.11-13.

4. Милованова С.Ю., Козловская Л. В., Гордо-вская Н.Б. НС\/-ассоциированный криоглобулине-мический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью мо-ноклональных антител к СО 20 и противовирусной терапии // Клин, нефрол. 2011. N92. С.61-69.

Факторы риска смерти у больных ХГ-С с криоглобулинемией

Показатели ОШ 95% ДИ Р

Возраст более 60 лет 4Д 1,2-13,1 <0,01

Генерализованный васкулит 3,2 1,1-9,4 0,03

Поражение почек 6,8 2,1-22,1 <0,001

5. Agnello V. Hepatitis C virus infection and II type cryoglobulinemia; an immunological perspective // Hepatolo-gy. 1997. V.26. P.1375-1379.

6. Cacoub P., Renou Cv Rosenthal E. et a I. Extra hepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d’Etude et de Recherché en Medicine Interne et Maldies Infectieuses sur le Virus de l’Hepatite C // Medicine. 2000. V.79. P.47-56.

7. Dammacco F HCV infection and cryoglobulinemia. London — Milan: Springer, 2012. 360 p.

8. Ferri C. Mixed cryoglobulins (review) // Orphanet J. Rare Dis. 2008. V.3. P.25.

9. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al. Hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia (review) // Eur. J. Clin. Invest. 1993. V.23. P.399-405.

10. Kayali Z, Buckwold V.E., Zimmerman B. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta analysis // Hepa-tology. 2002. V.36. P.978-985.

11. Lunel F., Musset L, Cacoub P. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver disease: role of hepatitis C virus damage // Gastroenterology. 1994. V.106. P.1291-1300.

12. Pe///cano R., Leone N., Maiocco LA., Modena V. et al. Chronic HCV hepatopathy and cryoglobulinemia. The as-sociated clinical spectrum // Minerva Med. 1999. V.90. P. 1-5.

13. Siagris D., Christofidou M., Lekkou A. et al. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infec-tion cause or effect? // J. Infect. 2004. V.49. P.236-241.

о ^

о

Cl.

e

Ш X,

u о

cl С

о 02 ш

X

>>

Е-

<

Случай криоглобулинемического гломерулонефрита при гепатите с Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

ISSN 1561-6274. Нефрология. 2007. Том 11. №4.

© А.В.Смирнов, В.А.Добронравов, В.Г.Сиповский, В.А.Титова, И.К.Клемина, 2007 УДК 616.611-002-036.12:616.36-002

А.В.Смирнов, В.А. Добронравов, В.Г. Сиповский, В.А. Титова, И.К. Клемина

ОПУЧАЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА ПРИ ГЕПАТИТЕ С

A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, V.G. Sipovsky, V.A. Titova, I.K. Klemina A CASE OF CRYOGLOBULINEMIC GLOMERULONEPHRITIS IN HEPATITIS C

Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, Россия

Ключевые слова: гепатит С, криоглобулинемия, гломерулонефрит. Key words: crioglobulinemic glomerulonephritis in patient with hepatitis C.

Вирусные гепатиты — одни из наиболее распространенных хронических болезней печени во всем мире. По статистике у 60-70% больных хроническим гепатитом выявляется гепатит С (ПСУ) [1]. Основными осложнениями данного заболевания, являются печеночная недостаточность, а также хроническая почечная недостаточность (ХПН) [2]. Причиной ХПН при гепатите С чаще всего бывают различные варианты гло При ПСУ зарегистрированы различные формы гломерулопатий: болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит. Особое место занимает мембранозно-пролифера-тивный гломерулонефрит преимущественно 1 типа (МПГН), который является наиболее частым морфологическим диагнозом при ПСУ и более чем в 80% случаев связан с криоглобулинемией [2, 3].

По современным представлениям криоглобу-линемический гломерулонефрит связан с криогло-булинемическим васкулитом [2], что определяет лечебные мероприятия для этиотропной и патогенетической терапии. Постановка диагноза криог-лобулинемии требует проведения комплекса исследований: иммуно-ферментного анализа, полимераз-ной цепной реакции (ПЦР), патоморфологического исследования прижизненной биопсии почек и др.

Однако в силу различных причин эти исследования не всегда проводятся, вследствие чего имеет место несвоевременная диагностика и неадекватная терапия.

В связи с вышеизложенным нами представляется наблюдение, иллюстрирующее случай диагностики криоглобулинемического гломерулонефрита.

Больной М. поступил в клинику Института нефрологии с жалобами на отеки лица, левой стопы, боли в голеностопном и лучезапястном суставах, сыпь в области левого лучезапястного сустава, эпизодические боли в поясничной области, повышение Т тела до 37,5 град С. Кроме того, больного беспокоили периодически возникающие приступы повышения АД до 240/120 мм рт. ст., которые сопровождались тошнотой и болями в затылочной области.

Считает себя больным с 1988 года, когда после перенесенной тяжелой ангины почувствовал боли в правой поясничной области, при обследовании в поликлинике была зарегистрирована цилиндрурия и поставлен диагноз: гломерулонефрит. В последующие годы считал себя здоровым, в поликлинику не обращался, был лишь однократно обследован в 2004 году, при этом анализ мочи был нормальным.

С сентября 2006 года у больного упала трудоспособность, появились отеки век по утрам, часто поднималось АД до 220/110 мм рт. ст. сопровождающееся тошнотой. В такой период был госпитализирован по скорой в б-цу N26 с диагнозом гипертонический криз.

На основании обследования в больнице был поставлен диагноз: Хронический гломерулонефрит. Нефроти-ческий синдром. Вторичная гипертония. ХБП 111 ст.

Получил курс преднизолона, трентал и противоги-пертонические препараты. Был выписан с улучшением состояния.

Однако через месяц после выписки появились боли в поясничной области, отеки лица, субфебрилитет, подъем АД, кровянистые выделения из носа. Больной был повторно госпитализирован в б-цу N 26, откуда для дополнительного обследования направлен в клинику Института нефрологии.

Перед госпитализацией по направлению поликлиники при обследовании в Институте гриппа выявлены антитела к вирусу гепатита С.

При поступлении состояние средней тяжести. Определяется папулезная сыпь в области лучезапястных и го-

Рис. 1. Морфологическая характеристика капиллярных мембран клубочка больного М. Базальные мембраны капиллярных петель удвоены, местами расщеплены (синяя стрелка) мезангиальный матрикс несколько расширен, отмечается пролиферация эндотелия (красная стрелка). Увеличение Х 500 Окраска по Джонсу.

Рис. 2. Морфологическая характеристика капиллярных петель клубочков больного М. В просвете отдельных капиллярных петель отмечаются гиалиноподобные гомогенные PAS-позитивные тромбы (красная стрелка). Увеличение Х500. Окраска PAS.

Рис. 3. Морфологическая харатеристика канальцев и ин-терстиция почек больного М. Эпителий канальцев находится в состоянии вакуолярной и гидропической дистрофии с единичными участками некробиоза клеток (чернаяя стрелка). В строме отмечается умеренная диффузная гиперплазия перитубулярной соединительной ткани Увеличение 250. Окраска хромотроп.

Рис. 5. Внутрикапиллярная гиперклеточность. Адгезия лейкоцита к базальной мембране капилляра клубочка (черная стрелка). Гипервакуолизация подоцита с признаками деградации ультраструктур (синяя стрелка). Электронограмма. Увеличение 8 тыс.

Рис. 4. Фрагмент капиллярной петли. Черные стрелки указывают участок удвоения базальной мембраны. Красная стрелка — депозит. Электронограмма. Увеличение 10 тыс.

леностопных суставов и сливная сыпь в области лодыжек, отеки голеней и левого голеностопного сустава.

Пульс 84 уд. в 1мин., ритмичный, удовлетворительного наполнения. Тоны сердца приглушены. Систолический шум на верхушке, АД 180/103 мм рт. ст. Дыхание жесткое. Хрипов нет. Частота дыхания 18 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный.

В клинике проведены исследования: ЭКГ. признаки гипертрофии левого желудочка. Клинический анализ крови: СОЭ -62 мм/час; Эр.- 2,5х1012; Hb-63 г/л.; гематок-рит-22,5; лейкоциты 14.4×10 9: сегментоядерные 38%, лимфоциты 54%, моноциты 8%.

Коагулограмма — умеренная гиперфибриногенемия с повышением уровня РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов). Биохимическое исследование. Общий белок 36 г/л, альбумин 19 г/л, Глюкоза 5 ммоль/л, АЛТ 22 е/л., АСТ 12 е/л, Cr — 0,215 ммоль/л. Антитела к БМ клубочка не обнаружены, АНЦА не обнаружены. Криокрит 9% (РФ 37 град 1:80, РФ 4 град 1: 160) Комплемент сыворотки 1,5; циркулирующие иммунные комплексы 190 у.е. PCR: RNA, больше! 1000000 ME /ml, HCV-PCR — позитив. Генотип -HCV -3a.

Исследование мочи: Белок -10,4 г/л Лейкоциты 1-2 в п/зр. Эритроциты 10-15 в п/зр. Цилиндры 1-3, гиалиновые 1-2, зернистые 1, ураты. КФО: СПБ 12,6 г/сутки, альбумин 16 г/л, о. белок 41 г/л, Сг.крови 0,219 ммоль/л, СКФ 21 мл/мин. Сг. мочи 0,350 ммоль/л. Гомеостаз нарушен гипер К — азотемией, выраженной гипо Са-альбумин протеинурией. Протеинурия высокая. Кислотно-выделительная функция почек сохранена, СКФ по МКДМ выра-женно снижена, что соответствует ХБП 4 ст. и ХПН 1 ст.

УЗИ: деформация желчного пузыря, уплотнение и неоднородность чашечно-лоханочного комплекса.

Данные патоморфологического исследования не-фробиоптата.

Световая микроскопия: В срезах корковый слой с числом клубочков до 16. Клубочки увеличены в размерах. Во всех клубочках визиализируется значительное увеличение мезангиального матрикса, гиперклеточность клубочков, выраженная за счет пролиферации эндоте-лиоцитов капилляров и гиперклеточности мезангия. Ба-зальные мембраны капилляров клубочков утолщены неравномерно, отмечаются сегментарные участки удвоения и расшепления базальных мембран (рис. 1). Фуксинофильные отложения выявляются в мезангии и вдоль базальных мембран капилляров клубочков, без четкой локализации относительно мембраны. Кроме того, в клубочках отмечается выраженная лейкоцитарная реакция. Лейкоциты — преимущественно полимор-фноядерные и макрофаги располагаются в просвете капиллярных петель, непосредственно контактируя с прилежащими эндотелиоцитами. В просвете отдельных капиллярных петель отмечаются гиалиноподобные гомогенные эозинофильные РАЯ-позитивные тромбы (рис. 2). Аналогичные по характеристикам гиалиноподобные массы располагаются в просвете отдельных канальцев. В просвете капсулы Шумлянского — Боумена, а также канальцев выявляются единичные эритроциты. Эпителий канальцев находится в состоянии вакуолярной и гидро-пической дистрофии с единичными участками некробиоза клеток. В строме отмечается умеренная диффузная гиперплазия перитубулярной соединительной ткани без выраженных признаков заместительного склероза и атрофии канальцев (рис. 3). В сосудах мышечного типа отмечается выраженный гиперэластоз внутренней эластической мембраны, очаговый фиброэластоз и эластоли-зис с участками субституции структуры сосудистой стенки. Реакция с Конго-Рот отрицательна.

Электронная микроскопия. В исследованном материале клубочек с выраженной гиперклеточностью, доль-чатостью. Базальные мембраны капилляров неравномерной толщины. Определяется много локусов удвоения базальной мембраны за счет интерпозиции мезангиаль-ных клеток и субэндотелиальные депозиты средних размеров в небольшом количестве (рис. 4, 5). Подоциты ва-куолизированы, ножковые отростки преимущественно деформированы и утрачены. Часть клеток в состоянии деструкции. Просветы капилляров резко сужены.

При иммунофлюоресценции обнаружены отложения +++ ^М++ по базальным мембранам клубочков и сегментарно в мезангии. В просвете канальцев отмечается отложение всех типов иммуноглобулинов, также, как и в стенках артерий. Отложения фибриногена +++ локализовались в просвете микрососудов тубулоинтерстици-ального компонента почечной паренхимы.

Общее заключение: обнаруженные патоморфологи-чесеие признаки позволяют констатировать наличие у больного мембранозно-пролиферативного гломеруло-нефрита, по-видимому криоглобулинемической природы, т.е. криоглобулинемического гломерулонефрита. ТИП II.

На основании полученных данных больному был поставлен диагноз: Хронический вирусный гепатит С (ИСУ-АЪ (+)). Вторичный криоглобулинемический вас-кулит с поражением кожи, суставов, почек. Мембраноз-но-пролиферативный гломурулонефрит активнотеку-щий. Нефротический синдром. ХБП 4-й стадии. ХПН 1-й стадии. Азотемия Анемия. Вторичная артериальная ги-пертензия.

Получал терапию: противовирусную — интерферон, рибавирин. Ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, блока-торы Са каналов, диуретики, препараты железа, эритро-поэтин с положительным эффектом.

Связь между мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом, близким к МПГН 1 типа, и НСУ инфекцией впервые показана в 1993 году [4]. Частота выявления НСУ антител и/или циркулирующей РНК составила у больных гломерулонеф-ритом15%, в то время как в общей популяции 1,03%. Рост числа наблюдений показал, что вирус гепатита С вызывает многочисленные внепеченоч-ные повреждения, обусловленные индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунного процесса. Установлен факт репликации НСУ вне печени в следующих клетках: мононуклеарные клетки периферической крови, костного мозга, лимфоузлы селезенки. Это позволило доказать, что ге-патоциты — не единственное место размножения вируса, и стал понятен патогенез полиорганности патологического процесса [1, 5]. Значимым внепе-ченочным проявлением НСУ считается эссенци-альная смешанная криоглобулинемия.

Криоглобулины — это белки плазмы, которые обратимо преципитируют при низких температурах [6]. Выделяют три основных типа криоглобу-линов — I, II и III. I тип представлен моноклональ-ными иммуноглобулинами (обычно ^в каппа или ^М каппа). С этим типом обычно связывают плаз-маклеточные дискразии, в том числе множественную миелому.

Ко II типу относят смешанные криоглобулины (СКГ), и они наиболее часто сопровождаются поражением почек. Они состоят из поликлонального ^в и вторичного моноклонального ^М, с каппа легкой цепью, имеющего свойства ревматоидного фактора [6]. Эти иммуноглобулины выявляются при инфекциях, заболеваниях соединительной ткани и лимфомах. По данным литературы, СКГ II типа с моноклональным компонентом — ^Мк-ревматоид-ным фактором (РФ) рассматривают как частый и специфический маркер хронического ПСУ.

III тип представлен смешанными криоглобули-нами, содержащими поликлональные компоненты IgG — IgM и анти IgG — IgG. Это самый редкий тип, который выявляется при коллагеннозах и хронических инфекциях.

Почти все криоглобулины, вызывающие поражения почек, относятся к смешанному (II) типу. В 70% случаев установлена связь с В — клеточными лимфопролиферативными заболеваниями или инфекциями, в частности, с гепатитом В и С. Перси-стенция вируса гепатита С — главное условие проявления его лимфотропного действия. Предполагают, что вирус в комплексе с сывороточными липопротеинами (или в сочетании с другими факторами, например, вирусом Эпштейна-Барр) вызывает независимую от Т-лимфоцитов антигенную стимуляцию особой субпопуляции В — клеток СДБ (или В1) в печени и костном мозге с выработкой этими клетками поликлонального IgM РФ или мо-ноклонального ^Мк РФ, которые при определенных условиях соединяются в циркуляции или in situ с анти-HCV IgG, образуя смешанные криоглобулины соответственно III и II типа [2]. Возможно, что существует и генетическая предрасположенность к продукции криоглобулинов и моноклональ-ного РФ у лиц с полиморфизмом 51pl Vh гена иммуноглобулинов. Кроме того, повреждению почек может способствовать дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом из-за снижения продукции цитокинов типа ThI и увеличении образования интерлейкина 10 [2, 3]. Поскольку моноклональный компонент СКГ II типа (IgMk РФ) имеет в антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотип, он способен перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фиб-ронектином мезангиального матрикса, что объясняет высокую частоту развития МПГН при СКГ II типа (в три раза по сравнению с СКГ II типа). К развитию МПГН приводит формирование in situ (в субэндотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек) иммунных комплексов, состоящих из IgM РФ, IgG В (анти-HCV) и антигенов HCV. Имеются сведения о нахождении структурных белков вируса в иммунных депозитах в клубочке и интерстиции, в то время как у больных идиопа-тической формой МПГН белки вируса в почках не обнаруживались [7]. Отложение преципитатов кри-оглобулинов, которые, как теперь стало ясно, содержат и HCV, в сосудах малого и среднего калибра может сопровождаться потреблением комплемента и развитием иммунокомплексного васкулита, что клинически проявляется у больных в виде следующих синдромов — кожной пурпуры, триады Мельтцера (слабость, пурпура, артралгии),

артериальной гипертензии, периферической нейро-патии, синдромов Рейно, Шегрена, болями в области живота, а также развитием гломерулонефрита [3, 4]. Гипокомплементемия с уменьшением СП 50, С3 и С4 фракций встречается в 50-90% случаев при СКГ.

Вовлечение почек встречается у 20-60% больных, у четверти проявляется нефротическим синдромом, у другой четверти острым нефритом или почечной недостаточностью. У остальных выяв-лется протеинурия или гематурия различной степени выраженности.

Криоглобулинемический гломерулонефрит (КГГН) характеризуется волнообразным течением, с ремиссиями, что позволяет некоторым исследователям считать течение КГГН более мягким, чем идиопатического [2].

Последовательность клеточных реакций, при криоглобулинемическом ХГН документируется при анализе материала прижизненной биопсии почек [6]. Криопреципитаты активируют комплемент и действуют как иммунные комплексы, приводя к инфильтрации клубочков лейкоцитами. Лейкоциты, преимущественно моноциты, активируются и часто содержат криоглобулины во вторичных лизосо-мах. Вследствие освобождения из лейкоцитов содержимого лизосом и радикалов кислорода возникает повреждение клеток гломерулы. При этом светооптически клубочки обнаруживают признаки МПГН с четко выраженной лобулярностью и гиперклеточностью мезангия. Просветы капилляров часто закрыты из-за выраженной инфильтрации лейкоцитами, особенно моноцитами, которых при криоглобулинемии в клубочках больше, чем при любых других гломерулопатиях [8]. В просветах капилляров встречаются тромбы, они фуксино-фильны и РАБ-положительны и представляют собой отложения криоглобулинов. Стенки капилляров удвоены. Иногда в отдельных клубочках встречаются полулуния. В подоцитах определяются капли реабсорбированного белка. В трети случаев кри-оглобулины откладываются в артериях и артерио-лах, вызывая васкулит. При тромбозе просветов и некрозе сосудов в их стенках могут быть моноциты и нейтрофилы. Бывает некроз канальцев разной степени выраженности, отек интерстиция с мононуклеарным воспалительным инфильтратом. Иммунофлуоресцентное исследование отражает состав криопреципитатов в плазме. Например при I типе они состоят из единственного компонента -^в каппа. При иммунофлюоресцентной микроскопии II типа наблюдается окрашивание петель клу-бочковых капилляров и тромбов из белков плазмы в их просветах на ^в и ^М, что часто может со-

провождаться отложением С3, С^ и легких цепей. Отложения в петлях капилляров гранулярные, преимущественно по периферии. Аналогичное окрашивание стенок артерий и артериол может выявляться при отложении в них криоглобулинов.

Практически большинство вышеперечисленных морфологических признаков выявлялось и в нашем случае, однако особенностью случая можно считать отсутствие отложений фракции С3 комплемента вместе с обнаруженными иммуноглобулинами и отсутствие в структурах почечной ткани явных признаков васкулита.

При электронной микроскопии криоглобулины выглядят как электронно-плотный материал с искривленной цилиндрической или кольцевой субструктурой размером от 2,5 до 3 нм в диаметре, расположенный субэндотелиально, в тромбах и пораженных сосудах. Подобный материал реже встречается в мезангиальных областях, прилежащих к просветам капилляров, его также можно увидеть во вторичных лизосомах моноцитов, поглотивших криоглобулины. Нахождение при электронной микроскопии типичных цилиндрических структур, главным образом субэндотелиально, практически патогномонично для криоглобулинов [6]. Кроме того, может быть найдена миграция мезангиальных клеток и интерпозиция их в стенки капилляров, а также интерпозиция цитоплазмы и ядер моноцитов в стенку капилляра субэндотели-альным отложением материала вещества базаль-ной мембраны и образованием двойного контура петель капилляров. Слияние ножковых отростков подоцитов и капли реабсорбированного белка в цитоплазме также отмечаются при ультраструктурном анализе.

В нашем случае отличительной ультраструктурной особенностью было обнаружение незначительного количества электронноплотных депозитов в структурах исследованных клубочков, в которых типичные для криоглобулинемии фибриллярные структуры не были достоверно структурированы. Вполне возможно, что этот нозморфоз мог быть связан с индивидуальными особенностями течения заболевания или неспецифическим эффектом проводимой больному интенсивной терапии.

Обилие внутрикапиллярных тромбов, имеющих вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии, гиперклеточность клубочков из-за инфильтрации главным образом моноцитами, васкулит артерий мелкого и среднего калибра — это основные дифференциально-диагностические признаки, отличающие криоглобулине-мический МПГН от идиопатического. В то же время МПГН, который регистрируется при гепатите

С, но не связан с криоглобулинемией, не имеет морфологических отличий от идиопатического МПГН.

Следует отметить, что для гепатита С характерно бессимптомное или малосимптомное течение, в связи с чем у значительной части пациентов заболевание может быть установлено только после вирусологического обследования или гепатоби-опсии [1]. Эта особенность течения инфекции должна приниматься во внимание и при обследовании больного с клиническими проявлениями поражения почек, тем более предположительно связанных с криоглобулинемией. В связи с этим, является очевидной необходимость комплексного обследования таких больных, включающее в себя, помимо общепринятых, и иммуно-ферментный анализ, ПЦР, морфологическое исследование ткани почки, что позволяет поставить точный диагноз и дает основания для проведения этиотропной и патогенетической терапии.

Особенностью данного случая, на наш взгляд, является полное комплексное обследование больного, направленное на выявление не только этиологии, но и патогенеза развития заболевания у данного пациента , что явилось основанием для дальнейшего патогенетического лечения и относительно благоприятного прогноза. Однако обращает на себя внимание несколько запоздалое вирусологическое обследование пациента на догоспитальном этапе.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Радченко ВГ, Аниконова ЛИ, Колмакова ЕВ. и др. Гло-мерулонефрит у больных с вирусным гепатитом С. Нефрология 1999; 3(4): 17-22

2. Козловская ЛВ, Тэгаи СВ, Малышко ЕЮ и др. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С. Consilium-Medicum 2002; 4(7):

3. Agvello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatic C virus infection. Springer Semin Immunopathology 1997; 19:111-129

4. Johnson RJ, Gretch DR, Couser WG et al. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Effect alfa-interferon therapy. Kidney Int 1994; 146: 1700-1704

5. Donada C, Crucitti A, Donadon V et al. Systemic manifestation and liver desease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed cryoglobulinaemia. J Viral Hepat 1998; 5(3):179-185

6. Коэн А, Наст С. Иммуноопосредованные гломеруло-патии. Воспалительные, метаболические и другие заболевания почек. Токсические поражения почек. Нефрология 1998; 2(3): 117-141

7. Sansonno D, Gesualdo L, Manno C et al. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis. Hepatology 1997; 26(6): 113-115

8. Rastaldi MP, Ferrario F, Crippa A et al. Glomerular monocyte-macrophage features in ANCA-positive renal vasculitis and cryoglobulinemic nephritis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 2036-2043

Поступила в редакцию 17.10.2007 г.

Принята в печать 12.11.2007 г.

Симптомы ВГС могут остаться после излечения у больных с криоглобулинемическим васкулитом

Речь идет о пациентах с криоглобулинемическим васкулитом. Причем даже тех, у которых был зафиксирован устойчивый вирусологический ответ после окончания терапии гепатита С.

Исследователи из Барселоны утверждают, что 10 % пациентов, имевших на момент начала терапии хронического гепатита С симптомы криоглобулинемического васкулита, сталкиваются с проявлениями этого заболевания даже после излечения от гепатита.

Криоглобулинемический васкулит — васкулит, или воспаление сосудов, развивающееся в результате отложения в сосудах малого диаметра криоглобулинов и характеризующееся их наличием в сыворотке крови. Криоглобулины — белки сыворотки крови, которые появляются в организме при различных патологических состояниях (при миеломе, нефрозе, циррозе печени, ревматизме, лимфосаркоме, лейкозах, вирусном гепатите С и некоторых других заболеваниях).

По словам исследователей, клинический и иммунологический ответы у пациентов с васкулитом существенно улучшаются после избавления от вируса гепатита С. Однако у небольшой доли пациентов криоглобулинемия может персистировать в течение 2-х лет после элиминации вируса.

Среди 46 пациентов с симптомами васкулита только четверо не ответили на терапию гепатита С препаратами прямого противовирусного действия (ПППД). Полного иммунного ответа достигли 43 % пациентов с симптомами васкулита и 70 % пациентов без симптомов. Под полным иммунным ответом подразумевались отрицательный результат анализа на криоглобулины и нормализация факторов комплемента и ревматоидного фактора.

У пяти пациентов женского пола в течение периода наблюдения после окончания терапии (составлял в среднем 24 месяца) наблюдался рецидив криоглобулинемического васкулита, включая три случая геморрагической сыпи, один случай липоидного нефроза и один летальный исход острого мезентериального тромбоза, произошедший спустя один год после завершения терапии. Все пациентки добились устойчивого вирусологического ответа после терапии гепатита.

Выводы исследователей были представлены на Международном конгрессе специалистов в области заболеваний печени в Париже.

Оцените статью:

| Всего голосов: 1 Средняя оценка: 5

Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. //М.: Медицина. 1981.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика.// Тер архив. 1995. № 5: — с. 77-80.

3. Беляков В.Д., Акимкин В.Г. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров.// Стенд, докл. N 257. Фальк симп. N 92, СПб.: 1996.

4. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов СЛ. Носительство вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста.// Стенд, докл. N348. Фальк симп. N92, СПб.: 1996.

5. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции //Росс.ж-л гастроентерол.гепатол. колпроктол. 2002. № 2: — с. 20-30.

6. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. Внепеченочные проявления хронической HCV инфекции. //Росс, мед.журн. 2001. № 2:-с. 13-18.

7. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С. //Архив патол. 2001. № 3. — с. 54-59.

8. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., Тэгай С.В., Коротчаева Ю.В., Милованова С.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии.// Российский медицинский журнал. 2003. -№4.-с. 11-15.

9. Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Автореферат дис. канд. мед наук. М. 1999

10. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. //Тер архив. 2000. № 6.-с. 1-5.

11. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection. //Springer Semin Immunopathol. 1987.-vol.19.-p.l 11-129.

12. Agnello V., Chung RT., Kaplan I.M. A role of hepatitis С infection in type П cryoglobulinemia. //N Engl J Med. 1992. vol. 327. — p. 14901495.

13. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P., Giuggioli D., Nesti C., Longombardo G., Fadda P. Thyroid involvement in patients with overt HCV-related mixwd cryoglobulinemia.// QJM. 2004. vol. 8. — p. 499-506.

14. Antonelli G, Gianelli G, Currenti M et al. Antibodies to interferon (IFN) in hepatitis С patients relapsing while continuing recombinant IFN-a2 therapy.// Clin Exp Immunol 1996. vol. — 104. — p. 384-387.

15. Boadas J., Rodriguez-Espinoza J., Enriguez J et al. prevalence of thyroid autoantibodies is not increased in blood donors with hepatitis С virus infection. //J Hepatol. 1995. vol. 22. — p. 611-615.

16. Bradley DW. Enterically transmitted nonA, nonB hepatitis. //Brit Med Bulletin 1990. vol. 46. — p. 462-480.

17. Brillanti S; Garson J; Foli M et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa resistant chronic hepatitis C.// Gastroenterology. 1994 Sep. vol. 107(3). — p. 812-817.

18. Buskila D., Shnaider A., Neumann L, et al. Fibromyalgia in hepatitis С virus infectious disease relationship. // Arch Intern Med. 1997. vol. 157. -p. 2497-2500.

19. Buskila D., Shnaider A., Neumann L. et al. Musculoskeletal manifestations and autoantibody profile in 90 hepatitis С virus infected Israeli patients. // Semin Arthritis Rheum. 1998. vol. 28. — p. 107-113.

20. Cacoub P., Lunel-Fabiani F., Du LT. Polyarteritis nodosa and hepatitis С infection.// Ann Intern Med.1992. vol. 116. — p. 605-606.

21. Cacoub P., Renou C., Rosenthal E. et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis С virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. //Medicine. 2000. vol. 79. -p.47-56.

22. Carither RL Jr. Endocrine disorders and the liver. //ln:Gitlin N, editor. The liver and systemic disease . New York: Churchill Livingstone. 1997. -p. 59-72.

23. Caronia S., Naylor K., Pagliaro L, et al. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection. //Hepatology 1999. vol. 30. — p. 1059-1063.

24. Carson CW., Conn DL., Czaja AJ, et al. Frequency and significant of antibodies to hepatitis С virus in polyarteritis nodosa. //J Rheumatol. 1993.-vol. 20.-p. 304-309.

25. Chayama К Serial amino acid sequence change in the hypervariable region of hepatitis С virus. Nippon-Rinsho. 1994. vol. 52(7). — p. 171620.

26. Choo QL, Kuo G et al. Isolation of cDNA fragment from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis agent.// Science. 1989. vol. 244. p. 359-362.

27. Collier JD., Zanke В., Moore M, et al. No association between hepatitis С virus infection and B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. //Hepatology. 1999. vol. 29. — p. 1259-1261.

28. Congia M., Clemente MG., Dessi С et al. HLA class П genes in cronic hepatitis С virus -infection and associated immunological disorders.// Hepatology. 1996.-vol.24.-p. 1338-1341.

29. Cresta P., Messett L., Frangeul L. et al. Response to interferon alpha terapy and disappearance of cryoglobulinemia in patients infected by hepatitis С virus. // Gut. 1999. vol.45. — p.122-128.

30. Cuthbert JA. Hepatitis C: progress and problems.// Clin Microbiol Rev. 1994.-vol. 4.-p. 505-532.

31. Cuypers HT, Winkel IN, Van der Poel CL et al. Analysis of genomic variability of hepatitis С virus.// Hepatology 1991. 13. — p. 15-19.

32. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and viral infection.// Gastroenterol Clin NAm.1994. vol. 3. — p. 547-66.

33. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies.// Acta Gastroenterologica Belgica 1991. vol. 54(3-4). — p. 248-256.

34. Desmet VJ, Gerber M, Hoofiiagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging.// Hepatology 1994. vol. 19. — p. 1513-1520.

35. De Rosa G., Gobbo ML., De Renzo A, et al. High prevalence of hepatitis С virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in italy. //Ann J Hematol 1997. vol. 55. — p. 77-82.

36. De Vita S, Sacco C., Sansonno D, et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis С virus infection. //Blood. vol. 90. -p. 776-782.

37. De Vita S., Zagonel V., Russo A, et al. Hepatitis С virus, non-Hodgknf s lymphomas and hepatocellular carcinoma. //Br J Cancer. 1998. — vol. 77. -p. 2932-2035.

38. Deutsch M., Dourakis S., Manesis E, et al. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis С and their relationship to interferon alfa therapy. // Hepatology. 1997. vol. 2. — p. 206-210.

39. Dienes H, Hutteroth T, Hess G, Meuer S. Immunoelectron microscopic observations on the inflammatory infiltrates and HLA antigens in hepatitis В and non-A, non-B.// Hepatology 1987. vol. 7. p. 1317-25.

40. Durand JM., Cacoub P., Lunel-Fabiani F et al. Ribavirin in hepatitis С related cyoglobulinemia.// J Rheumatol. 1998. vol.25. — p.l 115-11157.

41. Ebeling F, Naukkarinen R, Leikola J et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity (letter).// Lancet 1990. vol. 335. — p. 982-983.

42. Ellis M., Rathaus M., Amiel A, et al. Monoclonal lymphocyte proliferation and bcl-2 rearrangement in essential mixed cryoglobulinemia. Eur J Clin Invest. 1995. vol. 25. — p. 833-837.

43. Enomoto N; Kurosaki M; Koizumi К et al. Fluctuation of HCV quasispecies population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism.// Nippon Rinsho. 1994. vol. 52(7). -p. 1707-1715.

44. Estebahn JI. Diagnostic Tests in HCV infection. In: HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment.// Supplemental Monograph 1995, Medical Communication Resources Inc., Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, p. 12.

45. Estebahn JL, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention.// Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996. p. 253-282.

46. Ferri C., Caracciolo F., Zignego AL, et al. Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. // Br J Haematol. 1994. vol. 8. -p. 392-394.

47. Ferri C., Greco F., Longombardo G., et al. Association between hepatitis Cvirus and mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. 1999. vol. 9.-p. 621-624.

48. Ferri С., La Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinemia: a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders. // Lupus. 1998. vol. 7. — p. 275-279.

49. Ferri C., Monti M., La Civita L. et al. Infection of peripheral blood mononuclear cells by hepatitis С virus in mixed cryoglobulinemia.//Blood. 1993. vol. 82.-p. 3701-3704.

50. Ferri C., Zignego AL. Relation between infection and autoimmunity in mixed cryoglobulinemia. // Curr Opin Rheumatol. 2000. vol. 12. p. 5360.

51. Frangeul L., Musset L., Cresta P et al. Hepatitis С virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis С with and without cryoglobulinemia.// J Hepatol. 1996. vol. 25. — p. 427-432.

52. Franzin F., Efremov DG., Pozzato G, et al. Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected patients. // Br J Haematol. 1995. -vol.90.-p. 548-552.

53. Fox RI, Tornwall J., Michelson P. Current issues in the diagnosis and treatment of Sjogren’s syndrome. // Curr Opin Rheumatol. 1999. vol. 11. -p. 364-371.

54. Garini G., Allegri L., Carnevalli L, et al. Interferon-alpha in combination with ribavirin as initial treatment for hepatitis С virus-assiciated cryoglobulinemic membranoproloferative glomerulonephritis.// Am J Kidney Dis. 2001. vol. 38. — p. 1-5.

55. Gemignani F., Melli G., Inglese C, et al. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neurophathy in undiagnosed referral patients. // J Peripher Nerv Syst. 2002. vol. 7. — p. 59-64.

56. Germanidis G., Haioun C., Dhumeaux D, et al. Hepatitis С virus infection, mixed cryoglobulinemia, and B-cell non-Hodgkin» s lymphoma. //Hepatology. 1999. vol. 30. -p. 822-823.

57. Gregario GV., Pensati P., Lorio R, et al. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV) infection.// Clin Exp Immunol. 1998. vol. 112. p. 471-476.

58. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C, et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren’s syndrome associated with chronic hepatitis С virus liver disease. //Lancet. 1992. vol. 339. — p. 321-323.

59. Heckmann JG., Kayser C., Heuss D, et al. Neurological manifestations of chronic hepatitis CM J Neurol. 1994. vol.24. — p. 486-491.

60. Hayasaka S., Fujii M., Yamamoto Y, et al. Ratinopathy and subconjunctival haemorrhage in patient with chronic viral hepatitis receiving interferon alfa. // Br J Ophthalmol. 1995. vol. 79. — p. 150-152.

61. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J-P, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis С virus infection.// N Engl J Med. 2002. vol. 347. — p. 89-94.

62. Houghton M, Weiner A et al. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis and control.// Hepatology 1991. vol. 14.-p. 381-388.

63. Irving WL., Day S., Johnston ID. Idiophatic pulmonary fibrosis and of hepatitis С virus infection.// Am Rev Respir Dis. 193. vol.148. — p. 1683-1684.

64. Johnson RJ., Alpers CE., Gretch D. et al. Renal disease and the liver. In: Gitlin N. ed. The liver and systemic disease. //New York: Churchill Livingstone. 1997. p. 43-58.

65. Johnson RJ., Gretch DR., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С vims infection. // N Engl J Med. 1993. vol. 328. — p. 465-470.

66. Jorgensen C., Legouffe MC, Perney P, et al. Sicca syndrome associated with hepatitis С virus infection. // Arthritis Rheum. 1996. vol. 43. — p. 1166-1171.

67. Jouet P, Thoraval F, Dhumeaux D. et al. Comparative efficacy of IFN alfain cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-A, non-B, С hepatitis.// Gastroenterology 1994. vol. 106. — p. 686-690.

68. Karlsberg PL., Lee WM., Casey DL. et al. Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis С virus-induced mixed cryoglobulinemia. // Arch Dermatol. 1995. vol. 131. — p. 1119-1123.

69. Kashyap A., Nademanee A., Molina A. Hepatitis С and B-cell Lymphoma letter., // Ann Intern Med.1998. vol. 128. — p. 695

70. Kawano Т., Shigehira M., Uto H, et al. Retinal complications during interferon therapy for chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 1996. -vol. 91.-p. 309-313.

71. Kayali Z., Buckwold V E., Zimmerman B. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta analysis. // Hepatology. 2002. vol. 36. p. 978-985.

72. Kiyosawa K, Akahane Y, Nagata A et al. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis.// Am J Gastroenterol 1984. vol. 79. p. 777-781.

73. Koike K., Moriya K., Ishibashi K, et al. Sialadenitis histologically resembling Sjogren’s syndrome in mice transgenic for hepatitis С envelope genes. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. vol. 94. — p. 233-236.

74. Kuo G et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis.// Science 1989. vol. 244. — p. 362-364.

75. Lee YH., Ji JD., Yeon JE. et al. Cryoglobulinemia and rheumatic manifestations in patients with hepatitis С virus infection. // Ann Rheum Dis. 1998. vol.57. — p. 728-731.

76. Lidove A., Cacoub P., Maisonobe T, et al. Hepatitis С virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinemia. //Ann Rheum Dis. 2001. vol. 60. — p. 290-292.

77. Lunel F., Cacoub P. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis С virus infection. // J Hepatology. 1999. vol. 31.-p. 210-216.

78. Luppi M., Longo G., Ferrari MG, et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis С virus-related B-cell non-Hodgkin» s lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. // Ann Oncol. 1998. -vol. 9.-p. 495-498.

79. Manns MP., Obermayer-Straub P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology. // J Viral Hepatitis . 1997. vol. 2.-p. 42-47.

80. Marcellin P., Pouteau M., Benhamou J-P. Hepatitis С virus infection, alpha interferon therapy, and thyroid dysfunction.// J Hepatol. 1995. vol. 22.-p. 364-369.

81. Mason AL., Lau JYN., Hoang N., et al. Associated of diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection.// Hepatology. 1999. vol. 29. p 328-333.

82. Mattson L, Grillner L, Weiland O. Seroconversion to hepatitis С virus antibodies in patients with acute posttranfusion hepatitis non-A, non-B in Sweden with a second generation test.// Scand J Infect Dis 1992. -vol. 24. -p. 15-20.

83. Mattson L, Sonnerborg A, Weiland O. Clinical outcome and reactivity to hepatitis С virus antigen correlated to hepatitis С viraemia: a 13-year follow-up study.// Liver 1993. vol. 13. — p. 274-278.

84. Majo M., Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection.// Am J Med Sci. 2002. vol. 325. — p.- 135-148.

85. Mazzaro C., Zagonel V., Monfardini S, et al. Hepatitis С virus and non-Hodgkin s lymphomas. Br J Haematol. 1996. vol.94, — p. 544-550.

86. McDonnell WM, Askari FK. DNA Vaccines.// N Engl J Med 1996. vol. 334, l.-p. 42-45.

87. Misiani R., Bellavita P., Baio P et al. Successful treatment of HCV associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combination of interferon alpha and ribavirin. Nephrol Dial Transplant. 1999. vol. 14. -p. 1558-1560.

88. Misiani R., Bellavita P., Feneli D. et al. Hepatitis С virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med. 1992. -vol. 117.-p. 573-577.

89. Moazami G., Auran JD., Florakis G, et al. Interferon treatment of Mooren’s ulcers associated with hepatitis C. Am J Ophthalmol. 1999. -vol. 119.-p. 365-366.

90. Montaverde A., Ballare M., Bertoncelli MC. et al. Lymphoproliferation in type II mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. 1995. vol. 13. -p. 141-147.

91. Montaverde A., Ballare M., Pileri S. Hepatic lymphoid aggregates in chronic hepatitis с and mixed cryoglobulinemia. // Springer Semin Immunopathol. 1997. vol. 19. — p. 99-110.

92. Montaverde A., Bordin G., Zigrossi P. et al. Cryodependent and cryoproducing involvement of organs in type П mixed essential cryoglobulinemia. // Rie Clin Lab. 1986. vol. 16. — p. 357-366.

93. Murphy A., Dooley S., Hillary IB, et al. HCV infection in porphyria cutanea terda. // Lancet. 1993. vol. 341. — p. 1534-1535.

94. Ngatchu T, Stroffolini T, Rapicetta M. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developing area, Cameroon.// J Tropic Med and Hyg 1992. vol. 95(1). — p. 57-61.

95. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis.// Lancet 1995. vol. 346. — p. 1051-55.

96. Pasquali JL., Waltzinger C., Kuntz JL. et al. The majority of peripheral blood monoclonal IgM rheumatoid factor secreting cell are CD5 negativein 3 patients with mixed cryoglobulinemia. // Blood. 1991. vol. 77. — p. 1761-1765.

97. Pawlotsky J-M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P, et al. Extrahepatic immunologic manifestation in chronic hepatitis С and hepatitis С serotypes. // Ann Intern Med. 1995. vol.122. — p. 169-173.

98. Pawlotsky JM., Yahia MB., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. // Hepatol. 1994. vol. 19. — p. 841-848.

99. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine. 2001. vol.80. -p. 252-262.

100. Peano G., Menardi G., Ponzetto A et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? // Arch Int Med.1994.-vol. 154 (23).-p. 2733-2736.

101. Piled P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. // Science. 1998. vol. 282. -p. 938-941.

102. Pioltelli P., Zehender G., Monti G, et al. HCV and non-Hodgkin s lymphoma. // Lancet.1996. vol. 317. — p. 624-625.

103. Pirisi M., Scott C., Fabris C, et al. Mild sialoadenitis: a common finding in patients with hepatitis С virus infection. // Scand J Gastroenterol. 1994. -vol. 29.-p. 940-942.

104. Poet JL. Chronic hepatitis С and Sjogren’s syndrome. // J Rheumatol. 1994.-vol. 21. p. 7-8.

105. Pozzato G, Burrow O., Baba K, et al. Ethnic differences in the prevalence of monoclonal B-cell proliferation in patients affected by hepatitis С virus chronic liver disease.// J Hepatol. 1999. vol. 30. — p. 990-994.

106. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Cervera R, et al. Hepatitis С virus infection mimicking primary Sjogren’s syndrome: a clinical andimmunologic description of 35 cases. // Medicine. 2001. vol. 80.-p. 18.

107. Rasul I., Shepherd FA., Kamel-Reid S, et al. Detection of occult low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphoma in patients with chronic hepatitis С virus infection and mixed cryoglobulinemia. // Hepatology. vol. 29. — p. 543-547.

108. Saadoun D., boyer o., nrebrden-negre H., limal N., et al. Predominance of type 1 (Th2) cytokine production in the liver of patients with HCV-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. // J. Hepatol. 2004. vol. 41(6). — p. 1031-1037.

109. Salmon P., Oakley A., Rademaker M, et al. Hepatitis С virus infection and porphyria cutanea terda in Australasia letter. // Arch Dermatol. 1996. -vol. 132.-p. 91.

110. Sivestri F., Corrado P., Barillari, et al. Prevalence of hepatitis С virus infection in patients with lymphoproliferative disorders.// Blood. 1996. -vol. 87.-p. 4296-4230.

111. Stolzel U., Lostler E., Kozka C, et al. Low prevalence of hepatitis С virus infection in porphyria cutanea terda in germany. // Hepatology. 1995. -vol. 21.-p. 1500-1503.

112. Stuart KA., Busfield F., Jazwinska EC, et al. The C282 Y mutation in the haemochromatosis gene (HFE) and hepatitis С virus infection are independent cafactors for porphyria cutanea tarda in Australian patients. // J Hepatol. 1998. vol.28, -p. 404-409.

113. Sugano S, Suzuki T, Watanabe M, et al. Retinal complications and plasma C5a levels during interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 1998. vol. 93. — p. 2441-2144.

114. Takanizava A; Mori C; Fuke I et al. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers.// Journal of Virology 1991. vol. 65. — p. 1105-1113.

115. Tembl JL, Ferrer JM., Sevilla MT, et al. Neurologic complications associated with hepatitis С virus infection. // Neurology. 1999. vol. 53. -p. 861-864.

116. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine. 2001. -vol. 80. -p. 252-62.

117. Ueda Т., Ohta K., Suzuki N, et al. Idiophatic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis С virus. // Am Rev Respir Dis. 1993. vol. 146. — p. 266-268.

118. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С infection and the interrelationship between primary Sjogren’s syndrome and hepatitis С in Swedish patients. // J Intern Med. 1999.- vol.245, p. 127-132.

119. Warren N., Schmidt., Jack T et al. Hepatitis С virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology.// Hepatol. 2000. vol. 31.-p. 737-744.

120. Weiner SM., Berg Т., Berthold H. et al. A clinical and virological study of hepatitis С virus -relted cryoglobulinemia in Germany. // J Hepatol. 1998.-vol. 29.-p. 375-384.

121. Wilson SE., Lee WM, Murakami C, et al. Mooren-type hepatitis С virus associated corneal ulceration. 1994. vol. 101. — p. 736-745.

122. Yamabe H., Johnson RJ., Gretch DR, et al. Hepatitis С virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan. // J Am Soc Nephrol. 1995. vol. 6. — p. 220-223.

123. Yuasa Т. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre.// J Gen Virol 1991. vol. 72. — p. 2021-2024.

124. Zein NN., Persing DH., Czaja AJ. Viral genotypes as determinants of autoimmune expression in chronic hepatitis C. // Mayo Clin Proc. 1999. -vol. 74.-p. 454-560.

125. Zignego AL., Giannelli F., Marrocchi ME. et al. T (14, 18) translocation in chronic hepatitis С virus infection// Hepatology. 2000. vol. 31. — p. 474-479.

126. Zonaro A; Ravaggi A; Puoti M et al. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein.// J.Hepatol. 1994. vol. Nov; 21(5). — p. 858-865.

127. Zuckerman E., Keren D., Slobodin G et al. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis С virus related mixed cryoglobulinemia ith ribavirin and interferon-a. // J Rheumatol. 2000. vol. 27. p. 2172-2178.

128. Zuckerman E., Zuckerman Т., Levine AM, et al. Hepatitis С virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin» s lymphoma. // Ann Intern Med. 1997. vol. 127. — p. 423-428.

129. Zuckerman E., Zuckerman Т., Sahar D, et al. The effect of antiviral therapy on t (14, 18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Blood. 2001. vol. 97. — p. 1555-1559.

Криоглобулинемия при гепатите с

Криоглобулины — это одиночные или смешанные иммуноглобулины, которые подвергаются обратимому осаждению при низких температурах. Медиками были идентифицированы несколько типов криоглобулинов. По сути, эти вещества являются аномальными белками, присутствие которых в организме сигнализирует об имеющемся заболевании.

Криоглобулинемия — это заболевание, характеризующееся наличием криоглобулинов в сыворотке крови. Оно может привести к клиническому системному воспалительному процессу (влияет на состояние почек и кожи), вызванному иммунными комплексами криоглобулиновых составляющих.

Классификация криоглобулинемии

Виды криоглобулинемии

Криоглобулинемия классифицируется по типам. Она бывает:

• смешанная;
• эссенциальная;
• идиопатическая;
• первичная;
• вторичная.

Основная (или простая) является результатом избыточного накопления моноклонального иммуноглобулина, как правило, иммуноглобулина М (IgM) или (реже) иммуноглобулина G (IgG), иммуноглобулина А (IgA).

Смешанная криоглобулинемия представляет собой основную с небольшими изменениями. При этой форме заболевания в крови выделяют ревматоидный фактор (RFS), а также IgM, IgG и IgA.

Ревматоидный фактор может присутствовать в крови как при первичной, так и при вторичной криоглобулинемии. Наиболее распространена смешанная и основная форма заболевания.

Криоглобулинемия также может быть классифицирована по основному заболеванию, то есть развивается на его фоне. Тогда она называется идиопатической. Вторичная форма подразумевает наличие аутоиммунного, инфекционного или лимфопролиферативного расстройства.

Большинство пациентов с криоглобулинемией инфицированы вирусом гепатита С (HCV). Примерно 50% больных с криоглобулинемическим васкулитом дают положительный тест на криоглобулины.

Сопутствующими заболеваниями могут быть:

• волчанка;
• синдром Шегрена;
• ревматоидный артрит;
• какая-либо из форм рака крови (лимфома, миелома или макроглобулинемия Вальденстрема).

Причины криоглобулинемии

Криоглобулины представляют собой специфические антитела. Пока медикам неизвестно, почему они становятся твердыми или гелеобразными при низких температурах. Когда этот процесс по какой-либо причине происходит в теле человека, эти антитела вызывают воспаление и блокируют кровеносные сосуды (васкулит).

Существуют три основных типа криоглобулинемий. Они сгруппированы на основе типа антител, который получают: тип I, II или III.

Второй и третий тип называют смешанной криоглобулинемией. Первый тип развивается при раке крови или полном поражении иммунной системы.

Типы II и III чаще всего встречаются у людей, которые испытывают хроническое воспалительное состояние, как при аутоиммунном заболевании или гепатите С.

Другие причины криоглобулинемии это:

• лейкемия;
• множественная миелома;
• пневмония;
• первичная макроглобулинемия;
• ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка.

Симптомы криоглобулинемии

Основные симптомы криоглобулинемии (1 тип заболевания, первичная) это:

• акроцианоз;
• кровоизлияние в сетчатку;
• синдром Рейно;
• пурпура;
• артериальный тромбоз.

Специфические клинические проявления, связанные с типами III и II (вторичная, идиопатическая), заключаются в следующем:

• усталость;
• миалгия;
• заболевания почек;
• кожный васкулит;
• периферическая нейропатия.

• поражение нижних конечностей эритематозными макулами;
• пурпура;
• язвы и папулы;
• капиллярные аномалии.

Суставные симптомы:

Почечные симптомы:

• мембранопролиферативный гломерулонефрит;
• протеинурия;
• гематурия;
• нефротический синдром;
• острая почечная недостаточность.

Легочные симптомы

• одышка;
• кашель;
• плевральная боль;
• воспаление легких.

Другие симптомы криоглобулинемии:

• боль в животе;
• акроцианоз;
• артериальный тромбоз;
• нарушение функций щитовидной железы;
• артралгия;
• повышенное давление;
• гиперкератоз на участках тела, наиболее подверженных холоду;
• образование рубцов на кончике носа, ушных раковинах, пальцах рук и ног;
• акроцианоз;
• плевральный выпот;
• бронхоэктазия.
• гепатомегалия или признаки цирроза печени;
• ладонная эритема;
• увеличение размеров селезенки;
• лихорадка.

Неврологические симптомы:

• сенсомоторная нейропатия;
• зрительные нарушения;
• поражение ЦНС.

Лечение криоглобулинемии

Легкие или умеренные формы криоглобулинемии лечат устранением симптомов основного заболевания. Симптомы умеренных форм заболевания можно устранить, не подвергаясь воздействию холода. Стандартные методы лечения гепатита эффективны для большинства пациентов. Однако криоглобулинемия может исчезнуть лишь на время, а после проявиться снова при благоприятных условиях.

Тяжелая криоглобулинемия поражает жизненно важные органы или большие участки кожи. Её лечат кортикостероидами и другими лекарственными препаратами, подавляющими активность иммунной системы.

Используемые препараты: ритуксимаб, циклофосфамид.

Гепатит С (HCV) – это серьёзное инфекционное заболевание, определяющееся не только высоким уровнем хронизации процесса, но и внепеченочными осложнениями. Медицинские специалисты выделяют более десяти заболеваний, ассоциирующихся с вирусом гепатита: поражение почек, нервной и кровеносной системы, глаз и т.д. Но особое внимание у учёных вызывает криоглобулинемия при гепатите С – патологический процесс, характеризующийся наличием в сыворотке крови иммуноглобулинов, что выпадают в осадок при понижении температуры тела (ниже 37 °С).

Криоглобулиновый васкулит как внепечёночное проявление гепатита С

Внепечёночные осложнения HCV обуславливаются аутоиммунным процессом в организме, характеризующимся поражением всех органов и тканей заражённого вирусом человека. Иммунная реакция организма провоцирует развитие васкулита, различных высыпаний на кожных покровах, панкреатита и других патологических процессов. Осложнения оказывают негативное влияние на функционирование нервной и иммунной систем больного, почек, поражают кожные покровы и суставы.

Для лечения криоглобулинемического васкулита пациенту назначается терапия лекарственными препаратами прямого воздействия, такими как «Даклатасвир» или «Софосбувир».

Васкулит, являющийся внепечёночным проявлением развития HCV, проявляет себя в виде криоглобулинемии. Основной симптом начала патологического процесса в организме – появление сыпи на ногах.

Помимо этого, могут появиться такие симптомы:

• невропатия периферического типа;
• лихорадка;
• увеличение размеров лимфоузлов;
• зуд;
• боль и ломота в мышцах;
• рубцы на коже.

Причины синтеза криоглобулинов при гепатите С плохо изучены и пока остаются неизвестными.

Осведомлённость медицинских специалистов различных специализаций о вероятности развития cryoglobulinemia у пациентов с HCV, о её симптомах и патогенезе важна для своевременного обнаружения патологии и назначения эффективного лечения. Терапия назначается в каждом случае индивидуально.

Причины развития недуга

Криоглобулинемия при гепатите – это патология, которая характеризуется выработкой в крови больного специфических белков (иммуноглобулинов). Эти вещества, называемые криоглобулинами, при высоких температурах растворяются, а при низких (ниже 37° С) выпадают в осадок.

Иммунитет человека начинает выработку защитных антител, реагируя на вторжение патогенной микрофлоры:

У здорового человека антигены выводятся из организма без патологий. Но васкулит провоцирует их накопление, иммуноглобулины оседают на стенах мелких и крупных сосудов, разрушая их.

При HCV антигены – это белки, что входят в состав ядра вируса. На сегодняшний день механизм развития криоглобулинемии до конца ещё не изучен.

Как показывает медицинская статистика, в незначительном количестве криоглобулины обнаруживаются в сыворотке крови у 40% населения. При этом симптоматика васкулита проявляется крайне редко. Иногда симптомы патологии проявляются у пациентов, у которых в крови отсутствуют соответствующие белки. Причины, описанные выше, не дают исследователям возможности изучить механизм развития недуга и разработать мероприятия профилактического характера.

Классификация васкулита криоглобулиновой формы

Как уже было описано выше, криоглобулины – это специфические иммуноглобулины, которые определяются в сыворотке крови человека. Вещества преципитируют (осаждаются) на стенках сосудов при понижении температуры тела ниже 37 °С, а при нагревании криоглобулины растворяются.

Эти специфические белки можно разделить на 3 категории, зависящие от компонентов, входящих в их состав:

• включающие иммуноглобулин моноклонального типа, соединённый с поликлональным иммуноглобулином;
• включающие иммуноглобулин моноклонального типа одного класса;
• включающие соединения иммуноглобулинов различных классов, а также молекулы неиммуноглобулинового класса.

Заболевание может носить эссенциальную (первичную) форму, а также вторичную – развивающуюся на фоне гепатита С или иных инфекционных процессов в организме.

Выделяют 3 типа криоглобулинемии:

• I тип – моноклональная форма;
• II и III тип – это смешанный патологический процесс, поскольку в заболевание вовлечено несколько разновидностей белков.

При гепатите С чаще всего развивается криоглобулиновый васкулит тип II. Этот тип патологии встречается в 60 процентах случаев. В сыворотки крови присутствуют иммуноглобулины нескольких классов.

Основной признак заболевания типа II – мезангиальный отёк тканей.

При инфекционных процессах в организме бактериального или вирусного характера, а также коллагенозе развивается криоглобулинемия третьего типа. В сыворотке крови анализы выявляют присутствие смешанных иммуноглобулинов практически всех разновидностей. Патология может спровоцировать развитие иммунокомплексного нефрита. Встречается в 50 процентах случаев.

Клинические проявления криоглобулинемического васкулита

Васкулит криоглобулинемической формы отличается разнообразием симптомов, характерных и для других патологических процессов в человеческом организме.

Основные признаки криоглобулинемии:

• высыпания на кожных покровах;
• сильная слабость, хроническая усталость;
• ломота и болезненность в мышцах и суставах.

В начале развития патологии у больного уменьшается чувствительность кожи. Но через определённое время на теле, особенно на ногах, появляется пурпура – маленькие участки кровоизлияний. Последний симптом связан с повреждением крошечных сосудиков. Кожная сыпь, возникающая в области нижних конечностей, не только видна невооружённым взглядом, но и ощутима. Участки пурпуры немного возвышаются над кожными покровами и отличаются плотной структурой. Когда сыпь проходит, на её месте остаётся ярко выраженная гиперпигментация кожи – скопление кровяных клеток после разрушения сосудов.

Васкулит, вызванный криоглобулинемией, практически в 100 процентах случаев сопровождается ломотой и болями в суставах. Заболевание может негативно влиять не только на мелкие, но и на крупные суставы (тазобедренный или коленный). Усилению болезненных ощущений способствуют сопутствующие респираторно-вирусные инфекции или переохлаждение организма. Хронический васкулит может спровоцировать развитие артрита. Некоторые пациенты жалуются на болезненные ощущения в мышцах.

Такой патологический процесс иногда сопровождается поражением периферической нервной системы, что характеризуется снижением чувствительности кожных покровов. В единичных случаях у больных криоглобулинемией отмечаются парезы и параличи.

Если заболевание затрагивает сосуды мозга, у пациента могут развиться нарушения речи и двигательных функций.

Часто патология затрагивает жизненно важные органы, включая дыхательную систему. У больного отмечается кашель, ярко выраженная отдышка.

В моче пациента обнаруживается большое содержание белка. Если не принять меры, может развиться острая почечная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Если васкулит разрушает стенки сосудов ЖКТ, может отмечаться сильнейшая боль в животе.

Диагностика и лечение

При диагностическом обследовании в анализе сыворотки крови отмечается наличие γ-глобулинов. Отмечается незначительное изменение уровня скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В зимнее время, при снижении температуры воздуха ниже 4°С, у больного криоглобулинемией отмечается значительное увеличение скорости оседания эритроцитов.

При изучении сыворотки крови может отмечаться агглютинация и криопреципитация эритроцитов.

Необходимо подчеркнуть, что криоглобулинемический васкулит развивается на фоне таких инфекционных заболеваний, как:

Некоторые исследователи придерживаются мнения, что хронический васкулит может спровоцировать развитие лимфомы.

На рентгеновских снимках лёгких у пациентов отмечается симптоматика интерстициального фиброза, плевральный листок утолщён, имеются инфильтраты.

В последние годы хорошо себя зарекомендовали несколько методик терапии патологического процесса. Чтобы удалить из сыворотки крови специфические иммуноглобулины, больному назначается плазмоферез. Рекомендован курс гормональной и противовоспалительной терапии.

Если патология развилась на фоне гепатита С или другого инфекционного процесса, больному назначаются противовирусные и антибактериальные препараты.

Вылечить васкулит полностью невозможно. Но современная медицина располагает методами лечения с применением инновационных технологий, которые помогут снять симптоматику недуга и улучшить качество жизни больного.

Но если своевременно не обращаться к врачу и не лечить проблему, криоглобулинемия приводит к тяжелейшим последствиям, вплоть до летального исхода.

Основная причина гибели пациентов от васкулита:

• лимфопролиферативные осложнения;
• отказ печени и почек;
• патологии сосудов и сердца, несовместимые с жизнью.

Тяжёлые формы проявления патологического процесса, затрагивающего значительные участки кожных покровов и важные для жизни органы, медицинские специалисты лечат при помощи кортикостероидов и других иммунодепрессантов.

Важно проведение повторного криофереза и плазмафереза. Процедуры помогут очистить плазму крови от специфических иммуноглобулинов.

Лечение разрушения стенок сосудов при помощи применения средств народной медицины проводится только под строгим руководством лечащего врача. Отказ от лекарственных препаратов или замена их народными недопустимы. Терапия должна быть комплексной.

Необходимость проведения агрессивной терапии криоглобулинемического васкулита обуславливает регулярную плановую госпитализацию пациентов. Сроки и длительность госпитализации обсуждаются с лечащим врачом и зависят от индивидуального курса терапии. В перерывах между курсом лечения пациент должен систематически проходить диагностическое обследование, включающее сдачу анализов мочи и крови. Если результаты анализов ухудшаются, то проводится внеплановая госпитализация.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что:

1. Васкулит криоглобулинемического типа – это тяжелейший патологический процесс в организме человека, нуждающийся в длительной и активной терапии заболевания. Нередко пациентам назначают цитостатики и глюкокортикоиды.
2. Если васкулит не лечить, прогноз неблагоприятный: болезнь заканчивается гибелью пациента.
3. Эффективная и своевременно проведённая терапия улучшает качество жизни пациента. Но некоторые лекарственные препараты имеют побочные эффекты.
4. Чтобы терапия принесла ожидаемый эффект и её проведение не спровоцировало побочную реакцию организма больного, необходимо проведение регулярного клинико-лабораторного мониторинга.
5. При ухудшении общего самочувствия или появлении новой симптоматики больной должен немедленно обратиться к врачу или вызвать карету скорой помощи.

Если комплексная терапия назначена вовремя, то десятилетняя выживаемость пациентов с момента появления первых признаков криоглобулинемического васкулита составляет около семидесяти процентов.

Гепатит С (HCV) – это серьёзное инфекционное заболевание, определяющееся не только высоким уровнем хронизации процесса, но и внепеченочными осложнениями. Медицинские специалисты выделяют более десяти заболеваний, ассоциирующихся с вирусом гепатита: поражение почек, нервной и кровеносной системы, глаз и т.д. Но особое внимание у учёных вызывает криоглобулинемия при гепатите С – патологический процесс, характеризующийся наличием в сыворотке крови иммуноглобулинов, что выпадают в осадок при понижении температуры тела (ниже 37 °С).

Криоглобулиновый васкулит как внепечёночное проявление гепатита С

Внепечёночные осложнения HCV обуславливаются аутоиммунным процессом в организме, характеризующимся поражением всех органов и тканей заражённого вирусом человека. Иммунная реакция организма провоцирует развитие васкулита, различных высыпаний на кожных покровах, панкреатита и других патологических процессов. Осложнения оказывают негативное влияние на функционирование нервной и иммунной систем больного, почек, поражают кожные покровы и суставы.

Для лечения криоглобулинемического васкулита пациенту назначается терапия лекарственными препаратами прямого воздействия, такими как «Даклатасвир» или «Софосбувир».

Васкулит, являющийся внепечёночным проявлением развития HCV, проявляет себя в виде криоглобулинемии. Основной симптом начала патологического процесса в организме – появление сыпи на ногах.

Помимо этого, могут появиться такие симптомы:

• невропатия периферического типа;
• лихорадка;
• увеличение размеров лимфоузлов;
• зуд;
• боль и ломота в мышцах;
• рубцы на коже.

Причины синтеза криоглобулинов при гепатите С плохо изучены и пока остаются неизвестными.

Осведомлённость медицинских специалистов различных специализаций о вероятности развития cryoglobulinemia у пациентов с HCV, о её симптомах и патогенезе важна для своевременного обнаружения патологии и назначения эффективного лечения. Терапия назначается в каждом случае индивидуально.

Причины развития недуга

Криоглобулинемия при гепатите – это патология, которая характеризуется выработкой в крови больного специфических белков (иммуноглобулинов). Эти вещества, называемые криоглобулинами, при высоких температурах растворяются, а при низких (ниже 37° С) выпадают в осадок.

Иммунитет человека начинает выработку защитных антител, реагируя на вторжение патогенной микрофлоры:

У здорового человека антигены выводятся из организма без патологий. Но васкулит провоцирует их накопление, иммуноглобулины оседают на стенах мелких и крупных сосудов, разрушая их.

При HCV антигены – это белки, что входят в состав ядра вируса. На сегодняшний день механизм развития криоглобулинемии до конца ещё не изучен.

Как показывает медицинская статистика, в незначительном количестве криоглобулины обнаруживаются в сыворотке крови у 40% населения. При этом симптоматика васкулита проявляется крайне редко. Иногда симптомы патологии проявляются у пациентов, у которых в крови отсутствуют соответствующие белки. Причины, описанные выше, не дают исследователям возможности

Криоглобулинемия при гепатите с — Cardio

Криоглобулины — это одиночные или смешанные иммуноглобулины, которые подвергаются обратимому осаждению при низких температурах. Медиками были идентифицированы несколько типов криоглобулинов. По сути, эти вещества являются аномальными белками, присутствие которых в организме сигнализирует об имеющемся заболевании.

• Классификация криоглобулинемии
• Причины криоглобулинемии
• Симптомы криоглобулинемии
• Лечение криоглобулинемии

Криоглобулинемия — это заболевание, характеризующееся наличием криоглобулинов в сыворотке крови. Оно может привести к клиническому системному воспалительному процессу (влияет на состояние почек и кожи), вызванному иммунными комплексами криоглобулиновых составляющих.

Классификация криоглобулинемии

Виды криоглобулинемии

Криоглобулинемия классифицируется по типам. Она бывает:

• смешанная;
• эссенциальная;
• идиопатическая;
• первичная;
• вторичная.

Основная (или простая) является результатом избыточного накопления моноклонального иммуноглобулина, как правило, иммуноглобулина М (IgM) или (реже) иммуноглобулина G (IgG), иммуноглобулина А (IgA).

Смешанная криоглобулинемия представляет собой основную с небольшими изменениями. При этой форме заболевания в крови выделяют ревматоидный фактор (RFS), а также IgM, IgG и IgA.

Ревматоидный фактор может присутствовать в крови как при первичной, так и при вторичной криоглобулинемии. Наиболее распространена смешанная и основная форма заболевания.

Криоглобулинемия также может быть классифицирована по основному заболеванию, то есть развивается на его фоне. Тогда она называется идиопатической. Вторичная форма подразумевает наличие аутоиммунного, инфекционного или лимфопролиферативного расстройства.

Большинство пациентов с криоглобулинемией инфицированы вирусом гепатита С (HCV). Примерно 50% больных с криоглобулинемическим васкулитом дают положительный тест на криоглобулины.

Сопутствующими заболеваниями могут быть:

• волчанка;
• синдром Шегрена;
• ревматоидный артрит;
• какая-либо из форм рака крови (лимфома, миелома или макроглобулинемия Ва

Криоглобулинемия — Hep

Криоглобулинемия — это заболевание крови, вызванное аномальными белками в крови, называемыми криоглобулинами. Криоглобулины выпадают в осадок или слипаются, когда кровь охлаждается, а затем растворяются при нагревании. Белки могут откладываться в кровеносных сосудах малого и среднего размера, что может привести к ограничению кровотока в суставах, мышцах и органах. Часто используется термин «существенная смешанная криоглобулинемия», поскольку точная причина неизвестна. Существует три типа криоглобулинемии — тип I, тип II и тип III.Тип I не имеет активности ревматоидного фактора, тогда как типы II и III обладают активностью ревматоидного фактора. Ревматоидный фактор — это антитело, обнаруживаемое в крови людей, страдающих ревматоидным артритом (хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением суставов).

ВГС И КРИОГЛОБУЛИНЕМИЯ

Считается, что взаимосвязь между ВГС и криоглобулинемией возникает посредством прикрепления вируса гепатита С к клеткам В-лимфоцитов, что заставляет иммунную систему производить аутоантитела.Высокая распространенность гепатита С у людей с криоглобулинемией подтверждает прямую связь между ВГС и криоглобулинемией. Одно исследование показало, что 90% пациентов с криоглобулинемией 2 или 3 типа имели доказательства антител к гепатиту С.

Кроме того, лечение основной причины — гепатита С — улучшает или устраняет криоглобулинемию, дополнительно устанавливая связь. Кроме того, криоглобулинемия связана с вирусом гепатита В и другими заболеваниями печени, но в гораздо меньшей степени.

Дополнительные факторы, которые сильно коррелируют с повышенным риском криоглобулинемии, связанной с ВГС, включают наличие цирроза, инфекции ВГС в течение многих лет или десятилетий и женский пол. У людей с гепатитом С только около 3% людей с криоглобулинемией проявляют признаки или симптомы этого состояния. Остальные 97% людей с ВГС и криоглобулинемией имеют незначительные симптомы или какие-либо заболевания крови или органов, связанные с более тяжелыми исходами. Однако важно регулярно наблюдать, чтобы убедиться, что симптомы или прогрессирование заболевания не ухудшаются.

СИМПТОМЫ

Люди с симптоматической криоглобулинемией, связанной с гепатитом С, могут иметь постоянные проблемы, которые могут вызывать множество симптомов и расстройств. Наиболее частые симптомы и осложнения, связанные с криоглобулинемией, включают:

• Васкулит: воспаление мелких кровеносных сосудов кожи, почек, желудочно-кишечного тракта и других органов тела. Это также может вызвать появление красных или пурпурных пятен на коже, которые обычно появляются на нижних конечностях тела.Также могут возникать высыпания, язвы и язвы.
• Заболевание почек (почек) : вызвано отложениями криоглобулинов в почках. Симптомы включают кровь и белки в моче Артралгии и артрит: боль и / или воспаление в суставах
• Зуд (зуд): от легкой до тяжелой
• Усталость : от легкой до сильной
• Боль : от легкой до сильной
• Увеличение лимфатических узлов : опухшая железистая ткань в лимфатических сосудах, содержащая клетки, которые становятся лимфоцитами (лейкоцитами)
• Периферическая невропатия : онемение и покалывание в руках, ногах и ступнях из-за уменьшения крови и / или или воспаление периферических нервов
• Боль в желудке
• Нарушения свертываемости крови: Внутреннее кровотечение и аномальные образования тромбов
• Неходжкинская лимфома : (рак лимфоидной системы)
• синдром Рейно заболевание, при котором кровеносные сосуды пальцев рук, ног, ушей и носа сужаются или сужаются c вызывающая боль
• Множественные миеломы : рак костного мозга и крови.Более серьезные последствия криоглобулинемии обычно возникают после многих лет или десятилетий заражения вирусом гепатита С.

Примечание: Каждый человек с гепатитом С должен пройти обследование и получить лечение от гепатита С. Текущее лечение очень дорогое, и многие страховые компании и Medicaid ограничивают лечение ВГС только людьми с наиболее тяжелым прогрессированием ВГС. Одним из условий, при которых люди могут лечиться от ВГС, является симптоматическая криоглобулинемия.Обязательно обсудите любые симптомы и состояния со своими поставщиками медицинских услуг и внесите их в свою медицинскую карту. Если у вас нет страховки, вы можете иметь право на получение бесплатных лекарств в рамках программ фармацевтической помощи пациентам. Если у вас есть страховка, существуют программы помощи с доплатой.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики криоглобулинемии выполняется простой анализ крови, но с пробой крови нужно обращаться осторожно — взять образец крови при комнатной температуре, а затем охладить его, чтобы увидеть, выпадет ли кровь в осадок или сгустки.

ЛЕЧЕНИЕ

Подход к лечению криоглобулинемии, связанной с ВГС, заключается в лечении основной причины — гепатита С. Исчезновение криоглобулина, улучшение функции почек и полное или частичное разрешение синдрома криоглобулинемии происходит после успешного лечения гепатита С. Исследование Сообщение в этом выпуске SnapShots демонстрирует, что противовирусные препараты прямого действия безопасны и эффективны для лечения гепатита С и криоглобулинемии. Теперь, когда у нас есть методы лечения без интерферона и рибавирина, будущее лечения криоглобулинемии и других внепеченочных проявлений, связанных с ВГС, является светлым.

Впервые он появился в полумесячном выпуске журнала HCV Advocate за февраль 2016 г. и перепечатывается с разрешения Алана Францискуса.

.

Основные концепции — Внепеченочные состояния, связанные с гепатитом С — Оценка, стадия и мониторинг хронического гепатита С

Определение криоглобулинемии

Криоглобулинемия относится к наличию одного (моноклонального) или нескольких (смешанных или поликлональных) белков крови в сыворотке, которые обратимо преципитируют in vitro при температурах ниже нормальной температуры тела (менее 37 ° C) [15]. Белки крови, которые выпадают в осадок, называются криоглобулинами, и они снова растворяются при повторном нагревании сыворотки.Криоглобулины состоят либо из чистых иммуноглобулинов, либо из смеси иммуноглобулинов и комплемента [15].

Механизм болезни

При смешанной криоглобулинемии, связанной с ВГС, заболевание органов-мишеней вызывается иммуноопосредованным механизмом. [15] В частности, иммунные комплексы, которые содержат частицы HCV, откладываются в стенках капилляров, венул или артериол, что приводит к активации эндотелия, стимуляции хемотаксических пептидов и воспалительной реакции; конечный результат — лейкоцитокластический васкулит.[16,17] У пациентов, у которых развивается криоглобулинемия, антигены ВГС вызывают хроническую стимуляцию В-лимфоцитов, которая, как считается, вызывает клональную экспансию В-клеток и выработку антител с потенциалом развития В-клеточной неходжкинской лимфомы. . [16]

Клинические проявления, связанные с криоглобулинемией

У большинства людей с хронической инфекцией ВГС и криоглобулинемией отсутствуют симптомы или неспецифические клинические проявления. Триада из пурпуры, миалгии и артралгии (триада Мельцера) является наиболее частым проявлением у лиц со смешанной криоглобулинемией, связанной с ВГС.[15,18] Примерно у 30% пациентов со смешанной криоглобулинемией развивается заболевание почек. [18] Дополнительные клинические признаки, которые могут развиться при смешанной криоглобулинемии, включают периферическую невропатию, язвы кожи и лимфопролиферативные расстройства. [19] Различные клинические синдромы могут быть связаны с криоглобулинемией. Наиболее частые проявления смешанной криоглобулинемии, связанной с ВГС, представлены в следующем списке: [15,17,18]

• Пальпируемая пурпура
• Хроническая язва ног
• Артралгии
• Слабость
• Миалгии
• Болезнь почек
• Периферическая невропатия

Классификация криоглобулинемии

Криоглобулинемия классически подразделяется на три типа в соответствии с системой классификации Бруэ 1974 г .; Обратите внимание, что тип I считается моноклональной криоглобулинемией, а типы II и III классифицируются как смешанная криоглобулинемия.[15,20]

• Криоглобулинемия I типа : Это заболевание состоит из изолированного моноклонального иммуноглобулина (IgM или IgG) и чаще всего возникает в сочетании с лимфопролиферативными нарушениями; Криоглобулинемия I типа составляет от 10 до 15% случаев криоглобулинемии.
• Криоглобулинемия II типа : Криоглобулинемия этого типа состоит из смешанных иммунных комплексов, обычно моноклональных IgM и поликлональных IgG. Этот тип криоглобулинемии чаще всего развивается у людей с хроническими вирусными инфекциями, такими как ВГС, вирус гепатита В и цитомегаловирус (ЦМВ), но также встречается у людей с хроническими воспалительными состояниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и болезнь Шегрена. синдром.Криоглобулинемия 2 типа — наиболее распространенный тип криоглобулинемии, наблюдаемый у лиц с инфекцией ВГС. Криоглобулины типа 2 обладают активностью ревматоидного фактора, что означает, что эти иммуноглобулины связываются с Fc-частью IgG.
• Криоглобулинемия III типа : Это заболевание состоит из смешанных иммунных комплексов, обычно образованных поликлональными IgM и IgG, и составляет от 25 до 30% случаев криоглобулинемии.

Связь между ВГС и смешанной криоглобулинемией

Во многих сообщениях показана тесная связь ВГС и смешанной криоглобулинемии, чаще всего криоглобулинемии типа II — более 90% людей со смешанной криоглобулинемией имеют признаки активной инфекции ВГС.[16,21,22] При смешанной криоглобулинемии, связанной с ВГС, иммунные комплексы, состоящие из иммуноглобулина и частиц ВГС, осаждаются во многих органах, включая кожу, почки и периферические нервные волокна. [15,17] Исследователи предположили, что распространение ревматоида активность фактора и криопреципитируемость ответственны за васкулит. Большинство пациентов со смешанной криоглобулинемией имеют признаки хронической инфекции HCV: исследования показали, что от 50 до 100% пациентов со случаями смешанной криоглобулинемии имеют инфекцию HCV.И наоборот, большинство людей с инфекцией ВГС не страдают смешанной криоглобулинемией. Лечение ВГС и достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) снижало риск развития проявлений смешанной криоглобулинемии. [23]

Криоглобулинемический васкулит

Термин «криоглобулинемический васкулит» ранее назывался эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом, поскольку причина этого нарушения была неизвестна. [16] Ниже описаны ключевые особенности криоглобулинемического васкулита.

Патофизиология криоглобулинемического васкулита

Криоглобулинемический васкулит считается системным васкулитом мелких сосудов.[17] При этом заболевании считается, что повреждение мелких сосудов происходит в результате отложения иммунных комплексов на стенке сосуда с последующей активацией каскада комплемента. [16] Только у 10-15% пациентов с криоглобулинемией развивается криоглобулинемический васкулит. [16]

Проявления криоглобулинемического васкулита

Пациенты с хронической инфекцией ВГС, у которых развивается криоглобулинемический васкулит, чаще всего имеют кожные проявления, хотя может быть поражен любой орган.Пальпируемая пурпура очевидна у более чем 90% пациентов с криоглобулинемическим васкулитом и обычно является первым признаком криоглобулинемии. [16,17] Обнаружение пальпируемой пурпуры у пациента с хроническим гепатитом С должно вызвать немедленное подозрение на криоглобулинемический васкулит.

Диагностика криоглобулинемического васкулита

Конкретные критерии или классификация криоглобулинемического васкулита еще не определены. [15] Диагноз обычно ставится на основании анамнеза, кожной пурпуры, низкого уровня комплемента, наличия криоглобулинов в сыворотке и гистологии, которая показывает воспаление мелких сосудов с иммунными отложениями, обнаруженными в стенках сосудов.[15]

Лечение криоглобулинемического васкулита, связанного с ВГС

Подход к лечению криоглобулинемического васкулита, связанного с ВГС, сложен и зависит от тяжести криоглобулинемии и поражения органов-мишеней. Из-за сложности и потенциальной серьезности этого расстройства лечение должно проводиться или проводиться совместно с врачом, имеющим опыт в этой области. Три компонента терапии, которые могут быть использованы при лечении криоглобулинемического васкулита, связанного с ВГС, включают: (1) противовирусную терапию хронической инфекции ВГС, (2) обычные иммунодепрессанты, (3) биологические методы лечения, которые действуют как удаление В-клеток. моноклональные антитела и (4) плазмаферез.[15,16,24] В целом подход к лечению зависит от тяжести заболевания, которое может варьироваться от легкой до умеренной (обычно с поражением только кожи), до тяжелой (с поражением органов) и опасной для жизни. (обычно быстро прогрессирует). [15] Цели лечения — быстрое купирование активного васкулита и предотвращение дальнейших рецидивов криоглобулинемического васкулита.

Методы лечения

Ниже перечислены методы лечения, которые часто используются при лечении пациентов с криоглобулинемическим васкулитом.

• ПППД для лечения хронической инфекции ВГС : Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с хронической ВГС-инфекцией криоглобулинемический васкулит имеет показатели УВО более 90% при использовании ПППД. [24,25,26] К сожалению, успешное лечение ВГС. терапия ПППД часто не вызывает ремиссии криоглобулинемического васкулита. [24,25,26] Таким образом, ПППД-терапия инфекции ВГС у лиц с криоглобулинемическим васкулитом должна рассматриваться как компонент общей стратегии лечения для успешного лечения этого тяжелого заболевания.
• Иммунодепрессанты : Обычно используемые иммунодепрессанты включают высокие дозы кортикостероидов, цитотоксические средства (например, циклофосфамид) и мофетил микофенолят [15]. Кортикостероиды используются как компонент лечения большинства пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, причем диапазон дозировки коррелирует с тяжестью заболевания. Использование цитотоксических агентов, таких как циклофосфамид, обычно используется в случаях, угрожающих жизни. Микофенолятмофетил — это иммунодепрессивный препарат, который более селективен, чем циклофосфамид, в подавлении пролиферации и функций лимфоцитов.Микофенолятмофетил использовался в качестве менее токсичной альтернативы циклофосфамиду, но данные по этому подходу ограничены [18].
• Истощающие В-клетки моноклональные антитела : Клональная экспансия В-клеток является ключевым аспектом смешанной криоглобулинемии. Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20, изменяет динамику В-клеток, удаляя увеличенные клоны у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом. Кроме того, индуцированное ритуксимабом истощение В-клеток снижает количество клонов В-клеток, продуцирующих криоглобулины.[15,16] Это лечение может также обеспечить защиту от факторов, потенциально вовлеченных в патогенез злокачественной трансформации B-клеток. Многочисленные исследования показали улучшение результатов при использовании ритуксимаба с лечением ВГС или без него у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом. [16,24,27] Лечение ритуксимабом должен назначать эксперт (или после консультации со специалистом), имеющий опыт с применением ритуксимаба.
• Плазмаферез : Некоторые специалисты использовали плазмаферез в качестве дополнительной терапии у пациентов с быстро прогрессирующим или опасным для жизни криоглобулинемическим васкулитом.Целью плазмафереза ​​является удаление циркулирующих криоглобулинов для получения немедленного эффекта, но этот подход не влияет на долгосрочное прогрессирование заболевания. [18]

.