Миелинизация это: Недопустимое название — Викисловарь

Миелинизация нервных волокон. Что это? – Психолог Ольга Подольская

Зачем психологи про ресурсные состояния говорят? От того, что человеку на минуточку хорошо стало – разве что-то изменится? Только, может, еще обиднее станет! – часто думают люди. Поэтому щас будет разоблачение черной магии, рассказ о миелинизации нервных волокон. Я кратко.

Как вы все знаете, человек на 90% огурец, то есть состоит в основном из воды, но при этом человеческий мозг – самообучающаяся система. Странным это начинает выглядеть только в тот момент, когда мы вспоминаем о том, что нервный импульс является электрическим током, проходящим сквозь нейрон. Очень слабым током! Что всю конструкцию делает еще страньше.

Ну, представьте, что вы проволоку в огурец запихнули. Пойдет по проволоке ток? Да фиг там! Если сила тока большая, сгорит нафиг ваш огурец и обуглится, если совсем маленькая – рассеется ток по огурцу и не останется в проволоке никакого тока, ну, не сильно больше чем в остальном огурце останется… В общем, электричество в огурцах (и вообще воде) не то, чтобы течет как-то целенаправленно, а оказывается повсюду. Рассеивается. А человек, напомню, на 90% огурец, поэтому электричество внутри него целенаправленно бегать без дополнительных условий не может.

Поэтому нейрон в человеческом теле имеет оплётку, изоляцию, в точности как провод в электрической цепи. Это и есть тот самый миелин, который обеспечивает самообучаемость: он наматывается вокруг нейрона каждый раз, когда по тому пробегает электрический импульс. Там специальная Шванова клетка сидит, и если ее не трогать – ничего особо не делает, как тот ёжик, который птица гордая: пока не пнешь, не полетит. Но чем сильнее пнешь, и чем чаще пинаешь – тем, соответственно, Шванова клетка больше крутится, до 10 000 оборотов может нарастить. А чем больше слоев миелина нарастает, тем лучше изоляция, и тем меньше рассеивается сигнал в следующий раз.

Я вам даже мультик отыскала, как это происходит! Он грузится медленно, но если долго посмотреть на картинку – миелин начинает нарастать! До чего дошел прогресс, а?

Поэтичные физиологи назвали этот электрический путь “нейронное русло” – чем чаще какой-то сигнал по нему проходит, тем легче ему проходить в будущем. Чем чаще вы что-то делаете, тем легче вам становится это делать. Принцип образования русла рек, и любого обучения вообще, и самообучения мозга в частности: те операции, которые встречаются чаще, мозг поддерживает лучше. Логично, да?

А теперь следите за рукой. Если ребенку запрещали быть собой. Или там, запрещали злиться и быть сильным. Или наоборот, запрещали философски свои ошибки воспринимать. Какое нейронное русло у него будет сильным, а какое слабым?

Бинго!

Тревожность у него будет повышенная, в этом месте у него нейронное русло ого-го какое будет! Тридцать лет тренировал, а кто и все пятьдесят.

А спокойствие у него будет пониженное, потому что сколько он того спокойствия видел? Сколько раз его сигнал по этому нейронному руслу пробежал? Ну… если верить воспоминаниям некоторых моих клиентов, то и вообще нисколько. Не было в их жизни такого, или мало очень было. И можно и даже нужно специальные упражнения делать, чтобы те самые пресловутые ресурсные состояния находить! И вот найдет человек свое ресурсное состояние – свое спокойствие, или свою силу, у кого что, – и, может, впервые за долгое время по этому нейронному руслу тоже пойдет сигнал!!! Ура? Конечно, ура. Но если у того старого нейронного русла Шванова клетка сделала десять тысяч оборотов, а у этого свеженького один сделала, как думаете, исправит это ситуацию?

Ну, с одной стороны – конечно да, ситуация принципиально лучше, теперь два русла есть. Хочешь халву ешь, хочешь пряники. Хочешь тревожься, хочешь будь спокойным, ты уже знаешь как.

А с другой стороны – конечно нет, потому что посмотрите на те десять тысяч оборотов и на этот один! Даже без тотализатора ясно, кто победит, если специальных действий не предпринять.

Нейробиологи научились измерять содержание миелина в мозге плода в утробе матери

Нервные волокна периферической и центральной нервной системы окружены защитной оболочкой из миелина – многослойной клеточной мембраной, состоящей из жиров и белков. Ионные токи не могут проходить через миелин, поэтому нервный импульс проходит по миелинизированным волокнам крупными «перескоками» – только по областям разрыва миелиновой оболочки, такие области встречаются через равные промежутки длиной примерно 1 миллиметр. В результате такой скачкообразной передачи сигнала, нервный импульс распространяется по миелинизированным волокнам в несколько раз быстрее, чем по волокнам без миелина. Повреждение миелиновой оболочки приводит к серьезным нарушениям работы нервной системы.

Процесс миелинизации начинается приблизительно на пятом месяце развития плода и интенсивно продолжается после рождения, когда человек учится держать голову, ходить, говорить, мыслить и так далее. Нарушение этого процесса, а также некоторые заболевания (например, рассеянный склероз) могут повредить миелиновую оболочку нервных волокон и таким образом вывести из строя центральную нервную систему. Ученые из Томского государственного университета и Института «Международный топографический центр» Сибирского отделения РАН разработали метод количественной оценки процесса миелинизации мозга плода в клиничесских условиях с помощью магнитнорезонансной томографии (МРТ).

«Нарушения миелинизации часто лежат в основе задержек физического и умственного развития ребенка, а также являются возможным механизмом формирования ряда неврологических и психиатрических заболеваний. Наше исследование открывает возможность неинвазивного изучения формирования миелина в мозге плода на самой ранней стадии и последующего применения полученных знаний в клинической диагностике и фундаментальных нейронауках», — рассказал Василий Ярных, руководитель проекта, профессор Томского государственного университета и университета Вашингтона (США).

Современные методы МРТ позволяют на качественном уровне оценить выраженные нарушения миелинизации, но не дают возможности измерить точное количество миелина в нервной ткани. Более ранние технологии МРТ также недостаточно чувствительны к малым количествам миелина, которые присутствуют в мозге плода или новорожденного ребенка. Авторы исследования предлагают использовать для этих целей новый метод – картирование макромолекулярной протонной фракции (МПФ). При обычной МРТ источником сигнала являются протоны, содержащиеся в воде, тогда как метод картирования МПФ измеряет количество протонов, входящих в состав клеточных мембран. Благодаря специальному алгоритму математической обработки изображений и протоколу сбора данных, новый метод позволяет выделить сигнал протонов, относящихся к миелиновей оболочке. В предыдущих исследованиях ученые доказали эффективность этого метода для количественной оценки миелинизации, а в новой работе продемонстрировали применение картирования МПФ для визуализации тонких различий в миелинизации анатомических структур мозга плода.

«Наше исследование стало возможным благодаря тесному сотрудничеству с клиницистами из отделения «МРТ Технологии» Института «Международный топографический центр» Сибирского отделения РАН под руководством доктора медицинских наук Александры Коростышевской и их значительному опыту в диагностике патологий развития плода. В результате нашей работы предложен новый метод построения карт миелинизации мозга человека в процессе пренатального развития. Впервые показана возможность неинвазивной количественной оценки содержания миелина в мозге плода с использованием широкодоступного клинического оборудования для МРТ», — добавил ученый.

В исследовании приняло участие более сорока беременных женщин на сроке беременности от 18 до 38 недель. Ученые показали способность их метода надежно оценивать пространственно-временные траектории развития миелина в различных анатомических структурах мозга плода. Новая технология позволяет выявлять очень малые количества миелина на ранних стадиях его формирования с высоким пространственным разрешением и коротким временем сканирования (менее 5 минут). Авторы сравнили данные, полученные для мозга взрослого человека и мозга плода и выяснили, что картирование МПФ являтся наиболее чувствительным к содержанию миелина среди всех известных методов МРТ.

Фото: Примеры карт МПФ головного мозга плодов различного гестационного возраста. Источник: Василий Ярных

Миелинизация в норме

Нормальная миелинизация

Главное правило миелинизации по Barkovich – ее начало на 5 месяце эмбрионального периода и продолжение в течение всей жизни. Миелинизация начинается с черепных нервов, что имеет смысл, поскольку чувствительность необходима для выживания. Второе правило – миелинизация структур происходит в направлении снизу вверх, от задних структур к передним и от центра к периферии. Логично, что ствол мозга и мозжечок миелинизируются раньше полушарий, а базальные ядра и таламус – раньше белого вещества. Кроме того, задняя ножка внутренней капсулы миелинизируется раньше передней, валик мозолистого тела раньше колена, а центральные участки лучистого венца – раньше субкортикальных регионов.

Counsell et al. описали миелинизацию у сильно недоношенных новорожденных и подтвердили миелинизацию червя мозжечка, вестибулярных ядер, ножек мозжечка, зубчатых ядер, медиального продольного пучка, медиальных коленчатых тел, субталамических ядер, нижних ядер оливы, вентролатеральных ядер таламуса, медиальной и латеральной петель, нижних холмов четверохолмия, а также клиновидного и тонкого пучков. Исследователи не обнаружили никаких новых сайтов миелинизации между 28 и 36 неделями, после чего снова появились новые миелиновые участки в задней ножке внутренней капсулы, лучистом венце и кортикоспинальных трактах предцентральной и постцентральной извилины.

Гистологические исследования демонстрируют миелинизацию при рождении в стволе мозга, белом веществе мозжечка и задней ножке внутренней капсулы с распространением на таламус и базальные ганглии.

Bird et al. проанализировали 60 пациентов и обнаружили значительные различия в скорости и начале появления изменений, связанных с миелинизацией. Исследователи изучали сайты-маркеры для определенных возрастов при определении нормального миелина. Так, при рождении наблюдалась миелинизация задней ножки внутренней капсулы, ножек мозжечка и лучистого венца вокруг центральной борозды. Исследователи снова последовательно подтвердили сроки миелинизации: в задней ножке раньше передней, валик мозолистого тела раньше колена, а центральные участки лучистого венца – раньше субкортикальных регионов у всех субъектов.

Paus et al. (2001) описали 3 паттерна развития, наблюдаемые в отношении дифференциации серого-белого вещества в первые 12-24 месяца жизни.
– младенческий паттерн – менее чем за 6 месяцев; картина, противоположная картине взрослого мозга,
– изометрический паттерн (8-12 месяцев), в котором наблюдается плохая дифференциация между серым и белым веществом
– ранний взрослый паттерн (более 12 месяцев), в которых сигнал от серого вещества выше, чем от белого, на Т2-ВИ и ниже на Т1-ВИ.

Валик мозолистого тела миелинизируется примерно к 3 месяцу, тело – к 4-5 месяцу, а колено – к 6 месяцу. На протяжении развития (в первый год) наблюдаются изменения и в форме, и в толщине. У новорожденного утолщение начинается с колена (со 2-3 месяца), затем утолщается валик (с 5-6 месяца), достигая толщины колена к 7 месяцу. Мозолистое тело увеличивается до 12 месяца. На Т1-ВИ валик мозолистого тела имеет повышенную интенсивность сигнала в 4 месяца, когда как колено – в 5-6 месяцев.

Терминальные зоны миелинизации

Последней зоной миелинизации на МРТ является перитригональная зона. Эта область поддерживает постоянную гиперинтенсивность на T2-ВИ, но не интенсивнее серого вещества. Parazzini et al. описали терминальные зоны миелинизации в лобно-теменных субкортикальных регионах. Было показано, что данная область характеризуется гиперинтенсивным сигналом на Т2-ВИ в течение первых 36-40 месяцев жизни.

Стимуляция миелинизации нейронов помогла восстановить мозг после инсульта

Миелинизирующий олигодендроцит в мозге крысы

Wikimedia Commons

Американским ученым удалось добиться восстановления ткани мозга после инсульта белого вещества у мышей за счет стимуляции миелинизации поврежденных нейронов. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Ишемический инсульт представляет собой острое нарушение мозгового кровоснабжения в результате тромбоза, вызывающее гибель участка его ткани. Выделяют две основные формы ишемического инсульта. При первом типе, вызванном тромбозом крупным артерий мозга, повреждение тканей затрагивает крупные участки мозга, включая и серое, и белое вещество. Второй тип ишемического инсульта вызывается тромбозом мелких артерий и затрагивает только подкорковые участки белого вещества. Со временем, однако, поврежденные участки разрастаются. К такому типу относятся около 25 процентов случаев инсульта. Вероятность такого инсульта повышается с возрастом и после 80 лет становится почти стопроцентной. Такой инсульт является второй по частоте причиной деменции (приобретенного слабоумия). Несмотря на это, способов восстановления ткани мозга после инсульта белого вещества до сих пор не существует.

На первом этапе эксперимента авторы, используя мышиную модель инсульта белого вещества, показали, почему при этом заболевании не происходит восстановления ткани мозга. Инсульт вызывает демиелинизацию аксонов (повреждение их миелиновых оболочек). Это стимулирует нейрогенез: в месте повреждения начинают делиться клетки-предшественницы олигодендроцитов (миелинизирующих клеток нейроглии). При неишемических повреждениях белого вещества (например, при рассеянном склерозе) клетки-предшественницы затем дифференцируются в зрелые олигодендроциты, которые заново миелинизируют поврежденные аксоны, что приводит к частичному восстановлению поврежденной ткани. Однако при инсульте белого вещества  клетки-предшественницы олигодендроцитов не дифференцируются в зрелые олигодендроциты, а вместо этого превращаются в астроциты, приводя к глиозу ткани (разрастанию астроцитарной нейроглии).

На втором этапе эксперимента авторы смогли отменить блокаду созревания клеток-предшественниц олигодендроцитов. Для этого они вмешались в работу сигнального пути рецептора белка Nogo (NgR1). Этот белок ингибирует рост аксонов, и в предыдущих исследованиях было показано, что при инсульте в ткани мозга повышается количество лигандов рецептора NgR1, а количество его ингибиторов уменьшается. Оказалось, что введение в поврежденный участок белого вещества антагониста NgR1 снимает блокаду созревания олигодендроцитов: клетки-предшественники начинают активнее созревать и больше не дифференцируются в астроциты. Это приводит к миелинизации поврежденных аксонов и восстановлению ткани. Кроме того, у старых мышей с инсультом такая терапия приводила к заметному восстановлению двигательной активности — даже в тех случаях, когда заболевание уже успело перейти в хроническую форму.

Недавно ученые продемонстрировали способ восстановления ткани мозга после инсульта с помощью профилактики воспаления: оказалось, что антагонисты рецепторов к воспалительному цитокину интерлейкину-1 способствует частичному восстановлению поврежденной ткани у крыс. Ранее ученым удалось добиться восстановления утраченных после инсульта функций с помощью инъекции модифицированных мезенхимальных стволовых клеток в поврежденные области моторной коры.

Софья Долотовская

Миелинизация — Справочник химика 21

    Миелинизация повышает скорость проведения импульсов [c.91]

    Миелинизация повышает скорость и эффективность проведения нервных импульсов у позвоночных [8,12] [c.303]

    Биосинтез фосфолипидов преимущественно осуществляется в печени, ткани кишечника, почках, мышечной ткани, в меньшем масштабе — в мозге. Способность мозга синтезировать фосфолипиды в значительной степени определяется возрастом организма. Максимальная скорость биосинтеза наблюдается у животных в период миелинизации ткани мозга. Высокая скорость образования фосфолипидов характерна для злокачественных опухолей. При переходе органов от состояния физиологического покоя к возбуждению повышается скорость обменных превращений фосфолипидов. [c.356]

    Изолирующий слой, образуемый миелиновой оболочкой, резко уменьшает емкость мембраны аксона и одновременно почти полностью предотвращает утечку тока через нее. Между двумя соседними сегментами миелина остается узкий незащищенный участок мембраны (рис. 19-14). Эти так называемые перехваты Ранвье шириной всего лишь около 0,5 мкм являются центрами электрической активности. Почти все натриевые каналы аксона сосредоточены в перехватах, где плотность этих каналов достигает нескольких тысяч на 1 мкм, тогда как в участках, прикрытых миелиновой оболочкой, их почти вовсе нет. Поэтому изолированные участки мембраны не способны возбуждаться, но обладают превосходными кабельными свойствами — низкой емкостью и высоким сопротивлением для утечки тока. Поэтом> токи, связанные с потенциалом действия в области перехвата, эффективно направляются путем пассивного проведения к следующем) перехвату, быстро деполяризуют мембрану и возбуждают очередной потенциал действия. Такое проведение называют сальтаторным — сигнал распространяется вдоль аксона, перескакивая с одного перехвата на другой. Миелинизация дает два главных преимущества быстрее распространяется потенциал действия и сберегается метаболическая энергия, так как активное возбуждение происходит лишь на небольших участках в перехватах Ранвье. [c.303]

    Скорость проведения у позвоночных животных оказывается достаточно высокой вследствие миелинизации нервного волокна с перехватами Ранвье через каждые 1 —2 мм, а у беспозвоночных животных, нуждающихся в возможно более быстром прове- [c.206]

    До миелинизации липидный состав мозга сходен с другими органами, но миелинизация драматически изменяет состав липидов мозга. Правда, даже после завершения миелинизации (у человека этот период занимает более 20 лет) содержание общих липидов в мозге человека продолжает увеличиваться до 30 лет и только после этого начинается их медленное снижение. Причем это снижение касается прежде всего фосфолипидов и жирных кислот и едва ощутимо затрагивает содержание холестерина и цереброзидов. [c.140]

    Кроме описанного проявления токсического действия ФОС, иногда наблюдаются последствия перенесенного отравления — вялые параличи, особенно ног у человека и у птиц или задних конечностей у четвероногих. Микроскопически это выражается в разрушении миелиновой оболочки большинства нервов. Ди-миелинизация возникает, как правило, через 2 недели после отравления. В последующем обычно наступает восстановление. Этот процесс отмечен только у некоторых видов и лишь при воздействии определенных соединений. У обезьян, собак, крыс такое действие выявить не удалось. У человека, цыплят, овец, телят, кошек и кроликов оно наблюдалось довольно часто. Причем симптомы димиелинизации у кошек и цыплят были наиболее сходны с темн, которые отмечались у людей. [c.53]

    Основная часть холестерина в зрелом мозге находится в неэтерифици-рованном состоянии, эфиры холестерина обнаруживаются в относительно высокой концентрации в участках активной миелинизации. Пути биосинтеза фосфоглицеридов в мозге сходны с теми, которые осуществляются в других тканях. Жирные кислоты образуются в основном из глюкозы, однако частично синтез их происходит из ацетоацетата, цитрата и даже ацетил-аспартата. [c.636]

    Миелинизация, свойственная аксонам позвоночных, обеспечила им эволюционное преимущество, так как при той же скорости проведения импульса миелини-зированное волокно может быть в 25 раз тоньше не-миелинизированного. [c.367]

    Таким образом, в волокнах сравнимого диаметра достигается значительное ускорение передачи сигнала (в 5—10 раз). Скорость проведения импульса увеличивается с увеличением диаметра — в немиелинизированных волокнах она возрастает пропорционально квадрату диаметра волокна (так как электрическое сопротивление падает пропорционально квадрату радиуса), в миелинизированных волокнах соотношение находится в прямой пропорции. Преимушество миелинизации так велико,, что если бы наш спинной мозг вместо миелинизированнык состоял только из немиелинизированных волокон, он был подобен стволу дерева среднего размера. У позвоночных все нервные волокна миелинизированы, и импульс передается со скоростью >3 м/с. [c.93]

    Беспозвоночные, за исключением речного рака, не имеют мие-линизированных волокон. Однако встречаются начальные стадии. миелинизации, когда аксоны покрываются несколькими слоями шванновской клетки — протомиелином. В ходе эволюции миелинизация волокон становится доминирующей. Важное преимущество, сопровождающее этот процесс, — достигаемая компактность всей системы. Такая экономия пространства гораздо в большей степени важна для головного мозга, чем для спинного мозга. [c.93]

    Другой белок опять-таки характерен только для клеток глии. Он был выделен из богатых фиброзными астроцитами областей головного мозга человека, а впоследствии — в значительно больших количествах — из мозга больных множественным склерозом (фибральным глиозом). Это вещество было названо глиальным фибриллярным кислым белком (СРА). Он специфичен только для ЦНС, а в ПНС он не обнаружен. Содержание его в белом веществе головного мозга превышает таковое в сером веществе. В онтогенезе мышей максимальное содержание ОРА наблюдается между Ю-м и 14-м днями постнатального развития, т.е. совпадает по времени с периодом миелинизации и пиком дифференцировки астроцитов. Молекулярная масса белка составляет 40-54 кД. Глиальная локализация этого белка также позволяет использовать его как маркерный белок для этих клеток. [c.91]

    Примерами данной группы заболеваний могут служить мета-хроматическая лейкодистрофия и лейкодистрофия Креббе при этих заболеваниях вследствие наследственного нарушения образования отдельных гликолипидов наблюдается их накопление. Название лейкодистрофия означает дегенерацию белого ве-шества. Кроме перечисленных заболеваний, вызванных демис-линизацией, сушествует другая группа, у которой нарушение миелиновой оболочки — это одна из причин болезни, возможно, не самая главная, например фенилкетонурия, при которой также происходит нарушение миелинизации, но в результате накопления фенилпировиноградной кислоты. Причина болезни — дефект фенилаланингидроксилазы, в результате чего блокируется нормальный метаболизм фенилаланина. [c.107]

    Токсичные вешества и факторы питания, способные вызывать болезни, связанные с демиелинизацией, могут иметь самую разнообразную природу это может быть дифтерийный токсин, гексахлорофен или свинец. Голодание ведет к нарушению миелинизации, особенно в определенные критические периоды развития центральной нервной системы. У человека это бывает в первый год жизни, так как при рождении процесс миелинизации центральной нервной системы еще не закончен. [c.107]

    На слое силикагель — гипс в системе хлороформ — метанол — вода (24 7 1 или 60 20 3) разделены липиды ткани головного мозга здоровых людей и больных множественным склерозом [123]. Белое и серое вещество мозга экстрагировали смесью хлороформа и метанола (2 1). При этом у больных было обнаружено низкое содержание липидов. На хроматограмме обнаруживали не менее 30 пятен липидов. Участки де-миелинизации и окружающее их белое вещество отличались от здоровой ткани по интенсивности пятен эфиров холестерина, нейтрального жира и гликолипидов (10 пятен). В сером веществе было обнаружено неидентифицированное вещество, а также повышенное содержание нейтрального жира и эфиров холестерина. В системе н-бутанол — пиридин— вода (3 2 1) на слое силикагель — гипс разделены некоторые продукты ганглиозидных фракций человеческого мозга [163]. [c.92]

    Сложные эфиры, содержащие алифатические аминоспирты типа сфин-гозина, — сфинголипиды — стали в последние годы предметом пристального изучения в связи с выяснением структуры и роли разнообразных клеточных мембран, важнейшей составной частью которых они являются. Это типичные компоненты высокоорганизованных тканей, особенно нервной системы их накопление в мозге, например, связано с процессом миелинизации, без которого невозможен переход от рефлекторных реакций к высшим формам нервной деятельности. Сфинголипиды содержатся в сером и белом веществах головного мозга, оболочках аксонов периферической нервной системы, мембранах эритроцитов, плазме крови, печени, легких, селезенке, почках и других жизненно важных органах. [c.324]

    При сопоставлении данных возрастных изменений жирнокислотного состава сфингомиелинов мозга обнаружена интересная закономерность. Перед миелинизацией в сфингомиелинах белого и серого веществ головного мозга преобладает стеариновая кислота. В ходе миелинизации ее доля уи1еньшается за счет увеличения количества кислот С22—С26, особенно нервоновой. При изучении структуры миелина с помощью рентгеноструктурного анализа было высказано предположение, что устойчивость миелиновой мембраны в значительной степени зависит от наличия в сфинголипидах насыщенных или мононенасыщенпых цепей максимальной длины. [c.340]

    МакКанн и сотр. (M Khann, Но, 1967) показали,что скорость включения 3-сульфата в сульфатиды в онтогенезе нарастает параллельно с ростом активности фермента галактоцереброзидсульфотрансферазы и параллельно с темпом миелинизации. [c.55]

    Убедительным доказательством преимущественного содержания ДФИ и ТФИ в миелине является такн е тот факт, что в период миелинизации накопление поли-ФИ происходит значительно интенсивнее по сравнению с увеличением содержания МФИ и других фосфолипидов. Из данных табл. 1 видно, что процесс накопления ДФИ и ТФИ происходит наиболее интенсивно в период миелинизации, в то время как накопление МФИ наблюдается в более ранний срок, а именно со 2-го до 7-го дня ностналь-ного развития. [c.63]

    Химизм нейроглии в развивающемся мозгу был предметом ряда исследований. Однако в этих исследованиях нейроглиальпые элементы рассматривались главным образом как популяция клеток, обеспечивающая продукцию миелина. В монографии Фриде (Friede, 1966) обобщены данные, показывающие, что в период миелинизации наблюдается усиленная про- [c.127]

    Наконец, из нескольких десятков других белков миелина отметим миелинассоциированный гликопротеин (МАГ), расположенный на экстрацеллюлярной поверхности мембран он встречается, кроме того, в олигодендроцитах до миелинизации и в миелине периферической нервной системы. В ЦНС человека он представлен тремя полипептидными цепями с М =92, 107, 113 кД, а в периферической нервной системе — одним белком с М =107 кД. МАГ относится к гликопротеинам с относительно низким содержанием углеводных остатков — около 30% от массы молекулы, но содержит характерный для гликопротеинов набор углеводов N-ацетилглюкозамин, N-ацетилнейрами-новая кислота, фукоза, манноза и галактоза. Для белковой части молекулы характерно высокое содержание глутаминовой и [c.90]

    Гликопротеины миелина ЦНС являются минорными поверхностными компонентами промежуточного периода и ифают определенную роль в нейронально-глиальном узнавании в процессе миелинизации. [c.117]

    КБМ может гликолизироваться по треонину-98Ы-ацетил-галактозаминилтрансферазой и в отличие от других белков миелина может фосфорилироваться по некоторым остаткам серина, треонина, аргинина и гистидина. Фосфорилирование основного белка рассматривается как инициация миелинизации. [c.119]

    Мало известно о месте синтеза белков миелина, их транспорте и модификации перед сборкой, их дефадации. Скорее всего, протеолипидный белок синтезируется на мембранно-связанных, а основной — на свободных рибосомах. Белки вступают в зреющую мембрану раньше липидов. В период активной миелинизации катионный и протеолипидный белки активнее вступают в миелин, чем высокомолекулярные белки. [c.120]

    Наиболее бысфое увеличение содержания липидов мозга наблюдается после периода интенсивного синтеза ДНК и белка, т.е. в период, когда происходит рост нейронов, глиальный митоз, аксодендритная пролиферация, формирование синаптических связей и, наконец, миелинизация (табл.4.10). [c.140]

    Липиды развивающегося мозга подразделяют на 4 фуппы на основе преимущественньЕХ изменений в период миелинизации. Рассмофим это на примере мозга крысы как объекта наиболее [c.140]

Демиелинизирующие заболевания нервной системы

Неврологическое отделение

Демиелинизирующие заболевания – аутоиммунные болезни, при которых разрушается миелин белого вещества центральной или периферической нервной системы. Заболевание вызвано взаимодействием внешних (вирусы, инфекции, интоксикации, особенности диеты, стресс, плохая экология) и наследственных факторов.

Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз, характеризующийся поражением сразу нескольких отделов центральной нервной системы.

К демиелинизирующим заболеваниям относятся:

• острый рассеянный энцефаломиелит;
• 
  диффузно-диссеминированный склероз;
• 
  острый оптиконевромиелит, концентрический склероз.

Демиелинизирующими заболеваниями часто страдают и молодые трудоспособные люди.

Причины возниконовения:

1. Иммунная реакция на белки, которые входят в состав миелина. Эти белки начинают восприниматься иммунной системой как чужеродные и подвергаются ее атаке, в результате чего происходит их разрушение. Это самая опасная причина возникновения заболевания. Толчком к запуску такого механизма может быть инфекция либо врожденные особенности иммунитета: рассеянный энцефаломиелит, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, ревматические болезни и инфекции в хронической форме.
2. Нейроинфекция: некоторые вирусы могут поражать миелин, в результате чего происходит демиелинизация головного мозга.
3. Сбой в механизме обмена веществ. Данный процесс может сопровождаться нарушением питания миелина и последующей его гибелью. Это характерно для таких патологий, как заболевания щитовидной железы, сахарный диабет.
4. Интоксикация химическими веществами различного характера: алкогольными, наркотическими, психотропными сильного действия, отравляющими веществами, продуктами лакокрасочного производства, ацетоном, олифой, либо отравление продуктами жизнедеятельности собственного организма: перекиси, свободные радикалы.
5. Паранеопластические процессы – патологии, которые являются осложнением опухолевых процессов. Последние исследования подтверждают, что в запуске механизма данного заболевания играют важную роль взаимодействия факторов окружающей среды и предрасположенность наследственного характера. Установлена связь между географическим положением и вероятностью возникновения заболевания. Кроме того, важную роль играют вирусы (краснуха, корь, Эпштейна-Барра, герпес), бактериальные заражения, привычки питания, стрессы, экология.

Диагностика демиелинизирующих заболеваний:

Диагноз ставится в случае обнаружения при магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга очагов повышенной интенсивности круглой или овальной формы. Посредством МРТ можно диагностировать развитие атрофии мозга, нарушение проведения импульсов в зрительных путях, стволе мозга и спинном мозге. Деструкцию миелина и аксональную дегенерацию можно выявить при помощи электронейромиографии.
Также проводятся иммунологические исследования (высокая концентрация IgG свидетельствует о демиелинизирующем процессе).

Лечение:

Мероприятия по лечению демиелинизирующих заболеваний бывают специфические и симптоматические. Новые исследования в медицине позволили добиться хороших успехов в специфических методах лечения. Бета-интерфероны считаются одними из самых эффективных препаратов: к ним относятся ребиф, бетаферон, аванекс. Клинические исследования бетаферона показали, что его применение снижает на 30% темпы прогрессирования заболевания, предотвращает развитие инвалидности и уменьшает частоту обострений.
Специалисты все чаще отдают предпочтение методу внутривенного введения иммуноглобулинов (биовен, сандоглобулин, веноглобулин). Таким образом проводится лечение обострений данного недуга. Более 20 лет назад была разработана новая, достаточно эффективная методика лечения демиелинизирующих заболеваний – иммунофильтрация ликвора. В качестве средств специфического лечения применяются кортикостероиды, плазмаферез, цитостатики. Также широко применяются ноотропы, нейропротекторы, аминокислоты, миорелаксанты.

Информация для пациентов и их родственников

Правила госпитализации в стационар

Услуги и цены отделения

Нейробиологические и онтогенетические основы формирования двигательных функций Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТОМ IV ВЫПУСК 2 2009

НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФОРМИРОВАНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ

А.С. Петрухин1, Н.С. Созаева1, Г.С. Голосная12

NEUROBIOLOGIC AND ONTOGENETIC BASIS OF MOTOR FUNCTIONS DEVELOPEMENT

A.S. Petrukhin1, N.S. Sozaeva1, G.S. Golosnaya12

1 — Кафедра неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

2 — Родильный дом 15, г. Москва

Различные методологические подходы к изучению становления двигательных функций в онтогенезе отражали представления о роли центральной нервной системы в их осуществлении.

Онтогенез (постнатальное развитие) мозга состоит в основном из формирования коры большого мозга путем миграции нейронов к месту своей конечной локализации из областей их «рождения».

Наиболее важными процессами для развития движений являются дендритное ветвление, синаптоге-нез и миелинизация. Синаптогенез в слоях коры наиболее активно происходит в постнатальном периоде. Формирование отдельных двигательных навыков связано со сроками появления синапсов. Одним из заключительных этапов созревания является миелинизация. Она обычно начинается на поздних стадиях эмбриогенеза и продолжается на протяжении первых лет жизни. Наиболее интенсивные периоды миелинизации совпадают по времени с формированием новых, более сложных движений.

Особенное значение в формировании движений имеет появление и редукция безусловных рефлексов и познотонических реакций. Длительное угнетение безусловных рефлексов (особенного сосательного) является прогностически неблагоприятным признаком в плане формирования двигательных нарушений. Позднее появление рефлексов приводит в последующем к задержке их редукции и нарушает формирование правильных двигательных актов.

Кроме того, огромное значение в формировании двигательных навыков имеет последовательная замена движений в онтогенезе, которая представляет собой нейробиологическую закономерность.

Нарушение этих механизмов приводит к различным двигательным нарушениям, в частности к различным формам детского церебрального паралича.

Ключевые слова: онтогенез,миелинизация, синаптогенез, двигательные функции,рефлексы новорожденных.

Various methodological approaches to investigation of motor functions development in ontogenesis reflected the understanding of the role the central nervous system plays in their performance.

Ontogenesis (postnatal development) of the brain consists mostly in formation of the cerebral cortex by migration of neurons to their final location from the points of their «birth».

The core processes for motor development are dendritic branching, synaptogenesis and myelination. Synaptogenesis in cerebral cortex layers is most active in the postnatal life. Development of specific motor skills depends on the time of synapse formation. Myelination is one of the final stages of maturation. As a rule, it starts at the latest stages of embryogenesis and continues during the first years of life. The most intensive periods of myelination are simultaneous with development of new, more complicated skills.

Development and reduction of inborn reflexes and postural reactions is of key importance for motor development. A long suppression of unconditioned reflexes (especially the sucking reflex) is a prognostically adverse feature of motor disturbance. A late reflex development is followed by a delay in reflex reduction and impairs formation of correct motor actions.

In addition, a key role in motor skills development belongs to sequential substitution of motor actions in ontogenesis, which is a neurobiological law.

Disruption of those mechanisms leads to various motor disturbances, in particular, various forms of cerebral palsy.

Key words: ontogenesis, myelination, synaptogenesis, motor functions, newborn reflexes.

© Коллектив авторов, 2009. Петрухин АС., Созаева Н.С., Голосная Г.С. Нейробиологические и онтогенетические основы формирования двигательных функций

Рус. жур. дет. невр.: т. IV, вып. 2, 2009.

ОБЗОРЫ

Различные методологические подходы к изучению становления двигательных функций в онтогенезе отражали представления о роли центральной нервной системы в их осуществлении. Еще в 30-х годах прошлого столетия Дж. Когхолл выдвинул теорию «общего узора», согласно которой развитие двигательных функций идет по принципу выключения локальных рефлексов конечностей из интегрированной динамической формы поведения. Само движение возникает вначале в качестве позиционной реакции на проприоцептивные раздражители, затем по типу экстероцептив-ного рефлекса, причем проприоцептив-ные раздражения повышают чувствительность к экстероцептивным. (1948), рассматривающая двигательную активность, как единую форму поведения исходя из фило- и онтогенетических особенностей развития нервной системы. Jakovlev расчленял поведение на три сферы движений:

1. Двигательная активность внутренних органов, секреторные, экскреторные функции, дыхание и кровообращение. Эти функции осуществляются на уровне архикортекса и сетевидных структур ствола и спинного мозга.

2. Внешнее выражение внутренних состояний или эмоций, познотонические реакции и локомоции, нервным субстратом которых служит палеокортекс, обособленные пучки волокон и подкорковые ядра.

3. Целенаправленные движения, регулируемые корой больших полушарий, обеспечивающей движения, независимо от функций поддержания позы [1, 7, 9, 23, 28, 32].

Эти две концепции объединяет одно общее положение, по которому развитие двигательных функций идет «изнутри

кнаружи». Первичной двигательной реакцией служат локальные рефлексы, которые при последующем развитии объединяются в сложные двигательные комплексы; происходит интеграция локальных рефлексов в сложные двигательные формы (Волохов А.А.) [7]. В ходе развития двигательных функций Волохов А.А. выделил 4 фазы.

1. Первичные локальные рефлексы — движения головы и рук в ответ на кожное раздражение, развиваются в конце эмбрионального периода на 7-8 нед.

2. Фаза первичной генерализации, формирующаяся за счет установления связей между отдельными спинальными сегментами, появления синапсов в спинном мозге — с 9 по 22 нед.

3. Фаза вторичной генерализации характеризуется медленными тоническими рефлексами, осуществляется через красные ядра и ядерные образования передних бугров четверохолмия; появляются хватательные, сухожильные рефлексы, дыхательные движения.

4. Фаза специализации двигательных рефлексов начинается в пренатальном онтогенезе, продолжает совершенствоваться в постнатальном периоде и требует морфологической зрелости и диффе-ренцировки подкорковых образований и коры головного мозга.

Рассматривая различные концепции о появлении первых движений плода и развитии двигательных функций в раннем постнатальном онтогенезе, можно отметить, что все авторы рассматривают это развитие как динамическую форму и колебательный скачкообразный процесс, характеризующийся периодами затухания и усиления, причем центр интенсивности развития определенных морфологических структур постоянно перемещается. Независимо от того, какие движения появляются первоначально, локальные или обобщенные, развитие этих движений в онтогенезе характеризуется некоторым скачкообразным процессом; и совершенно четко можно отметить, что после периода развития локальных движений наступает период развития обобщенных форм, то есть познотонических реакций. На каждой новой ступени развития и усовершенствования отдельных

ТОМ IV ВЫПУСК 2 2009

локальных движений развивается и общая координаторная регуляция, усложняются познотонические реакции, морфологическим субстратом которых служит новый уровень «пространственного поля». И, хотя у взрослого человека позно-тоническая регуляция как бы оттесняется на задний план и затушевывается богатством и сложностью изолированных целенаправленных движений, она от этого не становится менее сложной, а наоборот, условия развития двигательных функций более высокого уровня требуют более сложных познотонических регуляций [2, 4, 7, 11, 31].

П.К. Анохиным сформулирована теория системогенеза нервной деятельности, рассматривающая развитие нервной системы, как процесс гетерохронного созревания функциональных систем. Структуры, которые должны составить функциональные системы и необходимые на ранних этапах постнатального развития, закладываются и созревают в эмбриогенезе избирательно и ускоренно. Степень созревания нервных волокон также различна. У новорожденных отмечается различная степень миелинизации волокон периферических нервов, причем к моменту рождения наиболее миелини-зированы системы, выполняющие ответственные функции в период ново-рожденности (сосательный, хватательный рефлексы, рефлекс Робинзона). Двигательные функции плода — это фактор, стимулирующий развитие проводящих путей и ядерных образований [1, 6, 7, 9, 11, 18, 23]. По мнению Аршавского И.А., двигательные функции плода и новорожденного обеспечивают адаптацию, поддерживают необходимый уровень кровообращения и терморегуляции и являются компонентами позы [2].

В литературе недостаточно освещены некоторые аспекты развития двигательной активности у детей раннего возраста, в частности, роль безусловных рефлексов и взаимосвязь их с последующим двигательным развитием.

Для понимания двигательного развития необходим небольшой экскурс в антенатальный период, когда структуры, дающие возможность человеку двигаться, формируются в ходе гаструляции, диф-ференцировки под действием индукции,

сегментации и цефализации с дальнейшим морфогенезом и созреванием макроструктур головного и спинного мозга. Созревание включает в себя такие процессы, как клеточная миграция, пролиферация и синаптогенез, а также мие-линизация проводящих путей [8, 11, 18, 21, 24, 29, 32].

Онтогенез (постнатальное развитие) мозга состоит в основном из формирования коры большого мозга путем миграции нейронов к месту своей конечной локализации из областей их «рождения».

Нейроны образуются в герминативной зоне и далее мигрируют в радиальном направлении, они ускоряют морфологическую дифференцировку и образование рецепторов для нейротрансмиттеров и факторов роста, способствуют формированию дендритного дерева, образованию синаптических контактов, удлинению аксонов в корковых и подкорковых областях. Наиболее активно эти процессы происходят между 22 и 34 нед. гестации [12, 15, 20, 25, 32].

Миграцию нейронов направляют клетки радиальной глии, соединяющие пролиферативную зону (герминальный матрикс) с корковой пластинкой. В процессе развития коры нейроны, мигрировавшие первыми, заполняют сначала глубинные слои, а последующие клетки обосновываются в более поверхностных слоях. Таким образом, кора большого мозга формируется в направлении «изнутри кнаружи». К 36 нед. внутриутробного развития герминальный матрикс перестает функционировать и заполняется липида-ми [8, 9, 11, 32].

В пределах коры раньше всего созревают крупные пирамидные клетки (проекционные нейроны), а затем более мелкие интернейроны, образующие локальные сети. Созревание нейронов происходит гораздо медленнее, чем их первичное образование. У новорожденного ребенка тела нервных клеток невелики, а ветвление дендритов выражено слабо; в дальнейшем происходит рост и дифференцировка нервных клеток. Именно в раннем детстве происходят быстрые и глубокие изменения, связанные с созреванием корковых нейронов (увеличение их тела, удлинение отростков и ветвление). Скорость созревания в

ОБЗОРЫ

разных участках коры различна: например, двигательные зоны развиваются быстрее сенсорных, а низшие сенсорные центры обычно формируются раньше, чем соответствующие корковые зоны [11, 23, 26, 27, 32, 34].

Созревание нейронов связано с формированием кортикальных сетей. Это формирование происходит путем ветвления нейронов и особенно образования синапсов на теле клеток и их отростков. Бурный рост числа синапсов особенно выражен в раннем постнатальном периоде.

Развитие и созревание нейронов определяется генетической программой и зависит от влияний окружающей среды. Степень развития синаптических связей обусловливается функциональной значимостью тех или иных сетей в процессе развития и адаптации. Анохиным П.К. сформулирован принцип гетерохронно-го развития функциональных систем, по которому избирательно и ускоренно развиваются именно те системы, которые необходимы на ранних этапах постна-тального развития [1, 4, 9, 23, 27, 32].

Онтогенез проходит ряд стадий, причем одна стадия сменяет другую в результате сложных взаимодействий различных факторов.

Наиболее важные процессы для развития движений — дендритное ветвление, синаптогенез и миелинизация [9, 11, 18, 21, 23, 26, 30, 32].

Дендритное ветвление обуславливает увеличение массы каждого нейрона в 3-5 раз. Выраженность дендритного ветвления находится в прямой зависимости от уровня функциональной активности того или иного центра мозга и, наоборот, определяет и обеспечивает функциональную активность.

Наиболее интенсивно процесс аксо-дендритного спраутинга (ветвления) протекает в первые 2-3 мес. жизни (со 2-й по 8-12-ю нед.), когда на первом этапе в результате воздействия факторов внешней среды и адаптации к ним первоначально формируются избыточные дендритные ветвления и избыточные меж-нейрональные связи, из которых в дальнейшем при создании функциональных систем будут отбираться лишь наиболее эффективные в функциональном отно-

шении [9, 11, 32].

После первой недели жизни, когда мозг в новых постнатальных условиях лишь настраивается на будущий приём поступающей средовой информации, ребенок, благодаря активному дендритному ветвлению и созданию нейронных сетей, впервые приобретает возможность пассивно принимать, «фиксировать», поступающую зрительную, слуховую, тактильную и др. информацию, следовать за ней глазами и головой, учиться удерживать голову в вертикальном положении, разжимать кулачки [11].

К постнатальному периоду относится и ещё один нейроонтогенетический феномен — явление импринтинга или запечатления. Феномен импринтинга впервые был описан в 20-х годах ХХ века Конградом Лоренцем (1903-1989).

К проблеме импринтинга в критическом постнатальном периоде имеет непосредственное отношение и кажущаяся парадоксальной удивительная способность новорожденного вскоре после появления на свет осуществлять сложнейшие двигательные акты, связанные с сосательным поведением.

Без импринтинга невозможно предвидение основных внешних воздействий, с которыми может встретиться в онтогенезе организм, и нет заранее выработанных средств для взаимодействия с этими внешними факторами. С другой стороны, феномен импринтинга, как механизм реализации генетической программы в конкретных средовых условиях, позволяет постепенно и последовательно осваивать в онтогенезе новые навыки и умения [11, 32].

Формирование отдельных двигательных навыков связано со сроками появления синапсов. Первые синапсы появляются в гиппокампе плода примерно в 15-16 нед. гестации [26, 29, 32].

Синаптогенез в слоях коры наиболее активно происходит в постнатальном периоде.

В зрительной коре синаптогенез начинается и наиболее выражен между 2 и 4 мес. после рождения — это наиболее важное время для развития функций зрительной коры. Эти процессы достигают

ТОМ IV ВЫПУСК 2 2009

максимума к 8 мес. В возрасте 11 мес. начинается элиминация, и около 40% синапсов утрачивается [9, 19, 26, 32].

В лобной коре максимальная активность синаптогенеза приходится примерно на 15-24 мес. жизни, в дальнейшем она постепенно снижается, и до 40% синапсов элиминируется [11, 32].

Организация синаптических сетей обусловливает те или иные функциональные свойства данного участка коры, а от его внешних связей зависит вклад этих свойств в функцию распределенной системы, в которую входит этот участок. Таковы общие принципы организации всех центральных систем [9, 32].

Увеличение числа синапсов в коре в процессе развития в значительной степени связано с образованием шипиков. У 7-месячного плода человека этих шипиков мало и они имеют неправильную форму, а уже у 8-месячного плода дендриты толще и их поверхность густо усеяна хорошо развитыми шипиками в виде барабанных палочек [11, 23, 32].о1ре, 2008). В этот же период двигательная активность ребенка значительно увеличивается — он начинает сидеть, ползать, стоять, а затем и ходить. Таким образом, появление новых сложных двигательных актов прямо пропорционально количеству образующихся синапсов [11, 32].

Миелинизация — это один из заключительных этапов созревания. Она обычно начинается на поздних стадиях эмбриогенеза, после того как все проекционные нейроны займут свои места. Миелиниза-ция кортико-спинальных аксонов и увеличение их в диаметре ускоряется после развития систем базальных и апикальных дендритов корковых пирамидных нейронов. Развитие аксон-дендритических и аксон-соматических связей особенно выражено в первые месяцы постнаталь-ной жизни, обуславливая усложнение нервной деятельности [9, 11, 21, 30].

Миелинизация характеризуется образованием высокоспециализированной миелиновой оболочки вокруг аксонов. Период миелинизации у человека дли-

тельный, начинается во втором триместре беременности и продолжается до взрослой жизни. Миелинизация ЦНС, особенно переднего мозга, в основном прогрессирует наиболее быстро после рождения. Период наибольшей активности приходится на первые годы постна-тальной жизни. Основные события, которые происходят в этом периоде — это оли-годендроглиальная пролиферация, миграция, дифференцировка и образование миелиновой оболочки [21, 30, 32].

Процесс миелинизации начинается с пролиферации олигодендроглии, которая расположена вдоль аксонов. Плазматические мембраны олигодендроглии превращаются в миелиновые оболочки. Миелинизация протекает в две фазы: 1) олигодендроглиальная пролиферация и дифференцировка; 2) накопление миелина вокруг аксонов [9, 11, 21, 30, 32].

Выделяются два периода интенсивной миелинизации: 1-й период с 9-10 мес. внутриутробной жизни до 3-х мес. постна-тальной, затем с 3 до 8 мес. темп миелинизации замедляется, с 8-го мес. вновь наблюдается высокий подъем, который длится до начала ходьбы ребенка. К году процессами миелинизации охвачены длинные и короткие ассоциативные пути височной и лобной долей и спинной мозг на всем протяжении [9, 11, 32].

Наиболее информативные и важные анатомические исследования развития миелинизации в мозге человека проведены Yakovlev, Lecours, Gilles, Kinney. Применяя метод Loyez для определения миелина, исследователи зарегистрировали развитие миелина в 25 областях нервной системы человека и сделали ряд важных открытий:

1. Миелинизация начинается в периферической нервной системе, где двигательные волокна миелинизируются раньше чувствительных.

2. До рождения и сразу после него миелин появляется в ЦНС в стволе мозга и мозжечке в составе некоторых крупных чувствительных путей (медиальная и латеральная петля, трапециевидное тело) и в составе некоторых крупных двигательных путей (корково-спинномозго-вой путь в среднем мозге, мосту и верхних ножках мозжечка). Таким образом, в про-

ОБЗОРЫ

тивоположность периферической нервной системе, миелинизация центральных чувствительных путей происходит раньше, чем двигательных.

3. Миелинизация полушарий мозга, особенно отделов, отвечающих за высший уровень ассоциативных и чувствительных функций, происходит после рождения и продолжается в последующем десятилетии [32].

• Kinney установил 5 основных закономерностей миелинизации:

• Проксимальные пути миелинизи-руются раньше дистальных;

• Чувствительные пути миелинизи-руются раньше двигательных;

• Проекционные пути миелинизи-руются раньше ассоциативных;

• Центральные области мозга миели-низируются раньше мозговых полюсов;

• Затылочный полюс миелинизиру-ется раньше лобно-височного [11, 30, 32].

С возрастом изменяется как количество миелинизированных волокон, так и содержание их в отдельных пучках периферического нерва. Эти процессы происходят наиболее интенсивно в первые 2 года жизни и завершаются к 5 годам. Содержание волокон в каждом пучке уменьшается с возрастом от 150-200 у новорожденных до 80-120 у взрослых, а количество миелинизированных волокон в нерве увеличивается от 4000 до 12300. эти процессы протекают наиболее интенсивно в первые два года жизни и заканчиваются, в основном, к 5 годам. Процесс миелинизации в периферических нервах идет медленнее, чем в волокнах центральной нервной системы и в черепных нервах, и не во всех волокнах одного и того же нерва одинаково [9, 32].

Диссоциация и реципрокность в развитии моторики верхних и нижних конечностей была доказана при изучении динамики скоростей проведения импульса (СПИ) по периферическим нервам рук и ног в онтогенезе. Темпы прироста СПИ по срединному нерву максимальны до 6 мес. и с 1 до 2 лет, между этими периодами отмечен спад темпов прироста. В локтевом нерве пик нарастания скорости проведения приходится на 2 мес. жизни,

когда ребенок может на короткое время сцепить руки, лежа на спине, и в 3-4 мес., когда гипертонус в руке сменяется гипотонией, увеличивается объем активных движений (удерживает предметы в руках, подносит их ко рту, цепляется за одежду, играет игрушками). В большеберцовом нерве наибольший прирост скорости проведения появляется сначала в 3 мес. и предшествует исчезновению физиологической гипертонии в нижних конечностях, что совпадает с исчезновением автоматической походки и положительной реакции опоры. Для локтевого нерва следующий подъем отмечается в 7 мес. с появлением реакции подготовки к прыжку и угасанием хватательного рефлекса; кроме того, наблюдается противопоставление большого пальца, появляется активная сила в руках: ребенок трясет кровать и ломает игрушки. Темпы прироста для большеберцового нерва максимальны в последние 3 мес. первого года жизни. Для бедренного нерва очередной прирост скорости проведения соответствует 10 мес., для локтевого — 12 мес. В этом возрасте появляется свободное стояние и ходьба, освобождаются руки: ребенок машет ими, бросает игрушки, хлопает в ладоши. Таким образом, отмечается корреляция между увеличением скорости проведения в волокнах периферического нерва и развитием моторики ребенка. Следовательно, увеличение скорости проведения импульса по нервам предшествует появлению новых двигательных навыков [9, 11, 32].

Указанная закономерность соответствует процессам функционального созревания нервов верхних и нижних конечностей и согласуется с представлениями о зависимости сроков миелинизации и функциональной мобилизации различных нервных структур от общего плана развития организма: в первую очередь миелинизируются структуры жизненно важные, включая функции, первоочередные для каждого конкретного этапа развития (Анохин П.К, 1958,1975; Скворцов И.А., 2000) [11].

В то же время важно, что одновременно замедляются, тормозятся темпы развития других, не относящихся к первоочередным для данного этапа онтогенеза, функций (синдром «обкрадывания»). Так, во время наиболее активного подъема вели-

ТОМ IV ВЫПУСК 2 2009

чин СПИ по нервам верхних конечностей в первом полугодии, обеспечивающего приоритетное развитие двигательных функций рук, по нервам нижних конечностей темпы увеличения СПИ замедляются. Наоборот, темпы нарастания СПИ по нервам нижних конечностей резко увеличиваются во втором полугодии, ближе к 9-12 мес., когда приоритетно реализуется формирование основных двигательных функций ног — стояние и ходьбы, при этом темпы прироста СПИ по нервам рук замедляются (Скворцов И.А., 1981) [9, 11].

Ряд авторов считает, что миелинизация не оказывает влияния на функцию, скорее функция стимулирует миелинизацию, мотивируя это тем, что движения у плода возникают задолго до появления миелина в соответствующих проводниковых системах. Этот тезис несколько односторонний, так как недостаточное образование или отсутствие миелина при развитии нервной системы не исключают свойства нервного волокна проводить возбуждение. Например, активная реакция зрачков на свет у новорожденных детей выражена, несмотря на то, что зрительный нерв еще не миелинизирован [9, 11, 30, 32].

Физиологическая роль миелина состоит в изоляции проводника, в увеличении скорости проведения, что способствует быстрому и точному прохождению импульса к акцептору действия. Миелин играет также и трофическую роль, препятствуя «функциональной изношенности» волокна.

Биологическая роль миелинизации функциональных систем огромна. Выявляется тенденция к увеличению скорости проведения в эволюционном ряду животного мира. Чем выше и организованнее животное, тем больше скорость проведения в нервных волокнах [9].

Особенное значение в формировании движений имеет появление и редукция безусловных рефлексов (орального и спинального автоматизма) и познотони-ческих реакций [3, 5, 9, 10, 13, 22, 33].

Движение как рефлекс — это наиболее универсальный тип реагирования организма на воздействие окружающего мира. Значение рефлекторной сферы в жизнедеятельности предельно содержательно определял И.П. Павлов. «…Основ-

ные нервные реакции, как животных, так и человека прирожденны в виде рефлексов .вся остальная нервная деятельность организма надстраивается … на фундаменте этих рефлексов» [1, 3, 14, 22].

В клинико-неврологической практике большое значение имеет исследование симптомов орального автоматизма (субкортикальных, псевдобульбарных, аксиальных рефлексов) [3, 9, 13, 22].

При исследовании этих рефлексов практически независимо от точки приложения раздражения в области лица в осуществлении ответной рефлекторной реакции принимают участие главным образом мышцы, группирующиеся вокруг естественных отверстий лица — мышцы век и челюстно-ротовые мышцы. Мышцы обеих групп объединяют их ранее развитие, раннее появление функций этих мышц на пути фило- и онтогенеза, весомая значимость обслуживаемых ими органов. В частности, закономерную реакцию в большинстве случаев только круговых мышц рта и глаз при вызывании назо-лабиального рефлекса исследователи объясняли выполнением этими мышцами филогенетически наиболее старых функции — хватания, сосания, мигания [3, 9, 11, 33].

При исследовании аксиальных рефлексов из оральной мускулатуры закономерно регистрируется участие круговой мышцы рта или подбородочной мышцы. Это объясняется тем, что эти мышцы, как и другие мимические мышцы, произошли из одной висцеральной (гиоидной) дуги. Участие обеих мышц в акте хватания, жевания, сосания рассматривается как проявление синергии хватания и сосания, как отражение той стадии филогенеза, когда челюсти и рука прародителя человека еще совместно участвовали в хватательно-жевательных актах. Функциональное родство мышц, участвующих в хоботковых и подбородочных рефлексах, прослеживается и на этапах эмбриогенеза [9, 11, 32, 33].

В литературе доминирует точка зрения о значительной сопряженности клинической манифестации симптомов орального автоматизма с патологией центрального двигательного нейрона. Однако общепринятая гипотеза формирования подобных феноменов до настоящего времени отсутствует. Для адекватной трактовки

ОБЗОРЫ

искомых симптомов наибольшее распространение получила биогенетическая концепция. Э. Геккель был убежден: «Все великие группы фактов и все обширные ряды явлений из самых различнейших биологических областей могут быть … объяснены и поняты единственно на основании теории развития» [1, 3, 9, 32].

Наибольшие изменения в процессе эволюции претерпевают две системы — конечности и череп с жевательным аппаратом (челюсти, зубы, жевательная мускулатура и др.).

Ч. Дарвин был убежден в том, что организация живого существа «прямо или косвенно полезна или была полезна для ее обладателя». Сегодня многие исследователи единодушны в предположении о том, что симптомы орального автоматизма в историческом прошлом были нормальными и востребованными актами [11].

Анатомо-физиологическая сопряженность околоротовой мускулатуры, других мышц лицевого черепа и мышц верхних (передних) конечностей прослеживается на разных этапах развития. Совместное участие в рефлекторных актах мышц разных областей тела (лица, шеи, верхних конечностей) как проявление архаичной моторики находит свое объяснение в морфофункциональном единстве, восходящем к далеким эволюционно-филоге-нетическим этапам [1, 2, 9, 32].

Для понимания генеза рефлексов орального автоматизма заслуживают рассмотрения разнообразные моторные феномены, выявляемые на ранних этапах онтогенеза. Ранний период жизни животных и человека является исключительно важным этапом для развития многих систем головного мозга.

В соответствии с основным биогенетическим законом Мюллера-Геккеля, онтогенез представляет собой краткое и быстрое повторение (рекапитуляцию) важнейших этапов филогенеза [1, 2, 7].

Установлено, что хватательная реакция (хватательный рефлекс) у эмбриона человека появляется очень рано (около 11,5 нед.) и является в это время почти единственным рефлексом. После 21-й нед. хватательной реакции часто сопутствуют сосательные движения губами и языком. А.А. Волохов рассматривал реак-

цию оральной мускулатуры в ответ на стимуляцию кожи кистей (после 21-24 нед. антенатального периода у человека) в рамках формирования целостной, сложно интегрированной сосательной реакции со всеми сопровождающими ее компонентами (исканием, схватыванием, созданием вакуума в ротовой полости и др.): «В этот период рефлексогенной зоной сосательного рефлекса является вся поверхность лица и кисти рук». Таким образом, уже на ранних этапах эмбриогенеза человека «формируются механизмы, обеспечивающие единство руки и ротового аппарата» [7, 11, 22, 33].

Новорожденный — в значительной мере субкортикальное существо. В связи с этим совсем не удивительно, что у ребенка первого года жизни обнаружение симптомов орального автоматизма, равно как и других патологических моторных феноменов, является правилом, имеет характер физиологической реакции и отражает определенный этап созревания двигательных систем [9].

Совершенствование регуляции функций ЦНС у человека, касающееся иннервации мускулатуры лица и конечностей, было сопряжено с заменой диффузных двигательных реакций тонкими и четко локализованными, дискретными движениями. Филогенетически новые центры и системы не нарушали старые, а ингиби-ровали их «самостоятельность» (в частности, подавляли активность утративших целесообразность архаичных двигательных актов — «хватательно-жевательных», оборонительно-хватательных и др.). Культивирование целесообразных и торможение невостребованных свойств и признаков Ч. Дарвин определял следующим образом: «сохранение полезных индивидуальных различий или изменение и уничтожение вредных» [11, 33].

В филогенезе старые функциональные системы широко использовались как материал для построения произвольных движений: мозговая кора создает новую регуляцию мышц, предназначенных для старых рефлекторных актов, поскольку «управляющие центры» способны отбирать из природной моторики те части, которые необходимы для построения нового движения. Следовательно, общая закономерность исторического процесса

ТОМ IV ВЫПУСК 2 2009

заключается в том, что новая формация не сменяет полностью прежнюю, а опосредует ее. Однако адаптированные к новым условиям жизнедеятельности функциональные системы со значительным филогенетическим возрастом продолжают оставаться субстратом прежних рефлекторных механизмов и унаследованных инстинктивных актов [1, 2, 9].

Гетерохронность созревания структур — не случайное явление, а закономерный системный процесс, обеспечивающий «полноценное и своевременное появление наиболее востребованных функций организма». В онтогенезе регистрируется определенная фазность в развитии рефлекторных реакций: единая корково-под-корковая система «определяет онтогенетическую эволюцию рефлекторных реакций от диффузных малокоординирован-ных форм к локальным и специализированным» [9].

Особое внимание следует уделять сосательному рефлексу. Биологической основой сосания служит палеокортекс. Исследование сосательного поведения новорожденных, проведенные в течение последних 30 лет, показывают, что все сложнейшие автоматизмы, входящие в комплекс сосание-глотание, формируются внутриутробно под контролем гигантских мультиполярных нейронов, расположенных в ретикулярной формации ствола мозга, в окружности и непосредственной близости от двигательного ядра тройничного нерва [4, 9, 11, 32].

При благополучном рождении ребенка и своевременном предъявлении ему соска матери рецепторы губ и ротовой полости получают генетически предвиденную и ожидаемую ими триггерную информацию, в результате чего стимулируется активность стволовых афферен-тно-зависимых нейронных систем. Последние во взаимодействии с промежуточными нейронными системами стимулируют командные нейронные системы и интегрируются с ними, обеспечивая трансформацию эндогенного сосательного стереотипа в ориентированное на среду сосательное поведение [11].

Угнетение сосательного рефлекса более 3-4 нед. служит прогностически неблагоприятным признаком [9, 22, 32, 33].

Наряду с сосанием, к важнейшим функциям, на базе которых развиваются другие функциональные системы, относится шаговый автоматизм. Командные нейронные системы, обеспечивающие формирование шагового автоматизма, подготавливают его еще во внутриутробном периоде: съемки плода в утробе матери свидетельствуют о функционировании шаговой системы движений плода: поднимание правой руки сопровождается опусканием левой при одновременном опускании правой ноги, с подниманием левой; движения шеи с поворотом головы вправо и влево вызывают противоположные суммарные позы конечностей и туловища, напоминающие левую и правую установки фехтовальщика. Шаговая установка играет существенную роль в группировании тела плода как в утробе матери, так и в родах [11, 33].

Шаговый автоматизм, несмотря на мощное гравитационное воздействие после рождения, сохраняется, благодаря включению лабиринтных, проприоцеп-тивных и тактильных средовых воздействий. На его базе формируются кардинальные двигательные навыки переворачивания на бок, живот и на спину, ползания, ходьбы и т.п. [11].

Однако уже первые этапы постнаталь-ного развития существенно изменяют шаговый автоматизм: переворачивание ребенка на живот и спину еще нуждается в участии мышц шеи, но уже ползание и тем более ходьба требуют функционального разъединения вначале рук и ног от шеи (ползание), а затем и ног от рук (ходьба) [9, 11, 32].

На основе эндогенного «командного» шагового автоматизма в сочетании со средовым воздействием — гравитацией и опорой в положении лежа, сидя и стоя — последовательно и преемственно формируются такие функциональные навыки, как удерживание головы в вертикальном положении, перевороты со спины на живот и обратно, ползание, сидение, вер-тикализация тела, стояние и ходьба (каждый функциональный сдвиг — в свой критический период и в строго соответствующий генетической программе временной отрезок онтогенеза) [11].

На протяжении первых двух полугодий жизни ребенок практически непре-

ОБЗОРЫ

рывно овладевает новыми двигательными и перцептивными навыками, учится видеть и слышать, держать головку, ползать, сидеть и, наконец, стоять и ходить, причем каждый из этих навыков приобретается по механизму критического периода развития [9, 11].

Этот период — это не только скачок вверх на новую ступень функционального совершенства. Парадоксальной, но закономерной особенностью является временный дисбаланс в работе нервной системы и даже потеря некоторых ранее приобретенных навыков (чаще именно тех, которые подлежат существенной перестройке в следующем возрастном периоде) — своеобразный временный «шаг назад», отступление перед новым скачком вперед. Плод на последних неделях внутриутробного развития живет значительно более активной и функционально богатой жизнью, чем новорожденный, он живо реагирует на внешние звуки и свет, смеется, меньше спит и, кажется, даже способен различать речь и музыку [11].

Возможности новорожденного значительно беднее, он еще не научился отвечать на новые мощные внешние воздействия и под их влиянием теряет навыки плода, большую часть суток спит, пробуждаясь лишь на короткие промежутки времени. Удивительно, однако, что «внутриутробные навыки» сохраняются у новорожденного, и, как уже было отмечено, их можно видеть в первые несколько часов после рождения: у новорожденного внимательный изучающий взгляд, который он длительно фиксирует на окружающих предметах, лицах; если ему показать высунутый язык, то он как бы перенимает это движение и тоже высовывает язык; в эти первые часы жизни новорожденный «умеет» держать голову — навык, который придет к нему окончательно лишь через 1,5-2 мес. [9, 11, 32].

Таким образом, конец каждого предыдущего возрастного периода развития всегда несколько более богат функционально, чем начало последующего, но зато функциональный уровень конца последующего периода неизмеримо выше конца предыдущего. Такова закономерность развития. У новорожденного она наиболее выражена, но и в дальнейшем неиз-

менно проявляется на «стыке» основных возрастных периодов [11, 22, 32].

Редуцированные функции и устаревшие навыки не исчезают вовсе, они сохраняются в заторможенном виде и при некоторых (чаще неблагоприятных) условиях внешней среды могут проявляться вновь, создавая помехи в реализации новых функций, пришедших им на смену. Этот феномен своеобразного возврата по онтогенетической лестнице носит название диссолюции [11].

Огромное значение в формировании двигательных навыков имеет последовательная замена движений в онтогенезе, которая представляет собой нейробиоло-гическую закономерность.

У новорожденного и ребенка 1 мес. кисти сжаты в кулак, он не может самостоятельно раскрыть кисть. Вызывается хватательный рефлекс. На 2-м мес. кисти слегка приоткрыты [3, 4, 9, 11].

На 3-м мес. в руку ребенка можно вложить маленькую погремушку, он схватывает ее, удерживает в руке, но сам еще не в состоянии раскрыть кисть и выпустить игрушку. В возрасте 3-5 мес. хватательный рефлекс постепенно редуцирует и на смену ему приходит возможность произвольно и целенаправленно брать предметы в руки. На 5-м мес. ребенок может произвольно взять предмет, лежащий в поле зрения. При этом он вытягивает обе руки и касается его. Задержка редукции хватательного рефлекса приводит к позднему формированию произвольных движений в руках и является клинически неблагоприятным признаком [4, 9, 11].

На 6-8-м мес. совершенствуется точность захвата предмета. Ребенок берет его всей поверхностью ладони. Может переложить предмет из одной руки в другую. На 9-м мес. ребенок произвольно выпускает игрушку из рук. На 10-м мес. появляется «пинцетообразный захват» с противопоставлением большого пальца. Ребенок может взять мелкие предметы, при этом он вытягивает большой и указательный пальцы и держит предмет ими, как пинцетом. На 11-м мес. появляется «клещевой захват»: большой и указательный пальцы при захвате формируют «клешню». Разница между пинцетообразным и клещевым захватом заключается в том, что

ТОМ IV ВЫПУСК 2 2009

при первом пальцы прямые, а при втором согнуты. На 12-м мес. ребенок может вкладывать предмет точно в крупную посуду или руку взрослого. В дальнейшем происходит совершенствование мелкой моторики и манипуляций [3, 9, 32].

Также имеется нейробиологическая закономерность замены движений и в нижних конечностях.

У новорожденного и ребенка 1-2 мес. жизни имеется примитивная реакция опоры и автоматическая походка, которая угасает к концу 1 мес. жизни.

Ребенок 3-5 мес. хорошо удерживает голову в вертикальном положении, но, если попытаться его поставить, он поджимает ноги и повисает на руках взрослого (физиологическая астазия—абазия) [9, 32].

На 5-6-м мес. постепенно появляется способность стоять с поддержкой взрослого, опираясь на полную стопу. В этот период появляется «прыжковая фаза». Ребенок начинает подпрыгивать, будучи поставлен на ноги: взрослый держит его под мышки, ребенок приседает и отталкивается, выпрямляя бедра, колени и голеностопные суставы. Появление «прыжковой» фазы — важный признак правильного двигательного развития, а ее отсутствие приводит к задержке и нарушению самостоятельной ходьбы и является прогностически неблагоприятным признаком [14, 16, 17].

На 10-м мес. ребенок, придерживаясь за опору, самостоятельно встает. На 11-м мес. ребенок может ходить с поддержкой или вдоль опоры. На 12-м мес. появляется возможность ходить, держась за одну руку, и, наконец, совершать несколько самостоятельных шагов [4, 9].

Большое прогностическое значение имеет и ладонно-ротовой рефлекс Бабкина. В норме этот безусловный рефлекс вызывается у всех новорожденных, присутствует до 4-5 мес., а затем постепенно угасает. Если не происходит своевременная редукция рефлекса Бабкина, то он переходит в руко-оральные синкинезии, наличие которых служит одним из ранних признаков формирования спастических форм церебрального паралича. Таким образом, задержка редукции ладонно-ротового рефлекса является безусловно патологическим и клинически неблагоприятным признаком [9, 14, 16, 17].

Приведенный обзор кратко характеризует нейробиологические и онтогенетические особенности формирования движений. Нарушение этих механизмов приводит к различным двигательным нарушениям, в частности к формированию детского церебрального паралича.

Библиография

1.Анохин П.К. Очерки по физиологии плода и новорожденного. — М.: Медицина, 1966.

2.Аршавский И.А. Очерки по возрастной физиологии. — М.: Медицина, 1967.

3.Бабкин П.С. Рефлексы и их клиническое значение. — М.: Медицина, 1973.

4.Бадалян Л.О. Детская неврология. — М.: МЕДпресс-информ. — 2001. — 607 с.

5.Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. — М.: Триада-Х. — 2001. — 640 с.

6.Бернштейн Н.А. Очерки по физиологии движений и физиологии активности. — М., 1966.

7.Волохов А.А. Очерки по физиологии нервной системы в раннем онтогенезе. — М.: Медицина, 1968.

8.Мументалер М., Маттле Х. Неврология. — М.: Медпресс-информ., 2007. — 917 с.

9.Петрухин А.С. Неврология детского возраста. — М.: Медицина, 2004. — 784 с.

10.Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных. — М.: Бином, 2006. — 368 с.

11.Скворцов И.А., Ермоленко Н.А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. — Москва: МЕДпресс-информ, 2003. — 367 с.

12.Allen M.C. Assessment of gestational age and neuromaturation // Ment. Retard. Dev. Desabil. Res. Rev. — 2005. — V. 11. — P. 21-1133.

13. Amiel-Tisson C., Maillard F., Lebrun F., Breart G. Neurological and physical maturation in normal growth singletons from 37 to 41 week gestation // Early Hum. Dev. — 1999. — V. 54. — P. 145-156.

14.Anwar S., Chowdhury J., Khatun M., Mollah A.H., Begum H.A., Rahman Z., Nahar N. Clinical profile and pre-

РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

ОБЗОРЫ

disposing factors of cerebral palsy // Mymensingh Med J. — 2006. — V. 15(2). — P. 142-5.

15.Billiards S.S., Haynes R.L., Folkerth R.D., Trahtenberg F.L. Development of microglia in the cerebral white matter of the human fetus and infant // J.Comp. Neurol. — 2006. — V. 497. — P. 199-208.

16.Brielmann R.S., Abbott D.F., Caflisch U., Archer J.S. Brain reorganization in cerebral palsy. A high-field functional MRI-study // Neuropediatrics. — 2002. — V. 33.— P. 162-165.

17.Caram L.H., Funayama C.A., Spina C.I., Giuliani Lde R., de Pina Neto J.M. Investigation of neurodevelopment delay etiology: resources and challenges // Arq Neuropsiquiatr. — 2006. — V. 64(2B). — P. 466-472.

18.Carmody D.P., Dunn S.M., Boddie-Willis A.S., DeMarco J.K. A quantitative measure of myelination development in infants, using MRI // Neuroradiology. — 2004. — V. 46. — P. 781-786.

19.Chamnanvanakiy S., Margraf L.R., Burns D., Perlman J.M. Apoptosis and white matter injury in preterm infants // Pediatr. Dev. Pathol. — 2002. — V. 5(2). — P. 184-189.

20.Colognato H., French-Constant C. Mechanisms of glial development. // Curr. Opin. Neurobiol. — 2004. — V. 14. — P. 37-44.

21.Counsell S.J., Maalouf E.F., Fletcher A.M., Duggan P.J. MRI assessment of myelination in the very preterm brain // ANJR Am. L. Neuroradiol. — 2002. — V. 23. — P. 872-881.

22.Dargassies S.A. Developmental symptoms during the first year of life. — Develop. Med. Child. Neurol. — 1972.

— V. 14. — P. 235-246.

23.Evrard P., Miladi N., Bonnier C., Gressens P. Normal and abnormal development of the brain / In rapid I., Segalowits S.J., editors. Handbook of neuro psychology, vol. 6: Child europsychology. — Amsterdam: Elsevier Science Biomedical Division, 1992.

24.Howard B., Zecevic N., Chen Y.H. Cortical progenitor cells in the development human telencephalon // Gila.

— 2006. — V. 53. — P. 57-66.

25.Huppi P.S., Murphy B., Maier S.E., Zientara G.P., Inder T.E., Harres P.D., Kikinis R., Jolesz F.A., Volpe J.J. Microstructural brain development after perinatal cerebral white matter injury assessed by diffusion tensor magnetic resonance imaging // Pediatrics. —2001. — V. 107(3). — P. 455-60.

26.Kostovic I., Jovanov-Milisevic N. The development of cerebral connections during the first 20-45 weeks gestation // Semin. Fetal Noonatal. Med. — 2006. — V. 11. — P. 415-422.

27.Krestein A., Parnavelas J.G. Changihg concepts of cortical development // Cereb. Cortex.— 2003. — V.13: i-ii.

28.Lemire R.J., Loeser J.D., Leech R.W., Alvord E.C. Normal and abnormal development of the human nervous system. — Hagerstown, MD: Harper & Row, 1975.

29.Marin-Padilla M. Prenatal and early postnatal ontogenesis of the human motor cortex. A Golgy study. I. The sequential development of the cortical layers // Brain Res. — 1970.— V. 23. — P. 167-183.

30.Sherman D.L., Brophy P.J. Mechanisms of axon ensheathment and myelin growth // Nat. Rev. Neurosci. — 2005. — V. 6. — P. 683-690.

31.Ten-Donkelaar H.J., Lammens M., Wesseling P., Hori A. Development and malformations of the human pyramidal tract // J. Neurol. — 2004. — V. 251. — P. 1429-1442.

32.Volpe J.J. Neurology of Newborn // Philadelphia, PA: Saunders, 2008. — 1064 p.

33.Zafeiriou D.I. Primitive reflexes and postural reactions in the neurodevelopmental examination // Pediatr. Neurol. — 2004. — V. 31. — P. 1-8.

34.Zecevic N., Chen Y.H., Filipovic R. Contributions of cortical subventricular zone to the development of the human cerebral cortex // J. comp. Neurol. — 2005. — V. 491. — P. 109-122.

Миелиновая оболочка: миелинизация, функция, клинические отношения

Миелиновая оболочка и миелинизация: хотите узнать об этом больше?

Наши увлекательные видео, интерактивные викторины, подробные статьи и HD-атлас помогут вам быстрее достичь лучших результатов.

С чем вы предпочитаете учиться?

«Я бы честно сказал, что Kenhub сократил мое учебное время вдвое».
—
Прочитайте больше.
Ким Бенгочеа, Университет Реджиса, Денвер

Автор:
Александра Осика
•

Рецензент:
Франческа Сальвадор, магистр наук

Последний раз отзыв: 29 октября 2020 г.

Время чтения: 12 минут.

Аксоны являются ключевым компонентом нейрона, они проводят электрические сигналы в виде потенциала действия от тела клетки нейрона к его окончанию аксона, где он синапсирует с другим нейроном.Аксон изолирован миелиновой оболочкой по всей его длине, чтобы увеличить скорость этих электрических сигналов, позволяя сигналам быстро распространяться.

Аксоны, которые покрыты миелиновой оболочкой, многослойным слоем белков и липидов, называются миелинизированными . Если аксон не окружен миелиновой оболочкой, это немиелинизированный . Миелинизация — это образование миелиновой оболочки.

В этой статье мы обсудим структуру и гистологию миелиновых оболочек, их функцию и процесс миелинизации головного мозга.

Обзор

Чтобы понять миелинизацию, мы должны сначала понять клеточную структуру нервной системы. Напомним, что нервная система состоит из двух типов клеток: нейронов и нейроглии (также известных как глия, или глиальные клетки). Нейроны проводят сигналы по всей нервной системе, в то время как нейроглия обеспечивает поддерживающую структурную и метаболическую роль для нейронов, защищая и питая нейроны, а также поддерживая окружающую интерстициальную жидкость.Вот почему они известны как «клей» нервной системы («глия» по-гречески означает «клей»).

Структура и типы нейронов (диаграмма)

Каждый нейрон имеет четыре специализированных участка для выполнения различных функций:

• Дендриты получают входящую информацию. Они являются частью рецептивного сегмента нейрона.
• Тело клетки (также называемое сома или перикарион ) также принимает входящую информацию и объединяет информацию вместе.В зависимости от типа нейрона из тела клетки будут выходить различные отростки или отростки, такие как дендриты и аксон. Когда тело клетки получает информацию, оно становится частью рецептивного сегмента нейрона.
• Аксон затем передает информацию от тела клетки нейрона к окончанию аксона. Аксон составляет проводящий сегмент нейрона.
• Терминалы аксона являются пресинаптическим компонентом синапса , места межклеточной коммуникации, где нейрон передает свой сигнал другому нейрону.Терминалы аксонов — это передающий сегмент нейрона.

Это аксон нейрона, который является миелинизированным.

Миелинизация

Миелинизация — это образование миелиновой оболочки. Миелиновые оболочки состоят из миелина, и миелин вырабатывается различными типами нейроглии: олигодендроцитами и шванновскими клетками , где олигодендроциты миелинизируют аксоны в центральной нервной системе, а шванновские клетки миелинизируют аксоны в периферической нервной системе.Итак, какие клетки образуют миелин в спинном мозге? Поскольку спинной мозг является частью центральной нервной системы, олигодендроциты образуют этот миелин. Функционально олигодендроциты и шванновские клетки выполняют одну и ту же роль, но структурно они различны.

Запомните эти клетки и их расположение с помощью мнемоники « COPS » ( C энтральные — O лигодендроциты, P эриферические — S chwann).

Миелин

Миелин состоит из липидов и белков, жирного вещества беловатого цвета.Он состоит из множества концентрических слоев плазматической мембраны, образующих миелиновую оболочку вокруг аксонов. Таким образом, миелиновая оболочка и функция миелина одинаковы, увеличивая скорость нервных импульсов.

Количество миелина в организме увеличивается на протяжении всего развития, от внутриутробного развития до зрелости, причем миелинизация префронтальной коры завершается в последнюю очередь во 2-м или 3-м десятилетии. Чем больше у человека миелина и миелинизации, тем быстрее он реагирует на раздражители, потому что миелиновые оболочки увеличивают скорость нервных импульсов.Подумайте о ребенке, который все еще учится ходить — его реакция на раздражители медленная и нескоординированная по сравнению с ребенком, подростком или взрослым. Отчасти это связано с тем, что миелинизация аксонов в младенчестве все еще прогрессирует.

Ячейки Шванна

Шванновские клетки (также известные как нейролеммоциты ) представляют собой плоские клетки, которые составляют миелиновые оболочки на аксонах периферической нервной системы . Каждая шванновская клетка миелинизирует только один аксон, причем один периферический аксон будет иметь несколько шванновских клеток, миелинизирующих его длину, поскольку одна шванновская клетка оборачивает богатый липидами мембранный слой примерно на 1 мм длины аксона.Однако при другом расположении шванновская клетка может включать множество (до 20) немиелинизированных аксонов. Таким образом, немиелинизированные аксоны проходят через шванновскую клетку, но шванновская клетка не производит миелиновой оболочки для этих аксонов.

Шванновские клетки сначала начнут миелинизировать аксоны во время внутриутробного развития плода, многократно оборачиваясь своей богатой липидами мембраной, пока не появится несколько слоев, окружающих аксон. По мере продолжения обертывания ядро ​​и цитоплазма шванновской клетки постепенно выдавливаются.После завершения миелинизации ядро ​​и цитоплазма шванновской клетки заканчиваются в самом внешнем слое. Сама миелиновая оболочка является внутренней частью этих оберток (примерно 100 слоев плазматической мембраны), а самый внешний слой, содержащий ядро ​​и цитоплазму, — это нейрилемма (также называемая нейролеммой, оболочкой Шванна и оболочкой Шванна).

Вдоль аксона есть промежутки между шванновскими клетками и миелиновой оболочкой, называемые узлами Ранвье .Здесь электрические импульсы формируются быстрее и позволяют сигналу переходить от узла к узлу через миелиновую оболочку. В немиелинизированных аксонах электрический сигнал проходит через каждую часть клеточной мембраны, что снижает скорость прохождения сигнала.

Шванновские клетки также играют роль в формировании соединительнотканных оболочек в развитии нейронов и регенерации аксонов, обеспечивая химическую и структурную поддержку нейронов. Неврилемма способствует регенерации аксона, когда он поврежден, образуя регенерационную трубку, которая стимулирует и направляет его регенерацию.

Олигодендроциты

Олигодендроциты (или олигодендроглии) представляют собой звездчатую нейроглию, которая формирует миелиновые оболочки на аксонах центральной нервной системы . Один олигодендроцит имеет около 15 плоских, широких, похожих на руку отростков, выходящих из тела клетки. С их помощью они могут миелинизировать несколько аксонов, закручиваясь вокруг них по спирали, образуя миелиновую оболочку. Тело клетки и ядро ​​олигодендроцитов остаются отдельными от миелиновой оболочки, и поэтому в олигодендроцитах нет нейрилеммы (то есть тела клетки и ядра, окружающего аксон), в отличие от клеток Шванна.Однако, как и в клетках Шванна, узлы Ранвье также присутствуют на аксонах, миелинизированных олигодендроцитами, но их гораздо меньше.

Как только аксон в центральной нервной системе поврежден, отрастание незначительно, в отличие от аксонов в периферической нервной системе. Неясно, почему это так, но считается, что это происходит из-за комбинации ингибирующего влияния на повторный рост олигодендроцитов и отсутствия нейролеммы.

Функция миелиновой оболочки

Поскольку миелиновая оболочка окружает аксон, одна из ее функций — отделить аксон от окружающих внеклеточных компонентов.Однако его основная функция — изолировать аксон и увеличить скорость распространения потенциала действия.

Миелин обладает свойствами низкой емкости и высокого электрического сопротивления, что означает, что он может действовать как изолятор. Таким образом, миелиновые оболочки изолируют аксоны, увеличивая скорость передачи электрического сигнала. Это позволяет миелинизированным аксонам проводить электрические сигналы с высокой скоростью.

Узлы Ранвье (бреши в миелинизации) содержат кластеры чувствительных к напряжению каналов ионов натрия и калия (примерно 1000 на мкм2), тогда как их распределение и количество под миелином в межузловой мембране аксона незначительны.Это создает неравномерное распределение ионных каналов, и потенциал действия в миелинизированных аксонах будет «прыгать» от одного узла к другому в скачкообразной проводимости . Этот тип проводимости имеет важные последствия:

• Повышенная скорость проводимости
• Снижение метаболических затрат на проведение, поскольку количество энергии, необходимое миелинизированным волокнам для проведения импульса, меньше

Скорость проводимости аксона может быть связана с диаметром.Миелинизированные аксоны довольно большие в диаметре, от 1 до 13 мкм. Немиелинизированные аксоны , с другой стороны, имеют небольшой диаметр — обычно менее 0,2 мкм в центральной нервной системе и менее 1 мкм в периферической нервной системе. В немиелинизированных аксонах скорость проводимости пропорциональна его (диаметру) ½, в то время как скорость проводимости в миелинизированных аксонах увеличивается линейно. Это означает, что миелинизированные аксоны того же диаметра, что и немиелинизированные аксоны, могут передавать сигналы намного быстрее.

Миелинизация мозга

Миелинизация в головном мозге человека — это непрерывный процесс с рождения, который развивается примерно до 2 лет. На этом этапе двигательная и сенсорная системы созрели, и миелинизация полушарий головного мозга в значительной степени завершена. Однако есть некоторые процессы, которые миелинизируются в более позднем возрасте: некоторые таламические излучения становятся зрелыми примерно в 5-7 лет; и миелинизация внутрикортикальных связей между ассоциативной корой продолжается до 20-30 лет.

Миелинизация головного мозга начинается в утробе матери, особенно заметно с 24-й недели беременности. При рождении процесс миелинизации продолжает прогрессировать и завершается примерно в 2-летнего возраста . Его прогресс предсказуем и коррелирует с этапами развития, такими как обучение ходьбе.

В течение первого года жизни миелин будет распространяться по всему мозгу упорядоченным образом. Как правило, миелинизация начинается в стволе мозга и прогрессирует в мозжечок и базальные ганглии, затем продолжается рострально до головного мозга и рострально от затылочной и теменной долей к лобной и височной долям.Обычно прогрессирование следует в порядке от центрального к периферическому, от каудального к ростральному (от нижнего к верхнему) и от дорсального к вентральному (от заднего к переднему).

В головном мозге миелинизация прогрессирует от коры низшего порядка к корке высшего порядка. Сначала первичные корковые области, такие как миелинат первичной моторной коры, затем вторичные коры, такие как премоторная и дополнительная моторная кора, и, наконец, третичные области коры, такие как префронтальная кора.

Клинические аспекты

Демиелинизация

Миелиновые оболочки вокруг аксона могут быть разрушены или потеряны при демиелинизации .Это может привести к повреждению нерва из-за потери миелина, защищающего аксон. Это может быть вызвано различными заболеваниями, такими как заболевание Тея-Сакса или рассеянным склерозом, а также вредными медицинскими процедурами, такими как химиотерапия и лучевая терапия.

Шваннома

A Шваннома (неврилеммома) — доброкачественная опухоль периферического нерва, происходящая из шванновских клеток. Эти опухоли чаще всего встречаются в области головы и шеи. Когда опухоль возникает из вестибулокохлеарного нерва (CN VIII), она называется акустической невриномой.Обычно это происходит в средние годы жизни и нарушает функцию кохлеарного корня вестибулокохлеарного нерва — ухудшает слух, вызывая одностороннюю потерю слуха, а иногда и симптомы шума в ушах. Если опухоль распространяется во внутренний слуховой проход, функция лицевого нерва (CN VII) также может быть нарушена, поскольку лицевой нерв проходит рядом с вестибулокохлеарным нервом во внутреннем слуховом проходе. Это может привести к параличу лицевого нерва, затруднению глотания и потере чувствительности лица.Шванномы обычно лечат хирургическим путем с отличным прогнозом в большинстве случаев.

Миелиновая оболочка и миелинизация: хотите узнать об этом больше?

Наши увлекательные видео, интерактивные викторины, подробные статьи и HD-атлас помогут вам быстрее достичь лучших результатов.

С чем вы предпочитаете учиться?

«Я бы честно сказал, что Kenhub сократил мое учебное время вдвое».
—
Прочитайте больше.
Ким Бенгочеа, Университет Реджиса, Денвер

Процесс миелинизации и твин-импульсы

Если вы замечаете признаки зрелости в подростковом возрасте, например, улучшение навыков рассуждения, вы можете поблагодарить миелинизацию.Этот процесс происходит, когда вещество под названием миелин, состоящее из жирных липидов и белков, накапливается вокруг нервных клеток или нейронов в головном мозге. Миелин играет важную роль в здоровье и функционировании нервных клеток, мозга и нервной системы.

Миелинизация лобной коры головного мозга — важная часть процесса созревания подростков. Но на это уходит много лет, поэтому не беспокойтесь, если вашему подростку не хватает контроля над импульсами, организации и других признаков улучшения когнитивных функций.Это совершенно нормально.

Функция миелина

Нервные клетки (нейроны) имеют длинные стержни или удлиненные волокна, известные как аксоны. Миелин образуется вокруг аксонов в так называемой миелиновой оболочке. Подумайте об аксонах как о проводниках, которые посылают электрические сигналы в различные части тела. Аксоны соединяют нейроны с другими клетками, такими как другие нейроны, мышечные клетки и органы, в местах, известных как синапсы. Миелин состоит из опорных глиальных клеток, которые защищают аксоны, поэтому его можно сравнить с изоляцией электрических проводов.(Хотя не все аксоны имеют миелиновое покрытие.)

Миелин позволяет нервным клеткам быстрее передавать информацию и обеспечивает более сложные процессы в головном мозге.

Процесс миелинизации жизненно важен для здорового функционирования центральной нервной системы. Миелинизация также возникает в периферической нервной системе.

Как миелинизация влияет на подростков

Миелинизация начинается в утробе матери, когда плоду исполняется около 16 недель, и продолжается во взрослой жизни. В подростковом возрасте миелинизация особенно проявляется в лобной доле мозга.Миелинизация в этой области важна для когнитивного развития подростков.

В частности, это помогает им развивать навыки исполнительного функционирования, включая планирование, рассуждение и принятие решений. Миелинизация лобной доли также помогает подросткам более эффективно подавлять свои импульсы и демонстрировать большую самодисциплину. Тем не менее, многие подростки и подростки по-прежнему испытывают проблемы с контролем над импульсами, потому что лобная доля не достигает зрелости примерно до 25 лет.

Когда миелин получает урон

Когда это жирное вещество повреждено, это может привести к потенциально разрушительным заболеваниям, таким как рассеянный склероз (РС).Считается, что когда возникает рассеянный склероз, иммунная система дает сбой и начинает атаку на миелиновую оболочку, что приводит к поражениям. Проблемы с миелином также связаны с фибромиалгией, адренолейкодистрофией (ALD), болезнью Краббе, болезнью Шарко-Мари-Тута (CMT), синдромом Гийена-Барре, невропатией мелких волокон и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией.

Все эти заболевания затрагивают нервы, и люди, у которых они есть, обычно страдают от боли, мышечной слабости, онемения и сенсорных изменений.Если у вас или у вашего близкого, в том числе у вашего подростка, наблюдаются подобные признаки, не откладывайте получение медицинской помощи. Хотя иногда повреждение нервов происходит постепенно в течение длительного периода времени, в других случаях его последствия можно почувствовать быстро. В любом случае важно как можно скорее обратиться за медицинской помощью, прежде чем болезнь прогрессирует.

Миелинизация с первого взгляда | Журнал клеточной науки

РЕФЕРАТ

Миелиновая оболочка представляет собой расширение плазматической мембраны, которое располагается регулярно расположенными сегментами вдоль аксонов нервной системы.Этот процесс включает обширные изменения формы клеток олигодендроцитов и архитектуры мембран. В этой статье «Краткий обзор клеточной науки» и на прилагаемом к ней плакате мы представляем модель того, как миелин центральной нервной системы оборачивается вокруг аксонов, образуя плотно уплотненную многослойную мембранную структуру. Эта модель может не только объяснить, как миелин генерируется во время развития мозга, но также может помочь нам понять ремоделирование миелина во взрослой жизни, которое может служить формой пластичности для тонкой настройки нейронных сетей.

Введение

По мере усложнения нервной системы происходит относительное увеличение белого вещества позвоночных. У человека около 40% головного мозга содержит белое вещество, состоящее из плотно упакованных волокон, основным компонентом которых является миелин (50–60% сухой массы белого вещества) (Morell and Norton, 1980). Учитывая ограниченное пространство, доступное в человеческом черепе, ясно, что миелин, занимающий ~ 20% его, должен иметь жизненно важное значение. Фундаментальные различия между немиелинизированными и миелинизированными аксонами лучше всего проиллюстрированы при сравнении их характеристик.Чтобы проводить со скоростью 25 м / с немиелинизированный аксон гигантского кальмара должен иметь диаметр ~ 500 мкм, тогда как миелинизированный аксон млекопитающего диаметром всего несколько мкм может проводить с той же скоростью, используя в 5000 раз меньше энергии (Ritchie , 1982).

Термин «миелин» был впервые введен в употребление Рудольфом Вирховым в 1864 году и назван в честь греческого слова «костный мозг» (myelos), поскольку его особенно много в ядре или костном мозге. Он предположил, что миелин секретируется нейронами, но почти столетие спустя усовершенствованные процедуры гистологического окрашивания, проведенные Пио дель Рио-Хортега, показали, что миелин образован олигодендроцитами.В отличие от периферической нервной системы (ПНС), где шванновские клетки устанавливают однозначную связь с аксоном, задача изучения центральной нервной системы (ЦНС) заключалась в выявлении тонких ветвей олигодендроцитов, соединяющих клетку. тело с миелиновой оболочкой. В зависимости от области мозга количество этих процессов сильно различается. В то время как клетки коры и мозолистого тела могут миелинизировать до 80 междоузлий (миелиновых сегментов) на разных аксонах малого диаметра, многие олигодендроциты, миелинизирующие аксоны большего калибра, имеют меньше отростков, но более длинные междоузлия и более толстые миелиновые оболочки (Murray and Blakemore, 1980; Matthews и Дункан, 1971), (Hildebrand et al., 1993). Например, некоторые олигодендроциты в спинном мозге генерируют миелин только вокруг одного большого аксона, имеющего до 150 ламелл (или слоев) и с длиной междоузлий 1500 мкм (Remahl and Hildebrand, 1990), тогда как клетки мозолистого тела и кора формирует от 30 до 80 междоузлий длиной от 20 до 200 мкм с до 60 различными ламелями (Matthews and Duncan, 1971; Chong et al., 2012). Существует почти линейная зависимость между диаметром аксона, количеством ламелей и длиной междоузлия; например, с увеличением диаметра аксона с 1 до 15 мкм длина междоузлия увеличивается со 100 до 1500 мкм (Murray and Blakemore, 1980; Hildebrand and Hahn, 1978).Расчетная площадь поверхности миелина, образованного одним олигодендроцитом, достигает 20 × 10 ⁵ мкм ² , что делает эти клетки самыми мощными продуцентами мембран в нашем организме (Pfeiffer et al., 1993). Поразительно, но недавний визуальный анализ миелинизации у рыбок данио показал, что ее биогенез происходит гораздо быстрее, чем предполагалось ранее. Олигодендроциты (по крайней мере, у рыбок данио) создают новые миелиновые оболочки всего за пять часов (Czopka et al., 2013). Таким образом, предыдущие оценки количества миелина, продуцируемого олигодендроцитами во время активной фазы миелинизации (∼5000 мкм ² площадь поверхности в день и 10 ⁵ молекул в минуту) (Pfeiffer et al., 1993) должны быть исправлены почти на два порядка.

Миелинизация происходит относительно поздно в определенной временной последовательности. У мышей он начинается при рождении в спинном мозге и почти завершается на 60-й день после рождения (P60) в большинстве областей мозга (Baumann and Pham-Dinh, 2001). У людей пик миелинизации приходится на первый год жизни, но продолжается и в молодом возрасте, особенно в некоторых корковых областях мозга (Fields, 2008). В пределах определенной области самые крупные аксоны всегда первыми приобретают миелин.Напр., Миелинизация начинается в точке P1 в самых толстых трактах волокон клиновидного пучка в спинном мозге мыши, тогда как самые маленькие аксоны становятся миелинизированными после P20 (Hildebrand et al., 1993).

В ПНС миелинизируются только аксоны диаметром 1 мкм или более, но нет строгого соотношения размеров для миелинизации в ЦНС. Олигодендроциты способны миелинизировать аксоны диаметром более 0,2 мкм, но при диаметрах от 0,2 мкм до 0,8 мкм обнаруживаются как миелинизированные, так и немиелинизированные аксоны (Remahl and Hildebrand, 1982; Waxman and Bennett, 1972).Таким образом, кажется, что размер не может быть единственным критерием, объясняющим, как олигодендроциты выбирают аксоны. Однако, когда олигодендроциты культивируются вместе с имитирующими аксоны инертными полистирольными волокнами разного диаметра, возникает зависящая от размера оболочка из волокон с диаметром 0,4 мкм или более (Lee et al., 2012). Таким образом, по крайней мере в диапазоне диаметров от 0,2 мкм до 0,8 мкм отталкивающие и / или инструктивные факторы на аксонах должны действовать in vivo , чтобы контролировать миелинизацию.

Миелиновая пластика и ремоделирование

Поскольку решение о том, покрывается ли аксон миелином, имеет драматические функциональные последствия для того, как нейроны передают свои сигналы, миелинизация, вероятно, играет роль в модуляции сетевой активности в головном мозге (Fields, 2008). Действительно, есть новые доказательства того, что миелин динамически регулируется опытом как во время развития, так и во взрослой жизни (Makinodan et al., 2012; Liu et al., 2012; Mangin et al., 2012). Похоже, что степень образования миелиновой оболочки может служить одной из форм пластичности для адаптации функции мозга к внешним раздражителям.Также возможно, что более тонкие структурные изменения миелина, например, вариации толщины миелина или межузловой длины, участвуют во времени скорости проводимости в нейронах. Отношение внутреннего диаметра аксона к общему внешнему диаметру (g-ratio) используется как структурный показатель оптимальной миелинизации аксонов. Теоретические соображения показали, что аксоны имеют оптимальное соотношение g, равное 0,6 (Waxman and Bennett, 1972; Chomiak and Hu, 2009). Если толщина миелина отклоняется от этого значения — с большим или меньшим g-коэффициентом — скорость проводимости падает.Аналогичные соображения применимы к длине междоузлия (Waxman, 1997; Wu et al., 2012). В ходе эволюции большинство миелинизированных волокон развили оболочки с радиальными и продольными размерами, близкими к расчетному оптимуму для максимальной скорости проводимости. Однако во многих областях мозга нейроны должны не только вести себя как можно быстрее, но и синхронизировать скорости проводимости. Например, если аксоны разной длины должны разряжаться синхронно, различия в толщине миелина и / или межузловой длине могут помочь связать активность этих нейронов друг с другом.

Считалось, что миелинизация происходит относительно стереотипно, в соответствии с предопределенной генетической программой, строго как процесс развития (Baumann and Pham-Dinh, 2001). Однако теперь выясняется, что биогенез миелина вносит вклад в пластичность мозга, будучи изменяемым опытом и различными факторами окружающей среды (Fields, 2008). Кроме того, миелинизация не ограничивается ранним развитием, а происходит в зрелом возрасте. Примечательно, что недавнее исследование, проведенное в лаборатории W. D. Richardson, продемонстрировало, что существует значительная доля олигодендроцитов, рожденных взрослыми, которые активно участвуют в формировании миелиновых оболочек (Young et al., 2013). Фактически, практически все клетки-предшественники олигодендроцитов продолжают делиться у взрослых мышей со временем клеточного цикла ~ 20-40 дней (Young et al., 2013; Simon et al., 2011; Kang et al., 2010). Значительное количество (~ 30-40%) выживает в течение длительного времени, дифференцируясь в зрелые олигодендроциты и формируя новые миелиновые оболочки. Однако эти клетки образуют миелин с несколько другими свойствами. Олигодендроциты, рожденные взрослыми, генерируют большее количество междоузлий, но с гораздо более короткой интермодальной длиной.Например, олигодендроциты, которые встречаются между P30 и P60, образуют в среднем ~ 21 междоузлия длиной ~ 76 мкм, тогда как клетки, которые возникают после P120, генерируют ~ 77 междоузлий со средней длиной 22 мкм. Таким образом, миелинизацию больше не следует рассматривать как процесс, строго ограниченный развитием, а как деятельность, которая преобразует ЦНС в старость.

Чтобы интегрировать концепцию пластичности миелина в тонкую настройку нейронных сетей, мы должны понять, как олигодендроциты образуют миелин, как они выбирают аксоны для миелинизации и как они регулируют толщину миелина и интермодальную длину.

Упаковка

Теперь ставшая классической работа Бетти Бен Герен, использующая электронную микроскопию для исследования периферической нервной системы курицы, показала, что миелин не является производным аксона, а, скорее, является непрерывным мембранным расширением шванновских клеток в ПНС (Ben Geren, 1954). . Чтобы определить, как происходит спиралевание миелина, Bunge и его коллеги проследили движение ядра шванновских клеток во время миелинизации (Bunge et al., 1989). Если внешний миелиновый язык (или край) движется вокруг аксона, тело шванновских клеток должно будет следовать за этим движением.Однако, поскольку движение ядер не коррелировало с процессом обертывания, авторы пришли к выводу, что должно происходить активное развитие внутренней губы миелиновой мембраны, которая непрерывно движется под растущей оболочкой. Эта модель спирального обертывания «рулон желе» (также известная как «ковровое покрытие») общепринята для PNS.

Анализ миелиновой оболочки в ЦНС отставал из-за трудностей доступа и фиксации ткани, а также из-за архитектуры олигодендроглии с ее относительно тонкими отростками, соединяющими тело клетки с миелиновой оболочкой.Однако с улучшением условий подготовки образцов и фиксации стало возможным распознавать глиальную цитоплазму на внутреннем и внешнем языках миелина, связанную с олигодендроглиальными отростками (Maturana, 1960; Peters, 1960a; Peters, 1960b). Сегодня — при использовании замораживания под высоким давлением с последующим замораживанием, которое приводит к сохранению архитектуры ткани, близкой к ее естественному состоянию — миелиновая оболочка и ее богатые цитоплазмой области выглядят намного лучше сохраненными, что позволяет предположить, что некоторые структуры разрушаются или становятся менее узнаваемыми при используется химическая фиксация (Möbius et al., 2010).

Было предложено несколько моделей биогенеза миелина ЦНС. Некоторые из них существенно отклоняются от модели PNS с желейным рулетом. Согласно одной ранней теории, миелин ЦНС образуется путем слияния внутрицитоплазматических мембран (De Robertis et al., 1958), тогда как другие предполагали, что миелин образуется путем слияния многих различных глиальных отростков одного или разных олигодендроцитов (Luse, 1956). . Эта лоскутная модель биогенеза миелина была недавно повторно принята и модифицирована (Ioannidou et al., 2012). Используя покадровую световую микроскопию, авторы заметили, что на ранних стадиях миелинизации существуют промежутки между отростками олигодендроглии, которые, по-видимому, заполняются позже.

Как только этот первый первоначальный обволакивающий контакт с аксоном установлен, общепринято считать, что миелиновая мембрана продвигается по спирали. Однако способ развития является предметом дискуссий (Bauer et al., 2009). Согласно модели рулона желе, глиальная мембрана распространяется вдоль всего аксонального сегмента (будущего междоузлия), прежде чем она сделает один оборот и переместится под растущий лист (Bunge et al., 1961). Впоследствии внутренний язык непрерывно перемещается под ранее сформированными слоями миелиновой мембраны, как и в ПНС. Однако в ЦНС количество слоев миелина может варьироваться по длине интермодальной области, и, как видно с помощью световой микроскопии, спираль со средней периодичностью от 5,7 до 7 мкм появляется вдоль межузлового измерения (Pedraza et al., 2009; Соботтка и др., 2011; Butt, Berry, 2000). Это привело к предположению, что утолщение миелина достигается за счет добавления новых слоев поверх внутренних слоев «круассаноподобным» способом (Sobottka et al., 2011), или что миелин скручивается в виде спирали поперек аксона в виде штопора (модель «йо-йо» или «змея») (Pedraza et al., 2009). В последней модели рост миелина начинается с единственного глиального отростка, который после контакта с аксонами спирально окружает будущее междоузлие. После создания необходимого количества витков отдельные слои мембраны растут в поперечном направлении и скользят друг по другу. Эта модель основана не на расширении одного внутреннего языка, а на латеральном росте нескольких слоев мембраны.

Применение новых технологий, таких как серийная визуализация лица с помощью измельчения сфокусированным ионным пучком в сочетании со сканирующей электронной микроскопией (FIB-SEM), вместе с методами криопрепарации, такими как замораживание под высоким давлением, позволило проследить образование миелина во время его развитие в большом объеме близко к его естественному состоянию (Snaidero et al., 2014). Этот анализ показывает, что миелин не представляет собой змею перекрывающихся мембранных листов, а выглядит как единое плоское продолжение мембраны треугольной формы, причем самый внешний слой находится в непосредственном контакте с телом клетки, а самый внутренний слой с наименьшей латеральной шириной находится в контакте с телом клетки. аксон.Эта модель предполагает, что миелин растет за счет обертывания переднего края внутреннего языка вокруг аксона, то есть под ранее отложенной мембраной, вместе с латеральным распространением слоев миелиновой мембраны в направлении узловых областей. Латеральные богатые цитоплазмой мембранные карманы каждого слоя миелина всегда находятся в тесном контакте с поверхностью аксонов, что приводит к ранее описанному спиралевидному узору (Pedraza et al., 2009; Sobottka et al., 2011; Butt and Berry, 2000). ).Эти богатые цитоплазмой боковые края движутся к будущему узлу, где они выравниваются и позиционируются как паранодальные петли. Во время этого латерального расширения глиальная мембрана, по-видимому, прикрепляется к аксону за счет образования комплекса аксоглиальной адгезии, состоящего из контактина-1 (CNTN1) и связанного с контактином белка (CNTNAP1) на аксоне, и изоформы 155 кДа нейрофасцин (NFASC) на глиальных, параноидальных петлях (Pedraza et al., 2009; Zonta et al., 2008). Интересно, что у мышей, у которых отсутствует нейрофасцин, каспр или контактин-1, латеральная миграция миелиновых слоев замедляется (Zonta et al., 2008; Susuki et al., 2013; Olakolu et al., 2014). Таким образом, комплекс аксоглиальной адгезии важен не только для образования узлов, но также до некоторой степени для обеспечения латерального распространения слоев миелина по направлению к узлу.

Миелиновые протоки и развороты

Если продвигающийся самый внутренний язык отвечает за радиальный рост миелина, вновь синтезированная мембрана должна полностью пройти через развивающуюся миелиновую оболочку. По-видимому, существует сложная система богатых цитоплазмой (миелиновых) каналов внутри уплотненного миелина, которые обеспечивают спиральный путь для транспорта мембраны в зону роста (Velumian et al., 2011; Неф, 2010). Эти миелиновые каналы, напоминающие надрезы Шмидта-Лантермана (миелиновые надрезы миелина ПНС), содержат микротрубочки и везикулярные носители для доставки мембраны от пути биосинтеза к переднему краю внутреннего языка. Поскольку эти каналы имеют тенденцию сжиматься и разрушаться в химически фиксированной и обезвоженной ткани, их трудно обнаружить. Еще одна причина, по которой их не принимают во внимание, заключается в том, что они в основном обнаруживаются в развивающихся миелиновых оболочках, но в значительной степени исчезают по завершении миелинизации (Snaidero et al., 2014).

Для латерального роста миелиновых слоев, который отвечает за продольное протяжение междоузлия, мембрана должна транспортироваться в латеральные богатые цитоплазмой мембранные карманы каждого слоя миелина (будущие параноузловые петли). Таким образом, пути транспортировки мембраны, необходимые для радиального и продольного роста, пространственно разделены внутри растущей миелиновой оболочки. В то время как большая часть миелиновых каналов, которые являются предпосылкой для радиального роста, закрываются после прекращения миелинизации, паранодальные петли остаются открытыми и связаны с биосинтетическими транспортными путями олигодендроцитов.Следовательно, на более поздних этапах разработки, например чтобы приспособить длину междоузлий к дальнейшему удлинению аксона во время роста органа, они могут представлять собой предпочтительные места доставки для мембраны, необходимой для продольного удлинения миелиновой оболочки.

Используя трехмерную электронную микроскопию реконструкций развивающихся миелиновых оболочек, можно было показать, что некоторые миелиновые каналы заканчиваются внутри миелиновых складок (Snaidero et al., 2014). Поскольку эти вывертывания миелина часто связаны с различными миелиновыми заболеваниями, включая дисмиелинизирующие невропатии (Pereira et al.2012; Bolino et al., 2004), они в основном рассматривались как патологические признаки. Однако на ранних этапах развития миелиновые выросты появляются почти во всех растущих миелиновых оболочках, предполагая, что они являются физиологической структурой и частью нормального развития миелина. Они, по-видимому, образуются за счет преимущественной доставки мембраны через миелиновые каналы во внутренний язык, что приводит к локальному скоплению избыточной мембраны, которая распространяется наружу. Когда миелиновые каналы закрываются, эти выпячивания могут медленно распространяться из-за текучести мембраны и отсутствия полностью сформированных радиальных компонентов, которые стабилизируют миелиновую оболочку у взрослых.Возможно, что отгибы служат мембранными резервуарами, позволяющими завершить латеральный рост слоев и обеспечить невозмущенный радиальный рост самого миелинизированного аксона, что могло бы объяснить их постепенное исчезновение в более позднем возрасте. Эта модель не подразумевает, что все компоненты миелиновой мембраны вставлены в передний край растущей миелиновой оболочки. Возможно, что часть молекул, в частности липидов, также добавляется к внешним слоям формирующейся оболочки перед распространением внутрь (Gould, 1977; Gould and Dawson, 1976).Следовательно, миелин следует рассматривать не как жесткую структуру, а, скорее, как жидкость, в которой липиды и мелкие белки свободно диффундируют, обеспечивая динамичный и пластичный дизайн развивающейся миелиновой оболочки.

Уплотнение

Уплотнение цитоплазматических створок миелинового бислоя достигается за счет основного белка миелина (MBP) и начинается на ранней стадии развития только после нескольких обертываний (Readhead et al., 1987). В то время как рост мембраны происходит близко к аксону в самой внутренней области миелиновой оболочки, уплотнение начинается в самых внешних слоях и прогрессирует внутрь.Пространственная сегрегация и скоординированное регулирование роста и уплотнения миелина важны для предотвращения преждевременного уплотнения зоны роста. Неясно, как устанавливаются начальные места зародышеобразования для уплотнения мембраны. Одна возможность состоит в том, что уплотнение начинается на сайте локальной трансляции мРНК MBP . Однако это маловероятно, поскольку было предложено синтезировать MBP в самых внутренних слоях, близких к аксону (Ainger et al., 1997; Colman et al., 1982; Trapp et al., 1987; Wake et al., 2011; Лаурсен и др., 2011; White et al., 2008). Другое объяснение состоит в том, что уплотнение просто недостаточно быстрое, чтобы успевать за быстрым расширением самого внутреннего языка во время роста миелина, и, следовательно, отстает.

Чтобы обеспечить направленность процесса уплотнения и исключить образование некомпактных карманов в миелиновой оболочке, крайне важно ограничить уплотнение одним участком внутри миелиновой оболочки. Этого легче всего достичь, ограничивая скорость стадии зародышеобразования, подобно образованию амилоидных фибрилл.Один из способов препятствовать зарождению — поместить спейсер в растущую миелиновую оболочку, которая удерживает внутренние створки двух миелиновых слоев друг от друга; 2′-3′-циклический нуклеотид-3′-фосфодиэстераза (CNP), по-видимому, является одним из белков, выполняющих эту функцию (Snaidero et al., 2014).

В отсутствие CNP уплотнение миелина происходит быстрее и распространяется на самые внутренние слои миелиновой оболочки (Snaidero et al., 2014), тогда как сверхэкспрессия CNP происходит в областях, в которых отсутствует уплотнение миелина (Gravel et al., 1996; Инь и др., 1997). Т.о., возможно, что MBP синтезируется внутри самого внутреннего языка — частично регулируется аксональными сигналами (Wake et al., 2011) — с последующей его диффузией назад к внешним слоям, когда начинается уплотнение. Как только MBP связывается с двумя соседними цитоплазматическими поверхностями миелинового бислоя, он быстро полимеризуется в волокнистую сеть, которая обеспечивает силу и основу для однонаправленного уплотнения мембраны (Aggarwal et al., 2011; Aggarwal et al., 2013).

В то время как цитоплазматические листочки удерживаются вместе с помощью MBP, внеклеточные листочки двух соседних листочков прикрепляются посредством гораздо более слабых взаимодействий (Bakhti et al., 2013). Одной из причин, по которой олигодендроциты используют слабые силы для выравнивания поверхностей внеклеточных мембран, является способ генерации и обертывания миелина (Bakhti et al., 2013). Поскольку внутренний язык должен несколько раз наматываться вокруг аксона, вновь синтезированные мембранные бислои должны скользить друг по другу, чтобы предотвратить сужение аксона.Это проскальзывание миелиновых слоев (Hirano and Dembitzer, 1967) требует динамических и слабых связей во внеклеточном участке миелиновых слоев.

Постановление

Количество миелина должно соответствовать размеру и потребностям аксонов. Чтобы осуществить эту настройку, нейроны должны управлять сигнальными путями, которые управляют миелинизацией в олигодендроцитах. Подробное обсуждение этих сигналов выходит за рамки наших возможностей, но мы кратко рассмотрим их в контексте роста и оборачивания миелина (более подробный обзор см. В Mitew et al., 2013; Пятон и др., 2010; Taveggia et al., 2010; Саймонс и Лайонс, 2013; Fancy et al., 2011; Уайт и Кремер-Альберс, 2014). Чтобы генерировать миелин, необходимо четко координировать отдельные, но взаимосвязанные процессы уплотнения, а также радиального и продольного роста. Например, когда уплотнение миелина нарушается — как это происходит у мышей shiverer (естественный мутант мыши, лишенный MBP) — растущая миелиновая оболочка становится нестабильной и не может расти дальше нескольких витков (Inoue et al., 1981; Roach et al. al., 1983). Даже если эти разные процессы тесно взаимосвязаны, существует ряд исследований, указывающих на различные механизмы их регуляции. Мы разделим фенотипы мутантов мышей, которые предоставили ключевую информацию о регуляции роста миелина, на различные категории.

К первой категории относятся фенотипы избыточного роста, которые приводят как к очаговой гипермиелинизации (например, вылетание миелина), так и к общему увеличению толщины миелина. Одним из примеров является мыши, у которых уровни фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфата [PtdIns (3,4,5) P ₃ ] специфически повышены за счет генетического нарушения фосфатазы и гомолога тензина ( Pten ) в олигодендроциты.Эти мутанты Pten демонстрируют как увеличение общей доставки миелиновой мембраны к внутреннему языку на переднем крае, так и ускоренную фокальную доставку мембраны вдоль миелиновых каналов в определенные области на переднем крае, ведущие к разворотам (Goebbels et al. др., 2010).

Во второй возможной категории у мышей наблюдается увеличение толщины миелина, которое не сопровождается участками очаговой гипермиелинизации. Это происходит, когда конститутивно активная киназа AKT, нижестоящая мишень PtdIns (3,4,5) P ₃ , экспрессируется в олигодендроцитах (Flores et al., 2008). Различия в мутанте Pten лучше всего объяснить постулированием, что PtdIns (3,4,5) P ₃ — в дополнение к AKT — регулирует эффекторы, которые специально определяют количество и / или размер миелиновых каналов или транспорт внутри них и / или специфическое введение мембраны в их сайт-мишень. Помимо пути PI3K – AKT – mTOR, передача сигналов ERK / MAPK стала важным путем в определении общей толщины миелина (Ishii et al., 2012; Furusho et al., 2012; Fyffe-Maricich et al., 2011).

Третий класс фенотипов — это тот, в котором мутации приводят к очаговым разворотам и гипомиелинизации. Интересным примером является устранение Cdc42 или Rac1 в олигодендроцитах, что приводит к образованию многочисленных миелиновых складок с аномальным накоплением цитоплазмы, но с уменьшенной общей толщиной миелина (Thurnherr et al., 2006). Одна из интерпретаций этого фенотипа состоит в том, что выступающие силы, которые управляют оболочкой мембраны вокруг аксона, нарушены, тогда как производство миелиновой мембраны, ее транспорт по миелиновым каналам и ее прикрепление к внутреннему языку не затронуты.Наконец, может измениться соотношение между радиальным и продольным ростом. Существует, по крайней мере, теоретическая возможность того, что оба процесса специфически регулируются — как показано на примере PNS, где начальное удлинение шванновских клеток вдоль аксона может определять будущую интермодальную длину (Cotter et al., 2010; Simpson et al., 2013). ).

Заключительные замечания

В этом обзоре мы выделили ключевые аспекты роста миелиновой мембраны и включили их в модель, которая может объяснить, как образуется миелин, когда многослойная мембрана складывается вокруг аксона.Однако даже в этом случае картина остается неполной. Один из ключевых вопросов без ответа — как олигодендроциты распознают и формируют стабильные контакты с теми аксонами, которые необходимо миелинизировать. Что означает замечательное открытие, что олигодендроциты способны оборачивать свою мембрану вокруг инертных полистирольных волокон in vitro , для миелинизации in vivo ? Действительно ли миелин контролируется только физическими параметрами или необходимы поучительные молекулярные сигналы in vivo ? Какая сила заставляет миелин вращаться вокруг аксона? Как количество миелина соответствует требованиям аксона? Насколько стабилен миелин после образования? Какая степень обновления и ремоделирования происходит во взрослом организме? На все эти волнующие вопросы еще предстоит ответить.Ясно, что их можно решить только с помощью интегративного и мультидисциплинарного подхода в различных модельных системах. Есть надежда, что ответы на эти вопросы не только углубят наши знания о нормальной миелинизации, которая возникает во время развития, но также поможет понять, как мы можем восстановить миелин при заболеваниях.

Сноски

• Конкурирующие интересы

  Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

• Финансирование

  Работа была поддержана грантами Немецкого исследовательского фонда (SI 746 / 9-1 и 10-1; TRR43) и программы Tschira-Stiftung, E-Rare (BMBF).

• Кратко о клеточной науке

  Версия плаката с высоким разрешением доступна для загрузки в онлайн-версии этой статьи на jcs.biologies.org. Отдельные панели плакатов доступны в виде файлов JPEG по адресу http://jcs.biologies.org/lookup/suppl/doi:10.1242/jcs.151043/-/DC1.

• © 2014. Издано ООО «Компания биологов»

Frontiers | Динамика миелина на протяжении всей жизни: постоянно меняющийся ландшафт?

Введение

Человеческий мозг на протяжении всей жизни подвергается экстенсивному созреванию, чтобы способствовать когнитивному развитию.Миелинизация аксонов по всей нервной системе — один из таких важнейших процессов созревания. В центральной нервной системе (ЦНС) глиальные клетки, называемые олигодендроцитами, распространяют многие процессы в окружающую их среду, концентрически оборачивая мембрану вокруг аксонов, образуя миелиновые оболочки. Миелиновые оболочки обеспечивают быстрое скачкообразное проведение потенциалов действия, локализуя управляемые по напряжению каналы Na ⁺ в короткие промежутки между соседними оболочками (известные как узлы Ранвье) и действуя как электрические изоляторы.Аксоны, которые полностью миелинизированы по своей длине, проводят импульсы во много раз быстрее, чем немиелинизированные аксоны того же размера в поперечном сечении (Waxman, 1980). Следовательно, миелинизированные нейронные цепи проводят информацию намного быстрее, чем немиелинизированные. Люди рождаются с практически немиелинизированной ЦНС, и популяция олигодендроцитов резко увеличивается после рождения с широко распространенной миелинизацией в первые несколько лет детства. Миелинизация продолжается в подростковом и взрослом возрасте характерным пространственно-временным образом, что коррелирует с возникновением и поддержанием правильной функции контура.Например, созревание белого вещества (богатых миелином областей ЦНС) сопровождается развитием когнитивных процессов в детстве, таких как скорость обработки информации (Mabbott et al., 2006; Scantlebury et al., 2014). Кроме того, патология / нарушения миелина наблюдаются не только при демиелинизирующем заболевании, рассеянном склерозе, но также при некоторых нейродегенеративных заболеваниях (Kang et al., 2013; Huang et al., 2015) и нарушениях нервно-психического развития (Takahashi et al., 2011). Однако миелинизация отдельных аксонов не является феноменом «все или ничего».Аксоны в ЦНС демонстрируют обширные различия в количестве миелиновой оболочки, длине оболочки, толщине оболочки и распределении по своей длине. Существует множество различных моделей миелинизации; например, аксоны с редкими миелинизированными регионами были описаны в коре головного мозга юных и взрослых мышей (Tomassy et al., 2014; Hill et al., 2018; Hughes et al., 2018). Изменение любого из этих параметров оболочки имеет предсказуемые эффекты на скорость проводимости нижележащего аксона, поэтому установление определенного паттерна миелинизации вдоль аксона может быть особенно важным для точной настройки функции цепи.Например, аксоны в слуховом стволе мозга песчанок обнаруживают все более короткие миелиновые оболочки вдоль дистальных областей, чтобы гарантировать точное время прибытия сигнала для облегчения локализации звука (Ford et al., 2015). Незначительные изменения в общем паттерне миелинизации вдоль аксона (либо за счет добавления нового миелина, либо за счет ремоделирования существующего миелина) могут глубоко изменить синхронизацию нервных импульсов в цепях. Если миелин адаптируется, то изменение таких паттернов миелинизации может представлять собой мощный механизм регулирования функции контура на протяжении всей жизни.

Недавние данные свидетельствуют о том, что миелин может адаптироваться в ответ на активность контура. Визуализацию тензора диффузии всего мозга можно использовать для измерения широких изменений в белом веществе, богатом миелином, с течением времени — такие эксперименты на людях и грызунах показали, что изучение новой задачи коррелирует с изменениями белого вещества в соответствующих областях мозга (Scholz et al. , 2009; Sampaio-Baptista et al., 2013). Анализ клеточного уровня на животных моделях демонстрирует, что продукция новых миелинизирующих олигодендроцитов необходима для эффективного моторного обучения (McKenzie et al., 2014; Xiao et al., 2016). В настоящее время предполагается, что активность нервных цепей может запускать изменения миелина; Обширное количество исследований продемонстрировало, что активность нейронов может влиять на пролиферацию клеток-предшественников олигодендроцитов (OPCs), дифференциацию олигодендроцитов, а также формирование и рост миелиновых оболочек. Это исследование, включая доказательства задействованных молекулярных сигналов, было подробно рассмотрено в других источниках (Fields, 2015; Almeida and Lyons, 2017; Mount and Monje, 2017).Активность нейронов может приводить к изменениям миелина, которые, в свою очередь, могут изменять скорость проводимости для точной настройки времени, лежащего в основе функции цепи.

Однако мы до сих пор не знаем, регулируется ли миелинизация цепей динамически на протяжении всей жизни и каким образом. Работа на грызунах показывает, что новые олигодендроциты генерируются по всей ЦНС даже во взрослом возрасте (Young et al., 2013), а OPCs действительно находятся в мозге взрослого человека (Chang et al., 2000). Углеродный анализ тканей человека выявил взрослые олигодендроциты в коре головного мозга, хотя тот же анализ показал, что большинство олигодендроцитов в мозолистом теле происходит из раннего детства (Yeung et al., 2014). Тем не менее, нейровизуализационные исследования у людей, которые коррелируют структурные изменения белого вещества с обучением задачам, предполагают, что новый миелин может формироваться на протяжении всей жизни. Такая затяжная миелинизация в принципе потребовала бы образования олигодендроцитов на протяжении всей жизни, учитывая, что отдельные миелинизирующие олигодендроциты имеют ограниченное временное окно всего в несколько часов, чтобы инициировать формирование новых оболочек (Watkins et al., 2008; Czopka et al., 2013) и количество оболочек. на олигодендроцит оказывается стабильным с течением времени (Tripathi et al., 2017). Одно предостережение, отмеченное Маунт и Монье (2017), состоит в том, что «дата рождения» в эксперименте по углеродному датированию (который определяет момент времени репликации ДНК во время деления клетки) отражает дату OPC, не обязательно дифференцированного олигодендроцита. Это важно, учитывая доказательства того, что OPCs могут напрямую дифференцироваться в олигодендроциты без деления клеток, по крайней мере, у грызунов (Hughes et al., 2013). OPCs в мозолистом теле могут напрямую дифференцироваться в олигодендроциты через много лет после их терминального клеточного деления; таким образом, время дифференцировки этих новых олигодендроцитов не может быть определено углеродным датированием, и поэтому Yeung et al.(2014), возможно, недооценили скорость производства олигодендроцитов в мозге взрослого человека. Нам еще многое предстоит узнать об относительном вкладе образования олигодендроцитов и ремоделирования миелина в развитие ЦНС на протяжении всей жизни.

Чтобы полностью понять точную динамику олигодендрогенеза, образования миелина и ремоделирования миелина на разных этапах жизни, продольная визуализация с высоким разрешением представляет собой золотой стандарт. Здесь мы представляем обзор недавних исследований изображений in vivo , которые начинают прояснять динамику миелинизации, что также позволит нам начать понимать, как такая динамика может влиять на функцию нервной цепи.

De novo Миелинизация

Чтобы начать окончательное рассмотрение того, как образуются олигодендроциты и как образуется и динамически ремоделируется миелин in vivo , в двух недавних исследованиях использовалась повторная двухфотонная визуализация соматосенсорной коры мышей в течение продолжительных периодов времени. Hughes et al. (2018) визуализировали кору трансгенных репортерных мышей с флуоресцентно меченными клетками олигодендроглиального клона от ранней взрослой жизни до среднего и пожилого возраста (примерно P720).Они обнаружили, что популяция олигодендроцитов продолжает увеличиваться, а плотность кортикальных олигодендроцитов почти удваивается между молодыми взрослыми и средними возрастами (рис. 1А). Это сопровождалось более чем двукратным увеличением количества кортикальных миелиновых оболочек. Но как увеличивается количество олигодендроцитов? В раннем постнатальном развитии продуцируется много олигодендроцитов, но выживает только подмножество и переходят в миелиновые аксоны (Barres et al., 1992). Похоже, это похоже на взрослую жизнь — отслеживая отдельные корковые ОРС в коре взрослого мозга в течение до 50 дней, Hughes et al.(2018) показали, что большинство вновь дифференцированных олигодендроцитов претерпевают клеточную гибель, и только 22% выживают и совершают миелинизацию (рис. 1B). Остается неизвестным, какая доля вновь дифференцированных олигодендроцитов образуется после деления OPC по сравнению с прямой дифференцировкой. Однако, как только олигодендроциты совершают миелинизацию, они остаются стабильными, без каких-либо свидетельств клеточной гибели миелинизирующих олигодендроцитов в течение 50-дневного периода визуализации.

РИСУНОК 1. Динамика олигодендроцитов и миелина в коре головного мозга млекопитающих на протяжении жизни. (A) Клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC) непрерывно генерируют новые миелинизирующие олигодендроциты (OL) в соматосенсорной коре от рождения до среднего возраста. Затем в пожилом возрасте популяция OL сокращается, что сопровождается уменьшением покрытия миелином. (B) Отслеживание происхождения одиночных OPCs показывает, что хотя премиелинизирующие OLs непрерывно продуцируются во взрослом возрасте, только приблизительно 20% выживают до миелинизации.Большинство миелиновых оболочек после образования имеют стабильную длину в течение длительного периода времени, что указывает на то, что в норме происходит очень незначительное ремоделирование существующего миелина. Обобщение данных Hill et al. (2018) и Hughes et al. (2018).

Аналогичным образом, Hill et al. (2018) использовали трансгенные репортеры олигодендроцитов и метод микроскопии спектрального конфокального отражения (SCoRe) без меток для изображения миелина вдоль аксонов (Schain et al., 2014) в соматосенсорной коре головного мозга подростков, молодых взрослых, людей среднего и пожилого возраста. мышей в старшем возрасте (P950).Они также обнаружили, что количество олигодендроцитов продолжает увеличиваться во взрослом возрасте до P650, и что олигодендроциты стабильны в среднем возрасте до 80 дней визуализации. Они обнаружили, что миелинизация коры также достигает пика в среднем возрасте на P650, и что плотность олигодендроцитов значительно падает от своего пика (P650) до очень пожилого возраста (P950) (Рисунок 1A). Это отразилось на уменьшении миелинового покрытия кортикальных аксонов слоя I между P650 и P950. Долгосрочная выживаемость олигодендроцитов может варьироваться в разных частях ЦНС.Tripathi et al. (2017) пометили миелинизирующие олигодендроциты на уровне P60 у мышей, а затем подсчитали, сколько меченых клеток дожило до P605 в нескольких областях ЦНС. Они обнаружили, что в спинном мозге и моторной коре выжило 60–70% клеток, меченных P60, тогда как в мозолистом теле выжило более 90% клеток, меченных P60. Снижение числа олигодендроцитов и миелинизация в определенных областях ЦНС с возрастом поднимает интригующие вопросы, касающиеся роли потери миелина в возрастном когнитивном снижении.Анализ МРТ показывает, что микроструктура белого вещества коррелирует с интеллектом жидкости (Ritchie et al., 2015), но также и то, что эта микроструктура белого вещества ухудшается с возрастом (Cox et al., 2016). Последующая возрастная потеря миелина может привести к снижению когнитивной функции из-за нарушения регуляции миелинизированных цепей.

Может ли генерация новых олигодендроцитов (а впоследствии и нового миелина) во взрослой коре головного мозга реагировать на активность контура? Предыдущие исследования показали, что уменьшение сенсорного ввода путем удаления усов у мышей приводит к снижению олигодендрогенеза в соматосенсорной коре (Hill et al., 2014). Для дальнейшего изучения этого вопроса Hughes et al. (2018) предоставили взрослым мышам (P365) сенсорную стимуляцию в течение 3 недель, подвешивая бусинки в клетках для животных, чтобы многократно стимулировать их усы и, следовательно, соматосенсорную кору. Путем визуализации соматосенсорной коры до и после 3 недель они продемонстрировали, что сенсорная стимуляция увеличивает количество олигодендроцитов, возможно, из-за увеличения выживаемости вновь дифференцированных клеток. Kougioumtzidou et al. (2017) предоставили дополнительные доказательства того, что активность цепи может быть важной в регулировании выживаемости клеток — они продемонстрировали, что потеря субъединиц 2, 3 и 4 рецептора AMPA в OPC приводит к снижению выживаемости олигодендроцитов.Это предполагает, что миелинизация de novo может модулироваться активностью корковых цепей на протяжении всей жизни, возможно, для точной настройки функции тех же самых цепей.

Остается еще много вопросов: каков эффект олигодендрогенеза и новой миелинизации на действительную функцию цепи? Повышает ли активность нейронов долгосрочное выживание миелинизирующих олигодендроцитов? Возможно, что потеря олигодендроцитов в пожилом возрасте происходит из-за возрастного снижения нейрональной активности, что, в свою очередь, может влиять на общую выживаемость олигодендроцитов.В качестве альтернативы, олигодендроциты могут иметь ограниченную продолжительность жизни независимо от нейрональной активности (либо внутренне запрограммированной, либо находящейся под влиянием других внешних сигналов, связанных со старением). В любом случае стимуляция контура может помочь уменьшить связанную с возрастом потерю миелина, либо способствуя выживанию существующих олигодендроцитов, либо стимулируя продукцию новых олигодендроцитов. Это, в свою очередь, может иметь важные последствия для лечения и предотвращения возрастного когнитивного снижения.

Активно-опосредованный олигодендрогенез не ограничивается соматосенсорной корой — молодые взрослые мыши, подвергающиеся двигательному обучению, также обнаруживают увеличение количества вновь дифференцированных олигодендроцитов в моторной коре (Xiao et al., 2016). А как насчет других областей ЦНС? Многие корковые аксоны проецируются через мозолистое тело, и поэтому стимуляция корковых цепей может сигнализировать как кортикальным, так и мозолистым OPC. Два исследования на грызунах продемонстрировали, что стимуляция кортикальных нейронов вызывает олигодендрогенез в мозолистом теле.Гибсон и др. (2014) оптогенетически стимулировали проекционные нейроны V слоя в премоторной коре, обнаружив рост пролиферации OPC как в премоторной коре, так и в мозолистом теле. Это привело к увеличению числа олигодендроцитов и толщины оболочки через 4 недели после стимуляции. Совсем недавно Mitew et al. (2018) использовали Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs для стимуляции соматосенсорных нейронов 2/3 слоя, а также наблюдали повышенную пролиферацию OPC, олигодендрогенез и более толстые миелиновые оболочки в мозолистом теле как у молодых, так и у взрослых мышей.Они также продемонстрировали, что новые олигодендроциты преимущественно образуют миелиновые оболочки на активных аксонах. Это указывает на то, что индуцированная активностью миелинизация de novo может, в принципе, нацеливаться на активные аксоны / цепи. Остается неизвестным, насколько продолжительными могут быть изменения миелина в ответ на нейронную активность. Долгосрочное выживание миелинизирующих клеток, отмеченное Tripathi et al. (2017), Hill et al. (2018) и Hughes et al. (2018) предполагают, что как только олигодендроцит образует миелиновые оболочки, он, вероятно, выживет, даже если уровни нейрональной активности вернутся к исходному уровню.Меняются ли сами миелиновые оболочки после того, как нейрональная активность возвращается к нормальному уровню, требует дополнительных исследований динамики отдельных оболочек, что обсуждается ниже.

Таким образом, возможно, что пожизненная миелинизация de novo может происходить во многих областях ЦНС, где аксоны, подходящие для миелинизации, имеют достаточное немиелинизированное пространство. Однако остается неясным, в какой степени олигодендрогенез продолжается в различных областях мозга взрослого человека. Анализ углеродного датирования предполагает, что большинство олигодендроцитов в тракте мозолистого тела генерируются в раннем детстве (Yeung et al., 2014). Иммуногистохимический анализ ткани головного мозга человека с использованием нового маркера вновь дифференцированных олигодендроцитов (BCAS1) показывает новые олигодендроциты во фронтальной коре даже после среднего возраста, но очень мало новых олигодендроцитов в белом веществе после третьего десятилетия жизни (Fard et al., 2017). Эта разница в олигодендрогенезе между видами может быть результатом масштаба. Данные Hughes et al. (2013) на грызунах предполагают, что олигодендроциты генерируются в огромном избытке, при непрерывной обрезке почти 80% клеток.Учитывая затраты энергии на такой процесс, будет ли этот механизм устойчивым на протяжении всей жизни в органе размером с человеческий мозг? Возможно, в человеческом мозге наблюдается ограниченная гиперпродукция олигодендроцитов из-за необходимости более длительной миелинизации крупной ЦНС или из-за того, что такие сигналы, как активность нейронов, стимулируют OPCs дифференцироваться в олигодендроциты по мере необходимости.

Ремоделирование миелина

Ремоделирование существующих миелиновых оболочек может изменить свойства проводимости без необходимости создания новых олигодендроцитов или миелина.Изменение длины существующих миелиновых оболочек может изменить покрытие миелина вдоль аксона и расстояние между узлами Ранвье (что повлияет на скорость проводимости). Кроме того, даже очень тонкое ремоделирование миелина может изменить длину самих узлов. Недавно было показано, что длина узла может сильно различаться в зрительном нерве и в коре головного мозга, и что изменение длины узла вдоль аксона может, в принципе, также значительно изменить скорость проводимости (Arancibia-Cárcamo et al., 2017). Остается определить, вызваны ли изменения узла Ранвье главным образом миелинизацией или реорганизацией самого аксона.

Both Hill et al. (2018) и Hughes et al. (2018) провели продольное исследование отдельных миелиновых оболочек в соматосенсорной коре мышей в течение нескольких недель, чтобы оценить, регулируется ли длина оболочки динамически. Hill et al. (2018) обнаружили, что в раннем взрослом возрасте (P90–120), хотя некоторые оболочки проявляют растяжение или усадку, 81% наблюдаемых оболочек были стабильными.С возрастом большее количество чехлов может стать стабильной по длине; Hughes et al. (2018) проследили за наложением ножен у старых (P365) животных и увидели, что 99% ножен оставались стабильными в течение 3 недель (рисунок 1B).

Подобная стабильность длины оболочки также описана в другом месте; Auer et al. (2018) использовали личинок рыбок данио, чтобы исследовать, могут ли отдельные оболочки изменяться по длине с течением времени, выполняя динамическую визуализацию флуоресцентно меченых миелиновых оболочек в реальном времени. Они обнаружили, что отдельные оболочки претерпевают быстрый, но непостоянный рост в первые несколько дней после формирования, прежде чем их длина стабилизируется.После стабилизации ножны продолжают расти только в соответствии с общим ростом животного.

Почему одни оболочки коры головного мозга изменяются по длине, а другие — нет? Это может отражать разнообразие требований различных нейронных цепей. Разнообразие аксонов наблюдается во время начальной миелинизации в спинном мозге рыбок данио, где некоторые аксоны используют высвобождение синаптических пузырьков для регулирования количества и длины миелиновой оболочки, а другие — нет (Koudelka et al., 2016). Это поднимает интригующую гипотезу о том, что только некоторые аксоны способны регулировать миелин посредством сигналов, связанных с активностью.Hughes et al. (2018) обнаружили, что их парадигма сенсорной стимуляции не увеличивала долю динамических оболочек в соматосенсорной коре. Однако более подробный анализ разнообразия подтипов аксонов в сочетании с продольным изучением динамики длины оболочки может подтвердить, является ли ремоделирование длины оболочки специфическим для определенных цепей.

Отражает ли стабильность длины оболочки неспособность оболочки к переделке? Эксперименты на рыбках данио предполагают, что ремоделирование длины оболочки может быть индуцировано, когда нарушен профиль миелинизации аксона.Auer et al. (2018) удаляли отдельные олигодендроциты и, следовательно, редко удаляли оболочки вдоль аксонов. Они обнаружили, что когда одна миелиновая оболочка теряется на полностью миелинизированном аксоне, соседние оболочки могут возобновить быстрый рост, чтобы закрыть немиелинизированный разрыв. В некоторых случаях новая миелиновая оболочка будет формироваться на месте своего предшественника и даже может оттолкнуться от вторгшихся соседних оболочек, чтобы восстановить исходный паттерн миелинизации (рис. 2А). Следовательно, иногда предпочтительно сохраняется определенный паттерн миелинизации даже после разрушения миелина.Это может быть для поддержания оптимизированных свойств проводимости нижележащего аксона. Auer et al. (2018) наблюдали редко миелинизированные аксоны у личинок рыбок данио, как ранее было идентифицировано в коре головного мозга грызунов. Интересно, что они обнаружили, что при удалении одиночных оболочек на таких редко миелинизированных аксонах новая оболочка формируется практически в том же месте, что и удаленная оболочка, даже вдоль немиелинизированного участка аксона (рис. 2В). Таким образом, паттерны миелинизации вдоль редко миелинизированных аксонов также, по-видимому, стабильно сохраняются у рыбок данио, как предполагают Hill et al.(2018) у грызунов. Функция разреженных профилей миелинизации остается неизвестной. Такие паттерны могут позволить более динамичную тонкую настройку функции одного аксона с течением времени, хотя также возможно, что такие немиелинизированные промежутки могут способствовать постепенной миелинизации для поддержания постоянного времени проводимости в цепях по мере роста животного и / или изменения длины аксона.

РИСУНОК 2. Ремоделирование миелина может происходить in vivo . (A) Удаление одиночных оболочек на полностью миелинизированном аксоне может вызвать быстрый рост соседних оболочек, чтобы закрыть разрыв.Этот промежуток может быть либо полностью закрыт соседними оболочками, либо исходный профиль миелинизации может быть восстановлен путем добавления новой оболочки. (B) Удаление оболочки на редко миелинизированном аксоне сопровождается образованием новой миелиновой оболочки такого же размера и местоположения, что и удаленная оболочка-предшественник. Обобщение данных Auer et al. (2018).

Обладают ли стабильные миелиновые оболочки у млекопитающих такой способностью к ремоделированию при нарушении паттерна миелинизации? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие лонгитюдные исследования в сочетании с демиелинизацией.Возможно, такое ремоделирование вызвано не активностью нейронов, а компенсаторным механизмом потери миелина. Связанная с возрастом потеря олигодендроцитов может запускать ремоделирование выживших оболочек, чтобы покрыть оголенные части аксона и, следовательно, способствовать поддержанию функции контура. Живое изображение миелиновых оболочек в пожилом возрасте может определить, так ли это.

Все обсуждаемые здесь исследования визуализации в реальном времени оценивали динамику длины миелиновой оболочки, но не толщину миелиновой оболочки. Можно ли динамически регулировать толщину оболочки? Стимуляция передачи сигналов PI3K / AKT / mTOR в олигодендроцитах взрослых мышей запускает дополнительное обертывание миелином для увеличения толщины оболочки (Snaidero et al., 2014). Это может модулироваться активностью цепи, поскольку нейрональная стимуляция приводит к увеличению толщины оболочки как у молодых, так и у взрослых мышей (Gibson et al., 2014; Mitew et al., 2018). Это подчеркивает необходимость визуализации всех параметров оболочки в продольном направлении, чтобы полностью понять динамику ремоделирования оболочки. Существует потребность в методах визуализации в реальном времени для точного измерения толщины оболочки вдоль аксонов, поскольку в настоящее время для этого требуется измерение поперечного сечения с помощью электронной микроскопии, что ограничивает анализ одним моментом времени.Некоторые методы визуализации без меток, такие как микроскопия генерации третьей гармоники и спектральная рефлектометрия, перспективны для проведения таких измерений (Lim et al., 2014; Kwon et al., 2017). Сочетание этих методов с продольными исследованиями коры головного мозга грызунов может определить, могут ли установленные миелиновые оболочки регулировать свою толщину, или же активность нейронов просто подталкивает миелинизацию de novo к образованию более толстых оболочек.

Таким образом, кажется, что, хотя миелиновые оболочки способны к ремоделированию при разрушении миелина, большинство оболочек в целом стабильны по длине.Эта стабильность потенциально связана с поддержанием ранее установленных паттернов миелинизации, оптимизированных для функции цепи.

Будущее

Недавние исследования с использованием изображений млекопитающих были сосредоточены на de novo миелинизации и ремоделировании оболочки в корковом сером веществе. Корковые цепи получают и отправляют информацию через многие области, такие как спинной мозг и мозолистое тело, и поэтому изменения миелина в нескольких различных областях ЦНС могут изменить передачу сигналов в одной цепи.ЦНС традиционно описывают по внешнему виду после фиксации формальдегидом, где «белое вещество» описывает сильно миелинизированные тракты аксонов, а «серое вещество» описывает области, плотно заполненные телами нейронных клеток, дендритами и синапсами. Однако эта классификация слишком упрощена; OPC продуцируют миелинизирующие олигодендроциты как в сером, так и в белом веществе (Dawson et al., 2003), и фактически появляются доказательства разнообразия олигодендроглиальной линии и паттернов миелинизации как в сером, так и в белом веществе (Rivers et al., 2008; Viganò et al., 2013; Young et al., 2013; Bechler et al., 2015). Такое разнообразие может отражать уникальные потребности миелина в отдельных областях и, возможно, в разных цепях ЦНС. Дальнейшие исследования с продольной визуализацией необходимы для лучшего понимания динамики миелинизации de novo и ремоделирования оболочки в областях ЦНС за пределами коры.

В то время как оптическая прозрачность личинок рыбок данио позволяет неинвазивной визуализации в реальном времени, выполнение таких экспериментов в ЦНС млекопитающих является более инвазивным и технически сложным.Hill et al. (2018) и Hughes et al. (2018) использовали двухфотонную микроскопию с окнами для визуализации черепа для получения изображений коры на глубине до 400 мкм. Подобные методы можно использовать для визуализации поверхностных миелинизированных трактов спинного мозга с течением времени (Locatelli et al., 2018), но более глубокие области ЦНС не могут быть исследованы только с помощью двухфотонной микроскопии. Одна из альтернатив — использование двухфотонной микроэндоскопии, при которой зонд микроэндоскопа с линзой с градиентным показателем преломления (GRIN) вставляется в ткань для изображения клеток глубже в головном мозге [ранее использовавшихся для изображения нейронов CA1 гиппокампа (Jung et al., 2004; Levene et al., 2004)]. Однако введение эндоскопа может вызвать воспалительные реакции, которые могут повлиять на миелинизацию. Альтернативой может быть трехфотонная микроскопия с использованием метода окна визуализации черепа, который ранее также использовался для визуализации гиппокампа (Horton et al., 2013; Ouzounov et al., 2017). Трехфотонная микроскопия дает значительно большее отношение сигнал / фон, чем двухфотонная микроскопия, и поэтому может использоваться для изображения более глубоких тканевых структур.

Особенно важно учитывать не только разные области ЦНС, но и разные нейроны в этих областях.Предыдущие исследования показывают, что существуют механистические различия в том, как разные подтипы нейронов регулируют свою миелинизацию (Koudelka et al., 2016). Кроме того, может быть разнообразие в местной регуляции миелина. Важно помнить, что разные части ЦНС не являются отдельными объектами, а взаимосвязаны. Интеграция мезомасштабной коннектомики, которая фокусируется на понимании связей разных подтипов нейронов в разных регионах (Zeng, 2018), будет иметь решающее значение для нашего понимания того, как динамика миелинизации на протяжении всей жизни различается между разными цепями.

Каковы функциональные последствия регуляции миелина по разным цепям? Пока о функциональных последствиях можно судить только по корреляции с поведением. В конечном счете, необходимо связать измерение динамики миелина с прямой оценкой активности контура. Это потребует регистрации активности нейронов во время продольных исследований миелинизации, чтобы напрямую связать наблюдаемую миелинизацию de novo или ремоделирование оболочки с изменениями в функции контура со временем.Будет важно измерить динамику миелина и электрофизиологическую активность отдельных нейронов и аксонов, чтобы определить, как изменения различных параметров миелиновой оболочки на самом деле влияют на свойства проводимости на уровне отдельных клеток, а также для оценки активности на уровне популяции. Такие инструменты, как генетически закодированный Ca ²⁺ или индикаторы напряжения, позволяют относительно неинвазивно регистрировать активность цепей и даже могут использоваться для оценки активности цепей всего мозга (Ahrens et al., 2012; Lovett-Barron et al., 2017).

Заключение

Миелинизация аксонов представляет собой мощный потенциальный механизм регулирования функции цепи на протяжении всей жизни. Исследования показали, что миелинизация de novo в коре головного мозга (посредством производства новых олигодендроцитов) происходит даже во взрослом возрасте, и что это может быть усилено за счет стимуляции активности контура. Как только миелин сформировался, он становится стабильным с небольшим обновлением олигодендроцитов и ограниченным ремоделированием длины существующих миелиновых оболочек.Однако эти стабильные структуры могут сохранять способность к ремоделированию, если миелин нарушен. Это имеет интересное значение, касающееся пластичности миелина в поддержании функции контура во время травм, болезней и старости. Еще неизвестно, как именно изменения миелинизации влияют на функцию нижележащего контура. В конечном итоге, подход на уровне контуров, объединяющий анализ динамики миелина с прямым измерением функции контура, необходим для полного понимания того, как динамическая миелинизация влияет на общую функцию нервной системы на протяжении всей жизни.

Взносы авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

DAL поддерживается старшим научным сотрудником Wellcome Trust (102836 / Z / 13 / Z). JMW поддерживается доктором философии Эдинбургского университета. Студенческая награда по восстановлению тканей (MRC Doctoral Training Partnership MR / K501293 / 1) и четырехлетняя программа Wellcome Trust Ph.D. Программа восстановления тканей (грант 108906 / Z / 15 / Z).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Аренс, М. Б., Ли, Дж. М., Орджер, М. Б., Робсон, Д. Н., Шиер, А. Ф., Энгерт, Ф. и др. (2012). Динамика нейронов всего мозга во время двигательной адаптации у рыбок данио. Nature 485, 471–477. DOI: 10.1038 / nature11057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Алмейда, Р.Г., Лайонс Д. А. (2017). О пластичности миелинизированных аксонов, формировании и функционировании нейронных цепей. J. Neurosci. 37, 10023–10034. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3185-16.2017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арансибия-Каркамо, И. Л., Форд, М. К., Косселл, Л., Исида, К., Тохьяма, К., и Аттвелл, Д. (2017). Узел длины Ранвье как потенциальный регулятор скорости проводимости миелинизированного аксона. eLife 6: e23329. DOI: 10.7554 / eLife.23329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ауэр, Ф., Vagionitis, S., and Czopka, T. (2018). Доказательства ремоделирования миелиновой оболочки в ЦНС выявлены с помощью изображений in vivo . Curr. Биол. 28, 549–559. DOI: 10.1016 / j.cub.2018.01.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баррес, Б.А., Харт, И.К., Коулз, Х.С.Р., Берн, Дж. Ф., Войводич, Дж. Т., Ричардсон, В. Д. и др. (1992). Гибель клеток и контроль выживаемости клеток в линии олигодендроцитов. Cell 70, 31–46. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (92)

-G

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бехлер, М. Э., Бирн, Л., и Френч-Констан, К. (2015). Длина миелиновой оболочки ЦНС является внутренним свойством олигодендроцитов. Curr. Биол. 25, 2411–2416. DOI: 10.1016 / j.cub.2015.07.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, А., Нишияма, А., Петерсон, Дж., Принес, Дж., И Трапп, Б. Д. (2000). NG2-положительные клетки-предшественники олигодендроцитов в мозге взрослого человека и при рассеянном склерозе. J. Neurosci. 20, 6404–6412. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.20-17-06404.2000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кокс, С. Р., Ричи, С. Дж., Такер-Дроб, Э. М., Левальд, Д. К., Хагенаарс, С. П., Дэвис, Г. и др. (2016). Старение и структура белого вещества мозга у 3 513 участников Биобанка из Великобритании. Nat. Commun. 7: 13629. DOI: 10.1038 / ncomms13629

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чопка, Т., Френч-Констан, К., Лайонс, Д. А. (2013). У отдельных олигодендроцитов есть всего несколько часов, чтобы образовать новые миелиновые оболочки in vivo . Dev. Ячейка 25, 599–609. DOI: 10.1016 / j.devcel.2013.05.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доусон, М. Р., Полито, А., Левин, Дж. М., и Рейнольдс, Р. (2003). NG2-экспрессирующие глиальные клетки-предшественники: многочисленная и широко распространенная популяция циклических клеток в ЦНС взрослых крыс. Мол. Клетка. Neurosci. 24, 476–488. DOI: 10.1016 / S1044-7431 (03) 00210-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фард, М. К., Ван дер Меер, Ф., Санчес, П., Кантути-Кастельветри, Л., Мандад, С., Якель, С., и др. (2017). Экспрессия BCAS1 определяет популяцию ранних миелинизирующих олигодендроцитов в очагах рассеянного склероза. Sci. Пер. Med. 9: eaam7816. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aam7816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Форд, М.К., Александрова, О., Косселл, Л., Штанге-Мартен, А., Синклер, Дж., Копп-Шейнпфлюг, К. и др. (2015). Настройка узла Ранвье и свойств междоузлий в миелинизированных аксонах для корректировки времени потенциала действия. Nat. Commun. 6: 8073. DOI: 10.1038 / ncomms9073

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гибсон, Э. М., Пургер, Д., Маунт, К. В., Гольдштейн, А. К., Лин, Г. Л., Вуд, Л. С. и др. (2014). Активность нейронов способствует олигодендрогенезу и адаптивной миелинизации в головном мозге млекопитающих. Наука 344: 1252304. DOI: 10.1126 / science.1252304

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хилл Р. А., Ли А. М. и Груцендлер Дж. (2018). Пожизненная пластичность коркового миелина и возрастная дегенерация в живом мозге млекопитающих. Nat. Neurosci. 21, 683–695. DOI: 10.1038 / s41593-018-0120-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хилл, Р. А., Патель, К. Д., Гонсалвес, К. М., Груцендлер, Дж., и Нишияма, А. (2014). Модуляция генерации олигодендроцитов во время критического временного окна после деления клеток NG2. Nat. Neurosci. 17, 1518–1527. DOI: 10.1038 / nn.3815

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хортон, Н. Г., Ван, К., Кобат, Д., Кларк, К. Г., Уайз, Ф. В., Шаффер, К. Б. и др. (2013). In vivo трехфотонная микроскопия подкорковых структур интактного мозга мыши. Nat. Фотоника 7, 205–209.DOI: 10.1038 / NPHOTON.2012.336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуан Б., Вэй В., Ван Г., Гэртиг М. А., Фэн Ю., Ван В. и др. (2015). Мутантный хантингтин подавляет экспрессию гена миелина, опосредованную регуляторным фактором миелина, и влияет на зрелые олигодендроциты. Нейрон 85, 1212–1226. DOI: 10.1016 / j.neuron.2015.02.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хьюз, Э. Г., Канг, С. Х., Фукая, М., Берглес, Д. Э. (2013). Предшественники олигодендроцитов уравновешивают рост с самоотталкиванием для достижения гомеостаза во взрослом мозге. Nat. Neurosci. 16, 668–676. DOI: 10.1038 / nn.3390

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хьюз, Э. Г., Ортманн-Мерфи, Дж. Л., Лангсет, А. Дж., И Берглес, Д. Э. (2018). Ремоделирование миелина посредством зависимого от опыта олигодендрогенеза во взрослой соматосенсорной коре. Nat. Neurosci. 21, 696–706.DOI: 10.1038 / s41593-018-0121-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юнг, Дж. К., Мехта, А. Д., Аксай, Э., Степноски, Р., и Шнитцер, М. Дж. (2004). In vivo Визуализация мозга млекопитающих с использованием одно- и двухфотонной флуоресцентной микроэндоскопии. J. Neurophysiol. 92, 3121–3133. DOI: 10.1152 / jn.00234.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кан, С. Х., Ли, Ю., Фукая, М., Лоренцини, И., Cleveland, D. W., Ostrow, L. W., et al. (2013). Дегенерация и нарушение регенерации олигодендроцитов серого вещества при боковом амиотрофическом склерозе. Nat. Neurosci. 16, 571–579. DOI: 10.1038 / nn.3357

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Koudelka, S., Voas, M. G., Almeida, R.G., Baraban, M., Soetaert, J., Meyer, M. P., et al. (2016). Отдельные подтипы нейронов демонстрируют разнообразие миелинизации ЦНС, опосредованной высвобождением синаптических везикул. Curr. Биол. 26, 1447–1455. DOI: 10.1016 / j.cub.2016.03.070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коджиумтзиду Э., Шимицу Т., Гамильтон Н. Б., Тохьяма К., Шпренгель Р., Моньер Х. и др. (2017). Передача сигналов через рецепторы AMPA на предшественниках олигодендроцитов способствует миелинизации за счет увеличения выживаемости олигодендроцитов. eLife 6: e28080. DOI: 10.7554 / eLife.28080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квон, Дж., Ким, М., Пак, Х., Кан, Б.-М., Джо, Ю., Ким, Дж .-Х., и др. (2017). Безметочная наномасштабная оптическая метрология миелинизированных аксонов in vivo . Nat. Commun. 8: 1832. DOI: 10.1038 / s41467-017-01979-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левен, М. Дж., Домбек, Д. А., Касишке, К. А., Моллой, Р. П., и Уэбб, В. В. (2004). In vivo Многофотонная микроскопия глубоких тканей головного мозга. J. Neurophysiol. 91, 1908–1912.DOI: 10.1152 / jn.01007.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лим, Х., Шарухов, Д., Кассим, И., Чжан, Ю., Зальцер, Дж. Л., и Мелендес-Васкес, К. В. (2014). Визуализация миелинизации шванновских клеток без метки с помощью микроскопии генерации третьей гармоники. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, 18025–18030. DOI: 10.1073 / pnas.1417820111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Локателли, Г., Теодору, Д., Кендирли, А., Жордао, М. Дж. К., Сташевски, О., Фулфагар, К. и др. (2018). Мононуклеарные фагоциты локально определяют и адаптируют свой фенотип в модели рассеянного склероза. Nat. Neurosci. 21, 1196–1208. DOI: 10.1038 / s41593-018-0212-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ловетт-Бэррон М., Андалман А. С., Аллен В. Э., Везуна С., Каувар И., Бернс В. М. и др. (2017). Цепи предков для скоординированной модуляции состояния мозга. Cell 171, 1411–1423. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.10.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mabbott, D. J., Noseworthy, M., Bouffet, E., Laughlin, S., and Rockel, C. (2006). Рост белого вещества как механизм познавательного развития у детей. Neuroimage 33, 936–946. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2006.07.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккензи, И.А., Охайон, Д., Ли, Х., Паес де Фариа, Дж., Эмери, Б., Тохьяма, К. и др. (2014). Обучение двигательным навыкам требует активной центральной миелинизации. Наука 346, 318–322. DOI: 10.1126 / science.1254960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миту, С., Гобиус, И., Фенлон, Л. Р., Макдугал, С. Дж., Хоукс, Д., Син, Ю. Л. и др. (2018). Фармакогенетическая стимуляция нейрональной активности увеличивает миелинизацию аксон-специфическим образом. Nat. Commun. 9: 306. DOI: 10.1038 / s41467-017-02719-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Узунов Д. Г., Ван Т., Ван М., Фенг Д. Д., Хортон Н. Г., Крус-Эрнандес Дж. К. и др. (2017). In vivo трехфотонная визуализация активности нейронов, меченных GCaMP6, глубоко в интактном мозге мыши. Nat. Методы 14, 388–390. DOI: 10.1038 / nmeth.4183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ричи, С. Дж., Бастин, М. Э., Такер-Дроб, Э.М., Маньега, С. М., Энгельгард, Л. Е., Кокс, С. Р. и др. (2015). Сопутствующие изменения микроструктуры белого вещества мозга и подвижного интеллекта в более позднем возрасте. J. Neurosci. 35, 8672–8682. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0862-15.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Риверс, Л. Е., Янг, К. М., Рицци, М., Джамен, Ф., Псачулиа, К., Уэйд, А. и др. (2008). Глия PDGFRA / NG2 генерирует миелинизирующие олигодендроциты и грушевидные проекционные нейроны у взрослых мышей. Nat. Neurosci. 11, 1392–1401. DOI: 10.1038 / nn.2220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сампайо-Баптиста, К., Храпичев, А.А., Фоксли, С., Шлагек, Т., Шольц, Дж., Джбабди, С., и др. (2013). Обучение двигательным навыкам вызывает изменения микроструктуры белого вещества и миелинизации. J. Neurosci. 33, 19499–19503. DOI: 10.1523 / jneurosci.3048-13.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скантлбери, Н., Каннингем Т., Докстейдер К., Лафлин С., Гаец В., Рокель К. и др. (2014). Связь между созреванием белого вещества и временем реакции в детстве. J. Int. Neurophsychol. Soc. 20, 99–112. DOI: 10.1017 / S1355617713001148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schain, A.J., Hill, R.A., and Grutzendler, J. (2014). Без метки in vivo визуализация миелинизированных аксонов в состоянии здоровья и болезни с помощью спектральной конфокальной отражательной микроскопии. Nat. Med. 20, 443–449. DOI: 10,1038 / нм.3495

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шольц, Дж., Кляйн, М. К., Беренс, Т. Е. Дж., И Йохансен-Берг, Х. (2009). Обучение вызывает изменения в архитектуре белого вещества. Nat. Neurosci. 12, 1370–1371. DOI: 10.1038 / nn.2412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Снайдеро, Н., Мёбиус, В., Чопка, Т., Хеккинг, Л. Х. П., Матисен, К., Верклей, Д., и другие. (2014). Миелиновая мембрана аксонов ЦНС за счет PI (3,4,5) P3-зависимого поляризованного роста на внутреннем языке. Cell 156, 277–290. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.11.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такахаши Н., Сакураи Т., Дэвис К. Л. и Буксбаум Дж. Д. (2011). Связывание дисфункции олигодендроцитов и миелина с нарушениями нейросхемы при шизофрении. Прог. Neurobiol. 93, 13–24. DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2010.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томасси, Г. С., Бергер, Д. Р., Чен, Х.-Х., Кастури, Н., Хейворт, К. Дж., Верчелли, А. и др. (2014). Четкие профили распределения миелина вдоль одиночных аксонов пирамидных нейронов неокортекса. Наука 344, 319–324. DOI: 10.1126 / science.1249766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трипати, Р. Б., Якевич, М., Маккензи, И. А., Кугиоумтзиду, Э., Грист, М., и Ричардсон, В. Д. (2017). Замечательная стабильность миелинизирующих олигодендроцитов у мышей. Cell Rep. 21, 316–323. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.09.050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вигано, Ф., Мёбиус, В., Гётц, М., и Димоу, Л. (2013). Трансплантация выявляет региональные различия в дифференцировке олигодендроцитов во взрослом мозге. Nat. Neurosci. 16, 1370–1372. DOI: 10.1038 / nn.3503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уоткинс, Т.А., Эмери Б., Мулиньяве С. и Баррес Б. А. (2008). Четкие стадии миелинизации, регулируемые гамма-секретазой и астроцитами, в системе сокультивирования быстро миелинизирующей ЦНС. Нейрон 60, 555–569. DOI: 10.1016 / j.neuron.2008.09.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сяо, Л., Охайон, Д., Маккензи, И. А., Синклер-Уилсон, А., Райт, Дж. Л., Фадж, А. Д. и др. (2016). Быстрая продукция новых олигодендроцитов требуется на самых ранних этапах обучения моторным навыкам. Nat. Neurosci. 19, 1210–1217. DOI: 10.1038 / nn.4351

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yeung, M. S. Y., Zdunek, S., Bergmann, O., Bernard, S., Salehpour, M., Alkass, K., et al. (2014). Динамика образования олигодендроцитов и миелинизации в головном мозге человека. Cell 159, 766–774. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.10.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, К. М., Псачулия, К., Трипати, Р.Б., Данн, С.-Дж., Косселл, Л., Атвелл, Д. и др. (2013). Динамика олигодендроцитов в ЦНС здорового взрослого человека: доказательства ремоделирования миелина. Нейрон 77, 873–885. DOI: 10.1016 / j.neuron.2013.01.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миелинизация | BioNinja

Понимание:

• Миелинизация нервных волокон обеспечивает скачкообразную проводимость

В некоторых нейронах аксон может быть покрыт жирным белым веществом, называемым миелин , которое функционирует как изолирующий слой

• Миелин представляет собой смесь белка и фосфолипидов, которая продуцируется глиальными клетками (шванновские клетки в ПНС; олигодендроциты в ЦНС)

Основная цель миелиновой оболочки — увеличить скорость электрических передач через скачкообразную проводимость

• Вдоль немиелинизированных нейронов потенциалы действия последовательно распространяются вдоль аксона в виде непрерывной волны деполяризации
• В миелинизированные нейроны, потенциалы действия «прыгают» между промежутками в миелиновой оболочке, называемыми узлами Ранвье
• Это приводит к увеличению скорости электропроводности в 100 раз

Распространение импульса Вдоль миелинизированного нейрона

Миелинизация

Не все нейроны в нервной системе изолированы миелиновой оболочкой

• Преимущество миелинизации состоит в том, что она увеличивает скорость передачи электрического тока за счет скачкообразной проводимости
• Недостаток миелинизации в том, что она поглощает значительное пространство в замкнутой среде

Области нервной системы, состоящие из миелинизированных трактов аксонов, отображаются как белое вещество, все остальные области отображаются как серое вещество

• Серое вещество состоит из тел нейронов и дендритов, а также опорных клеток (глиальные клетки) и синапсы

Скорости передачи в немиелинизированных и миелинизированных нейронах

Последствия психиатрических расстройств

Миелинизация — это одна из стратегий повышения скорости проводимости аксонов для приспособления к изменяющейся среде у позвоночных.Было показано, что образование миелина зависит от генетического программирования и опыта, включая множество факторов, внутриклеточные и внеклеточные молекулы и активность нейронов. В последнее время накапливающиеся исследования показали, что миелинизация в центральной нервной системе изменяется более динамично в ответ на активность и опыт нейронов, чем ожидалось. Среди опыта привлекает внимание миелинизация, зависящая от социального опыта, как одна из важнейших патобиологий психических расстройств. В этом обзоре мы суммируем механизмы миелинизации, зависящей от нейрональной активности и социального опыта, и обсуждаем вклад миелинизации, зависящей от социального опыта, в патологию психических расстройств.

1. Введение

На протяжении эволюции скорость проводимости нейронов улучшалась за счет увеличения диаметра аксона, чтобы приспособиться к изменяющейся среде. Ярким примером этого являются гигантские аксоны, наблюдаемые у кальмаров [1–3]. Однако эта стратегия была невозможна для более крупных животных, таких как позвоночные, из-за физических ограничений. Вместо этого миелинизация аксонов олигодендроцитами (OL) в центральной нервной системе и шванновскими клетками в периферической нервной системе приводила к увеличению скорости проводимости аксонов у этих животных.Миелин действует как электрический изолятор. Когда аксоны были обернуты миелином, генерация потенциала действия будет происходить только в узлах Ранвье, разрыва миелиновой оболочки, что сокращает потребление времени и энергии. В результате скорость проводимости миелинизированных аксонов увеличилась до 150 м / с, тогда как скорость проводимости немиелинизированных аксонов колеблется от примерно 0,5 до 10 м / с. Этот тип нейронального распространения называется скачкообразной проводимостью [2–4].

На миелинизацию влияет множество различных факторов, особенно через процессы, связанные с генерацией, миграцией и дифференцировкой OL и шванновских клеток.К ним относятся внеклеточные лиганды, нейрональная активность и секретируемые молекулы [5]. Не всегда ясно, покрывают ли зрелые OL свои соседние аксоны должным образом, даже если OL экспрессируют обильное количество основного белка миелина (MBP), конечного маркера дифференцировки OL. Следовательно, мы должны признать, что дифференцировка OL или шванновских клеток и степень функциональной миелинизации — это два разных процесса. Состояние обволакивающих клеток исследовали в основном с помощью монокультуры in vitro OL.Некоторые сообщения относятся к миелинизации только в таких монокультурах; однако недавние исследования показали, что миелинизация контролируется аксоглиальными взаимодействиями. Напр., Многие лиганды, экспрессируемые аксонами, такие как Jagged, PSA-NCAM и LINGO-1, ингибируют миелинизацию [6-8]. С другой стороны, нейрональная активность и зависимая от нейрональной активности секреция аденозина и глутамата способствуют миелинизации [9–12]. Таким образом, было сочтено необходимым использовать модели in vivo или использовать культуры in vitro с системой сокультивирования нейронов и обволакивающих клеток для оценки процесса или уровня миелинизации.

Ряд исследований продемонстрировал, что активность нейронов регулирует миелинизацию аксонов [9, 10, 13]. Кроме того, предполагается, что генетические факторы, наблюдаемые при наследственных заболеваниях, таких как метахроматическая лейкодистрофия и болезнь Пелизея-Мерцбахера, а также потеря опыта после рождения, например, сенсорная потеря, такая как доязычная глухота, приводят к гипомиелинизации в головном мозге человека [14]. У грызунов сенсорная депривация за счет стрижки усов была хорошо изученной моделью сенсорного прерывания, и эта потеря опыта привела к гипомиелинизации бочкообразной коры головного мозга [15, 16].Mangin et al. продемонстрировали, что глутаматергический синаптический вход от таламокортикальных волокон на клетки-предшественники олигодендроцитов, экспрессирующих NG2, необходим для правильного расположения и пролиферации клеток NG2 и для окончательной миелинизации [15]. Напротив, известно, что занятия на фортепиано в детстве, своего рода обильный опыт после рождения, приводят к усилению миелинизации в определенных областях мозга [17]; одинаковы ли лежащие в основе молекулярные механизмы этих процессов или нет, до сих пор неясно.

В этом обзоре мы обсуждаем, как переживания, особенно социальные переживания после рождения, влияют на миелинизацию на основе концепции миелинизации, зависящей от нейрональной активности, и как миелинизация, зависящая от социального опыта, связана с психическими расстройствами.

2. Миелинизация, зависящая от нейрональной активности

OL отличаются от шванновских клеток по их способности миелинизировать более одного аксона. Поскольку толщина миелина из образований OL различается в зависимости от аксонов, считается, что они являются локальными факторами, определяющими толщину миелина. Кроме того, как упоминалось выше, роль миелина заключается в обеспечении скорости проводимости аксонов; следовательно, разумно предположить, что более активные аксоны будут иметь более толстые миелиновые оболочки.Например, Demerens et al. продемонстрировали, что миелинизация снижается, когда активность нейронов ингибируется тетродотоксином, и повышается токсином альфа-скорпиона [11]. Стивенс и др. выявили, что секреция аденозина, зависимая от нейрональной активности, способствует развитию OL и последующей миелинизации [12], а Wake et al. сообщили о миелинизации, зависящей от нейрональной активности, с использованием системы совместного культивирования нейронов ганглия задних корешков (DRG) и олигодендроцитов [10]. In the Wake et al. исследование, предварительная обработка нейронов DRG ботулотоксином A (BnTX), который ингибирует активность нейронов, привела к подавлению миелинизации в сокультуре; эта предварительная обработка также подавляла ответы клеток-предшественников олигодендроцитов на приток Са ++, индуцированный активацией нейронов DRG.Антагонисты рецепторов NMDA или mGluR имели те же эффекты, что и BnTX. Кроме того, как BnTX, так и антагонисты рецептора глутамата ингибировали экспрессию MBP в OL. Эти результаты предполагают, что высвобождение глутамата, зависящее от нейрональной активности, стимулирует клетки олигодендроцитов к увеличению притока Са ++; эти стимулированные клетки, в свою очередь, способствуют миелинизации аксонов. Эта миелинизация, зависящая от активности нейронов, была также продемонстрирована в другом исследовании с использованием оптогенетических систем [13]. Оптогенетическая стимуляция проекционных нейронов в премоторной коре приводит к увеличению толщины миелиновой оболочки нескольких пучков аксонов в пределах премоторной корковой цепи, от глубоких слоев премоторной коры до подкорковых выступов.

3. Факторы, способствующие миелинизации NRG1 и BDNF

Сообщалось о многочисленных молекулах в качестве стимуляторов миелинизации, включая PDGF-A, FGF-2, IGF-1, NT-3 и CNTF, секретируемые астроцитами [18–21], и LIF также секретируется астроцитами, стимулируемыми высвобождением АТФ аксонами [22]. Конечно, эти секретируемые молекулы необходимы для достаточного развития миелинизации, но корреляция между нейрональной активностью и секрецией этих молекул неясна. Здесь, обсуждая прямое взаимодействие между нейронами и обволакивающими глиальными клетками, мы сосредоточимся на двух нейротрофинах, зависящих от активности нейронов, нейрегулине-1 (NRG1) и нейротрофическом факторе головного мозга (BDNF).Известно, что NRG1 имеет множество вариантов сплайсинга, среди которых типы I, II и IV обнаруживают экспрессию, зависимую от нейрональной активности [23]. NRG1 играет решающую роль для миелинизации в ПНС [24], но его роль в ЦНС остается спорным. В нескольких исследованиях описана важность NRG1 и его рецептора ErbB для миелинизации в ЦНС: исследования на мышах, лишенных передачи сигналов ErbB2 [25], мышах с нокаутом NRG1 типа III [26], мышах, лишенных специфической для OL передачи сигналов NRG-ErbB [27] и OL мыши с специфическим нокаутом ErbB3 [28] показали гипомиелинизацию в ЦНС.Напротив, мыши со сверхэкспрессией NRG1 типа I или типа III обнаруживают гипермиелинизацию в ЦНС [29]. Однако Brinkmann et al. сообщили, что в этом нет необходимости для миелинизации ЦНС, потому что несколько типов мышей с нокаутом NRG1 или ErbB показали нормальную миелинизацию в своем исследовании [29]. Точно так же BDNF секретируется зависимым от активности образом [30], о чем сообщается в связи с миелинизацией. Мыши с нокаутом BDNF обнаруживают гипомиелинизацию [31], а BDNF способствует миелинизации OLs в сокультуре с нейронами DRG за счет активации рецептора TrkB [32].

4. NRG1, BDNF и миелинизация, зависящая от нейрональной активности

Сообщалось, что активность нейронов, NRG1 или BDNF, каждый способствует миелинизации, как упоминалось выше, но могут ли эти факторы взаимодействовать или нет, неизвестно. Lundgaard et al. сообщили об интересной ассоциации между NRG1 или BDNF и миелинизацией, зависящей от нейрональной активности [33]. В своем анализе они использовали систему совместного культивирования нейронов DRG и OL. По умолчанию при совместном культивировании без NRG1 или BDNF аксоны нейронов DRG были миелинизированы независимо от активности нейронов, но при совместном культивировании с NRG1 или BDNF миелинизированные аксоны OLs зависели от активности [33].Этот результат означает, что добавление NRG1 или BDNF в надлежащей концентрации преобразует механизм миелинизации OL с независимого от нейрональной активности на зависимый от активности. При сравнении миелинизации аксонов, совместно культивированных с NRG1, с аксонами без NRG1, первые показывают большую миелинизацию, как описано ранее [26]. Однако даже с добавленным NRG1 аксоны, совместно культивируемые с OL в режиме, зависимом от нейронной активности, менее миелинизированы, если активность нейронов блокируется, чем аксоны, совместно культивируемые с OL без NRG1 в режиме, независимом от нейронной активности (Рисунок 1).То есть в некоторых ситуациях активность нейронов вызывает большую миелинизацию, чем NRG1. Эти результаты могут объяснить расхождение в результатах, описанных выше, относительно взаимосвязи между миелинизацией и NRG1 в ЦНС.

5. Социальность и префронтальная кора головного мозга

Социальность (или общительность) определяется как способность вести себя, выводя мышление, намерения и убеждения других в данной ситуации, с целью развития отношений с ними. Конечно, среди здоровых субъектов степень социальности варьируется от человека к человеку; однако у пациентов с расстройством аутистического спектра (РАС) наблюдается дефицит этой способности, что приводит к трудностям социализации в повседневной жизни.Из-за этого в недавних исследованиях пациентов с РАС сравнивали со здоровыми людьми в различных аспектах, чтобы изучить биологическую основу социальности. В этих исследованиях наблюдались следующие результаты: у здоровых испытуемых была обнаружена активация медиальной префронтальной коры (ПФК) во время фМРТ или ПЭТ-сканирования при решении задачи «теории разума», типа задачи постулирования социальности [34, 35]. Кроме того, во время зрительного контакта и взаимного взгляда виды невербального общения, необходимые для усвоения «теории разума», у здоровых испытуемых активировались правая нижняя лобная извилина и медиальная лобная кора [36, 37].Активация медиальной префронтальной коры также была вызвана стимулами, вызывающими бесчестье или чувство вины, которые возникают только у тех, кто осознает чужое мнение или мнение о себе [38]. Такая активация лобных долей, наблюдаемая у здоровых субъектов, не была показана у пациентов с РАС во время этих визуализационных исследований; следовательно, может существовать корреляция между социальностью и активностью лобных долей.

6. Миелинизация, зависящая от социального опыта, в PFC

Как упоминалось выше, социальный опыт активирует PFC, то есть социальный опыт способствует активации нейронов в нейронах PFC.Активация аксона стимулирует секрецию аденозина и глутамата нейроном, что приводит к миелинизации, зависящей от активности. Хорошо известный пример потери социального опыта — это социально изолированные люди, такие как дети-сироты, родившиеся в Румынии при коммунизме. Румынский диктатор Николае Чаушеску проводил свою политику увеличения населения, предоставляя стипендии женщинам, у которых было больше детей, и запрещая контрацептивы, аборты и разводы. Однако такая политика привела к тому, что большинство детей воспитывались в детских домах с неблагоприятной средой из-за плохого экономического планирования.Эти так называемые дети Чаушеску страдали психическими расстройствами, такими как синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), даже после того, как их взяли на воспитание в любящей семье с приемными родителями [39]. Структурные МРТ-исследования показали, что общий объем серого и белого вещества у этих сирот был меньше, а миндалевидного тела больше, чем у нормально воспитанных детей [40]. Кроме того, анализ с помощью визуализации с помощью тензора диффузии выявил гипомиелинизацию крючковидного пучка у сирот, префронтальный нейрональный путь, который описывается более низкой фракционной анизотропией (FA) [41].Из этих исследований стало очевидно, что не только сенсорная и двигательная стимуляция, но и качество социального опыта изменяют состояние миелинизации. Ранее мы сообщали, что социальная изоляция у молодых мышей ведет к гипомиелинизации PFC и что передача сигналов Neuregulin-ErbB играет решающую роль в этом механизме [28]. Лю и др. также сообщили о гипомиелинизации PFC у мышей, лишенных социального опыта, возможно, из-за эпигенетических изменений OL [42].

7.Роль миелинизации

В предыдущих разделах мы обсуждали влияние социального опыта на миелинизацию; однако мы могли бы узнать гораздо больше от пациентов с рассеянным склерозом, поскольку у них также проявляются клинические симптомы, связанные с областью мозга, в которой произошла демиелинизация. Например, демиелинизация в моторной коре нарушает походку, а в гиппокампе — на память. Мы задались вопросом, как демиелинизация влияет на ПФК. Мы знаем, что несколько функций мозга зависят от PFC, включая рабочую память, внимание, социальность и тревогу, но нет сообщений, прямо устанавливающих связь между миелинизацией PFC и этими функциями мозга у людей.Даже в экспериментах на животных ни один отчет не показал такой причинно-следственной связи, анализируя результаты PFC-зависимых поведенческих задач у мышей или крыс с дефицитом PFC-специфической миелинизации. Мы не выяснили причину, но корреляцию между миелинизацией PFC и PFC-зависимыми функциями мозга с использованием модельных животных с дефицитом миелинизации, не специфичными для PFC: (1) мыши, получавшие купризон, тип хелатора меди, в течение 4 недель. показал дефицит рабочей памяти и социальности с демиелинизацией в ПФК и гиппокампе [43]; (2) OL-специфические мыши с дефицитом передачи сигналов Neuregulin-ErbB (экспрессирующие доминантно-отрицательный рецептор ErbB4 под контролем промотора 2 ‘, 3′-циклического нуклеотида 3’-фосфодиэстеразы) имели дефектную миелинизацию в PFC и демонстрировали дефицит рабочей памяти. и социальность (рис. 2 (а)) [28]; (3) Нокаутные мыши по рецептору ErbB3 (тип рецептора NRG1, который в основном экспрессируется на OL) также имели дефектную миелинизацию в PFC и демонстрировали дефицит рабочей памяти и социальной активности (рис. 2 (b)) [28].

Миелинизация ПФК может быть необходима для приобретения рабочей памяти и общения. Например, McKenzie et al. что возобновление миелинизации в белом веществе необходимо для правильной двигательной функции [44]. Тот же вывод может быть точным для PFC и зависимых от PFC способностей. Мы уже сообщали, что социальный опыт у подростков необходим для миелинизации ПФУ в нашей модели мышей. Позднее приобретение PFC-зависимой рабочей памяти и социальной активности у этих мышей будет нарушено, если возобновление миелинизации будет нарушено некоторыми факторами, такими как неподходящее генетическое программирование.

8. Заключение

Одним из возможных механизмов воздействия переживаний на миелинизацию является следующее: переживания управляют нейрональной активностью в соответствующей области мозга; активность нейронов преобразует механизмы миелинизации в режим, зависящий от нейрональной активности, способствуя секреции NRG1 и BDNF; миелинизация в режиме, зависящем от нейрональной активности, ускоряется дополнительной нейрональной активностью. В этом случае для правильной миелинизации необходимы как нейрональная активность, так и нейротрофины, такие как NRG1 и BDNF.

Социальный опыт, особенно в юношеский период, является одним из факторов, влияющих на развитие психических расстройств, в некоторых группах которых нарушается миелинизация. Следовательно, вместе с данными, описанными в этом обзоре, возможно, что миелинизация, зависящая от социального опыта несовершеннолетних, происходит через экспрессию хорошо известных молекул риска психических расстройств, NRG1 и BDNF, и приводит к развитию психических расстройств.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Регуляция миелинизации центральной нервной системы в высших функциях мозга

Гиппокамп и префронтальная кора — взаимосвязанные области мозга, играющие центральные роли в высших функциях мозга, включая обучение и память, планирование сложного когнитивного поведения и регулирование социального поведения. Аксоны в этих областях продолжают миелинизироваться у людей во взрослом возрасте, что совпадает с созреванием личности и принятием решений. Миелин состоит из плотных слоев липидных мембран, обернутых вокруг аксонов, чтобы обеспечить электрическую изоляцию и трофическую поддержку, и может серьезно повлиять на вычисления нейронной цепи.Недавние исследования показали, что долгосрочные изменения миелинизации в этих областях мозга могут быть вызваны опытом, таким как социальная изоляция, стресс и злоупотребление алкоголем, а также неврологическими и психиатрическими отклонениями. Однако механизм и функция этих изменений остаются плохо изученными. Миелиновая регуляция представляет собой новую форму нервной пластичности. Был достигнут некоторый прогресс в предоставлении новых механистических взглядов на независимые и зависимые от активности регуляции миелинизации в различных экспериментальных системах.В этой важной, но малоизученной области исследований необходимы более обширные исследования, чтобы пролить свет на то, как высшие функции мозга и миелинизация взаимодействуют в гиппокампе и префронтальной коре.

1. Структура и функции гиппокампа и префронтальной коры

Для поддержки быстрого кодирования новой информации, консолидации и организации сетей памяти мозг опирается на две важные структуры: гиппокамп и префронтальную кору (ПФК).Гиппокамп относится к лимбической системе и представляет собой парную структуру с зеркальными половинами в левой и правой частях мозга. Гиппокамп формирует и упорядочивает воспоминания, позволяя эффективно объединять объекты, места, поведения и временную организацию в определенных событиях и извлекать эту информацию в более поздние сроки. Нейроны гиппокампа выполняют эти функции, взаимодействуя с областями коры головного мозга. Одной из важных областей коры головного мозга, участвующей в этом процессе, является ПФК.ПФК — это передняя часть коры головного мозга в лобной доле. Он отвечает за регулирование социального и когнитивного поведения, планирования и принятия решений. Нейронные коммуникации между ПФС и лимбической системой приводят к поведению, модулируемому эмоциями и мотивациями. Специфические взаимодействия между медиальным PFC (mPFC) и гиппокампом организуют эффективное кодирование и извлечение информации, чтобы помочь в действиях, специфичных для окружающей среды [1]. Хотя считалось, что гиппокамп несет единоличную ответственность за хранение новых воспоминаний, постепенно передавая их в ПФК сверхурочно для формирования удаленной памяти (см. Обзор [2]), недавнее исследование показало, что после первоначального воздействия контекста и гиппокамп и PFC быстро образуют ячейки памяти [3].В то время как префронтальные клетки инграммы при поддержке клеток инграммы памяти гиппокампа со временем становятся функционально зрелыми, клетки инграммы гиппокампа постепенно перестают существовать. Медленное созревание позволяет PFC участвовать в удаленном воспроизведении, где он все еще может использовать молчащие клетки памяти гиппокампа для усиления вызванных воспоминаний [3].

Правильная связь между гиппокампом и префронтальной корой необходимы для памяти и познания. Путь от гиппокампа к mPFC поддерживает консолидацию памяти, вероятно, за счет сильной синхронизации их нейрональной активности [4–6].И наоборот, PFC управляет процессами извлечения памяти. Пациенты с повреждением ПФК проявляли дефицит в условиях нарушения памяти или отвлечения внимания [7]. В исследованиях на животных, когда mPFC был временно инактивирован путем инфузии агониста рецептора GABA _A , мусцимола, у крыс, которые ранее были обучены применять пространственно-контекстные правила для выбора объектов, снижалась производительность задачи [8]. Инактивация mPFC фактически нарушила паттерн возбуждения нейронов гиппокампа во время выполнения этих задач [8].Аномальные связи между гиппокампом и ПФК присутствуют при различных неврологических расстройствах с когнитивным дефицитом, включая болезнь Альцгеймера, шизофрению, большое депрессивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) [9, 10]. Считается, что эти отклонения ограничивают способность людей адекватно реагировать на события, вызывающие стресс, страх и т. Д. [11]. Более того, когнитивная дисфункция была обнаружена более чем у 50% пациентов с рассеянным склерозом (РС) [12].Связь между ПФК и гиппокампом нарушается у некоторых пациентов с РС еще до того, как нарушается их пространственная память [13].

Миелинизированные аксоны обеспечивают быстрое и надежное распространение потенциалов действия на большие расстояния в нервной системе. Демиелинизация аксонов, которые соединяют две отдельные области мозга, может нарушить связь между ними. Изменения миелина в гиппокампе и ПФУ часто наблюдались при вышеупомянутых заболеваниях [14–16]. Возможно, аномальная миелинизация белого и серого вещества нарушает уникальное взаимодействие между гиппокампом и префронтальной корой.Фактически, этот тип разрыва связи, вызванный демиелинизацией, был показан на мышиной модели купризона для рассеянного склероза [17]. В этой модели прием купризона, хелатора меди, приводит к апоптозу миелин-образующих клеток, вызывая тем самым демиелинизацию в головном мозге. После двенадцати недель лечения купризоном связи между областями мозга, особенно в области гиппокампа, были нарушены [17]. Миелин имеет решающее значение для обеспечения надлежащих связей по всей ЦНС, а нарушение регуляции миелинизации может играть ключевую роль в нарушении функции гиппокампа и ПФК при многих заболеваниях.Был достигнут ограниченный прогресс в выявлении механизмов, лежащих в основе изменений миелинизации в этих областях мозга, а также их соответствующего физиологического или патологического значения.

2. Миелиновые изменения и связанные с ними функции в мозге

Миелин состоит из уплотненных липидных мембран, которые обвивают аксоны многих нейронов, обеспечивая электрическую изоляцию и трофическую поддержку. Миелин позволяет потенциалам действия распространяться по аксону скачкообразно с более высокой скоростью и меньшим потреблением энергии.В то время как шванновские клетки представляют собой миелинизирующую глию в периферической нервной системе (ПНС), миелин в центральной нервной системе (ЦНС) образуется из клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC), которые дифференцируются в олигодендроциты (OL) и образуют миелиновые оболочки, окружающие аксоны. Связки миелинизированных аксонов вызывают появление белого вещества. Механизм и функция миелина в белом веществе широко изучены. Однако многие аксоны в сером веществе, содержащем тела нейронных клеток и дендриты, также миелинизированы.Недавнее исследование показало, что большая часть миелина неокортекса окутывает аксоны локальных тормозных нейронов [18]. Миелинизация серого вещества гораздо менее изучена и может регулироваться по-разному из-за различных микроокружений белого и серого вещества.

Миелинизация важна для установления связи в растущем мозге, облегчая быструю и синхронизированную передачу информации через нервную систему, которая необходима для когнитивных функций более высокого порядка. Когда-то считавшиеся исключительно пассивным изолятором, теперь известно, что изменение миелина активно участвует в функционировании и развитии ЦНС (см. Обзор [19]).Нарушение миелина может привести к нарушению регуляции различных нервных цепей и вызвать симптомы болезни. Выявление регуляторов миелинизации становится все более важным для диагностики и лечения этих заболеваний.

3. Регулирование миелина как новой формы пластичности мозга

Миелинизация — это не просто временное явление на перинатальной стадии. Фактически, ремоделирование миелина продолжается в течение всей взрослой жизни и включает в себя различные режимы, такие как ремоделирование существующего миелина и новая миелинизация частично миелинизированных или немиелинизированных аксонов.Количественная оценка OPCs и OLs в регионах мозга взрослых мышей показывает, что некоторые OPCs все еще делятся, дифференцируются в OLs и генерируют миелин [20–22]. В мозге взрослого человека оборот OL может быть не таким большим, как в мозге взрослых мышей: около 2,5% всех новых OL ежегодно добавляются в кору (серое вещество) взрослого человека, но только около 0,33% в мозолистое тело. (белое вещество) [23]. При продолжающемся ремоделировании миелина на протяжении всей жизни людей нейронные сети становятся тонко настраиваемыми, внося вклад в пластичность мозга (см. Обзор [24]).Новые исследования показали, что регуляция миелинизации, зависящая от опыта и окружающей среды, влияет на эту пластичность. Используя диффузионную тензорную визуализацию (DTI) у людей, Scholz et al. обнаружил локальное увеличение фракционной анизотропии, измерения микроструктуры, в белом веществе, лежащем под внутри теменной борозды, после тренировки сложного зрительно-моторного навыка [25]. Этот результат свидетельствует о связанных с тренировками изменениях в структуре белого вещества мозга здорового взрослого человека, которые, вероятно, отражают измененную миелинизацию белого вещества [25].Изменение миелинизации, вызванное обучением, также подтверждается исследованиями на животных. Обучение двигательным навыкам сопровождалось усилением продукции OL в мозге мышей, тогда как блокирование новой продукции OL ингибировало моторное обучение [26]. Аксональные функции могут изменяться не только через изменения степени изоляции, обеспечиваемой миелином, но также через изменения субклеточных доменов в миелинизированных аксонах. Недавние исследования показали, что изменения геометрии узлов Ранвье и междоузлий могут регулировать время потенциала действия и скорость распространения [27, 28].

Гиппокамп и ПФК — две области мозга, которые демонстрируют значительную пластичность миелина в ответ на опыт и сигналы окружающей среды. Используя магнитно-резонансную томографию (МРТ), группа Хофштеттера показала, что краткосрочное обучение может вызывать значительные изменения белого вещества в своде гиппокампа [29]. Однако механизм и функция связанной с опытом регуляции миелина в этих двух областях мозга остаются в значительной степени неизученными. Это новая и важная область исследований.

Миелинизацию можно регулировать по-разному, чтобы влиять на вычисление нейронных цепей. Различные стадии пролиферации и дифференцировки OPCs и OLs могут регулироваться для изменения количества генерируемого миелина, что будет обсуждаться более подробно позже. Эти шаги могут быть изменены из-за сигналов от микросреды клеток или сигналов от отдельных аксонов. Интересно, что даже паттерн миелиновых сегментов вдоль одиночного аксона может изменяться для изменения функций аксонов.Недавнее исследование выявило отчетливые профили распределения миелина вдоль отдельных аксонов пирамидных нейронов неокортекса [30]. Эти результаты предполагают, что профиль продольного распределения миелина является неотъемлемой чертой нейрональной идентичности и, возможно, развился как стратегия для модуляции коммуникации на большие расстояния в неокортексе. В сложных коммуникациях, таких как связь между mPFC и гиппокампом, изменения миелина могут играть ключевую роль в регуляции связанных высших функций мозга.

4. Миелинизация гиппокампа во время развития и ее нарушение при заболеваниях

Гиппокамп, в координации с другими областями мозга, играет важную роль в консолидации информации из кратковременной памяти в долговременную память, а также в пространственном обучении и навигации. У человека гиппокамп расположен подкорково в медиальной височной доле. Гиппокамп получает входные данные от различных корковых и подкорковых структур через перфорантный путь от энторинальной коры.Информационный поток в гиппокампе в основном однонаправленный и включает три синаптических связи. Большинство аксонов перфорантного пути проецируются в гранулярный слой зубчатой ​​извилины (1-е синаптическое соединение). Зубчатые аксоны гранулярных клеток (мшистые волокна) передают информацию дендритам пирамидных клеток CA3 (2-е синаптическое соединение). Мшистые волокна — единственные аксональные тракты, содержащие исключительно немиелинизированные аксоны. Отсюда аксоны CA3 (коллатерали Шаффера) покидают глубокую часть тела клетки и петляют вверх к апикальным дендритам, простирающимся до CA1.Аксоны от CA1 затем проецируются обратно в энторинальную кору (3-е синаптическое соединение), завершая трисинаптический нервный контур. Дополнительные выходные аксоны идут в другие области коры, включая PFC. Внутри нейронных цепей гиппокампа также есть интернейроны. Миелин может образовываться вдоль аксонов, выступающих в гиппокамп, из него или внутри него.

Миелинизация лимбической системы, включая гиппокамп и миндалевидное тело, довольно сложна и не была широко исследована. У человека миелинизация гиппокампа начинается во время внутриутробного развития плода и продолжается в постнатальном развитии [31].Экспрессия основного белка миелина (MBP), продуцируемого зрелыми OL, начинается примерно на 20-й неделе беременности в fimbria fornicis и альвеусе гиппокампа плода человека (Рисунок 1) [31]. Постнатально миелинизация постепенно увеличивается с возрастом, при этом некоторые области миелинируют быстрее, чем другие [31]. Первые миелинизированные аксоны, по-видимому, входят в и / или выходят из длинно выступающих пирамидных нейронов. Даже в молодом возрасте миелин гиппокампа продолжает увеличиваться в объеме, что свидетельствует о раннем, но продолжительном развитии миелина в гиппокампе [31].Постепенная миелинизация может быть важна для длительного функционального созревания контуров гиппокампа [31]. Продолжающееся развитие миелина в гиппокампе коррелирует с функциональным созреванием гиппокампа у людей до пятого десятилетия.

Нарушение этой прогрессирующей миелинизации проявляется при различных заболеваниях. Сообщалось, что 53–79% головного мозга с посмертным рассеянным склерозом демонстрировали демиелинизацию в гиппокампе [32, 33]. Чтобы выявить механизм, лежащий в основе демиелинизации, группа Датта проанализировала морфологические и молекулярные изменения гиппокампа с рассеянным склерозом [34].Снижение экспрессии моторных белков KIF1A, пресинаптических белков, рецепторов глутамата, транспортера глутамата EAAT1 и 2 и CaM-киназы II было отмечено в мозге с РС по сравнению с контрольными [34]. Эти белки участвуют в аксональном транспорте, обучении и памяти, синаптической пластичности и выживании нейронов, что может быть причиной когнитивных нарушений, наблюдаемых более чем у половины пациентов с РС. Задержка миелинизации гиппокампа наблюдается у людей с синдромом Дауна [35]. Пациенты с синдромом Дауна часто имеют IQ ниже среднего из-за нарушений когнитивных функций.Многие из этих дефицитов зависят от гиппокампа. Недавнее исследование экспрессии генов развития выявило дефекты дифференцировки OL и развития белого вещества в мозге с синдромом Дауна и в его модели на мышах, обеспечивая транскрипционную основу для исследования патогенеза синдрома Дауна [36].

Более того, демиелинизация гиппокампа наблюдалась у пациентов с болезнью Альцгеймера, височной эпилепсией или психотическими расстройствами [34, 37–39]. Интересно, что социальная изоляция связана с демиелинизацией гиппокампа, подобно тому, что наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера.Недавнее исследование показало, что у 17-месячных мышей, содержавшихся в одиночестве в течение 3 месяцев, наблюдались нарушения обучения и памяти, что сопровождалось уменьшением объема гиппокампа и экспрессии миелин-ассоциированного белка, что является признаком болезни Альцгеймера [40]. В то время как уменьшенный объем гиппокампа является смешивающей переменной для снижения экспрессии гена миелина, в мышиной модели болезни Альцгеймера оставшиеся в гиппокампе миелиновые сегменты короче, особенно в зубчатой ​​извилине, что может способствовать ухудшению памяти мыши [14].

Аномальные состояния также связаны с повышенным содержанием миелина в гиппокампе. Недавнее исследование, посвященное именно гиппокампу, показало, что у ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством значительно повышен уровень миелина в гиппокампе по сравнению с контрольной группой, подвергшейся травме [16]. Оказалось, что миелинизация гиппокампа положительно коррелировала с тяжестью депрессивных симптомов при посттравматическом стрессовом расстройстве [16]. Это мнение подтверждается исследованием на мышах, в котором было показано, что глюкокортикоиды, связанные со стрессом, могут способствовать миелинизации в гиппокампе взрослых [41].Взятые вместе, эти результаты указывают на важность регуляции миелина: миелин должен быть на оптимальном уровне, не слишком мало или слишком много, для достижения нормального функционирования нервной цепи гиппокампа. Механизм и функция регуляции миелина в гиппокампе заслуживают дальнейшего изучения.

5. Миелинизация ПФУ и ее изменения в результате социального опыта и употребления алкоголя

ПФУ — одна из последних областей мозга, созревающих у людей [42]. Он тесно связан со многими другими областями мозга, включая корковые, подкорковые и стволовые участки мозга.ПФК можно разделить на четыре основных субрегиона: медиальный ПФК (mPFC), орбитофронтальный кортекс, латеральный ПФК и каудальный ПФК. В частности, дорсальный ПФК особенно взаимосвязан с областями мозга, участвующими в внимании, познании и действиях, тогда как вентральный ПФК взаимосвязан с областями мозга, участвующими в эмоциях. Подобно гиппокампу, миелинизация ПФК, а также других частей неокортекса человека продолжается и в раннем взрослом возрасте [43]. PFC играет ключевую роль в принятии решений в ответ на ситуационные контексты.В то время как PFC использует прошлый опыт для принятия будущих решений, прошлый опыт может регулировать функции PFC.

Социальный опыт оказывает значительное и продолжительное влияние на миелинизацию ПФК на раннем этапе развития. Исследователи обнаружили, что белое вещество в mPFC изменилось у детей, воспитываемых в неблагополучных учреждениях румынских детских домов, и что эти изменения были необратимыми после помещения в приемные семьи [44, 45]. В соответствии с этим открытием, группа Makinodan провела исследование, в котором мышей помещали в изолированную, стандартную или обогащенную среду [46].В то время как все мыши имели одинаковую плотность OL mPFC, мыши, которые испытали социальную изоляцию, демонстрировали OL с более простой морфологией и более коротким ветвлением, что способствовало снижению экспрессии генов миелина и уменьшению толщины миелина mPFC (Рисунок 2 (a)). Кроме того, у мышей, находящихся в социальной изоляции, снизилось социальное взаимодействие и уменьшилась рабочая память. Эти эффекты нельзя было обратить вспять после повторного воздействия социальных взаимодействий. Интересно, что они обнаружили влияние социальной изоляции на миелин, возникающее только во время критического периода — изоляция, превышающая этот критический период, не приводила к дальнейшему снижению миелина, и мыши, изолированные во время после этого критического периода, не показали никаких различий в OL или морфология миелина по сравнению с таковыми в обычной среде [46].

Изменения окружающей среды в критический период созревания миелина могут привести к длительным когнитивным и поведенческим нарушениям. Подобно миелинизации в подростковом возрасте, продолжающаяся миелинизация во взрослом возрасте может зависеть от окружающей среды или опыта, демонстрируя ее роль в пластичности мозга, но, по-видимому, обратима после события [47]. Восемь недель социальной изоляции было достаточно для взрослых мышей, чтобы проявить признаки социальной замкнутости в PFC-зависимом поведении [47].Эти изолированные мыши показали значительное снижение экспрессии специфичных для OL генов в PFC. Хотя аксоны в PFC все еще были миелинизированы, миелиновая оболочка была тоньше, а также было уменьшено количество транскриптов генов миелина. OLs изолированных мышей демонстрируют повышенный уровень эухроматина и пониженный уровень гетерохроматина, что указывает на менее дифференцированное состояние [47]. Соответственно, наблюдалось увеличение маркеров ацетилирования, снижение маркеров метилирования гистонов и снижение экспрессии ферментов, регулирующих ацетилирование и метилирование гистонов.В отличие от мышей-подростков, реинтеграция взрослых мышей в социальную среду была достаточной для восстановления нормального уровня миелина и социального поведения [47]. Чтобы подтвердить роль миелинизации в социальной изоляции, лечение клемастином, которое может способствовать дифференцировке OL и миелинизации, усилению миелинизации в PFC и спасению поведенческих изменений у социально изолированных мышей [48].

Миелинизация ПФУ также может быть повреждена чрезмерным употреблением алкоголя и может быть вовлечена в поведенческие и когнитивные нарушения, связанные с алкоголизмом.В модели на крысах подростковое пьянство уменьшало плотность миелина в mPFC и нарушало рабочую память Т-образного лабиринта во взрослом возрасте [49]. Этот вывод согласуется с результатами более позднего исследования, в котором исследователи обнаружили корреляцию между тяжестью употребления алкоголя у людей и более низкими показателями фактора белого вещества [50]. Дальнейшие исследования необходимы для определения механизма, лежащего в основе опосредованного алкоголем повреждения миелина в ПФУ и во всей ЦНС, и его значимости для связанных с алкоголем поведенческих изменений.Взятые вместе, миелин в PFC, вероятно, играет ключевую роль в возникновении PFC-зависимого поведения в нормальных и ненормальных условиях.

6. Различное влияние опыта на миелинизацию в гиппокампе и PFC

В то время как социальные взаимодействия, по-видимому, одинаково влияют на ПФК и миелин гиппокампа, при этом изоляция приводит к снижению миелинизации в обеих областях, другие опыты могут вызывать разные эффекты. Это наблюдалось в ответ на стресс, состояние, которое изучалось на предмет его связи со многими неврологическими и психическими расстройствами [51].У мышей, подвергавшихся воздействию стрессора (социальное поражение, принудительное плавание или сдерживание) один раз в день в течение 21 дня, наблюдались изменения в mPFC-зависимом поведении, таком как общительность, рабочая память и пространственная справочная память [52]. В mPFC наблюдались OPC с уменьшенными процессами, уменьшением зрелых OL и тяжелой гипомиелинизацией. Чтобы продемонстрировать, что связанные со стрессом поведенческие изменения были вызваны демиелинизацией, Yang et al. индуцировала демиелинизацию с помощью инъекций лизофосфатидилхолина и обнаружила аналогичные когнитивные и социальные дефициты [52].Напротив, исследование Chetty et al. показали, что у взрослых крыс, подвергшихся иммобилизационному стрессу, наблюдается снижение нейрогенеза и увеличение OL от нервных стволовых клеток в зубчатой ​​извилине гиппокампа [41]. Хотя в этом исследовании не изучалось, как повышенная продукция OL влияет на содержание миелина, оно согласуется с отчетом о том, что повышенный уровень миелина в гиппокампе и пониженное содержание белого вещества PFC были обнаружены при посттравматическом стрессовом расстройстве, заболевании, главной причиной которого является стресс [16].

Противоположные эффекты социальной изоляции и стресса на миелинизацию в ПФК и гиппокампе могут способствовать поведенческим и когнитивным различиям между такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и посттравматическое стрессовое расстройство.Хотя оба заболевания связаны с нейронными разъединениями между ПФК и гиппокампом, недавние исследования показали, что повышенный уровень миелина в гиппокампе и уменьшение белого вещества в ПФУ, наблюдаемое при посттравматическом стрессовом расстройстве, может привести к более сильным связям между гиппокампом и миндалевидным телом, вызывая повышенные реакции страха, которые невозможно устранить. модулируется PFC [53–55].

Зависящая от опыта регуляция миелинизации в гиппокампе и ПФК заслуживает дальнейшего изучения лежащих в основе механизмов из-за физиологического значения как в нормальных, так и в аномальных условиях.Некоторый прогресс был достигнут в понимании потенциальных механизмов, лежащих в основе внутренней и внешней регуляции миелинизации, с использованием различных экспериментальных систем. Эти открытия могут пролить свет на зависимую от опыта регуляцию миелинизации в двух ключевых областях, участвующих в высших функциях мозга.

7. Регуляция образования миелина независимо от нейрональной активности

Образование миелина в ЦНС включает несколько строго регулируемых стадий, включая пролиферацию OPC и дифференцировку OL.Во время развития OPC генерируются из нервных стволовых клеток в разных регионах в разное время. Затем эти OPCs размножаются и мигрируют по ЦНС, и по достижении места назначения они дифференцируются в OL и миелиновые аксоны. До сих пор как внешние, так и внутренние механизмы участвовали в регуляции этих шагов [56].

Микросреда OPC и OL, включая локально секретируемые факторы, может влиять на их развитие независимо от активности нейронов.Это может частично объяснить различную степень пластичности миелина между областями ЦНС. Используя органотипические культуры срезов из переднего мозга и мозжечка мышей в раннем постнатальном периоде, группа Hill сравнила индуцированную базальным и тромбоцитарным фактором роста (PDGF-) пролиферацию ОРС, положительных по нейральному / глиальному антигену 2 (NG2-), в различных областях мозга [ 57]. Они обнаружили, что OPCs в белом веществе, но не в сером веществе, по-видимому, пролиферируют в ответ на PDGF, подтверждая внутренние механизмы дифференциального пролиферативного ответа OPCs [57].В соответствии с этим открытием, используя маркировку BrDU и генетику мышей с акцентом на зрительные нервы, группа Янга обнаружила, что, хотя все OPC продолжают делиться по всей ЦНС во взрослом состоянии, скорость деления в белом веществе оказывается выше, чем в сером [58 ]. Они предположили, что зрительный нерв во взрослом возрасте в основном использует стратегию «ремоделирования миелина» — замену и реструктуризацию миелина на полностью миелинизированных аксонах, тогда как другие области мозга, такие как мозолистое тело, могут использовать стратегию «de novo миелинизации» — через миелинизацию ранее немиелинизированных аксонов [ 58].У людей степень, в которой опыт регулирует содержание миелина, может варьироваться в зависимости от региона. В то время как около 75–90 процентов вариаций белого и серого вещества лобных и височных долей, вероятно, контролируется генетическими факторами, белое вещество мозолистого тела с большей вероятностью регулируется изменениями окружающей среды [59, 60].

Недавние исследования уточнили наши представления о взаимодействиях аксонов и OL во время миелинизации. Ранее считалось, что аксональная активность необходима для дифференцировки OL и миелинизации.Однако группа Розенберга показала, что ограничений упаковки, обеспечиваемых искусственными шариками, было достаточно, чтобы вызвать дифференцировку OL [61]. Удивительно, но OPCs, высеянные на фиксированные аксоны, также дифференцировались и образовывали компактный миелин, четко указывая на то, что инициация дифференцировки OL и миелинизации не требует динамической активности аксонов [61, 62] (Figure 2 (b)). Внутренний таймер клетки был предложен для управления развитием OL, когда делиться, а когда дифференцироваться [63]. В исследовании Bechler et al.регион-специфичные OLs были способны миелинизировать без присутствия аксонов и с длиной миелиновых междоузлий, соответствующей их специфической области мозга [64]. OL сформировали начальные многослойные миелиновые оболочки на микроволокнах в культуре без нейронов. Интересно, что шванновские клетки, миелинизирующая глия ПНС, не были способны миелинизировать микроволокна (рис. 2 (c)), что позволяет предположить, что внутренние свойства присущи только ЦНС. Кроме того, когда OL из спинного мозга и коры были изолированы с помощью микроволокон, длина миелина вдоль микроволокон, продуцируемых спинным мозгом-OL, была значительно больше, что соответствовало их длине в ЦНС, что позволяет предположить, что внутренний механизм является региональным [64].Факторы, не зависящие от нейрональной активности, могут быть ответственны за некоторые изменения миелина в гиппокампе и ПФК. Однако было обнаружено, что активность нейронов и аксонов все еще играет важную роль в регуляции миелина на уровнях пролиферации OPC, дифференцировки и созревания OL и стабилизации миелиновой оболочки.

8. Регулирование пролиферации и дифференцировки OPC с помощью нейрональной активности

Активность нейронов может регулировать ранние этапы образования миелина, включая пролиферацию и дифференцировку OPC, чтобы влиять на общую миелинизацию (Рисунок 3 (a)).Сообщалось, что несколько секретируемых молекул из активных нейронов или отвечающей глии увеличивают пролиферацию и / или дифференцировку OPC, включая PDGF, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), аденозин-5-трифосфат (АТФ) и глутамат (см. Обзор [65]). . Кроме того, OPCs экспрессируют некоторые рецепторы нейротрансмиттеров и могут напрямую регулироваться синаптической передачей [66].

Два недавних исследования показали, что зависимая от активности регуляция OPCs имеет место в моторном обучении. Первый показал, что оптогенетическая стимуляция нейронов премоторной коры у бодрствующих и ведущих мышей приводит к пролиферации OPC и усилению олигодендрогенеза и миелинизации в глубоких слоях премоторной коры и подкорковом белом веществе [67].Этот эффект сопровождался улучшением двигательной функции соответствующей конечности. Ингибирование эпигенетических изменений, необходимых для дифференцировки OPC, устраняет эту зависимую от активности стимуляцию [67]. Это открытие согласуется с результатами второго исследования, показывающего, что обучение новым двигательным навыкам изменяет белое вещество мозга, способствуя пролиферации и дифференцировке OPC в OL [26]. Генетически манипулируя фактором транскрипции в пролиферации OPC, исследователи специально блокировали производство новых OL в зрелом возрасте, не затрагивая уже существующие OL или миелин.Это препятствовало приобретению у мышей нового сложного двигательного навыка [26].

Миелинизация, зависящая от активности, также возникает в сенсорных входах. Etxeberria et al. обнаружили, что манипулирование сенсорным опытом с помощью зрительных стимулов способно модулировать миелин в зрительном нерве, что, по-видимому, зависит от активности [68]. В этом исследовании мышиные модели монокулярной депривации показали увеличение зрелых OL в зрительном тракте и зрительном нерве. Интересно, что ни количество миелинизированных аксонов, ни толщина миелиновых оболочек в зрительном нерве не изменились после монокулярной депривации.Однако длина миелиновых междоузлий уменьшилась, а количество узлов Ранвье увеличилось. Эти морфологические изменения сопровождались снижением скорости проводимости потенциала действия зрительного нерва на 22,1% [68]. Таким образом, зрительный опыт влияет на активность аксонов в зрительных нервах, которая модулирует длину миелина, изменяя созревание OPC.

Зависимая от активности модуляция OPCs участвует в зависимой от стресса регуляции миелина в гиппокампе и PFC. В вызванном стрессом олигодендрогенезе в гиппокампе взрослых крыс результаты были обобщены при лечении крыс гормоном стресса кортизоном [41].Лечение кортизоном увеличивало экспрессию проолигодендрогенного фактора транскрипции и снижало экспрессию ингибирующего фактора транскрипции в культивируемых нервных стволовых клетках, вероятно, через рецепторы глюкокортикоидов на мембранах клеток OPC [41]. Напротив, исследование mPFC показало, что хронический стресс, включая социальное поражение, принудительное плавание и сдерживание у мышей, приводит к тяжелой гипомиелинизации через негативную регуляцию пролиферации и созревания OPC [52]. Активация рецептора смерти 6 и путь каспазы 3 участвуют в снижении OPC [52].Однако в этих исследованиях все еще не ясно, регулирует ли химическое производство стресса, связанная со стрессом активность нейронов или и то, и другое, пролиферацию и дифференцировку OPC и, в конечном итоге, продукцию миелина.

9. Регуляция созревания OL и миелинизации нейрональной активностью

Нейрональная активность может регулировать образование миелина на уровнях дифференцировки OL и миелинизации (рис. 3 (а)). Недавнее исследование показало, что электрически активные аксоны преимущественно миелинизируются посредством взаимодействий между высвобождаемыми пузырьками и OL, что приводит к созреванию OL [69] (Figure 3 (a)).Wake et al. использовали культуры, содержащие нейроны ганглия задних корешков (DRG), обработанные клостридиальным нейротоксином, ботулином A (BoNT / A), мощным ферментом слияния везикул на синаптической мембране, и необработанные нейроны DRG. При культивировании с OPC аксоны необработанных нейронов были преимущественно миелинизированы, чем аксоны обработанных нейронов. Кроме того, когда синаптические везикулы были полностью заблокированы и нейроны электрически стимулировались, предпочтительная миелинизация все еще была очевидна, что позволяет предположить, что синаптические и несинаптические везикулы способны индуцировать образование OL и последующую миелинизацию [69].В дополнение к этому исследованию Mensch et al. использовали рыбок данио для изучения миелинизирующих способностей отдельных OL в ответ на нейрональную активность [70]. Рыбок данио лечили столбнячным токсином или без него, лечение, которое ингибирует высвобождение синаптических пузырьков. Они обнаружили, что количество миелиновых оболочек, производимых отдельными ВЛ, снижается примерно на 30% при нарушении синаптической активности. Кроме того, используя антагонист рецептора GABA _A , они обнаружили, что повышенная синаптическая активность приводит примерно к 40% увеличению миелинизации [70].Следовательно, современная теория состоит в том, что, хотя аксоны с диаметром выше определенного порога могут быть обернуты миелиновыми мембранами, миелиновые сегменты более стабильны вдоль электрически активных аксонов. Используя покадровую визуализацию у рыбок данио, недавнее исследование группы Hines показало, что формирующиеся миелиновые оболочки стабилизируются зависимой от активности секрецией (Рисунок 3 (b)) [71]. Недавние исследования двух независимых групп обнаружили, что зависимые от активности переходные процессы Ca ²⁺ в развивающихся процессах миелина регулируют удлинение оболочки, также с использованием рыбок данио в качестве модели in vivo [72, 73].

Активно-зависимая регуляция миелинизации была задействована в исследованиях, показывающих, что социальная изоляция приводит к нарушению миелина в mPFC [47, 48]. Уменьшение количества миелина у социально изолированных мышей может имитироваться нарушением пути передачи сигналов neuregulin-1 / ErbB (NRG1-ErbB) в OLs [46]. Хотя восстановление миелина различается у подростков и взрослых мышей после социальной изоляции, их влияние на миелин в ПФК, по-видимому, остается неизменным. Предполагалось, что эпигенетические изменения, вызванные социальной изоляцией во взрослом возрасте, могут влиять на экспрессию членов пути NRG1-ErbB.Интересно, что, используя систему сокультивирования миелина, Lundgaard et al. позже показали, что NRG достаточно для переключения OL из независимого от активности состояния в зависимое от активности за счет увеличения NMDA рецепторов в OL, что позволяет ускорять и увеличивать миелинизацию в ответ на высвобождение глутамата нейронами [74]. Несмотря на некоторый прогресс, наше понимание механизмов, лежащих в основе зависимой от активности регуляции дифференцировки и миелинизации OL, все еще очень ограничено, особенно в гиппокампе и PFC.

10. Перспективы на будущее

Регуляция миелинизации, вероятно, играет ключевую роль в вызванном опытом долгосрочном изменении высших функций мозга. В частности, регуляция миелина в гиппокампе и префронтальной корне может иметь длительное влияние на память, познание, принятие решений и социальное поведение. Важно отметить, что миелинизация этих двух областей с участием как серого, так и белого вещества занимает десятилетия для полного созревания, а пластичность миелина может проявляться на протяжении всей жизни человека.Хотя был достигнут некоторый прогресс, наше понимание не зависящих от активности и зависимых от активности регуляторов миелинизации остается очень ограниченным во многих областях мозга, включая гиппокамп и ПФК. Более того, по сравнению с миелинизацией белого вещества в настоящее время мы все еще мало знаем о миелинизации серого вещества. В то время как синаптическая пластичность в сером веществе является установленной формой нейральной пластичности, изменение миелина может быть новой формой и еще предстоит полностью понять. Однако, что еще больше усложняет проблему, регуляция миелина оказывается регионально-зависимой.Следовательно, для выяснения специфических молекулярных механизмов, управляющих регуляцией образования миелина в гиппокампе и ПФК, экспериментальные системы in vitro, и in vivo, заслуживают серьезных усилий в будущих исследованиях. Возможно, важнее определить, существует ли единый механизм, лежащий в основе зависимой от активности регуляции миелинизации во всех областях мозга. Кроме того, необходимо лучше понять точную физиологическую и патологическую роль изменений миелина.Например, будущие исследования должны выявить, как аномальная миелинизация вовлечена в патогенный процесс при различных неврологических и психологических расстройствах и состояниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, злоупотребление алкоголем и посттравматическое стрессовое расстройство. Знание конкретных участков прерывания может помочь в исследованиях таргетных методов лечения разрушения миелина.