Прогерия хатчинсона гилфорда: Прогерия Хатчинсона-Гилфорда. ДНК-диагностика прогерии Хатчинсона-Гилфорда Центр Молекулярной Диагностики

Найдена самая пожилая женщина с синдромом преждевременного старения: Люди: Из жизни: Lenta.ru

Жительница США оказалась одной из самых пожилых среди преждевременно постаревших в результате редчайшего заболевания прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда). Об этом сообщает издание Daily Mail.

Тиффани Ведекинд (Tiffany Wedekind) из города Колумбус, штат Огайо, диагностировали прогерию (генетическое заболевание, при котором происходит преждевременное старение — прим. «Ленты.ру») только во взрослом возрасте. Как правило, медики ставят такой диагноз ребенку в первые два года после его рождения, при этом средняя продолжительность жизни пациента — 12 лет.

Врачи посчитали случай Тиффани уникальным, поскольку она дожила до 41 года. Женщина весит всего 26 килограммов при росте 135 сантиметров и страдает от выпадения зубов, потери волос и проблем с сердцем. Однако, несмотря на состояние здоровья, американка занимается йогой и управляет клининговой компанией.

Материалы по теме

00:01 — 1 августа 2017

Часики тикают

Загадке стареющих младенцев нашли неожиданное решение

В 2012 году от болезни умер ее 39-летний брат Чад (Chad). Тогда родители женщины обеспокоилось, что их дочь также настигнет ранняя смерть. «Я знала, что отличаюсь от остальных, но меня это не тревожило. Мне нравилась моя индивидуальность, — рассказывает американка. — Но когда скончался мой брат, я вдруг осознала, что так может завершиться и моя жизнь».

По словам Тиффани, родители решили разобраться в причинах недуга их детей, когда состояние здоровья Чада стало критическим. Тогда члены семьи прошли обследование и узнали, что Тиффани и ее мать Линда (Linda Wedekind) страдают прогерией. Медики удивились, что у Линды за всю ее жизнь не проявились симптомы болезни.

Доктора заключили, что мать Тиффани также можно признать одной из самых пожилых носителей синдрома Хатчинсона-Гилфорда. По данным издания, в мире официально зафиксировано лишь 156 случаев заболевания преждевременным старением.

Что происходит в России и в мире? Объясняем на нашем YouTube-канале. Подпишись!

Наука: Наука и техника: Lenta.ru

Исследователи из больницы Хьюстон Методист в США нашли новый способ остановить тяжелое генетическое заболевание — прогерию, при которой происходит быстрое преждевременное старение организма. Оказалось, что состояние больных гипотетически можно улучшить с помощью веществ, нацеленных не на сам дефектный ген, а на теломеры — укорачивающиеся с возрастом концевые участки хромосом. Статья ученых опубликована в Journal of the American College of Cardiology.

Прогерия — чрезвычайно редкое заболевание. Выделяют детскую тяжелую форму (синдром Хатчинсона-Гилфорда) и взрослую (синдром Вернера). Согласно результатам исследования, проведенного нидерландскими учеными, прогерией заболевает один ребенок из четырех миллионов. В мире было зафиксировано всего около 140 случаев, однако считается, что это лишь половина от общего числа заболевших. Дети с синдромом Хатчинсона-Гилфорда в большинстве случаев не доживают до совершеннолетия.

Материалы по теме

00:01 — 3 февраля 2017

Хотя бывают и исключения. Южноафриканский музыкант и художник Леон Бота скончался в возрасте 26 лет. Ему удавалось вести относительно активный образ жизни, сниматься в клипах, заниматься диджеингом и организовывать художественные выставки. Он также сотрудничал с известной хип-хоп-группой Die Antwoord. В 20 лет он успешно перенес операцию на сердце, которая была проведена в целях профилактики приступов из-за атеросклероза. За год до смерти Бота перенес инсульт, после чего его самочувствие стало ухудшаться.

Причина детской прогерии — случайная мутация в гене LMNA, который отвечает за синтез особого белка — преламина А. Это соединение участвует в формировании внутренней оболочки (ламины) клеточного ядра, которая, в свою очередь, играет важную роль в копировании ДНК и делении клетки. Кроме того, ламина обеспечивает нужный уровень веществ, восстанавливающих поврежденную ДНК. Если LMNA оказывается дефектным, то вместо преламина А формируется его поврежденный аналог — прогерин. Он не способен стать частью оболочки ядра, что ослабляет ее, и она в результате не может оказать ядру необходимую структурную поддержку. Как итог — клетки теряют способность нормально делиться.

Выпячивание оболочки ядра клетки больного прогерией

Фото: Mauro Paradisi, Dayle McClintock, Revekka L Boguslavsky, Christina Pedicelli1, Howard J Worman, Karima Djabali / Wikimedia

Это бьет по всему детскому организму, вызывая системные нарушения с самого рождения, хотя заболевание могут выявить лишь спустя несколько лет. Выпадают волосы, истончается кожа, лицо приобретает характерные черты (большие глаза, заостренный нос и маленькая челюсть), атрофируются мышцы, повреждаются сосуды и внутренние органы. Все это — итог быстрых молекулярных изменений, спровоцированных мутацией в одном-единственном гене. Больной прогерией умирает от осложнений атеросклероза (отказ сердца) или почечной недостаточности.

Прогерию, однако, не следует полностью отождествлять со старением. Некоторые старческие заболевания не характерны для больных синдромом Хатчинсона-Гилфорда. Пациенты не становятся более восприимчивыми к раку, остеоартриту и не страдают от слабоумия. Однако некоторые патологические изменения (в том числе на молекулярном уровне) сходны с происходящими в организме пожилого человека. При прогерии наблюдается аномальное укорочение теломер — концевых участков хромосом, которые защищают гены от повреждений, вызываемых концевой недорепликацией.

Концевая недорепликация — обычное явление при копировании ДНК. Дело в том, что фермент ДНК-полимераза не способен синтезировать копию ДНК с самого начала. В результате новые хромосомы несколько короче своих предшественников. Это могло бы обернуться катастрофой для клеток, если бы терялись части важных генов, но, к счастью, хромосомы снабжены особыми «колпачками» — теломерами, не несущими никакой важной информации. По мере того как поколения клеток сменяют друг друга, теломеры становятся все короче. Естественно, этот процесс не может продолжаться бесконечно. В какой-то момент теломеры становятся слишком маленькими, чтобы эффективно защищать важную ДНК от повреждения.

Материалы по теме

00:01 — 3 февраля 2017

Максимальное возможное число делений клеток, которое позволяет длина теломер, называется пределом Хейфлика. Для большинства человеческих клеток оно равно 52. По мере приближения к этому лимиту клетки демонстрируют признаки старения, а после — умирают. У клеток, в которых активен фермент теломераза, теломеры могут удлиняться, что потенциально делает их бессмертными — таковы, например, раковые клетки. Однако связь между укорочением теломер и старением организма как целого остается под вопросом. Результаты одних исследований показывают, что длина теломер и продолжительность жизни не коррелируют между собой. А в работе ученых из Испанского национального института рака было показано, что инъекции гена теломеразы увеличивают продолжительность жизни мышей на 13 процентов.

Поэтому длина теломер, скорее всего, все же связана со старением организма, но не напрямую. На это также указывают результаты исследования американских ученых. Оказалось, что улучшить состояние клеток с мутацией LMNA можно с помощью теломеразы. К такому выводу специалисты пришли после того, как поместили генетический материал, отвечающий за синтез теломеразы, в клетки, выделенные у больных детей. Эффективность такой терапии была выше ранее существующей. Различные маркеры клеточного старения стали менее явными, в том числе уменьшилось количество воспалительных белков, а некоторые маркеры полностью исчезли.

По мнению исследователей, испытания с участием человека могут быть проведены в ближайшие годы. Существующие сегодня методы терапии могут продлить жизнь больных прогерией всего на несколько лет.

Наследственные синдромы с признаками преждевременного старения | Голоунина

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

2. Kudlow BA, Kennedy BK, Monnat RJ, Jr. Werner and Hutchinson-Gilford progeria syndromes: mechanistic basis of human progeroid diseases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(5):394-404. doi: https://doi.org/10.1038/nrm2161

3. Hutchinson J. Congenital Absence of Hair and Mammary Glands with Atrophic Condition of the Skin and its Appendages, in a Boy whose Mother had been almost wholly Bald from Alopecia Areata from the age of Six. Med Chir Trans. 1886;69:473-477. doi: https://doi.org/10.1177/095952878606900127

4. Gilford H. On a Condition of Mixed Premature and Immature Development. Med Chir Trans. 1897;80:17-46 25. doi: https://doi.org/10.1177/095952879708000105

5. Werner O. On cataract in conjunction with scleroderma. In: Salk D, Fujiwara Y, Martin GM, editors. Werner’s Syndrome and Human Aging. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 190. Boston: Springer; 1985. p. 1-14. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-4684-7853-2_1.

6. Rautenstrauch T, Snigula F. Progeria: a cell culture study and clinical report of familial incidence. Eur J Pediatr. 1977;124(2):101-111. doi: https://doi.org/10.1007/bf00477545

7. Wiedemann HR. An unidentified neonatal progeroid syndrome: follow-up report. Eur J Pediatr. 1979;130(1):65-70. doi: https://doi.org/10.1007/bf00441901

8. Wambach JA, Wegner DJ, Patni N, et al. Bi-allelic POLR3A Loss-of-Function Variants Cause Autosomal-Recessive Wiedemann-Rautenstrauch Syndrome. Am J Hum Genet. 2018;103(6):968-975. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.10.010

9. Paolacci S, Li Y, Agolini E, et al. Specific combinations of biallelic POLR3A variants cause Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. J Med Genet. 2018;55(12):837-846. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105528

10. Paolacci S, Bertola D, Franco J, et al. Wiedemann-Rautenstrauch syndrome: A phenotype analysis. Am J Med Genet A. 2017;173(7):1763-1772. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38246

11. Becerra CH, Contreras-Garcia GA, Perez Vera LA, et al. Wiedemann-Rautenstrauch syndrome prenatal diagnosis. J Perinatol. 2014;34(12):954-956. doi: https://doi.org/10.1038/jp.2014.156

12. Beauregard-Lacroix E, Salian S, Kim H, et al. A variant of neonatal progeroid syndrome, or Wiedemann-Rautenstrauch syndrome, is associated with a nonsense variant in POLR3GL. Eur J Hum Genet. 2020;28(4):461-468. doi: https://doi.org/10.1038/s41431-019-0539-6

13. Gargiuli C, Schena E, Mattioli E, et al. Lamins and bone disorders: current understanding and perspectives. Oncotarget. 2018;9(32):22817-22831. doi: https://doi.org/10.18632/oncotarget.25071

14. Дадали Е.Л., Билева Д.С., Угаров И.В. Клинико-генетическая характеристика наследственных ламинопатий. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2008. — Т. 2. — №4. — С. 28-33. [Dadaly EL, Bileva DS, Ugarov IV. Clinical and genetic characteristics of hereditary laminopathies. Annaly klinicheskoy i eksperimental’noy nevrologii. 2008;2(4):28-33. (In Russ.)]

15. Gonzalo S, Kreienkamp R, Askjaer P. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A premature aging disease caused by LMNA gene mutations. Ageing Res Rev. 2017;33:18-29. doi: https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.06.007

16. Ashapkin VV, Kutueva LI, Kurchashova SY, Kireev II. Are There Common Mechanisms Between the Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome and Natural Aging? Front Genet. 2019;10. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00455

17. Turgay Y, Eibauer M, Goldman AE, et al. The molecular architecture of lamins in somatic cells. Nature. 2017;543(7644):261-264. doi: https://doi.org/10.1038/nature21382

18. Лаврушкина С.В., Овсянникова Н.Л., Юдина А.С., и др. Канцерогенез и старение: взгляд со стороны ядерной ламины. // Цитология. — 2018. — Т. 60. — №11. — С. 892-894. [Lavrushlina SV, Ovsyannikova NL, Yudina AS, et al. Carcinogenesis and ageing: a view from nuclear lamina. Cell and tissue biology. 2018;60(11):892-894. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.1134/S0041377118110056.

19. Swahari V, Nakamura A. Speeding up the clock: The past, present and future of progeria. Dev Growth Differ. 2016;58(1):116-130. doi: https://doi.org/10.1111/dgd.12251

20. Piekarowicz K, Machowska M, Dzianisava V, Rzepecki R. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome—Current Status and Prospects for Gene Therapy Treatment. Cells. 2019;8(2):88. doi: https://doi.org/10.3390/cells8020088

21. Politano L, Lattanzi G, Benedetti S, et al. Emerging perspectives on laminopathies. Cell Health Cytoskelet. 2016:25. doi: https://doi.org/10.2147/chc.s59507

22. Hamczyk MR, del Campo L, Andrés V. Aging in the Cardiovascular System: Lessons from Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Annu Rev Physiol. 2018;80(1):27-48. doi: https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021317-121454

23. Navarro CL, Esteves-Vieira V, Courrier S, et al. New ZMPSTE24 (FACE1) mutations in patients affected with restrictive dermopathy or related progeroid syndromes and mutation update. Eur J Hum Genet. 2013;22(8):1002-1011. doi: https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.258

24. McKenna T, Sola Carvajal A, Eriksson M. Skin Disease in Laminopathy-Associated Premature Aging. J Invest Dermatol. 2015;135(11):2577-2583. doi: https://doi.org/10.1038/jid.2015.295

25. Filesi I, Gullotta F, Lattanzi G, et al. Alterations of nuclear envelope and chromatin organization in mandibuloacral dysplasia, a rare form of laminopathy. Physiol Genomics. 2005;23(2):150-158. doi: https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00060.2005

26. Yaou RB, Navarro C, Quijano-Roy S, et al. Type B mandibuloacral dysplasia with congenital myopathy due to homozygous ZMPSTE24 missense mutation. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):647-654. doi: https://doi.org/10.1038/ejhg.2010. 256

27. Соркина Е.Л., Тюльпаков А.Н. Наследственные и приобретенные липодистрофии: молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы. // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т. 15. — №1. — С. 39-42. [Sorkina EL, Tyulpakov AN. Inherited and acquired lipodystrophies: molecular-genetic and autoimmune mechanisms. Obesity and metabolism. 2018;15(1):39-42. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/OMET2018139-42

28. Bachrati CZ, Hickson ID. RecQ helicases: suppressors of tumorigenesis and premature aging. Biochem J. 2003;374(Pt 3):577-606. doi: https://doi.org/10.1042/BJ20030491

29. Croteau DL, Popuri V, Opresko PL, Bohr VA. Human RecQ helicases in DNA repair, recombination, and replication. Annu Rev Biochem. 2014;83:519-552. doi: https://doi. org/10.1146/annurev-biochem-060713-035428

30. Guo RB, Rigolet P, Ren H, et al. Structural and functional analyses of disease-causing missense mutations in Bloom syndrome protein. Nucleic Acids Res. 2007;35(18):6297-6310. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gkm536

31. Larizza L, Magnani I, Roversi G. Rothmund-Thomson syndrome and RECQL4 defect: splitting and lumping. Cancer Lett. 2006;232(1):107-120. doi: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2005.07.042

32. Shamanna RA, Croteau DL, Lee JH, Bohr VA. Recent Advances in Understanding Werner Syndrome. F1000Res. 2017;6:1779. doi: https://doi.org/10.12688/f1000research.12110.1

33. O’Sullivan RJ, Karlseder J. Telomeres: protecting chromosomes against genome instability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(3):171-181. doi: https://doi.org/10.1038/nrm2848

34. Johnson JE, Cao K, Ryvkin P, et al. Altered gene expression in the Werner and Bloom syndromes is associated with sequences having G-quadruplex forming potential. Nucleic Acids Res. 2010;38(4):1114-1122. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gkp1103

35. Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и теломеразный комплекс. Основные клинические проявления генетического сбоя // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2015. Т.14. – №1. – С. 70-77. [Drapkina OM, Shepel RN. Telomeres and telomerase complex. The main clinical manifestation of genetic malfunctioning. Cardiovascular Therapy and Prevention 2015;14(1):70-77. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2015-1-70-77

36. Tang W, Robles AI, Beyer RP, et al. The Werner syndrome RECQ helicase targets G4 DNA in human cells to modulate transcription. Hum Mol Genet. 2016;25(10):2060-2069. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddw079

37. Ishikawa N, Nakamura K-I, Izumiyama-Shimomura N, et al. Accelerated <i>in vivo</i> epidermal telomere loss in Werner syndrome. Aging. 2011;3(4):417-429. doi: https://doi.org/10.18632/aging.100315

38. Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, et al. Accelerated epigenetic aging in Werner syndrome. Aging. 2017;9(4):1143-1152. doi: https://doi.org/10.18632/aging.101217

39. Zhang W, Li J, Suzuki K, et al. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 2015;348(6239):1160-1163. doi: https://doi.org/10.1126/science.aaa1356

40. Sarbacher CA, Halper JT. Connective Tissue and Age-Related Diseases. Subcell Biochem. 2019;91:281-310. doi: https://doi.org/10.1007/978-981-13-3681-2_11

41. Masala MV, Scapaticci S, Olivieri C, et al. Epidemiology and clinical aspects of Werner’s syndrome in North Sardinia: description of a cluster. Eur J Dermatol. 2007;17(3):213-216. doi: https://doi.org/10.1684/ejd.2007.0155

42. Yokote K, Chanprasert S, Lee L, et al. WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects. Hum Mutat. 2017;38(1):7-15. doi: https://doi.org/10.1002/humu.23128

43. Nishimura EK, Granter SR, Fisher DE. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science. 2005;307(5710):720-724. doi: https://doi.org/10.1126/science.1099593

44. Oshima J, Sidorova JM, Monnat RJ, Jr. Werner syndrome: Clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Ageing Res Rev. 2017;33:105-114. doi: https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.03.002

45. Lessel D, Kubisch C. Hereditary Syndromes with Signs of Premature Aging. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(29-30):489-496. doi: https://doi.org/10.3238/arztebl.2019.0489

46. Ozturk M, Akdeniz N, Ayakta H, Kosem M. A brother and sister with Werner’s syndrome demonstrating extensive tendon calcification and sacroiliitis. Clin Exp Dermatol. 2006;31(4):615-616. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2230.2006.02130.x

47. Honjo S, Yokote K, Fujimoto M, et al. Clinical outcome and mechanism of soft tissue calcification in Werner syndrome. Rejuvenation Res. 2008;11(4):809-819. doi: https://doi.org/10.1089/rej.2007.0649

48. Leone A, Costantini AM, Brigida R, et al. Soft-tissue mineralization in Werner syndrome. Skeletal Radiol. 2005;34(1):47-51. doi: https://doi.org/10.1007/s00256-004-0792-8

49. Sickles CK, Gross GP. Progeria (Werner Syndrome). Treasure Island: StatPearls Publishing; 2020.

50. Belaya ZE, Grebennikova TA, Yashina JN, et al. Rare causes of secondary hyperparathyroidism clinical cases of Werner’s syndrome, Gitelman’s syndrome and osteopetrosis among patients referred for primary hyperparathyroidism. In: Osteoporosis International. Vol. 26. London: Springer; 2015. p. 111.

51. Lauper JM, Krause A, Vaughan TL, Monnat RJ, Jr. Spectrum and risk of neoplasia in Werner syndrome: a systematic review. PLoS One. 2013;8(4):e59709. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059709

52. de Renty C, Ellis NA. Bloom’s syndrome: Why not premature aging?: A comparison of the BLM and WRN helicases. Ageing Res Rev. 2017;33:36-51. doi: https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.05.010

53. Bloom D. congenital telangiectatic erythema resembling lupus erythematosus in dwarfs<subtitle>Probably a Syndrome Entity. Arch Pediatr Adolesc Med. 1954;88(6):754. doi: https://doi.org/10.1001/archpedi.1954.02050100756008

54. German J, Sanz MM, Ciocci S, et al. Syndrome-causing mutations of the BLM gene in persons in the Bloom’s Syndrome Registry. Hum Mutat. 2007;28(8):743-753. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20501

55. Fares F, Badarneh K, Abosaleh M, et al. Carrier frequency of autosomal-recessive disorders in the Ashkenazi Jewish population: should the rationale for mutation choice for screening be reevaluated? Prenat Diagn. 2008;28(3):236-241. doi: https://doi.org/10.1002/pd.1943

56. Kaneko H, Kondo N. Clinical features of Bloom syndrome and function of the causative gene, BLM helicase. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(3):393-401. doi: https://doi.org/10.1586/14737159.4.3.393

57. Lu L, Jin W, Wang LL. Aging in Rothmund-Thomson syndrome and related RECQL4 genetic disorders. Ageing Res Rev. 2017;33:30-35. doi: https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.06.002

58. Thomson MS. Poikiloderma Congenitale: Two Cases for Diagnosis. Proc R Soc Med. 1936;29(5):453-455.

59. Colombo EA, Locatelli A, Cubells Sanchez L, et al. Rothmund-Thomson Syndrome: Insights from New Patients on the Genetic Variability Underpinning Clinical Presentation and Cancer Outcome. Int J Mol Sci. 2018;19(4). doi: https://doi.org/10.3390/ijms19041103

60. Oshima J, Kato H, Maezawa Y, Yokote K. RECQ helicase disease and related progeroid syndromes: RECQ2018 meeting. Mech Ageing Dev. 2018;173:80-83. doi: https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.05.002

61. Hafsi W, Badri T. Poikiloderma Congenitale. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019.

62. Araujo SJ, Kuraoka I. Nucleotide excision repair genes shaping embryonic development. Open Biol. 2019;9(10):190166. doi: https://doi.org/10.1098/rsob.190166

63. Spivak G. Nucleotide excision repair in humans. DNA Repair (Amst). 2015;36:13-18. doi: https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2015.09.003

64. Moriwaki S, Kanda F, Hayashi M, et al. Xeroderma pigmentosum clinical practice guidelines. J Dermatol. 2017;44(10):1087-1096. doi: https://doi.org/10.1111/1346-8138.13907

65. Brooks BP, Thompson AH, Bishop RJ, et al. Ocular manifestations of xeroderma pigmentosum: long-term follow-up highlights the role of DNA repair in protection from sun damage. Ophthalmology. 2013;120(7):1324-1336. doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2012.12.044

66. Bradford PT, Goldstein AM, Tamura D, et al. Cancer and neurologic degeneration in xeroderma pigmentosum: long term follow-up characterises the role of DNA repair. J Med Genet. 2011;48(3):168-176. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.2010.083022

67. Karass M, Naguib MM, Elawabdeh N, et al. Xeroderma pigmentosa: three new cases with an in depth review of the genetic and clinical characteristics of the disease. Fetal Pediatr Pathol. 2015;34(2):120-127. doi: https://doi.org/10.3109/15513815.2014.982336

68. Kaliki S, Jajapuram SD, Maniar A, Mishra DK. Ocular and Periocular Tumors in Xeroderma Pigmentosum: A Study of 120 Asian Indian Patients. Am J Ophthalmol. 2019;198:146-153. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajo.2018.10.011

69. Black JO. Xeroderma Pigmentosum. Head Neck Pathol. 2016;10(2):139-144. doi: https://doi.org/10.1007/s12105-016-0707-8

70. Cockayne EA. Dwarfism with retinal atrophy and deafness. Arch Dis Child. 1936;11(61):1-8. doi: https://doi.org/10.1136/adc.11.61.1

71. Wilson BT, Stark Z, Sutton RE, et al. The Cockayne Syndrome Natural History (CoSyNH) study: clinical findings in 102 individuals and recommendations for care. Genet Med. 2016;18(5):483-493. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.110

72. Слижов П.А., Долинина Т.И., Плескай Н.М., и др. Маркеры старения в клетках больных синдромом Коккейна. Общие и индивидуальные различия. // Цитология. — 2018. — Т. 60. — №3. — С. 188-199. [Slizhov PA, Dolinina TI, Pleskach NM, et al. Aging markers in cells of patients with Cockayne Syndrome. General and individual differences. Cell and tissue biology. 2018;60(3):188-199. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.31116/tsitol.2018.03.05

73. Kubota M, Ohta S, Ando A, et al. Nationwide survey of Cockayne syndrome in Japan: Incidence, clinical course and prognosis. Pediatr Int. 2015;57(3):339-347. doi: https://doi.org/10.1111/ped.12635

74. Karikkineth AC, Scheibye-Knudsen M, Fivenson E, et al. Cockayne syndrome: Clinical features, model systems and pathways. Ageing Res Rev. 2017;33:3-17. doi: https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.08.002

75. Kalantaridou SN, Zoumakis E, Makrigiannakis A, et al. Corticotropin-releasing hormone, stress and human reproduction: an update. J Reprod Immunol. 2010;85(1):33-39. doi: https://doi.org/10.1016/j.jri.2010.02.005

76. Hayashi M, Miwa-Saito N, Tanuma N, Kubota M. Brain vascular changes in Cockayne syndrome. Neuropathology. 2012;32(2):113-117. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-1789.2011.01241.x

77. Kraemer KH, Patronas NJ, Schiffmann R, et al. Xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy and Cockayne syndrome: a complex genotype-phenotype relationship. Neuroscience. 2007;145(4):1388-1396. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.12.020

78. Pereira LB, Valente NYS, Rocha VB. Do you know this syndrome? Ichthyosis associated with neurological condition and alteration of hairs. An Bras Dermatol. 2018;93(1):135-137. doi: https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20187727

79. Farmaki E, Nedelkopoulou N, Delli F, et al. Brittle Hair, Photosensitivity, Brain Hypomyelination and Immunodeficiency: Clues to Trichothiodystrophy. Indian J Pediatr. 2017;84(1):89-90. doi: https://doi.org/10.1007/s12098-016-2209-9

80. Potter H, Chial HJ, Caneus J, et al. Chromosome Instability and Mosaic Aneuploidy in Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders. Front Genet. 2019;10:1092. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2019.01092

81. Khetarpal P, Das S, Panigrahi I, Munshi A. Primordial dwarfism: overview of clinical and genetic aspects. Mol Genet Genomics. 2016;291(1):1-15. doi: https://doi.org/10.1007/s00438-015-1110-y

82. O’Driscoll M, Ruiz-Perez VL, Woods CG, et al. A splicing mutation affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome. Nat Genet. 2003;33(4):497-501. doi: https://doi.org/10.1038/ng1129

83. Qvist P, Huertas P, Jimeno S, et al. CtIP Mutations Cause Seckel and Jawad Syndromes. PLoS Genet. 2011;7(10):e1002310. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002310

84. Al-Dosari MS, Shaheen R, Colak D, Alkuraya FS. Novel CENPJ mutation causes Seckel syndrome. J Med Genet. 2010;47(6):411-414. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.2009.076646

85. Kalay E, Yigit G, Aslan Y, et al. CEP152 is a genome maintenance protein disrupted in Seckel syndrome. Nat Genet. 2011;43(1):23-26. doi: https://doi.org/10.1038/ng.725

86. Sir JH, Barr AR, Nicholas AK, et al. A primary microcephaly protein complex forms a ring around parental centrioles. Nat Genet. 2011;43(11):1147-1153. doi: https://doi.org/10.1038/ng.971

87. Dauber A, Lafranchi SH, Maliga Z, et al. Novel microcephalic primordial dwarfism disorder associated with variants in the centrosomal protein ninein. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):E2140-2151. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2150

88. Shaheen R, Faqeih E, Ansari S, et al. Genomic analysis of primordial dwarfism reveals novel disease genes. Genome Res. 2014;24(2):291-299. doi: https://doi.org/10.1101/gr.160572.113

89. Ogi T, Walker S, Stiff T, et al. Identification of the first ATRIP-deficient patient and novel mutations in ATR define a clinical spectrum for ATR-ATRIP Seckel Syndrome. PLoS Genet. 2012;8(11):e1002945. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002945

90. Barbelanne M, Tsang WY. Molecular and cellular basis of autosomal recessive primary microcephaly. Biomed Res Int. 2014;2014:547986. doi: https://doi.org/10.1155/2014/547986

91. Savage SA. Dyskeratosis Congenita. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.

92. Sharma RK, Gupta M, Sood S, Gupta A. Dyskeratosis congenita: presentation of cutaneous triad in a sporadic case. BMJ Case Rep. 2018;11(1). doi: https://doi.org/10.1136/bcr-2018-226736

93. Aplas V. Poikiloderma, parapsoriasis and atrophia cutis cum pigmentatione, dystrophia ungium et leukoplakia oris Zinsser, so-called dyskeratosis congenita. Arch Klin Exp Dermatol. 1956;202(3):224-237. doi: https://doi.org/10.1007/bf00476707

94. Wang F, Du YQ, Gong W, et al. Research progress of dyskeratosis congenita. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 2019;54(2):130-134. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1002-0098.2019.02.010

95. Savage SA, Bertuch AA. The genetics and clinical manifestations of telomere biology disorders. Genet Med. 2010;12(12):753-764. doi: https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181f415b5

96. Dodson LM, Baldan A, Nissbeck M, et al. From incomplete penetrance with normal telomere length to severe disease and telomere shortening in a family with monoallelic and biallelic PARN pathogenic variants. Hum Mutat. 2019;40(12):2414-2429. doi: https://doi.org/10.1002/humu.23898

97. Savage SA. Beginning at the ends: telomeres and human disease. F1000Res. 2018;7. doi: https://doi.org/10.12688/f1000research.14068.1

98. Kutbay NO, Yurekli BS, Erdemir Z, et al. A case of dyskeratosis congenita associated with hypothyroidism and hypogonadism. Hormones (Athens). 2016;15(2):297-299. doi: https://doi.org/10.14310/horm.2002.1655

99. Shomali W, Brar R. Late presentation of dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 2019;187(3):273. doi: https://doi.org/10.1111/bjh.16131

100. Du H, Guo Y, Ma D, et al. A case report of heterozygous TINF2 gene mutation associated with pulmonary fibrosis in a patient with dyskeratosis congenita. Medicine (Baltimore). 2018;97(19):e0724. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010724

101. de Boer J, Andressoo JO, de Wit J, et al. Premature aging in mice deficient in DNA repair and transcription. Science. 2002;296(5571):1276-1279. doi: https://doi.org/10.1126/science.1070174

102. Wilson AS, Power BE, Molloy PL. DNA hypomethylation and human diseases. Biochim Biophys Acta. 2007;1775(1):138-162. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2006.08.007

103. Zhang W, Li J, Suzuki K, et al. Aging stem cells. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 2015;348(6239):1160-1163. doi: https://doi.org/10.1126/science.aaa1356

104. Shumaker DK, Dechat T, Kohlmaier A, et al. Mutant nuclear lamin A leads to progressive alterations of epigenetic control in premature aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(23):8703-8708. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0602569103

105. Davis T, Brook AJ, Rokicki MJ, et al. Evaluating the Role of p38 MAPK in the Accelerated Cell Senescence of Werner Syndrome Fibroblasts. Pharmaceuticals (Basel). 2016;9(2). doi: https://doi.org/10.3390/ph9020023

106. Tivey HS, Brook AJ, Rokicki MJ, et al. p38 (MAPK) stress signalling in replicative senescence in fibroblasts from progeroid and genomic instability syndromes. Biogerontology. 2013;14(1):47-62. doi: https://doi.org/10.1007/s10522-012-9407-2

107. Bagley MC, Davis T, Murziani PG, et al. Use of p38 MAPK Inhibitors for the Treatment of Werner Syndrome. Pharmaceuticals (Basel). 2010;3(6):1842-1872. doi: https://doi.org/10.3390/ph4061842

108. Yamaga M, Takemoto M, Shoji M, et al. Werner syndrome: a model for sarcopenia due to accelerated aging. Aging (Albany NY). 2017;9(7):1738-1744. doi: https://doi.org/10.18632/aging.101265

109. von Walden F, Liu C, Aurigemma N, Nader GA. mTOR signaling regulates myotube hypertrophy by modulating protein synthesis, rDNA transcription, and chromatin remodeling. Am J Physiol Cell Physiol. 2016;311(4):C663-C672. doi: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00144.2016

110. Dormond O. mTOR in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2019;20(9). doi: https://doi.org/10.3390/ijms20092351

111. Ou HL, Schumacher B. DNA damage responses and p53 in the aging process. Blood. 2018;131(5):488-495. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-746396

112. Wu D, Prives C. Relevance of the p53-MDM2 axis to aging. Cell Death Differ. 2018;25(1):169-179. doi: https://doi.org/10.1038/cdd.2017.187

113. Inoki K, Ouyang H, Li Y, Guan KL. Signaling by target of rapamycin proteins in cell growth control. Microbiol Mol Biol Rev. 2005;69(1):79-100. doi: https://doi.org/10.1128/MMBR.69.1.79-100.2005

114. Weichhart T. mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review. Gerontology. 2018;64(2):127-134. doi: https://doi.org/10.1159/000484629

115. Wiza C, Nascimento EB, Ouwens DM. Role of PRAS40 in Akt and mTOR signaling in health and disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(12):E1453-1460. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00660.2011

116. Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, et al. The LKB1 tumor suppressor negatively regulates mTOR signaling. Cancer Cell. 2004;6(1):91-99. doi: https://doi.org/10.1016/j.ccr.2004.06.007

117. Mammucari C, Milan G, Romanello V, et al. FoxO3 controls autophagy in skeletal muscle in vivo. Cell Metab. 2007;6(6):458-471. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2007.11.001

118. Zhao J, Brault JJ, Schild A, et al. FoxO3 coordinately activates protein degradation by the autophagic/lysosomal and proteasomal pathways in atrophying muscle cells. Cell Metab. 2007;6(6):472-483. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2007.11.004

119. Wu JJ, Liu J, Chen EB, et al. Increased mammalian lifespan and a segmental and tissue-specific slowing of aging after genetic reduction of mTOR expression. Cell Rep. 2013;4(5):913-920. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.07.030

120. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, et al. Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C. elegans. Nature. 2003;426(6967):620. doi: https://doi.org/10.1038/426620a

121. Bjedov I, Toivonen JM, Kerr F, et al. Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster. Cell Metab. 2010;11(1):35-46. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2009.11.010

122. Kaeberlein M, Powers RW, 3rd, Steffen KK, et al. Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients. Science. 2005;310(5751):1193-1196. doi: https://doi.org/10.1126/science.1115535

123. Seto B. Rapamycin and mTOR: a serendipitous discovery and implications for breast cancer. Clin Transl Med. 2012;1(1):29. doi: https://doi.org/10.1186/2001-1326-1-29

124. Demidenko ZN, Zubova SG, Bukreeva EI, et al. Rapamycin decelerates cellular senescence. Cell Cycle. 2009;8(12):1888-1895. doi: https://doi.org/10.4161/cc.8.12.8606

125. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009;460(7253):392-395. doi: https://doi.org/10.1038/nature08221

126. Oral EA, Simha V, Ruiz E, et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med. 2002;346(8):570-578. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa012437

127. Brown RJ, Oral EA, Cochran E, et al. Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. Endocrine. 2018;60(3):479-489. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-018-1589-1

128. Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, et al. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(41):16666-16671. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1202529109

129. Gordon LB, Massaro J, D’Agostino RB, Sr., et al. Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation. 2014;130(1):27-34. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008285

130. Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al. Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. JAMA. 2018;319(16):1687-1695. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2018.3264

131. McNally EM, Wyatt EJ. Welcome to the splice age: antisense oligonucleotide-mediated exon skipping gains wider applicability. J Clin Invest. 2016;126(4):1236-1238. doi: https://doi.org/10.1172/JCI86799

132. Lee JM, Nobumori C, Tu Y, et al. Modulation of LMNA splicing as a strategy to treat prelamin A diseases. J Clin Invest. 2016;126(4):1592-1602. doi: https://doi.org/10.1172/JCI85908

133. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Дегтярев А.А., и др. Анализ летальности у пациентов с переломом проксимального отдела бедра. // Остеопороз и остеопатии. — 2015. — Т. 18. — №3. — С. 3-8. [Ershova OB, Belova KY, Degtyarev AA, et al. Analysis of mortality in patients with a fracture of the proximal femur. Osteoporosis and bone diseases. 2015;18(3):3-8. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201533-8

134. Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Краткое изложение клинических рекомендаций по диагностике и лечению остеопороза Российской ассоциации эндокринологов. // Остеопороз и остеопатии. — 2016. — Т. 19. — №3. — С. 28-36. [Melnichenko GA, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Summary of clinical guidelines for the diagnosis and treatment of osteoporosis of the Russian association of endocrinologists. Osteoporosis and bone diseases 2016;19(3):28-36. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo2016328-36

135. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты. // Эффективная фармакотерапия. — 2013. — Т. 38. — №2. — С. 14-29. [Belaya ZY, Rozhinskaya LY. Vitamin D in the treatment of osteoporosis: its role in the combination with antiosteoporotic therapy, non-skeletal effects. Effektivnaya farmakoterapiya. 2013;38(2):14-29. (In Russ.)]

136. Geusens PP, Lems WF. Fracture prevention in postmenopausal women with osteoporosis by an annual infusion of zoledronic acid. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151(26):1445-1448.

137. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357(18):1799-1809. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa074941

138. Cummings SR, Lui LY, Eastell R, Allen IE. Association Between Drug Treatments for Patients With Osteoporosis and Overall Mortality Rates: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2019. doi: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.2779

139. Bliuc D, Tran T, van Geel T, et al. Mortality risk reduction differs according to bisphosphonate class: a 15-year observational study. Osteoporos Int. 2019;30(4):817-828. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-018-4806-0

140. Lee P, Ng C, Slattery A, et al. Preadmission Bisphosphonate and Mortality in Critically Ill Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1945-1953. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-3467

141. Bergman J, Nordstrom A, Hommel A, et al. Bisphosphonates and mortality: confounding in observational studies? Osteoporos Int. 2019;30(10):1973-1982. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-019-05097-1

142. Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab. 2016;23(6):1060-1065. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.011

143. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008;7(17):2769-2773. doi: https://doi.org/10.4161/cc.7.17.6625

144. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care. 2010;33(2):322-326. doi: https://doi.org/10.2337/dc09-1380

145. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, et al. Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals. BMC Cancer. 2011;11:20. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2407-11-20

146. Tseng CH. Diabetes, metformin use, and colon cancer: a population-based cohort study in Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012;167(3):409-416. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-12-0369

147. Tosca L, Rame C, Chabrolle C, et al. Metformin decreases IGF1-induced cell proliferation and protein synthesis through AMP-activated protein kinase in cultured bovine granulosa cells. Reproduction. 2010;139(2):409-418. doi: https://doi.org/10.1530/REP-09-0351

148. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Metformin-mediated growth inhibition involves suppression of the IGF-I receptor signalling pathway in human pancreatic cancer cells. BMC Cancer. 2013;13:235. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-235

149. Zi FM, He JS, Li Y, et al. Metformin displays anti-myeloma activity and synergistic effect with dexamethasone in in vitro and in vivo xenograft models. Cancer Lett. 2015;356(2 Pt B):443-453. doi: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.09.050

150. Niehr F, von Euw E, Attar N, et al. Combination therapy with vemurafenib (PLX4032/RG7204) and metformin in melanoma cell lines with distinct driver mutations. J Transl Med. 2011;9:76. doi: https://doi.org/10.1186/1479-5876-9-76

151. Colquhoun AJ, Venier NA, Vandersluis AD, et al. Metformin enhances the antiproliferative and apoptotic effect of bicalutamide in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012;15(4):346-352. doi: https://doi.org/10.1038/pcan.2012.16

152. Li L, Han R, Xiao H, et al. Metformin sensitizes EGFR-TKI-resistant human lung cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of IL-6 signaling and EMT reversal. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2714-2726. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2613

153. Blandino G, Valerio M, Cioce M, et al. Metformin elicits anticancer effects through the sequential modulation of DICER and c-MYC. Nat Commun. 2012;3:865. doi: https://doi.org/10.1038/ncomms1859

154. Xu Y, Lu S. Metformin inhibits esophagus cancer proliferation through upregulation of USP7. Cell Physiol Biochem. 2013;32(5):1178-1186. doi: https://doi.org/10.1159/000354517

155. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, et al. Metformin blocks the stimulative effect of a high-energy diet on colon carcinoma growth in vivo and is associated with reduced expression of fatty acid synthase. Endocr Relat Cancer. 2010;17(2):351-360. doi: https://doi.org/10.1677/erc-09-0252

156. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, et al. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis Taking into Account Biases and Confounders. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(9):867-885. doi: https://doi.org/10.1158/1940-6207.capr-13-0424

157. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854-865. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)07037-8

158. Lautrup S, Caponio D, Cheung H-H, et al. Studying Werner syndrome to elucidate mechanisms and therapeutics of human aging and age-related diseases. Biogerontology. 2019;20(3):255-269. doi: https://doi.org/10.1007/s10522-019-09798-2

Лекарство от рака стало первой таблеткой от преждевременного старения

Wikimedia Commons

В США одобрен первый препарат для больных с прогерией Хатчинсона-Гилфорда — неизлечимым врожденным заболеванием, напоминающим преждевременное старение. Это перепрофилированный противоопухолевый препарат. По результатам клинических испытаний, он может продлевать жизнь пациентов от нескольких месяцев до нескольких лет — в зависимости от того, в каком возрасте и как долго его принимать.

Прогерия Хатчинсона-Гилфорда — самая известная и самая тяжелая из болезней преждевременного старения. Она проявляется с самого рождения, когда дети рождаются с рядом признаков, характерных для пожилых людей: у них сморщенная кожа, раздутые суставы, непропорционально широкая голова и «клювовидное», зауженное к подбородку лицо.

Причиной всех этих патологий — а также множества других, связанных с внутренними органами — белок ламин А. В норме он нужен для организации пространства внутри клеточного ядра: он выстилает оболочку ядра изнутри и закрепляет около нее нити ДНК. Чтобы ламин А точно оказался около ядерной оболочки, его распознает фермент фарнезилтрансфераза и навешивает на него гидрофобный «хвост». Этим «хвостом» ламин А заякоривается в мембране, занимая положенное ему место в ядре. Позже другие ферменты этот «хвост» отрезают, и ламин А остается вблизи оболочки, но не связан с ней напрямую.

У больных прогерией в гене ламина А есть мутация, из-за которой белок получается короче, чем обычно. Поэтому сначала все идет по плану: его узнает фарнезилтрансфераза и навешивает на него «хвост», и «хвостом» мутантный белок встраивается в мембрану ядра. Но после этого другие ферменты не могут избавить его от «хвоста», поскольку мутантный ламин А лишен участка, за который они могли бы ухватиться. Поэтому он остается встроенным в мембрану ядра, за счет чего все ядро теряет эластичность, организация ДНК внутри нарушается, клетке становится сложно делиться и копировать генетическую информацию без ошибок. В результате люди с такой мутацией редко переживают 15-летие и гибнут от типичных возрастных болезней — например, сердечной недостаточности или инсульта.

Вот что происходит в ядерной оболочке клеток с мутантным ламином А

Gordon et al. / JAMA, 2018

Поскольку эта мутация возникает всегда de novo и происходит это довольно редко, выявить болезнь на ранних стадиях обычно не получается. Починить ген ламина А во всех клетках больного прогерией тоже пока невозможно. Поэтому единственный способ продлить их жизнь — попробовать компенсировать дефект ламина А. Именно так действует лонафарниб — первый одобренный препарат от прогерии. Это давно известный противоопухолевый препарат.

Лонафарниб служит блокатором фарнезилтрансферазы. Он мешает ей навешивать на ламин А гидрофобный хвост, поэтому мутантный белок, хоть и не начинает работать в полную силу, все же не деформирует мембрану клеточного ядра. Этого оказывается достаточно, чтобы снизить смертность у пациентов с прогерией. По данным компании-производителя лонафарниба, в течение двух лет приема препарата риск умереть у пациентов снижается на 77 процентов. Среди тех же, кто принимал лонафарниб более 11 лет в ходе длительных испытаний, средняя продолжительность жизни выросла на 2,5 года по сравнению с группой плацебо.

Вероятность выжить в течение 2,5 лет у пациентов с прогерией повышается при приеме лонафарниба (голубая линия). Справа фото клеточных ядер в здоровой клетке, клетке с прогерией и клетке под действием лонафарниба соответственно.

Eigerbio.com

Таким образом, в мире наконец-то появилось лекарство, которое хотя бы отчасти решает проблему преждевременного старения. Однако к лекарствам от старения «обычного», своевременного оно отношения не имеет. Хотя процессы, которые приводят больных прогерией к ранней смерти, во многом похожи на естественные механизмы старения, их причина совсем в другом. Поэтому людям без соответствующей мутации и с нормальной структурой клеточного ядра лонафарниб справиться со старением не поможет.

С препаратами от «обычного» старения дело обстоит куда сложнее. Правда, некоторое время назад ученым все же удалось «открутить» возраст человека назад — если измерять его с помощью эпигенетических часов. Для этого понадобились лекарство от диабета и пара гормонов. Кроме того, недавно у людей научились «отращивать» теломеры с помощью кислорода — правда, данные этого эксперимента пока вызывают сомнения, и неизвестно, имеет ли этот результат отношение к омоложению.

Полина Лосева

Прогерия поможет понять старение

Старение населения сегодня не сравнить ни с одним известным этапом развития человечества.

При этом о самом процессе старения известно слишком мало: людям просто не хватает жизни, чтобы исследовать его. И вот теперь ученые из Института биологических исследований Солка воспроизвели преждевременное старение в лаборатории, что позволит им исследовать связанные с ним заболевания под микроскопом.

В издании Nature от 23 февраля 2011 года профессор Хуан Карлос Изписуа Бельмонте с коллегами сообщили, что им удалось успешно вырастить индуцированную плюрипотентную стволовую клетку из клеток кожи пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Люди с этим расстройством стареют в 8-10 раз быстрее остальных. Полученные клетки ученые дифференцировали на клетки гладкой мышечной ткани, демонстрирующие контрольные признаки сосудистого старения.

«Медленное развитие и сложность старения делают трудным изучение патогенеза сердечно-сосудистых и других связанных со старением расстройств», сообщил Изписуа Бельмонте. «Наличие человеческой модели ускоренного старения будет способствовать развитию потенциальных методов лечения прогерии и позволит понять старение. Кроме того, исследование поможет в профилактике и лечении сердечных заболеваний».

Уникальные особенности прогерии напоминают процесс старения: люди с синдромом редко доживают до 13 лет. Почти все пациенты умирают от осложнений артериосклероза — засорения или укрепления стенок артерий и сосудов из-за бляшек, что в итоге приводит к инфарктам и инсультам.

Особенно ученые интересуются прогерией в надежде, что она даст подсказки к нормальному процессу человеческого старения. Однако заболевание это чрезвычайно редкое. В настоящее время в мире лишь у 64 детей есть этот страшный диагноз.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда вызывается одноточечной мутацией гена, кодирующего ламин А, который формирует подложку белка на внутреннем крае ядра, что помогает поддерживать структуру хроматина и организовывать процессы, такие как синтез ДНК и РНК.

Мутация создает альтернативный участок сращивания, что приводит к выработке усеченной версии белка прогерина. В отличие от цельного белка прогерин не интегрируется должным образом в ядерную ламину, и в итоге ядерная подложка разрушается, приводя к проблемам.

«Есть признаки, что дефектный ламин А накапливается в процессе старения вследствие спорадического использования альтернативного участка сращивания», пояснил Изписуа Бельмонте. «Поэтому нам необходимо при использовании клеточной модели в пробирке идентифицировать новые маркеры старения и исследовать другие аспекты преждевременного физиологического старения человека».

По сравнению с нормальными фибробластами кожи у клеток пациентов с прогерией деформированы ядра, а также есть целый диапазон других ядерных дефектов, включая дефектную ядерную ламину, отсутствие сверхсжатой ДНК, укороченные теломеры и нестабильность генома. И все же, несмотря на все эти особенности, такие клетки легко преобразовываются в индуцированные плюрипотентные стволовые.

«В результате перепрограммирования были стерты все ядерные и эпигенетические дефекты, а помолодевшие плюрипотентные клетки вели себя совсем как нормальные здоровые клетки», сообщил постдокторант Гуан-Хью Лю.

После того, как стало ясно, что ламин А выражается лишь в дифференцированных клетках, но отсутствует в эмбриональных стволовых, ученый задался вопросом, вырабатывают ли индуцированные плюрипотентные стволовые клетки ламин А и/или прогерин, обладающий теми же свойствами. В ходе эксперимента не удалось обнаружить ни одного подтверждения этому. «Биологические часы в этих клетках перезагружены, а ламин А заглушен», сказал Лю.

Как только исследователи дифференцировали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки пациента с прогерией, экспрессия прогерина была реактивирована. «Это обратимое подавление экспрессии прогерина, повторное программирование и последующее оживление в процессе дифференцирования обеспечивает уникальную образцовую систему для изучения человеческих патологий преждевременного старения», сказал Изписуа Бельмонте.

Главным образом прогерин накапливается в клетках гладкой мышечной ткани, содержащихся в пределах стенок артерий и кровеносных сосудов. Дегенерация таких клеток — один из симптомов прогерии.

Источник: innovanews.ru

Прогерия: ученые определили новую стратегию лечения редкого заболевания

Прогерия является очень редким заболеванием, которое поражает примерно 1 из 18 млн детей. Данная патология приводит к преждевременному старению и смерти в подростковом возрасте от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В новом исследования ученые определили, как антисмысловая олигонуклеотидная терапия может быть использована в качестве нового возможного варианта лечения прогерии. Результаты опубликованы в журнале «Nature Communications».

Прогерия, или синдром Хатчинсона – Гилфорда, имеет генетические причины развития и связана с прогерином – дефектной формой белка ламина А, который выявили в ядре клетки. Данная мутация, которая ингибирует деление клеток, была выявлена в 2003 г. исследователем Марией Эрикссон (Maria Eriksson), соавтором текущего исследования. Дети, подверженные данной мутации, обычно умирают в раннем подростковом возрасте от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

До настоящего времени были проведены десятки исследований, которые касались поиска эффективного лечения прогерии. Однако, как только дело доходило до клинических исследований, проводимых с участием пациентов с прогерией, результаты были неутешительными.

В ходе нового исследования ученые использовали образцы клеток детей с прогерией для того, чтобы продемонстрировать нарушения функции теломеров, которые находятся на дальних концах хромосом. В результате этого нарушения накапливается так называемая теломерная некодирующая РНК.

Когда ученые добавили к образцам антисмысловые олигонуклеотиды, которые используются для инактивации вредоносных генов, уровень теломерной некодирующей РНК снизился. Благодаря такому подходу клетки стали делиться лучше, что, вероятно, может благоприятно отразиться на состоянии пациентов и продлить им жизнь.

В аналогичном исследовании, проведенном на мышиной модели, ученые наблюдали увеличение как максимальной ожидаемой продолжительности жизни (до 44%), так и средней ожидаемой продолжительности жизни (до 24%). Эти результаты являются очень многообещающими.

По материалам www.news-medical.net

Цікава інформація для Вас:

Прогерия (Синдром Вернера) — санатории где лечат, цены и отзывы

Прогерия (Синдром Вернера) — это генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным старением больного. У него отмечаются поражения различных систем организма, появление атеросклероза и злокачественных опухолей. Человек очень быстро превращается в старика. Чаще прогерией болеют мужчины.

Причины

Синдром Вернера передается по наследству, это аутосомно-рецессивный тип заболевания. В данном случае ребенок рождается от родителей, имеющих дефектный ген WRN, что приводит к нарушению обмена соединительной ткани. Если подобная мутация есть только у одного родителя, болезнь не возникает, если же у обоих, то у ребенка развивается прогерия.

Симптомы

Признаки заболевания обычно появляются в 14-18 лет. В этом возрасте наблюдается седина, выпадение волос. Кожа становится бледной и плотной, с пигментными пятнами, появляются морщины. Мышцы и подкожная жировая клетчатка атрофируются. Руки и ноги становятся непропорционально тонкими. Там, где под кожей выступают кости возникают язвы.

На третьем десятилетии после начала болезни у пациента меняется голос, он становится высоким. Возникают следующие симптомы:

• Катаракта.
• Сухость кожи.
• Мозоли на подошвах.
• Язвы на нижних конечностях.
• Низкий рост.
• Лунообразное лицо с выступающим подбородком и узким ртом.
• Остеопороз.
• Гиперпигментация.
• Деформация кистей.
• Остеоартриты.
• Плоскостопия, стерильность и так далее.

В зрелом возрасте больные выглядят как очень пожилые люди. На четвертом десятилетии после возникновения прогерии у них диагностируется сахарный диабет, атеросклероз, дисфункции щитовидной железы. В ряде случаев возможно развитие раковых заболеваний.

Виды/формы

Синдром Вернера является подвидом прогерии, он возникает у людей в период полового созревания и даже позже. Другой подвид прогерии — синдром Хатчинсона-Гилфорда. Эта болезнь возникает у маленьких детей. Она также приводит к преждевременному старению, больные обычно не доживают до совершеннолетия.

Стадии

Болезнь развивается постепенно, в течение нескольких десятилетий. На начальной стадии наблюдается признаки раннего старения: седина в волосах и их впадание. С течением времени больной теряет способность вести полноценную жизнь. Заканчивается прогерия смертью больного. Обычно это наступает в возрасте 50 лет.

Методы лечения

Данная болезнь является хронической и постоянно прогрессирует, поэтому лечение сводится к профилактике осложнений прогерии. Больные регулярно наблюдаются у эндокринологов, кардиологов и так далее. Это поможет замедлить развитие патологических изменений в организме. Излечиться от синдрома Вернера невозможно, пациент обычно умирает от раковых опухолей или последствий атеросклероза.

Профилактика в санаториях России

Больным с синдромом Вернера будет полезно санаторно-курортное лечение. В России есть немало санаториев с комфортными условиями проживания, прекрасным оснащением, где пациенты смогут приостановить проявления болезни и укрепят свой организм. В этом им помогут опытные врачи и новые методики лечения.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ
Gordon, LB. Синдром преждевременного старения Прогерия Хатчинсона-Гилфорда: понимание нормального старения в: Учебник гериатрической медицины и геронтологии Броклхерста, седьмое издание. 2010: 66-72.

Коричневый WT. Прогерия. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 724-5.

Джонс К.Л., изд. Распознаваемые модели пороков развития человека Смита.5-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W. B. Saunders Co. 1997: 138-41.

Behrman RE, изд. Учебник педиатрии Нельсона, 15-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Компания Сондерс. 1996: 1996-97.

Горлин Р.Дж. и др., Ред. Синдромы головы и шеи, 3-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. 1990: 482-85.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА
Гордон Л. Б., Клейнман М. Е., Миллер Д. Т., Нойберг Д. С., Джобби-Хердер А., Герхард-Герман М. и др. Клиническое испытание ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (41): 16666-71

Gordon LB et al. Связь между лечением лонафарнибом и отсутствием лечения со смертностью у пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. ДЖАМА. 2018; 319 (16): 1687-95.

Olive M, et al. Сердечно-сосудистая патология при прогерии Хатчинсона-Гилфорда: корреляция с сосудистой патологией старения. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (11): 2301-9.

Capell BC, et al. Ингибирование фарнезилирования прогерина предотвращает характерный ядерный пузырек для синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 12879-84.

Toth JI, et al. Блокирование протеина фарнезилтрансферазы улучшает форму ядра в фибробластах людей с прогериодными синдромами. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 12873-8.

Eriksson M, et al. Рецидивирующие de novo мутации в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Природа. 2003; 423: 293-98.

Акерман Дж., Гилберт-Барнесс Э. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: патологическое исследование. Педиатр Патол Мол Мед. 2002; 21: 1-13.

Ян Т. и др. Изменены уровни первичных антиоксидантных ферментов в фибробластах кожи при прогерии. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257: 163-7.

Коричневый WT. Прогерия: модель ускоренного старения, вызванная человеческими болезнями. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 1222С-24С.

Суини К. Х. и др. Гиалуроновая кислота при прогерии и пожилом фенотипе? Геронтология. 1992; 38: 139-52.

Yu QX, et al. Прогерия: отчет о случае и обзор литературы. J Oral Pathol Med. 1991; 20: 86-88.

Gillar PJ, et al.Прогрессивные ранние дерматологические изменения при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Pediatr Dermatol. 1991; 8: 199-206.

Brown WT и др., Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: клинические, хромосомные и метаболические аномалии. Am J Hum Genet. 1990; 47: A50.

Dyck JG, et al. Управление ишемической болезнью сердца при синдроме Хатчинсона-Гилфорда. J Pediat. 1987; 111: 407-10.

Коричневый WT. Человеческие мутации, влияющие на старение — обзор. Mech Aging Dev. 1979; 9: 325-36.

DeBusk FL.Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. J Pediat. 1972; 80: 697-724.

Гилфорд Х. Прогерия, форма старения. Практик. 1904; 73: 188-217.

Гилфорд Х. Ателейоз и прогерия: непрерывная молодость и преждевременная старость. Брит Мед Дж. 1904; 2: 914-18.

Гилфорд Х. При смешанном преждевременном и незрелом развитии. Trans Med Chir Soc Edinb. 1897; 8017-45.

Хатчинсон Дж. Врожденное отсутствие волос и молочных желез с атрофическим состоянием кожи и ее придатков у мальчика, мать которого с шести лет почти полностью облысела из-за очаговой алопеции.Trans Med Chir Soc Edinb. 1886.

ИНТЕРНЕТ
Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия; HGPS. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Запись №: 176670. Последнее обновление 26.01.2018. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/176670 По состоянию на 23 декабря 2020 г.

Часто задаваемые вопросы по синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Исследовательский фонд Прогерии. Обновлено в октябре 2020 г. Доступно по адресу https://www.progeriaresearch.org/progeria-101faq/ По состоянию на 23 декабря 2020 г.

Прогерия — Симптомы и причины

Обзор

Прогерия (pro-JEER-e-uh), также известная как синдром Хатчинсона-Гилфорда, является чрезвычайно редким прогрессирующим генетическим заболеванием, которое вызывает быстрое старение детей, начиная с первых двух лет жизни.

Дети с прогерией обычно кажутся нормальными при рождении. В течение первого года начинают появляться такие признаки и симптомы, как замедленный рост и выпадение волос.

Проблемы с сердцем или инсульт являются конечной причиной смерти большинства детей с прогерией.Средняя продолжительность жизни ребенка с прогерией составляет около 13 лет. Некоторые из них могут умереть в более молодом возрасте, а другие могут жить дольше, даже до 20 лет.

Нет лекарства от прогерии, но текущие исследования показывают некоторые перспективы лечения.

Симптомы

Обычно в течение первого года жизни рост ребенка с прогерией заметно замедляется, но двигательное развитие и интеллект остаются в норме.

Признаки и симптомы этого прогрессирующего расстройства включают характерный внешний вид:

• Замедленный рост, рост и вес ниже среднего
• Суженное лицо, маленькая нижняя челюсть, тонкие губы и клювый нос
• Голова непропорционально большая для лица
• Выступающие глаза и неполное закрытие век
• Выпадение волос, включая ресницы и брови
• Истонченная, пятнистая, морщинистая кожа
• Видимые вены
• Высокий голос

Признаки и симптомы также включают проблемы со здоровьем:

• Тяжелое прогрессирующее заболевание сердца и сосудов (сердечно-сосудистой системы)
• Уплотнение и стягивание кожи туловища и конечностей (аналогично склеродермии)
• Отсроченное и аномальное формирование зубов
• Небольшая потеря слуха
• Потеря подкожного жира и потеря мышечной массы
• Аномалии скелета и хрупкие кости
• Жесткие соединения
• Вывих бедра
• Инсулинорезистентность

Когда обращаться к врачу

Прогерию обычно выявляют в младенчестве или раннем детстве, часто при регулярных осмотрах, когда у ребенка впервые появляются характерные признаки преждевременного старения.

Если вы заметили у своего ребенка изменения, которые могут быть признаками и симптомами прогерии, или если у вас есть какие-либо опасения по поводу роста или развития вашего ребенка, запишитесь на прием к врачу вашего ребенка.

Причины

Одна мутация гена ответственна за прогерию. Ген, известный как ламин А (LMNA), вырабатывает белок, необходимый для удержания центра (ядра) клетки вместе. Когда этот ген имеет дефект (мутацию), вырабатывается аномальная форма белка ламина А, называемая прогерином, что делает клетки нестабильными.Похоже, что это приводит к процессу старения прогерии.

В отличие от многих генетических мутаций, прогерия редко передается в семье. Мутация гена — редкое, случайное явление в большинстве случаев.

Другие похожие синдромы

Существуют и другие прогероидные синдромы, которые передаются в семьях. Эти унаследованные синдромы вызывают быстрое старение и сокращение продолжительности жизни:

• Синдром Видеманна-Раутенштрауха, , также известный как неонатальный прогероидный синдром, начинается в утробе матери, с признаками и симптомами старения, очевидными при рождении.
• Синдром Вернера, , также известный как прогерия у взрослых, начинается в подростковом или раннем взрослом возрасте, вызывая преждевременное старение и состояния, типичные для пожилого возраста, такие как катаракта и диабет.

Факторы риска

Нет известных факторов, таких как образ жизни или проблемы окружающей среды, которые увеличивают риск прогерии или рождения ребенка с прогерией. Прогерия встречается крайне редко. Для родителей, у которых был один ребенок с прогерией, шансы родить второго ребенка с прогерией составляют примерно 2-3 процента.

Осложнения

У детей с прогерией обычно развивается сильное затвердение артерий (атеросклероз). Это состояние, при котором стенки артерий — кровеносных сосудов, которые переносят питательные вещества и кислород от сердца к остальному телу — становятся жесткими и утолщенными, часто ограничивая кровоток.

Большинство детей с прогерией умирают от осложнений, связанных с атеросклерозом, в том числе:

• Проблемы с кровеносными сосудами, кровоснабжающими сердце (сердечно-сосудистые проблемы), приводящие к сердечному приступу и застойной сердечной недостаточности
• Проблемы с кровеносными сосудами, снабжающими мозг (цереброваскулярные проблемы), приводящие к инсульту

Другие проблемы со здоровьем, часто связанные со старением, такие как артрит, катаракта и повышенный риск рака, обычно не развиваются в ходе прогерии.

01 февраля 2018 г.

FDA одобрило первое лечение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда и некоторых прогероидных ламинопатий

Для немедленного выпуска:

20 ноября 2020

Сегодня U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило капсулы Zokinvy (лонафарниб) для снижения риска смерти из-за синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда и для лечения некоторых прогероидных ламинопатий с дефицитом процессинга у пациентов в возрасте от одного года и старше. Zokinvy не одобрен для использования у пациентов с другими прогероидными синдромами или ламинопатией.

«Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда и прогероидная ламинопатия — редкие генетические заболевания, которые вызывают преждевременное старение и смерть и оказывают изнурительное воздействие на жизнь людей», — сказал Хилтон В.Иоффе, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, директор отдела редких заболеваний, педиатрии, урологической и репродуктивной медицины в Центре оценки и исследований лекарственных средств FDA. «С сегодняшнего одобрения Zokinvy является первым лекарством от этих разрушительных заболеваний, одобренным FDA. FDA продолжит работу с заинтересованными сторонами, чтобы продвигать разработку дополнительных новых, эффективных и безопасных методов лечения для этих пациентов ».

Пациенты с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда и прогероидной ламинопатией испытывают ускоренное сердечно-сосудистое заболевание из-за накопления в клетках дефектного прогерина или прогерин-подобного белка.Большинство пациентов умирают в возрасте до 15 лет от сердечной недостаточности, сердечного приступа или инсульта. До сегодняшнего утверждения единственные варианты лечения включали поддерживающую терапию и терапию, направленную на устранение осложнений, связанных с заболеванием.

Зокинви, ингибитор фарнезилтрансферазы, представляет собой пероральный препарат, который помогает предотвратить накопление дефектного прогерина или прогерин-подобного белка. Эффективность Zokinvy для лечения синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда была продемонстрирована у 62 пациентов в двух исследованиях с одной группой, которые сравнивали с подобранными, нелеченными пациентами из отдельного исследования естественной истории.По сравнению с нелеченными пациентами продолжительность жизни пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, получавших Zokinvy, увеличилась в среднем на три месяца в течение первых трех лет лечения и в среднем на 2,5 года в течение максимального периода последующего наблюдения, составляющего 11 лет. При одобрении Зокинви лечения некоторых прогероидных ламинопатий с недостаточным процессингом, которые встречаются очень редко, учитывались сходства в генетическом механизме заболевания и другие доступные данные.

Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, диарея, инфекции, снижение аппетита и утомляемость.

Зокинви противопоказан для одновременного приема с сильными или умеренными ингибиторами и индукторами CYP3A, а также с мидазоламом и некоторыми лекарствами, снижающими уровень холестерина. У некоторых пациентов, получавших Zokinvy, развились отклонения лабораторных тестов, такие как изменения уровня натрия и калия в крови, снижение количества лейкоцитов и повышение анализов крови печени. Периодически следует проводить регулярные лабораторные анализы крови. Глазная токсичность наблюдалась у животных, поэтому рекомендуется периодически осматривать глаза и при появлении новых визуальных изменений.

FDA присвоило этой заявке статус приоритетного рассмотрения. Зокинви получил статус «Орфанное лекарство», что дает стимулы для помощи и поощрения разработки лекарств от редких заболеваний, а также «Прорыв в терапии». Кроме того, производитель получил ваучер на приоритетную проверку редких детских заболеваний. Ваучерная программа FDA для приоритетного рассмотрения редких педиатрических заболеваний предназначена для поощрения разработки новых лекарств и биопрепаратов для профилактики и лечения редких заболеваний у детей.FDA предоставило одобрение Zokinvy компании Eiger BioPharmaceuticals, Inc.

FDA, агентство в составе Министерства здравоохранения и социальных служб США, защищает общественное здоровье, обеспечивая безопасность, эффективность и безопасность лекарственных и ветеринарных препаратов, вакцин и других биологических продуктов для использования человеком, а также медицинских устройств. Агентство также отвечает за безопасность и сохранность продуктов питания, косметики, пищевых добавок, продуктов, излучающих электронное излучение, а также за регулирование табачных изделий.

###

• Текущее содержание с:

  23.11.2020

Редактирование базы in vivo спасает синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда у мышей

Прогерия: причины, симптомы и лечение

Что такое прогерия?

Прогерия также известна как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) или болезнь Бенджамина Баттона (названная в честь рассказа и фильма «Загадочная история Бенджамина Баттона»).Это редкое генетическое заболевание, которое приводит к быстрому старению детского организма. Мутация в гене LMNA вызывает прогерию. Большинство детей с прогерией не доживают до 13 лет. Болезнь одинаково поражает людей всех полов и рас. Около 1 из каждых 4 миллионов детей во всем мире рождаются с этим заболеванием.

Одна ошибка в определенном гене заставляет его вырабатывать аномальный белок. Когда клетки используют этот белок, называемый прогерином, они легче распадаются. Это приводит к быстрому старению детей с прогерией.

Симптомы прогерии

Обычно у ребенка нет симптомов, но они начинают проявлять признаки болезни в течение первого года жизни.У них развиваются следующие физические черты:

• Медленный рост и вес
• Большая голова
• Большие глаза, которые они не могут полностью закрыть
• Маленькая нижняя челюсть
• Тонкий нос с «заостренным» кончиком
• Выступающие уши
• Видимые вены
• Медленный и ненормальный рост зубов
• Высокий голос
• Потеря жира и мышц
• Выпадение волос, включая ресницы и брови
• Тонкая морщинистая кожа, которая показывает пятна

Продолжение

По мере того, как дети с прогерией становятся старше, они заболевают заболеваниями, которые вы ожидаете увидеть у людей в возрасте 50 лет и старше, включая потерю костной массы, затвердение артерий и сердечные заболевания.Дети с прогерией обычно умирают от сердечных приступов или инсультов.

Прогерия не влияет на интеллект или развитие мозга ребенка. У ребенка с этим заболеванием вероятность заражения инфекцией не выше, чем у других детей.

Причины прогерии и факторы риска

Мутация в гене ламина А (LMNA) вызывает прогерию. Ген производит белок, который удерживает центр клетки. При прогерии в организме вырабатывается аномальная форма ламина А, называемая прогерином, что приводит к быстрому старению.

Исследователи не обнаружили факторов риска прогерии. Он не передается по наследству и не передается в семье.

Прогерия Диагноз

Симптомы заметны. Вполне вероятно, что педиатр заметит их во время планового осмотра.

Продолжение

Если вы видите изменения в своем ребенке, которые кажутся симптомами прогерии, запишитесь на прием к педиатру или семейному врачу. Ваш врач проведет медицинский осмотр, проверит слух и зрение, измерит пульс и артериальное давление и сравнит рост и вес вашего ребенка с другими детьми того же возраста.

Если ваш педиатр обеспокоен, вам может потребоваться посещение специалиста по медицинской генетике, который подтвердит диагноз с помощью анализа крови. До того, как стали доступны генетические анализы крови, врачи могли диагностировать прогерию только с помощью рентгеновских лучей и наблюдения.

Средства для лечения прогерии

Лекарства от прогерии нет, но исследователи работают над его поиском. Одно клиническое испытание изучает лекарство от рака, FTI (ингибиторы фарнезилтрансферазы), чтобы увидеть, может ли оно помочь замедлить течение болезни.

Лечение может облегчить или отсрочить некоторые симптомы болезни.

Лекарства и изменение диеты. Врач вашего ребенка может посоветовать лекарства и изменения в рационе вашего ребенка, чтобы снизить уровень холестерина или предотвратить образование тромбов. Низкая доза аспирина каждый день может помочь предотвратить сердечные приступы и инсульт. Гормон роста помогает набрать рост и вес. FDA одобрило лонафарниб (Зокинви), предотвращающий накопление дефектного прогерина, который может повлиять на сердце.

Физическая терапия и трудотерапия может помочь вашему ребенку продолжать двигаться, если у него жесткие суставы или проблемы с тазобедренным суставом.

Хирургия. Некоторым детям может быть сделана операция коронарного шунтирования или ангиопластика, чтобы замедлить прогрессирование болезни сердца.

Дома. Дети с прогерией более склонны к обезвоживанию, поэтому им нужно пить много воды, особенно когда они больны или жарко. Частые приемы пищи небольшими порциями тоже могут помочь им съесть достаточно.Мягкая обувь или стельки могут облегчить дискомфорт и побудить вашего ребенка играть и оставаться активным.

Солнцезащитный крем. Используйте солнцезащитный крем широкого спектра действия с SPF не менее 15. Наносите его повторно каждые 2 часа или чаще, если ваш ребенок потеет или плавает.

Осложнения прогерии

У детей с прогерией обычно развивается состояние, называемое атеросклерозом, при котором происходит затвердевание и замедление кровотока из кровеносных сосудов, которые переносят питательные вещества и кислород в ваше тело. Большинство детей с прогерией умирают от сердечных приступов и инсультов, связанных с атеросклерозом.

Аналогичные состояния

Синдром Видеманна-Раутенштрауха и синдром Вернера, сходные с прогерией, имеют тенденцию к наследству. Оба этих редких синдрома также вызывают быстрое старение и сокращение продолжительности жизни.

Хатчинсон-Гилфорд Прогерия: основы практики, история вопроса, патофизиология

Синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда: болезнь преждевременного старения