Мкб фолликулярный гиперкератоз: Ошибка 404. Файл не найден

Содержание

Другие болезни кожи и подкожной клетчатки. Код по МКБ-10 L80-L99

L80

Витилиго

L81

Другие нарушения пигментации

Исключены:

  • родимое пятно БДУ (Q82.5)
  • невус — см. Алфавитный указатель
  • синдром Пейтца-Джигерса (Турена) (Q85.8)

L82

Себорейный кератоз

последние изменения: January 2016

Базальноклеточная папиллома

Дерматоз папулезный черный

Болезнь Лезера-Трела

L83

Acanthosis nigricans

Сливной и сетчатый папилломатоз

L84

Мозоли и омозолелости

Омозолелость (callus)

Клиновидная мозоль (clavus)

L85

Другие эпидермальные утолщения

Исключены: гипертрофические состояния кожи (L91.-)L86*

Кератодермии при болезнях, классифицированных в других рубриках

Фолликулярный кератоз вследствие недостаточности витамина A (E50.8†)

Ксеродермия вследствие недостаточности витамина A (E50.8†)

L87

Трансэпидермальные прободные изменения

Исключен: гранулема кольцевидная (прободная) (L92.0)L88

Пиодермия гангренозная

последние изменения: January 2012

Омертвевающая пиодермия

Исключены: дерматит гангренозный (L08.0)

L89

Декубитальная язва и область давления

последние изменения: January 2010

Пролежень

Язва, вызванная гипсовой повязкой

Примечание. Для нескольких локализаций с разными стадиями присваивается только один код, указывающий наивысшую стадию.

Исключена: декубитальная (трофическая) язва шейки матки (N86)

L90

Атрофические поражения кожи

L91

Гипертрофические изменения кожи

L92

Гранулематозные изменения кожи и подкожной клетчатки

Исключена: актиническая [фотохимическая] гранулема (L57.5)L93

Красная волчанка

При необходимости идентифицировать лекарственное средство, вызвавшее поражение, используют дополнительный код внешних причин (класс XX).

Исключены:

  • волчанка:
    • язвенная (A18.4)
    • обыкновенная (A18.4)
  • склеродермия (M34.-)
  • системная красная волчанка (M32.-)

L94

Другие локализованные изменения соединительной ткани

Исключены: системные болезни соединительной ткани (M30-M36)L95

Васкулит, ограниченный кожей, не классифицированный в других рубриках

Исключены:

  • ползучая ангиома (L81.7)
  • пурпура Шенлейна-Геноха (D69.0)
  • гиперчувствительный ангиит (M31.0)
  • панникулит:
    • БДУ (M79.3)
    • волчаночный (L93.2)
    • шеи и спины (M54.0)
    • рецидивирующий (Вебера-Крисчена) (M35.6)
  • полиартериит узелковый (M30.0)
  • ревматоидный васкулит (M05.2)
  • сывороточная болезнь (T80.6)
  • крапивница (L50.-)
  • гранулематоз Вегенера (M31.3)

L97

Язва нижней конечности, не классифицированная в других рубриках

последние изменения: January 2010

Исключены:

  • декубитальная [вызванная сдавлением] язва и пролежень (L89.-)
  • гангрена (R02)
  • инфекции кожи (L00-L08)
  • специфические инфекции, классифицированные в рубриках A00-B99
  • варикозная язва (I83.0, I83.2)

L98

Другие болезни кожи и подкожной клетчатки, не классифицированные в других рубриках

L99*

Другие поражения кожи и подкожной клетчатки при болезнях, классифицированных в других рубриках

Ульэритема надбровная — СПБ ГБУЗ «Кожно-венерологический диспансер № 4»

Ульэритема надбровная (надбровная рубцующаяся эритема, кератоз волосяной атрофический лица, фациальный красный фолликулярный кератоз, keratosis pilaris faciei, keratosis pilaris rubra atrophicans faciei, ulerythema ophryogenes) — заболевание, характеризующееся наличием эритемы и фолликулярного гиперкератоза с преимущественной локализацией в области бровей с дальнейшим развитием поверхностных рубчиков и выпадением волос. Шифр по МКБ-10: Q84.2

Ульэритема надбровная представляет собой редко встречающийся генодерматоз. Заболевание было впервые описано в 1889 году – Tancer, в 1892 году – Unna было предложено его название, а в 1925 – Gans стал применять термин keratosis pilaris rubra atrophicans faciei.

Природа данного заболевания все еще не выяснена до конца, однако, имеются указания аномалию 18 хромосомы. Наследование возможно как аутосомно-доминантное, так и аутосомно-рецессивное. У некоторых больных заболевание развивается в результате мутации в гене, кодирующем десмоглеин.

Заболевание обычно развивается в детском или юношеском возрасте, однако может существовать и с рождения.

Диагноз устанавливают на основании характерной клинической картины и данных гистологического исследования.

Клинически надбровная ульэритема характеризуется воспалительными кератотическими папулами, с преимущественной локализацией на лице, в первую очередь в латеральной трети бровей. При прогрессировании заболевания  высыпания распространяются на кожу лба, щек, подбородка, а также на область висков. В некоторых случаях в процесс вовлекается также кожа плеч, бедер и ягодиц.

Могут также возникать  очаги атрофии, которые в сочетании с кератозом придают коже сетевидный характер.

После исчезновения папул на их месте, как правило, остаются рубцы, отмечается усугубление атрофии кожи и развитие алопеции. При этом потеря волос носит перманентный характер.

Частым симптомом надбровной ульэритемы, на который обычно не обращается должного внимания, является стойкое покраснение кожи щек, при этом кератоз и атрофические изменения выражены не резко. Субъективно могут отмечаться жжение и зуд.

Надбровная ульэритема в некоторых случаях ассоциирована с различными аномалиями, наиболее значимыми из которых являются стеноз легочной артерии и крипторхизм.

Для ухода за кожей таким пациентам рекомендуется использовать очищающие кожу средства, не содержащие мыло, периодически – щадящий механический косметический пилинг.

В связи с тем, что инсоляция ухудшает течение заболевания, пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства. Следует отметить, что результаты лечения не всегда бывают удовлетворительными.

 

При возникновении любых  высыпаний на коже рекомендуем обратиться к врачам-дерматологам СПб ГБУЗ КВД 4

Рассказов Я.А.

L87.0 — Кератоз фолликулярный и парафолликулярный, проникающий в кожу [болезнь кирле]

Препараты нозологической группы L87.0

Найдено препаратов:1

Уродерм

Мазь д/наружн. применения 30%: 10, 15, 20 и 35 г тубы

рег. №: ЛП-001277
от 25.11.11

Другие подгруппы из нозологической группы: Трансэпидермальные прободные изменения

12. Болезни кожи и подкожной клетчатки / КонсультантПлюс

Статья расписания болезней

Наименование болезней, степень нарушения функции

Категория годности к военной службе

Болезни кожи и подкожной клетчатки:

а) трудно поддающиеся лечению распространенные формы хронической экземы, псориаза, атопический дерматит с распространенной лихенификацией кожного покрова, буллезные дерматиты (все виды пузырчатки, буллезный пемфигоид, герпетиформный дерматит Дюринга)

б) хроническая крапивница, рецидивирующие отеки Квинке, распространенный псориаз, абсцедирующая и хроническая язвенная пиодермия, множественные конглобатные угри, атопический дерматит с очаговой лихенификацией кожного покрова, кожные формы красной волчанки, полиморфный фотодерматоз, распространенный и часто рецидивирующий красный плоский лишай, распространенная экзема, ограниченная часто рецидивирующая экзема, часто рецидивирующая многоформная экссудативная эритема, хроническое течение кожной формы геморрагического васкулита, гангренозная пиодермия, абсцедирующий и подрывающий фолликулит и перифолликулит головы

в) ограниченные и редкорецидивирующие формы экземы, ограниченные формы псориаза, склеродермии, ихтиоз, ограниченный и (или) редко рецидивирующий красный плоский лишай, врожденная кератодермия

г) распространенные и тотальные формы гнездной алопеции и витилиго

д) ксеродермия, фолликулярный кератоз, ограниченные формы экземы в стойкой ремиссии, гнездной алопеции, витилиго

 

Под распространенной формой гнездной алопеции понимается наличие множественных (3 и более) очагов облысения диаметром не менее 10 см каждый, а при слиянии плешин — отсутствие роста волос на площади свыше 50 процентов волосистой части головы.

Под распространенной формой витилиго понимается наличие множественных (3 и более) депигментированных пятен на коже различных анатомических областей поперечными размерами не менее 10 см каждое.

Под распространенной формой псориаза или красного плоского лишая понимается наличие множественных (3 и более) бляшек на коже различных анатомических областей.

Клиническими критериями «трудно поддающегося лечению псориаза» являются:

неоднократное лечение в стационарных условиях в медицинских организациях (структурных подразделениях медицинских организаций), оказывающих медицинскую помощь по профилю «дерматовенерология», не реже 1 раза в 6 месяцев не менее 3 лет подряд;

неэффективность общей иммуносупрессивной терапии.

Под распространенной лихенификацией при атопическом дерматите понимается поражение кожи лица, локтевых и подколенных ямок, а также тотальное поражение.

К пункту «б» относятся также единичные, но крупные (размером с ладонь пациента и более) псориатические бляшки. В отношении освидетельствуемых по графам I, II расписания болезней, страдающих рецидивирующими отеками Квинке и (или) хронической крапивницей, в случае безуспешного лечения в стационарных условиях и непрерывного рецидивирования волдырей (уртикарий) на протяжении не менее 2 месяцев заключение выносится по пункту «б».

К часто рецидивирующим формам экземы, красного плоского лишая или других хронических дерматозов относятся случаи их обострения не менее 2 раз в год за последние 3 года.

К пункту «в» относится бляшечная форма склеродермии вне зависимости от локализации, количества и размеров очагов поражения.

К редко рецидивирующим формам кожных заболеваний относятся случаи обострения не менее 1 раза в течение последних 3 лет.

К пункту «г» также относятся очаги витилиго на лице (2 и более) в диаметре не менее 3 см каждый.

Наличие атопического дерматита (экссудативного диатеза, детской экземы, нейродермита) в анамнезе при отсутствии рецидива в течение последних 5 лет, а также разновидности ограниченной склеродермии — «болезни белых пятен» не является основанием для применения этой статьи, не препятствует прохождению военной службы и поступлению в военно-учебные заведения.

 

Статья расписания болезней

Наименование болезней, степень нарушения функции

Категория годности к военной службе

Временные функциональные расстройства после острого заболевания, обострения хронического заболевания кожи и подкожной клетчатки


Открыть полный текст документа

ДРУГИЕ БОЛЕЗНИ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ (L80-L99) «МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ (МКБ-10)» (утв. Приказом Минздрава РФ от 27.05.97 N 170) (Часть I)

L80 Витилиго
L81 Другие нарушения пигментации
Исключено:
невус — см. Алфавитный указатель
родимое пятно БДУ (Q82.5)
синдром Пейтца-Джигерса (Турена) (Q85.8)
L81.0 Послевоспалительная гиперпигментация
L81.1 Хлоазма
L81.2 Веснушки
L81.3 Кофейные пятна [cafe au lait spots]
L81.4 Другая меланиновая гиперпигментация
L81.5 Лейкодерма, не классифицированная в других рубриках
L81.6 Другие нарушения, связанные с уменьшением образования меланина
L81.7 Пигментированный красный дерматоз
L81.8 Другие уточненные нарушения пигментации
L81.9 Нарушение пигментации неуточненное
L82 Себорейный кератоз
L83 Acanthosis nigricans
L84 Мозоли и омозолелости
L85 Другие эпидермальные утолщения
Исключено: гипертрофические состояния кожи (L91.-)
L85.0 Приобретенный ихтиоз
Исключено: врожденный ихтиоз (Q80.-)
L85.1 Приобретенный кератоз [кератодермия] ладонно-подошвенный
Исключено: наследственный кератоз, ладонно-подошвенный (Q82.8)
L85.2 Кератоз точечный (ладонный-подошвенный)
L85.3 Ксероз кожи
L85.8 Другие уточненные эпидермальные утолщения
L85.9 Эпидермальное утолщение неуточненное
L86* Кератодермии при болезнях, классифицированных в других рубриках
L87 Трансэпидермальные прободные изменения
Исключено: гранулема кольцевидная (прободная) (L92.0)
L87.0 Кератоз фолликулярный и парафолликулярный, проникающий в кожу [болезнь Кирле]
L87.1 Реактивный перфорирующий коллагеноз
L87.2 Ползучий перфорирующий эластоз
L87.8 Другие трансэпидермальные прободные нарушения
L87.9 Трансэпидермальные прободные нарушения неуточненные
L88 Пиодермия гангренозная
L89 Декубитальная язва
Исключено: декубитальная (трофическая) язва шейки матки (N86)
L90 Атрофические поражения кожи
L90.0 Лишай склеротический и атрофический
L90.1 Анетодермия Швенингера-Буцци
L90.2 Анетодермия Ядассона-Пеллизари
L90.3 Атрофодермия Пазини-Пьерини
L90.4 Акродерматит хронический атрофический
L90.5 Рубцовые состояния и фиброз кожи
Исключено:
гипертрофический рубец (L91.0)
келоидный рубец (L91.0)
L90.6 Атрофические полосы [striae atrophicae]
L90.8 Другие атрофические изменения кожи
L90.9 Атрофическое изменение кожи неуточненное
L91 Гипертрофические изменения кожи
L91.0 Келоидный рубец
Исключено:
угри келоидные (L73.0)
рубец БДУ (L90.5)
L91.8 Другие гипертрофические изменения кожи
L91.9 Гипертрофическое изменение кожи неуточненное
L92 Гранулематозные изменения кожи и подкожной клетчатки
Исключено: актиническая [фотохимическая] гранулема (L57.5)
L92.0 Гранулема кольцевидная
L92.1 Некробиоз липоидный, не классифицированный в других рубриках
Исключено: связанный с сахарным диабетом (E10-E14)
L92.2 Гранулема лица [эозинофильная гранулема кожи]
L92.3 Гранулема кожи и подкожной клетчатки, вызванная инородным телом
L92.8 Другие гранулематозные изменения кожи и подкожной клетчатки
L92.9 Гранулематозное изменение кожи и подкожной клетчатки неуточненное
L93 Красная волчанка
Исключено:
волчанка:
— обыкновенная (A18.4)
— язвенная (A18.4)
системная красная волчанка (M32.-)
склеродермия (M34.-)
При необходимости идентифицировать лекарственное средство, вызвавшее поражение, используют дополнительный код внешних причин (класс XX).
L93.0 Дискоидная красная волчанка
L93.1 Подострая кожная красная волчанка
L93.2 Другая ограниченная красная волчанка
L94 Другие локализованные изменения соединительной ткани
Исключено: системные болезни соединительной ткани (M30-M36)
L94.0 Локализованная склеродермия [morphea]
L94.1 Линейная склеродермия
L94.2 Обызвествление кожи
L94.3 Склеродактилия
L94.4 Папулы Готтрона
L94.5 Пойкилодермия сосудистая атрофическая
L94.6 Аньюм [дактилолиз спонтанный]
L94.8 Другие уточненные локализованные изменения соединительной ткани
L94.9 Локализованное изменение соединительной ткани неуточненное
L95 Васкулит, ограниченный кожей, не классифицированный в других рубриках
Исключено:
гиперчувствительный ангиит (M31.0)
гранулематоз Вегенера (M31.3)
крапивница (L50.-)
панникулит:
— БДУ (M79.3)
— волчаночный (L93.2)
— полиартериит узелковый (M30.0)
— рецидивирующий (Вебера-Крисчена) (M35.6)
— шеи и спины (M54.0)
ползучая ангиома (L81.7)
пурпура Шенлейна-Геноха (D69.0)
ревматоидный васкулит (M05.2)
сывороточная болезнь (T80.6)
L95.0 Васкулит с мраморной кожей
L95.1 Эритема возвышенная стойкая
L95.8 Другие васкулиты, ограниченные кожей
L95.9 Васкулит, ограниченный кожей, неуточненный
L97 Язва нижней конечности, не классифицированная в других рубриках
Исключено:
варикозная язва (I83.0, I83.2)
гангрена (R02)
декубитальная язва (L89)
инфекции кожи (L00-L08)
специфические инфекции, классифицированные в рубриках A00-B99
L98 Другие болезни кожи и подкожной клетчатки, не классифицированные в других рубриках
L98.0 Пиогенная гранулема
L98.1 Искусственный [артифициальный] дерматит
L98.2 Лихорадочный нейтрофильный дерматоз Свита
L98.3 Эозинофильный целлюлит Уэлса
L98.4 Хроническая язва кожи, не классифицированная в других рубриках
Исключено:
варикозная язва (I83.0, I83.2)
гангрена (R02)
декубитальная язва (L89)
инфекции кожи (L00-L08)
специфические инфекции, классифицированные в рубриках A00-B99
язва нижней конечности НКД (L97)
L98.5 Муциноз кожи
Исключено:
микседема (E03.9)
очаговый муциноз полости рта (K13.7)
L98.6 Другие инфильтративные болезни кожи и подкожной клетчатки
Исключено: гиалиноз кожи и слизистых оболочек (E78.8)
L98.8 Другие уточненные болезни кожи и подкожной клетчатки
L98.9 Поражение кожи и подкожной клетчатки неуточненное
L99* Другие поражения кожи и подкожной клетчатки при болезнях, классифицированных в других рубриках
L99.0* Амилоидоз кожи (E85.-+)
L99.8* Другие уточненные изменения кожи и подкожной клетчатки при болезнях, классифицированных в других рубриках

Дискоидная красная волчанка (взрослые, стационар)

МКБ: L93.0

Дискоидная красная волчанка (взрослые, стационар) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание кожи, развивающееся на фоне фотосенсибилизации (повышенной чувствительности к свету). Клинические проявления включают эритему, рубцовую атрофию кожи, фолликулярный гиперкератоз, выпадение волос, поражение ногтей.

Симптомы дискоидной красной волчанки у взрослых 

Дискоидная красная волчанка характеризуется хроническим течением, рецидивы возникают в основном летом или весной, когда длина солнечного дня максимальна. Чаще всего поражаются участки тела, подвергающиеся длительному солнечному излучению. Тремя наиболее типичными симптомами считаются эритема, фолликулярный гиперкератоз и рубцовая атрофия кожи.

Эритематоз дебютирует с появления на коже розовых, слегка возвышающихся пятен (эритем) размером 1-2 см. Пятна не сопровождаются зудом, со временем увеличиваются, на их поверхности образуются серо-белые чешуйки. Попытка удалить чешуйки вызывает боль (симптом Бенье-Мещерского). Также при снятии чешуек на месте их прикрепления к волосяным фолликулам видны участки вдавления (симптом «дамского каблучка» или «канцелярской кнопки»). По мере прогрессирования в центре дискоидных очагов кожа атрофируется. Вокруг центра формируется фолликулярный гиперкератоз вследствие закупорки фолликулов чешуйками эпидермиса, имеющий вид «гусиной кожи», по периферии очагов – эритема, зоны усиления или ослабления пигментации. Часто на коже наружного слухового прохода образуются пробки в протоках сальных желез, при этом поверхность кожи по внешнему виду напоминает наперсток.

В случае подтверждения диагноза дискоидная красная волчанка, чтобы узнать как вылечить дискоидную красную волчанку, следует обратиться к врачам, которые указаны в стандарте оказания медицинской помощи.

Лечение дискоидной красной волчанки у взрослых в данном случае подразумевает прием лекарственных препаратов из стандарта оказания медицинской помощи.

Информация предоставлена на основании приказа Министерства здравоохранения РФ от 28 декабря 2012 г. N 1611н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при дискоидной красной волчанке (в дневном стационаре)»

Biogenom показывает все мероприятия для подтверждения диагноза, которые указаны в стандартах Минздрава РФ.

Точный список мероприятий может определить только Ваш лечащий врач.

Диагностика заболевания

Для диагностики заболевания проводят следующие мероприятия:

Функциональные исследования

Лабораторные исследования

  • Анализ крови биохимический общетерапевтический
  • Анализ мочи общий
  • Общий (клинический) анализ крови развернутый
  • Исследование антител к антигенам ядра клетки и ДНК
  • Исследование феномена «клетки красной волчанки»
  • Иммуногистохимическое исследование материала
  • Морфологическое (гистологическое) исследование препарата кожи
  • Определение антигена к вирусу гепатита B (HbsAg Hepatitis B virus) в крови
  • Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусному гепатиту C (Hepatitis C virus) в крови
  • Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови
  • Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови
  • Проведение реакции Вассермана (RW)
  • Просмотр гистологического препарата

К каким специалистам следует обращаться

  • Ежедневный осмотр врачом-дерматовенерологом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара
  • Прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога повторный

Лечение заболевания

Для лечения заболевания используются следующие группы лекарственных препаратов:

Производные пурина

  • Ксантинола никотинат (Ксантинола никотинат, Ксантинола никотинат-УБФ)
  • Пентоксифиллин (Вазонит, Тренпентал, Флекситал)

Глюкокортикоиды с низкой активностью (группа I)

  • Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, Комфодерм, Комфодерм К)

Кортикостероиды с умеренной активностью (группа II)

  • Гидрокортизон (Локоид Крело, Солу-Кортеф, СОЛУ-КОРТЕФНоваМедика)

Глюкокортикоиды с высокой активностью (группа III)

  • Бетаметазон (Белодерм, Белодерм Экспресс, Бетлибен)
  • Флуоцинолона ацетонид (Синафлан-Акрихин, Синодерм, Флуцинар)

Кортикостероиды с очень высокой активностью (группа IV)

  • Клобетазол (Дермовейт, Кловейт, Этривекс)

Глюкокортикоиды

  • Бетаметазон (Бетаспан Депо, Бетлибен, Дипроспан)

Аминохинолины

  • Гидроксихлорохин (Гидроксихлорохин, Иммард, Плаквенил)
  • Хлорохин (Делагил)

Окончательный перечень функциональных и лабораторных исследований, консультаций врачей, а также лекарственная терапия определяются лечащим врачом.

Гиперкератоз и его лечение в Санкт-Петербурге — фолликулярный гиперкератоз

Термин гиперкератоз происходит от греческого слова keratos, что означает роговое вещество. Следовательно, гиперкератоз — повышенное развитие рогового слоя кожи (эпидермиса). Развивается это заболевание из-за избыточной выработки рогового вещества, но при этом ороговевшие клетки накапливаются на поверхности.

Данное заболевание может быть вызвано внешними факторами:

  1. трение;
  2. длительное давление;
  3. действие смазочных масел.

и внутренними факторами:

  1. интоксикации;
  2. нарушение функции эндокринных желёз;
  3. гиповитаминоз А.

Проявляться роговые образования могут в виде:

  • пластин;
  • узелков;
  • выступов;
  • шипов;
  • трещин.

На поврежденном участке кожа становится сухой, уменьшается потоотделение.

Гиперкератоз делится на:

  1. ограниченный;
  2. диффузный.

Ограниченный гиперкератоз — мозоли, бородавки, кератомы. Диффузный — распространяется на большие поверхности, даже возможно на весь кожный покров.

Фолликулярный гиперкератоз

Это заболевание, при котором происходит ороговение кожи и закупорка этими чешуйками кожи протока фолликула. Заболевание может передаваться как по наследству, так и в результате недостатка витаминов А и С.
Проявление заболевания — красные прыщики, «гусиная кожа». Поэтому это прежде всего косметическая проблема, заболевание не представляет угрозы здоровью.

В нашем медицинском центре к Вам отнесутся с пониманием. Лечение гиперкератоза в Петербурге можно осуществить у нас.


Наши клиники в Санкт-Петербурге

Медицентр Юго-Запад

Пр.Маршала Жукова 28к2
Кировский район

  • Автово
  • Проспект Ветеранов
  • Ленинский проспект

Получить подробную информацию и записаться на прием Вы можете по телефону
+7 (812) 640-55-25

Волосный кератоз и распространенность обыкновенных угрей: поперечный разрез
исследование

An Bras Dermatol. 2014 январь-февраль; 89 (1): 91–95.

Джулиано Вилаверде Шмитт

1 PhD — доцент кафедры дерматологии и
Лучевая терапия в Faculdade de Medicina de Botucatu — Universidade Estadual Paulista
«Жулио де Мескита Филью» (FMB-UNESP) — Ботукату (SP), Бразилия.

Brunno Zeni de Lima

2 Резидент дерматологической службы Hospital Universitário
Evangélico de Curitiba — Faculdade Evangélica do Paraná (HUEC-FEPAR) — Куритиба (PR),
Бразилия.

Monique Carolina Meira do Rosário de Souza

2 Резидент дерматологической службы Hospital Universitário
Evangélico de Curitiba — Faculdade Evangélica do Paraná (HUEC-FEPAR) — Куритиба (PR),
Бразилия.

Hélio Amante Miot

1 PhD — доцент кафедры дерматологии и
Лучевая терапия в Faculdade de Medicina de Botucatu — Universidade Estadual Paulista
«Жулио де Мескита Филью» (FMB-UNESP) — Ботукату (SP), Бразилия.

1 Кандидат медицинских наук — доцент кафедры дерматологии и
Лучевая терапия в Faculdade de Medicina de Botucatu — Universidade Estadual Paulista
«Жулио де Мескита Филью» (FMB-UNESP) — Ботукату (SP), Бразилия.

2 Резидент дерматологической службы Hospital Universitário
Evangélico de Curitiba — Faculdade Evangélica do Paraná (HUEC-FEPAR) — Куритиба (PR),
Бразилия.

ПОЧТОВЫЙ АДРЕС: Juliano Vilaverde Schmitt, Av. Сет-де-Сетембро, 4713
— Агуа Верде, 80240-000 — Куритиба, Республика Бразилия.Электронное письмо:
[email protected]

Поступило 4 января 2013 г .; Принято 27 января 2013 г.

Copyright ®2013 Анаис Бразилейрос де Дерматология

Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях Creative
Некоммерческая лицензия Commons Attribution, которая разрешает неограниченное
некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии
оригинальная работа правильно цитируется.

Abstract

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Acne vulgaris имеет важную генетическую предрасположенность, а также кератоз.
pilaris.Клинические наблюдения показывают, что у пациентов с волосистым кератозом
менее частые или менее серьезные высыпания прыщей; однако мы не нашли исследований по этому поводу.
рассмотреть

ЦЕЛЬ

Определить, связано ли наличие волосяного кератоза с нижним
распространенность и тяжесть угревой сыпи.

МЕТОДЫ

Поперечное исследование было проведено с дерматологическими амбулаторными пациентами в возрасте от 14 лет.
и 35 лет. Мы оценили анамнез и клиническую степень акне, демографические данные.
переменные, история атопии, курения и использования гормональных контрацептивов.Два
группы определялись наличием или отсутствием умеренного или тяжелого кератоза
pilaris на руках и сравнивали с помощью двумерного анализа и условного
множественная логистическая регрессия.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы включили 158 пациентов (66% женщин) со средним возрастом 23 ± 11 лет. Двадцать шесть
процентов из них имели волосяной кератоз, который был связан с историей
атопия (отношение шансов [OR] = 2,80 [1,36–5,75]; p <0,01). Акне присутствовали в 66% случаев субъектов и было связано с семейным анамнезом акне (OR = 5.75 [2,47–13,37]; р <0,01). При двумерном и многомерном анализе группа с кератозом pilaris реже появлялись прыщи в анамнезе (OR = 0,32 [0,14–0,70]; р <0,01).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие волосяного кератоза на руках средней и тяжелой степени было связано с
с меньшей распространенностью вульгарных угрей и меньшей тяжестью поражений лица у
подростки и молодые люди.

Ключевые слова: Вульгарные угри, хромосомы, кератоз, пара 18, факторы риска, человек

ВВЕДЕНИЕ

Угри — очень распространенный дерматоз, которым страдают 80% подростков и 40% молодых людей.До сих пор считается, что тенденция к его развитию основана также на генетических факторах.
которые еще четко не выяснены. 1-6

Волнистый кератоз (КП) — частое изменение кожи, характеризующееся наличием
фолликулярные кератотические папулы, связанные или не связанные с исходной эритемой на пораженном участке
области. КП может поражать все поверхности кожи, на которых растут волосы; однако это чаще встречается на
проксимальные и разгибательные области конечностей и выпуклые области, такие как щеки и
ягодицы.Подобно акне, КП имеет семейную склонность, и были сообщения о
генетические синдромы, такие как делеция хромосомы 18p, которая может проявляться как выраженная и
обширная КП. 7-10

Акне и КП имеют много общих черт, например, являются дерматозами, поражающими волосяной покров.
фолликулы с изменениями кератинизации фолликулов и значительным
генетическая тенденция. 4,5,7

Клинические наблюдения, выполненные авторами настоящей работы, позволяют предположить, что пациенты
с КП имеют менее частые и менее серьезные высыпания прыщей, но нет исследований, анализирующих это
гипотезы были найдены.Эта возможная ассоциация может помочь в определении прогноза
пациентов с угревой сыпью, а также предоставляют новые данные для изучения обоих заболеваний.

Целью этого исследования было выяснить, было ли наличие КП на верхних конечностях
связаны с более низкой распространенностью и меньшей тяжестью акне у подростков и молодых
взрослые люди.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В этом поперечном исследовании оценивали амбулаторных пациентов общей дерматологии в возрасте от 14 до
35 лет, которые спонтанно обратились за помощью с мая по август 2011 года и были отобраны
по удобству отбора проб.Пациенты, у которых были прыщи на фоне приема лекарств, были исключены.
из исследования, а также пациенты, которые принимали изотретиноин перорально или получали
дерматологические процедуры для лечения угревой сыпи в любой момент до дня
интервью, чтобы сохранить достоверность клинической степени угревой сыпи на лице
поражения.

Разгибательные поверхности рук были исследованы стандартизированными методами на наличие
и интенсивность изменений, связанных с КП, в связи с тем, что это наиболее часто
пораженной области, а степень тяжести КП субъективно оценивалась как отсутствующая, легкая, умеренная и
тяжелая (от 0 до 3), в зависимости от плотности и интенсивности фолликулярных кератотических папул
и связанной с этим эритемы.

Пациентов спрашивали о личном и семейном анамнезе первой степени клинического
значительные прыщи (которые побудили их обратиться за медицинской помощью или оставили очевидные
шрамы), текущий возраст, курение, атопия в анамнезе и семейный анамнез КП верхних
конечности. Женщин также спросили о том, как в настоящее время используются гормональные контрацептивы (ГК).

Пациенты были обследованы на клиническую степень угревой сыпи на лице в соответствии с
классификация, предложенная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для клинических исследований
(). 11

ТАБЛИЦА 1

Классификация степени тяжести прыщей на основе рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.
Администрация для клинических исследований. *

Клиническая степень Клиническая характеристика поражений лица
0 Нет высыпаний прыщей
I Редкие угри и до одной папулы или пустулы
II Некоторые воспалительные очаги, но без узелков , некоторые III III папулы и пустулы и до одного небольшого узелка
IV Много папул и пустул и несколько узелков

Категориальные переменные были представлены в процентах, и были представлены ассоциации
по отношению шансов (OR) и 95% доверительному интервалу.Были представлены непрерывные переменные
по медианам [межквартильным отклонениям]. Данные сравнивались с помощью двумерного анализа с использованием
критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера и критерий U Манна-Уитни. Тест Шапиро-Уилка использовался для
определить нормальность распределений.

В двумерном и многомерном анализе с помощью множественной логистической регрессии зависимая
вариабельным было наличие умеренного и тяжелого КП на верхних конечностях. Независимый
переменными корректировки были возраст, пол, личный анамнез атопии, семейный анамнез
прыщи и текущее использование HC.Основными независимыми переменными были личная история прыщей.
что побудило пациента обратиться за медицинской помощью и наличие
воспалительные поражения акне при дерматологическом осмотре.

Минимальный размер выборки был определен как 120 субъектов, чтобы соответствовать критериям исследовательской
многомерный анализ с помощью множественной логистической регрессии с до 10 независимых
переменные.

Значение p <0,05 было признано значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обследовано 158 пациентов со средним возрастом 23 [11] лет, 66% из которых
были женщины.

Двадцать шесть процентов респондентов имели КП средней или тяжелой степени, и все эти
сообщил о наличии данной переделки с детства. Была ассоциация
между наличием КП и личным анамнезом атопии, даже после корректировки на секс
и возраст с использованием множественной логистической регрессии (OR = 2,99 [1,48–6,60]; p <0,01). В связь между КП и астмой была наиболее заметной среди атопических проявлений (OR = 3,46 [1,33–9,04]; p = 0,02).

Шестьдесят шесть процентов субъектов имели или уже имели клинически значимые прыщи,
показывает связь с семейным анамнезом акне (OR = 5.75 [2,47–13,37];
р <0,01).

Наиболее частыми причинами обращения были акне, КП, себорейный дерматит,
мелазма и атопический дерматит (АД) (64,6% от общего числа).

показывает переменные исследования в соответствии с
две группы, определяемые отсутствием или наличием умеренного и тяжелого КП на верхних
конечности. Важно подчеркнуть различия, наблюдаемые в анамнезе акне и
атопия между группами.

ТАБЛИЦА 2

Двумерные сравнения переменных исследования, разделенных на пациентов с и
без среднетяжелого и тяжелого кератоза волосяного покрова на руках (n = 158).

переменная Волосный кератоз средней и тяжелой степени n (%) Отсутствует до легкого кератоза волосяного покрова n (%) Отношение шансов (доверительный интервал 95%) с.
Пол * Женский 17 (36,2) 37 (33,3) 1,13 (0,56 до 2,31) 0,73
30108

Мужской .8) 74 (66,7)
Текущий возраст (лет) ** 26 [13] 22 [9] 0,13
Акне в личном анамнезе (<25 лет текущего возраста) *** 13 (56,5) 56 (82,4) 0,16 (от 0,04 до 0,58) 0,01
Угри в личном анамнезе (> = 25 лет текущего возраста) *** 6 (25.0) 29 (67,4) 0,16 (0,05 до 0,49) <0,01
Использование гормональных контрацептивов (женщины) *** 15 (50,0) 42 (56,2) 0,78 (от 0,33 до 1,83) 0,57
Курение в настоящее время 5 (10,6) 11 (9,9) 1,08 (0,35 до 3,31) 0,99
В личном анамнезе атопический дерматит аштма, или
аллергический ринит) *
32 (68.1) 48 (43,2) 2,80 (1,36 до 5,75) <0,01
Семейный анамнез акне *** 8 (17,0) 52 (46,9) 0,23 (0,10 до 0,54) <0,01
В семейном анамнезе волосяной кератоз верхних конечностей * 30 (63,8) 20 (18,0) 8,03 (3,73 до 17,29)
Клиническая степень угревой сыпи на лице
Без угревой сыпи 32 (68.1) 35 (31,5) 1,00 (Ссылка) <0,01
Степень I (Редкие черные точки и до одной папулы или пустулы) 9 (19,2) 19 (17,1) 0,52

(От 0,21 до 1,31)
Степень II (некоторые воспалительные поражения, но без узелков) 5 (10,6) 43 (38,7) 0,13 (0,04 до 0,36)
Степени III-IV (несколько папул и пустул и по крайней мере одна
узелок)
1 (2.1) 14 (9,0) 0,11 (0,01 до 0,90)

Интенсивность КП обратно коррелировала с текущей клинической степенью акне
(р <0,01).

В многомерном анализе с помощью условной множественной логистической регрессии с поправкой на
пол, возраст, атопия в анамнезе, использование ГК и семейный анамнез акне, личный анамнез
угри и наличие воспалительных образований при осмотре встречались реже в
пациенты со средним и тяжелым КП (OR = 0.32 [от 0,14 до 0,70]; p <0,01 и OR = 0,22 [0,08 до 0,61]; р <0,01).

ОБСУЖДЕНИЕ

КП — состояние кожи с различным спектром интенсивности проявления, обычно
начиная с первых или вторых десятилетий жизни. У него есть семейный образец
вовлечение, как показывают наши данные, с аутосомно-доминантным наследованием
шаблон. 7,8

Его патофизиология основана на генетически детерминированной фолликулярной
гиперкератинизация, и в легких формах она чаще встречается в наших
популяция, характеризующаяся наличием фолликулярных гиперкератотических папул
связаны или не связаны с эритематозной основой и обычно поражают разгибательные поверхности
рук и бедер. 7,10

Некоторые исследования выявили связь между КП и БА, но эта связь, по-видимому,
ограничиваться атопическими пациентами с ихтиозиформной кожей, не связанными с другими
группы пациентов. Подобно КП, патофизиология БА также основана на
нарушения ороговения, а также от иммунологических факторов. 12,13

Наши данные не обнаружили связи между КП и личной историей БА, но
наблюдалась независимая связь с личным анамнезом атопии в целом,
особенно астма, которая наводит на мысль о связи между атопическими респираторными
заболевания и изменения кожи при ороговении и значительной наследственной природы
этих условий. 12,13

Наличие КП может указывать на врожденные различия в структуре фолликулов.
ороговение. Некоторые авторы обнаружили случаи КП, связанные с делецией хромосомы 18р,
что может быть связано с нарушением функционирования гена LAMA1, расположенного на
эта хромосома. LAMA1 кодирует ламинин альфа, который присутствует в кожных приложениях и
кажется, играет важную роль в формировании сальных желез. Тем не менее, этот хромосомный регион
могут иметь некоторые гены, регулирующие кератинизацию фолликулов, и эти гены могут играть роль
роль в патофизиологии и генетической предрасположенности к развитию
прыщи и КП. 10,11

Обнаружена связь между мутациями в гене филаггрина и ихтиозом.
vulgaris, что в некоторых случаях также проявляется фолликулярным гиперкератозом. Кроме того,
Экспрессия филаггрина в сальных железах, по-видимому, различается у людей с
нормальная кожа и люди с кожей, склонной к акне. С другой стороны, недавнее исследование показало, что
мутации в гене филаггрина, связанные со снижением его экспрессии, не
демонстрируют положительный эффект против развития прыщей. 12,14,15

Подобно КП, генетический фактор, по-видимому, является одним из факторов, определяющих акне.
vulgaris. Исследования близнецов показали, что на генетические факторы приходится до 81%
клиническая изменчивость заболевания. Наши данные подтверждают этот вывод, поскольку они показывают
сильная связь между личным и семейным анамнезом клинически значимых прыщей у
наша изучаемая популяция. С другой стороны, нельзя исключать экологические
общие для семьи факторы, такие как пищевые привычки и даже бактериальная флора кожи, в
В дополнение к возможному смещению памяти. 6

Недавно идиопатические угри изучались в возрастных подгруппах, 25 лет — это
чаще всего используется пограничный возраст, чтобы отличить подростковые прыщи от прыщей у взрослых. Такой подход
мотивировано тем фактом, что исследователи отметили наличие клинических и, возможно,
этиопатогенные различия акне, представленные этими возрастными группами. Наши данные показали
обратная связь между КП и вульгарными угрями в анамнезе даже при анализе
отдельно подгруппы пациентов младше и старше 25 лет, что указывает на
ассоциация как с прыщами у подростков, так и с прыщами у молодых людей.Кроме того, согласно
Недавние эпидемиологические исследования показали, что распространенность жалоб на угри у молодых людей была
выше 40%. 1-3,16

Курение связано с некоторыми формами угрей, особенно у взрослых с
преимущественно ретенционные поражения. Точно так же регулярное употребление некоторых составов
HCs оказались полезными при лечении прыщей у женщин и женщин.
подростки. Тем не менее, наши данные не показали существенной разницы в
распространенность курения и употребления ГК между исследуемыми группами, что свидетельствует о том, что эти
переменные играют незначительную роль в клинических различиях акне, наблюдаемых между
пациенты с ПК и без него. 17,18

Согласно нашему обзору литературы, это первое исследование, которое объективно обнаруживает
независимая обратная связь между КП и акне. КП был связан с более низким риском
угревой сыпи и меньшей степени тяжести поражений. С другой стороны, следует подчеркнуть, что
у исследования есть некоторые методологические ограничения, такие как возможный выбор и запоминание
предубеждения, несовпадение групп и небольшой размер выборки; однако интенсивность
ассоциация увеличивает свою ценность. Кроме того, возможно использование местного лечения
пациентами самостоятельно, что часто бывает при угревой сыпи, и естественный регресс
КП, возникающий после подросткового возраста у 35% пациентов, оказал бы влияние
только на уменьшение ассоциации наблюдается. 8

Патофизиогенез обыкновенных угрей основывается на следующих принципах: сальных
гиперсекреция, гиперкератоз воронки фолликулов и бактериальный
колонизация Propionibacterium acnes . Меньшая встречаемость прыщей
у пациентов с КП может быть следствием более низкой секреции сальных желез или дифференцированной
характер кератинизации фолликулов определяется генетическими факторами, такими как
наблюдается при синдроме делеции хромосомы 18р. Однако генетические и молекулярные исследования
необходимы, чтобы лучше прояснить этот механизм. 4,5,9,10

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие умеренного и тяжелого КП на верхних конечностях может быть связано с нижними конечностями.
распространенность клинически значимых угрей и меньшая степень тяжести заболевания в
подростковое и молодое взрослое население.

Сноски

* Исследование, проведенное в Евангелической больнице Куритиба — Факультет
Evangélica do Paraná (HUEC-FEPAR) — Куритиба (PR), Бразилия

Финансовая поддержка: Нет

Конфликт интересов: Нет

ССЫЛКИ

1.Дрено Б., Поли Ф. Эпидемиология акне. Дерматология. 2003. 206 (1): 7–10. [PubMed] [Google Scholar] 2. Collier CN, Harper JC, Cafardi JA, Cantrell WC, Wang W, Foster KW и др. Распространенность акне у взрослых от 20 лет и старше. J Am Acad Dermatol. 2008. 58: 56–59. [PubMed] [Google Scholar] 4. Hassun KM. Акне: этиопатогенез. Бюстгальтеры Dermatol. 2000; 75: 7–15. [Google Scholar] 5. Коста А, Альчорн ММА, Goldschmidt MCB. Этиопатогенетические особенности обыкновенных угрей. Бюстгальтеры Dermatol. 2008; 83: 451–459. [Google Scholar] 6.Батай V, Snieder H, МакГрегор AJ, Sasieni P, Spector TD. Влияние генетики и факторов окружающей среды на
патогенез прыщей: двойное исследование прыщей у женщин. J Invest Dermatol. 2002; 119: 1317–1322. [PubMed] [Google Scholar] 7. Hwang S, Schwartz RA. Волосный кератоз: распространенный фолликулярный гиперкератоз. Кутис. 2008. 82: 177–180. [PubMed] [Google Scholar] 8. Poskitt L, Wilkinson JD. Естественное течение волосяного кератоза. Br J Dermatol. 1994; 130: 711–713. [PubMed] [Google Scholar] 9. Зубулис CC, Стратакис CA, Голлник HP, Орфанос CE.Волосный кератоз / офриогеновая улеритема и делеция 18p: это что?
возможно, что задействован ген LAMA1? J Med Genet. 2001. 38: 127–128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Carvalho CA, Carvalho AV, Kiss A, Paskulin G, Götze FM. Волосный кератоз и офриогеновая улеритема у женщины с моносомией
короткого плеча хромосомы 18. An Bras Dermatol. 2011; 86: S42 – S45. [PubMed] [Google Scholar] 12. Sandilands A, O’Regan GM, Liao H, Zhao Y, Terron-Kwiatkowski A, Watson RM и др. Преобладающие и редкие мутации в гене, кодирующем филаггрин, вызывают
ихтиоз обыкновенный и предрасполагают людей к атопическому
дерматит.J Invest Dermatol. 2006; 126: 1770–1775. [PubMed] [Google Scholar] 13. Mevorah B, Marazzi A, Frenk E. Распространенность подчеркнутых ладонно-подошвенных отметин и кератоза
pilaris при атопическом дерматите, аутосомно-доминантном ихтиозе и контроль
дерматологические пациенты. Br J Dermatol. 1985; 112: 679–685. [PubMed] [Google Scholar] 14. Курокава I, Майер-да-Силва А., Голлник Х., Орфанос CE. Мечение моноклональных антител к цитокератинам и филаггрину в
волосяной покров человека нормальной, себорейной и угревой кожи.J Invest Dermatol. 1988. 91: 566–571. [PubMed] [Google Scholar] 15. Chen H, Common JE, Haines RL, Balakrishnan A, Brown SJ, Goh CS и др. Нулевые мутации филаггрина не являются фактором защиты от прыщей
vulgaris. Br J Dermatol. 2011; 165: 106–114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Schmitt JV, Masuda PY, Miot HA. Акне у женщин: клиника у разных
возрастные группы. Бюстгальтеры Dermatol. 2009. 84: 349–354. [PubMed] [Google Scholar] 18. Rich P. Гормональные контрацептивы для лечения акне. Кутис.2008; 81: 13–18. [PubMed] [Google Scholar]

границ | Аутовоспалительные заболевания кератинизации (AiKDs): распространение заболеваний должно быть включено

Воспаление, вызванное гиперактивацией врожденного иммунитета из-за генетических факторов, иногда приводит к воспалительным заболеваниям ороговения кожи. Такие воспалительные заболевания кератинизации с генетическими аутовоспалительными патомеханизмами получили название «аутовоспалительные заболевания ороговения» (AiKDs) (1). AiKD также включают нарушения с комбинированными патологическими механизмами аутоиммунитета и ауто-воспаления.AiKD обладают первичными генетическими причинными особенностями, связанными с аутовоспалением, главным образом в эпидермисе и поверхностной дерме. Аутовоспаление в этих областях приводит к гиперкератозу кожи, что приводит к другим кожным воспалительным симптомам AiKD (1, 2). Клинические фенотипы AiKD варьируются, и каждое заболевание имеет уникальные характерные проявления, хотя общими клиническими признаками являются гиперкератотические поражения с воспалением (таблица 1). У большинства пациентов с AiKD наблюдаются рецидивирующие и стойкие кожные поражения.

Таблица 1 . Воспалительные заболевания кератинизации, классифицируемые на сегодняшний день как AiKD [приняты и изменены из Akiyama et al. (1, 2)].

Первоначально AiKD включали генерализованный пустулезный псориаз (GPP), красный пилярный лишай (PRP) и семейный кератоз хронический лихеноид (KLC) (1, 2). Остается спорным вопрос о том, следует ли рассматривать GPP как AiKD. Сообщалось, что у многих пациентов с GPP, континуальным акродерматитом или герпетиформным импетиго имеется мутаций IL36RN (3–9).GPP показывает массивную инфильтрацию нейтрофилов, приводящую к пустулезу и иногда к эрозии кожи. Уровень гиперкератоза варьируется в зависимости от сроков, поражений и случаев. Однако считается, что дифференцировка и пролиферация кератиноцитов часто затрагиваются в эпидермисе поражения GPP, а GPP считается заболеванием, при котором затрагивается кератинизация, хотя в некоторых случаях гиперкератоз не проявляется. В этом контексте ГПП целесообразно рассматривать как кератинизирующее заболевание.У некоторых пациентов с GPP были выявлены редкие мутации как IL36RN , так и CARD14 (8). Это наблюдение показывает, что GPP не вызывается моногенными факторами CARD14 или IL36RN , но эти два гена являются довольно сильными факторами риска для начала GPP. Вместе с сильными ассоциациями HLA-класса II с GPP, GPP, по-видимому, является полигенным заболеванием, с сильными эффектами от мутаций IL36RN . Результаты на мышиной модели также подтверждают эту точку зрения: Il36rn -нулевые мыши никогда не проявляют болезнь спонтанно, но нуждаются в имиквимоде как потенциальном триггере для проявления GPP-подобных фенотипов (10). IL36RN Мутации иногда обнаруживаются у пациентов с GPP с псориазом, хотя GPP без псориаза, по-видимому, чаще имеют мутации IL36RN (4, 9). Кроме того, Аракава и др. (11) сообщили, что индуцированные уровни IL36RN ниже у пациентов с GPP с мутациями IL36RN и без них, и предложили «недостаточность IL36RN » при GPP. Соответственно, пациентов с GPP можно успешно лечить блокадой сигнала IL36 независимо от того, присутствуют ли мутации IL36RN (12).В целом, похоже, что у большинства пациентов с GPP наблюдается гиперактивация передачи сигналов IL36. С другой стороны, доказательства аутоиммунитета при GPP достаточно убедительны (13). Антиген-специфическая активация CD4 + Т-клеток была обнаружена для некоторых аллелей HLA-класса II (11). Фактически, лечение, направленное на Т-клетки, эффективно против GPP. Однако в нашем первоначальном определении AiKD мы определили концепцию AiKD как охватывающую заболевания со смешанными патомеханизмами ауто-воспаления и аутоиммунитета (1).В случае GPP важную роль играет аутоиммунитет, хотя аутоиммунитет также важен. Таким образом, считается, что GPP включен в AiKD.

Кроме того, путь CARD14 и путь IL36RN связаны не только с GPP, но и с вульгарным псориазом. Считается, что GPP и вульгарный псориаз относятся к одному и тому же заболеванию в спектре. Действительно, мутации CARD14 и связаны как с вульгарным псориазом, так и с GPP, причем наибольшая активность CARD14 вызывает GPP (14, 15).Полногеномные исследования ассоциаций псориаза показывают, что CARD14 является геном риска псориаза (16), а это означает, что CARD14-опосредованный путь может работать у пациентов с псориазом без мутаций CARD14 . С другой стороны, антиген-специфическая активация Т-клеток CD8 + происходит как при вульгарном псориазе, так и при GPP (11). Вместе с идентифицированными аутоантигенами, которые активируют Т-клетки CD8 + при псориазе (17, 18), эта активация Т-клеток CD8 + может представлять собой общий путь псориаза, который также наблюдается при GPP.Таким образом, вульгарный псориаз также имеет как аутовоспалительный, так и аутоиммунный патогенез, поэтому он вполне может быть включен в AiKD, потому что согласно его первоначальному определению, AiKD включают заболевания со смешанными патомеханизмами ауто-воспаления и аутоиммунитета (1).

Большинство пациентов PRP типа V имеют мутации CARD14, (19) и классифицируются как имеющие AiKD, а небольшое количество случаев PRP других типов имеет вариантов CARD14 и также включены в AiKD. Craiglow et al.(20) предложили термин «CARD14-ассоциированная папулосквамозная сыпь» для обозначения пациентов с псориазом и пациентов с PRP типа V, несущих CARD14 мутаций, и они предположили, что пациенты с псориазом / PRP типа V с CARD14 мутациями имеют характерные черты раннего начала, преобладающие кожные симптомы лица и хороший ответ на лечение устекинумабом. Такие пациенты с псориазом / PRP типа V с мутациями CARD14 считаются типичными случаями AiKD. Кроме того, некоторые случаи пустулезного псориаза могут быть связаны с мутациями в AP1S3 , кодирующем адаптер-родственный белковый комплекс 1, сигма-3 субъединицу (AP1S3) (21).Молекула AP1S3 участвует в образовании аутофагосом, особенно в кератиноцитах. Считается, что потеря функции AP1S3 приводит к нарушению аутофагии и аномальному накоплению p62. Известно, что p62 опосредует активацию NFκB. Таким образом, считается, что накопление p62 приводит к гиперактивации NFκB, повышающей регуляции передачи сигналов IL-1 и сверхэкспрессии IL-36 (21). В этом контексте пустулезный псориаз, связанный с AP1S3, включая случаи с GPP, континуальным акродерматитом и ладонно-подошвенным пустулезом, признается AikD.

Недавно было предложено включить гнойный гидраденит (HS), особенно семейные случаи, в AiKD. Мутации в генах комплекса γ-секретазы были идентифицированы у пациентов и семей с HS (22). У пациентов с HS, несущих мутации в NCSTN, PSENEN и PSEN1 , кодирующих комплекс γ-секретазы, наблюдается гиперкератотический эпителий волосяных фолликулов в инфундибулярной области, что приводит к окклюзии волосяных фолликулов. Такая окклюзия считается неотъемлемой частью патогенетического механизма HS (22).Забивание эпидермиса кератиновыми материалами также является отличительной особенностью кожных поражений PRP, типичного AiKD (19). Кроме того, сообщалось, что уровни TNF, каспазы-1, IL-1 и IL-17 в тканях высоки в пораженной коже пациентов с HS (23, 24). Было бы разумно предположить, что HS, по крайней мере HS с мутациями гена γ-секретазы, является клиническим субъектом, включенным в AiKD, поскольку считается, что первичной стадией патогенеза HS является гиперкератоз фолликулярного эпителия в инфундибулярной области из-за аберрантная активация врожденного иммунитета.Действительно, иногда HS выявляется у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями, включая гангренозную пиодермию и гнойный стерильный артрит, как аутовоспалительные синдромы, такие как гангренозная пиодермия, акне и гнойный артрит (PAPA), гангренозная пиодермия, акне и синдром HS (PASH) и Majeed. синдром (25–29). HS и эти аутовоспалительные синдромы с HS могут иметь общие патогенные механизмы гиперактивированного врожденного иммунитета, что приводит к усиленной выработке цитокинов семейства IL-1 и нейтрофильной инфильтрации в коже (26, 27).При рассмотрении патогенеза HS имеет смысл признать HS как AiKD, инициированную гиперактивацией врожденного иммунитета в эпителии фолликулярного воронки. Гетерозиготные мутации в одном из трех генов ( NCSTN, PSENEN и PSEN1 ), кодирующих комплекс γ-секретазы, описаны в HS (22). γ-секретаза — это мембраносвязанный комплекс аспартил-протеазы, который участвует во внутримембранном протеолизе различных мембранных белков, включая Notch (28).Notch является мембранным рецептором, и связывание лигандов с внеклеточной частью Notch запускает расщепление внутриклеточной части Notch γ-секретазой, при этом расщепленный внутриклеточный домен Notch перемещается в ядро ​​и регулирует экспрессию различных генов (29). . В коже дифференцировка и пролиферация эпидермальных клеток, а также дифференцировка и поддержание эпителия волосяных фолликулов и сальных желез регулируются с помощью передачи сигналов Notch (22). Таким образом, снижение ферментативной активности комплекса γ-секретазы из-за мутаций в NCSTN, PSENEN и PSEN1 , как считается, подавляет передачу сигналов Notch, что приводит к аберрантной дифференцировке и пролиферации эпидермиса и эпителия волосяного фолликула при HS.Было обнаружено, что нарушение функции γ-секретазы приводит к аномальной дифференцировке эпителия в волосяных фолликулах за счет подавления сигналов Notch в исследованиях с использованием модельных мышей (22).

Порокератоз включает различные гиперкератотические поражения, состоящие из одного или нескольких атрофических пятен или бляшек, разделенных гиперкератотическими гребнями. Вертикальные столбики паракератотических клеток, называемые «корноидными пластинками», представляют собой гистологические находки, характерные для порокератоза (30). Порокератоз, очевидно, является заболеванием ороговения, а также считается воспалительным заболеванием кожи (30).Фактически, значительное воспаление наблюдается при эруптивном зудящем папулезном порокератозе, а кожные воспалительные заболевания, включая локализованный кожный амилоидоз, являются осложнениями случаев порокератоза (30). Мы предложили классифицировать порокератоз как AiKD. В 2012 г. мутации MVK , одного из генов мевалонатного пути, были обнаружены как причина диссеминированного поверхностного актинического порокератоза (31). К настоящему времени четыре гена мевалонатного пути ( MVK, MVD, PMVK и FDPS ) были идентифицированы как причины порокератоза (30).Известно, что мевалонатный путь продуцирует предшественники изопреноидов (30). Изопреноиды являются предшественниками различных важных молекул, таких как гем А, холестерин и изопренилированные белки (30). Изопренилированные белки, включая RAS и ламин B, регулируют рост и дифференцировку клеток (30). Было продемонстрировано, что дефицит геранилгеранилпирофосфата, нестеринового изопреноида в продуктах мевалонатного пути, вызывает активацию инфламмасом через аномальную функцию Rac1 (32).Мы предполагаем, что нарушения в мевалонатном пути могут привести к аномальному росту и дифференцировке эпидермальных кератиноцитов и ауто-воспалению в очагах порокератоза. В этом контексте порокератоз может быть AiKD, и иногда он является наследственным (30). Действительно, один из генов мевалонатного пути, вызывающего порокератоз, MVK , также является причиной гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, установленного аутовоспалительного синдрома (33). Двуаллельные мутации в MVK вызывают более тяжелое системное заболевание, гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки, а гетерозиготные мутации в MVK приводят к порокератозу (31).

Пациенты с порокератозом с мутациями в генах, вызывающих мевалонатный путь, имеют эти мутации как гетерозиготные мутации зародышевой линии. При поражении кожи порокератозом экспрессия мутантных аллелей выше, чем аллелей дикого типа, и преобладающая экспрессия мутантных аллелей считается триггером для образования порокератозных поражений (30). В качестве причинного механизма преимущественной экспрессии мутантных аллелей и потери функции аллелей дикого типа при порокератотических поражениях в большинстве случаев предполагается неявный эпигенетический процесс, не зависящий от метилирования ДНК (30), и, кроме того, геномная рекомбинация, которая приводит к гомозиготности мутантных аллелей и в других случаях (30).Также сообщалось об аберрантном редактировании РНК в пораженной ткани в одном случае порокератоза (30).

Что касается лечения AiKD, основанного на аутовоспалительных патогенных механизмах, упомянутых выше, терапевтические стратегии, нацеленные на молекулы, работающие в аутовоспалительных каскадах патомеханизмов при AiKD, такие как цитокины, их рецепторы и сигнальные молекулы, как ожидается, принесут многообещающие инновационные методы лечения различных заболеваний, включая в AiKDs. Действительно, различные методы лечения патогенных механизмов достаточно эффективны для ряда AiKD.

Успешное лечение адсорбционным аферезом гранулоцитов и моноцитов (34), анакинра (антагонист рецептора IL-1) (35), канакинумаб (моноклональное антитело против IL-1β) (36), инфликсимаб (моноклональный анти-человеческий TNF- α-антитело) (37), адалимумаб (моноклональное антитело против TNF-α) (38), устекинумаб (моноклональное антитело против человеческого IL-12 / IL-23 p40) (39), секукинумаб (анти-IL- 17 моноклональное антитело) (40) и иксекизумаб (моноклональное антитело против IL-17A) (41) были описаны для GPP как AiKD.Устекинумаб также достаточно эффективен против PRP с мутациями CARD14 (42). Что касается лечения AiKD, вызванного мутациями NLRP1 , анакинра, антагонист рецептора IL-1, была эффективна в случаях ауто-воспаления, ассоциированного с NLRP1 , с артритом и дискератозом (43). Что касается лечения HS, рекомендованы адалимумаб, инфликсимаб, анакинра и устекинумаб (23).

Концепция AiKD открыла новую эру воспалительных нарушений кератинизации.Мы предполагаем, что в ближайшем будущем растущее число воспалительных заболеваний кератинизации может быть признано как AiKD, наряду с передовыми знаниями о новых патомеханизмах, действующих при воспалительных нарушениях кератинизации. Признание врожденных причинных / предрасполагающих проблем и точная оценка их роли в этиологии болезни с точки зрения AiKD обещают привнести инновации, которые позволят предоставить более точные, целенаправленные, причинные методы лечения различных AiKD.

Авторские взносы

Автор подтверждает, что является единственным соавтором данной работы, и одобрил ее к публикации.

Финансирование

MA была поддержана финансированием из Программы перспективных исследований и разработок для медицинских инноваций (AMED-CREST) ​​19gm02h0105 Японского агентства медицинских исследований и разработок (AMED), грантом на научные исследования (B) 18H02832 от Японское общество содействия науке (JSPS) при гранте Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (гранты на исследования в области здравоохранения и труда; исследования трудноизлечимых заболеваний: h39-029) и Мемориального фонда Уэхара.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Akiyama M, Takeichi T., McGrath JA, Sugiura K. Аутовоспалительные заболевания кератинизации: новая концепция, охватывающая различные воспалительные нарушения ороговения кожи. J Dermatol Sci. (2018) 90: 105–11. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2018.01.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei XY, Fraitag S и др. Дефицит антагонистов рецепторов интерлейкина-36 и генерализованный пустулезный псориаз. N Engl J Med. (2011) 365: 620–8. DOI: 10.1056 / NEJMoa1013068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Сугиура К., Такемото А., Ямагути М., Такахаши Х., Шода Ю., Мицума Т. и др.Большинство случаев генерализованного пустулезного псориаза без вульгарного псориаза вызвано дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-36. J Invest Dermatol. (2013) 133: 2514–21. DOI: 10.1038 / jid.2013.230

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Сетта-Каффетзи Н., Наварини А.А., Патель В.М., Пуллабхатла В., Пинк А.Е., Чун С.Е. и др. Редкие патогенные варианты в IL36RN лежат в основе спектра пустулезных фенотипов, связанных с псориазом. J Invest Dermatol. (2013) 133: 1366–9. DOI: 10.1038 / jid.2012.490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Аббас О., Итани С., Гон С., Кибби А.Г., Фидави Г., Фарук М. и др. Континуальный акродерматит Галлопо — это клинический фенотип DITRA: свидетельство того, что это вариант пустулезного псориаза. Дерматология . (2013) 226: 28–31. DOI: 10.1159 / 000346572

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Сугиура К., Оисо Н., Иинума С., Мацуда Х., Минами-Хори М., Исида-Ямамото А. и др. IL36RN мутации лежат в основе герпетиформного импетиго. J Invest Dermatol. (2014) 134: 2472–4. DOI: 10.1038 / jid.2014.177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Mössner R, Wilsmann-Theis D, Oji V, Gkogkolou P, Löhr S, Schulz P, et al. Генетическая основа для большинства пациентов с гнойничковыми кожными заболеваниями остается неуловимой. Br J Dermatol. (2018) 178: 740–8. DOI: 10.1111 / bjd.15867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Twelves S, Mostafa A, Dand N, Burri E, Farkas K, Wilson R и др. Клинические и генетические различия между подтипами пустулезного псориаза. J Allergy Clin Immunol. (2019) 143: 1021–6. DOI: 10.1016 / j.jaci.2018.06.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Шибата А., Сугиура К., Фурута Ю., Мукумото Ю., Каминума О., Акияма М. Антагонист толл-подобного рецептора 4 TAK-242 подавляет аутовоспалительные симптомы при DITRA. J Аутоиммунный . (2017) 80: 28–38.DOI: 10.1016 / j.jaut.2017.01.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Аракава А., Воллмер С., Бесген П., Галински А., Саммер Б., Каваками Ю. и др. Беспрепятственная активность IL-36 способствует клональным CD4 + Т-клеточным ответам с выработкой IL-17A при генерализованном пустулезном псориазе. Дж Инвест Дерматол . (2018) 138: 1338–47. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.12.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Бачелез Х., Чун С.Е., Марракчи С., Бёрден А.Д., Цай Т.Ф., Морита А. и др. Ингибирование пути интерлейкина-36 для лечения генерализованного пустулезного псориаза. N Engl J Med . (2019) 380: 981–3. DOI: 10.1056 / NEJMc1811317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Navarini AA, Smith CH, Barker JN, Capon F. Ответ на письмо «Генерализованный пустулезный псориаз с ранним началом является представителем аутовоспалительных заболеваний кератинизации». J Allergy Clin Immunol .(2019) 143: 810–1. DOI: 10.1016 / j.jaci.2018.11.010

CrossRef Полный текст

15. Джордан С. Т., Цао Л., Роберсон Э. Д., Дуан С., Хелмс Калифорния, Наир Р. П. и др. Редкие и распространенные варианты в CARD14, кодирующем эпидермальный регулятор NF-κB, при псориазе. Ам Дж. Хам Генет . (2012) 90: 796–808. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2012.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Tsoi LC, Spain SL, Knight J, Ellinghaus E, Stuart PE, Capon F, et al.Идентификация 15 новых локусов восприимчивости к псориазу подчеркивает роль врожденного иммунитета. Nat Genet. (2012) 44: 1341–8. DOI: 10,1038 / нг.2467

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Ланде Р., Ботти Е., Джандус С., Дойчинович Д., Фанелли Г., Конрад С. и др. Антимикробный пептид LL37 является аутоантигеном Т-клеток при псориазе. Нац Коммуна . (2014) 5: 5621. DOI: 10.1038 / ncomms6621

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

18.Аракава А., Сиверт К., Стор Дж, Бесген П., Ким С.М., Рюль Г. и др. Антиген меланоцитов вызывает аутоиммунитет при псориазе человека. J Exp Med. (2015) 212: 2203–12. DOI: 10.1084 / jem.20151093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Такеичи Т., Сугиура К., Номура Т., Сакамото Т., Огава И., Оисо Н. и др. Pityriasis rubra pilaris типа V как аутовоспалительное заболевание, вызванное мутациями CARD14. JAMA Dermatol. (2017) 153: 66–70. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2016.3601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Крейглоу Б.Г., Бойден Л.М., Ху Р., Виртанен М., Су Дж., Родригес Г. и др. Папулосквамозная сыпь, ассоциированная с CARD14: спектр, включающий особенности псориаза и отрубевидного лишая. J Am Acad Dermatol. (2018) 79: 487–94. DOI: 10.1016 / j.jaad.2018.02.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Махил С.К., Твелвс С., Фаркас К., Сетта-Каффетзи Н., Бёрден А.Д., Гач Дж. Э. и др.Мутации AP1S3 вызывают аутовоспаление кожи, нарушая аутофагию кератиноцитов и повышая выработку IL-36. J Invest Dermatol. (2016) 136: 2251–9. DOI: 10.1016 / j.jid.2016.06.618

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Pink AE, Simpson MA, Desai N, Trembath RC, Barker JNW. Мутации γ-секретазы при гнойном гидрадените: новые взгляды на патогенез заболевания. J Invest Dermatol. (2013) 133: 601–7. DOI: 10.1038 / jid.2012,372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Моран Б., Суини С.М., Хьюз Р., Малара А., Кирти С., Тобин А.М. и др. Гнойный гидраденит характеризуется нарушением регуляции оси клеток Th27: Treg, которое корректируется анти-TNF терапией. J Invest Dermatol. (2017) 137: 2389–95. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.05.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Гаспарич Дж., Тейт Риис П., Джемек Г.Б.Распознавание синдромального гнойного гидраденита: обзор литературы. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2017) 31: 1809–16. DOI: 10.1111 / jdv.14464

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Винкель С., Томсен С.Ф. Аутовоспалительные синдромы, связанные с гнойным гидраденитом и / или акне. Int J Dermatol. (2017) 56: 811–8. DOI: 10.1111 / ijd.13603

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ли Т., Вен Х, Брайтон С., Дас П., Смитсон Л.А., Фаук А. и др.Рецептор эпидермального фактора роста и пути notch участвуют в подавляющей опухоль функции γ-секретазы. J Biol Chem. (2007) 282: 32264–73. DOI: 10.1074 / jbc.M703649200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Освальд Ф., Тойбер Б., Добнер Т., Буртил С., Костезка Ю., Адлер Г. и др. p300 действует как транскрипционный коактиватор Notch-1 млекопитающих. Mol Cell Biol. (2001) 21: 7761–74. DOI: 10.1128 / MCB.21.22.7761-7774.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Zhang SQ, Jiang T, Li M, Zhang X, Ren YQ, Wei SC и др. Секвенирование экзома выявляет мутации MVK при диссеминированном поверхностном актиническом порокератозе. Nat Genet. (2012) 44: 1156–60. DOI: 10,1038 / нг.2409

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ван дер Бург Р., Тер Хаар Н.М., Боес М.Л., Френкель Дж. Дефицит мевалонаткиназы, метаболическое аутовоспалительное заболевание. Clin Immunol. (2013) 147: 197–206. DOI: 10.1016 / j.clim.2012.09.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Хаутен С.М., Куис В., Дюран М., де Конинг Т.Дж., ван Ройен-Керкхоф А., Ромейн Г.Дж. и др. Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки. Nat Genet. (1999) 22: 175–7. DOI: 10.1038 / 9691

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сугиура К., Харуна К., Суга Ю., Акияма М. Генерализованный пустулезный псориаз, вызванный дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-36, успешно лечится с помощью адсорбционного афереза ​​гранулоцитов и моноцитов. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2014) 28: 1835–6. DOI: 10.1111 / jdv.12383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Hüffmeier U, Wätzold M, Mohr J, Schön MP, Mössner R. Успешная терапия анакинрой у пациента с генерализованным пустулезным псориазом, несущим мутаций IL36RN . Br J Dermatol. (2014) 170: 202–4. DOI: 10.1111 / bjd.12548

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Gómez-García F, Sanz-Cabanillas JL, Viguera-Guerra I, Isla-Tejera B, Nieto AV, Ruano J. Обзор объема работ по использованию препаратов, нацеленных на путь интерлейкина 1 в DIRA и DITRA. Дерматол Тер . (2018) 8: 539–56. DOI: 10.1007 / s13555-018-0269-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Сугиура К., Эндо К., Акасака Т., Акияма М. Успешное лечение инфликсимабом случаев сиблинга с генерализованным пустулезным псориазом, вызванным дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-36. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2015) 29: 2054–6. DOI: 10.1111 / jdv.12590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Hospach T, Glowatzki F, Blankenburg F, Conzelmann D, Stirnkorb C, Müllerschön CS, et al. Обзор объема работ по биологическому лечению дефицита антагониста рецептора интерлейкина-36 (DITRA) у детей и подростков. Pediatr Rheumatol Online J . (2019) 17:37. DOI: 10.1186 / s12969-019-0338-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Аракава А., Ружичка Т., Принц Дж. Терапевтическая эффективность блокады интерлейкина 12 / интерлейкина 23 при генерализованном пустулезном псориазе независимо от статуса мутации IL36RN. JAMA Dermatol. (2016) 152: 825–8. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2016.0751

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Cordoro KM, Ucmak D, Hitraya-Low M, Rosenblum MD, Liao W. Ответ на ингибирование интерлейкина (IL) -17 у подростка с тяжелыми проявлениями дефицита антагониста рецептора IL-36 (DITRA). JAMA Dermatol. (2017) 153: 106–8. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2016.3490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Нагата М., Камата М., Фукая С., Хаяси К., Фукуясу А., Танака Т. и др. Практический опыт в одном центре с 10 случаями генерализованного пустулезного псориаза, успешно пролеченных иксекизумабом. J Am Acad Dermatol. (2019) 82: 758–61. DOI: 10.1016 / j.jaad.2019.09.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Эйтан О, Сариг О, Шпречер Э, ван Стинсель МА. Клинический ответ на устекинумаб при семейном отрубевидном лишайнике, вызванном новой мутацией в CARD14. Br J Dermatol. (2014) 171: 420–2. DOI: 10.1111 / bjd.12952

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Грандеманж С., Санчес Э., Луи-Плансе П., Тран Мау-Тем Ф., Бессис Д., Кубес С. и др. Новый аутовоспалительный и аутоиммунный синдром, связанный с мутациями NLRP1: NAIAD ( NLRP1- , ассоциированное с аутоиммунным воспалением с артритом и дискератозом). Ann Rheum Dis. (2017) 76: 1191–8. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2016-210021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

границ | Киста кожи: патологический тупик с новым поворотом морфогенетических возможностей в органоидных культурах

Введение

Кожа — самый большой орган тела млекопитающего. Наряду с придатками кожа регулирует температуру тела, защищает от инфекции микроорганизмов и защищает организм от внешних вредных веществ, таких как токсичные вещества и УФ-излучение (Chuong et al., 2002). Кожа в основном состоит из эпидермиса и дермы. Эпителиально-мезенхимальные взаимодействия позволяют развивать несколько динамических придатков кожи, таких как волосяной фолликул, сальные железы, потовые железы и т. Д., Которые играют различные роли в функции кожи (Lei et al., 2017a). Эпителиальные клетки имеют апикально-базальную полярность и выстраиваются в лист. Киста может образовываться, когда эпителиальные клетки не могут перейти к следующим этапам морфогенеза. Был достигнут прогресс в изучении того, как образуется киста кожи и почему эта структура может развиваться.Интересно, что в культуре кожных органоидов мы наблюдали формирование кист временно, но затем они претерпевают дальнейший морфогенез (Tang et al., 2002; Lei et al., 2017b). Это заставляет нас задуматься, не являются ли кисты в коже, с которыми мы столкнулись, настоящими тупиками, а являются ли структуры, застрявшие в морфогенетическом процессе, который пропускает определенные морфогенетические сигналы. Следовательно, кожные кисты могут быть спасены с помощью новых поворотов, как видно из восстановления клеток кожи взрослых мышей, которые теряют регенеративную способность к образованию волос.Здесь мы сначала рассмотрим более традиционные знания о патологии кисты кожи. Затем мы резюмируем недавний прогресс в формировании конфигурации кисты во время тканевой инженерии образования кожных органоидов. Мы представляем новую точку зрения, согласно которой кожная киста может быть превращена из морфогенетического тупика в морфогенетический центр, если мы сможем исследовать ее восходящие и нисходящие события.

Формирование кистовых конфигураций в физиологических и патологических условиях

Классификация кист кожи

Киста кожи включает базальный эпидермальный слой, окруженный слоями дермальных клеток.Базальный слой дифференцируется к внутренней части кисты на супрабазальные слои, которые подвергаются терминальной дифференцировке с образованием кератиновых остатков (Рисунки 1A, B). Кисты кожи можно разделить на пять основных типов в зависимости от клеточного происхождения (Kaya and Saurat, 2018; рисунок 1C). К ним относятся кисты с эпителиальными клетками из воронки или межфолликулярного эпидермиса (эпидермальные кисты, комедоны, милиумы и кисты пушкового пузыря) (Swygert et al., 2007), кисты с эпителиальными клетками наружного корневого влагалища (ОРС) волосяного фолликула (трихилемная или волосистые кисты), кисты с эпителиальными клетками из сального протока (стеатоцистома и кожная кератоциста), кисты с эпителиальными клетками из потовых желез (гидроцистома), кисты с эпителиальными клетками из волосяного матрикса (киста волосяного матрикса) и гамартоматозные кисты (дермоидная киста , фолликулярная гамартома и метаболизирующая приобретенная диоксин-индуцированная гамартома кожи).Различное клеточное происхождение способствует образованию разнообразных кист кожи. Эпидермальная киста — это наиболее часто встречающиеся кожные кисты в виде узелков на коже. Разрушение волосяного фолликула, имплантация эпителия из-за травматических и проникающих повреждений, чрезмерного ультрафиолетового (УФ) излучения, инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), приема лекарств (например, имиквимода, циклоспорина, вемурафениба и т. Д.) (Ramagosa et al. al., 2008; Boussemart et al., 2013) и наследственные заболевания (например, синдром Гарднера) приводят к образованию эпидермальных кист.Эти кистозные поражения обычно протекают бессимптомно. Он состоит из многослойного плоского эпителия и заполнен ороговевшими веществами, дифференцированными супрабазальными эпителиальными клетками. Некоторые клетки плоского эпителия образуют плоские водовороты вокруг кист.

Рисунок 1. Образование кисты кожи как признак патологии. (А) Общая характеристика кист кожи. Кожная киста состоит из стенки кисты, состоящей из базальных клеток, супрабазальных клеток и содержимого кисты (например,g., кератиновый мусор, сальные железы, потовые железы или волосы). Некоторые кисты кожи окружены слоями дермальных клеток и базальной мембраной между дермальными клетками и базальными эпидермальными клетками. (B) Взаимосвязь с волосяными фолликулами. Индукция волосяного фолликула на стенке кисты по механизму эпителиально-мезенхимального взаимодействия. (C) Различные типы кист кожи. Эпидермальная киста — наиболее распространенная кожная киста, которая включает общие компоненты кожной кисты. Некоторые эпидермальные кисты образуют вокруг кисты плоские водовороты.Множественная стеатоцистома, происходящая из наружного корневого влагалища волосяных фолликулов, содержит сальные железы и может образовывать волосяные фолликулы. Дермоидная киста может образовывать сальную железу, волосяной фолликул или потовую железу при взаимодействии с кожными клетками, окружающими кисту. Трихилеммальная киста возникает из наружной корневой оболочки волосяных фолликулов и производит большое количество кератинового материала внутри кисты. Базальные клетки сливаются с надбазальным слоем без четкой границы. Гидроцистома формируется из-за нарушений работы потовых желез, в том числе эккринных потовых желез и апокриновых потовых желез.Эккринная гидроцистома заполнена остатками пота, внутренним столбчатым клеточным слоем, внешним слоем миоэпителиальных клеток, базальной мембраной и кожными клетками. Апокринная гидроцистома состоит из содержимого гранул липофусцина, внутреннего секреторного столбчатого слоя, внешнего миоэпителиального слоя, базальной мембраны и клеток дермы. (D) Комплексные сигналы уравновешивают гомеостаз кожи и придатков и образование кист. Нокаут IL-1 / IL-1R или активация Nrf2 нарушает гомеостаз кожи и волосяных фолликулов, что приводит к образованию кожных кист.Абляция час, час справа , час Vhhr справа , час rhbm и VDR / RXR α приводит к выпадению волос и образованию кисты. Нарушение экспрессии молекул межклеточной адгезии DSC3 или Плакоглобина приводит к образованию кисты кожи. Нарушение путей Wnt и Notch, регулирующих рост волос, вызывает образование кист кожи из волосяных фолликулов. Нарушение сигналов RBP-Jk / Wnt5a в клетках дермального сосочка вызывает образование кисты кожи.Кроме того, взаимодействие между базальными эпидермальными клетками кисты кожи и окружающими дермальными клетками может привести к регенерации придатков кожи.

Конфигурации кист наблюдаются в условиях развития и физиологических условиях

Формирование кисты необходимо на ранней стадии эмбриогенеза и функционального поддержания органов. Бластоциста — это физическая структура, возникшая на раннем этапе развития млекопитающих. Бластоциста содержит внутреннюю клеточную массу, которая впоследствии развивает эмбрион, и внешний слой, который образует бластоцеле.Фолликул яичника, набор агрегации сфероидных клеток, может влиять на этапы менструального цикла, секретируя гормоны. В каждом менструальном цикле каждый фолликул яичника может выпускать яйцеклетку для оплодотворения. Кроме того, во взрослых тканях, таких как щитовидная железа, фолликул щитовидной железы состоит из кубовидного эпителия и содержимого, содержащего коллоид, тиреоглобулин и йод. Фолликулы щитовидной железы выделяют гормоны щитовидной железы, регулирующие метаболизм и рост организма.

Образование кисты при патологических условиях

Кисты могут наблюдаться практически во всех органах, таких как кожа, почки, печень, яичники, легкие, суставы и молочные железы, в диапазоне от микроскопических размеров до нескольких сантиметров в диаметре.Например, почечные кисты с жидким содержимым могут наблюдаться при одной кисте и нескольких поликистозных заболеваниях почек (Ferro et al., 2019). Прогрессирующая дилатация билиарных микрогамартом способствует развитию простых печеночных кист в печени (Kimura et al., 1978; Jung et al., 2012). Кисты яичников, включая функциональные кисты и нефункциональные кисты, обычно заполнены жидким или полужидким материалом (Bottomley and Bourne, 2009). Ганглиозная киста часто образуется рядом с суставом и обычно заполнена избыточной суставной жидкостью (Hsu et al., 2007). Киста груди — это мешок, заполненный жидкостью, и необходимо убедиться, является ли киста молочной железы доброкачественной или злокачественной. Киста также присутствует при фиброзе, который является наследственным заболеванием. Муковисцидоз может вызывать прогрессирующее повреждение дыхательной системы и хронической пищеварительной системы (Castellani and Assael, 2017).

Патогенез кисты кожи

Нарушение гомеостаза кожи приводит к образованию кисты

Кисты кожи могут образовываться из-за ошибок при развитии кожи. Например, варианты PLCD1 обнаруживаются в семьях с множественными трихилемными кистами (Shimomura et al., 2019). Дермоидные кисты образуются из-за секвестрации эктодермальных тканей во время закрытия эмбриона. Эти кисты возникли из эктодермы, расположенной в подкожной клетчатке, но все же сохраняют мультипотентность для развития полностью дифференцированных эктопических структур, таких как ногти и зубные, хрящеподобные и костеподобные структуры. Это говорит о том, что образование кист может быть ответом самозащиты на ошибки во время развития кожи.

Кожа постоянно подвергается воздействию ультрафиолетового излучения, токсинов, инвазивных патогенов и т. Д. (Lei and Chuong, 2018).В ответ на эти воздействия эпидермис кожи инициирует быстрый врожденный иммунный ответ, продуцируя хемокины, антимикробные пептиды и Toll-подобные рецепторы (Selleri et al., 2007; Reithmayer et al., 2009; Nagao et al., 2012). Кератиноциты кожи продуцируют IL-1β в ответ на УФ-излучение и инфекцию (Dai et al., 2017). Рецептор IL-1 (IL-1R) или мыши с нокаутом IL-1β развивают множественные эпидермальные кисты при хроническом воздействии УФ-В (Kulkarni et al., 2017). Передача сигналов IL-1β опосредует УФ-индуцированные провоспалительные реакции (Maelfait et al., 2008) и способствует апоптозу, индуцированному ультрафиолетом B, за счет стимулирования высвобождения TNF-α и подавления ингибитора белков апоптоза (IAP) (Kothny-Wilkes et al., 1999). Нокаут IL-1R блокирует экспрессию TNF-α и способствует устойчивости кератиноцитов к апоптозу, вызванному УФ-В, что приводит к нарушению гомеостаза кожи и образованию кожных кист. Фактор транскрипции Nrf2 играет важную роль в защите кожи от активных форм кислорода, вызываемых вредными воздействиями микроорганизмов, ультрафиолетового света и токсичных химикатов (Schafer et al., 2010; Тан и Вали, 2014). Активация Nrf2 в кератин-5 (K5) -положительном кожном эпителии приводит к выпадению волос, расширению воронки, увеличению сальных желез и образованию кист с усилением активности Epigen, Slpi и Sprr2d в кисте (Tan and Wahli, 2014).

Воспалительная реакция на пересаженные эпидермальные ткани во время имплантации может иметь важное значение в образовании кист кожи. Чтобы защитить ткани от раздражителей, таких как инфекция патогенами или повреждение клеток, мобилизуются воспалительные реакции с участием иммунных клеток, кровеносных сосудов и молекулярных медиаторов, чтобы устранить некротические клетки и ткани, чтобы облегчить восстановление тканей (Ferrero-Miliani et al., 2007). Таким образом, после имплантации эктопических эпидермальных тканей воспалительная реакция может быть активирована, чтобы обернуть эти эктопические эпидермальные ткани, что приведет к образованию кисты.

Клеточная адгезия — основа формирования целостности ткани. Условный нокаут Desmocollin3 (Dsc3) в эпителии кожи разрушает межклеточную адгезию, вызывая внутриэпидермальное образование пузырей и образование кист в волосяном фолликуле (Chen et al., 2008). Другая молекула клеточной адгезии, Плакоглобин, как цитоплазматический компонент десмосомы, участвует во внутриклеточных сигнальных событиях, необходимых для дифференцировки эпидермиса.Специфическая экспрессия укороченного на N-конце плакоглобина в эпидермисе приводит к образованию дополнительных зародышей волос, гиперпластических волосяных фолликулов, дермальных кист и даже неинвазивных опухолей волосяных фолликулов (Teuliere et al., 2004). Эпителиальные клетки кист происходят из клеток прекортикального слоя и волосяного матрикса и демонстрируют характеристики волосяного фолликула или эпидермиса путем молекулярной характеристики.

Различные типы кожных кист, полученных из волосяных фолликулов, помогают выявить молекулярный контроль образования кист

Волосяной фолликул — это сложный микроорганизм с множеством клеточных компонентов, включая выпуклость, ORS, внутреннюю корневую оболочку (IRS), волосяную луковицу и дермальный сосочек.Гомеостаз волосяного фолликула поддерживается за счет координации передачи сигналов внеклеточного матрикса, аутокринной передачи сигналов, паракринной передачи сигналов, систематической передачи сигналов и т. Д. (Chueh et al., 2013). Нарушение развития и регенерации волосяных фолликулов часто приводит к образованию кист (Vidal et al., 2005).

Сигнальные пути Sonic Hedgehog (Shh), Transforming Growth Factors β (TGFβ) и Bone Morphogenetic Protein (BMP) необходимы для морфогенеза волосяных фолликулов и роста волосяных фолликулов (Adam et al., 2018; Лим и др., 2018; Рахмани и др., 2018). Специфическая делеция Shh рецептора, сглаженного в эпителии кожи, вызывает преобразование ПРС в структуру, подобную эпидермису, выпадение волос и образование кист (Gritli-Linde et al., 2007). Специфическая делеция TGFβ-медиатора Smad4 в базальных эпителиальных клетках кожи приводит к эпидермальной и фолликулярной гиперплазии, прогрессирующей потере волос и образованию кист (Yang et al., 2005). Образование кист также наблюдается у мышей с нокаутом и активацией эпителия кожи Bmpr1a (Kobielak et al., 2003, 2007; Yuhki et al., 2004).

Передача сигналов Wnt / β-catenin в значительной степени влияет на поведение стволовых клеток волосяных фолликулов (HFSCs), включая активацию HFSCs во время регенерации и содействие их дифференцировке во время роста волос (Rabbani et al., 2011; Lei et al., 2013, 2014). Делеция β-catenin в кератиноцитах базального эпидермиса и волосяных фолликулов вызывает гиперплазию эпидермиса и образование кист (Huelsken et al., 2001). K15 и интегрин β1, маркеры HFSCs, экспрессируются в стенке кисты, предполагая, что мультипотентность эпидермальных стволовых клеток может частично поддерживаться за счет образования кисты после эпидермальной делеции β-катенина.Усиленная передача сигналов Wnt также вызывает не только туморогенез, но также образование кист кожи (Gat et al., 1998; Hassanein et al., 2003). Избыточная экспрессия усеченного LEF1 без взаимодействующего с β-catenin домена в кератиноцитах подавляет дифференцировку волос, но индуцирует дифференцировку сальных желез и вызывает образование кист под областью выпуклости. Эти кисты демонстрируют мультипотентность эпидермальных стволовых клеток или стволовых клеток сальных желез (Merrill et al., 2001), что позволяет предположить, что LEF1 может взаимодействовать с ингибиторами транскрипции и способствовать превращению потомства HFSC в популяцию клеток с мультипотентностью эпидермальных стволовых клеток. клетки или стволовые клетки сальных желез.

Сигнальный путь Notch важен для поддержания гомеостаза волосяных фолликулов и эпидермиса. Специфическая делеция генов пути Notch, таких как Jagged 1, Notch2, Notch3 или RBP-J κ в эпителии кожи, блокирует дифференцировку IRS, индуцирует дифференцировку клеток ORS, помимо HFSC, и вызывает образование кисты кожи (Demehri и Копан, 2009). Более того, условный нокаут Adam10 в кожном эпителии приводит к нарушению экспрессии генов-мишеней пути Notch Hes и Hey и вызывает выпадение волос, эпидермальную гиперпролиферацию и образование эпидермальных кист (Weber et al., 2011). Нарушение сигналов, полученных из мезенхимы, также вызывает образование кисты кожи. Делеция CSL / RBP-Jκ, эффектора канонического пути Notch в клетках дермальных сосочков и дермальных фибробластах вызывает дегенерацию волосяных фолликулов в эпидермальные кисты с высокими уровнями экспрессии интерфолликулярных маркеров (Hu et al., 2010). Мезенхимальная делеция RBP-Jκ приводит к снижению экспрессии специфических сигнатур дермальных сосочков, таких как Wnt5a, Fgf7, Fgf10 и Noggin (Rendl et al., 2005). Анализ реконструкции волосяного фолликула путем введения Wnt5a -дефицитных клеток дермального сосочка и нормальных кератиноцитов в кожу голых мышей показывает развитие кожных кист, а не волосяных фолликулов (Rendl et al., 2005). Кроме того, Notch2 может активировать промотор Wnt5a с помощью RBP-Jκ (Rendl et al., 2005), предполагая, что Wnt5a является основным геном-мишенью активированного RBP-Jk для контроля нормального развития волосяных фолликулов или образования кист. Функционируя ниже Wnt5a, Foxn1 непосредственно активирует промотор Notch2 путем связывания промотора Notch2 у мышей (Cai et al., 2009), чтобы регулировать дифференцировку волос. Это указывает на то, что мезенхимно-эпителиальный сигнальный модуль Notch-Wnt5a-Foxn1 функционирует как положительная обратная связь, чтобы регулировать дифференцировку волос.Кроме того, делеция фосфолипазы C (δ1 (PCδ1), одного из генов-мишеней Foxn1, также вызывает образование кист (Nakamura et al., 2003).

Подавление ферментов, связанных с модификацией гистонов, может привести к невозможности правильной регенерации волосяных фолликулов и, следовательно, превратить волосяные фолликулы в кисты. Например, Hdac1 поддерживает гомеостаз эпидермиса и волосяных фолликулов. Эпителиально-специфический нокаут Hdac1 у мышей вызывает гиперкератоз, дистрофию волосяных фолликулов, обширную алопецию и эпителиальные кистоподобные структуры (Hughes et al., 2014). Однако Krt14 и Trp63, которые маркируют эпидермальные стволовые клетки, экспрессируются во всей стенке кисты. Это говорит о том, что клетки-предшественники волосяных фолликулов сохраняют определенные свойства мультипотентности эпидермальных стволовых клеток. Дегенерация волосяных фолликулов в эпидермальные стволовые клетки также присутствует в других эпидермальных кистах (Demehri and Kopan, 2009; Kulkarni et al., 2017; Yang et al., 2020).

Нарушение нескольких генов или сигнальных путей, необходимых для гомеостаза кожи и образования волосяных фолликулов, приводит к образованию эпидермальных кист.Эти гены включают голого (hrhr), голого носорога (hrhrrh), носорога (hr Vhhrrh), лысого Милл-Хилла (hrrhbm) (Mann, 1971; Brancaz et al., 2004), рецептора витамина D (VDR) (Keisala et al. ., 2009) и RXRα (Li et al., 2001) и др.

Картирование молекулярных механизмов, с помощью которых эти сигнальные пути взаимодействуют друг с другом для контроля гомеостаза волосяного фолликула или образования кисты кожи, требует дальнейших биоинформатических подходов и функциональных тестов. По крайней мере, известные исследования показали, что пути Wnt и Notch в значительной степени вовлечены в эту молекулярную регуляторную сеть (Figure 1D).

Формирование конфигурации кисты в органоидных культурах

Недавние исследования образования органоидов демонстрируют, что образование кисты является обычным и важным процессом для образования мини-органов (Bredenoord et al., 2017; Dutta et al., 2017; Smith and Tabar, 2019; Lee et al., 2020). ). Большинство органоидов получают из эмбриональных стволовых клеток, индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) или первично культивируемых клеток. Клетки управляются или самоорганизуются, чтобы сформировать цистоподобную структуру в большинстве типов органоидных культур перед индукцией желаемых тканей / органов (Rossi et al., 2018). Некоторые клетки (например, диссоциированный эндотелий) при культивировании образуют пробирки. В отличие от образования трубки, которая представляет собой структуру длинного полого цилиндра, вовлекает тканевую механику ECM и цитоскелета. Было бы интересно определить движущие силы каждой стрелки в морфопространстве на Рисунке 1B, независимо от того, основаны ли они на биохимических или биофизических. Мы думаем, что это будет задачей следующего шага в изучении органоидов, чтобы иметь возможность направлять формирование желаемых тканей для применения.Был достигнут прогресс в идентификации новых характеристик кисты, сформированной in vivo и in vitro . Растущее количество доказательств показывает, что структура кисты сохраняет определенную мультипотентность для самообновления и дифференциации, а de novo регенерируют мини-органы, похожие на те, которые сформировались в процессе развития. Киста образует почковидную структуру во время развития органоидов кишечника с участием специфичных для судьбы изменений в осматических и актомиозиновых силах, а также активации сигнального пути Yap (Serra et al., 2019; Ян и др., 2020). Это наделяет цисты не только патологической структурой, но и возможностью изучать, как клетки сохраняют мультипотентность для образования новых органов in vivo и in vitro .

Кожа с тканевой инженерией представляет собой полезную стратегию лечения кожных повреждений. Первичные культивированные клетки кожи, клетки кожи, дифференцированные с помощью iPS, клетки кожи, дифференцированные эмбриональными стволовыми клетками и т. Д., Используются для создания полностью функциональной кожи с формированием придатков.Полнофункциональное формирование кожи при трансплантации эксплантата голым мышам сопровождается образованием кожных кист, которые экспрессируют маркеры эпидермальных стволовых клеток. Придатки, такие как волосяные фолликулы, образуются не только из регенерированной кожи, но и из кист кожи (Zheng et al., 2005; Balana et al., 2015; Lei et al., 2017b; Lee et al., 2020).

Образование кисты кожи также происходит при культивировании плюрипотентных стволовых клеток in vitro , что называется культурой органоидов кожи (Lei et al., 2017b; Ли и др., 2018, 2020). культивируемые in vitro органоиды могут формировать полностью функциональную кожу с эпидермисом и структурами дермы, а также с регенерацией придатков кожи, таких как волосяной фолликул (Рисунок 2; Lei et al., 2017b; Lee et al., 2018), сальная железа (Feldman et al., 2019) и потовая железа (Diao et al., 2019). Это указывает на то, что, хотя кожная киста является аномальной структурой организма, образование кожной кисты может быть другим способом сохранения тканью достаточной мультипотентности.И что немаловажно, процесс образования кисты при самоорганизации клеток in vitro необходим для дальнейшей регенерации тканей. Причина, по которой клетки предпочитают выбирать этот более сложный способ формирования полностью функциональной кожи, требует дальнейшего изучения. Тем не менее, одна из возможностей состоит в том, что самый простой способ добраться до места назначения с самого начала может быть не по прямой, а с минимальным потреблением энергии. Таким образом, клетки кожи могут использовать ту же стратегию для формирования полностью функциональной кожи путем формирования кожной кисты для сохранения своей мультипотентности.Действительно, взрослые клетки со сниженной регенеративной способностью могут быть реактивированы с образованием кожного органоида через образование кист, применяя определенные факторы во время культивирования и регенерировать волосяные фолликулы при регенерации (Lei et al., 2017b).

Рисунок 2. Формирование конфигурации кисты в культуре органоидов кожи. Показано морфопространство потенциальной конфигурации эпидермальных и дермальных клеток. Паттерн-диаграмма, показывающая возможные многоклеточные конфигурации во время культивирования органоидов клеток кожи новорожденного.Диссоциированные клетки претерпевают серию морфологических переходов, включая агрегацию, поляризацию, слияние и планаризацию, с образованием зачатков волос [рисунок от Lei et al. (2017b)].

Заключение и новые возможности

Здесь мы показываем форму кисты из клеток-предшественников / стволовых клеток, которые находят свой путь для поддержания мультипотентности и могут регенерировать исходные ткани в патологических условиях и условиях культивирования кожных органоидов. Кисты в патологических состояниях образуются из сложной тканевой архитектуры путем образования замкнутых мешкообразных тканевых структур, которые содержат простые или сложные ткани в зависимости от их происхождения и типа мутации, со сложными молекулярными регуляторными сетями, в основном включающими пути Wnt и Notch.Они также имеют тенденцию образовываться во время условий обновления, таких как цикличность волос. Им не удалось образовать сложные структуры и «застрять» в стадии кисты. Органоиды сначала образуют цисты с относительно однородными предшественниками и тканевыми структурами, а затем начинают развивать более сложные структуры ткани с дифференцировкой клеток и формированием паттерна ткани с участием внеклеточного матрикса и протеинкиназ C и R (Рисунок 1D). Это приводит к новому взгляду на кожные кисты как на новые потенциальные терапевтические возможности.

Однако остается несколько нерешенных вопросов относительно образования кисты кожи. Например, как направить кисту в органоидных культурах для продолжения морфогенеза? Это может быть достигнуто путем изменения молекулярных профилей клеток кисты. Конфигурация также может быть изменена двумерными или трехмерными условиями культивирования. Активация или дестабилизация кисты также может быть достигнута путем изменения физических свойств окружающей среды, влияя на сродство ВКМ и эпителиальных клеток кисты.Что происходит при дестабилизации конфигурации кисты? Это потеря полярности апикально-базальных клеток? Перестройка клеточной адгезии и соседних клеточных партнеров? Переходит ли жесткая структура в более жидкое состояние, подобное тому, которое наблюдается при эпителиально-мезенхимальном переходе?

Использование органоидов в качестве платформы для исследования механизма, с помощью которого органоиды кожи претерпевают развитие морфопространства, от агрегатов до кисты кожи, а затем до плоской кожи с регенерацией волос, поможет ответить на эти вопросы.По мере продолжения исследований в области биологии кожи, понимания контроля конфигурации кисты, мы надеемся предоставить теоретическую основу для понимания патогенеза кист кожи, улучшения методов лечения кист кожи и получения более функциональных кожных органоидов для регенерации тканей.

Заявление о доступности данных

Оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Авторские взносы

C-MC и ML внесли свой вклад в концепцию и дизайн рукописи. WQ, P-RG, C-MC и ML написали статью и одобрили окончательную версию. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана больницей Китайского медицинского университета на Тайване, Национальным фондом естественных наук Китая (82003384 и 81602782), Фондом фундаментальных исследований для центральных университетов (2020CDJYGSG003) и Фондом научных исследований Чунцинского университета (02210011044110) и Объединенным фондом Комиссия по здравоохранению провинции Хубэй в Китае (WJ2019H098).C-MC был поддержан NIH NIAMS AR60306, GM125322 и совместным грантом между Университетом Южной Калифорнии (USC) и Китайским медицинским университетом на Тайване (CMU) (номер гранта USC 5351285884). C-MC — платный научный консультант CMU.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

ИПСК, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки; ОРС, наружное корневое влагалище; УФ, ультрафиолет; ВПЧ, вирус папилломы человека; IL-1R, рецептор IL-1; ИАП, ингибитор белков апоптоза; MADISH, метаболизирующий приобретенные индуцированные диоксином гамартомы кожи; VDR, рецептор витамина D; Dsc3, Desmocollin3; HFSC, стволовые клетки волосяного фолликула; IRS, внутреннее корневое влагалище; APC, полипозный аденоматоз кишечной палочки; GSK3, киназа гликогенсинтазы 3; CK1 α, казеинкиназа 1 α; Шшш, Sonic Hedgehog; IC, межклеточный домен; Адамс, дезинтегрин А и металлопротеиназы; ПК δ 1, фосфолипаза C δ 1.

Список литературы

Adam, R.C., Yang, H., Ge, Y., Lien, W.H., Wang, P., Zhao, Y., et al. (2018). Временное наслоение сигнальных эффекторов управляет ремоделированием хроматина во время клонирования стволовых клеток волосяного фолликула. Стволовые клетки клеток 22, 398–413.e7. DOI: 10.1016 / j.stem.2017.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Балана, М. Э., Шарро, Х. Э., и Лейрос, Г. Дж. (2015). Эпидермальные стволовые клетки и инженерия тканей кожи в регенерации волосяных фолликулов. World J. Стволовые клетки 7, 711–727. DOI: 10.4252 / wjsc.v7.i4.711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boussemart, L., Routier, E., Mateus, C., Opletalova, K., Sebille, G., Kamsu-Kom, N., et al. (2013). Проспективное исследование кожных побочных эффектов, связанных с ингибитором BRAF вемурафенибом: исследование 42 пациентов. Ann. Онкол. 24, 1691–1697. DOI: 10.1093 / annonc / mdt015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бранкас, М.В., Иратни, Р., Моррисон, А., Манчини, С. Дж., Марке, П., Сундберг, Дж. И др. (2004). Новый аллель гена бесшерстности мыши нарушает регуляцию трансгена Hox / LacZ в зачатках волосяных фолликулов. Exp. Мол. Патол. 76, 173–181. DOI: 10.1016 / j.yexmp.2003.10.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бреденоорд А. Л., Клеверс Х. и Кноблич Дж. А. (2017). Человеческие ткани в блюде: исследования и этические последствия органоидной технологии. Наука 355: aaf9414. DOI: 10.1126 / science.aaf9414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, Дж., Ли, Дж., Копан, Р., и Ма, Л. (2009). Генетические взаимодействия между Msx2 и Foxn1 необходимы для экспрессии Notch2 и дифференциации стержня волоса. Dev. Биол. 326, 420–430. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2008.11.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кастеллани К. и Ассаэль Б. М. (2017).Муковисцидоз: клинический взгляд. Cell. Мол. Life Sci. 74, 129–140. DOI: 10.1007 / s00018-016-2393-2399

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чуэ, С. К., Лин, С. Дж., Чен, К. С., Лей, М., Ван, Л. М., Виделиц, Р. и др. (2013). Терапевтическая стратегия регенерации волос: активация цикла волос, модуляция среды ниши, индуцированный раной неогенез фолликулов и инженерия стволовых клеток. Эксперт. Opin. Биол. Ther. 13, 377–391. DOI: 10.1517 / 14712598.2013.739601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чуонг, К. М., Николофф, Б. Дж., Элиас, П. М., Голдсмит, Л. А., Мачер, Э., Мадерсон, П. А. и др. (2002). Какова «истинная» функция кожи? Exp. Дерматол. 11, 159–187. DOI: 10.1034 / j.1600-0625.2002.00112.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дай, X., Тохьяма, М., Мураками, М., и Саяма, К. (2017). Эпидермальные кератиноциты воспринимают дцРНК через инфламмасому NLRP3, опосредуя высвобождение интерлейкина (ИЛ) -1бета и ИЛ-18. Exp. Дерматол. 26, 904–911. DOI: 10.1111 / exd.13334

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Diao, J., Liu, J., Wang, S., Chang, M., Wang, X., Guo, B., et al. (2019). Органоиды потовых желез способствуют заживлению кожных ран и регенерации потовых желез. Cell Death Dis. 10: 238. DOI: 10.1038 / s41419-019-1485-1485

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фельдман А., Муха Д., Маор И. И., Седов Э., Корен Э., Yosefzon, Y., et al. (2019). Клетки Blimp1 (+) генерируют функциональные органоиды сальных желез мышей in vitro. Nat. Commun. 10: 2348. DOI: 10.1038 / s41467-019-10261-10266

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ферреро-Милиани, Л., Нильсен, О. Х., Андерсен, П. С., и Жирардин, С. Е. (2007). Хроническое воспаление: важность NOD2 и NALP3 в генерации интерлейкина-1бета. Clin. Exp. Иммунол. 147, 227–235. DOI: 10.1111 / j.1365-2249.2006.03261.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ферро, Ф., Веццали, Н., Комплой, Э., Педрон, Э., Ди Серафино, М., Эспозито, Ф. и др. (2019). Детские кистозные заболевания почек. J Ультразвук 22, 381–393. DOI: 10.1007 / s40477-018-0347-349

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gat, U., DasGupta, R., Degenstein, L., and Fuchs, E. (1998). Морфогенез волосяного фолликула De Novo и опухоли волос у мышей, экспрессирующих усеченный бета-катенин в коже. Cell 95, 605–614. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 81631-81631

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гритли-Линде, А., Халлберг, К., Харф, Б. Д., Рейяхи, А., Канниус-Янсон, М., Нильссон, Дж. И др. (2007). Аномальное развитие волос и очевидная трансформация фолликулов в молочную железу в отсутствие передачи сигналов hedgehog. Dev. Cell 12, 99–112. DOI: 10.1016 / j.devcel.2006.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хассанейн А.М., Гланц С.М., Кесслер Х.П., Эскин Т.А. и Лю К. (2003). бета-катенин аномально экспрессируется в опухолях, экспрессирующих теневые клетки: пиломатрикома, краниофарингиома и кальцифицирующая одонтогенная киста. Am. J. Clin. Патол. 120, 732–736. DOI: 10.1309 / EALE-G7LD-6W71-67PX

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хсу, К. С., Хентц, В. Р., Яо, Дж. (2007). Опухоли руки. Ланцет Онкол. 8, 157–166. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70035-70039

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ху Б., Лефорт К., Цю В., Нгуен Б. К., Раджарам Р. Д., Кастильо Е. и др. (2010). Контроль судьбы клеток волосяного фолликула с помощью лежащей в основе мезенхимы посредством регулирующей оси CSL-Wnt5a-FoxN1. Genes Dev. 24, 1519–1532. DOI: 10.1101 / gad.1886910

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huelsken, J., Vogel, R., Erdmann, B., Cotsarelis, G., and Birchmeier, W. (2001). бета-катенин контролирует морфогенез волосяного фолликула и дифференцировку стволовых клеток в коже. Cell 105, 533–545. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (01) 00336-331

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hughes, M. W., Jiang, T. X., Lin, S.J., Leung, Y., Kobielak, K., Widelitz, R.B., et al. (2014). Нарушение морфогенеза эктодермального органа у мышей с условной делецией гистондеацетилазы 1, 2 в эпидермисе. J. Invest. Дерматол. 134, 24–32. DOI: 10.1038 / jid.2013.283

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юнг, С. М., Со, Дж. М., и Ли, С. К. (2012). Связь между билиарной амилазой и клиническими особенностями кист холедоха у детей. World J. Surg. 36, 2098–2101. DOI: 10.1007 / s00268-012-1619-1618

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кейсала, Т., Минасян, А., Лу, Ю. Р., Зоу, Дж., Калуэфф, А. В., Пыкко, И. и др. (2009). Преждевременное старение мышей с мутантными рецепторами витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 115, 91–97. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2009.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кимура, К., Цугава, К., Огава, К., Мацумото, Ю., Ямамото, Т., Кубо М. и др. (1978). Киста холедоха: этиологические соображения и хирургическое лечение в 22 случаях. Arch. Surg. 113, 159–163. DOI: 10.1001 / archsurg.1978.01370140049010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кобиелак, К., Пазолли, Х.А., Алонсо, Л., Полак, Л., и Фукс, Э. (2003). Определение функций BMP в волосяном фолликуле путем условного удаления рецептора BMP IA. J. Cell Biol. 3, 609–623. DOI: 10.1083 / jcb.200309042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кобелак, К., Стокс, Н., де ла Круз, Дж., Полак, Л., и Фанчс, Э. (2007). Потеря покоящейся ниши, но не стволовых клеток фолликула в отсутствие передачи сигналов костных морфогенетических белков. Proc. Natl. Акад. Sci. США 24, 10063–10068. DOI: 10.1073 / pnas.0703004104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Котни-Уилкс, Г., Кульмс, Д., Люгер, Т. А., Кубин, М., и Шварц, Т. (1999). Интерлейкин-1 защищает трансформированные кератиноциты от апоптоза, индуцируемого лигандом и CD95, связанного с фактором некроза опухоли, но не от апоптоза, индуцированного ультрафиолетовым излучением. J. Biol. Chem. 274, 28916–28921. DOI: 10.1074 / jbc.274.41.28916

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кулькарни, Н. Н., Адасе, К. А., Чжан, Л. Дж., Борковски, А. В., Ли, Ф., Сэнфорд, Дж. А. и др. (2017). У мышей с нокаутом рецептора IL-1 развиваются эпидермальные кисты и проявляется измененный врожденный иммунный ответ после воздействия УФ-В излучения. J. Invest. Дерматол. 137, 2417–2426. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.07.814

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж., Бске, Р., Танг, П. К., Хартман, Б. Х., Хеллер, С., и Келер, К. Р. (2018). Развитие ВОЛОС в органоидах кожи, полученных из плюрипотентных стволовых клеток мыши. Cell Rep. 22, 242–254. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.12.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж., Раббани, К. К., Гао, Х., Стейнхарт, М. Р., Вудрафф, Б. М., Пфлум, З. Э. и др. (2020). Кожа человека с волосами, полностью сформированная из плюрипотентных стволовых клеток. Природа 582, 399–404.DOI: 10.1038 / s41586-020-2352-2353

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lei, M., Guo, H., Qiu, W., Lai, X., Yang, T., Widelitz, R.B., et al. (2014). Изменение размера волосяного фолликула с помощью Wnt10b / DKK1 во время регенерации волос. Exp. Дерматол. 23, 407–413. DOI: 10.1111 / exd.12416

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lei, M., Schumacher, L.J., Lai, Y.C., Juan, W.T., Yeh, C.Y., Wu, P., et al. (2017a). Процесс самоорганизации в формировании органоидов кожи новорожденного вдохновляет на стратегию восстановления волосяного покрова взрослых клеток. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114, E7101 – E7110. DOI: 10.1073 / pnas.1700475114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли М., Чиба Х., Варо Х., Мессаддек Н., Жерар К., Шамбон П. и др. (2001). Удаление RXR-альфа в кератиноцитах кожи приводит к алопеции и эпидермальным изменениям. Развитие 128, 675–688.

Google Scholar

Лим, К. Х., Сан, К., Ратти, К., Ли, С. Х., Чжэн, Ю., Такео, М., и др.(2018). Ежик стимулирует регенерацию волосяных фолликулов, создавая индуктивную дерму во время заживления ран на коже мыши. Nat. Commun. 9: 4903. DOI: 10.1038 / s41467-018-07142-7149

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maelfait, J., Vercammen, E., Janssens, S., Schotte, P., Haegman, M., Magez, S., et al. (2008). Стимуляция толл-подобных рецепторов 3 и 4 вызывает созревание интерлейкина-1бета каспазой-8. J. Exp. Med. 205, 1967–1973. DOI: 10.1084 / jem.20071632

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Меррилл, Б. Дж., Гат, У., Дас Гупта, Р., и Фукс, Э. (2001). Tcf3 и Lef1 регулируют дифференцировку мультипотентных стволовых клеток кожи. Genes Dev. 15, 1688–1705. DOI: 10.1101 / gad.8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нагао К., Кобаяси Т., Моро К., Охьяма М., Адачи Т., Киташима Д. Ю. и др. (2012). Вызванная стрессом продукция хемокинов волосяными фолликулами регулирует перемещение дендритных клеток в коже. Nat. Иммунол. 13, 744–752. DOI: 10.1038 / ni.2353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Накамура Ю., Фуками К., Ю. Х., Такенака К., Катаока Ю., Шираката Ю. и др. (2003). Фосфолипаза Cdelta1 необходима для фиксации клонов стволовых клеток кожи. EMBO J. 22, 2981–2991. DOI: 10.1093 / emboj / cdg302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раббани, П., Такео, М., Чоу, В., Мён, П., Бозенберг, М., Чин, Л. и др. (2011). Скоординированная активация Wnt в стволовых клетках эпителия и меланоцитов инициирует регенерацию пигментированных волос. Cell 6, 941–955. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.05.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рахмани В., Лю Ю., Розин Н. Л., Клайн А., Рахарджо Э., Юн Дж. И др. (2018). Макрофаги способствуют индуцированной раной регенерации волосяных фолликулов зависимым от CX3CR1 и TGF-бета1 образом. J. Invest.Дерматол. 138, 2111–2122. DOI: 10.1016 / j.jid.2018.04.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рамагоса, Р., де Вильерс, Э. М., Фицпатрик, Дж. Э. и Деллавалле, Р. П. (2008). Инфекция вируса папилломы человека и воздействие ультрафиолета как факторы риска развития кисты эпидермоидного включения у пациента с бородавчатой ​​эпидермодисплазией? J. Am. Акад. Дерматол. 58: S68.e1-6. DOI: 10.1016 / j.jaad.2007.01.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Райтмайер, К., Meyer, K. C., Kleditzsch, P., Tiede, S., Uppalapati, S. K., Glaser, R., et al. (2009). Эпителий волосяного фолликула человека имеет систему противомикробной защиты, которая включает индуцибельный антимикробный пептид псориазин (S100A7) и РНКазу 7. Br. J. Dermatol. 161, 78–89. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2009.09154.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Росси Г., Манфрин А. и Лутольф М. П. (2018). Прогресс и потенциал исследований органоидов. Nat.Преподобный Жене. 19, 671–687. DOI: 10.1038 / s41576-018-0051-59

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шафер М., Дуч С., Ауф Д. К. У., Навид Ф., Шварц А., Джонсон Д. А. и др. (2010). Nrf2 устанавливает опосредованный глутатионом градиент цитопротекции UVB в эпидермисе. Genes Dev. 24, 1045–1058. DOI: 10.1101 / gad.568810

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Селлери, С., Арнабольди, Ф., Палаццо, М., Гариболди, С., Заноббио, Л., Опицци, Э. и др. (2007). Агонисты толл-подобных рецепторов регулируют высвобождение бета-дефенсина 2 в волосяном фолликуле. Br. J. Dermatol. 156, 1172–1177. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2007.07899.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Серра Д., Майр У., Бони А., Луконин И., Ремпфлер М., Шалле М. Л. и др. (2019). Нарушение самоорганизации и симметрии в развитии органоидов кишечника. Природа 569, 66–72.DOI: 10.1038 / s41586-019-1146-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит Р. К., Табар В. (2019). Конструирование и деконструкция раковых опухолей с использованием плюрипотентных стволовых клеток и органоидов человека. Стволовая клетка 24, 12–24. DOI: 10.1016 / j.stem.2018.11.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Суигерт, К. Э., Пэрриш, К. А., Кэшман, Р. Е., Лин, Р., и Кокерелл, К. Дж. (2007). Меланома in situ с вовлечением эпидермальной инклюзии (инфундибулярной) кисты. Am. J. Dermatopathol. 29, 564–565. DOI: 10.1097 / DAD.0b013e3181513e5c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан Л., Мадани С., Луи Х. и Шапиро Дж. (2002). Регенерация нового волосяного фолликула из верхней половины человеческого волосяного фолликула у голой мыши. J. Invest. Дерматол. 119, 983–984. DOI: 10.1046 / j.1523-1747.2002.00009.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Teuliere, J., Фаральдо, М. М., Штутман, М., Бирчмайер, В., Хуэльскен, Дж., Тиери, Дж. П. и др. (2004). Бета-катенин-зависимые и -независимые эффекты DeltaN-плакоглобина на рост и дифференцировку эпидермиса. Мол. Клетка. Биол. 24, 8649–8661. DOI: 10.1128 / MCB.24.19.8649-8661.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Видаль, В. П., Шабуассье, М. К., Луцкендорф, С., Котсарелис, Г., Милл, П., Хуэй, К. С., и др. (2005). Sox9 важен для дифференцировки наружной корневой оболочки и формирования компартмента стволовых клеток волос. Curr. Биол. 15, 1340–1351. DOI: 10.1016 / j.cub.2005.06.064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Weber, S., Niessen, M. T., Prox, J., Lullmann-Rauch, R., Schmitz, A., Schwanbeck, R., et al. (2011). Дезинтегрин / металлопротеиназа Adam10 важен для целостности эпидермиса и передачи сигналов, опосредованной Notch. Разработка 138, 495–505. DOI: 10.1242 / dev.055210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, Л., Мао, К., Дэн, Ю., Ли, В., Чжан, Дж., Ченг, X., и др. (2005). Целенаправленное разрушение Smad4 в эпидермисе мышей приводит к нарушению цикличности волосяных фолликулов и образованию опухолей кожи. Cancer Res. 65, 8671–8678. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0800

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, К., Сюэ, С. Л., Чан, К. Дж., Ремпфлер, М., Виши, Д., Гутьеррес, Ф. М. и др. (2020). Судьба клеток координирует механоосмотические силы в морфогенезе кишечных крипт. bioRxiv [Препринт], DOI: 10.1101 / 2020.05.13.094359

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yuhki, M., Yamada, M., Kawano, M., Iwasato, T., Itohara, S., Yoshida, H., et al. (2004). Передача сигналов BMPR1A необходима для циклирования волосяного фолликула и дифференцировки стержня волоса у мышей. Развитие 131, 1825–1833. DOI: 10.1242 / dev.01079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжэн, Ю., Ду, X., Ван, В., Буше, М., Parimoo, S., и Stenn, K. (2005). Органогенез из диссоциированных клеток: образование зрелых волосковых фолликулов из клеток кожи. J. Invest. Дерматол. 124, 867–876. DOI: 10.1111 / j.0022-202X.2005.23716.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мыши со сверхэкспрессией секреторной фосфолипазы A2-IIA демонстрируют циклическую алопецию, опосредованную аберрантной дифференцировкой стержня волоса и нарушением реакции заживления ран

% PDF-1.4
%
1 0 объект
>
эндобдж
2 0 obj
> поток
приложение / pdfdoi: 10.1038 / s41598-017-11830-9

  • Springer US
  • Научные отчеты, DOI: 10.1038 / s41598-017-11830-9
  • Мыши со сверхэкспрессией секреторной фосфолипазы A2-IIA демонстрируют циклическую алопецию, опосредованную аберрантной дифференцировкой стержня волоса и нарушением реакции заживления ран
  • Гопал Л. Човатия
  • Рахул М. Сарате
  • Рагхава Р. Сункара
  • Нилеш П. Гавас
  • Винит Кала
  • Санджив К.Вагмаре
  • 10.1038 / s41598-017-11830-9 http://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-11830-9journalНаучные отчеты © 2017, Автор (ы) 2045-232210.1038 / s41598-017-11830-9Springer2020-03- 13T12: 58: 10 + 01: 002020-03-11T20: 17: 26 + 05: 302020-03-13T12: 58: 10 + 01: 00TrueiText® 5.3.5 © 2000-2012 1T3XT BVBA (SPRINGER SBM; лицензионная версия) VoRuuid: 28d04538-058e-4502-b930-8934892b1109uuid: 3814d21a-faa4-467f-ae17-1e57a2fdb047default1

  • converteduuid: 4f06ee7e-21d6-4789-9018-29cona720-11 topdf: AO-L06e7e-18d6: 4789-9018-29 30
  • 2B

  • http: // ns.adobe.com/xap/1.0/mm/xmpMMXMP Media Management Schema
  • внутренний идентификатор на основе UUID для конкретного воплощения документа InstanceIDURI
  • внутренний — Общий идентификатор для всех версий и представлений документа.
  • internal Ссылка на исходный документ, на основе которого он создан. Это минимальная ссылка; недостающие компоненты можно считать неизменными. Например, для новой версии может потребоваться только указать идентификатор экземпляра и номер версии предыдущей версии, или для воспроизведения может потребоваться только указать идентификатор экземпляра и класс воспроизведения оригинала.DerivedFromResourceRef
  • Обозначает часть документа. Это может быть позиция, в которой документ был изменен с момента последней истории событий (stEvt: changed). Для ресурса в списке xmpMM: Ingredients ResourceRef использует этот тип для идентификации как части содержащего документа, которая ссылается на ресурс, так и части указанного ресурса, на которую имеется ссылка. Http://ns.adobe.com /xap/1.0/sType/Part#stPartPart
  • http: // ns.adobe.com/pdf/1.3/pdf Adobe PDF Schema
  • internal Объект имени, указывающий, был ли документ изменен для включения информации о треппинге TrappedText
  • http://ns.adobe.com/pdfx/1.3/pdfxpdfx
  • внутренний идентификатор стандарта PDF / X GTS_PDFXVersionText
  • внутренний Уровень соответствия стандарта PDF / X GTS_PDFXConformanceText
  • internal Компания, создающая PDF-файлCompanyText
  • internal Дата последнего изменения документа SourceModifiedText
  • InternalMirror crossmark: DOIdoiText
  • http: // www.aiim.org/pdfa/ns/id/pdfaidPDF/A ID Schema
  • internalPart of PDF / A standardpartInteger
  • внутренняя Поправка к стандарту PDF / A amdText
  • внутренний Уровень соответствия стандарту PDF / A Текст
  • http://prismstandard.org/namespaces/basic/2.0/prismPrism
  • external Тип агрегирования определяет единицу агрегирования для коллекции контента.
    Комментарий
    PRISM рекомендует использовать словарь с контролируемым типом агрегирования PRISM для предоставления значений для этого элемента.Примечание: PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в настоящее время в этом контролируемом словаре. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь с контролируемым типом агрегирования.

    aggregationTypeText

  • externalCopyright copyrightText
  • external — цифровой идентификатор объекта для статьи.
    DOI также может использоваться как идентификатор dc :.Если используется в качестве идентификатора dc: identifier, форма URI должна быть захвачена, а пустой идентификатор также должен быть захвачен с помощью prism: doi. Если в качестве требуемого идентификатора dc: identifier используется альтернативный уникальный идентификатор, то DOI следует указывать как чистый идентификатор только в пределах prism: doi.
    Если URL-адрес, связанный с DOI, должен быть указан, тогда prism: url может использоваться вместе с prism: doi для предоставления конечной точки службы (то есть URL-адреса).
    doiText
  • externalISSN для электронной версии проблемы, в которой встречается ресурс.Разрешает издателям включать второй ISSN, идентифицирующий электронную версию проблемы, в которой встречается ресурс (следовательно, e (lectronic) Issn. Если используется, prism: eIssn ДОЛЖЕН содержать ISSN электронной версии. См. Prism: issn.
    issnText
  • external Название журнала или другого издания, в котором был / будет опубликован ресурс.
    Обычно это используется для предоставления названия журнала, в котором появилась статья, в качестве метаданных для статьи, а также такой информации, как название статьи, издатель, том, номер и дата обложки.Примечание. Название публикации можно использовать для различения печатного журнала и онлайн-версии, если названия различаются, например, «журнал» и «magazine.com».
    PublicationNameText
  • externalЭтот элемент предоставляет URL-адрес статьи или единицы контента.
    Платформа атрибутов необязательно разрешена для ситуаций, в которых необходимо указать несколько URL-адресов. PRISM рекомендует использовать вместе с этим элементом подмножество значений платформы PCV, а именно «мобильный» и «Интернет».ПРИМЕЧАНИЕ. PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в управляемом словаре платформы PRISM. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь, контролируемый платформой.
    urlText
  • http://www.niso.org/schemas/jav/1.0/javNISO
  • external Значения для версии статьи журнала могут быть одним из следующих:
    AO = Авторский оригинал
    SMUR = Представленная рукопись на рассмотрении
    AM = принятая рукопись
    P = Доказательство
    VoR = версия записи
    CVoR = Исправленная версия записи
    EVoR = Расширенная версия Recordjournal_article_versionClosed Выбор текста
  • конечный поток
    эндобдж
    3 0 obj
    >
    эндобдж
    8 0 объект
    [9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R 34 0 R 35 0 R 36 0 R 37 0 R 38 0 R 39 0 R 40 0 ​​R]
    эндобдж
    9 0 объект

    Невозможно подключиться ни к одному из указанных хостов MySQL.

    [MySqlException (0x80004005): невозможно подключиться ни к одному из указанных хостов MySQL.]
       MySql.Data.MySqlClient.NativeDriver.Open () +1123
       MySql.Data.MySqlClient.Driver.Open () +22
       MySql.Data.MySqlClient.Driver.Create (настройки MySqlConnectionStringBuilder) +239
       MySql.Data.MySqlClient.MySqlPool.CreateNewPooledConnection () +11
       MySql.Data.MySqlClient.MySqlPool.GetPooledConnection () +286
       MySql.Data.MySqlClient.MySqlPool.TryToGetDriver () +93
       MySql.Data.MySqlClient.MySqlPool.GetConnection () +65
       MySql.Data.MySqlClient.MySqlConnection.Open () +634
       NHibernate.Connection.DriverConnectionProvider.GetConnection () +112
       NHibernate.AdoNet.ConnectionManager.GetConnection () +42
       NHibernate.AdoNet.AbstractBatcher.Prepare (IDbCommand cmd) +41
       NHibernate.AdoNet.AbstractBatcher.ExecuteReader (IDbCommand cmd) +64
       NHibernate.Loader.Loader.GetResultSet (IDbCommand st, Boolean autoDiscoverTypes, Boolean callable, RowSelection selection, ISessionImplementor session) +255
       NHibernate.Loader.Loader.DoQuery (сеанс ISessionImplementor, QueryParameters queryParameters, логическое returnProxies) +181
       NHibernate.Loader.Loader.DoQueryAndInitializeNonLazyCollections (сеанс ISessionImplementor, QueryParameters queryParameters, логическое returnProxies) +126
       NHibernate.Loader.Loader.DoList (сеанс ISessionImplementor, QueryParameters queryParameters) +151
    
    [GenericADOException: не удалось выполнить запрос
    [SELECT artigov.ID «Id», revista.id «IdEdicao», CAST (Secao_Id AS INTEGER) «Secao_Id», CAST (Volume_Num AS INTEGER) «Volume_Num», Volume_Edi «Volume_Edi», CAST (Volume_Ano AS INTEGER) «Volume_Ano» , Дои "Дои", КАСТ (артигов.Ordem AS INTEGER) "Ordem", Titulo "Titulo", Titulo_I "Titulo_I", Resumo "Resumo", Resumo_I "Resumo_I", Afiliacao "Afiliacao", Afiliacao_I "Afiliacao_I", Correspondencia_I "Correspondencia_I", Correspondencia_I. Arquivo "Arquivo", artigov.Arquivo_I "Arquivo_I", Autor "Autor", Descritor "Descritor", Descritor_I "Descritor_I", Pagina_Inicial "Pagina_Inicial", Pagina_Final "Pagina_Final", Informa_I ", Nome_I" Nome_I ", Conteudo" Conteudo ", Conteudo_I" Conteudo_I ", Комментарий ОТ Артигова ВНУТРЕННИЕ СОЕДИНЯЙТЕСЬ revista ON revista.id = artigov.revista_id ВНУТРЕННЕЕ СОЕДИНЕНИЕ secao НА secao.id = artigov.secao_id ГДЕ artigov.ID = 403]
    [SQL: SELECT artigov.ID «Id», revista.id «IdEdicao», CAST (Secao_Id AS INTEGER) «Secao_Id», CAST (Volume_Num AS INTEGER) «Volume_Num», Volume_Edi «Volume_Edi», CAST (Volume_Ano AS INTEGER) » Volume_Ano ", Doi" Doi ", CAST (artigov.Ordem AS INTEGER)" Ordem ", Titulo" Titulo ", Titulo_I" Titulo_I ", Resumo" Resumo ", Resumo_I" Resumo_I ", Afiliacao" Afiliacao ", Afiliacao Корреспонденция "Корреспонденция", Correspondencia_I "Correspondencia_I", артигов.Arquivo "Arquivo", artigov.Arquivo_I "Arquivo_I", автор "Autor", Descritor "Descritor", Descritor_I "Descritor_I", Pagina_Inicial "Pagina_Inicial", Pagina_Final "Pagina_Final", Informa_Final "Pagina_Final", Informa_I ", Nome_I" Nome_I ", Conteudo" Conteudo ", Conteudo_I" Conteudo_I ", Комментарий ОТ Artigov ВНУТРЕННЕЕ СОЕДИНЕНИЕ revista НА revista.id = artigov.revista_id ВНУТРЕННЕЕ СОЕДИНЕНИЕ secao НА secao.id = artigov.seca3_ovid]
       NHibernate.Loader.Loader.DoList (сеанс ISessionImplementor, QueryParameters queryParameters) +239
       NHibernate.Loader.Loader.ListIgnoreQueryCache (сеанс ISessionImplementor, QueryParameters queryParameters) +18
       NHibernate.Loader.Loader.List (сеанс ISessionImplementor, QueryParameters queryParameters, ISet`1 querySpaces, IType [] resultTypes) +79
       NHibernate.Impl.SessionImpl.ListCustomQuery (ICustomQuery customQuery, QueryParameters queryParameters, результаты IList) +352
       NHibernate.Impl.SessionImpl.List (спецификация NativeSQLQuerySpecification, QueryParameters queryParameters, результаты IList) +335
       NHibernate.Impl.SessionImpl.List (спецификация NativeSQLQuerySpecification, QueryParameters queryParameters) +306
       NHibernate.Impl.SqlQueryImpl.List () +115
       NHibernate.Impl.AbstractQueryImpl.UniqueResult () +17
       SCD.Core.Services.ArtigoServices.GetDetalheDoArtigo (идентификатор Int32) в D: \ clients \ journals \ sbd \ SCD_ASPNET \ branch \ mysql \ SCD.Core \ Services \ ArtigoServices.cs: 69
       SCD.Web.Controllers.ArtigoController.Detalhes (идентификатор Int32) в D: \ clients \ journals \ sbd \ SCD_ASPNET \ branch \ mysql \ SCD.Web \ Controllers \ ArtigoController.cs: 40
       lambda_method (Closure, ControllerBase, Object []) +97
       System.Web.Mvc.ActionMethodDispatcher.Execute (контроллер ControllerBase, параметры Object []) +14
       System.Web.Mvc.ReflectedActionDescriptor.Execute (ControllerContext controllerContext, параметры IDictionary`2) +194
       System.Web.Mvc.ControllerActionInvoker.InvokeActionMethod (ControllerContext contextContext, ActionDescriptor actionDescriptor, параметры IDictionary`2) +27
       System.Web.Mvc. <> C__DisplayClassd. b__a () +56
       System.Web.Mvc.ControllerActionInvoker.InvokeActionMethodFilter (фильтр IActionFilter, предварительный контекст ActionExecutingContext, продолжение Func`1) +256
       System.Web.Mvc. <> C__DisplayClassf.  b__c () +22
       System.Web.Mvc.ControllerActionInvoker.InvokeActionMethodWithFilters (ControllerContext controllerContext, фильтры IList`1, ActionDescriptor actionDescriptor, параметры IDictionary`2) +190
       Система.Web.Mvc.ControllerActionInvoker.InvokeAction (ControllerContext controllerContext, String actionName) +311
       System.Web.Mvc.Controller.ExecuteCore () +105
       System.Web.Mvc.ControllerBase.Execute (RequestContext requestContext) +42
       System.Web.Mvc.ControllerBase.System.Web.Mvc.IController.Execute (RequestContext requestContext) +10
       System.Web.Mvc. <> C__DisplayClass8.  b__4 () +31
       System.Web.Mvc.Async. <> C__DisplayClass1.  b__0 () +16
       Система.Web.Mvc.Async. <> C__DisplayClass8`1.  b__7 (IAsyncResult _) +10
       System.Web.Mvc.Async.WrappedAsyncResult`1.End () +50
       System.Web.Mvc.MvcHandler.EndProcessRequest (IAsyncResult asyncResult) +28
       System.Web.Mvc.MvcHandler.System.Web.IHttpAsyncHandler.EndProcessRequest (результат IAsyncResult) +9
       System.Web.CallHandlerExecutionStep.System.Web.HttpApplication.IExecutionStep.Execute () +9847493
       System.Web.HttpApplication.ExecuteStepImpl (шаг IExecutionStep) +50
       Система.Web.HttpApplication.ExecuteStep (шаг IExecutionStep, логическое значение и завершено синхронно) +163
     

    OMIM Запись — * 148067

  • Альберс, К., Фукс, Э.
    Экспрессия мутантных кДНК эпидермального кератина, трансфицированных в линиях простой эпителиальной и плоскоклеточной карциномы.
    J. Cell Biol. 105: 791-806, 1987.

    [PubMed: 2442174]

    [Полный текст: https://rupress.org/jcb/article-lookup/doi/10.1083/jcb.105.2.791]

  • Коннорс, Дж. Б., Рахил, А. К., Смит, Ф. Дж. Д., Маклин, В. Х. И., Милстон, Л. М.
    Врожденная пахионихия с отсроченным началом, связанная с новой мутацией в центральном домене 2B кератина 16.
    Брит. J. Derm. 144: 1058-1062, 2001.

    [PubMed: 11359398]

    [Полный текст: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-0963&date=2001&volume=144&issue=5&spage=1058]

  • Ду, З.-F., Xu, C.-M., Zhao, Y., Liu, W.-T., Chen, X.-L., Chen, C.-Y., Fang, H., Ke, H. -П., Чжан, Х.-Н.
    Две новые мутации de novo генов KRT6A и KRT16 в двух родословных китайских pachyonychia congenita с трещиноватым языком или диффузной подошвенной кератодермией.
    Europ. J. Derm. 22: 476-480, 2012.

    [PubMed: 22668561]

    [Полный текст: http: // www.john-libbey-eurotext.fr/medline.md?doi=10.1684/ejd.2012.1773]

  • Лангбейн, Л., Роджерс, М. А., Претцель, С., Крибье, Б., Пельтре, Б., Гасслер, Н., Швейцер, Дж.
    Характеристика нового эпителиального кератина человека типа II K1b, специфически экспрессируемого в эккринных потовых железах.
    J. Invest. Derm. 125: 428-444, 2005.

    [PubMed: 16117782]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022-202X(15)32430-1]

  • Маклин, В. Х. И.
    Личное общение.
    Филадельфия, Пенсильвания, 26 февраля 1997 г.

  • Маклин, У. Х. И., Рагг, Э. Л., Ланни, Д. П., Морли, С. М., Лейн, Э. Б., Свенсон, О., Доппинг-Хепенсталь, П. Дж. К., Гриффитс, В. А. Д., Иди, Р. А. Дж., Хиггинс, К., Навсария, Х. А., Ли, И. М., Страчан, Т., Кункелер, Л., Манро, К. С.
    Мутации кератина 16 и кератина 17 вызывают врожденную пахионихию.
    Nature Genet. 9: 273-278, 1995.

    [PubMed: 7539673]

    [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / ng0395-273]

  • Паладини, Р. Д., Такахаши, К., Гант, Т. М., Куломб, П. А.
    Клонирование кДНК и бактериальная экспрессия кератина типа I человека 16.
    Biochem. Биофиз. Res. Commun. 215: 517-523, 1995.

    [PubMed: 7487986]

    [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-291X(85)72495-3]

  • Розенберг, М., Фукс, Э., Ле Бо, М. М., Эдди, Р. Л., Шоу, Т. Б.
    Три эпидермальных и один простой эпителиальный кератиновый ген типа II отображаются на хромосоме 12 человека.
    Cytogenet. Cell Genet. 57: 33-38, 1991.

    [PubMed: 1713141]

    [Полный текст: https: // dx.doi.org/10.1159/000133109]

  • Розенберг, М., Рэй Чодхури, А., Шоу, Т. Б., Ле Бо, М., М., Фукс, Э.
    Группа генов кератина типа I на хромосоме 17 человека: характеристика и экспрессия.
    Molec. Клетка. Биол. 8: 722-736, 1988.

    [PubMed: 2451124]

    [Полный текст: https://journals.asm.org/doi/10.1128/mcb.8.2.722-736.1988?url_ver=Z39.88-2003 & rfr_id = ori: rid: crossref.org & rfr_dat = cr_pub% 3dpubmed]

  • Шамшер, М.К., Навсария, Х.А., Стивенс, Х.П., Ратнавел, Р. К., Пуркис, П. Э., Маклин, У. Х., Кук. Л. Дж., Гриффитс, В. А. Д., Гешмайсснер, С., Сперр, Н., Ли, И. М.
    Новые мутации в гене кератина 16 лежат в основе очаговой неэпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермии (NEPPK) в двух семьях.
    Гм. Мол. Genet. 4: 1875-1881, 1995.

    [PubMed: 8595410]

    [Полный текст: https: // Acade.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/4.10.1875]

  • Смит, Ф. Дж. Д., Дель Монако, М., Стейлен, П. М., Манро, К. С.., Морвей, М., Коулман, К. М., Ритвельд, Ф. Дж. Р., Уитто, Дж., Маклин, В. Х. И.
    Новые мутации замены пролина в кератине 16 в двух случаях врожденной пахионихии типа 1.
    Брит. J. Derm. 141: 1010-1016, 1999.

    [PubMed: 10606845]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-0963&date=1999&volume=141&issue=6&spage=1010]

  • Смит, Ф.Дж. Д., Фишер, М. П., Хили, Э., Рис, Дж. Л., Бонифас, Дж. М., Эпштейн, Э. Х., младший, Тан, Э. М. Л., Уитто, Дж., Маклин, В. Х. И.
    Новые мутации кератина 16 и исследования экспрессии белка при врожденной пахионихии типа 1 и очаговой ладонно-подошвенной кератодермии.
    Exp. Derm. 9: 170-177, 2000.

    [PubMed: 10839714]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0906-6705&date=2000&volume=9&issue=3&spage=170]

  • Смит, Ф.JD, Liao, H., Cassidy, AJ, Stewart, A., Hamill, KJ, Wood, P., Joval, I., van Steensel, MAM, Bjorck, E., Callif-Daley, F., Pals, G ., Коллинз, П., Личман, С.А., Манро, С.С., Маклин, WHI
    Генетическая основа врожденной пахионихии.
    J. Invest. Derm. Symp. Proc. 10: 21-30, 2005.

    [PubMed: 16250206]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022-202X(15)52558-X]

  • Смит, Ф. Дж. Д., МакКьюсик, В. А., Нильсен, К., Пфенднер, Э., Уитто, Дж., Маклин, В. Х. И.
    Клонирование нескольких генов кератина 16 облегчает пренатальную диагностику врожденной пахионихии типа 1.
    Пренатальная диагностика. 19: 941-946, 1999.

    [PubMed: 10521820]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0197-3851&date=1999&volume=19&issue=10&spage=941]

  • Стивенс, Х.П., Келселл, Д. П., Сперр, Н. К., Бишоп, Д. Т., Пуркис, П. Э., Гриффитс, В. А. Д., Растин, М. Х. А., Ли, И. М.
    Окрашивание кератином и связывание неэпидермолитической очаговой ладонно-подошвенной кератодермии (PPK) с 17q. (Аннотация)
    Брит. J. Derm. 131: 425, 1994.

  • Терринони, А., Smith, FJD, Didona, B., Canzona, F., Paradisi, M., Huber, M., Hohl, D., David, A., Verloes, A., Leigh, IM, Munro, CS, Melino, Г., Маклин, WHI
    Новые и повторяющиеся мутации в генах кератинов K6a, K16 и K17 в 13 случаях врожденной пахионихии.
    J. Invest. Derm. 117: 1391-1396, 2001.

    [PubMed: 11886499]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022-202X(15)41474-5]

  • Рецепторы 1 и 2 фактора роста фибробластов в кератиноцитах контролируют эпидермальный барьер и кожный гомеостаз | Журнал клеточной биологии

    Несколько механизмов могут быть ответственны за активацию иммунных клеток, включая прямое FGF-опосредованное подавление экспрессии провоспалительных цитокинов, воспаление, опосредованное дегенерированием волосяных фолликулов, или дефект барьерной функции, который приводит к сухости кожи и, возможно, вторжению раздражителей / аллергены и бактерии.Первая возможность кажется маловероятной, поскольку уровни экспрессии S100A8 / A9 и IL-1F8 были сходными в культивируемых кератиноцитах мышей обоих генотипов. Воспаление в результате дегенерации волосяного фолликула было постулировано для мышей, лишенных интегринов β1 в кератиноцитах (Brakebusch et al., 2000). Однако инфильтрат макрофагов вокруг волосяных фолликулов, который наблюдался у мышей с дефицитом интегрина β1, не наблюдался у животных K5-R1 / R2. Кроме того, фенотип прогрессировал после потери всех фолликулов, что указывает на то, что дегенерирующие фолликулы не являются или, по крайней мере, не являются исключительно ответственными за развитие воспаления кожи.Поэтому наиболее вероятным объяснением воспаления кожи является дефект эпидермального барьера. Удивительно, но экспрессия нескольких генов, участвующих в формировании ороговевшей оболочки, даже увеличилась (неопубликованные данные). То же самое относится и к филаггрину, гену, мутировавшему у большого процента пациентов с атопическим дерматитом (Sandilands et al., 2009). Кроме того, белок филаггрин обычно процессируется у мышей K5-R1 / R2 (неопубликованные данные). Напротив, экспрессия некоторых клаудинов и окклюдина была намного ниже в эпидермисе и в культивируемых кератиноцитах мышей K5-R1 / R2.Пониженный TER in vitro, а также повышенный TEWL in vivo убедительно свидетельствуют о том, что подавление этих компонентов плотных контактов является функционально важным. В соответствии с этой гипотезой, изменения в составе плотных контактов повлияли на их проницаемость (Inai et al., 1999; Furuse et al., 2002; Tunggal et al., 2005). К сожалению, функциональные анализы in vivo, такие как проникновение биотина, можно проводить только у новорожденных мышей, у которых фенотип не был достаточно развит. Таким образом, окончательное доказательство дефицита проницаемости плотных соединений in vivo будет зависеть от улучшенных анализов in vivo.Тем не менее, рудиментарное развитие плотных контактов и соседних больших промежутков между кератиноцитами зернистого слоя, которые мы наблюдали с помощью электронной микроскопии, убедительно подтверждают нашу гипотезу о повышенной проницаемости плотных контактов, которая приводит к серьезной потере воды. Снижение регуляции белков плотных контактов уже наблюдалось на P12, тогда как повышенная потеря воды наблюдалась только после P18. Вполне может быть, что должен быть достигнут определенный порог подавления белков плотных контактов, чтобы допустить значительную потерю воды.Кроме того, мы обнаружили, что уровни экспрессии клаудинов и окклюдина сильно снизились у контрольных мышей после P18 (рис. S4). Следовательно, дальнейшая потеря у мышей K5-R1 / R2 может иметь более серьезные последствия для взрослых по сравнению с молодыми мышами.

    Подавление экспрессии гена плотных контактов в культивируемых кератиноцитах мышей K5-R1 / R2 вместе с повышенной экспрессией этих генов в кератиноцитах дикого типа в ответ на обработку FGF7 указывает на то, что они являются мишенями для FGF.Эти результаты согласуются со сниженной экспрессией белков плотных контактов в кровеносных сосудах и нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера у мышей с двойным нокаутом FGF2 / FGF5 (Reuss et al.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *