Мукормикоз человека: Что известно про мукормикоз или «черный грибок» » Медвестник

Содержание

Мукормикоз: черный грибок, из-за которого переболевшие Covid-19 в Индии лишаются глаз

  • Сутик Бисвас
  • Корреспондент Би-би-си в Индии

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Споры болезнетворных грибков в изобилии находятся в почве, навозе, гнилых фруктах и даже на слизистой здоровых людей

Глазной хирург из Мумбаи доктор Акшай Наир в субботу утром готовился оперировать 25-летнюю женщину, которая лишь три недели назад переболела коронавирусом.

Тем временем с пациенткой, больной диабетом, уже работал оториноларинголог: он удалял из полости носа ткани, пораженные агрессивным грибковым заболеванием, которое затрагивает слизистую оболочку носа, глаза, а иногда и мозг.

После того как его коллега закончил работу, доктору Наиру предстояло провести трехчасовую операцию по удалению глаза.

«Мне придется удалить глаз, чтобы спасти пациентке жизнь, потому что таково течение этой болезни», — объяснил мне перед операцией врач.

Мало того, что в Индии свирепствует вторая волна Covid-19, так теперь врачи сообщают еще и о резком росте случаев редкой инфекции, которую называют «черным грибком», среди тех, кто пережил или еще болеет коронавирусом.

Что такое мукормикоз?

Мукормикоз людей (это болезни бывают подвержены и животные) — весьма агрессивное заболевание, которое вызывается разнообразными видами грибов семейства Мукоровые.

Эти грибки питаются органикой и широко распространены: они встречаются в земле, растениях, в разлагающихся фруктах и овощах и навозе животных.

Обычно грибок не опасен, но для людей с ослабленным иммунитетом, к примеру больных диабетом, раком или ВИЧ/СПИДом он может представлять смертельную угрозу, поражая слизистую оболочку носа, легкие и даже мозг.

«Этот грибок можно найти и в почве, и в воздухе, и даже в слизистой носа здоровых людей», — говорит доктор Наир.

Доктор Наир полагает, что у больных или переболевших коронавирусом толчком к развитию мукормикоза (причем в 50% случаев все заканчивается летальным исходом) могут быть стероиды, активно и успешно применяемые в случае тяжелого протекания Covid-19.

Стероиды снимают воспаление легких и не дают иммунной системе причинять дополнительный вред организму, когда она избыточно реагирует на коронавирус. Но одновременно стероиды снижают иммунитет и повышают уровень сахара в крови.

Именно такое ослабление иммунной системы и может вести к развитию мукормикоза.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Для многих пациентов в коронавирусом стероиды — единственнная надежда на спасение

«Диабет снижает защитную способность организма, коронавирус усугубляет этот эффект, а потом стероиды, помогающие бороться с Covid-19, подливают масла в огонь», — говорит доктор Наир.

Он работает в Мумбаи, одном из городов, наиболее сильно пострадавших от второй волны коронавируса, и в апреле наблюдал уже около 40 пациентов с грибковым заражением. Многие из этих людей были диабетиками, которые перенесли коронавирус дома. Одиннадцать из них попали в больницу, где им пришлось удалять глаза.

В период между декабрем и февралем шестеро коллег доктора Наира в Мумбаи, Бангалоре, Хайдарабаде и Пуне сообщили о 58 случаях мукорвикоза, причем большинство пациентов заразилось через 12-15 дней после выздоровления от коронавируса.

По словам доктора Ренуки Браду, заведующей отделением оториноларингологии одной из ведущих больниц Мумбаи «Сион», за последние два месяца там было зарегистрировано 24 случая грибковой инфекции по сравнению с шестью случаями за весь прошлый год.

При этом 11 заразившимся пришлось удалить один глаз, а шестеро скончались. Большинство пациентов доктора Браду были людьми среднего возраста, больными диабетом, и грибковая инфекция поразила их через пару недель после того, как они перенесли коронавирус.

«Теперь у нас каждую неделю бывает по два-три случая заражения мукорвикозом. Это кошмар на фоне самой пандемии», — призналась мне Ренука Браду.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Врачи удивлены частотой и тяжестью этого грибкового заболевания в ходе второй волны пандемии в Индии

Похожую историю рассказывает и доктор Рагхурадж Хегде из Бангалора на юге Индии. За последние две недели он наблюдал 19 случаев мукормикоза, причем преимущественно у молодых пациентов. По его словам, «некоторые из них были в таком тяжелом состоянии, что мы даже не могли их оперировать».

Врачи признаются, что удивлены такой частотой грибковых заболеваний и тяжелым протеканием болезни в ходе второй волны по сравнению с тем, что было во время первой волны пандемии в прошлом году.

Доктор Наир говорит, что за последние два года в Мумбаи он наблюдал не более десятка случаев такого заражения, но в этом году все по-другому.

А доктор Хегде в Бангалоре за 10 лет практики и вовсе встречал такое не чаще одного-двух раз в год.

Автор фото, EPA

Подпись к фото,

Мумбаи сильнее многих других городов Индии пострадал от второй волны пандемии

Обычно у больных мукормикозом заложен или кровоточит нос, опухают и болят глаза, опускаются веки, ухудшается, а потом и вовсе пропадает зрение. Вокруг носа также может происходить почернение кожи.

Врачи говорят, что пациенты с мукормикозом часто поступают к ним на поздней стадии заболевания, когда они уже теряют зрение, поэтому хирургам обычно приходится удалять один глаз, чтобы инфекция не попала в мозг.

В некоторых случаях, по словам индийских специалистов, люди слепнут на оба глаза. Бывают редкие случаи, когда для того, чтобы остановить распространение инфекции, приходится удалять челюсть.

Против заболевания эффективно работает только одно лекарство — противогрибковая внутривенная инъекция стоимостью 48 долларов за дозу, и вводить это лекарство необходимо каждый день в течение восьми недель.

По словам диабетолога из Мумбаи доктора Рахула Бакси, предотвратить грибковую инфекцию можно, если следить за правильной дозировкой стероидов во время и после лечения коронавируса.

Он утверждает, что из 800 пациентов с диабетом, заразившихся коронавирусом, которые проходили у него курс лечения, ни один не заболел мукормикозом.

«Врачам следует внимательно следить за уровнем сахара в крови у выписавшихся пациентов», — советует доктор Бакси.

Власти Индии утверждают, что никакой большой вспышки мукормикоза нет, при этом со всех концов страны продолжают поступать сообщения о новых случаях инфицирования.

«Этот штамм вируса очень вирулентен, что сильно повышает уровень сахара в крови у больных, — говорит доктор Хегде. — И как ни странно, грибковая инфекция поражает много молодых людей».

Самым молодым его пациентом стал в прошлом месяце 27-летний мужчина, у которого даже не было диабета.

«Нам пришлось оперировать его, когда он вторую неделю болел коронавирусом, и удалить глаз. Конечно, это для него была настоящая катастрофа», — говорит врач.

Мукормикоз, или “черная плесень”: что это за болезнь и кто в группе риска

https://ria.ru/20210611/mukormikoz-1736679005.html

Мукормикоз, или “черная плесень”: что это за болезнь и кто в группе риска

Мукормикоз, или “черная плесень”: что это за болезнь и кто в группе риска — РИА Новости, 11.06.2021

Мукормикоз, или “черная плесень”: что это за болезнь и кто в группе риска

Число заболевших мукормикозом, или «черной плесенью», за три недели выросло в Индии на 150% и превысило 30 тысяч случаев. От инфекции погибли более двух тысяч… РИА Новости, 11.06.2021

2021-06-11T18:36

2021-06-11T18:36

2021-06-11T19:26

редкие заболевания

индия

медицина

инфографика

мукормикоз («черная плесень»)

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn25.img.ria.ru/images/07e5/06/0b/1736690842_0:0:1440:810_1920x0_80_0_0_da7be4cad61bd3dbed331d8c350650e5.png

Число заболевших мукормикозом, или «черной плесенью», за три недели выросло в Индии на 150% и превысило 30 тысяч случаев. От инфекции погибли более двух тысяч человек. Среди заболевших в основном люди, которые недавно перенесли COVID-19, были подключены к ИВЛ и прошли гормональную терапию. Что такое мукормикоз, какие органы он поражает и у кого выше опасность заразиться — в инфографике Ria.ru.

индия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn21.img.ria.ru/images/07e5/06/0b/1736690842_180:0:1260:810_1920x0_80_0_0_32bd1e31ea4013b07ebde23603619c82.png

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

инфографика, редкие заболевания, индия, медицина, мукормикоз («черная плесень»)

Мукормикоз легких | Самсонова | Пульмонология

1. Хмельницкий О.К., Хмельницкая Н.М. Патоморфология микозов человека. СПб: Издательский дом СПбМАПО; 2005.

2. Yamin H.S., Alastal A.Y., Bakri I. Pulmonary mucormycosis over 130 years: A case report and literature review. Turk. Thorac. J. 2017; 18 (1): 1–5. DOI: 10.5152/TurkThoracJ.2017.16033.

3. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология. 2017; 12 (2): 14–22. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22.

4. Haque A.K., McGinnis M.R. Fungal infections. In: Tomashefski J.F. Jr, ed. Dail and Hammar’s Pulmonary Pathology. Springer Science + Business Media, LLC; 2008: 349–425.

5. Espinoza C.G., Halkias D.G. Pulmonary mucormycosis as complicaition of chronic salicylate poisoning. Am. J. Clin. Pathol. 1983; 80 (4): 508–511.

6. Bitar D., Van Cauteren D., Lanternier F. et al. Increasing incidence of zygomycosis(mucormycosis), France, 1997–2006. Emerg. Infect. Dis. 2009; 15 (9): 1395–1401. DOI: 10.3201/eid1509.090334.

7. Record N.B. Jr, Ginder D.R. Pulmonary phycomycosis without obvious predisposing factors. JAMA. 1976; 235 (12): 1256–1257.

8. Ventura G.J., Kantarjian H.M., Anaissie E. et al. Pneumonia with Cunninghamella species in patient with hematologic malignancies: A cast report and review of literature. Cancer. 1986; 58 (7): 1534–1536.

9. Lee F.Y., Mossad S.B., Adal K.A. Pulmonary mucormycosis: the last 30 years. Arch. Intern. Med. 1999; 159 (12): 1301–1309.

10. Khan M.I., Tanvir M. Unusual presentation of pulmonary mucormycosis in an immunocompetent patient. World J. Med. Sci. 2017; 14 (2): 47–51. Available at: http://www.idosi.org/wjms/14(2)17/5.pdf

11. Iqbal N., Irfan M., Jabeen K. et al. Chronic pulmonary mucormycosis: an emerging fungal infection in diabetes mellitus. J. Thorac. Dis. 2017; 9 (2): E121–E125. DOI: 10.21037/jtd.2017.02.31.

12. Hammond S.P., Baden L.R., Marty F.M. Mortality in hematologic malignancy and hematopoietic stem cell transplant patients with mucormycosis, 2001 to 2009. Antimicrob. Agents Chemother. 2011; 55 (11): 5018–5021. DOI: 10.1128/AAC.00536-11.

13. Zilberberg M.D., Shorr A.F., Huang H. et al. Hospital days, hospitalization costs, and inpatient mortality among patients with mucormycosis: a retrospective analysis of US hospital discharge data. BMC Infect. Dis. 2014; 14: 310. DOI: 10.1186/1471-2334-14-310.

14. Fraser R.S., Muller N.L., Colman N., Pare P.D. Fungi and actinomycts. In: Fraser R.S., Muller N.L., Colman N., Pare P.D. Fraser and Pare’s diagnosis of diseases of chest. Philadelphia: WB Saunders; 1999: 875–978.

15. Jamadar D.A., Kazerooni E.A., Daly B.D et al. Pulmonary zygomycosis: CT appearance. J. Comput. Assist. Tomogr. 1995; 19 (5): 733–738.

16. McAdams H.P., Rosado-de-Christenson M.L. Templeton P.A. et al. Toracic mycoses from opportunics fungi: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 1995; 15 (2): 271–286. DOI: 10.1148/radiographics.15.2.7761633.

17. Mani R.K., Mishra V., Sharma M., Kumar R.A. Isolated pulmonary mucormycosis. BMJ Case Rep. 2017, Feb. 16. 2017: pii: bcr2017219342. DOI: 10.1136/bcr-2017-219342.

Черный грибок из Индии. Что надо знать о мукормикозе и возможна ли его вспышка в Украине | Громадское телевидение

1

Что такое «черный грибок»?

Мукормикоз, или «черный грибок» — это инфекционное заболевание, вызванное определенными видами плесневого грибка. 

Возбудители мукормикоза широко распространены в окружающей среде. В частности, их можно увидеть на поверхности старой корочки хлеба. Споры грибка вместе с воздухом попадают в дыхательные пути, но у подавляющего большинства людей не приводят даже к малейшим проблемам со здоровьем.

2

Кто может заболеть мукормикозом и насколько распространено это заболевание?

Особенность всех грибковых инфекций, например, аспергиллеза и кандидоза, заключается в том, что они поражают людей, имеющих серьезные нарушения в работе иммунной системы. К тому же, речь идет не просто о легких формах, вроде сезонной нехватки витаминов, а о людях с последней стадией ВИЧ, злокачественными заболеваниями крови или ослабленных после трансплантации костного мозга. Некоторые виды грибков вообще не способны поражать людей, у которых нет подобных проблем со здоровьем.

Все это касаются и мукормикоза. Эта болезнь считается редкой для всего мира. В Украине Елене Мошинец не известен ни один клинический случай этого заболевания. Но это не значит, что их нет. Просто в Украине плохо диагностируют подобные заболевания, и врачи почти не знают, как работать с такими болезнями.

3

В чем причина вспышки в Индии?

На этот вопрос пока никто не может точно ответить, потому что специальных научных исследований, на которые можно было бы опираться, пока никто не успел провести. Но есть несколько более или менее обоснованных предположений. 

По мнению Елены Мошинец, свою роль могла сыграть комбинация из нескольких факторов. Во-первых, это особенности штамма SARS-Cov-2, который сейчас распространен в Индии. Можно предположить, что именно он приводит к определенным изменениям в работе иммунной системы, которые делают организм уязвимым к возбудителям мукормикоза. Во-вторых — значительные санитарно-эпидемиологические проблемы из-за высокой скученности населения и культурных особенностей. В-третьих — климат, в котором быстрее эволюционируют и развивают различные возбудители инфекций. Возможно есть и определенные генетические особенности населения Индии, способствующие такой уязвимости.

4

Причастны ли к этому стероидные препараты и сахарный диабет?

СМИ пишут, что в Индии много людей, заболевших COVID-19, которые занимаются самолечением и принимают стероидные препараты (например, дексаметазон) в дозах, значительно превышающих рекомендуемые. Возможно, что такие неправильные назначения делают и некоторые врачи. Высокие дозы этих лекарств ослабляют иммунную систему и в конечном итоге могут привести к заболеванию мукормикозом. 

Пока нет научных данных, которые позволяют в этом убедиться. Но Елена Мошинец уверена: обычные дозы стероидных препаратов не способны делать людей подверженными заболеванию мукормикозом. Такие лекарства человечество использует уже много десятилетий при различных болезнях, и подобных последствий ранее они не вызывали. 

Сахарный диабет может быть фактором риска для возникновения грибковых инфекций. Но лишь в том случае, когда речь идет о тяжелых стадиях диабета, сопровождающихся поражением кожи, слизистых оболочек и сосудов. Если же человек контролирует уровень глюкозы в крови, то диабет существенно не влияет на склонность к грибковым инфекциям.

5

Как диагностируют мукормикоз?

Есть три метода диагностики. Первый — микроскопический, когда с помощью микроскопа лаборант в образце ткани видит возбудителя — грибок, и определяет, к какому виду он относится. Второй — молекулярный, или ПЦР (полимеразная цепная реакция). Третий — культуральный. Простыми словами: «посев» — когда образец тканей пациента, содержащий споры и мицелий грибов, помещают в специальную питательную среду и ждут, пока там вырастет колония. 

Последний метод самый информативный. Он позволяет не просто узнать, какой грибок вызывает заболевание, но и определить «в пробирке» чувствительность конкретного штамма к тому или иному препарату. Это важно для успешного лечения. 

Проблема в том, что этот метод сложен. Для успешного выращивания колонии требуется большое количество спор, поскольку мицелий культивируется плохо. Так как грибок развивается в живых тканях человека, получить споры в нужном количестве зачастую очень сложно. 

Первые два метода хотя и позволяют поставить диагноз, но не отвечают на вопрос, чем именно лечить болезнь у конкретного пациента. 

Если говорить об Украине, то с диагностикой грибковых инфекций дела у нас обстоят плохо. Даже для самого простого, микроскопического метода требуется специальный микроскоп с флуоресцентной лампой. Такие приборы не слишком дорогие, но, по данным Елены Мошинец, в Киеве такой метод диагностики грибковых инфекций использует только одна лаборатория.

6

Как лечат мукормикоз?

Грибковые инфекции лечатся значительно труднее, чем бактериальные. Есть несколько причин, почему это так. Одна из них в том, что противогрибковых препаратов существует значительно меньше, чем антибиотиков. При этом все они токсичны, а следовательно имеют тяжелые побочные эффекты. Во многих случаях лечение вредит едва ли не больше, чем сама болезнь и может привести к смерти ослабленного пациента. 

Если антибиотики подобраны правильно, то уже на третий день можно увидеть четкую положительную динамику. А в случае с антимикотиками (препараты для лечения грибковых инфекций), даже если они подобраны правильно, эффект может проявиться только на 5-6 день.

Еще одна сложность в том, что препарат может показать эффективность на культуре грибка «в пробирке», но не подействовать на него в организме пациента. Например, потому, что вы просто не можете применить его в достаточно большом количестве — он сильно навредит человеку. 

Грибковая инфекция, которая попала в мозг, вообще недостижима для противогрибковых препаратов. Их крупные молекулы не могут преодолеть так называемый гематооэнцефалический барьер, защищающий внутреннюю среду центральной нервной системы. Тогда надежды на выздоровление практически не остается. 

Для лечения мукормикоза применяют такие препараты, как амфотерицин В и позаконазол. Оба есть в Украине, хотя первый из них представлен только в классической форме, а не более безопасной и эффективной липосомальной. 

Даже при правильных диагностике и применении эти препараты не могут вылечить всех больных. По предположению Елены Мошинец, цифра 50% летальности при мукормикоз в Индии — еще очень хороший показатель. Его достигают, в том числе и за счет хирургического лечения, когда удаляют пораженные участки тела. 

В Украине же нет никаких официальных рекомендаций или протоколов для лечения мукормикоза. Поэтому, если такой случай случится в нашей стране, то врачи будут лечить пациента по собственному усмотрению — учитывая свои знания и опыт.

7

Может ли мукормикоз распространиться за пределами Индии — например, в Украине?

В Украине нет того совпадения специфических обстоятельств, сложившегося в Индии, которое, как предполагает Елена Мошинец, привело к вспышке мукормикоза. Поэтому и оснований полагать, что такая вспышка возможна в нашей стране, у исследовательницы нет. 

В то же время в Украине есть другие грибковые инфекции, например, вызванные очень опасным возбудителем Candidaauris. Это так называемые госпитальные инфекции, о которых наши врачи не очень любят говорить.

Другая наша проблема — пневмоциста. Ее возбудитель — особый вид грибка, приводящий к тяжелой пневмонии у людей с очень ослабленным иммунитетом.

Врач рассказал, дойдет ли до России опасное заболевание «черная плесень»

МОСКВА, 12 мая — ПРАЙМ.  В последнее время Индия входит в печальное число лидеров по уровню роста заболеваемости новой коронавирусной инфекцией. В стране уже зарегистрировано более 22,2 миллионов случаев COVID-19. Совсем недавно в стране была зафиксирована вспышка еще одного заболевания — мукормикоза, которое в народе называют «черной плесенью». Индийская «черная плесень» поражает носоглотку, легкие, глаза человека. Причем заболевают люди, только что переболевшие COVID-19, есть и смертельные исходы. О том, может ли новая болезнь добраться до России, рассказала «Комсомольская правда» со ссылкой на мнение терапевта, заведующего отделением сомнологии ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России Александра Мельникова.

Ученые назвали причины резкого роста заболеваемости коронавирусом в Индии

ПОЧЕМУ ЗАБОЛЕВАЮТ ВЫЗДОРОВЕВШИЕ ОТ КОВИДА?

Мукормикоз вызывается сапрофитными (питающимися разлагающимися органическими веществами) грибами семейства Mucorales, широко распространенными в гниющих растениях и в почве, объяснил эксперт. Людей Mucorales инфицируют крайне редко, иммунная система человека к спорам этих грибов устойчива. Мукормикоз встречается почти исключительно у больных сахарным диабетом, реже — при гематологических онкозаболеваниях и после трансплантации органов.

Мельников считает, что «нарушение местного и общего иммунитета играет при этом заболевании решающую роль». Также известно, что стероидные гормоны являются факторами, способствующими развитию мукормикоза у предрасположенных к нему людей. До пандемии COVID-19 случаев мукормикоза в мире фиксировалось очень мало: число их достигало тысячи за всё время наблюдений, причем основным источником заболеваемости была как раз Индия, там ежегодно фиксировалось 20-50 заболевших.

КОВАРСТВО «ЧЕРНОЙ СМЕРТИ»

Эксперт подчеркнул, что мукормикоз — по определению крайне тяжелая болезнь с очень высокой летальностью на фоне лечения: для форм с поражением околоносовых синусов, орбиты глаза и головного мозга она достигает 50%, то же самое — для кожных форм (она встречается после травм и ожогов). Когда поражены легкие и другие органы — летальность еще выше (до 80-95%).

Лечение также крайне травматичное: токсичные противогрибковые антибиотики в сочетании с хирургическим удалением пораженных органов (челюсти, глаза, долей лёгких), — рассказал врач. — Заболевание с учётом цвета очагов поражения вполне можно назвать «чёрной смертью». Неудивительно, что увеличение его частоты на фоне пандемии в Индии вызвало некоторую панику, хотя число случаев в целом невелико. Коварство болезни в том, что она проявляется, прежде всего, у больных диабетом на фоне декомпенсации и применения стероидных гормонов для лечения ковида, уже после окончания острой фазы COVID-19, когда речь могла бы идти о выздоровлении.

Фактором риска здесь является применение ИВЛ. Механическая вентиляция вообще зачастую провоцирует различные внутрибольничные инфекции, тем более при подавлении иммунитета широко применяемыми для лечения ковида глюкокортикоидами и препаратами с иммуносупрессивным действием (подавляющим иммунитет — так врачи пытаются победить цитокиновый шторм у пациентов).

Ученые назвали опасность введения «ковид-паспортов»

ДОЙДЕТ ЛИ «ЧЕРНАЯ ПЛЕСЕНЬ» ДО РОССИИ?

Врач считает, что исключать такой возможности нельзя. «В западных странах случаи мукормикоза также описывались, стероиды, иммуносупрессанты и механическая вентиляция легких в лечении COVID-19 широко применяются, больных диабетом и различными иммунодефицитными состояниями много, а от новых волн ковида мы пока не застрахованы», — отметил Мельников.

Однако впадать в панику пока не стоит, еще одна смертоносная эпидемия нам пока не грозит, добавил он. Мукормикоз в данном случае можно рассматривать как осложнение COVID-19 и его лечения. Самостоятельного эпидемического значения это заболевание не имеет. Оно не передаётся от человека человеку.

ВОЗ рассказала, как снизить распространение «черной плесени» на фоне пандемии COVID-19

Чтобы избежать заболевания мукормикозом («черной плесенью»), надо минимизировать использование антибиотиков и гормональных препаратов при легких и средних случаях тяжести COVID-19, заявила представитель Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в РФ Мелита Вуйнович. Она уточнила, что в России риска заражения «черной плесенью» нет.

Мукормикоз — редкая инфекция, вызываемая воздействием плесени из почвы, растений, навоза и гниющих фруктов и овощей.

Как пояснила эксперт, некоторые из грибковых инфекций, диагностированных у заболевших коронавирусом в Индии, могут быть связаны с плесенью. Именно она может вызывать такие заболевания, как мукормикоз и аспергиллез (вызван другим типом грибка). Плесень, как уточнила госпожа Вуйнович, присутствует в окружающей среде, но «поражает людей с ослабленной иммунной системой», в том числе переболевших COVID-19, а также людей с диабетом или больных раком.

«ВОЗ рекомендует свести к минимуму несоразмерное использование кортикостероидов и антибиотиков для легких случаев и случаев средней тяжести. В клинических руководствах ВОЗ подчеркивается, что кортикостероиды спасают жизнь, но в тяжелых случаях. Массовое ненужное использование кортикостероидов может быть риском для любой из грибковых инфекций»,— пояснила «РИА Новости» представитель ВОЗ.

Она также уточнила, что риск может представлять биомедицинское оборудование, например вентиляторы, поэтому необходимо их тщательно дезинфицировать. При выявлении грибковых инфекций надо лечить противогрибковыми препаратами. «Важно подчеркнуть, что с учетом готовности медицинской системы в России и высоких стандартов гигиены и дезинфекции этот риск под контролем»,— отметила Мелита Вуйнович.

Случаи заболевания «черной плесенью» были зафиксированы в Индии весной на фоне пандемии коронавируса. Врачи предполагали, что мукормикоз, общая смертность от которого составляет 50%, может быть вызван приемом стероидов, применяющихся при лечении COVID-19. Стероиды помогают уменьшить воспаление легких, вызванное коронавирусом, но также снижают иммунитет и повышают уровень сахара в крови. В Индии у переболевших COVID-19 выявили случаи заражения уже четырьмя видами плесени.

Лечение легочного мукормикоза — все способы лечения

Пульмонологи Москвы — последние отзывы

Доктор внимательный. Она провела осмотр, всё рассказала по нескольку раз и дала мне рекомендации. Никаких нареканий нет! Спасибо большое! Я получила рекомендации по поводу своего состояния, поняла как действовать и что принимать при отеках.

Дарья,

04 июля 2021

Хороший и доброжелательный врач. Она опросила меня, собрала весь анамнез и порекомендовала что можно сделать в моей ситуации. Так же получила необходимую выписку для больницы и ответы на все свои вопросы.

Ирина,

12 мая 2021

16 июня была на приёме у доктора, хочу отметить, что Сацита Гиланиевна — очень грамотный доктор. Сацита Гиланиевна сделала правильное назначение и после пройденного курса лечения, я вылечилась. Приходила на повторный приём для подтверждения результата лечения. Доктор послушала меня и подтвердила, что лечение завершилось успешно. У меня была начальная стадия бронхиальной астмы, долго искала профессионала своего дела и нашла Сациту Гиланиевну на данном сайте — СберЗдоровье, за что им так же благодарна.

На модерации,

16 июля 2021

Приём прошёл нормально. На приёме доктор назначил мне анализы, которые ранее ещё никто не назначал. Я их сдала и всё подтвердилось, всё было правильно. Доктор дал свои рекомендации и направил ещё дополнительно к другим врачам. Врач опытный, внимательный, понятно всё объяснял. Качеством приёма я довольна.

На модерации,

15 июля 2021

Профессиональный специалист. Врач с большой буквы! Доктор разобралась в причине, дала рекомендации, что необходимо сделать. Правильно поставила диагноз. Назначила лечение, некие манипуляции. Что хотела от данного приема, то получила и даже больше. Все очень достойно. Врач мне очень понравилась. Рекомендую, таких бы побольше специалистов ! Через месяц пойду повторно к данному доктору на контроль.

На модерации,

15 июля 2021

Доктор приятный в общение. Елена Вильевна была грамотная. Я получила все что хотела. Я была у неё на приеме несколько раз. Прием длился полчаса.

Ольга,

14 июля 2021

Доктор компотный. Он был вовлечен в проблему пациента. Кирилл Львович с пониманием отнеся ко всем вопросам, выписал мне анализы, ответил на вопросы, назначил капельницы и договорились о следующей встрече. Врач мне помог! В клинике было душно.

Екатерина,

14 июля 2021

Всё прошло очень хорошо, всем довольны, все счастливы. Хороший профессионал, это видно, чувствуется. Сацита Гиланиевна внимательна и доброжелательна. Мы получили и рекомендации, и назначения, и лечение. Обратились бы повторно к данному специалисту как минимум для обследования по второму разу после лечения.

Екатерина,

13 июля 2021

Внимательный, приятный доктор. Досконально обо всём расспрашивала. На приёме доктор дала направление на разные анализы, в тот же день назначила лечение (капельницы). Внимательный врач. На приём мы пришли вместе с сестрой. Она разговаривала с нами обеими. Качеством приёма мы довольны.

Анжела,

13 июля 2021

Елена Геннадьевна неплохой и грамотный врач, который разбирается с проблемами заложенности носа. Она дала мне направление на сдачу анализов. Так же была проведена диагностика и было выписано заключение. Как специалиста я бы её порекомендовала.

Елена,

11 июля 2021

Показать 10 отзывов из 3981

Что такое мукормикоз (черный гриб)?

Что такое мукормикоз?

Мукормикоз, также известный как черный грибок, — редкая, но опасная инфекция. Это вызвано группой плесени, называемой мукормицетами, и часто поражает носовые пазухи, легкие, кожу и мозг.

Вы можете вдохнуть споры плесени или вступить с ними в контакт с такими вещами, как почва, гниющие продукты или хлеб, или компостные кучи.

Кто в опасности?

Заражение может случиться с кем угодно в любом возрасте.Большинство людей вступают в контакт с грибком в какой-то момент своей повседневной жизни. Но у вас больше шансов заболеть, если у вас ослаблена иммунная система из-за принимаемых вами лекарств или из-за состояния здоровья, например:

Это также более вероятно, если у вас есть травма кожи, такая как ожог, порез , или рана. Сообщалось о случаях заболевания у людей с COVID-19.

Мукормикоз не заразен.

Симптомы мукормикоза

Симптомы мукормикоза зависят от того, где в вашем теле растет грибок.Они могут включать:

Если ваша кожа инфицирована, эта область может выглядеть пузырящейся, красной или опухшей. Он может стать черным, стать теплым или болезненным.

Инфекция также может передаваться через кровь на другие части вашего тела. Это называется диссеминированным мукормикозом. Когда это происходит, грибок может поражать такие органы, как селезенка и сердце. В тяжелых случаях у вас могут измениться психические состояния или впасть в кому. Это может быть даже смертельно опасно.

Диагностика и лечение мукормикоза

Если вы подозреваете мукормикоз, ваш врач проведет медицинский осмотр и спросит о вашей истории болезни.Сообщите им, если вы были рядом с испорченными продуктами или в других местах, в которых часто встречаются споры грибка.

Если похоже, что у вас инфекция легких или носовых пазух, ваш врач может взять образец жидкости из носа или горла и отправить его на анализ в лабораторию. Они также могут сделать биопсию ткани, взяв небольшой кусочек инфицированной ткани для анализа.

Ваш врач может провести визуализационные тесты, такие как компьютерная томография или магнитно-резонансная томография, чтобы выяснить, распространилась ли инфекция на ваш мозг или другие органы.

Если у вас диагностирован мукормикоз, вам следует как можно скорее начать лечение с помощью рецептурных противогрибковых препаратов. Эти лекарства останавливают рост грибка, уничтожают его и контролируют инфекцию.

Вы можете принимать:

Вы получаете эти лекарства через вену (внутривенно или внутривенно) или в виде таблеток, которые вы глотаете. Ваш врач может начать с высоких доз через капельницу до тех пор, пока инфекция не будет под контролем, что может занять несколько недель. Затем вы перейдете на таблетки.

Сообщите своему врачу, если у лекарства есть неприятные побочные эффекты, такие как боль в животе, изжога или затрудненное дыхание. Они могут изменить ваш план лечения.

В тяжелых случаях ваш врач может порекомендовать операцию по удалению инфицированной или мертвой ткани, чтобы предотвратить распространение грибка. Это может включать удаление части носа или глаз. Это может быть уродливо. Но вылечить эту опасную для жизни инфекцию крайне важно.

Осложнения мукормикоза и перспективы

Осложнения мукормикоза включают:

Мукормикоз может быть смертельным без лечения.Поскольку инфекция настолько редка, точный уровень смертности не ясен. Но, по оценкам исследователей, в целом 54% людей с мукормикозом умирают.

Вероятность смерти зависит от того, какая часть тела поражена. Прогноз для людей с инфекциями носовых пазух лучше, чем для инфекций легких или головного мозга.

Профилактика мукормикоза

Невозможно избежать вдыхания спор. Но вы можете сделать несколько вещей, чтобы снизить вероятность развития мукормикоза. Это особенно важно, если у вас есть заболевание, повышающее ваш риск.

Не приближайтесь к участкам с большим количеством пыли или почвы, например к строительным площадкам или земляным работам. Если вам необходимо находиться в этих областях, наденьте маску для лица, например N95.

Избегайте зараженной воды . Это может включать наводнения или поврежденные водой здания, особенно после стихийных бедствий, таких как ураганы или наводнения.

Если у вас ослабленная иммунная система, избегайте деятельности, связанной с пылью и почвой, например садоводства или работы во дворе. Если не можете, защитите кожу обувью, перчатками, длинными брюками и длинными рукавами.Как можно скорее промойте порезы или царапины водой с мылом.

Если вы заболели мукормикозом, обязательно принимайте лекарства в соответствии с указаниями. Если побочные эффекты вызывают проблемы или инфекция не проходит, немедленно сообщите об этом врачу.

NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Наиболее частым проявлением является инфекция носовых пазух (синусит), которая сопровождается заложенностью носа, выделениями из носа и болью в носовых пазухах. Также могут возникать жар и головная боль. Если инфекция распространяется за пределы носовых пазух, симптомы могут включать потерю ткани (некроз) неба (неба), разрушение тонкой стенки хряща и кости (перегородки), разделяющей ноздри (перегородку), отек области вокруг нос (периназальная область) и покраснение (эритема) кожи над пазухой и глазницей (орбитой).Иногда наблюдается посинение кожи около носовых пазух или глазницы из-за недостатка кислорода (цианоз). Иногда может развиться нечеткое зрение или двоение в глазах. Если не распознать и не лечить, может произойти значительная гибель тканей (некроз), а инфекция может значительно повредить структуры лица.

Иногда мукормикоз может распространяться на мозг. Это может вызвать летаргию, судороги, невнятную речь, частичный паралич, аномалии нервов лица и глаз (черепные невропатии), абсцесс мозга, изменение сознания и кому.Когда поражены носовые пазухи и мозг, эта инфекция может быть названа риноцеребральным мукормикозом.

Когда инфекция распространяется на глаз, может возникнуть отек из-за скопления жидкости вокруг глаз (периорбитальный отек), выпуклость или смещение глаза (проптоз), потеря зрения и, возможно, слепота. Некоторые пациенты испытывают паралич или слабость мышц, которые двигают глазами (офтальмоплегия), что затрудняет или вызывает боль при движении глазами.

Мукормикоз может поражать легкие (легочный мукормикоз), чаще всего, когда споры вдыхаются и достигают дыхательной системы.Легочный мукормикоз часто представляет собой быстро прогрессирующее заболевание, характеризующееся лихорадкой и кашлем, который вызывает слизистую оболочку (непродуктивный кашель). Реже возникают сплевывание или кашель кровью (кровохарканье), боль в груди и затрудненное дыхание (одышка).

Когда мукормикоз поражает кожу (кожный мукормикоз), у пораженных людей может развиться единственный болезненный, затвердевший участок кожи и воспаление подлежащих тканей. Кожа поблизости может покраснеть, стать теплой, опухшей и болезненной.Иногда образуются открытые язвы (язвы) и волдыри, и может происходить потеря ткани (некроз), при этом пораженная ткань становится черной. У больных может подняться температура. Кожный мукормикоз может развиваться медленно или быть тяжелым и внезапным (молниеносным).

Иногда может поражаться желудочно-кишечный тракт. Скорее всего, это происходит, когда споры вдыхают в рот и проглатывают или едят зараженную пищу. Симптомы могут включать боль в животе и рвоту кровью (гематемезис).Могут развиваться поражения, вызывающие образование отверстия в желудке или кишечнике (перфорация). Также может развиться воспаление брюшины (перитонит), мембраны, выстилающей стенку брюшной полости и покрывающей внутренние органы брюшной полости. Иногда сильная боль в кишечнике может возникать из-за недостаточного кровотока (инфаркт кишечника), и пораженные люди могут впадать в шок из-за значительной кровопотери (геморрагический шок).

Диссеминированный мукормикоз — редкая форма, часто встречающаяся у людей с тяжелым иммунитетом.В этой форме инфекция распространяется на другие участки тела и становится широко распространенной (диссеминированной). Другие области, которые могут быть затронуты, включают мозг, сердце, селезенку, кожу и другие органы.

В редких случаях мукормикоз может поражать или распространяться с поражением почек, внутренней оболочки камер сердца и сердечных клапанов (эндокардит) и костей (остеомиелит). Признаки и симптомы диссеминированного мукормикоза сильно различаются в зависимости от пораженной системы органов.

Патогенез мукормикоза

Clin Infect Dis.1 февраля 2012 г .; 54 (Дополнение 1): S16 – S22.

, 1, 3 , 2, 3 , 4 и 5

Ашраф С. Ибрагим

1 Отделение инфекционных болезней, Лос-Анджелесский институт биомедицинских исследований в Харборе — Медицинский центр Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA)

3 Школа медицины Дэвида Геффена в UCLA

Брэд Спеллберг

2 Отделение общей внутренней медицины, Медицинский центр Harbour – UCLA

3 Дэвид Геффен Медицинский факультет Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе

Thomas J.Walsh

4 Программа трансплантации и онкологии по инфекционным заболеваниям Медицинского колледжа Вейл Корнелл Корнельского университета и Пресвитерианской больницы Нью-Йорка

Димитриос П. Контойяннис

5 Департамент инфекционных заболеваний, инфекционного контроля и здоровья сотрудников Университета Техасский онкологический центр Андерсона, Хьюстон

1 Отделение инфекционных заболеваний, Лос-Анджелесский институт биомедицинских исследований при Харборе — Калифорнийский университет в медицинском центре Лос-Анджелеса (UCLA)

2 Отдел общей внутренней медицины, Харбор — Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе Медицинский центр

3 Школа медицины Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе

4 Программа трансплантации и онкологии по инфекционным заболеваниям Медицинского колледжа Вейлла Корнелла Корнельского университета и Пресвитерианской больницы Нью-Йорка

5 Департамент инфекционных заболеваний, Инфекция Контроль и здоровье сотрудников, Техасский университет как MD Anderson Cancer Center, Houston

Автор, ответственный за переписку.Для переписки: Ашраф Ибрагим, доктор философии, Отделение инфекционных заболеваний, Лос-Анджелесский институт биомедицинских исследований при Харборском университете Калифорнии в медицинском центре Лос-Анджелеса, 1124 W Carson St, Torrance, CA ([email protected]). Авторские права © Автор 2012. Опубликовано Oxford University Press от имени Американского общества инфекционистов. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected] Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Мукормикоз — опасная для жизни инфекция, которая возникает у пациентов с ослабленным иммунитетом из-за диабетического кетоацидоза, нейтропении, трансплантации органов и / или повышенного уровня доступного железа в сыворотке крови.Из-за растущей распространенности сахарного диабета, рака и трансплантации органов число пациентов, подверженных риску этой смертельной инфекции, увеличивается. Несмотря на агрессивную терапию, которая включает обезображивающую хирургическую обработку раны и часто дополнительную токсичную противогрибковую терапию, общий уровень смертности высок. Срочно необходимы новые стратегии профилактики и лечения мукормикоза. Понимание патогенеза мукормикоза и реакции хозяина на вторжение гиф в конечном итоге обеспечит цели для новых терапевтических вмешательств.В этом приложении мы рассматриваем текущие знания о признаках вирулентности, используемых наиболее распространенным этиологическим агентом мукормикоза, Rhizopus oryzae . Поскольку пациенты с повышенным уровнем доступного железа в сыворотке крови уникально восприимчивы к мукормикозу, а эти инфекции очень ангиоинвазивны, акцент делается на способности организма получать железо от хозяина и на его взаимодействиях с эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды. Выявлено несколько многообещающих терапевтических стратегий на доклинических стадиях.

Мукормикоз — инфекция, вызываемая грибами, относящимися к отряду Mucorales [1]. Rhizopus oryzae — наиболее часто встречающийся организм, выделяемый от больных мукормикозом, на его долю приходится около 70% всех случаев мукормикоза [2–4]. Основные факторы риска мукормикоза включают неконтролируемый сахарный диабет при кетоацидозе, другие формы метаболического ацидоза, лечение кортикостероидами, трансплантацию органов или костного мозга, нейтропению, травмы и ожоги, злокачественные гематологические нарушения и терапию дефероксамином у пациентов, получающих гемодиализ [3, 5 , 6].Из-за растущей распространенности сахарного диабета, рака и трансплантации органов среди стареющего населения США количество пациентов, подверженных риску этой смертельной инфекции, резко возрастает [7]. К сожалению, несмотря на уродливую хирургическую обработку раны и дополнительную противогрибковую терапию, общая смертность от мукормикоза остается> 50% и приближается к 100% среди пациентов с диссеминированным заболеванием или пациентов со стойкой нейтропенией [3, 8]. Совершенно очевидно, что срочно необходимы новые стратегии профилактики и лечения мукормикоза, и таким стратегиям может способствовать четкое понимание патогенеза заболевания.

ЗАЩИТА ОТ МУКОРМИКОЗА

Клинические и экспериментальные данные четко демонстрируют, что люди, у которых отсутствуют фагоциты или нарушены фагоцитарные функции, подвержены более высокому риску развития мукормикоза. Например, пациенты с тяжелой нейтропенией имеют повышенный риск развития мукормикоза. Напротив, пациенты со СПИДом не подвергаются повышенному риску развития мукормикоза [5]. Эти данные свидетельствуют о том, что нейтрофилы, но не обязательно Т-лимфоциты, имеют решающее значение для подавления пролиферации спор грибов.Более того, как мононуклеарные, так и полиморфноядерные фагоциты нормальных хозяев убивают Mucorales за счет образования окислительных метаболитов и катионных пептидов, дефенсинов [9–11]. Недавнее исследование показало, что воздействие на нейтрофилы гиф R. oryzae приводит к усилению экспрессии Toll-подобного рецептора 2 и к устойчивой провоспалительной экспрессии гена с быстрой индукцией генов, связанных с путем NF-κB [12]. При наличии гипергликемии и низкого pH, которые обнаруживаются у пациентов с диабетическим кетоацидозом (DKA), фагоциты дисфункциональны и имеют нарушенный хемотаксис и дефектное внутриклеточное уничтожение как окислительными, так и неокислительными механизмами [13].

Согласно этим клиническим наблюдениям, вдыхание спорангиоспор Mucorales иммунокомпетентными животными не приводит к развитию мукормикоза [9]. Напротив, кортикостероидно-иммунодепрессивные животные или животные с ДКА умирают от прогрессирующей легочной и гематогенно-диссеминированной инфекции [9, 14]. Более того, способность вдыхаемых спорангиоспор прорастать и образовывать гифы в организме хозяина имеет решающее значение для установления инфекции. Хотя легочные альвеолярные макрофаги, собранные из легких иммунокомпетентных мышей, способны поглощать и подавлять прорастание R.oryzae , эти бронхоальвеолярные макрофаги обладают ограниченной способностью убивать организм in vitro [9]. Напротив, легочные альвеолярные макрофаги мышей с подавленным иммунитетом неспособны даже предотвратить прорастание спорангиоспор in vitro или после интраназальной инфекции [9].

Точные механизмы нарушения фагоцитов при кетоацидозе, сахарном диабете и применении кортикостероидов еще предстоит определить. Более того, одна только дисфункция фагоцитов не может объяснить высокую частоту мукормикоза среди пациентов с ДКА, потому что частота мукормикоза среди этих пациентов выше, чем частота инфекций, вызванных другими патогенами [3, 5, 15].Следовательно, Mucorales должны обладать уникальными чертами вирулентности, которые позволяют организму использовать уникальное состояние иммуносупрессии и физиологического нарушения, наблюдаемое у этой подгруппы пациентов (см. Ниже).

Кожный барьер представляет собой защиту хозяина от кожного мукормикоза, о чем свидетельствует повышенный риск развития мукормикоза у людей с нарушением этого барьера. Возбудители мукормикоза обычно не проникают через неповрежденную кожу. Однако ожоги, травмы кожи и стойкая мацерация кожи позволяют организму проникать в более глубокие ткани.Эти организмы могут возникать в результате травматической имплантации зараженной почвы или воды (например, вспышки после стихийных бедствий, которые наблюдались после цунами в Индонезии в 2004 году и после разрушительных торнадо, произошедших в Джоплине, штат Миссури, в июне 2011 года). Было показано, что зараженные хирургические повязки и нестерильный лейкопластырь являются источником первичного кожного мукормикоза [16, 17]. Более того, мукормикоз может быть занесен даже через прямой доступ, как это было замечено при использовании загрязненных депрессоров языка у новорожденных [18] или использовании загрязненных деревянных аппликаторов, используемых для смешивания лекарств, вводимых пациентам с ослабленным иммунитетом [19].Эти случаи иллюстрируют тревожный сдвиг в случаях мукормикоза от преимущественно внебольничных инфекций к внутрибольничным инфекциям у восприимчивых хозяев.

УПРАВЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗОМ И ПАТОГЕНЕЗ МУКОРМИКОЗА

Помимо факторов хозяина, предрасполагающих пациентов к мукормикозу, Mucorales обладают факторами вирулентности, которые позволяют организму вызывать заболевание. Одна из таких черт — способность получать железо от хозяина. Железо является важным элементом для роста и развития клеток, участвуя во многих жизненно важных процессах клетки [20].Следовательно, успешные патогены используют несколько процессов для получения железа от хозяина. Последние данные показывают, что уровень доступного несвязанного железа в сыворотке крови играет решающую роль в уникальной предрасположенности пациентов с ДКА к мукормикозу [21, 22]. У млекопитающих-хозяев железо связано с белками-носителями, такими как трансферрин, ферритин и лактоферрин. Такое связывание позволяет избежать токсического действия свободного железа [20, 21]. Эта стратегия ограничения доступности железа также является основным универсальным механизмом защиты хозяина от микробов и, в частности, от Mucorales, поскольку R. oryzae плохо растет в нормальной сыворотке без добавления экзогенного железа [21, 22].

Клинические наблюдения о том, что пациенты с ДКА уникально восприимчивы к мукормикозу, подтверждают роль захвата железа в патогенезе заболевания. Пациенты с ДКА имеют повышенные уровни свободного железа в сыворотке, и такая сыворотка поддерживает рост R. oryzae при кислом pH (7,3–6,88), но не при щелочном pH (7,78–8,38) [21]. Кроме того, добавление экзогенного железа к сыворотке позволило R.oryzae обильно расти в кислых условиях, но не при pH ≥7,4. Наконец, смоделированные кислотные условия снизили железосвязывающую способность образцов сыворотки, собранных у здоровых добровольцев, предполагая, что ацидоз сам по себе нарушает способность трансферрина связывать железо, вероятно, за счет протонно-опосредованного вытеснения трехвалентного железа из трансферрина [23]. В качестве доказательства принципа данные на животных показали, что мыши с DKA были защищены от инфекции R. oryzae путем введения хелаторов железа, таких как деферипрон и деферасирокс [24, 25], которые не используются Mucorales в качестве ксенозидерофоров.Однако не все Mucorales обладают одинаковой чувствительностью к эффективным хелаторам железа. Например, исследование показало, что виды Cunninghamella bertholletiae и Mucor обладают более высокими минимальными ингибирующими и фунгицидными концентрациями деферасирокса, чем виды Rhizopus [26].

Другое клиническое наблюдение подчеркивает центральную роль доступности железа хозяина в предрасположенности пациентов к мукормикозу. Пациенты, получающие диализ и получающие хелатор железа дефероксамин, также однозначно предрасположены к смертельной форме мукормикоза [27–30].Бактериальный сидерофор, дефероксамин, предрасполагает пациентов к инфекции Rhizopus , действуя как ксенозидерофор [22]. Дефероксамин отделяет трехвалентное железо от трансферрина и прикрепляется к плесени через индуцибельный рецептор, а железо транспортируется внутриклеточно за счет активного восстановления трехвалентной формы в более растворимую двухвалентную форму [31]. В соответствии с этими результатами, введение дефероксамина ухудшает выживаемость среди морских свинок, инфицированных Rhizopus , но не среди тех, кто инфицирован Candida albicans [22, 31, 32].Кроме того, исследования in vitro захвата радиоактивно меченого железа из дефероксамина в сыворотке показали, что Rhizopus способен включать в 8 и 40 раз больше железа, чем Aspergillus fumigatus и C. albicans, соответственно [22]. Наконец, основным фактором риска мукормикоза при трансплантации является лежащий в основе миелодиспластический синдром, который, вероятно, предрасполагает пациентов к заболеванию из-за перегрузки железом в результате повторных переливаний крови [33].

Грибы могут получать железо от хозяина, используя высокоаффинные пермеазы железа или низкомолекулярные хелаторы железа (сидерофоры) [20, 34]. Пермеазы железа с высоким сродством присутствуют в грибах как часть восстановительной системы, содержащей избыточные поверхностные редуктазы, которые восстанавливают трехвалентное железо до более растворимой двухвалентной формы. Восстановленное двухвалентное железо, вырабатываемое поверхностной редуктазой, в свою очередь захватывается белковым комплексом, состоящим из мульти-медной оксидазы и пермеазы двухвалентного железа [34–36].В рамках проекта секвенирования генома были идентифицированы 3 редуктазы железа, 6 оксидазы меди и 1 пермеаза железа с высоким сродством. Действительно, недавние данные показывают, что ген, кодирующий высокоаффинную железопермеазу ( FTR1 ), экспрессируется R. oryzae во время инфицирования мышей и ингибирования экспрессии гена FTR1 с помощью РНК-I или снижения FTR1 копий количество за счет нарушения гена снижает вирулентность гриба в моделях мукормикоза на животных [37]. Важно отметить, что пассивная иммунизация иммунной сывороткой против Ftr1p защищала мышей с DKA от инфекции R.oryzae [37]. Таким образом, FTR1 является решающим фактором вирулентности для R. oryzae , а пассивная иммунотерапия против Ftr1p представляет собой многообещающую стратегию улучшения исходов смертельного мукормикоза.

Известно, что Rhizopus секретирует ризоферрин, сидерофор, принадлежащий к семейству поликарбоксилатов [38]. Этот сидерофор снабжает Rhizopus железом посредством рецепторно-опосредованного энергозависимого процесса [31, 38]. В связи с этим проект по секвенированию генома R.oryzae идентифицировал 13 возможных пермеаз сидерофоров, которые могут действовать как рецепторы сидерофоров, включая ризоферрин или дефероксамин (). Однако в настоящее время неизвестно, транспортирует ли ризоферрин железо за счет внеклеточного высвобождения железа или же сидерофор интернализуется перед высвобождением железа в цитоплазму. Известно, что ризоферрин неэффективен для получения железа из сыворотки [22, 31]; следовательно, вклад эндогенных сидерофоров организма в его вирулентность у млекопитающего-хозяина, вероятно, будет минимальным.Отсутствие способности ризоферрина забирать железо из сыворотки также подчеркивается адаптацией организма к использованию ксенозидерофоров, таких как дефероксамин, которые более эффективны в получении железа от хозяина.

Таблица 1.

Rhizopus oryzae Гены, предположительно участвующие в поглощении железа.

902_252

902_252

RO3G_03472.1

902_252

RO3G_03

сидерофор пермеаз

RO3G_05990.1

RO3G_00075.1

RO3G_12627.1

RO3G_11434.1

me

RO3G_07326

RO3G_087443

9025_08744.3

3

Гены, связанные с метаболизмом железа Открытая рамка считывания
Восстановительная система
Ферроредуктазы RO3G_05460.1
RO3G_04617.1
RO3G_10468.1
Медные оксидазы RO3G_03472.1
RO3G_03472.1
RO3G_06637.1
RO3G_15489.1
RO3G_07572.1
Проницаемость с высоким сродством1
RO3G_16758.1
RO3G_09431.1
RO3G_02798.1
RO3G_16094.1
RO3G_02779.1
RO3G_02337.1
RO3G_10304.1
RO3G_03821.1
RO3G_13316
SreA RO3G_07659.3
Ферритин RO3G_087443

Третий механизм, с помощью которого грибы могут получать железо от хозяина, — это использование гема [39, 40]. Проект генома Rhizopus выявил 2 гомолога гемоксигеназы () [41]. Эти 2 гомолога R. oryzae могут позволить R. oryzae получать железо из гемоглобина хозяина и могут объяснить ангиоинвазивную природу R. oryzae . Интересно, что мы обнаружили, что R. oryzae , который имел уменьшенное количество копий FTR1 , также имел отставание в росте на средах, дополненных гемом [37].Следовательно, FTR1 в R. oryzae может действовать как пермеаза цитоплазматической мембраны, которая способствует внутриклеточному захвату гема, за которым следует высвобождение трехвалентного железа через внутриклеточную деградацию гемоксигеназами. Другие гены, которые, вероятно, участвуют в способности R. oryzae поглощать железо, включают SreA , регулятор транскрипции, который был описан в A. fumigatus и необходим для адаптации к доступности железа в окружающей среде [42] и 2 ортолога, вероятно, кодирующие ферритин, необходимый для внутриклеточного хранения железа.показывает 3 механизма захвата железа, которые могут действовать при мукормикозе.

Предлагаемые механизмы захвата железа Mucorales при мукормикозе. A , Из-за ангиоинвазивной природы заболевания гем (H), вероятно, представляет собой источник железа для вторгающегося гриба, который либо поглощает гем внутриклеточно, либо отделяет трехвалентное железо от гема под действием редуктазы-пермеазы. система. Если гем транспортируется внутриклеточно, трехвалентное железо получается под действием гемоксигеназы в цитоплазме. B , У пациентов с ДКА протон (H + ) — опосредованное вытеснение трехвалентного железа (Fe 3+ ) из трансферрина (T) увеличивает доступность железа, которое транспортируется внутриклеточно по системе редуктаза-пермеаза. . C , Дефероксамин (D) напрямую хелатирует железо из трансферрина, в результате чего образуется ферриоксамин (комплекс железо-дефероксамин). Затем грибок высвобождает двухвалентное железо из ферриоксамина путем восстановления на поверхности клетки. Во всех случаях железо транспортируется через клеточную мембрану комплексом медь оксидаза-железопермеаза (FTR1).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХОЗЯИН-ПАТОГЕН

Мукормикозные инфекции характеризуются обширной ангиоинвазией, которая приводит к тромбозу сосудов и последующему некрозу тканей [3, 6, 43]. Ишемический некроз инфицированных тканей может препятствовать доставке лейкоцитов и противогрибковых средств к очагам инфекции. Эта ангиоинвазия, вероятно, способствует способности организма гематогенно распространяться в другие органы-мишени. Следовательно, повреждение и проникновение через эндотелиальные клетки или белки внеклеточного матрикса, выстилающие кровеносные сосуды, вероятно, будут критическим шагом в патогенетической стратегии R.oryzae . Следовательно, понимание механизмов, с помощью которых происходят эти процессы, может привести к новым подходам к профилактике и / или лечению мукормикоза.

Более раннее исследование показало, что R. oryzae может прикрепляться к ламинину внеклеточного матрикса и коллагену IV типа [44]. Мы обнаружили, что штаммы R. oryzae прикрепляются к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека in vitro и проникают в эти клетки путем индуцированного эндоцитоза [45]. Эндоцитозированный R. oryzae повреждает эндотелиальные клетки, а предотвращение эндоцитоза отменяет способность организмов вызывать повреждение эндотелиальных клеток [45].Совсем недавно было обнаружено, что регулируемый глюкозой белок (GRP78) действует как рецептор, который опосредует проникновение через эндотелиальные клетки и их повреждение Mucorales [46]. GRP78 (также известный как BiP / HSPA5) был открыт как клеточный белок, индуцированный голоданием по глюкозе [47]. Он является членом семейства белков HSP70, которые в основном присутствуют в эндоплазматическом ретикулуме. Он функционирует как главный шаперон, который участвует во многих клеточных процессах, включая сворачивание и сборку белков, маркирует неправильно свернутые белки для деградации протеосом [48], регулирует гомеостаз кальция и служит датчиком стресса эндоплазматического ретикулума [49].Несмотря на его основную функцию в качестве белка-шаперона клетки, недавние исследования сообщили о транслокации фракции GRP78 на клеточную поверхность в различных клетках [50].

Интересно, что повышенные концентрации глюкозы и железа, соответствующие тем, которые отмечаются во время DKA-усиленной поверхностной экспрессии GRP78, и приводящие к проникновению и повреждению эндотелиальных клеток Mucorales рецептор-зависимым образом. Мыши с DKA имели повышенную восприимчивость к мукормикозу и имели повышенную экспрессию GRP78 в пазухах, легких и головном мозге по сравнению с нормальными мышами.Обратите внимание, что иммунная сыворотка против GRP78 защищала мышей с DKA от мукормикоза [46]. Хотя в настоящее время неизвестно, может ли иммунная сыворотка против GRP78 защитить нейтропенического хозяина от мукормикоза, эти наблюдения дают новое понимание уникальной восприимчивости пациентов с ДКА к мукормикозу и могут обеспечить основу для новых терапевтических вмешательств.

В отличие от большинства грибов (например, A. fumigatus ), которые не являются патогенными для мух Drosophila melanogaster , Mucorales быстро заражает и убивает мух дикого типа [51].Профили экспрессии всего генома у мух дикого типа после заражения R. oryzae, по сравнению с A. fumigatus, идентифицировали гены, селективно подавляемые R. oryzae , которые действуют в распознавании патогенов, иммунной защите, ответной реакции на стресс , детоксикация, метаболизм стероидов или восстановление тканей [51].

ДРУГИЕ ФАКТОРЫ ПУТАТИВНОЙ ВИРУЛЕНТНОСТИ

Некоторые виды Rhizopus , особенно R. microsporus [52] и R . chinensis [53], известны своей способностью продуцировать микотоксин ризоксин, антимитотический метаболит макроциклического поликетида.Недавние исследования показали, что ризоксин биосинтезируется не Rhizopus , а внутриклеточной симбиотической бактерией из рода Burkholderia [54]. Давно известно, что ризоксин имеет решающее значение для патогенной стратегии растений Rhizopus, , но, по-видимому, он не играет существенной роли в возникновении болезней млекопитающих. Организмы, которые оказались свободными от бактерий в результате обработки ципрофлоксацином, или те, которые не могут продуцировать ризоксин из-за отсутствия Burkholderia , все еще являются патогенными в моделях инфекции у мышей и плодовых мух [55].

Другие предполагаемые факторы вирулентности включают способность Rhizopus секретировать литические ферменты, включая аспарагиновые протеиназы [56]. Кроме того, виды Rhizopus имеют активную систему кетонредуктазы, которая может быть дополнительным фактором вирулентности за счет усиления роста в кислой и богатой глюкозой среде, наблюдаемой при кетоацидотических состояниях [57]. На сегодняшний день окончательно не доказано, что ни один из этих потенциальных факторов вирулентности является существенным для развития мукормикоза.Наконец, исследование показало, что Mucorales приобретают повышенную и временную вирулентность на 2 инфекционных моделях при воздействии вориконазола [14]. Хотя в исследовании не изучался механизм, с помощью которого воздействие вориконазола увеличивает вирулентность Mucorales, оно может объяснить появление мукормикоза у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих профилактику вориконазолом [58–62].

Различия в вирулентности между видами в отряде Mucorales также могут дать представление о сложном репертуаре факторов вирулентности, вызывающих агрессивные инвазивные заболевания у одних видов и нечастую смертность у других, несмотря на повсеместное распространение в окружающей среде. Cunninghamella bertholettiae несет самый высокий уровень смертности среди зарегистрированных случаев инфекции Mucorales. Однако мало что известно о свойствах этого организма, которые способствуют его патогенезу. Различия в вышеупомянутых факторах вирулентности и уклонении хозяина могут способствовать усилению инфекции. Другие факторы, такие как дифференциальная термотолерантность и скорость прорастания на границе легочных альвеолярных макрофагов, также могут вносить вклад в межвидовые различия в вирулентности.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Логическим продолжением наблюдений за ролью ключевых факторов вирулентности, таких как использование железа R. oryzae , является разработка терапевтических стратегий, которые будут переведены в интервенционные клинические испытания. Такие клинические испытания требуют значительного времени и усилий для разработки, проведения и анализа исследований. Возможные преимущества вмешательств, дополняющих существующие методы лечения, будут значительными для пациентов с мукормикозом.

Примечания

Благодарности.

Мы хотели бы посвятить эту рукопись Генри Шуэллеру, героическому ребенку, который умер от этой разрушительной инфекции, и его родителям, которые продолжают бороться за излечение.

Финансовая поддержка.

Эта работа была частично поддержана Службой общественного здравоохранения США (гранты R01 AI063503; и R21 AI082414 для A. S. I.).

Дополнение спонсорства.

Эта статья была опубликована как часть приложения под названием «Успехи в борьбе с мукормикозом: дань памяти и храбрости Хэнка Шулера», спонсируемого Фондом Генри Шуэлера 41 и 9.

Возможный конфликт интересов.

A. S. I. получил грантовую поддержку от Astellas Pharma US, Enzon, Gilead, Merck, Pfizer, NovaDigm Therapeutics и Novartis и является акционером NovaDigm Therapeutics и Spectral Platforms. B. S. получила грантовую поддержку от компаний Gilead, Astellas Pharma US и Novartis; был консультантом компаний Merck, Pfizer, Arpida, Theravance, Advanced Life Sciences, Basilea, The Medicines Company, Novo Nordisk, Novartis и Cerexa; и является акционером NovaDigm Therapeutics.TW консультировала Novartis, Trius, iCo Therapeutics, Vestagen, Sigma Tau и Drais Pharmaceuticals и получила гранты от Novartis и Astellas Pharma US, Inc. DPK получила грантовую поддержку и гонорары от Schering-Plough, Pfizer, Astellas Pharma US. Inc., Enzon Pharmaceuticals и Merck.

Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

Ссылки

1. Hibbett DS, Binder M, Bischoff JF, et al. Филогенетическая классификация грибов более высокого уровня. Mycol Res. 2007. 111: 509–47. [PubMed] [Google Scholar] 3. Спеллберг Б., Эдвардс Дж. Младший, Ибрагим А. Новые взгляды на мукормикоз: патофизиология, презентация и лечение. Clin Microbiol Rev.2005; 18: 556–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Роден М.М., Заутис Т.Э., Бьюкенен В.Л. и др. Эпидемиология и исходы зигомикоза: обзор 929 зарегистрированных случаев.Clin Infect Dis. 2005; 41: 634–53. [PubMed] [Google Scholar] 5. Сахар AM. Возбудители мукормикоза и родственных ему видов. В: Манделл Г.Л., Беннетт Дж. Э., Долин Р., редакторы. Принципы и практика инфекционных заболеваний. 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2005. с. 2979. [Google Scholar] 6. Ибрагим А.С., Эдвардс Дж. Э., Филлер С. Г.. Зигомикоз. В: Отклоняет WE, Паппас П.Г., Собель Д.Д., редакторы. Клиническая микология. Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2003. С. 241–51. [Google Scholar] 7. Марр К.А., Картер Р.А., Криппа Ф., Уолд А., Кори Л.Эпидемиология и исходы инфекций плесени у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Clin Infect Dis. 2002; 34: 909–17. [PubMed] [Google Scholar] 8. Gleissner B, Schilling A, Anagnostopolous I, Siehl I, Thiel E. Улучшенный исход зигомикоза у пациентов с гематологическими заболеваниями? Лимфома лейка. 2004; 45: 1351–60. [PubMed] [Google Scholar] 9. Вальдорф А.Р., Рудерман Н., Даймонд Р.Д. Специфическая восприимчивость к мукормикозу при диабете у мышей и защита бронхоальвеолярных макрофагов от Rhizopus .J Clin Invest. 1984; 74: 150–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Waldorf AR. Легочные защитные механизмы против условно-патогенных грибковых патогенов. Immunol Ser. 1989; 47: 243–71. [PubMed] [Google Scholar] 11. Diamond RD, Haudenschild CC, Erickson NF., 3-е опосредованное моноцитами повреждение гиф Rhizopus oryzae in vitro. Заражение иммунной. 1982; 38: 292–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Чамилос Г., Льюис Р. Э., Ламарис Г., Уолш Т. Дж., Контояннис Д. П.. Гифы Zygomycetes запускают ранний устойчивый провоспалительный ответ в полиморфно-ядерных нейтрофилах человека за счет индукции толл-подобного рецептора 2, но проявляют относительную устойчивость к окислительному повреждению.Антимикробные агенты Chemother. 2008; 52: 722–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Чинн Р.Й., Даймонд Р.Д. Генерация хемотаксических факторов Rhizopus oryzae в присутствии и в отсутствие сыворотки: связь с повреждением гиф, опосредованным нейтрофилами человека, и эффектами гипергликемии и кетоацидоза. Заражение иммунной. 1982; 38: 1123–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Ламарис Г.А., Бен-Ами Р., Льюис Р.Э., Чамилос Г., Самонис Г., Контойяннис Д.П. Повышенная вирулентность организмов Zygomycetes после воздействия вориконазола: исследование на моделях зигомикоза на мухах и мышах.J Infect Dis. 2009; 199: 1399–406. [PubMed] [Google Scholar] 15. Квон-Чунг KJ, Беннетт JE. Медицинская микология. Филадельфия, Пенсильвания: Lea & Febiger; 1992. Мукормикоз; С. 524–59. [Google Scholar] 16. Гартенберг Г., Боттоне Э. Дж., Кеуш Г. Т., Вайцман И. Госпитальный мукормикоз ( Rhizopus rhizopodiformis ) кожи и подкожной клетчатки: эпидемиология, микология и лечение. New Engl J Med. 1978; 299: 1115–8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Мид JH, Lupton GP, ​​Dillavou CL, Odom RB. Кожная инфекция Rhizopus .Возникновение как послеоперационное осложнение, связанное с наложением эластичной адгезивной повязки. ДЖАМА. 1979; 242: 272–4. [PubMed] [Google Scholar] 18. Митчелл SJ, Грей J, Морган ME, Hocking MD, Дарбин GM. Нозокомиальная инфекция, вызванная Rhizopus microsporus у недоношенных детей: связь с деревянными депрессорами языка [см. Комментарии] Lancet. 1996; 348: 441–3. [PubMed] [Google Scholar] 19. Verweij PE, Voss A, Donnelly JP, de Pauw BE, Meis JF. Деревянные палочки как источник псевдоэпидемии инфекции Rhizopus microsporus var.rhizopodiformis среди пациентов с ослабленным иммунитетом. J Clin Microbiol. 1997; 35: 2422–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Артис ВМ, Фонтан Дж. А., Делчер Х. К., Джонс Х. Механизм предрасположенности к мукормикозу при диабетическом кетоацидозе: трансферрин и доступность железа. Сахарный диабет. 1982; 31: 1109–14. [PubMed] [Google Scholar] 22. Boelaert JR, de Locht M, Van Cutsem J, et al. Мукормикоз во время терапии дефероксамином — это инфекция, опосредованная сидерофором: исследования на животных in vitro и in vivo.J Clin Invest. 1993; 91: 1979–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ибрагим А.С., Спеллберг Б., Эдвардс Дж., Мл. Приобретение железа: новый взгляд на патогенез и лечение мукормикоза. Curr Opin Infect Dis. 2008; 21: 620–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Ибрагим А.С., Эдвардс Дж. Э., младший, Фу Й, Спеллберг Б. Хелатирование железа деферипроном как новая терапия экспериментального мукормикоза. J Antimicrob Chemother. 2006; 58: 1070–3. [PubMed] [Google Scholar] 25. Ибрагим А.С., Гебермариам Т., Фу Й. и др.Хелатор железа деферазирокс защищает мышей от мукормикоза через железное голодание. J Clin Invest. 2007. 117: 2649–57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Льюис Р. Э., Понгас Г. Н., Альберт Н., Бен-Ами Р., Уолш Т. Дж., Контойяннис Д. П.. Активность деферазирокса в Mucorales: влияние видов и экзогенного железа. Антимикробные агенты Chemother. 2011; 55: 411–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Боэларт-младший, Фенвес, Аризона, Коберн, Дж. Терапия дефероксамином и мукормикоз у диализных пациентов: отчет международного регистра.Am J Kidney Dis. 1991; 18: 660–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Боэларт-младший, Фенвес, Аризона, Коберн, Дж. Регистр мукормикоза у диализных больных. J Infect Dis. 1989; 160: 914. [PubMed] [Google Scholar] 29. Боэларт-младший, Фенвес, Аризона, Коберн, Дж. Мукормикоз у пациентов, находящихся на диализе. New Engl J Med. 1989; 321: 190–1. [PubMed] [Google Scholar] 30. Boelaert JR, van Roost GF, Vergauwe PL, Verbanck JJ, de Vroey C, Segaert MF. Роль десфериоксамина при диализ-ассоциированном мукормикозе: отчет о трех случаях и обзор литературы.Clin Nephrol. 1988. 29: 261–6. [PubMed] [Google Scholar] 31. де Лохт М., Боэларт-младший, Шнайдер Ю.Дж. Поглощение железа из ферриоксамина и ферриризоферрина прорастающими спорами Rhizopus microsporus . Biochem Pharmacol. 1994; 47: 1843–50. [PubMed] [Google Scholar] 32. Боэларт Дж., Ван Катсем Дж., Де Лохт М., Шнайдер Ю. Дж., Крайтон Р. Р.. Дефероксамин увеличивает рост и патогенность Rhizopus, , в то время как хелаторы гидроксипиридинона не действуют. Kidney Int. 1994; 45: 667–71. [PubMed] [Google Scholar] 33.Maertens J, Demuynck H, Verbeken EK, et al. Мукормикоз у реципиентов аллогенного трансплантата костного мозга: отчет о пяти случаях и обзор роли перегрузки железом в патогенезе. Пересадка костного мозга. 1999; 24: 307–12. [PubMed] [Google Scholar] 34. Stearman R, Yuan DS, Yamaguchi-Iwai Y, Klausner RD, Dancis A. Комплекс пермеаза-оксидаза, участвующий в высокоаффинном захвате железа дрожжами. Наука. 1996; 271: 1552–7. [PubMed] [Google Scholar] 35. Knight SA, Vilaire G, Lesuisse E, Dancis A. Получение железа из трансферрина с помощью Candida albicans зависит от восстановительного пути.Заражение иммунной. 2005; 73: 5482–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Jung WH, Sham A, Lian T, Singh A, Kosman DJ, Kronstad JW. Предпочтение источника железа и регуляция поглощения железа у Cryptococcus neoformans . PLoS Pathog. 2008; 4: e45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ибрагим А.С., Гебремариам Т., Лин Л. и др. Высокоаффинная железопермеаза является ключевым фактором вирулентности, необходимым для патогенеза Rhizopus oryzae . Mol Microbiol. 2010; 77: 587–604. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38.Thieken A, Winkelmann G. Ризоферрин: сидерофор комплексонового типа Mucorales и entomophthorales (Zygomycetes) FEMS Microbiol Lett. 1992; 73: 37–41. [PubMed] [Google Scholar] 39. Santos R, Buisson N, Knight S, Dancis A, Camadro JM, Lesuisse E. Поглощение и использование Haemin в качестве источника железа Candida albicans : роль оксигеназы гемоглобина, кодируемой CaHMX1. Микробиология. 2003. 149: 579–88. [PubMed] [Google Scholar] 40. Worsham PL, Goldman WE. Количественный посев Histoplasma capsulatum без добавления кондиционированной среды или сидерофоров.J Med Vet Mycol. 1988; 26: 137–43. [PubMed] [Google Scholar] 41. Ма LJ, Ибрагим А.С., Скори С. и др. Геномный анализ гриба основной линии Rhizopus oryzae выявил дупликацию всего генома. PLoS Genet. 2009; 5: e1000549. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Бен-Ами Р., Луна М., Льюис Р. Э., Уолш Т. Дж., Контойяннис Д. П.. Клинико-патологическое исследование мукормикоза легких у онкологических больных: обширная ангиоинвазия, но ограниченная воспалительная реакция. J Infect. 2009; 59: 134–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.Bouchara JP, Oumeziane NA, Lissitzky JC, Larcher G, Tronchin G, Chabasse D. Присоединение спор патогенного гриба человека Rhizopus oryzae к компонентам внеклеточного матрикса. Eur J Cell Biol. 1996. 70: 76–83. [PubMed] [Google Scholar] 45. Ibrahim AS, Spellberg B, Avanessian V, Fu Y, Edwards JE., Jr Rhizopus oryzae прилипает к эндотелиальным клеткам, фагоцитируется и повреждает их in vitro. Заражение иммунной. 2005. 73: 778–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Лю М., Спеллберг Б., Фан QT и др.Рецептор эндотелиальных клеток GRP78 необходим для патогенеза мукормикоза у мышей с диабетом. J Clin Invest. 2010; 120: 1914–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Ли AS. Индукция GRP78 при раке: терапевтические и прогностические последствия. Cancer Res. 2007; 67: 3496–9. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ли Дж., Ли А.С. Стресс-индукция GRP78 / BiP и его роль в развитии рака. Curr Mol Med. 2006; 6: 45–54. [PubMed] [Google Scholar] 50. Ван М., Вей С., Чжан И, Е Р, Ли А.С. Роль регулятора ответа развернутого белка GRP78 / BiP в развитии, раке и неврологических расстройствах.Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2009. 11: 2307–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Chamilos G, Lewis RE, Hu J, et al. Drosophila melanogaster в качестве модельного хозяина для анализа иммунопатогенеза зигомикоза. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 9367–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Дженнессен Дж., Нильсен К.Ф., Хубракен Дж. И др. Продукция вторичных метаболитов и микотоксинов группой Rhizopus microsporus . J. Agric Food Chem. 2005; 53: 1833–40. [PubMed] [Google Scholar] 53.Уайт Дж. Д., Блейкмор П. Р., Грин Нью-Джерси и др. Полный синтез ризоксина D, мощного антимитотического средства из гриба Rhizopus chinensis . J Org Chem. 2002; 67: 7750–60. [PubMed] [Google Scholar] 54. Partida-Martinez LP, Hertweck C. Патогенный гриб содержит эндосимбиотические бактерии для производства токсинов. Природа. 2005; 437: 884–8. [PubMed] [Google Scholar] 55. Ибрагим А.С., Гебремариам Т., Лю М. и др. Бактериальный эндосимбиоз широко распространен среди зигомицетов, но не способствует патогенезу мукормикоза.J Infect Dis. 2008; 198: 1083–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Фарли ПК, Салливан Пенсильвания. Семейство генов аспарагиновой протеиназы, секретируемой Rhizopus oryzae : анализ экспрессии генов. Микробиология. 1998. 144: 2355–66. [PubMed] [Google Scholar] 57. Ананд В.К., Алемар Г., Грисволд Дж. А., младший. Внутричерепные осложнения мукормикоза: экспериментальная модель и клинический обзор. Ларингоскоп. 1992. 102: 656–62. [PubMed] [Google Scholar] 58. Имхоф А, Баладжи С.А., Фредрикс Д.Н., Энглунд Дж.А., Марр К.А.Прорывные грибковые инфекции у реципиентов трансплантата стволовых клеток, получающих вориконазол. Clin Infect Dis. 2004; 39: 743–6. [PubMed] [Google Scholar] 59. Контояннис Д.П., Лионакис М.С., Льюис Р.Э. и др. Зигомикоз в онкологическом центре третичного уровня в эпоху противогрибковой терапии Aspergillus : обсервационное исследование 27 недавних случаев. J Infect Dis. 2005; 191: 1350–60. [PubMed] [Google Scholar] 60. Марти FM, Козими Л.А., Баден Л.Р. Прорывный зигомикоз после лечения вориконазолом у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.N Engl J Med. 2004; 350: 950–2. [PubMed] [Google Scholar] 61. Орен И. Прорывный зигомикоз во время эмпирической терапии вориконазолом у пациентов с лихорадкой и нейтропенией. Clin Infect Dis. 2005; 40: 770–1. [PubMed] [Google Scholar] 62. Siwek GT, Dodgson KJ, de Magalhaes-Silverman M, et al. Инвазивный зигомикоз у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток, получающих профилактику вориконазолом. Clin Infect Dis. 2004; 39: 584–7. [PubMed] [Google Scholar]

Предпосылки, этиология и патофизиология, эпидемиология

  • Контойяннис Д.П., Льюис RE.Возбудители мукормикоза и энтомофторамикоза. Манделл Г.Л., Беннетт Г.Е., Долин Р., ред. Принципы и практика инфекционных заболеваний Манделла, Дугласа и Беннета . 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон; 2010. 3257-69.

  • Kwon-Chung KJ. Таксономия грибов, вызывающих мукормикоз и энтомофторамикоз (зигомикоз), и номенклатура заболевания: молекулярно-микологические перспективы. Клин Инфекция Дис . 2012 г., февраль 54, Приложение 1: S8-S15. [Медлайн].

  • Рид Дж., Линч JP 3-й, Фишбейн М.С., Кларк Н.М. Мукормикоз. Semin Respir Crit Care Med . 2020 Февраль 41 (1): 99-114. [Медлайн].

  • Lalayanni C, Baliakas P, Xochelli A, Apostolou C, Arabatzis M, Velegraki A. Вспышка кожного зигомикоза, связанная с использованием липкой ленты у гематологических пациентов. Дж Хоспин Инфекция . 2012 Июль 81 (3): 213-5. [Медлайн].

  • Rammaert B, Lanternier F, Zahar JR, Dannaoui E, Bougnoux ME, Lecuit M.Мукормикоз, связанный со здоровьем. Клин Инфекция Дис . 2012 г., февраль 54, Приложение 1: S44-54. [Медлайн].

  • Mohindra S, Mohindra S, Gupta R, Bakshi J, Gupta SK. Риноцеребральный мукормикоз: спектр заболевания у 27 больных. Микозы . 2007 июл.50 (4): 290-6. [Медлайн].

  • Рахман А., Актер К., Хоссейн С., Рашид Х.У. Риноорбитальный мукурмикоз у пациента без иммунодефицита. BMJ Дело Реп.2 . 2013 6 февраля.013: doi: pii: bcr2012007863.

  • Андресен Д., Дональдсон А., Чу Л., Нокс А., Клаассен М., Урсик С. и др. Мультифокальный кожный мукормикоз, осложняющий инфекцию полимикробных ран у пережившего цунами из Шри-Ланки. Ланцет . 2005 5-11 марта. 365 (9462): 876-8. [Медлайн].

  • Неблетт Фанфэр Р., Бенедикт К., Бос Дж., Беннетт С.Д., Ло Ю.С., Адебанджо Т. и др. Некротический кожный мукормикоз после торнадо в Джоплине, штат Миссури, в 2011 году. N Engl J Med . 2012 декабрь 6. 367 (23): 2214-25. [Медлайн].

  • Warkentien T, Rodriguez C, Lloyd B, Wells J, et al. Инвазивные плесневые инфекции после боевых травм. Клин Инфекция Дис . 2012 декабрь 55 (11): 1441-9. [Медлайн].

  • Rammaert B, Lanternier F, Zahar JR, Dannaoui E, Bougnoux ME, Lecuit M, et al. Мукормикоз, связанный со здоровьем. Клин Инфекция Дис . 2012 г., февраль 54, Приложение 1: S44-54. [Медлайн].

  • Hartnett KP, Jackson BR, Perkins KM, Glowicz J, Kerins JL, Black SR, et al. Руководство по расследованию предполагаемых вспышек мукормикоза в здравоохранении. Дж. Грибы (Базель) . 24 июля 2019 г., 5 (3): [Medline].

  • Steinbrink JM, Miceli MH. Мукормикоз. Инфекция Dis Clin North Am . 2021 июн. 35 (2): 435-452. [Медлайн].

  • Hassan MIA, Voigt K. Патогенность мукормикоза: эпидемиология, взаимодействие с иммунными клетками и факторы вирулентности. Med Mycol . 2019, 1. 57 (Приложение_2): S245-S256. [Медлайн].

  • Fu Y, Lee H, Collins M, Tsai HF, Spellberg B, Edwards JE Jr и др. Клонирование и функциональная характеристика гена высокоаффинной железопермеазы (rFTR1) Rhizopus oryzae. FEMS Microbiol Lett . 2004, 1 июня, 235 (1): 169-76. [Медлайн].

  • Roilides E, Kontoyiannis DP, Walsh TJ. Защита хозяина от зигомицетов. Клин Инфекция Дис .2012 г., февраль 54, приложение 1: S61-6. [Медлайн].

  • Андресен Д., Дональдсон А., Чу Л. и др. Мультифокальный кожный мукормикоз, осложняющий инфекцию полимикробных ран у пережившего цунами из Шри-Ланки. Ланцет . 2005 5-11 марта. 365 (9462): 876-8. [Медлайн].

  • Неблетт Фанфэр Р., Бенедикт К., Бос Дж., Беннетт С.Д., Ло Ю.К., Адебанджо Т. Некротический кожный мукормикоз после торнадо в Джоплине, штат Миссури, в 2011 году. N Engl J Med .2012 декабрь 6. 367 (23): 2214-25. [Медлайн].

  • Куадио И.К., Альджунид С., Камигаки Т., Хаммад К., Оситани Х. Инфекционные болезни после стихийных бедствий: меры профилактики и контроля. Expert Rev Anti Infect Ther . 2012 января, 10 (1): 95-104. [Медлайн].

  • Partida-Martinez LP, Hertweck C. Патогенный гриб содержит эндосимбиотические бактерии, вырабатывающие токсины. Природа . 2005 октябрь 6. 437 (7060): 884-8. [Медлайн].

  • Lackner G, Partida-Martinez LP, Hertweck C.Эндогрибковые бактерии как продуценты микотоксинов. Trends Microbiol . 2009 17 (12): 570-6. [Медлайн].

  • Льюис Р. Э., Ляо Г., Ван В., Принц Р. А., Контойяннис Д. П.. Предварительное воздействие вориконазола способствует развитию прорывного мукормикоза на смешанной модели легочной инфекции Aspergillus fumigatus-Rhizopus oryzae. Вирулентность . 2011 июл-авг. 2 (4): 348-55. [Медлайн].

  • Петриккос Г., Скиада А., Лортолари О., Ройлидес Е., Уолш Т. Дж., Контойяннис Д. П..Эпидемиология и клинические проявления мукормикоза. Клин Инфекция Дис . 2012 г., февраль 54, Приложение 1: S23-34. [Медлайн].

  • Пракаш Х., Чакрабарти А. Глобальная эпидемиология мукормикоза. Дж. Грибы (Базель) . 2019 21 марта 5 (1): [Medline].

  • Пракаш Х., Чакрабарти А. Глобальная эпидемиология мукормикоза. Дж. Грибы (Базель) . 2019 21 марта 5 (1): [Medline].

  • Kontoyiannis DP, Yang H, Song J, Kelkar SS, Yang X, Azie N, et al.Распространенность, клиническое и экономическое бремя госпитализаций в связи с мукормикозом в США: ретроспективное исследование. BMC Infect Dis . 2016 г. 1. 16 (1): 730. [Медлайн].

  • Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K, Chamilos G. Эпидемиология и участки вовлечения инвазивных грибковых инфекций у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями: 20-летнее исследование аутопсии. Микозы . 2013 ноябрь 56 (6): 638-45. [Медлайн].

  • Ламот Ф, Каландра Т.Ранняя диагностика инвазивных инфекций и болезней плесени. J Антимикробный Chemother . 2017 мар. 1. 72 (suppl_1): i19-i28. [Медлайн].

  • Lass-Flörl C, Cuenca-Estrella M. Изменения в эпидемиологическом ландшафте инвазивных инфекций и болезней плесени. J Антимикробный препарат Chemother . 17 марта 2017 г. (Suppl_1): i5-i11. [Медлайн].

  • Смертельные грибковые поражения мягких тканей после смерча. Центр по контролю и профилактике заболеваний. Mortal.Wkly Rep . 2011. 60: 992.

  • Зеленый JP, Каррас DJ. Обновленная информация о возникающих инфекциях: новости Центров по контролю и профилактике заболеваний. Заметки с мест: смертельные грибковые инфекции мягких тканей после торнадо — Джоплин, Миссури, 2011. Ann Emerg Med . 2012 Январь 59 (1): 53-5. [Медлайн].

  • Bongomin F, Gago S, Oladele RO, Denning DW. Глобальная и многонациональная распространенность грибковых заболеваний — точность оценки. Дж. Грибы (Базель) . 2017 18 октября. 3 (4): 638-45. [Медлайн].

  • Пракаш Х., Чакрабарти А. Эпидемиология мукормикоза в Индии. Микроорганизмы . 2021 4 марта. 9 (3): [Medline].

  • Torres-Narbona M, Guinea J, Martínez-Alarcón J, Muñoz P, Gadea I, Bouza E, et al. Влияние зигомикоза на рабочую нагрузку микробиологов: обзорное исследование в Испании. Дж. Клин Микробиол . 2007 июн. 45 (6): 2051-3. [Медлайн].

  • Bitar D, Van Cauteren D, Lanternier F, Dannaoui E, Che D, Dromer F.Рост заболеваемости зигомикозом (мукормикозом), Франция, 1997-2006 гг. Emerg Infect Dis . 2009 Сентябрь 15 (9): 1395-401. [Медлайн].

  • Prakash H, Ghosh AK, Rudramurthy SM, Singh P, Xess I, Savio J, et al. Проспективное многоцентровое исследование мукормикоза в Индии: эпидемиология, диагностика и лечение. Med Mycol . 1 июня 2019 г. 57 (4): 395-402. [Медлайн].

  • Чакрабарти А., Каур Х., Савио Дж., Рудрамурти С.М., Патель А., Шастри П. и др.Эпидемиология и клинические результаты инвазивных инфекций плесени в отделениях интенсивной терапии Индии (исследование FISF). J Crit Care . 2019 Июнь 51: 64-70. [Медлайн].

  • Kasapoglu F, Coskun H, Ozmen OA, Akalin H, Ener B. Острый инвазивный грибковый риносинусит: оценка 26 пациентов, получавших эндоназальные или открытые хирургические процедуры. Otolaryngol Head Neck Surg . 2010 ноябрь 143 (5): 614-20. [Медлайн].

  • Корнели О.А., Аластруэй-Искьердо А., Аренц Д., Чен SCA и др.Глобальное руководство по диагностике и лечению мукормикоза: инициатива Европейской конфедерации медицинской микологии в сотрудничестве с Консорциумом образовательных и исследовательских групп по изучению микозов. Ланцет Infect Dis . 19 (12) декабря 2019 г .: e405-e421. [Медлайн].

  • Роден М.М., Заутис Т.Э., Бьюкенен В.Л., Кнудсен Т.А., Саркисова Т.А., Шауфеле Р.Л. и др. Эпидемиология и исходы зигомикоза: обзор 929 зарегистрированных случаев. Клин Инфекция Дис .2005 Сентябрь 1. 41 (5): 634-53. [Медлайн].

  • Vaughan C, Bartolo A, Vallabh N, Leong SC. Метаанализ факторов выживаемости при риноорбитально-церебральном мукормикозе — изменилось ли что-нибудь за последние 20 лет? Клин Отоларингол . 2018 декабрь 43 (6): 1454-1464. [Медлайн].

  • Gür H, Ismi O, Vayıso Ylu Y, Görür K, Arpacı RB, Horasan EŞ, et al. Клинические и хирургические факторы, влияющие на прогноз и выживаемость пациентов с мукормикозом. Eur Arch Оториноларингол . 2021 г., 1 июня. [Medline].

  • Hong HL, Lee YM, Kim T, Lee JY, Chung YS, Kim MN и др. Факторы риска смертности пациентов с инвазивным мукормикозом. Заразить Chemother . 2013 Сентябрь 45 (3): 292-8. [Медлайн].

  • Palejwala SK, Zangeneh TT, Goldstein SA, Lemole GM. Агрессивный междисциплинарный подход снижает смертность от риноцеребрального мукормикоза. Хирургия Neurol Int . 2016 г.7:61. [Медлайн].

  • Хайдер А., Накви М., Юсуф Н., Физах С. и др. Мукормикоз желудка: инфекционное поражение слизистой оболочки желудка у пациентов с ослабленным иммунитетом. Отчеты о случаях заболевания желудочно-кишечного тракта . 2020. 2020: [Полный текст].

  • Мутху В., Агарвал Р., Дхориа С., Сегал И.С., Прасад К.Т., Аггарвал А.Н. и др. Изменилась ли смертность от легочного мукормикоза со временем? Систематический обзор и метаанализ. Clin Microbiol Infect .2021 апреля, 27 (4): 538-549. [Медлайн].

  • Джон Т.М., Джейкоб К.Н., Контояннис Д.П. Когда соединяются неконтролируемый сахарный диабет и тяжелая форма COVID-19: идеальный шторм для мукормикоза. Дж. Грибы (Базель) . 2021 15 апреля. 7 (4): [Medline].

  • Сен М, Лахане С, Лахане ТП, Парех Р., Хонавар С.Г. Мукор в вирусной стране: история двух патогенов. Индийский J Ophthalmol . 2021 Февраль 69 (2): 244-252. [Медлайн].

  • Гарг Д., Мутху В., Сегал И.С., Рамачандран Р., Каур Х., Бхалла А. и др.Мукормикоз (CAM), связанный с коронавирусным заболеванием (Covid-19): отчет о болезни и систематический обзор литературы. Микопатология . 2021 май. 186 (2): 289-298. [Медлайн].

  • Nehara HR, Puri I, Singhal V, Ih S, Bishnoi BR, Sirohi P. Риноцеребральный мукормикоз у пациента с COVID-19 с диабетом — смертельное трио: серия случаев из северо-западной части Индии. Индийский журнал J Med Microbiol . 2021 26 мая. [Medline].

  • Revannavar SM, P S S, Samaga L, V K V.COVID-19, вызывающий мукормикоз у восприимчивого пациента: новое явление в развивающемся мире ?. BMJ Case Rep . 2021, 27 апреля, 14 (4): [Medline].

  • Пандиар Д., Кумар Н.С., Ананд Р., Камбодж М., Нарвал А., Шамина П.М. Создает ли COVID 19 среду для распространения мукормикоза ?. Медицинские гипотезы . 2021 Июль 152: 110613. [Медлайн].

  • Mehta S, Pandey A. Риноорбитальный мукормикоз, связанный с COVID-19. Cureus .2020 30 сентября. 12 (9): e10726. [Медлайн].

  • Gangneux JP, Bougnoux ME, Dannaoui E, Cornet M, Zahar JR. Инвазивные грибковые заболевания во время COVID-19: надо быть готовыми. J Mycol Med . 2020 Июнь 30 (2): 100971. [Медлайн].

  • Sarkar S, Gokhale T, Choudhury SS, Deb AK. COVID-19 и мукормикоз глазницы. Индийский J Ophthalmol . 2021 апр. 69 (4): 1002-1004. [Медлайн].

  • Patel A, Agarwal R, Rudramurthy SM, Shevkani M ,.Многоцентровое эпидемиологическое исследование мукормикоза, связанного с коронавирусной болезнью, Индия. Emerg Infect Dis . 2021 Сентябрь [16 июня 2021 г.]. 2021:

  • Szalai G, Fellegi V, Szabo Z, Vitez LC. Мукормикоз имитирует синусит у взрослого диабетика. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2006 ноябрь 1084: 520-30. [Медлайн].

  • Gamaletsou MN, Sipsas NV, Roilides E, Walsh TJ. Риноорбитально-церебральный мукормикоз. Curr Infect Dis Rep . 2012 Август.14 (4): 423-34. [Медлайн].

  • Lin E, Moua T, Limper AH. Легочный мукормикоз: клиника и исходы. Инфекция . 2017 20 февраля. [Medline].

  • Johnson JB, Affolter KE, Samadder NJ. Редкая причина гематохезии: мукормикоз толстой кишки. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2012 28 августа. [Medline].

  • Чавла Н., Редди С.Дж., Агравал М. Илеоколический мукормикоз, вызывающий непроходимость кишечника. Индийский журнал J Med Microbiol . 2012 июль-сен. 30 (3): 373-4. [Медлайн].

  • Polo JR, Luno J, Menarguez C, Gallego E, Robles R, Hernandez P. Мукормикоз брюшины у пациента, получающего непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ. Am J Kidney Dis . 1989 марта, 13 (3): 237-9. [Медлайн].

  • Walsh TJ, Gamaletsou MN, McGinnis MR, Hayden RT, Kontoyiannis DP. Ранняя клинико-лабораторная диагностика инвазивного легочного, внелегочного и диссеминированного мукормикоза (зигомикоза). Клин Инфекция Дис . 2012 г., февраль 54, Приложение 1: S55-60. [Медлайн].

  • Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, et al. Пересмотр и обновление согласованных определений инвазивных грибковых заболеваний, подготовленных Европейской организацией по исследованию и лечению рака и Консорциумом по образованию и исследованиям исследовательской группы микозов. Клин Инфекция Дис . 2020 сентябрь 12, 71 (6): 1367-1376. [Медлайн].

  • Millon L, Larosa F, Lepiller Q, Legrand F, Rocchi S, Daguindeau E.Количественное определение циркулирующей ДНК в сыворотке крови с помощью ПЦР для ранней диагностики мукормикоза у пациентов с ослабленным иммунитетом. Клин Инфекция Дис . 2013 18 февраля [Medline].

  • Бернал-Мартинес Л., Буитраго М. Дж., Кастелли М. В., Родригес-Тудела Д. Л., Куэнка-Эстрелла М. Разработка мультиплексной ПЦР в режиме реального времени с одной пробиркой для обнаружения наиболее клинически значимых видов мукормицетов. Clin Microbiol Infect . 2013 19 января (1): E1-7. [Медлайн].

  • Millon L, Herbrecht R, Grenouillet F, Morio F, Alanio A, Letscher-Bru V и др.Ранняя диагностика и мониторинг мукормикоза путем обнаружения циркулирующей ДНК в сыворотке: ретроспективный анализ 44 случаев, собранных через Французскую сеть наблюдения за инвазивными грибковыми инфекциями (RESSIF). Clin Microbiol Infect . 2016 22 сентября (9): 810.e1-810.e8. [Медлайн].

  • Шигемура Т., Накадзава Ю., Мацуда К., Мотобаяси М., Сайто С., Койке К. Оценка нагрузки ДНК Mucorales в спинномозговой жидкости у пациента с возможным церебральным мукормикозом, получавшего внутривенный липосомный амфотерицин B. Int J Заражение Dis . 2014 29 декабря: 200–2. [Медлайн].

  • Ленгерова М., Рацил З., Хрнцирова К., Кочманова И., Вольфова П., Рична Д. и др. Быстрое обнаружение и идентификация мукормицетов в образцах бронхоальвеолярного лаважа от пациентов с ослабленным иммунитетом и легочными инфильтратами с помощью анализа расплава с высоким разрешением. Дж. Клин Микробиол . 2014 Август 52 (8): 2824-8. [Медлайн].

  • Scherer E, Iriart X, Bellanger AP, Dupont D, Guitard J, Gabriel F и др.Количественная ПЦР (кПЦР) обнаружение ДНК Mucorales в жидкости бронхоальвеолярного лаважа для диагностики легочного мукормикоза. Дж. Клин Микробиол . 2018 августа 56 (8): [Medline].

  • Springer J, White PL, Kessel J, Wieters I, Teschner D, Korczynski D, et al. Сравнение анализов ПЦР на Aspergillus и Mucorales различных фракций жидкости бронхоальвеолярного лаважа от пациентов с подозрением на инвазивное легочное грибковое заболевание. Дж. Клин Микробиол . 2018 Февраль.56 (2): [Medline].

  • Контойяннис Д.П., Льюис RE. Как лечу мукормикоз. Кровь . 2011, 4 августа. 118 (5): 1216-24. [Медлайн].

  • Gelston CD, Durairaj VD, Simoes EA. Риноорбитальный мукормикоз, вызывающий кавернозный синус и тромбоз внутренней сонной артерии, леченный позаконазолом. Арочный офтальмол . 2007 июн. 125 (6): 848-9. [Медлайн].

  • Wahba H, Truong MT, Lei X, Kontoyiannis DP, Marom EM.Знак обратного ореола при инвазивных грибковых инфекциях легких. Клин Инфекция Дис . 2008 г., 1. 46 (11): 1733-7. [Медлайн].

  • Riley TT, Muzny CA, Swiatlo E, Legendre DP. Разрушение плесени: обзор мукормикоза и текущих вариантов фармакологического лечения. Энн Фармакотер . 2016 Сентябрь 50 (9): 747-57. [Медлайн].

  • Skiada A, Lanternier F, Groll AH, Pagano L, Zimmerli S, Herbrecht R. Диагностика и лечение мукормикоза у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями: рекомендации 3-й Европейской конференции по инфекциям при лейкемии (ECIL 3). Haematologica . 2012 14 сентября [Medline].

  • Vehreschild JJ, Birtel A, Vehreschild MJ, Liss B, Farowski F, Kochanek M. Мукормикоз, леченный позаконазолом: обзор 96 сообщений о случаях. Crit Rev Microbiol . 24 августа 2012 г. [Medline].

  • Гринберг Р.Н., Муллан К., ван Бурик Дж. А. и др. Позаконазол как спасительная терапия зигомикоза. Противомикробные агенты Chemother . 2006 Январь 50 (1): 126-33. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Спеллберг Б., Ибрагим А., Ройлидес Э и др. Комбинированная терапия мукормикоза: почему, что и как ?. Клин Инфекция Дис . 2012 г., февраль 54, Приложение 1: S73-8. [Медлайн].

  • Ledoux MP, Toussaint E, Denis J, Herbrecht R. Новые фармакологические возможности для лечения инвазивных болезней плесени. J Антимикробный препарат Chemother . 17 марта 2017 г. 72 (suppl_1): i48-i58. [Медлайн].

  • Спеллберг Б., Уолш Т.Дж., Контойяннис Д.П., Эдвардс-младший, Ибрагим А.С.Последние достижения в лечении мукормикоза: от кабинета к постели больного. Клин Инфекция Дис . 2009 15 июня. 48 (12): 1743-51. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ибрагим А.С., Гебремариам Т., Фу Й., Эдвардс Дж. Э. мл., Спеллберг Б. Комбинированное лечение эхинокандин-полиеном мукормикоза мышей. Противомикробные агенты Chemother . 2008 апр. 52 (4): 1556-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Gleissner B, Schilling A, Anagnostopolous I, Siehl I, Thiel E.Улучшение исхода зигомикоза у пациентов с гематологическими заболеваниями ?. Лимфома лейк . 2004 июл.45 (7): 1351-60. [Медлайн].

  • Lanternier F, Lortholary O. [AMBIZYGO: фаза II исследования эффективности высоких доз липосомального амфотерицина B (AmBisome) [10 мг / кг / мл] против зигомикоза]. Med Mal Infect . 2008 июн. 38 Приложение 2: S90-1. [Медлайн].

  • Walsh TJ, Goodman JL, Pappas P, Bekersky I., Buell DN, Roden M. Безопасность, переносимость и фармакокинетика высоких доз липосомального амфотерицина B (AmBisome) у пациентов, инфицированных видами Aspergillus и другими мицелиальными грибами: максимально переносимая доза изучение. Противомикробные агенты Chemother . 2001 декабрь 45 (12): 3487-96. [Медлайн].

  • Марти FM, Остроски-Цайхнер Л., Корнели О.А., Муллан К.М., Perfect JR, Томпсон Г.Р., 3-й и др. Лечение мукормикоза исавуконазолом: открытое исследование с одной группой и анализ случай-контроль. Ланцет Infect Dis . 2016 июл.16 (7): 828-37. [Медлайн].

  • Ламот Ф., Мерсье Т., Андре П., Пагани Дж. Л., Пантет О., Мадури Р. и др. Проникновение исавуконазола в мозг при церебральном аспергиллезе. J Антимикробный препарат Chemother . 1 июня 2019 г., 74 (6): 1751-1753. [Медлайн].

  • Schwartz S, Cornely OA, Hamed K, Marty FM, Maertens J, Rahav G, et al. Исавуконазол для лечения пациентов с инвазивными грибковыми заболеваниями центральной нервной системы. Med Mycol . 2020 г. 1. 58 (4): 417-424. [Медлайн].

  • Natesan SK, Chandrasekar PH. Исавуконазол для лечения инвазивного аспергиллеза и мукормикоза: современные данные, безопасность, эффективность и клинические рекомендации. Устойчивость к инфекционным препаратам . 2016. 9: 291-300. [Медлайн].

  • Verweij PE, González GM, Wiedrhold NP, Lass-Flörl C, Warn P, Heep M, et al. Противогрибковая активность изавуконазола in vitro в отношении 345 изолятов mucorales, собранных в исследовательских центрах восьми стран. Дж. Chemother . 2009, 21 июня (3): 272-81. [Медлайн].

  • Корнели О.А., Ульманн А.Дж. Число пациентов, которые необходимо лечить с помощью позаконазола для профилактики, чтобы предотвратить инвазивную грибковую инфекцию и смерть. Клин Инфекция Дис . 2008 15 мая. 46 (10): 1626-7; ответ автора 1627-8. [Медлайн].

  • Almannai M, Imran H, Estrada B, Siddiqui AH. Успешное лечение риноорбитального мукормикоза с помощью позаконазола и гипербарической кислородной терапии. Педиатр Hematol Oncol . 2013 27 февраля. [Medline].

  • Sedlacek M, Cotter JG, Suriawinata AA, et al. Мукормикозный перитонит: более 2 лет безрецидивного наблюдения после терапии спасением позаконазолом после неэффективности липосомального амфотерицина B. Am J Kidney Dis . 2008 Февраль 51 (2): 302-6. [Медлайн].

  • Rickerts V, Atta J, Herrmann S, et al. Успешное лечение диссеминированного мукормикоза комбинацией липосомального амфотерицина B и позаконазола у пациента с острым миелоидным лейкозом. Микозы . 2006. 49 Suppl 1: 27-30. [Медлайн].

  • Ashkenazi-Hoffnung L, Bilavsky E, Avitzur Y, Amir J. Успешное лечение кожного зигомикоза амфотерицином B внутривенно с последующим пероральным введением позаконазола у реципиента поливисцерального трансплантата. Трансплантация . 27 ноября 2010 г. 90 (10): 1133-5. [Медлайн].

  • Юн Ю.К., Ким М.Дж., Чунг Ю.Г., Шин И.Ю. Успешное лечение случая риноорбитально-церебрального мукормикоза путем сочетания нейрохирургического вмешательства и последовательного применения амфотерицина B и позаконазола. J Корейский Neurosurg Soc . 2010 Январь 47 (1): 74-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • van Well GT, van Groeningen I, Debets-Ossenkopp YJ, van Furth AM, Zwaan CM.Зигомицетная инфекция после профилактики вориконазолом. Ланцет Infect Dis . 2005 Сентябрь 5 (9): 594. [Медлайн].

  • Trifilio SM, Bennett CL, Yarnold PR и др. Прорывный зигомикоз после введения вориконазола среди пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которым проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или проводят интенсивную химиотерапию. Пересадка костного мозга . 2007 апр. 39 (7): 425-9. [Медлайн].

  • Аластруэй-Искьердо А., Кастелли М.В., Куэста И. и др.Активность противогрибковых средств против зигомицетов in vitro. Clin Microbiol Infect . 2009 15 октября Дополнение 5: 71-6. [Медлайн].

  • Спеллберг Б., Ибрагим А.С. Последние достижения в лечении мукормикоза. Curr Infect Dis Rep . 2010 ноябрь 12 (6): 423-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Огава Т., Такедзава К., Тодзима И. и др. Успешное лечение риноорбитального мукормикоза новой комбинированной терапией липосомальным амфотерицином B и микафунгином. Auris Nasus Larynx . 2012 Апрель 39 (2): 224-8. [Медлайн].

  • Рид С., Брайант Р., Ибрагим А.С., Эдвардс Дж. Младший, Филлер С.Г., Голдберг Р. Комбинированное лечение полиен-каспофунгином риноорбитально-церебрального мукормикоза. Клин Инфекция Дис . 2008 г., 1. 47 (3): 364-71. [Медлайн].

  • Kyvernitakis A, Torres HA, Jiang Y, Chamilos G, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Первоначальное использование комбинированного лечения не влияет на выживаемость 106 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и мукормикозом: анализ предрасположенности. Clin Microbiol Infect . 2016 22 сентября (9): 811.e1-811.e8. [Медлайн].

  • Katragkou A, McCarthy M, Meletiadis J, Petraitis V, Moradi PW, Strauss GE и др. Комбинация изавуконазола с микафунгином или дезоксихолатом амфотерицина B in vitro против важных с медицинской точки зрения плесени. Противомикробные агенты Chemother . 2014 ноябрь 58 (11): 6934-7. [Медлайн].

  • Имран М., А С А, Тасееф М., Хан С.А., Худу С.А., Абида. Лекарства от мукормикоза: обзор патента. Мнение эксперта Ther Pat . 2021 18 июня. 1–16. [Медлайн].

  • Брюнет К., Раммаерт Б. Лечение мукормикоза: рекомендации, последние достижения и перспективы. J Mycol Med . 2020 Сентябрь 30 (3): 101007. [Медлайн].

  • Ribeiro EF, Dos Santos VM, Paixao GT, Cruz LR, Danilow MZ, Campos VF. Мукормикоз у пациента с острым миелоидным лейкозом, успешно вылеченного липосомальным амфотерицином B, связанным с деферазироксом и гипербарическим кислородом. Микопатология . 2013 27 февраля. [Medline].

  • Ибрагим А.С., Спеллберг Б., Эдвардс мл. Приобретение железа: новый взгляд на патогенез и лечение мукормикоза. Curr Opin Infect Dis . 2008 21 декабря (6): 620-5. [Медлайн].

  • Льюис Р. Э., Альберт Н. Д., Контояннис Д. П.. Сравнительная фармакодинамика позаконазола в нейтропенических моделях инвазивного легочного аспергиллеза и мукормикоза на мышах. Противомикробные агенты Chemother .2014 ноябрь 58 (11): 6767-72. [Медлайн].

  • Доннелли Дж. П., Лахав М. Деферасирокс в качестве дополнительной терапии мукормикоза. J Антимикробный препарат Chemother . 2012 марта 67 (3): 519-20. [Медлайн].

  • Спеллберг Б., Ибрагим А.С., Чин-Хонг П.В., Контойяннис Д.П., Моррис М.И., Perfect JR. Исследование Deferasirox-AmBisome Therapy for Mucormycosis (DEFEAT Mucor): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Антимикробный препарат Chemother .2012 Март 67 (3): 715-22. [Медлайн].

  • Fontana L, Perlin DS, Zhao Y et al. Профилактика исавуконазолом у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и у реципиентов трансплантатов гемопоэтических клеток. Клин Инфекция Дис . 2019. 70: 723-30.

  • Мукорицин — это рицин-подобный токсин, который имеет решающее значение для патогенеза мукормикоза.

  • 1.

    Gleissner, B., Schilling, A., Anagnostopolous, I., Siehl, I., Thiel, E. пациенты с гематологическими заболеваниями? Leuk.Лимфома 45 , 1351–1360 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 2.

    Кауфман, К. А. Зигомикоз: повторное появление старого патогена. Clin. Заразить. Дис. 39 , 588–590 (2004).

    PubMed

    Google Scholar

  • 3.

    Контойяннис, Д. П., Вессель, В. К., Бодей, Г. П. и Ролстон, К. В. Зигомикоз в 1990-х годах в онкологическом центре третичного уровня. Clin. Заразить. Дис. 30 , 851–856 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 4.

    Марр, К. А., Картер, Р. А., Криппа, Ф., Уолд, А. и Кори, Л. Эпидемиология и исход плесневых инфекций у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Clin. Заразить. Дис. 34 , 909–917 (2002).

    PubMed

    Google Scholar

  • 5.

    Siwek, G. T. et al. Инвазивный зигомикоз у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток, получающих профилактику вориконазолом. Clin. Заразить. Дис. 39 , 584–587 (2004).

    PubMed

    Google Scholar

  • 6.

    Спеллберг, Б., Эдвардс, Дж. Младший и Ибрагим, А. Новые взгляды на мукормикоз: патофизиология, презентация и лечение. Clin. Microbiol. Ред. 18 , 556–569 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 7.

    Neblett Fanfair, R. et al. Некротический кожный мукормикоз после торнадо в Джоплине, штат Миссури, в 2011 году. N. Engl. J. Med. 367 , 2214–2225 (2012).

    PubMed

    Google Scholar

  • 8.

    Триббл Д. Р. и Родригес К. Дж. Инвазивные грибковые раневые инфекции, связанные с боевыми действиями. Curr. Грибковая инфекция. Отчет 8 , 277–286 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 9.

    Andrianaki, A. M. et al. Ограничение железа внутри макрофагов регулирует защиту легочного хозяина от видов Rhizopus . Nat. Commun. 9 , 3333 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 10.

    Liu, M. et al. Рецептор эндотелиальных клеток GRP78 необходим для патогенеза мукормикоза у мышей с диабетом. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 1914–1924 (2010).

  • 11.

    Gebremariam, T. et al. Coth4 опосредует грибковую инвазию клеток-хозяев во время мукормикоза. J. Clin. Вкладывать деньги. 124 , 237–250 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 12.

    Гебремариам, Т.и другие. Бикарбонатная коррекция кетоацидоза изменяет взаимодействия хозяин-патоген и облегчает мукормикоз. J. Clin. Вкладывать деньги. https://doi.org/10.1172/JCI82744 (2016).

  • 13.

    Ibrahim, A. S., Spellberg, B., Avanessian, V., Fu, Y. & Edwards, J. E. Jr. Rhizopus oryzae прилипает к эндотелиальным клеткам, фагоцитируется и повреждает их in vitro. Заражение. Иммун. 73 , 778–783 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 14.

    Бозза, В. П., Толлесон, В. Х., Ривера Росадо, Л. А. и Чжан, Б. Обнаружение рицина: отслеживание активного токсина. Biotechnol. Adv. 33 , 117–123 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 15.

    Bradshaw, T. Руководство пользователя: введение в ВЭЖХ пептидов и белков http://www.phenomenex.com/lib/4672_Intro2Peptide_Protein_Guide.pdf (2006).

  • 16.

    Chibucos, M. C.и другие. Комплексное геномное и транскриптомное исследование грибов, вызывающих мукормикоз. Nat. Commun. 7 , 12218 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 17.

    Schwartze, V.U. et al. Экспансия генов формирует архитектуру генома патогена человека Lichtheimia corymbifera : эволюционный геномный анализ древних наземных Mucorales (Mucoromycotina). PLoS Genet. 10 , e1004496 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 18.

    Lee, S.C. et al. Анализ вспышки пищевых грибковых патогенов: вирулентность и геном изолята Mucor circinelloides из йогурта. мБио 5 , e01390-14 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 19.

    млн лет назад, Л.J. et al. Геномный анализ гриба базальной линии Rhizopus oryzae выявил дупликацию всего генома. PLoS Genet. 5 , e1000549 (2009).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 20.

    Ibrahim, A. S. et al. Высокоаффинная железопермеаза является ключевым фактором вирулентности, необходимым для патогенеза Rhizopus oryzae . Мол. Microbiol. 77 , 587–604 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 21.

    Luo, G. et al. Эффективность липосомального амфотерицина B и позаконазола в интратрахеальных моделях мукормикоза мышей. Антимикробный. Агенты Chemother. 57 , 3340–3347 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 22.

    Liu, H. et al. Функциональная конвергенция gliP и aspf1 в патогенности Aspergillus fumigatus . Вирулентность 9 , 1062–1073 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 23.

    Меджитов Р., Шнайдер Д. С. и Соарес М. П. Толерантность к болезням как стратегия защиты. Наука 335 , 936–941 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 24.

    Эндо, Ю. и Цуруги, К.РНК N -гликозидазная активность А-цепи рицина. Механизм действия токсичного лектина рицина на рибосомы эукариот. J. Biol. Chem. 262 , 8128–8130 (1987).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 25.

    Baluna, R., Rizo, J., Gordon, BE, Ghetie, V. & Vitetta, ES Доказательства структурного мотива в токсинах и интерлейкине-2, который может быть ответственным за связывание с эндотелиальными клетками и инициирование синдром сосудистой утечки. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 3957–3962 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 26.

    Baluna, R., Coleman, E., Jones, C., Ghetie, V. & Vitetta, ES Влияние моноклонального антитела, связанного с пептидами, полученными из цепи рицина A, на эндотелиальные клетки in vitro: выводы в токсин-опосредованное повреждение сосудов. Exp. Клетка. Res. 258 , 417–424 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 27.

    Baluna, R. & Vitetta, E. S. Модель in vivo для изучения вызванной иммунотоксином утечки сосудов в ткани человека. J. Immunother. 22 , 41–47 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 28.

    Рутенбер, Э. и Робертус, Дж. Д. Структура В-цепи рицина при разрешении 2,5 Å. Proteins Struct. Funct. Bioinf. 10 , 260–269 (1991).

    CAS

    Google Scholar

  • 29.

    Schrot, J., Weng, A. & Melzig, M.F. Инактивирующие рибосомы и родственные им белки. Токсины 7 , 1556–1615 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 30.

    Rong, Y. et al. Пространственное расположение нейтрализующих и ненейтрализующих эпитопов В-клеток в домене 1 субъединицы связывания токсина рицина. PLoS ONE 12 , e0180999 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 31.

    Уолш, М. Дж., Додд, Дж. Э. и Хаутберг, Г. М. Белки, инактивирующие рибосомы: сильнодействующие яды и молекулярные инструменты. Вирулентность 4 , 774–784 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 32.

    Becher, F., Duriez, E., Volland, H., Tabet, J.C. & Ezan, E. Обнаружение функционального рицина с помощью иммуноаффинности и жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Анал. Chem. 79 , 659–665 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Press, O. W., Vitetta, E. S. & Martin, P. J. Упрощенный микроанализ для ингибирования синтеза белка в лизатах ретикулоцитов иммунотоксинами. Immunol. Lett. 14 , 37–41 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 34.

    Fulton, R.J. et al. Очистка цепей рицина A1, A2 и B и характеристика их токсичности. J. Biol. Chem. 261 , 5314–5319 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 35.

    Davis, C. T. et al. Ингибирование ARF6 стабилизирует сосудистую сеть и увеличивает выживаемость во время эндотоксического шока. J. Immunol. 192 , 6045–6052 (2014).

  • 36.

    Licastro, F., Morini, M. C., Bolognesi, A. & Stirpe, F. Рицин индуцирует продукцию фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1 β мононуклеарными клетками периферической крови человека. Biochem. J. 294 , 517–520 (1993).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 37.

    Корчева В. и др. Роль апоптотических сигнальных путей в регуляции воспалительных реакций на рицин в первичных мышиных макрофагах. Мол. Иммунол. 44 , 2761–2771 (2007).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 38.

    Alaux, P.-L., César, V., Naveau, F., Cranenbrouck, S. & Declerck, S. Влияние Rhizophagus irregularis MUCL 41833 на симптомы болезни, вызванной Phytophthora infestans в картофеле, выращиваемом под полем условия. Crop Prot. 107 , 26–33 (2018).

    Google Scholar

  • 39.

    Wu, X.-C. и другие. Выделение и частичная характеристика антибиотиков, продуцируемых Paenibacillus elgii B69. FEMS Microbiol. Lett. 310 , 32–38 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 40.

    Sharma, N. et al. Выделение и характеристика RIP (белка, инактивирующего рибосомы) из табака с двойной ферментативной активностью. Plant Physiol. 134 , 171–181 (2004).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 41.

    Parkash, A., Ng, T. B. и Tso, W. W. Выделение и характеристика луфацилина, пептида, инактивирующего рибосомы, с противогрибковой активностью из семян губчатой ​​тыквы ( Luffa cylindrica ). Пептиды 23 , 1019–1024 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 42.

    Hovde, C.J., Calderwood, S.B., Mekalanos, J.J. и Collier, R.J. Доказательства того, что глутаминовая кислота 167 является остатком активного центра шига-подобного токсина I. Proc. Natl Acad. Sci. США 85 , 2568–2572 (1988).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 43.

    Basu, D. et al. Субъединица A1 токсина Shiga 2 имеет более высокое сродство к рибосомам и более высокую каталитическую активность, чем субъединица A1 токсина Shiga 1. Infect. Иммун. 84 , 149–161 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 44.

    Джексон, М. П., Дересевич, Р. Л., Колдервуд, С. Б. Мутационный анализ ферментативных субъединиц токсина Шига и Шига-подобного токсина II. J. Bacteriol. 172 , 3346–3350 (1990).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 45.

    Полито, Л., Бортолотти, М., Меркателли, Д., Баттелли, М. Г. и Болоньези, А. Сапорин-S6: полезный инструмент в терапии рака. Токсины 5 , 1698–1722 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 46.

    Нараянан С., Сурендранат К., Бора Н., Суролия А. и Каранде А. А. Белки, инактивирующие рибосомы, и апоптоз. FEBS Lett. 579 , 1324–1331 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 47.

    Watkins, T. N. et al. Ингибирование передачи сигналов EGFR защищает от мукормикоза. мБио 9 , e01384-18 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 48.

    Alqarihi, A. et al. GRP78 и интегрины играют разные роли в инвазии клеток-хозяев во время мукормикоза. мБио 11 , e01087-20 (2020).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 49.

    Гонсалес, Т. В., Фаррант, С. А.& Mantis, N. J. Ricin индуцирует секрецию IL-8 из человеческих моноцитов / макрофагов путем активации пути киназы p38 MAP. Мол. Иммунол. 43 , 1920–1923 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 50.

    Lindauer, M. L., Wong, J., Iwakura, Y. & Magun, B. E. Воспаление легких, вызванное токсином рицина, требует передачи сигналов макрофагами и IL-1. J. Immunol. 183 , 1419–1426 (2009).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 51.

    Йодер, Дж. М., Аслам, Р. У. и Мантис, Н. Дж. Доказательства широко распространенного повреждения эпителия и одновременного продуцирования хемотаксического белка 1 моноцитов на мышиной модели кишечной интоксикации рицином. Заражение. Иммун. 75 , 1745–1750 (2007).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 52.

    Lee, S.C., Li, A., Calo, S. & Heitman, J. Кальциневрин играет ключевую роль в диморфном переходе и вирулентности патогенного зигомицета человека Mucor circinelloides . PLoS Pathog. 9 , e1003625 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 53.

    Lee, S.C. et al. Кальциневрин управляет диморфными переходами, противогрибковыми лекарственными ответами и взаимодействиями хозяин-патоген патогенного мукоралеанового гриба Mucor circinelloides . Мол. Microbiol. 97 , 844–865 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 54.

    Spellberg, B. et al. Исследование Deferasirox-AmBisome Therapy for Mucormycosis (DEFEAT Mucor): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J. Antimicrob. Chemother. 67 , 715–722 (2012).

  • 55.

    Skory, C. D. & Ibrahim, A. S. Нативная и модифицированная экспрессия лактатдегидрогеназы в изоляте, продуцирующем фумаровую кислоту Rhizopus oryzae 99-880. Curr. Genet. 52 , 23–33 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 56.

    Jaffe, E.A., Nachman, R.L., Becker, C.G. и Minick, C.R. Культура эндотелиальных клеток человека, полученных из пупочных вен. Идентификация по морфологическим и иммунологическим критериям. J. Clin. Вкладывать деньги. 52 , 2745–2756 (1973).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 57.

    Farowski, F. et al. Количественное определение азолов и эхинокандинов в компартментах периферической крови методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Антимикробный. Агенты Chemother. 54 , 1815–1819 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 58.

    Simmons, B.M. & Russell, J.H. Метод одной стадии на аффинной колонке для очистки рицинового токсина из клещевины ( Ricinus communis ). Анал. Biochem. 146 , 206–210 (1985).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 59.

    Бертони, М., Кифер, Ф., Биазини, М., Бордоли, Л. и Шведе, Т. Моделирование четвертичной структуры белка гомо- и гетеро-олигомеров за пределами бинарных взаимодействий путем гомологии. Sci. Отчетность 7 , 10480 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 60.

    Guex, N., Peitsch, M. C. & Schwede, T. Автоматизированное сравнительное моделирование структуры белков с помощью SWISS-MODEL и Swiss-PdbViewer: историческая перспектива. Электрофорез 30 , S162 – S173 (2009).

    PubMed

    Google Scholar

  • 61.

    Waterhouse, A. et al. SWISS-MODEL: моделирование гомологии белковых структур и комплексов. Nucleic Acids Res. 46 , W296 – W303 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 62.

    Zhang, Y. & Skolnick, J. TM-align: алгоритм выравнивания структуры белка, основанный на TM-score. Nucleic Acids Res. 33 , 2302–2309 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 63.

    Fu, Y. et al. Клонирование и функциональная характеристика гена высокоаффинной пермеазы железа (rFTR1) Rhizopus oryzae . FEMS Microbiol. Lett. 235 , 169–176 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 64.

    Забала, А.О., Чой, Й.-Х., Цой, М.С., Лин, Х.-К. & Tang, Y. Контроль длины цепи продукта поликетидсинтазы грибов за счет партнерства с тиогидролазой. ACS Chem. Биол. 9 , 1576–1586 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 65.

    Malyala, P. & Singh, M.Пределы эндотоксинов в составах для доклинических исследований. J. Pharm. Sci. 97 , 2041–2044 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 66.

    Ibrahim, A. S. et al. Бактериальный эндосимбиоз широко распространен среди зигомицетов, но не способствует патогенезу мукормикоза. J. Infect. Дис. 198 , 1083–1090 (2008).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 67.

    Ghannoum, M.A., Filler, S.G., Ibrahim, A.S, Fu, Y. & Edwards, J.E. Jr. Модуляция взаимодействий Candida albicans и эндотелиальных клеток флуконазолом и амфотерицином B. Antimicrob. Агенты Chemother. 36 , 2239–2244 (1992).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 68.

    Caillot, D. et al. Не пора ли включить КТ «Обратный знак ореола» и количественную ПЦР, нацеленную на мукоралы в сыворотке, в критерии EORTC-MSG для диагностики легочного мукормикоза у пациентов с лейкемией? Заражение открытого форума.Дис. 3 , ofw190 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 69.

    Liu, M. et al. Белки Fob1 и Fob2 являются детерминантами вирулентности Rhizopus oryzae , способствуя захвату железа из ферриоксамина. PLoS Pathog. 11 , e1004842 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 70.{- \ Delta \ Delta {C} _ {T}} \) метод. Методы 25 , 402–408 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 72.

    Осборн, Р. В. и Хартли, М. Р. Двойное влияние цепи рицина А на синтез белка в лизате ретикулоцитов кролика. евро. J. Biochem. 193 , 401–407 (1990).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 73.

    Tumer, N.E., Hwang, D.J. и Bonness, M. С-концевой делеционный мутант противовирусного белка из ландыша подавляет вирусную инфекцию, но не депуринирует рибосомы хозяина. Proc. Natl Acad. Sci. США 94 , 3866–3871 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 74.

    Gebremariam, T. et al. Сохранение целостности сосудов защищает мышей от грамотрицательной бактериальной инфекции с множественной лекарственной устойчивостью. Антимикробный.Агенты Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.00303-20 (2020).

  • 75.

    Sheppard, D. C. et al. Новая ингаляционная модель инвазивного аспергиллеза легких на мышах. Антимикробный. Агенты Chemother. 48 , 1908–1911 (2004).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 76.

    Kap, M. et al. Гистологическая оценка реагентов фиксации и стабилизации тканей PAXgene. PLoS ONE 6 , e27704 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 77.

    Mertens, J. A., Skory, C. D. & Ibrahim, A. S. Плазмиды для экспрессии гетерологичных белков в Rhizopus oryzae . Arch. Microbiol. 186 , 41–50 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 78.

    Gebremariam, T. et al. Антитела против Coth4 защищают мышей от мукормикоза, предотвращая инвазию и усиливая опсонофагоцитоз. Sci. Adv. 5 , eaaw1327 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • Нитчатые грибы при респираторных инфекциях. Что скрывается за аспергиллезом и мукормикозом?

    Образец цитирования: Chowdhary A, Agarwal K, Meis JF (2016) Нитчатые грибы при респираторных инфекциях.Что скрывается за аспергиллезом и мукормикозом? PLoS Pathog 12 (4):
    e1005491.

    https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005491

    Редактор: Дональд С. Шеппард, Университет Макгилла, КАНАДА

    Опубликовано: 28 апреля 2016 г.

    Авторские права: © 2016 Chowdhary et al. al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Авторы не получали финансирования на эту работу.

    Конкурирующие интересы: Я ознакомился с политикой журнала и имею следующие конфликты: JFM был консультантом и получил исследовательские гранты от Astellas, Basilea, Gilead Sciences и Merck. AC и KA заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Введение

    Инфекции дыхательных путей во всем мире являются причиной одной трети смертности, связанной с инфекционными заболеваниями, что составляет 4 человека.3 миллиона смертей в год. Среди них грибковые инфекции дыхательных путей в значительной степени нераспознаны, и истинное бремя неуловимо [1]. Несмотря на лечение, большинство инвазивных грибковых инфекций связано с высоким уровнем смертности> 50% [2]. В целом грибковые инфекции дыхательных путей считаются синонимами инвазивных легочных инфекций, вызываемых Aspergillus spp. а в некоторых центрах — Мукоралесом. Однако за последнее десятилетие ряд необычных мицелиальных грибов, таких как Scedosporium , Fusarium , Penicillium , меланизированные плесени и базидиомицеты, стали этиологическими агентами хорошо изученных респираторных заболеваний.Таким образом, термин «респираторный микоз» теперь расширился и теперь включает не только инвазивные заболевания, но и менее известные образования, такие как грибковый клубок, тяжелая астма с грибковой сенсибилизацией (SAFS), хронический кашель, связанный с грибами (FACC), аллергический бронхолегочный микоз (СМАД) и аллергический грибковый риносинусит (AFRS) [3–6]. Примечательно, что и FACC, и SAFS недавно были признаны отдельными клиническими сущностями [7,8]. Первый проявляется в виде хронического трудноизлечимого кашля в ответ на колонизацию глотки нитчатыми базидиомицетами, что связано с аллергической сенсибилизацией [7].Последнее, с другой стороны, является ссылкой на плохо контролируемую астму, несмотря на оптимальное лечение, с доказательствами грибковой сенсибилизации (если не считать СМАД) [6]. Aspergillus spp. считаются основным виновником SAFS, хотя также участвует ряд других грибов, таких как Alternaria и Cladosporium spp. [8]. Оба состояния благоприятно реагируют на пероральные противогрибковые препараты, тем самым доказывая определенную роль грибов [9,10]. Более того, возникают новые патофизиологические ассоциации, ранее неизвестные, такие как грибковая сенсибилизация и СМАД у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [11,12].Кроме того, возникновение устойчивости мицелиальных грибов к азольным противогрибковым препаратам, используемым в качестве основы терапии, является еще одним сложным сценарием, наблюдаемым в последние два десятилетия. Эта возникающая проблема в первую очередь связана с широким использованием азольных фунгицидов в окружающей среде для сельскохозяйственных целей и методов сохранения материалов [13]. Здесь мы стремимся предоставить обзор постоянно расширяющегося спектра респираторных микозов человека и вовлеченных в них грибов, за исключением Aspergillus и Mucorales.

    Нитчатые аскомицеты при инфекциях дыхательных путей

    Несколько обитающих в почве родов аскомицетов отряда Onygenales, такие как Histoplasma , Coccidioides , Blastomyces и Penicillium 9016arphic, являются патогены, в первую очередь поражающие легкие, тогда как другие аскомицеты в лучшем случае рассматриваются как условно-патогенные микроорганизмы на фоне основных местных и / или системных факторов риска.Последняя группа включает большинство грибов, часто встречающихся в клинической практике. За исключением аспергиллов, которые являются наиболее распространенными патогенами респираторных грибов, другие мицелиальные грибы, вызывающие респираторные заболевания, включают Mucorales, черные грибы и виды Fusarium , Scedosporium и Penicillium . Fusarium spp., Традиционно считающиеся возбудителями онихомикоза, в настоящее время хорошо известны как вызывающие смертельный респираторный микоз. Легочные инфекции чаще всего наблюдаются у комплекса видов Fusarium solani , который имитирует аспергиллез и ассоциируется с худшим исходом из-за устойчивости к обычным противогрибковым средствам [14], тогда как F . vasinfectum ассоциирован с СМАД и гиперчувствительным пневмонитом [15,16]. Точно так же виды комплекса Scedosporium apiospermum и Lomentospora prolificans (ранее Scedosporium prolificans ) считаются «новыми» патогенами человека. Клинически все системы органов могут быть инфицированы, хотя легочные инфекции являются наиболее распространенными [17]. Л. . prolificans обычно вызывает инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые связаны с высокой смертностью.Спектр респираторных заболеваний, вызванных S . apiospermum варьируется от синусита, легочного грибкового комка, СМАД и пневмонии [17]. Scedosporium имеет любопытную ассоциацию с кистозным фиброзом, при которой он рассматривается как часто изолированная нитчатая плесень, уступающая только Aspergillus [17]. С . aurantiacum (член комплекса S . apiospermum ) в основном изолирован от пациентов с муковисцидозом и другими хроническими заболеваниями легких.Результаты лечения препаратом Scedosporium spp. обычно плохие, с L . prolificans устойчивы почти ко всем противогрибковым препаратам [17].

    Кроме того, виды Penicillium появились в течение последних нескольких десятилетий как условно-патогенные микроорганизмы легких. Среди них Talaromyces marnefeii является четвертым по распространенности оппортунистическим патогеном ВИЧ / СПИДа в Юго-Восточной Азии. Однако другие виды Penicillium , ответственные за респираторные инфекции, включают P . хризоген , P . citrinum , P . decumbens , P . piceum , P . коммуна и п . пурпурогенум . Недавно Р . oxalicum признан легочным патогеном у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями, получающих длительную терапию вориконазолом [18]. Интересно, что этот вид проявляет пониженную чувствительность к азолам и приводит к прорывным инфекциям во время терапии вориконазолом.Также другие Penicillium spp. имеют высокие минимальные ингибирующие концентрации вориконазола [19]. В последнее время эпидемиология инвазивного аспергиллеза легких также меняется, и Aspergillus terreus стал третьим по значимости видом Aspergillus , ответственным за инвазивный аспергиллез в некоторых центрах США и Европы. Примечательно, что A . terreus демонстрирует слабый ответ in vivo и in vitro на амфотерицин B и связан с более высокой смертностью, чем более традиционный Aspergillus spp.[20].

    Нитчатые базидиомицеты (FBM) как агенты инвазивных респираторных заболеваний

    FBM, в просторечии называемые белой плесенью, в последнее время стали приобретать все большее значение, поскольку системные исследования демонстрируют патогенный потенциал этой группы грибов как агентов респираторных и системных заболеваний. FBM обычно стерильны в культуре и выглядят как хлопковые белые колонии, что затрудняет рутинную лабораторную идентификацию (рис. 1A). Иногда можно увидеть специфические характеристики, такие как спикулы, штифты гиф, зажимные соединения, артроконидии и / или хламидоконидии, но они лучше всего служат для того, чтобы отличить грибы FBM от других гиалиновых аскомицетов (рис. 1B) [3,4,21].В прошлом изоляция этих плесневых грибов от клинических образцов считалась контаминацией; однако в последнее время было опубликовано несколько отчетов, в которых многие роды типа Basidiomycota инкриминируются как возбудители болезней человека [4,21]. Примечательно, что такие FBM, как Schizophyllum commune , Bjerkandera adusta , Hormographiella aspergillata , Ceriporia lacerata , Perennniporia spp., Tyromyces spp., И респираторные заболевания Tyromyces 4 , 5,22–24].Значительное количество белой плесени, выделенной из клинических образцов, по-прежнему не идентифицируется, возможно, из-за недоступности данных последовательностей GenBank для идентификации [4]. Среди FBM S . Коммуна (рис. 1), вероятно, наиболее изучена, а в обзоре 71 инфекции S . commune , 94% респираторные случаи (рис. 1C) [22]. Другой FBM, H . aspergillata , был зарегистрирован в Европе и Северной Америке как причина инвазивного, преимущественно легочного, заболевания у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и реципиентов гемопоэтических стволовых клеток и связан с высокой летальностью [4,25]. Sporotrichum ( Phanaerochaete ) pruinosum наиболее известен как вызывающий хронические заболевания легких и аллергическую сенсибилизацию у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями [4,26]. В последнее время сообщалось о появлении ряда новых FBM как возбудителей болезней человека. Perenniporia spp. и Ceriporia lacerata инкриминировали внутриполостный легочный грибковый клубок и грибковую пневмонию [23,24]. Таким образом, список медицинских форм FBM никоим образом не является исчерпывающим, и по мере роста осведомленности микробиологов и пульмонологов он будет расширяться в будущем.

    Рис. 1. Характеристики культуры Schizophyllum commune и компьютерное томографическое изображение пациента с аллергией S . коммуна инфекция.

    (a) На чашке Петри с декстрозным агаром Сабуро виден белый хлопковый рост неспорообразующего базидиомицета ( Schizophylum commune ) после 10 дней инкубации при 28 ° C. (b) Лактофеноловый ватный синий образец предметного стекла на картофельном агаре с декстрозой S . commune показывает зажимные соединения и спикулы после 2 недель инкубации при 28 ° C (400x).(c) Табличка, показывающая базидиокарпий (плодовое тело) модели S . commune через 4–5 недель инкубации при 28 ° C с периодическим воздействием света. (d) Компьютерная томография высокого разрешения грудной клетки пациента с аллергическим бронхолегочным микозом, вызванным S . commune показывает центральный бронхоэктаз в обеих верхних долях.

    https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005491.g001

    Спектр неинвазивных заболеваний, вызываемых FBM

    FBM более известны как аллергены, чем агенты инвазивных заболеваний, и их неинвазивные респираторные проявления включают колонизацию, аллергическую сенсибилизацию и аллергические синопульмональные микозы.Аллергические явления, затрагивающие нижние дыхательные пути, могут проявляться как бронхиальная астма у лиц с атопией, что было приписано S . commune и Bjerkandera adusta [27–28] или ABPM из-за S . commune (рис. 1D) [22], а в верхних дыхательных путях проявляется аллергический грибковый синусит [4,22]. Также сенсибилизация против S . Сообщалось о commune у пациентов с ХОБЛ, но клиническое значение этого должно быть установлено [11].Кроме того, о FACC в основном сообщают из Японии [5]. Модель FBM B . Было показано, что adusta колонизирует глотку восприимчивых людей и вызывает хроническое беспокойство, вызывающее кашель [11]. У пациентов с FACC FBM были обнаружены в индуцированных культурах мокроты [5]. Здесь уместно подчеркнуть, что FBM выращивают медленно и требуют длительной инкубации культуральных пластин до 10 дней. Это сильно контрастирует с другими нитчатыми плесневыми грибами, такими как Mucorales и Aspergillus , которые растут в течение 2–3 дней после инкубации.Таким образом, обнаружение FBM затруднено в микробиологических лабораториях, которые выбрасывают культуральные чашки респираторных образцов в течение 2 дней. Кроме того, было предложено, чтобы подгруппа пациентов с FACC демонстрировала сенсибилизацию к B . adusta , тем самым проявляя аллергический грибковый кашель (AFC), который является более тяжелым и трудно контролируемым, чем у несенсибилизированных пациентов с FACC [7]. Низкие дозы итраконазола были предложены в качестве терапии FACC, но эффективность этого вмешательства еще не доказана однозначно [10].Другой уникальный синдром бронхолегочной колонизации, относящийся к S . commune был зарегистрирован исключительно из Японии и связан с бронхиальным поражением слизи, содержащей грибковые гифы [29].

    Черные грибы в дыхательных путях человека

    Большинство меланизированных грибов, вызывающих инфекции, представляют собой свободноживущие растительные сапробы, имплантированные в ткани человека в результате травмы, но респираторные микозы возникают вторично по сравнению с вдыханием спор грибов. Плесневые грибки, участвующие в респираторных инфекциях, относятся к отрядам Chaetothyriales ( Exophiala ), Pleosporales ( Alternaria , Bipolaris , Curvularia и Exserohilum ), Sordiales ( Veriales) (uria) ) Ascomycota [30].Среди Pleosporales Alternaria alternata и виды Bipolaris , Curvularia и Exserohilum связаны с AFRS, бронхиальной астмой, гиперчувствительным пневмонитом, СМАД и инвазивным заболеванием легких [15,31–34]. AFRS — это форма полиповидного хронического риносинусита, вызванного гиперчувствительностью 1 типа к грибковым антигенам. Кроме того, заболевание характеризуется повышенным уровнем общего сывороточного иммуноглобулина Е, накоплением густого муцина, нагруженного эозинофилами, с неинвазивными грибковыми гифами в придаточных пазухах носа и полипозом носа.Хотя виды Aspergillus являются наиболее частой причиной грибковых заболеваний носовых пазух во всем мире, аллергический грибковый риносинусит чаще вызывается черными грибами [35]. Дополнительно A . alternata , как известно, вызывает тяжелую форму астмы из-за наружной сенсибилизации аллергенами [31]. Хетомиум виды редко регистрируются как возбудители болезней человека, хотя Chaetomium globosum был охарактеризован как причина смертельной пневмонии у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или трансплантированными органами [32,34].Другие респираторные инфекции, относимые к Chaetomium spp. включают синусит и эмпиему [33]. Также, виды Verruconis gallopava и Ochroconis spp. были выделены из секрета нижних дыхательных путей и ответственны за инвазивные и, возможно, аллергические заболевания нижних дыхательных путей [33,34].

    Терапевтические проблемы и перспективы на будущее

    Большая часть клинического опыта с вышеупомянутыми разнообразными грибами представляет собой отдельные случаи или небольшие серии инфекций.Следовательно, алгоритмы, основанные на фактических данных, для конкретного лечения недоступны, и терапия остается проблемой. Кортикостероиды, применяемые системно или местно, остаются основой лечения аллергических синопульмональных проявлений. Лечение этих расстройств сосредоточено на трех аспектах. Во-первых, поскольку изменение окружающей среды обычно нецелесообразно, основное внимание уделяется подавлению воспаления с помощью стероидов. Альтернативно, системные противогрибковые агенты успешно использовались с целью снижения грибковой нагрузки, хотя лучше всего в качестве дополнения к стероидам.Пероральный итраконазол оказался полезным при таких расстройствах, как FACC, SAFS и ABPM [5,9,15]. Примечательно, что FBM устойчивы к эхинокандинам, и эмпирическое использование этих агентов у пациентов было связано с прорывными инфекциями [25]. Кроме того, полиеновые противогрибковые средства, такие как амфотерицин B, проявляют умеренную активность против меланизированных грибов, хотя некоторые виды Curvularia и Exophiala могут быть устойчивыми [30].

    В заключение, систематические исследования, посвященные изучению истинного бремени, географического распределения и основных факторов риска у пациентов с респираторными микозами, вызванными не Aspergillus и грибами mucoralean, остаются неизученными.Клинические подозрения и более широкое признание заболеваний, связанных с FBM, среди клиницистов и микробиологов улучшили бы терапевтический опыт и, в конечном итоге, выбор лучших стратегий лечения. Уместно подчеркнуть, что тщательная идентификация неспорообразующих плесневых грибов в клинических образцах необходима для распознавания клинических форм, связанных с FBM. Кроме того, на первый взгляд кажется, что существует географическая кластеризация определенных агентов и их клинических ассоциаций, особенно в азиатских странах, что может быть связано либо с опытом и распознаванием этих агентов по клиническим образцам, либо с другими неизвестными факторами, которые необходимо определить.Наконец, для улучшения результатов заболеваний, связанных с этими разнообразными грибами, необходимы дополнительные исследования патогенности, испытания противогрибковых препаратов и стандартизированные оптимальные стратегии лечения.

    Ссылки

    1. 1.
      Фаучи А.С., Моренс Д.М. (2012) Постоянный вызов инфекционных заболеваний. N Engl J Med 366: 454–461. pmid: 22296079
    2. 2.
      Brown GD, Denning DW, Gow NAR, Levitz SM, Netea MG, et al. (2012). Скрытые убийцы: грибковые инфекции человека.Sci Transl Med 4: 165rv13. pmid: 23253612
    3. 3.
      Сингх П.К., Катурия С., Агарвал К., Гаур С.Н., Мейс Дж. Ф. и др. (2013) Клиническое значение и молекулярная характеристика неспорообразующих плесневых грибов, выделенных из дыхательных путей пациентов с бронхолегочным микозом, с особым упором на базидиомицеты. J Clin Microbiol 51: 3331–3337. pmid: 23

      2
    4. 4.
      Chowdhary A, Kathuria S, Agarwal K, Meis JF (2014) Признание нитчатых базидиомицетов возбудителями болезней человека: обзор.Med Mycol 52: 782–97. pmid: 25202126
    5. 5.
      Ogawa H, Fujimura M, Takeuchi Y, Makimura K (2009) Эффективность итраконазола в лечении пациентов с хроническим кашлем, чья мокрота выделяет хронический кашель, связанный с базидиомицетными грибами (FACC). J Asthma 46: 407–412. pmid: 19484679
    6. 6.
      Деннинг Д.У., О’Дрисколл Б.Р., Хогабоам С.М., Бойер П., Нивен Р.М. (2006) Связь между грибами и тяжелой астмой: резюме доказательств. Eur Respir J 27: 615–626. pmid: 16507864
    7. 7.Ogawa H, Fujimura M, Takeuchi Y, Makimura K, Satoh K (2011) Сенсибилизация к Bjerkandera adusta усиливает тяжесть симптомов кашля у пациентов с хроническим кашлем, связанным с грибком (FACC). Med Mycol J 52: 205–212. pmid: 218
    8. 8.
      Зурейк М., Нойкирх С., Лейнарт Б., Лиард Р., Буске Дж. И др. (2002) Исследование респираторного здоровья Европейского сообщества. Сенсибилизация к плесени, переносимой по воздуху, и тяжесть астмы: перекрестное исследование на основе исследования респираторного здоровья Европейского сообщества.Brit Med J 325: 411–414. pmid: 12193354
    9. 9.
      Деннинг Д.У., О’Дрисколл Б.Р., Пауэлл Г., Чу Ф., Атертон Г.Т. и др. (2009) Рандомизированное контролируемое испытание перорального противогрибкового лечения тяжелой астмы с грибковой сенсибилизацией: исследование Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST). Am J Respir Crit Care Med. 179: 11–18. pmid: 18948425
    10. 10.
      Огава Х, Фудзимура М, Окура Н., Макимура К. (2014) Атопический кашель и грибковая аллергия. J Thorac Dis 6 (Дополнение 7): S689–698. pmid: 25383202
    11. 11.Agarwal K, Gaur SN, Chowdhary A (2015) Роль грибковой сенсибилизации в клинической картине у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Микозы 58: ​​531–535. pmid: 26201384
    12. 12.
      Агарвал Р., Хазарика Б., Гупта Д., Аггарвал А. Н., Чакрабарти А. и др. (2010) Aspergillus гиперчувствительность у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: ХОБЛ как фактор риска АБЛА? Med Mycol 48: 988–994. pmid: 20370368
    13. 13.
      Chowdhary A, Kathuria S, Xu J, Meis JF (2013) Появление устойчивых к азолам штаммов Aspergillus fumigatus из-за сельскохозяйственного использования азолов создает растущую угрозу для здоровья человека.PLoS Pathog: e1003633. pmid: 24204249
    14. 14.
      Мухаммед М., Анагностоу Т., Десалермос А., Куркумпетис Т.К., Карнейро Х.А. и др. (2013) Инфекция Fusarium : отчет о 26 случаях и обзор 97 случаев из литературы. Медицина (Балтимор) 92: 305–316.
    15. 15.
      Chowdhary A, Agarwal K, Kathuria S, Gaur SN, Randhawa HS, et al. (2014) Аллергический бронхолегочный микоз, вызванный грибами, отличными от Aspergillus : глобальный обзор. Crit Rev Microbiol 40: 30–48.pmid: 23383677
    16. 16.
      Рамирес Р.М., Якобс Р.Л. (2014) Гиперчувствительный пневмонит, вызванный Fusarium vasinfectum в домашних условиях. J Allergy Clin Immunol Pract 2: 483–484. pmid: 25017544
    17. 17.
      Cortez KJ, Roilides E, Quiroz-Telles F, Meletiadis J, Antachopoulos C и др. (2008) Инфекции, вызванные Scedosporium spp. Clin Microbiol Rev 21: 157–197. pmid: 18202441
    18. 18.
      Чоудхари А., Катурия С., Агарвал К., Сачдева Н., Сингх П.К. и др.(2014) Устойчивый к вориконазолу Penicillium oxalicum : новый патоген у хозяев с ослабленным иммунитетом. Открытый форум Infect Dis 1: ofu029. pmid: 25734109
    19. 19.
      Cuenca-Estrella M, Gomez-Lopez A, Mellado E, Buitrago MJ, Monzon A и др. (2006) Прямое сравнение активности доступных в настоящее время противогрибковых средств против 3378 испанских клинических изолятов дрожжей и мицелиальных грибов. Антимикробные агенты Chemother 50: 917–921. pmid: 16495251
    20. 20.Катурия С., Шарма С., Сингх П.К., Агарвал П., Агарвал К. и др. (2015) Молекулярная эпидемиология и противогрибковая чувствительность in vitro изолятов комплекса Aspergillus terreus в Дели, Индия: свидетельства генетического разнообразия по амплифицированному полиморфизму длины фрагментов и микросателлитному типированию. PLoS ONE: e0118997. pmid: 25781896
    21. 21.
      Brandt ME (2013) Нитчатые базидиомицеты в клинической лаборатории. Curr Fungal Infect Rep 7: 219–223. pmid: 26512308
    22. 22.Чоудхари А., Рандхава Х.С., Гаур С.Н., Агарвал К., Катурия С. и др. (2013) Schizophyllum commune как новый грибковый патоген: обзор и отчет о двух случаях. Микозы 56: 1–10.
    23. 23.
      Чоудхари А., Агарвал К., Катхурия С., Сингх П.К., Рой П. и др. (2013) Первый случай заболевания человека легочным грибковым клубком, вызванным видом Perenniporia (Basidiomycetes). J Clin Microbiol 50: 3786–3791.
    24. 24.
      Чоудхари А., Агарвал К., Катхурия С., Сингх П.К., Рой П. и др.(2013) Клиническое значение нитчатых базидиомицетов, проиллюстрированное новым оппортунистом Ceriporia lacerata , выделенным из дыхательных путей человека. J Clin Microbiol 51: 585–590 pmid: 23241374
    25. 25.
      Corzo-Leon DE, Satlin MJ, Soave R, Shore TB, Schuetz AN и др. (2015) Эпидемиология и результаты инвазивных грибковых инфекций у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в эпоху противогрибковой профилактики: одноцентровое исследование с акцентом на возникающие патогены.Микозы 58: ​​325–366. pmid: 25808822
    26. 26.
      Ланспа М.Дж., Хаттон Н.Д. (2014) Phanerochaete chrysosporium и гранулематозная болезнь легких у мульчированного садовода. Respirol Case Rep 2: 7–9. pmid: 25473549
    27. 27.
      Огава Х, Фудзимура М, Такеучи Й, Макимура К. (2011) Влияние Schizophyllum commune на тяжесть астмы. Легкое 189: 485–492. pmid: 22006653
    28. 28.
      Katayama N, Fujimura M, Yasui M, Ogawa H, Nakao S (2008) Гиперчувствительный пневмонит и приступы бронхиальной астмы, вызванные экологическими грибами.Allergol Int 57: 277–280. pmid: 18493169
    29. 29.
      Амитани Р., Нисимура К., Ниими А., Кобаяши Х., Навада Р. и др. (1996) Слизистое поражение бронхов из-за монокариотического мицелия Schizophyllum commune . Clin Infect Dis 1996; 22: 146–8. pmid: 8824983
    30. 30.
      Chowdhary A, Perfect J, de Hoog GS (2014) Черная плесень и меланизированные дрожжи, патогенные для человека. Cold Spring Harb Perspect Med 5 (8): a019570. pmid: 25384772
    31. 31.
      Буш РК, Прочнау Ж.(2004) Астма, индуцированная Alternaria . J Allergy Clin Immunol 113: 227–234. pmid: 14767434
    32. 32.
      Chowdhary A, Agarwal K, Randhawa HS, Kathuria S, Gaur SN et al. (2012) Редкий случай аллергического бронхолегочного микоза, вызванного Alternaria alternata . Med Mycol 50: 890–896. pmid: 22563857
    33. 33.
      Chowdhary A, Meis JF, Guarro J, de Hoog GS, Kathuria S. et al. (2014) Совместное клиническое руководство ESCMID и ECMM по диагностике и лечению системного феогифомикоза: заболеваний, вызываемых черными грибами.Clin Microbiol Infect 20 (Дополнение 3): 47–75. pmid: 24483780
    34. 34.
      Маккарти Т.П., Бэддли Дж. У., Уолш Т. Дж., Александр Б. Д., Контойяннис Д. П. и др. (2015) Феогифомикоз у реципиентов трансплантата: результаты сети эпиднадзора за связанными с трансплантатами инфекциями (TRANSNET). Med Mycol 53: 440–446. pmid: 25
    35. 1

    36. 35.
      Райан М.В., Кларк СМ. (2015) Аллергический грибковый риносинусит и единые дыхательные пути: роль противогрибковой терапии при AFRS. Curr Allergy Asthma Rep.15:75. pmid: 26515449

    границ | Возникновение мукормикоза у морских млекопитающих тихоокеанского северо-запада

    Введение

    Мукормикоз — это заболевание, вызываемое грибами отряда Mucorales, и его глобальная заболеваемость растет, особенно на азиатском континенте (Prakash and Chakrabarti, 2019). Эти грибы обнаруживаются во множестве разлагающихся органических веществ, таких как листья, гниющая древесина и растительность, а также в экскрементах животных (Ribes et al., 2000; Эль-Херте и др., 2012; Петриккос и др., 2012; Сейедмусави и др., 2018; Хассан и Фойгт, 2019). Пути заражения включают вдыхание спорангиоспор, прямое попадание в кожу или, что реже, прием внутрь (Roden et al., 2005; Guarner and Brandt, 2011; El-Herte et al., 2012; Petrikkos and Tsioutis, 2018). Несмотря на повсеместное распространение Mucorales в окружающей среде, мукормикоз встречается редко, составляя лишь 8–13% всех грибковых инфекций у людей (Petrikkos et al., 2012). Однако количество зарегистрированных случаев заболевания людей во всем мире растет (Bitar et al., 2009; Петриккос и Циутис, 2018; Пракаш и Чакрабарти, 2019).

    Мукоралеевые грибы считаются условно-патогенными микроорганизмами, вызывающими в первую очередь заболевания у хозяев с ослабленным иммунитетом (Ribes et al., 2000; Binder et al., 2014; Seyedmousavi et al., 2018). У восприимчивых людей болезнь носит агрессивный характер и распространяется гематогенно, вызывая тромбоз и инфаркт (Guarner and Brandt, 2011; Ibrahim et al., 2012; Binder et al., 2014; Ibrahim and Voelz, 2017). Вирулентность может варьироваться в зависимости от грибкового агента (Gomes et al., 2011; Ibrahim and Voelz, 2017), но показатели смертности в целом высоки, особенно при легочных или диссеминированных формах (Roden et al., 2005; Hassan and Voigt, 2019). Основные факторы риска мукормикоза у людей включают гематологические злокачественные новообразования, трансплантацию органов или костного мозга, нерегулируемый сахарный диабет, внутривенное употребление наркотиков и перегрузку железом (Guarner and Brandt, 2011; El-Herte et al., 2012; Lanternier et al., 2012). ; Петриккос и др., 2012). У иммунокомпетентных людей кожный мукормикоз может развиться, когда агент вводится с проникающими ранами, инъекциями или другой локальной травмой (Skiada et al., 2012).

    Мукормикоз у морских млекопитающих встречается редко, но был зарегистрирован у содержащихся в неволе и диких китообразных и ластоногих. Huckabone et al. (2015) сообщили только о двух случаях из более чем 7000 вскрытий морских млекопитающих, проведенных в Калифорнии, и один случай был зарегистрирован у 444 исследованных морских свиней ( Phocoena phocoena ) в Балтийском море (Wunschmann et al., 1999). Пораженные животные, содержащиеся в неволе, включают косаток ( Orcinus orca ), бесперную морскую свинью ( Neophocaena phocaenoides ), дельфинов-афалин ( Tursiops truncatus ), тихоокеанских белобоких дельфинов ( Neophocaena de la de la phocaena) ) и тюленя с капюшоном ( Cystophora cristata ) (Kaplan et al., 1960; Робек и Далтон, 2002; Наота и др., 2009; Barnett et al., 2011; Абдо и др., 2012а, б). Отдельные случаи у диких морских млекопитающих были описаны у южного кита ( Eubalaena australis ) (Best and McCully, 1979), афалины ( Eubalaena australis ) (Isidoro-Ayza et al., 2014), Атлантический пятнистый дельфин ( Stenella frontalis ) (Cerezo et al., 2018), морская свинья (Wunschmann et al., 1999), морской тюлень ( Phoca vitulina) и калифорнийский морской лев ( Zalophus californianus ) (Huckabone et al., 2015).

    На северо-западе Тихого океана, включая штаты Вашингтон и Орегон в США и Британскую Колумбию, Канада, смертельные грибковые заболевания встречаются нечасто. Микотические инфекции морских свиней Далла ( Phocoenoides dalli ), морских свиней и морских котиков в этом регионе в основном связаны со вспышкой Cryptococcus gattii , которая началась у людей и животных в южной части Британской Колумбии в 1999 году и впоследствии распространилась на Вашингтон. состояние (Стивен и др., 2002; Датта и др., 2009; Норман и др., 2011; Huggins et al., 2015; Розенбург и др., 2016). В 2012 году в Вашингтоне был зарегистрирован первый случай мукормикоза у брошенной на мель морской свиньи. С тех пор количество случаев и вовлеченных видов увеличилось, и болезнь была зарегистрирована по всему Тихоокеанскому Северо-Западу. Мы предоставляем подробную информацию о появлении, макроскопических и гистологических поражениях, а также о культуре и молекулярной характеристике заболевания. Обсуждаются последствия для местных морских млекопитающих, в частности для южной популяции косаток, находящихся под угрозой исчезновения.

    Материалы и методы

    морских млекопитающих, включенных в это исследование, были зарегистрированы в ходе обычных мероприятий по реагированию на выбросы на берег, санкционированных Министерством рыболовства и океанов (Канада) и Национальным управлением по исследованию океанов и атмосферы и программой реагирования на здоровье морских млекопитающих и их выбросы на берег (США). Систематические макроскопические вскрытия проводились в соответствии с установленными протоколами (Geraci and Lounsbury, 2005; Pugliares et al., 2007; Ravernity et al., 2018). Состояние питания определялось сочетанием морфометрических измерений, визуальной оценки туши и микроскопической оценки запасов подкожного и висцерального жира (Раверти и др., 2014). У истощенных животных наблюдается потеря жира на затылке (арахисовая головка) и двусторонне-симметричная атрофия эпаксиальной мускулатуры с более выступающими ребрами и позвоночными отростками; тогда как у более крепких особей контуры туловища округлые, а жир сочится на разрезе подкожного жира. Репрезентативные образцы всех доступных органов и лимфатических узлов, включая все крупные поражения, были собраны в 10% нейтральном забуференном формалине для рутинной гистологии, проведенной в Northwest ZooPath в Монро, штат Вашингтон, и в Центре здоровья животных (AHC) в Абботсфорде, Британская Колумбия.Дополнительный набор тканей был заморожен в большинстве случаев для дополнительных исследований.

    Для гистологической оценки ткани заливали парафином, делали срезы толщиной 3-5 мкм, помещали на предметные стекла из матового стекла и окрашивали гематоксилином и эозином (HE). В отдельных случаях срезы также окрашивали метенаминовым серебром по методу Гомори (GMS).

    Образцы тканей-мишеней от 14 инфицированных животных были проанализированы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования; в их число входили образцы, хранящиеся в RNAlater, замороженные в пакетах Whirl-Pak или парафиновые блоки.ПЦР-анализы проводились в основном в Северо-западном научном центре рыболовства (Сиэтл, Вашингтон) и Центре контроля заболеваний Британской Колумбии (Ванкувер, Британская Колумбия). Некоторые повторяющиеся образцы были исследованы в Вашингтонской лаборатории диагностики болезней животных (WADDL, Pullman, WA). Образцы ткани измельчали ​​до ~ 1 мм и гомогенизировали с помощью ручного ротора-статора (Tissue Tearor, Biospec) в 2 мл буфера для лизиса (400 мл хлорида натрия, 750 мМ сахарозы, 20 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 50 мМ трис-гидрохлорида, pH 9).Гомогенаты последовательно переваривали 1 мг / мл лизоцима –1 при 37 ° C и 100 мкг / мл –1 протеиназы K с 1% додецилсульфатом натрия при 55 ° C. После переваривания гомогенаты подвергали трем циклам замораживания-оттаивания с жидким азотом, затем фенолом: экстракцией хлороформом (Green and Sambrook, 2017). ДНК выделяли из образцов тканей в парафиновых блоках с использованием протокола, адаптированного из Bialek et al. (2002, 2005) и Pikor et al. (2011).

    Конечная ПЦР для видов грибов с использованием множества наборов праймеров, нацеленных на внутренние транскрибируемые области генов рибосомной РНК (White et al., 1990). Ампликоны очищали на спин-колонках (Qiagen) и анализировали секвенированием по Сэнгеру (Molecular Cloning Labs). Таксономическая идентификация была произведена путем сравнения с базой данных нуклеотидов NCBI с использованием их инструмента поиска базового локального сопоставления ® и с базой данных штрих-кодирования ISHAM для отобранных последовательностей. Последовательности ампликонов были отправлены в NCBI GenBank (SUB7506891, SUB7518690; дата выпуска 30.06.20).

    Грибковые культуры были опробованы на тканях семи случаев, шести в AHC (включая случаи в Канаде и Вашингтоне) и одного случая в Вашингтоне в Phoenix Labs в Мукилтео, штат Вашингтон.Рост из последнего случая был отправлен в Лабораторию тестирования грибков в Научном центре здравоохранения Техасского университета в Сан-Антонио (Сан-Антонио, Техас, США) для идентификации.

    Результаты

    Stranding Demographics

    В период с 2012 по 2019 год на Тихоокеанском северо-западе был проведен 1801 вскрытие трупов морских свиней, морских свиней и косаток (Таблица 1). Задокументирован 21 случай мукормикоза; 13 в штате Вашингтон, 7 в Британской Колумбии и 1 в Орегоне (Рисунок 1 и Таблица 1).В период 2012–2015 годов случаи заболевания регистрировались только в Вашингтоне. Морские свиньи были наиболее часто поражаемыми видами и составляют 71% ( n = 15) от общего числа случаев. Годовое количество инфекций в регионе достигло пика в 2016 году ( n = 6), в том же году, когда мукормикоз был обнаружен у других видов морских млекопитающих (морской тюлень и косатка) и в районах (Британская Колумбия). Единственный случай в штате Орегон, портовый тюлень, произошел в 2017 году.

    Таблица 1. Проведенные вскрытия трупов и случаи мукормикоза (в скобках) на Тихоокеанском Северо-Западе, 2012–2019 гг., По годам и подрайонам.

    Рис. 1. Места высадки морских свиней, морских котиков и косаток, инфицированных мукормикозом.

    Зараженные животные включали обоих полов и все возрастные классы, хотя имелись некоторые различия в распределении возрастных классов между морской свиньей и морским тюленем (Таблица 2). Среди морских свиней мукормикоз наблюдался только у взрослых ( n = 10) и суб-взрослых ( n = 5). Портовые тюлени, которые поступили с заболеванием, были в основном детенышами ( n = 3) и по одному в возрастных группах младшего и взрослого особей.Косаткой был 20-летний взрослый самец.

    Таблица 2. Подробная информация о случаях мукормикоза, обнаруженных на северо-западе Тихого океана, 2012–2019 гг., В порядке их возникновения.

    Мукормикоз был диагностирован у морских млекопитающих в любое время года, хотя в летние месяцы (июнь – август) было зарегистрировано больше случаев заболевания, чем в другое время года (Таблица 2). Это было вызвано случаями морских тюленей, все пять из которых произошли летом. Наибольшее количество случаев ( n = 5) морских свиней было зарегистрировано в зимние месяцы (декабрь-февраль), за которыми следовали весна ( n = 4), лето ( n = 4) и осень ( n. = 2).Касатка погибла весной.

    Общие и гистологические результаты

    При общем осмотре поражения, вызванные мукормикозом, оказались аналогичными поражениям, вызванным другими видами грибковых инфекций. В целом, грубые поражения были бледными (кремовыми или желтоватыми), приподнятыми плотными массами разного размера (рис. 2). Грубые поражения чаще всего отмечались в легких и связанных с ними лимфатических узлах, но в случаях диссеминированного мукормикоза грибковые поражения наблюдались в других органах, включая мозг, почки, селезенку, поджелудочную железу, матку, диафрагму, скелетные мышцы и кожу (Таблица 2). .У двух детенышей морского тюленя грибковые инфекции были локализованы в носовой полости с периодической аспирацией грибковых элементов глубоко в бронхоальвеолярные пространства.

    Рис. 2. (A) Морская свинья, легочный абсцесс. Обратите внимание на большую выпуклую белую узелковую массу в легком. (B) Портовая печать, Легочные абсцессы. Обратите внимание на нерегулярные узелковые белые образования разного размера. (C) Морская свинья, легкое. Обратите внимание на волнообразный, широкий, перегородчатый, сильно эозинофильный грибной элемент (стрелка), заканчивающийся большим сферическим спорангием (ами).Легочная ткань вокруг грибов некротизирована. HE, бар = 75 мкм. (D) Морская свинья, мозг. Обратите внимание на небольшой кровеносный сосуд (v) с люминальными и периваскулярными грибковыми элементами (стрелки). Нейропиль вокруг сосуда инфильтрирован небольшим количеством плазматических клеток, лимфоцитов и гистиоцитов. HE, бар = 75 мкм.

    Гистологическая морфология поражения варьировала в зависимости от хроничности поражения (рис. 2). Заметно видимые поражения обычно представляли собой абсцессы или гранулемы и состояли из большого количества нейтрофилов и гистиоцитов с меньшим количеством лимфоцитов и плазматических клеток, часто ориентированных вокруг скоплений некротических клеточных или казеозных остатков.В очагах некроза иногда обнаруживались волнообразные, несколько уплощенные крупные эозинофильные перегородки и ветвящиеся элементы грибов. В легких эти поражения обычно были связаны с отложением периферического фибрина и отеком в альвеолах и фибриноидным некрозом стенок сосудов и фибриноцеллюлярными тромбами. Подобные поражения наблюдались и на других внутренних органах некоторых животных. Острые поражения в различных тканях, включая мозг, обычно были связаны с некрозом стенок мелких сосудов, тромбозом и грибковыми элементами в тромбах, стенках сосудов и прилегающих тканях.Ткань, окружающая тромбы, была некротизирована и инфильтрирована небольшим количеством нейтрофилов.

    Дополнительные результаты и причины смерти

    Мукормикоз был определен как основная причина смертности в 76% ( n = 16) задокументированных случаев (Таблица 2). У этих животных непосредственная причина смерти была связана с массивными легочными инфекциями, предполагаемым нарушением коэффициента перфузии-вентиляции, вторичным микробным поражением, фунгемией с эмболией головного мозга, выработкой токсинов и другими факторами.В остальных случаях ( n = 5) мукормикоз был определен как фактор, способствующий заболеваемости и смертности; с основной причиной, относящейся к травматическим повреждениям и инфекционным заболеваниям.

    Помимо грибковых инфекций, у большинства людей были зарегистрированы другие заболевания (Таблица 2). Субоптимальный статус питания отмечен в девяти случаях. Паразитизм был частой находкой ( n = 11), главным образом поражая печень и легкие. Три взрослых самки морской свиньи лактируют, но не беременны, а три животных (две морские свиньи и один морской тюлень) беременны без признаков грибковой инфекции в тканях плода.Фокидный герпесвирус был выделен у двух детенышей морского тюленя в Британской Колумбии и у одной морской свиньи в Вашингтоне с диагнозом протозойный энцефалит, вызванный Toxoplasma gondii. Одна морская свинья (Pp-5), взрослая самка с хорошим питанием, не имела никаких сопутствующих заболеваний, кроме активной лактации, но представляла собой одну из самых тяжелых инфекций диссеминированного мукормикоза в нашем исследовании.

    Молекулярные и культуральные результаты

    Задействованные виды грибов могли быть определены только в семи случаях (таблица 2), шесть из них с помощью ПЦР-секвенирования, а другие — с помощью посева.Три случая Rhizomucor pusillus и два случая Lichtheimia corymbifera были обнаружены с помощью ПЦР-секвенирования замороженной ткани морской свиньи (≥ 99% идентичности в 580 нуклеотидах и 100% идентичности в 455 нуклеотидах, соответственно; инвентарные номера GenBank MT537730, MT537731 MT537732, MT548024 и MT548025). Один случай Rhizomucor pusillus у косаток был обнаружен с помощью ПЦР-секвенирования гистологических срезов легкого (идентичность> 96% в 202 нуклеотидах). Слабый рост культуры был получен из тканей одной морской свиньи; вид Cunninghamella bertholletiae был идентифицирован путем комбинированной фенотипической характеристики широких (10–20 мкм), асептатных или частично разделенных гиф с эректильными спорангиофорами и секвенирования ДНК следующих мишеней: ITS, D1 / D2.

    Обсуждение

    Недавнее появление мукормикоза как источника смертности морских млекопитающих на северо-западе Тихого океана необычно и необъяснимо. Не наблюдалось явного увеличения смертности, которое могло бы свидетельствовать о том, что популяции морских свиней и морских котиков менее здоровы и, следовательно, более восприимчивы к этой грибковой инфекции, чем наблюдалось в прошлом. Как немигрирующие животные, морские свиньи и морские тюлени считаются видами-дозорным для местной экосистемы, а причины их смертности отслеживаются на протяжении десятилетий.Характерный гистологический вид мукормикоза, вероятно, был бы идентифицирован, если бы он присутствовал до 2012 года. Особый интерес представляют морские свиньи, выброшенные на берег, и их приоритет отдается для сбора и вскрытия. Изучение морских тюленей, выброшенных на мель, имеет несколько меньший приоритет из-за большого количества животных и ограниченного финансирования, поэтому распространенность болезней морских тюленей может быть недостаточно представлена ​​в этом отчете.

    Были задокументированы различные заболевания, помимо мукормикоза, но среди инфицированных животных не было ни одного из них.Некоторые из них были явно заражены вирусными, паразитарными или бактериальными агентами, и у многих наблюдались признаки пищевого стресса. Факторы риска мукормикоза у морских млекопитающих плохо изучены, и возможно, что существует возникающий основной компонент или необычная комбинация факторов, которые сделали этих животных более восприимчивыми к этому заболеванию, чем их когорты. Geraghty et al. (2011) оценили многочисленные параметры здоровья и окружающей среды на наличие инфекции у тасманских утконосов ( Ornithorhynchus anatinus ) и обнаружили, что большая высота, низкое количество трипаносом и пониженное содержание жира в хвосте, по-видимому, связаны с язвенным мукормикозом.Химические загрязнители, которые являются известными иммунодепрессантами у морских млекопитающих, были предложены в качестве возможного источника мукормикоза у морской свиньи в Балтийском море (Wunschmann et al., 1999). Свободное железо играет ключевую роль в патогенезе Mucorales у людей (Ibrahim et al., 2012; Kousser et al., 2019), а цинк, медь и марганец являются важными элементами для роста многих видов грибов (Spellberg et al., 2005; Kousser et al., 2019). Трудно получить сыворотку от брошенных на мель животных; тем не менее, все эти микроэлементы хранятся в печени морских млекопитающих, и анализ ткани печени может быть использован в качестве заместителя для значений сыворотки.Необходимы дополнительные исследования для оценки возможной роли и взаимодействия таких условий, как химические загрязнители, накопление металлов / микроэлементов, инфекционные заболевания, паразитизм, беременность и недоедание, в восприимчивости отдельных хозяев. В настоящее время предпринимаются усилия по выявлению потенциальных демографических, экологических и других факторов риска, которые могут быть связаны с мукормикозом морских свиней в штате Вашингтон.

    Легкие были наиболее часто пораженной тканью в этом исследовании, и ингаляция была предполагаемым путем грибковой инфильтрации во всех случаях, за исключением косаток, в этом случае споры грибов были занесены через чрескожное прикрепление сателлитной метки.Споры могли появиться из окружающего воздуха, на поверхности воды или из того и другого. Обследования, проведенные в регионе Раверти и соавт. (2017) найдено Mucor sp. в микрослое морской поверхности (SML) и выдвинули гипотезу о том, что характер дыхания (несколько быстрых вдохов с последующим глубоким вдохом для ныряния) и анатомия (прямая связь между дыхалоем и легкими) китообразных могут позволить аспирировать небольшое количество SML глубоко в ткани легких. Портовые тюлени также могут всасывать SML, но более часто подвергаются воздействию мукоралеановых грибов, когда их выбрасывают на сушу.Проглатывание инфекционных спор кажется менее вероятным путем заражения в исследуемой популяции, поскольку поражения кишечника, связанные с мукормикозом, не наблюдались.

    Смещение грибков, вызванное нарушениями окружающей среды, такими как строительные работы, наводнения, землетрясения, торнадо и другие стихийные бедствия, может увеличивать концентрацию спор или распространять грибы на новые территории через ветер или сток грибов в водоемы (Miller and Lodge, 2007). ; Бенедикт и Парк, 2014; Энгельталер, Касадеваль, 2019).Группы случаев мукормикоза у людей были задокументированы после экологических катастроф, когда инфекции являются результатом вдыхания или инокуляции, связанной с травмой (Benedict and Park, 2014; Walsh et al., 2019). Большинство случаев морских млекопитающих произошло во внутренних водах Вашингтона и Британской Колумбии. Среди морских свиней в Вашингтоне инфекции мукормикоза были зарегистрированы только во внутренних водах, несмотря на относительно одинаковое количество вскрытий, проведенных между внутренними и внешними прибрежными регионами штата ( n = 125 и n = 126, соответственно).Скрининг проб воды из внутренних морских вод Вашингтона (в 2011 г.) и от берега к внешнему побережью от северной Калифорнии до Британской Колумбии (в 2016 г.) выявил ДНК мукоралевых грибов в 1,8% проб внутренних вод, но никаких доказательств наличия этих грибов в целом в образцы внешнего побережья (L. Rhodes, личн. сообщение). Внутренние воды имеют густонаселенные береговые линии с большими городами, которые за последние годы претерпели огромный рост. Строительных проектов много (Puget Sound Business Journal, 2020), и разрушение почвы, связанное со строительством, может способствовать более широкому распространению этих патогенных грибов.

    Сезонность мукормикоза человека на Ближнем Востоке (El-Herte et al., 2012) показывает, что большинство случаев заболевания происходит в конце лета, осенью и в начале зимы. При оценке сезонности морских млекопитающих необходимо учитывать сезонные тенденции выброса на берег для каждого вида. У морских свиней не было большой разницы в количестве случаев мукормикоза в весенние, летние и зимние месяцы, но зимой было немного больше. Однако вылов морской свиньи зимой значительно ниже, чем в другие сезоны (Norman et al., 2004; Huggins et al., 2015), предполагая более высокую долю инфекций в зимние месяцы, когда часто бывают сильные дожди и наводнения, что может быть одним из способов распространения грибов в морской среде. Все случаи заражения морского тюленя произошли летом, совпадающим с сезоном детеныша и наибольшим сезонным выходом на берег морского тюленя (Warlick et al., 2018). Учитывая небольшое количество морских тюленей с мукормикозом в этом исследовании, мы не смогли определить сезонность.

    Три идентифицированных вида Mucorales также были зарегистрированы у людей и наземных животных. L. corymbifera является одной из наиболее частых причин мукормикоза и часто встречается при инфекциях, связанных с травмами (Walsh et al., 2019), тогда как инфекции, вызываемые R. pusillus и C. bertholletiae , встречаются реже. но имеют более высокий уровень смертности (Ribes et al., 2000; Gomes et al., 2011). R. pusillus является частой причиной мукормикоза у млекопитающих и был связан с грибковым абортом и маститом у крупного рогатого скота (Ribes et al., 2000; Gomes et al., 2011).Этот агент был ответственен за смертельную пневмонию у гренландского тюленя в неволе (Kaplan et al., 1960). Распространенная инфекция C. bertholletiae была зарегистрирована у брошенного афалина в Испании (Isidoro-Ayza et al., 2014) и косатки в неволе в Японии (Abdo et al., 2012a). Хотя инфекции человека, вызываемые C. bertholletiae , редки, они почти всегда заканчиваются смертельным исходом; его вирулентность объясняется очень быстрым прорастанием (Ibrahim and Voelz, 2017). Мукормикоз не является заболеванием, подлежащим регистрации в Соединенных Штатах или Канаде, и соответствующее появление у человека или наземных животных не установлено.

    Насколько нам известно, это увеличение числа случаев в наблюдаемых популяциях является первым документально подтвержденным многолетним и многовидовым мукормикозом у морских млекопитающих, обитающих на свободном выгуле. Распространенность в этом исследовании (1,16%) намного выше, чем в аналогичных исследованиях в Калифорнии (<0,025%, Huckabone et al., 2015) и Балтийском море (0,23%, Wunschmann et al., 1999). Морские свиньи во внутренних водах кажутся непропорционально уязвимыми. Хотя популяция не находится под угрозой исчезновения, недавно они вновь заселили южную часть внутренних вод Вашингтона после того, как практически исчезли несколько десятилетий назад (Evenson et al., 2016), а крупномасштабная эпизоотия может негативно повлиять на эту часть запасов внутренних вод. Это заболевание вызывает особую озабоченность у находящихся под угрозой исчезновения южных косаток, которые сезонно встречаются в этих водах (Olsen et al., 2018). Эта небольшая популяция имеет тенденцию к сокращению в течение последних нескольких лет, при этом несколько трупов было извлечено для вскрытия, и имеется ограниченная информация о причинах смертности (Раверти и др. В стадии подготовки). Он подвержен риску пищевых, иммунологических и антропогенных стрессоров (NMFS, 2008), которые могут повысить их восприимчивость к смертельной инфекции, вызванной Mucorales.Для оценки и потенциального снижения рисков для этих и других видов морских млекопитающих в регионе необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, что вызывает повышенное распространение грибов и какие факторы риска наиболее связаны с инфекцией.

    Заявление о доступности данных

    Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительный материал.

    Заявление об этике

    Морские млекопитающие, включенные в это исследование, были задокументированы в ходе обычных мероприятий по реагированию на выбросы на берег, проводимых с разрешения Министерства рыболовства и океанов (Канада) и Национального управления по исследованию океанов и атмосферы, здоровья морских млекопитающих и программы реагирования на выбросы на берег (США).Авторы придерживались всех руководящих принципов по использованию животных, предоставленных регулирующими органами. Для этого исследования не использовались живые животные; образцы отбирались только при вскрытии трупов умерших животных.

    Авторские взносы

    JH провел вскрытие трупов морских млекопитающих в Вашингтоне, собрал данные и подготовил рукопись. MG предоставила гистологические анализы для случаев в Вашингтоне и Орегоне. SR вскрыли морских свиней и косаток в Канаде и проанализировали гистологические образцы морских млекопитающих в Канаде и несколько случаев из Вашингтона.DL, SN, JG и JO провели вскрытие останков морских млекопитающих из Вашингтона. LR провела ПЦР-секвенирование для идентификации видов грибов. MH провела вскрытие портовых тюленей в Канаде. МБХ участвовал в мечении косатки. Все авторы внесли свой вклад в редактирование рукописи, прочитали и одобрили окончательный вариант.

    Финансирование

    Этот проект частично поддерживался грантами Программы помощи спасению морских млекопитающих Джона Х. Прескотта и Общества SeaDoc, программы Карен К.Центр здоровья дикой природы Драйера, Школа ветеринарной медицины, Калифорнийский университет, Дэвис, и при поддержке Управления охраняемых ресурсов Западного побережья NMFS.

    Конфликт интересов

    MG основала компанию Northwest ZooPath.

    Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить местные сети скрутки за помощь в извлечении туш и сборе образцов; в частности Эрин Кин (Исследовательский коллектив Cascadia), Сьюзан Берта и Сэнди Дубпернелл (Сеть морских млекопитающих Сентрал Пьюджет-Саунд), Дебби Даффилд (Университет штата Портленд), Кейт Чендлер (Приморский аквариум), Джим Райс (Университет штата Орегон), волонтеры сеть морских млекопитающих округа Сан-Хуан, а также сотрудники и волонтеры Центра спасения морских млекопитающих Ванкуверского аквариума.Стажеры-стажеры Огастус Пендлетон, Алекса Дитц и Шон Кристин (Управление образования NOAA) оказали помощь в обработке тканей и секвенировании ПЦР. Авторы также благодарят Дэвида Андерсона из Cascadia Research Collective за создание карты и Кэти Миноуг и Кристи Бьюи из Northwest ZooPath за поиск данных и иллюстрации тарелок соответственно.

    Список литературы

    Абдо В., Какидзоэ Ю., Рёно М., Довер С. Р., Фукуси Х., Окуда Х. и др. (2012a). Легочный зигомикоз, вызванный Cunninghamella bertholletiae у косаток ( Orcinus orca ). J. Comp. Патол. 147, 94–99. DOI: 10.1016 / j.jcpa.2011.08.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Абдо В., Кавачи Т., Сакаи Х., Фукуси Х., Кано Р., Шибахара Т. и др. (2012b). Распространенный микоз у косатки ( Orcinus orca ). J. Vet. Диаг. Вкладывать деньги. 24, 211–218. DOI: 10.1177 / 1040638711416969

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барнетт, Дж. Э. Ф., Дэвисон, Н.Дж., Торнтон, С. М., Райли, П., Купер, Т., и Весселс, М. Э. (2011). Систематический мукормикоз тюленя с капюшоном ( Cystophora cristata ). J. Zoo Wild. Med. 42, 338–341.

    Google Scholar

    Бест, П. Б., и Маккалли, Р. М. (1979). Зигомикоз (фикомикоз) у гладкого кита ( Eubalaena australis ). J. Comp. Патол. 89, 341–348. DOI: 10.1016 / 0021-9975 (79)

    -9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бялек, Р., Feucht, A., Aepinus, C., Just-Nübling, G., Robertson, V.J., Knobloch, J., et al. (2002). Оценка двух вложенных ПЦР-анализов для обнаружения ДНК Histoplama capsulatum в тканях человека. J. Clin. Microbiol. 40, 1644. doi: 10.1128 / jcm.40.5.1644-1647.2002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bialek, R., Konrad, F., Kern, J., Aepinus, C., Cecenas, L., Gonzalez, G.M, et al. (2005). Идентификация и распознавание возбудителей мукормикоза и аспергиллеза на основе ПЦР в тканях, залитых парафином. J. Clin. Патол. 58: 1180. DOI: 10.1136 / jcp.2004.024703

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bitar, D., Cauteren, D. V., Lanternier, F., Dannaoui, E., Che, D., Dromer, F., et al. (2009). Рост заболеваемости зигомикозом (мукормикозом), Франция, 1997-2006 гг. Emerg. Заразить. Дис. 15, 1395–1401. DOI: 10.3201 / eid1509.0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сересо, А., Кесада-Каналес, О., Sierra, E., Diaz-Delgado, J., Fernandez, A., Henningson, J., et al. (2018). Пиогранулематозный облитерирующий ларинготрахеит, вызванный Rhizopus arrhizus (син. R. oryzae ) у атлантического пятнистого дельфина Stenella frontalis . Dis. Акват. Орг. 130, 153–158. DOI: 10.3354 / dao03268

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Датта К., Бартлетт К. Х., Баер Р., Бирнс Э., Галанис Э., Хейтман Дж. И др.(2009). Распространение Cryptococcus gattii в Тихоокеанском северо-западном регионе США. Emerg. Заразить. Дис. 15, 1185–1191. DOI: 10.3201 / eid1508.081384

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эль-Херте, Р. И., Бабан, Т. А., и Кандж, С. С. (2012). Мукормикоз: обзор грибковых спор в окружающей среде и сезонных колебаний заболеваний человека. Adv. Заразить. Дис. 2, 76–81. DOI: 10.4236 / помощь.2012.23012

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Энгельталер, Д.М., Касадеваль А. (2019). О появлении Cryptococcus gattii на северо-западе Тихого океана: балластные цистерны, цунами и черные лебеди. мБио 10: e02193-19.

    Google Scholar

    Эвенсон, Дж. Р., Андерсон, Д., Мерфи, Б. Л., Сайра, Т. А., и Каламбокидис, Дж. (2016). Исчезновение и возвращение морской свиньи в Пьюджет-Саунд: данные за 20 лет, выявленные в результате зимних аэрофотосъемок. Технический отчет. Олимпия, Вашингтон: Департамент рыб и дикой природы Вашингтона.

    Google Scholar

    Джерачи Дж. И Лаунсбери В. (2005). Морские млекопитающие на берегу: полевой справочник по выбросам на берег , 2-е изд. Балтимор: Национальный аквариум, 371.

    Google Scholar

    Джерати Д. П., Гриффитс Дж., Стюарт Н., Роберсон И. К. и Гаст Н. (2011). Гематологические, биохимические и другие показатели здоровья тасманских утконосов ( Ornithorhynchus anatinus ): предикторы мукормикоза. J. Wild. Дис. 47, 483–493. DOI: 10.7589 / 0090-3558-47.3.483

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гомес, М. З. Р., Льюис, Р. Э. и Контойяннис, Д. П. (2011). Мукормикоз, вызываемый необычными мукормицетами, не относящимися к видам Rhizopus , Mucor и видам Lichtheimia . Clin. Microbiol. Ред. 33, 3341–3344. DOI: 10.1128 / CMR.00056-10

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хасан, М.И. А., Фойгт К. (2019). Патогенность мукормикоза: эпидемиология, взаимодействие с иммунными клетками и факторами вирулентности. Med. Mycol. 57, S245 – S256. DOI: 10.1093 / mmy / myz011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Huckabone, S., Gulland, F.M.D., Johson, S.M., Colegrove, K.M., Dodd, E.M., Pappagianis, D., et al. (2015). Кокцидиоидомикокоз и другие системные микозы морских млекопитающих, обитающих на берегах центральной Калифорнии, США: 1998-2012 гг. J. Wildl. Дис. 51, 295–308. DOI: 10.7589 / 2014-06-143

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаггинс, Дж. Л., Раверти, С. А., Норман, С. А., Каламбокидис, Дж., Гайдос, Дж. К., Даффилд, Д. А. и др. (2015). Повышенная смертность морских свиней на северо-западе Тихого океана, США: понимание, когда более высокие уровни могут быть нормой. Dis. Акват. Орг. 115, 93–102. DOI: 10.3354 / dao02887

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Исидоро-Айза, М., Perez, L., Cabanes, J., Castella, G., Andres, M., Vidal, E., et al. (2014). Мукормикоз центральной нервной системы, вызываемый Cunninghamella Bertholletiae у афалин ( Tursiops truncatus ). J. Wild. Дис. 50, 634–638. DOI: 10.7589 / 2013-10-284

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кусер, К., Кларк, К., Шеррингтон, С., Воелц, К., и Холл, Р. А. (2019). Pseudomonas aeruginosa подавляет прорастание Rhizopus microsporus за счет секвестрации свободного железа в окружающей среде. Sci. Реп. 9: 5714. DOI: 10.1038 / s41598-019-42175-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lanternier, F., Dannaoui, E., Morizot, G., Elie, C., Garcia-Hermoso, D., Huerre, M., et al. (2012). Глобальный анализ мукормикоза во Франции: исследование retroygo (2005-2007). Clin. Заразить. Дис. 54, S35 – S43. DOI: 10.1093 / cid / cir880

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Миллер Р. М. и Лодж Д.Дж. (2007). «Грибковые реакции на нарушение: сельское и лесное хозяйство», в «Отношения между окружающей средой и микробами». Mycota , Vol. 4, ред. К. Кубичек и И. Дружинина (Берлин: Springer), 47–68. DOI: 10.1007 / 978-3-540-71840-6_4

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Наота, М., Шимада, А., Морита, Т., Кимура, К., Очиай, К., и Сано, А. (2009). Гранулематозный перикардит, ассоциированный с системным мукормикозом, у бесплавниковой морской свиньи ( Neophocaena phocaenoides ). J. Comp. Патол. 140, 64–66. DOI: 10.1016 / j.jcpa.2008.09.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    NMFS (2008). План восстановления южных косаток (Orcinus orca ). Сиэтл, Вашингтон: Национальная служба морского рыболовства.

    Google Scholar

    Норман С. А., Боулби Э., Бранкато М. С., Калмбокидис Дж., Даффилд Д., Гарин П. и др. (2004). Выбросы китообразных в Орегоне и Вашингтоне между 1930 и 2002 годами. J. Cet. Res. Мужчина. 6, 87–99.

    Google Scholar

    Норман С. А., Раверти С., Забек Э., Этеридж С., Форд, Дж. К. Б., Хоанг, Л. М. Н. и др. (2011). Передача Cryptococcus gattii от матери к плоду у морской свиньи. Emerg. Заразить. Дис. 17, 304–305. DOI: 10.3201 / eid1702.101232

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Олсен, Дж., Вуд, Дж., Осборн, Р. У., Барретт-Леннард, Л., и Ларсон, С.(2018). Наблюдения южных косаток-резидентов в море Салиш в 1976-2014 гг .: важность набора долгосрочных оппортунистических данных. Endang Species R 37, 105–118. DOI: 10.3354 / esr00918

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Петриккос, Г., Скиада, А., Лортолари, О., Ройлидес, Э., Уолш, Т. Дж., И Контояннис, Д. П. (2012). Эпидемиология и клинические проявления мукормикоза. Clin. Заразить. Дис. 54, S23 – S34. DOI: 10.1093 / cid / cir866

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пикор, Л.А., Энфилд, К.С.С., Кэмерон, Х., Лам У.Л. (2011). Извлечение ДНК из парафинового материала для генетического и эпигенетического анализа. J. Vis. Exp. 26: 2763. DOI: 10.3791 / 2763

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Pugliares, K., Bogomolni, A., Touhey, K., Herzig, S., Harry, C., and Moore, M. (2007). Вскрытие морских млекопитающих: Вводное руководство для спасателей и полевых биологов: Technical. Отчет WHOI-2007-06.Вудс-Хоул, Массачусетс: Океанографический институт Вудс-Холла, DOI: 10.1575 / 1912/1823

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Раверти, С., Дуиньян, П., Морелл, М., и Джепсон, П. (2018). «Макроскопическое вскрытие и сбор образцов», в CRC Handbook of Marine Mammal Medicine , 3-е изд., Ред. Ф. М. Д. Гулланд, Л. А. Дьерауф и К. Л. Уитмен (Бока-Ратон, Флорида: CRC Press), 249–266.

    Google Scholar

    Раверти, С.А., Родс, Л.Д., Забек, Э., Эшги, А.Z., Cameron, C.E., Hanson, M. B., et al. (2017). Респираторный микробиом южных косаток, находящихся под угрозой исчезновения, и микробиота микропласта окружающей морской поверхности в восточной части северной части Тихого океана. Sci. Реп. 7: 394. DOI: 10.1038 / s41598-017-00457-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рибес, Дж. А., Вановер-Самс, К., и Бейкер, Д. Дж. (2000). Зигомицеты при болезни человека. Clin. Microbiol. Ред. 13, 236–301. DOI: 10,1128 / cmr.13.2.236

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Робек Т. Р. и Далтон Л. М. (2002). Зигомикотические инфекции Saksenaea vasiformis и Apophsomyces elegans у афалин ( Tursiops truncatus ), косаток ( Orcinus orca ) и тихоокеанских белобоковых дельфинов ( Lagenorhynchus obliquidens ). J. Zoo. Wildl. Med. 33, 356–366.

    Google Scholar

    Роден, М. М., Заутис, Т. Э., Буханнан, В. Л., Кнудсен, Т.А., Саркисова, Т.А., Шауфеле, Р.Л. и др. (2005). Эпидемиология и исходы зигомикоза: обзор 929 зарегистрированных случаев. Clin. Заразить. Дис. 41, 634–653. DOI: 10.1086 / 432579

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Розенбург, Дж. Ф., Хаулена, М., Хоанг, Л. М. Н., Моршед, М., Забек, Э., и Раверти, С. А. (2016). Cryptococcus gattii Инфекция типа VGIIa у тюленей ( Phoca vitulina ) в Британской Колумбии, Канада. J. Wildl. Дис. 52, 677–681. DOI: 10.7589 / 2015-11-299

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сейедмусави, С., Боско, С. М. Г., де Хуг, С., Эбель, Ф., Элад, Д., Гомес, Р., и др. (2018). Грибковые инфекции у животных: лоскутное одеяло из разных ситуаций. Med. Mycol. 56, 165–187. DOI: 10.1093 / mmy / myx104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Скиада, А., Ригопулос, Д., Лариос, Г., Петриккос, Г., и Кацамбас, А. (2012). Глобальная эпидемиология кожного зигомикоза. Clin. Дерматол. 30, 628–632. DOI: 10.1016 / j.clindermatol.2012.01.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Спеллберг, Б., Эдвардс, Дж. Мл., И Ибрагим, А. (2005). Новые взгляды на мукормикоз: патофизиология, проявления и лечение. Clin. Microbiol. Rev. 18, 556–569. DOI: 10.1128 / CMR.18.3.556-569.2005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стивен К., Лестер, С., Блэк, М., Файф, М., и Равети, С. (2002). Многовидовая вспышка криптококкоза на юге острова Ванкувер в Британской Колумбии. Кан. Вет. J. 43, 792–794.

    Google Scholar

    Уолш, Т. Х., Хоспенталь, Д. Р., Петрайтис, В., и Контояннис, Д. П. (2019). Некротический мукормикоз ран после боевых ранений, стихийных бедствий, ожогов и других травм. J. Fungi 5:57. DOI: 10.3390 / jof5030057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уорлик, А.Дж., Даффилд, Д. А., Ламбурн, Д. М., Джеффрис, С. Дж., Райс, Дж. М., Гайдос, Дж. К. и др. (2018). Пространственно-временная характеристика вырубок ластоногих и случаи взаимодействия людей на Тихоокеанском Северо-Западе, 1991-2016 гг. Aquat. Мамм. 44, 299–318. DOI: 10.1578 / AM.44.3.2018.299

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уайт, Т.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *