Раас в медицине: Характеристика ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при полиморфных вариантах гена VDR у больных артериальной гипертензией и ожирением | Сенцова

Характеристика ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при полиморфных вариантах гена VDR у больных артериальной гипертензией и ожирением | Сенцова

1. Puzyrev V. I. Genetics of arterial hypertension (current research paradigms). Clinical Medicine 2003;1:12-18. Russiаn (Пузырев В. П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы). Клиническая медицина 2003;1:12-18.)

2. Sun J., Zhao M., Miao S., Xi B. Polymorphisms of three genes (ACE, AGT and CYP11B2) in the renin-angiotensin-aldosterone system are not associated with blood pressure salt sensitivity: A systematic meta-analysis. Blood Press 2016; 25:117-122. DOI: 10.3109/08037051.2015.1110923

3. Kohli S., Kumar R., Gupta M. et al. Impact of interactions between risk alleles on clinical endpoints in hypertension. Heart Asia 2016;9:83-89. DOI: 10.1136/heartasia-2016-010723.

4. Ozaki K. Genetic background of heart failure: SNP association study for heart failure and the underlying diseases. Rinsho Byori 2013;2:167-175. PMID:23672095

5. Jhun M. A., Hu H., Schwartz J. et al. Effect modification by vitamin D. receptor genetic polymorphisms in the association beetwen cumulative lead exposure and puls pressure: a longitudinal study. Environ Health 2015;13:14-15. DOI: 10.1186/1476-069X-14-5

6. Wang L., Chu A., Buring J. E. et al. Common genetic variations in the vitamin D. pathway in relation to blood pressure. Am J. Hypertens 2014;11:1387-1395. DOI: 10.1093/ajh/hpu049

7. Basit S. Vitamin D.er Med 2016;4:2395-2399. DOI: 10.3892/etm. 2016.3667

11. Cooke A. A., Connaughton R. M., Lyons C. L. et al. Fatty acids and chronic low grade inflammation associated with obesity and the metabolic syndrome. Eur J. Pharmacol 2016;5:207-214. DOI: 10.1016/j.ejphar. 2016.04.021

12. Favre G. A., Esnault V. L., Van Obberghen E. Modulation of glucose metabolism by the renin-angiotensin-aldosterone system. Am J. Physiol Endocrinol Metab 2015;6:435-449. DOI: 10.1152/ajpendo. 00391.2014

13. Kang Y. S. Obesity associated hypertension: new insights into mechanism. Electrolyte Blood Press 2013;2:46-52. DOI: 10.5049/EBP. 2013.11.2.46

14. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Чехонин В. П. и др. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы. Вестник Российской академии медицинских наук 2012; 12:4-12. DOI:10.15690/vramn. v67i12.474

Блокаторы РААС в клинической практике: новые возможности применения uMEDp

В последние годы в клинической практике все чаще назначаются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). И это вполне естественно, поскольку РААС играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. К блокаторам РААС, как известно, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II АТ1 (АРА). 

Таблица 1. Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ (2008)

Рисунок 1. Механизм действия блокаторов рецепторов АТ1

Рисунок 2. HOPE: результаты исследования

Рисунок 3. План исследования ONTARGET

Рисунок 4. Достижение первичной конечной точки в исследовании ONTARGET

Таблица 2. Достижение первичной сердечно-сосудистой конечной точки

Ингибиторы АПФ давно применяются в клинической практике. На протяжении последнего десятилетия проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ингибиторов АПФ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Результаты этих исследований нашли отражение в отечественных рекомендациях, согласно которым ингибиторы АПФ рекомендовано применять у больных артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, острым и перенесенным инфарктом миокарда и диабетической нефропатией (1, 2).

Что касается АРА, то за последние годы этот класс препаратов сделал огромный скачок вперед в плане приобретения новых ниш в различных клинических ситуациях. Если раньше этот класс препаратов пребывал в тени ингибиторов АПФ (их назначение при артериальной гипертензии (АГ) ограничивалось в основном ситуациями, связанными с побочными эффектами приема ингибиторов АПФ), то в настоящее время ниша их применения достаточно обширная (таблица 1).

Обращают на себя внимание новые показания для применения АРА: профилактика мерцательной аритмии и хроническая сердечная недостаточность. Чтобы лучше понять возможности АРА, необходимо вспомнить их механизм действия. Он, как известно, заключается в блокировании АТ₁-рецепторов ангиотензина II, через которые осуществляются основные негативные эффекты этого гормона. При этом, в отличие от ингибиторов АПФ, образование ангиотензина II не нарушается.

К числу негативных эффектов ангиотензина II относятся: вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными. В то же время стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов 2 типа (АТ₂) вызывает эффекты, противоположные вышеперечисленным, а именно вазодилатацию, увеличение продукции оксида азота, стимуляцию антипролиферативных процессов. Таким образом, AРА обладают двойным положительным механизмом действия, в котором заложен мощный антиатеротромбогенный потенциал (рисунок 1).

Иллюстрацией возможностей АРА является исследование LIFE (изучение эффективности лозартана в отношении снижения достижения конечных точек у лиц с артериальной гипертонией) (3). В этом исследовании не только впервые была доказана антигипертензивная эффективность АРА в плане влияния на конечные точки, но и продемонстрированы другие их возможности.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом международном исследовании участвовали 9193 больных с АГ и гипертрофией левого желудочка в возрасте 55-80 лет. Участники исследования были рандомизированы на две группы для получения в качестве первоначального лечения либо лозартана, либо атенолола. Начальная доза препаратов составила соответственно 50 мг лозартана 1 раз в сутки и атенолола 50 мг 1 раз в сутки. Препараты можно было комбинировать с гидрохлоротиазидом – 12,5 мг/сут. и далее повышать их дозу до 100 мг/сут., чтобы достичь целевого снижения АД – менее 140/90 мм рт. ст. Наконец, если максимальные дозы исследуемых препаратов в комбинации с диуретиком не обеспечивали адекватного контроля АД, то разрешалось назначать дополнительные препараты (за исключением АРА, ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов). Длительность исследования составила в среднем 4,7 года.

Основной целью исследования явилось изучение сравнительной эффективности лозартана и атенолола в плане снижения главной конечной точки, которая включала суммарно мозговой инсульт (МИ), инфаркт миокарда (ИМ) и смертность от сердечно-сосудистых причин. Другие конечные точки включали частоту возникновения новых случаев сахарного диабета (СД), смертность от всех причин, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, частоту госпитализаций по поводу стенокардии или сердечной недостаточности.

Частота главной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, МИ и ИМ) на фоне лечения лозартаном оказалась 18%, а в группе пациентов, лечившихся атенололом, – 23% (р

Новой областью применения блокаторов РААС стало снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с различными клиническими проявлениями атеросклероза. Новая область применения этого класса препаратов не имеет ничего общего с традиционным их применением при АГ, СД или хронической сердечной недостаточности (ХСН). Долгосрочный эффект блокаторов РААС основан на ряде механизмов. Одним из важнейших механизмов является улучшение эндотелиальной функции (4, 5). Коррекция эндотелиальной функции, в основе которой лежит увеличение синтеза оксида азота, является залогом антиатеросклеротического эффекта, который может иметь долгосрочное значение в плане улучшения прогноза пациентов, имеющих высокий риск смертельных исходов.

Впервые такая возможность была продемонстрирована для ингибиторов АПФ.

Это было показано в исследовании HOPE (6), в котором участвовали 9297 мужчин и женщин с подтвержденным атеросклерозом различной локализации (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом и по крайней мере еще одним фактором риска (артериальная гипертония, курение сигарет, микроальбуминурия или дислипидемия). 80% больных имели ишемическую болезнь сердца, 55% – стенокардию, 52% – инфаркт миокарда в анамнезе, 43% – атеросклероз периферических артерий, у 25% была нестабильная стенокардия в анамнезе, а у 26% – аортокоронарное шунтирование в анамнезе, у 18% – чрескожная реваскуляризация коронарных артерий, у 11% инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Почти половина пациентов страдала АГ и около 40% – СД типа 2. Больным назначали плацебо или ингибитор АПФ рамиприл (с титрованием доз от 1,25 до 10 мг) и продолжали наблюдение в среднем 5 лет. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или МИ) была зарегистрирована у 17,8% больных группы плацебо и 14,0% больных группы рамиприла – снижение риска на 22%, р 

Терапия рамиприлом привела к снижению частоты важнейших компонентов конечной точки – ИМ, МИ. Кроме того, установлено снижение общей смертности (с 12,2 до 10,4% в течение 5 лет), необходимости реваскуляризации, диабетических осложнений, развития СД, остановки сердца, прогрессирования стенокардии или сердечной недостаточности. Представляет интерес тот факт, что снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим (АД –3/2 мм рт. ст.), поэтому результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата.

Таким образом, в этом исследовании была подтверждена протективная роль рамиприла в плане предупреждения развития осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Причем защитный эффект рамиприла никак не связан со снижением АД.

Вместе с тем с момента окончания исследования НОРЕ возникал вопрос: а почему АРА не способны на такое же снижение риска? Ведь как указывалось выше, АРА обладают механизмом действия, который способен приостановить развитие атеросклероза и улучшить прогноз пациентов. Именно такая гипотеза проверялась в исследовании ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial).

В данном исследовании изучали влияние телмисартана в сравнении с рамиприлом, а также комбинации этих двух препаратов на прогноз пациентов с различными проявлениями атеросклероза (поражения коронарных, периферических и церебральных артерий, СД типа 2, с органными поражениями) без признаков сердечной недостаточности (7). В двойном слепом рандомизированном исследовании в среднем в течение 56 месяцев 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг; 8542 больных – телмисартан в дозе 80 мг; 8502 больных – оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии (рисунок 3).

Препаратом сравнения для телмисартана был выбран рамиприл, ранее продемонстрировавший эффективность при лечении подобной категории пациентов. Проверялась гипотеза, что телмисартан будет не хуже, чем рамиприл, в профилактике осложнений у этой группы больных, а комбинация телмисартана с рамиприлом лучше, чем рамиприл.

В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсультов и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. В течение исследования частота первичной конечной точки составила 1412 больных в группе рамиприла (16,5%) и 1423 больных в группе телмисартана (16,7%). Различия между группами оказались недостоверны (рисунок 4). Вместе с тем частота побочных эффектов в группе телмисартана была ниже. К примеру, частота кашля в группе телмисартана составила 1,1%, а в группе рамиприла 4,2%, р

В группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных отличий) была хуже переносимость: повышенный риск развития гипотензивных проявлений (4,8% vs 1,7%, р

Таким образом, гипотеза, которая лежала в основе этого исследования, – «телмисартан будет не хуже в профилактике осложнений у больных с очень высоким риском их развития» – подтвердилась при лучшей переносимости лечения телмисартаном. А вот давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ингибиторов АПФ с АРА, особенно для усиления независимых от АД положительных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась более опасной в плане развития нежелательных явлений.

Результаты исследования важны еще и потому, что, по данным завершившихся исследований, некоторыми учеными было сделано предположение о том, что АРА менее эффективны в профилактике ИМ, чем другие антигипертензивные препараты (8).

В исследовании ONTARGET частота развития ИМ на фоне лечения рамиприлом и телмисартаном достоверно не различались (таблица 2). В целом эта позиция не получила подтверждения в материалах опубликованного недавно всестороннего метаанализа, который показал одинаковую частоту ИМ в сравнении с другими препаратами.

В новом мета-регрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialist (BPLTT) оказалось, что АРА имеют ровно такие же связанные со снижением АД благоприятные эффекты на коронарные события, как и ингибиторы АПФ, однако последние могут иметь небольшое, не связанное с АД, благоприятное влияние. Прямое сравнение АРА (телмисартан) и ингибиторов АПФ (рамиприл) у больных с высоким риском развития осложнений в исследовании ONTARGET показало, что в обеих группах частота развития ИМ была одинаковой, т.е. кардиопротективное действие выражено одинаково.

Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease), которое является частью программы ONTARGET, было организованно для изучения эффективности телмисартана у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или СД с органными поражениями, не переносивших лечения ингибиторами АПФ (9).

В исследование было включено 5926 больных, которые были рандомизированы на две группы – телмисартана 80 мг (n = 2954) и плацебо (n = 2972). Первичной конечной точкой в исследовании была сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсультов и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования составила 56 месяцев. Артериальное давление было ниже в группе телмисартана по сравнению с плацебо на протяжении всего исследования (в среднем на 4,0/2,2 мм рт. ст.). В группе телмисартана было отмечено 465 (15,7%) событий первичной конечной точки в сравнении с 504 (17,0%) событиями в группе плацебо (отношение рисков 0,91; 95% доверительный интервал 0,81-1,05, р = 0,216).

Следует отметить, что одна из вторичных конечных точек – сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ и инсультов – была у 384 (13,0%) больных на телмисартане и у 440 (14,8%) больных на плацебо (отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал 0,76-1,00, р = 0,048), что оказалось достоверно меньше (см. рисунок 4). Именно по такому критерию была доказана эффективность рамиприла в сравнении с плацебо в исследовании HOPE (26). Больные, получавшие телмисартан, достоверно реже госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам на 15% (р = 0,028). Телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ.

Результаты исследования ONTARGET/TRANSCEND послужили основанием для регистрации нового показания для телмисартана – снижение риска осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. В октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ (сердечной атаки), инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не переносят ингибиторы АПФ.

В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями. Таким образом, телмисартан стал первым препаратом из класса АРА, рекомендованным для назначения больным с высоким сердечно-сосудистым риском.

Заключение

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают выраженными органопротективными свойствами, что значительно расширяет возможности их применения у больных с АГ. Благодаря выигрышному сочетанию хорошей переносимости, органопротекции, благоприятного метаболического профиля и доказанного в клинических исследованиях снижения риска развития осложнений этот класс антигипертензивных препаратов следует рассматривать как средство первого выбора для многих больных с повышенным АД. Недавно было доказано, что сартаны не уступают ингибиторам АПФ в эффективности при лечении больных с высоким риском осложнений (исследование ONTARGET/TRANSCEND), а телмисартан – первый и единственный представитель класса АРА – получил официальное показание для применения у этих больных.

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему | Леонова М.В.

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время считается главенствующей. В кардиоваскулярном континууме АГ находится среди факторов риска, а главным патофизиологическим механизмом поражения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII). АТII является ключевым компонентом РААС – эффектором, который реализует вазоконстрикцию, задержку натрия, активацию симпатической нервной системы, клеточную пролиферацию и гипертрофию, развитие оксидативного стресса и процессов воспаления сосудистой стенки.

В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды [1]. Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин – мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное – обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина – причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» – образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ [2].
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы – неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин – фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрий­уретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) [3, 4]. Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома [4].
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида [4].
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате – к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 [3].
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием – ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) [1–3].
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат – 8,9:0,5; фазидоприлат – 5,1:9,8; сампатрилат – 8,0:1,2 [1]. В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ [5, 6].
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов [7]. Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла – 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) [8]. Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина [4].
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, – илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП [9]. При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона [9]. Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4–8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6–12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно [9]. По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1–1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) [2]. Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат – блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 – LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства [11]. В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200–400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160–320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. [11]. Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ [12]. Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка – маркер повышения активности натрий­уретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования [2]. Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А–тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип – вазодилатация [13]. В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация [14]. Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов [15]. Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина – бозентан – в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла [16]. Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии [17, 18]. В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана [19]. Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 [14]. Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание – лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу – ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) [2]. Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрий­уретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований [20]. В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина

Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пер­оральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, – алискирен – был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24–40 ч), внепочечный путь элиминации [21]. Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150–300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7–13 и 14,1–15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД – на 7,8–10,3 и 10,3–12,3 мм рт.ст. [22]. Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) [23], регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) [24]. Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература

1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383–389.

2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591–600.

3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856–1862.

4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.

5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615–620.

6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920–926.

7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526–528.

8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103–111. 

9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49–61.

10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401–414.

11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255–1266.

12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387–1395.

13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356–363.

14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452–459.

15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1–4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.

16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784–790.

17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423–1431.

18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824–830.

19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527–535.

20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755–763.

21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1–8.

22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72–83.

23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503–2505.

24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483–490.

25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398–2404.

.

АЛЬДОСТЕРОН И ОЖИРЕНИЕ: ГДЕ ИСКАТЬ КЛЮЧ К ТЕРАПИИ? | Ватутин

1. Анисимова Е.В., Козлова И.В., Волков С. В., Мещеряков В.Л. Патология органов пищеварения при ожирении (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2011; 7(4): 851-856. Anisimova E.V. Kozlova I.V. Volkov S.V., Mesheryakov V.L. Pathology of the digestive system in obesity. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011; 7 (4): 851-856 (in Russian).

2. Ватутин Н.Т., Шевелёк А.Н., Дегтярева А.Э. и др. Роль гиперальдостеронизма и перспективы применения антагонистов альдостерона при резистентной артериальной гипертензии. Журнал национальной академии медицинских наук. 2014; 20(1): 43-52. Vatutin N.T., Shevelok A.N., Degtiarova G.E. et.al. The role of hyperaldosteronism and prospects of aldosterone antagonists in the treatment of resistant hypertension. Journal of National Academy of Medical Sciences. 2014; 20 (1): 43-52 (in Russian).

3. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение — проблема медицинская, а не косметическая. Ожирение и метаболизм. 2010; 3: 15-19. Ivleva A.Ya., Starostina E.G. Obesity is a medical problem but not a cosmetic one. Obesity and Metabolism. 2010; 3: 15- 19 (in Russian).

4. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. Москва. «МЕДпресс-информ». 2007; 20 с. Roitberg G.E. Metabolic syndrome. Moscow, “MEDpress inform”, 2007; 224 p. (in Russian).

5. Теряева Н.Б. Адипокины: регуляция энергетического метаболизма и патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. Креативная кардиология. 2007; 1–2: 20-25. Teryaeva N.B. Adipokines: regulation of energy metabolism and the pathogenesis of cardiovascular diseases. Creative cardiology. 2007; 1-2: 20-25 (in Russian).

6. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы). Вестник Санкт- Петербургского университета. 2008; 1: 32-42. Chubrieva S.Yu., Glukhov N.V., Zaichik A.M. Adipose tissue as an endocrine regulator. Vestnik of St. Petersburg University. 2008; 1: 32-42 (in Russian).

7. Шестакова М.В. Активность ренин-ангиотензиновой системы жировой ткани: метаболические эффекты блокады РАС. Ожирение и метаболизм. 2011; 1: 21-25. Shestakoba M.V. The activity of the renin-angiotensin system of adipose tissue: the metabolic effects of RAS blockade. Obesity and Metabolism. 2011; 1: 21-25 (in Russian).

8. Andronico G., Cottone S., Mangano M.T. et. al. Insulin, renin-aldosterone system and blood pressure in obese people. In J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001; 25: 239–242.

9. Bomback A.S., Muskala P., Bald E. et.al. Low-dose spironolactone, added to long-term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage. Clin. Nephrol. 2009; 72(6): 449-456.

10. Briones A.M., Nguyen Dinh Cat. A., Callera G.E. et.al. Adipocytes produce aldosterone through calcineurin-dependent signaling pathways: implications in diabetes mellitus- associated obesity and vascular dysfunction. Hypertension. 2012; 59(5): 1069-1078.

11. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. et.al. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res. 2000; 8(9): 605-619.

12. Calhoun D.A., Sharma K. The role of aldosteronism in causing obesityrelated cardiovascular risk. Cardiol. Clin. 2010; 28(3): 517-527.

13. Catena C., Lapenna R,, Baroselli S. et al. Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism: a follow-up study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 3457–3463.

14. Conn J.W., Knopf R.F., Nesbit R.M. Clinical characteristics of primary aldosteronism from an analysis of 145 cases. Am. J. Surg. 1964; 107: 159–172.

15. Corry D.B., Tuck M.L. The effect of aldosterone on glucose metabolism. Curr. Hypertens. Rep. 2003; 5: 106–109.

16. Davies J.I., Band M., Morris A et.al. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2004; 47(10): 1687-1694.

17. Ehrhart-Bornstein M., Arakelyan K., Krug A.W. et.al. Fat cells may be the obesity- hypertension link: human adipogenic factors stimulate aldosterone secretion from adrenocortical cells. Endocr Res. 2004; 30(4): 865-870.

18. Even S.E., Dulak-Lis M.G., Touyz R.M. et.al. Crosstalk between adipose tissue and blood vessels in cardiometabolic syndrome: implication of steroid hormone receptors (MR/GR). Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2014; 19(2): 89-101.

19. Ezequiel D.G., Paula R.B., Lovisi J.C. et.al. Spironolactone reduces blood pressure and albuminuria of obese hypertensive patients with metabolic syndrome. J. Bras. Nefrol. 2013; 35(1): 69-72.

20. Fallo F., Della Mea P., Sonino N. et.al. Adiponectin and insulin sensitivity in primary aldosteronism. Am. J. Hypertens. 2007; 20(8): 855-861.

21. Feliciano Pereira P., Eloiza Priore S., Bressan J. Aldosterone: a cardiometabolic risk hormone? Nutr. Hosp. 2014; 30: 1191-1202.

22. Gaillard S., Gaillard R. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity & Metabolism. 2007; 3: 191–205.

23. Garg R., Kneen L., Williams G.H. et.al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonist on insulin resistance and endothelial function in obese subjects. Diabetes Obes Metab. 2014; 16(3): 268-272.

24. Goodfriend T.L., Egan B., Stepniakowski K. et.al. Relationships among plasma aldosterone, high-density lipoprotein cholesterol, and insulin in humans. Hypertension. 1995; 25: 30-36.

25. Goodfriend T.L., Kelley D.E., Goodpaster B.H. et al. Visceral obesity and insulin resistance are associated with plasma aldosterone levels in women. Obes. Res. 1999; 7: 355–362.

26. Guzik T.J., Marvar P.J., Czesnikiewicz-Guzik M. et.al. Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis: role in vascular inflammation and dysfunction. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58: 591–610.

27. Hayden M.R., Sowers J.R. Pancreatic renin-angiotensin-aldosterone system in the cardiometabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. J. Cardiometab. Syndr. 2008; 3(3): 129-131.

28. Hirata A., Maeda N., Hiuge A. et. al. Blockade of mineralocorticoid receptor reverses adipocyte dysfunction and insulin resistance in obese mice. Cardiovascular Research. 2009; 84: 164–172.

29. Hitomi, H., Kiyomoto H., Nishiyama A., et al. Aldosterone suppresses insulin signaling via the downregulation of insulin receptor substrate-1 in vascular smooth muscle cells. Hypertension. 2007; 50: 750–755.

30. Iacobellis G., Petramala L., Cotesta D. et.al. Adipokines and cardiometabolic profile in primary hyperaldosteronism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 2391–2398.

31. Jeon J.H., Kim K.Y., Kim J.H. et.al. A novel adipokine CTRP1 stimulates aldosterone production. FASEB J. 2008; 22(5): 1502-1511.

32. Kang Y.S. Obesity associated hypertension: new insights into mechanism. Electrolyte Blood Press. 2013; 11(2): 46-52.

33. Kathiresan S., Larson M.G., Benjamin E.J. et. al. Clinical and genetic correlates of serum aldosterone in the community: the Framingham Heart Study. Am. J. Hypertens. 2005; 18: 657–665.

34. Kidambi S., Kotchen J., Grim C. et.al. Association of adrenal steroids with hypertension and the metabolic syndrome in blacks. Hypertension. 2007; 49: 704–711.

35. Krug A.W., Ehrhart-Bornstein M. Aldosterone and metabolic syndrome: is increased aldosterone in metabolic syndrome patients an additionalrisk factor? Hypertension. 2008; 51(5): 1252-1258.

36. Lamounier-Zepter V., Ehrhart-Bornstein M,, Bornstein S.R. Mineralocorticoid-stimulating activity of adipose tissue. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 19: 567–575.

37. Lastra G., Whaley-Connell A., Manrique C. et.al. Low-dose spironolactone reduces reactive oxygen species generation and improves insulinstimulated glucose transport in skeletal muscle in the TG (mRen2)27 rat. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008; 295(1): 110-116.

38. Luther J.M. Effects of aldosterone on insulin sensitivity and secretion. Steroids. 2014; 91: 54-60.

39. Matsuda M., Shimomura I. Roles of oxidative stress, adiponectin, and nuclear hormone receptors in obesity-associated insulin resistance and cardiovascular risk. Horm Mol Biol Clin Investig. 2014; 19(2): 75-88.

40. Paula R.B., Silva A.A., Hall J.E. Aldosterone antagonism attenuates obesity-induced hypertension and glomerular hyperfiltration. Hypertension. 2004; 43(1): 41-47.

41. Reincke M., Meisinger C., Holle R. et al. Is primary aldosteronism associated with diabetes mellitus? Results of the German Conn’s Registry. Horm. Metab. Res. 2010; 42: 435–439.

42. Salmenniemi U., Ruotsalainen E., Pihlajamaki J. et al. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation. 2004; 110: 3842– 3848.

43. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Review: Insulin and endothelin: an interplay contributing to hypertension development? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92: 379–385.

44. Savoia C., Touyz R.M., Amiri F. et.al. Selective mineralocorticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension. 2008; 51: 432– 439.

45. Sindelka G., Widimský J., Haas T., et. al. Insulin action in primary aldosteronism before and after surgical or pharmacological treatment. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2000; 108: 21–25.

46. Souza F., Muxfeldt E., Fiszman R. et.al. Efficacy of spironolactone therapy in patients with true resistant hypertension. Hypertension. 2010; 55(1): 147-152.

47. Stiefel P., Vallejo-Vaz A.J., Garc.ıaMorillo S. et.al. Role of the Renin-Angiotensin System and Aldosterone on Cardiometabolic Syndrome. Int. J. Hypertens. 2011;2011:685238. doi: 10.4061/2011/685238

48. Vaněčková I., Maletínská L., Behuliak M. et.al. Obesity-related hypertension: possible pathophysiological mechanisms. J. Endocrinol. 2014; 223(3): 63-78.

49. Vasan R.S., Evans J.C., Larson M.G. et.al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 33– 41.

50. Wang P., Mariman E., Renes J., Keijer J. The secretory function of adipocytes in the physiology of white adipose tissue. J. Cell Physiol. 2008; 216(1): 3-13.

51. Whaley-Connell A., Johnson M.S., Sowers J.R. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension. Prog. Cardiovasc. Dis. 2010; 52(5): 401–409.

52. Yamaji M., Tsutamoto T., Kawahara C. et.al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A₁(c) levels in patients with chronic heart failure. Am. Heart J. 2010; 160(5): 915-921.

53. Yamashita R., Kikuchi T., Mori Y. et. al. Aldosterone stimulates gene expression of hepatic gluconeogenic enzymes through the glucocorticoid receptor in a manner independent of the protein kinase B cascade. Endocr. J. 2004; 51: 243–251.

Онлайн-семинар «РААС: проверка фактов в лечении АГ» Оптимальная медикаментозная терапия

Онлайн-семинар «РААС: проверка фактов в лечении АГ» Оптимальная медикаментозная терапия — поиск эффективных решений у пациентов с АГ»

Дата и время проведения: 12.03.2021 в 16.00 (мск).

Место проведения — scardio.ru

Мероприятие подано на аккредитацию  в системе НМО. Специальности: кардиология, общая врачебная практика (семейная медицина), терапия, лечебное дело

Будет осуществляться учет времени подключения. Минимальное время подключения к вебинару составляет 85 минут. Подтверждением присутствия будет являться нажатие на странице трансляции на всплывающие окна не менее 2 из 3 за вебинар (в начале, середине и конце мероприятия). Каждое подтверждение фиксируется графически в виде зеленой метки в блоке «Проверки» в правом верхнем углу страницы трансляции.

Техническая поддержка: [email protected]

Спикер:

Программа:

16.00 – 16.10 – Представление программы «РААС: проверка фактов в лечении АГ»

16.10 – 17.00 – Разбор клинических случаев, подходы и перспективы лечения АГ в особых клинических ситуациях:

1- История молодого пациента с дебютом АГ

2- История пациентки с жалобами на «скачки АД»

3- История пациентки с недостаточным контролем АД на 2-х АГ препаратах

17.00 – 17.30 — Дискуссия, ответы на вопросы.

В программу образовательного семинара включены клинические разборы случаев, на основе собственного клинического опыта эксперта. Будут представлены четкие алгоритмы выбора терапии пациентам с АГ в особых клинических ситуациях, с учетом одобренных Научно-практическим советом МЗ РФ клинических рекомендаций Российского кардиологического общества.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС): гиперактивация

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС): гиперактивация

Важнейшим фактором
эндотелиальной дисфункции
является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы. Основной целью активации
РАС
является поддержание системного АД и достаточного кровотока в таких
жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень. РААС
играет роль «скорой помощи» при кровотечении, падении
артериального давления, инфаркте миокарда и других острых ситуациях. Она
также оказывает регулирующее влияние на сердечно- сосудистый и почечный
гомеостаз, способствует развитию компенсаторных процессов. Однако при
длительной активации РААС наблюдается спазм и повышение общего
периферического сопротивления сосудов, гипоперфузия органов и тканей,
задержка жидкости, увеличение объема циркулирующей крови, повышение
чувствительности миокарда к токсическому влиянию катехоламинов,
ремоделирование миокарда и сосудов, уменьшение отношения просвета сосуда к
толщине его стенки, развитие миокардиального и периваскулярного фиброза [
Шулутко ea 2001
].

РААС проявляет свои эффекты через гормон
ангиотензин II
(АТII), прогормон (предшественник) которого —
ангиотензиноген
— вырабатывается в клетках
печени
. Ангиотензиноген расщепляется почечным
ренином
с образованием неактивного декапептида (пептида, состоящего из 10
аминокислотных остатков)
ангиотензина I
. Последний в результате ферментативного воздействия
ангиотензин-превращающего фермента (
АПФ
, или кининаза II) теряет 2 аминокислоты (гистидин и лейцин) и
превращается в активный октапептид
AТII
, являющийся одним из самых сильных
вазоконстрикторных агентов
. Циркулируя в системе кровообращения, AТII оказывает свое действие в
различных органах и тканях: в ЦНС, почках, надпочечниках, сердце, сосудах в
основном через два типа рецепторов —
АТ1
и
АТ2
. В дальнейшем AТII метаболизируется (утилизируется) в
AТIII
и ряд других малоактивных пептидов.

90% всего объема РАС приходится на органы и ткани (10% — на плазму), среди
которых
сосудистый эндотелий
занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС играет большую роль в
развитии
эндотелиальной дисфункции
.

Ссылки:

Исследование уровня альдостерона в крови, цены в Нижнем Новгороде

Общая информация об исследовании
Альдостерон – гормон, образующийся в клубочковой зоне коры надпочечников, функция которого заключается в поддержании водно-солевого равновесия в организме.
Гормон входит в состав ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Принцип действия РААС: у человека по какой-либо причине снижается объем циркулирующей крови, артериальное  давление или концентрация натрия (необходим для задержки воды в организме) в кровеносных сосудах – это может быть кровопотеря или заболевания почек, при которых теряются в большом количестве жидкость и микроэлементы. Почки улавливают подобные изменения в водно-солевом балансе и вырабатывают гормон-ренин. Ренин активирует вещество, ранее находящееся в крови в неактивной форме, — ангиотензин. Ангиотензин сужает сосуды (чтобы поднять артериальное давление) и стимулирует надпочечники к продукции альдостерона. Под воздействием альдостерона почки перестают выделять с мочой натрий и хлор (взамен калия). Натрий задерживает воду для увеличения объема циркулирующей крови. Уровень калия в организме также влияет на продукцию альдостерона: повышение количества калия (гиперкалиемия) увеличивает синтез альдостерона, снижение калия (гипокалиемия) – уменьшает.

Существует ряд заболеваний, при котором наблюдается неадекватно высокое содержание альдостерона (гиперальдостеронизм):
Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона) — довольно редкое заболевание, чаще всего обусловленное аденомой, синтезирующей альдостерон. Для этого заболевания характерна высокая степень задержки натрия в организме (гипернатриемия) и повышенное выделение К+ с мочой, что приводит к гипокалиемии (при сочетании артериальной гипертензии и гипокалиемии вероятность наличия первичного гиперальдостеронизма составляет 50%). Концентрация альдостерона в плазме крови обычно повышена (у 72% больных), а активность ренина резко снижена (вплоть до нуля). При синдроме Кона развивается единственная форма артериальной гипертензии, при которой уровни ренина и альдостерона в крови находятся в обратных соотношениях (при выявлении такой закономерности диагноз первичного гиперальдостеронизма можно считать доказанным).
Вторичный гиперальдостеронизм — следствие нарушений в регуляции системы ренин−ангиотензин−альдостерон. В отличие от синдрома Кона в этом случае также повышаются активность ренина и концентрация ангиотензина в крови. Вторичный гиперальдостеронизм обычно сопровождает заболевания, характеризующиеся образованием отёков и задержкой Na+ (цирроз печени с асцитом, нефротический синдром, сердечная недостаточность). Секреция альдостерона также повышается, когда из-за нарушения почечного кровотока усиливается секреция ренина, например при стенозе почечной артерии. Иногда ренин секретируют опухоль Вильямса или опухоли из юкстагломерулярных клеток (рениномы), которые также могут служить причиной вторичного гиперальдостеронизма (характерна очень высокая активность ренина в крови). К заболеваниям, в патогенезе которых важную роль играет вторичный гиперальдостеронизм, относится и синдром периодических отёков. Это распространённая болезнь, возникающая у женщин в возрасте 30−55 лет и редко наблюдаемая у мужчин. Патогенез синдрома периодических отёков обусловлен рядом нейрогенных, гемодинамических и гормональных нарушений. 
При псевдогиперальдостеронизме повышение концентрации альдостерона связано с дефектом рецепторов минералокортикоидов в тканях, что приводит к активации ренин−альдостероновой системы. Обычный уровень гормона становится неспособным выполнять свою функцию, вследствие чего возрастает его продукция. 

Показания для назначения данного исследования:

• диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма;
• артериальная гипертония, не поддающая стандартной терапии;
• адреналовая гипертензия;
• ортостатический коллапс;
• недостаточность надпочечников;
• аденома надпочечников.

Литература:
1. Кишкун А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009.
2. Потемкин В.В. Эндокринология. — М.: ООО «Медицина», 2013.

Подавление РААС и смертность при гипертонии

Glob Cardiol Sci Pract. 2013; 2013 (3): 269–278.

Отделение кардиологии и Центр LTTA, Университетская клиника Феррары, Италия

Поступила в редакцию 11 июня 2013 г .; Принято 8 октября 2013 г.

Авторское право © Ferrari, 2013 г., лицензиат Bloomsbury Qatar Foundation Journals.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution CC BY 3.0, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) регулирует гемодинамическое равновесие, циркулирующий объем и баланс электролитов и является ключевой терапевтической мишенью при гипертонии, ведущей в мире причине преждевременной смертности. Гипертонические расстройства тесно связаны с гиперактивным РААС, и ингибиторы РААС, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), обычно используются для лечения высокого кровяного давления (АД).Снижение АД — одна из основных целей действующих европейских рекомендаций по гипертонии. Пероральные ингибиторы АПФ, старейшая категория ингибиторов РААС, были коммерчески выпущены более 30 лет назад в начале 1980-х годов, более чем за десять лет до появления первых БРА. Введение ингибиторов АПФ ознаменовало серьезные изменения в методах лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя решение медицинского сообщества заменить старые ингибиторы АПФ более современными БРА в 1990-х годах было спорным, оно, тем не менее, позволило ученым узнать больше о рецепторах ангиотензина, участвующих в стимуляции РААС.Это и многое другое было обнаружено с тех пор, как ингибиторы RAAS впервые стали доступны, но в наших знаниях существуют некоторые удивительные пробелы. До недавнего времени влияние ингибирования РААС на смертность при гипертонии было неизвестно. Этот вопрос недавно был рассмотрен в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований в группах населения, получавших современные антигипертензивные препараты. Результаты этого метаанализа помогли выяснить долгосрочные последствия лечения ингибиторами РААС для смертности при гипертонии.В этой статье будут рассмотрены различия между ингибиторами РААС с точки зрения фармакологических и клинических эффектов и проанализировано влияние основных типов ингибиторов РААС, ингибиторов АПФ и БРА на снижение смертности у пациентов с артериальной гипертензией со ссылкой на этот последний метаанализ.

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) регулирует гемодинамическое равновесие, циркулирующий объем и баланс электролитов и является ключевой терапевтической целью при гипертонии, ведущей в мире причине преждевременной смертности.1 Гипертензивные расстройства тесно связаны с гиперактивностью РААС 2 и ингибиторы РААС, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), обычно используются для лечения высокого кровяного давления (АД) .3 Снижение АД — одно из них. из основных целей текущих европейских рекомендаций по гипертонии.4

Пероральные ингибиторы АПФ, самая старая категория ингибиторов РААС, были коммерчески выпущены более тридцати лет назад в начале 1980-х, более чем за десять лет до появления первых БРА.5 Введение ингибиторов АПФ ознаменовало серьезные изменения в методах лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя решение медицинского сообщества заменить старые ингибиторы АПФ более современными БРА в 1990-х годах было спорным, оно, тем не менее, позволило ученым узнать больше о рецепторах ангиотензина, участвующих в стимуляции РААС.

Это и многое другое было обнаружено с тех пор, как ингибиторы RAAS впервые стали доступны, но в наших знаниях существуют некоторые удивительные пробелы.До недавнего времени влияние ингибирования РААС на смертность при гипертонии было неизвестно. Этот вопрос недавно был рассмотрен в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований в группах населения, получавших современные антигипертензивные препараты.6 Результаты этого метаанализа помогли выяснить долгосрочные последствия лечения ингибиторами РААС для смертности при гипертонии.

В этой статье будут рассмотрены различия между ингибиторами РААС с точки зрения фармакологических и клинических эффектов и проанализировано влияние основных типов ингибиторов РААС, ингибиторов АПФ и БРА на снижение смертности у пациентов с гипертонией со ссылкой на этот последний метаанализ.6

Фармакологические доказательства ингибирования РААС

Ингибиторы АПФ и БРА по-разному подавляют РААС. Ингибиторы АПФ не позволяют ферменту АПФ превращать ангиотензин I в ангиотензин II (7,8). Ангиотензин II является вазоконстриктором, вызывающим множество пагубных эффектов, включая повреждение сосудов на эндотелиальном и структурном уровнях.9 Ангиотензин II является важной причиной повреждение сердца, мозга и почек, а также модулятор альдостерона, гормона, повышающего АД за счет увеличения реабсорбции натрия, задержки воды и объема крови.Патологические исходы, вызванные ангиотензином II, включают инфаркт миокарда (ИМ), сердечную недостаточность, инсульт и почечную недостаточность.

Таблица 1

Сайты действия и эффекты ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на эндотелий.

Ингибирование АПФ нарушает выработку ангиотензина II, что приводит к ряду положительных сердечно-сосудистых заболеваний. преимущества.Ослабление ангиотензина II снижает уровни провоспалительных маркеров и предотвращает атерогенез. Он также подавляет фиброз и снижает эндотелиальную дисфункцию.9 Снижение концентраций ингибитора активатора плазминогена-1 и тканевого фактора, вызванное снижением уровня ангиотензина II, подавляет тромбоз.8 Для возникновения этих положительных ингибирующих эффектов важно, чтобы местные АПФ подавлен.

Преимущества снижения ангиотензина II за счет ингибирования АПФ существенны, но могут быть скомпрометированы в долгосрочной перспективе из-за эффектов «ускользания», связанных с ангиотензином II и альдостероном.10 Нарушенные механизмы отрицательной обратной связи вызывают повышение концентраций ренина и ангиотензина I, что в конечном итоге приводит к ускользанию ангиотензина II, когда не-АПФ ферменты, такие как химаза, превращают ангиотензин I в ангиотензин II.11 Аналогичным образом, ускользание альдостерона происходит после длительной терапии ингибиторами АПФ из-за прогрессирующего повышения уровня альдостерона. Кроме того, ангиотензин II может вырабатываться другими ферментами, кроме АПФ.

При таком сценарии можно было бы ожидать, что ингибиторы АПФ потеряют всю свою эффективность в долгосрочной перспективе, но это не так, благодаря дополнительному механизму действия, связанному с ингибированием АПФ.Ингибируя АПФ, ингибиторы АПФ также увеличивают концентрацию сосудорасширяющего пептида брадикинина, который расщепляется на неактивные пептиды под действием АПФ. Брадикинин вызывает высвобождение сосудорасширяющего оксида азота и других расслабляющих факторов, таких как простагландины, простациклин и гиперполяризующий фактор эндотелия.12 Физиологически брадикинин может рассматриваться как имеющий противоположные эффекты по сравнению с ангиотензином II, поскольку он снижает АД. защищает сердце и улучшает артериальную функцию.13 Апоптоз также ингибируется брадикинином.9 Эти опосредованные брадикинином эффекты помогают противодействовать эффектам «ускользания» и поддерживать эффективность ингибирования АПФ в долгосрочной перспективе.

Механизм действия БРА также ограничивает вредные эффекты ангиотензина II. БРА предотвращают связывание ангиотензина II с рецепторами AT ₁ (7,8). Сужение сосудов, симпатическая стимуляция, окислительный стресс, высвобождение воспалительных факторов и высвобождение альдостерона эффективно снижаются с помощью этой селективной блокады рецептора AT ₁ .По сравнению с ингибированием АПФ, селективная блокада рецептора AT ₁ имеет определенные явные преимущества, такие как отсутствие ускользания ангиотензина II и выраженное ингибирование вредных эффектов, регулируемых с помощью стимуляции рецептора AT ₁ и блокады всего ангиотензина II, независимо от места расположения ангиотензина II. производство. Однако блокада чистого рецептора AT ₁ может быть смешанным преимуществом; образование и концентрация ангиотензина II увеличиваются в ответ на блокаду, а свободный ангиотензин II связывается со свободными рецепторами ангиотензина (AT ₂ , AT ₃ и AT ₄ ).Активация рецептора AT ₂ приводит к тому, что бляшки становятся нестабильными и образуются тромбы. 14 Активация этих рецепторов также вызывает гипертрофию, воспаление и апоптоз, но также вызывает такие положительные эффекты, как расширение сосудов и уменьшение пролиферации. Рецептор AT ₂ также отвечает за регулирование ускользания альдостерона в ARB.15 Об эффекте стимуляции рецептора AT ₃ известно немного, в то время как считается, что стимуляция рецептора AT ₄ способствует тромбозу.7

Вкратце, ингибиторы АПФ не позволяют ферменту АПФ превращать ангиотензин I в ангиотензин II, а также предотвращают распад брадикинина, что приводит к положительной защите сердечно-сосудистой системы. Селективная блокада рецепторов AT ₁ БРА также предотвращает широкий спектр негативных сердечно-сосудистых эффектов, но эта избирательность также может быть ответственной за непреднамеренные клинические эффекты, как положительные, так и отрицательные. Эти различные способы ингибирования РААС могут объяснить некоторые клинические различия между ингибиторами АПФ и БРА.

Клинические доказательства ингибирования РААС

На первый взгляд, ингибиторы АПФ и БРА могут показаться клинически похожими: они используются для лечения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний16, и оба они снижают АД, инсульт и симптомы сердечной недостаточности. Однако взгляд показывает наличие существенных клинических различий между двумя классами ингибиторов РААС, в частности, в отношении снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Связь между снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижением АД не ясна; Исследования, в которых сравнивали ингибиторы АПФ и БРА, такие как ONTARGET (продолжается только телмисартан и в сочетании с глобальным исследованием конечных точек Ramipril) и DETAIL (диабетики, подвергшиеся воздействию телмисартана и эналаприла), показывают, что значительное снижение АД автоматически не снижает риск сердечно-сосудистых исходов. и смертность.17,18 Результаты этих двух проспективных исследований показывают, что нет разницы в результатах между ингибиторами АПФ и БРА у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (ONTARGET) 17 или пациентов с диабетической нефропатией (ДЕТАЛИ) 18. Можно утверждать, что БРА должны быть полезны. в большей степени снизили риск сердечно-сосудистых заболеваний, так как среднее АД снижалось больше при применении БРА в обоих исследованиях. Еще одним элементом, который должен был отдать предпочтение БРА, был тот факт, что ингибиторы АПФ, использованные в этих соответствующих исследованиях, рамиприл и эналаприл, имеют более короткую продолжительность действия, чем телмисартан, БРА, который использовался в обоих исследованиях, и вводились утром, что означало, что пациенты в группа ингибиторов АПФ теоретически подвергалась большему риску сердечно-сосудистых событий после утренних скачков АД.

Что касается исследований БРА по сравнению с плацебо, не наблюдалось снижения сердечно-сосудистой смертности, несмотря на снижение среднего систолического АД на 3,2 мм рт. пациенты, устойчивые к ACE с сердечно-сосудистыми заболеваниями) и 3,8 мм рт.22–24

И наоборот, незначительное снижение АД при применении ингибиторов АПФ может привести к значительному снижению сердечно-сосудистого риска. В метаанализе 146 838 пациентов с артериальной гипертензией 25 снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ было небольшим, но привело к дополнительному снижению относительного риска на 9% (95% доверительный интервал [ДИ], от 3% до 14%) в коронарных артериях. порок сердца, не зависящий от АД. Фактически, тот же метаанализ также показал, что с БРА наблюдалось дополнительное 8% -ное увеличение относительного риска ишемической болезни сердца (95% ДИ, от 17% до 39%), независимо от АД, и что этот межклассовый разница была значительной ( p = 0.002) .25

Метаанализ ИМ у 55 050 пациентов с БРА показал аналогичную картину, на этот раз в отношении ИМ14. Частота ИМ в этом метаанализе была признана чрезмерной в девяти исследованиях и значительной в два (один по сравнению с активным компаратором и один по сравнению с плацебо). БРА не оказали влияния на смертность от всех причин (отношение шансов, 1,01; 95% ДИ, 0,96–1,06; p = 0,80), но риск ИМ значительно вырос на 8% (95% ДИ, 1% до 16%; р = 0,03). С другой стороны, ингибиторы АПФ смогли значительно снизить смертность от всех причин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и ИМ на 9% (95% ДИ, 0.86 до 0,95; p <0,001), 12% (95% ДИ, 0,82–0,95; p <0,001) и 14% (95% ДИ, 0,82–0,90; p <0,001), независимо от компаратора14. данные также подтверждают, что БРА не снижают смертность; метаанализ 37 исследований БРА с участием 147 020 пациентов в 2011 г. показал, что БРА не снижали относительный риск общей смертности (относительный риск [ОР], 1,00; 95% ДИ, 0,97–1,02; p = 0,75. ) или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР, 0,99; 95% ДИ, 0.94-1.04; p = 0,73) по сравнению с контролем. 26

Класс-специфические эффекты, такие как уменьшение окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, а также ингибирование и стабилизация атеросклеротических бляшек, возможно, являются причиной некоторых различий между ингибиторами АПФ и БРА с точки зрения снижения смертности при гипертонии.9,25 Снижение смертности при гипертонии зависит не только от простого снижения АД. Более того, уже существует множество доказательств того, что существуют различия между ингибиторами АПФ и БРА с точки зрения снижения смертности.

Снижение смертности с помощью ингибиторов РААС в современных исследованиях гипертонии: метааналитический подход

Самый последний метаанализ снижения смертности с ингибированием РААС при гипертензии, опубликованный в European Heart Journal , 6 снова подтвердил разницу между Ингибиторы АПФ и БРА с точки зрения снижения смертности при артериальной гипертензии. Для этого метаанализа были выявлены английские публикации современных (с 2000 по 2011 гг.) Исследований ингибиторов АПФ и БРА при артериальной гипертензии.6 Двадцать испытаний были включены на основании достаточного количества пациентов с артериальной гипертензией (> 66%) и приемлемой частоты смерти от всех причин ( n > 10). Данные о смертности от всех причин были доступны для всех 20 испытаний, 19–21,27–43, в то время как данные о смертности от сердечно-сосудистых заболеваний были доступны для 16 из 20 испытаний.19–21,27–33,35,39–43

В целом В метаанализ включены 76 615 пациентов из исследований ингибиторов АПФ и 82 383 пациента из исследований БРА. Примерно половина из 158 998 пациентов была рандомизирована для активного лечения ( n = 71 401), а половина — в контрольную группу ( n = 87 597).Пятьдесят восемь процентов пациентов составляли мужчины, и большинство пациентов страдали гипертонией (91%). Средний возраст составлял 67 лет (диапазон от 59 до 84 лет), а среднее исходное систолическое АД составляло 153 мм рт. Ст. (Диапазон от 135 до 182 мм рт. HR], 0,95; 95% ДИ от 0,91 до 1,00; p = 0,032) с ингибиторами РААС.6 Ингибиторы АПФ были ответственны за большую часть этого снижения смертности, при этом относительный риск смертности от всех причин значительно снизился на 10% ( ЧСС, 0.90; 95% ДИ от 0,84 до 0,97; p = 0,004) с ингибиторами АПФ (). Напротив, значительного снижения относительного риска смертности от всех причин при применении БРА не наблюдалось (ОР 0,99; 95% ДИ от 0,94 до 1,04; p = 0,683). Также наблюдалась значительная разница в лечебном эффекте между ингибиторами АПФ и БРА ( p = 0,036).

Влияние лечения на общую смертность в исследованиях ингибиторов АПФ и БРА. Эффект лечения на смертность от всех причин был значительным с ингибиторами АПФ ( p = 0.004), но не с ARB ( p = 0,683). Скопировано из ссылки.6 Сокращения: АПФ, ангиотензин-превращающий фермент; БРА, блокатор рецепторов ангиотензина; ДИ — доверительный интервал; ЧСС, коэффициент опасности.

Что касается смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ингибирование РААС значительно снижает относительный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 7% (ОР 0,93; 95% ДИ 0,88–0,99; p = 0,018) () .6 Анализ 73 100 пациентов из девяти исследований БРА, в которых были представлены данные о смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, показали, что БРА не были ответственны за это снижение (HR, 0.96; 95% ДИ от 0,90 до 1,01; p = 0,143). Опять же, снижение смертности определялось действием ингибиторов АПФ с тенденцией к снижению относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ от 0,77 до 1,00; p = 0,051) у 76 615 пациентов. из 7 исследований ингибиторов АПФ.

Сравнение модели случайных эффектов снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в исследованиях ингибиторов АПФ и БРА. Изменено по ссылке.6 Сокращения: АПФ, ангиотензин-превращающий фермент; БРА, блокатор рецепторов ангиотензина; РААС, ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Поскольку результаты основаны на данных почти 160 000 субъектов рандомизированного контролируемого исследования 6, метаанализ можно считать фундаментально надежным с точки зрения качества данных и количества проанализированных данных.

Снижение смертности при гипертонии с помощью ингибиторов РААС: все ли они одинаковы?

Как показывают результаты метаанализа, БРА не влияют ни на общую, ни на сердечно-сосудистую смертность, поэтому в поисках объяснений успешного снижения смертности при гипертонии наше внимание, естественно, следует сначала обратить на ингибиторы АПФ.6 Когда результаты испытаний ингибиторов АПФ в метаанализе были изучены более подробно, было обнаружено значительное снижение относительного риска общей смертности только в трех из семи исследований ингибиторов АПФ: ASCOT-BPLA (Англо-скандинавское исследование сердечных исходов: артериальное давление — опускающая рука), ADVANCE (Действие при диабете и сосудистых заболеваниях: оценка с контролем PreterAx и DiamicroN MR) и HYVET (исследование гипертонии у очень пожилых людей) () 31–33

относительный риск смертности от всех причин был снижен в этих трех испытаниях на 11% ( p = 0.025), 14% ( p = 0,025) и 21% ( p = 0,02) соответственно. Периндоприл использовался в группах активного лечения во всех трех исследованиях. Лучшее, что можно сказать о БРА, — это тенденция к снижению на 12% относительного риска общей смертности ( p = 0,077), о которой сообщалось в LIFE (Вмешательство лозартана для снижения конечной точки при гипертонии) 39, в котором сравнивали лозартан. режим на основе атенолола по сравнению с режимом на основе атенолола.

Относительный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний был значительно снижен только в двух из 16 исследований, и это были испытания ингибиторов АПФ: ASCOT-BPLA и ADVANCE ().31,32 В ASCOT-BPLA относительный риск сердечно-сосудистой смертности снизился на 24% ( p = 0,001), тогда как в ADVANCE он снизился на 18% ( p = 0,027). В другом исследовании на основе периндоприла, HYVET, 33 наблюдалась тенденция к снижению на 23% ( p = 0,06).

Из вышесказанного в этом метаанализе следует, что исследования на основе периндоприла составили значительную часть снижения общей и сердечно-сосудистой смертности при применении ингибиторов РААС при артериальной гипертензии.Результаты с периндоприлом, вероятно, связаны с комбинацией эффектов. Периндоприл действует на все основные параметры АД 31,44–46, и его эффективность была установлена ​​у широкого круга пациентов с артериальной гипертензией.47,48 Изучение его характеристик показывает, что периндоприл является липофильным и обладает длительным антигипертензивным действием ( соотношение минимальное и максимальное, от 75% до 100%). 49,50 Максимальное ингибирование наблюдается примерно через 8 часов после приема, хотя уровни остаются повышенными (> 70%) через 24 часа после приема, 51 эффект подтвержден в клинической практике.48

Что касается эффективности периндоприла при артериальной гипертензии, это было подтверждено у широкого круга пациентов с артериальной гипертензией, включая молодых и старых, мужчин и женщин, а также пациентов разных национальностей.48 В трехмесячном клиническом исследовании гипертония, среднее АД сидя значительно снизилось при приеме периндоприла с 157/95 мм рт. ст. на исходном уровне до 139/84 мм рт. ст. в конце исследования ( p <0,001). Кроме того, периндоприл хорошо переносится и безопасен у пациентов с высоким риском, в дополнение ко всем другим подгруппам гипертоников.47 Использование полной дозы периндоприла было недавно исследовано и оказалось эффективным терапевтическим подходом для ряда пациентов с артериальной гипертензией.52

Было показано, что периндоприл не только снижает АД, но и оказывает благотворное влияние на эндотелий, важный регулятор. физиологического гомеостаза.9 Эндотелий, непрерывный слой клеток, выстилающий кровеносные сосуды с площадью поверхности более 800 м ² , имеет продолжительность жизни от одного до трех месяцев. Когда естественный жизненный цикл эндотелия нарушается и скорость апоптоза превышает скорость регенерации, непрерывность эндотелиального слоя нарушается.Эта ситуация способствует развитию и прогрессированию атеросклероза. В стабильной коронарной популяции периндоприл снижает апоптоз эндотелия на 31% ( p <0,05 по сравнению с плацебо) 53, а также нормализует фибринолитический баланс. Периндоприл снижал уровни ангиотензина II на 27% и повышал уровни брадикинина на 17% через год ( p <0,05 по сравнению с исходным уровнем).

В этом исследовании 53 уровня фактора фон Виллебранда, маркера повреждения эндотелия, были значительно снижены через год у пациентов, получавших периндоприл, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( p <0.001). Интересно, что периндоприл также, по-видимому, способствует регенерации эндотелия за счет увеличения скорости производства эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге.54

Периндоприл также может модулировать неоваскуляризацию, регрессировать атеросклероз и снижать жесткость артерий (маркер ремоделирования сосудов). 55 Было показано, что жесткость артерий снижается у взрослых с эссенциальной гипертензией легкой и средней степени тяжести, принимавших периндоприл.56

Заключение

Учитывая их преобладающую роль в клинической практике, превосходство БРА над ингибиторами АПФ должно быть четко продемонстрировано не только в с точки зрения уменьшения побочных эффектов, но и эффективности.Это не тот случай. Последний метаанализ еще раз подчеркивает различия в снижении смертности — основной цели антигипертензивной терапии — с различными классами ингибиторов РААС при гипертонии.4 Эти различия между ингибиторами АПФ и БРА настолько заметны, что уже привели к призывам к изменения в способах использования ингибиторов РААС в клинической практике и для предпочтительного использования ингибиторов АПФ перед БРА при артериальной гипертензии, за исключением случаев непереносимости ингибиторов АПФ.57

Медицина сегодня должна практиковаться согласно свидетельствам. В случае снижения смертности от гипертонии, отказывая пациентам в использовании препаратов с доказанной пользой — ингибиторов АПФ — в пользу тех, у которых нет доказательств пользы — БРА, — мы отказываем пациентам в доступе к эффективному лечению и тем самым причиняем им косвенный вред. Согласно последнему метаанализу, ингибиторы АПФ существенно разнятся; В частности, лечение периндоприлом было связано со значительным снижением общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.6 В более общем плане, введение один раз в день и способность модулировать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, обе характеристики периндоприла, считаются важными в соответствии с европейскими рекомендациями по артериальной гипертензии.4 Учитывая то, что мы знаем сегодня о влиянии ингибиторов АПФ и БРА на смертность при гипертонии , возможно, сейчас самое время пересмотреть то, как мы назначаем эти препараты.

Ссылки

1. Кирни П.М., Велтон М., Рейнольдс К., Мунтнер П., Велтон П.К., Хе Дж. Глобальное бремя гипертонии: анализ мировых данных.Ланцет. 2005; 365: 217–223. [PubMed] [Google Scholar] 2. Atlas SA. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: патофизиологическая роль и фармакологическое ингибирование. J Manag Care Pharm. 2007; 13: 9–20. [PubMed] [Google Scholar] 3. Вонг Н.Д., Деде Дж., Чоу В.Х., Вонг К.С., Франклин С.С. Глобальный сердечно-сосудистый риск, связанный с гипертонией, и степень лечения и контроля в зависимости от группы риска. Am J Hypertens. 2012; 25: 561–567. [PubMed] [Google Scholar] 4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A, Ваганян А., Камм Дж., Де Катерина Р., Дин В., Дикштейн К., Филиппатос Дж., Фанк-Брентано К., Хеллеманс И., Кристенсен С. Д., МакГрегор К., Сечтем Ю., Зильбер С., Тендера М., Видимски П., Заморано Дж. Л., Кьельдсен С. Е. , Erdine S, Narkiewicz K, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Cifkova R, Dominiczak A, van Zwieten P, Viigimaa M, Waeber B, Williams B., Zamorano JL.Рекомендации по лечению артериальной гипертензии: Целевая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Eur Heart J. 2007; 28: 1462–1536. [PubMed] [Google Scholar] 5. Sica DA. Эволюция ренин-ангиотензиновой блокады: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента как отправная точка. Curr Hypertens Rep. 2010; 12: 67–73. [PubMed] [Google Scholar] 6. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, Boersma E.Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента снижают смертность при гипертонии — метаанализ рандомизированных клинических испытаний ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с участием 158 998 пациентов. Eur Heart J. 2012; 33: 2088–2097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Унгер Т., Стоппельхаар М. Обоснование двойной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Am J Cardiol. 2007; 100: 25J – 31J. [PubMed] [Google Scholar] 8. Пробстфилд Дж. Л., О’Брайен К. Д.. Прогрессирование сердечно-сосудистого поражения: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы.Am J Cardiol. 2010; 105: 10A – 20A. [PubMed] [Google Scholar] 9. Феррари Р., Фокс К. Понимание механизма действия ингибирования АПФ при ишемической болезни сердца: окончательная история «ЕВРОПЫ». Наркотики. 2009. 69: 265–277. [PubMed] [Google Scholar] 10. Атирос В.Г., Михайлидис Д.П., Какафика А.И., Циомалос К., Карагианнис А. Реактивация ангиотензина II и феномен ускользания альдостерона при блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: решение проблемы перорального ингибирования ренина? Эксперт Opin Pharmacother. 2007. 8: 529–535. [PubMed] [Google Scholar] 11.Холленберг Н.К., Фишер Н.Д. Почечное кровообращение и блокада ренин-ангиотензиновой системы. Последнее слово за подавление ангиотензинпревращающего фермента? Гипертония. 1995; 26: 602–609. [PubMed] [Google Scholar] 12. Comini L, Bachetti T, Cargnoni A, Bastianon D, Gitti GL, Ceconi C, Ferrari R. Терапевтическая модуляция пути оксида азота: все ли ингибиторы АПФ эквивалентны? Pharmacol Res. 2007; 56: 42–48. [PubMed] [Google Scholar] 13. Чекони С., Франколини Дж., Оливарес А., Комини Л., Бачетти Т., Феррари Р.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) обладают различной селективностью в отношении сайтов связывания брадикинина соматического АПФ человека. Eur J Pharmacol. 2007; 577: 1–6. [PubMed] [Google Scholar] 14. Strauss MH, Hall AS. Блокаторы рецепторов ангиотензина могут увеличить риск инфаркта миокарда: разгадывая парадокс БРА-ИМ. Тираж. 2006; 114: 838–854. [PubMed] [Google Scholar] 15. Wolf G, Ritz E. Комбинированная терапия с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II для остановки прогрессирования хронического заболевания почек: патофизиология и показания.Kidney Int. 2005. 67: 799–812. [PubMed] [Google Scholar] 16. Chrysant SG, Chrysant GS, Chrysant C, Shiraz M. Лечение континуума сердечно-сосудистых заболеваний: акцент на профилактике и блокаде РАС. Curr Clin Pharmacol. 2010; 5: 89–95. [PubMed] [Google Scholar] 17. Юсуф С., Тео К.К., Пог Дж, Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х, Дагенаис Дж., Слейт П., Андерсон К. Следователи ONTARGET. Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med. 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar] 18.Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, Mustonen J. Блокада рецептора ангиотензина по сравнению с ингибированием конвертирующего фермента при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med. 2004; 351: 1952–1961. [PubMed] [Google Scholar] 19. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, Trenkwalder P, Zanchetti A, SCOPE Study Group Исследование познания и прогноза у пожилых людей (SCOPE): основные результаты рандомизированного двойного слепого исследования с вмешательством . J Hypertens. 2003. 21: 875–886.[PubMed] [Google Scholar] 20. Юсуф С., Динер Х.С., Сакко Р.Л., Коттон Д., Оунпуу С., Лоутон В.А., Палеш И., Мартин Р.Х., Альберс Г.В., Бат П, Борнштейн Н., Чан Б.П., Чен С.Т., Кунха Л., Дахлоф Б., Де Кейзер Дж., Доннан GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, Vander Maelen C, Voigt T, Weber M , Юн Б.В., Исследовательская группа PRoFESS Телмисартан для предотвращения повторного инсульта и сердечно-сосудистых событий. N Engl J Med. 2008; 359: 1225–1237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21.Юсуф С., Тео К., Андерсон С., Поуг Дж., Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х, Дагене Г., Слейт П. Рандомизированное оценочное исследование телмисартана у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не переносящих АПФ (TRANSCEND). Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008; 372: 1174–1183. [PubMed] [Google Scholar] 22. Макдональд М.А., Симпсон С.Х., Эзековиц Дж.А., Гьенес Г., Цуюки Р.Т.Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск инфаркта миокарда: систематический обзор. BMJ. 2005; 331: 873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Вердеккья П., Анджели Ф., Гаттобиджио Р., Ребольди Г.П. Увеличивают ли блокаторы рецепторов ангиотензина II риск инфаркта миокарда? Eur Heart J. 2005; 26: 2381–2386. [PubMed] [Google Scholar] 24. Volpe M, Mancia G, Trimarco B, Блокаторы рецепторов ангиотензина и инфаркт миокарда: дела и проступки. J Hypertens. 2005; 23: 2113–2118. [PubMed] [Google Scholar] 25.Тернбулл Ф, Нил Б., Пфеффер М., Костис Дж., Алгерт С., Вудворд М., Чалмерс Дж., Занкетти А., Сотрудничество исследователей по лечению снижения артериального давления MacMahon S. Зависимые от артериального давления и независимые эффекты агентов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему. J Hypertens. 2007; 25: 951–958. [PubMed] [Google Scholar] 26. Бангалор С., Кумар С., Веттерслев Дж., Мессерли Ф.Х. Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск инфаркта миокарда: метаанализы и последовательные исследования 147 020 пациентов из рандомизированных исследований.BMJ. 2011; 342: d2234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GL, Johnston CI, McNeil JJ, Macdonald GJ, Marley JE, Morgan TO, West MJ, Вторая австралийская национальная группа по исследованию артериального давления. Ингибиторы конвертирующих ферментов и диуретики при артериальной гипертензии у пожилых людей. N Engl J Med. 2003; 348: 583–592. [PubMed] [Google Scholar] 28. Yui Y, Sumiyoshi T., Kodama K, Hirayama A, Nonogi H, Kanmatsuse K, Origasa H, Iimura O, Ishii M, Saruta T., Arakawa K, Hosoda S, Kawai C. нифедипина ретарда с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у японских пациентов с гипертонией и ишемической болезнью сердца: рандомизированное исследование Японского многоцентрового исследования сердечно-сосудистых заболеваний-B (JMIC-B).Hypertens Res. 2004. 27: 181–191. [PubMed] [Google Scholar] 29. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа. Основные исходы у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, рандомизированных по группе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: гипотензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT) JAMA. 2002; 288: 2981–2997. [PubMed] [Google Scholar] 30.Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L., Гипертония в рабочей группе исследования очень пожилых людей Результаты пилотного исследования гипертонии в Испытание для очень пожилых людей. J Hypertens. 2003. 21: 2409–2417. [PubMed] [Google Scholar] 31. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J, ASCOT Investigators Prevention of сердечно-сосудистых событий с антигипертензивным режимом амлодипина с добавлением периндоприла по мере необходимости по сравнению с атенололом с добавлением бендрофлуметиазида по мере необходимости в англо-скандинавском исследовании сердечных исходов — группе снижения артериального давления (ASCOT-BPLA): многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании.Ланцет. 2005; 366: 895–906. [PubMed] [Google Scholar] 32. Патель А., МакМахон С., Чалмерс Дж., Нил Б., Вудворд М., Биллот Л., Харрап С., Поултер Н., Марре М., Купер М., Гласзиу П., Гробби Д.Э., Хамет П., Хеллер С., Лю Л.С., Мансия Дж., Могенсен К.Э. , Пан С.Й., Роджерс А., Совместная группа Williams B. ADVANCE. Влияние фиксированной комбинации периндоприла и индапамида на макрососудистые и микрососудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование ADVANCE): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2007; 370: 829–840.[PubMed] [Google Scholar] 33. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ, HYVET Study Групповое лечение артериальной гипертензии у пациентов старше 80 лет. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898. [PubMed] [Google Scholar] 34. Огихара Т., Фудзимото А., Накао К., Сарута Т., группа испытаний CASE-J ARB кандесартан и амлодипин CCB у пациентов с артериальной гипертензией: исследование CASE-J. Эксперт Rev Cardiovasc Ther.2008; 6: 1195–1201. [PubMed] [Google Scholar] 35. Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S, Sumiyoshi T, Honda T, Haze K, Nagashima M, Yamaguchi J, Origasa H, Urashima M, Ogawa H, HIJ-CREATE Investigators на основе блокаторов рецепторов ангиотензина II по сравнению с рецепторами, не являющимися рецепторами ангиотензина II терапия на основе блокаторов у пациентов с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца и гипертонией: рандомизированное исследование кандесартана Японского института сердца для оценки ишемической болезни сердца (HIJ-CREATE) Eur Heart J. 2009; 30: 1203–1212.[PubMed] [Google Scholar] 36. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, Zidek W., Dominiak P, Diener HC, MOSES Study Group Заболеваемость и смертность после инсульта, эпросартан в сравнении с нитрендипином для вторичной профилактики: основные результаты проспективного рандомизированного исследования контролируемое исследование (MOSES) Инсульт. 2005; 36: 1218–1226. [PubMed] [Google Scholar] 37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I, Collaborative Study Group Ренопротекторный эффект антагониста рецепторов ангиотензина ирбесартана у пациентов с нефропатией из-за 2 типа диабет.N Engl J Med. 2001; 345: 851–860. [PubMed] [Google Scholar] 38. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S, RENAAL Study Investigators Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией . N Engl J Med. 2001; 345: 861–869. [PubMed] [Google Scholar] 39. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, LIFE Study Групповая заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании лозартана для снижения конечной точки в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное исследование атенолола.Ланцет. 2002; 359: 995–1003. [PubMed] [Google Scholar] 40. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A, группа исследования VALUE. высокий сердечно-сосудистый риск, получавший схемы на основе валсартана или амлодипина: рандомизированное исследование VALUE. Ланцет. 2004; 363: 2022–2031. [PubMed] [Google Scholar] 41. Мотидзуки С., Дахлоф Б., Симидзу М., Икеваки К., Йошикава М., Танигучи I, Охта М., Ямада Т., Огава К., Канаэ К., Кавай М., Секи С., Окадзаки Ф, Танигучи М., Йошида С., Таджима Н., Джики Харт Исследовательская группа Валсартан среди населения Японии с гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Jikei Heart Study): рандомизированное открытое слепое исследование заболеваемости и смертности.Ланцет. 2007; 369: 1431–1439. [PubMed] [Google Scholar] 42. Савада Т., Ямада Х., Дахлоф Б., Мацубара Х. Влияние валсартана на заболеваемость и смертность у неконтролируемых гипертонических пациентов с высокими сердечно-сосудистыми рисками: исследование KYOTO HEART. Eur Heart J. 2009; 30: 2461–2469. [PubMed] [Google Scholar] 43. McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, Bethel MA, Holzhauer B, Hua TA, Belenkov Y, Boolell M, Buse JB, Buckley BM, Chacra AR, Chiang FT, Charbonnel B, Chow CC, Davies MJ, Deedwania P, Diem P , Einhorn D, Fonseca V, Fulcher GR, Gaciong Z, Gaztambide S, Giles T., Horton E, Ilkova H, Jenssen T., Kahn SE, Krum H, Laakso M, Leiter LA, Levitt NS, Mareev V, Martinez F, Masson C, Mazzone T, Meaney E, Nesto R, Pan C, Prager R, Raptis SA, Rutten GE, Sandstroem H, Schaper F, Scheen A, Schmitz O, Sinay I, Soska V, Stender S, Tamás G, Tognoni G, Туомилехто Дж., Вилламил А.С., Возар Дж., Калифф Р.М., Исследовательская группа NAVIGATOR Влияние валсартана на частоту диабета и сердечно-сосудистых событий.N Engl J Med. 2010; 362: 1477–1490. [PubMed] [Google Scholar] 44. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH, Davies JE, Francis DP, Mayet J, McG Thom SA, Hughes AD, англо-скандинавские исследователи исследования сердечных исходов Различия в величине отражения волн объясняют дифференциальные эффекты амлодипина и атенолола режимы центрального кровяного давления: подисследование англо-скандинавских исследований сердечных исходов. Гипертония. 2009; 54: 724–730. [PubMed] [Google Scholar] 45. Уильямс Б., Лейси П.С., Том С.М., Круикшанк К., Стэнтон А., Коллиер Д., Хьюз А.Д., Терстон Х., О’Рурк М., Исследователи CAFE; Англо-скандинавские исследователи исследования сердечных исходов; Руководящий комитет CAFE и Комитет по написанию статей Различное влияние препаратов, снижающих артериальное давление, на центральное давление в аорте и клинические исходы: основные результаты исследования Conduit Artery Function Evaluation (CAFE).Тираж. 2006. 113: 1213–1225. [PubMed] [Google Scholar] 46. Долан Е., Стэнтон А. В., Том С., Колфилд М., Аткинс Н., Макиннес Г., Коллиер Д., Дикер П., О’Брайен Е., исследователи ASCOT. Амбулаторный мониторинг артериального давления позволяет прогнозировать сердечно-сосудистые события у пролеченных пациентов с гипертонией — англо-скандинавское исследование сердечных исходов подисследование. J Hypertens. 2009. 27: 876–885. [PubMed] [Google Scholar] 47. Гуо В., Турлапати П., Шен И., Донг В., Бэтчелор А., Барлоу Д., Лагаст Х. Клинический опыт применения периндоприла у пациентов, не отвечающих на предыдущую антигипертензивную терапию: крупное исследование в американском сообществе.Am J Ther. 2004. 11: 199–205. [PubMed] [Google Scholar] 48. Julius S, Cohn JN, Neutel J, Weber M, Turlapaty P, Shen Y, Dong V, Batchelor A, Lagast H. Антигипертензивная эффективность периндоприла в большом клиническом исследовании, основанном на общей практике. J Clin Hypertens (Гринвич) 2004; 6: 10–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

49. Настольный справочник врачей (58-е изд.) Thompson Healthcare (2004) ISBN: 9781563634710

50. Феррари Р. Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях: доказательства с периндоприлом .Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2005; 3: 15–29. [PubMed] [Google Scholar] 51. Луис В.Дж., Конвей Е.Л., Крам Х, Уоркман Б., Драммер О.Н., Лам В., Филлипс П., Хоус Л.Г., Джексон Б. Сравнение фармакокинетики и фармакодинамики периндоприла, цилазаприла и эналаприла. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl. 1992; 19: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 52. Цукас Г., Ананд С., Ян К. Дозозависимая антигипертензивная эффективность и переносимость периндоприла в большом 12-недельном обсервационном исследовании, основанном на общей практике.Am J Cardiovasc Drugs. 2011; 11: 45–55. [PubMed] [Google Scholar] 53. Секони К., Фокс К.М., Ремме В.Дж., Симунс М.Л., Бертран М., Парринелло Дж., Клуфт С., Бланн А., Коккинос Д., Феррари Р., следователи ЕВРОПЫ; ПЕРТИНЕНТ Исследователи и Статистический комитет Ингибирование АПФ с периндоприлом и эндотелиальной дисфункцией. Результаты дополнительного исследования исследования EUROPA: PERTINENT. Cardiovasc Res. 2007. 73: 237–246. [PubMed] [Google Scholar] 54. Cangiano E, Marchesini J, Campo G, Francolini G, Fortini C, Carrà G, Miccoli M, Ceconi C, Tavazzi L, Ferrari R.Модуляция ингибирования АПФ апоптоза и обновления эндотелия через эндотелиальные клетки-предшественники у пациентов с острыми коронарными синдромами. Am J Cardiovasc Drugs. 2011; 11: 189–198. [PubMed] [Google Scholar] 55. Yazawa H, Miyachi M, Furukawa M, Takahashi K, Takatsu M, Tsuboi K, Ohtake M, Murase T, Hattori T, Kato Y, Murohara T, Nagata K. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента способствует коронарному ангиогенезу в больном сердце Даля. солеочувствительные гипертонические крысы. J Card Fail. 2011; 17: 1041–1050.[PubMed] [Google Scholar] 56. Асмар Р., Топушиан Дж., Панье Б., Бенетос А., Сафар М. Научный комитет, комитет по контролю качества, координации и расследования комплаенс-исследования. Скорость пульсовой волны как конечная точка в крупномасштабном интервенционном исследовании. Исследование Complior. Научный комитет, комитет по контролю качества, координации и расследования комплаенс-исследования. J Hypertens. 2001; 19: 813–818. [PubMed] [Google Scholar] 57. Ruschitzka F, Taddei S. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: средства первой линии в защите сердечно-сосудистой системы? Eur Heart J.2012; 33: 1996–1998. [PubMed] [Google Scholar]

Что такое система ренин-ангиотензин-альдостерон?

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) или ренин-ангиотензиновая система (РАС) является регулятором кровяного давления и сердечно-сосудистой функции. Нарушение регуляции РААС влияет на высокое кровяное давление, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек, и лекарства, нацеленные на РААС, могут улучшить эти состояния.

Считается, что дисфункция РААС связана с серьезностью COVID-19, и нацеливание на РААС может быть потенциальной терапевтической стратегией при осложнениях COVID-19.

Изображение предоставлено: kurhan / Shutterstock.com

Что такое ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)?

РААС — это сложная многоорганная эндокринная (гормональная) система, участвующая в регуляции артериального давления путем уравновешивания уровней жидкости и электролитов, а также регулирования сосудистого сопротивления и тонуса. РААС регулирует всасывание натрия и воды в почках, таким образом напрямую влияя на системное артериальное давление.

Обычно РААС активируется при падении артериального давления (уменьшение объема крови) для увеличения реабсорбции воды и электролитов в почках; который компенсирует падение объема крови, повышая кровяное давление.

Ренин

Юкстагломерулярные клетки в почках изобилуют неактивным белком-предшественником, называемым проренином, который постоянно секретируется. Снижение артериального давления активирует юкстагломерулярные клетки, что приводит к расщеплению проренина до его активной формы — ренина, который затем секретируется в кровоток.

Ангиотензин

Ренин действует на ангиотензин (непрерывно продуцируемый печенью), отщепляя 10-аминокислотный пептид от N-конца с образованием ангиотензина I (неактивного).Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) дополнительно расщепляет ангиотензин I с образованием ангиотензина II — основного активного пептида РААС. АПФ в основном обнаруживается в эндотелии сосудов легких и почек.

Ангиотензин II связывается с рецепторами ангиотензина I типа A (AT _1A R) или B (AT _1B R), а также с рецепторами типа II (AT ₂ R). Ангиотензин II — сильнодействующее сосудосуживающее средство, которое приводит к повышению артериального давления. Обычно, если артериальное давление слишком высокое, предсердный натрийуретический пептид (ПНП), секретируемый клетками сердечной мышцы, приводит к уменьшению объема крови, что приводит к снижению артериального давления.

Связывание ангиотензина II с AT ₁ R может приводить к каскаду воспаления, сужения и развития атеросклероза. Кроме того, эти события могут также привести к инсулинорезистентности и тромбозу, тогда как связывание с AT ₂ R имеет противоположные эффекты: вазодилатация снижает агрегацию тромбоцитов и повышает активность инсулина.

Ангиотензин II также действует на мозг, где он может связываться с гипоталамусом, чтобы стимулировать жажду и увеличить потребление воды.Действуя на гипофиз, ангиотензин II также стимулирует секрецию вазопрессина; также известный как антидиуретический гормон, который увеличивает задержку воды в почках за счет добавления водных каналов (аквапорин) в собирательный проток.

Структура ангиотензина II. Кредит изображения: StudioMolekuul / Shutterstock.com

Альдостерон

Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, вырабатываемого клубочковой оболочкой коры надпочечников (надпочечников), и участвует в удержании натрия в почках и других железах.Удержание воды и натрия приводит к увеличению объема крови и, следовательно, артериального давления.

Дисфункциональная РАСН

Первичные патологии нарушения РААС включают хроническую гипертензию, почечную и сердечную недостаточность. Аномально активный РААС приводит к хронической гипертензии, и поэтому необходимо уравновешивать высокое кровяное давление.

Ингибиторы

АПФ — это широко используемые препараты для лечения гипертонии и сердечной недостаточности. Ингибирование АПФ предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II, таким образом удерживая ангиотензин в неактивном состоянии.

Связывание ангиотензина II с AT ₁ R может также вызывать сердечную дисфункцию, включая гипертрофию, аритмию и нарушение функции желудочков. Избыточный ангиотензин II может также привести к большим воспалительным изменениям, таким как цитокин-индуцированное повреждение органов, в дополнение к повышенной проницаемости мембран и апоптозу эпителиальных клеток.

Поскольку ангиотензин II является вазоконстриктором, его облегчение вызывает вазодилатацию, тем самым снижая уровень системного артериального давления. Ингибиторы АПФ также приводят к увеличению выработки брадикинина, который является сосудорасширяющим средством.Другие препараты включают блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), которые блокируют связывание ангиотензина II с ATR. Ингибиторы АПФ и БРА также являются эффективными лекарствами при сердечной недостаточности и осложнениях диабета.

В почке стеноз почечной артерии приводит к уменьшению объема крови, поступающей в почки; следовательно, юкстагломерулярные клетки ощущают уменьшение объема крови и активируется РААС. Это отрицательно увеличивает кровяное давление, что не соответствует системному кровообращению, а также повышает тонус артерий.Таким образом, ингибиторы АПФ и БРА также могут использоваться у пациентов со стенозом почечной артерии для ограничения несоответствующей активации РААС.

RAAS и COVID-19

Вирус, вызывающий COVID-19, коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), использует ACE2 для проникновения в клетки респираторного эпителия (вместе с TMPRSS2). Когда SARS-CoV-2 связывается с ACE2, активность ACE2 снижается, что препятствует его нормальному функционированию и приводит к респираторным симптомам кашля и отека, а также к повышению уровня ангиотензина II.

SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE2 на клетках человека. Изображение C redit: Катерина Кон / Shutterstock.com

Кроме того, также была предложена связь между дисфункцией РААС при артериальной гипертензии и сердечно-сосудистыми заболеваниями и усилением осложнений и летального исхода от COVID-19 (ось RAAS-SCoV).

Осложнения COVID-19 и показатели смертности выше у пациентов с артериальной гипертензией и сердечными / сердечно-сосудистыми заболеваниями и могут отражать аберрантный РААС (повышенный уровень ангиотензина II и пониженный уровень ACE2).

Как упоминалось ранее, связывание ангиотензина II с AT ₁ R может приводить к воспалению, ведущему к повреждению ткани, происходящему из эпителиальных клеток легких. Это может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Связывание ангиотензина II с AT ₂ R может обратить негативные эффекты связывания AT ₁ R (обсуждалось выше).

Однако важно отметить, что экспрессия AT ₂ R относительно низкая у здоровых взрослых людей, таким образом, первичные модулирующие эффекты на ангиотензин II опосредуются ACE2, превращая ангиотензин II в защитный для легких ангиотензин — (1- 7 / 1-9) (против ACE).

Повышенная экспрессия ACE2 может быть компенсатором у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сердечной недостаточностью. Действительно, грипп и коронавирусы (наряду с вирусными формами пневмонии), как правило, демонстрируют снижение экспрессии ACE2 и активацию ангиотензина II.

Таким образом, существует теория, что люди с гиперактивным РААС (повышенная экспрессия ангиотензина II и ACE2) могут иметь более высокий риск развития тяжелой патологии в результате инфекции SARS-CoV-2.

У здоровых взрослых экспрессия ACE2 низкая, и экспрессия ACE2 может быть независимым предиктором риска и тяжести COVID-19, поскольку вирус SARS-CoV-2 использует ACE2.

Кроме того, женщины имеют более высокую экспрессию AT ₂ R по сравнению с мужчинами (поскольку ACE2 находится на X-хромосоме), и это может отражать, что инфекции и осложнения COVID-19, как правило, выше у мужчин.

Ингибиторы

АПФ и БРА приводят к увеличению уровней ренина и ангиотензина I (неактивны) и ингибируют преобразование ангиотензина I в II, таким образом защищая организм от негативных эффектов связывания ангиотензина II с AT ₁ R (как обсуждалось).

Однако

БРА приводят к повышению уровня ангиотензина II.Затем это направлено на модуляцию ACE2 и связывание AT ₂ R, чтобы иметь защитные эффекты. Таким образом, БРА могут быть лучше ингибиторов АПФ в восстановлении баланса пути РААС. БРА считаются средством лечения COVID-19.

Лечение пациентов с ХОБЛ БРА может привести к снижению смертности и уменьшению потребности в искусственной вентиляции легких. Кроме того, у тех, кто принимал БРА до госпитализации по поводу пневмонии, смертность ниже, чем у тех, кто не принимал БРА.

Существует множество ассоциаций между уровнями ангиотензина II и прогнозом смертности от гриппа, а тем, кто использует ингибиторы РААС (БРА), часто не требуется интубация у пациентов с вирусной пневмонией.Похоже, то же самое и с COVID-19, и препараты RAAS могут быть защитными, уменьшая осложнения и необходимость госпитализации.

Хотя возможность использования БРА или ИАПФ в качестве терапии COIVD-19 все еще требует изучения и дальнейшего изучения, исследования, такие как Wang et al. (2021) предполагают, что использование ИАПФ и БРА безопасно для лечения пневмонии, вызванной COVID-19.

Недавние исследования, такие как рандомизированное клиническое испытание, проведенное Lopes et al. (2021) пришли к выводу, что тем, кто уже принимал ИАПФ или БРА до госпитализации, не следует прекращать лечение, если они госпитализированы с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести.

Подводя итог связи между COVID-19 и RAAS, SARS-CoV-2 связывается с ACE2, чтобы проникнуть в респираторные эпителиальные клетки. Обычно связывание ангиотензина II с AT ₁ R вызывает отрицательные эффекты, и эти эффекты могут модулироваться связыванием ACE2 и AT ₂ R.

Однако SARS-CoV-2 снижает экспрессию ACE2, что приводит к повреждению легких каскадом воспаления. Ингибиторы АПФ и БРА могут изменить баланс пути РААС в пользу функции ACE2, чтобы противостоять негативным эффектам ангиотензина II и превращать его в защитный для легких ангиотензин- (1-7).

Многие пациенты с вирусной пневмонией и ХОБЛ, принимающие БРА, как правило, имеют лучший прогноз, чем пациенты без них, особенно в отношении госпитализации и смертности. Излишне говорить, что связь между взаимодействием SARS-CoV-2 и ACE2 в рамках RAAS (ось RAAS-SCoV) все еще плохо изучена и требует дальнейшего изучения на данном этапе.

Система ренин-ангиотензин-альдостерон, RAAS, анимация Воспроизвести

Сводка

Таким образом, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важным регулятором артериального давления (объема крови и баланса электролитов), а также тонуса и сопротивления сосудов.Обычно ренин секретируется, если кровяное давление слишком низкое, таким образом активируя ангиотензин II, повышая кровяное давление и сопротивление сосудов.

Аномальная активация РААС приводит к хронической гипертензии, сердечной недостаточности и заболеваниям почек и может быть предиктором риска осложнений COVID-19. Лекарства, ингибирующие путь РААС, такие как ингибиторы АПФ и БРА, являются эффективным средством лечения гипертонии и сердечной недостаточности и, возможно, важным вариантом для минимизации осложнений COVID-19.

Список литературы

[дополнительная литература: коронавирусная болезнь COVID-19]

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 19 сентября 2021 г.

Резюме

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — это группа препаратов, которые действуют путем ингибирования ренин-ангиотензин-рецепторов. альдостероновой системы (РААС) и включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и прямые ингибиторы ренина.Ингибиторы АПФ и БРА обычно используются при лечении пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса и некоторыми типами хронических заболеваний почек, а также пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Они особенно важны при лечении пациентов с гипертоническим диабетом, поскольку предотвращают развитие диабетической нефропатии. Распространенным побочным эффектом ингибиторов АПФ является кашель, вызванный брадикинином, который может потребовать перехода на альтернативную терапию (например,g., БРА), тогда как ангионевротический отек и гиперкалиемия могут возникать как при применении БРА, так и при применении ингибиторов АПФ. Прямые ингибиторы ренина могут быть рассмотрены у пациентов с артериальной гипертензией, если ингибиторы АПФ или БРА плохо переносятся; однако их никогда не следует использовать в сочетании с другими ингибиторами РААС.

Обзор

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)

Типы ингибиторов РААС

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ)

• Названия лекарств: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, каптоприл, беназеприл.
• Показания к применению

Блокатор ангиотензиновых рецепторов (БРА, сартаны)

• Названия лекарств: валсартан, кандесартан, лозартан, ирбесартан.
• Показания: такие же, как и ингибиторы АПФ, в основном используются в качестве терапии второй линии, если ингибиторы АПФ не переносятся
  • Ангионевротический отек: можно попробовать под тщательным наблюдением, если нет адекватной альтернативы ^[5]
  • Неопасные для жизни побочные эффекты (например,г., сухой кашель; ): обычно используется

Прямые ингибиторы ренина

Фармакодинамика

БРА

• Механизм действия: угнетение рецептора ангиотензина II типа 1 (рецептор АТ ₁ ).
• Основные эффекты
• Другие эффекты

Прямые ингибиторы ренина

aLESkiREN: МЕНЬШЕ RENin с алискиреном.

Побочные эффекты

Побочные эффекты каптоприла: кашель, ангионевротический отек, вульгарная пузырчатка, тератогенность, гипотензия, высокий уровень калия, почечная недостаточность, повышение креатинина, низкая СКФ.

Острое повреждение почек является потенциальным побочным эффектом всех типов ингибиторов РААС, особенно у пациентов с уже существующим заболеванием почек или в комбинации с НПВП

Мы перечисляем наиболее важные побочные эффекты. Выбор не исчерпывающий.

Противопоказания

Противопоказания для ингибиторов АПФ и БРА

• Абсолютные противопоказания
• Относительные противопоказания

Обычно ангиотензин II сужает эфферентные сосуды, увеличивая СКФ.Ингибиторы АПФ препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин II, снижая СКФ.

Противопоказания для прямых ингибиторов ренина

Перечислим наиболее важные противопоказания. Выбор не исчерпывающий.

Взаимодействия

Не сочетайте прямые ингибиторы ренина с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с диабетом или ранее существовавшим заболеванием почек.

Дополнительные сведения

Ссылки

1. Стандарты медицинской помощи при диабете 2016 г. http://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2015/12/21/39.Supplement_1.DC2/2016-Standards-of-Care.pdf .
   Обновлено: 1 января 2016 г.
   Доступ: 22 февраля 2017 г.

2. Роэтт М.А., Лигл С., Джаббарпур Ю. Диабетическая нефропатия — роль семейного врача. Врач Фам . 2012; 85
   (9): с.883-889.

3. Юсуф С., Питт Б., Дэвис К.Э., Худ В.Б., Кон Дж. Влияние эналаприла на выживаемость у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. N Engl J Med . 1991; 325
   (5): с.293-302.
   DOI: 10,1056 / nejm199108013250501. | Открыть в режиме чтения QxMD

4. Франзози М.Г., Санторо Э., Зуанетти Г. и др. Показания к применению ингибиторов АПФ в раннем лечении острого инфаркта миокарда: систематический обзор индивидуальных данных от 100 000 пациентов в рандомизированных исследованиях. Тираж . 1998; 97
   (22): с.2202-2212.
   DOI: 10.1161 / 01.cir.97.22.2202. | Открыть в режиме чтения QxMD

5. Хеймор Б.Р., Юн Дж., Никита С.П., Клот ММ, Дези К.Дж.Риск ангионевротического отека с блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов с предшествующим ангионевротическим отеком, связанным с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: метаанализ. Ann Allergy Asthma Immunol. . 2008; 101
   (5): с.495-499.
   DOI: 10,1016 / s1081-1206 (10) 60288-8. | Открыть в режиме чтения QxMD

6. Карлберг БЭ. Кашель и угнетение ренин-ангиотензиновой системы .. J Hypertens Suppl . 1993; 11
   (3): С. S49-52.

7. Yılmaz İ.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают кашель .. Турецкий торакальный журнал . 2019; 20
   (1): с.36-42.
   DOI: 10.5152 / TurkThoracJ.2018.18014. | Открыть в режиме чтения QxMD

8. Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Ингибиторы АПФ и почки. Сейф с наркотиками . 1996; 15
   (3): с.200-211.
   DOI: 10.2165 / 00002018-199615030-00005. | Открыть в режиме чтения QxMD

9. Аятоллахи А., Тусси П., Юнеспур С., Робати Р.Сывороточный ангиотензинпревращающий фермент при вульгарной пузырчатке. Индийский J Dermatol . 2014; 59
   (4): 348 с.
   DOI: 10.4103 / 0019-5154.135478. | Открыть в режиме чтения QxMD

10. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина при ХБП.
    https://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/guide_11.htm .
    Обновлено: 1 января 2004 г.
    Доступ: 11 апреля 2018 г.

11. Бикет ДП.Правильное использование ингибиторов АПФ. Врач Фам . 2002; 66
    (3): с.461-469.

12. Shionoiri H. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с ингибиторами АПФ. Клин Фармакокинет . 1993; 25
    (1): с.20-58.
    DOI: 10.2165 / 00003088-199325010-00003. | Открыть в режиме чтения QxMD

13. Polónia J. Взаимодействие гипотензивных препаратов с противовоспалительными препаратами. Кардиология . 1997; 88
    (3): стр.47-51.
    DOI: 10,1159 / 000177507. | Открыть в режиме чтения QxMD

14. Штамп LK, Chapman PT. Подагра и сопутствующие ей заболевания: значение для терапии. Ревматология . 2012; 52
    (1): с.34-44.
    DOI: 10.1093 / ревматология / kes211. | Открыть в режиме чтения QxMD

15. Вайдьянатан С., Яругула В., Дитрих Х.А., Ховард Д., Доул В.П. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика Алискирена. Клин Фармакокинет . 2008; 47
    (8): с.515-531.
    DOI: 10.2165 / 00003088-200847080-00002. | Открыть в режиме чтения QxMD

16. Харел З., Гилберт С., Уолд Р. и др. Эффект комбинированного лечения алискиреном и блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на гиперкалиемию и острое повреждение почек: систематический обзор и метаанализ. BMJ . 2012; 344
    : p.e42.
    DOI: 10.1136 / bmj.e42. | Открыть в режиме чтения QxMD

ингибиторов RAAS при COVID-19: сигнал о пользе?

Гипертония и прекращение приема препаратов для снижения артериального давления были связаны с увеличением смертности от COVID-19, согласно данным из Ухани, Китай.

Люди с высоким артериальным давлением (АД) с большей вероятностью умирали во время госпитализации с COVID-19 (4,0% против 1,1% без гипертонии, скорректированный HR 2,12, 95% ДИ 1,17-3,82), как и люди с гипертонией в анамнезе, которые были не принимали гипотензивные препараты (7,9% против 3,2%, принимавших лекарства, скорректированный HR 2,17, 95% ДИ 1,03–4,57).

Между теми, кто принимал ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и сверстниками, принимавшими другие гипотензивные средства, смертность была аналогичной (2,2% против 3,6%, скорректированный HR 0.85, 95% ДИ 0,28-2,58), сообщил Фэй Ли, доктор медицины, доктор философии из больницы Сицзин в Сиане, Китай, и его коллеги в European Heart Journal .

Но когда данные из трех других групп в Китае были объединены в метаанализ, ингибиторы РААС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — были связаны со значительно более низким риском смертности по сравнению с другими Лекарства, снижающие АД (ОР 0,65, 95% ДИ 0,45–0,94).

Это «еще одна статья с дразнящим предположением о том, что ингибирование РААС может быть эффективным в снижении тяжести инфекции COVID-19», — сказал в интервью изданию MedPage Today Харлан Крумхольц, доктор медицины Йельской школы медицины.«Мы действительно находимся в той точке, где нам нужны некоторые испытания, чтобы проверить эту гипотезу. К счастью, как и раньше, нет никаких указаний на то, что эти препараты причиняют вред, связанный с вирусной инфекцией».

Предполагалось, что ингибиторы АПФ и БРА могут ухудшить тяжесть и смертность COVID-19 за счет увеличения экспрессии фермента ACE2, необходимого для проникновения вируса SARS-CoV-2.

Сердечно-сосудистые общества утверждают, что пациенты с артериальной гипертензией должны продолжать обычное антигипертензивное лечение ингибиторами РААС.

Продолжение подавления РААС при COVID-19 важно из-за хронической болезни почек (ХБП), которая обычно сопровождает артериальную гипертензию, и пациентам с ХБП может потребоваться адекватный контроль АД как часть их почечной защиты, согласно сопроводительной редакционной статье Луиса Руилопа, доктора медицины. Доктор медицины Мадридской больницы Universitario 12 de Octubre и его коллеги.

«Кроме того, отмена блокаторов РААС у этих пациентов с COVID-19 увеличит риск заболеваемости и смертности, учитывая повреждение миокарда, которое может возникнуть при COVID-19», — добавили редакторы.

Группа Руйлопа отметила, что ингибирование

RAAS также может быть полезным из-за его антитромботической активности. «Фактически, гипервоспаление и нарушение РААС при COVID-19 могут способствовать клинически подозреваемой гиперкоагулопатии и микрососудистому иммунотромбозу».

Команда

Ли провела ретроспективное обсервационное исследование всех 2877 пациентов, поступивших в больницу Хуошэньшань с 5 февраля по 15 марта этого года. Этот специализированный полевой госпиталь скорой помощи был построен в Ухане специально для лечения COVID-19.

Средний возраст составлял около 60 лет, и более половины когорты составляли мужчины.

Около 30% группы имели в анамнезе гипертонию, 83,5% принимали лекарства (ингибиторы РААС более чем в четверти). Те, кто принимал ингибиторы РААС, имели аналогичный анамнез и исходное АД, как и те, кто принимал другие лекарства.

Пациенты с гипертонией имели тенденцию к развитию более тяжелого или критического COVID-19 и нуждались в инвазивной механической вентиляции легких, сообщили Ли и его коллеги.

По мнению исследователей, обсервационное исследование было изначально ограничено возможностью неизмеримого искажения, а стратификация пациентов по классам лекарств привела к группам, которые были недостаточно большими для окончательных сравнений.

Тем временем ожидается, что продолжающееся исследование CORONACION предоставит важную информацию о том, как люди, не инфицированные SARS-CoV-2, принимают различные гипотензивные препараты.

• Николь Лу — репортер MedPage Today, где она освещает новости кардиологии и другие разработки в медицине.Подписаться

Раскрытие информации

Группы Ли и Руилопа не разглашали информацию.

Пожалуйста, включите JavaScript, чтобы просматривать комментарии от Disqus.

Блокировка RAAS на разных уровнях: обновление по использованию каталога

Франческа Каньони ¹ , Кристиан Акири Нгу Нджве ¹ , Аугусто Дзанинелли ⁴ , Алессандра Росси Риччи ¹ , Дилетта Даффра ² , Антонио Д’Оспина , Маурио Д’Оспина , Маурио Д’Оспина ¹

¹ Внутренняя медицина, Ospedale Unificato Broni-Stradella, Stradella (PV), Италия; ² Внутренняя медицина, С.Больница С. Аннунциата, Варци (Польша), Италия; ³ Внутренняя медицина, Университет Павии, Павия, Италия; ⁴ Медицинский факультет Университета Флоренции, Флоренция, Италия

Резюме: Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), важный регулятор артериального давления и медиатор осложнений, связанных с гипертонией, является основной целью для сердечно-сосудистой медикаментозной терапии. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) были первыми препаратами, которые использовались для блокирования РААС.Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) также оказались одинаково эффективными для лечения. Хотя эти препараты очень эффективны и широко используются для лечения артериальной гипертензии, существующие схемы лечения ИАПФ и БРА не могут полностью подавить РААС. Было показано, что комбинации ИАПФ и БРА превосходят любой агент по отдельности для некоторых, но, конечно, не для всех, комбинированных сердечно-сосудистых и почечных исходов, но двойная блокада РААС с комбинацией ИАПФ и БРА иногда ассоциируется с увеличением частоты риск нежелательных явлений, в первую очередь гиперкалиемии и ухудшения функции почек.Недавнее введение прямого ингибитора ренина, алискирена, сделало доступными новые комбинированные стратегии для получения более полной блокады РААС с меньшим количеством побочных эффектов. Блокада рениновой системы алискиреном и другим агентом РААС была и остается предметом многих крупномасштабных клинических испытаний и, кроме того, уже доступна в некоторых странах в виде фиксированной комбинации.

Ключевые слова: блокаторы рецепторов ангиотензина II, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, артериальная гипертензия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Эта работа опубликована и лицензирована Dove Medical Press Limited.Полные условия этой лицензии доступны по адресу https://www.dovepress.com/terms.php и включают Некоммерческую лицензию Creative Commons Attribution (непортированная, v3.0).

Получая доступ к работе, вы тем самым принимаете Условия. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии надлежащей атрибуции работы. Для получения разрешения на коммерческое использование этой работы см. Параграфы 4.2 и 5 наших Условий.

Повышают ли блокаторы RAAS восприимчивость к COVID-19?

В последние недели бушевали дебаты о потенциальной роли блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), в распространении и прогрессировании COVID- 19.

Выяснение того, повышают ли препараты восприимчивость к коронавирусу или повышают вероятность развития более тяжелого заболевания, особенно важно, поскольку эти препараты широко используются. Ингибиторы АПФ и БРА часто назначают пациентам с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и диабетом.

Значительное количество пациентов, у которых развивается заболевание, принимают ингибиторы АПФ или БРА. Это побудило некоторых исследователей предположить, что препараты могут увеличивать экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) у людей, как они это делают у мышей, — отметила в статье Viewpoint в JAMA Cardiology от 3 апреля международной группы исследователей. ученые во главе с Чирагом Бавиши, доктором медицины, магистром здравоохранения, из Медицинской школы Уоррена Альперта при Университете Брауна и Института сердечно-сосудистых заболеваний продолжительности жизни в Провиденсе, Род-Айленд.

Повышенная экспрессия ACE2 может быть плохой новостью, поскольку новый коронавирус получает доступ к клеткам-мишеням через рецептор ACE2. Потенциально повышенная экспрессия ACE2 может подвергнуть людей большему риску заражения.

Другие исследователи предположили, что связывание COVID-19 с ACE2 может нарушить баланс ACE / ACE2 в организме, вызывая сужение кровеносных сосудов в легких и увеличивая повреждение органов, что приводит к большему риску острого повреждения легких.

В качестве альтернативы, повышение уровня ACE2 в кровотоке может блокировать проникновение COVID-19 в некоторые клетки, снижая риск повреждения легких, что также наблюдается в исследованиях на мышах, говорят авторы Viewpoint.

Ввиду стольких разногласий вокруг лекарств и COVID-19 Американская кардиологическая ассоциация, Американский колледж кардиологии и Американское общество сердечной недостаточности опубликовали совместное заявление 17 марта. Они отметили, что в настоящее время «экспериментальных исследований не существует. или клинические данные, демонстрирующие благоприятные или неблагоприятные исходы при фоновом применении ингибиторов АПФ, БРА или других антагонистов РААС при COVID-19 или среди пациентов с COVID-19 с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших такие агенты.

Следовательно, группы рекомендовали продолжить прием лекарств в соответствии с предписаниями и скорректировать пациентам, у которых развивается COVID-19, на основании гемодинамического статуса и клинических проявлений, пока дополнительные исследования не предоставят более окончательные доказательства. «Поэтому рекомендуется не добавлять и не удалять какие-либо виды лечения, связанные с РААС, помимо действий, основанных на стандартной клинической практике», — заключают они.

Исследователи, написавшие обзор в журнале New England Journal of Medicine от 30 марта, пошли дальше.Они «прямо выражают озабоченность тем, что отмена ингибиторов РААС может быть вредной для некоторых пациентов из группы высокого риска с известным или подозреваемым COVID-19».

В частности, они отметили, что сердечная недостаточность может присутствовать более чем у 40% тяжелобольных пациентов с COVID-19 в Соединенных Штатах, и что предыдущие исследования показали, что отмена ингибиторов РААС в этой группе пациентов приводит к значительному снижению клинического статуса. Кроме того, пациенты, прописавшие ингибиторы РААС после инфаркта миокарда, имеют более низкую раннюю смертность, чем пациенты, которым их не назначают.Растущая осведомленность о поражении сердца у многих пациентов с COVID-19 усиливает опасения, что прекращение приема ингибиторов РААС у пациентов с коронавирусом может увеличить сердечно-сосудистый риск.

Итак, пока поощряйте своих пациентов продолжать принимать БРА и ингибиторы АПФ, пока у них не будет возможности обсудить любые изменения со своим лечащим врачом.

«Щелкните здесь, чтобы вернуться к обновлению COVID-19.

VUMC возглавит национальное исследование по лечению тяжелых осложнений COVID | VUMC Reporter

Билла Снайдера

Институт клинических и трансляционных исследований имени Вандербильта (VICTR) получил крупный федеральный грант на проведение национального исследования методов лечения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS) у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

РААС, состоящий из гормонов ренина, ангиотензина и альдостерона, необходим для регуляции кровяного давления и баланса жидкости. SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, может нарушить работу этой системы, что приведет к опасным для жизни осложнениям, включая отек легких, тромбоэмболические осложнения и тяжелое повреждение сердца.

Шон Коллинз, доктор медицины, магистр наук, профессор медицины неотложных состояний в Медицинском центре Университета Вандербильта, обладающий глубокими знаниями в области неотложной помощи и РААС, возглавит испытание, которое будет проверять, могут ли лекарственные препараты, нацеленные на РААС, предотвратить сосудистые, фиброзные и воспалительные последствия тяжелое заболевание COVID-19.

Национальный институт сердца, легких и крови (NHLBI), входящий в состав Национальных институтов здоровья (NIH), предоставит до 60 миллионов долларов в виде гранта, который будет распределен через административных партнеров в RTI International, независимом некоммерческом исследовании. Институт, расположенный в исследовательском треугольнике, Северная Каролина.

Национальное испытание под названием ACTIV-4d является частью проекта Accelerating COVID-19 Therapy Interventions and Vaccines (ACTIV), государственно-частного партнерства, координируемого Фондом национальных институтов здравоохранения.ACTIV объединяет партнеров из государственных, промышленных, академических и некоммерческих организаций, чтобы определить приоритеты и ускорить разработку наиболее перспективных методов лечения COVID-19.

В испытание ACTIV-4d RAAS будет вовлечено около 1600 пациентов из более чем 50 центров, включая членов поддерживаемой NHLBI сети по профилактике и раннему лечению острых травм легких (PETAL).

VICTR и Координационный центр Вандербильта (VCC), которым Коллинз со-руководит и который обеспечивает поддержку клинических испытаний в VUMC, будут совместно контролировать испытание ACTIV-4d RAAS в роли центра координации клинических данных и данных.

«Хотя RAAS играет центральную роль как в механизме проникновения вируса, так и в полиорганной дисфункции, связанной с COVID-19, методы лечения, направленные на RAAS, остаются недостаточно изученными», — сказал Коллинз. «Платформа ACTIV-4d RAAS обладает огромным потенциалом для выяснения влияния восстановления баланса RAAS у пациентов, госпитализированных с COVID-19, и для определения терапии для пациентов, пострадавших от этого заболевания».

Спайковый белок SARS-CoV-2 связывает рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на поверхности клеток в организме, позволяя вирусу проникать в клетки и захватывать их генетические механизмы для самовоспроизведения.Связывание ACE2 также предотвращает процессинг ангиотензина II (Ang II), тем самым создавая дисбаланс RAAS.

ACTIV-4d будет тестировать несколько агентов, действующих через отдельные механизмы, чтобы определить, улучшает ли восстановление баланса РААС у пациентов с COVID-19 клинические исходы. Ожидается, что платформа будет включать как минимум три исследуемых препарата:

• TXA127, исследуемый агент от Constant Therapeutics LLC, представляет собой фармацевтический состав природного пептида человека Ang 1-7, который связывает рецептор Mas.Он запускает физиологические функции, которые противостоят сосудистым, иммунным и фиброзным эффектам Ang II через рецептор Ang II-типа 1 (AT1R).
• TRV027, исследуемый препарат от Trevena Inc., представляет собой низкомолекулярный селективный агонист AT1R, который индуцирует полезную передачу сигналов через сигнальный путь бета-аррестина таким образом, чтобы улучшить сосудистые, иммунные и фиброзные реакции.
• APN01, исследуемый препарат от APEIRON Biologics, представляет собой циркулирующую рекомбинантную версию человеческого рецептора ACE2.APN01 связывает спайковый белок SARS-CoV-2, тем самым предотвращая прикрепление вируса к ACE2 на поверхности клеток. Это отклонение предотвращает проникновение вируса и позволяет клеточному ACE2 преобразовывать циркулирующий Ang II в Ang 1-7.

«Мы очень надеемся, что платформа испытаний NHLBI поможет углубить понимание COVID-19 и вариантов лечения для тяжелобольных пациентов с этим заболеванием», — сказал Уэсли Селф, доктор медицины, магистр здравоохранения, который возглавляет Координационный комитет по клинической работе ACTIV-4d RAAS. Центр в VUMC.

Селф, имеющий обширный опыт клинических исследований COVID-19 и других клинических исследований в VUMC и PETAL, является доцентом и заместителем председателя по исследованиям в Департаменте неотложной медицины и вице-президентом VICTR по сетям и стратегии клинических исследований.

Мэтт Шотвелл, доктор философии, доцент кафедры биостатистики, возглавит Координационный центр данных VUMC для ACTIV-4d RAAS. Имея опыт управления данными, статистической методологии и адаптивного дизайна клинических испытаний, Шотвелл является участником программы VICTR Research Methods Programme.

Возглавляемый Гордоном Бернардом, доктором медицины, профессором медицины Мелинды Басс Оуэн и исполнительным вице-президентом по исследованиям в VUMC, VICTR поддерживается Премией клинических и трансляционных наук (CTSA), а также другим федеральным финансированием.

С июня 2020 года VICTR выполняет функции научного подразделения CONNECTS, совместной сети сетей для оценки терапевтических стратегий COVID-19 Национального института сердца, легких и крови.

Научное подразделение CONNECTS организовало Комитет национальных экспертов по приоритизации агентов для оценки более 80 многообещающих терапевтических средств (отдавая приоритет агентам, нацеленным на RAAS) для пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Подразделение также организовало Главный протокол-комитет из более чем 50 экспертов, включая клиницистов и ученых VUMC, которые разработали инновационный дизайн исследования, который оптимизирует эффективность одновременного тестирования нескольких агентов.

Для получения дополнительной информации об этом и других терапевтических испытаниях ACTIV посетите веб-сайт ACTIV: https://www.nih.gov/research-training/medical-research-initiatives/activ.

.