Сфероцитоз наследственный: Диагностика наследственного сфероцитоза | Статья на сайте медицинского центра «ВЫМПЕЛ-МЕДЦЕНТР»

Содержание

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (обзор литературы) – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Проблемы здоровья и экологии

39

УДК 616.155.194.113-056.7-053.2

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ У ДЕТЕЙ:

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (обзор литературы)

Е. Ф. Мицура

Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, Гомель

В статье рассмотрены основные взгляды на наследственный сфероцитоз — распространенное наследственное заболевание, проявляющееся гемолитической анемией, желтухой и спленомегалией. Приводится классификация наследственного сфероцитоза, подходы к диагностике и лечению в зависимости от тяжести течения заболевания и наличия наиболее частых осложнений.

Ключевые слова: наследственный сфероцитоз, гемолитическая анемия, спленэктомия.

HEREDITARY SPHEROCYTOSIS IN CHILDREN:

MODERN CONCEPTION (literature review)

E. F. Mitsura

Republican Research Centre for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel

The modem conception of hereditary spherocytosis has been considered in the article. Hereditary spherocytosis is a common inherited disease declaring itself in haemolytic anaemia, jaundice and splenomegaly. The contemporary classification, approaches to the diagnosis and treatment depending on severity of the disease course and presence of the most frequent complications have been given.

Key words: hereditary spherocytosis, haemolytic anaemia, splenectomy.

Наследственный микросфероцитоз (или болезнь Минковского-Шоффара) относится к группе гетерогенных заболеваний, наследуемых преимущественно по аутосомно-доминантному типу, и характеризуется анемией, желтухой, спленомегалией и наличием в мазке периферической крови эритроцитов сферической формы — сфе-роцитов. Заболевание было описано O. Minkowski (1900) и A. M. Chauffard (1908) и в настоящее время чаще всего называется «наследственный сфероцитоз» [1].

Наследственный сфероцитоз (НС) — часто встречающаяся наследственная гемолитическая анемия, которая встречается во всем мире, но больше всего распространена у жителей Северной Европы [2]. Распространенность НС порядка 1 на 5 тыс. населения, но есть мнение, что при учете более легких форм болезни может возрастать до 1 на 2 тыс. [3]. НС встречается у большинства этнических групп и может проявиться в любом возрасте, легкие формы часто диагностируются у взрослых людей [4].

Патогенез

В патогенезе наследственного сфероцитоза основное значение имеют два фактора: 1) внутренний дефект эритроцитарной оболочки и 2) селезенка, избирательно захватывающая и разрушающая дефектные эритроциты [1, 2]. Де-

фекты при НС располагаются в мембране эритроцитов [3]. Белки, необходимые для целостности структуры мембраны, лежат непосредственно под липидным бислоем. Горизонтально расположенные молекулы альфа и бета спектрина формируют гетеродимеры со связями с вертикальными элементами — анкирин, протеины 4.1 и 4.2 и полоса 3 (которая представляет собой трансмембранный белок). Различные гены кодируют каждый из этих белков, таким образом, НС — гетерогенная болезнь, возникающая в результате дефекта в любом из этих белков [5, 6]. В результате дестабилизация мембран ведет и к аномальной морфологии, и к сокращению времени жизни эритроцитов (от 120 в норме до нескольких дней). Чем короче время жизни эритроцитов, тем больше выражена клиника заболевания. Дефект и связанная с ним клиническая тяжесть в пределах данной семьи довольно постоянны, но между семьями варирует от легкого бессимптомного гемолиза до тяжелой непрерывной анемии с желтухой. Наследственность обычно аутосом-но-доминантная (75 %) [1, 7].

Клинические проявления

Типичными проявлениями наследственного сфероцитоза являются гемолитическая анемия, желтуха, ретикулоцитоз, образование

Проблемы здоровья и экологии

40

камней в желчном пузыре, спленомегалия и наличие сфероцитов в мазке периферической крови, сниженная осмотическая стойкость эритроцитов, положительный семейный анамнез [8].

Анемия часто незначительна или отсутствует, когда гемолиз хорошо компенсирован (около трети случаев), так как костный мозг может увеличивать продукцию эритроцитов в 6-8 раз. В таких случаях единственной находкой у пораженных людей является повышенный ретикулоцитоз, отражающий усиленную функцию костного мозга. Желтуха вариабельна, часто отсутствует, а повышается при воздействии на костный мозг сопутствующих инфекций. Спленомегалия, чаще всего слабая, обычно имеется, наличие массивной спленоме-галии должно побуждать к поиску альтерна-

тивного диагноза [2]. Увеличенная селезенка не более склонна к разрыву, чем в норме, ее размер не является ни показанием к спленэк-томии, ни поводом ограничить активность.

Наследственный сфероцитоз может проявляться в любом возрасте — от неонатального периода до девятой декады в зависимости от тяжести. В неонатальном периоде желтуха частая, иногда требует заменного переливания крови. Тяжесть желтухи, которая может развиться через несколько дней, не обязательно предсказывает тяжелое последующее течение и, возможно, не зависит от тяжести самого мембранного дефекта [9]. НС у детей может быть классифицирован по клиническим проявлениям как тяжелый, умеренный или легкий в соответствии с критериями, показанными в таблице 1.

Таблица 1 — Классификация степени тяжести наследственного сфероцитоза (Eber и др., с изменениями [2, 3])

Классификация Легкий Умеренный Тяжелый

Гемоглобин, г/л 110-150 80-120 60-80 или ниже

Ретикулоциты, % 3-6 > 6 >10

Билирубин, мкмоль/л 17-34 34-51 >51

Спленэктомия Обычно не требуется Показана в школьном возрасте, до полового созревания Необходима — отложить до 6 лет если возможно

Оценку тяжести следует проводить, когда ребенок в стабильном обычном состоянии, тогда как при сопутствующих заболеваниях тяжесть может быть завышена. Дети с тяжелым НС (редко, около 5 %) постоянно анемичны и могут быть зависимы от трансфузий особенно в течение нескольких первых лет жизни. Лечение эритропоэтином может быть успешным и снижать потребность в трансфузиях на первом году жизни [10]. После этого времени регулярные трансфузии требуются редко, большинство детей может хорошо переносить низкий уровень гемоглобина, который сам по себе не должен являться показанием для трансфузий. Тяжелый НС — это больше исключение, чем правило. Большинство детей с НС имеют нормальный или слегка сниженный гемоглобин и живет нормальной жизнью. Гемолиз ассоциирован с повышенным оборотом эритроцитов и повышенной пигментной нагрузкой на, это может приводить к образованию желчных камней уже на первом или втором десятилетии жизни, причем риск повышается при сочетании с синдромом Жильбера [11]. Считается, что чем выше число ретикулоцитов, тем выше риск образования желчных камней. Это один из параметров, который может служить поводом для принятия решения о спленэктомии.

Люди с НС (и дети, и взрослые) могут оставаться недиагностированными годы или десятилетия, если гемолиз легкий. И в детском, и во взрослом возрасте для начального проявле-

ния болезни важна инфекция парвовирусом В19, который вызывает аплазию эритроцитов на несколько дней [12]. У лиц с нормальной продолжительностью жизни эритроцитов это едва заметно, но у людей с НС или любыми другими формами гемолитической анемии парвовирусная инфекция приводит к внезапному резкому падению гемоглобина, иногда до 20-30 г/л. Они часто чувствуют себя плохо и могут иметь сопутствующую легкую лейкопению и тромбоцитопению, при которых следует исключать более серьезные диагнозы [12, 13]. Диагноз может быть заподозрен по мазку крови (сфероциты) и клиническому нахождению спленомегалии. Характерно низкое число ретикулоцитов в начале парвовирусной инфекции, но их количество будет резко возрастать в период выздоровления. После выздоровления (в пределах недели или двух) парвовирусная В19 инфекция в дальнейшем не повторяется. Важно затем установить обычный уровень гемоглобина и число ретику-лоцитов, так как часто люди с подобным началом имеют все же легкую болезнь. Повышение гемолиза и, как следствие, падение гемоглобина может провоцироваться стрессом или рядом инфекций, но никакие другие инфекции не провоцируют такое внезапное падение гемоглобина, как парвовирусная [13].

Указания на диагноз НС включает семейный анамнез подобных «апластических» кризов, желтухи или спленэктомии. Удивительно, что люди, имевшие спленэктомию в прошлом, могут не

Проблемы здоровья и экологии

41

знать, что ее причиной была аномалия эритроцитов. Лица с НС, которые не имели парвовирусной инфекции, и их семейные врачи должны быть предупреждены о возможной инфекции в будущем, их должна насторожить степень анемии и имеющиеся симптомы. Так что им может потребоваться трансфузионная поддержка (обычно единственный эпизод трансфузии). Полезно подтвердить диагноз обнаружением повышенного титра антител IgM к парвовирусу В19 или ДНК парвовируса В19 в крови. В настоящее время нет возможности предотвратить инфекцию, но новая рекомбинантная парвовирусная вакцина показала успешную сероконверсию у взрослых в 1 фазе испытаний [14]. Парвовирусная инфекция легко распространяется, так что несколько членов семьи могут инфицироваться одновременно.

Люди с легким НС могут оставаться недиагностированными до десятилетий и быть выявлены, когда сфероциты видны в анализе крови, сделанном по другому поводу, или у человека случайно находят увеличенную селезенку.

Осложнения НС:

1. Желчнокаменная болезнь. Вследствие хронического гемолиза в желчном пузыре образуются билирубиновые камни. Желчнокаменная болезнь наблюдается у 5 % детей младше 10 лет, достигая 40-50 % у лиц старше 20-30 лет. Одновременное наследование синдрома Жильбера повышает риск холелитиаза в 4-5 раз. Рекомендуется выполнять ультразвуковое обследование для выявления желчных камней у детей, не подвергавшихся спленэк-томии, каждые 3-5 лет, а при сочетании с синдромом Жильбера — каждый год [15].

2. Гемолитический криз. Чаще всего в детском возрасте он провоцируется вирусными инфекциями. Кризы проявляются транзиторным нарастанием желтухи, спленомегалии, анемии, ре-тикулоцитоза. Лечение требуется редко [6, 7].

3. Апластический криз. Развивается реже, чем гемолитический, однако он может привести к тяжелой анемии, требующей гемотрансфузий, сердечной недостаточности и к летальному исходу. За редким исключением тяжелый апластический криз развивается только один раз в жизни, что связано с инфекцией парвовирусом В19, оставляющей стойкий пожизненный иммунитет. Апластический криз длится обычно 10-14 дней [1, 12].

4. Мегалобластический криз. Встречается редко в развитых странах и связан с дефицитом фолатов у беременных, подростков и на фоне восстановления после апластического криза. С целью профилактики рекомендуется прием фолиевой кислоты [8].

5. Другие осложнения. У больных с НС могут развиться экстрамедуллярный эритропоэз, подагра, язвы голени, хронический дерматит, злокачественные гематологические заболевания [1].

Лабораторная диагностика

Ключевые особенности НС — сфероциты в мазке крови и повышенное количество рети-кулоцитов с или без анемии. В эритроцитах наблюдается снижение их объема (MCV) и повышение концентрации в них гемоглобина (MCHC). Увеличивается и показатель распределения эритроцитов по объему (RDW — red blood cell distribution width). Характерно снижение осмотической стойкости эритроцитов, особенно через сутки инкубации, отрицательная прямая проба Кумбса. Уровень билирубина (неконъюгированного) часто повышен.

Следует учитывать, что некоторые другие заболевания также могут сопровождаться сфероци-тозом: иммунная гемолитическая анемия, по-сттрансфузионная гемолитическая реакция, ожоги, клостридиальный сепсис, заболевания печени, отравления цинком, прооксидантами, ядом змей, пауков и перепончатокрылых, гиперспленизм, несовместимость по АВ0 у новорожденных и др. Сфероциты являются наиболее частым артефактом в мазках крови и определяются также при длительном хранении крови в пробирке [6, 8].

Наиболее часто дифференциальный диагноз проводят с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА). Прямой антиглобулиновый тест (для определения антител на эритроцитах) будет отрицательным при НС и обычно положительным при АИГА. Следует учитывать и клинику: люди с НС обычно клинически удовлетворительны и часто имеют семейный анамнез, АИГА редко встречается у детей и чаще всего ассоциируется с острой вирусной инфекцией. С классической клинической картиной и этими простыми лабораторными тестами обычно нет нужды в дальнейших исследованиях. Тест осмотической резистентности требует времени, интенсивного труда и не добавляет ничего к диагнозу, если имеются типичные сфероциты в мазке. Этот тест не различает причины сфероцитоза и будет также положительным при АИГА. Он может быть также ложно негативным при наличии железодефицита и механической желтухи. Тест осмотической резистентности сложно интерпретировать у новорожденных, которые в норме могут иметь сфероциты, и есть вероятность, что диагноз НС невозможно будет подтвердить в течение первых нескольких месяцев жизни.

Многообещающий тест, который сейчас внедряется во многие лаборатории, — это эо-зин-5-малеимид (EMA) связывающий тест, выполняемый с помощью проточной цитометрии. EMA связывает белок полосы 3, скелетный протеин [16]. Тест может быть сделан быстро (в пределах двух часов) на небольшом образце крови, имеет высокую чувствительность (92,7 %) и специфичность (99,1 %) для НС [17, 18]. При сравнении нескольких тестов (тест

Проблемы здоровья и экологии

42

криогемолиза, ЕМА, тест осмотической резистентности, тест аутогемолиза и SDS-PAGE) было установлено, что наиболее пригодны для скрининга НС тест криогемолиза и ЕМА, применяемые вместе. Показатели теста ЕМА коррелировали также с тяжестью болезни [18].

Хотя возможно определить генетический базис НС в каждой данной семье (то есть установить дефектный белок), это обычно не является необходимым в клиническом ведении. Генетический анализ — это научное исследование, которое может быть полезным в необычных случаях. Большинство лиц с НС легко диагностируется рутинными методами, если лабораторный персонал обеспечен достоверной клинической информацией. Сомнения могут иногда возникать при атипичной картине мазка крови, имеются некоторые редкие расстройства, которые могут напоминать НС. Атипичные случаи поэтому должны тщательно пересматриваться гематологом. В этих случаях возможно есть необходимость дальнейшего исследования [2].

Лечение

Как только диагноз установлен, важно убедить родителей и детей, что НС не является в общем серьезным расстройством и не требует ограничения активности или изменения стиля жизни. Если ребенок был диагностирован в результате парво-вирусной инфекции, тогда и родители, и медицинский персонал могут получить ложное впечатление о тяжести заболевания. Поэтому важно пересмотреть анализ крови через несколько месяцев, чтобы получить более точное отражение нормального статуса. В семье могут иметься взрослые, имеющие спленэктомию в анамнезе по поводу НС. Это поднимает другие вопросы, в прошлом спленэкто-мия выполнялась более охотно, чем сейчас. Спле-нэктомия у других членов семьи не обязательно предсказывает, что она есть у вновь диагностированного ребенка, поскольку показания для хирургического лечения сейчас более строгие.

Дети с тяжелым НС могут иметь значительную анемию (например, 60 г/л), но обычно они здоровы и активны. Трансфузии требуются редко и должны определяться тяжестью состояния, а не только уровнем гемоглобина. В общем, как только диагноз и тяжесть НС у ребенка установлены, нет необходимости выполнять повторные анализы крови, если не имеется дополнительных клинических показаний, таких как сопутствующие инфекции, бледность или усиление желтухи. Ежегодных осмотров обычно достаточно, внеплановые визиты к врачу возможны в случае потенциальных осложнений, таких как парвови-русная инфекция или абдоминальная боль, которые могут послужить поводом для обследования на желчные камни.

Традиционно ребенку с хроническим гемолизом назначаются фолаты, но большинство

детей в развитых странах потребляют их больше минимальной дневной потребности. Нет большой необходимости в назначении фолатов всем детям с НС, похоже, что они необходимы только детям с тяжелым и умеренным НС, а также всем взрослым пациенткам во время беременности. Нет стандартных дозировок фолатов, разумная суточная доза — 2,5 мг до 5-летнего возраста и 5 мг/сут — после 5 лет.

Спленэктомия. Наиболее важный вопрос в ведении больных с НС — это решить, будет ли спленэктомия полезна и когда она должна быть выполнена. Как только устанавливалось, что спленэктомия устраняет клинические симптомы НС, она применялась всем пациентам. Однако затем появилась информация о риске тяжелого постспленэктомического сепсиса, часто фатального, вызываемого обычно различными видами пневмококков. Риск этого осложнения связан с возрастом, он максимален у детей младшего возраста и в пределах первых нескольких лет после операции. Действующие в Великобритании руководства рекомендуют перед спленэктомией вакцинацию против пневмококков, гемофилюса и менингококка вместе с длительной (пожизненной) постоперационной профилактикой пенициллином [2, 6]. Хотя и эти меры не могут полностью исключить риск. Остается много вопросов без ответа: «Как долго длится пневмококковый иммунитет? Какая вакцина наилучшая? Как долго должна продолжаться профилактика пенициллином?». Повышенная чувствительность к серьезному пневмококковому сепсису сохраняется на протяжении жизни, но нет исследований, показывающих пользу от длительного приема антибиотиков. Другие руководства более осторожны, рекомендуют профилактику пенициллином как минимум 2 года у взрослых и как минимум 5 лет у детей, но не всю жизнь. Это частично продиктовано возрастанием у пневмококков устойчивости к пенициллину. Решение о спле-нэктомии должно приниматься с осторожностью, взвесив преимущества и малые, но реальные риски, которые необходимо тщательно обсудить с ребенком и семьей. Хроническая анемия ослабляет. И хотя дети младшего возраста переносят значительную хроническую анемию обычно хорошо в плане активности, изредка она может привести к повышению сердечного выброса с кардиомегалией и язвами на ногах. Дети с хронической анемией могут отставать в росте и прибавке массы тела, пока они не приблизятся к пубертату. Хронический тяжелый гемолиз ассоциируется со значительным риском образования желчных камней, которые могут вызвать клинические симптомы уже в первом-втором десятилетии жизни. Так как селезенка — это место разрушения ненормальных эритроцитов, спленэктомия приводит к значительно-

Проблемы здоровья и экологии

43

му увеличению продолжительности жизни эритроцитов — до нормального или близкого к нормальному уровню в большинстве случаев. Морфология эритроцитов не улучшается, но их разрушение снижается, приводя к улучшению уровней гемоглобина и снижению числа ретикулоцитов. Повышенный риск образования желчных камней также снижается. Поэтому имеются значительные преимущества выполнения спленэктомии у детей с тяжелым НС и, возможно, у большинства с умеренным НС. Спленэктомию следует по возможности избегать у детей младшего возраста и если можно — отложить ее до возраста как минимум 6 лет. Некоторые центры выступают за частичную спленэктомию для наиболее тяжелых зависимых от трансфузий детей. Это уменьшает гемолиз, но опыт применения такой технологии имеется только в отдельных центрах, и многим из этих детей в дальнейшем требуется повторная операция полной спленэктомии [19, 20].

Родителям трудно принять решение о хирургическом вмешательстве, когда ребенок кажется здоровым, особенно с учетом некоторых рисков. Однако ребенок или подросток часто отмечает значительное улучшение самочувствия после операции. Традиционно хирургическая операция была открытой, с лапаротомией, но во многих центрах возрастает опыт лапароскопических операций, которые имеют преимущество в более быстром выздоровлении, меньшем пребывании в больнице и лучшем косметическом эффекте. Решение должно приниматься хирургом в зависимости от его опыта и наличия подходящего оборудования.

Имеет смысл провести ультразвуковую диагностику желчного пузыря в конце первого десятилетия жизни. Обнаружение желчных камней, даже без наличия симптомов, может повлиять на решение о спленэктомии. В одном из недавних обзоров описывается 44 пациента в возрасте от 1 до 22 лет, которые подлежали ежегодному ультразвуковому обследованию с возраста 4 лет или во время постановки диагноза. Всего у 18 (41 %) имелись желчные камни, более часто — у лиц с умеренным и тяжелым НС, однако камни были у 4 из 14 (29 %) пациентов с легким НС в среднем возрасте 13 лет, и всего 94 % камней образовывались к этому возрасту [21]. Если у ребенка есть симптомы желчнокаменной болезни, большинство хирургов предпочитает удалить желчный пузырь во время спле-нэктомии, и наоборот, если ребенку требуется операция по поводу желчнокаменной болезни, осложняющей НС, одновременно должна быть удалена селезенка [22].

Обычно после спленэктомии растет количество тромбоцитов, иногда до уровня более 1000*109/л, но нет доказательств, что это само

по себе является фактором риска тромбозов у лиц с НС в ранние или поздние сроки, и поэтому повышение количества тромбоцитов не требует какого-нибудь лечения. В целом выполнение спленэктомии у детей с НС считается эффективным и безопасным, так как не несет существенных рисков для ребенка [22].

Заключение

НС — самая частая причина гемолитической анемии в северной Европе. Большинство детей имеет легкую болезнь, они могут жить нормальной жизнью, им не требуется спленэк-томия. Парвовирусная инфекция В19 может привести к острой апластической фазе, но в дальнейшем не повторяется. Спленэктомия выполняется при тяжелой болезни или при клинике желчнокаменной болезни, когда холецистэктомия должна быть выполнена в то же время. Риск постспленэктомического сепсиса должен обсуждаться с семьей, необходимо применять адекватную профилактику.

К перспективным направлениям изучения НС относятся: 1) определение молекулярной основы генетических дефектов заболевания; 2) разработка точных, чувствительных и специфичных диагностических лабораторных тестов для выявления НС; 3) установление критериев для оценки показаний для выполнения спленэктомии, определение времени ее проведения у детей с тяжелой формой заболевания и долгосрочных результатов субтотальной спленэктомии [6].11.

4. Практическое руководство по детским болезням. RIV. Гема-тология/онкология детского возраста / под ред. А. Г. Румянцева и Е. В. Самочатовой. — М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2004. — 792 с.

5. An, X. Disorders of red cell membrane / X. An, N. Mohandas // British Journal of Haematology. — 2008. — Vol. 141. — P. 367-375.

6. Perrotta, S. Hereditary spherocytosis / S. Perrotta, P. G. Gallagher, N. Mohandas // Lancet. — 2008. — Vol. 372. — P. 1411-1426.

7. Lanzkowski, P. Manual of pediatric hematology and oncology / P. Lanzkowski. — 4th ed. — Elsevier Inc., 2005. — P. 147-209.

8. Modern Hematology: Biology and Clinical Management, Second Edition / Edit. by R. Munker, E. Hiller, J. Glass, R. Paquette. — Humana Press Inc.: Totowa, New Jersey. — 2007. — 498 p.

9. Natural history of hereditary spherocytosis during the first year of life / F. Delhommeau [et al.] // Blood. — 2000. — Vol. 95. — P. 393-397.

10. Recombinant erythropoietin therapy as an alternative to blood transfusions in infants with hereditary spherocytosis / G. Tchernia [et al.] // Hematol. J. — 2000. — Vol. 1. — P. 146-152.

11. Coinheritance of Gilbert syndrome increases the risk for developing gallstones in patients with hereditary spherocytosis / E. M. del Giudice [et al.] // Blood. — 1999. — Vol. 94. — P. 2259-2262.

12. Brown, K. E. Haematological consequences of parvovirus B19 infection. / K. E. Brown // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2000. — Vol. 13. — P. 245-259.

13. Servey, J. T. Clinical presentations of parvovirus B19 infection / J. T. Servey, B. V. Reamy, J. Hodge // Amer. Fam. Physician. — 2007. — Vol. 75, № 3. — P. 373-376.

Проблемы здоровья и экологии

44

14. Safety and immunogenicity of a recombinant parvovirus B19 vaccine formulated with MF59C.1 / W. R. Ballou [et al.] // J. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 187. — P. 675-678.

15. High incidence of early cholelithiasis detected by ultrasonography in children and young adults with hereditary spherocytosis / H. Tamary [et al.] // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2003. — Vol. 25. — P. 952-954.

16. King, M.-J. Eosin-5-maleimide binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis / M.-J. King, J. Smythe, R. Mushens // Br. J. Haematol. — 2004. — Vol. 124. — P. 106-113.

17. Rapid flow cytometric test using eosin-5-maleimide for diagnosis of red blood cell membrane disorders / K. Tachavanich [et al.] // Southeast Asian J. Trap. Med. Public Health. — 2009. — Vol. 40, № 3. — P. 570-575.

18. A prospective study to assess the predictive value for hereditary spherocytosis using five laboratory tests (cryohemolysis test, eosin-5′-maleimide flow cytometry, osmotic fragility test, autohemo-

lysis test, and SDS-PAGE) on 50 hereditary spherocytosis families in Argentina / R. L. Crisp [et al.] // Ann. Hematol. — 2011. — Vol. 90. — P. 625-634.

19. Clinical and hematologic benefits of partial splenectomy for congenital hemolytic anemias in children / H. E. Rice [et al.] // Ann. Surg. — 2003. — Vol. 237. — P. 281-288.

20. Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy for management of hereditary spherocytosis / B. Bader-Meunier [et al.] // Blood. — 2001. — Vol. 97. — P. 399-403.

21. The role of prophylactic cholecystectomy during splenectomy in children with hereditary spherocytosis / A. Sandler [et al.] // J. Pe-diatr. Surg. — 1999. — Vol. 34. — P. 1077-1078.

22. Splenectomy in Hereditary Spherocytosis: Review of 1,657 Patients and Application of the Pediatric Quality Indicators / F. Abdullah [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. — 2009. — Vol. 52, № 7. — P.834-837.

Поступила 13.06.2011

УДК 616.24-002-053.2

СЕГМЕНТАРНЫЕ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ Л. В. Кривицкая, А. И. Зарянкина Гомельский государственный медицинский университет

В статье приводятся данные о частоте встречаемости, клинико-рентгенологических особенностях течения и этиологических факторах развития сегментарных пневмоний у детей различного возраста.

Ключевые слова: дети, сегментарная пневмония, этиология пневмоний.

SEGMENTARY PNEUMONIA IN CHILDREN

L. V. Krivitskaya, A. I. Zaryankina Gomel State Medical University

This article presents the data on the prevalence, clinical and roentgenological features of the course and etiological factors of segmentary pneumonia development in children of different age.

Key words: children, segmentary pneumonia, etiology of pneumonia.

Введение

Пневмония — острое инфекционное воспаление нижних дыхательных путей с обязательным поражением альвеол, проявляющееся клинически респираторной симптоматикой и воспалительной инфильтрацией участков легочной ткани, выявляемой при лучевых методах исследования [4].

Возбудители пневмонии многообразны: бактерии, вирусы, микоплазмы, хламидии, патогенные грибы, простейшие и другие микроорганизмы, которые нередко образуют ассоциации. Вирусная инфекция чаще всего играет роль фактора, способствующего возникновению пневмонии [1, 6, 7, 8].

По клинико-рентгенологическим данным различают очаговые, сегментарные, крупозные (долевые) и интерстициальные пневмонии [5].

В клинической пульмонологии используются термины «пневмония с типичным течением» и «пневмония с нетипичным (атипичным) течением», которые различаются по выраженности клинических симптомов и этиоло-

гии. Типичные пневмонии характеризуются четкой клинической симптоматикой, выявляемой при перкуссии и аускультации, и соответствующей рентгенологической картиной. Для пневмонии с нетипичным течением очаговая аускультативная и перкуторная симптоматика не характерна. Возбудители пневмонии с нетипичным течением — внутриклеточные патогенны, чаще микоплазмы и хламидии [4].

Сегментарная пневмония встречается у детей всех возрастных групп, составляет около четверти среди всех острых пневмоний и характеризуется поражением одного или нескольких сегментов. Сегментарная пневмония вовлекает в патологический процесс ткани всего сегмента, находящегося, как правило, в состоянии ателектаза. Это и обуславливает тор-пидность обратного развития легочных изменений, склонность к фиброзной трансформации и ограниченному пневмосклерозу [2, 7].

Цель работы

Определить с помощью клинико-морфологического анализа возрастные особенности фор-

ВЫЯВЛЕНИЕ И ВЕРИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННОГО СФЕРОЦИТОЗА СРЕДСТВАМИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ | Прохорова

1. Рукавицын О. А., Павлов А. Д. Анемии. Под ред. О. А. Рукавицына, А. Д. Павлова. СПб.: Детство-Пресс. 2011. С. 67–68.

2. Mullier F., Lainey E., Fenneteua O., Da Costa L., Schillinger F., Bailly N., Cornet Y., Chatelian C., Dogne J.-M., Chatelian B. Additional erythrocytic and reticulocytic parameters helpful for diagnosis of hereditary spherocytosis: results of a multicentre study. Annals of hematology. July 2011; 90: 759–768.

3. Гусева С. А., Вознюк В. П., Дубкова А. Г. Анемии: принципы диагностики и лечения. Под ред. С. А. Гусевой. Киев. 1999. С. 74–75.

4. Fourcade Ch., Jary L., Belaouni H. Reticulocyte Analisys Provided by the Coulter GEN S significance and interpretation in regenerative and nonregenerative hematologic conditions. Laboratory hematology. 1999; 5: I–xx.

5. Cniron M., Cynober T., Mielot F., Тchernia G., Croisille L. The GENs: a fortuitous finding of a routine screening test for hereditary spherocytosis. Hematol Cell Ther. 1999; 41: 113–116.

6. Agre P., Orringer E. P., Bennett V. Deficient red-cell spectrin in severe, recessivelly inherited spherocytosis. N Engl J Med. 1982; 306: 1155–61.

7. King M. J., Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Int J Lab Hematol. 2013 Jun; 35 (3): 237–43.

8. Girodon F., Garcon L., Bergion E., Largier M., Delaunay J., Feneant-Thibault M., Maynadie M., Couillaud G., Moreira S., Cynober T. Usefulnes of the eosin-5 maleimide cytometric method as a first-line screening test for the diagnosis of hereditary spherocytosis: Comparison with ektacytometry and electrophoresis. Br J Haematol. 2008; 140: 468–70.

9. Kar R., Mishra P., Pati H. P. Evalution of eosin-5-maleimide flow cytometric test in diagnosis of hereditary spherocytosis. Int Jnl Lab Hem. 2010; 32: 8–16.

10. Прохорова Ю. А., Зуева Е. Е., Соколова Н. Е. Применение метода проточной цитометрии в диагностике наследственного сфероцитоза (тест на связывание эозин-5 малеимида). Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 7: 31–5.

11. Doherty G. J., McMahon H. T. Mediation, modulation and consequences of membrane-cytoskeleton interactions. Annual Review of Biophisics. 2008; 37: 73.

12. King M. J., Jepson M. A., Guest A., Mushens R. Detection of hereditary pyropoikilocytosis by the eosin-5 maleimide (EMA)-binding test is attributable to a marked reduction in EMA-reactive transmembrane proteins. Int. Journal of laboratory Hematology. 2011; 33: 205–211.

13. Kedar P. S., Colah R. B., Kulkarni S., Ghosh K., Mohanty D. Expirience with eosin-5-maleimide as a diagnostic tool for red cell membrane cytoskeleton disorders. Clin Lab Haematol. 2003; 25: 373–6.

14. Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Москва: Изд.: Медицина. 2005. С. 39–41.

15. Баранов А. А., Семикина Е. Л., Мельничук О. С., Гордеева О. Б., Намазова-Баранова Л. С., Морозова Н. А., Кожевникова О. В., Геворкян А. К., Маянский Н. А. Показатели ретикулоцитарных индексов у здоровых детей. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010; 4 (2): 19–21.

16. Lazarova E., Pradier O., Cotton F., Gulbis B. Automated reticulocytes parameters for hereditary spherocytosis screening. Ann Hematol. 2014 Jun; 10: 58–69.

17. Broseus J., Visomblain B., Guy J., Maynadie M., Girodon F. Evaluation of mean sphere cospuscular volume for predicting hereditary spherocytosis. Int J Lab Hem. 2010; 32 (5): 521–522.

возможные причины, симптомы, проведение диагностических исследований, консультация врача и терапия

Наследственный сфероцитоз – гемолитическая анемия, которая возникает в результате повреждения клеточной мембраны эритроцитов. При этом проницаемость мембраны для ионов натрия становится избыточной, в связи с чем эритроциты приобретают шарообразную форму, они становятся ломкими и легко подвергаются повреждению.

Это заболевание широко распространено и встречается у большинства этнических групп, однако страдают жители северной Европы.

Особенность болезни

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) – нарушение поверхности или мембраны эритроцитов. В результате поражения они формируются в виде сферы вместо сплющенных дисков, которые немного загибаются вовнутрь. Сферические клетки характеризуются намного меньшей гибкостью, чем обычные эритроциты.

У здорового человека селезенка отвечает иммунной реакцией на проникающие болезнетворные микроорганизмы. Однако при наследственном сфероцитозе значительно затрудняется прохождение красных кровяных клеток через ткани селезенки.

Неправильная форма эритроцитов приводит к тому, что этот орган намного быстрее их разрушает. Этот патологический процесс называется гемолитической анемией. Нормальные кровяные клетки живут до 120 дней, а пораженные сфероцитозом -10-30 дней.

Основные виды и формы

При отсутствии внешних аномалий первоначальные признаки микросфероцитоза проявляются в основном в детском и юношеском возрасте. Некоторое время единственным проявлением может быть продолжительная желтуха, нарастающая волнообразно.

Иногда болезнь у ребенка определяется после проведения обследования родителей. Рецидивы протекают с повышением интенсивности окраски кожных покровов и слизистых. Кроме того, могут проявляться симптомы анемии. Вне периода обострения характерные признаки отсутствуют.

У грудничков клетки печени еще недостаточно хорошо созрели, именно поэтому показатель билирубина достигает довольно высоких значений. Кроме того, у них гораздо более выражено токсическое поражение мозга. В более старшем возрасте протекание болезни может совпадать с проявлением желчнокаменной болезни. Возможно клиническое протекание в таких формах, как:

  • легкая;
  • средняя;
  • тяжелая.

Анемический синдром во многом зависит от уровня гемоглобина. Самочувствие больного во многом определяется скоростью его понижения, выраженностью протекания, а также повреждением других органов.

Причины возникновения

Наследственный сфероцитоз передается по наследству по аутосомно-доминантному типу. В случае если у одного из родителей определяются признаки гемолитической анемии, то подобное заболевание наблюдается также у ребенка. Возможны также и другие случаи болезни, которые представляют собой новые мутации.

Установлено, что болезнь Минковского-Шоффара возникает не только по причине генетической предрасположенности. Имеются также и другие факторы, которые усиливают генные мутации. К ним можно отнести такие как:

  • беременность;
  • интоксикация организма;
  • загар и продолжительное пребывание на солнце;
  • перегревание и переохлаждение;
  • прием определенных медикаментозных препаратов;
  • инфекционные болезни;
  • перенесенные операции и травмы;
  • стрессовые состояния.

Зная все эти провоцирующие факторы, получится своевременно распознать болезнь Минковского-Шоффара и провести лечение. Это позволит предотвратить развитие возможных осложнений.

Особенность развития болезни

Патогенез развития наследственного сфероцитоза связан с наличием генетической аномалии белков и эритроцитов. У всех больных отмечается недостаток спектринов в эритроцитарной мембране. У некоторых наблюдается изменение их функциональных качеств. Установлено, что недостаток спектрина напрямую связан со степенью тяжести заболевания.

Генетическое повреждение структуры эритроцитов приводит к усилению их проницаемости для накопления жидкости и ионов натрия. Это вызывает повышенную метаболическую нагрузку на клетки и формирование сфероцита. При движении через селезенку эти клетки начинают испытывать некоторое механическое затруднение, подвергаясь всем видам неблагоприятного воздействия.

Обнаружить наследственный сфероцитоз у детей и взрослых можно при проведении электронно-микроскопических исследований. Это дает возможность определить имеющиеся ультраструктурные изменения в эритроцитах. Эритроциты погибают в селезенке. При повреждении их структуры период их жизни составляет 2 недели.

Повреждения эритроцитов при протекании наследственного сфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара) обусловлены генетическим фактором. При этом значительно усугубляются имеющиеся дефекты, начинает развиваться гемолитический криз. Подобные кризы могут быть спровоцированы различного рода инфекциями, определенными химическими веществами и психическими нарушениями.

Клинические проявления

Наследственный сфероцитоз у детей и взрослых может протекать в разных формах и стадиях. От этого во многом зависит симптоматика болезни. Большинство людей страдает от патологии средней степени тяжести. При легком его протекании многие даже могут не догадываться о наличии патологии. Для наследственного сфероцитоза характерно наличие таких признаков, как:

  • анемия;
  • желчные камни;
  • желтуха.

Каждое из этих состояний имеют свои определенные проявления. Сфероцитоз провоцирует более быстрое разрушение эритроцитов, чем здоровых клеток, что может привести к развитию анемии. При этом кожные покровы становятся намного бледнее, чем обычно. Среди других распространенных признаков анемии при протекании наследственного сфероцитоза нужно выделить такие:

  • одышка;
  • быстрая утомляемость;
  • головокружение;
  • раздражительность;
  • учащенное сердцебиение;
  • головная боль;
  • желтушность кожи.

Гемолитическая анемия при наследственном сфероцитозе может иметь достаточно серьезные последствия, поэтому необходимо своевременно обратиться к доктору, чтобы суметь предотвратить развитие осложнений.

Когда кровяные клетки разрушаются, пиридиновый билирубин быстро высвобождается. Если красные кровяные клетки распадаются очень быстро, то это приводит к тому, что в кровотоке образуется очень много билирубина. Его переизбыток может спровоцировать развитие желтухи. Она приводит к тому, что кожные покровы становятся желтоватыми или даже бронзовыми. Белки глаз также могут стать желтыми.

Переизбыток билирубина также провоцирует образование желчных камней, которые могут накапливаться в желчном пузыре в случае, если очень много билирубина попадает в желчь. При этом у человека может не возникать совершенно никаких признаков, пока камни не спровоцируют блокировку желчных протоков. При этом могут наблюдаться такие признаки:

  • сильная болезненность в животе;
  • тошнота;
  • снижение аппетита;
  • лихорадка.

Болезнь Минковского-Шоффара у детей грудного возраста может протекать с несколько другой симптоматикой. Наиболее частым признаком является желтуха, а не анемия. Особенно остро это проявляется в первую неделю жизни новорожденного. Обязательно нужно обратиться к педиатру при наличии таких признаков, как:

  • пожелтение кожи и глаз;
  • раздражительность и беспокойство;
  • малыш слишком много спит;
  • наблюдаются сложности с кормлением;
  • приходится менять более 6 подгузников в день.

У детей с подобной патологией начало полового созревания может быть отсрочено. В подростковом возрасте болезнь проявляется в виде увеличения селезенки, желтухи и анемии. Наследственный сфероцитоз может быть заметен с самого рождения малыша, однако наиболее выраженная симптоматика наблюдается в дошкольном и школьном возрасте. Раннее проявления болезни предопределяет гораздо более сложное ее протекание. Зачастую от подобной патологии страдают мальчики.

У ребенка с ранними проявлениями сфероцитоза возможна деформация скелета и особенно черепа. У больных обнаруживаются патологические изменения со стороны сердца и сосудов, что обусловлено протеканием анемии.

Характерно также увеличение в размерах селезенки. Орган становится плотным и болезненным. В период обострения окраска каловых масс довольно насыщенная.

Проведение диагностических мероприятий

Диагностика болезни Минковского-Шоффара подразумевает под собой исследование крови. Зачастую получается определить наличие признаков носительства болезни со стороны родителей. При отсутствии выраженных клинических проявлений можно обнаружить незначительную часть микросфероцитов и их переходных форм. Однако в некоторых случаях даже тщательное обследование не позволяет обнаружить связи с родителями.

При проведении анализа крови можно обнаружить нарушение соотношения лейкоцитов и эритроцитов. Если в норме лейкоцитов должно быть в 3 раза больше, то признаком протекания патологического процесса будет являться равное количество белых и красных кровяных телец. Содержание в крови тромбоцитов зачастую не изменяется.

Уровень непрямого билирубина при проведении биохимического исследования прямо пропорционален степени тяжести протекания гемолиза. В стадии ремиссии этот показатель составляет примерно 55-75 ммоль/л, однако при кризисе резко возрастает.

Если болезнь протекает в самой легкой форме, то показатель билирубина остается в пределах нормы. Это указывает на нормальное функционирование клеток печени. Закупорка желчных протоков камнями также повышает уровень билирубина, так как он вместо желчного пузыря сразу же поступает в кровеносное русло.

При проведении анализа мочи в основном обнаруживается равное количество уробилина и билирубина. В норме уробилин должен отсутствовать. При проведении исследования кала обнаруживается повышение стеркобилина, но при протекании механической желтухи его может не быть. При проведении осмотра пациента доктор обращает внимание на такие признаки, как:

  • сочетание сильной бледности кожных покровов с незначительным желтушным оттенком;
  • учащенный пульс;
  • пониженное давление;
  • увеличенная печень и селезенка.

На ЭКГ отмечается наличие тахикардии, интоксикация сопровождается признаком дистрофии миокарда, а также в некоторых случаях возникает аритмия. Ультразвуковое исследование помогает определить размеры увеличенной селезенки и печени, наличие камней в желчном.

Поможет определить наличие болезни Минковского-Шоффара прямая проба Кумбса, которая позволяет выявить фиксированные на эритроцитах аутоантитела при гемолитических аутоиммунных анемиях.

Важное значение имеет дифференциальная диагностика, которая позволит правильно поставить диагноз. Рентгеновское исследование направлено на определение наличия костных деформаций. Сложности диагностики возникают при сочетании с острым вирусным гепатитом.

Особенность лечения

Консервативным путем устранить заболевание не удается. Частично признаки могут уменьшаться при проведении кортикостероидной терапии. Также рекомендуется дуоденальное зондирование с целью предупреждения накопления камней в желчи.

Лечение болезни Минковского-Шоффара может проводиться путем удаления селезенки, так как этот орган разрушает эритроциты. Это позволяет добиться устойчивой нормализации протекания патологии, а также понижения показателей гипербилирубинемии. Детям в основном проводится операция после 10-летнего возраста.

При болезни Минковского-Шоффара клинические рекомендации включают в себя соблюдение специальной диеты. Для этого рекомендуется ввести в свой привычный рацион фасоль, крупы, сою, измельченные сырые овощи, творог, грибы, говяжья печень. Также требуется поступление в организм повышенного количества фолиевой кислоты.

Особенность лечения при беременности

Клинические рекомендации при болезни Минковского-Шоффара во время беременности подразумевают под собой проведение обычных мероприятий для сохранения плода и обеспечения нормального его развития.

По жизненным показаниям требуется переливание крови, удаление селезенки, кесарево сечение или преждевременная стимуляция родов. После родоразрешения в строго индивидуальном порядке решается вопрос о проведении спленэктомии.

Хирургическое вмешательство

Удаление селезенки поможет вылечить анемию. Патологическая форма клеток крови останется, но при этом они больше не будут разрушаться в селезенке. Трансплантация костного мозга позволяет частично заменить его у пациента с нарушенной структурой клеток на здоровый донорский.

Спленэктомия представляет собой удаление селезенки. Это основная методика лечения наследственного микросфероцитоза. После операции у больного наступает практически полное излечение, несмотря на то что эритроциты сохраняют свою шаровидную форму. Кроме того, это позволит продлить период жизни эритроцитов, так как основной орган, в котором они гибнут, будет удален.

Удаление селезенки проводится при таких состояниях, как:

  • частые гемолитические кризы;
  • значительное снижение гемоглобина;
  • инфаркт селезенки.

Однако стоит отметить, что эту операцию не проводят в случае легкого протекания болезни. Холецистэктомия подразумевает под собой удаление желчного пузыря при наличии в нем камней. У некоторых больных проводится одновременное удаление селезенки и желчного пузыря. Основным показанием для проведения спленэктомии и холецистэктомии является наличие камней в желчном с выраженными болезненными ощущениями.

При протекании наследственного сфероцитоза клинические рекомендации касаются особенностей подготовки к проведению операции, а также правильному процессу реабилитации. За несколько недель до сплэноктомии требуется введение гемофильной, менингококковой и пневмококковой вакцины. После операции рекомендуется пожизненный прием пенициллина, чтобы предотвратить развитие опасных инфекций.

Не рекомендуется проводить операцию детям младше 5 лет. Для лечения тяжелой формы желтухи у грудничков проводится светотерапия. При наследственном сфероцитозе у детей клинические рекомендации касаются проведения профилактики для предотвращения развития опасных для жизни инфекций.

Важным этапом лечения является восполнение количества эритроцитов. Для этого проводится переливание эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов. Отмывание эритроцитов позволяет снизить частоту и выраженность негативной реакции на переливание крови. Эта процедура проводится по жизненным показаниям, то есть при наличии угрозы для жизни пациента. Угрозой для жизни человека с наличием наследственного микросфероцитоза является анемическая кома и тяжелое протекание анемии.

Анемическая кома характеризуется резкой потерей сознания с полным отсутствием реакции на внешние раздражители, в результате недостаточного поступления кислорода к головному мозгу. Это происходит в результате быстрого и значительного снижения уровня эритроцитов.

После стабилизации показателей гемоглобина, а также состава крови человека рекомендуется проведение санитарного лечения. Лучше всего это делать на курортах с минеральными источниками, так как это позволит предупредить последующее образование камней в желчных протоках.

Возможные осложнения

Осложнения болезни Минковского-Шоффара могут быть напрямую связаны с протеканием патологии или перенесенной спленэктомии. Наиболее тяжелыми последствиями является анемическая кома, а также поражение некоторых внутренних органов. В основном это характерно для людей более старшего возраста, имеющих сопутствующие болезни.

После удаления пораженной селезенки также могут возникнуть различного рода осложнения, в частности такие как:

  • тромбозы;
  • кровотечение из поврежденных селезеночных артерий;
  • спаечные процессы;
  • состояние иммунодефицита.

При протекании патологии происходит накопление тромбоцитов, поэтому существует вероятность развития тромбоза после проведения операции. Спаечная болезнь провоцируется вмешательством в брюшину. В результате этого развиваются фиброзные тяжи и рубцовое соединение петель кишечника.

Проведение профилактики и прогноз

Прогноз при наследственном сфероцитозе в основном благоприятный. Однако в самых сложных и опасных случаях протекания гемолитического криза, при неправильной или несвоевременной терапии может быть даже летальный исход. Так как заболевание наследуется от родителей, нужно учитывать то, что существует высокая степень риска рождения уже больного ребенка. При протекании наследственного сфероцитоза только лишь у одного из родителей вероятность развития патологии составляет 50 %. В таком случае ребенок находится на постоянном диспансерном учете.

Предупредить возникновение наследственного заболевания у детей, родители которых страдают от микросфероцитоза, в настоящее время невозможно. Вероятность рождения ребенка с заболеванием в таком случае очень высокая. Так как родители должны учитывать вероятность проявления болезни не сразу, а в более отдаленном периоде, то обязательно нужно защищать малыша от провоцирующих факторов.

Однако сейчас ведется работа над определением патологического гена, провоцирующего возникновение данной болезни. Возможно, скоро удастся справиться с этой проблемой.

Взрослым пациентам доктора также советуют избегать значительного переохлаждения, стрессовых ситуаций, солнечного загара, а также отравлений.

В основе развития и протекания болезни лежит генетический дефект эритроцитов. Это приводит к проникновению в красные кровяные тельца большого количества воды и ионов натрия. Встречается оно с частотой примерно 1 случай на 4500 человек.

Что такое наследственный сфероцитоз?

Наследственный сфероцитоз — генетически наследуемое заболевание крови, которое приводит к образованию эритроцитов аномальной формы. У человека с этим расстройством вместо сферических клеток в форме диска появляются сферические эритроциты. Симптомы включают анемию, усталость, желтуху, бледность кожи и спленомегалию , при которой селезенка становится опасно увеличенной. Наибольший риск для людей с наследственным сфероцитозом — низкий уровень эритроцитов, который может быть опасным для жизни, если он достаточно серьезен.

Основной причиной наследственного сфероцитоза является дефект кодирования одного или нескольких генов белков, называемых спектрин и анкирин. Эти белки являются компонентами мембран эритроцитов. Дефекты белков приводят к тому, что клеточные мембраны становятся хрупкими, а сами клетки приобретают аномальную форму. В результате эти клетки подвергаются риску преждевременного разрушения в селезенке, поскольку этот орган отвечает за разрушение поврежденных эритроцитов и, как правило, разрушает клетки аномальной формы.

Люди, пораженные наследственным сфероцитозом, могут сильно различаться по степени выраженности своих симптомов. У некоторых людей это состояние протекает бессимптомно, а у других наблюдается легкая анемия, которая усиливается при стрессе. Для некоторых это состояние приводит к эпизодам тяжелой гемолитической анемии, при которых эритроциты разрушаются быстрее, чем их можно заменить. Риск таких эпизодов, возникающих во время стресса или болезни, намного выше, потому что образование эритроцитов в костном мозге замедляется или прекращается в такие моменты.

Лечение наследственного сфероцитоза зависит от тяжести заболевания. Возможные методы лечения включают мониторинг уровня эритроцитов при переливании в чрезвычайных ситуациях и спленэктомию, при которой селезенка удалена. Удаление селезенки излечивает большинство случаев наследственного сфероцитоза, потому что без селезенки разрушение эритроцитов не может происходить с аномально высокой скоростью.

Хотя спленэктомия в большинстве случаев излечивает, люди, перенесшие эту операцию, подвергаются повышенному риску определенных видов инфекции. Это связано с тем, что помимо своей роли в разрушении эритроцитов селезенка также является иммунным органом, который играет важную роль в опосредованном антителами удалении бактерий из кровотока. Человек, перенесший спленэктомию, подвержен риску фатального сепсиса, состояния, которое может развиться, когда определенные виды бактерий заражают кровь, мочу, легкие или кожу.

Альтернативная операция, называемая частичной спленэктомией, может быть выполнена людям с наследственным сфероцитозом. При удалении только части селезенки скорость разрушения эритроцитов снижается, а иммунологическая функция органа сохраняется. У людей с очень тяжелым заболеванием этот вариант не всегда подходит, поскольку скорость разрушения клеток может быть слишком высокой даже после частичного удаления селезенки.




ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

%d0%a1%d0%a4%d0%95%d0%a0%d0%9e%d0%a6%d0%98%d0%a2%d0%9e%d0%97 — с русского на все языки

Все языкиАнглийскийРусскийКитайскийНемецкийФранцузскийИспанскийИтальянскийЛатинскийФинскийГреческийИвритАрабскийСуахилиНорвежскийПортугальскийВенгерскийТурецкийИндонезийскийШведскийПольскийЭстонскийЛатышскийДатскийНидерландскийАрмянскийУкраинскийЯпонскийСанскритТайскийИрландскийТатарскийСловацкийСловенскийТувинскийУрдуИдишМакедонскийКаталанскийБашкирскийЧешскийГрузинскийКорейскийХорватскийРумынский, МолдавскийЯкутскийКиргизскийТибетскийБелорусскийБолгарскийИсландскийАлбанскийНауатльКомиВаллийскийКазахскийУзбекскийСербскийВьетнамскийАзербайджанскийБаскскийХиндиМаориКечуаАканАймараГаитянскийМонгольскийПалиМайяЛитовскийШорскийКрымскотатарскийЭсперантоИнгушскийСеверносаамскийВерхнелужицкийЧеченскийГэльскийШумерскийОсетинскийЧеркесскийАдыгейскийПерсидскийАйнский языкКхмерскийДревнерусский языкЦерковнославянский (Старославянский)МикенскийКвеньяЮпийскийАфрикаансПапьяментоПенджабскийТагальскийМокшанскийКриВарайскийКурдскийЭльзасскийФарерскийАбхазскийАрагонскийАрумынскийАстурийскийЭрзянскийКомиМарийскийЧувашскийСефардскийУдмурдскийВепсскийАлтайскийДолганскийКарачаевскийКумыкскийНогайскийОсманскийТофаларскийТуркменскийУйгурскийУрумскийБурятскийОрокскийЭвенкийскийМаньчжурскийГуараниТаджикскийИнупиакМалайскийТвиЛингалаБагобоЙорубаСилезскийЛюксембургскийЧерокиШайенскогоКлингонский

 

Все языкиАнглийскийНемецкийНорвежскийКитайскийИвритФранцузскийУкраинскийИтальянскийПортугальскийВенгерскийТурецкийПольскийДатскийЛатинскийИспанскийСловенскийГреческийЛатышскийФинскийПерсидскийНидерландскийШведскийЯпонскийЭстонскийТаджикскийАрабскийКазахскийТатарскийЧеченскийКарачаевскийСловацкийБелорусскийЧешскийАрмянскийАзербайджанскийУзбекскийШорскийРусскийЭсперантоКрымскотатарскийСуахилиЛитовскийТайскийОсетинскийАдыгейскийЯкутскийАйнский языкЦерковнославянский (Старославянский)ИсландскийИндонезийскийАварскийМонгольскийИдишИнгушскийЭрзянскийКорейскийИжорскийМарийскийМокшанскийУдмурдскийВодскийВепсскийАлтайскийЧувашскийКумыкскийТуркменскийУйгурскийУрумскийЭвенкийскийБашкирскийБаскский

МКБ-10 код D58.0 | Наследственный сфероцитоз

ICD-10


ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).


It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD


The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).


It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

наследственный сфероцитоз — Заболевания — Справочники — Медицинский портал «МЕД-инфо»


Учреждения
Лекарства
Заболевания




наследственный сфероцитоз

У этого заболевания нет подробного описания.

Диагностика

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА (ОБЯЗАТЕЛЬНАЯ)


Общий анализ крови — 8

Диам. эритроц. крови — 3

Подсчет миелограммы — 1

Электрофорез гемоглобина — 1

Исследование ферментов эритроцитов — 1

Пробы на нестабильность гемоглобина — 1

Обмен железа — 2

Железо крови — 3

Билирубин — 2

Общий белок и фракции — 2

ACT, АЛТ — 2

ГГТП — 2

Щелочная фосфотаза — 2

ЛДГ — 2

Холестерин — 1

Бета-липопротеиды — 1

Мочевина крови — 1

Креатинин крови — 2

Мочевая кислота — 1

Группа крови — 1

Резус-фактор — 3

Анализ мочи общий — 2

Анализ мочи на желчные пигменты — 2

Анализ кала на стеркобилин — 2

Проба Кумбса — 2

RW, ВИЧ, HBs-антиген — 2

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА (ОБЯЗАТЕЛЬНАЯ)


Стернальная пункция — 1

ЭКГ — 1

УЗИ органов брюшной полости — 1

Rg-графия грудной клетки — 1

Rg-графия черепа — 1

ЭГДС — 1

Ректосигмоколоно- скопия — 1

КОНСУЛЬТАЦИИ СПЕЦИАЛИСТОВ (ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ)


Окулиста — 1

Невролога — 1

Инфекциониста — 1

Хирурга — 1

Гинеколога — 1

Психотерапевта — 1

Медицинского психолога — 1

Лечение

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ


Компоненты крови

Хелирующие средства (Десфераль и др.)

Витамин С

Фолиевая кислота

Витамин Е

Симптоматическая терапия

Дезинтоксикационная терапия

Ингибиторы

Антибиотики

ФИЗИЧЕСКИЕ И АКТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ)


Психотерапия

Динамика состояния


Купирование гипоксии — на 11-й день

Наследственный сфероцитоз (для родителей) — Nemours Kidshealth

Что такое наследственный сфероцитоз?

Наследственный сфероцитоз — наследственное заболевание крови. Это происходит из-за проблемы с эритроцитами (эритроцитами). Вместо диска, клетки имеют округлую форму сферы.

Эти красные кровяные тельца (называемые сфероцитами ) более хрупкие, чем дискообразные эритроциты. Они разрушаются быстрее и легче, чем обычные эритроциты.Этот распад приводит к анемии (недостаточное количество эритроцитов в организме) и другим проблемам со здоровьем. Анемия, вызванная разрушением эритроцитов, называется гемолитической анемией .

Симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых. Лечение может помочь при симптомах.

Каковы признаки и симптомы наследственного сфероцитоза?

Симптомы наследственного сфероцитоза (sfir-oh-sye-TOE-sis) могут различаться и проявляться в любом возрасте. Большинство людей с этим заболеванием страдают анемией от легкой до умеренной.Анемия может вызвать:

  • бледная кожа
  • усталость
  • учащенное сердцебиение
  • одышка
  • проблемы роста

Когда эритроциты распадаются, они выделяют окрашенное вещество под названием билирубин . Многие эритроциты разрушаются при наследственном сфероцитозе, поэтому в организме больше билирубина, чем обычно. Более высокий уровень билирубина может привести к:

  • пожелтение белков глаз и кожи, называемое
    желтуха
  • Камни в желчном пузыре

У некоторых людей также может быть:

  • низкий уровень фолиевой кислоты, потому что организм использует больше, чем обычно, для замены разрушенных эритроцитов
  • увеличенная селезенка, потому что она работает тяжелее, чем обычно, разрушая и фильтруя эритроциты
  • Апластический криз, когда образуется очень мало эритроцитов (обычно это связано с инфекцией)

Кто заболевает наследственным сфероцитозом?

Люди обычно наследуют сфероцитоз от родителей.Разговор с генетическим консультантом может помочь человеку с этим заболеванием понять, как оно протекает в семьях.

Как диагностируется наследственный сфероцитоз?

Если у кого-то есть симптомы наследственного сфероцитоза, например анемия, врачи будут искать причину. Они будут:

  • спросить о симптомах
  • сдать экзамен
  • спросите об аналогичных симптомах у членов семьи
  • заказать анализы крови
  • , возможно, тест на гены, вызывающие состояние

Как лечится наследственный сфероцитоз?

Лечение наследственного сфероцитоза зависит от симптомов.Некоторым людям лечение не требуется.

После завершения лечения они могут включать:

  • добавки фолиевой кислоты
  • Удаление части или всей селезенки для замедления распада эритроцитов
  • Удаление желчного пузыря для избавления от камней в желчном пузыре
  • переливаний крови для доставки здоровых эритроцитов в организм

Детям с тяжелыми симптомами могут потребоваться:

  • ультрафиолет (УФ) свет (фототерапия) при желтухе
  • Обменное переливание крови при очень тяжелой анемии или желтухе для замены крови ребенка здоровой донорской кровью

Эти методы лечения не излечивают заболевание, но снимают симптомы.

Некоторые инфекции могут быть очень серьезными у маленьких детей, у которых была удалена селезенка. Поэтому им потребуются определенные вакцины (прививки) и особый уход, если у них поднимется температура.

Чем могут помочь родители?

Некоторым детям с наследственным сфероцитозом лечение не требуется. Если необходимо лечение, вы можете помочь своему ребенку получить наилучшую медицинскую помощь. Обязательно:

  • Возьмите ребенка на все медицинские приемы.
  • Давайте любые витаминные добавки или лекарства в соответствии с рекомендациями врачей.
  • Узнайте вместе с ребенком о наследственном сфероцитозе. Ваши врачи могут помочь вам найти достоверную информацию.

Наследственный сфероцитоз у детей | Детская Миннесота

Наследственный сфероцитоз (HS) — одна из наиболее распространенных наследственных гемолитических анемий. Это вызвано дефектом белка, образующего внешнюю мембрану эритроцита. Дефект приводит к тому, что эритроцит имеет сферическую или круглую форму. Изменение формы заставляет эти эритроциты разрушаться быстрее, чем нормальные эритроциты.Большинство этих красных кровяных телец разрушается в селезенке.

Наследственный сфероцитоз встречается у всех расовых и этнических групп, но чаще встречается у северных европейцев, где он поражает как минимум одного человека из 5000. Эта форма анемии является генетической, что означает, что она может передаваться от одного поколения к другому в семье.

Каковы признаки и симптомы HS?

Пациенты с ГВ могут иметь различные признаки и симптомы, связанные с анемией. Кроме того, у них могут быть следующие симптомы, характерные для HS:

.

  • Боль в животе. Пациенты с HS могут испытывать боль в животе из-за увеличения селезенки. По мере увеличения селезенки капсула селезенки растягивается. Это также может вызвать у пациента боль в левой части живота. Пациенты с ГВ также могут испытывать боль при наличии камней в желчном пузыре. Эта боль может быть периодической и обычно возникает в правой верхней части живота.
  • Увеличенная селезенка. Многие пациенты с ГВ имеют увеличенные селезенки, которые можно почувствовать, когда врач проводит медицинский осмотр, и / или это можно увидеть как вздутие живота.
  • Желтуха. Некоторые пациенты с ГВ желтухи или имеют желтый оттенок кожи. Это потому, что у них повышенный уровень билирубина в сыворотке крови. Билирубин образуется при разрушении эритроцитов в организме. Эта желтуха может стать более выраженной, когда у пациента с ГВ наблюдается гемолитический криз. (См. Дополнительную информацию ниже в разделе, посвященном осложнениям.)

Как диагностируется HS?

Пациентам с ГВ можно поставить диагноз в любом возрасте.Если в семейном анамнезе имеется ГВ или если ребенок более серьезно поражен, диагноз часто ставится в раннем младенчестве. Если нет семейного анамнеза и болезнь протекает в легкой форме, диагноз HS может быть отложен до детства, подросткового возраста или даже взрослой жизни.

Для определения диагноза могут быть выполнены следующие анализы крови вашего ребенка:

  • Гемоглобин . Пациенты с ГВ часто страдают анемией, хотя степень анемии может сильно различаться. Независимо от исходного уровня гемоглобина у пациента, этот уровень гемоглобина может быстро упасть во время гемолитического кризиса.(См. Дополнительную информацию ниже в разделе, посвященном осложнениям.)
  • Количество ретикулоцитов. Число ретикулоцитов — это мера новых красных кровяных телец, которые вырабатываются в костном мозге. Это число увеличивается при HS, потому что эти пациенты пытаются компенсировать разрушение красных кровяных телец. Во время апластического криза (см. Дополнительную информацию ниже в разделе об осложнениях) это число может снизиться, поскольку костный мозг не успевает за разрушением эритроцитов.
  • Осмотическая хрупкость. Это тест, выполняемый для диагностики HS. Эритроциты пациента суспендируют в солевом растворе и измеряют их разрушение или хрупкость. Если этот тест не соответствует норме, можно провести генетический тест на конкретную мутацию, связанную с HS.
  • Билирубин. Билирубин образуется при разрушении эритроцитов в организме. Красные кровяные тельца разрушаются быстрее при HS, что вызывает повышение уровня билирубина в сыворотке крови.Уровень билирубина, как правило, немного повышен, но может повышаться быстрее при гемолитическом кризисе. Билирубин также может увеличиваться, если присутствуют камни в желчном пузыре, которые блокируют отток билирубина из печени.

Каковы возможные осложнения HS?

Многие пациенты с ГВ имеют костный мозг, способный компенсировать недостаток, так что у ребенка анемия лишь в легкой степени и не проявляются серьезные симптомы. Независимо от того, есть ли у вашего ребенка ГГ легкой, средней или тяжелой степени, существует ряд осложнений, о которых следует знать родителям:

  • Апластические кризы. Этот тип криза часто связан с вирусными инфекциями. Костный мозг подавляется вирусной инфекцией, и количество вырабатываемых новых эритроцитов снижается. Эритроциты пациента разрушаются с обычной скоростью, что приводит к обострению анемии. При этом типе криза у пациента с HS может быстро развиться тяжелая анемия, и ему может потребоваться переливание крови. Симптомы апластического криза могут включать нарастающую бледность (бледность), снижение энергии и снижение аппетита.
  • Гемолитические кризы. Это наиболее частый тип криза у пациентов с ГВ. Чаще всего это вызвано вирусной инфекцией и возникает при резком увеличении разрушения эритроцитов. Это редко бывает тяжелым, но приводит к ухудшению анемии, увеличению желтухи, увеличению селезенки и увеличению количества ретикулоцитов. Иногда этот тип криза требует переливания крови.
  • Камни в желчном пузыре. Чрезмерное производство билирубина разрушенными эритроцитами может привести к образованию билирубиновых желчных камней.Они могут накапливаться в желчных протоках или желчном пузыре и вызывать раздражение или затруднение оттока желчи. Это называется «приступом желчного пузыря» или холециститом. Эти камни в желчном пузыре могут возникать в младенчестве, но обычно появляются в подростковом и молодом возрасте. У 5 процентов детей младше 10 лет с HS есть камни в желчном пузыре. Исследования показали, что примерно у 50% пациентов с ГВ в возрасте от 10 до 30 лет есть камни в желчном пузыре. В возрасте старше 30 лет заболеваемость продолжает расти, так что к 50 годам почти у всех пациентов с ГВ появляются желчные камни.
  • Прочие проблемы со здоровьем. Тяжелая форма HS связана с низким ростом, задержкой полового созревания, изменениями роста лицевых костей, подагрой, язвами на ногах и экстрамедуллярным кроветворением. Экстрамедуллярный кроветворение — это разрастание ткани костного мозга в органах тела за пределами костного мозга. Все эти состояния встречаются редко, но их можно лечить с помощью спленэктомии (удаления селезенки).

Как лечится HS?

У большинства пациентов с ГВ не требуется никакой специальной терапии, кроме наблюдения за анемией и наблюдения за признаками и симптомами апластического криза, гемолитического криза и / или камней в желчном пузыре.

Некоторым пациентам с тяжелой анемией или другими осложнениями рекомендуется спленэктомия (хирургическое удаление селезенки). Это может положить конец разрушению эритроцитов, т. Е. После спленэктомии у большинства пациентов с HS будут нормальные уровни гемоглобина и билирубина. Спленэктомия также предотвращает апластический и гемолитический кризы и значительно снижает риск образования желчных камней.

Однако спленэктомия может вызвать множество осложнений. Пациенты, перенесшие спленэктомию, подвергаются большему риску очень серьезных бактериальных инфекций.Точная частота заражения неизвестна, но более поздние исследования показали, что она составляет от 1 до 2 процентов. Эти инфекции чаще встречаются у детей младше пяти лет. По этой причине спленэктомию по поводу HS обычно откладывают до достижения возраста пяти лет. Прививки и профилактические антибиотики снижают этот риск, но не полностью предотвращают инфекции.

Всем пациентам, которым предстоит спленэктомия, рекомендуется сделать прививки от гемофильного гриппа B, пневмококка и менингококка перед спленэктомией.Прививку от пневмококка следует повторять каждые пять лет. Профилактические антибиотики рекомендуются в течение как минимум трех лет после спленэктомии и могут быть рекомендованы в течение более длительного периода времени. Самый важный момент, о котором следует помнить, — это то, что любое повышение температуры тела или заболевание у ребенка, перенесшего спленэктомию, должны быть немедленно осмотрены врачом.

Другие возможные осложнения спленэктомии включают кровотечение (во время или сразу после операции), панкреатит и / или кишечную непроходимость.Возможные долгосрочные осложнения включают инфекцию, тромбоз воротной вены и кишечную непроходимость. У некоторых пациентов, перенесших спленэктомию, может быть повышенное количество тромбоцитов. Во взрослой жизни это может увеличить риск атеросклеротического заболевания сердца; многие взрослые, перенесшие спленэктомию, получают низкие дозы аспирина.

Совсем недавно некоторые данные указывали на связь между спленэктомией по поводу HS и развитием венозного тромбоза (сгустков крови). В некоторых случаях было высказано предположение, что высокое количество тромбоцитов способствует проблеме венозного тромбоза, но у других пациентов , эта связь менее ясна.У некоторых пациентов развилась легочная гипертензия, связанная с образованием тромбов в легких.

Легочная гипертензия — очевидно необычное, но потенциально смертельное осложнение, которое было описано где-то в период от восьми до 50+ лет после спленэктомии. Неизвестно, есть ли другие факторы, которые могут способствовать развитию этого осложнения, и в настоящее время нет конкретных рекомендаций по профилактике или рутинному тестированию на эту проблему.

О лечении наследственного сфероцитоза у детей

Программа

«Детский рак и заболевания крови» обеспечивает результаты, которые входят в число ведущих национальных программ, и обеспечивает помощь более чем двум третям детей и подростков Миннесоты с заболеваниями крови.В рамках программы семьи, страдающие от ГС, имеют доступ к новейшим и наиболее перспективным методам лечения и получают помощь, возглавляемую и координируемую сертифицированным гематологом / онкологом.

Свяжитесь с нами

Если вы член семьи и ищете детского гематолога или онколога или хотите записаться на прием, позвоните в поликлинику Детского отделения Миннеаполиса по телефону 612-813-5940.

Если вы являетесь медицинским работником и хотите получить консультацию или справочную информацию, позвоните в Отделение детского врача по телефону 1-866-755-2121 (бесплатно).

Наследственный сфероцитоз

Причины сфероцитоза

Ряд генетических дефектов может вызывать сфероцитоз. Все эти дефекты производят дефектный белковый компонент клеточной мембраны. Неисправный компонент приводит к ослаблению стенки эритроцитов. Эти эритроциты также менее устойчивы к стрессу и легко разрушаются.

В некоторых редких случаях сфероцитоз не передается по наследству; Считается, что причиной этого заболевания крови является спонтанная мутация гена.Инфекции, лихорадка и стресс могут привести к тому, что селезенка разрушит больше эритроцитов, чем обычно. В этом случае кожа и белки глаз станут желтыми, потому что уровень гемоглобина упадет, а уровень билирубина повысится. Билирубин — это химическое вещество, которое образуется при разрушении красных кровяных телец.

Признаки и симптомы сфероцитоза

Для многих пациентов сфероцитоз представляет собой легкое заболевание с очень небольшими симптомами. У других пациентов симптомы более частые и тяжелые. Симптомы, которые могут быть связаны с анемией и сфероцитозом:

  • Бледность
  • Желтый цвет кожи или глаз, называемый желтухой
  • Боль в животе
  • Одышка
  • Недостаток энергии
  • Отсутствие аппетита
  • Раздражительность у детей

Когда у детей с наследственным сфероцитозом поднимается температура, их анемия может усугубиться.Это может привести к появлению признаков или симптомов усталости, бледности и желтого цвета глаз / кожи.

В более тяжелых случаях у некоторых пациентов могут:

  • Развиваются камни в желчном пузыре
  • Апластический криз (серьезное снижение выработки эритроцитов, называемое анемией), вызванный вирусной инфекцией

Диагностика сфероцитоза

У врачей есть несколько способов проверки на сфероцитоз, например, анализы крови и проверка селезенки.

Из-за наследственной природы сфероцитоза родители с семейным анамнезом должны сдать анализы своих детей.

Некоторые дети с наследственным сфероцистозом могут иметь желтуху, часто при рождении.

Лечение сфероцитоза

  • Не существует простого лекарства от наследственного сфероцитоза.
  • Детям младшего возраста (до 5 лет) можно назначать добавки с фолиевой кислотой.
  • Переливание крови может помочь при тяжелой анемии.
  • В тяжелых случаях может потребоваться операция по удалению селезенки (спленэктомия) у детей в возрасте 5 лет и старше.Это не излечивает пациента от сфероцитоза; скорее это позволяет эритроцитам жить дольше. Без селезенки человек имеет повышенный риск серьезных инфекций. Таким образом, пациенты, которым удалили селезенку, должны принимать пенициллин (или какой-либо другой антибиотик) всю оставшуюся жизнь. Для предотвращения некоторых инфекций также требуется несколько специальных прививок (пневмококковая и менингококковая).

Позвоните врачу вашего ребенка, если:

  • У вас температура 101 ° F или выше
  • Селезенка удалена, кожа бледная и / или желтая или если глаза желтые
  • Присутствует селезенка, и кожа более бледная и / или желтая, чем обычно, или если глаза более желтые, чем обычно
  • Проблемы с приемом фолиевой кислоты, если она прописана
  • Ребенок более устал или суетлив, чем обычно

Молекулярно-генетические механизмы наследственного сфероцитоза: современные перспективы — FullText — Acta Haematologica 2018, Vol.139, № 1

Аннотация

Благодаря широкому использованию технологий генетической диагностики, многие новые мутации были идентифицированы в генах, связанных с наследственным сфероцитозом (HS), включая SPTA1 , SPTB , ANK1 , SLC4A1 и EPB42 . Однако мутации в генах, связанных с HS, рассредоточены и неспецифичны в диагностике некоторых пациентов с HS, что указывает на значительную гетерогенность молекулярного дефицита HS.Клиницистам необходимо предоставить молекулярные и генетические характеристики этих 5 генов для изучения HS. Здесь мы рассмотрели недавно предложенные молекулярно-генетические механизмы HS.

© 2018 S. Karger AG, Базель


Введение

Наследственный сфероцитоз (HS) — это распространенный тип наследственной гемолитической анемии с широкой гетерогенностью по тяжести клинических симптомов, дефектам мембранных белков и генетическим паттернам.HS характеризуется анемией, желтухой, спленомегалией и желчекаменной болезнью. При первичном патогенетическом механизме HS нарушение регуляции или аномальное количество мембранного белка эритроцитов может снизить стабильность и деформируемость эритроцитов и повысить их осмотическую хрупкость, что приведет к их легкому разрушению и возникновению гемолиза.

Есть 5 генов, связанных с HS, включая α-спектрин ( SPTA1 ), β-спектрин ( SPTB ), анкирин ( ANK1 ), полоса 3 ( SLC4A1 ) и белок 4.2 ( EPB42 ), которые участвуют во взаимодействии между мембраной эритроцита и липидным бислоем. Мутации в ≥1 генах, связанных с HS, могут вызывать дефицит мембранного белка [1, 2], что приводит к HS. Мутации в этих 5 генах различаются в разных странах, поэтому HS может быть легко диагностирован неправильно и не замечен в клинике [3-5].

Мы проанализировали патогенные характеристики и генетические механизмы HS в литературе, уделяя особое внимание его молекулярной генетике, чтобы предоставить ссылки для генетического консультирования, пренатальной диагностики и направлений будущих исследований.

Молекулярно-генетические механизмы пяти генов, связанных с HS

ANK1

Анкирин-1, кодируемый ANK1 , является основным белком эритроцитов и прикрепляет трансмембранные белки к скелету клеточной мембраны через полосу 3, спектрин и белок 4.2 (рис. 1). У пациентов с HS было идентифицировано более 60 мутаций в ANK1 , в том числе 7 миссенс-мутаций [2]. Однако не все полиморфизмы изменяют экспрессию или уровни ANK1 .

Рис. 1.

Схематическое изображение мембранных белков эритроцитов. Белки мембраны эритроцитов, регулирующие эластичность и деформируемость в вертикальном направлении, — это полоса 3, анкирин-1, белок 4.2, спектрин и комплекс Rh. Те, которые регулируют свойства в горизонтальном направлении, включают спектрин, белок 4.1R, актин, аддуцин, тропомодулин, тропомиозин и p55.

Park et al. [6] подтвердили, что гетерозиготные мутации ANK1 являются наиболее частыми мутациями в этих 5 генах, связанных с HS, что составляет 52% всех корейских пациентов с HS; Типы мутаций — это прежде всего мутации сдвига рамки считывания, бессмысленные и сплайсинговые мутации. ANK1 гетерозиготные мутации составляют приблизительно 31% всех японских пациентов с HS [7], что позволяет предположить, что пропорции гетерозиготных мутаций в ANK1 различаются у пациентов с HS в разных странах. Gallagher et al. [8] сообщили, что один и тот же сайт в экзоне 14 ANK1 был мутирован у 3 пациентов с HS из разных стран и с генетическим происхождением, что привело к мутации сдвига рамки считывания и преждевременному обрыву цепи. Полученный мутантный белок называется Ankyrin Florianópolis и связан с тяжелым HS.Эта мутация оказалась полезной при изучении молекулярно-генетических механизмов HS, но о новых случаях на этом участке не сообщалось.

Примерно половина всех пациентов с HS связана с мутациями в ANK1 [9]. Генетический паттерн большинства пациентов с HS с мутациями ANK1 является аутосомно-доминантным, но у нескольких таких пациентов имело место аутосомно-рецессивное наследование. Мутации в ANK1 уникальны для отдельного человека или целого рода [2, 10, 11], и общие сайты мутаций в семье могут передаваться по наследству.Miya et al. [12] идентифицировали делецию 3,7 Mb из 8p11.2 у 19-месячного пациента с HS с синдромом Каллмана; удаленная область включала ANK1 , но мутации не было обнаружено ни в одном экзоне ANK1 . Предполагалось, что HS был индуцирован гаплонедостаточностью ANK1 , демонстрируя, что существует сложная патогенная связь между ANK1 и HS.

Многие исследования [13-17] продемонстрировали, что ANK1 мутантных мышей обладают клиническими фенотипами с фенотипами людей с HS, и подтвердили, что мутации ANK1 играют важную роль в патогенезе HS у мышей.В нескольких отчетах о случаях в Китае было идентифицировано сайтов мутации ANK1 [18-20]; они носят спорадический характер и различаются в зависимости от случая.

SLC4A1

SLC4A1 кодирует 2 изомера белков, Cl- / HCO 3 -анонный обменный переносчик 1 в эритроцитах (полоса 3 / eAE1) и усеченную форму анионного обменного переносчика 1, который выражается в α- интеркалированные клетки почек (kAE1). Различные мутации в человеческом SLC4A1 могут вызывать 2 заболевания [21], HS и дистальный почечный канальцевый ацидоз из-за потери деформируемости мембраны эритроцитов или недостаточности подкисления мочи, соответственно.Дефицит Band 3 часто наследуется по доминантному принципу и встречается примерно у 33% пациентов с HS [22]. Основные типы мутаций SLC4A1 — это миссенс и сдвиг рамки считывания.

Исследования ассоциации между мутациями SLC4A1 и HS показали, что они происходят в основном в экзонах, что может приводить к усеченной или нестабильной полосе 3, нарушая ее функцию [23-25]. Более того, в интронах могут возникать мутации, приводящие к аномальному процессингу мРНК или преждевременному завершению кодона [23-25]. SLC4A1 Мутации также вызывают ацидоз дистальных почечных канальцев, который наблюдался наряду с HS у того же пациента [26, 27].

Chu et al. [28] обнаружили мутацию TGC> TGG в экзоне 13 и мутацию GGC> GAC в экзоне 17 из SLC4A1 у пациента с HS с ацидозом дистальных почечных канальцев. Мутация в экзоне 13 была обнаружена у его отца, а мутация в экзоне 17 у его матери. Эти данные указывают на то, что эти мутации в SLC4A1 индуцируют комбинацию HS и ацидоза дистальных почечных канальцев, а также что мутации наследуются.

Имеется лишь несколько сообщений о мутации SLC4A1 у пациентов с HS в Китае. Мы изучили мутацию SLC4A1 в семье [29], но не обнаружили каких-либо зарегистрированных патогенных мутаций, таких как c.1582C> T, c.2624C> T, c.2623C> G и c.2623A> G, что указывает на что сайты мутации SLC4A1 разнообразны и появляются в других экзонах или интронах. Другое наше исследование подтвердило, что большинство пациентов с HS в Китае страдают от дефицита группы 3, и мы подтвердили существование сайтов спорадических мутаций в SLC4A1 у пациентов с HS из разных семей в экзонах и интронах [30].

Сайты мутаций в SLC4A1 различаются у пациентов с HS, но большинство из них сосредоточено в экзонах. SLC4A1 Мутации не специфичны для HS, поэтому следует учитывать наличие дистального почечного канальцевого ацидоза или его комбинации с HS. Даже если есть мутация в SLC4A1 , клинические данные и другие соответствующие лабораторные результаты пациентов должны быть проанализированы дополнительно.

SPTA1

α-Спектрин, кодируемый SPTA1 , играет важную роль в форме и деформируемости эритроцитов.Дефицит α-Спектрина может вызывать HS, что составляет примерно 5% пациентов с HS. Он передается в основном путем аутосомно-рецессивного наследования, и мутации SPTA1 в основном являются мутациями сайтов сплайсинга [22, 31, 32].

Wichterle et al. [33] обнаружили сложные гетерозиготные мутации в 2 аллелях SPTA1 у одного пациента с тяжелой сфероцитарной гемолитической анемией, но без семейного анамнеза HS: αLEPRA (C → T в положении 99 в интроне 30, что приводит к мутации сдвига рамки считывания и значительному снижение синтеза α-спектрина) и αPRAGUE (A → G в положении 2 в интроне 36, что приводит к мутации сдвига рамки считывания и усеченному α-спектрину).Предполагается, что αLEPRA — широко распространенный аллель, связанный с патогенезом HS и недостатком спектрина.

Delaunay et al. [34] идентифицировали сложные гетерозиготные мутации в 2 аллелях в семье, в которой братья и сестры имели тяжелую HS, αLEPRA (от матери) и αLELY-Bicêtre (от отца; в результате G → A в положении 2377 в экзоне 51 экзона). слабо выраженный полиморфный аллель, αLELY, по сути, нулевая мутация синтетического нефункционального белка). Выход α-цепи αLEPRA и αLELY-Bicêtre составляет 16 и 0% от нормального количества, соответственно.Таким образом, общий синтез α-спектрина достигает 8% от нормальной продукции. Только снижение экспрессии α-спектрина до <25% от нормального выхода может вызвать сфероцитоз.

Bogardus et al. [35] обнаружили гомозиготную мутацию C → T в экзоне 19 SPTA1 у тяжелого трансфузионно-зависимого HS пробанда; эта мутация превращает аргинин 891 в стоп-кодон. Его мать была гетерозиготной по мутации R891X. Посредством сравнительной геномной гибридизации на основе массивов монородительская дисомия была частично идентифицирована от матери на хромосоме 1 пробанда, что позволяет предположить, что эта вредная мутация приводит к HS, и повышает вероятность того, что однопородная дисомия является патогенным механизмом HS.

Christensen et al. [36] подтвердили, что мутации SPTA1 также присутствуют у пациентов с наследственным эллиптоцитозом, сообщив о 2 новых мутациях. Сообщений о мутациях SPTA1 у пациентов с HS в Китае не поступало.

мутации αLEPRA распространены у пациентов с HS с мутациями SPTA1 [22, 32], но продолжают поступать сообщения о других новых мутациях в SPTA1 , что свидетельствует о его гетерогенности, а также указывает на то, что такие мутации не являются уникальными для HS; их можно обнаружить при наследственном эллиптоцитозе.Взаимодействие между мутациями в одном и том же гене может приводить к множеству клинических фенотипов, вызывая несовместимые фенотипы. Следовательно, при диагностике HS мы должны сочетать клинические, морфологические, биохимические и геномные данные эритроцитов.

SPTB

β-Спектрин, кодируемый SPTB , играет важную роль в стабильности мембраны эритроцитов. В нормальных эритроцитах человека α-спектрин синтезируется в 3–4 раза быстрее, чем β-спектрин. Следовательно, мутация в аллеле β-спектрина может привести к эритроцитозу; если оба аллеля мутированы, частота HS увеличивается [22].Дефицит β-спектрина обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, составляя примерно 15–30% пациентов с HS в северной Европе [22]. Гетерозиготные мутации в SPTB составляют примерно 25% пациентов с HS в США и Европе [37]. Общие типы мутаций в SPTB включают мутации сайта сплайсинга, сдвига рамки считывания и нонсенс-мутации, часто приводящие к дефектам в процессинге мРНК и усеченному β-спектрину [38].

Предыдущие исследования [6, 36, 38] показали, что мутации SPTB связаны с HS, но результаты различаются в зависимости от места мутации.В семьях с HS исследователи обнаружили общий сайт мутации в SPTB , который специфичен для каждой семьи, что указывает на то, что этот сайт связан с патогенезом HS и передается по наследству. Гарбарз и др. [39] обнаружили G → C в экзоне 3 SPTB у всех членов доминантного семейства HS; эта мутация может серьезно снизить использование 5′-сайта сплайсинга, вызывая аберрантное сплайсинг мРНК с сохранением интрона 3 и в конечном итоге снижая уровни мРНК β-спектрина. Boguslawska et al.[40] обнаружили новую гетерозиготную мутацию 466insG в 11 экзоне SPTB у всех членов польского семейства HS и пришли к выводу, что SPTB подвергается моноаллельной экспрессии, что приводит к дефициту спектрина. Мутации в SPTB также были идентифицированы у китайских пациентов с HS [19], но нет сообщений о каких-либо из них, предполагающих, что они являются новыми и специфичными для пациентов с HS.

EPB42

Белок 4.2, кодируемый EPB42 , является ключевым белком мембраны эритроцита и АТФ-связывающим белком, который регулирует взаимосвязь между полосой 3 и анкирином; он также играет важную роль в регулировании формы и механических свойств эритроцитов.Дефицит белка 4.2 преимущественно рецессивный. Генетические вариации в EPB42 в основном представляют собой бессмысленные и бессмысленные мутации (Таблица 1). EPB42 Мутации обычно встречаются в популяции Японии [32]. Они генерируют варианты белка 4.2, включая белок 4.2 Lisboa (265delG), белок 4.2 Komatsu (D175Y), белок 4.2 Nippon (A142T) и белок 4.2 Shiga (R317C). Они вызывают дефицит белка 4.2 и сильно связаны с HS.

Таблица 1.

Молекулярные и генетические характеристики 5 генов мембранных белков эритроцитов

EPB42 вызванный мутацией HS также был зарегистрирован в других популяциях.Beauchamp-Nicoud et al. [41] обнаружили 949delG в экзоне 7 EPB42 цыганки; он продуцирует белок 4.2 Нэнси и связан с HS. Брюс и др. [42] сообщили о потере 41 п.н. при сдвиге рамки считывания в кДНК белка 4.2 пакистанского пробанда HS, что, вероятно, привело к усеченному белку 4.2 hammersmith. Проведя секвенирование геномной ДНК, они обнаружили гомозиготную мутацию 1747G> T в экзоне 11 EPB42 , и мать пробанда была гетерозиготной по мутациям. Maciag et al. [43] наблюдали, что относительные уровни мРНК EPB42 были снижены примерно на 45% у польского пациента с α-талассемией с белком 4.2 мутации. Посредством секвенирования они идентифицировали 2 мутации: G1701A в экзоне 10, , EPB42, , что приводит к мутации A567T, и IVS2nt + 6T> A, так и в EPB42 , что снижает активность сайта сплайсинга и приводит к нестабильности мРНК.

Мутации EPB42 у пациентов с HS в Китае редки. Мы обнаружили однонуклеотидный полиморфизм (SNP) c.329C> T (Ser 10 Leu) в экзоне 1 EPB42 у пациента с HS и у его матери, а также другие мутации в ANK1 [18] .SNP могут влиять на стабильность белка или уровни его мРНК [44], предполагая, что SNP в EPB42 участвует в патогенезе HS.

Таким образом, мутации в EPB42 связаны с HS. EPB42 HS, индуцированный мутацией, был зарегистрирован в нескольких странах, но сайты мутаций различаются. Множественные сайты мутаций в одном и том же гене или одновременные мутации в нескольких генах, связанных с HS, могут вызывать сложные молекулярно-генетические механизмы в HS.

Резюме и перспективы

HS — распространенный тип наследственной гемолитической анемии.Распространенность HS в Северной Америке и Северной Европе составляет 1/2 000 [22, 32]. Wang et al. [45] измерили распространенность HS в Китае с 1978 по 2013 год с помощью программного обеспечения DisMod-II; он составлял 1,27 / 100 000 у мужчин и 1,49 / 100 000 у женщин. Исторически сложилось так, что экспериментальные методы, такие как мазок периферической крови, тест осмотической хрупкости эритроцитов, тест гемолиза подкисленного глицерина и SDS-PAGE, имели низкую чувствительность и специфичность. Таким образом, HS легко не заметить, и у пациентов был диагностирован дефицит G6PD или другой тип аутоиммунной гемолитической анемии [4].Эти данные в Китае нуждаются в подтверждении. В США и Европе пациенты с HS в основном несут мутации ANK1 , что составляет 40–65% всех пациентов с HS; в Японии пациенты с HS обычно имеют мутации EPB42 , что составляет 40-50% всех пациентов с HS [22]; а в Южной Корее большинство пациентов с HS (52%) имеют мутации ANK1 [6].

Морфология эритроцитов, анализатор крови или SDS-PAGE используются для диагностики спорадического HS в Китае. В последние годы появились сообщения о сайтах мутаций генов, связанных с HS, но эти сайты являются спорадическими и разнообразными.Мы обнаружили, что большинство китайских пациентов с ГС подвержены дефициту 3-го диапазона [30], но из-за небольшого числа зарегистрированных случаев необходимо собрать больше данных для определения фактических показателей дефицита мембранного белка эритроцитов у пациентов с китайским ГС.

В рекомендациях по диагностике и лечению HS говорится, что мутации ANK1 , SLC4A1 или SPTB распространены при аутосомно-доминантном HS [32]. Новые мутации в ANK1 и SPTB могут быть обнаружены у большинства пациентов с рецессивным HS [32].Таким образом, исследования HS продолжают сталкиваться с новыми проблемами. Анализ зарегистрированных случаев HS и их молекулярно-генетических механизмов может обеспечить основу для генетического консультирования, дородового и послеродового ухода, пренатальной диагностики и будущих исследований HS.

В связи с быстрым развитием и широким применением технологий генной диагностики частота выявления случаев HS увеличивается. Результаты секвенирования показали, что ≥1 из обсуждаемых нами генов, то есть SPTA1 , SPTB , ANK1 , SLC4A1 и EPB42 , мутированы.Большинство этих новых мутаций происходит в экзонах, но некоторые возникают в интронах, что позволяет предположить, что интронные мутации также играют важную роль в патогенезе HS. Однако в HS нет мутации горячей точки; большинство мутаций носят спорадический характер и характерны для отдельных пациентов или их семей.

Одна гетерозиготная (или гомозиготная) или сложная гетерозиготная мутация произошла в одном и том же гене у пациентов с HS, а также могут развиться мутации в ≥2 родственных генах. Таким образом, сайты мутаций очень неоднородны.В некоторых случаях синергетический или ингибирующий эффект множественных мутаций в родственных генах может привести к сложному патогенезу HS. HS в сочетании с другими заболеваниями, такими как β-талассемия и синдром Жильбера [46, 47], может приводить к несогласованным генотипам и фенотипам HS, вызывая высокий уровень пропущенных диагнозов или даже неправильных диагнозов в клинических случаях HS.

Руководство по диагностике и лечению HS предполагает, что HS можно диагностировать с помощью молекулярного обнаружения родственных генов [32]; дальнейшее обследование не требуется.Этот подход может быть подходящим для некоторых пациентов с ГВ с легкими клиническими симптомами и может считаться новым стандартом диагностики ГС. Тем не менее, недавние исследования подтвердили, что мутации в SLC4A1 и SPTA1 не специфичны для пациентов с HS [4, 48, 49]. Для выявления различных типов гемолитической анемии и гепатита необходимы истории болезни и лабораторные исследования [3, 4, 48-51]. Ribeiro et al. [52] сообщили, что в случае некоторых мутаций, которые могут передаваться по наследству и приводить к тяжелой HS, генетическое консультирование и пренатальная диагностика могут играть чрезвычайно важную роль в дородовом и послеродовом уходе.Таким образом, если обнаруживается, что ≥2 члена семьи с HS имеют одинаковую мутацию в одном и том же гене, это говорит о том, что сайт мутации является наследственным. Это важно при изучении молекулярно-генетических механизмов HS и оценке риска HS для других членов или потомков семьи и может определять будущее точной медицинской помощи.

Благодарности

Это исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая, грант № 81360263.

Заявление о раскрытии информации

Мы заявляем, что у нас нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Богуславская Д.М., Хегер Э., Сикорский А.Ф.: Молекулярный механизм наследственного сфероцитоза. Пол Меркур Лекарски 2006; 20: 112–116.

  2. Богуславская Д.М., Хегер Э., Листовски М., Васински Д., Куличковский К., Мачницка Б., Сикорский А.Ф.: Новая мутация L1340P в гене ANK1 связана с наследственным сфероцитозом? Br J Haematol 2014; 167: 269–271.
  3. Tao YF, Deng ZF, Liao L, Qiu YL, Deng XL, Chen WQ, Lin FQ: Оценка проточно-цитометрического теста осмотической хрупкости на наследственный сфероцитоз у китайских пациентов. Acta Haematol 2016; 135: 88–93.

  4. Deng Z, Liao L, Yang W, Lin F: Ошибочный диагноз двух случаев наследственного сфероцитоза в семье и обзор опубликованных отчетов.Clin Chim Acta 2015; 441: 6–9.

  5. Чжун HX, Чжан LJ: Анализ долгосрочной ошибочной диагностики наследственного сфероцитоза. Int J Lab Med 2015; 36: 3581–3585.

  6. Park J, Jeong DC, Yoo J, Jang W, Chae H, Kim J, Kwon A, Choi H, Lee JW, Chung NG, Kim M, Kim Y: Мутационные характеристики генов ANK1 и SPTB при наследственном сфероцитозе.Clin Genet 2016; 90: 69–78.

  7. Наканиси Х, Канзаки А., Явата А., Ямада О, Явата Y: Мутации гена анкирина у японских пациентов с наследственным сфероцитозом. Int J Hematol 2001; 73: 54–63.

  8. Gallagher PG, Ferreira JD, Costa FF, Saad ST, Forget BG: повторяющаяся мутация сдвига рамки считывания гена анкирина, связанная с тяжелым наследственным сфероцитозом.Br J Haematol 2000; 111: 1190–1193.

  9. Галлахер П.Г .: Гематологически важные мутации: варианты анкирина при наследственном сфероцитозе. Клетки крови Mol Dis 2005; 35: 345–347.

  10. Хан Дж.Х., Ким С., Чан Х., Ким С.В., Ли М.Г., Ко Х., Ли Дж.Х .: Идентификация романа с.Мутация Q1772X ANK1 в корейской семье с наследственным сфероцитозом. PLoS One 2015; 10: e0131251.

  11. Gundel F, Eber S, Heep A: новая мутация анкирина (ANK1 EXON E9X), вызывающая тяжелый наследственный сфероцитоз в неонатальном периоде. Ann Hematol 2011; 90: 231–232.

  12. Miya K, Shimojima K, Sugawara M, Shima da S, Tsuri H, Harai-Tanaka T, Nakaoka S, Kanegane H, Miyawaki T., Yamamoto T: де-ново интерстициальная делеция 8p11.2, включая ANK1, идентифицированный у пациента со сфероцитозом, задержкой психомоторного развития и характерными чертами лица. Джин 2012; 506: 146–149.

  13. Gallagher PG, Sabatino DE, Basseres DS, Nilson DM, Wong C, Cline AP, Garrett LJ, Bodine DM: Мутации анкиринового промотора эритроцитов, связанные с рецессивным наследственным сфероцитозом, вызывают значительные отклонения в экспрессии анкирина.J Biol Chem 2001; 276: 41683–41689.

  14. Gallagher PG, Steiner LA, Liem RI, Owen AN, Cline AP, Seidel NE, Garrett LJ, Bodine DM: Мутация барьерного изолятора в гене человеческого анкирина-1 связана с наследственным сфероцитозом. J Clin Invest 2010; 120: 4453–4465.

  15. Хуанг Х, Чжао П., Аримацу К., Табета К., Ямазаки К., Криг Л., Фу Э, Чжан Т., Ду Х: глубокая интронная мутация в гене анкирина-1 вызывает снижение экспрессии белка, что приводит к гемолитической анемии у мышей.G3 (Bethesda) 2013 г .; 3: 1687–1695.

  16. Hughes MR, Anderson N, Maltby S, Wong J, Berberovic Z, Birkenmeier CS, Haddon DJ, Garcha K, Flenniken A, Osborne LR, Adamson SL, Rossant J, Peters LL, Minden MD, Paulson RF, Wang C, Barber DL , McNagny KM, Stanford WL: новая мутация усечения, вызванная ENU, лишенная спектрин-связывающих и C-концевых регуляторных доменов Ank1, моделирует тяжелый гемолитический наследственный сфероцитоз.Exp Hematol 2011; 39: 305–320, 320.e301 – e302.

  17. Килди К., Флауэр Р.Л., Тран Т.В., Таннингли Р., Харрис Дж., Дин М.М.: характеристика вызванных ENU мутаций в структурных белках эритроцитов. Comput Struct Biotechnol J 2013; 6: e201303012.

  18. Liao L, Qiu YL, Deng ZF, Huang J, Lin FQ: Анализ генных мутаций пациента с наследственным сфероцитозом.Охрана здоровья матери и ребенка, Китай, 2013 г .; 28: 6002–6004.

  19. Цао Ю.Н., Линь Л., Ву Х, Ван XF, Дин К.Л., Чен И, Ченг С., Ван Х.Л.: Исследование молекулярного патогенеза трех случаев наследственного сфероцитоза. Chin J Blood Transfusion 2013; 26: 948–949.

  20. Jiang M, Lu J, Zhong Y, Wang Y, Yang C: Идентификация новой мутации гена ANK1 у новорожденного с наследственным сфероцитозом.Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи 2016; 33: 44–47.

  21. Таннер MJ: Анионообменник Band 3 и его участие в заболеваниях эритроцитов и почек. Curr Opin Hematol 2002; 9: 133–139.

  22. Перротта С., Галлахер П. Г., Мохандас Н.: Наследственный сфероцитоз.Lancet 2008; 372: 1411–1426.

  23. Камачо-Торрес А.Л., Санчес-Лопес Д.Ю., Меса-Корнехо В.М., Ибарра Б., Переа-Диас Ф.Дж.: Анализ полиморфизма G199A, Ncol в ANK1 и Memphis I в генах SLC4A1 у мексиканских здоровых людей и субъектов, пораженных наследственным сфероцитозом. Gac Med Mex 2006; 142: 435–437.
  24. Санчес-Лопес Дж. Ю., Камачо-Торрес А. Л., Ибарра Б., Тинтос Дж. А., Переа Ф. Дж.: Анализ гена SLC4A1 у трех мексиканских пациентов с наследственным сфероцитозом: отчет о новой мутации. Genet Mol Biol 2010; 33: 9–11.

  25. Ван Цвитен Р., Франсуа Дж. Дж., Ван Левен К., Ван Везель А. К., Ван Брюгген Р., Ван Солинг В. В., Роос Д., Верхувен А. Дж., Ван Вейк Р.: Наследственный сфероцитоз из-за дефицита 3-го диапазона: 15 новых мутаций в SLC4A1.Am J Hematol 2013; 88: 159–160.

  26. Такеучи Т., Хаттори-Като М., Окуно Ю., Канатани А., Зайцу М., Миками К. Полиморфизм одного нуклеотида в гене почечного анионообменника 1 связан с неполным почечным канальцевым ацидозом 1 типа. Sci Rep 2016; 6: 35841.

  27. Kager L, Брюс LJ, Zeitlhofer P, Flatt JF, Maia TM, Ribeiro ML, Fahrner B, Fritsch G, Boztug K, Haas OA: Band 3 nullVIENNA, новый гомозиготный SLC4A1 p.Вариант Ser477X, вызывающий тяжелую гемолитическую анемию, дизеритропоэз и полный ацидоз дистальных почечных канальцев. Pediatr Blood Cancer 2017, DOI: 10.1002 / pbc.26227.

  28. Chu C, Woods N, Sawasdee N, Guizouarn H, Pellissier B, Borgese F, Yenchitsomanus PT, Gowrishankar M, Cordat E: Band 3 Edmonton I, новый мутант анионообменника 1, вызывающий сфероцитоз и ацидоз дистальных почечных канальцев.Biochem J 2010; 426: 379–388.

  29. Qiu YL: Анализ генных мутаций в родстве с наследственным сфероцитозом (диссертация). Наньнин (GX): Медицинский университет Гуанси; 2011 г.

  30. Yang W: Мутации SLC4A1 в китайских родословных с наследственным сфероцитозом (диссертация).Наньнин, Медицинский университет Гуанси, 2016 г.

  31. Iolascon A, Avvisati RA: Корреляция генотипа / фенотипа в наследственном сфероцитозе. Haematologica 2008; 93: 1283–1288.

  32. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ; Целевая группа по общей гематологии Британского комитета стандартов в гематологии: Руководство по диагностике и лечению наследственного сфероцитоза — обновление 2011 г.Br J Haematol 2012; 156: 37–49.

  33. Wichterle H, Hanspal M, Palek J, Jarolim P: Сочетание двух мутантных аллелей альфа-спектрина лежит в основе тяжелой сфероцитарной гемолитической анемии. J Clin Invest 1996; 98: 2300–2307.

  34. Delaunay J, Nouyrigat V, Proust A, Schischmanoff PO, Cynober T., Yvart J, Gaillard C, Danos O, Tchernia G: оценивалось различное влияние аллелей alphaLEPRA и alphaLELY по сравнению с новым, практически нулевым аллелем гена SPTA1 в транс.Br J Haematol 2004; 127: 118–122.

  35. Богардус Х., Шульц В.П., Максимова Ю., Миллер Б.А., Ли П., Забудьте Б.Г., Галлахер П.Г.: Тяжелый недоминантный наследственный сфероцитоз из-за монородительской изодисомии в локусе SPTA1. Haematologica 2014; 99: e168 – e170.

  36. Christensen RD, Agarwal AM, Yaish HM, Reading NS, O’Brien EA, Prchal JT: Три новых варианта спектрина у новорожденных с желтухой.Clin Pediatr 2018; 57: 19–26.

  37. Hassoun H, Vassiliadis JN, Murray J, Njolstad PR, Rogus JJ, Ballas SK, Schaffer F, Jarolim P, Brabec V, Palek J: характеристика основного молекулярного дефекта в наследственном сфероцитозе, связанном с дефицитом спектрина. Blood 1997; 90: 398–406.
  38. Maciag M, Plochocka D, Adamowicz-Salach A, Burzynska B: Новые мутации бета-спектрина при наследственном сфероцитозе, связанные со снижением уровней мРНК. Br J Haematol 2009; 146: 326–332.

  39. Garbarz M, Galand C, Bibas D, Bournier O, Devaux I, Harousseau JL, Grandchamp B, Dhermy D: Мутация 5′-области сплайсинга G-> C в экзоне 3 гена бета-спектрина человека приводит к снижению уровня бета -спектрин мРНК и отвечает за доминантный наследственный сфероцитоз (спектрин Guemene-Penfao).Br J Haematol 1998; 100: 90–98.

  40. Boguslawska DM, Heger E, Machnicka B, Skulski M, Kuliczkowski K, Sikorski AF: Новая мутация сдвига рамки считывания гена бета-спектрина, связанная с наследственным сфероцитозом. Ann Hematol 2017; 96: 163–165.

  41. Beauchamp-Nicoud A, Morle L, Lutz HU, Stammler P, Agulles O, Petermann-Khder R, Iolascon A, Perrotta S, Cynober T, Tchernia G, Delaunay J, Baudin-Creuza V: тяжелые переливания крови и наличие анти- белок 4.2 антитела в 4,2 (-) наследственном сфероцитозе (949delG). Haematologica 2000; 85: 19–24.

  42. Брюс LJ, Ghosh S, King MJ, Layton DM, Mawby WJ, Stewart GW, Oldenborg PA, Delaunay J, Tanner MJ: Отсутствие CD47 в наследственном сфероцитозе с дефицитом белка 4.2 у человека: взаимодействие между комплексом Rh и полосой 3 сложный.Blood 2002; 100: 1878–1885.

  43. Maciag M, Adamowicz-Salach A, Siwicka A, Spychalska J, Burzynska B: Использование метода ПЦР в реальном времени для обнаружения новых мутаций гена белка 4.2, которые сосуществуют с талассемией альфа, у одного пациента. Eur J Haematol 2009; 83: 373–377.
  44. Boguslawska DM, Heger E, Baldy-Chudzik K, Zagulski M, Maciejewska M, Likwiarz A, Sikorski AF: микросателлитный полиморфизм (AC) n и делеция 14 нуклеотидов в гене анкирина-1 экзона 42 в нескольких семьях с наследственным сфероцитозом в популяции Юго-Западной Польши.Ann Hematol 2006; 85: 337–339.

  45. Wang C, Cui Y, Li Y, Liu X, Han J: систематический обзор наследственного сфероцитоза, опубликованный в китайских биомедицинских журналах с 1978 по 2013 год, и оценка распространенности болезни с использованием модели болезни. Непреодолимая редкая Dis Res 2015; 4: 76–81.
  46. Бен Хамуда Х., Махджуб Б., Суа Х., Ларади С., Милед А, Сфар МТ: неонатальная экспрессия признака бета-талассемии, связанного с наследственным сфероцитозом, у двух монозиготных близнецов. Arch Pediatr 2017; 24: 126–130.

  47. Lee HJ, Moon HS, Lee ES, Kim SH, Sung JK, Lee BS, Jeong HY, Lee HY, Eu YJ: случай сопутствующего синдрома Гилберта и наследственного сфероцитоза.Корейский J Hepatol 2010; 16: 321–324.

  48. Liao L, Deng ZF, Qiu YL, Chen P, Chen WQ, Lin FQ: Значения среднего объема клеток и среднего сферического объема клеток могут дифференцировать наследственный сфероцитоз и талассемию. Гематология 2014; 19: 393–396.

  49. Xu Y, Yang W, Liao L, Deng Z, Qiu Y, Chen W, Lin F: Средний объем ретикулоцитов: специфический параметр для скрининга наследственного сфероцитоза.Eur J Haematol 2016; 96: 170–174.

  50. Lin FQ, Tang JG, Ju Y, Qiu YL: Диагностическая ценность MSCV при наследственном сфероцитозе. J Pract Med 2010; 26: 2537–2539.

  51. Tao YF, Deng ZF, Liao L, Qiu YL, Chen WQ, Lin FQ: Сравнение и оценка трех скрининговых тестов наследственного сфероцитоза у китайских пациентов.Ann Hematol 2015; 94: 747–751.

  52. Ribeiro ML, Alloisio N, Almeida H, Gomes C, Texier P, Lemos C, Mimoso G, Morle L, Bey-Cabet F, Rudigoz RC, Delaunay J, Tamagnini G: тяжелый наследственный сфероцитоз и ацидоз дистальных почечных канальцев, связанный с общим отсутствие полосы 3.Blood 2000; 96: 1602–1604.


Автор Контакты

Фа-Цюань Линь

Отделение клинической лаборатории

Первая дочерняя больница Гуансиского медицинского университета

Наньнин 530021, Гуанси-Чжуанский автономный район (Китай)

Электронная почта fqlin1998 @ 163.com


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 17 августа 2017 г.
Принято: 8 декабря 2017 г.
Опубликовано онлайн: 22 января 2018 г.
Дата выпуска: февраль 2018 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 1
Количество столов: 1

ISSN: 0001-5792 (печатный)
eISSN: 1421-9662 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/AHA


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Причины наследственного сфероцитоза у больных гемофилией

Деформированные и хрупкие эритроциты

Наследственный сфероцитоз (HS) — это наследственное заболевание крови, которое приводит к анемии.Если у вашего ребенка HS, возможно, заболевание есть у любого из родителей; однако примерно в 25% случаев ни один из родителей пораженного ребенка не болен этим заболеванием. В Соединенных Штатах HS поражает примерно 1 из 2000 человек североевропейского происхождения.

Красные кровяные тельца (эритроциты) — важная часть вашей крови. Работа красных кровяных телец — обеспечивать циркуляцию кислорода во всех частях тела. Гемоглобин — это часть эритроцитов, переносящая кислород. Нормальные эритроциты имеют форму пончика, они гибкие, гладкие и легко циркулируют по всем органам тела.

HS — заболевание крови, при котором эритроциты деформированы и хрупки. Эритроциты у пациентов с ГВ могут иметь сферическую форму. Эти типы клеток называются сфероцитами (сферические эритроциты), они более пухлые, круглые и не очень гибкие. Они не могут менять форму, чтобы проходить через некоторые органы и мелкие кровеносные сосуды тела так же легко, как нормальные эритроциты.

Поскольку сфероциты не могут легко изменить свою форму, им особенно трудно проходить через селезенку.Селезенка — это фильтрующий орган в организме. Часто сфероциты повреждаются в процессе прохождения через селезенку и распадаются в процессе, называемом гемолизом. Это приводит к уменьшению количества эритроцитов в организме, а также может вызвать увеличение селезенки. Потеря эритроцитов приводит к снижению уровня гемоглобина у пациента, что может привести к анемии.

Признаки и симптомы

Симптомы HS различаются в зависимости от тяжести заболевания. Поскольку организм естественным образом производит больше эритроцитов в костном мозге, чтобы компенсировать низкий уровень гемоглобина, многие люди с ГВ имеют легкую анемию или вообще не страдают анемией.Поскольку к костному мозгу предъявляется повышенная потребность в производстве большего количества клеток, новые клетки, как правило, остаются незрелыми. Эти молодые незрелые эритроциты (ретикулоциты) видны в большом количестве только тогда, когда есть причина, по которой организм должен производить дополнительные эритроциты. Этот процесс можно измерить по количеству ретикулоцитов.

Определенные состояния, такие как инфекция, лихорадка и физический стресс, могут привести к большему разрушению эритроцитов, чем обычно. Если это произойдет, организм будет пытаться производить больше эритроцитов, чтобы не отставать от уровня разрушения.Способность организма справляться с потерями можно измерить по количеству ретикулоцитов. Если организм способен производить достаточно эритроцитов, чтобы справляться с разрушениями эритроцитов, происходящими в селезенке, уровень гемоглобина останется прежним (или снизится лишь незначительно), в то время как количество ретикулоцитов увеличится. Если количество ретикулоцитов низкое, организм не может справиться с повышенными потребностями в производстве красных кровяных телец. Результатом этого является обострение анемии, и в этих случаях часто увеличивается селезенка.

Одним из результатов разрушения эритроцитов является повышенный уровень билирубина в организме. Это может привести к желтухе или желтому оттенку кожи и глаз. Это может сделать мочу темной (цвет чая или колы). Повышенный билирубин в течение длительного периода времени может привести к образованию камней в желчном пузыре.

Возможные признаки анемии включают головную боль, одышку, крайнюю усталость, бледность, желтуху, обмороки, раздражительность, ощущение головокружения или учащенное сердцебиение.У младенцев беспокойство и трудности с кормлением, а также слишком много или слишком долгий сон могут быть признаками анемии.

Кровяные тельца (включая красные кровяные тельца) производятся внутри костного мозга. Существуют определенные инфекции (в частности, парвовирус, также называемый пятой болезнью), из-за которых костный мозг временно прекращает производство клеток крови. Это называется апластическим кризом. Уровень гемоглобина упадет, и организм не сможет вырабатывать много ретикулоцитов. Может пройти несколько дней, прежде чем костный мозг сможет возобновить производство клеток крови.Это состояние может привести к тяжелой анемии и может потребоваться переливание эритроцитов.

Диагностика

Будут выполнены анализы крови для определения количества гемоглобина, количества ретикулоцитов и, возможно, уровня билирубина. Кроме того, гематолог исследует эритроциты под микроскопом, чтобы определить их форму, размер и характеристики.

Один анализ крови, используемый для диагностики HS, называется осмотической хрупкостью. Эритроциты пациента помещаются в соленую воду (физиологический раствор) различной концентрации на 24 часа.Клетки впитывают воду, замачиваясь в физиологическом растворе, и в конечном итоге лопаются. Хрупкие сфероциты плохо переносят физиологический раствор и разрушают свои мембраны раньше, чем нормальные клетки. Иногда для диагностики ГВ используются другие специальные тесты.

Лечение

Симптомы HS поддаются лечению, но наследственный дефект эритроцитов неизлечим. Лечение маленьких детей и детей с легкой формой HS может включать пероральную фолиевую кислоту, которая необходима для образования эритроцитов. При тяжелой анемии может потребоваться переливание эритроцитов.

Для детей с умеренной или тяжелой формой ГГ хирургическое удаление селезенки (спленэктомия) может быть методом выбора. Спленэктомия не излечивает это заболевание, но может вылечить анемию и предотвратить образование желчных камней. Поскольку селезенка является фильтром бактерий для организма, ее удаление может привести к повышенному риску определенных инфекций. Чтобы снизить этот риск, перед удалением селезенки делаются дополнительные вакцинации (пневмококковая и менингококковая). После удаления селезенки антибиотики принимают внутрь ежедневно, чтобы еще больше снизить риск заражения.

Когда звонить врачу

Вы являетесь партнером медицинской бригады, которая заботится о вашем ребенке с наследственным сфероцитозом. Ваш вклад и наблюдения важны. Вам следует проконсультироваться со своей медицинской бригадой по любой из следующих причин:

  • Вы замечаете, что кожа вашего ребенка более бледная или желтая, чем обычно, или что белки глаз более желтые, чем обычно
  • Ваш ребенок более устал, чем обычно, у него болит голова или он плохо себя ведет
  • У вашего ребенка температура 101F или выше (> 38.5C)
  • Ваш ребенок испытывает трудности с приемом назначенных лекарств или отказывается от них
  • Ваш ребенок необычно быстро дышит или его сердце необычно быстро бьется
  • Ваш ребенок жалуется на сильную боль в животе или не хочет есть

Как IHTC может вам помочь

IHTC стремится предоставлять квалифицированную помощь младенцам, детям, подросткам и взрослым, страдающим сфероцитозом. Как центр передового опыта в лечении нарушений свертываемости и свертываемости крови, IHTC предлагает высокий уровень скоординированной помощи пациентам с этим заболеванием.Мы также обеспечиваем оперативную связь с вашим местным поставщиком медицинских услуг относительно нашего плана лечения и вашего прогресса. Команда IHTC сотрудничает с национальными экспертами, и пациенты могут участвовать в научных исследованиях.

В IHTC работают врачи, являющиеся экспертами в лечении и оказании поддержки пациентам со сфероцитозом. Очень важно, чтобы вас осмотрел врач, знакомый с признаками и методами лечения этого заболевания. Хотя в настоящее время нет лекарства от сфероцитоза, мы можем помочь вам или вашему ребенку с диагностикой и тестированием; может предоставить лечение симптомов болезни; и предлагаем наши экспертные рекомендации по другим медицинским вариантам.Мы также можем предоставить генетические и общие консультации в зависимости от ваших конкретных потребностей.

Если вы живете в Индиане и вам нужна дополнительная информация, обратитесь в IHTC.

IHTC не будет предоставлять консультации или информацию о наследственном сфероцитозе лицам, проживающим за пределами Индианы.

Если вы находитесь в США, но не в Индиане:
НАЙТИ HTC NEAR YOU

Если вы находитесь за пределами США:
НАЙТИ HTC NEAR YOU

Запись

OMIM — № 182900

  • Аксой, М., Эрдем, С., Динкол, Г., Эрдоган, Г., Чилингироглу, К., Динкол, К.
    Сочетание наследственного эллиптоцитоза и наследственного сфероцитоза.
    Clin. Genet. 6: 46-50, 1974.

    [PubMed: 4426130]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0009-9163&date=1974&volume=6&issue=1&spage=46]

  • Барри, М., Шойер, П. Дж., Шерлок, С., Росс, К. Ф., Уильямс, Р.
    Наследственный сфероцитоз с вторичным гемохроматозом.
    Lancet 292: 481-485, 1968. Примечание: Первоначально Том II.

    [PubMed: 4174505]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(68)

  • -X]

  • Басс, Э. Б., Смит, С. В., младший, Стивенсон, Р. Э., Росс, В. Ф.
    Еще одно свидетельство расположения гена сфероцитоза на 8-й хромосоме.
    Анна. Междунар. Med. 99: 192-193, 1983.

    [PubMed: 6881776]

    [Полный текст: https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-99-2-192?url_ver=Z39.88-2003 & rfr_id = ori: rid: crossref.org & rfr_dat = cr_pub% 3dpubmed]

  • Болтон-Мэггс, П. Х. Б., Стивенс, Р. Ф., Додд, Н.J., Lamont, G., Tittensor, P., King, M.-J.
    Руководство по диагностике и лечению наследственного сфероцитоза.
    Брит. J. Haemat. 126: 455-474, 2004.

    [PubMed: 15287938]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=2004&volume=126&issue=4&spage=455]

  • Чилкот, Р.Р., Ле Бо, М. М., Дампье, К., Пергамент, Э., Верлинский, Ю., Мохандас, Н., Фришер, Х., Роули, Дж. Д.
    Ассоциация сфероцитоза эритроцитов с делецией короткого плеча хромосомы 8.
    Кровь 69: 156-159, 1987.

    [PubMed: 37

    ]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)76559-6]

  • Кутцер, Т. Л., Лоулер, Дж., Лю, С.-К., Прчал, Дж. Т., Гуалтьери, Р.Дж., Брэйн, М. К., Дэйси, Дж. В., Палек, Дж.
    Частичный дефицит анкирина и спектрина при тяжелом атипичном наследственном сфероцитозе.
    Новый англ. J. Med. 318: 230-234, 1988.

    [PubMed: 2961992]

    [Полный текст: https: // www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM198801283180407?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

  • Коэн, Х., Уокер, Х., Делханти, Дж. Д. А., Лукас, С. Б., Хюнс, Э. Р.
    Врожденный сфероцитоз, парвовирусная инфекция B19 и наследственная интерстициальная делеция короткого плеча хромосомы 8.
    Брит. J. Haemat. 78: 251-257, 1991.

    [PubMed: 1648374]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1991&volume=78&issue=2&spage=251]

  • Коста, Ф.Ф., Агре, П., Уоткинс, П. К., Винкельманн, Дж. К., Танг, Т. К., Джон, К. М., Люкс, С. Е., Забыть, Б. Г.
    Связь доминантного наследственного сфероцитоза с геном белка анкирина мембранного скелета эритроцитов.
    Новый англ. J. Med. 323: 1046-1050, 1990.

    [PubMed: 1977081]

    [Полный текст: https: // www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM19

    13231507?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

  • Дэвис, К.А., Люкс, С. Э.
    Наследственные нарушения скелета мембраны эритроцитов.
    Тенденции Genet. 5: 222-227, 1989.

    [PubMed: 2675425]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0168-9525(89)

    -3]

  • де Йонг, Б. М., Блэклок, Х. А., Рикерс, П., Фолькерс, В. С., Шредер, Г.М. Т., Мира Хан, П., Бернини, Л. Ф., Нийенхейс, Л. Э., ван Логхем, Э., ван Руд, Дж. Дж.
    Нет доказательств связи между наследственным сфероцитозом (SPH) и генетическими маркерами, включая HLA и IGHG. (Аннотация)
    Cytogenet. Cell Genet. 32: 263-264, 1982.

  • Делоне, Ж. Молекулярные основы наследственных нарушений мембран эритроцитов.
    Кровь Откр.21: 1-20, 2007.

    [PubMed: 16730867]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0268-960X(06)00025-7]

  • Дуру, Ф., Гургей, А., Озтюрк, Г., Йорукан, С., Алтай, К.
    Гомозиготность по доминантной форме наследственного сфероцитоза.
    Брит. J. Haemat. 82: 596-600, 1992.

    [PubMed: 1486040]

    [Полный текст: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1992&volume=82&issue=3&spage=596]

  • Эбер, С.W., Gonzalez, JM, Lux, ML, Scarpa, AL, Tse, WT, Dornwell, M., Herbers, J., Kugler, W., Ozcan, R., Pekrun, A., Gallagher, PG, Schroter, W., Забудьте, BG, Lux, SE
    Мутации анкирина-1 являются основной причиной доминантного и рецессивного наследственного сфероцитоза.
    Nature Genet. 13: 214-218, 1996.

    [PubMed: 8640229]

    [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / ng0696-214]

  • Эдельман, Э. Дж., Максимова, Ю., Дуру, Ф., Алтай, К., Галлахер, П. Г.
    Сложный дефект сплайсинга, связанный с гомозиготным анкирин-дефицитным наследственным сфероцитозом.
    Кровь 109: 5491-5493, 2007.

    [PubMed: 17327413]

    [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)41429-6]

  • Эльгсетер, А., Стокке, Б. Т., Миккельсен, А., Брантон, Д.
    Молекулярная основа формы эритроцитов.
    Наука 234: 1217-1223, 1986.

    [PubMed: 3775380]

    [Полный текст: https: / www.science.org/doi/10.1126/science.3775380?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

  • Фаргион, С., Cappellini, M.D., Piperno, A., Panajotopoulos, N., Ronchi, G., Fiorelli, G.
    Ассоциация наследственного сфероцитоза и идиопатического гемохроматоза: синергетический эффект при определении перегрузки железом.
    Являюсь. J. Clin. Дорожка. 86: 645-649, 1986.

    [PubMed: 3776916]

    [Полный текст: https: // Acade.oup.com/ajcp/article-lookup/doi/10.1093/ajcp/86.5.645]

  • Забудьте, Б.Г., Люкс, С.Э., Агре, П., Уоткинс, П.С., Джон, К., Коста, Ф. Ф.
    Доминирующий наследственный сфероцитоз (HS) связан с геном мембранного белка эритроцита анкирин. (Аннотация)
    Cytogenet. Cell Genet. 51: 999, 1989.

  • Галлахер, П.Г., Забудьте, Б. Г.
    Альтернативный промотор управляет экспрессией усеченной мышечно-специфической изоформы гена анкирина 1 человека.
    J. Biol. Chem. 273: 1339-1348, 1998.

    [PubMed: 9430667]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021-9258(19)89509-1]

  • Галлахер, П.Г., Забыть, Б.Г.
    Гематологически важные мутации: варианты спектрина и анкирина при наследственном сфероцитозе.
    Blood Cells Molec. Дис. 24: 539-543, 1998.

    [PubMed: 9887280]

    [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1079-9796(98)

    -0]

  • Галлахер, П.Г., Сабатино, Д. Э., Бассерес, Д. С., Нильсон, Д. М., Вонг, К., Клайн, А. П., Гаррет, Л. Дж., Бодин, Д. М.
    Мутации анкиринового промотора эритроцитов, связанные с рецессивным наследственным сфероцитозом, вызывают значительные нарушения экспрессии анкирина.
    J. Biol. Chem. 276: 41683-41689, 2001.

    [PubMed: 11527968]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021-9258(19)83012-0]

  • Ханспал, М., Юн, С.-Х., Ю, Х., Ханспал, Дж. С., Ламберт, С., Палек, Дж., Прчал, Дж. Т.
    Молекулярная основа дефицита спектрина и анкирина при тяжелом наследственном сфероцитозе: данные, указывающие на первичный дефект анкирина.
    Кровь 77: 165-173, 1991.

    [PubMed: 1702027]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)79601-1]

  • Хилл, Дж. С., Сойер, У. Х., Хоулетт, Дж. Дж., Уайли, Дж. С.
    Наследственный сфероцитоз человека: изменение связывания компонентов цитоскелета с мембраной эритроцита.
    Biochem. J. 201: 259-266, 1982.

    [PubMed: 7082289]

    [Полный текст: https://portlandpress.com/biochemj/article-lookup/doi/10.1042/bj2010259]

  • Иоласкон, А., дель Джудиче, Э. М., Камашелла, К., Пинто, Л., Нобили, Б., Перротта, С., Кутилло, С.
    Дефицит анкирина при доминантном наследственном сфероцитозе: сообщение о трех случаях.
    Брит. J. Haemat. 78: 551-554, 1991.

    [PubMed: 1832935]

    [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1991&volume=78&issue=4&spage=551]

  • Джейкоб, Х.С., Амсден Т., Уайт Дж.
    Экспериментальное получение наследственного сфероцитоза (HS): роль дефектных мембранных микрофиламентов в заболевании. (Аннотация)
    J. Clin. Инвестировать. 50: 48А, 1971.

  • Джейкоб, Х.С., Джандл, Дж. Х.
    Повышенная проницаемость клеточных мембран в патогенезе наследственного сфероцитоза.
    J. Clin. Инвестировать. 43: 1704-1720, 1964.

    [PubMed: 14201554]

    [Полный текст: https: // doi.org / 10.1172 / JCI105046]

  • Джейкоб, Х.С., Руби, А., Оверленд, Э.С., Мазиа, Д.
    Аномальный мембранный белок эритроцитов при наследственном сфероцитозе.
    J. Clin. Инвестировать. 50: 1800-1805, 1971.

    [PubMed: 5564386]

    [Полный текст: https://doi.org/10.1172/JCI106670]

  • Джейкоб, Х.С.
    Наследственный сфероцитоз: заболевание мембраны эритроцитов.
    Семин. Hemat. 2: 139-166, 1965.

    [PubMed: 14264613]

  • Джейкоб, Х.С.
    Нарушения физиологии мембраны эритроцитов при наследственном сфероцитозе.
    Являюсь. J. Med. 41: 734-741, 1966.

    [PubMed: 5332172]

    [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0002-9343(66)

      -9]

    • Джейкоб, Х.С.
      Дисфункция мембраны эритроцитов при наследственном сфероцитозе.
      Брит. J. Haemat. 14: 99-104, 1968.

      [PubMed: 5638260]

      [Полный текст: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1968&volume=14&issue=2&spage=99]

    • Джандл, Дж.Х., Купер, Р.А.
      Наследственный сфероцитоз. В: Stanbury, J. B .; Wyngaarden, J. B .; Фредриксон, Д. С. (ред.): Метаболическая основа наследственного заболевания. (3-е изд.)
      Нью-Йорк: McGraw-Hill (паб.) 1972. Стр. 1323-1337.

    • Дженссон, О., Джонассон, Дж. Л., Магнуссон, С.
      Исследования наследственного сфероцитоза в Исландии.
      Acta Med. Сканд. 201: 187-195, 1977.

      [PubMed: 848355]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0001-6101&date=1977&volume=201&issue=3&spage=187]

    • Джонссон, Р., Химберг, Ж.-Дж.
      Агрегация тромбоцитов при наследственном сфероцитозе.
      Clin. Чим. Acta 119: 257-262, 1982.

      [PubMed: 7067124]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0009-8981(82)

      -2]

    • Кимберлинг, У. Дж., Фулбек, Т., Диксон, Л., Лабс, Х. А.
      Локализация сфероцитоза на 8 или 12 хромосоме и отчет о семье со сфероцитозом и реципрокной транслокацией.
      Являюсь. J. Hum. Genet. 27: 586-594, 1975.

      [PubMed: 1163534]

    • Кимберлинг, В.Дж., Тейлор, Р.А., Чепмен, Р.Г., Лабс, Х.А.
      Связь и локализация генов наследственного сфероцитоза (HS).
      Кровь 52: 859-867, 1978.

      [PubMed: 100151]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)82941-3]

    • Киркпатрик, Ф. Х., Вудс, Г. М., ЛаСелл, П. Л.
      Отсутствие одного компонента спектрин аденозинтрифосфатазы при наследственном сфероцитозе.
      Кровь 46: 945-954, 1975.

      [PubMed: 128393]

      [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)70908-0]

    • Китатани, М., Чиё, Х., Одзаки, М., Шике, С., Мива, С.
      Локализация гена сфероцитоза в сегменте хромосомы 8p11.22-8p21.1.
      Гм. Genet. 78: 94-95, 1988.

      [PubMed: 3338796]

      [Полный текст: https: // dx.doi.org/10.1007/BF002]

    • Lefrere, J.J., Courouce, A.-M., Girot, R., Bertrand, Y., Soulier, J.-P.
      Шесть случаев наследственного сфероцитоза, выявленного парвовирусной инфекцией человека.
      Брит. J. Haemat. 62: 653-658, 1986.

      [PubMed: 3008804]

      [Полный текст: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1986&volume=62&issue=4&spage=653]

    • Люкс, С.Э., Джон, К. М., Беннетт, В.
      Анализ кДНК анкирина эритроцитов человека указывает на повторяющуюся структуру, гомологичную белкам тканевой дифференцировки и контролю клеточного цикла.
      Nature 344: 36-42, 1990.

      [PubMed: 2137557]

      [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / 344036a0]

    • Люкс, С. Е., Це, В. Т., Меннингер, Дж. К., Джон, К. М., Харрис, П., Шалев, О., Чилкот, Р. Р., Марчези, С. Л., Уоткинс, П. К., Беннет, В., Макинтош, С., Коллинз, Ф. С., Франк, У., Уорд, Д. К., Форгет, Б. Г.
      Наследственный сфероцитоз, связанный с делецией гена анкирина эритроцитов человека на 8-й хромосоме.
      Nature 345: 736-739, 1990.

      [PubMed: 2141669]

      [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / 345736a0]

    • Маккинни, А.А., Мортон, Н.Э., Косовер, Н.С., Шиллинг, Р.Ф.
      Выявление генетических носителей наследственного сфероцитоза путем статистического анализа нескольких лабораторных тестов.
      J. Clin. Инвестировать. 41: 554-567, 1962.

      [PubMed: 14467968]

      [Полный текст: https://doi.org/10.1172/JCI104509]

    • Маккинни, А.А.
      Наследственный сфероцитоз: клинические семейные исследования.
      Arch. Междунар. Med. 116: 257-265, 1965.

      [PubMed: 14315658]

      [Полный текст: https: // jamanetwork.com / journals / jamainternalmedicine / fullarticle / vol / 116 / pg / 257]

    • Макферсон, А. И. С., Ричмонд, Дж., Дональдсон, Г. В. К., Мьюир, А.
      Роль селезенки при врожденном сфероцитозе.
      Являюсь. J. Med. 50: 35-41, 1971.

      [PubMed: 5539575]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0002-9343(71)

      -6]

    • Masera, G., Mieli, G., Petrone, M., Porcelli, P.
      Преходящий апластический криз при наследственном сфероцитозе.
      Acta Haemat. 63: 28-31, 1980.

      [PubMed: 6768206]

      [Полный текст: https://www.karger.com?DOI=10.1159/000207364]

    • Миралья дель Джудиче, Э., Perrotta, S., Nobili, B., Specchia, C., d’Urzo, G., Iolascon, A.
      Сочетание синдрома Жильбера увеличивает риск развития желчных камней у пациентов с наследственным сфероцитозом.
      Кровь 94: 2259-2262, 1999.

    • Мива, С., Танака, К. Р., Валентин, В. Н.
      Энолазная активность эритроцитов при наследственном сфероцитозе.
      Nature 195: 613-614, 1962.

      [PubMed: 14474766]

      [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / 195613a0]

    • Молер, Д. Н., Уэби, М. С.
      Пациенты с наследственным сфероцитозом могут иметь клинически значимую перегрузку железом, если они также гетерозиготны по гемохроматозу.
      Пер. Являюсь. Clin. Climatol. Доц. 96: 34-40, 1984.

    • Молер, Д. Н., Уэби, М. С.
      Гетерозиготы с гемохроматозом могут иметь значительную перегрузку железом, если у них также есть наследственный сфероцитоз.
      Являюсь. J. Med. Sci. 292: 320-324, 1986.

      [PubMed: 3777017]

      [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9629(15)36876-2]

    • Моисеев, В.С., Коровина Е.А., Полоцкая Е.Л., Полянская И.С., Яздовский В.В.
      Гипертрофическая кардиомиопатия, связанная с наследственным сфероцитозом в трех поколениях одной семьи. (Письмо)
      Lancet 330: 853-854, 1987. Примечание: Первоначально Том II.

      [PubMed: 2889050]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(87)-3]

    • Монтес-Кано, М.А., Родригес-Муньос, Ф., Франко-Осорио, Р., Нуньес-Ролдан, А., Гонсалес-Эскрибано, М.Ф.
      Наследственный сфероцитоз, связанный с мутациями в гене HFE.
      Анна. Гематол. 82: 769-772, 2003.

      [PubMed: 12961032]

      [Полный текст: https: // dx.doi.org/10.1007/s00277-003-0733-y]

    • Мортон, Н.Э., Маккинни, А.А., Косовер, Н.С., Шиллинг, Р.Ф., Грей, М.П.
      Генетика сфероцитоза.
      Являюсь. J. Hum. Genet. 14: 170-184, 1962.

      [PubMed: 14476391]

    • Мотульский, А.Г., Андерсон, Р., Спаркс, Р. С., Хуэстис, Р. Х.
      Трансплантация костного мозга новорожденным мышам с наследственным сфероцитозом. Модельная система.
      Пер. Доц. Являюсь. Phys. 75: 64-72, 1962.

      [PubMed: 13936283]

    • Накашима, К., Ямаути, К., Мива, С., Фудзимура, К., Мизутани, А., Курамото, А.
      Дефицит глутатионредуктазы в родстве с наследственным сфероцитозом.
      Являюсь. J. Hemat. 4: 141-150, 1978.

      [PubMed: 354376]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0361-8609&date=1978&volume=4&issue=2&spage=141]

    • Нг, Дж.-П., Камминг, Р.Л.С., Хорн, Э.Х., Хогг, Р.Б.
      Наследственный сфероцитоз, выявленный парвовирусной инфекцией человека. (Письмо)
      Брит. J. Haemat. 65: 379-380, 1987.

      [PubMed: 3032229]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1987&volume=65&issue=3&spage=379]

    • Нодзава, Ю., Ногучи, Т., Иида, Х., Фукусима, Х., Секия, Т., Ито, Ю.
      Эритроцитарная мембрана наследственного сфероцитоза: изменение ультраструктуры поверхности и мембранных белков, по данным сканирующей электронной микроскопии и гель-электрофореза на SDS-дисках.
      Clin. Чим. Acta 55: 81-86, 1974.

      [PubMed: 4413274]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0009-8981(74)

      -2]

    • Окамото, Н., Вада, Ю., Накамура, Ю., Накаяма, М., Чиё, Х., Мураяма, К., Иноуэ, Т., Канзаки, А., Явата, Ю., Хироно, А., Мива, С.
      Наследственная сфероцитарная анемия с делецией короткого плеча хромосомы 8.
      Являюсь. J. Med. Genet. 58: 225-229, 1995.

      [PubMed: 8533822]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0148-7299&date=1995&volume=58&issue=3&spage=225]

    • Перец, Э., Hallel-Halevy, D., Grunwald, M.H., Halevy, S.
      Наследственный сфероцитоз с язвами на ногах, которые зажили после спленэктомии.
      Europ. J. Derm. 7: 527-528, 1997.

    • Перротта, С., Галлахер, П. Г., Мохандас, Н.
      Наследственный сфероцитоз.
      Ланцет 372: 1411-1426, 2008.

      [PubMed: 18940465]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(08)61588-3]

    • Петерс, Л. Л., Биркенмайер, К. С., Бронсон, Р. Т., Уайт, Р. А., Люкс, С.Э., Отто Э., Беннетт В., Хиггинс А., Баркер Дж. Э.
      Дегенерация клеток Пуркинье, связанная с дефицитом эритроидного анкирина у мышей nb / nb.
      J. Cell Biol. 114: 1233-1241, 1991.

      [PubMed: 1716634]

      [Полный текст: https: // rupress.org / jcb / article-lookup / doi / 10.1083 / jcb.114.6.1233]

    • Рао, К. Р. П., Патель, А. Р., Андерсон, М. Дж., Ходжсон, Дж., Джонс, С.Э., Паттисон, Дж. Р.
      Инфекция парвовирусоподобным агентом и апластический криз у взрослых с хронической гемолитической анемией.
      Анна. Междунар. Med. 98: 930-932, 1983.

      [PubMed: 6859707]

      [Полный текст: https: // www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-98-6-930?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

    • Резникофф-Этиевант, М.Ф., Бонаити, К., Мегре, П., Мальвуазен, А., Майнье, М., Меснар, Г., Хаупман, Г.
      Наследственное сцепление сфероцитоза.
      Брит. J. Haemat. 46: 153-155, 1980.

      [PubMed: 7426448]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1980&volume=46&issue=1&spage=153]

    • Сенгар, Д.П.С., Маклиш, В.А., Смайли, Р.К., Люк, Б.
      HLA и наследственный сфероцитоз.
      Vox Sang. 33: 278-279, 1977.

      [PubMed: 919417]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0042-9007&date=1977&volume=33&issue=5&spage=278]

    • Шохет, С.Б.
      Восстановление мембран эритроцитов сфероцитов мышей с дефицитом спектрина.
      J. Clin. Инвестировать. 64: 483-494, 1979.

      [PubMed: 379045]

      [Полный текст: https: // doi.org / 10.1172 / JCI109486]

    • Страттон, Р. Ф., Крудо, Д. Ф., Варела, М., Шапира, Э.
      Делеция проксимального короткого плеча хромосомы 8.
      Являюсь. J. Med. Genet. 42: 15-18, 1992.

      [PubMed: 1308359]

      [Полный текст: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0148-7299&date=1992&volume=42&issue=1&spage=15]

    • Це, В.Т., Менингер, Дж., Уорд, Д., Джон, К., Люкс, С. Э., Забыть, Б. Г.
      Геномное клонирование и хромосомная сублокализация гена анкирина человека. (Аннотация)
      Clin. Res. 38: 266A, 1990.

    • Цукада, Т., Koike, T., Koike, R., Sanada, M., Takahashi, M., Shibata, A., Nunoue, T.
      Эпидемия апластического криза у пациентов с наследственным сфероцитозом в Японии. (Письмо)
      Lancet 325: 1401 только, 1985. Примечание: исходный том 1.

      [PubMed: 2861357]

      [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(85)91836-7]

    • Уайт, Р. А., Биркенмайер, К. С., Люкс, С. Е., Баркер, Дж. Э.
      Анкирин и мутация гемолитической анемии, nb, отображаются на хромосоме 8 мыши: наличие аллеля nb связано с укороченным анкирином эритроцитов.
      Proc. Nat. Акад. Sci. 87: 3117-3121, 1990.

      [PubMed: 2139228]

      [Полный текст: http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=2139228]

    • Уайт, Р., Баркер, Дж.
      Normoblastosis, мутантная мышь с тяжелой гемолитической анемией. (Аннотация)
      Кровь 70С: 57а, 1987.

    • Вихтерле, Х., Ханспал, М., Палек, Дж., Яролим, П.
      Сочетание двух мутантных аллелей альфа-спектрина лежит в основе тяжелой сфероцитарной гемолитической анемии.
      J. Clin. Инвестировать. 98: 2300-2307, 1996.

      [PubMed: 8941647]

      [Полный текст: https: // doi.org / 10.1172 / JCI119041]

    • Уайли, Дж. С., Фиркин, Б. Г.
      Необычный вариант наследственного сфероцитоза.
      Являюсь. J. Med. 48: 63-71, 1970.

      [PubMed: 5415407]

      [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0002-9343(70)

      -9]

    • Уайли, Дж.С.
      Скоординированное увеличение утечки натрия и натриевой помпы при наследственном сфероцитозе.
      Брит. J. Haemat. 22: 529-542, 1972.

      [PubMed: 4260663]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1972&volume=22&issue=5&spage=529]

    • Вулф, Л.К., Джон, К. М., Фальконе, Дж. К., Бирн, А. М., Люкс, С. Э.
      Генетический дефект связывания белка 4.1 со спектрином у родственников с наследственным сфероцитозом.
      Новый англ. J. Med. 307: 1367-1374, 1982.

      [PubMed: 6215583]

      [Полный текст: https: // www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM198211253072203?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

    • Заил, С.S., Krawitz, E., Viljoen, E., Kramer, S., Metz, J.
      Атипичный наследственный сфероцитоз: биохимические исследования и участки деструкции эритроцитов.
      Брит. J. Haemat. 13: 323-334, 1967.

      [PubMed: 6026319]

      [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0007-1048&date=1967&volume=13&issue=3&spage=323]

    • Молекулярная диагностика наследственного сфероцитоза с помощью мультигенного целевого секвенирования в Корее: соответствие с тестом на осмотическую хрупкость и наличие сфероцитов | Orphanet Journal of Rare Diseases

      Используя мультигенное целевое секвенирование, 50 из 59 пациентов (84.7%) клинически диагностированных HS оказались молекулярными HS, и в этом исследовании у трех пациентов были сосуществующие генные мутации ферментов эритроцитов ( ALDOB, GAPDH, и GSR ). Мутации шести видов генов, кодирующих мембранные белки эритроцитов (всего 54 варианта), были обнаружены в порядке SPTB , ANK1 , SLC4A1 , SPTA1 , EPB41 и EPB42 .

      Чтобы выяснить, есть ли этнические различия в вариантах, связанных с HS, мы проанализировали литературу, посвященную сообщениям о мутациях, связанных с HS, по сравнению с результатами настоящего исследования, хотя методы различаются для описанных мутаций HS.Таблица 4 показывает сводку сравнения предыдущих отчетов NGS [22,23,24]. Что касается частоты мутаций гена, мутация SPTA1 была наиболее распространенной, за ней следовала мутация SPTB в отчетах из США [22, 23]. Между тем, исследование в Нидерландах показало, что мутация ANK1 была наиболее распространенной мутацией, за которой следует мутация SPTA1 [24]. В настоящем исследовании наиболее распространенной мутацией была мутация SPTB , за которой следовали мутации ANK1 .Особо следует отметить, что мутации SPTA1 выявлялись редко, по сравнению с таковой в США. Вкратце, частота мутаций по данным исследования NGS на корейском языке отличалась от частоты мутаций на кавказском языке. Корейские пациенты с HS показали более высокую частоту мутации ANK1 . В соответствии с нашим исследованием, другое исследование в Корее сообщило, что 25 пациентов с HS несли одну гетерозиготную мутацию ANK1 ( n = 13) или SPTB ( n = 12), но ни один из них не нес мутации в SPTA1 , SLC4A1 или EPB42 путем секвенирования по Сэнгеру [25].Предыдущие молекулярные испытания показали, что мутации в генах ANK1, SPTB, SLC4A1, SPTA1 и EPB42 составляют 60, 10, 15, 10 и 5% случаев HS, соответственно, в США и Европе [26 , 27].

      Таблица 4 Результаты NGS генов, кодирующих мембранный белок эритроцитов у пациентов с HS

      Этнические различия в дефектах мембранного белка эритроцитов также были зарегистрированы в предыдущих исследованиях согласно анализу электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) (Таблица 5) [9, 16, 28,29,30,31,32].Корейское исследование 2000 г. [28] показало, что дефекты белка 4.2 выявлялись с большей частотой, чем дефекты группы 3 в США и Европе. В этом исследовании также сообщается, что большинство дефектов было обнаружено в анкирине 1 в соответствии с анализом SDS-PAGE, тогда как большинство мутаций было обнаружено в SPTB , за которым следует ANK1 , согласно нашим результатам NGS. Кроме того, дефекты белка не наблюдались у 9 из 27 пациентов (33,3%) [28]. Между тем, одиночные дефекты в полосе 3 и спектрине представляют собой основные варианты, о которых сообщалось в Италии [9, 16], а комбинированный дефект в спектре / анкирине часто выявляется у пациентов в США и Испании [6, 29, 30].Что касается частоты HS, то частота встречаемости в Японии является самой высокой среди азиатских стран, а дефект белка 4,2 в Японии встречается чаще, чем в США и Европе [31, 32]. Эти разные профили HS в разных странах могут быть связаны со сложностью, связанной с методами SDS-PAGE, и отсутствием объективности в интерпретации результатов. Интерпретация SDS-PAGE основана на сравнении с нормальным здоровым контролем. По этой причине стандартизация невозможна, и сравнение результатов SDS-PAGE не может дать значимого заключения.Напротив, анализ нуклеотидной последовательности дает прямые результаты, и интерпретация результатов является объективной.

      Таблица 5 Обзор литературы по результатам SDS-PAGE аномалий белков мембран эритроцитов у пациентов с HS (%)

      Унаследованный образец HS различается в зависимости от гена. У большинства пациентов с HS наследуется AD, и каждый из пациентов с HS имеет уникальную мутацию [11]. Однако мутация SPTA1 или EPB42 наследуется по паттерну AR. Редко сообщается о двойном доминантном HS из-за дефектов в SLC4A1 или SPTB [33], что приводит к гибели плода или тяжелой трансфузионной гемолитической анемии, проявляющейся в неонатальном периоде.Мутации SPTB и SPTA1 могут быть AD или de novo, тогда как мутации ANK1 могут быть AD, AR или de novo. Мутация SLC4A1 — это AD, а EPB42 — это AR. В EPB41 унаследованный паттерн четко не выявлен. Следует отметить, что все значимые варианты генов, кодирующих мембранные белки эритроцитов, являются гетерозиготными. Следовательно, мутации генов, унаследованных по паттерну AR, таких как EPB41 и EPB42 , возможно, не могут быть прямой причиной HS, требуя дополнительных мутаций, чтобы вызвать гемолитический фенотип.В настоящем исследовании два пациента с мутациями EPB41 и EPB42 также несли еще одну мутацию в гене SPTB ( EPB41 и SPTB , EPB42 и SPTB у каждого пациента).

      Интересно, что одновременные мутации генов, кодирующих ферменты эритроцитов ( ALDOB, GAPDH и GSR ), были обнаружены вместе с гетерозиготными мутациями генов, кодирующих мембранные белки эритроцитов у трех пациентов.Для валидации необходим дальнейший анализ активности ферментов у этих пациентов. Из 59 пациентов с HS, обследованных в этом исследовании, 24 (40,7%) имели значимые вариант UGT1A1 . Сообщалось, что полиморфизм промотора гена UGT1A1 , гомозиготная вставка пар ТА (генотип UGT1A1 * 28 / * 28) может приводить к снижению активности глюкуронизации билирубина, что приводит к гипербилирубинемии и поздним осложнениям у пациентов с HS, например как развитие желчных камней [34, 35].Напротив, ведутся споры о позднем влиянии генотипа UGT1A1 [36]. Однако полиморфизм промотора гена UGT1A1 не был включен в это исследование. Основываясь на результатах настоящего исследования, показывающих высокую частоту варианта UGT1A1 с низкой ферментативной активностью, мы делаем вывод, что генотипирование полиморфизма UGT1A1 может помочь предсказать развитие желчных камней при HS.

      Лабораторная диагностика HS обычно основана на присутствии сфероцитов в PBS, OFT и, в последнее время, в тесте связывания EMA [10, 11, 37, 38].Тем не менее, не существует единого теста, который мог бы подтвердить HS. Мы сопоставили результаты генетического теста с результатами рутинных диагностических тестов (Таблица 3). Среди 50 пациентов с мутациями, кодирующими мембранный белок эритроцитов, у 86,8% наблюдался положительный OFT, а у 70,2% клинических HS — положительный OFT. Напротив, восемь пациентов (17,0%) с положительным результатом OFT не выявили мутации мембранных генов, а пять (10,6%) пациентов с отрицательным результатом OFT, как оказалось, несли мутацию мембранного гена. Что касается сфероцитов, у четырех из 50 пациентов (8%), несущих мутацию мембранного гена, сфероциты не обнаруживались в PBS.Мы ретроспективно проанализировали PBS, чтобы определить наличие сфероцитов у тех четырех пациентов, у которых не были обнаружены сфероциты в PBS, но с мутациями гена, кодирующего мембранный белок эритроцитов. Однако нам не удалось обнаружить дополнительных сфероцитов. Наконец, OFT и сфероциты в PBS могут использоваться в сочетании с генетическим тестом для диагностики HS, что дает более высокую чувствительность и специфичность.

      Что касается взаимосвязи генотип-фенотип, мы не смогли найти никакой корреляции между результатами генетических тестов и клиническими характеристиками, включая тяжесть заболевания, среднюю концентрацию гемоглобина, спленомегалию, желчные камни, апластический криз и уровни билирубина в соответствии с мутациями четырех генов ( SPTB, ANK1, SPTA1, и SLC4A1 ), за исключением EPB41 и EPB42 , которые были обнаружены только у одного пациента, однако одно исследование показало, что анемия была наиболее тяжелой у пациентов с HS с мутациями в ANK1. Спленэктомия и спектрин-связывающий домен чаще выполнялись у пациентов с мутациями ANK1 , чем у пациентов с мутациями SPTB [25].Кроме того, другой сообщил, что концентрация гемоглобина была немного ниже у пациентов с дефицитом спектрина, чем с дефицитом группы 3 [39].

      Другое исследование NGS по заболеваниям мембран эритроцитов показало аналогичные результаты (86,3%, 44 из 51 пациента) [24]. Это открытие предполагает тесную корреляцию между клиническим диагнозом и генными мутациями. В настоящем исследовании молекулярный тест может обнаружить дополнительные HS, которые могут быть пропущены без молекулярного теста (рис. 4). Кроме того, молекулярный тест может быть эффективным методом для новорожденных или людей, которым переливали кровь, поскольку результат OFT и сфероцитов в PBS может быть ненадежным, особенно при переливании крови пациентам [11].В совокупности наши результаты предполагают, что анализ мутаций будет дополнять другие стандартные тесты для точной диагностики HS. Мы считаем, что молекулярный тест необходимо интегрировать в диагностические критерии HS.

      Ограничением этого исследования является то, что мы не выполняли анализ мембранного белка эритроцитов в качестве подтверждения. Вместо этого мы смоделировали трехмерную пространственную структуру белка, кодирующего мутировавшие гены, предсказывая эффекты генных мутаций in silico. Хотя точные изменения в структуре белка нельзя предсказать на основе трехмерной пространственной структуры, можно визуализировать крупномасштабную модификацию белка из-за сдвига рамки считывания или бессмысленных мутаций, и на основании анализа структуры можно ожидать последующих функциональных изменений.Для подтверждения значимости вариантов необходимо провести дальнейшие семейные или функциональные исследования с использованием нокаут-мышей. Еще одно ограничение заключается в том, что мы не могли сопоставить результаты теста связывания EMA с генетическими результатами, поскольку наше исследование было проведено ретроспективно. Девять пациентов, у которых не было генной мутации мембранного белка эритроцитов (дополнительный файл 1: таблица S8), соответствовали диагностическим критериям HS, предложенным в руководстве [11]. Хотя они удовлетворяли этим критериям, есть две возможности, что у них есть другие формы гемолитической анемии или другие мутации мембранных генов, которые не включены в нашу мультигенную панель (например,грамм. дефекты каналов, такие как KCNN4 , обнаруживаемые при наследственном стоматоцитозе) [40].

      Когда мы нацелены только на наиболее частые мутации, состав генной панели с генами с частотой выше 10% ( SPTB и ANK1 ) покроет 94% (47 из 50 пациентов) диагноза HS. Это может обеспечить более дешевый и удобный метод, чем существующие стратегии диагностики HS. Что касается диагностических руководств, предложенных международными рабочими группами, мы предлагаем, чтобы генетический тест проводился, по крайней мере, у пациентов, не имеющих результатов лабораторных тестов, несмотря на клинически подозреваемый HS.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.