Синдром хатчинсона гилфорда: Прогерия Хатчинсона-Гилфорда. ДНК-диагностика прогерии Хатчинсона-Гилфорда Центр Молекулярной Диагностики

Содержание

dr.lunars — Синдром Хатчинсона-Гилфорда, или прогерия…

Синдром Хатчинсона-Гилфорда, или прогерия детей, — крайне редкое заболевание. Его частота составляет 1 на 1 000 000 человек.☝️

Данная патология, заставляет организм новорожденного стареть примерно в 8️⃣ раз быстрее. При этом психологически ребенок остается ребенком. 👶

Внешние отклонения становятся очевидны на 2-3 году жизни: ребенок серьезно отстает в росте, кожа быстро теряет эластичность, волосяной покров и вторичные половые признаки отсутствуют. Голова, как правило, гипертрофирована, лицо имеет «птичью» форму. Кожа бледная и очень тонкая, с проступающими венами.

Причиной данной болезни является спорадическая мутация всего лишь одного гена. 🧬

Спорадическими называют мутации, которые не передаются ребенку по наследству от родителей, а возникают при созревании половых клеток или при развитии эмбриона.

Важно понимать, что прогерия — болезнь генетическая, но не наследственная.☝️

Виновный ген Imna кодирует белок под названием «преламин А», из которого формируется оболочка клеточного ядра. Преламин А, созданный по лекалам гена-мутанта, делает эту оболочку несовершенной, что приводит к изменению структуры ядра, нестабильности генома и нарушению экспрессии генов.🧬

Дети с синдромом Хатчинсона-Гилфорда в большинстве случаев не доживают до совершеннолетия.😔

Несколько людей смогли пережить «критический» 13-летний возраст и дожили до 26 лет, как, например, южноафриканец Леон Бота, который успел сделать себе творческую карьеру — он известен как художник, музыкант и диджей.

Максимум, что можно сделать для больного, это постоянно предпринимать точечные профилактические меры, чтобы этим продлить жизнь. Тот же Леон Бота в 20-летнем возрасте перенес операцию на сердце, которая должна была предотвратить сердечные приступы из-за атеросклероза, который является причиной смерти более 90% людей, страдающих прогерией. Это позволило прожить ему еще пять с лишним лет.

Лечения от данного заболевания нет, однако ученые … продолжение в карусели➡️

#медицина #доктор #здоровье #патогенез #болезни #медвузы #студентмедик💉💊 #медики #врачи #патофизиология #биохимия #анатомиячеловека #нормальнаяфизиология #органы #лечение #терапия #медицинскаяодежда #пгму #клиника

О. Ю. Малозёмов

О. Ю. Малозёмов
_____________________________________

БИОРИТМОЛОГИЯ Электронный архив
УГЛТУ

Министерство образования и науки РФ
ФГБОУ ВПО Уральский государственный лесотехнический
университет»
________________________________________________________








О. Ю. Малозёмов





БИОРИТМОЛОГИЯ




у
у
ч
ч
е
е
б
б
н
н
о
о
е
е


п
п
о
о
с
с
о
о
б
б
и
и
е
е























Екатеринбург, 2016

Электронный архив
УГЛТУ



УДК 613(075.8)
ББК Р120.40я7
М 16



Рецензенты:
А.С. Розенфельд,
доктор биологических наук, профессор кафедры физического воспитания Уральского государственного университета путей сообщений, г. Екатеринбург.
С.П. Майфат,
кандидат педагогических наук доцент кафедры анатомии, физиологии и валеологии Института специального образования Уральского государственного педагогического университета, г. Екатеринбург.





Малозѐмов О. Ю.

М 16

Биоритмология : учебное пособие. − Екатеринбург :
УГЛТУ
, 2016. − 144 с.


В данном учебном пособии раскрываются основные проблемы учения о биологических ритмах –
биоритмологии и пути их решения Пособие адресовано студентам, обучающимся по специальностям Физическая культура и спорт, Адаптивная физическая культура, Рекреация и спортивно
-оздоровительный туризма также аспирантами преподавателям, специализирующимся в сфере здоровьесбережения средствами физической культуры. В пособии отражены основные разделы учебной дисциплины Биоритмология, изучаемой в пределах направления Рекреация и спортивно-оздоровительный туризм.





УДК 613(075.8)
ББК Р120.40я7





© Малозѐмов О.Ю., 201 6

Электронный архив
УГЛТУ



3
Оглавление

Введение
…………………………………………………………………
5
Глава
I. ПОНЯТИЕ О БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМАХ
И БИОРИТМОЛОГИИ ……………………………………….

7
1.1. Краткая история биоритмологии ……………………………
7
1.2. Целесообразность ритмичности организма ………………
10
1.3. Свойства, функции и классификация биоритмов ……….
13
1.4. Согласование и рассогласование биоритмов ……………
16
1.5. Периодичность явлений природы и ритмы биосистем …
19
1.6. Периодичность солнечной активности и биоритма ……..
24
1.7. Влияние погодных условий на биоритмы …………………
27
Основные выводы по первой главе ……………………………
30

Редкие детские заболевания Прогерия Синдром Хатчинсона Гилфорда



Редкие детские заболевания



Прогерия (Синдром Хатчинсона. Гилфорда) Прогерия- один из редчайших генетических дефектов. При прогерии возникают изменения кожи и внутренних органов, которые обусловлены преждевременным старением организма.



Сиреномелия- аномалия развития нижних конечностей. Конечности срастаются таким образом, что становятся похожи на хвост рыбы, а сам ребенок на русалку или сирену(отсюда название). Также часто отсутствуют наружные половые органы, недоразвит ЖКТ и неперфорирован анус.



Буллёзный эпидермолиз- группа кожных заболеваний, при которых связь между клетками кожи становится ненормально слабой. Незначительная травма разрывает клетки кожи, формируя небольшие пустоты с жидкостью в коже; постепенно образуются малые и большие буллёзные поражения.



Ихтиоз арлекина Большинство детей родившихся с ихтиозом арлекина, редким врожденным заболеванием, умирают в первые месяцы, а чаще дни после рождения. Веки вывернуты наизнанку, брови отстуствуют, нос, руки, пальцы, ноги деформированы, кожный покров скорее напоминает панцирь, чем кожу.



Синдром Рея Весьма редкое, но крайне опасное детское заболевание. Синдром Рея может развиться внезапно после вирусного заболевания, например, гриппа. Он вызывает проблемы с печенью и отек мозга, что ведет к изменениям психики, припадкам и коме. Около 30% с синдромом Рея умирают. Развитие этого заболевания связывают с приемом аспирина при вирусных заболеваниях. После этого детям перестали давать аспирин и заболевание утеряло свою активность.



Синдром Гиппеля — Линдау Болезнь Гиппеля-Линдау- это генетическая патология, для которой характерен опухолевый рост в разных органах и тканях. Чаще всего поражается сетчатка, различные отделы головного и спинного мозга, где образутюся гемангиомы.

Найдена самая пожилая женщина с синдромом преждевременного старения

Тиффани Ведекинд из города Колумбус, штат Огайо, диагностировали прогерию (генетическое заболевание, при котором происходит преждевременное старение) только во взрослом возрасте. Как правило, медики ставят такой диагноз ребенку в первые два года после его рождения, при этом средняя продолжительность жизни пациента — 12 лет.

Врачи посчитали случай Тиффани уникальным, поскольку она дожила до 41 года. Женщина весит всего 26 килограммов при росте 135 сантиметров и страдает от выпадения зубов, потери волос и проблем с сердцем. Однако, несмотря на состояние здоровья, американка занимается йогой и управляет клининговой компанией.

Женщина весит всего 26 килограммов при росте 135 сантиметров
(Фото: Facebook)

В 2012 году от болезни умер ее 39-летний брат Чад. Тогда родители женщины обеспокоилось, что их дочь также настигнет ранняя смерть. «Я знала, что отличаюсь от остальных, но меня это не тревожило. Мне нравилась моя индивидуальность, — рассказывает американка. — Но когда скончался мой брат, я вдруг осознала, что так может завершиться и моя жизнь».

По словам Тиффани, родители решили разобраться в причинах недуга их детей, когда состояние здоровья Чада стало критическим. Тогда члены семьи прошли обследование и узнали, что Тиффани и ее мать Линда страдают прогерией. Медики удивились, что у Линды за всю ее жизнь не проявились симптомы болезни.

Тиффани наслаждается жизнью на полную катушку
(Фото: Facebook)

Доктора заключили, что мать Тиффани также можно признать одной из самых пожилых носителей синдрома Хатчинсона-Гилфорда. По данным издания, в мире официально зафиксировано лишь 156 случаев заболевания преждевременным старением.

lenta.ru

Мы есть в Telegram, Twitter и Facebook. Подписывайтесь и будьте в курсе всего самого интересного!

Рекомендуем

Ее тело просто сломалось. Как болезнь забрала жизнь 25-летней звезды реалити-шоу, которая не успела дождаться трансплантации легких

От брака с миллионером до пожизненного срока в тюрьме. Невыдуманная история русской Золушки

Флаг, вывешенный во время ЧМ по хоккею в Риге, продали за 12 600 долларов

Дети-старички, который страдают синдромом Хатчинсона Гилфорда

На чтение 4 мин.

Эти дети страдают синдромом Хатчинсона Гилфорда. Болезнь называют прогерией. Это редкое генетическое заболевание. Оно проявляется в преждевременном старении, если быть точнее, то они стареют до 10 раз быстрее, чем все остальные люди.

Читайте также: Почему люди с синдромом Дауна все похожи друг на друга, независимо от расы

Особенности синдрома Хатчинсона Гилфорда

Патология не проявляется сразу с рождения. Она может проявиться лишь спустя полгода, но не позднее года с момента рождения. Дети становятся похожи на птицу. У них маленькая голова и подбородок, нос похож на клюв пернатых. Практически все заболевшие сильно похожи друг на друга. Как правило, такие дети, к сожалению, долго не живут. Они уходят из жизни подростками 13-14 лет. По статистике синдромом Хатчинсона Гилфорда страдает один человек из 20 миллионов на планете. По данным за 2020 год, всего в мире зарегистрировано 170 случаев в 53 странах. Причины возникновения болезни в данный момент неизвестны. Лечение в данный момент еще не разработали. Ученые пробовали изменить гормон роста, но это не привело ни к какому результату.

1. Сэту Куку

Этому мальчику всего 12 лет. Однако похож он на настоящего старика. Помимо прогерии у него диагностировано еще множество заболеваний. Из-за этого ему приходится принимать таблетки на регулярной основе. Рост Сэту едва превышает 1 метр. При этом Куку весит 11 килограмм.

2. Барнетту Аури

Парню 25 лет. Он тоже страдает синдромом Хатчинсона Гилфорда. В обычную школу по понятным причинам не ходил. Когда ему было 15 лет, ему стало сильно плохо. Его лечили в больнице для пожилых людей. В этой обстановке ему было комфортно находиться. Пожилые люди с пониманием отнеслись к новому пациенту. Проявили толерантность, на которую в силу своего возраста не способны дети и подростки. Маленькие граждане удивленно смотрят на Барнетта и не могут оторвать свой взор.

3. Бэизит

Его родила мать в 18 лет от двоюродного брата. Родители поженились, когда матери исполнилось 13 лет. Женщина рассказывает, что сначала сильно испугалась, когда увидела новорожденного первенца и сравнила его с внешностью инопланетянина. Будучи суеверной, она обращалась за помощью к гадалкам и знахаркам, надеясь, что они смогут вылечить ее мальчика от страшного недуга. Но они не помогли. Ранее в семье Бэизита никто не страдал данным синдромом.

4. Леон Бота

В отличие от других ребят, которые родились с этой патологией, Леон из Южной Африки смог построить карьеру. Он работал диджеем и художником. Ему удалось дожить до 26 лет. За это время он смог организовать 3 художественные выставки и одну фотовыставку, рассказывающую о трудностях собственной жизни.

5. Сэмпсон Гордон Бернс

Парень прожил 18 лет. Его запомнили как хорошего американского мотивационного спикера. Болезнь стала проявляться спустя год после рождения. Родители поддерживали сына. И вместе с его тетей Одри Гордон организовали сообщество, изучающее прогерию. Спустя годы исследований они смогли изолировать ген, который отвечает за болезнь. Сэмпсон ценил теплое отношение родственников и понимал, что это дело объединяет семью. Он тоже вносил свой вклад и распространял информацию о синдроме Хатчинсона Гилфорда. В Америке его стали называть «лицом прогерии». В 2013 году про Сэмпсона Гордона Бэнса сняли кино «Жизнь с точки зрения Сэма». Фильм учит не отчаиваться и стараться наслаждаться каждым прожитым моментом.

Синдром Хатчинсона Гилфорда не передается по наследству, потому что обычно все, кто им страдает, не доживает до детородного возраста. Им тяжело общаться со сверстниками. Из-за преждевременного старения тела у многих заниженная самооценка и большой барьер в общении с другими людьми. Помимо прогерии они страдают другими заболеваниями, в том числе и сердечно-сосудистыми патологиями.

Читайте также: Студентка с редкой патологией родила, когда находилась в коме и не знала о беременности

Ребенок или старик? Прогерия – загадочный генетический дефект

«Глядя на это обрюзгшее лицо, ввалившиеся глаза и дряблую кожу, вряд ли можно подумать, что это ребенок. Однако это так». Историю 5-летнего Байезида Хосейна, который живет на юге Бангладеш, знают многие. Мальчик страдает от редкого генетического заболевания – прогерии, при котором тело и организм стареют в восемь раз быстрее обычного. Начинается все с атрофии мышц, дистрофических процессов в зубах, волосах и ногтях, изменений в костно-суставном аппарате, заканчивается этот процесс атеросклерозом, инсультом и злокачественными опухолями. Как мы видим, у прогерии совсем не обнадеживающие симптомы, которые перерастают в смертельно опасные болезни. Поэтому таких пациентов всегда ждет фатальный исход. Но можно ли им облегчить мучения и даже продлить жизнь? Или, быть может, ученые уже находятся в шаге от создания лекарства от этого нарушения? Расскажем в сегодняшней статье.


 

Синдром Хатчинсона у ребенка, Wikimedia

Детская прогерия, или синдром Гетчинсона (Хатчинсона) – Гилфорда

Впервые недуг, при котором организм преждевременно стареет, был выявлен и описан в 1889 году Дж. Хатчинсоном и независимо от него в 1897 году – Х. Гилфордом. В их честь и назвали синдром, проявляющийся в детском возрасте.

Несмотря на то что прогерия – заболевание достаточно редкое (лишь у одного из 7 млн новорожденных его диагностируют), за всю историю наблюдений за этим недугом в мире зафиксировано уже более 150 случаев. При рождении дети выглядят абсолютно здоровыми, первые признаки ускоренного старения начинают проявляться у малышей в возрасте 10-24 месяцев.

[mydoubleline]Причиной болезни является мутация гена LMNA, он производит белок преламин А, образующий уникальную белковую сеть – внутренний каркас ядерной оболочки. Итог — клетки теряют способность нормально делиться.[/mydoubleline]

Исследуя больных, генетики также обнаружили нарушения в репарации (восстановительной функции) ДНК, клонировании фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и исчезновение подкожной клетчатки.

Как правило, прогерия – это ненаследственное заболевание, и случаи его развития единичны, но есть и исключения. В нескольких семьях зарегистрирована такая мутация у детей-сибсов потомков близкородственных родителей. И это свидетельствует о возможности аутосомно-рецессивного типа наследования, который проявляется уже у людей во взрослом возрасте. К слову, случается это с одним из 200 000 человек.

Прогерия у взрослых, или синдром Вернера

Еще в 1904 году немецкий врач Отто Вернер заметил резкие изменения во внешнем виде и состоянии у людей 14-18 лет. Он и открыл синдром, который связан с резкой потерей в весе, отставанием в росте, появлением седины и постепенным облысением.

Все эти превращения подростка в старичка связаны с дефектом гена WRN (ген АТФ-зависимой хеликазы). Роль продуцируемого им белка WRN состоит в том, чтобы поддерживать геномную стабильность и сохранять структуру и целостность ДНК человека. Мутация же со временем нарушает экспрессию генов, ДНК теряет возможность восстановления, что и является причиной преждевременного старения.

[myline]В отличие от маленьких пациентов, которые не отстают, а где-то даже превосходят своих сверстников в умственном развитии, у взрослых наблюдается противоположный эффект, т.к. прогерия начинает пагубно влиять и на их интеллектуальные способности.[/myline]

Около 10% больных к сорока годам сталкиваются с такими страшными заболеваниями, как саркома, рак молочной железы, астроцитома, меланома. Развивается онкология на фоне сахарного диабета и нарушения функций паращитовидных желез. Поэтому средняя продолжительность жизни людей с синдромом Вернера – 30-40 лет.

Craig Whitehead / Unsplash.com

Первое в мире лечение прогерии. Американские ученые испытали уникальный препарат

На данный момент прогерия считается неизлечимой болезнью. Жизнь людей, имеющих синдром Гетчинсона (Хатчинсона) – Гилфорда, обрывается в возрасте 7-13 лет, но есть единичные случаи, когда пациенты доживали до 20, и даже 27 лет. И все это благодаря какому-никакому лечению.

Однако специалистов из Фонда исследований прогерии (PRF) и детской больницы Бостона не устраивала такая статистика. В 2012 г. они начали первые в мире клинические испытания препарата, способного помочь быстро стареющим детям. И, как сообщает EurekAlert!, они в этом деле преуспели.

[mydoubleline]Изучение больных прогерией растянулось на 2,5 года. Ученые пригласили к участию 28 детей из 16 различных стран мира, у 75% из которых была диагностирована болезнь. Дети приезжали в Бостон каждые четыре месяца и проходили полное медицинское обследование.[/mydoubleline]

В течение всего времени испытуемым дважды в день давали специальный препарат ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI), который изначально разрабатывался для лечения рака. Команда исследователей оценивала динамику веса, жесткость артерий (параметр для риска инфаркта и инсульта), а также жесткость и плотность костей (параметр риска остеопороза).

В итоге каждый ребенок чувствовал себя значительно лучше. Дети стали набирать вес, наблюдались улучшения в структуре костей, а самое главное — в сердечно-сосудистой системе.

Как отмечают медики, результаты этого исследования являются весьма обнадеживающими. В дальнейшем планируется продолжить изучение препаратов FTI и их эффекта, что даст дополнительную информацию о сердечно-сосудистых заболеваниях и нормальном процессе старения.

«Результаты этого испытания обнадеживают нашу семью. Мы с волнением и надеждой думаем о будущем Меган. Мы благодарны Фонду исследования прогерии и всем врачам за их стремление помочь моей дочери и всем детям, больным прогерией», – говорит Сэнди Найбор, мать 12-летней Меган, которая участвовала в клинических испытаниях.

Прогерия в культуре и жизни

[myquotes]Уж поверьте мне, никогда не поздно или, в моём случае, никогда не рано быть тем, кем хочешь быть. Нет временных рамок – начни, когда захочешь. Ты можешь измениться или остаться прежним – для этого нет каких-то правил. Мы можем сделать лучший или худший выбор, надеюсь, ты сделаешь лучший.[/myquotes]

Этот монолог взят из фильма Дэвида Финчера «Загадочная история Бенджамина Баттона», который базируется на сюжете одноименного рассказа Фрэнсиса Скотта Фицджеральда.

С самого рождения герой этой известной истории был изгоем, т.к. с младенчества имел внешность и состояние здоровья 80-летнего человека: у него были морщины по всему телу и атрофированные ноги. Однако время идет, а Бенджамин, напротив, не стареет, а молодеет. С мужчиной происходит много различных перипетий, и, конечно, в его жизни случается любовь.

[myline]Однако, как бы ни любил зритель хорошие финалы, здесь его не случается. Баттон, прожив целую жизнь, в итоге превращается в младенца с маразмом и тихо умирает во сне.[/myline]

Леон Бота,
Wikimedia

В реальной жизни не бывает таких чудес, и больные прогерией никогда не становятся молодыми. Но, несмотря на свой недуг, такие люди не перестают быть счастливыми. В частности, Леон Бота – южноафриканский художник, музыкант и диджей — известен миру не только своей творческой деятельностью, а также тем, что со страшным заболеванием смог прожить до 26 лет.

Прогерию Леону диагностировали в возрасте 4 лет, но болезнь не сломала ему жизнь. Этот человек любил наслаждаться каждой минутой, хотя и осознавал, что скорая кончина неизбежна. Так, например, в январе 2007 года мужчина организовал свою первую персональную художественную выставку в Дурбанвиле, темой которой стала хип-хоп культура как образ жизни. Отметим, что таких показов у «молодого» человека было несколько.

Бота занимался также диджеингом и тёрнтейблизмом (разновидность диджеинга) и под псевдонимом DJ Solarize выступал в известных клубах. Кроме того, он сотрудничал с южноафриканской группой Die Antwoord и снялся в их видеоклипе на песню Enter the Ninja.

[mydoubleline]Но, к сожалению, прогерия не щадит никого. Поэтому 5 июня 2011 г. Бота умер от эмболии легочной артерии – патологическое состояние, когда часть сгустка крови (эмбол), оторвавшаяся от первичного места своего образования (часто, ноги или руки), перемещается по кровеносным сосудам и закупоривает просвет легочной артерии.[/mydoubleline]

Сегодня ученые во всех странах мира изучают это загадочное заболевание. Из списка смертельных они хотят перенести его в список трудноизлечимых. Стоит отметить, что в этом направлении наука уже достигла огромных результатов. Однако остается множество вопросов, в которых необходимо разобраться, а именно: каковы сходства и различия частных случаев прогерии и нормального старения организма, как связаны между собой генетические причины синдрома Вернера и Гетчинсона (Хатчинсона) – Гилфорда и как противостоять ускоренному старению организма. Возможно, спустя некоторое время, найдутся ответы, и специалистам удастся предупредить развитие болезни, тем самым они смогут продлить жизнь больным прогерией людям.

 

Статья в журнале «Молодой ученый»

Библиографическое описание:


Узалаева, Ш. А. Прогерия / Ш. А. Узалаева, А. З. Санова. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2019. — № 28 (266). — С. 197-198. — URL: https://moluch.ru/archive/266/61579/ (дата обращения: 02.11.2021).



Прогерия или синдром Гетчинсона-Гилфорда, достаточно редкое, но привлекающее интерес заболевание. На данный момент зафиксировано около 150 детей больных данным недугом. В настоящее время заболевание считается неизлечимым, но многие ученные пытаются найти решение этой проблемы.

Ключевые слова: ген, прогерин, мутация, старение, ламины.

Синдром Гетчинсона –Гилфорда- редчайшее генетическое заболевание, проявляющееся преждевременным ускоренным старением.

Выделяют детскую прогерию, синдром Хатчинсона (Гадчинсона)-Гилфорда (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) и прогерию взрослых, синдром Вернера (Werner Syndrome).

Впервые недуг, при котором организм преждевременно стареет, был выявлен и описан в 1889 году Дж. Хатчинсоном и независимо от него в 1897 году — Х. Гилфордом. В их честь и назвали синдром, проявляющийся в детском возрасте.

В настоящее время, описано около 150 случаев заболевания детской прогерией. Половой специфики заболевания нет, мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой. Однако большая часть болеющих детей принадлежит к белой расе. Зарегистрирован всего один ребенок негроидной расы.

В большинстве случаев прогерия встречается спорадически, зарегистрированы так же случаи прогерии у сибсов, в том числе кровнородственных браков, что свидетельствует о возможности аутосомно-рецессивного типа наследования.

Молекулярно-генетическая причина прогерии Гетчинсона-Гилфорда в мутации гена LMNA, локализованного в 1q21.1.

Данный ген кодирует проламин А, который является предшественником ламинов A и C. Ламины — белки, из которых выстроен особый слой оболочки клеточного ядра.

Мутация в гене LMNA, приводит к нарушению синтеза преламина, а впоследствии и белков ламинов. Кроме того, синтезируемый преламин сильно отличается от нужного клетке. Ядерная оболочка в таких клетках сморщивается и приобретает неправильную форму.

Такой преламин некоторые исследователи предлагают называть мутантным, или прогерином.

Группа ученых во главе с Сусаной Гонзало назвала механизм, вызывающий синдром Хатчинсона-Гилфорда, «репликационным стрессом». Поскольку ядро хранит в себе ДНК, то неверная репликация ядра ведет к мутациям внутри ДНК, что приводит к образованию раковых клеток и старению.

Сусана Гонзало говорит о механизме прогерии следующее: «Когда фрагменты ДНК выходят за пределы ядра и попадают в цитоплазму, они воспринимаются организмом как чужеродный материал. Это активирует иммунную реакцию, известную как интерфероновый ответ. В этом случае клетка считает, что внутрь проникла бактериальная инфекция и с ней надо бороться. Этот процесс мы наблюдали в клетках прогерии, что уменьшало деление клеток».

Исследуя больных, генетики также обнаружили нарушения в репарации (восстановительной функции) ДНК, клонировании фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и исчезновение подкожной клетчатки.

Детская прогерия, в большинстве случаев бывает врожденной, но даже тогда, она может, не проявится сразу. Обычно явные симптомы, проявляются в 2–3 года. У таких детей резко замедляется рост, появляются атрофические изменения в дерме и подкожной клетчатке, склеродермоподобные уплотнения внизу живота, на бедрах и ягодицах. Так же наблюдается очаговая гиперпигментация открытых участков тела, которая усиливается с возрастом.

Такие дети, имеют характерный внешний вид: низкий рост, тонкая кожа, относительно большую голову и уменьшенную лицевую часть. Лицо больных с прогерией, имеет вид «птичьего»: небольшой и заостренный нос, клювовидной формы, экзофтальм, нижняя челюсть недоразвита.

Важным симптомом является тотальная алопеция, которая может проявлять себя с рождения и развивается вследствие разрушения волосяных фолликулов.

В последствии, с возрастом, наблюдаются дистрофические нарушения во всем организме. Подкожно-жировая клетчатка атрофируется с раннего возраста. Вес детей с прогерией варьирует в пределах 20–25 килограммов.

Наблюдаются гипоплазия, дисплазия и дегенеративные изменения в скелете, фиброз околосуставных тканей.

В умственном развитии такие дети не уступают сверстникам, а иногда даже опережают их.

Самым грозным осложнением данного заболевания нарушение всех видов обмена: углеводного, белкового и жирового. Нарушение жирового обмена ведет к атеросклерозу аорты, коронарных и брыжеечных артерий. Все это приводит к развитию раннего инфаркта миокарда. Это основная причина смерти. Так же зарегистрирован случай смерти от ишемического инсульта.

Продолжительность жизни у больных с детской прогерией варьирует от 13 до 27 лет. В среднем около 15 лет. Известны только два случая пациентов, переживших 27-летний рубеж — японец, описанный Огихарой и другими в 1986 году и проживший 45 лет и Тиффани Ведекинд, которой 41 год, и она считается самой пожилой из всех пациентов.

«Сегодня ученые во всех странах мира изучают это загадочное заболевание. Из списка смертельных они хотят перенести его в список трудноизлечимых. Стоит отметить, что в этом направлении наука уже достигла огромных результатов. Однако остается множество вопросов, в которых необходимо разобраться, а именно: каковы сходства и различия частных случаев прогерии и нормального старения организма, как связаны между собой генетические причины синдрома Вернера и Гетчинсона (Хатчинсона) — Гилфорда и как противостоять ускоренному старению организма. Возможно, спустя некоторое время, найдутся ответы, и специалистам удастся предупредить развитие болезни, тем самым они смогут продлить жизнь больным прогерией людям», — пишет в своей статье Алена Зиновьевна.

Литература:

  1. Прогерия Хатчинсона-Гилфорда.-URL: http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/hutchinson-gilford-progeria
  2. Ребенок или старик? Прогерия — загадочный генетический дефект. Алена Зиновьевна.-2017г- URL: https://sciencepop.ru/rebenok-ili-starik-progeriya-zagadochnyj-geneticheskij-defekt/
  3. Прогерия на молекулярном уровне. -Алексей Евглевский.-2017-URL: http://www.vechnayamolodost.ru/articles/genetika/progeriya-na-molekulyarnom-urovne/

Основные термины (генерируются автоматически): LMNA, большинство случаев, клетка, подкожная клетчатка, ребенок.

Радиологическая диагностика редкого генетического заболевания преждевременного старения: прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда)

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое заболевание, сочетающееся с низким ростом, костными аномалиями, преждевременным старением и изменениями кожи. Хотя внешний вид этих пациентов является характерным, на характерные рентгенологические особенности уделяется мало внимания. В этой статье мы сообщаем о 16-летнем мальчике с клиническими и рентгенологическими особенностями этого редкого генетического заболевания.У него была характерная внешность: большая голова, большие глаза, тонкий нос с заостренным кончиком, маленький подбородок, выступающие уши, выступающие вены на черепе и отсутствие волос.

1. Введение

Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, названное в честь двух врачей, которые впервые описали его в Англии в 1886 году доктором Хатчинсоном и в 1897 году доктором Гастингсом Гилфордом [1] . Сообщаемый уровень распространенности прогерии составляет один из восьми миллионов рождений, и если принять во внимание неучтенные случаи, оценочная распространенность рождений составляет один из четырех миллионов [2].Согласно базе данных Progeria Research Foundation по состоянию на январь 2017 года, во всем мире насчитывается 144 прогерических ребенка, проживающих в 46 странах [3]. Средний возраст выживания составляет 13,5 лет (ожидаемая продолжительность жизни около 8–21 года), а смерть наступает в основном из-за инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности или атеросклероза [4].

2. Презентация клинического случая

За четыре месяца до обращения в нашу больницу поступил 16-летний мальчик, рожденный от несовместимых с ним родителей, с трудностями при ходьбе и двусторонней деформацией бедра после незначительной травмы.Мальчик был невысокого роста и имел птичье лицо (рис. 6). Анамнез матери показал, что перинатальный период протекал без осложнений и у него было два брата и сестры, которые были нормальными. При общем осмотре у мальчика были выпуклые глаза, выступающие вены на черепе, маленький подбородок, маленькое лицо и большая голова, нос с клювом, потеря подкожно-жировой клетчатки, мышечная атрофия, кифоз, коричневая пигментация по всему туловищу, грубая утолщенная кожа, широкие короткие пальцы. , и короткие широкие пальцы ног. Мальчик напоминал маленького старичка с потерей волос на коже головы, бровей и ресниц.У него был нормальный интеллект. Первым видимым отклонением, которое заметили его родители, было чрезмерное выпадение волос в трехмесячном возрасте. На основании анамнеза и клинического диагноза был поставлен предварительный диагноз прогерии.

Обычные биохимические тесты были нормальными, за исключением повышенного уровня холестерина в сыворотке. Пациент был отправлен в наше радиологическое отделение и прошел обследование скелета. Рентгенограмма передней части грудной клетки показала кардиомегалию, наклонные тонкие пятое и заднее шестое ребра. Отсутствие латерального и медиального концов обеих ключиц с крошечным фрагментом кости было замечено на акромиальных концах обеих ключиц (рис. 1).Рентгенограмма черепа сбоку показала непропорционально большой свод черепа с гипоплазией лицевых костей, небольшую нижнюю челюсть с небольшой восходящей ветвью и тупой угол нижней челюсти с переполненными зубами (Рисунки 2 (a) и 2 (b)). Головка КТ показала открытый передний родничок, большой свод черепа с тонким диплоическим пространством и отсутствие аномалий в головном мозге (рис. 2 (c)). Рентгенограмма спинного отдела позвоночника в боковой проекции показала наличие легкой вогнутости в передней части тел позвонков (позвонок «рыбий рот») и кифотического искривления [5].Превертебральные кальцификации показаны на рисунке 3. Рентгенограмма переднезаднего вида обеих рук показала резорбцию концевых фаланг с сохранением мягких тканей (рисунок 4 (а)). Рентгенограмма переднезаднего вида обеих стоп показала резорбцию концевых фаланг с сохранением мягких тканей (рис. 4 (b)). Рентгенограмма таза с обоими тазобедренными суставами в переднезаднем виде показала расширение лонного симфиза, двустороннюю неглубокую вертлужную впадину, аномальный контур двусторонней головки бедренной кости с увеличенным углом шейки (деформация тазобедренного сустава), увеличенный и удлиненный двусторонний большой вертел, надолатеральную миграцию двусторонней головки бедренной кости. выше, прилегая к подвздошным костям, и тонким проксимальным стержням бедренной кости (рис. 5 (а)).Дальнейшая визуализация с помощью компьютерной томографии (КТ) таза подтвердила рентгенологические данные о диастазе лобка, двусторонней неглубокой вертлужной впадине, двусторонней деформации тазобедренного сустава, двустороннем вывихе бедра и псевдоартикуляции головки левой бедренной кости с подвздошной костью (рис. 5 (b)). Кости имели диффузную остеопению на всех рентгенограммах.


3. Обсуждение

Прогерия — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся ускоренным преждевременным старением.Гилфорд в 1904 году ввел термин прогерия, который происходит от греческого слова «герос», означающего «старый». При прогерии преждевременное старение носит сегментарный характер, поскольку катаракта, болезнь Альцгеймера или рак, типичный для старения, не встречаются у прогерических детей. Также при нормальном старении не происходит типичного облысения и изменений костей при прогерии [6]. Пострадавший человек стареет в семь раз быстрее, чем нормальный человек. Заболевание возникает из-за спорадической мутации в гене LMNA, который содержит инструкции по выработке белков ламинов A и C.Эти белки являются основными компонентами промежуточной нитчатой ​​пластинки, которая функционирует как структурная опора [7]. Это заболевание подтверждается генетическим тестом на точечную мутацию в гене LMNA [8]. В этом случае генетический анализ не проводился из-за отсутствия таких средств в нашем учреждении и вокруг него. Наш случай был в основном диагностирован по классическим клиническим и характерным рентгенологическим признакам. Сообщалось о повышенных уровнях триглицеридов в сыворотке крови, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и пониженного уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [9].Повышенный уровень экскреции гиалуроновой кислоты с мочой может наблюдаться, но не является диагностическим.

Прогерические дети нормальны при рождении, и в течение первого года жизни у них развивается серьезная недостаточность роста со склеродерматозными изменениями кожи. Потеря подкожного жира с облысением. Изменения на коже дают типичный вид «ощипанной птицы» примерно в возрасте 6–12 месяцев. Одновременно с этим постепенно выпадают волосы и ресницы на коже головы, что в конечном итоге приводит к облысению с выступающими венами на коже головы.Аномальный зубной ряд, нос с клювом, опущенный подбородок и экзофтальм — типичные черты лица этих пациентов. Мышечная атрофия с деформациями суставов — дополнительные признаки. Интеллект у этих пациентов нормальный или выше нормы. Все эти физические особенности были замечены у нашего пациента, что придало ему физический вид «сморщенного маленького старичка». Наиболее частой причиной смерти при прогерии являются болезни сердца из-за генетической предрасположенности пораженных людей.

Обзор ранее опубликованных результатов рентгенографии у пациентов с прогерией выявил заметное сходство изменений [10].Диффузная остеопения, заметные сосудистые отметины на черепе, тонкий и большой свод черепа с неглубоким диплоическим пространством, множественные червячные кости, малая нижняя челюсть с инфантильным тупым углом и короткими восходящими ветвями, гипопластические лицевые кости, открытые черепные роднички, тонкие короткие ключицы, карликовость, аномально изящные ребра вовлечение задних сегментов верхних ребер, тонкие длинные кости, кифоз, валга тазика и прогрессирующий акроостеолиз концевых фаланг — главные рентгенологические данные, о которых ранее сообщалось.Все вышеперечисленные находки наблюдались у нашего пациента, за исключением костей червя. У нашего пациента наблюдалась двусторонняя деформация тазобедренного сустава с большими вертелами причудливой формы и неглубокой вертлужной впадиной с двусторонним вывихом бедра. Coxa magna, coxa valga, дисплазия вертлужной впадины, подвывих бедра и вывих являются частыми ортопедическими проявлениями бедра, о которых сообщалось ранее [11]. Также сообщалось о аваскулярном некрозе головки бедренной кости, расширении метафиза / эпифиза длинных костей, увеличении головки дистального отдела плечевой кости.

Радиологические результаты нашего случая соответствовали тем, которые присутствовали в более чем пятидесяти процентах случаев широко признанного исследования Cleveland et al. на HGPS [12].

Это обсуждение будет неполным без упоминания «неклассической» прогерии, при которой пациенты демонстрируют меньшую задержку роста, наличие волос на коже черепа в течение более длительного времени, более медленно прогрессирующую липодистрофию и выживание в зрелом возрасте [13].

Дифференциальный диагноз — это другие синдромы старения, такие как синдром Вернера (прогерия у взрослых), синдром Кокьяна, акрогерия и синдром Ротмунда-Томсона, которые можно дифференцировать по их клиническим признакам.Прогерические люди редко выживают после второго десятилетия жизни, и причина смерти обычно связана с инфарктом миокарда или застойной сердечной недостаточностью.

4. Заключение

Представленный случай предоставляет важные обучающие моменты в отношении клинических и радиологических данных о синдроме прогерии, который является чрезвычайно редким генетическим заболеванием со смертельным исходом. Адекватное знание радиологических результатов может помочь в исключении имитации прогерии при постановке диагноза. Редкость заболевания и ограниченная доступность литературы побудили нас сообщить об этом случае.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
    Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
    браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
    Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

прогерия стволовых клеток: истощение стволовых клеток при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда | Журналы геронтологии: серия A

Абстрактные

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое фатальное генетическое заболевание, которое характеризуется сегментарным ускоренным старением. Основная причинная мутация, связанная с HGPS, запускает аномальный сплайсинг информационной РНК гена ламина А, что приводит к изменениям в ядерной архитектуре. На сегодняшний день предложены две модели, объясняющие, как мутации в гене ламина А могут приводить к HGPS, структурной хрупкости и изменению экспрессии гена.Мы предпочитаем совместимую модель, которая связывает HGPS с регенерацией тканей, управляемой стволовыми клетками. В этой модели ядерная хрупкость клеток с дефицитом ламина А увеличивает апоптотическую гибель клеток до уровней, которые исчерпывают способность тканей к регенерации, управляемой стволовыми клетками. Тканеспецифические различия в клеточной гибели или регенеративном потенциале, или и то, и другое, приводят к тканеспецифичному сегментарному паттерну старения, наблюдаемому в HGPS. Мы предполагаем, что паттерн связанных со старением состояний, присутствующих или отсутствующих в HGPS, может дать представление о генетических факторах и факторах окружающей среды, которые способствуют нормальному старению.

Синдром прогерии ХАТЧИНСОНА-ГИЛФОРДА (HGPS) — редкое генетическое заболевание, для которого характерно очень раннее начало признаков, связанных с нормальным старением (1). У пораженных людей фенотипы, связанные со старением, по-видимому, развиваются примерно в 7 раз ускоренными темпами, оставляя маленьких детей с внешним видом и состоянием здоровья их бабушек и дедушек. HGPS поражает примерно 1 из 8 миллионов детей, при этом чуть более 100 случаев зарегистрировано в различных группах населения по всему миру.

Пациенты с HGPS обычно кажутся нормальными в раннем младенчестве.В возрасте от 9 до 24 месяцев пораженные дети начинают испытывать глубокую задержку роста, что приводит к низкому росту и низкой массе тела. Характерные черты HGPS включают характерный внешний вид лица из-за мандибулоакральной дисплазии (MAD), выпадения волос и подкожной жировой ткани, вывихов бедра, дефектов скелета и других аномалий (1–3). Патологически дети с HGPS страдают генерализованным атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями и умирают от инфаркта миокарда или инсульта в среднем в возрасте 13 лет (4,5).

Клинические особенности HGPS поразительно напоминают определенные аспекты естественного старения (2). Однако у пациентов с HGPS не отображаются все атрибуты, связанные со старостью. HGPS и другие заболевания, при которых ускоряются только некоторые аспекты нормального старения, называются сегментарными прогероидными синдромами (6). Метаболические, эндокринные и иммунологические обследования пациентов с HGPS не выявляют никаких общих отклонений. Признаков преждевременного старения мозга не наблюдается; люди имеют нормальный интеллект и эмоциональное развитие.Не наблюдается поддающейся измерению когнитивной дегенерации или снижения нейросенсорных функций, а также образования катаракты, диабета или гиперлипидемии. Наиболее поразительно то, что злокачественные новообразования не связаны с HGPS.

Белки ламина и ядерная оболочка

Ядерные ламины подразделяются на ламины типа A или B на основании их биохимических свойств и поведения во время митоза (7). Эти белки, которые составляют класс промежуточных филаментов, являются компонентами ядерной пластинки, самого внутреннего слоя ядерной оболочки.Ядерная пластинка — это белковая сеть, которая поддерживает структурную целостность ядерной оболочки и взаимодействует с хроматином (8). Ламины B-типа экспрессируются во всех клетках во время развития и необходимы для жизнеспособности клеток. Четыре ламинных белка A-типа возникают из одного гена (LMNA) путем альтернативного сплайсинга матричной РНК, при этом ламин A и ламин C являются основными белковыми продуктами. Ламин A кодируется экзонами 1–12 гена LMNA; Незрелый белок ламина А фарнезилируется около С-конца, который впоследствии отщепляется специфической протеиназой ZMPSTE24 с образованием зрелого белка.Ламин C получается путем использования альтернативного сайта сплайсинга в интроне 10 для получения более короткого белка (9). Ламины А и С образуют либо гомодимеры, либо гетеродимеры, чтобы создать нитевидную структуру ядерной пластинки (7,10).

HGPS и LMNA

Мутации в LMNA связаны с многочисленными спорадическими или наследственными заболеваниями человека, включая мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса 2 и 3 типов, мышечную дистрофию пояса конечностей, болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2B1, семейную частичную липодистрофию типа Даннигана (FPLD). 2 и другие (11), для которых были установлены отношения генотипа и / или фенотипа (12).HGPS является результатом специфических de novo мутаций в LMNA [обзор в (3)] (13,14). Повторяющаяся доминантная мутация de novo G608G, обнаруженная примерно у 90% пациентов с HGPS, активирует скрытый сайт сплайсинга в интроне 11, что приводит к аберрантному транскрипту, который кодирует мутантный белок LMNA с внутренней делецией из 50 аминокислот. Этот мутантный белок сохраняет сайт фарнезилирования, но не имеет сайта протеолитического расщепления. У гетерозиготных пациентов с HGPS этот неправильно обработанный белок, как полагают, аберрантно взаимодействует с ламином C и с нормальными молекулами ламина A из аллеля дикого типа, что приводит к ядерной нестабильности.

Исследования Скаффиди и Мистели (15) обобщают вклад аберрантной ядерной архитектуры в нормальное старение. Они показали, что секретный сайт сплайсинга, вызывающий HGPS, время от времени используется в клетках здоровых людей, и продемонстрировали возрастные аберрации в морфологии ядра. Они предлагают общие механизмы, включающие ламин А и ядерную архитектуру, между HGPS и физиологическим старением (15) [обзор в (16)]. Недавно были достигнуты успехи в вариантах лечения HGPS, включая использование ингибиторов фарнезилтрансферазы (17) и модифицированных антисмысловых олигонуклеотидов для блокирования скрытого сайта сплайсинга LMNA (18).

Фибробласты HGPS демонстрируют поразительно измененные формы и размеры ядер, иногда сопровождающиеся экструзией хроматина (14). Ядра, дефектные по ламинам, механически хрупки и подвержены ядерному повреждению и гибели клеток (19,20). Фибробласты эмбрионов мыши с дефицитом ламина A / C, которые подвергаются механической нагрузке, демонстрируют повышенную ядерную деформацию, дефектную механотрансдукцию и нарушение жизнеспособности (21). Эта хрупкость может объяснить патологии сердечных мышц и скелетных мышц у пациентов с HGPS в результате механического повреждения во время сокращения мышц.

Ядерная оболочка также участвует в регуляции паттернов экспрессии генов путем организации гетерохроматина внутри ядра (22). Считается, что белки ламина A / C регулируют активность тканеспецифических факторов транскрипции, и также предполагается, что эти белки связывают гистоны ядра и, следовательно, влияют на тканеспецифичные паттерны экспрессии (11). Кроме того, было обнаружено, что ламины А и С напрямую связываются с несколькими регуляторами транскрипции, включая белок ретинобластомы (pRB) (23).Несогласованное изменение программ экспрессии генов мутантным ламином А может иметь пагубные последствия (11). Для мутаций Lmna, приводящих к мышечной дистрофии у мышей, было высказано предположение, что как структурная слабость клеток, так и нарушение дифференцировки сателлитных клеток из-за измененной экспрессии генов способствуют прогрессированию заболевания (24). При HGPS механическая слабость клеток, измененная экспрессия генов или другие механизмы могут способствовать истощению клеток и истощению стволовых клеток.

Анализ моделей мышей

Трансгенные мыши, несущие ген LMNA человека, содержащий распространенную мутацию HGPS, демонстрируют прогрессирующую потерю гладкомышечных клеток сосудов в крупных артериях и раннюю смерть от атеросклероза (25).Как отметили Варга и его коллеги, наблюдение атеросклероза как основного признака заболевания у этих мышей может отражать исключительно высокую механическую нагрузку на сердечно-сосудистую систему, которая может сделать эту ткань наиболее восприимчивой к дефициту ламина А; это наблюдение согласуется с тем, что атеросклероз является наиболее частой причиной смерти пациентов с HGPS. Мыши, гомозиготные по аутосомно-рецессивной мутации гена Lmna (Lmna L530P / L530P ), который заменяет нормальный ген мыши геном, вызывающим сложную аномалию сплайсинга, демонстрируют симптомы, похожие на симптомы пациентов с HGPS, а также преждевременную смерть терминально дифференцированных мезенхимальные клетки (26).Различные аспекты различных фенотипов нескольких моделей мышей отражают либо отсутствие как ламина А, так и ламина С, что у мышей Lmna — / — вызывает симптомы, похожие на мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса (22), либо наличие аллеля. который продуцирует прогерин (27), предполагая, что мутации ламина А, приводящие к прогерии, являются доминантными аллелями усиления функции (28). Недавно Фонг и его коллеги (29) показали, что мыши, у которых отсутствует ламин А, но продуцирует ламин С, кажутся нормальными [обзор в (30)], подразумевая, что недостаток белков ламина С может быть более критическим, чем предполагалось ранее.

Другие идеи относительно ламина А получены в результате исследований мышей, лишенных протеиназы, расщепляющей фарнезилированный белок. Нокаут гена Zmpste24 вызывает фенокопию большинства дефектов, наблюдаемых у мышей Lmna HG / + , наряду с фенотипами заболевания, соответствующими HGPS и ламинопатиям человека (31–33).

Экспрессия LMNA и стволовые клетки

Хотя ламины B-типа повсеместно экспрессируются во всех типах клеток, экспрессия ламинов A-типа регулируется в процессе развития.Как правило, ламины A-типа отсутствуют в ранних эмбрионах, ранних эмбриональных стволовых клетках и стволовых клетках кроветворной и нейроэндокринной систем (34,35). Следовательно, эмбриональное развитие мышей Lmna — / — не зависит от отсутствия ламина А. Новорожденные мыши Lmna — / — неотличимы от своих братьев и сестер дикого типа и гетерозиготных (22), как и Дети с HGPS выглядят нормальными в младенчестве. Однако клетки постнатальных и взрослых тканей мышей Lmna — / — являются вырожденными, и животные умирают преждевременно, так же как преждевременное старение HGPS начинается с задержки роста до возраста 2 лет и приводит к преждевременной смерти.

HGPS и истощение стволовых клеток: модель сегментарного старения

Поскольку пациенты с HGPS переживают лишь около одной седьмой средней продолжительности нормальной жизни, мы предполагаем, что обновление клеток и их гибель также ускоряются примерно в 7 раз. Это мнение подтверждается исследованиями фибробластов HGPS in vitro, в которых сообщалось о 4-8-кратном увеличении апоптоза (36). Ядра клеток, несущие мутации LMNA, хрупкие, нестабильные и очень чувствительные к механическим воздействиям.Накопление структурных изменений и ухудшение состояния хроматина, вероятно, увеличивает уровень повреждения ДНК (37) и может привести к апоптозу. Хотя значительная работа была проделана для характеристики моделей мышей с прогерией, все еще остается неясным, вызваны ли наблюдаемое повреждение ткани и преждевременная потеря клеток запрограммированной гибелью клеток.

Несколько авторов, включая Prolla (38) и Warner (39–41), ранее предполагали участие клеток-предшественников или неадекватную замену клеток в HGPS. Уорнер (41) утверждал, что мутации ламина А нарушают ядерную оболочку и приводят клетки к апоптозу.В подробном обзоре моделей ускоренного старения Warner и Sierra (39) обсудили возможные связи между повышенной потерей клеток и неспособностью замещения клеток у мышей группы D (XPD) с дефицитом комплементации xeroderma pigmentosum или мышей p53 + / m . Мутантные мыши с дефектами функции XPD, p53 или Ku-80 демонстрируют высокие показатели апоптоза и преждевременно умирают (42–44). Эти мыши имеют общие черты с хорошо изученными синдромами преждевременного старения человека, особенно синдромами Вернера и Блума, врожденным дискератозом и пигментной ксеродермой (45).

В обзоре анализов экспрессии генов при прогерии Prolla (38) предположил, что регенеративная способность тканей с высоким клеточным обновлением может быть снижена из-за истощения клеток-предшественников. Мы далее расширяем эту идею, предполагая, что эта гипотеза объясняет не только фенотип преждевременного старения HGPS, но и специфическую сегментарную природу этой прогерии.

Почему у пациентов с HGPS наблюдается выпадение волос и подкожной жировой ткани, вывихи бедра и дефекты скелета, но не старение мозга (болезнь Альцгеймера, когнитивная дегенерация, снижение нейросенсорных функций), катаракта, диабет 2 типа, гиперлипидемия или рак (1, 46)? Некоторые из связанных с возрастом состояний, которые наблюдаются или не наблюдаются при HGPS, перечислены в таблицах 1 (47–55) и 2 (56–62), соответственно.Мы предлагаем, чтобы ткани, для которых стволовые клетки являются предпосылкой для регенерации и восстановления продолжающихся повреждений, те, которые подвергаются постоянному механическому воздействию (например, кровеносные сосуды и суставы), или те, которые необходимы для поддержания непрерывного роста (волосяные фолликулы, ногти), соответствуют те ткани, которые дегенерируют у пациентов с HGPS. Напротив, заболевания, связанные с тканями, которые защищены от механического стресса (мозг) или для которых основное воздействие требует десятилетий воздействия (образование катаракты, диабет 2 типа, гиперлипидемия), в HGPS отсутствуют.Интересно, что при HGPS не наблюдается преждевременного сокращения скелетных мышц. Наблюдение, что этот тип клеток, который явно подвергается механическому стрессу, не подвержен влиянию, может отражать менее частую нагрузку на произвольную мышцу, чем на гладкую мышцу сердечно-сосудистой системы, подвергающуюся более постоянному стрессу, особенно в течение короткой продолжительности жизни пациента с HGPS.

Отсутствие рака в HGPS особенно информативно, поскольку хрупкость ядер клеток HGPS вызывает повышенный апоптоз.Эта высокая потеря апоптотических клеток может истощить пулы стволовых клеток и предотвратить злокачественную трансформацию. Этот аргумент также подтверждается показателями заболеваемости раком при нормальном старении, которые значительно увеличиваются в возрасте от 40 до 80 лет, но выходят на плато или даже падают выше (56,57). Роль стволовых клеток в инициировании и прогрессировании опухолей в настоящее время широко обсуждается, и были опубликованы первые доказательства рака груди и мозга (63,64). Мы предполагаем, что по прошествии 80 лет пулы взрослых стволовых клеток в значительной степени исчерпаны, что приводит к снижению риска рака.Хотя недавно сообщалось о существовании нейрональных стволовых и / или клеток-предшественников (58,59), развитый мозг поддерживает высокий уровень тканевого гомеостаза, и деления клеток происходят редко. Мы предполагаем, что ткань мозга подвергается минимальному механическому воздействию и хорошо защищена от преждевременного старения у пациентов с HGPS.

Катаракта, диабет 2 типа и гиперлипидемия вызываются механизмами, не связанными с регенерацией тканей, что согласуется с их отсутствием в HGPS. Липодистрофия или дегенерация адипоцитов, напротив, связана с мутациями ламина А при FPLD и MAD (65–67).Инсулинорезистентность и диабет 2 типа связаны с FPLD и MAD, но неясно, является ли этот фенотип первичным эффектом генетического дефекта LMNA или вторичным эффектом быстрой дегенерации жировой ткани у этих пациентов. В то время как кластерные белки затуманивают хрусталик глаза при катаракте, диабет и липидные нарушения в основном вызваны нездоровым образом жизни. Мы утверждаем, что эти заболевания возникают независимо от регенерации, связанной со стволовыми клетками, и поэтому не наблюдаются у пациентов с HGPS.

Какие патологии HGPS могут быть объяснены отсутствием регенерации тканей?

Состояния, которые демонстрируют четкую корреляцию с регенерацией тканей под действием стволовых клеток и проявляются у пораженных детей, включают атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, липодистрофию, алопецию (выпадение волос), дефекты ногтей, жесткость суставов и пороки развития зубов (Таблица 1). . Из этих состояний атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания являются основными причинами смерти пациентов с HGPS (68,69).Сердечно-сосудистая система постоянно находится под высоким механическим напряжением, что может привести к повышенной гибели хрупких клеток с дефицитом ламина А. Традиционные взгляды на регенерацию сосудов были поставлены под сомнение недавней идентификацией эндотелиальных клеток-предшественников (EPC), которые вносят вклад в поддержание и восстановление эндотелия и гладких мышц. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациенты с HGPS демонстрируют продолжающуюся потерю EPC, что приводит к снижению способности к восстановлению эндотелия и регенерации сосудов (47,48).Однако в целом атеросклероз в основном вызван отложением липидов, связанным с образом жизни. Ускоренная потеря механически вызываемых сердечно-сосудистых клеток с дефицитом ламина А может истощить пулы EPC. Такие заболевания, как выпадение волос и липодистрофия, можно объяснить высоким обменом клеток и нарушением замещения из-за истощения пула стволовых клеток.

В настоящее время подробные знания о биологии стволовых клеток в значительной степени недоступны для многих ниш взрослых стволовых клеток. Для подтверждения преждевременного истощения стволовых клеток в определенных тканях при HGPS требуется дальнейшее понимание механизмов регенерации тканей, управляемой стволовыми клетками.

Заключение

HGPS отличается от других прогероидных синдромов тем, что ламин А не является прямым компонентом белковых комплексов репарации ДНК. Пациенты с синдромом Блума, Вернера и Ротмунда-Томсона испытывают дефицит ДНК-геликаз, а пациенты с анемией Фанкони и пигментной ксеродермией испытывают дефицит в других аспектах репарации ДНК (2). Вместо того, чтобы вносить вклад в нестабильность генома, которая приводит к повышенному риску рака при этих других синдромах, мутации ламина А, лежащие в основе HGPS, вероятно, вызывают преждевременное истощение стволовых клеток, которое истощает определенные ткани (при сохранении других), создавая высокосегментарный тканеспецифичный паттерн преждевременных родов. старение, не связанное с повышенным риском рака.Напротив, системный сбой механизмов восстановления или поддержания ДНК проявляется во всем организме и вызывает более глобальное ускорение старения.

В HGPS это внутренние аспекты старения, которые ускоряются, тогда как те, которые вызваны в основном внешними воздействиями, остаются неизменными. Если эта гипотеза окажется верной, это будет полезно для определения аспектов старения, которых можно избежать путем изменения образа жизни.

Таблица 1.

Распространенные возрастные заболевания, ПРИСУТСТВУЮЩИЕ при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

9 5

порок развития зубов

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина наличия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Атеросклероз Отложения продуктов жизнедеятельности клеток и кальция во внутренней выстилке артерии Эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) способствуют регенерации и восстановлению сосудов, заменяя поврежденные клетки сердечной мышцы и создавая новые кровеносные сосуды эндотелиальных клеток-предшественников; механическое воздействие на клетки увеличивает апоптоз и регенерацию тканей 47,48
Сердечно-сосудистые заболевания Дисфункциональные состояния сердца, артерий и вен 49,50
Липодистическая потеря перераспределение жира в организме, потеря подкожной жировой ткани Жировая ткань человека является богатым источником мультипотентных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (hMADS) Снижение регенерации тканей из-за истощения стволовых клеток, полученных из жировой ткани 51
Алопеция Волосяные фолликулы становятся спящими, а оставшиеся волосы становятся тоньше и реже Фолликулярные стволовые клетки волос могут давать начало как волосяному фолликулу, так и эпидермису Облысение возникает, когда рост волос, который зависит от стволовых клеток волосяного фолликула, не удается чтобы справиться с выпадением волос 52 Жесткость сустава Ухудшение связок и сухожилий ограничивает движение сустава без трения Клетки-предшественники хрящей (хондроцитов) отвечают за регенерацию суставов Снижение регенерации тканей из-за истощения клеток-предшественников хрящей 54 54 Возможные дефекты развития при миграции или активации зубных стволовых клеток 55

9 5

порок развития зубов

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина наличия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Атеросклероз Отложения продуктов жизнедеятельности клеток и кальция во внутренней выстилке артерии Эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) способствуют регенерации и восстановлению сосудов, заменяя поврежденные клетки сердечной мышцы и создавая новые кровеносные сосуды эндотелиальных клеток-предшественников; механическое воздействие на клетки увеличивает апоптоз и регенерацию тканей 47,48
Сердечно-сосудистые заболевания Дисфункциональные состояния сердца, артерий и вен 49,50
Липодистическая потеря перераспределение жира в организме, потеря подкожной жировой ткани Жировая ткань человека является богатым источником мультипотентных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (hMADS) Снижение регенерации тканей из-за истощения стволовых клеток, полученных из жировой ткани 51
Алопеция Волосяные фолликулы становятся спящими, а оставшиеся волосы становятся тоньше и реже Фолликулярные стволовые клетки волос могут давать начало как волосяному фолликулу, так и эпидермису Облысение возникает, когда рост волос, который зависит от стволовых клеток волосяного фолликула, не удается чтобы справиться с выпадением волос 52 Жесткость сустава Ухудшение связок и сухожилий ограничивает движение сустава без трения Клетки-предшественники хряща (хондроцитов) отвечают за регенерацию суставов Снижение регенерации тканей из-за истощения клеток-предшественников хрящевой ткани 54 54 Возможные дефекты развития при миграции или активации зубных стволовых клеток 55

Таблица 1.

Распространенные возрастные заболевания, ПРИСУТСТВУЮЩИЕ при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

9 5

порок развития зубов

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина наличия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Атеросклероз Отложения продуктов жизнедеятельности клеток и кальция во внутренней выстилке артерии Эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) способствуют регенерации и восстановлению сосудов, заменяя поврежденные клетки сердечной мышцы и создавая новые кровеносные сосуды эндотелиальных клеток-предшественников; механическое воздействие на клетки увеличивает апоптоз и регенерацию тканей 47,48
Сердечно-сосудистые заболевания Дисфункциональные состояния сердца, артерий и вен 49,50
Липодистическая потеря перераспределение жира в организме, потеря подкожной жировой ткани Жировая ткань человека является богатым источником мультипотентных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (hMADS) Снижение регенерации тканей из-за истощения стволовых клеток, полученных из жировой ткани 51
Алопеция Волосяные фолликулы становятся спящими, а оставшиеся волосы становятся тоньше и реже Фолликулярные стволовые клетки волос могут давать начало как волосяному фолликулу, так и эпидермису Облысение возникает, когда рост волос, который зависит от стволовых клеток волосяного фолликула, не удается чтобы справиться с выпадением волос 52 Жесткость сустава Ухудшение связок и сухожилий ограничивает движение сустава без трения Клетки-предшественники хрящей (хондроцитов) отвечают за регенерацию суставов Снижение регенерации тканей из-за истощения клеток-предшественников хрящей 54 54 Возможные дефекты развития при миграции или активации зубных стволовых клеток 55

9 0174

порок развития зубов

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина наличия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Атеросклероз Отложения продуктов жизнедеятельности клеток и кальция во внутренней выстилке артерии Эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) способствуют регенерации и восстановлению сосудов, заменяя поврежденные клетки сердечной мышцы и создавая новые кровеносные сосуды эндотелиальных клеток-предшественников; механическое воздействие на клетки увеличивает апоптоз и регенерацию тканей 47,48
Сердечно-сосудистые заболевания Дисфункциональные состояния сердца, артерий и вен 49,50
Липодистическая потеря перераспределение жира в организме, потеря подкожной жировой ткани Жировая ткань человека является богатым источником мультипотентных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (hMADS) Снижение регенерации тканей из-за истощения стволовых клеток, полученных из жировой ткани 51
Алопеция Волосяные фолликулы становятся спящими, а оставшиеся волосы становятся тоньше и реже Фолликулярные стволовые клетки волос могут давать начало как волосяному фолликулу, так и эпидермису Облысение возникает, когда рост волос, который зависит от стволовых клеток волосяного фолликула, не удается чтобы справиться с выпадением волос 52
Дефекты ногтей Повреждение стволовых клеток ногтя и их временного потомства амплифицирующих клеток Пул стволовых клеток поставляет клетки для быстрорастущих ногтей пальцев Высокий оборот клеток истощает быстро делящиеся стволовые клетки ногтя 53
Жесткость сустава Ухудшение связок и сухожилий ограничивает движение сустава без трения Клетки-предшественники хрящей (хондроцитов) отвечают за регенерацию суставов Снижение регенерации тканей из-за истощения клеток-предшественников хрящевых зубов 54 54 Возможные дефекты развития при миграции или активации зубных стволовых клеток 55

Таблица 2.

Общие возрастные заболевания ОТСУТСТВУЮТ при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

)

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина отсутствия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Рак Неконтролируемый и инвазивный рост клеток Теория стволовых клеток опухоли: рак возникает из стволовых клеток (грудных и нейрональных стволовых клеток) Раннее истощение пулов стволовых клеток защищает от злокачественных стволовых клеток рака 56 , 57
Старение мозга (деменция, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения и нарушения памяти) Накопление амилоидных бляшек, потеря нейрональных клеток, нарушение передачи сигналов нейротрансмиттера Нейрональные предшественники и стволовые клетки Низкое количество взрослых клеток , низкая механическая нагрузка.Достаточное количество нейрональных стволовых клеток для поддержания тканевого гомеостаза 58,59
Катаракта Помутнение хрусталика глаза из-за скопления белков Образование катаракты не зависит от регенерации стволовых клеток; К факторам риска окружающей среды относятся курение, диабет, УФ-излучение Биохимический процесс, который усиливается с возрастом, но не зависит от регенерации на клеточном уровне 60
Сахарный диабет 2 типа Инсулиннезависимый диабет, инсулинорезистентность Инсулинорезистентность не зависит от регенерации стволовых клеток Сахарный диабет 2 типа часто связан с нездоровым образом жизни, ожирением и гипертонией 61
Гиперлипидемия Повышение уровня липидов (холестерина, холестериновых эфиров, эфиров фосфолипидов, Гиперлипидемия не зависит от регенерации стволовых клеток Гиперлипидемия вызвана привычками образа жизни (ожирение, курение) или поддающимися лечению заболеваниями (диабет, заболевание почек) 62

)

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина отсутствия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Рак Неконтролируемый и инвазивный рост клеток Теория стволовых клеток опухоли: рак возникает из стволовых клеток (грудных и нейрональных стволовых клеток) Раннее истощение пулов стволовых клеток защищает от злокачественных стволовых клеток рака 56 , 57
Старение мозга (деменция, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения и нарушения памяти) Накопление амилоидных бляшек, потеря нейрональных клеток, нарушение передачи сигналов нейротрансмиттера Нейрональные предшественники и стволовые клетки Низкое количество взрослых клеток , низкая механическая нагрузка.Достаточное количество нейрональных стволовых клеток для поддержания тканевого гомеостаза 58,59
Катаракта Помутнение хрусталика глаза из-за скопления белков Образование катаракты не зависит от регенерации стволовых клеток; К факторам риска окружающей среды относятся курение, диабет, УФ-излучение Биохимический процесс, который увеличивается с возрастом, но не зависит от регенерации на клеточном уровне 60
Сахарный диабет 2 типа Инсулиннезависимый диабет, инсулинорезистентность Инсулинорезистентность не зависит от регенерации стволовых клеток Сахарный диабет 2 типа часто связан с нездоровым образом жизни, ожирением и гипертонией 61
Гиперлипидемия Повышение уровня липидов (холестерина, холестериновых эфиров, эфиров фосфолипидов, Гиперлипидемия не зависит от регенерации стволовых клеток Гиперлипидемия вызывается привычками образа жизни (ожирение, курение) или поддающимися лечению заболеваниями (диабет, заболевание почек) 62

Таблица 2.

Общие возрастные заболевания ОТСУТСТВУЮТ при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

)

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина отсутствия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Рак Неконтролируемый и инвазивный рост клеток Теория стволовых клеток опухоли: рак возникает из стволовых клеток (грудных и нейрональных стволовых клеток) Раннее истощение пулов стволовых клеток защищает от злокачественных стволовых клеток рака 56 , 57
Старение мозга (деменция, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения и нарушения памяти) Накопление амилоидных бляшек, потеря нейрональных клеток, нарушение передачи сигналов нейротрансмиттера Нейрональные предшественники и стволовые клетки Низкое количество взрослых клеток , низкая механическая нагрузка.Достаточное количество нейрональных стволовых клеток для поддержания тканевого гомеостаза 58,59
Катаракта Помутнение хрусталика глаза из-за скопления белков Образование катаракты не зависит от регенерации стволовых клеток; К факторам риска окружающей среды относятся курение, диабет, УФ-излучение Биохимический процесс, который усиливается с возрастом, но не зависит от регенерации на клеточном уровне 60
Сахарный диабет 2 типа Инсулиннезависимый диабет, инсулинорезистентность Инсулинорезистентность не зависит от регенерации стволовых клеток Сахарный диабет 2 типа часто связан с нездоровым образом жизни, ожирением и гипертонией 61
Гиперлипидемия Повышение уровня липидов (холестерина, холестериновых эфиров, эфиров фосфолипидов, Гиперлипидемия не зависит от регенерации стволовых клеток Гиперлипидемия вызвана привычками образа жизни (ожирение, курение) или поддающимися лечению заболеваниями (диабет, заболевание почек) 62

)

Болезнь
.
Механизм
.
Релевантность стволовых клеток
.
Предлагаемая причина отсутствия заболевания в HGPS
.
Список литературы
.
Рак Неконтролируемый и инвазивный рост клеток Теория стволовых клеток опухоли: рак возникает из стволовых клеток (грудных и нейрональных стволовых клеток) Раннее истощение пулов стволовых клеток защищает от злокачественных стволовых клеток рака 56 , 57
Старение мозга (деменция, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения и нарушения памяти) Накопление амилоидных бляшек, потеря нейрональных клеток, нарушение передачи сигналов нейротрансмиттера Нейрональные предшественники и стволовые клетки Низкое количество взрослых клеток , низкая механическая нагрузка.Достаточное количество нейрональных стволовых клеток для поддержания тканевого гомеостаза 58,59
Катаракта Помутнение хрусталика глаза из-за скопления белков Образование катаракты не зависит от регенерации стволовых клеток; К факторам риска окружающей среды относятся курение, диабет, УФ-излучение Биохимический процесс, который увеличивается с возрастом, но не зависит от регенерации на клеточном уровне 60
Сахарный диабет 2 типа Инсулиннезависимый диабет, инсулинорезистентность Инсулинорезистентность не зависит от регенерации стволовых клеток Сахарный диабет 2 типа часто связан с нездоровым образом жизни, ожирением и гипертонией 61
Гиперлипидемия Повышение уровня липидов (холестерина, холестериновых эфиров, эфиров фосфолипидов, Гиперлипидемия не зависит от регенерации стволовых клеток Гиперлипидемия вызвана привычками образа жизни (ожирение, курение) или излечимыми заболеваниями (диабет, заболевание почек) 62

Эта работа финансировалась грантом New Emerging Team Grant от Канадский институт Ute of Health Research (CIHR) А.Б.-В. и другие. J.H.-W. поддерживается стипендией Эрвина-Шредингера Австрийского научного фонда (FWF).

Список литературы

1

Hennekam RC. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: обзор фенотипа. Ам Дж. Мед Генет А .

Опубликовано в Интернете

1

:

2,

2006

; .2

Brown WT. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. В: Hisama F, Weissman SM, Martin GM. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Нью-Йорк: Марсель Деккер, Инк .; 2003: 245–261.

3

Pollex RL, Hegele RA. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

Clin Genet.

2004

;

66

:

375

-381,4

Baker PB, Baba N, Boesel CP. Сердечно-сосудистые нарушения при прогерии. Клинический случай и обзор литературы.

Arch Pathol Lab Med.

1981

;

105

:

384

-386,5

Stables GI, Morley WN. Синдром Хатчинсона-Гилфорда.

J R Soc Med.

1994

;

87

:

243

-244,6

Мартин Г. Генетические синдромы у человека, потенциально имеющие отношение к патобиологии старения.

Врожденные дефекты Ориг. Сер.

1977

;

14

:

5

-39,7

Стурман Н., Хейнс С., Эби У. Ядерные ламины: их структура, сборка и взаимодействия.

J Struct Biol.

1998

;

122

:

42

-66,8

Burke B, Stewart CL. Жизнь на грани: ядерная оболочка и болезнь человека.

Nat Rev Mol Cell Biol.

2002

;

3

:

575

-585,9

Лин Ф, Ворман Х.Дж. Структурная организация гена человека, кодирующего ядерный ламин A и ядерный ламин C.

J Biol Chem.

1993

;

268

:

16321

-16326,10

Йе Кью, Ворман Х.Дж. Белково-белковые взаимодействия между ядерными ламинами человека, экспрессируемыми в дрожжах.

Exp Cell Res.

1995

;

219

:

292

-298.11

Смит ЭД, Кудлоу Б.А., Фрок Р.Л., Кеннеди Б.К. Ядерные ламины А-типа, прогерии и другие дегенеративные заболевания.

Mech Aging Dev.

2005

;

126

:

447

-460.12

Hegele R. Положение мутации LMNA предсказывает участие систем органов в ламинопатиях.

Clin Genet.

2005

;

68

:

31

-34,13

Эрикссон М., Браун В. Т., Гордон Л. Б. и др. Рецидивирующие точечные мутации de novo в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

Природа.

2003

;

423

:

293

-298,14

Де Сандре-Джованноли А., Бернар Р., Кау П. и др. Ламин — усечение в прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

Наука.

2003

;

300

:

2055

.15

Скаффиди П., Мистели Т. Ламин A-зависимые ядерные дефекты при старении человека.

Наука.

2006

;

312

:

1059

-1063,16

Warner HR, Sierra F. Ядерная архитектура и болезни.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci.

2006

;

61

:

461

-462,17

Фонг LG, Frost D, Meta M и др. Ингибитор протеин-фарнезилтрансферазы облегчает течение болезни у мышей с прогерией.

Наука.

2006

;

311

:

1621

-1623.18

Скаффиди П., Мистели Т. Обращение клеточного фенотипа при болезни преждевременного старения Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

Nat Med.

2005

;

11

:

440

-445.19

Hutchison CJ, Alvarez-Reyes M, Vaughan OA. Ламины при болезни: почему повсеместно экспрессируемые белки ядерной оболочки вызывают тканеспецифические фенотипы заболевания?

J Cell Sci.

2001

;

114

:

9

-19.20

Моррис Дж. Э., Манилал С. От сердца к сердцу: от ядерных белков до мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса.

Hum Mol Genet.

1999

;

8

:

1847

-1851.21

Ламмердинг Дж., Шульце П.К., Такахаши Т. и др.Дефицит Lamin A / C вызывает нарушение ядерной механики и механотрансдукции.

J Clin Invest.

2004

;

113

:

370

-378,22

Салливан Т., Эскаланте-Алькальд Д., Бхатт Х. и др. Потеря экспрессии ламина А-типа нарушает целостность ядерной оболочки, что приводит к мышечной дистрофии.

J Cell Biol.

1999

;

147

:

913

-920,23

Манчини М.А., Шан Б., Никерсон Дж. А., Пенман С., Ли У. Продукт гена ретинобластомы представляет собой зависимый от клеточного цикла белок, связанный с ядерным матриксом.

Proc Natl Acad Sci U S. A.

1994

;

91

:

418

-422,24

Фрок Р.Л., Кудлоу Б.А., Эванс А.М., Джеймсон С.А., Хаушка С.Д., Кеннеди Б.К. Ламин A / C и эмерин имеют решающее значение для дифференцировки сателлитных клеток скелетных мышц.

Genes Dev.

2006

;

20

:

486

-500,25

Варга Р., Эрикссон М., Эрдос М.Р. и др. Прогрессирующие дефекты гладкомышечных клеток сосудов на мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

Proc Natl Acad Sci U S A.

2006

;

103

:

3250

-3255,26

Маункес Л.С., Козлов С., Эрнандес Л., Салливан Т., Стюарт К.Л. Прогероидный синдром у мышей вызывается дефектами ламинов А-типа.

Природа.

2003

;

423

:

298

-301,27

Ян Ш., Мета М, Цяо Х и др. Ингибитор фарнезилтрансферазы улучшает фенотип заболевания у мышей с мутацией синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

J Clin Invest.

2006

;

116

:

2115

-2121.28

Кудлоу Б.А., Кеннеди Б.К. Старение: прогерия и ламинат.

Curr Biol.

2006

;

16

:

R652

-R654.29

Fong LG, Ng JK, Lammerding J, et al. Преламин А и ламин А, по-видимому, являются незаменимыми в ядерной пластинке.

J Clin Invest.

2006

;

116

:

743

-752,30

Скаффиди П., Мистели Т. Хорошие новости в ядерной оболочке: потеря ламина А может быть выгодой.

J Clin Invest.

2006

;

116

:

632

-634,31

Пендас А.М., Чжоу З., Кадинанос Дж. И др. Дефектный процессинг преламина А и изменения в мышцах и адипоцитах у мышей с дефицитом металлопротеиназы Zmpste24.

Nat Genet.

2002

;

31

:

94

-99,32

Берго МО, Гавино Б., Росс Дж. И др. Дефицит Zmpste24 у мышей вызывает спонтанные переломы костей, мышечную слабость и дефект обработки преламина А.

Proc Natl Acad Sci U S A.

2002

;

99

:

13049

-13054.33

Young SG, Fong LG, Michaelis S. Prelamin A. Zmpste24, деформированные ядра клеток и прогерия — новые данные, свидетельствующие о том, что фарнезилирование белков может быть важным для патогенеза заболевания.

J Lipid Res.

2005

;

46

:

2531

-2558,34

Маункес Л., Козлов С., Берк Б., Стюарт К.Л. Ламинопатии: структура ядра встречается с болезнью.

Curr Opin Genet Dev.

2003

;

13

:

223

-230,35

Goldman RD, Gruenbaum Y, Moir RD, Shumaker DK, Spann TP. Ядерные ламины: строительные блоки ядерной архитектуры.

Genes Dev.

2002

;

16

:

533

-547,36

Бриджер Дж. М., Убить IR. Старение фибробластов синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда характеризуется гиперпролиферацией и усилением апоптоза.

Exp Gerontol.

2004

;

39

:

717

-724.37

Лю Б., Ван Дж, Чан К.М. и др. Геномная нестабильность при преждевременном старении по причине ламинопатии.

Nat Med.

2005

;

11

:

780

-785,38

Prolla TA. Множественные пути к фенотипу старения: понимание молекулярного расчленения прогерий с помощью анализа ДНК-микрочипов.

Mech Aging Dev.

2005

;

126

:

461

-465.39

Warner HR, Sierra F. Модели ускоренного старения могут быть информативными в отношении молекулярных механизмов старения и / или возрастной патологии.

Mech Aging Dev.

2003

;

124

:

581

-587,40

Warner HR. Дебаты между Ричардом Миллером и Полом Хэсти / Яном Виджем.

Ячейка старения.

2004

;

3

:

141

-142,41

Warner HR. Разработка программы исследований в области биогеронтологии: основные механизмы.

Sci Aging Knowledge Environ.

2005

;

2005

:

pe33

.42

de Boer J, Andressoo JO, de Wit J, et al.Преждевременное старение у мышей с дефицитом репарации и транскрипции ДНК.

Наука.

2002

;

296

:

1276

-1279,43

Тайнер С.Д., Венкатачалам С., Чой Дж. И др. Мыши с мутантом р53, проявляющие фенотипы, связанные с ранним старением.

Природа.

2002

;

415

:

45

-53,44

Vogel H, Lim DS, Karsenty G, Finegold M, Hasty P. Делеция Ku86 вызывает раннее начало старения у мышей.

Proc Natl Acad Sci U S A.

1999

;

96

:

10770

-10775,45

Хисама Ф., Вайсман С.М., Мартин Г.М. Хромосомная нестабильность и старение. 1-е изд. Нью-Йорк: Марсель Деккер, Инк .; 2003.

46

Мартин Г.М., Осима Дж. Уроки прогероидных синдромов человека.

Природа.

2000

;

408

:

263

-266,47

Caplice NM, Doyle B. Сосудистые клетки-предшественники: происхождение и механизмы мобилизации, дифференцировки, интеграции и васкулогенеза.

Stem Cells Dev.

2005

;

14

:

122

-139,48

Робертс Н., Джахангири М., Сюй К. Клетки-предшественники при сосудистых заболеваниях.

J Cell Mol Med.

2005

;

9

:

583

-591,49

Белтрами А.П., Урбанек К., Кайстура Дж. И др. Доказательства того, что сердечные миоциты человека делятся после инфаркта миокарда.

N Engl J Med.

2001

;

344

:

1750

-1757,50

Джексон К.А., Майка С.М., Ван Х и др.Регенерация ишемической сердечной мышцы и эндотелия сосудов взрослыми стволовыми клетками.

J Clin Invest.

2001

;

107

:

1395

-1402,51

Zuk PA, Zhu M, Ashjian P, et al. Жировая ткань человека является источником мультипотентных стволовых клеток.

Клетка Mol Biol.

2002

;

13

:

4279

-4295,52

Cotsarelis G, Sun TT, Lavker RM. Клетки, сохраняющие метку, находятся в области выпуклости волосяного покрова: последствия для фолликулярных стволовых клеток, цикла роста волос и канцерогенеза кожи.

Ячейка.

1990

;

61

:

1329

-1337,53

Hofer AC, Tran RT, Aziz OZ и др. Общие фенотипы среди сегментарных прогероидных синдромов предполагают основные пути старения.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci.

2005

;

60A

:

10

-20,54

Kuo CK, Li WJ, Mauck RL, Tuan RS. Инженерия хрящевой ткани: ее потенциал и использование.

Curr Opin Rheumatol.

2006

;

18

:

64

-73.55

Йен AH, Шарп PT. Регенерация зубов с использованием тканевой инженерии на основе стволовых клеток.

Эксперт Opin Biol Ther.

2006

;

6

:

9

-16,56

Репетто Л., Бальдуччи Л. Случай гериатрической онкологии.

Ланцет Онкол.

2002

;

3

:

289

-297,57

ДеПиньо РА. Возраст рака.

Природа.

2000

;

408

:

248

-254,58

Bauer HC, Tempfer H, Bernroider G, Bauer H.Нейрональные стволовые клетки у взрослых.

Exp Gerontol.

2006

;

41

:

111

-116,59

Вескови А.Л., Галли Р., Рейнольдс Б.А. Стволовые клетки опухоли головного мозга.

Nat Rev Cancer.

2006

;

6

:

425

-436,60

Asbell PA, Dualan I, Mindel J, Brocks D, Ahmad M, Epstein S. Возрастная катаракта.

Ланцет.

2005

;

365

:

599

-609,61

Винер Н., Сауэрс-младший. Эпидемиология диабета.

J Clin Pharmacol.

2004

;

44

:

397

-405,62

Menuet R, Lavie CJ, Milani RV. Важность и лечение дислипидемии при метаболическом синдроме.

Am J Med Sci.

2005

;

330

:

295

-302,63

Понти Д., Заффарони Н., Капелли С., Дайдон М.Г. Стволовые клетки рака груди: обзор.

Eur J Рак.

2006

;

42

:

1219

-1224,64

Galderisi U, Cipollaro M, Giordano A.Стволовые клетки и рак мозга.

Cell Death Differ.

2006

;

13

:

5

-11,65

Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, et al. Мандибулоакральная дисплазия вызвана мутацией LMNA-кодирующего ламина A / C.

Am J Hum Genet.

2002

;

71

:

426

-431.66

Джейкоб К.Н., Гарг А. Ламинопатии: мультисистемные дистрофические синдромы.

Mol Genet Metab.

2006

;

87

:

289

-302.67

Caux F, Dubosclard E, Lascols O, et al. Новое клиническое состояние, связанное с новой мутацией ламинов A и C с генерализованной липоатрофией, инсулинорезистентным диабетом, диссеминированными лейкомеланодермическими папулами, стеатозом печени и кардиомиопатией.

J Clin Endocrinol Metab.

2003

;

88

:

1006

-1013.68

Stehbens WE, Delahunt B, Shozawa T., Gilbert-Barness E. Истощение клеток гладкой мускулатуры и типы коллагена в прогерических артериях.

Cardiovasc Pathol.

2001

;

10

:

133

-136.69

Аль-Шали KZ, Hegele RA. Ламинопатии и атеросклероз.

Артериосклер Thromb Vasc Biol.

2004

;

24

:

1591

-1595.

Авторские права 2007 Геронтологическое общество Америки

Синдромы преждевременного старения (прогерия) | DermNet NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный писатель, 2005 г.


Что такое синдромы преждевременного старения?

Синдромы преждевременного старения, также известные как прогерия, включают два очень редких наследственных состояния: синдром Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера.В обоих случаях к изменениям кожи, указывающим на преждевременное старение, относятся:

  • Атрофия (истончение кожи и потеря эластичности)
  • Потеря кожного жира
  • Морщинистость
  • Седые волосы
  • Выпадение волос
  • Дистрофия ногтей
  • Дефект пигментации
  • Изъязвление.

Это изменения, которые происходят по мере старения нормального организма (см. Старение кожи), но при прогерии они происходят с ускоренной скоростью.

В чем разница между типами прогерии?

Синдром Хатчинсона-Гилфорда

Синдром Хатчинсона-Гилфорда встречается примерно у 1 из 8 миллионов детей.Признаки прогерии начинают проявляться примерно в 6–12 месяцев, когда ребенок не набирает вес и происходят изменения кожи.

Характерные черты:

  • Облысение, выступающая кожа головы, вены и глаза, маленькая челюсть, замедленное формирование зубов
  • Тонкие конечности с выступающими суставами, низкий рост, скованность в суставах, вывихи бедра
  • Утолщенная, плотная и блестящая кожа над суставами.

Средняя продолжительность жизни составляет 13 лет, примерно 75% из них умирают от болезней сердца.

Синдром Вернера

Синдром Вернера встречается примерно у 1 из 1 миллиона человек. Первым признаком синдрома является период полового созревания, когда у ребенка не наблюдается нормального скачка роста или он может быть отложен, пока человеку не исполнится 30 лет.

Характерные черты:

  • Поразительная разница между внешностью человека и его / ее реальным возрастом
  • Седе и / или облысение, морщины и старение лица, впалые щеки, маленькая челюсть
  • Маленький рост (обычно меньше 1.6м), мышечная слабость
  • Утолщенная, плотная и блестящая кожа над суставами, ведущая к язвам
  • Высокий голос.

Смерть обычно наступает у пациентов в возрасте от 30 до 50 лет, большинство из которых умирают от болезней сердца или рака.

В чем причина прогерии?

Синдром Вернера — аутосомно-рецессивное заболевание, которое означает, что человек унаследовал мутировавший ген от обоих родителей. Ожидается, что 1 из 4 потомков будет иметь заболевание, а другие могут быть носителями гена.Синдром Вернера вызывается гомозиготной или сложной гетерозиготной мутацией в гене RECQL2 WS, который предоставляет инструкции для белка, называемого геликазой. Это гомолог ДНК-геликазы RecQ E. coli, обнаруженный на хромосоме 8p12. Геликаза влияет на репликацию и восстановление ДНК и РНК в организме.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда может быть аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным. Аутосомно-доминантные расстройства передаются от одного родителя, и до 1 из 2 потомков могут иметь это заболевание.Синдром Хатчинсона-Гилфорда вызывается гетерозиготной мутацией de novo в гене ламина А на хромосоме 1q22. Белок ламин А представляет собой структурную основу, которая скрепляет ядро ​​клетки. Клеточная нестабильность, по-видимому, приводит к преждевременному старению.

Какие осложнения прогерии?

Осложнения прогерии связаны с заболеваниями, связанными со старением. Помимо изменений кожи, у пациентов с синдромом Вернера часто развиваются следующие состояния:

  • Катаракта — быстро прогрессирующая катаракта развивается в большинстве случаев в возрасте 20-40 лет
  • Остеопороз (потеря плотности костей) — особенно в ногах, вызванный нарушениями в паращитовидных железах
  • Сахарный диабет — встречается как минимум у 30% пациентов, у многих других наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
  • Сердечно-сосудистые заболевания — особенно артериосклеротическое заболевание, которое может привести к сердечному приступу со смертельным исходом
  • Пониженная активность гипофиза
  • Гипогонадизм или агонадизм (отсутствие или недостаточная активность яичников или яичек) и преждевременная менопауза
  • Кальцификация мягких тканей
  • Рак — частота злокачественных новообразований высока, особенно фибросаркомы, которые встречаются у 10% пациентов.Другие виды рака включают карциномы щитовидной железы и других органов, заболевания крови, менингиомы и рак кожи, включая плоскоклеточный рак, возникающий в язвах лодыжек и пяток.

Как лечить прогерию?

Специфического лечения прогерии не существует. Лечение синдромов осуществляется путем симптоматического лечения сопутствующих заболеваний. Генетическое консультирование очень важно.

Генетический: синдром Хатчинсона-Гилфорда | Encyclopedia.com

Определение

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда или HGPS — это генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным старением и ранней смертью.

Описание

HGPS — это спорадическое генетическое заболевание, что означает, что оно обычно возникает случайно и редко встречается в семьях. Впервые он был описан в 1886 году британским хирургом Джонатаном Хатчинсоном (1828–1913) и независимо описан в 1897 году Гастингсом Гилфордом (1861–1941), также британским хирургом.

Дети с HGPS выглядят нормально при рождении, но начинают проявлять признаки расстройства в течение первых двух лет жизни. Их рост замедляется; это состояние называется отказом от роста или FTT.Ребенок невысокого роста и мал для своего возраста, у него морщинистая кожа, как у пожилого человека, он теряет жировые отложения под кожей, у него хрупкое тело с торчащими суставами и легко вывихнутыми бедрами. Черты лица ребенка также характерны: большие глаза, потеря волос на голове, клювистый нос, тонкие губы, маленький подбородок и большие уши. У некоторых детей отсутствуют зубы или зубы, которые опаздывают на рождение. Тело ребенка происходит в восемь раз быстрее, чем при нормальном старении; однако у этих детей не развиваются определенные возрастные проблемы, такие как катаракта или повышенный риск рака.

Расстройство не мешает интеллектуальному развитию или сидению, стоянию и ходьбе. Дети с HGPS могут ходить в школу с другими детьми и участвовать в занятиях с ними.

Заболевание приводит к смерти в раннем возрасте от сердечного приступа или инсульта, вызванного преждевременным затвердеванием артерий. Дети с HGPS часто испытывают стенокардию — боль в груди, вызванную недостаточным снабжением кислородом сердечной мышцы. Они также страдают от высокого кровяного давления и увеличения сердца.

Демография

HGPS — очень редкое заболевание, которым, как считается, страдает от одного из 8 миллионов детей до одного из 4 миллионов детей. Около 130 случаев было зарегистрировано в медицинских журналах с тех пор, как болезнь была впервые описана в 1886 году. В 2005 году в Соединенных Штатах было семь детей с прогерией.

По состоянию на 2008 год 97 процентов зарегистрированных случаев HGPS были обнаружены у кавказцев. Причина этого расового неравенства пока не известна; поскольку некоторые исследователи считают, что в некоторых случаях заболевание диагностируется неправильно, возможно, что расовые различия, по крайней мере, частично связаны с сообщением.

HGPS несколько чаще поражает мальчиков, чем девочек; соотношение полов составляет примерно 1,5 мальчика на каждую девочку.

Многие годы считалось, что HGPS не работает в семьях. Однако с начала 2000-х годов были идентифицированы две семьи с более чем одним ребенком, страдающим этим расстройством. Первая — это семья из Индии с пятью детьми с HGPS, впервые описанная педиатром в Калькутте в 2005 году. Вторая — это семья из Бельгии, в которой двое детей с HGPS диагностированы в 2006 году.

Причины и симптомы

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда вызывается мутацией в гене на хромосоме 1, называемом геном LMNA. Этот ген сообщает клеткам, как

производить белок под названием ламин А, который помогает формировать ядро ​​клетки внутри клетки. Дефектный ген, участвующий в HGPS, не может дать клетке правильные инструкции по производству ламина А. В результате ядро ​​клетки приобретает странную и искривленную форму, а не нормальную круглую форму. Однако неизвестно, как нестабильная форма ядра клетки связана с характерными симптомами HGPS.

Диагноз

Детям с HGPS обычно ставят диагноз примерно в два года, когда становятся очевидными изменения в их коже, характерных чертах лица и неспособность нормально расти. Диагноз может быть подтвержден анализом крови, который был разработан в 2003 году после того, как был впервые выявлен ген, вызывающий заболевание.

Врач также может взять небольшой образец кожи, чтобы исследовать его под микроскопом на предмет изменений, указывающих на HGPS, но этот тест не является необходимым для диагностики заболевания.

Лечение

Не существует лечения, которое может вылечить HGPS. Терапия призвана дать ребенку как можно более нормальную жизнь. Некоторым детям дают ежедневный аспирин, чтобы снизить риск сердечного приступа или инсульта, и врачи обычно рекомендуют высококалорийную диету, чтобы помочь им набрать вес. Детям с HGPS также может помочь физиотерапия, чтобы их мышцы и суставы не ослабели.

Дети с HGPS должны периодически посещать врача для проверки состояния их сердца и основных кровеносных сосудов, а также для корректировки приема пищи, когда это необходимо.

Как справиться с несправедливым страданием

Хотя синдром Хатчинсона-Гилфорда — чрезвычайно редкое заболевание, он сыграл свою роль в написании хорошо известной книги о значении человеческих страданий. Когда плохие вещи случаются с хорошими людьми был впервые опубликован в 1981 году и переиздан в 2001 году с новым предисловием. Автор, Гарольд С. Кушнер, был вынужден написать книгу после смерти его сына Аарона в 1977 году в возрасте четырнадцати лет. Раввин Кушнер был духовным лидером Храма Израиля в Натике, штат Массачусетс, когда его сыну в возрасте трех лет в 1966 году диагностировали прогерию.Он пообещал своему умирающему сыну, что расскажет свою историю, чтобы не забыть Аарона. Через четыре года после смерти Аарона книга была наконец готова к публикации.

Написано теплым и доступным тоном, Когда плохие вещи случаются с хорошими людьми быстро стал бестселлером, принося утешение буквально миллионам людей, борющихся с горем и потерями. В конечном итоге книга была переведена на четырнадцать языков и до сих пор предлагает читателям присылать благодарственные письма ее автору.Однако раввина Кушнера не заботит, чтобы его помнили как автора. В 2003 году он сказал интервьюеру: «Я хочу помнить, что, когда мой сын умирал и страдал от боли, я мог его рассмешить».

Прогноз

HGPS неизменно фатален; 90 процентов детей с этим заболеванием умирают от сердечного приступа или инсульта. Средняя продолжительность жизни составляет тринадцать лет,

года, хотя некоторые дети умирают в возрасте шести или семи лет. Самый долгоживущий человек с HGPS умер в двадцать девять лет.

Профилактика

Поскольку HGPS является генетическим заболеванием, не существует известного способа его предотвратить.

Будущее

HGPS представляет интерес для исследователей, наряду с такими другими нарушениями ускоренного старения, как синдром Вернера, поскольку они думают, что эти заболевания могут содержать ключи к разгадке нормального процесса старения человека. Что касается возможного лечения HGPS, в мае 2007 года началось клиническое испытание препарата под названием лонафарниб, первоначально разработанного для лечения рака. Некоторые исследователи экспериментируют с гормоном роста в качестве возможного лечения HGPS, но результаты не обнадеживают. .

СМОТРИ ТАКЖЕ Сердечный приступ; Инсульт

СЛОВА, КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО ЗНАТЬ

Стенокардия: Боль в груди, вызванная недостаточным кровоснабжением сердечной мышцы.

Неспособность развиваться: Термин, используемый для описания детей, чей нынешний вес или скорость набора веса заметно ниже, чем у других детей их возраста и пола.

Прогерия: Заболевание, характеризующееся аномально быстрым старением. Термин может использоваться для обозначения синдрома Хатчинсона-Гилфорда или группы заболеваний, характеризующихся ускоренным старением.

Синдром Вернера: Другое генетическое заболевание, характеризующееся ускоренным старением.

Для получения дополнительной информации

КНИГИ

Bellenir, Karen, ed. Справочник по генетическим заболеваниям: основная информация о здоровье потребителей , 3-е изд. Детройт, Мичиган: Omnigraphics, 2004.

ПЕРИОДИЧЕСКИЕ ИЗДАНИЯ

Грант, Мэтью. «Семья мучается старением». BBC News , 22 февраля 2005 г. Доступно на сайте http://www.news.bbc.co.uk/2/hi/south_asia/4286347.stm (по состоянию на 5 апреля 2008 г.).

Смит, Кэрол. «Сет Кук, 1993–2007: Даррингтон-подросток с редким заболеванием умирает». Seattle Post-Intelligencer , 27 июня 2007 г. Доступно на сайте http://www.seattlepi.nwsource.com/local/321200_seth36.html (по состоянию на 5 апреля 2008 г.). Страница включает видео Сета продолжительностью около 90 секунд.

Смит, Кэрол. «Время жить: мальчик принимает жизнь, поскольку редкая болезнь ускоряет его старение». Seattle Post-Intelligencer , 16 сентября 2004 г.Доступно в Интернете по адресу http://www.seattlepi.nwsource.com/specials/seth/1

_progeriamain.asp (по состоянию на 5 апреля 2008 г.). Это серия из шести частей о повседневной жизни Сета Кука, мальчика с HGPS, которому было 10 лет на момент публикации серии.

ВЕБ-САЙТЫ

Genetics Home Reference. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда . http://www.ghr.nlm.nih.gov/condition=hutchinsongilfordprogeriasyndrome (по состоянию на 5 апреля 2008 г.).

Фонд Мэдисона. Прогерия .http://www.madisonsfoundation.org/index.php/component/option,com_mpower/diseaseID 641/ (опубликовано в октябре 2005 г.; просмотрено 5 апреля 2008 г.).

www.MayoClinic.com. Здоровье детей: Прогерия . http://www.mayoclinic.com/health/progeria/DS00936/DSECTION=1 (по состоянию на 5 апреля 2008 г.).

Исследовательский фонд Прогерии. Progeria 101 / Часто задаваемые вопросы . http://www.progeriaresearch.org/progeria_101.html (по состоянию на 5 апреля 2008 г.).

Прогерия у младенцев | Американская ассоциация беременности

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда обычно обозначается как прогерия или HGPS .Это генетическое заболевание, которое встречается у 1 из каждых 4-8 миллионов новорожденных и физически проявляется у детей в виде быстрого старения. Самый распространенный тип — синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда.

Каковы симптомы прогерии?

У детей с прогерией симптомы не проявляются примерно до 18-24 месяцев; обычно они рождаются здоровыми.
Симптомы включают:

  • Жесткость суставов
  • Нарушение роста
  • Старая кожа
  • Потеря жира и волос
  • Вывих бедра
  • Сердечно-сосудистые заболевания и инсульт
  • Атеросклероз генерализованный

Это смертельный исход и обычно приводит к смерти от сердечных заболеваний в возрасте около четырнадцати лет.Однако продолжительность жизни может варьироваться от 8 до 21 года.

Кто в группе риска?

Прогерия не возникает, потому что мать или отец имеют генетическую предрасположенность к заболеванию. Вместо этого это вызвано новой мутацией во время зачатия. Это причина того, что частота заболевания довольно равномерно распределяется между всеми полами и этническими группами. Вероятность того, что ваш ребенок родится с ним, составляет примерно 1 к 4-8 миллионам. Вообще говоря, это заболевание невозможно передать, поскольку мутация является спонтанной.Однако наличие одного ребенка с прогерией увеличивает риск заболевания другим на 2-3%.

Заболевание не проверяется на регулярной основе, поскольку встречается крайне редко, и генетическая связь отсутствует — при проверке это делается с помощью амниоцентеза. Другие прогероидные синдромы включают синдром Вернера, также известный как «взрослая прогерия», который не проявляется до позднего подросткового возраста, с продолжительностью жизни до 40-50 лет, и дисплазию нижней челюсти. Существуют также другие прогероидные заболевания, которые настолько редки, что не имеют официальных названий.Некоторые из них находятся в гене LMNA.

Могут ли помочь какие-либо методы лечения?

После постановки диагноза дети могут достичь достойного качества жизни при правильном уходе. Достойное лечение поможет решить основные физические проблемы, связанные с этим расстройством. Для получения дополнительной информации посетите Интернет-сайт Progeria Research Foundation или по телефону (978) 535-2594.


Составлено с использованием информации из следующих источников:
The Progeria Research Foundation, https: // www.progeriaresearch.org/

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии

1 Отделение дерматологии, Медицинский колледж SMS, Джайпур, Индия
2 Отделение педиатрии, Медицинский колледж SMS, Джайпур, Индия

Адрес для корреспонденции :
Ума Шанкар Агарвал
397, Shankar Niwas, Shri Gopal Nagar, Near Gujjar Ki Thaddi, Gopalpura Bypass, Mansarovar, Джайпур
Индия

Введение

Синдром прогерии Хатчисона-Гилфорда (HGPS) был впервые описан в литературе в 1886 году Хатчинсоном как случай «врожденного отсутствия волос и их придатков», и Гилфорд ввел термин «прогерия».Хотя происходит старческая дегенерация, многие признаки старения, такие как пресбиопия, пресбиопия, катаракта, старческая дуга и остеоартрит, не видны. Этот синдром может лишь имитировать часть процесса старения.

Фенотип HGPS настолько постоянен, что пациенты с этим заболеванием похожи друг на друга. Это редкое наследственное заболевание, примерно 100 случаев которого описаны в литературе, [1] , что побудило нас сообщить об этом случае.

История болезни

4-летний мальчик поступил в кожное отделение нашей больницы с основной жалобой на потерю волос на коже головы, бровей и ресниц с 1 года, а также задержку роста.При осмотре у него было отчетливое лицо с выступающими глазами и венами на черепе, диффузным выпадением волос, маленькими мочками ушей и носом с клювом [Рисунок — 1]. У него был выпуклый живот с пятнистой пигментацией и склеродерматозными изменениями [Рисунок — 2]. У него была варусная деформация колен с выступающими поверхностными венами ног [Рисунок 3], [Рисунок 4]. Его зубы были нормальными. Руки были короткими и короткими, с маленькими дистрофическими ногтями [Рисунок 5]. Половые органы пациента в норме. Его голос был высоким, и он отставал в росте.Его рост составлял 82 см (соответствующий рост на 50-м проценте у нормального 4-летнего мальчика составляет 102 см), а вес — 8,5 кг (соответствующий вес на 50-м проценте у нормального 4-летнего мальчика составляет 16 кг). Интеллект пациента нормальный. В остальном медицинский осмотр был нормальным.

Рисунок 1: Лицо с облысением, выпадением бровей и ресниц, выпуклыми глазами и заостренным кончиком носа
Рисунок 2: Пятнистая пигментация и склеродерматозные изменения на животе
Рисунок 3: Деформация коленного сустава
Рисунок 4: Общий вид при низком росте
Рисунок 5: Короткие и короткие руки с маленькими дистрофическими ногтями

Полная гемограмма, скорость оседания эритроцитов, исследование мочи, а также тесты функции печени и почек были в пределах нормы.Профиль липидов сыворотки показал снижение липопротеинов высокой плотности, при этом остальные параметры были нормальными. На рентгенограммах конечностей выявлены остеопоротические изменения с обызвествлением в области коленного сустава, деформация сгибания пальцев рук. Рентгенологическое исследование черепа и грудной клетки в норме. Фундоскопия, ЭКГ и УЗИ брюшной полости аномалий не выявили. Пациент не мог позволить себе пройти DEXA-сканирование.

Обсуждение

Прогерия — синдром преждевременного старения.Самая ранняя особенность — дефицит роста на первом году жизни. У этих пациентов наблюдаются характерные черты лица, алопеция в первые 2 года жизни, низкий рост, склеродерматозные изменения, «скульптурированный кончик носа», выступающие вены черепа и деформации суставов. [2] Точная этиология прогерии не известна, но все больше данных подтверждают точечные мутации de novo в гене ламина А (LMNA) как причинный фактор. Преламин А — это белок, расположенный на ядерной мембране клеток, он должен быть расщеплен для образования ламина А, процесса, нарушенного у пациентов с прогерией.Повышенный преламин А вызывает ядерные пузыри и изменяет форму ядра. В HGPS секвенирование LMNA, расположенного на хромосоме 1q, показало, что 18 из 20 классических случаев HGPS содержали идентичную замену de novo на одно основание (цитозин на тимин) в экзоне 11. [3] Как однако изменение формы ядра приводит к появлению симптомов преждевременного старения. Имеются данные об увеличении продукции гиалуроновой кислоты фибробластами у этих пациентов. [1] Другие этиологические возможности включают повышенную продукцию тропоэластина и накопление коллагена типа IV за счет взаимодействия между активированными Т-лимфоцитами и фибробластами. [4]

HGPS встречается у 1 из 4-8 миллионов новорожденных. Это происходит из-за спорадической мутации и, следовательно, обычно не передается по наследству. Однако были очень редкие сообщения о прогерии, поражающей более одного человека в семье, включая сообщение о пяти случаях в одной семье из Индии в 2005 году.

В нашем случае были классические проявления прогерии. Типичное поражение волос и лица исключало акрогерию. Синдром Вернера обычно проявляется в возрасте от 14 до 18 лет с низким ростом, незрелым половым развитием, катарактой, глаукомой и склеродерматозными изменениями. Синдром Ротмунда-Томсона появляется в возрасте от 3 до 6 месяцев с пойкилодерматозной кожей, светочувствительностью и катарактой. Синдром Кокейна проявляется в виде лицевой эритемы по типу «бабочка», светочувствительности, глазных дефектах и ​​внешнем виде «непонятного мышонка» с непропорционально большими руками и ногами и торчащими ушами.

Кожные проявления появляются раньше, а затем — скелетная и сердечно-сосудистая системы. В нашем случае сердечно-сосудистая система в норме. Скелетные аномалии включают остеолиз, остеопороз, дистрофию ключиц, вальгийный тазик, стойку «верховая езда», истончение костей черепа, отсроченное ушивание черепных швов и переднего родничка. [5]

Необходимо долгосрочное наблюдение для наблюдения за сердечно-сосудистыми и скелетными аномалиями у этих пациентов.Смерть обычно наступает во втором десятилетии жизни в результате тяжелого генерализованного атеросклероза, приводящего к сердечно-сосудистым или цереброваскулярным осложнениям. Другие частые осложнения включают остеопороз, патологические переломы, аномалии зубов и недоедание. Аспирин в низких дозах рекомендуется для профилактики атеросклеротических изменений. Исследования in vitro на мышах предполагают возможную роль ингибиторов фарнезилтрансферазы (ИФТ) при прогерии. FTI позволяют правильно встраивать преламин A в ядерную пластинку, корректируя тем самым структурные и функциональные дефекты ядра.В настоящее время в США продолжается испытание фазы II лонафарниба, FTI, при прогерии, наряду с двумя другими препаратами: правастатином, агентом, снижающим холестерин, и золедроновой кислотой, бифосфонатом, для предотвращения атеросклероза и остеопороза, соответственно.

Данный случай сообщается из-за редкости синдрома.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.