Полигландулярный аутоиммунный синдром: Перегляд не знайдено [ім’я, тип, префікс]: article, htmlitemid357, contentView

диагностика и лечение в НКЦ ОАО «РЖД»

Аутоиммунный полиэндокринный (полигландулярный) синдром, сокр. АПГС — тяжелое первичное заболевание одновременно нескольких органов эндокринной системы. Комбинация пораженных желез, вовлеченность иных органов, клиническая картина могут быть различными. В целом, различают два основных типа АГПС. Синдром Уайтекера, или кандидополиэндокринный синдром 1 типа, является редким территориально-зависимым заболеванием, которое чаще диагностируют в возрасте 10-13 лет (один из синонимов – ювенильная, юношеская полиэндокринопатия) в относительно замкнутых группах в Финляндии, семитских общинах Ирана, на о.Сардиния; заболеваемость в этих регионах примерно 0,004% населения. АГПС 2 типа (включающий синдром Шмидта и синдром Карпентера) встречается значительно чаще, преимущественно у женщин репродуктивного возраста, но при этом этиология его остается пока неясной.

Причины:

Оба типа АГПС являются наследуемыми заболеваниями. При 1 типе болеют братья и сестры в одном поколении; мутирует ген, отвечающий за белковую регуляцию иммунитета на уровне клетки и создание механизма общей иммунной устойчивости.

2 тип АГПС может встречаться у членов одной семьи на протяжении двух и более поколений. Заболевание развивается на фоне патологической агрессии HLA-антигенов, которая возникает в результате внешнего влияния.

Симптомы:

Высокоспецифическим симптомом АГПС 1 типа является хроническая грибковая инфекция, сопровождающаяся гипопаратиреозом и/или почечной недостаточностью. Кандидомикоз поражает ногти, кожу, органы дыхания, слизистые половых органов, полости рта, ЖКТ. Отмечается также воспаление век, глаз, поседение, активное выпадение волос. Могут проявиться признаки гипогонадизма с последующим развитием бесплодия у женщин и импотенции у мужчин. Надпочечниковая недостаточность приводит к гормональному дисбалансу; в результате под влиянием стресса заболевание обостряется.

АПГС 2 типа диагностируют в связи с хронической почечной недостаточностью. В течение последующих 10 лет типичным является развитие сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита. Патология может сопровождаться воспалением плевры, целиакией, образованием опухолей в гипофизе, поражением зрительных нервов.

Диагностика:

Предварительная диагностическая гипотеза об АПГС, основанная на результатах осмотра, анализа жалоб и жизненного/семейного анамнеза, проверяется комплексным обследованием, вкл. лабораторные тесты (биохимический анализ крови на содержание солей, гормональный фон),

УЗИ, КТ или МРТ, ЭхоКГ и др. Обычно необходима дополнительная консультация узкопрофильных специалистов – дерматолог, гинеколог-эндокринолог и т.д.

Лечение:

Лечение АПГС сводится, по сути, к длительной симптоматической терапии, главной задачей которой является контроль состояния пациента и течения заболевания. Лечение носит комплексный характер и базируется на заместительной гормональной терапии. Назначается глюкокортикоидное (минералкортикоидное) лечение почечной недостаточности, противогрибковая терапия при кандидамикозе, иммуносупрессивную терапию при сочетании АПГС 2 типа с сахарным диабетом.

Рекомендуется особый рацион питания с повышенным содержанием соли и витамина С.

Такие осложнения АПГС, как острая почечная недостаточность, ларингоспазм, висцеральный кандидамикоз могут приводить к летальному исходу. Однако, ранняя диагностика заболевания, следование назначенной схеме заместительной гормонотерапии, постоянное наблюдение у эндокринолога обеспечивают удовлетворительное качество жизни, хотя обычно АПГС становится причиной частичной утраты работоспособности, т.е. инвалидности II или III группы.

Для получения подробной информации и записи на прием обращайтесь  к нам по телефону контакт-центра: (495) 925-02-02 (круглосуточно)

молекулярно-генетические и клинические характеристики (лекция)

1. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In: Pinchera A, Doniach D, Fenzi GF, Baschieri L, ed. Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. New York: Academic Press, 1980; p. 357–65.
2. Gombos Z, Hermann R, Kiviniemi M et al. Analysis of extended human leukocyte antigen haplotype association with Addison’s disease in three populations. Eur J Endocrinol 2007; 157: 757–61.
3. Hansen MP, Kahaly GJ. Autoimmune polyglandular syndromes Dtsch Med Wochenschr 2013; 138 (7): 319-26; quiz 327-8. DOI: 10.1055/s-0032-1327355
4. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161 (1): 11–20.
5. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137 (2): 225–33.
6. Diagnostic criteria in autoimmune diseases. Y Shoenfeld, R Cervera, ME Gershwin, eds. Humana Press, Totowa, NJ. 2008.
7. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune Adrenal Insufficiency and Autoimmune Polyendocrine Syndromes: Autoantibodies, Autoantigens, and Their Applicability in Diagnosis and Disease Prediction. Endocr Rev 2002; 23 (3): 327–64. https://doi.org/10.1210/edrv.23.3.0466
8. Betterle C, Volpato M, Greggio AN, Presotto F. Type 2 polyglandular autoimmune disease (Schmidt’s syndrome). J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9 (1): 113–23.
9. Albergoni P, Gazzola MV, Slanzi E et al. HLA–DR and DQ associations with autoimmune Addison’s disease in Italian patients. Genes Immunity 2003; 4 (1): S35.
10. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Clinical Immunology and Allergology. Acta Bio Medica 2003; 74: 9–33.
11. Golden B, Levin L, Ban Y et al. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common and unique genes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (8): 4904–11.
12. Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. Celiac Disease and Glandular Autoimmunity. Nutrients 2018; 10 (7): 814. DOI: 10.3390/nu10070814
13. Fan KC, Yang TH, Huang YC. Vitiligo and thyroid disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Dermatol 2018; 28 (6): 750–63. DOI: 10.1684/ejd.2018.3449.
14. Vrijman C, Kroon MW, Limpens J et al. The prevalence of thyroid disease in patients with vitiligo: a systematic review. Br J Dermatol 2012; 167 (6): 1224–35. DOI: 10.1111/j.1365-2133
15. Klein J, Stato A. The HLA System. First of two Parts. N Engl J Med 2000; 343: 702–9.
16. Klein J, Stato A. The HLA System. Second of two Parts. N Engl J Med 2000; 343: 782–6.
17. Huang W, Connor E, Dela Rosa T et al. Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the Autoimmune Polyglandular Syndrome, the Human Leukocyte Antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is implicated only in beta-cells autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2259–63.
18. Erichsen M, Løvås K, Skinningsrud B et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features of Autoimmune Primary Adrenal Insufficiency: Observations from a Norwegian Registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (12): 4882–90.
19. Flesch BK, Matheis N, Alt T et al. HLA class II haplotypes differentiate between the adult autoimmune polyglandular syndrome types II and III. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (1): E177-82. DOI: 10.1210/jc.2013-2852
20. Triolo TM, Baschal EE, Armstrong TK et al. Homozygosity of the Polymorphism MICA5.1 Identifies Extreme Risk of Progression to Overt Adrenal Insufficiency among 21-Hydroxylase Antibody-Positive Patients with Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (11): 4517–23.
21. Huber A, Menconi F, Corathers S et al. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocr Rev 2008; 29: 697–725.
22. Villano MJB, Huber AK, Greenberg DA et al. Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1458–66.
23. Houcken J, Degenhart C, Bender K et al. PTPN22 and CTLA-4 Polymorphisms Are Associated With Polyglandular Autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (5): 1977–84. DOI: 10.1210/jc.2017-02577
24. Dultz G, Matheis N, Dittmar M et al. CTLA-4 CT60 polymorphism in thyroid and polyglandular autoimmunity. Horm Metab Res 2009; 41 (6): 426–9.
25. Skinningsrud B, Husebye ES, Gervin K et al. Mutation screening of PTPN22: association of the 1858T-allele with Addison’s disease. Eur J Human Genetics 2008; 16: 977–82.
26. Никонова Т.В. Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.
[Nikonova T.V. Sakharnyi diabet 1 tipa i latentnyi autoimmunnyi diabet vzroslykh (LADA): klinicheskie, immuno-geneticheskie i gormonal’no-metabolicheskie aspekty. Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. Moscow, 2011 (in Russian).]
27. Owen CJ, Eden JA, Jennings CE et al. Genetic association studies of the FOXP3 gene in Graves’ disease and autoimmune Addison’s disease in the United Kingdom population. J Mol Endocrinol 2006; 37 (1): 97–104.
28. Lopez ER, Lange B, Kahles H et al. Insulin gene polymorphisms in type 1 diabetes, Addison’s disease and the polyglandular autoimmune syndrome type II. BMC Med Genet 
2008; 9: 65.
29. Lopez ER, Zwermann O, Segni M et al. A promoter polymorphism of the CYP27B1 gene is associated with Addison’s disease, Hashimoto’s thyroiditis, Graves’ disease and type 1 diabetes mellitus in Germans. Eur J Endocrinol 2004; 151 (2): 193–7.

________________________________________________

1. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In: Pinchera A, Doniach D, Fenzi GF, Baschieri L, ed. Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. New York: Academic Press, 1980; p. 357–65.
2. Gombos Z, Hermann R, Kiviniemi M et al. Analysis of extended human leukocyte antigen haplotype association with Addison’s disease in three populations. Eur J Endocrinol 2007; 157: 757–61.
3. Hansen MP, Kahaly GJ. Autoimmune polyglandular syndromes Dtsch Med Wochenschr 2013; 138 (7): 319-26; quiz 327-8. DOI: 10.1055/s-0032-1327355
4. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161 (1): 11–20.
5. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137 (2): 225–33.
6. Diagnostic criteria in autoimmune diseases. Y Shoenfeld, R Cervera, ME Gershwin, eds. Humana Press, Totowa, NJ. 2008.
7. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune Adrenal Insufficiency and Autoimmune Polyendocrine Syndromes: Autoantibodies, Autoantigens, and Their Applicability in Diagnosis and Disease Prediction. Endocr Rev 2002; 23 (3): 327–64. https://doi.org/10.1210/edrv.23.3.0466
8. Betterle C, Volpato M, Greggio AN, Presotto F. Type 2 polyglandular autoimmune disease (Schmidt’s syndrome). J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9 (1): 113–23.
9. Albergoni P, Gazzola MV, Slanzi E et al. HLA–DR and DQ associations with autoimmune Addison’s disease in Italian patients. Genes Immunity 2003; 4 (1): S35.
10. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Clinical Immunology and Allergology. Acta Bio Medica 2003; 74: 9–33.
11. Golden B, Levin L, Ban Y et al. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common and unique genes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (8): 4904–11.
12. Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. Celiac Disease and Glandular Autoimmunity. Nutrients 2018; 10 (7): 814. DOI: 10.3390/nu10070814
13. Fan KC, Yang TH, Huang YC. Vitiligo and thyroid disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Dermatol 2018; 28 (6): 750–63. DOI: 10.1684/ejd.2018.3449.
14. Vrijman C, Kroon MW, Limpens J et al. The prevalence of thyroid disease in patients with vitiligo: a systematic review. Br J Dermatol 2012; 167 (6): 1224–35. DOI: 10.1111/j.1365-2133
15. Klein J, Stato A. The HLA System. First of two Parts. N Engl J Med 2000; 343: 702–9.
16. Klein J, Stato A. The HLA System. Second of two Parts. N Engl J Med 2000; 343: 782–6.
17. Huang W, Connor E, Dela Rosa T et al. Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the Autoimmune Polyglandular Syndrome, the Human Leukocyte Antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is implicated only in beta-cells autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2259–63.
18. Erichsen M, Løvås K, Skinningsrud B et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features of Autoimmune Primary Adrenal Insufficiency: Observations from a Norwegian Registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (12): 4882–90.
19. Flesch BK, Matheis N, Alt T et al. HLA class II haplotypes differentiate between the adult autoimmune polyglandular syndrome types II and III. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (1): E177-82. DOI: 10.1210/jc.2013-2852
20. Triolo TM, Baschal EE, Armstrong TK et al. Homozygosity of the Polymorphism MICA5.1 Identifies Extreme Risk of Progression to Overt Adrenal Insufficiency among 21-Hydroxylase Antibody-Positive Patients with Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (11): 4517–23.
21. Huber A, Menconi F, Corathers S et al. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocr Rev 2008; 29: 697–725.
22. Villano MJB, Huber AK, Greenberg DA et al. Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1458–66.
23. Houcken J, Degenhart C, Bender K et al. PTPN22 and CTLA-4 Polymorphisms Are Associated With Polyglandular Autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (5): 1977–84. DOI: 10.1210/jc.2017-02577
24. Dultz G, Matheis N, Dittmar M et al. CTLA-4 CT60 polymorphism in thyroid and polyglandular autoimmunity. Horm Metab Res 2009; 41 (6): 426–9.
25. Skinningsrud B, Husebye ES, Gervin K et al. Mutation screening of PTPN22: association of the 1858T-allele with Addison’s disease. Eur J Human Genetics 2008; 16: 977–82.
26. Nikonova T.V. Sakharnyi diabet 1 tipa i latentnyi autoimmunnyi diabet vzroslykh (LADA): klinicheskie, immuno-geneticheskie i gormonal’no-metabolicheskie aspekty. Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. Moscow, 2011 (in Russian).
27. Owen CJ, Eden JA, Jennings CE et al. Genetic association studies of the FOXP3 gene in Graves’ disease and autoimmune Addison’s disease in the United Kingdom population. J Mol Endocrinol 2006; 37 (1): 97–104.
28. Lopez ER, Lange B, Kahles H et al. Insulin gene polymorphisms in type 1 diabetes, Addison’s disease and the polyglandular autoimmune syndrome type II. BMC Med Genet 
2008; 9: 65.
29. Lopez ER, Zwermann O, Segni M et al. A promoter polymorphism of the CYP27B1 gene is associated with Addison’s disease, Hashimoto’s thyroiditis, Graves’ disease and type 1 diabetes mellitus in Germans. Eur J Endocrinol 2004; 151 (2): 193–7.

Аутоимунный полигландулярный синдром І типа как первичный иммунодефицит: спектр клинических проявлений

Bolshova EV, Derevyanko AA, Derevyanko DI. (2011). Autoimmunnyiy poliglandulyarnyiy sindrom 1 tipa. Zdorovia Ukrainy. Pediatriia. Vlasnyi dosvid: 52—53.

Orlova EM et al. (2005). Kriterii diagnostiki autoimmunnogo poliglandulyarnogo sindroma 1-go tipa. Rossiyskiy vestn perinatol i pediatrii. 5: 57—60.

Martino LD, Capalbo D et al. (2013). APECED: a paradigm of complex interactions between genetic background and susceptibility factors. Frontiers in Immunology. 4. Published online Oct 23, 2013. URL: 10.3389/fimmu.2013.00331 2013; 4: 331.

Meloni A et al. (2012). Autoimmune polyendocrine syndrome type 1: an extensive longitudinal study in Sardinian patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 97: 1114—1124. https://doi.org/10.1210/jc.2011-2461; PMid:22344197

Capalbo D et al. (2012). Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy: in sights into genotype-phenotype correlation. International Journal of Endocrinology. https://doi.org/10.1155/2012/353250; PMid:23133448 PMCid:PMC3485503

Capalbo D еt al. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy from the pediatric perspective. Journal of Endocrinological Investigation. 36; 10: 903—912. PMid:23723078

Browne SK. (2014). Anticytokine autoantibody-associated immunodeficiency. Annual Review of Immunology. 32: 635—657. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032713-120222; PMid:24499273

Mazza C et al. (2011). Clinical heterogeneity and diagnostic delay of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophysyndrome. Clinical Immunology. 139; 1: 6-11. https://doi.org/10.1016/j.clim.2010.12.021; PMid:21295522

Husebye E.S., Perheentupa J., Rautemaa R., Kšmpe O. 2009.Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I / // Journal of Internal Medicine. —— Vol.265. — P.514—529.

Puzenat E, Bellaud G, Saugier-Vebe P et al. (2014). Diagnostic précoce du syndrome APECED: un défi pour le dermatologue. In: The challenge for dermatologists of early APECED diagnosis. Annales de Dermatologie et de Venereologie. 141(4): 290—294. https://doi.org/10.1016/j.annder.2014.01.012; PMid:24703644

Griesemer AD, Sorenson EC, Hardy MA. 2010. The role of the thymus in tolerance. Transplantation. 90: 465—474. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3181e7e54f; PMid:20555306 PMCid:PMC2933313

Mathis D, Benoist C. (2009). Aire. Annual Review of Immunology. 27: 287—312. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141532; PMid:19302042

Millarand S, Carson D. (2012). Clinical phenotypes of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis-ectodermal dystrophy seen in the Northern Ireland paediatric population over the last 30 years. Ulster Medical Journal. 81; 3: 118—122.

Perniola R, Musco G. (2014). The biophysical and biochemical properties of the autoimmune regulator (AIRE) protein. Biochimica et Biophysica Acta. 1842(2): 326—337. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.11.020; PMid:24275490

Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova J-L et al. (2014). Primary immunodeficiency diseases: an up-date on the classification from the International Union of Immunological Societes Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology. 5: 162. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00162; https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00460; PMid:24795713

Список сокращений / КонсультантПлюс

1-НН — первичная надпочечниковая недостаточность

2-НН — вторичная надпочечниковая недостаточность

А — альдостерон

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АЗЩЖ — аутоиммунное заболевание щитовидной железы

АИЗ — аутоиммунное заболевание

АК — аддисонический криз

АКТГ — адренокортикотропный гормон

АЛД — адренолейкодистрофия

АНН — аутоиммунная надпочечниковая недостаточность

АПС — аутоиммунный полигландулярный синдром

АПС1 — аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа

АПС2 — аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа

АПС3 — аутоиммунный полигландулярный синдром 3 типа

АПС4 — аутоиммунный полигландулярный синдром 4 типа

АТ — антитела

в/в — внутривенное

в/м — внутримышечное

ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ГГНС — гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая система

ГК — глюкокортикоиды

ДГЭА — дегидроэпиандростерон

ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат

ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИТТ — инсулинотолерантный тест

КСГ — кортизол-связывающий глобулин

КСК — кожно-слизистый кандидоз

КТ — компьютерная томография

МАС — множественный аутоиммунный синдром

МК — минералокортикоиды

НН — надпочечниковая недостаточность

ОДН — острая дыхательная недостаточность

ОНН — острая надпочечниковая недостаточность

ОПН — острая почечная недостаточность

ОСН — острая сердечная недостаточность

ПАП — полиаутоиммунопатия

п/к — подкожное

Р — ренин

СД — сахарный диабет

СД1 — сахарный диабет 1 типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ТТГ — тиреотропный гормон

УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций

ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность

эАИЗ — эндокринное аутоиммунное заболевание

CTLA-4 — цитотоксический связанный с T-лимфоцитом белок 4

CYP — цитохром P

CYP11A1 — фермент отщепления боковой цепи

CYP21A2 — фермент 21-гидроксилаза

HRQoL — анкета «Качество жизни, связанное со здоровьем»

IMAGe — intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities

LADA — латентный аутоиммунный диабет взрослых

LC-MS/MS — жидкостная хроматография/ тандемная масс-спектрометрия

P450c21 — фермент 21-гидроксилаза

PD1 — рецептор (белок) программированной смерти

PD-L1 — лиганд рецептора программированной смерти

QR-код — код Quick Response

t — температура

Открыть полный текст документа

Как распознать аутоиммунный полигландулярный синдром

Как выявить аутоиммунный полигландулярный синдром?

Аутоиммунный полигландулярный синдром — это заболевание, которое поражает эндокринную систему и носит аутоиммунный характер. Патология характеризуется одновременным поражением сразу нескольких желёз внутренней секреции.

Причины заболевания

В основе патологии лежит генетическая семейно обусловленная мутация. При первом типе полигландулярного синдрома происходит поражение родственников в пределах одного поколения. Для второго типа характерно развитие заболевания у всех членов семьи в различных поколениях.

Также при первом типе мутирует ген аутоиммунного регулятора, расположенного на 21 конце хромосомы. При втором типе происходит аномальная экспрессия генов HLA—системы.

Симптомы и первые признаки

Для 1 типа заболевания характерно появление гранулематозного кандидоза. Происходит поражение не только слизистых полости рта и половых органов, но и дыхательных путей с желудочно—кишечным трактом.

По мере прогрессирования заболевания присоединяется надпочечниковая недостаточность. Пациент может сталкиваться с судорожными припадками, напоминающими эпилепсию, парестезиями и ларингоспазмом.К сопутствующим симптомам относят алопецию, синдром мальабсорбции, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, витилиго и гипоплазию зубной эмали.

Для 2 типа характерно появление надпочечниковой недостаточности с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями. Также постепенно развивается миастения, витилиго, дерматит, а также алопеция, опухоли гипофиза и атрофия зрительного нерва.

Методы диагностики

К критериям заболевания относят подтверждение лабораторных и инструментальных компонентов патологии. В первом случае это кандидоз, гипопаратиреоз и хроническая надпочечниковая недостаточность. Во втором случае это сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность и аутоиммунный тиреоидит.

К основным диагностическим методам относят:

Лечение и профилактика

Терапия заболевания предусматривает полный отказ от алкоголя с употреблением повышенного количества аскорбиновой кислоты, а также соли.

Из медикаментозных средств применяют:

• Заместительную гормональную терапию.
• Иммуносупрессивные средства.
• Глюкокортикоиды.
• Противогрибковые препараты.

Профилактика генетических заболеваний невозможна. Для предупреждения приобретённых нарушений необходимо своевременно лечить аутоиммунные и инфекционные заболевания.

Генетические основы формирования аутоиммунного полигландулярного синдрома II типа

АННОТАЦИЯ

Статья посвящена механизмам возникновения достаточно редкого заболевания- аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа или синдрома Шмидта, представляющего собой поражение двух или более желез эндокринной системы, вместе с которым могут возникать аутоиммунные расстройства неэндокринной природы. Редкость аутоиммунного полигландулярного синдрома обусловливает трудность диагностики данного заболевания. Кроме того, при наличии у пациента аутоиммунного заболевания необходимо комплексное обследование для исключения сопутствующих проявлений аутоиммунного полигландулярного синдрома. В связи с этим необходимо учитывать генетические основы возникновения аутоиммунного полигландулярного синдрома, которые имеют важное практическое значение, позволяющее целенаправленно проводить обследование пациента и точно поставить диагноз.

ABSTRACT

The article is devoted to the mechanisms of appearance of a rather uncommon disease-autoimmune polyglandular syndrome type 2 or Schmidt syndrome, which is a lesion of two or more endocrine glands, together with which autoimmune disorders of non-endocrine nature can occur. The rarity of autoimmune polyglandular syndrome causes the difficulty of diagnosing this disease. Besides that, if the patient has an autoimmune desease , a comprehensive examination is necessary in order to exclude concomitant manifestations of autoimmune polyglandular syndrome. In this regard, it is necessary to take into account the genetic basis of the emergence of autoimmune polyglandular syndrome, which are of great practical importance, allowing for targeted examination of the patient and accurately diagnose.

Ключевые слова: аутоиммунный полигландулярный синдром, надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный синдром.

Keywords: autoimmune polyglandular syndrome, adrenal insufficiency, autoimmune thyroiditis, autoimmune syndrome.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Рассмотреть генетические механизмы формирования АПС-2 и показать значимость своевременной диагностики и лечения АПС-2 в клинической практике.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

В клинической практике мы столкнулись с труднодиагностируемым течением аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа и представляем вашему вниманию клиническое наблюдение пациентки с АПС-2, представленным хронической надпочечниковой недостаточностью и аутоиммунным тиреоидитом Хашимото.

Пациентка N., 34 года, поступила в приемное отделение в экстренном порядке с жалобами на постоянную слабость, вплоть до обморочных состояний; головокружение, одышку при незначительной физической нагрузке, онемение конечностей, тошноту, позывы к рвоте, ощущение «кома в горле», жидкий стул, снижение АД до 58/42 мм.рт.ст., боли в животе (преимущественно в эпигастрии), потерю аппетита в целом, тягу к соленой пище, резкую потерю в весе (4,5 кг за месяц). [1,2,3,4]

Из анамнеза. Слабость, головокружение, одышку, головные боли пациентка отмечает в течение последних двух лет. По этому поводу пациентка лечилась в частной клинике, где ей был поставлен диагноз «Вегето-сосудистая дистония». Самостоятельно принимала ампициллин, хлористый кальций. В случае низкого давления- аскофен. Отмечает значительное ухудшение состояния в течение последних 2-3 дней. Жалобы появились после перенесенной ОРВИ.

Доставлена в приемный покой с АД 60/48 мм.рт.ст., тошнотой, рвотой. Госпитализирована в ОРИТ.

Данные объективного осмотра: Общее состояние тяжелое, гипотония неясной этиологии с симптомами общей дегидратации организма. Сознание ясное. Рост 170 см, вес 55 кг. Кожные покровы сухие, с шелушениями. Оволосенение скудное. Гиперпигментация кожи век, шеи, сосков, местах трения одежды и естественных складок. Также коричневые пятна на слизистой оболочке верхнего неба в ротовой полости. Язык влажный, запаха ацетона изо рта нет. Патологий со стороны дыхательной системы нет. ЧДД- 17 в минуту. Тоны сердца глухие, ЧСС-106 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги, чувствительная при пальпации.

Селезенка не пальпируется. Стул склонен к поносам, до 5 раз в сутки. Диурез в N. Отеки не выражены.

Данные нейро-эндокринной системы: Пациентка контакту доступна. Интеллект сохранен. Щитовидная железа при пальпации увеличена, плотноватая, неоднородная, подвижная, безболезненная. Глазные симптомы отрицательные.

Вторичные половые признаки не соответствуют полу и возрасту. Отсутствует менструация.

Была осмотрена эндокринологом в связи с подозрением на хроническую надпочечниковую недостаточность. Пациентке было назначено исследование гормонального статуса (табл.1).

Таблица 1.

Результаты гормонального исследования

Была проведена компьютерная томография брюшной полости, результат которой- атрофированные надпочечники.

Рисунок 1. КТ брюшной полости

Для точной установки диагноза была проведена биопсия. При исследовании материалов от больного с надпочечниковой недостаточностью обнаруживается фиброз ткани и лимфоидные инфильтрации в клубочковой и пучковой зонах. В связи с этим развивается неполное снабжение клеток и органов-мишеней важными гормонами, что в случае отсутствия лечения приводит к более серьезной патологии (криз). 

В случае наличия одной аутоиммунной патологии целесообразно проводить осмотр на наличие/отсутствие поражения другой эндокринной железы.

При визуальном осмотре- щитовидная железа плотная при пальпации, структура-бугристая.

Было проведено ультразвуковое исследование, вследствие которого выявилась гипоэхогенность железы и появление выраженных диффузных изменений. Выявлено образование (узел) размеров 1,5 см.

Рекомендована биопсия.

При биопсии обнаруживают диффузную инфильтрацию железы лимфоцитами, макрофагами, дендритными клетками и плазматическими клетками. Видны лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами. Тиреоидные фолликулы в большинстве случаев разрушены, а их БМ повреждена. Наблюдается фиброз, что и придает щитовидной железе бугристую поверхность. [12]

Диагноз — аутоиммунный тиреоидит Хашимото.

Рисунок 2. Биопсия щитовидной железы при АИТ

Рисунок 3. Биопсия щитовидной железы при АИТ

Таким образом со временем часть клеток щитовидной железы погибает, а оставшихся не хватает для выработки необходимого количества гормонов. Развивается гормональная недостаточность – гипотиреоз. 

Как известно, симптомокомплекс, включающий ХНН и АИТ, носит название аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа.

Данные изменения в эндокринных железах запускают, естественно, генные механизмы, требующие, в свою очередь, для своего запуска триггерные факторы, которыми и являются инфекционные заболевания, диетические, а также экологические факторы.

Так, АПС — это заболевание, основанное на наследственной предрасположенности. Маркером предрасположенности является носительство галотипа HLA-DR3, HLA-DQB1*0201 Патологический процесс выявляется у представителей одной семьи на протяжении нескольких поколений. В большинстве случаев изначально возникает одна аутоиммунная патология (преимущественно ХНН) и из-за наличия соответствующих антител развивается следующая (аутоиммунный тиреоидит).[6,7,11]

Предрасположенность к данному заболеванию основывается на мутации гена AIRE 9 G228W в экзоне 6) — аутоиммунного белкового регулятора, в результате чего нарушается экспрессия органоспецифических аутоантител в тимусе в период формирования Т-лимфоцитов. Этот белок содержит функциональные области: N-конец содержит как гомогенно окрашивающую область (HSR), которая, как считается, участвует в димеризации и последовательности ядерной локализации. Середина белка Aire содержит домен SAND, который показывает гомологию с ДНК-связывающим доменом членов семейства Sp100. C-конец содержит богатый пролином регион (PRR) и два гомеодомена растений (PHD). PRR может иметь важное значение для комплексообразования связанных с ДНК транскрипционных коактиваторов. На рисунке показаны некоторые из важных мутаций, обнаруженных у пациентов с APS. Было выявлено более 60 мутаций, разбросанных по всему гену. [5,8,13]

Рисунок 4. Мутации гена AIRE 

Нарушения происходят в 21 паре хромосом и в организме на собственные антигены иммунной реакции не происходит. Таким образом, генные нарушения влекут за собой развитие АПС и некоторых подтипов HLA, имеющих важное значение в развитии синдрома Шмидта.

В качестве нарушений антигенов в системе HLA выступают подтипы DR3, DR4, DR5, В8, Dw3, CTLA-4, HLA-B8, MICA5.1. Возникает аномальная дефектная экспрессия подтипов системы на клетках эндокринных желез, запускаемая экологическими факторами.

По данным последних исследований причина большинства аутоиммунных патологий кроется в лимфоидной и макрофагальной инфильтрации органа-мишени, происходящей из-за нарушения Т-клеточного иммунитета: возникает генетическая предрасположенность, она определяется полиморфизмом генов CTLA-4 и PTPN-22 ( в норме-они регулируют функции Т-клеток) , из-за которых уже и появляются нарушения в регуляторных CD4+ и CD25+ Т-лимфоцитах, формирующих иммунный ответ путем влияния на функцию Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов. У CD4+ и CD25+ Т-лимфоцитов хотя и определяется нормальный фенотип, но нарушается способность подавлять пролиферацию Т-клеток. Данные изменения выявляются лишь в наследственной передаче заболевания в отличие от спорадически возникающих, т.е. наследуется предрасположенность к нарушению регуляции функции Т-клеток. Вследствие нарастает высокая активность у Т-киллеров и Т-хелперов и развиваются поражения: деструкция ткани, атрофия органа и недостаточная продукция соответствующего гормона. В-лимфоциты, в свою очередь, продуцируют аутоантитела к компонентам структуры железы, как правило, к ферментам, принимающим непосредственное участие в синтезе гормонов. [9,10]

Для лечения аутоиммунного полигландулярного синдрома используется, как правило, заместительная гормональная терапия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Представленный̆ клинический̆ случай демонстрирует сочетание нескольких эндокринопатий, имеющих в основе своего возникновения нарушение генных механизмов. Как правило, у пациентов аутоиммунное заболевание может протекать бессимптомно, но из-за индуцирующего влияния, например, перенесенного инфекционного заболевания, как в представленном клиническом случае, приобретать резко выраженную симптоматику, вплоть до критических состояний. Целесообразно в сборе анамнеза исключать наличие заболевания в родословной, а также проводить скрининг на наличие другого компонента синдрома. У пациентов с одним аутоиммунным заболеванием развитие второго в течение жизни происходит в 25 % случаев, а при наличии болезни Аддисона – в 50 % случаев. При этом манифестацию одного аутоиммунного заболевания от возникновения других компонентов синдрома может отделять много лет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы рекомендуем расширить мониторирование на медицинских осмотрах с включением исследования гормонального фона крови у лиц, включенных в группу риска АПС-2, т.к. для благоприятного исхода заболевания необходим комплексный подход и своевременная диагностика.

Список литературы:
1. Van den Driessche A. et al. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. 2009;67(11):376-87. [PubMed] 

2. Hansen M.P., Matheis N., Kahaly G.J. Type 1 diabetes and polyglandular autoimmune syndrome: A review. World journal of diabetes. 2015;6(1):67. 

3. Betterle C, Lazzarotto F., Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg. Clin Exp Immunol 2004;137:2:225-233. 

4. Maurer A, Schwarting A, Kahaly GJ. Polyglandular 9. autoimmune syndromes.// Z Rheumatol. 2011;70:752-
754, 756-759. [PubMed] 

5. Graves III L., Klein R. M., Walling A. D. Addisonian 10. crisis precipitated by thyroxine therapy: a complication
of type 2 autoimmune polyglandular syndrome. Southern medical journal 2003;96(8):824-828. 

6. Kahaly, G.J. & Frommer, L. J Endocrinol Invest 11. (2017). https://doi.org/10.1007/s40618-017-0740-9. [PubMed] 
Дедова И.И., Мельниченко Г.А.(ред.) Эндокринология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008; 1072с.
7. Дедов И.И., Мельничеко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. М: ГЭОТАР-Медиа; 2007; 432с.
8. Киселева Т.П. Одинцова О.Н. Результаты исследований ранней фазы секреции инсулина у больных аутоим-мунным тиреоидитом в клиническом эутиреозе. Мат. 11-ой научно-практической конференции врачей ГКБ No40 г. Екатеринбурга. Екатеринбург; 1993; С. 113-114.
9. Киселева Т.П., Романова Т.В, Северина Т.И и др. Некоторые особенности клиники и течения аутоиммунно-го тиреоидита как «второй» болезни. Мат. 4-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Ульяновск; 1996; С. 73-75.
10. Одинцова О.Н., Северина Т.И. Два случая аутоиммунных полиэндокринопатий. Проблемы эндокринологии. 1989; 3: 44-45.
11. Диагностика и лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома у взрослых / А. А. Ларина [и др.] // Клиническая медицина. – 2012. – No 8. – С. 64–66.
12. Ларина, А. А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы взрослых: генетические и иммунологические критерии диагностики / А. А. Ларина, Е. А. Трошина, О. Н. Иванова // Проблемы эндокринологии. – 2014. – No 3. – С. 43–52.

molecular genetic and clinical characteristics (lecture)

CONSILIUM MEDICUM 2019 | ТОМ 21 | №4 / CONSILIUM MEDICUM 2019 | Vol. 21 | No. 4 95

Ekaterina A. Troshina, et al. / Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 91–96.

4. Подавление аутоиммунного ответа приводит к улучше-

нию состояния больного.

5. Перенос АТ или Т-клеток во вторичного хозяина приво-

дит к развитию болезни у реципиента.

6. Иммунизация аутоантигеном индуцирует аутоиммун-

ный ответ, вызывающий болезнь.

В работах отдельных авторов у пациентов с АПС 2-го ти-

па определена ассоциация со специфичностью HLA-DR3, и

в частности с гаплотипом DRB1*0301-DQA1*0501-

DQB1*0201, тогда как ассоциация со специфичностью

HLA-DR4 представляется сомнительной и встречается лишь

при сочетании болезни Аддисона с СД 1 или АТ к ткани

поджелудочной железы. В крупных зарубежных исследова-

ниях подтверждено значимое увеличение частоты встречае-

мости гаплотипов DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201 и

DRB1*0404-DQA1*0301-DQB1*0302 у пациентов с ХНН, в

том числе в составе АПС 2-го типа, независимо от присут-

ствия СД 1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной же-

лезы. Ассоциация с данными гаплотипами, в особенности

наличие гетерозиготного генотипа DR3/DR4, является не-

зависимым фактором риска развития ХНН.

С болезнью Аддисона, как изолированной, так и в соста-

ве АПС, также ассоциированы полиморфные маркеры ге-

нов HLA I класса: HLA-В8, MICA5.1. Особое значение име-

ет выявление гомозиготности по аллелю 5.1 гена MICA [2].

Однако, по данным Z. Gombos и соавт., независимого от

специфичности HLA-DR3 влияния гена MICA на развитие

первичной надпочечниковой недостаточности в россий-

ской и финской популяциях не обнаружено. К протектив-

ным для развития ХНН и АПС 2-го типа генам относятся

специфичности гена DRB1: DR1, DR7, DR13 и DR14, в осо-

бенности гаплотипы DRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501,

DRB1*0701-DQB1*0202, при наличии которых отмечается

отрицательная корреляция с развитием первичной надпо-

чечниковой недостаточности аутоиммунного генеза.

Генетическую предрасположенность к развитию АПС

3-го типа (аутоиммунных заболеваний щитовидной желе-

зы в сочетании с СД 1) определяет прежде всего наличие

гаплотипа DR3-DQB1*0201. Взаимосвязь подтверждена

как при наличии изолированного СД 1 или аутоиммунных

заболеваний щитовидной железы, так и при их сочетании.

В отношении гаплотипа DR4-DQB1*0302 установлена

стойкая взаимосвязь с СД 1, но не с аутоиммунными забо-

леваниями щитовидной железы.

Большое значение в развитии АПС взрослых имеет ряд

генов, не относящихся к комплексу HLA. К таким генам-

кандидатам относят ген CTLA-4 (citotoxic T lymphocyte an-

tigen gene), кодирующий поверхностные антигены цито-

токсических Т-лимфоцитов и замедляющий активацию

эффекторных Т-клеток. Снижение экспрессии или актив-

ности этого гена, вызванное его полиморфизмом, предрас-

полагает к развитию аутоиммунных заболеваний.

По данным метаанализа европейских исследований под-

тверждена значимая роль аллеля G однонуклеотидного по-

лиморфизмов (SNP) rs231775 (AG49) и rs3087243 (CT60) ге-

на CTLA-4 для развития надпочечниковой недостаточности

аутоиммунного генеза, в том числе в составе АПС 2-го типа.

Присутствие аллеля G полиморфизма CT60 гена CTLA-4

предрасполагает к развитию АПС взрослых. Наличие ге-

нотипа G/G полиморфизма CT60 гена CTLA-4 является

предиктором развития АПС взрослых и чаще встречается

при данном заболевании по сравнению со здоровыми

людьми.

Помимо упомянутых геном-кандидатом для развития

АПС взрослых является ген PTPN22 (the protein tyrosine

phosphatase nonreceptor type 22), кодирующий фермент ти-

розинфосфатазу 22, который ингибирует активацию эф-

фекторных Т-клеток. Наличие аллеля Т полиморфизма

rs2476601 (+1858) гена PTPN22 ассоциировано с развитием

АПС взрослых.

Ген FOXP3 (forkhead box P3) – фактор транскрипции, непо-

средственно и косвенно регулирующий более 300 генов, ин-

тенсивность экспрессии которых определяет супрессивную

активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток) в от-

ношении эффекторных Т-лимфоцитов. Достоверное сниже-

ние интенсивности экспрессии гена FOXP3 определяется при

СД 1 и LADA. В ряде исследований установлена взаимосвязь

гаплотипа 10-T полиморфизма FOXP3(TC)n с развитием

СД 1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы при

АПС 3-го типа. При этом данных о взаимосвязи полимор-

физмов гена FOXP3 с первичной надпочечниковой недоста-

точностью не выявлено.

Полиморфизм VNTR (number tandem repeat gene) гена

инсулина (INS) ассоциирован с развитием СД 1, однако не

подтвердил своего влияния в отношении возникновения

болезни Аддисона, целиакии, аутоиммунных заболеваний

щитовидной железы и АПС 2-го типа в целом.

Ген CYP27B1 гидроксилазы кодирует фермент, посред-

ством действия которого происходит синтез кальцитриола –

1,25(OH)2D3– активной формы витамина D3, участвующего

в регуляции иммунного ответа и пролиферации клеток. По-

лиморфизм С/А промотера (-1260) гена CYP27B1 вносит

вклад в развитие всех компонентов АПС 2-го типа – болезни

Аддисона, аутоиммунного тиреоидита, болезни Грейвса и

СД 1, при этом полиморфизм С/Тинтрона 6 (+2838)

CYP27B1 оказывает влияние только на развитие хрониче-

ского аутоиммунного тиреоидита.

Дополнительная информация

Статья подготовлена в рамках гранта Российского на-

учного фонда «Аутоиммунные эндокринопатии с полиор-

ганными поражениями: геномные, постгеномные и мета-

боломные маркеры. Генетическое прогнозирование рис-

ков, мониторинг, ранние предикторы, персонализирован-

ная коррекция и реабилитация».

Номер проекта 17-75-30035.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии

конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not

conflict of interests.

Литература/References

1. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In: Pinchera A, Doniach D, Fenzi

GF, Baschieri L, ed. Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. New York: Aca-

demic Press, 1980; p. 357–65.

2. Gombos Z, Hermann R, Kiviniemi M et al. Analysis of extended human leukocyte antigen haploty-

pe association with Addison’s disease in three populations. Eur J Endocrinol 2007; 157: 757–61.

3. Hansen MP, Kahaly GJ. Autoimmune polyglandular syndromes Dtsch Med Wochenschr 2013; 138

(7): 319-26; quiz 327-8. DOI: 10.1055/s-0032-1327355

4. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161 (1): 11–20.

5. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an ice-

berg? Clin Exp Immunol 2004; 137 (2): 225–33.

6. Diagnostic criteria in autoimmune diseases. Y Shoenfeld, R Cervera, ME Gershwin, eds. Humana

Press, Totowa, NJ. 2008.

7. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune Adrenal Insufficiency and Autoimmune

Polyendocrine Syndromes: Autoantibodies, Autoantigens, and Their Applicability in Diagnosis and

Disease Prediction. Endocr Rev 2002; 23 (3): 327–64. https://doi.org/10.1210/edrv.23.3.0466

8. Betterle C, Volpato M, Greggio AN, Presotto F. Type 2 polyglandular autoimmune disease

(Schmidt’s syndrome). J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9 (1): 113–23.

9. Albergoni P, Gazzola MV, Slanzi E et al. HLA–DR and DQ associations with autoimmune Addison’s

disease in Italian patients. Genes Immunity 2003; 4 (1): S35.

10. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Clinical Immu-

nology and Allergology. Acta Bio Medica 2003; 74: 9–33.

11. Golden B, Levin L, Ban Y et al. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroidi-

tis: evidence for common and unique genes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (8): 4904–11.

12. Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. Celiac Disease and Glandular Autoimmunity. Nutrients 2018;

10 (7): 814. DOI: 10.3390/nu10070814

13. Fan KC, Yang TH, Huang YC. Vitiligo and thyroid disease: a systematic review and meta-analysis.

Eur J Dermatol 2018; 28 (6): 750–63. DOI: 10.1684/ejd.2018.3449.

Аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1

УЧЕБНИКИ
Maclaren NK. Аутоиммунный полигландулярный синдром. В: Jameson JL и DeGroot LJ, ред. Эндокринология, 6 изд. Филадельфия, Пенсильвания: Saunders Elsevier; 2010: 2702-2708.

Халонен М., Перхеентупа Дж., Пелтонен-Палоти Л. Аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, эктодермальная дистрофия. В: Ochs HD, Puck JM, Smith CI, ред. Заболевания первичного иммунодефицита, 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2007: 342-351.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА
Neufeld M, Maclaren N, Blizzard R.Аутоиммунные полигландулярные синдромы. Педиатр Анналы. 1980; 9 (4): 154-162.Proust-Lemoine E. Wemeau JL. Синдром APECED или аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа. Presse Med. 2008; 37 (7-8): 1158-71.

Alimohammadi M. Björklund P, et al. Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа и NALP5, аутоантиген паращитовидной железы. N Engl J Medicine. 2008; 358 (10): 1018-28.

ЛеБёф Н. Гарг А. Воробек С. Синдром аутоиммунной полиэндокринопатии-кандидоза-эктодермальной дистрофии. Pediatr Dermatol.2007; 24 (5): 529-33.

Лопес М.М., Бутелье Р., Червино Э. и др. Мутация гена AIRE при полигландулярном синдроме 1. Педиатр. 2006; 64 (6): 583-587.

Perheentupa J. Аутоиммунная полиэндоктинопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (8): 2843-50.

Li Y, Song YH, Rais N и др. Аутоантитела к внеклеточному домену рецептора, чувствительного к кальцию, у пациентов с приобретенным гипопаратиреозом. J Clin Invest. 1996; 97 (4): 910-914.

Сонг Й.Х., Коннор Э., Ли Й., Зорович Б., Бальдуччи П., Макларен Н.К.Тирозиназа является аутоантигеном при аутоиммунном витилиго. Ланцет. 1994; 344: 1049-1052.

Song YH, Connor EL, Muir A, et al. Картирование эпитопа аутоантител антигена 21-гидроксилазы при аутоиммунной болезни Аддисона. J. Clin Endo and Metab. 1993; 78 (5): 1108-1112.

Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Два типа аутоиммунной болезни Аддисона, связанные с различными полигландулярными аутоиммунными (PGA) синдромами. Медицина. 1981; 60 (5): 355-62.

ИНТЕРНЕТ
Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM).Университет Джона Хопкинса. Аутоиммунный полиэндокринный синдром, тип I; APS1. Запись №: 240300. Последнее изменение 15.09.2016. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/240300 Проверено 19 июня 2018 г.

Сандху Н. Хронический кожно-слизистый кандидоз. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1091928-overview Обновлено: 17 апреля 2017 г. Дата доступа 19 июня 2018 г.

Aldasouqi SA, Akinsot O, Jabbour SA. Полигландулярный аутоиммунный синдром 1 типа. http://emedicine.medscape.com/article/124183-overview Обновлено: 15 ноября 2016 г.По состоянию на 19 июня 2018 г.

Полигландулярный аутоиммунный синдром I типа: общие сведения, патофизиология, эпидемиология

Автор

Салех Альдасуки, доктор медицины, FACE, ECNU Доцент медицины, заместитель начальника отделения эндокринологии, медицинский факультет, Медицинский колледж Университета штата Мичиган

Салех Альдасуки, доктор медицинских наук, FACE, ECNU является членом следующие медицинские общества: Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американский колледж врачей

Раскрытие информации: Получено Получено гонорар от компании Janssen за выступление; Получил гонорары от Invokana за выступление.

Соавтор (ы)

Навин Какуману, доктор медицины Доцент кафедры эндокринологии, Колледж медицины человека Мичиганского государственного университета

Навин Какуману, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американская тироидная ассоциация, эндокринное общество

Раскрытие: нечего раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу.для: Medscape.

Артур Б. Чаусмер, доктор медицины, доктор философии, FACP, FACE, FACN, CNS Профессор медицины (эндокринология, адъюнктура), Медицинская школа Джонса Хопкинса; Аффилированный профессор-исследователь программы биоинформатики и вычислительной биологии Школы вычислительных наук Университета Джорджа Мейсона; Директор, C / A Informatics, LLC

Артур Б. Чаусмер, доктор медицины, доктор философии, FACP, FACE, FACN, CNS является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации клинических эндокринологов, Американского колледжа питания, Американского общества костей и костей. Исследование минералов, Международное общество клинической денситометрии, Американский колледж эндокринологии, Американский колледж врачей, Американский колледж врачей — Американское общество внутренней медицины, Американская ассоциация медицинской информатики, Общество эндокринологов

Раскрытие: нечего раскрывать.

Главный редактор

Ромеш Кардори, доктор медицинских наук, FACP Профессор эндокринологии, директор учебной программы, отделение эндокринологии, диабета и метаболизма, Институт диабета и эндокринных заболеваний Стрелица, отделение внутренней медицины Медицинской школы Восточной Вирджинии

Ромеш Кардори, доктор медицинских наук , Доктор философии, FACP является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации клинических эндокринологов, Американского колледжа врачей, Американской диабетической ассоциации, эндокринного общества

Раскрытие информации: не раскрывать.

Дополнительные участники

Olakunle PA Akinsoto, MD, MB, BCh Консультант, Центр семейного здоровья

Olakunle PA Akinsoto, MD, MB, BCh является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей-Американского общества внутренней медицины, Американского Медицинская ассоциация

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Serge A Jabbour, MD, FACP, FACE Профессор медицины, Отделение эндокринологии, диабета и метаболических заболеваний, Медицинский колледж Джефферсона Университета Томаса Джефферсона

Serge A Jabbour, MD, FACP, FACE является членом следующих медицинских общества: Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американский колледж врачей — Американское общество внутренней медицины, Американская диабетическая ассоциация, Американская медицинская ассоциация, Американская ассоциация щитовидной железы, эндокринное общество, Медицинское общество Пенсильвании

Раскрытие: нечего раскрывать.

Благодарности

Я хотел бы поблагодарить Джини Шири из Медицинского факультета Медицинского колледжа Мичиганского государственного университета, Ист-Лансинг, за помощь и подготовку рукописи, и Лору Смит из Медицинской библиотеки, Больницу Воробья, Лансинг, Мичиган, за помощь в справке. поиск.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром, тип II

1. Betterle C,
Даль Пра C,
Мантеро Ф,
Занчетта Р.Аутоиммунная надпочечниковая недостаточность и аутоиммунные полиэндокринные синдромы: аутоантитела, аутоантигены и их применимость в диагностике и прогнозировании заболевания [Опубликованная поправка появилась в Endocr Rev 2002; 23: 579]. Endocr Ред. .
2002; 23: 327–64 ….

2. Falorni A,
Лауренти С,
Сантеусанио Ф.
Аутоантитела при аутоиммунном полиэндокринном синдроме II типа. Endocrinol Metab Clin North Am .
2002; 31: 369–89.

3.Ловас К,
Husebye ES.
Высокая распространенность и рост заболеваемости болезнью Аддисона в западной Норвегии. Клин Эндокринол (Oxf) .
2002; 56: 787–91.

4. Лаурети С,
Vecchi L,
Сантеусанио Ф,
Фалорни А.
Недооценивается ли распространенность болезни Аддисона? Дж. Клин Эндокринол Метаб .
1999; 84: 1762.

5. Мьюир А,
Шац Д.А.,
Макларен Н.К.
Аутоиммунная болезнь Аддисона. Спрингер Семин Иммунопатол .1993. 14: 275–84.

6. Betterle C,
Вольпато М,
Греджо А.Н.,
Пресотто Ф.
Полигландулярное аутоиммунное заболевание 2 типа (синдром Шмидта). Дж. Педиатр Эндокринол Метаб .
1996; 9 (прил. 1) 113–23.

7. Шац Д.А.,
Зима МЫ.
Аутоиммунный полигландулярный синдром. II: Клинический синдром и лечение. Endocrinol Metab Clin North Am .
2002; 31: 339–52.

8. Могилы L III,
Кляйн Р.М.,
Уоллинг А.Д.Аддисонский криз, спровоцированный терапией тироксином: осложнение аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа. South Med J .
2003; 96: 824–7.

9. Роблес Д.Т.,
Файн PR,
Готтлейб PA,
Eisenbarth GS.
Генетика аутоиммунного полиэндокринного синдрома II типа. Endocrinol Metab Clin North Am .
2002. 31: 353–68.

10. Ли М.Т.,
Выиграл JG,
Ли Т.И.,
Ян HJ,
Линь HD,
Тан К.Т.Связь между кортизолом утренней сыворотки и коротким тестом на АКТГ при оценке надпочечниковой недостаточности. Чжунхуа И Сюэ За Чжи (Тайбэй) .
2002; 65: 580–7.

11. Дорин Р.И.,
Куоллс CR,
Crapo LM.
Диагностика надпочечниковой недостаточности [Опубликованная поправка опубликована в Ann Intern Med 2004; 140: 315]. Энн Интерн Мед. .
2003. 139: 194–204.

12. Джордано Р.,
Пеллегрино М,
Олеандри С,
Балди М,
Бальбо М,
Лаурети С,

и другие.Чувствительность надпочечников к адренокортикотропину 1–24 снижена у пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом. Дж. Клин Эндокринол Метаб .
2004; 89: 675–80.

13. Жаркович М,
Цирик Дж,
Стоянович М,
Пенезич З,
Трбоевич Б,
Дрезгич М,

и другие.
Оптимизация диагностических критериев для стандартных (250 мкг) и низких доз (1 мкг) тестов адренокортикотропина при оценке функции надпочечников. Дж. Клин Эндокринол Метаб .1999; 84: 3170–3.

14. Робертс К.Г.,
Ладенсон П.В.
Гипотиреоз. Ланцет .
2004; 363: 793–803.

15. Американская диабетическая ассоциация.
Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете. Уход за диабетом .
2004. 27 (прил. 1) С15–35.

16. Фалорни А,
Лаурети С,
Де Беллис А,
Занчетта Р.,
Тиберти С,
Арнальди Г,

и другие.,
для исследовательской группы SIE Addison.Итальянское исследование сети аддисона: обновление диагностических критериев этиологической классификации первичной надпочечниковой недостаточности. Дж. Клин Эндокринол Метаб .
2004. 89: 1598–604.

17. Эйзенбарт Г.С.,
Готтлиб PA.
Аутоиммунные полиэндокринные синдромы. N Engl J Med .
2004; 350: 2068–79.

18. Гуменяк О,
Фарвелл AP.
Синдром Шмидта и тяжелая гипонатриемия: сообщение о необычном случае и обзор соответствующей литературы. Endocr Pract .
2003; 9: 384–8.

Аутоиммунные полигландулярные синдромы | Nature Reviews Endocrinology

Полигландулярный аутоиммунный синдром 3 типа (PAS-3) — Лаборатория миокардита им. Чихакова

При PAS-3 аутоиммунный тиреоидит возникает при другом органо-специфическом аутоиммунном заболевании, но не при аутоиммунном адреналите.Другие аутоиммунные заболевания могут включать сахарный диабет, пернициозную анемию, витилиго, алопецию, миастению и синдром Шегрена.

Симптомы

Зависит от пораженного органа.

Диагностика / Лечение

Зависит от пораженного органа. Лечение включает пожизненное наблюдение и скрининг на наличие другой железистой недостаточности у пациентов, у которых уже диагностирован PAS-3.

Типы

• PAS-3A = аутоиммунный тиреоидит с иммуноопосредованным сахарным диабетом
• PAS-3B = аутоиммунный тиреоидит с PA
• PAS-3C = аутоиммунный тиреоидит с витилиго, алопецией или другим органоспецифическим аутоиммунным заболеванием

Пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, IMDM и положительными антителами к надпочечникам также следует рассматривать как PAS-3.
Самая распространенная комбинация PAS-3 — это аутоиммунное заболевание щитовидной железы и злокачественная анемия.
Вторая по частоте комбинация — это IMDM с некоторой формой аутоиммунного заболевания щитовидной железы. 20-30 процентов пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы имеют положительные антитела к париетальным клеткам, 30 процентов пациентов с ПА имеют заболевание щитовидной железы. 20 процентов пациентов с IMDM страдают заболеванием щитовидной железы.

Заболеваемость

PAS-3 наиболее часто встречается у женщин среднего возраста.

Патогенез

PAS-3 представляет собой комбинацию аутоиммунных заболеваний, описанных выше.Есть и другие свидетельства того, что PAS-3 является аутоиммунным заболеванием:

Косвенные доказательства:

• Наличие аутоантител в сыворотке
• Моноклональная инфильтрация пораженных органов с последующей атрофией и фиброзом.
• PAS-3 часто наблюдается в некоторых семьях по типу, предполагающему аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью. Ассоциации локусов пока не обнаружено.
• Ассоциация с HLA II типа

Косвенные доказательства:
Модель мышей для PAS-3 — это крысы BioBreeding / Worcester (BB / W).У мышей с диабетом BBW также обнаруживается лимфоцитарный тиреоидит.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа

Автор: Брайан Ву, кандидат медицинских наук, Медицинская школа Кека, Лос-Анджелес, США. Главный редактор DermNet New Zealand: достопочтенный A / профессор Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия. Декабрь 2016.

Что такое аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1?

Аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1 (APS1) — это аутоиммунное заболевание, которое приводит к недостаточности нескольких эндокринных желез.Он также известен как аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 1, полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED), синдром Уитакера и синдром кандидоз-гипопаратиреоз-болезнь Аддисона и многие другие его названия.

APS1 был впервые описан доктором Томасом Аддисоном в 19 веке.

Кто заболевает аутоиммунным полигландулярным синдромом 1 типа?

APS1 передается по наследству, при этом женщины и девочки имеют несколько более высокую вероятность развития синдрома, чем мужчины и мальчики. Это чаще всего происходит в определенных этнических группах из-за кровного родства или объединения потомков от общего основателя семьи.Наиболее распространено среди:

• иранских евреев (1 из 9000)
• сардинцев (1 из 14 400)
• финнов (1 из 25 000).

APS1 редко встречается в других популяциях.

Что вызывает аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа?

APS1 вызывается мутациями гена аутоиммунного регулятора AIRE на хромосоме 21q22. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу (для развития синдрома должны присутствовать две копии аномального гена).Эти генные мутации приводят к образованию аутоантител и вызывают хронические воспалительные клеточные инфильтраты в пораженных органах.

Каковы клинические признаки аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа?

Симптомы чаще всего появляются у детей в возрасте 3–5 лет, большинство случаев APS1 появляются в раннем подростковом возрасте, и все случаи — к тому времени, когда человеку исполняется 30 лет.

APS1 основан на трех основных клинических признаках:

1. Кожно-слизистый кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки
2. Гипопаратиреоз, проявляющийся онемением и покалыванием лица и конечностей, мышечными спазмами и болями, слабостью и утомляемостью из-за низкого уровня циркулирующего кальция
3. Болезнь Аддисона, недостаточность надпочечников, проявляющаяся изменениями пигментации кожи, потерей аппетита и потерей веса, утомляемостью, пониженным кровяным давлением и утомляемостью.

Хотя этот синдром встречается реже, другие возможные признаки этого синдрома могут включать:

Кожные признаки АПС типа 1

Как диагностируется аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа?

Если у человека имеются доказательства более чем одного эндокринного дефицита, для подтверждения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (APS1) можно провести дополнительное тестирование, включая:

• Аутоиммунный скрининг сыворотки
• Функциональные тесты органов-мишеней.

Дополнительные возможные анализы крови могут включать определение тестостерона, эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), активности ренина в плазме, уровней электролитов и общего анализа крови.

Для обнаружения Candida albicans можно также взять мазки и соскобы с кожи.

Как лечится аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа?

Обработка APS1 будет зависеть от его конкретных характеристик.

Каков исход аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа?

Прогноз для APS1 переменный. Показатели выживаемости значительно улучшились с 1970-х годов.

Запись

OMIM — № 240300

]