Синдром джервелла ланге нильсена: Nie znaleziono strony — Внутренняя Mедицина

Содержание

СИНДРОМ ДЖЕРВЕЛЛА-ЛАНГЕ-НИЛЬСЕНА. СЕМЕЙНЫЙ СЛУЧАЙ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Толстикова Т. В., Брегель Л. В., Цуркан С. В., Марчук Т. П., Дудник А. В. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. Семейный случай (клиническое наблюдение)

Tolstikova T. V., Bregel L. V., Czurkan S. V., Marchuk T. P., Dudnik A. V. Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Family case (clinical observation)

Случаи из практики / dinical cases

© ТОЛСТИКОВА Т. В., БРЕГЕЛЬ Л. В., ЦУРКАН С. В., МАРЧУК Т. П., ДУДНИК А. В. УДК 616.12-008.318:616.28-008.14-06:616.8-009.83-039.31 Б01: 10.20333/2500136-2020-5-88-92

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. Семейный случай (клиническое наблюдение)

Т. В. Толстикова1,2, Л. В. Брегель1,2, С. В. Цуркан3, Т. П. Марчук2, А. В. Дудник4

1Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, Иркутск 664079, Российская Федерация 2Иркутская областная детская клиническая больница, Иркутск 664022, Российская Федерация 3Иркутская городская детская поликлиника №2, Иркутск 664050, Российская Федерация 4Иркутская областная клиническая больница, Иркутск 664079, Российская Федерация

Резюме. Представлен клинический семейный случай синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена у 2 детей. Синдром удлиненного интервала ОТ является одной из ведущих причин внезапной сердечной смерти у детей. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена — один из самых тяжелых и редких типов синдрома удлиненного интервала ОТ. Симптомы болезни проявляются уже в младенческом возрасте, характеризуются удлинением интервала ОТ на ЭКГ, синкопальными состояниями в результате возникновения жизнеугрожающих желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, сочетаются с врожденной двухсторонней тугоухостью.

Ключевые слова: синдром удлиненного интервала ОТ, синдром Джервелла-Ланге-Нильсена, нарушения сердечного ритма и проводимости, сердце, дети, ЭКГ, детская кардиология.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Для цитирования: Толстикова ТВ, Брегель ЛВ, Цуркан СВ, Марчук ТП, Дудник АВ. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. Семейный случай (клиническое наблюдение). Сибирское медицинское обозрение. 2020;(5):88-92. Б01: 10.20333/2500136-2020-5-88-92

Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Family case (clinical observation)

T. V. Tolstikova1,2, L. V. Bregel1,2, S. V. Czurkan3, T. P. Marchuk2, A. V. Dudnik4

Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education, Irkutsk 664079, Russian Federation

2Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital, Irkutsk 664022, Russian Federation

3Irkutsk City Children’s Clinic №2, Irkutsk 664050, Russian Federation

4Irkutsk Regional Clinical Hospital, Irkutsk 664079, Russian Federation

Abstract. A clinical family case of Jervell and Lange-Nielsen syndrome in 2 children is presented. Long QT syndrome is one of the leading causes of sudden cardiac death in children. Jervell and Lange-Nielsen syndrome is one of the most severe and rare types of long QT syndrome. Symptoms of the disease appear in infancy; they are characterized by a lengthening of QT interval on ECG, syncope as a result of life-threatening ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, combined with congenital bilateral hearing loss.

Key words: long QT interval syndrome, Jervell and Lange-Nielsen syndrome, cardiac arrhythmias and conduction disorders, heart, children, ECG, pediatric cardiology.

Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article. Citation: Tolstikova TV, Bregel LV, Czurkan SV, Marchuk TP, Dudnik AV. Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Family case (clinical observation). Siberian Medical Review. 2020; (5):88-92. DOI: 10.20333/2500136-2020-5-88-92

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является одним самых тяжелых и редких типов среди клинических вариантов синдрома удлиненного интервала ОТ (СУИОТ) — одной из ведущих причин внезапной сердечной смерти у детей. СУИОТ — генетически гетерогенное наследственное состояние, характеризующееся нарушением структуры и функциональности ионных каналов кардиомиоцитов, с удлинением интервала ОТ на ЭКГ, развитием обмороков на фоне внезапно возникающей желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.

Основной причиной СУИОТ является дисфункция трансмембранных ионных каналов и насосов, приводящая к увеличению продолжительности фазы реполяризации кардиомиоцитов. Нарушение функции ионных каналов может быть обусловлено мута-

цией в генах основных порообразующих альфа-субъ-единиц, добавочных субъединиц, осуществляющих регуляцию их функции, белков-переносчиков, необходимых для транспортировки молекул, а также вспомогательных белков, опосредующих «встраивание» молекул в биологические мембраны и взаимодействие с клеточными структурами.

На сегодня известно 12 типов т.н. первичного (идиопатического) СУИОТ в зависимости от мутации тех или иных генов. Различия в течении данного синдрома связаны с генетическим типом. Клинические проявления СУИОТ колеблются от бессимптомного течения (признаки регистрируются только на ЭКГ) до случаев тяжелой глухоты, обмороков и внезапной сердечной смерти. Чаще синкопальные состояния и аритмии возникают на фоне тахикардии, которая мо-

жет быть спровоцирована физической нагрузкой или эмоциональным стрессом (при 1 типе СУИОТ, дефект гена KCNQTl). Иногда пароксизмы желудочковой тахикардии провоцируются громкими и резкими звуками и могут возникать как во время нагрузки, так и в покое (при 2 типе, KCNh3). Реже (при СУИОТ 3 типа, SCN5A) синкопе и тахиарипмии возникают на фоне брадикардии, преимущественно в спокойном состоянии и/или во сне. При данном типе физические нагрузки, наоборот, переносятся хорошо и сопровождаются укорочением интервала ОТ. Среди 12 генетических типов синдрома удлиненного интервала ОТ, наиболее распространенными являются СУИОТ 1, 2 и 3 типа — на них приходится около 90% среди всех генетически подтвержденных случаев.

Существуют также приобретенные (вторичные) варианты СУИОТ, связанные с приемом лекарственных препаратов (некоторые антиаритмические и психотропные средства, вазодилататоры, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства, ряд антибиотиков и противогрибковых средств, диуретики), электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипо-кальциемия, гипомагниемия), расстройствами питания, нарушениями со стороны ЦНС, заболеваниями сердца (миокардиты, кардиомиопатии, ишемическое повреждение миокарда). Приобретенные формы СУ-ИОТ характеризуются преходящими изменениями на ЭКГ и чаще протекают бессимптомно. Однако это не делает данный вариант синдрома менее опасным по последствиям и прогнозу.

Помимо особенностей проявления аритмий, разные генетические типы идиопатического, генетически детерминированного СУИОТ включают также ряд характерных экстракардиальных признаков — например, низкорослость, микрогнатия, низкое расположение ушных раковин, сколиоз, клинодактилия и периодический калий-зависимый паралич при синдроме Андерсена-Тавила, врожденные пороки сердца, АВ-блокада, задержка психомоторного развития, аутизм, гипогликемия, иммунодефициты, аномалии скелета при синдроме Тимоти.

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена — это одна из наиболее известных и редких форм первичного (наследственного) СУИОТ, в то же время обладающая наиболее тяжелыми клиническими проявлениями. Частота синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена приблизительно оценивается в 1,6 случаев на 1 млн населения [1, 2, 3]. Как правило, при данном синдроме симптомы болезни проявляются уже в младенческом возрасте и выражены сильнее. У больных отмечается врожденная двухсторонняя тугоухость, частые обмороки, головокружения, слабость. Тугоухость при данном синдроме достигает высокой степени и по своей природе является нейросенсорной, т.е. вызванной поражением структур звуковоспринимающего аппарата. Синкопальные состояния чаще возникают после стресса, физической нагрузки или испуга. В ряде случаев при этом регистрируются эпилептоподобные судорожные припадки, что нередко приводит к неправильной постановке диагноза «эпилепсия» и назначению противосудорожной терапии. Для данного синдрома характерно выражен-

ное увеличение длительности интервала QT и высокая частота опасных для жизни желудочковых аритмий. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена наследуется по аутосомно-рецессивному типу. К развитию данного синдрома могут приводить гомозиготные мутации в гене KCNQ1, сочетание двух гетерозиготных мутаций в гене KCNQ1 или сочетание мутаций в генах KCNQ1 и KCNE1.

Медикаментозное лечение CYMQT заключается в профилактике развития жизнеугрожающих аритмий. Поэтому препаратами выбора, в первую очередь, являются бета-блокаторы, которые снижают риск та-хиаритмий и фибрилляции желудочков. Наиболее эффективным средством профилактики внезапной смерти у пациентов с CYMQT является имплантация кардиовертера-дефибриллятора в сочетании с терапией бета-блокаторами.

Однако у пациентов с CYMQT 3 типа, при котором желудочковые тахиаритмии возникают в покое, при терапии бета-блокаторами может возникнуть ухудшение состояния за счет чрезмерного снижения частоты сердечных сокращений. / V

Рисунок 1. Фрагмент ЭКГ. Мальчик Д., возраст 2,5 мес. Torsades de pointes (полиморфная желудочковая тахикардия) Figure 1. Fragment of ECG. Boy D., 2.5 months old.

ратуре присутствовали единичные наблюдения имплантации кардиовертера у маленьких детей [4, 5]. При составлении плана операции руководстовались методикой, изложенной в работе М. Luedemann et al. [4]. Операция была проведена под общей анестезией, для доступа к сердцу и фиксации стимуляционных эпикардиальных электродов использована срединная стернотомия. Дефибрилляционный электрод установлен субфасциально по ходу 6 межреберья слева до паравертебральной линии методом туннелирования, что потребовало дополнительной инцизии размером 2 см в 6 межреберье по передне-подмышечной линии. Кардиовертер-дефибриллятор был помещен в сформированное ложе под прямой мышцей живота справа. Такое размещение ИКД и дефибрилляционного электрода способно обеспечить эффективную дефибрилляцию, поскольку волна деполяризации при нанесении шокового разряда распространяется через оба желудочка сердца. Адекватный сенсинг желудочковых аритмий обеспечивается с эпикардиального полярного электрода, подшитого к правому желудочку. Имплантация предсердного электрода и использование двухкамерной системы оправдывалось двумя соображениями: во-первых, такая система имеет преимущества по сравнению с однокамерной при дискриминации желудочковых от наджелудочковых аритмий; во-вторых, в ряде работ отмечена польза предсердной стимуляции при СУИQT (особенно в сочетании с синдромом слабости синусового узла), при которой наблюдалось уменьшение интервала QT [6, 7]. Течение послеоперационного периода без особенностей.

Продолжена терапия анаприлином в дозе 0,5 мг/ кг/сут.

В 1 год 3 мес. диагностирована двухсторонняя нейросенсорная тугоухость 4 ст. В 2014 году выполнена кохлеарная имплантация бинаурально.

В дальнейшем при плановых тестированиях (follow up) функция ИКД не нарушена, детектированы единичные эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии (на фоне постоянно приема анаприлина в дозе 0,5 мг/кг/сут), не требующие антитахистиму-ляции и шоковых разрядов. Также отмечалась 100% предсердная стимуляция, на фоне которой значительно уменьшился интервал QT.

Доза анаприлина постепенно увеличена до 1 мг/кг/ сут.

19.11.15г. зарегистрирован эпизод желудочковой тахикардии, купирован разрядом ИКД.

31.08.16г. выполнена плановая замена ИКД в связи с признаками истощения батареи. Признаков повреждения изоляции электродов не выявлено, функция их в ходе интраоперационного тестирования не

нарушена. В раннем послеоперационном периоде при телеметрии устройства выявлено периодическое появление «шума» на желудочковом канале длительностью менее 1 сек, при этом значение импеданса, порог стимуляции в норме. При перепрограммировании (загрублении) чувствительности до 0,6 мВ на желудочковом канале (исходное значение 0,3 мВ) шум не детектируется. Для оценки адекватности распознавания желудочковых событий кардиовертером-дефи-бриллятором после перепрограммирования чувствительности выполнено ЭФИ. Под общей анестезией проведена индукция фибрилляции желудочков алгоритмом T-Shock, адекватно распознана аритмия, купирована разрядом 15 Дж. При дальнейшем наблюдении шум на желудочковом канале не детектировался. Терапия бета-блокаторами для профилактики желудочковой тахикардии продолжалась.

25.10.16г. вновь отмечен эпизод желудочковой тахикардии, адекватно распознанный устройством и купированный разрядом дефибриллятора 15 Дж.

2.0б.17г. состоялось синкопальное состояние в бане. При телеметрии в этот момент зарегистрированы два мотивированных срабатывания устройства.

В течение 2018 года эпизодов ЖТ не зарегистрировано.

В мае 2019 года на фоне терапии анаприлином в дозе 1 мг/кг/сут появились эпизоды потери сознания. При тестировании ИКД вновь отмечено появление шума на электроде. В связи с эти принято решение о замене желудочкового электрода, необходимого для адекватной детекции аритмий и исключения немотивированных срабатываний устройства. При этом руководствовались тем, что успешная установка одного стимуляционного электрода существенно менее травматична, чем альтернативные варианты, в частности имплантация ИКД с эндокардиальными стимуляци-онными и дефибрилляционным электродами. Это, в свою очередь, позволит существенно выиграть время и провести имплантацию эндокардиальной системы в значительно более старшем возрасте. 11.06.2019 г. проведена имплантация эндокардиального желудочкового электрода. Под общей анестезией из разреза в правой подключичной области протяженностью 2 см выполнена пункция правой подключичной вены, через которую проведен электрод с активной фиксацией Tendril 58cm (St Jude Medical). Дистальный конец электрода фиксирован в правом желудочке, а проксимальный методом туннелирования в подкожной клетчатке проведен в ложе ИКД и подсоединен к желудочковому каналу устройства. При дальнейших тестированиях устройства шум не детектировался, значения импеданса, чувствительности и порога стимуляции в норме.

Рисунок 2. ЭКГ. Мальчик Д., возраст 10 лет. Артифициальная ЭКГ. Удлинение интервала QT. Figure 2. ECG. Boy D., 10 years old. Artificial ECG. Prolongation of QT interval.

В сентябре 2019 г. отмечался эпизод резкой слабости после бега. 19.11.19 г. — эпизод слабости, сопровождающийся разрядом ИКД. При тестировании 19.11.19 г. документировано 3 эпизода фибрилляции желудочков, успешно купированы разрядом ИКД. Последний эпизод слабости без потери сознания и срабатывания ИКД произошел 26.11.19 г.

В настоящее время ребенок продолжает прием анаприлина в дозе 1 мг/кг/сутки. На ЭКГ от 17.06.20 (рис. 2): артифициальная ЭКГ с частотой навязанного ритма 85 в мин. Интервал ОТ — 0,40 сек (при норме 0,33 сек), т.е. превышает норму на 0,07 сек (допустимое отклонение не более 0,05 сек). Диффузное нарушение процесса реполяризации миокарда.

СХМ-ЭКГ от 17-18.06.20: постоянно отмечалось удлинение интервала ОТ более 0,05 сек. (максимальное превышение до 0,13 сек.). При автоматическом анализе превышение порога в 0,480 с. (максимальное значение интервала ОТ при имеющейся минимальной ЧСС) суммарно отмечалось в течение 14 часов 14 минут. При произвольной ручной выборке интервала ОТ определялось превышение максимально допустимых значений до 537 мс. Автоматически вычисленное максимальное значение корригированного интервала ОТ — 599 мс (норма до 480 мс). Эхокардиографические показатели в норме.

Сестра пациента 29.12.2016 г.р., от 2 беременности, 2 родов. Беременность протекала с ОРВИ в 18 недель, во второй половине — анемия (принимала препараты железа). По УЗИ выявлены нарушения маточно-пла-центарного кровотока 3 ст. Недостаточный рост плода. Роды преждевременные, оперативные в 30 недель по медицинским показаниям. Масса тела при рождении 1290 г, рост 40 см, Апгар 6/7 баллов. Состояние тяжелое за счет незрелости, дыхательных нарушений (РДС). С рождения умеренная брадикардия 102-106 в минуту. Кратковременно получала кардиотони-ческую терапию (внутривенная инфузия допамина/ добутрекса). С учетом клинико-анамнестических данных, переведена в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где находилась с

12.01.17 по 2.03.17г. На ЭКГ в первый месяц жизни ритм синусовый 115-120 в минуту. Электрическая ось сердца — нормальное положение. Удлинение интервала ОТс до 0,54 сек (при норме до 0,44 сек). При проведении СХМ-ЭКГ от 15.02.17г. регистрировался синусовый ритм со среднесуточной ЧСС 130 в минуту, средняя ЧСС днем — 123, ночью — 119, единичные суправентрикулярные экстрасистолы, редкие эпизоды миграции водителя ритма. За период наблюдения отмечалось преходящее удлинение ОТс до 541 мс (норма — до 440 мс). На ЭхоКГ — открытое овальное окно 0,27 см. до 430 мс).

На СХМ-ЭКГ от 17-18.06.20: интервал ОТ за часы наблюдения колеблется от нормальных значений 0,03-0,04 сек. до превышения нормативных показателей на 0,05-0,06 сек. (допустимые отклонения ±0,05 сек.), корригированный ОТ от нормальных значений до превышения допустимой возрастной нормы — более 310 мсек. (максимально — 400 мсек.).

Родителям и близким родственникам проводилось электрокардиографическое обследование, ни у кого удлинения интервала ОТ не зарегистрировано.

Заключение

В представленном наблюдении, у двух детей в семье обнаружен самый тяжелый и редкий тип СУИ-ОТ, сочетающийся с 2-х-сторонней нейросенсорной тугоухостью, что клинически соответствует синдрому Джервелла-Ланге-Нильсена. В Иркутской области

Толстикова Т. В., Брегель Л. В., Цуркан С. В., Марчук Т. П., Дудник А. В. Tolstikova T. V, Bregel L. V, Czurkan S. V, Marchuk T. P., Dudnik A. V.

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. Семейный случай (клиническое наблюдение) Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Family case (clinical observation)

это единственная стоящая на учете семья с данным синдромом и, в соответствии с численностью детского населения области (523000), распространенность синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена составляет 1 на 261 000, что значительно выше приводимой в литературе средней частоты данного синдрома 1 на 1,6 млн [1, 2, 3]. По данным литературы, ориентировочная частота (распространенность) этого синдрома 1 на 200 000 в Норвегии и Швеции считается высокой [3, 8, 9]. Для данного типа CYMQT характерно появление клинических признаков в раннем возрасте [3], как и произошло в нашем наблюдении, причем у мальчика к возрасту 2,5 месяцев было документировано удлинение QTh до 0,55 сек и уже произошел эпизод пресинкопе на фоне желудочковой тахиаритмии. Эти данные являются строгими показаниями к имплантации ИКД [10], которая была выполнена пациенту в 11 месяцев. У сибса (девочка) болезнь протекает в более мягкой форме.

Представленное наблюдение уникально ввиду очень раннего появления тяжелой клинической симптоматики и обусловленной этим необходимости имплантации кардиовертера-дефибриллятора в возрасте до 1 года, а также особенностей клинического течения в условиях применения всех рекомендуемых методов лечения, включая медикаментозные и хирургические.

Очень раннее появление жизнеугрожающей симптоматики синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена ставит вопрос о целесообразности выполнения обязательного электрокардиографического скрининга на 1-м месяце жизни.

Литература / References

1. Fraser GR, Froggatt P, Murphy T. Genetical aspects of the cardio-auditory syndrome of Jervell and LangeNielsen (congenital deafness and electrocardiographic abnormalities). Annals of Human Genetics. 1964;28(1-3):133-157.

2. Jervell A, Lange-Nielson F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of QT interval and sudden death. American Heart Journal, 1957;54(1)59-68.

3. Беляева ММ, Ильдарова РА, Школьникова МА. Синдромы Андерсена-Тавила, Тимоти, Джер-велла-Ланге-Нильсена: полиорганная патология с высоким риском внезапной сердечной смерти. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016;95(3):80-85. [Belyaeva MM, IPdarova RA, ShkoPnikova MA. Andersen-Tawil, Timothy, Jervell-Lange-Nielsen syndromes: multiple organ pathology with a high risk of sudden cardiac death. Pediatria. Journal named after G.N. Speransky.2016;95(3):80-85. (In Russian)]

4. Luedemann M, Hund K, Stertmann W, Michel-Behnke I, Gonzales M, Akintuerk H, Schranz D. Implantable cardioverter defibrillator in a child using a single subcutaneous array lead and an abdominal active can. Pacing and Clinical Electrophysiology. 2004; 27(1):117-9.

5. Kriebel T, Ruschewski W, Gonzalez y Gonzalez M, Walter K, Kroll J, Kampmann C, Heinemann M, Schneider H, Paul T. ICD Implantation in infants and small children: the extracardiac technique. Pacing and Clinical Electrophysiology. 2006;29(12):1319-25.

6. Hirao H, Shimizu W, Kurita T, Suyama K, Aihara N, Kamakura S, Shimomura K. Frequency-dependent electrophysiologic properties of ventricular repolarization in patients with congenital long QT syndrome. Journal of the American College of Cardiology. 1996;28(5):1269-77.

7. Moss AJ, Liu JE, Gottlieb S, Locati EH, Schwartz PJ, Robinson JL. Efficacy of permanent pacing in the management of high-risk patients with long QT syndrome. Circulation. 1991; 84(4):1524-9.

8. Siem G, Früh A, Leren TP, Heimdal K, Teig E, Harris S. Jervell and Lange-Nielsen syndrome in Norwegian children: Aspects around cochlear implantation, hearing, and balance. Ear and Hearing. 2008;29(2):261-9.

9. Winbo A, Stattin EL, Diamant UB, Persson J, Jensen SM, Rydberg A. Prevalence, mutation spectrum, and cardiac phenotype of the Jervell and Lange-Nielsen syndrome in Sweden. EP Europace. 2012; 14(12):1799-806.

10. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L, Bathen J, Amlie JP, Timothy K, Shkolnikova M, Berul CI, Bit-ner-Glindzicz M, Toivonen L, Horie M, Schulze-Bahr E, Denjoy I. The Jervell and Lange-Nielsen syndrome: natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation. 2006;113(6):783-90.

Сведения об авторах

Толстикова Татьяна Вячеславовна, доцент, к.м.н.,аетский кардиолог, Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования; адрес: Российская Федерация, 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, д.100; Иркутская областная детская клиническая больница, адрес: Российская Федерация, 664022, г. Иркутск, б. Гагарина, д.4; тел.: +79834034800; e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-7086-407X

Брегель Людмила Владимировна, д.м.н., профессор, заведующая кардиологическим отделением, Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования; адрес: Российская Федерация, 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, д.100; Иркутская областная детская клиническая больница, адрес: Российская Федерация, 664022, г. Иркутск, б. Гагарина, д.4; тел.: +79021751993; e-mail: [email protected] ru, https://orcid.org/0000-0002-7668-1282

Цуркан Светлана Владимировна, врач детский кардиолог, Иркутская городская детская поликлиника № 2; адрес: Российская Федерация, 664050, г. Иркутск, проспект Маршала Жукова, д.62; тел.: +79148836085; e-mail: [email protected], https://orcid. org/0000-0002-6574-6917

Марчук Татьяна Павловна, заведующая отделением функциональной диагностики, Иркутская областная детская клиническая больница, адрес: Российская Федерация, 664022, г. Иркутск, б. Гагарина, д.4; тел.: +79027678811; e-mail: [email protected] com, https://orcid.org/0000-0001-7299-9966

Дудник Алексей Владимирович, сердечно-сосудистый хирург, Иркутская областная клиническая больница, адрес: Российская Федерация, 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, д.100, тел.: +79021760146; e-mail: [email protected], https://orcid. org/0000-0001-8459-1538

Author information

Tatyana V. Tolstikova, Associate Professor, cardiologist, Candidate of Medical Sciences, Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education; Address: 100, Yubileiny, Irkutsk, Russian Federation 664079; Irkutsk State Regional Childrens Clinical Hospital; Address: 4, b-r Gagarina, Irkutsk, Russian Federation 664022; Phone: +79834034800; e-mail: [email protected] mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7086-407X

Lyudmila V. Bregel, Doctor of Medical Sciences, Professor, head of cardiological department, Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education; Address: 100, Yubileiny, Irkutsk, Russian Federation 664079; Irkutsk State Regional Childrens Clinical Hospital; Addres: 4, b-r Gagarina, Irkutsk, Russian Federation 664022; Phone: +79021751993; e-mail: [email protected] yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-7668-1282

Svetlana V. Czurkan, cardiologist, Irkutsk City Children s Clinic №2; Addres:62, prospekt Marshala Zhukova; Irkutsk, Russian Federation 664050; Phone: +79148836085; e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-6574-6917

Tatyana P. Marchuk, head of functional diagnostics department; Irkutsk State Regional Childrens Clinical Hospital; Address: 4, b-r Gagarina, Irkutsk, Russian Federation 664022; Phone: +79027678811; e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-7299-9966

Aleksej V. Dudnik, cardiovascular surgeon, Irkutsk Regional Clinical Hospital; Address: 100, Yubileiny, Irkutsk, Russian Federation 664079; Phone: +79021760146; e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-8459-1538

Дата поступления: 19.08.2020 Дата рецензирования: 14.09.2020 Принята к печати: 05.10.2020 Received 19 August 2020 Revision Received 14 September 2020 Accepted 05 October 2020

Синдром удлинённого интервала QT, SCN5A м.

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения

Секвенирование.

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследование мутаций в гене SCN5A.

Тип наследования.

Аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген SCN5A (SODIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, TYPE V, ALPHA SUBUNIT) (альфа-субъединица натриевого канала тип 5) находится на хромосоме 3 в регионе 3р22.2 , состоит из 28 экзонов.

Мутации в этом гене приводят также к семейной фибрилляции предсердий, синдрому Бругада, непрогрессирующему сердечному блоку, прогрессирующему сердечному блоку тип 1А, дилятационной кардиомиопатии с нарушением ритма и проводимости, тип 1Е, синдрому слабости синусового узла тип 1, семейной фибрилляция предсердий тип 1, предрасположенности к синдрому внезапной детской смерти, семейной пароксизмальной фибрилляции желудочков. 

К развитию заболевания приводят также мутации в генах KCNQ1, KCNJ2, KCNh3, KCNE2, ANK2, KCNE1, CACNA1C, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1. При анализе кодирующей последовательности перечисленных генов удается выявить мутации и установить молекулярно-генетическую форму заболевания более чем у 70% пробандов. Мутации в этих генах также могут быть причиной синдрома детской внезапной смерти (около 20% случаев).

Определение заболевания.

Наследственное заболевание, сопровождающееся удлинением интервала QT на ЭКГ покоя (QTc≥460 мс), синкопальными состояниями и высоким риском внезапной смерти вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии. 

Причиной заболевания являются нарушения в тех же генах, которые ответственны за частые формы синдрома укороченного интервала QT. Однако функциональные эффекты мутаций, приводящих к синдрому LQTS, диаметрально противоположны. Измененные калиевые каналы характеризуются уменьшением калиевых токов, а, следовательно, и скорости реполяризации, что на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT.

Патогенез и клиническая картина.

Гены кодируют структуру особых образований клеток сердца — ионных каналов. Эти каналы транспортируют положительно заряженные микрочастицы (ионы) калия внутрь и извне клетки, и играют важнейшую роль в функционировании миокарда. Мутации гена SCN5A приводят к уменьшению активности калиевых каналов, что изменяет нормальный поток калия. Это создает условия для нарушений ритма сердца, изменениям формы зубца T и продолжительности интервала QT. 

Из-за наследственной природы заболевания и доминантного типа наследования, в семьях пациентов прослеживаются случаи внезапной смерти в молодом возрасте (даже в младенчестве), сердцебиения, фибрилляции предсердий. Выделяют две клинические формы синдрома удлиненного интервала QT:

Синдром Романо-Уорда (для развития клинической картины заболевания достаточно 1 мутации) — с удлинением интервала QT на ЭКГ (При этом аритмический компонент синдрома выражен более умеренно, а средняя продолжительность QT составляет 0.50-0.55 с), нормальным слухом и аутосомно-доминантным типом наследования.

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (для развития клинической картины заболевания необходимы 2 мутации) — с более тяжелым течением (продолжительность QT при этом нередко превышает 0.60 с), врожденной двусторонней нейросенсорной глухотой и аутосомно-рецессивным типом наследования. Выявление более чем одной мутации в генах сердечных ионных каналов может рассматриваться как независимый генетический фактор риска синкопе и нарушений сердечного ритма. Поэтому таким пациентам необходимо рассматривать вопрос о хирургическом лечении заболевания.

Частота встречаемости: синдрома Романо-Уорда 1:5 000. Cиндрома Джервелла-Ланге-Нильсена 1.6-6:1 000 000, (среди лиц с врожденной двусторонней глухотой с частотой 3:1 000).

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

 

Литература

  1. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. М.: Нефтяник, 1999. 230 с. 

  2. Заклязьминская Е., Поляков А., Чупрова С., Школьникова М., Козлова С., Евграфов О. “Молекулярно-генетические аспекты синдрома удлиненного QT-интервала», материалы 2(4) Российского съезда медицинских генетиков, Курск, 17-19 мая 2000 г., т.1, стр.105.

  3. М.А. Школьникова, С.Н. Чупрова, В.В. Березницкая, Е.В. Заклязьминская, А.В. Поляков. Синдром удлиненного интервала Q-T. Российский вестник перинатологии и педиатрии. Том 47, № 1- 2002- С. 46-52. 

  4. Заклязьминская Е. В., Ковалевская Т. С., Чупрова С. Н., Козлова С. И., Школьникова М. А., Поляков А. В. Молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT в выборке российских семей. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №1, стр. 25-31. 

  5. Zaklyazminskaya E., Chuprova S., Kovalevskaya T., Polyakov A. Molecular Genetic analysis of long QT syndrome in 67 Russian families. // European Heart Journal, 2003, Vol. 24 (Abstract Supplement),p. 44 (P371). 

  6. S. Chuprova, E. Zaklyazminskaya, A. Poliakov, M. Shkolnikova. THE USE OF PHENOTYPIC CHARACTERISTICS IN MUTATION ANALYSIS OF FAMILIES WITH LONG QT SYNDROME. //Folia Cardiol. 2005; 12, supl. D, p.75-78. 

  7. Andersen, E. D., Krasilnikoff, P. A., Overvad, H. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies: a new syndrome? Acta Paediat. Scand. 60: 559-564, 1971. 

  8. OMIM.

Синдром удлинённого интервала QT, SCN4B м.


Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения

Секвенирование.

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследование мутаций в гене SCN4B.

Синдром удлиненного интервала QT (LQTS, OMIM192500) — наследственное заболевание, сопровождающееся удлинением интервала QT на ЭКГ покоя (QTc>=460 мс), синкопальными состояниями и высоким риском внезапной смерти вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии. Существуют две его клинические формы: синдром Романо -Уорда, с удлинением интервала QT на ЭКГ, нормальным слухом и аутосомно-доминантным типом наследования (для развития клинической картины заболевания достаточно 1 мутации) и синдром Джервелла – Ланге -Нильсена, с более тяжёлым течением, врождённой двусторонней нейросенсорной глухотой и аутосомно-рецессивным типом наследования (для развития клинической картины заболевания необходимы 2 мутации). Частота синдрома Романо — Уорда в популяции составляет 1:5000. Cиндром Джервелла – Ланге — Нильсена в популяции встречается с частотой около 1.6-6:1000000, а среди лиц с врождённой двусторонней глухотой с частотой 3:1000. Идентифицированы 12 генов, ответственных за развитие заболевания. Возможна прямая ДНК-диагностика синдрома удлинённого интервала QT. Поиск мутаций проводится в генах KCNQ1, KCNh3, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CAV3 и SCN4B. При анализе кодирующей последовательности перечисленных генов удаётся выявить мутации и установить молекулярно-генетическую форму заболевания более чем у 70% пробандов. Мутации в этих генах также могут быть причиной синдрома детской внезапной смерти (около 20% этих смертей). 

Использование молекулярно-генетических методов для диагностики, дифференциальной диагностики и выбора тактики лечения синдрома удлинённого интервала QT зачастую имеет решающее значение. Особенно актуальной ДНК-диагностика является при бессимптомном течении заболевания, когда при отсутствии клинических признаков заболевания у пациентов сохраняется высокий риск внезапной смерти. Точное установление молекулярно-генетического варианта заболевания позволяет подобрать больному адекватную лекарственную терапию с учетом нарушения функционирования конкретного типа ионного канала.

Тип наследования.

Аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания. 

SCN4B — β-субъединица натриевого канала (SODIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, TYPE IV, BETA SUBUNIT; SCN4B). Ген находится на хромосоме 11 в регионе 11q23, состоит из 5 экзонов. 

К развитию заболевания приводят также мутации в генах KCNQ1, KCNJ2, KCNh3, KCNE2, ANK2, KCNE1, CACNA1C, CAV3, SCN5A, AKAP9, SNTA1. При анализе кодирующей последовательности перечисленных генов удается выявить мутации и установить молекулярно-генетическую форму заболевания более чем у 70% пробандов. 

Мутации в этих генах также могут быть причиной синдрома детской внезапной смерти (около 20% случаев).

Патогенез и клиническая картина.

Гены кодируют структуру особых образований клеток сердца — ионных каналов. Эти каналы транспортируют положительно заряженные микрочастицы (ионы) калия внутрь и извне клетки, и играют важнейшую роль в функционировании миокарда. Мутации гена SCN5A приводят к уменьшению активности калиевых каналов, что изменяет нормальный поток калия. Это создает условия для нарушений ритма сердца, изменениям формы зубца T и продолжительности интервала QT. 

Из-за наследственной природы заболевания и доминантного типа наследования, в семьях пациентов прослеживаются случаи внезапной смерти в молодом возрасте (даже в младенчестве), сердцебиения, фибрилляции предсердий. 

Выделяют две клинические формы синдрома удлиненного интервала QT:

Синдром Романо-Уорда (для развития клинической картины заболевания достаточно 1 мутации) — с удлинением интервала QT на ЭКГ (При этом аритмический компонент синдрома выражен более умеренно, а средняя продолжительность QT составляет 0.50-0.55 с), нормальным слухом и аутосомно-доминантным типом наследования.

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (для развития клинической картины заболевания необходимы 2 мутации) — с более тяжелым течением (продолжительность QT при этом нередко превышает 0.60 с), врожденной двусторонней нейросенсорной глухотой и аутосомно-рецессивным типом наследования. Выявление более чем одной мутации в генах сердечных ионных каналов может рассматриваться как независимый генетический фактор риска синкопе и нарушений сердечного ритма. Поэтому таким пациентам необходимо рассматривать вопрос о хирургическом лечении заболевания.

Частота встречаемости: синдрома Романо-Уорда 1:5 000. Cиндрома Джервелла-Ланге-Нильсена 1.6-6:1 000 000, (среди лиц с врожденной двусторонней глухотой с частотой 3:1 000).

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

 

Литература

  1. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. М.: Нефтяник, 1999. 230 с. 

  2. Заклязьминская Е., Поляков А., Чупрова С., Школьникова М., Козлова С., Евграфов О. “Молекулярно-генетические аспекты синдрома удлиненного QT-интервала», материалы 2(4) Российского съезда медицинских генетиков, Курск, 17-19 мая 2000 г., т.1, стр.105. 

  3. М.А. Школьникова, С.Н. Чупрова, В.В. Березницкая, Е.В. Заклязьминская, А.В. Поляков. Синдром удлиненного интервала Q-T. Российский вестник перинатологии и педиатрии. Том 47, № 1- 2002- С. 46-52.

  4. Заклязьминская Е. В., Ковалевская Т. С., Чупрова С. Н., Козлова С. И., Школьникова М. А., Поляков А. В. Молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT в выборке российских семей. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №1, стр. 25-31. 

  5. Zaklyazminskaya E., Chuprova S., Kovalevskaya T., Polyakov A. Molecular Genetic analysis of long QT syndrome in 67 Russian families. // European Heart Journal, 2003, Vol. 24 (Abstract Supplement),p. 44 (P371). 

  6. S. Chuprova, E. Zaklyazminskaya, A. Poliakov, M. Shkolnikova. THE USE OF PHENOTYPIC CHARACTERISTICS IN MUTATION ANALYSIS OF FAMILIES WITH LONG QT SYNDROME. //Folia Cardiol. 2005; 12, supl. D, p.75-78. 

  7. Andersen, E. D., Krasilnikoff, P. A., Overvad, H. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies: a new syndrome? Acta Paediat. Scand. 60: 559-564, 1971. 

  8. OMIM.

Синдром приобретенного удлиненного интервала QT: причины возникновения и возможности профилактики для снижения уровня внезапной сердечной смерти | Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., Кольцов А.В., Рудченко И.В., Синопальников Д.О.

В статье описаны современные диагностические критерии и основные звенья патогенеза синдрома удлиненного интервала QT. Приведены причины возникновения и основные группы препаратов, способных влиять на длительность интервала QT. Представлены основные факторы риска и меры профилактики удлинения интервала QT

Актуальность и критерии диагностики синдрома удлиненного интервала QT


В 1957 г. впервые был описан случай семейного заболевания врожденной глухоты и удлиненного интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) [1]. У троих детей из этой семьи случилась внезапная сердечная смерть (ВСС) в возрасте 4, 5 и 9 лет. Через год, в 1958 г., Levine et al. описали случай ВСС у ребенка 8 лет с врожденной глухотой и удлиненным интервалом QT на ЭКГ, при отсутствии других выявленных причин для смерти [2]. Вскоре после этого Romano et al. [3] и Ward [4] описали увеличение интервала QT у одного из родителей и нескольких детей из двух разных семей, все они обладали нормальным слухом, но у них отмечались периодические обмороки и случаи ВСС. В 1975 г. был введен термин «синдром удлиненного интервала QT» (long QT syndrome — LQTS), который включал в себя как синдром Джервелла — Ланге — Нильсена, так и синдром Романо — Уорда.


LQTS диагностируется при наличии одного из следующих критериев:


Корригированный QT (QTc) ≥ 480 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях.


Количество баллов по шкале LQTS > 3.


LQTS диагностируется при наличии подтвержденной патологической мутации LQTS, независимо от длительности интервала QT.


По данным ЭКГ, диагноз LQTS следует рассматривать при наличии QTc ≥ 460 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях у пациентов с синкопальными состояниями неясного генеза или документированной желудочковой тахикардией, или фибрилляцией желудочков в отсутствие заболеваний сердца [5].


LQTS характеризуется удлинением интервала QT и появлением желудочковых аритмий, которые запускаются главным образом за счет адренергической активации. Заболевание обычно проявляется в молодом возрасте, ежегодная частота ВСС при отсутствии лечения составляет от 0,33% до 0,9%, а при наличии обмороков достигает 5%.


Непосредственной причиной смерти при LQTS является полиморфная желудочковая тахикардия типа torsades de pointes, которая быстро трансформируется в фибрилляцию желудочков [6].


В настоящее время показано, что LQTS может быть как врожденным, так и приобретенным.



История открытия синдрома приобретенного удлиненного интервала QT


Первое упоминание о приобретенном синдроме LQTS сделано в 1964 г. Selzer и Wray [7], которые описали полиморфную желудочковую тахикардию у женщины на фоне приема хинидина в качестве антиаритмического средства в лечении фибрилляции предсердий и назвали это состояние «хинидиновый синкоп», но взаимосвязь между приемом хинидина и удлинением интервала QT на ЭКГ не была распознана. В 1966 г. F. Dessertenne не только в деталях описал точно такую же по морфологии аритмию, но и ввел термин «torsades de pointes» [8]. Однако как Selzer и Wray, так и Dessertenne не связали развитие данного вида тахикардии с удлинением интервала QT, а полагали, что она обусловлена расширением комплекса QRS. И только в дальнейшем было показано, что хинидин способен вызывать удлинение интервала QT, тем самым приводить к развитию синдрома приобретенного LQTS и вызывать желудочковую тахикардию типа torsades de pointes [9, 10]. В дальнейшем у целого ряда лекарственных препаратов показан аналогичный эффект по удлинению интервала QT на фоне их приема, и, что самое интересное, эти лекарственные препараты не относились к классу средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, одним из первых таких лекарственных препаратов явился тиоридазин (антипсихотик) [11]. И только по прошествии более 20 лет стал понятен механизм удлинения интервала QT на фоне приема этих препаратов.


Как известно, у лиц с приобретенным LQTS развитие желудочковой тахикардии, как правило, провоцируется стрессом и развитием дисбаланса симпатической нервной системы. Следующим важным этапом в понимании механизма возникновения синдрома LQTS было произведенное Keating et al. открытие в 1991 г. гена в 11 хромосоме, названного Harvey-ras 1 ген [12]. Однако, как часто бывает в научном мире, этот ген в дальнейшем оказался ошибочным, а истинный ген KCNQ1, который кодирует главный компонент IKs калиевого канала, находился рядом. Однако само по себе это открытие обратило внимание ученых на ионные каналы кардиомиоцитов и гены, их кодирующие, как возможную причину развития LQTS. В последующем эта теория подтвердила свою правомочность, и в настоящее время описан целый ряд генетических аномалий, приводящих к развитию LQTS.


До статьи Roden, опубликованной в 1998 г. [13], развитие синдрома приобретенного LQTS считалось идиопатическим. В этой статье автор описал ЭКГ-маркеры возникновения желудочковой тахикардии типа torsades de pointes на фоне лечения фибрилляции предсердий алмокалантом в виде уменьшения фазы реполяризации [13]. Было показано, что уменьшение фазы реполяризации у таких пациентов, как правило, генетически обусловлено, что нашло отражение в дальнейших публикациях на эту тему.


Таким образом, в настоящее время установлено, что причинами появления приобретенного LQTS могут являться употребление ряда лекарственных препаратов и нарушение электролитного баланса (гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия).

Лекарственные препараты, вызывающие синдром приобретенного интервала QT


К таким наиболее часто используемым лекарственным препаратам относятся: азитромицин, ципрофлоксацин, кларитромицин, дроперидол, эритромицин, эсциталопрам, фамотидин, флуконазол, левофлоксацин, лоперамид, моксифлоксацин, омепразол и множество других. Как видно из представленного перечня, большинство лекарственных средств могут использоваться пациентами самостоятельно, без назначения лечащего врача, и не всегда удается установить связь их использования с развитием ВСС. Также к удлинению интервала QT может приводить прием наркотических веществ, например, таких как кокаин. Учитывая эти данные, следует соблюдать настороженность при использовании лекарственных средств у пациентов с LQTS и пациентов с пограничным значением интервала QT на ЭКГ, а в случае их применения необходим тщательный контроль показателя длительности корригированного интервала QT в динамике.


В 1999 г. в связи с возросшей обеспокоенностью по поводу возможности ряда лекарственных препаратов провоцировать желудочковую тахикардию типа torsades de pointes университету Georgetown University Center for Education and Research on Therapeutics (GUCERT) правительством США был выделен грант для того, чтобы изучить влияние лекарственных препаратов на возможность развития этой жизнеугрожающей аритмии и сделать эти данные доступными для широкого круга медицинского сообщества и общественности. Впоследствии центр переехал в Университет Аризоны и в 2012 г. был преобразован в автономную некоммерческую организацию, зарегистрированную как Аризонский центр образования и исследований (Arizona Center for Education and Research — AZCERT), более известный как Arizona CERT. По действующему договору с FDA, AZCERT в настоящее время обновляет веб-списки лекарств, которые могут влиять на удлинение интервала QT и/или возникновение torsades de pointes [14]. Изначально списки были известны как перечень QTdrugs [15], а в настоящее время перечень лекарственных препаратов доступен на сайте CredibleMeds [16], количество зарегистрированных пользователей — более 55 000 человек. При анализе базы данных CredibleMeds выявлены следующие группы препаратов, которые потенциально могут приводить к развитию аритмии (представлены по уменьшающемуся количеству): препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, антипсихотические средства, антибиотики, антидепрессанты, противоопухолевые средства, препараты для лечения заболеваний нервной системы, противоастматические средства, противовирусные, препараты для лечения урологических заболеваний, средства для похудения, противогрибковые препараты, противорвотные, антималярийные, антигистаминные препараты и средства для лечения заболеваний системы пищеварения.

Распространенность летальных исходов
в связи с развитием синдрома приобретенного

удлиненного интервала QT


В настоящее время оценить количество летальных исходов вследствие приема лекарственных препаратов, приведших к возникновению torsades de pointes, достаточно проблематично. По данным литературы, эта цифра варьирует в достаточно широких пределах — от чрезвычайно низкой вследствие приема макролидных антибиотиков [17, 18] до достаточно высокой на фоне приема хини-дина — от 1,5 до 9% [19, 20] и соталола — от 0,5 до 1,0% [21]. В исследовании Molokhia [22] показано, что от 5 до 7% всех случаев фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии и ВСС спровоцированы лекарственными препаратами. В то же время в исследовании, проведенном в Швеции, Италии и Германии, показано что примерно у 0,8–1,2 млн человек в год отмечается развитие приобретенного LQTS на фоне приема лекарств [22]. Sarganas et al. в эпидемиологическом исследовании в Берлине отметили развитие симптомного (обмороки, состояния, требующие проведения сердечно-легочной реанимации, или ВСС) приобретенного LQTS примерно у 2,5 млн мужчин в год и у 4 млн жен­щин в год,  примерно у 60% исследуемых удалось доказать причинно-следственную связь с приемом лекарственных препаратов [17]. По данным P.J. Schwartz et al., прием лекарственных препаратов, не обладающих действием на сердечно-сосудистую систему, может вызывать более 15 000 смертей в год в США и Европе [14]. Недавний метаанализ 33 исследований, включивший 20 779 963 человека, показал увеличение риска развития ВСС (отношение шансов (ОШ) 2,52, 95% ДИ 1,91–3,31), желудочковой тахикардии (ОШ 2,42, 95% ДИ 1,61–3,63) и сердечно-сосудистой смертности (ОШ 1,31, 95% ДИ 1,06–1,62) у пациентов, получающих макролиды, по сравнению с лицами, не принимающими их [24]. Также интересным представляется наблюдение F.F. Vincenzi, который отметил взаимосвязь удлинения интервала QT с увеличением риска утопления в воде, обосновав эту взаимосвязь с рефлексом погружения и рефлексом холодового шока, создающими основу для развития фатальных аритмий на фоне лекарственно-индуцированного приобретенного LQTS [26]. Помимо этого, в литературе встречаются описания случаев сохранения удлинения интервала QT и после отмены лекарственного препарата, вызвавшего это удлинение. Так, J. Tomcsаnyi и К. Tomcsаnyi описали случай удлинения интервала QT у пациента, получавшего моксифлоксацин, и даже после прекращения приема данного препарата у него сохранялось удлинение интервала QT и, соответственно, оставался повышенный риск возникновения желудочковой тахикардии [28].


Однако следует понимать, что большая часть летальных исходов по механизму развития желудочковой тахикардии, спровоцированной лекарственными препаратами, происходит стремительно, ЭКГ в данной ситуации регистрировать не успевают, сама аритмия остается нераспознанной, анализ приема лекарственных препаратов накануне летального исхода, как правило, не проводится, а кодировка летальных исходов по Международной классификации болезней не учитывает данную аритмию как причину их наступления. В то же время частота наступления летальных исходов зависит и от частоты назначения этих лекарственных препаратов.

Меры профилактики и шкалы оценки риска развития синдрома приобретенного удлиненного интервала QT


В связи с такой достаточно драматичной картиной возникает вопрос о возможных мерах профилактики развития лекарственно-индуцированного приобретенного LQTS. Первым напрашивается решение о неназначении лекарственного препарата, способствующего развитию жизне­угрожающей аритмии. Следующим мероприятием является непрерывный контроль длительности корригированного интервала QT у пациентов, получающих данные лекарственные препараты.


Однако интересно и выявление факторов риска возникновения лекарственно-индуцированного приобретенного LQTS. К таким факторам риска можно отнести: женский пол, исходную брадикардию, гипокалиемию, гипомагнезиемию, гипокальциемию, использование диуретических препаратов, отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям [23]. В 2013 г. в клинике Mayo разработана шкала «pro-QT score», позволяющая оценить риск развития желудочковой тахикардии на фоне приема лекарственных препаратов. В данной шкале учитываются следующие факторы риска: женский пол, наличие удлиненного интервала QT в анамнезе, наличие электролитных нарушений и прием препаратов с известным риском развития желудочковой тахикардии (из списка CredibleMeds) [25]. В 2018 г. G. Tse et al. провели метаанализ по оценке времени пика зубца T (Tpeak) — конца зубца T (Tend) и соотношения Tpeak-Tend к длительности интервала QT ((Tpeak-Tend)/QT). По данным этого метаанализа показано, что длительность Tpeak-Tend и соотношение (Tpeak-Tend)/QT выше у пациентов с развитием torsades de pointes на фоне приема лекарственных препаратов по сравнению с теми, у кого не развивалась данная жизнеугрожающая аритмия. Таким образом, расчет этих соотношений также может являться одним из прогностических факторов развития аритмии [27].


В то же время значимый вклад в возможность развития torsades de pointes вносят индивидуальные особенности метаболизма лекарственного препарата у каждого пациента, длительность приема этого препарата, принимаемая дозировка и т. д., что свидетельствует о необходимости индивидуальной оценки риска — с учетом не только риска потенцирования аритмии у препарата, но и его фармакокинетических особенностей, на основании наличия сопутствующих заболеваний у каждого конкретного пациента, взаимодействия с другими лекарственными препаратами (например, диуретиками) и, в идеале, на основании генетического тестирования.

Заключение


Таким образом, в настоящее время развитие приобретенного синдрома удлиненного интервала QT на фоне приема лекарственных препаратов, в т. ч. не направленных на деятельность сердечно-сосудистой системы, достаточно тяжело спрогнозировать, и не все практикующие врачи должным образом учитывают риски развития жизнеугрожающих аритмий, несмотря на то, что уже появился ряд доказанных факторов и моделей оценки этого риска. При выборе конкретного препарата врачи не всегда отдают предпочтение лекарственному препарату с наименьшей способностью провоцировать желудочковую тахикардию, хотя выбор такого препарата чрезвычайно важен, а при назначении препаратов с известным риском возникновения желудочковой тахикардии не всегда должным образом контролируют корригированный интервал QT.


Своевременная диагностика ранних предикторов возникновения LQTS, анализ причин его возникновения, строгий учет назначаемых лекарственных средств, длительности их приема, особенностей фармакокинетики, индивидуальных особенностей каждого пациента нередко могут предотвратить наступление ВСС.

.

GENETIC ASPECTS OF CONGENITAL LONG QT SYNDROME | Chernova

1. Shkol’nikova M.A. Primary electrical heart disease as a cause of sudden death. Doktor.ru 2008; (3): 25–

2. Russian (Школьникова М.А. Первичные электрические заболевания сердца как причина внезапной смерти. Доктор.ru 2008; (3): 25–32).

3. Georgijevic M.L. Molecular genetics in the hereditary form of long QT syndrome. Med Pregl 2000; 53(1–2): 51–54.

4. Shkol’nikova M.A., Kharlap M.S., Il’darova R.A. Genetically determined disorders of heart rhythm. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2011; 87(1): 8–25. Russian (Школьникова М.А., Харлап М.С., Ильдарова Р.А., Генетически детерминированные нарушения ритма сердца. Российский Кардиологический Журнал 2011; 87(1): 8–25).

5. Vatutin N.T., Keting E.V., Kalinkana N.V., et al. QT interval dispersion: the current state of the problem. Ukrainskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2000; (1–2): 92–97. Russian (Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкана Н.В., и др. Дисперсия интервала QT: современное состояние проблемы. Украинский кардиологический журнал 2000; (1–2): 92–97).

6. Shul’man V.A., Nikulina S.Yu., Matyushin G.V., Kuzhel’ D.A. Genealogy and Genetics of cardiac arrhythmias. Krasnoyarsk: Sirius; 2005. Russian (Шульман В.А., Никулина С.Ю., Матюшин Г.В., Кужель Д.А. Генеалогия и генетика сердечных аритмий. Красноярск: Сириус; 2005).

7. Crotti L., Celano G., Dagradi F., Schwartz P.J. Congenital long QT syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008;3:18.

8. Shkol’nikova M.A. Long QT syndrome. Moscow: Medpraktika; 2001. Russian (Школьникова М.А., Синдром удлиненного интервала QT. М.: Медпрактика; 2001).

9. Schwartz P. J., Spazzolini C., Crotti L., et al., The Jervell and Lange-Nielsen Syndrome. Natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation 2006; 113: 783–790.

10. Rolf S., Bruns H.-J., Wicher T., et al., The ajmaline challenge in Brugada syndrome: diagnostic impact, safety and recomended protocol. Eur Heart J 2003; 24: 1104–1112.

11. Wang D.W., Viswanathan P.C., Balser J.R., et al., Clinical, Genetic and Biophysical Characterization of SCN5A Mutations Associated with Atrioventricular Conduction Block. Circulation 2002; 105: 341–6.

12. Zareba W., Moss A.J., Schwartz P.J. et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998; 339(14): 960–5.

13. Antzelevitch C., Burashnikov A. Overview of Basic Mechanisms of Cardiac Arrhythmia. Card Electrophysiol Clin 2011;3(1):23–45.

14. Ol’binskaya L.I., Ignatenko S.B. Long QT syndrome. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 1999; (5): 44–46. Russian (Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Синдром удлиненного интервала QT. Клиническая Фармакология и Терапия 1999; (5): 44–46).

15. Kechker M.I. Guide to Clinical Electrocardiography. M.: Insayt; 2000. Russian (Кечкер М.И. Руководство по клинической электрокардиографии. М.: Инсайт; 2000).

16. Schwartz P.J., Priori S.G., Cerrone M., et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long QT syndrome. Circulation 2004;109: 1826–1833.

17. Shkol’nikova M.A., Chuprova S.N. Clinical and genetic polymorphism of the hereditary syndrome extended interval QT, the risk factors of syncope and sudden death. Vestnik aritmologii 2002; 26: 35–

18. Russian (Школьникова М.А., Чупрова С.Н. Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти. Вестник аритмологии 2002; 26: 35–42).

19. Shkol’nikova M.A., Makarov L.M., Bereznitskaya V.V., Kalinin L.A. Life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death in children. Vestnik aritmologii 2000; 18: 57–58. Russian (Школьникова М.А., Макаров Л.М., Березницкая В.В., Калинин Л.А. Жизнеугрожающие аритмии и внезапная сердечная смерть у детей. Вестник аритмологии 2000; 18: 57–58).

20. Sauer A., Moss A., McNitt S., et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 329– 337.

21. Viskin S., Fish R. Prevention of ventricular arrhythmias in the congenital long QT syndrome. Curr Cardiol Rep 2000; 2(6): 492–497.

22. Strutynskiy A.V., Baranov A.P., Banzelyuk E.N., Glazunov A.B. Pathophysiological basis arrhythmology. Lechebnoe Delo 2009; (2): 69–74. Russian (Струтынский А.В., Баранов А.П., Банзелюк Е.Н., Глазунов А.Б. Патофизиологические основы аритмологии. Лечебное Дело 2009; (2): 69–74).

23. Shlant R.K., Aleksander R.V., Faster V. Clinical Cardiology. SPb.: Nevskiy Dialekt; 2002. Russian (Шлант Р.К., Александер Р.В., Фастер В. Клиническая кардиология. СПб.: Невский Диалект; 2002).

24. Bokeriya L.A., Revishvili A.Sh., Pronicheva I.V. Long QT syndrome. Annaly aritmologii 2005; (4): 7–17. Russian (Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Проничева И.В. Синдром удлиненного интервала QT. Анналы аритмологии 2005; (4): 7–17).

25. Revishvili A.Sh., Pronicheva I.V., Zaklyaz’minskaya E.V., et al. Experience in application of molecular diagnosis in patients with the syndrome extended interval QT. Vestnik aritmologii 2006; 42: 35–43. Russian (Ревишвили А.Ш., Проничева И.В., Заклязьминская Е.В., и др. Опыт применения методов ДНК-диагностики в лечении больных с синдромом удлиненного интервала QT. Вестник аритмологии 2006; 42: 35–43).

26. Fried M., Grayns S., editors. Cardiology in tables and diagrams. M: Practice, 2001. Russian (Фрид М., Грайнс С., редакторы. Кардиология в таблицах и схемах. М: Практика; 2001).

27. Splawski I., Shen J., Timothy K.W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 2000; 102(10): 1178–1185.

28. Abriel H., Wehrens X.H., Benhorin J. et al. Molecular pharmacology of the sodium channel mutation D1790G linked to the long-QT syndrome. Circulation 2000; 102(8): 921–925.

29. Bokeriya L.A., Bokeriya O.L., Musaeva M.E. Long QT syndrome and its treatment. Annaly Aritmologii 2010; (3): 56–61. Russian (Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Мусаева М.Э. Синдром удлиненного интервала QT и методы лечения. Анналы Аритмологии 2010; (3): 56–61).

30. Rodionova V.V., Kulikova O.M., Smirnova T.N., Polyakov V.E. Outpatient diagnosis and management of children with long QT syndrome (Romano-Ward). Rossiyskiy Meditsinskiy Zhurnal 1999; 6: 34–

31. Russian (Родионова В.В., Куликова О.М., Смирнова Т.Н., Поляков В.Е. Амбулаторная диагностика и тактика ведения детей с синдромом удлиненного интервала QT (Романо-Уорда). Российский Медицинский Журнал 1999; 6: 34–37).

32. Shilov A.M., Mel’nik M.V., Sanodze I.D. et al. Congenital long QT syndrome. Rossiyskie Meditsinskie Vesti 2000; 5(3): 60–63. Russian (Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. и др. Врожденный синдром удлинения интервала QT. Российские Медицинские Вести 2000; 5(3): 60–63).

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена — презентация онлайн

1. Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена

Работу выполнили:
Студентки гр. 142\Логопедия
Шумкова Дарья,
Сафронова Оксана,
Карасева Анастасия.
Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена характеризуется врождённой глухотой,
синкопальными состояниями(обморочное),
изменениями на ЭКГ. Часто больные
внезапно умирают от паралича сердца.
Глухота двусторонняя, преимущественно на
высокие тона. Её следствием является
нарушение речевого развития.
Синкопальные атаки могут протекать либо с
затемнением сознания, либо с потерей
сознания и дальнейшим его
восстановлением, либо они внезапно
приводят к смерти больных.
Генез этих состояний неясен. Возможно,
играет роль развитие аритмии. Прогноз
заболевания неблагоприятный — после
физических нагрузок или стрессовых
ситуаций внезапно развиваются
синкопальные состояния, приводящие к
смерти больных.
Тип наследования аутосомно-рецессивный,
заболевание встречается в популяции с
частотой 1: 300 000.

7. Клинические симптомы и течение

Субъективные симптомы:
иногда только эпизоды головокружения;
наиболее типичными являются
синкопальные состояния, вследствие
пароксизма тахикардии типа пируэт,
которые часто сопровождаются судорогами
или симптомами внезапной остановки
сердечной деятельности, вызываются
эмоциональным возбуждением, физической
нагрузкой или шумом.
Впервые появляются в возрасте 5–15 лет и
рецидивируют(возобновление болезни
после кажущегося полного выздоровления).
В семейном анамнезе — синкопальные
состояния или внезапная сердечная смерть,
особенно в молодом возрасте.
Повышенный риск
внезапной сердечной
смерти. Худший
прогноз имеет
клиническая форма с
синдактилией или
глухотой.

10. Причины

Синдром вызывается дефектами
реполяризации в клетках сердца.
Реполяризация — управляемый процесс,
требующий баланса между направленным
внутрь клетки потоком натрия и кальция и
из клетки — калия. Большинство случаев
синдрома вызваны мутациями с утратой
функции в генах, кодирующих субъединицы
или полные белки каналов калия. Эти
мутации уменьшают реполяризацию, тем
самым продлевая потенциал действия
клетки и уменьшая порог для последующей
деполяризации.

11. Диагностические критерии

Диагностика базируется на основе
клинических симптомов, генетического
исследования (наличие патогенной мутации
одного из генов, связанных с этим
синдромом) и ЭКГ.
Генетические исследования играют
значительную роль в диагностике, оценке
прогноза и принятии терапевтических
решений, однако пока в России они
малодоступны.

12. Лечение синдрома

Лечение направлено на предотвращение
синкопальных эпизодов и остановки сердца.
Оптимальное лечение зависит от
идентификации ответственного в данном
случае гена.
Некоторые лекарства, например
антидепрессивный препарат амитриптилин,
фенилэфрин и дифенилгидрамин, или
противогрибковые лекарства, включая
флуконазол и кетоназол, должны быть
исключены из-за их действия повышения
симпатикотонии.(Преобладание тонуса
симпатического отдела вегетативной
нервной системы над парасимпатическим.)
Исключают также виды деятельности и
спорта, связанные с интенсивной
физической нагрузкой и эмоциональным
стрессом.

14. Риски наследования синдрома

Риск наследования синдромаДжервеллаЛанге-Нильсена — 25%, как и ожидается при
аутосомно-рецессивном заболевании.

15. Психолого-педагогическая коррекция

Для разработки коррекционно-развивающих
программ, выбора методик, необходимо очень
хорошо представлять себе структуру нарушения,
его неврологические основы, причины и
механизмы формирования, учитывать особенности
высшей нервной деятельности и темперамента,
отдельных психических функций ребенка.
К особенностям профессиональной деятельности
дефектолога относится понимание медицинских
диагнозов и механизмов нарушений с тем, чтобы
понять их причины найти оптимальный подход к
воспитанию и обучению ребенка с нарушением
развития без ущерба его здоровью.

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена — презентация на Slide-Share.ru 🎓


1


Первый слайд презентации: Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена

Работу выполнили: Студентки гр. 142\Логопедия Шумкова Дарья, Сафронова Оксана, Карасева Анастасия.

Изображение слайда


2


Слайд 2

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена — характеризуется врождённой глухотой, синкопальными состояниями(обморочное), изменениями на ЭКГ. Часто больные внезапно умирают от паралича сердца.

Изображение слайда


3


Слайд 3

Глухота двусторонняя, преимущественно на высокие тона. Её следствием является нарушение речевого развития.

Изображение слайда


4


Слайд 4

Синкопальные атаки могут протекать либо с затемнением сознания, либо с потерей сознания и дальнейшим его восстановлением, либо они внезапно приводят к смерти больных.

Изображение слайда


5


Слайд 5

Генез этих состояний неясен. Возможно, играет роль развитие аритмии. Прогноз заболевания неблагоприятный — после физических нагрузок или стрессовых ситуаций внезапно развиваются синкопальные состояния, приводящие к смерти больных.

Изображение слайда


6


Слайд 6

Тип наследования аутосомно-рецессивный, заболевание встречается в популяции с частотой 1: 300 000.

Изображение слайда


7


Слайд 7: Клинические симптомы и течение

Субъективные симптомы: иногда только эпизоды головокружения; наиболее типичными являются синкопальные состояния, вследствие пароксизма тахикардии типа пируэт, которые часто сопровождаются судорогами или симптомами внезапной остановки сердечной деятельности, вызываются эмоциональным возбуждением, физической нагрузкой или шумом.

Изображение слайда


8


Слайд 8

Впервые появляются в возрасте 5–15 лет и рецидивируют(возобновление болезни после кажущегося полного выздоровления). В семейном анамнезе — синкопальные состояния или внезапная сердечная смерть, особенно в молодом возрасте.

Изображение слайда


9


Слайд 9

Повышенный риск внезапной сердечной смерти. Худший прогноз имеет клиническая форма с синдактилией или глухотой.

Изображение слайда


10


Слайд 10: Причины

Синдром вызывается дефектами реполяризации в клетках сердца. Реполяризация — управляемый процесс, требующий баланса между направленным внутрь клетки потоком натрия и кальция и из клетки — калия. Большинство случаев синдрома вызваны мутациями с утратой функции в генах, кодирующих субъединицы или полные белки каналов калия. Эти мутации уменьшают реполяризацию, тем самым продлевая потенциал действия клетки и уменьшая порог для последующей деполяризации.

Изображение слайда


11


Слайд 11: Диагностические критерии

Диагностика базируется на основе клинических симптомов, генетического исследования (наличие патогенной мутации одного из генов, связанных с этим синдромом) и ЭКГ.
Генетические исследования играют значительную роль в диагностике, оценке прогноза и принятии терапевтических решений, однако пока в России они малодоступны.

Изображение слайда


12


Слайд 12: Лечение синдрома

Лечение направлено на предотвращение синкопальных эпизодов и остановки сердца. Оптимальное лечение зависит от идентификации ответственного в данном случае гена.

Изображение слайда


13


Слайд 13

Некоторые лекарства, например антидепрессивный препарат амитриптилин, фенилэфрин и дифенилгидрамин, или противогрибковые лекарства, включая флуконазол и кетоназол, должны быть исключены из-за их действия повышения симпатикотонии.(Преобладание тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы над парасимпатическим.)
Исключают также виды деятельности и спорта, связанные с интенсивной физической нагрузкой и эмоциональным стрессом.

Изображение слайда


14


Слайд 14: Риски наследования синдрома

Риск наследования синдромаДжервелла-Ланге-Нильсена — 25%, как и ожидается при аутосомно-рецессивном заболевании.

Изображение слайда


15


Последний слайд презентации: Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена: Психолого-педагогическая коррекция

Для разработки коррекционно-развивающих программ, выбора методик, необходимо очень хорошо представлять себе структуру нарушения, его неврологические основы, причины и механизмы формирования, учитывать особенности высшей нервной деятельности и темперамента, отдельных психических функций ребенка.
К особенностям профессиональной деятельности дефектолога относится понимание медицинских диагнозов и механизмов нарушений с тем, чтобы понять их причины найти оптимальный подход к воспитанию и обучению ребенка с нарушением развития без ущерба его здоровью.

Изображение слайда

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена — обзор

Клинические особенности

Как отмечалось ранее, пациенты с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена (JLNS) имеют тяжелое удлинение интервала QT, эпизодические тахидисритмии, в том числе torsades de pointes , синкопальные состояния и / или внезапная смерть и нейросенсорная глухота (Jervell, Lange-Nielsen, 1957; Schwartz et al., 2000a, b). Глухота является аутосомно-рецессивной и тяжелой, в то время как LQTS является аутосомно-доминантной (Vatta et al., 2000).

Genetics

Neyroud et al. (1997) сообщили о первой молекулярной аномалии у пациентов с JLNS, когда они сообщили о двух семьях, в которых трое детей были затронуты JLNS, обнаружив новую гомозиготную делецию-вставку мутации KCNQ1 (Таблица 29.2). Удаление 7 п.н. и вставка 8 п.н. в том же месте приводили к преждевременному завершению на С-конце канала KVLQT1. В то же время Splawski et al. (1997a) идентифицировали гомозиготную вставку одного нуклеотида, которая вызвала сдвиг рамки считывания в кодирующей последовательности после второго предполагаемого трансмембранного домена (S2) KCNQ1.Вместе эти данные убедительно свидетельствуют о том, что по крайней мере одна форма JLNS вызвана гомозиготными мутациями в KCNQ1 , что было подтверждено другими (Chen et al., 1999; Chouabe et al., 1997; Schulze-Bahr et al., 1997; Тайсон и др., 1997; Волльник и др., 1997).

Как правило, гетерозиготные мутации в KCNQ1 вызывают синдром Романо-Уорда (только LQTS), тогда как гомозиготные (или сложные гетерозиготные) мутации в KCNQ1 вызывают JLNS (LQTS и глухота).Гипотетическое объяснение предполагает, что хотя гетерозиготные мутации KCNQ1 действуют по доминантно-негативному механизму (Mohammad-Panah et al., 1999), некоторые функциональные калиевые каналы KCNQ1 все еще существуют в сосудистой полоске внутреннего уха. Таким образом, предотвращается врожденная глухота у пациентов с гетерозиготными мутациями KCNQ1 . У пациентов с гомозиготными мутациями невозможно сформировать функциональные калиевые каналы KCNQ1. С помощью гибридизации in situ было показано, что KCNQ1 экспрессируется во внутреннем ухе (Neyroud et al., 1997), предполагая, что гомозиготные мутации KCNQ1 могут вызывать дисфункцию секреции калия во внутреннем ухе и приводить к глухоте (Vetter et al., 1996). Однако следует отметить, что существует неполная пенетрантность и не все гетерозиготные или гомозиготные мутации следуют этому правилу (Priori et al., 1999c).

Как и в случае с синдромом Романо-Уорда, если мутаций KCNQ1 могут вызывать фенотип, можно ожидать, что мутаций KCNE1 также могут быть причиной фенотипа (JLNS).Schulze-Bahr et al. (1997) фактически показали, что мутации в KCNE1 также приводят к синдрому JLNS (Таблица 29.2), и это было впоследствии подтверждено (Duggal et al., 1998; Tyson et al., 1997). Следовательно, аномальный ток I Ks , независимо от того, возникает ли он из-за гомозиготных или сложных гетерозиготных мутаций в KCNQ1 или KCNE1 , приводит к LQTS и глухоте.

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена Статья

[1]

ДЖЕРВЕЛЛ А, ЛАНГ-НИЛЬСЕН Ф., Врожденный глухонемых, функциональное заболевание сердца с удлинением интервала Q-T и внезапная смерть.Американский сердечный журнал. 1957 июл [PubMed PMID: 13435203]

[3]

Uysal F, Turkgenc B, Toksoy G, Bostan OM, Evke E, Uyguner O, Yakicier C, Kayserili H, Cil E, Temel SG, «Гомозиготная и сложная гетерозиготная мутация в 3 турецких семьях с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена: отчеты о случаях ». BMC медицинская генетика. 2017 г. 16 октября [PubMed PMID: 2

60]

[5]

Ackerman MJ, Priori SG, Dubin AM, Kowey P, Linker NJ, Slotwiner D, Triedman J, Van Hare GF, Gold MR, терапия бета-блокаторами при синдроме удлиненного интервала QT и катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии: все ли бета-блокаторы эквивалентны? Сердечного ритма.2017, янв [PubMed PMID: 27659101]

[6]

Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L, Bathen J, Amlie JP, Timothy K, Shkolnikova M, Berul CI, Bitner-Glindzicz M, Toivonen L, Horie M, Schulze-Bahr E, Denjoy I, The Jervell and Lange-Nielsen синдром: естественное течение, молекулярные основы и клинический исход. Тираж. 14 февраля 2006 г. [PubMed PMID: 16461811]

[7]

Früh A, Siem G, Holmström H, Døhlen G, Haugaa KH, синдром Джервелла и Ланге-Нильсена; Предсердная кардиостимуляция в сочетании с терапией бета-блокаторами — благоприятный подход у молодых пациентов из группы высокого риска с синдромом удлиненного интервала QT? Сердечного ритма.2016 г. [PubMed PMID: 27451284]

[8]

Грин Дж. Д., Шу М. Дж., Маддерн Б. Р., Хеймонд Дж., Хелфрих Р. А., Кохлеарная имплантация при синдроме Джервелла и Ланге-Нильсена. Анналы отологии, ринологии [PubMed PMID: 11140992]

[11]

Нгуен Х.Л., Пипер Г.Х., Вилдерс Р., Синдром Андерсена-Тавила: клинические и молекулярные аспекты.Международный кардиологический журнал. 5 декабря 2013 г. [PubMed PMID: 24383070]

[12]

Каллергис Э.М., Гудис К.А., Симантиракис Э.Н., Кочиадакис Г.Е., Вардас П.Е., Механизмы, факторы риска и управление синдромом приобретенного удлиненного интервала QT: всесторонний обзор. Журнал «Научный мир». 2012 [PubMed PMID: 225

]

[13]

Goldenberg I, Moss AJ, Zareba W., McNitt S, Robinson JL, Qi M, Towbin JA, Ackerman MJ, Murphy L., Клинический курс и стратификация риска пациентов, страдающих синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена.Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии. Ноябрь 2006 г. [PubMed PMID: 16

8]

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена с новым KCNQ1 и дополнительными генными мутациями

Abstract

Мы встретили мальчика с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена (JLNS) с сложной гетерозиготной мутацией KCNQ1 , материнским Trp248Phe и новой отцовской мутацией Leu347Arg. Его отец показал удлиненный QT (LQT) и аритмию.У его матери не было никаких симптомов, без отклонений ЭКГ. Пробанд и его отец имели дополнительную мутацию ( SNTA1, Thr372Met), которая, как сообщается, связана с СВДС. Эти результаты предполагают, что множественные генные мутации влияют на фенотип аритмии, связанной с мутацией KCNQ1 .

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена (JLNS) (OMIM # 220400) представляет собой опасное для жизни аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на электрокардиографии (ЭКГ) и врожденной глухотой 1,2 .Смертельная аритмия вызывается эмоциональным или физическим стрессом. JLNS вызывается гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене KCNQ1 или KCNE1 . Без клинического вмешательства прогноз JLNS плохой. JLNS является наиболее серьезным из основных вариантов синдрома удлиненного QT (LQTS). Почти у 90% пациентов наблюдаются симптомы заболевания, а внезапная смерть наступает у> 25% пациентов, несмотря на терапию бета-адреноблокаторами. Кроме того, пациенты с JLNS очень рано начинают страдать от сердечных приступов.На первом году жизни 15% уже испытали сердечный приступ, 50% испытали сердечный приступ к 3 годам, а 90% имели симптомы к 18 годам 3,4,5 .

Мы пережили случай с 4-летним мальчиком с врожденным нарушением слуха и потерей сознания. Он родился на сроке 36 недель и 3 дня гестации путем кесарева сечения из-за дистресса плода. После родов серьезных осложнений не было. Скрининговый тест слуха новорожденных показал двустороннее нарушение слуха, которое подтвердил отоларинголог.Вехи его развития были отложены (контроль головы — 8 месяцев; переворачивание — 10 месяцев; сидение — 12 месяцев), и он не мог стоять в возрасте 1 года. Кроме того, у него диагностировали железодефицитную анемию, и начали прием железа. На данный момент сердечных аномалий или аритмий обнаружено не было.

В возрасте 1 года и 11 месяцев был проведен генетический тест на врожденную потерю слуха и врожденную цитомегаловирусную инфекцию, и никаких отклонений не было выявлено. В 2-х летнем возрасте была проведена операция по кохлеарной имплантации.В возрасте 4 лет и 1 месяца и 4 лет и 8 месяцев у него было два эпизода внезапного плохого цвета лица и потери сознания во время непродолжительного бега.

В возрасте 4 лет и 11 месяцев он бежал, внезапно потерял сознание, упал на спину и впоследствии испытал судороги в течение одной минуты; затем его сознание постепенно пришло в норму. Его доставили в нашу больницу. Когда он прибыл в отделение неотложной помощи, его сознание было ясным.

На электроэнцефалографии, магнитно-резонансной томографии головы или магнитно-резонансной ангиографии отклонений не наблюдалось.Для его возраста была склонность к брадикардии с ЧСС ~ 60 уд / мин. Удлиненный интервал QT диагностировали согласно скорректированному интервалу QT Базетта (QTcB), который составлял 470–500 мс. Зубчатый зубец T также был обнаружен в трех отведениях на ЭКГ. Эхокардиография выявила нормальную сердечную функцию без сердечных пороков. Электролитных отклонений не обнаружено.

Пациент соответствовал девяти баллам диагностических критериев длинного интервала QT (LQT) (шкала Шварца). Кроме того, его симптомы, удлиненный интервал QT в сочетании с глухотой, QTc 470–500 мс, брадикардия (<60 уд / мин), зубец T с надрезом в трех отведениях и альтернативный зубец T, являются факторами высокого риска остановки сердца.Для профилактики летальной аритмии с удлинением интервала QT было начато лечение бета-адреноблокаторами. На основании генетических тестов, описанных ниже, у него был диагностирован синдром удлиненного интервала QT из-за мутации KCNQ1 (LQT1).

Его физические нагрузки и школьный образ жизни были ограничены в соответствии с «критериями лечения детей с сердечными заболеваниями» Японского общества детской кардиологии и кардиохирургии. Плавание и связанные с ним мероприятия были запрещены. В течение 3 лет после постановки диагноза эпизодов обморока не было.

Поскольку подозрение на семейный синдром LQT было серьезным, мы провели мультидисциплинарное генетическое консультирование для всей семьи. Повторное изучение семейного анамнеза показало, что у многих родственников по отцовской линии были удлиненные интервалы QT. Таким образом, его родителям было рекомендовано генетическое тестирование (рис. 1).

Рис. 1

Римские цифры относятся к разным поколениям, а числа 1–8 обозначают индивидуумов в пределах каждого поколения. Пробанд обозначен стрелкой (IV-1). Фенотипы обозначены полужирными кружками или квадратами; длинный QT показан слева, а глухота — справа.Указываются время QTc, электрокардиограммы и генотипы пробанда и его родителей (III-2, III-6).

Хотя многим родственникам был поставлен диагноз удлинения интервала QT, у родственников по отцовской линии не было в анамнезе обмороков или внезапной смерти, и среди родственников по матери не было отмечено семейного анамнеза.

Генетическое тестирование было проведено для пробанда и его родителей после получения информированного согласия родителей пациента. ДНК экстрагировали с помощью набора QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen Inc., Хильден, Германия). Библиотеки ДНК были сконструированы с использованием Ion AmpliSeq TM Library Kit 2.0 (Thermo Fisher Scientific Inc., MA, США). Библиотеки были подготовлены согласно протоколу производителя. В качестве набора праймеров использовали Ion AmpliSeq TM Inherited Disease Panel (Thermo Fisher Scientific Inc.). ПЦР эмульсии (emPCR) выполняли с использованием прибора Ion OneTouch 2 (Thermo Fisher Scientific Inc.) с набором Ion PGM Template OT2 200 (Thermo Fisher Scientific Inc.) в соответствии с протоколом производителя.Секвенирование выполняли с использованием секвенатора Ion PGM TM с набором Ion PGM Sequencing 200 Kit v2 (Thermo Fisher Scientific Inc.) и Ion 316 Chip Kit v2 (Thermo Fisher Scientific Inc.). Данные секвенирования анализировали с помощью Torrent Suite Software v 5.0.4 (Thermo Fisher Scientific Inc., Массачусетс, США).

Результаты показали, что пробанд (IV-1) имел гетерозиготную мутацию соединения (NM_000218.3) (c.743_744delGGinsTC: p.Trp248Phe и c.1040T> G: p.Leu347Arg) в KCNQ1 .Его отец (III-2) имел новую мутацию p.Leu347Arg в KCNQ1 . Такая же мутация аминокислотного положения (c.1040T> C: p.Leu347Pro) ранее сообщалась как причина LQTS 6 . Его мать (III-6) имела мутацию p.Trp248Phe в KCNQ1 . Этот вариант (rs397508123) был описан как причина LQT Ohno et al. 7 . Одни и те же изменения аминокислотного положения (p.Trp248Arg и p.Trp248Cys) также сообщаются как причины LQTS 8,9 . Кроме того, мутация в гене α1-синтрофина ( SNTA1 ) (NM_003098.3) c.1115C> T Thr372Met (rs1275683627), который, как сообщается, связан с СВДС 10 , был обнаружен у пробанда и его отца.

Эти три варианта не зарегистрированы ни в ClinVar, ни в базе данных 1000 Genomes. Мы провели анализ PolyPhen-2 и SIFT, и результаты были «вероятно разрушительными» и «разрушительными» соответственно для всех трех вариантов. В базе данных gnomeAD частота варианта SNTA1 c.1115C> T Thr372Met (rs1275683627) составила 0,00000 (азиатский) и 8.024 × E −6 (общая популяция) и два варианта KCNQ1 не зарегистрированы. Варианты KCNQ1 были предсказаны как вероятные патогенные в рекомендациях по интерпретации вариантов последовательностей Американского колледжа медицинской генетики 11 следующим образом: три умеренных (PM2: отсутствуют в контроле или с чрезвычайно низкой частотой, если рецессивные, в 1000 геномов или баз данных gnomeAD, PM3: обнаружен в транс с патогенным вариантом для рецессивных расстройств, PM5: новое бессмысленное изменение аминокислоты, происходящее в том же месте, что и другое патогенное миссенс-изменение) и две вспомогательные (PP3: несколько линий компьютерной поддержки вредное воздействие на ген или продукт гена, SIFT: повреждает, PolyPhen-2: возможно повреждает и PP4: фенотип пациента или семейный анамнез очень специфичен для заболевания с единственной генетической этиологией).

До сих пор сообщалось, что KCNQ1 , KCNh3 и SCN5A являются генами-кандидатами на синдром удлиненного интервала QT, который может вызывать СВДС. CAV3 , SCN3B , SCN4B и SNTA1 также являются генами-кандидатами, которые могут вызывать СВДС 10,12 . Однако, как сообщает Giudicessi et al. «Люди, которые несут одну и ту же мутацию, вызывающую LQTS, часто предполагают совершенно разные клинические курсы с точки зрения продолжительности QTc и частоты сердечных событий».LQTS — это не простые наследственные по Мендели расстройства 13 .

Так было и в нашем случае. Хотя у отца пробанда была мутация KCNQ1 Leu347Arg и наблюдалось удлинение интервала QT, у него не было симптомов. Все его родственники, у которых было обнаружено удлинение интервала QT, протекали бессимптомно, а у умерших родственников смерть не была связана с сердечными приступами. Генетическое тестирование родственников не проводилось. С другой стороны, хотя у матери пробанда была мутация Trp248Phe в KCNQ1 , которая, как сообщается, является причинной мутацией JLNS 7 , не было явного удлинения QT, и ни у одного из ее родственников не было удлинения QT.Симптомы проявились только у пробанда, у которого были сложные гетерозиготные мутации Leu347Arg и Trp248Phe в KCNQ1 .

Интересно, что мутация в SNTA1 также была обнаружена у пробанда и его отца. Сообщалось, что этот ген вызывает СВДС с увеличением продолжительности потенциала действия (APD) или времени QT из-за увеличения стационарного компонента (Late-INa) тока Na + в канале Na сердца. 10 .

Пробанд и его отец имели мутации как в KCNQ1 , так и в SNTA1 и демонстрировали явное удлинение интервала QT, тогда как у отца и его родственников в анамнезе не было обмороков.Его мать также не страдала аритмией или обмороком. Что касается фенотипических различий между ребенком JLNS и его родителями, Westenskow et al. уже сообщалось, что «родители, несущие 1 мутацию потери функции KVLQT1 или KCNE1, обычно имеют мало симптомов или вообще не имеют» 14 . В нашем случае, основываясь на рекомендациях ACMG, ответственной мутацией отцовского гена была признана KCNQ1 . Это подтверждается тем фактом, что паттерны зубца T на ЭКГ наиболее точно соответствовали мутации KCNQ1 , как сообщалось ранее 15,16 .Однако нельзя полностью исключить влияние мутации в SNTA1 .

Согласно приведенным выше результатам, было еще раз признано, что одни только генетические аномалии не могут предсказать прогноз LQTS. Предыдущие исследования стратификации риска врожденного LQTS 17 предложили следующие факторы высокого риска: QTc> 500 мс, мужской пол и генная мутация в LQT1, LQT2 и LQT3. В будущем появится возможность поставить диагноз пациенту и выбрать подходящее лечение в соответствии с комбинацией генных мутаций, не только явно ухудшающих мутаций, но также мутаций от слабой до умеренной эффективности и симптомов, подтвержденных клиницистами.Пациентам с врожденной потерей слуха и повторяющимися эпизодами обморока следует повторно проводить ЭКГ для выявления LQTS.

Здесь мы сообщаем о новой комбинации генетических мутаций, которые могут вызвать фатальную аритмию. Наш случай также предполагает, что, хотя интервалы QT в некоторой степени являются врожденными, дополнительные генетические факторы, приводящие к фатальной аритмии, могут быть неоднородными.

Список литературы

  1. 1.

    Джервелл, А. и Ланге-Нильсен, Ф. Врожденный глухонемой болезнью, функциональным пороком сердца с удлинением интервала Q-T и внезапной смертью. Am. Heart J. 54 , 59–68 (1957).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  2. 2.

    Tyson, J. et al. Мутационный спектр кардиоаудиторного синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена. Гм. Genet. 107 , 499–503 (2000).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  3. 3.

    Schwartz, P. J. K. et al. Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена: естественное течение, молекулярные основы и клинический исход. Тираж 113 , 783–790 (2006).

    Артикул

    Google ученый

  4. 4.

    Винсент, Г. М., Тимоти, К. В. и Китинг, М. Спектр симптомов и интервалы QT у носителей гена синдрома удлиненного QT. N. Engl. J. Med. 327 , 846–852 (1992).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  5. 5.

    Гарсон, А.Jr et al. Синдром удлиненного интервала QT у детей: международное исследование с участием 287 пациентов. Тираж 87 , 1866–1872 (1993).

    Артикул

    Google ученый

  6. 6.

    Yuanfeng, G. et al. Общие генотипы синдрома удлиненного интервала QT в Китае и роль прогноза ЭКГ. Кардиология 133 , 73–78 (2016).

    Артикул

    Google ученый

  7. 7.

    Оно, С., Кубота, Т., Йошида, Х., Цудзи, К., Макияма, Т., Ямада, С. и др. Новая мутация, связанная с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена в японской семье. Circ. J. 72 , 687–693 (2008).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  8. 8.

    Franqueza, L. et al. Связанные с синдромом удлиненного QT мутации в линкере S4 – S5 калиевых каналов KvLQT1 модифицируют стробирование и взаимодействие с субъединицами minK. J. Biol. Chem. 274 , 21063–21070 (1999).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  9. 9.

    Heidi, F. et al. Четыре мутации калиевых каналов составляют 73% генетического спектра, лежащего в основе синдрома удлиненного интервала QT (LQTS), и свидетельствуют о сильном эффекте основателя в Финляндии. Ann. Med. 36 , 53–63 (2004).

    Артикул

    Google ученый

  10. 10.

    Cheng, J. et al. Мутации альфа1-синтрофина, выявленные при синдроме внезапной детской смерти, вызывают увеличение позднего сердечного натриевого тока. Circ. Аритмия. Электрофизиол. 2 , 667–676 (2009).

    Артикул

    Google ученый

  11. 11.

    Sue, R. et al. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Genet. Med. 17 , 405–424 (2015).

    Артикул

    Google ученый

  12. 12.

    Вилдерс Р. Кардиологические ионные каннелопатии и синдром внезапной детской смерти. ISRN Cardiol. 2012 , 846171 (2012).

    Артикул

    Google ученый

  13. 13.

    Джудичесси, Дж. Р. и Акерман, М. Дж. Риск аритмии при синдроме удлиненного интервала QT: за пределами мутации, вызывающей заболевание. Circ. Кардиоваск. Genet. 6 , 313–316 (2013).

    Артикул

    Google ученый

  14. 14.

    Westenskow, P., Splawski, I., Timothy, K. W., Keating, M. T. & Sanguinetti, M. C. Сложные мутации: частая причина тяжелого синдрома удлиненного интервала QT. Тираж 109 , 1834–1841 (2004).

    Артикул

    Google ученый

  15. 15.

    Чжан Л.и другие. Спектр паттернов ST-T и параметры реполяризации при врожденном синдроме удлиненного интервала QT: данные ЭКГ позволяют идентифицировать генотипы. Тираж 102 , 2849–2855 (2000).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  16. 16.

    Moss, A. J. et al. Паттерны зубца T на ЭКГ при генетически отличных формах наследственного синдрома удлиненного интервала QT. Тираж 92 , 2929–2934 (1995).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  17. 17.

    Priori, S. G. et al. Стратификация риска при синдроме удлиненного интервала QT. N. Engl. J. Med. 348 , 1866–1874 (2003).

    Артикул

    Google ученый

Скачать ссылки

Информация об авторе

Принадлежности

  1. Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Университета Токай, Исехара, Япония

    Шиничи Мацуда и Хироюки Мочизуки

  2. Департамент этики медицинского университета Токай

    Медицина, Исехара, Япония

    Юко Охнуки и Кадзуми Такахаши

  3. Отделение клинической генетики, Университетская больница Токай, Исехара, Япония

    Юко Охнуки, Маюри Оками и Кадзуми Такахаши

  4. Отделение университетской школы Околайнского университета Токаи

    Медицина, Исехара, Япония

    Маюри Оками, Кендзи Оками и Масахиро Иида

  5. Отделение отоларингологии, больница Самукава, Самукава, Япония

    Маюри Оками

  6. Отделение судебной медицины, Медицинский факультет Университета Токайхара Япония

    Eriko Ochiai & Moto ки Осава

  7. Отделение педиатрии, Больница Оисо Университета Токай, Оисо, Япония

    Широ Ямада

Вклад

S.М. концептуализировал исследование, составил первоначальную рукопись и выполнил все анализы; S.M., Y.O., M.O., S.Y. и K.T. собраны данные и критически рассмотрены и отредактированы рукописи; E.O. и М.О. проведен генетический анализ; Ю.О., К.О., М.И., Х.М. прокомментировал анализ и критически отредактировал рукопись; и все авторы одобрили окончательный вариант рукописи в представленном виде и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы.

Автор, ответственный за переписку

Хироюки Мотидзуки.

Декларации этики

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дополнительная информация

Примечание издателя Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Права и разрешения

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 Международная лицензия, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате, при условии, что вы укажете надлежащую ссылку на первоначального автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете если были внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законодательными актами или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя.Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Перепечатки и разрешения

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Мацуда, С., Охнуки, Ю., Оками, М. et al. Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена с новым KCNQ1 и дополнительными генными мутациями.
Геном человека Var 7, 34 (2020). https://doi.org/10.1038/s41439-020-00121-x

Скачать цитату

Поделиться этой статьей

Все, с кем вы поделитесь следующей ссылкой, смогут прочитать это содержание:

Получить ссылку для общего доступа

Извините, Ссылка для совместного использования в настоящее время недоступна для этой статьи.

Предоставлено инициативой по обмену контентом Springer Nature SharedIt

Клинические и молекулярные данные в марокканской семье с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена: клинический случай | Journal of Medical Case Reports

Первичные электрические расстройства, которые, среди прочего, включают LQTS, синдром короткого QT (SQTS), синдром Бругада (BrS) и катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию (CPVT), часто характеризуются специфическими отклонениями ЭКГ либо при исходный уровень или во время определенных условий, таких как упражнения (например, CPVT и LQTS), лихорадка (например, BrS) или фармакологическая проблема (например, BrS).Список синдромов семейной аритмии в последние годы был расширен за счет признания двух других расстройств, а именно синдрома ранней реполяризации и идиопатической фибрилляции желудочков (ФЖ) [7].

LQTS — клинически и генетически гетерогенное заболевание. Синкопальные эпизоды могут возникать с младенчества до среднего возраста с риском внезапной смерти [10]. Аутосомно-доминантный тип наследования типичен для всех форм LQTS (ранее описанных как синдром Романо – Уорда). Три гена составляют примерно 90% пациентов с генотип-положительным LQTS.LQT1 характеризуется широкими зубцами T и сердечными приступами во время физических упражнений или эмоций. Это происходит из-за мутаций потери функции в KCNQ1. В LQT2 зубцы T раздвоены, и сердечные события преимущественно происходят во время физических упражнений или эмоций. Это происходит из-за мутаций потери функции в KCNh3 (также известном как hERG ). Мутации с усилением функции в SCN5A связаны с LQT3. У этих пациентов наблюдается длинный сегмент ST, короткие зубцы T и сердечные приступы преимущественно во время отдыха или сна.Двенадцать дополнительных генов, кодирующих субъединицы ионных каналов ( KCNJ5 , KCNE1 , KCNE2 и SCN4B ) или белки, которые регулируют функцию ионных каналов ( AKAP9 , CAV3 , ANKB , SNT1 , CALM1 и CALM2 ) были связаны с LQTS; однако большинство из них вовлечены редко (<1%) [7].

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена — это редкий клинический вариант LQTS, который проявляется экстракардиальным фенотипом и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.У пациентов с JLNS наблюдается серьезное удлинение интервала QT и врожденный SNHL. Это одна из самых тяжелых форм LQTS. К 3 годам у 50% пациентов было событие, а к 18 годам у 90% пациентов с JLNS развились симптомы [2]. Следовательно, реальная заболеваемость JLNS, вероятно, недооценивается из-за высокой смертности от нее в раннем младенчестве, особенно в группах населения с высоким уровнем кровнородственных браков, таких как Марокко [11]. Кроме того, даже при наличии медикаментозной терапии частота внезапной сердечной смерти при JLNS превышает 25% [2].

На сегодняшний день приблизительно 21 отдельная мутация KCNQ1 была охарактеризована у пациентов с JLNS в соответствии с базой данных по мутациям генов человека (HGMD) Института медицинской генетики в Кардиффе (HGMD, http://www.hgmd.cf. ac.uk/ac/index.php). Сообщалось также о трех различных мутациях в гене KCNE1 у пациентов с JLNS. Эти мутации были обнаружены в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии (рис. 4), и, что интересно, одно из семейств, изученных в первоначальном описании KCNE1 в JLNS, происходит из Марокко [4].

Рис. 4

Схематическое изображение структуры гена KCNQ1 и локализация идентифицированных мутаций KCNQ1 при синдроме Джервелла и Ланге-Нильсена. Ранее сообщенные мутации обозначены зеленой рамкой , а мутации, идентифицированные в этом исследовании, обозначены красной рамкой

В этом исследовании мы сообщили о молекулярной характеристике гомозиготной мутации со сдвигом рамки считывания KCNQ1 c.1343dupC (p.Glu449Argfs * 14) у марокканского пациента с JLNS.

Этот вариант ранее был идентифицирован в гетерозиготном состоянии у 25-месячной девочки латиноамериканского происхождения с тяжелым двусторонним SNHL из-за гомозиготной мутации коннексина 26. У нее неоднократно обнаруживалось, что интервал QTc ≥450 мс в программе скрининга. . Секвенирование 12 генов LQTS выявило de novo гетерозиготную мутацию сдвига рамки считывания, описанную в этом отчете ( KCNQ1 , c.1343dupC; p.Glu449Argfs * 14) [9].Насколько нам известно, описанный здесь случай марокканского пробанда является первым случаем JLNS, несущего эту мутацию в гомозиготном состоянии.

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена • ЛИТФЛ • Библиотека медицинских эпонимов

Описание

Врожденный (аутосомно-рецессивный) синдром удлиненного интервала QT (LQTS)

  • * Связано с тяжелой двусторонней нейросенсорной тугоухостью.
  • Выявлены две генетические мутации, кодирующие калиевые каналы сердца.
  • Из-за высокого риска внезапной сердечной смерти обычно требуется имплантация ИКД
История синдрома удлиненного интервала QT

1856 — Фридрих Людвиг Мейснер, немецкий акушер и педиатр, описал внезапную смерть глухой девочки.Девушка потеряла сознание и умерла во время публичных выговоров в школе. Родители не были удивлены, потеряв еще двоих «глухонемых» детей при аналогичных обстоятельствах испуга и гнева [Meissner, 1856 pp119-120]

1901 — Моркио описал уругвайскую семью, в которой пять из восьми братьев и сестер часто страдали обмороком. Четверо из этих детей погибли. ЭКГ отсутствовали, глухота не упоминалась. Тем не менее, дети были описаны как апатичные, замкнутые, нелюдимые и недоверчивые: за эпитетами, как считалось, скрывалась степень необнаруженной потери слуха [Morquio, 1901, с. 467-475]

1953 — Херрлин и Мёллер описывают случай повторяющегося сердечного обморока у мальчика, страдающего глухотой.Они записывают ЭКГ и отмечают отрицательные Т-отклонения во всех отведениях; дугообразные ST-волны; и удлиненное время QT. Херрлин и Мёллер описывают первую связь между обмороком, глухотой и LQTS

.
Acta Pædiatrica, 1953

1957 — Норвежский профессор кардиологии Антон Джервелл (1901-1987) со своим коллегой и джазовым виртуозом Фредом Ланге-Нильсеном (1919-1989) описывают аутосомно-рецессивный синдром удлиненного интервала QT с глухотой и внезапностью. смерть

В одной семье зафиксировано четыре случая глухонемых в сочетании с своеобразным пороком сердца.Родители и еще двое детей были здоровы и имели нормальный слух. Все глухонемые дети страдали приступами обморока, вероятно, приступами Адамса-Стокса, вызванными остановкой сердца. Первый приступ произошел в возрасте от 3 до 5 лет, и 3 ребенка умерли от таких нападений в возрасте 4, 5 и 9 лет соответственно. Электрокардиографические исследования в 3 случаях выявили выраженное удлинение интервала Q-T. . ’

Am Heart J. 1957

1958 — Сэмюэл Альберт Левин
(1891-1966) описал похожий случай с мальчиком, который
наблюдается с 1949 г. при глухонемоте, обмороках и внезапных приступах
смерть в 13 лет.[Левин, 1958]

1964 — Фрейзер предположил, что гетерозиготные члены семьи людей с JLNS могут демонстрировать небольшое или умеренное удлинение интервала QT

1979 — Международный регистр синдрома удлиненного интервала QT был инициирован для сбора данных о любом пациенте с LQTS

2001 — Достижения в исследованиях с публикацией Schwrartz et al.: Опасные для жизни аритмии у пациентов с LQTS имеют тенденцию возникать при определенных обстоятельствах генно-специфическим образом.

2005 — Международный регистр LQTS к 25-летию, объединяющий клинические открытия за последние 25 лет и устанавливающий текущие цели для будущих исследований в этой сложной области: « Наши поиски раскрытия секретов LQTS продолжаются » [PMID 15753228]

Ассоциированные лица
Альтернативные названия
  • Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (JLNS)
  • Аутосомно-рецессивный синдром удлиненного интервала QT (LQTS)
  • Кардиоаудиторный синдром
Список литературы

Исторические статьи

Обзорные статьи

eponymictionary

имена, стоящие за именем

Врач скорой помощи МА (Оксон) МБЧБ (Эдин) ФАЦЕМ ФФСЭМ со страстью к регби; история болезни; медицинское образование; и асинхронное обучение евангелист #FOAMed.Соучредитель и технический директор Life in the Fast lane | Эпонимы | Книги | Twitter |

Связанные

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена у норвежских детей: как …: ухо и слух

Цели:

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена (JLNS) — редкая причина аутосомно-рецессивной наследственной глухоты. Пациенты с JLNS являются кандидатами на кохлеарную имплантацию и представляют группу, которая требует особого внимания и мер предосторожности.Цель этой статьи — составить некоторые рекомендации по работе с такими пациентами и подчеркнуть важность электрокардиографического (ЭКГ) скрининга пациентов с врожденной глухотой. Также обсуждается вероятная вестибулярная дисфункция.

Дизайн:

У восьми из 273 имплантированных детей (2,9%) в Медицинском центре Rikshospitalet-Radiumhospitalet, Осло, Норвегия, был диагностирован JLNS. Всем детям была проведена ЭКГ, шестеро из них — до кохлеарной имплантации.Слуховое восприятие оценивалось с помощью опросника для слуховых аппаратов LittleEARS или с помощью набора тестов, разработанного в Медицинском центре Rikshospitalet-Radiumhospitalet. Секвенирование ДНК использовали для скрининга мутаций в генах KCNQ1 и KCNE1 . Кейсы представлены и обсуждаются в ретроспективном обзоре кейсов.

Результатов:

Двое детей мертвы. Скорректированный интервал QT (QTc) на ЭКГ был заметно удлинен у всех детей (медиана QTc, 0.59 сек; диапазон 0,53–0,65). Шесть детей имеют опыт работы с кохлеарным имплантатом более 1 года. Четверо из них имеют средние или более высокие показатели по сравнению с другими имплантированными детьми. У всех детей есть мутации в гене KCNQ1 . Шесть наших пациентов имеют задержку в развитии крупной моторики, а у остальных двоих это заметно отстает по сравнению с их старшими братьями и сестрами.

Выводы:

Кохлеарная имплантация может быть выполнена безопасно и с хорошими результатами у детей с JLNS, но требует знания диагноза и принятия необходимых мер предосторожности.Всем детям с врожденной глухотой следует снимать ЭКГ, желательно до воздействия сильных звуковых раздражителей. Вестибулярная дисфункция, кажется, является частью JLNS, но это требует дальнейшего исследования.

Распространенность, спектр мутаций и сердечный фенотип синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена в Швеции | EP Europace

Аннотация

Цели

Изучение национальной распространенности, спектра мутаций, сердечного фенотипа и исходов необычного синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена (JLNS), связанного с высоким риском внезапной сердечной смерти.

Методы и результаты

Была проведена национальная инвентаризация клинических случаев JLNS. Генотип и место происхождения были установлены в индексных семьях. Ретроспективные клинические данные были собраны из медицинских карт и интервью. Мы выявили 19 случаев в 13 шведских семьях. Выявлена ​​распространенность JLNS> 1: 200 000 (пять живых случаев <10 лет). Спектр мутаций состоял из восьми KCNQ1 мутаций, из которых p.R518X в 12/24 аллелях. Были замечены географические кластеры четырех мутаций (20/24 аллелей) и сходство со спектром мутаций Норвегии.Было высказано предположение о высокой распространенности гетерозигот. Три педиатрических случая, принимавших β-адреноблокаторы с рождения, пока не протекали бессимптомно. У семи пациентов с симптомами остановка сердца была прервана, а четыре умерли внезапно. Удлинение QTc было значительно дольше в симптоматических случаях (среднее значение 605 ± 62 против 518 ± 50 мс, P = 0,016). β-адреноблокаторы снижали, но не устраняли сердечные приступы в любом ранее симптоматическом случае. Тип β-блокатора, дозировка и комплаентность, вероятно, значительно влияют на результат.Имплантированная кардиовертер-дефибрилляторная терапия (ICD, n = 6) была связана с определенными осложнениями; однако ни одного случая внезапной смерти.

Заключение

Эффекты основателя могут объяснить 83% шведского спектра мутаций JLNS и, вероятно, внести свой вклад в высокую распространенность JLNS, обнаруженную у детей подросткового возраста в Швеции. Из-за тяжелого сердечного фенотипа при JLNS подчеркивается важность строгой терапии β-блокаторами и соблюдения режима лечения, а также рассмотрения возможности имплантации ИКД в случае неэффективности терапии.

Введение

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена (JLNS), впервые описанный в Норвегии в 1957 году, характеризуется врожденной потерей слуха, значительным удлинением интервала QT, склонностью к опасным для жизни желудочковым аритмиям и высоким риском внезапной сердечной смерти. 1,2 Распространенность синдромов Джервелла и Ланге-Нильсена остается в значительной степени неизвестной из-за высокой смертности в младенчестве и отсутствия комплексных методов неонатального скрининга.На сегодняшний день Норвегия является страной, где это необычное наследственное заболевание регистрируется чаще всего, с оценкой распространенности JLNS как минимум 1: 200 000. 3 Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена вызывается гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями, которые влияют на гены KCNQ1 и / или KCNE1 , кодирующие субъединицы, которые совместно собираются в потенциал-зависимый канал иона калия (K + ). 4–7 Функция канала K + важна для производства эндолимфы внутреннего уха и медленного выпрямителя тока потенциала действия миоцитов.Утрата функции, вызванная мутациями JLNS, соответствует ассоциированному сурдокардиальному фенотипу. 2,8,9 Гетерозиготное носительство мутаций JLNS связано с синдромом удлиненного интервала QT (LQTS), при котором удлинение интервала QT, но не потеря слуха, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. 10

В Швеции, где сильные эффекты основателя вызвали высокую региональную распространенность мутаций KCNQ1 , высокая вероятность возникновения JLNS должна быть интуитивно сделана. 11 Целью этого исследования было изучение распространенности, спектра мутаций, сердечного фенотипа и исходов JLNS в Швеции.

Методы

В Швеции не существует диагностического кода для JLNS, а распространенность JLNS ранее неизвестна. Национальная инвентаризация клинических случаев JLNS была проведена в период с 2007 по 2010 год, и во все шведские клиники или отделения детской кардиологии, кардиологии, медицины, клинической генетики, оториноларингологии, аудиологии и кохлеарной имплантации обратились с просьбой сообщить о случаях (количество, пол) , и год рождения).Аналогичный подход применялся ко всем шведским школам, обучающим глухих детей, и информация об инвентаризации распространялась на национальных собраниях по детской кардиологии, кардиологии и молекулярной генетике.

Ко всем выявленным пациентам и семьям сначала обратились лечащие врачи и попросили одобрения первого контакта. Каждому пациенту или семье было отправлено письмо с информацией об исследовании и приглашением к участию. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании было получено от всех живых пациентов или их законных опекунов, и исследование было одобрено Региональным советом по этике Университета Умео.

Критериями включения были врожденная двусторонняя потеря слуха (неполная или полная) и клинический диагноз JLNS (личный анамнез синкопальных приступов или электрокардиографические данные удлиненного интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc), часто в сочетании с семейным анамнезом LQTS).

Причинные мутации в участвующих семьях и случаях JLNS были идентифицированы либо с помощью медицинских записей, либо с помощью секвенирования генов KCNQ1 и KCNE1 с использованием ДНК, выделенной из цельной крови стандартными методами, ранее подробно описанными авторами. 11 Географическое происхождение случаев и недавних предков отмечено на региональной карте.

Клинические данные были собраны из полных медицинских карт и личного интервью. Полуструктурированное интервью проводилось с пациентами и / или членами их семей, длилось в среднем от 2 до 4 часов и фокусировалось на симптомах и переживаниях на протяжении всей жизни, живущих с JLNS. Во время интервью была специально запрошена информация об амнезиаке в отношении любого умершего родственника с диагнозом JLNS, а также сведения о возникновении сердечных симптомов у родственников первой степени родства без потери слуха (родители, братья, сестры и дети).Стандартные электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, желательно записанные во время диагностики JLNS, были получены из медицинских записей и вручную измерены одним наблюдателем. Метод измерения был подробно описан ранее. 12

Статистический анализ проводился с использованием критерия Манна – Уитни U для сравнения числовых и номинальных переменных и критерия χ 2 для сравнения номинальных переменных. Двустороннее значение для P <0.05 считался статистически значимым.

Грубая оценка распространенности гетерозиготных носителей мутации в шведской популяции, полученная на основе числа пробандов JLNS с установленным генотипом, была рассчитана с использованием равновесия Харди – Вайнберга с оговоркой, что этот принцип основан на предположениях, которые являются не выполняется вне лабораторных условий. 13

Что касается цели оценки распространенности JLNS, мы приняли во внимание высокую смертность до взрослого возраста в JLNS и сочли детское население пре-подросткового возраста наиболее подходящим для оценки распространенности.В течение последнего десятилетия рутинный скрининг ЭКГ был внедрен в национальной клинике кохлеарной имплантации и в шведских школах, обучающих глухих детей, что снизило риск необнаружения JLNS у детей младше 10 лет. Демографические данные о населении доступны через Статистическое управление Швеции (www.scb.se), а ежегодное число рождений составляет ∼100 000, в результате чего количество шведских детей в возрасте до 10 лет составляет примерно один миллион.

Результаты

Тринадцать семей шведского происхождения по индексу JLNS были идентифицированы в национальной инвентаризации, в том числе 19 случаев заболевания JLNS (11 женщин, , таблица 1, ).Семь семей (12 случаев) были ранее известны из клинической практики и / или исследования LQTS авторов в северном шведском регионе, включая пять умерших. Среди умерших случаев JLNS четыре случая (две женщины) умерли от предполагаемой смерти, связанной с JLNS (утопление или внезапная сердечная смерть), и один взрослый мужчина умер от злокачественного новообразования.

Таблица 1

Генотип и географический регион происхождения в 13 шведских семьях с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена

West 9095 9095 907 907 907 907 907 907 907 9095 9095 9095 905 907 907 907 9095 9095 9095 9095 / R518X

Семья
.
Мутации KCNQ1 (замена аминокислот)
.
Регион происхождения ( полужирный аллель )
.
Пол (Ж / М)
.
Чемодан (№ . ) а
.
SWE1 M159 / R518X северный 2 F 1, 3 b
SWE2
SWE2 9095 9096 R5 909 907
SWE3 Q530X / R518X Средний Запад M 4
SWE4 9079 R518X 905 905 907 907 905 905 905 905 905 905 905 907

SWE5 S349W / R518X Северный M 6
SWE6 R518X / R518X

907 907 907 907 900 Северный

907 907 900 Северный
SWE7 R192Cfs91X / R192Cfs91X Средний Запад F 9
SWE8 R518X / Q530X Северный F 10
SWE9 S277del / 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 909 Северный Y111C / Y111C Северный F 12
SWE11 R192Cfs91X / R192Cfs91X / R192Cfs91X North 2F / 3M 14, 16–19 b, c
SWE13 ДНК недоступна North M 15795

795

909

West 9095 9095 907 907 907 907 907 907 907 9095 9095 9095 905 907 907 907 9095 9095 9095 9095 / R518X

Семья
.
Мутации KCNQ1 (замена аминокислот)
.
Регион происхождения ( полужирный аллель )
.
Пол (Ж / М)
.
Чемодан (№ . ) а
.
SWE1 M159 / R518X северный 2 F 1, 3 b
SWE2
SWE2 9095 9096 R5 909 907
SWE3 Q530X / R518X Средний Запад M 4
SWE4 9079 R518X 905 905 907 907 905 905 905 905 905 905 905 907

SWE5 S349W / R518X Северный M 6
SWE6 R518X / R518X

907 907 907 907 900 Северный

907 907 900 Северный
SWE7 R192Cfs91X / R192Cfs91X Средний Запад F 9
SWE8 R518X / Q530X Северный F 10
SWE9 S277del / 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 909 Северный Y111C / Y111C Северный F 12
SWE11 R192Cfs91X / R192Cfs91X / R192Cfs91X North 2F / 3M 14, 16–19 b, c
SWE13 ДНК недоступна North M 907 900 9999

Таблица 1

Генотип и географический регион происхождения 13 шведских семей с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена

West 9095 9095 907 907 907 907 907 907 907 9095 9095 9095 905 907 907 907 9095 9095 9095 9095 / R518X

Семья
.
Мутации KCNQ1 (замена аминокислот)
.
Регион происхождения ( полужирный аллель )
.
Пол (Ж / М)
.
Чемодан (№ . ) а
.
SWE1 M159 / R518X северный 2 F 1, 3 b
SWE2
SWE2 9095 9096 R5 909 907
SWE3 Q530X / R518X Средний Запад M 4
SWE4 9079 R518X 905 905 907 907 905 905 905 905 905 905 905 907

SWE5 S349W / R518X Северный M 6
SWE6 R518X / R518X

907 907 907 907 900 Северный

907 907 900 Северный
SWE7 R192Cfs91X / R192Cfs91X Средний Запад F 9
SWE8 R518X / Q530X Северный F 10
SWE9 S277del / 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 909 Северный Y111C / Y111C Северный F 12
SWE11 R192Cfs91X / R192Cfs91X / R192Cfs91X North 2F / 3M 14, 16–19 b, c
SWE13 ДНК недоступна North M 15795

795

909

Западный 9095 9095 905 907 907 909 907 907 907 9095 9095 9095 905 907 907 9095 9095 9095 907 905 907 9095 9095 9095 9095 / R518X

Семья
.
Мутации KCNQ1 (замена аминокислот)
.
Регион происхождения ( полужирный аллель )
.
Пол (Ж / М)
.
Чемодан (№ . ) а
.
SWE1 M159 / R518X северный 2 F 1, 3 b
SWE2
SWE2 9095 9096 R5 909 907
SWE3 Q530X / R518X Средний Запад M 4
SWE4 9079 R518X 905 905 907 907 905 905 905 905 905 905 905 907

SWE5 S349W / R518X Северный M 6
SWE6 R518X / R518X

907 907 907 907 900 Северный

907 907 900 Северный
SWE7 R192Cfs91X / R192Cfs91X Средний Запад F 9
SWE8 R518X / Q530X Северный F 10
SWE9 S277del / 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 909 Северный Y111C / Y111C Север F 12
SWE11 R192Cfs91X / R192Cfs91X / R192Cfs91X North 2F / 3M 14, 16–19 b, c
SWE13 ДНК недоступна North M 15795

795

909

Преобладающие случаи JLNS ( n = 14, из них 9 женщин) из 12 генотипированных семей были приглашены на личное интервью.Средний возраст составлял 31 ± 24 года (медиана 31 год, диапазон 5–88 лет), а средний возраст был одинаковым (31 год) как у мужчин, так и у женщин.

Было выявлено пять ныне живущих случаев заболевания младше 10 лет (средний возраст 6 лет, диапазон 5–8 лет), что соответствует приблизительной оценке как минимум одного случая заболевания JLNS, рожденного раз в два года, и абсолютного минимума распространенности JLNS. 1: 200 000 у шведских детей младше 10 лет.

Спектр генотипов и мутаций синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена в Швеции

Генотип был исследован и установлен во всех, кроме одного, из 13 семейств, 6 — гомозиготного генотипа и 6 — составного гетерозиготного генотипа (, таблица 1, ).Все идентифицированные мутации ( n = 8) были локализованы в гене KCNQ1 и ранее сообщались как связанные с JLNS или LQTS. 3,4,6,14–19 Выявленные мутации KCNQ1 включали три миссенс-мутации (4/24 аллеля), две мутации со сдвигом рамки считывания (5/24 аллеля), одну мутацию сайта сплайсинга (1/24 аллеля). и две нонсенс-мутации (14/24 аллелей), из которых одна специфическая нонсенс-мутация (p.R518X) в 12/24 аллелях (, таблица 2, ).Миссенс-мутация p.Y111C, шведская мутация-основатель с доминантно-отрицательными свойствами, никогда ранее не описываемая как причина JLNS, была идентифицирована в гомозиготной форме у одного пробанда. 11,12 Три дополнительные мутации KCNQ1 , идентифицированные у шведских пробандов, p.R190W, p.S349W и p.S277del, насколько нам известно, ранее не сообщались в связи с JLNS (, таблица 2, ). Мутаций KCNE1 не выявлено.

Таблица 2 Перечень

мутаций KCNQ1, идентифицированных у 12 шведских пробандов JLNS

Missense

Замена нуклеотидов
.
Замена аминокислот
.
Регион
.
Тип мутации
.
Идентифицированные аллели ( n ) a
.
c.1522C> T 16,19 p.R518X C-терминал ерунда 12 (3)
c.572_576del

991 p.

S2 – S3 Сдвиг рамы 4 (2)
c.332A> G 18 p.Y111C b N-терминал Missense 2 (1)
c.1588C> T 3 p.Q530X C-терминал Ерунда 2
c.477 + 1G> A 4,14 p.M159 S2 Ошибка стыковки 1
c.

p.R190W b S2 – S3 Missense 1
c.828_830del 19,27 p.S277del b S5 Сдвиг рамы 1
c.1046C> G 18 p.S349W b 1

Ошибка соединения

Изменение нуклеотидов
.
Замена аминокислот
.
Регион
.
Тип мутации
.
Идентифицированные аллели ( n ) a
.
c.1522C> T 16,19 p.R518X C-терминал ерунда 12 (3)
c.572_576del

991 p.

S2 – S3 Сдвиг рамки 4 (2)
c.332A> G 18 p.Y111C b N-терминал Missense 2 (1)
г.1588C> T 3 p.Q530X C-terminal Ерунда 2
c.477 + 1G> A 4,14 p.M159 S2 1
c.568C> T 17 p.R190W b S2 – S3 Missense 1
c.828_83096 900,296

S277del b S5 Сдвиг рамы 1
c.1046C> G 18 p.S349W b S6 Missense 1

Таблица 2

Инвентаризация мутаций KCNQ1, идентифицированных в 12 шведских пробандах JLNS

Изменение Nucleti

.

Ошибка соединения

Замена аминокислот
.
Регион
.
Тип мутации
.
Идентифицированные аллели ( n ) a
.
c.1522C> T 16,19 p.R518X C-терминал ерунда 12 (3)
c.572_576del

991 p.

S2 – S3 Сдвиг рамки 4 (2)
c.332A> G 18 p.Y111C b N-терминал Missense 2 (1)
г.1588C> T 3 p.Q530X C-terminal Ерунда 2
c.477 + 1G> A 4,14 p.M159 S2 1
c.568C> T 17 p.R190W b S2 – S3 Missense 1
c.828_83096 900,296

S277del b S5 Сдвиг рамы 1
c.1046C> G 18 p.S349W b S6 Missense 1

-терминал

Замена нуклеотидов
.
Замена аминокислот
.
Регион
.
Тип мутации
.
Идентифицированные аллели ( n ) a
.
c.1522C> T 16,19 p.R518X C-терминал Ерунда 12 (3)
c.572_576del 6 p.R192Cfs91X S2 – S3 907 907

c.332A> G 18

p.Y111C b N-терминал Missense 2 (1)
c.1588C> T 3 p.Q530X p.Q530X Ерунда 2
c.477 + 1G> A 4,14 p.M159 S2 Ошибка стыка 1
c.568C> T 17 p.R190W b S2 – S2 Missense 1
c.828_830del 19,27 p.S277del b S5 Сдвиг рамы 1
c

с.S349W b S6 Missense 1

Десять из 13 идентифицированных семейств JLNS имели наследственные корни в верхнем севере Швеции (, таблица 1, ). Среди четырех мутаций, присутствующих по крайней мере в двух аллелях, были доказательства географической кластеризации пробандов и недавних предков ( Рисунок 1 ). Одиннадцать аллелей p.R518X и все аллели p.Y111C ( n = 2) происходят из двух северных регионов, а 1 р.Аллель Q530X и все аллели c.572_576del ( n = 4) произошли из двух средне-западных регионов на границе с Норвегией (, рис. 1, ). Было обнаружено сходство между спектрами мутаций JLNS в Швеции и Норвегии в отношении трех мутаций (p.R518X, c.572_576del и p.Q530X), а высокая частота гетерозиготных носителей мутаций предполагалась относительно высокой распространенностью пробандов JLNS (таблица ). 3 ).

Таблица 3

Сравнение спектров мутаций синдромов Джервелла и Ланге-Нильсена, включая связанные оценки распространенности гетерозигот, в Швеции и Норвегии

Мутация ( KCNQ1 )
.
12 шведских пробандов (аллели = 24)
.
12 норвежских пробандов 23 (аллели = 24)
.
p.R518X, n (%) 12 (50) 5 (21)
c.572_576del, n (%) 4 (1795) 907 12 (50)
p.Q530X, n (%) 2 (8) 6 (25)
Сумма, n (%) 18 (75) 23 (96)
Оценка гетерозигот a 1: 300–600 (95% ДИ) 1: 317 23
Мутация ( KCNQ1)
.
12 шведских пробандов (аллели = 24)
.
12 норвежских пробандов 23 (аллели = 24)
.
p.R518X, n (%) 12 (50) 5 (21)
c.572_576del, n (%) 4 (1795) 907 12 (50)
p.Q530X, n (%) 2 (8) 6 (25)
Сумма, n (%) 18 (75) 23 (96)
Оценка гетерозигот a 1: 300–600 (95% ДИ) 1: 317 23

Таблица 3

Сравнение синдромов Джервелла и Ланге-Нильсена спектры мутаций, включая связанные оценки распространенности гетерозигот, в Швеции и Норвегии

Мутация ( KCNQ1 )
.
12 шведских пробандов (аллели = 24)
.
12 норвежских пробандов 23 (аллели = 24)
.
p.R518X, n (%) 12 (50) 5 (21)
c.572_576del, n (%) 4 (1795) 907 12 (50)
p.Q530X, n (%) 2 (8) 6 (25)
Сумма, n (%) 18 (75) 23 (96)
Оценка гетерозигот a 1: 300–600 (95% ДИ) 1: 317 23
Мутация ( KCNQ1)
.
12 шведских пробандов (аллели = 24)
.
12 норвежских пробандов 23 (аллели = 24)
.
p.R518X, n (%) 12 (50) 5 (21)
c.572_576del, n (%) 4 (1795) 907 12 (50)
p.Q530X, n (%) 2 (8) 6 (25)
Сумма, n (%) 18 (75) 23 (96)
Оценка гетерозигот a 1: 300–600 (95% ДИ) 1: 317 23

Рисунок 1

Карта Швеции, расположенной в Скандинавии, с изображением географической кластеризации аллелей в отдельные регионы.Все аллели p.R518X, кроме одного ( n = 11), происходят из верхнего северного региона, все аллели p.Y111C ( n = 2) из ​​среднего северного региона и все аллели c.572_576del ( n = 4) происходит из Среднего Запада. Два аллеля p.Q530X произошли из верхнего северного региона и среднего западного региона на норвежской границе, соответственно. Области (белые) выделены жирными границами, а мутации, специфичные для каждого региона, указаны в полях справа.

Рисунок 1

Карта Швеции, расположенной в Скандинавии, с изображением географической кластеризации аллелей в отдельные регионы. Все аллели p.R518X, кроме одного ( n = 11), происходят из верхнего северного региона, все аллели p.Y111C ( n = 2) из ​​среднего северного региона и все аллели c.572_576del ( n = 4) происходит из Среднего Запада. Два аллеля p.Q530X произошли из верхнего северного региона и среднего западного региона на норвежской границе, соответственно.Области (белые) выделены жирными границами, а мутации, специфичные для каждого региона, указаны в полях справа.

Сердечный фенотип

Обзор сердечного фенотипа, наблюдаемого с течением времени в 19 случаях JLNS (11 женщин), из которых 5 умерших (2 женщины) изображены на Рисунок 2 . Опыт первого сердечного приступа имелся в 16 из 19 случаев. Три пациента без первого сердечного приступа (все женщины) были в возрасте от 4 до 6 лет на момент исследования и получали профилактическую терапию β-адреноблокаторами с рождения.Возраст первого сердечного приступа был указан в 11/16 симптоматических случаях; средний возраст 2,4 ± 1,2 года, медиана 2,5 года и диапазон 0,5–4,5 года (, таблица 4, ). В пяти случаях (все братья и сестры) дебют симптомов согласно анамнезу произошел в «раннем детстве», родители братьев и сестер умерли, и медицинские записи отсутствовали (, рис. 2, ).

Таблица 4

Клинические данные, стратифицированные по полу, по 19 случаям шведского синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена

. Все кейсы
.
Женщины
.
Кобели
.
п.
.
случаев, n (%) 19 (100) 11 (58) 8 (42)
Опыт первого CE, n (%) ) 16 (84) 8 (73) 8 (100) 0,23
Возраст первого CE, лет (медиана) 2.4 ± 1,2 (2,5) 2,7 ± 1,2 (3) 2,1 ± 1,4 (2) 0,08
ACA / SCD, n (%) 12 (63) 6 (55 ) 6 (75) 0,63
ЭКГ, n (%) 14 (74) 9 (82) 5 (63)
QTc, мс , (медиана) 587 ± 69 (563) 587 ± 84 (559) 586 ± 36 (565) 0.98
≥550 мс, n (%) 11 (79) 6 (67) 5 (100) 0,26
β-блокаторная терапия, n (%) ) 15 (79) 9 (82) 6 (75)
Возраст начала терапии, лет (медиана) 6,8 ± 13 (2) 3,4 ± 4 (2 ) 12 ± 20 (3) 0,31
Общий период наблюдения, лет (медиана) 30 ± 22 (30) 27 ± 18 (30) 34 ± 28 (25) 0.68
. Все кейсы
.
Женщины
.
Кобели
.
п.
.
случаев, n (%) 19 (100) 11 (58) 8 (42)
Опыт первого CE, n (%) ) 16 (84) 8 (73) 8 (100) 0.23
Возраст первого КЭ, лет (медиана) 2,4 ± 1,2 (2,5) 2,7 ± 1,2 (3) 2,1 ± 1,4 (2) 0,08
ACA / SCD, n (%) 12 (63) 6 (55) 6 (75) 0,63
ЭКГ, n (%) 14 (74) 9 (82) 5 (63)
QTc, мс, (медиана) 587 ± 69 (563) 587 ± 84 (559) 586 ± 36 (565) 0.98
≥550 мс, n (%) 11 (79) 6 (67) 5 (100) 0,26
β-блокаторная терапия, n (%) ) 15 (79) 9 (82) 6 (75)
Возраст начала терапии, лет (медиана) 6,8 ± 13 (2) 3,4 ± 4 (2 ) 12 ± 20 (3) 0,31
Общий период наблюдения, лет (медиана) 30 ± 22 (30) 27 ± 18 (30) 34 ± 28 (25) 0.68

Таблица 4

Клинические данные, стратифицированные по полу, относительно 19 случаев шведского синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена

. Все кейсы
.
Женщины
.
Кобели
.
п.
.
случаев, n (%) 19 (100) 11 (58) 8 (42)
Опыт первого CE, n (%) ) 16 (84) 8 (73) 8 (100) 0.23
Возраст первого КЭ, лет (медиана) 2,4 ± 1,2 (2,5) 2,7 ± 1,2 (3) 2,1 ± 1,4 (2) 0,08
ACA / SCD, n (%) 12 (63) 6 (55) 6 (75) 0,63
ЭКГ, n (%) 14 (74) 9 (82) 5 (63)
QTc, мс, (медиана) 587 ± 69 (563) 587 ± 84 (559) 586 ± 36 (565) 0.98
≥550 мс, n (%) 11 (79) 6 (67) 5 (100) 0,26
β-блокаторная терапия, n (%) ) 15 (79) 9 (82) 6 (75)
Возраст начала терапии, лет (медиана) 6,8 ± 13 (2) 3,4 ± 4 (2 ) 12 ± 20 (3) 0,31
Общий период наблюдения, лет (медиана) 30 ± 22 (30) 27 ± 18 (30) 34 ± 28 (25) 0.68
. Все кейсы
.
Женщины
.
Кобели
.
п.
.
случаев, n (%) 19 (100) 11 (58) 8 (42)
Опыт первого CE, n (%) ) 16 (84) 8 (73) 8 (100) 0.23
Возраст первого КЭ, лет (медиана) 2,4 ± 1,2 (2,5) 2,7 ± 1,2 (3) 2,1 ± 1,4 (2) 0,08
ACA / SCD, n (%) 12 (63) 6 (55) 6 (75) 0,63
ЭКГ, n (%) 14 (74) 9 (82) 5 (63)
QTc, мс, (медиана) 587 ± 69 (563) 587 ± 84 (559) 586 ± 36 (565) 0.98
≥550 мс, n (%) 11 (79) 6 (67) 5 (100) 0,26
β-блокаторная терапия, n (%) ) 15 (79) 9 (82) 6 (75)
Возраст начала терапии, лет (медиана) 6,8 ± 13 (2) 3,4 ± 4 (2 ) 12 ± 20 (3) 0,31
Общий период наблюдения, лет (медиана) 30 ± 22 (30) 27 ± 18 (30) 34 ± 28 (25) 0.68

Рисунок 2

Рисунок, показывающий время сердечных событий и вмешательств в течение жизни 19 шведских случаев JLNS. Случаи пронумерованы по вертикальной оси (в соответствии с таблицей , таблица 1, ) в соответствии с возрастом на момент исследования (самые молодые – самые старые, случаи 1–14). Умершие пациенты нумеруются в соответствии с годом рождения (младшие – самые старые, случаи 15–19). Ж, самка, М, самец. По прошествии 45 лет шкала времени на оси x будет нарушена, и возраст исследования / смерти пациентов> 45 лет указан на правом поле.Пациент 17 умер от злокачественного новообразования в возрасте 59 лет (†).

Рисунок 2

Рисунок, показывающий время сердечных событий и вмешательств в течение жизни 19 шведских случаев JLNS. Случаи пронумерованы по вертикальной оси (в соответствии с таблицей , таблица 1, ) в соответствии с возрастом на момент исследования (самые молодые – самые старые, случаи 1–14). Умершие пациенты нумеруются в соответствии с годом рождения (младшие – самые старые, случаи 15–19). Ж, самка, М, самец. По прошествии 45 лет шкала времени на оси x будет нарушена, и возраст исследования / смерти пациентов> 45 лет указан на правом поле.Пациент 17 умер от злокачественного новообразования в возрасте 59 лет (†).

Сердечные симптомы в случаях JLNS часто интерпретировались свидетелями или медицинским персоналом как припадки, а в шести случаях (четыре женщины) была проведена электроэнцефалография. В трех случаях (две женщины) были сообщения о «приступах лихорадки» и «судорогах» в младенчестве, которые, возможно, представляли собой проявления сердечных приступов, что указывает на то, что дебют симптомов мог произойти раньше, чем сообщалось.

Во всех симптоматических случаях наблюдались рецидивирующие синкопальные эпизоды в диапазоне от минимум двух зарегистрированных сердечных событий (Случай 5) до более 30 сердечных событий (Случай 9).В 10 из 12 симптоматических случаев (83%) по имеющимся данным произошло 10 или более сердечных приступов.

Сердечные события обычно чаще возникали в детстве во всех случаях (∼2–12 лет, , рис. 2 ). Взрослые женщины обычно продолжали испытывать сердечные приступы во взрослом возрасте, включая более поздние периоды более частых сердечных приступов, в то время как у мужчин частота приступов снижалась в зрелом возрасте (, рис. 2, ).

Опасные для жизни сердечные события были обычным явлением среди пациентов с JLNS (10/19).В семи случаях (три женщины) произошла абортивная остановка сердца, потребовавшая реанимации (средний возраст 22 ± 27 лет, в среднем 6 лет), а в четырех случаях (две женщины) произошло вероятное сердечное событие со смертельным исходом (в возрасте 5, 20, 27 и 37 лет). лет соответственно). Три случая внезапной смерти произошли в результате погружения в холодную воду или купания в ней.

Если в отношении подтвержденной быстрой желудочковой тахикардии (260–500 ударов в минуту в случае 4) или фибрилляции желудочков (случай 10) в качестве косвенного признака опасных для жизни сердечных событий, 12/19 шведских случаев JLNS испытали опасное для жизни сердечное событие. ( Таблица 4 ).

Триггерами сердечных событий обычно были физические упражнения или эмоциональное возбуждение (например, стресс, страх или гнев), и в ~ 10% описанных событий присутствовали два или более одновременных триггера. Низкая температура, как в воде при плавании, так и в температуре воздуха во время физических упражнений, оказалась обычным триггером-потенциатором. Из всех описанных сердечных событий (> 100) относительная доля каждого зарегистрированного триггера составила 47% для физических упражнений, 35% для эмоционального возбуждения, 14% для плавания / холодной воды, 9% для лихорадки / инфекций, 8% для неспецифических и 2% для забытой дозы β-адреноблокатора.

Электрокардиография

Было доступно

электрокардиограмм у 14 из 19 пациентов (девять женщин), из которых у трех бессимптомных случаев (, таблица 3, ). Средний QTc был заметно удлинен в случаях JLNS и составил 587 ± 69 мс, медиана 563 мс и диапазон 461–735 мс, без существенной разницы между полами. В одном случае QTc <500 мс, а в 11 из 14 случаев QTc> 550 мс. Удлинение QTc было значительно дольше в симптоматических случаях (в среднем 605 ± 62 мс, в среднем 584 мс) по сравнению сбессимптомные случаи (в среднем 518 ± 50 мсек, медиана 540 мсек, P = 0,016).

Медикаментозное лечение и вмешательства

Все ныне живущие и один из умерших получали профилактическую терапию β-адреноблокаторами. Средний возраст начала терапии составлял 6,8 ± 13 лет, медиана — 2 года (, таблица 3, ). Тип β-адреноблокатора, назначаемый в начале терапии, обычно представлял собой пропранолол (80%) и, в меньшей степени, пиндолол (13%) или альпренолол (7%). Было отмечено, что доза β-блокатора со временем увеличивается, при этом более низкие дозы назначаются в течение 70-х и начала 80-х годов (т.е. пропранолол <1 мг / кг в сутки). Один пациент (Случай 15) получал более низкую, чем рекомендованную дозу, вплоть до смертельного сердечного приступа в 5-летнем возрасте (0,6 мг / кг в день). Среди 11 случаев, получавших пропранолол в дозе ≥1 мг / кг в день, 3 еще не протекали бессимптомно (27%), а в 8 (73%) наблюдалось по крайней мере одно сердечное событие во время терапии. Всего шесть пациентов (55%) перенесли максимум одного сердечного приступа на терапии пропранололом на момент исследования (среднее время на терапии 15 ± 14 лет, медиана 7 лет, сумма 91 год).Во взрослом возрасте четыре пациента (случаи 7, 9, 10 и 13) были переведены на метопролол, и во всех случаях наблюдались рецидивы частых сердечных приступов, включая два абортированных сердечных приступа (среднее время на терапии 17 ± 6 лет, в среднем 17 лет, в сумме 67 лет. ).

В трех случаях (случаи 6, 9 и 10) была проведена левая сердечная симпатическая денервация (LCSD) из-за рецидивирующих синкопальных эпизодов, несмотря на лечение β-блокаторами. Среднее время до рецидива симптомов после процедуры (все случаи) составило ~ 1 год, в среднем 1 год.Рецидивы произошли во время терапии β-адреноблокаторами (пропранолол ≥1 мг / кг в день) в двух случаях и после постепенного планового прекращения терапии β-блокаторами в одном случае (Случай 10).

Шесть пациентов (все с ранее выраженными симптомами) получили имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД). Показанием к имплантации ИКД было в трех ранее упомянутых случаях с непрерывными рецидивирующими эпизодами синкопального синдрома ДЦСД, несмотря на хирургическое вмешательство и терапию бета-блокаторами, а в других трех случаях либо повторяющиеся сердечные приступы, несмотря на терапию бета-блокаторами (Случай 4). или прерванная остановка сердца (случаи 7 и 13).Средний возраст имплантации составлял 22 ± 13 лет, средний возраст 21 год и диапазон 6–39 лет. В двух случаях возникли периоперационные или послеоперационные осложнения (перикардит и тампонада сердца). Все пациенты с ИКД получили соответствующие разряды после имплантации в соответствии с медицинскими записями (оценка кардиологов и / или после допроса устройства). Два случая (случаи 4 и 7) получили более 25 разрядов в течение первых лет после имплантации. В случае 4 сердечные приступы часто отмечались во второй половине дня перед введением вечерней дозы, а частота шоковых состояний и синкопальных явлений была значительно снижена после перехода с трех на четыре дозы в день приема β-блокаторов и общего ужесточенное соответствие.

Фенотип у родственников первой степени родства по слуху

Сердечный фенотип у родственников первой степени родства с нормальным слухом в основном протекал бессимптомно, согласно данным интервью. Обмороки были зарегистрированы у 5/36 (14%) гетерозиготных родственников первой степени родства (4/26 родителей и 1/10 слышащих братьев и сестер / детей с установленным генотипом), и ни у одного из родственников первой степени родства с нормальным или неопределенным генотипом ( n = 6). Симптоматические гетерозиготные случаи были p.Генотип M159sp (1/1), p.S349W (1/2), p.R518X (1/18) и c.572_576del (2/6) (где знаменатель — общее количество гетерозиготных родственников первой степени родства с доступная анамнестическая информация в индексных семьях JLNS для конкретного аллеля).

Среднее значение QTc у подтвержденных гетерозиготных родственников первой степени родства с доступными ЭКГ ( n = 12, все гетерозиготные генотипы p.R518X) составило 463 ± 19 мс, диапазон 429–486 мс ( P <0,001 по сравнению с JLNS). случаи). Удлиненный интервал QT и другие электрокардиографические аберрации были дополнительно зарегистрированы в трех случаях (из которых два симптоматические), когда ЭКГ не была доступна.

Обсуждение

Мы выполнили национальную инвентаризацию и идентифицировали 13 семей JLNS, в том числе 19 случаев. Среди детей младше 10 лет было выявлено пять ныне живущих случаев, что соответствует приблизительной распространенности JLNS, по крайней мере, 1: 200 000 младенцев (годовой коэффициент рождаемости ∼100 000), что сравнимо с показателем, зарегистрированным в Норвегии. 3 Важно отметить, что исследование не предназначалось для выявления умерших, поэтому распространенность JLNS может быть недооценена.

Спектр мутаций и эффекты основателя

Спектр мутаций JLNS в Швеции состоял только из мутаций KCNQ1 ( n = 8). Большинство (20/24) идентифицированных аллелей были мутациями со сдвигом рамки считывания, сплайсингом или нонсенс-мутациями в соответствии с концепцией, что JLNS чаще вызывается мутациями, которые в гетерозиготной форме вызывают гаплонедостаточность. 20 В спектре мутаций преобладала нонсенс-мутация p.R518X, переход C в T (c.1552C> T), что приводит к замене аминокислот остатка аргинина-518 (R) на преждевременный стоп-кодон (X), что приводит к усечению C-конца и нефункционирующему белку. Во всем мире p.R518X — это часто встречающаяся мутация горячей точки, связанная как с LQTS, так и с JLNS. 3,20–23 В Швеции и Норвегии, определяемых географической близостью и историческим союзом между двумя королевствами в 1814–1905 годах, географическая кластеризация пробандов JLNS в соответствии с генотипом (p.R518X, c.572_576del и p.Q530X) 3 и обнаруженное здесь сходство между спектрами мутаций наводит на мысль о скандинавском эффекте основателя.

Хотя наличие сильных эффектов основателя и умеренного сердечного фенотипа, характерного для родственников p.R518X первой степени родства, вероятно, способствовало относительно высокой распространенности JLNS в Швеции, нас удивило то, что мутация основателя Y111C, идентифицированная более чем у 170 гетерозиготные носители мутации и с документально подтвержденной высокой региональной распространенностью были обнаружены только у одного гомозиготного пробанда и ни у одного из сложных гетерозигот. 11 Сообщалось, что всего 10% остаточной функции KCNQ1 спасает слух у гомозиготных носителей мутации, 24 , и это можно рассматривать как ограничение, что национальный реестр не был разработан для выявления таких случаев. Кроме того, была описана шведская семья, в которой сложная гетерозиготность по p.R518X и p.A525T привела к тяжелому сердечному фенотипу без потери слуха, 16 , что позволяет предположить, что национальная распространенность случаев с генотипом, предрасполагающим к тяжелому сердечному фенотипу. быть значительно выше представленной оценки распространенности JLNS.

Однако в ходе нашего исследования мы не выявили каких-либо дополнительных носителей гомозиготной или сложной гетерозиготной мутации Y111C, независимо от потери слуха. Альтернативная гипотеза, которую мы рассматриваем, заключается в том, что гомозиготные беременности Y111C каким-то образом отбираются против.

Сердечный фенотип и эффективность терапии

Серьезность фенотипа JLNS хорошо задокументирована; однако различия в сердечном фенотипе между полами, наблюдаемые с течением времени, нуждаются в дальнейшем разъяснении. 2,25

Знания о клинических исходах в отношении различных медицинских вмешательств ограничены, а методологические различия во времени (например, тип и дозировка β-блокатора, методы, касающиеся процедур LCSD и т. Д.) Затрудняют сравнение.

В этом исследовании терапия β-блокаторами была связана со снижением частоты событий и в трех случаях бессимптомного фенотипа, но не была успешной в полностью устранении событий у любого пациента, у которого ранее были симптомы.Однако неадекватная дозировка и, возможно, тип используемого β-блокатора могут, по крайней мере, частично объяснить ограниченную эффективность, наблюдаемую в этом исследовании. Был предложен более благоприятный исход для пропранолола по сравнению с метопрололом. Сообщалось об опасениях относительно различий в эффективности между типами β-блокаторов у гетерозиготных пациентов с LQTS. 26,27

Кроме того, есть основания подозревать, что несоблюдение режима терапии сыграло более заметную роль в запуске сердечных приступов, чем то, о чем сообщалось в этом исследовании, как это было показано для «неудач» лечения β-блокаторами в гетерозиготном LQT1. мутации-носители. 28 Неудивительно, что во время интервью во многих случаях отмечалось положительное влияние на частоту симптомов за счет строгости в отношении времени приема лекарств и избегания триггеров.

Что касается LCSD, выполненного только в трех из шведских случаев, в этом ретроспективном исследовании не было обнаружено убедительного профилактического эффекта, хотя это могло быть связано с использованными хирургическими методами.

Среди пациентов, получавших ICD, не было случаев внезапной смерти, что подчеркивает ранее отмеченную эффективность ICD в предотвращении внезапной сердечной смерти при JLNS. 25 С другой стороны, два из шести пациентов с ИКД страдали от частых множественных выделений в течение первых лет после имплантации, два случая страдали от пери- / послеоперационных осложнений и, как хорошо известно, развертывание устройства в небольших количествах. у детей связано со значительными осложнениями.

Основываясь на собранных нами данных, мы в качестве начальной терапии с рождения и далее рекомендовали бы β-адреноблокаторы (пропранолол 2–4 мг / кг в день, вводимый 3–4 раза в день) с максимальным упором на соблюдение пациентом режима лечения.Из-за быстрого роста детей эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и корректировке доз. Мы рекомендуем регулярно оценивать эффект данной терапии (и комплаентность) с помощью амбулаторной 24-часовой электрокардиографии и, при необходимости, увеличивать дозу, обеспечивая адекватную β-блокаду в течение дня и ночи. Кроме того, уровень β-блокады при физической нагрузке следует оценивать с помощью теста с физической нагрузкой, когда ребенок достаточно взрослый / высокий, чтобы соответствовать. В случае истинной неэффективности терапии следует рассмотреть возможность имплантации LCSD и / или ICD.Необходимы дальнейшие исследования эффективности медицинских и хирургических вмешательств в этой группе высокого риска.

В заключение, была выявлена ​​распространенность JLNS не менее 1: 200 000 у шведских детей младше 10 лет. Эффекты скандинавского основателя в отношении четырех мутаций (p.R518X, p.Q530X, c.572_575del и p.Y111C) могут объяснить до 83% JLNS в Швеции, и предполагается высокая распространенность гетерозиготных носителей мутации.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Шведского фонда сердца и легких, Комитета по сотрудничеству советов северных графств и медицинского факультета Университета Умео.

Благодарности

Во-первых, мы хотели бы поблагодарить все шведские семьи JLNS и всех клиницистов, которые внесли свой вклад в национальный реестр, за то, что сделали это исследование возможным. Во-вторых, мы признаем значительный вклад нашего коллеги, бывшего детского кардиолога Ханса Венделя (Детская кардиологическая клиника, Университетская больница Умео, 1967–1991), который диагностировал первый случай JLNS в северном регионе в начале 70-х годов и чье наследие клинических опыт и исследовательский дух продолжают вдохновлять.Оригинальные иллюстрации и рисунки были предоставлены иллюстратором Эриком Винбо (erikwinbo.artworkfolio.com).

Конфликт интересов: Не объявлен.

Список литературы

1,.

Врожденный глухоту, функциональный порок сердца с удлинением интервала Q-T и внезапной смертью

,

Am Heart J

,

1957

, vol.

54

(стр.

59

68

) 2,,,,, и др.

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена: естественная история, молекулярные основы и клинический исход

,

Circulation

,

2006

, vol.

113

(стр.

783

90

) 3,,,.

Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена: норвежская точка зрения

,

Am J Med Genet

,

1999

, vol.

89

(стр.

137

46

) 4,,,,, и др.

Новая мутация в гене калиевого канала KVLQT1 вызывает кардиоаудиторный синдром Джервелла и Ланге-Нильсена

,

Nat Genet

,

1997

, vol.

15

(стр.

186

9

) 5,,,,, и др.

Совместная сборка белков K (V) LQT1 и minK (IsK) с образованием калиевого канала сердечного I (Ks)

,

Nature

,

1996

, vol.

384

(стр.

80

3

) 6,,,,, и др.

IsK и KvLQT1: мутация в любой из двух субъединиц медленного компонента калиевого канала отсроченного выпрямления может вызвать синдром Джервелла и Ланге-Нильсена

,

Hum Mol Genet

,

1997

, vol.

6

(стр.

2179

85

) 7,,,,.

Молекулярная основа синдрома удлиненного интервала QT, связанного с глухотой

,

N Engl J Med

,

1997

, vol.

336

(стр.

1562

7

) 8,,,,,.

K (V) белки LQT1 и lsK (minK) связываются с образованием сердечного калиевого тока I (Ks)

,

Nature

,

1996

, vol.

384

(стр.

78

80

) 9,,.

Калиевый канал KCNQ1: от гена к физиологической функции

,

Physiology (Bethesda)

,

2005

, vol.

20

(стр.

408

16

) 10,,.

Низкая пенетрантность при синдроме длинного QT: клиническое влияние

,

Circulation

,

1999

, vol.

99

(стр.

529

33

) 11,,,,,.

Происхождение шведского синдрома удлиненного интервала QT Мутация-основатель Y111C / KCNQ1

,

Heart Rhythm

,

2011

, vol.

8

(стр.

541

7

) 12,,,,.

Низкая частота внезапной сердечной смерти в шведской популяции с синдромом длинного QT типа 1 Y111C

,

Circ Cardiovasc Genet

,

2009

, vol.

2

(стр.

558

64

) 13.

Век равновесия Харди-Вайнберга

,

Twin Res Hum Genet

,

2008

, vol.

11

(стр.

249

56

) 14,,,,, и др.

Новые мутации в KvLQT1, которые влияют на активацию Iks через взаимодействия с Isk

,

Cardiovasc Res

,

2000

, vol.

45

(стр.

971

80

) 15,,,,, и др.

Новые мутации KCNQ1, приводящие к гаплонедостаточности в общей популяции; Дефектный трафик мутанта KvLQT1

,

Cardiovasc Res

,

2004

, vol.

63

(стр.

60

8

) 16,,,,, и др.

Рецессивный синдром Романо-Уорда, связанный с сложной гетерозиготностью по двум мутациям в гене KVLQT1

,

Eur J Hum Genet

,

1999

, vol.

7

(стр.

724

8

) 17,,,,, и др.

Генетическое тестирование при синдроме удлиненного интервала QT: разработка и проверка эффективного подхода к генотипированию в клинической практике

,

JAMA

,

2005

, vol.

294

(стр.

2975

80

) 18,,,,, и др.

Спектр мутаций в генах синдрома удлиненного QT. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 и KCNE2

,

Тираж

,

2000

, т.

102

(стр.

1178

85

) 19,,,,.

Новые мутации KCNQ1, связанные с рецессивными и доминантными врожденными синдромами удлиненного интервала QT: доказательства вариабельного фенотипа слуха, связанного с R518X

,

Hum Mutat

,

2000

, vol.

15

(стр.

387

8

) 20,,,,, и др.

Мутационный спектр кардиоаудиторного синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена

,

Hum Genet

,

2000

, vol.

107

(стр.

499

503

) 21,,,,, и др.

Спектр и распространенность мутаций у первых 2500 последовательных неродственных пациентов, направленных на генетический тест на синдром удлиненного интервала QT FAMILION

,

Heart Rhythm

,

2009

, vol.

6

(стр.

1297

303

) 22,,,.

Сборник мутаций сердечных каналов у 541 последовательного неродственного пациента, направленного на генетическое тестирование синдрома удлиненного интервала QT

,

Heart Rhythm

,

2005

, vol.

2

(стр.

507

17

) 23,,,,, и др.

Молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT в Норвегии, указывающий на высокую распространенность носителей гетерозиготных мутаций

,

Scand J Clin Lab Investig

,

2008

, vol.

68

(стр.

362

8

) 24,,,,, и др.

Интронная мутация, приводящая к неполному пропуску экзона-2 в KCNQ1, спасает слух при синдроме Джервелла и Ланге-Нильсена

,

Prog Biophys Mol Biol

,

2008

, vol.

98

(стр.

319

27

) 25,,,,, и др.

Клиническое течение и стратификация риска пациентов с синдромом Джервелла и Ланге-Нильсена

,

J Cardiovasc Electrophysiol

,

2006

, vol.

17

(стр.

1161

8

) 26.

Фармакологическое и немедикаментозное лечение врожденного синдрома удлиненного интервала QT: обоснование

,

Pharmacol Ther

,

2011

, vol.

131

(стр.

171

7

) 27,,.

Неэффективность терапии бета-блокаторами у пробандов с симптомами с генотипированным синдромом удлиненного интервала QT

,

Pediatr Cardiol

,

2004

, vol.

25

(стр.

459

65

) 28,,,,, и др.

Высокая эффективность бета-адреноблокаторов при синдроме удлиненного интервала QT типа 1: вклад несоблюдения режима приема препаратов и препаратов, удлиняющих интервал QT, в частоту неудач лечения бета-блокаторами

,

Circulation

,

2009

, vol.

119

(стр.

215

21

) 29,.

Синдром Q-T — описание семейства

,

Acta Med Scand

,

1979

, vol.

206

(стр.

73

6

)

Заметки автора

Опубликовано от имени Европейского общества кардиологов.Все права защищены. © Автор, 2012. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *