Синдром мальабсорбции мкб 10: Синдром мальабсорбции — МКБ-10 | Medum.ru

Мальабсорбции синдром — это… Что такое Мальабсорбции синдром?

симптомокомплекс, возникающий вследствие расстройств процессов всасывания в тонкой кишке. Как правило, сочетается с синдромом нарушенного переваривания.

Причинами нарушения всасывания в тонкой кишке могут быть повреждения клеток кишечного эпителия (энтероцитарная мальабсорбция), нарушения внутриполостного и пристеночного пищеварения, а также патологические изменения подслизистой основы, главным образом в системе лимфатических и кровеносных сосудов (постцеллюлярная мальабсорбция). К энтероцитарной мальабсорбции, при которой нарушается мембранная фаза пищеварения, приводит атрофия слизистой оболочки, наблюдающаяся при глютеновой болезни, хроническом энтерите, тропической спру, злокачественных новообразованиях тонкой кишки, диффузных болезнях соединительной ткани, инвазиях (в т.ч. лямблиозе, стронгилоидозе), пищевой аллергии, а также при длительном приеме ряда лекарственных средств (например, цитостатиков, бигуанидов, некоторых антибиотиков). К этому виду мальабсорбции относят и нарушение всасывания, возникающее в результате выключения из пищеварения значительного (сверх допустимой величины) отрезка тонкой кишки (например, при ее резекции), Нарушение внутриполостного и пристеночного пищеварения наблюдается при синдроме Золлингера — Эллисона, что в значительной мере обусловлено инактивацией панкреатических ферментов соляной кислотой, поступающей в больших количествах в тонкую кишку, при недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, изменениях в гепатобилиарной системе, после гастрэктомии и др. Постцеллюлярная мальабсорбция характерна для болезни Уиппла, интестинальной лимфангиэктазии, амилоидоза.

Существенное значение для развития М.с. имеют иммунные сдвиги, что характерно для болезни Крона, язвенного неспецифического колита, а также эндокринные расстройства — причина нарушения всасывания у больных с тиреотоксикозом и гипопитуитаризмом.

Важнейшие проявления М.с. — понос и стеаторея, а также расстройства всех видов обмена веществ. Нарушение белкового обмена приводит к дис- и гипопротеинемии. Уровень белка в сыворотке крови может снизиться до критических цифр (до 4—5%, при норме 6—8%), вследствие чего возникают отеки. Основным признаком нарушения обмена электролитов являются изменения в костях — Остеопороз, в тяжелых случаях — Остеомаляция. Нарушениями минерального обмена обусловлены также сухость кожи и слизистых оболочек, чувство онемения губ и пальцев рук, мышечная слабость и боли в мышцах, снижение кишечной моторики, сердечно-сосудистые расстройства (тахикардия, экстрасистолия, артериальная гипотензия) и др. Нарушение всасывания железа приводит к развитию железодефицитной анемии. Нередко при М.с. вследствие недостаточности витамина В₁₂ и фолиевой кислоты развивается В₁₂-дефицитная и фолиево-дефицитная анемия. Отмечается недостаток в организме и других витаминов, что проявляется парестезиями и болями в ногах, глосситом, стоматитом, кровоточивостью десен и другими симптомами (см. Витаминная недостаточность). Характерны трофические изменения ногтей и кожи. В тяжелых случаях образуются трещины, возникают экзема, нейродермит. Отмечается нарушение функции эндокринной системы (гипокортицизм, расстройства половой функции и др.), в ряде случаев развивается синдром полигландулярной недостаточности с одновременным поражением гипофиза, надпочечников, щитовидной и половых желез. Больные истощены вплоть до кахексии (Кахексия). Наблюдается поражение внутренних органов. Так, в печени развиваются процессы жировой и белковой дистрофии, описаны случаи цирроза; нарушается функция поджелудочной железы. Нередко развиваются астенические явления, ипохондрические состояния.
Диагноз нарушения всасывания основан на клинической картине и результатах обследования больного. Большое значение имеет гистологическое и гистохимическое исследование материала, полученного при биопсии тонкой кишки. При этом наряду с изменениями, характерными для основного заболевания, выявляют дистрофические и атрофические изменения слизистой оболочки тонкой кишки (укорочение и уплотнение, в поздних стадиях почти полное отсутствие кишечных ворсин, развитие фиброзной ткани), снижение активности кишечных ферментов, развивающиеся в итоге при всех видах патологии. Для выявления нарушения кишечного всасывания применяют методы, основанные на введении исследуемому того или иного вещества в установленном количестве с последующим определением его содержания в кале или моче, а также в крови. Наибольшее распространение в клинической практике получили косвенные методы определения всасывательной способности тонкой кишки, с помощью которых возможно раздельное определение степени всасывания белков и аминокислот, жиров, углеводов, минеральных веществ, витаминов, воды. К ним относят нагрузочные тесты с D-ксилозой, галактозой, фолиевой кислотой и др., в т.ч. с применением радиоактивных веществ, например казеина и альбумина, меченных радиоактивным йодом (¹³¹I, ¹³²I).
Лечение направлено на основное заболевание. Кроме того, всем больным проводят коррекцию метаболических нарушений: назначают полноценную, достаточно калорийную диету с повышенным содержанием белка, парентерально вводят белковые гидролизаты, электролиты, глюкозу, витамины. Применяют средства, нормализующие кишечную микрофлору (колибактерин, бификол, бифидумбактерин). Широко используют спазмолитические, вяжущие, адсорбирующие средства.
Прогноз зависит от основного заболевания и своевременности лечения.

Библиогр.: Беюл Е.А., Радбиль О.С. и Шаховская А.К. Синдром нарушенного всасывания, М., 1980; Беюл Е.А., Широкова К.И. и Григорьян О.Н. Современные аспекты синдрома мальабсорбции. Клин. мед., т. 58. № 2, с. 19, 1980, библиогр., Фролькис А.В. Энтеральная недостаточность М., 1989.

Публикации в СМИ

Синдром короткой кишки — состояние после обширной резекции тонкой кишки, обычно при болезни Крона или сосудистой патологии тонкой кишки. Больные удовлетворительно переносят резекции до 50% тонкого кишечника при нормальном функционировании оставшейся части, возможно выживание и после более обширных резекций. Синдром неизбежно развивается у пациентов с оставшейся после резекции тонкой кишки длиной менее 100 см.

Патогенез • Уменьшение всасывающей поверхности • После резекции проксимальной части тонкой кишки невозможно всасывание кальция, фолиевой кислоты и железа, что может привести к гипокальциемии (тетания) и анемиям • Удаление подвздошной кишки значительно ухудшает всасывание жёлчных кислот и витамина В₁₂ • Дисфункция печени, камни в почках (оксалаты) и повышение секреции соляной кислоты в желудке — частые осложнения обширной резекции кишечника • D-лактатный (молочнокислый) ацидоз — редкое, но угрожающее жизни осложнение.

Клиническая картина. Синдром мальабсорбции с диареей, стеатореей и креатореей.

Лечение • Лечение начинают с внутривенного введения жидкости, электролитов и парентерального питания • Диета должна включать триглицериды с цепями средней длины, жирорастворимые витамины и железо. Может возникнуть необходимость в парентеральном введении витамина цианокобаламина и закрепляющих средств (увеличивающих время прохождения пищи) • Полное парентеральное питание крайне важно в послеоперационном периоде. При тяжёлых и не поддающихся коррекции формах синдрома необходимо длительное парентеральное питание • Оперативное лечение. Резекция небольшого сегмента дистальной части тонкой кишки и вшивание его (развернув на 180°) на своё место в виде антиперистальтического сегмента, что позволяет увеличить время пребывания пищи в кишке.

МКБ-10 • K91.2 Нарушение всасывания после хирургического вмешательства, не классифицированное в других рубриках

Синдром мальабсорбции у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение

Синдром мальабсорбции у детей — это комплекс патологических симптомов, вызванных нарушениями всасывания питательных веществ в тонком кишечнике. Состояние встречается при заболеваниях ЖКТ, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы, ряде наследственных патологий. Синдром проявляется диспепсией (диареей, болью в животе, тошнотой и рвотой), астеновегетативными симптомами, отставанием в развитии и росте. Для диагностики проводят инструментальную визуализацию абдоминальных органов, лабораторное исследование крови и кала. Лечение предполагает подбор диеты, назначение препаратов с ферментами, пробиотиками, витаминами.

Общие сведения

Синдром мальабсорбции не является самостоятельным заболеванием. Это симптомокомплекс, который вместе с проявлениями мальдигестии формирует патологическое состояние, известное в зарубежной литературе как синдром мальассимиляции (мальнутриции). Актуальность проблемы в современной педиатрии обусловлена ее высокой распространенностью, трудностями в установлении причины, сложностями диетической коррекции, высокой частотой осложнений вплоть до нарушений психического и физического развития.

Синдром мальабсорбции у детей

Причины

Для патологии характерен этиологический полиморфизм. Около 10% случаев расстройства у детей возникает при врожденных заболеваниях — целиакии, различных формах ферментной недостаточности (лактазной, дисахаридазной), нарушениях аминокислотного обмена (цистинурия, болезнь Хартнупа). Синдром развивается у всех страдающих муковисцидозом. Приобретенные формы выявляются на фоне поражений ЖКТ, эндокринной и нервной системы. Причины мальабсорбции у детей делятся на следующие категории:

• Преэнтеральные факторы. Они включают большую группу заболеваний пищевода (ГЭРБ), желудка (гастрит, язва, гастринома), поджелудочной железы (панкреатит, внешнесекреторная недостаточность) и гепатобилиарного тракта (гепатит, холецистит, холангит). Преэнтеральные причины отражают нарушения пищеварения еще до начала переваривания нутриентов в 12-перстной кишке.




• Энтеральные причины. Эта группа включает недостаточность пищеварительных ферментов тонкого кишечника, глютеновую энтеропатию, паразитирование гельминтов и простейших (лямблиоз, аскаридоз, тениоз), которые нарушают процессы переваривания и всасывания пищи. Кишечные причины наиболее значимы у детей раннего возраста.




• Постэнтеральные патологии. Сюда относят истинные нарушения всасывания, которые наблюдаются при нормальной активности пищеварительных процессов в желудке и двенадцатиперстной кишке. Синдром сопутствует диарее, усиленной перистальтике кишечника, экссудативной энтеропатии, расстройствам кровообращения и лимфооттока в ЖКТ.

Развитие мальабсорбции у детей связано со множеством предрасполагающих факторов, которые затрудняют диагностику. Одним из самых распространенных является аллергическая энтеропатия. Пищеварительные нарушения также провоцируются токсическими влияниями (соли тяжелых металлов, бытовая химия, инсектициды), приемом медикаментов (нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков, цитостатиков), операциями на кишечнике. Редкие причины: первичные иммунодефициты, эндокринные расстройства (болезнь Аддисона, опухоли APUD-системы).

Патогенез

У здоровых детей процесс пищеварения включает в себя частичное расщепление и подготовку ингредиентов пищи в ротовой полости и желудке, после чего начинается ее активное переваривание в начальных отделах тонкой кишки. За это отвечают ферменты, расположенные в просвете кишечника и на ворсинках слизистой. Затем мелкие молекулы нутриентов всасываются в кровь и лимфу.

При нарушении этих процессов возникает синдром мальабсорбции. При этом питательные вещества могут не расщепляться и выводиться с каловыми массами либо не полностью всасываться и также удаляться через кишечник. У больных детей наблюдается постоянный дефицит нутриентов и энергетических соединений, что сказывается на процессах роста и психомоторного развития. Ситуация усугубляется нехваткой витаминов и минералов, которые участвуют во многих биохимических реакциях.

Классификация

По времени возникновения синдром бывает первичный (врожденный) и вторичный, который в зависимости от причины делится на энтерогенный, панкреатогенный, гастрогенный и гепатогенный. По характеру поражения бывает тотальная и парциальная мальабсорбция. В практической педиатрии синдром классифицируют по степеням тяжести:

• Легкая форма. Характеризуется похудением до 10% от исходной массы тела, начальными признаками дисгармоничности развития, повышенной утомляемостью и другими проявлениями астенического синдрома. Симптомы нехватки витаминов, микроэлементов выражены незначительно.




• Среднетяжелая форма. На этой стадии наблюдается дефицит веса на 10-20% от исходных значений, ребенок начинает отставать в росте и физическом развитии. Возникают клинически значимые авитаминозы, электролитная недостаточность, дефицитные анемии.




• Тяжелая форма. При прогрессировании синдрома вес снижается на 20% и более от показателей до болезни, у детей отмечаются грубые нарушения физического и психического развития. Нарастает белково-энергетическая и витаминная недостаточность, которая негативно влияет на работу внутренних органов.

Симптомы

Основное проявление синдрома мальабсорбции — диарея. На частоту и консистенцию стула влияют тяжесть состояния ребенка, причины пищеварительных расстройств, возраст, наличие сопутствующих заболеваний. Пенистый кал с кислым запахом наблюдается при нарушениях переваривания углеводов, водянистые дефекации бывают при аллергических, инфекционных и функциональных патологиях. Жирные каловые массы с сероватым оттенком — симптом панкреатической недостаточности.

Понос сопровождается другими диспепсическими признаками — тяжестью в области живота, тошнотой, снижением аппетита. При мальабсорбции, сопутствующей инфекциям или аллергиям, диарея сочетается с повторной рвотой. Реже у детей выявляется болевой синдром — сильные схваткообразные, режущие или тупые боли в полости живота, которые обусловлены основным заболеванием. Перед дефекацией усиливаются спазмы, ощущается урчание и бурление в кишечнике.

Неспецифические проявления не зависят от причины мальабсорбции и связаны с нутритивной недостаточностью. Сначала ребенок жалуется на быструю утомляемость, он становится вялым и сонливым, перестает участвовать в активных играх. Постепенно снижается масса тела, замедляются рост и развитие мышечной массы. Кожа становится сухой, покрывается шелушениями, могут быть пигментные пятна. Появляются множественные признаки авитаминозов.

Осложнения

Основное последствие синдрома — отставание в развитии, которое наиболее опасно для детей первых лет жизни. Множественные осложнения вызваны гипо- и авитаминозами: при недостаточности витамина D формируется рахит, нехватка ретинола сопровождается ухудшением зрения, дефицит витаминов группы В отягощает метаболические расстройства и способствует возникновению полинейропатий.

Длительное течение синдрома мальабсорбции провоцирует вторичные иммунодефициты, обусловленные нехваткой цинка, железа и витаминов. Серьезные осложнения вызваны нарушениями минерального обмена. Недостаток кальция приводит к судорогам, болям в конечностях, патологическим переломам. Нехватка железа связана с тяжелой дефицитной анемией. Иногда у детей развивается полигландулярная недостаточность.

Диагностика

Обследование проводит педиатр, который подключает к диагностическому поиску детского гастроэнтеролога, гепатолога, эндокринолога и других специалистов. Сочетание хронической диареи, похудения и признаков витаминно-минеральной недостаточности — важные критерии, чтобы заподозрить мальабсорбцию. Для уточнения ее причины подбирается комплекс инструментальных и лабораторных исследований, в который включаются:

• Визуализационные методы. Для изучения анатомо-функциональных особенностей пищеварительных органов выполняют УЗИ брюшной полости, обзорную рентгенографию живота. Старшим детям рекомендуют ФЭГДС и видеокапсульную эндоскопию для детального осмотра тонкой кишки. Для оценки работы печени и поджелудочной назначают ЭРХПГ.




• Биопсия тонкой кишки. Высокоинформативный диагностический метод показан, если другими способами не удается выяснить этиологию расстройства. Биоптаты проверяют на наличие атрофии ворсин, макрофагальной или лимфоцитарной инфильтрации, очаговых нарушений васкуляризации. Изучают уровень и активность пищеварительных энзимов в биоптатах.




• Анализы крови. В гемограмме врач обычно обнаруживает анемию с изменением формы и размера эритроцитов. При обострении основной болезни может быть лейкоцитоз и повышение СОЭ. В биохимическом анализе обращает на себя внимание гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, гипокалиемия. Обязательно исследуют содержание ферритина и трансферрина для выяснения причины анемии.




• Исследование кала. В испражнениях обнаруживают стеаторею (повышенное содержание жира), непереваренные мышечные волокна, большое количество крахмальных зерен. При лактазной недостаточности рН кала сдвигается в кислую сторону. Чтобы оценить степень дисбактериоза, проводится бакпосев каловых масс.

Лечение синдрома мальабсорбции у детей

Основное значение при коррекции синдрома имеет диетическое питание с исключением трудноусваиваемых продуктов и индивидуальных пищевых триггеров. При составлении рациона учитывают степень нарушений и нутритивного дефицита, наличие болезней пищеварительного тракта, возраст и пищевые привычки ребенка. Сначала обеспечивается коррекция основного расстройства — исключают глютен при целиакии, подбирают безлактозные продукты при недостатке ферментов.

Грудничкам с учетом патологии рекомендуют продолжать естественное вскармливание или перейти на лечебные смеси с пробиотиками и пребиотиками. Старшим детям необходимо соблюдать диету с высоким уровнем белка (до 150 г/сутки) и сниженным количеством жира, чтобы не провоцировать стеаторею. Необходимую энергию добирают из углеводов. При тяжелой степени начинают с зондового или парентерального питания, постепенно переходят на обычное кормление.

Медикаментозное лечение проводится исходя из особенностей ведущего заболевания. Детям могут назначаться противовоспалительные и антибактериальные препараты, лекарства с надпочечниковыми гормонами, кишечные антисептики. Болевые ощущения и повышенная моторика корректируется спазмолитиками, М-холиноблокаторами. Симптоматическое лечение синдрома мальабсорбции включает:

• Пробиотики. Полезные бифидо- и лактобактерии необходимы для восстановления нарушенной микрофлоры в кишечнике и уменьшения неприятных ощущений. Их комбинируют с пребиотиками для повышения активности.




• Витамины. Препараты в таблетированной или инъекционной форме подбирают дифференцировано, учитывая вид и степень тяжести витаминного дефицита. Чаще всего применяют витамин D, ретинол, цианокобаламин и фолиевую кислоту.




• Ферменты. Для ликвидации панкреатической и билиарной недостаточности используют комбинированные ферментные препараты с желчными кислотами. Они улучшают расщепление пищи и способствуют ее всасыванию, таким образом ликвидируют диарейный синдром.

Прогноз и профилактика

Если синдром мальабсорбции вовремя обнаружен, скорректирован и у детей не успевают развиться осложнения, прогноз благоприятный. Слизистая кишечника восстанавливается за 1-3 недели. Прогрессирование нарушений с тяжелым нутритивным дефицитом считается прогностически неблагоприятным. Профилактика патологии сводится к предупреждению заболеваний ЖКТ, которые могут стать ее причиной.

Синдром прорезывания зубов у младенцев: новый взгляд на старую проблему | Заплатников А.Л., Касьянова А.Н., Майкова И.Д.

В статье представлен анализ литературы, посвященной проблеме прорезывания зубов у младенцев. Обсуждаются вопросы применения топических лекарственных средств для уменьшения дискомфорта при прорезывании зубов у младенцев. Представлена характеристика геля для местного применения

    В последние годы большинство исследователей и практикующих педиатров придерживается мнения, что синдром прорезывания зубов у младенцев — это диагноз исключения [1–5]. Однако, несмотря на это, все еще встречаются случаи, когда у детей первого года жизни под маской «прорезывания зубов» пропускается дебют таких грозных заболеваний, как пиелонефрит, пневмония, менингит. Особо следует отметить, что поздняя диагностика указанных патологических состояний приводит к тяжелому течению, риску развития осложнений и в крайних случаях может стать причиной неблагоприятного исхода.
    В связи с этим, обсуждая данную проблему, всегда следует обращать внимание врачей-педиатров на необходимость внимательного анализа анамнестических данных, детализации клинических проявлений, а также активного наблюдения за состоянием ребенка в динамике. При этом, действительно, в период прорезывания зубов у детей, наряду с местными (гиперемия и отечность десен), могут иметь место и общие симптомы (беспокойство, раздражительность, снижение аппетита, нарушение сна, повышение температуры тела и др.), однако они неспецифичны и встречаются при различных инфекциях и воспалительных заболеваниях. Учитывая это, при развитии у ребенка в период дентации лихорадки в первую очередь необходимо исключить инфекционно-воспалительные процессы и только при их отсутствии можно остановиться на диагнозе «синдром прорезывания зубов» [2–5]. Следует отметить, что этот синдром в Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) обозначен в разделе «Болезни полости рта, слюнных желез и челюстей» под шифром К00.7 [6].
    Прорезывание зубов является одной из стадий развития зубов. Молочные зубы начинают кальцинироваться уже у плода к 4-му мес. беременности и в дальнейшем развиваются примерно до 6-го мес. беременности [1, 5, 7]. В подавляющем большинстве случаев у детей в возрасте между 6-м мес. и 2-м годом жизни прорезываются 20 молочных зубов. Первыми появляются центральные резцы; последними — вторые верхние моляры. Схема молочных зубов на верхней и нижней челюстях включает по 2 центральных резца, по 2 боковых резца, по 2 клыка и по 4 моляра (рис. 1) [8].

    Нижние центральные резцы обычно появляются первыми — между 4-м и 6-м мес.  жизни ребенка, верхние резцы появляются чуть позже — между 5-м и 7-м мес. жизни.    Прорезывание центральных и боковых резцов на верхней и нижней челюстях чаще всего завершается в течение 1-го года жизни ребенка.
    В среднем прорезывание молочных зубов происходит в следующие сроки:
    центральные и боковые резцы — с 3-го по 12-й мес.;
    первые моляры — с 12-го по 19-й мес.;
    клыки — с 18-го по 24-й мес.;
    вторые моляры — с 24-го по 32-й мес.
    Постоянные зубы в количестве 32 начинают прорезываться в возрасте около 6 лет с появления нижнего моляра. Процесс прорезывания постоянных зубов длительный, может продолжаться 18–20 лет, заканчиваясь прорезыванием третьего моляра, более известного как «зуб мудрости» [1].
    Наибольшие трудности для детей и их родителей, а также для врача-педиатра вызывает прорезывание молочных зубов. Представление о том, что молочные зубы являются лишь временным органом, на смену которому придут постоянные зубы, а также о том, что их заболевания и потеря не влекут никаких последствий, является заведомо неправильным

.
    Появление молочных зубов позволяет ребенку переключиться с жидкой пищи на полужидкую, а затем и твердую. Более того, положение молочных зубов обеспечивает правильное развитие зубных дуг, они действуют как направляющие для постоянных зубов, оставляя им достаточное пространство для правильного роста и адекватного позиционирования в полости рта [1, 8, 9]. Установлено, что молочные зубы не только обеспечивают механическую обработку пищи и играют важную роль в процессах пищеварения, но и являются важным маркером состояния здоровья ребенка [10]. Например, по состоянию зубов можно заподозрить у ребенка синдром мальабсорбции или нарушение минерального обмена. Иногда зубы могут служить первичным источником инфекции, которая затем гематогенным путем может распространяться на другие ткани.
    Появление первых зубов является физиологическим процессом. В большинстве случаев прорезывание зубов не вызывает проблем, несмотря на развивающиеся местные и даже системные нарушения (табл. 1). Среди наиболее распространенных локальных симптомов прорезывания зубов можно отметить отечность десны, что делает ее более чувствительной, вызывая чувство дискомфорта. В результате этого у ребенка возрастает желание сосать, жевать и кусать, увеличивается производство слюны (сиалорея), которая, выделяясь в большом количестве из полости рта, может вызвать раздражение кожи с развитием периорального дерматита. Системные симптомы включают лихорадку или общий дискомфорт с повышенным беспокойством, уменьшением аппетита и нарушением сна [11, 12]. При этом И.Н. Захарова и соавт. (2016) отметили, что клинические особенности процесса прорезывания зубов могут зависеть от типа конституции ребенка [4]. Так, у детей с лимфатическим типом конституции прорезывание молочных зубов, как правило, происходит с запозданием и в неправильном порядке. При этом часто встречаются выраженное беспокойство, плач, нарушение характера стула, припухлость и болезненность десен, обильное слюнотечение. В случаях нервно-артритической конституции первые зубы у детей, как правило, появляются вовремя. Однако их прорезывание нередко сопровождается резкой болезненностью, возбудимостью, эпизодами плача и нарушением сна. Кроме этого, имеет место отказ от еды, могут отмечаться срыгивание, рвота и повышение температуры тела [4].

    В исследовании М. Memarpour et al. (2015) была проанализирована частота наиболее распространенных симптомов у детей при прорезывании молочных зубов. В исследование было включено 270 детей в возрасте от 8 до 36 мес. Самыми частыми симптомами прорезывания зубов были слюнотечение (92%), нарушение сна (82,3%) и раздражительность (75,6%). При этом указанные симптомы были более выраженными у детей с низкой массой тела при рождении. Помимо этого, маловесные дети были более чем в 2,5 раза склонны к развитию диареи [OР = 2,90, ДИ 95% (1,56–5,40), p=0,001]. Также авторы установили, что прорезывание клыков сопровождалось потерей аппетита чаще, чем прорезывание резцов (p=0,033) или моляров (p=0,014) [13].
    Метаанализ, проведенный С. Massignan еt al. (2016), включающий 16 исследований, посвященных изучению синдрома прорезывания зубов  у детей в возрасте до 36 мес. из 8 стран (Австралия, Бразилия, Колумбия, Финляндия, 
Индия, Израиль, Сенегал, США), показал, что только у 30% детей прорезывание зубов протекало бессимптомно, в то время как у 70% детей имели место разные клинические проявления [14]. Среди них наиболее часто отмечали набухание десен, раздражительность и выраженное слюноотделение — в 86,8%, 68,1% и 55,7% случаев соответственно. Кроме этого, процесс прорезывания молочных зубов у ряда детей сопровождался потерей аппетита, беспокойным сном, заложенностью носа и небольшим повышением температуры тела. При этом было установлено, что обычно указанные симптомы отмечались в течение непродолжительного времени [14].
    Аналогичные результаты были получены М. Macknin et al. (2000), которые показали, что у подавляющего большинства детей симптомы дискомфорта могут появиться за 4 дня до прорезывания и, как правило, купируются в течение 3 дней после появления зуба [18].
    В последнее десятилетие установлено, что ключевая роль в развитии различных симптомов прорезывания зубов принадлежит провоспалительным цитокинам. По данным литературы, в десневой жидкости при первичном прорезывании зубов увеличивается концентрация таких цитокинов воспаления, как интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), что может объяснить клинические проявления, связанные с прорезыванием зубов [19–21].
    Так, L. Shapira et al. (2003) изучали связь между прорезыванием зубов, содержанием воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-α) в десневой жидкости и клиническими симптомами. В исследование были включены 16 здоровых детей в возрасте от 5 до 14 мес. (средний возраст — 9,8 мес.), которые обследовались 2 раза в неделю в течение 5 мес. Анализируя полученные результаты, авторы пришли к заключению, что период прорезывания зубов сопровождался значительным повышением в жидкости десен уровней ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α. При этом было отмечено, что имела место прямая положительная корреляция между повышением концентрации определенных провоспалительных цитокинов и конкретными симптомами прорезывания. Так, было установлено, что при повышении в десневой жидкости уровня ИЛ-1β значительно чаще наблюдали лихорадку, желудочно-кишечные расстройства, нарушение сна и аппетита. Одновременно было отмечено, что увеличение концентрации ИЛ-8 чаще сопровождалось желудочно-кишечными расстройствами, в то время как для повышения уровня ФНО-α более характерны были появление лихорадки и нарушение сна [19].
    Для уменьшения выраженности местных симптомов прорезывания зубов у младенцев применяются различные лекарственные средства. При этом некоторые препараты, разработанные для купирования симптомов дискомфорта при прорезывании зубов, содержат лидокаин. Однако в связи с отсутствием четкого дозирования и возможного проглатывания препарата возрастает вероятность передозировки лидокаина и развития эффектов системного характера. Учитывая высокий риск развития тяжелых побочных эффектов, в настоящее время при прорезывании зубов и стоматитах у детей рекомендуется ограничить применение препаратов, содержащих лидокаин [22]. Эксперты FDA также предупреждают о нецелесообразности использования и гомеопатических препаратов, т. к. их безопасность и эффективность не были оценены. Особую опасность при этом могут представлять гомеопатические препараты, содержащие белладонну [23]. В связи с этим среди средств, предназначенных для купирования местных симптомов прорезывания зубов, особый интерес представляет Камистад^® Бэби [24].
    Камистад^® Бэби не содержит лидокаин, его активными ингредиентами являются экстракт цветков ромашки аптечной и полидоканол [24]. Хорошо известно позитивное терапевтическое действие экстракта цветков ромашки при различных воспалительных заболеваниях полости рта [25–28]. Благодаря экстракту цветков ромашки, входящему в состав геля Камистад^® Бэби, при его использовании уменьшается выраженность местных симптомов прорезывания зубов, а также достигаются антисептический и регенерирующий эффекты. В свою очередь наличие в составе полидоканола обеспечивает обезболивающее, охлаждающее и отвлекающее действие [29]. С учетом комбинированного механизма действия и хорошей переносимости Камистад^® Бэби может быть рекомендован к использованию у младенцев для эффективного и без-
опасного купирования местных симптомов прорезывания зубов. Камистад^® Бэби выпускается в виде геля, который рекомендуется использовать 2–3 р./сут (лучше после еды и перед сном), нанося его, слегка втирая, на поверхность десен [24].
    Таким образом, учитывая невысокую специфичность клинических симптомов, выявляемых при дентации, синдром прорезывания зубов является диагнозом исключения. При этом для уменьшения проявлений дискомфорта у младенцев необходимо использовать только безопасные и эффективные средства, одним из которых является Камистад^® Бэби.

.

Абдоминальный ишемический синдром как одно из проявлений коарктации аорты у детей

Коарктация аорты (КоА), частота которой достигает 21 % [6, 8, 9, 11, 12] от всех врожденных пороков сердца, характеризуется разнообразием клинических проявлений и может сочетаться с патологией развития других сосудов [12]. Особенностью гемодинамики при КоА являются: систолическая перегрузка левого желудочка, артериальная гипертензия выше и артериальная гипотензия ниже места сужения. В результате ослабленного кровоснабжения органов, расположенных дистальнее КоА, у больных может наблюдаться развитие различной патологии пищеварительного тракта и мочеполовой системы, которую часто трактуют как сопутствующую [9, 12, 13]. При этом заключение «абдоминальный ишемический синдром» (АИС) в детском возрасте является эксклюзивным, что и побудило нас изложить основные его положения.

Абдоминальный ишемический синдром — симптомокомплекс, возникающий в результате ишемии органов пищеварения, обусловленной нарушением кровотока в висцеральных ветках брюшной аорты [4–6].

В МКБ-10 имеются шифры сосудистых заболеваний кишечника: К 55.0 — острые сосудистые болезни кишечника, К 55.1 — хронические сосудистые болезни кишечника, К 55.2 — ангиодисплазия ободочной кишки, К 55.8 — другие сосудистые болезни кишечника, К 55.9 — сосудистые болезни кишечника неуточненные.

Известно, что кишечник кровоснабжается из чревного ствола, верхней и нижней брыжеечной артерии, берущих начало от брюшной аорты. От чревного ствола отходит левая желудочная артерия, общая печеночная и селезеночная артерии. От верхней брыжеечной — подвздошно-кишечные артерии, 10–16 ветвей тощекишечных, подвздошно-ободочная, правая и средняя ободочные, от нижней брыжеечной — левая ободочная, две сигмовидные и верхняя прямокишечная артерии [10]. Артерии брюшной полости образуют многочисленные анастомозы, позволяющие избежать ишемии, в отличие от других органов, таких как сердце и сосуды головного мозга. При КоА возможно развитие ишемического колита, обусловленного поражением микрососудистого русла [3, 9].

Патогенез АИС зависит от особенностей кровотока и реакции органов пищеварения на ишемию. Пищеварительный тракт характеризуется интенсивным кровотоком — при нормальных условиях в нем депонируется до 25–30 % всей крови, при этом в печени и портальной системе — до 65 % объема крови, в сосудах желудка, поджелудочной железы, кишечника — 25 %, в селезенке — 10 %. Абдоминальный кровоток составляет 20–30 % минутного объема крови (у взрослых — до 1,5 л/мин и более) [3].

В кишечнике в наибольшей степени кровоснабжается слизистый и подслизистый слои, что обусловлено их высокой потребностью в кислороде для поддержания процессов гидролиза и всасывания веществ, необходимостью постоянного обновления эпителия, часть которого слущивается при каждом приеме пищи. В условиях пищеварения потребность в кислороде резко возрастает (в норме органы пищеварения используют до 30 % всего кислорода, печень — более 50 %) [1–3].

В начале развития АИС некоторое снижение поступления крови в пищеварительную систему компенсируется расширением сосудов и улучшением использования кислорода тканями. В дальнейшем компенсация осуществляется за счет мобилизации коллатералей. На определенном этапе наблюдается декомпенсация, которая проявляется снижением функциональной активности органов пищеварения, нарушением переваривания и всасывания пищевых веществ с развитием различных клинических симптомов. В большей мере при АИС страдают слизистый и подслизистый слои, что проявляется развитием синдрома нарушенного кишечного переваривания и всасывания (синдром мальдигестии и мальабсорбции), расстройствами стула, снижением усвоения белков, жиров, витаминов и других пищевых компонентов. Ишемия мышечного слоя кишечной стенки является причиной нарушений перистальтики, степень которых зависит от продолжительности и выраженности нарушенной микроциркуляции. Гипоксия кишечной стенки проявляется ослаблением перистальтики, что клинически проявляется метеоризмом и нарушением стула. Нарушение моторики, в свою очередь, усиливает синдром нарушенного переваривания и всасывания [3, 5, 6].

Основным патофизиологическим изменением, которое развивается при ишемии кишечника, является нарушение эпителиальной целостности слизистой оболочки, приводящее к нейтрофильному хемотаксису к эндотелиальным клеткам, усилению процессов окисления, освобождению цитокинетических веществ, истощению внутриклеточных энергетических процессов и ослаблению иммунной защиты. Прогрессирование ишемии сопровождается парадоксальным направлением движения кислорода в ворсинках — из тканей в кровь, что приводит к их гипоксии с возможным развитием в последующем некроза, начиная с верхушек ворсинок слизистой оболочки кишечника. При этом энтероциты отделяются от собственной пластинки и слущиваются в просвет кишки, а нижележащие клетки подвергаются воздействию кишечного содержимого с всасыванием токсических веществ, потерей жидкости, а в ряде случаев и крови [3].

Патологические изменения в кишечнике сопровождаются развитием дистрофических изменений в печени и поджелудочной железе, нарушением секреторной и других функций органов пищеварения [5, 6]. От развития коллатеральной сети между висцеральными артериями зависят степень и длительность функциональной компенсации в условиях нарушенного кровотока.

Принято выделять органические, функциональные и смешанные причины АИС, при этом среди органических — внесосудистую компрессию (врожденную и приобретенную), аномалии развития и заболевания висцеральных артерий [3, 5, 7].

Коарктация аорты может быть самостоятельной причиной АИС или сочетаться с врожденной патологией сосудов, кровоснабжающих ЖКТ (аплазия и гипоплазия артерий, врожденные гемангиомы и свищи, фибромышечная дисплазия) [3, 5, 8].

Клинические проявления АИС составляют три основных симптома: боль в животе, дисфункция кишечника и дефицит массы. Боль в животе часто возникает после приема пищи, редко связана с физической нагрузкой и изменением положения тела. Ее интенсивность зависит от степени нарушения висцерального кровообращения и чувствительности органов пищеварения к ишемии. При поражении чревного ствола боль локализуется преимущественно в эпигастрии, верхней брыжеечной артерии — в околопупочной зоне, нижней брыжеечной артерии — в левых отделах живота [3, 5].

Под нашим наблюдением находился 31 пациент с КоА в возрасте от 1 месяца до 17 лет — 22 (70,9 %) мальчика и 9 (29,1 %) девочек. У всех детей диагноз подтвержден допплер-эхокардиографией (ЭхоКГ), а у 5 (16,1 %) больных — результатами катетеризации полостей сердца и ангиографии. У 14 (45,2 %) детей КоА была изолированной, у 17 (54,8 %) сочеталась с другими врожденными аномалиями сердца и сосудов: у 4 (12,9 %) — с открытым артериальным протоком (ОАП), у 3 (9,7 %) — с ОАП и двустворчатым аортальным клапаном, у 3 (9,7 %) — с ОАП и открытым овальным окном (ООО), у 3 (9,7 %) — с ООО и дефектом межжелудочковой перегородки, у 1 (3,2 %) — с ООО, у 1 (3,2 %) — с клапанным комбинированным аортальным пороком, у 1 (3,2 %) — с субаортальным стенозом, недостаточностью митрального и трехстворчатого клапанов, у 1 (3,2 %) — с двустворчатым аортальным клапаном. У всех пациентов выявлен ламинарный или сглаженный кровоток в брюшной аорте, у 2 (6,5 %) — гипоплазия брюшной аорты. Все пациенты имели синдром артериальной гипертензии, из них 5 (48,4 %) детей — сердечную недостаточность I–II_А стадии. Анализ анамнестических данных свидетельствовал, что все дети родились доношенными, при этом у 3 (9,7 %) новорожденных отмечены признаки пренатальной гипотрофии I степени. В дальнейшем у 14 (45,2 %) пациентов наблюдались прогрессирующая гипотрофия, отставание в росте и психомоторном развитии. С первых дней жизни у 11 (35,5 %) детей отмечены беспокойство, затруднение при кормлении, вялое сосание или прерывание сосания громким плачем с выгибанием туловища, вздутие живота, «сучение» ногами. В дошкольном и школьном возрасте 13 детей находились на диспансерном учете: 7 (22,6 %) — с хроническим гастродуоденитом и дискинезией желчевыводящих путей, 6 (19,4 %) — с хроническими запорами. Вышеуказанные клинические симптомы были проявлениями хронического абдоминального ишемического синдрома, подтвержденного при инструментальном обследовании.

Хирургическая коррекция КоА проводилась всем пациентам, при этом 9 (29,1 %) больным — на первом году жизни, 5 (16,1 %) — в возрасте от 1 до 3 лет, 9 (29,1 %) — от 3 до 6 лет, 8 (25,8 %) — старше 7 лет. После проведения операции у всех детей уменьшились, а у 18 детей исчезли жалобы или абдоминальная симптоматика. У 3 (9,7 %) пациентов сохранялись тошнота и рвота после переедания, боли в эпигастральной области; у 3 (9,7 %) — рецидивирующие ацетонемические состояния, у 7 (22,6 %) — хронический гастродуоденит и дискинезия желчевыводящих путей.

Приводим пример истории болезни Анастасии А., 7,5 лет, которая поступила в мае 2008 г. в отделение детской кардиохирургии и реабилитации Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины с жалобами на головные боли, боли или чувство усталости в ногах при ходьбе, на часто возникающие интенсивные коликоподобные боли в верхней части живота после приема пищи.

Девочка имеет генетически обусловленное нарушение эндокринной функции яичников (моносомия Х хромосомы 45,ХО), выявленное во внутриутробный период и подтвержденное в 5-летнем возрасте цитогенетическим исследованием в Донецком медико-генетическом центре.

Пациентка от 1-й беременности, протекавшей с маловодием, угрозой прерывания на всем протяжении. Мать имела миопию средней степени тяжести. Девочка родилась доношенной, с массой тела 3600,0 г, оценкой по шкале Апгар 6–7 баллов, с множественными стигмами дизэмбриогенеза (лицевой дисморфизм, деформация ушных раковин и др.), наличием крыловидных складок на шее, отечностью кистей и стоп с переходом на предплечья и голени. Закричала после санации верхних дыхательных путей.

В родах родильнице произведен кюретаж матки. В возрасте 8 месяцев при ультразвуковом исследовании (УЗИ) у ребенка обнаружено удвоение правой почки, расширение чашечек до 12 мм, отсутствие четкой дифференцировки структур паренхимы. Девочка с первых месяцев жизни отставала в физическом развитии, имея к 1 году дефицит массы тела 1,5 кг и дефицит роста 5 см, часто болела респираторными инфекциями. В возрасте 3,5 года выявлена деформация желчного пузыря, дискинезия желчевыводящих путей по гипермоторному типу. В 5 лет в связи с выраженной гипертрофией миндалин девочке была проведена адено- и тонзиллэктомия. В послеоперационном периоде (на вторые сутки после операции) отмечалось обильное длительное кровотечение с последующим развитием постгеморрагической анемии. Тогда же при рентгенографии органов грудной клетки обнаружены увеличение размеров сердца, сглаженность талии, увеличение кардиоторакального индекса (57 при норме 45,0 ± 5,0), а справа по задней поверхности V–VII ребер — костные мозоли. После выписки из стационара было рекомендовано проведение фиброгастродуоденоскопии для исключения расширения вен пищевода и желудка, однако данная рекомендация не была выполнена. Сохранялось отставание в физическом развитии. В 5,5 лет масса тела составляла 13,5 кг, рост — 91,2 см, костный возраст соответствовал двум годам. Уровень соматотропного гормона превышал норму (11,5 при норме 3,2–7,4). В 6 лет при УЗИ сосудов нижних конечностей заподозрена коарктация аорты, что подтверждено ЭхоКГ (сглаженный кровоток в брюшной аорте; коарктация аорты; аортальная недостаточность I степени, гипертрофия левого желудочка, дилатация правых отделов сердца, открытое овальное окно). С 7 лет участились боли в животе, головные боли, появились эпизоды ночного энуреза.

При поступлении обращали внимание отставание в росте (соответствовал 5 годам), диспропорциональное телосложение с преобладанием верхней части туловища. Грудная клетка широкая, умеренно выражена деформация средней части грудины, отмечался гипертелоризм сосков, соски втянутые, череп деформированный и сжатый с боков, лицевой дисморфизм (запавшая переносица, эпикант, гипоплазия нижней челюсти, сглаженность углов нижней челюсти, узкие губы, увеличенный фильтр — расстояние от нижненосовой точки до красной каймы верхней губы, выраженное «готическое» небо, напоминающее расщелину твердого неба, большие промежутки между зубами), наличие выраженных крыловидных складок на шее, слабый рост волос на затылке, деформация ушных раковин. Крыловидные складки асимметричные, вследствие чего голова постоянно наклонена вправо. У девочки наблюдается отечность тыльной поверхности левой руки и правой стопы, выражены изменения ногтей. Ногтевые пластинки гипоплазированы, поперечно исчерчены, истончены к краю. Над легкими перкуторно легочный звук, аускультативно пуэрильное дыхание. Границы сердца: правая — на 1 см кнаружи от правого края грудины, верхняя — верхний край III ребра, левая — на 1,5 см кнаружи от левой среднеключичной линии. Тоны сердца умеренно ослаблены, в I и V точках выслушивается систолический шум, акцент II тона над легочной артерией. Частота сердечных сокращений — 100 в 1 мин, артериальное давление на верхних конечностях — 130/80 мм рт.ст. с обеих сторон, на нижних конечностях пульс резко ослаблен. Живот мягкий, печень на 1,5 см ниже реберной дуги, при пальпации отмечается болезненность в точке Кера. Стул регулярный. Моча светлая, отмечаются эпизоды ночного энуреза.

При поступлении в анализе крови: эритроциты — 3,31 x 10¹², Нb — 116 г/л, Ht — 36 %, ЦП — 1,0, лейкоциты — 5,0 x 10⁹/л, э. — 1, п. — 1, с. — 50, л. — 38, м. — 10, тромбоциты — 74 ‰, СОЭ — 5 мм/ч, анизоцитоз, пойкилоцитоз умеренные. В анализе мочи: относительная плотность — 1015, белок — нет, сахар — нет, реакция — кислая, эпителий — ед. в поле зрения, лейкоциты — ед. в поле зрения. Глюкоза крови — 3,88 ммоль/л. Общий билирубин сыворотки крови — 17,1 мкмоль/л, прямой билирубин — 4,26 мкмоль/л, непрямой — 12,84 мкмоль/л, АЛТ — 0,44 ммоль/л, АСТ — 0,52 ммоль/л. Натрий сыворотки крови — 138,0 ммоль/л, калий — 3,5 ммоль/л, кальций — 2,25 ммоль/л. Показатели системы свертывания крови: протромбиновый индекс — 94 % (норма — 85–110 %), фибрин плазмы — 3,0 г/л (норма — 2–4 г/л), толерантность плазмы к гепарину — 10 ¢ 15″ (норма — 6–23″), тромботест — 14″ (норма — 8–14″). Копрограмма: цвет — темный, запах — обычный, мышечные волокна — единичные, нейтральный жир — незначительное количество, лейкоциты — 0–1 в поле зрения, слизь — немного. Гельминты и простейшие не обнаружены.

ЭхоКГ: определяется расширение восходящего отдела аорты до 2,6 см. От дуги аорты отходит два магистральных сосуда — объединенные брахиоцефальный ствол с левой сонной артерией и левая подключичная артерия. Между этими сосудами диаметр аорты 1,1 см, ниже подключичной артерии диаметр аорты — 0,93 см, градиент давления в нисходящей аорте — 54 мм рт.ст. Отмечается умеренная дилатация правых отделов сердца. Умеренная гипертрофия левого желудочка, КДО — 34 мл, КСО — 12 мл, ФВ — 66 %, толщина межжелудочковой перегородки — 0,9 см, задней стенки левого желудочка — 0,86 см. Недостаточность аортального клапана I степени. Давление в легочной артерии — 26–32 мм рт.ст. Сглаженный кровоток в брюшной аорте.

УЗИ брахиоцефальных сосудов: снижен кровоток по надблоковой артерии справа на 30 %. Извитость внутренней сонной артерии справа. Незначительно снижен кровоток по позвоночным артериям. Гиперперфузия по мозговым сосудам, снижен индекс периферического сопротивления. Ангиоспазм мозговых сосудов с двух сторон.

Триплексное сканирование ветвей дуги аорты, висцеральных ветвей и вен нижних конечностей: имеет место отхождение левой общей сонной артерии от брахиоцефального ствола. Брахиоцефальный ствол умеренно расширен. Выражена извитость чревного ствола и верхнебрыжеечной артерии. Вены нижних конечностей без особенностей.

На рентгенограмме органов грудной клетки легочные поля обычной прозрачности. Легочный рисунок в верхних отделах усилен за счет сосудистого компонента. Тень сердца расширена в поперечнике.

В отделении ребенок получал энап, эспумизан, риабал, йогурт в возрастных дозировках. Девочка готовится к оперативному лечению КоА.

Учитывая характер жалоб, анамнез заболевания, фенотипические признаки, данные генетического обследования, результаты ультразвукового исследования сосудов, мы пришли к выводу, что у ребенка имеет место синдром Шерешевского — Тернера — моносомия Х (45,ХО): врожденный порок сердца — коарктация аорты, недостаточность аортального клапана I степени, умеренная дилатация правых отделов сердца, открытое овальное окно. Легочная гипертензия (26–32 мм рт.ст.). Аномалия ветвей дуги аорты (отхождение левой общей сонной артерии от брахиоцефального ствола, расширение брахиоцефального ствола, извитость внутренней сонной артерии справа). Аномалия ветвей брюшной аорты (извитость чревного ствола и верхней брыжеечной артерии). Хронический абдоминальный ишемический синдром. Вторичная артериальная гипертензия. ХСН I ст . Извитость желчного пузыря. Дискинезия желчевыводящих путей по гипермоторному типу. Аномалия строения почек (подковообразная почка). Вторичный хронический пиелонефрит, латентное течение, ремиссия. Лимфатический отек дистальных отделов левой руки и правой ноги. Множественные стигмы дизэмбриогенеза. Анемия легкой степени.

Выводы

Абдоминальный ишемический синдром может быть одним из проявлений КоА, о чем следует помнить педиатрам, семейным врачам, детским кардиохирургам и гастроэнтерологам. Проявления АИС зависят от степени обструкции аорты и ее ветвей, коллатерального кровотока и сопутствующих пороков развития сердца и сосудов. Своевременная диагностика и коррекция КоА является профилактикой вторичных изменений в органах пищеварения.

границ | От врожденных нарушений всасывания жира к пониманию внутриэнтероцитарных механизмов сборки и секреции хиломикрона

Введение

Транспорт кишечного жира является необходимым процессом доставки пищевых липидов в кровоток для последующего метаболизма и гомеостаза периферической энергии. Чтобы обеспечить внутрипросветное переваривание и внутриклеточный транспорт триглицеридов (ТГ), фосфолипидов (ФЛ) и холестерина (ХОЛ), необходимо выполнить несколько биохимических, физиологических и морфологических требований.Пищеварительная обработка и транспорт через слизистые оболочки представляют собой важные шаги, гарантирующие оптимальное всасывание липидов. Однако их аномалии приводят к мальабсорбции кишечного жира не только липидов, но также и жирорастворимых витаминов, одновременно с желудочно-кишечными (ЖКТ) симптомами, а также стеатореей, дефицитом пищевых жирных кислот (ЖК) и витаминов, а также существенными экстракишечными расстройствами. Цель настоящего обзора — сосредоточить внимание на врожденных нарушениях всасывания липидов в кишечнике, выделить молекулярную генетику и патофизиологические механизмы при описании клинических проявлений и ведения пациентов.

Краткое описание кишечного переваривания липидов

Переваривание липидов включает расщепление TG на ЖК и 2-моноглицерид (MG) липазой, гидролиз холестерилового эфира (CE) на свободный CHOL и FA с помощью CHOL эстеразы и разложение PL на лизоPL и FA с помощью фосфолипазы A2 в просвете кишечника. (Леви и др., 2007). Три фермента синтезируются поджелудочной железой и доставляются через экзокринные ацинарные клетки. Важно отметить, что щелочная смесь, состоящая из воды и бикарбоната, выделяется протоковыми клетками поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку для поддержания идеального pH для активности ферментов.Наконец, соли желчных кислот, которые сконцентрированы в хранилищах желчного пузыря, также попадают в двенадцатиперстную кишку. Их моющее действие помогает разрушать большие жировые глобулы на мелкие капли и растворять липиды за счет образования мицелл, тем самым позволяя ферментам переходить в эмульгированные липидные капли. Нарушение ферментативной активности, поступления бикарбоната или продукции желчных кислот приводит к симптомам мальабсорбции, включая стеаторею, дефицит незаменимых ЖК (EFA) и жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), потерю веса, дискомфорт в животе и брюшную полость. вздутие живота.Могут быть замешаны различные причины и состояния, такие как хронический панкреатит, непроходимость протока поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, сахарный диабет, частичная или полная панкреатэктомия, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, резекции тонкой кишки или бариатрическое вмешательство.

Обзор абсорбции липидов и образования хиломикронов

После внутрипросветного переваривания жира липолитические продукты должны пересекать щеточную границу тонкого кишечника с образованием липопротеинов, несущих липиды (рис. 1).Доступ FAs к энтероцитам может быть достигнут путем пассивной диффузии, демонстрирующей «перевернутый» паттерн вниз по благоприятному градиенту концентрации (Mashek and Coleman, 2006; Storch and Thumser, 2010). Второй процесс захвата FA включает в себя перенос ЖК, облегчаемый белками, ввиду его природы насыщения, что подтверждается белками-переносчиками ЖК (Storch and Thumser, 2010). Белки мембран апикальных микроворсинок, такие как транспортный белок 4 жирных кислот (FATP4) и CD36, опосредуют перенос ЖК внутри энтероцита (Stahl et al., 1999; Nassir et al., 2007). FATP4 высоко экспрессируется в энтероцитах ворсинок, участвует в включении FA и улавливает FA посредством их преобразования в производное CoA, учитывая его эндогенную активность ацил-CoA синтетазы (Milger et al., 2006). Со своей стороны, CD36 также широко распространен в тонком кишечнике, способствует усвоению ЖК и проявляет различные функции в абсорбции липидов, такие как восприятие жировых проб и потребление пищи (Laugerette et al., 2005; Martin et al., 2011; Pepino et al. ., 2012).

Рисунок 1. Переваривание и абсорбция пищевых липидов. Для переваривания пищевых жиров необходимы желчные кислоты, пищеварительные ферменты и бикарбонат. Пищевые липиды, в основном триацилглицерины (TG), но также холестериловый эфир (CE) и фосфолипиды (PL), сначала эмульгируются желчными кислотами, а затем гидролизуются липазой поджелудочной железы, холестеринэстеразой и фосфолипазой A2. Липолитические продукты жирные кислоты (ЖК), 2-моноглицерид (2-MG), свободный холестерин (FC) и лизо-PL образуют мицеллы под действием желчных кислот в проксимальном отделе тонкой кишки.Мицеллы высвобождают липолитические продукты рядом с мембраной микроворсинок, чтобы обеспечить их поглощение переносчиками липидов: рецептором скавенджера BI (SR-BI), транслоказой жирных кислот (CD-36), Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ATP- связывающая кассета G5 / G8 (ABCG5 / G8) и транспортный белок 4 жирных кислот (FATP4). После их поглощения липолитические продукты откладываются в эндоплазматическом ретикулуме (ER) белками, связывающими L- и I-жирные кислоты (L- и I-FABP), для этерификации, сборки с аполипопротеинами, упаковки в хиломикроны (CM) и транспорта. в кровоток через лимфатические сосуды.

Для кишечного транспорта пищевого ХОЛ были описаны различные переносчики микроворсинок, включая С1-подобный 1 Ниманна-Пика (NPC1L1), рецептор-скавенджер-BI (SR-BI) и CD36. В то время как эти транспортеры регулируют приток ХОЛ, гетеромерный комплекс АТФ-связывающая кассета G5 (ABCG5) / G8 на мембране щеточной каймы ворсинок отвечает за отток ХОЛ непосредственно в просвет кишечника. Кроме того, ABCA1 является базолатеральным насосом оттока, который передает CHOL аполипопротеину (Apo) A-I, тем самым внося вклад в частицы липопротеинов высокой плотности (HDL) (рис. 2).

Рисунок 2. Внутриклеточная сеть, необходимая для транспорта липидов и сборки липопротеинов. Свободный холестерин (FC), моноацилглицерины (MG), лизофосфолипиды (LysoPL) и жирные кислоты (FA), переносимые смешанными мицеллами желчных солей в просвете кишечника, пересекают неперемешиваемый водный слой и захватываются специфическими белками в мембранах щеточной каймы тощая кишка считается оптимальным сегментом для всасывания липидов. В то время как NPC1L1, рассматриваемый как наиболее предполагаемый переносчик, опосредует поглощение пищеварительного FC, физиологически избыточные количества секретируются обратно в просвет кишечника через апикальную мембрану энтероцита гетеродимером ABCG5 / G8.Точно так же ABCA1, локализованный на базолатеральной поверхности, способствует гомеостазу холестерина, способствуя оттоку холестерина в апо A-I плазмы, что усиливает образование формирующихся HDL. После переноса липолитических продуктов в эндоплазматический ретикулум (ER) местная ацил-КоА: холестерин O -ацилтрансфераза 2 (ACAT-2) катализирует этерификацию FC, в то время как комплекс моноацилглицеринацилтрансферазы (MGAT) -диацилглицерин-ацилгаттрансфераза (DIAцилглицерин-ацилтрансфераза) рециркулирует FA и MG в триацилглицерины (TG), а ферменты, синтезирующие фосфоглицеид, участвуют в образовании фосфолипидов (PL).Под действием микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTP) липиды затем собираются с вновь синтезированным апо B-48 с образованием хиломикронов (CM). Эти липопротеиновые частицы затем транспортируются в специализированных пузырьках из ER в аппарат Гольджи при решающем участии Sar1b GTPase. Они, наконец, подвергаются экзоцитозу после слияния пузырьков Гольджи и базолатеральной мембраны.

Под действием этих переносчиков липолитические продукты перемещаются в энтероцит.С помощью цитозольных связывающих белков, таких как белок, связывающий жирные кислоты кишечника (I-FABP) и Liver-FABP (L-FABP), они направляются к мембране эндоплазматического ретикулума (ER), где они повторно этерифицируются. . 2-MG и FA восстанавливаются с образованием TG посредством пути MG с участием моноацилглицеринтрансферазы (MGAT) и диацилглицеринтрансферазы (DGAT) (Bell and Coleman, 1980). Последовательно MGAT катализирует образование диглицерида (DG), тогда как DGAT катализирует конечную реакцию, приводящую к TG.Диглицериды также могут быть синтезированы вторичным глицеринфосфатным путем (Lehner and Kuksis, 1996). Со своей стороны, ХОЛ и ФЛ повторно этерифицируются в своих исходных формах ацилхолестерин-ацилтрансферазой-2 (ACAT2) и биосинтетическими путями (например, лизофосфатидилхолин-ацилтрансферазами) соответственно (Buhman et al., 2000; Li et al., 2015 ). После этого микросомальный белок-переносчик триглицеридов (MTTP) перемещает TG, CE и PL к структурному Apo B-48, чтобы способствовать сборке хиломикронов (CM) (Black, 2007; Levy et al., 2011). В то время как МТТФ является важным белком для поддержания биогенеза ЦМ за счет липидирования критического Apo B-48, ГТФаза Sar1B является еще одним важным компонентом везикул COPII, который отрастает от ER, чтобы транспортировать пре-CM в аппарат Гольджи (Levy et al., 2011). В этом внутриклеточном компартменте частицы CM сливаются в другую транспортную везикулу и векторно транспортируются к базолатеральной мембране для секреции в кровоток через лимфатическую систему (Lo and Coschigano, 2020) (Рисунок 1).

Генетические дефекты внутриэнтероцитарного переноса липидов и образования хиломикронов

В этом разделе мы рассмотрим, как генетические аномалии могут препятствовать перемещению внутриклеточных липидов и сборке / выходу CM.

Абеталипопротеинемия

Абеталипопротеинемия (ABL) — гомозиготное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена MTTP (Wetterau et al., 1992; Shoulders et al., 1993) (Таблица 1). Фактически МТТФ представляет собой растворимый микросомальный гетеродимер, состоящий из уникального большого белка массой 97 кДа, обеспечивающего активность переноса липидов, и многофункциональной протеиндисульфидизомеразы 58 кДа, необходимой для поддержания каталитически активной структуры (Wetterau and Zilversmit, 1984).MTTP находится в просвете ER и управляет переносом TG, CE и PL на Apo B-48 с образованием частиц пре-CM. Очень часто Apo B-48 не обнаруживается в кишечной ткани пациентов с ABL, вероятно, из-за ограниченной доступности липидов, которые обычно защищают его от деградации протеасом (Boren et al., 1992; McLeod et al., 1994; Rustaeus et al. др., 1995). Фактически, добавление основного липида к формирующемуся Apo B-48 в ER происходит во время его трансляции и транслокации, что предотвращает его деградацию и позволяет белку расти и полностью перемещаться в просвет (Boren et al., 1994; Swift, 1995).

Таблица 1. Генетические дефекты генов, связанные с кишечной мальабсорбцией и дисметаболизмом липидов, а также связанные с ними осложнения.

Помимо проживания МТТР в ER, наличие ассоциированного с мембраной Apo B в Golgi, в сочетании с его взаимодействием с активным MTTP, предполагает важную роль Golgi в ​​биогенезе Apo B-содержащих липопротеинов (Levy et al. ., 2002). Поскольку печень продолжает собирать липопротеины очень низкой плотности (VLDL), генетические мутации MTTP влияют на липопротеины печени, содержащие Апо B-100.Важно помнить, что два продукта трансляции Apo B (B-100 и B-48) продуцируются одним и тем же геном, но кишечный Apo B-48 генерируется посредством механизма редактирования мРНК с использованием каталитической дезаминазы APOBEC1 (Teng et al. , 1990, 1993; Анант и др., 1995).

Ввиду аберраций MTTP , имеется полное отсутствие циркулирующих CM (после кормления жиром) и липопротеинов, содержащих Apo B, наряду с чрезвычайно низким уровнем TG в плазме, общего CHOL и Apo B-100 (Raabe et al. al., 1998). Маленькие дети страдают диареей, мальабсорбцией и тяжелой стеатореей с дополнительными признаками, такими как дефицит НЖК и жирорастворимых витаминов, акантоцитоз красных кровяных телец, дегенерация сетчатки и неврологическая дисфункция (вероятно, из-за нехватки витаминов A, D, E). , K) и стеатогепатит (Black et al., 1991).

Учитывая отсутствие развития и патологические клинические признаки, такие как неврологические последствия в раннем детстве, генетическое тестирование должно быстро подтвердить диагноз.Пациенты с ABL нуждаются в постоянном соблюдении диеты с низким содержанием жиров. Хотя длительный прием высоких доз витаминов A (10-15 000 МЕ / день) и E (100 мг / кг / день) улучшает сетчатку и неврологические функции (Granot and Kohen, 2004), их уровни в плазме редко возвращаются к норме. диапазон (Трабер, 2013).

Гипобеталипопротеинемия

Семейная гипобеталипопротеинемия (FHBL) — это моногенное наследственное заболевание, которое очень похоже на ABL, но в основном вызвано генетическими дефектами гена APOB на хромосоме 2 (Whitfield et al., 2003) (таблица 1). В результате бессмысленных мутаций, мутаций сдвига рамки считывания и сплайсинга в гене APOB , преждевременно укороченные формы Apo B (т.е. белки меньшего размера, чем Apo B) связаны с полным отсутствием циркулирующих CM и Apo B-48 в ответ. к жирной пище (Levy et al., 1994). Более того, печень неспособна секретировать ЛПОНП, и чрезвычайно низкие концентрации в плазме липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ТГ и общего ХОЛ характерны для FHBL (Di Leo et al., 2008; Buonuomo et al., 2009).Иногда при поиске мутаций обнаруживались усеченные формы APOB и различной длины, от APOB-6.46 до APOB-89 . Усеченные формы характеризуются отсутствием карбоксиконцевой части, которая должна мешать трансляции полноразмерного APOB (Wang et al., 2018).

Гомозиготный FHBL проявляется в младенчестве или раннем детстве с различными клиническими проявлениями, включая нарушение роста, стеаторею, неопределяемые жирорастворимые витамины, дефицит EFA, акантоцитоз и неврологический дефицит с дегенерацией желтого пятна (Lee and Hegele, 2014).В зрелом возрасте на FHBL может влиять стеатоз печени (Heeks et al., 2013). Как можно видеть, фенотип аналогичен фенотипу ABL, и то же самое касается лечения. К сожалению, гомозиготный FHBL может сопровождаться циррозом печени (Bonnefont-Rousselot et al., 2009; Florkowski et al., 2010) и гепатоцеллюлярной карциномой (Di Leo et al., 2008; Cefalu et al., 2013). Поэтому пациентам рекомендуется регулярно проходить обследование печени.

Хиломикронная ретенционная болезнь (CRD)

CRD — еще одно врожденное нарушение всасывания, которое подчеркивает обязательный перенос формирующейся CM между ER и Golgi в ​​абсорбирующие клетки кишечника (Levy et al., 1987; Roy et al., 1987) (Таблица 1). Мутации SAR1-ADP фактора рибозилирования типа B ( SAR1B ) предотвращают транспортировку CM-содержащих везикул через ранний секреторный путь, что приводит к накоплению пре-CM (Jones et al., 2003; Charcosset et al. ., 2008). Фактически, SAR1B , принадлежащий к суперсемейству Ras гуанозинтрифосфатаз (GTPases), необходим для коатомера COPII, который транспортирует белки из грубого ER в аппарат Гольджи, процесс, требующий малой Sar1b GTPase для обмена GDP на GTP.Важные исследования показали способность SAR1B инициировать образование пузырьков путем привлечения сначала компонентов внутренней оболочки COPII (Sec23 и Sec24), а затем компонентов внешней гибкой оболочки (Sec13 / Sec31) (Barlowe et al., 1994). Было высказано предположение, что CMs большого размера перемещаются из ER в Golgi, вероятно, внутри пре-CM транспортных пузырьков (PCTV) (Siddiqi et al., 2003, 2006). Исходя из того, где мы находимся в настоящее время, SAR1B аберрации влияют на транспорт пре-CM от ER к Golgi в ​​PCTV, включая их слияние с cis-Golgi.Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы улучшить наше видение механизмов, участвующих в патогенезе ХЗП.

Хроническая диарея, рвота, вздутие живота и задержка развития являются одними из наиболее частых и самых ранних симптомов, поражающих пациентов с ХЗП. Неспособность экспортировать CM в CRD ухудшает транспорт в кишечнике жирорастворимых витаминов и статус EFA. Кроме того, уровни ХОЛ, ФЛ, ЛПНП, ЛПВП и Apos (B, A-I) в плазме обычно ниже 50% от контрольных значений (Peretti et al., 2009, 2010). Дополнительные клинические данные включают офтальмологические (микронистагм, легкий дефицит восприятия сине-желтой оси и задержка адаптации к темноте) и неврологические осложнения (арефлексия, проприоцептивная аберрантность, атаксия, миопатия и сенсорная нейропатия), которые имеют меньшее значение по сравнению с таковыми при ABL и FHPL. Также сообщалось о повышении креатинкиназы и кардиомиопатии наряду с мышечными аномалиями. Также следует отметить недостаточную минерализацию и замедленное созревание костей.Хотя выявляются умеренная гепатомегалия и макровезикулярный стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени остаются редкими (Peretti et al., 2010).

Хотя клиническое обследование и биологические оценки, сосредоточенные на росте питания, желудочно-кишечном тракте, печени и неврологических проявлениях могут помочь в диагностике, генетическое тестирование (выявление мутаций Sar1B) остается наиболее точным и надежным инструментом. Важно отметить, что признаки хронической диареи, мальабсорбции жира, наличие жировых энтероцитов, атипичный липид и витаминный профиль указывают на ХБП.

Ведение этих пациентов заключается в рекомендации обезжиренной диеты, обогащенной ОЖК, триглицеридами средней цепи и жирорастворимыми витаминами, включая 50 ЕД / кг / день витамина Е, 15000 МЕ / день витамина А, 15 мг / неделя витамина К, и 800–1200 МЕ / кг / день или 100 000 МЕ / 2 месяца витамина D для детей младше 5 лет и 600 000 МЕ / 2 месяца для детей старше 5 лет (Peretti et al., 2010). Недавно в исследовании оценивалась эффективность жирорастворимого ацетата витамина E и токоферсолана (водорастворимого производного RRR-α-токоферола) путем оценки способности каждого препарата восстанавливать запасы витамина E после 4 месяцев лечения (Cuerq et al. ., 2018). В то время как у пациентов с ABL биодоступность токоферсолана и α-токоферола ацетата была чрезвычайно низкой (2,8 и 3,1% соответственно), биодоступность была выше у пациентов с CRD (токоферсолан, 24,7%; ацетат α-токоферола, 11,4%).

CD36 Изменение и секреция кишечных липидов

транслоказа FA или CD36 представляет собой скавенджер-рецептор класса B, который закреплен в мембране трансмембранными доменами и в значительной степени участвует в высокоаффинном захвате ЖК в некоторых тканях (Yamashita et al., 2007). В тонком кишечнике CD36 локализуется в мембране ворсинок тощей кишки (Poirier et al., 1996; Chen et al., 2001; Lobo et al., 2001). Нокаут (KO) CD36 не нарушал кишечного поглощения FA, и у мышей CD36-KO не наблюдалось нарушения всасывания FA (Goudriaan et al., 2002). Позже было обнаружено снижение выхода липидов в лимфу мышей с нулевым уровнем CD36 (Drover et al., 2005). Вероятно, причина этого несоответствия заключалась в том, что удаление CD36 также влияет на клиренс ЦМ, влияя на его размер (Drover et al., 2005), что приводит к накоплению циркулирующих ЦМ, тем самым скрывая сниженный выход липидов из энтероцитов в лимфатическую систему. Следовательно, присутствие CD36 необходимо для доставки липидов из кишечника. Соответственно, пациенты с дефицитом CD36 обнаруживают повышенные уровни TG в плазме, свободных FA, остатков CM и Apo B-48 из-за повышенной продукции липопротеинов меньшего размера, чем CM, в кишечнике (Masuda et al., 2009).

Изменение FATP4 и секреция кишечных липидов

Чтобы выяснить роль FATP4 в поглощении ЖК кишечника, в первичных энтероцитах тонкого кишечника мышей проводят нокдаун Fatp4 . FATP4 Дефицит снижает поглощение ЖК (Stahl et al., 1999). По-видимому, это подавление не зависит от транспортной функции белка FATP4, а скорее от его ферментативной активности, ведущей к этерификации ЖК коферментом А для биосинтеза ТГ и фосфолипидов в кишечнике (Milger et al., 2006; Ko et al., 2020 ). Если гетерозиготные мыши Fatp4 ^+/– демонстрируют пониженное поглощение длинноцепочечных ЖК (Gimeno et al., 2003), то нокдаунные мыши Fatp4 ^{— / —} демонстрируют сходное потребление пищи, рост, прибавку в весе, всасывание ТГ в кишечнике и потеря фекального жира при диете с низким или высоким содержанием жиров (Shim et al., 2009). Хотя сывороточные концентрации CHOL были ниже у мышей Fatp4 ^{— / —} , авторы пришли к выводу, что кишечный FATP4 не имеет физиологического участия в абсорбции липидов с пищей у мышей. Однако при наличии бактериальной инфекции, вызывающей мальабсорбцию питательных веществ в кишечнике у поросят, синтетический антимикробный пептид KR-32 облегчает мальабсорбцию, улучшая экспрессию FABP4 (Liu et al., 2019).

По мере того, как полиморфизм G / A в экзоне 3 генов FATP4 повышается до замены Gly209Ser с потенциальными структурно-функциональными последствиями, группа исследователей исследует, влияют ли вариации в гене FATP4 на липидные и липопротеиновые переменные натощак и после приема пищи вместе с маркерами инсулинорезистентность (ИР) у здоровых шведских мужчин среднего возраста (Gertow et al., 2004). Их гипотеза оказывается верной ввиду отрицательной ассоциации варианта FATP4 с компонентами метаболического синдрома, включая ИР, ТГ, постпрандиальную липемию и ЛПВП-ХОЛ.

Изменение I-FABP (FABP2) и секреция кишечных липидов

Кишечная форма I-FABP кодируется геном FABP2 и экспрессируется исключительно в проксимальном отделе кишечника, где происходит основная абсорбция жира (Thumser and Storch, 2000; Levy et al., 2009). По-видимому, этот белок участвует во внутриклеточном нацеливании на ЖК, учитывая его участие в переносе ЖК между мембранами, чтобы обеспечить метаболизм ЖК и переработку пищевых длинноцепочечных ЖК в КМ (Thumser and Storch, 2000; Hussain et al., 2005; Montoudis et al. ., 2008), но регулируется липидами, гормонами и цитокинами (Dube et al., 2001; Carrier et al., 2004). Соответственно, снижение массы тела было замечено у мышей I-FABP ^{— / —} (Gajda et al., 2013), что указывает на возможную мальабсорбцию жира.Когда мышей I-FABP KO вводили диету с высоким содержанием жиров, общая фекальная экскреция на грамм принятой пищи увеличивалась одновременно со снижением поглощения энергии (Lackey et al., 2020). Наконец, выяснилось, что транзит кишечника и перистальтика кишечника стимулируются делецией I-FABP как следствие измененного тонуса блуждающего нерва, вызванного сниженной активацией каннабиноидного рецептора 1, что влияет на всасывание питательных веществ и липидов (Lackey et al., 2020). Несмотря на все эти интересные данные, сверхэкспрессия I-FABP в нормальных молекулярно модифицированных нормальных эпителиальных клетках кишечника человека не связана с этерификацией липидов, синтезом Апо и сборкой липопротеинов, что, таким образом, исключает его роль в транспорте кишечного жира (Montoudis et al., 2006). Аналогичным образом, хотя I-FABP демонстрирует высокое сродство к длинноцепочечным FA и, как предполагается, участвует в поглощении FA энтероцитами (Murphy et al., 1996; Alpers et al., 2000), животные модели лишены I-FABP не выявили нарушения поглощения ЖК (Василева и др., 2000; Лагакос и др., 2011; Гайда и др., 2013). С другой стороны, снижение количества I-FABP наблюдается у пациентов с ABL и CRD в связи с патологическим внутриклеточным накоплением липидных структур в энтероцитах, что приводит исследователей к гипотезе о том, что I-FABP действует как липидный сенсор для предотвращения внутриклеточная этерификация FA в TG, которая в противном случае привела бы к дальнейшему дополнительному повреждению кишечника (Guilmeau et al., 2007).

Важно отметить, что некоторые исследования показали, что вариации в гене FABP2 могут влиять как на всасывание липидов в кишечнике, так и на метаболизм. Сообщалось, что замена G-to-A в кодоне 54 гена FABP2 , которая приводит к замене аланина на треонин в аминокислоте 54 (Ala54Thr) I-FABP, связана с повышенным всасыванием жира в кишечнике. (Agren et al., 1998; Levy et al., 2001), а также окисление ЖК, ИР и диабет (Baier et al., 1995). Кроме того, было высказано предположение, что влияние вариаций аллеля FABP2 на липидные признаки зависит от контекста, указывая на то, что этот вариант может играть важную роль в патогенезе сердечно-сосудистой системы при наличии ИР и дислипидемии (Stan et al., 2005). В свете всех этих наблюдений I-FABP занимает центральное место в физиологии кишечника и метаболических нарушениях, но необходимы дополнительные усилия для уточнения его специфических функций.

Изменение L-FABP и секреция кишечных липидов

L-FABP широко обнаруживается в тонком кишечнике и имеет широкую специфичность связывания ЖК с высоким сродством к длинноцепочечным полиненасыщенным ЖК, хотя он может связываться с ХОЛ, ацил-КоА, желчной кислотой и фитановой кислотой (Gordon et al., 1985; Lowe et al., 1987; Тумсер и Уилтон, 1996; Wolfrum et al., 1999). Кроме того, он связан с мембраной ER энтероцитов, где он играет роль белка-инициатора образования почки для PCTV, указывая на его влияние на синтез / секрецию CM (Neeli et al., 2007; Siddiqi et al., 2010). Соответственно, L-FABP нулевых мышей были защищены от вызванного диетой ожирения и стеатоза печени (Newberry et al., 2006). С другой стороны, исследователи не зафиксировали явной задержки роста или неспособности набрать вес у мышей L-Fabp ^{— / —} , получавших пищу, (Martin et al., 2003; Newberry et al., 2003). Более поразительным является открытие, что самки мышей L-Fabp ^{— / —} развивают поразительный фенотип ожирения при введении полусинтетической диеты с добавлением CHOL (Martin et al., 2006). Чтобы разрешить эти противоречивые данные, самкам мышей L-Fabp ^{— / —} вводят разные жирные диеты (Newberry et al., 2008). В отличие от жирных кислот с высоким содержанием полиненасыщенных жиров, жир с высоким содержанием насыщенных жиров значительно защищает от ожирения и стеатоза печени, что свидетельствует о том, что L-FABP функционирует как метаболический сенсор в зависимости от типа ЖК.Позже было продемонстрировано, что мыши L-FABP ^{— / —} характеризуются умеренным дефектом транспорта MG и дефектным окислением ЖК слизистой оболочки (Gajda et al., 2013). Недавнее исследование показало, что низкая экспрессия L-FABP ставит под угрозу начальную скорость поглощения FA, а также снижает базолатеральную секрецию TG (Rodriguez Sawicki et al., 2017).

Примечательно, что полиморфизм гена L-FABP также связан с метаболизмом ЖК, особенно в печени (Richieri et al., 1994). Например, была обнаружена отрицательная ассоциация между FABP1 T94A и уровнями TG в плазме, вероятно, как следствие негативного влияния варианта T94A на связывание FA у людей (Fisher et al., 2007; Gao et al., 2010). В соответствии с этим предположением, замена T94A заметно изменила структуру и стабильность L-FABP человека, наряду с конформационным и функциональным ответом на производные фиброевой кислоты (фибраты), лекарство, снижающее уровни ТГ в крови и снижающее продукцию ЛПОНП в печени ( Martin et al., 2013). Важно указать на связывание L-FABP с PPARα, приводящее к переносу лиганда и транскрипции PPARα множественных белков в метаболизме FA в первичных гепатоцитах мышей с чистым эффектом снижения TG в плазме (Velkov, 2013). Неизвестно, распространяется ли подобное действие варианта T94A на тонкий кишечник, несмотря на обильное содержание L-FABP в тонком кишечнике.

SR-BI Изменение и секреция кишечных липидов

Несколько групп обнаружили ассоциацию абсорбции кишечных липидов с SR-BI, гликопротеином клеточной поверхности, экспрессируемым в апикальной мембране микроворсинок. SR-BI Нокдаун приводит к уменьшению притока FA и экспорта CM в клетках Caco-2 (Levy et al., 2004), тогда как сверхэкспрессия SR-BI привела к увеличению абсорбции CHOL с пищей у мышей (Bietrix et al., 2006 г.). В других исследованиях сообщалось о повышенном апикальном захвате CHOL клетками Caco-2 с использованием SR-BI-блокирующих антител и небольшой ингибирующей РНК (Cai et al., 2004). Однако эти отрицательные результаты следует рассматривать с осторожностью, поскольку внеклеточные петли SR-BI являются эффективными рецепторами для смешанных кишечных мицелл, а свойства и состав мицеллярного раствора представляют собой ключевой фактор, регулирующий взаимодействия мицелл с кишечным SR-BI (Goncalves et al. ., 2015). Меры предосторожности действительно применяются, поскольку недавние работы подчеркивают, что кишечный SR-BI является критическим регулятором транспорта CM (Lino et al., 2015) и жирорастворимых витаминов (Mardones et al., 2002; Reboul et al., 2005; van Bennekum et al. , 2005). Фактически, однократное введение BLT-1, ингибитора SR-BI, хомякам и крысам значительно снижает уровни TG и CM в плазме после приема пищи, не влияя на накопление CHOL (Lino et al., 2015). Таким образом, авторы предполагают, что кишечный SR-BI больше участвует в постпрандиальной обработке TG, чем в поглощении CHOL.

Изменение NPC1L1 и кишечная липидная секреция

Как упоминалось ранее, NPC1L1 обеспечивает доставку CHOL от апикальной мембраны микроворсинок к ER (Sane et al., 2006; Field et al., 2007; Nakano et al., 2019). Поскольку свободный и этерифицированный CHOL составляют фрагменты компонентов CM, и поскольку экспрессия гена NPC1L1 в кишечнике тесно коррелирует с CM-CHOL (Lally et al., 2007), считается, что опосредованная NPC1L1 поставка CHOL для образования CM играет роль. в процессе ассимиляции липидов в энтероцитах.В соответствии с этим предположением, специфический ингибитор NPC1L1 способен снижать постпрандиальный выход Apo B-48 у хомяков и уменьшать секрецию CM из кишечника мышей, получавших западную диету (Sandoval et al., 2010). Интересно, что NPC1L1 препятствует этерификации CHOL и внутриклеточному перемещению везикул CM в энтероциты в ответ на эзетимиб, что позволяет предположить, что NPC1L1 участвует в механизме контроля компетентной упаковки и вывода CM путем ограничения внутриклеточного движения CHOL на клеточном уровне (Nakano et al., 2020).

ABCG5 / G8 Изменение и кишечная липидная секреция

Мало информации доступно о роли ABCG5 / G8 в кишечном транспорте липидов и продукции CM. Однако важно отметить, что дефицит ABG5 / G8 вызывает гипертриглицеридемию за счет увеличения кишечной абсорбции, стимуляции продукции TG в печени и снижения катаболизма TG в плазме у мышей с дефицитом ABCG5 / G8 (Mendez-Gonzalez et al., 2011). В этом исследовании кишечная абсорбция и секреция TG были увеличены у мышей, нулевых по ABCG5 / G8, но секреция TG оказалась больше, чем абсорбция TG.

Изменение ACAT2 и секреция липидов в кишечнике

Элегантные исследования продемонстрировали, что ACAT2, этерифицирующий CHOL фермент, находящийся в мембране ER, увеличивает эффективность абсорбции CHOL, обеспечивая CE для упаковки CM и экзоцитоза в лимфу (Nguyen et al., 2012). Однако имеется очень мало данных, чтобы сделать вывод о роли ACAT2 в сборке и секреции CM.

Дефекты гена DGAT1 и кишечные симптомы

Как упоминалось ранее, ген DGAT1 кодирует белок DGAT1, микросомальный фермент с высокой экспрессией, особенно в тонком кишечнике (Cases et al., 1998; Haas et al., 2012). У людей DGAT1 катализирует заключительную стадию синтеза TG с использованием DG и FA-CoA, поддерживая абсорбцию липидов (Yen et al., 2008). Учитывая отсутствие экспрессии DGAT2 в кишечнике человека (Haas et al., 2012), мутации в гене DGAT1 могут вызывать концептуально различные нарушения (Таблица 1). Фактически, пациенты с молекулярными аберрациями в DGAT1 демонстрировали энтеропатию с потерей белка, врожденное диарейное заболевание с недостаточностью развития в раннем младенчестве (Haas et al., 2012; Стивен и др., 2016; Gluchowski et al., 2017; Рэтчфорд и др., 2018; ван Рейн и др., 2018; Ye et al., 2019; Сюй и др., 2020). Потеря функции как следствие вариаций DGAT1 может также вызывать повышенный уровень альфа-1-антитрипсина в кале, высокие уровни триглицеридов, рвоту, низкий уровень альбумина, повышенные трансаминазы и низкий уровень IgG (Haas et al., 2012; Stephen et al. , 2016; Gluchowski et al., 2017; Schlegel et al., 2018). Хотя липотоксичность кишечного эпителия, приводящая к повреждению слизистой оболочки, может объяснять клинические особенности в ответ на мутации DGAT1 , необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов.Диета с ограничением жиров является подходящей диетической терапией.

Сравнение DGAT1 и DGAT2 при выводе кишечных липидов и метаболизме

Хотя гены DGAT1 и DGAT2 у мышей экспрессируются в энтероцитах (Buhman et al., 2002; Uchida et al., 2013), не было никаких доказательств явной мальабсорбции жира у мышей с нулевым содержанием DGAT1 (Buhman et al., 2002; Uchida et al., 2013). ., 2002). DGAT1 не был необходим для абсорбции ТГ и синтеза ЦМ, даже если мышам давали диету с высоким содержанием жиров.Фактически, DGAT2 может компенсировать недостаток DGAT1 . Парадоксально, но мыши DGAT1 и KO продемонстрировали устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров (Buhman et al., 2002)), а селективный ингибитор JTT-553 из DGAT1 смог устранить повышение уровня ТГ и ЦМ в плазме. у крыс после загрузки оливковым маслом (Tomimoto et al., 2015). Напротив, мыши DGAT2 ^{— / —} умирают в течение нескольких часов, вероятно, из-за чрезвычайно низкого содержания ТГ во всем теле и нарушения кожного барьера, что предполагает дивергентную функцию двух ферментов (Stone и другие., 2004). Чтобы определить специфический вклад каждого из них в фенотип кишечника, DGAT1, экспрессируется только в кишечнике, и его сверхэкспрессия не изменяет секрецию TG по сравнению с мышами дикого типа (Lee et al., 2010). С другой стороны, мыши с кишечно-специфической сверхэкспрессией DGAT2 имеют более высокий уровень TG в кишечнике (Uchida et al., 2013). В другом исследовании было продемонстрировано, что DGAT1 и DGAT2 действуют согласованно, регулируя процесс абсорбции пищевых жиров, предпочтительно синтезируя ТГ для включения в отдельные субклеточные пулы ТГ в энтероцитах (Hung et al., 2017). Определенно, существенные различия характеризуют виды человека и мыши, особенно с учетом того, что DGAT1 является центральным в кишечнике человека, а DGAT2 является основным ферментом синтеза TG у мышей.

Поскольку DGAT2 не имеет гомологии последовательности с членами семейства DGAT1 , важно тщательно изучить полиморфизмы DGAT2 , как мы это сделали для DGAT1 . Когда дети и подростки с ожирением и 94 здоровых контрольной группы с недостаточным весом были проверены на полиморфизм, было обнаружено 15 вариантов ДНК: 4 кодирующих несинонимичные обмены (стр.Val82Ala, p.Arg297Gln, p.Gly318Ser и p.Leu385Val) и 10 полностью синонимичны (c.-9447A> G, c.-584C> G, c.-140C> T, c.-30C> T, IVS2- 3C> G, c.812A> G, c.920T> C, IVS7 + 23C> T, IVS7 + 73C> T и ^∗ 22C> T) (Friedel et al., 2007). Авторы не обнаруживают (i) ассоциации между вариантами или гаплотипами и областью генома DGAT2 и (ii) важной роли общих генетических вариаций в DGAT2 для развития ожирения.С другой стороны, с помощью секвенирования всего экзома и исследования биологической функции у пациента с ожирением была обнаружена одна мутация потери функции в амидгидролазе FA и одна мутация потери функции в DGAT2 (Ning et al., 2017) . В то время как инактивация первого способствует ожирению, модификация DGAT2 снижает массу тела. Это интересное исследование, документирующее модель взаимодействия генетических вариантов в двух разных генах в связи с модуляцией ожирения. Наконец, мутация DGAT2 приводит к болезни Шарко-Мари-Тута, аутосомно-доминантной аксональной нейропатии с низкими концентрациями ТГ в сыворотке (Hong et al., 2016). Соответственно, сверхэкспрессия мутантного DGAT2 сверхэкспрессии мутантного DGAT2 значительно ингибировала пролиферацию клеток двигательных нейронов мыши (таблица 1).

MGAT Изменение и секреция кишечных липидов

В то время как экспрессия MGAT1 и отсутствует в тонком кишечнике (Cases et al., 1998, 2001; Yen et al., 2002), экспрессия MGAT2 широко распространена в кишечнике мышей (Yen et al., 2002) и ее активность коррелирует со скоростью абсорбции MG (Yen et al., 2015). Однако делеция MGAT2 не привела к изменению нормальных количеств жира, всасываемого из тонкой кишки, за исключением повышенного расхода энергии, отмеченного у мышей с нокаутом (Yen et al., 2009; Nelson et al., 2011). Тем не менее, удаление MGAT2 специфически в кишечнике мышей нарушает метаболизм TG в кишечнике и задерживает всасывание жиров (Nelson et al., 2014). В этих экспериментальных условиях животные были защищены от набора веса, вызванного диетой, и сопутствующих заболеваний.

Изменения ангиопоэтин-подобного белка 4 (ANGPTL4) и ANGPTL3 и кишечная липидная секреция

ANGPTL составляют группу белков, которые имеют структурное сходство с ангиопоэтинами, но отсутствие необходимых доменов не позволяет им связываться с классическими рецепторами ангиопоэтина, Tie1 или Tie2 (Li and Teng, 2014) (Таблица 1). Восемь членов семейства ANGPTL играют важные метаболические роли в различных биологических и патологических процессах, включая дислипидемию, ИР и заживление ран (Basu and Goldberg, 2020).И ANGPTL3, и ANGPTL4 ингибируют активность липопротеинлипазы (LPL) посредством разворачивания и дестабилизации, что приводит к ее деградации (Sukonina et al., 2006). ANGPTL3 — это белок массой 70 кДа, который в основном экспрессируется и секретируется печенью и в меньшей степени почками (Conklin et al., 1999; Romeo et al., 2009), тогда как гликопротеин ANGPTL4 представляет собой белок меньшего размера (~ 45–65 кДа). ), который продуцируется во многих клетках и тканях, включая жировую ткань, печень, кишечник и мышцы (Yoon et al., 2000). Хотя оба белка ингибируют активность LPL и повышают уровень ТГ в плазме, они регулируются физиологическими состояниями и различными ядерными рецепторами (Ge et al., 2005). У человека гомозиготная потеря функции ANGPTL3 приводит к семейной комбинированной гиполипидемии, характеризующейся низкими уровнями ТГ, ЛПВП-ХОЛ и ЛПНП-ХОЛ в плазме (Shimamura et al., 2007; Xu et al., 2018). Подавление ANGPTL3 на моделях мышей и в клетках гепатомы человека приводит к снижению выработки и увеличению поглощения Апо B-содержащих липопротеинов (Xu et al., 2018), тем самым способствуя низкому уровню холестерина ЛПНП, наблюдаемому у мышей и людей с генетическим геном . Дефицит ANGPTL3 (Musunuru et al., 2010). Сходным образом, мыши ANGPTL4 null имеют пониженные концентрации TG в плазме, тогда как мыши со сверхэкспрессией ANGPTL4 повышают уровни TG в плазме (Mandard et al., 2006; Lichtenstein et al., 2007). Интересно, что удаление ANGPTL4 вызывало нарушения лимфатической системы кишечника, которые ухудшались после кормления диетой с высоким содержанием жиров (Desai et al., 2007). Более того, ANGPTL4 был способен препятствовать перевариванию пищевых жиров за счет ингибирования липазы поджелудочной железы, тогда как его делеция увеличивала жировую массу LPL, особенно с вариантом гена ANGPTL4 для потери функции, которая приводит к гиполипидемии с уменьшением TG-содержащих липопротеинов. (ЛПОНП) и липопротеины, несущие ХОЛ, такие как ЛПНП и ЛПВП (Koishi et al., 2002; Симидзугава и др., 2002; Теслович и др., 2010). Полный дефицит ANGPTL3 был связан с сильно сниженной постпрандиальной гипертриглицеридемией, вероятно, из-за ускоренного катаболизма кишечного ЦМ, вторичного по отношению к повышенной активности ЛПЛ (Minicocci et al., 2016).

Заключение

Некоторые успехи были достигнуты в нашем понимании факторов, ответственных за синдромы врожденной мальабсорбции жира. Полученная в настоящее время информация позволила составить карту пути транспорта липидов в кишечнике.Мы, безусловно, больше ценим механизмы, контролирующие перемещение липидов внутри энтероцитов и образование CM, но все еще существует нехватка знаний, связанных с процессами, необходимыми для его экструзии из аппарата Гольджи и абсорбирующих клеток. Вероятно, выявление дополнительных генетических дефектов в будущем приведет к полной характеристике последовательных событий, имеющих решающее значение для упаковки и вывода КМ.

Авторские взносы

EL и SS написали и отредактировали рукопись.JFB внесли существенный вклад в рукопись. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Канадского института исследований в области здравоохранения (PJT 153113), NSERC (RGPIN / 04761) и кафедрой исследований в области питания J. A. DeSève.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

ABCG5, АТФ-связывающая кассета G5; ABL — абеталипопротеинемия; ACAT2, ацилхолестерин ацилтрансфераза-2; ANGPTL4, ангиопоэтин-подобный белок 4; Апо, аполипопротеин; CE, сложный эфир холестерина; ХОЛ, холестерин; CM, хиломикрон; ХБП, ретенционная болезнь хиломикронов; DGAT, диацилглицеринтрансфераза; EFA, незаменимые жирные кислоты; ER — эндоплазматический ретикулум; FA, жирная кислота; FATP4, транспортный белок 4 жирных кислот; FHBL, гипобеталипопротеинемия; GI, желудочно-кишечный тракт; ГТФаза, гуанозинтрифосфатаза; ЛПВП, липопротеины высокой плотности; I-FABP, белок, связывающий жирные кислоты кишечника; IR — инсулинорезистентность; Нокаут, нокаут; ЛПНП, липопротеины низкой плотности; LPL, липопротеинлипаза; MG, моноглицерид; MGAT, моноацилглицеринтрансфераза; MTTP, белок-переносчик микросомальных триглицеридов; NPC1L1, Niemann-Pick C1-Like 1; PCTV, транспортная везикула Pre-CM; PL, фосфолипид; SR-BI, рецептор-скавенджер-BI; TG, триглицерид; ЛПОНП, липопротеины очень низкой плотности.

Список литературы

Агрен, Дж. Дж., Валв, Р., Видгрен, Х., Лааксо, М., и Ууситупа, М. (1998). Постпрандиальный липемический ответ модифицируется полиморфизмом в кодоне 54 гена белка 2, связывающего жирные кислоты. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 18, 1606–1610. DOI: 10.1161 / 01.atv.18.10.1606

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альперс, Д. Х., Басс, Н. М., Энгл, М. Дж., И ДеШривер-Кечкемети, К. (2000). Белок, связывающий кишечные жирные кислоты, может способствовать дифференциальному связыванию апикальных жирных кислот в кишечнике. Biochim. Биофиз. Acta 1483, 352–362. DOI: 10.1016 / s1388-1981 (99) 00200-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Анант С., МакГиннити А. Дж. И Дэвидсон Н. О. (1995). апобек-1, каталитическая субъединица фермента редактирования мРНК аполипопротеина В млекопитающих, является новым РНК-связывающим белком. J. Biol. Chem. 270, 14762–14767. DOI: 10.1074 / jbc.270.24.14762

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Байер, Л. Дж., Саккеттини, Дж.C., Knowler, W. C., Eads, J., Paolisso, G., Tataranni, P. A., et al. (1995). Аминокислотная замена в белке, связывающем жирные кислоты кишечника человека, связана с повышенным связыванием жирных кислот, повышенным окислением жиров и резистентностью к инсулину. J. Clin, Invest. 95, 1281–1287. DOI: 10.1172 / jci117778

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барлоу К., Орчи Л., Йунг Т., Хособучи М., Хамамото С., Салама Н. и др. (1994). COPII: мембранная оболочка, образованная белками Sec, которые запускают почкование везикул из эндоплазматического ретикулума. Cell 77, 895–907. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (94) -4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Басу Д., Гольдберг И. Дж. (2020). Регулирование липопротеинлипазы-опосредованного липолиза триглицеридов. Curr. Opin. Липидол. 31, 154–160. DOI: 10,1097 / моль. 0000000000000676

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Белл Р. М. и Коулман Р. А. (1980). Ферменты синтеза глицеролипидов у эукариот. Annu. Rev. Biochem. 49, 459–487. DOI: 10.1146 / annurev.bi.49.070180.002331

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bietrix, F., Yan, D., Nauze, M., Rolland, C., Bertrand-Michel, J., Comera, C., et al. (2006). Ускоренное всасывание липидов у мышей с избыточной экспрессией кишечного SR-BI. J. Biol. Chem. 281, 7214–7219. DOI: 10.1074 / jbc.m508868200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блэк, Д. Д. (2007). Развитие и физиологическая регуляция всасывания кишечных липидов.I. Развитие кишечной абсорбции липидов: клеточные события в сборке и секреции хиломикронов. г. J. Physiol. Гастроинтест. Печень. Physiol. 293, G519 – G524.

Google Scholar

Блэк Д. Д., Хэй Р. В., Ровер-Наттер П. Л., Эллинас Х., Стивенс Дж. К., Шерман Х. и др. (1991). Экспрессия гена аполипопротеина B в кишечнике и печени при абеталипопротеинемии. Гастроэнтерология 101, 520–528. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (91)

-h

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Боннефон-Руссело, Д., Кондат, Б., Сассолас, А., Чебель, С., Биттар, Р., Федершпиль, М.С., и др. (2009). Криптогенный цирроз печени у пациента с семейной гипохолестеринемией, вызванный новой усеченной формой аполипопротеина B. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 21, 104–108. DOI: 10,1097 / мегабайт. 0b013e3282ffd9f8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Борен, Дж., Грэм, Л., Ветстен, М., Скотт, Дж., Уайт, А., и Олофссон, С. О. (1992). Сборка и секреция липопротеинов, содержащих ApoB 100, в клетках Hep G2. ApoB 100 котрансляционно интегрируется в липопротеины. J. Biol. Chem. 267, 9858–9867. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (19) 50173-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Борен Дж., Рустеус С. и Олофссон С. О. (1994). Исследования сборки аполипопротеинов B-100- и B-48-содержащих липопротеинов очень низкой плотности в клетках McA-RH7777. J. Biol. Chem. 269, 25879–25888. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (18) 47328-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бухман, К.К., Аккад, М., Новак, С., Чой, Р. С., Вонг, Дж. С., Гамильтон, Р. Л. и др. (2000). Устойчивость к гиперхолестеринемии, вызванной диетой, и образованию камней в желчном пузыре у мышей с дефицитом ACAT2. Nat. Med. 6, 1341–1347. DOI: 10.1038 / 82153

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бухман, К. К., Смит, С. Дж., Стоун, С. Дж., Репа, Дж. Дж., Вонг, Дж. С., Кнапп, Ф. Ф. и др. (2002). DGAT1 не важен для абсорбции триацилглицерина в кишечнике или синтеза хиломикронов. Дж.Биол. Chem. 277, 25474–25479. DOI: 10.1074 / jbc.m202013200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Буонуомо, П. С., Руджеро, А., Валериани, М., и Мариотти, П. (2009). Семейная гипобеталипопротеинемия: ранние неврологические, гематологические и глазные проявления у двух пораженных близнецов, реагирующих на витаминные добавки. Curr. Opin. Педиатр. 21, 824–827. DOI: 10.1097 / mop.0b013e32833252f2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, Л., Eckhardt, E. R., Shi, W., Zhao, Z., Nasser, M., de Villiers, W. J., et al. (2004). Рецептор скавенджера класса B типа I снижает абсорбцию холестерина в культивируемых клетках CaCo-2 энтероцитов. J. Lipid. Res. 45, 253–262. DOI: 10.1194 / jlr.m300303-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карриер, Дж. К., Деблуа, Г., Шампиньи, К., Леви, Э. и Жигер, В. (2004). Связанный с эстрогеном рецептор альфа (ERRalpha) является регулятором транскрипции аполипопротеина A-IV и контролирует обработку липидов в кишечнике. J. Biol. Chem. 279, 52052–52058. DOI: 10.1074 / jbc.m410337200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cases, S., Smith, S.J., Zheng, Y. W., Myers, H.M., Lear, S.R., Sande, E., et al. (1998). Идентификация гена, кодирующего ацил-КоА: диацилглицерин-ацилтрансферазу, ключевой фермент в синтезе триацилглицерина. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 95, 13018–13023. DOI: 10.1073 / pnas.95.22.13018

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ящики, С., Stone, S.J., Zhou, P., Yen, E., Tow, B., Lardizabal, K.D., et al. (2001). Клонирование DGAT2, второй диацилглицерин-ацилтрансферазы млекопитающих и родственных членов семейства. J. Biol. Chem. 276, 38870–38876. DOI: 10.1074 / jbc.m106219200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чефалу А. Б., Пирруччелло Дж. П., Ното Д., Габриэль С., Валенти В., Гупта Н. и др. (2013). Новая мутация APOB, идентифицированная секвенированием экзома, косегрегирует стеатозом, раком печени и гипохолестеринемией. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 33, 2021–2025. DOI: 10.1161 / atvbaha.112.301101

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чаркосет, М., Сассолас, А., Перетти, Н., Рой, К.С., Десландрес, К., Синнетт, Д. и др. (2008). Болезнь Андерсона или хиломикронная задержка: молекулярное влияние пяти мутаций в гене SAR1B на структуру и функциональность белка Sar1b. Мол. Genet. Метаб. 93, 74–84. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2007.08.120

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, М., Янг, Ю., Браунштейн, Э., Джорджсон, К. Э. и Хармон, К. М. (2001). Экспрессия в кишечнике и регуляция FAT / CD36: возможная роль в транспорте жирных кислот в энтероцитах крыс. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 281, E916 – E923.

Google Scholar

Конклин Д., Гилбертсон Д., Тафт Д. В., Маурер М. Ф., Уитмор Т. Е., Смит Д. Л. и др. (1999). Идентификация белка, родственного ангиопоэтину млекопитающих, специфически экспрессируемого в печени. Геномика 62, 477–482.DOI: 10.1006 / geno.1999.6041

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cuerq, C., Henin, E., Restier, L., Blond, E., Drai, J., Marcais, C., et al. (2018). Эффективность двух препаратов витамина Е у пациентов с абеталипопротеинемией и болезнью удержания хиломикронов. J. Lipid. Res. 59, 1640–1648. DOI: 10.1194 / jlr.m085043

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Desai, U., Lee, E.C, Chung, K., Gao, C., Gay, J., Key, B., et al. (2007).Липидоснижающие эффекты анти-ангиопоэтин-подобного 4-антитела повторяют липидный фенотип, обнаруженный у ангиопоэтин-подобных 4-нокаутных мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 104, 11766–11771. DOI: 10.1073 / pnas.0705041104

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ди Лео, Э., Магноло, Л., Бертолотти, М., Бурбон, М., Кармо Перейра, С., Пириси, М., и др. (2008). Вариабельная фенотипическая экспрессия гомозиготной семейной гипобеталипопротеинемии из-за новых мутаций гена APOB. Clin. Genet. 74, 267–273. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.2008.01023.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дровер В. А., Аджмал М., Нассир Ф., Дэвидсон Н. О., Наули А. М., Саху Д. и др. (2005). Дефицит CD36 ухудшает секрецию кишечных липидов и клиренс хиломикронов из крови. J. Clin. Инвестировать. 115, 1290–1297. DOI: 10.1172 / jci21514

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дубе Н., Дельвин Э., Йотов В., Гарофало, К., Бендаян, М., Виркамп, Дж. Х. и др. (2001). Модуляция белков, связывающих жирные кислоты кишечника и печени в клетках Caco-2 липидами, гормонами и цитокинами. J. Cell. Biochem. 81, 613–620. DOI: 10.1002 / jcb.1090

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филд, Ф. Дж., Ватт, К., Матур, С. Н. (2007). Эзетимиб препятствует транспортировке холестерина из плазматической мембраны в эндоплазматический ретикулум в клетках CaCo-2. J. Lipid. Res. 48, 1735–1745. DOI: 10.1194 / jlr.m700029-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фишер, Э., Вайкерт, К., Клаппер, М., Линднер, И., Мохлиг, М., Шпрангер, Дж. И др. (2007). L-FABP T94A связан с триглицеридами натощак и холестерином ЛПНП у женщин. Мол. Genet. Метаб. 91, 278–284. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2007.03.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Florkowski, C., Hedley, J., Bickley, V., Hooper, A.J., Burnett, J.Р. и Джордж П. (2010). Жировая инфильтрация печени в случае гипобеталипопротеинемии с новой мутацией в гене APOB. N. Z. Med. J. 5, 98–100. Epub 2010/04/03.

Google Scholar

Friedel, S., Reichwald, K., Scherag, A., Brumm, H., Wermter, A.K., Fries, H.R., et al. (2007). Скрининг мутаций и исследования ассоциации в гене гомолога 2 диацилглицерин-O-ацилтрансферазы (DGAT2), позиционном гене-кандидате для раннего начала ожирения на хромосоме 11q13. BMC Genet. 8:17. DOI: 10.1186 / 1471-2156-8-17

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гайда А. М., Чжоу Ю. X., Агеллон Л. Б., Фрид С. К., Кодукула С., Фортсон В. и др. (2013). Прямое сравнение мышей, нулевых по белкам, связывающим жирные кислоты печени или кишечника, выявляет сильно отличающиеся фенотипические ответы на кормление с высоким содержанием жиров. J. Biol. Chem. 288, 30330–30344. DOI: 10.1074 / jbc.m113.501676

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Н., Цюй, X., Ян, Дж., Хуанг, Q., Юань, Х.Й., и Оуян, Д.С. (2010). L-FABP T94A снижает поглощение жирных кислот и изменяет накопление триглицеридов и холестерина в печени в клетках печени Chang, стабильно трансфицированных L-FABP. Мол. Cell Biochem. 345, 207–214. DOI: 10.1007 / s11010-010-0574-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ge, H., Cha, J. Y., Gopal, H., Harp, C., Yu, X., Repa, J. J., et al. (2005). Дифференциальная регуляция и свойства ангиопоэтин-подобных белков 3 и 4. J. Lipid Res. 46, 1484–1490. DOI: 10.1194 / jlr.m500005-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гертов К., Белланда М., Эрикссон П., Бокист С., Хамстен А., Саннерхаген М. и др. (2004). Генетическая и структурная оценка белка транспорта жирных кислот-4 в отношении маркеров синдрома инсулинорезистентности. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 89, 392–399. DOI: 10.1210 / jc.2003-030682

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гимено, Р.E., Hirsch, D. J., Punreddy, S., Sun, Y., Ortegon, A. M., Wu, H., et al. (2003). Нацеленная делеция транспортного белка-4 жирных кислот приводит к ранней эмбриональной летальности. J. Biol. Chem. 278, 49512–49516. DOI: 10.1074 / jbc.m309759200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gluchowski, N. L., Chitraju, C., Picoraro, J. A., Mejhert, N., Pinto, S., Xin, W., et al. (2017). Идентификация и характеристика новой миссенс-мутации DGAT1, связанной с врожденной диареей. J. Lipid Res. 58, 1230–1237.

Google Scholar

Goncalves, A., Gontero, B., Nowicki, M., Margier, M., Masset, G., Amiot, M.J., et al. (2015). Мицеллярный липидный состав влияет на взаимодействие мицелл с внеклеточными петлями рецептора скавенджера класса B. J. Lipid. Res. 56, 1123–1133. DOI: 10.1194 / jlr.m057612

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гордон, Дж. И., Эльшурбаджи, Н., Лоу, Дж. Б., Ляо, В. С., Альперс, Д. Х., и Тейлор, Дж.М. (1985). Тканевая экспрессия и регуляция развития двух генов, кодирующих белки, связывающие жирные кислоты крыс. J. Biol. Chem. 260, 1995–1998. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (18) 89501-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goudriaan, J. R., Dahlmans, V. E., Febbraio, M., Teusink, B., Romijn, J. A., Havekes, L. M., et al. (2002). Абсорбция липидов в кишечнике не нарушается у мышей с дефицитом CD36. Мол. Cell Biochem. 239, 199–202. DOI: 10.1007 / 978-1-4419-9270-3_25

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Granot, E., and Kohen, R. (2004). Окислительный стресс у пациентов с абеталипопротеинемией, длительно получающих витамин Е и витамин А. г. J. Clin. Nutr. 79, 226–230. DOI: 10.1093 / ajcn / 79.2.226

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Guilmeau, S., Niot, I., Laigneau, J.P., Devaud, H., Petit, V., Brousse, N., et al. (2007). Снижение экспрессии кишечных уровней I- и L-FABP при редких синдромах генетической мальабсорбции липидов человека. Histochem. Cell Biol. 128, 115–123. DOI: 10.1007 / s00418-007-0302-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаас, Дж. Т., Винтер, Х. С., Лим, Э., Кирби, А., Блюменштьель, Б., ДеФеличе, М. и др. (2012). Мутация DGAT1 связана с врожденным диарейным расстройством. J. Clin. Инвестировать. 122, 4680–4684. DOI: 10.1172 / jci64873

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хикс, Л. В., Хупер, А. Дж., Адамс, Л. А., Роббинс, П., Барретт, П.Х., ван Бокксмер, Ф. М. и др. (2013). Цирроз, связанный с неалкогольным стеатогепатитом, у пациента с семейной гипобеталипопротеинемией APOB L343V. Clin. Чим. Acta. 421, 121–125. DOI: 10.1016 / j.cca.2013.03.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hong, Y.B, Kang, J., Kim, J.H., Lee, J., Kwak, G., Hyun, Y.S, et al. (2016). Мутация DGAT2 в семье с аутосомно-доминантной аксональной болезнью Шарко-Мари-Зуба с ранним началом. Гум. Мутат. 37, 473–480.DOI: 10.1002 / humu.22959

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хунг, Ю. Х., Каррейро, А. Л., и Бухман, К. К. (2017). Dgat1 и Dgat2 регулируют распределение триацилглицерина в энтероцитах и ​​изменяют белки, связанные с цитоплазматическими липидными каплями, в ответ на пищевые жиры. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Cell Biol. Липиды 1862, 600–614. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2017.02.014

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуссейн, М. М., Фатьма, С., Пан, X., и Икбал, J. (2005). Сборка кишечных липопротеинов. Curr. Opin. Липидол. 16, 281–285. DOI: 10.1097 / 01.mol.0000169347.53568.5a

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Б., Джонс, Э. Л., Бонни, С. А., Патель, Х. Н., Менсенкамп, А. Р., Эйхенбаум-Волин, С. и др. (2003). Мутации в Sar1 GTPase везикул COPII связаны с нарушениями всасывания липидов. Nat. Genet. 34, 29–31. DOI: 10,1038 / ng1145

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ко, С.В., Цюй, Дж., Блэк, Д. Д., и Цо, П. (2020). Регуляция метаболизма липидов в кишечнике: современные концепции и отношение к болезни. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 17, 169–183. DOI: 10.1038 / s41575-019-0250-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Койши, Р., Андо, Ю., Оно, М., Шимамура, М., Ясумо, Х., Фудзивара, Т. и др. (2002). Angptl3 регулирует метаболизм липидов у мышей. Nat. Genet. 30, 151–157. DOI: 10.1038 / ng814

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаки, А.I., Chen, T., Zhou, Y.X., Bottasso Arias, N.M., Doran, J.M., Zacharisen, S.M. и др. (2020). Механизмы, лежащие в основе снижения веса у мышей, у которых отсутствует связывающий жирные кислоты кишечные кислоты (IFABP). г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 318, G518 – G530.

Google Scholar

Lagakos, W. S., Gajda, A. M., Agellon, L., Binas, B., Choi, V., Mandap, B., et al. (2011). Различные функции белков, связывающих жирные кислоты кишечного и печеночного типа, в кишечнике и в энергетическом гомеостазе всего тела. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 300, G803 – G814.

Google Scholar

Лалли С., Оуэнс Д. и Томкин Г. Х. (2007). Гены, которые влияют на синтез холестерина, абсорбцию холестерина и сборку хиломикронов: взаимосвязь между печенью и кишечником у контрольных крыс и крыс с диабетом, страдающих стрептозотозином. Метаболизм 56, 430–438. DOI: 10.1016 / j.metabol.2006.10.028

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Laugerette, F., Passilly-Degrace, P., Patris, B., Niot, I., Febbraio, M., Montmayeur, J.P., et al. (2005). Участие CD36 в оросенсорном обнаружении пищевых липидов, спонтанного предпочтения жиров и пищеварительной секреции. J. Clin. Инвестировать. 115, 3177–3184. DOI: 10.1172 / jci25299

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Б., Фаст А. М., Чжу Дж., Ченг Дж. Х. и Бухман К. К. (2010). Специфическая в кишечнике экспрессия ацил-КоА: диацилглицерин-ацилтрансфераза 1 обращает устойчивость к вызванному диетой стеатозу печени и ожирению у мышей Dgat1 — / -. J. Lipid. Res. 51, 1770–1780. DOI: 10.1194 / jlr.m002311

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Дж. И Хегеле Р. А. (2014). Абеталипопротеинемия и гомозиготная гипобеталипопротеинемия: основы диагностики и лечения. J. Inherit. Метаб. Дис. 37, 333–339. DOI: 10.1007 / s10545-013-9665-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ленер Р., Куксис А. (1996). Биосинтез триацилглицеринов. Прог.Липид. Res. 35, 169–201. DOI: 10.1016 / 0163-7827 (96) 00005-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви Э., Хармель Э., Лавиль М., Санчес Р., Эмоннот Л., Синнетт Д. и др. (2011). Экспрессия Sar1b усиливает сборку хиломикронов и ключевые компоненты системы комплекса белков оболочки II, управляя почкованием везикул. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 31, 2692–2699. DOI: 10.1161 / atvbaha.111.233908

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Э., Марсель, Ю., Декельбаум, Р. Дж., Милн, Р., Лепаж, Г., Зайдман, Э. и др. (1987). Синтез апоВ в кишечнике, липиды и липопротеины при болезни задержки хиломикронов. J. Lipid. Res. 28, 1263–1274. DOI: 10.1016 / s0022-2275 (20) 38593-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Э., Менар, Д., Делвин, Э., Монтудис, А., Болье, Дж. Ф., Мэйлхот, Г. и др. (2009). Локализация, функция и регуляция двух типов белков, связывающих жирные кислоты кишечника. Histochem. Cell Biol. 132, 351–367. DOI: 10.1007 / s00418-009-0608-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Э., Менар, Д., Делвин, Э., Стэн, С., Митчелл, Г., Ламберт, М., и др. (2001). Полиморфизм 54-го кодона гена FABP2 увеличивает всасывание жира в кишечных эксплантатах человека. J. Biol. Chem. 276, 39679–39684. DOI: 10.1074 / jbc.m105713200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Э., Менар, Д., Сук, И., Delvin, E., Marcil, V., Brissette, L., et al. (2004). Онтогенез, иммунолокализация, распределение и функция SR-BI в кишечнике человека. J. Cell Sci. 117, 327–337. DOI: 10.1242 / jcs.00856

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Э., Рой, К. К., Тибо, Л., Бонин, А., Брошу, П., и Зейдман, Э. Г. (1994). Вариабельная экспрессия семейной гетерозиготной гипобеталипопротеинемии: временная мальабсорбция в младенчестве. J. Lipid. Res. 35, 2170–2177.DOI: 10.1016 / s0022-2275 (20) 39923-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви Э., Спахис С., Синнетт Д., Перетти Н., Маупас-Швальм Ф., Делвин Э. и др. (2007). Белки, транспортирующие холестерин в кишечнике: новости и не только. Curr. Opin. Липидол. 18, 310–318. DOI: 10,1097 / моль. 0b013e32813fa2e2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Э., Стэн, С., Делвин, Э., Менар, Д., Шоулдерс, К., Гарофало, К. и др. (2002). Локализация микросомального белка-переносчика триглицеридов в Гольджи: возможная роль в сборке хиломикронов. J. Biol. Chem. 277, 16470–16477.

Google Scholar

Ли Ю. и Тенг К. (2014). Ангиопоэтин-подобные белки 3, 4 и 8: регулируют липидный обмен и дают новую надежду на метаболический синдром. J. Drug. Цель. 22, 679–687. DOI: 10.3109 / 1061186x.2014.928715

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, Z., Jiang, H., Ding, T., Lou, C., Bui, H.H., Kuo, M. S., et al. (2015). Дефицит лизофосфатидилхолинацилтрансферазы 3 снижает уровень липидов в плазме за счет снижения абсорбции липидов у мышей. Гастроэнтерология 149, 1519–1529. DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.07.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лихтенштейн, Л., Берби, Дж. Ф., ван Дейк, С. Дж., Ван Дейк, К. В., Бенсадун, А., Кема, И. П. и др. (2007). Angptl4 усиливает синтез холестерина в печени за счет ингибирования LPL- и HL-зависимого поглощения холестерина печенью. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 27, 2420–2427. DOI: 10.1161 / atvbaha.107.151894

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лино, м., Фарр, С., Бейкер, К., Фуллер, М., Тригатти, Б., и Адели, К. (2015). Рецептор кишечного скавенджера класса B типа I как новый регулятор выработки хиломикронов при здоровых состояниях и состояниях ожирения, вызванных диетой. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 309, G350 – G359.

Google Scholar

Лю Х., Цао Х., Ван Х., Чжао Дж., Ван Х. и Ван Ю. (2019). Противомикробный пептид KR-32 облегчает мальабсорбцию жирных кислот, вызванную Escherichia coli K88, путем улучшения экспрессии белка-переносчика жирных кислот 4 (FATP4) 1. J. Anim. Sci. 97, 2342–2356. DOI: 10.1093 / jas / skz110

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ло, К. К., Кошигано, К. Т. (2020). ApoB48 как эффективный регулятор транспорта липидов в кишечнике. Фронт. Physiol. 11: 796. DOI: 10.3389 / fphys.2020.00796

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лобо, М. В., Уэрта, Л., Руис-Веласко, Н., Тейшейро, Э., де ла Куэва, П., Селдран, А., и др. (2001). Локализация липидных рецепторов CD36 и CLA-1 / SR-BI в желудочно-кишечном тракте человека: в направлении идентификации рецепторов, опосредующих всасывание пищевых липидов в кишечнике. J. Histochem. Cytochem. 49, 1253–1260. DOI: 10.1177 / 0022155401047

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lowe, J. B., Sacchettini, J. C., Laposata, M., McQuillan, J. J., and Gordon, J. I. (1987). Экспрессия белка, связывающего жирные кислоты кишечника крысы, в Escherichia coli . Очистка и сравнение характеристик связывания лиганда с характеристиками белка, производного Escherichia coli , связывающего жирные кислоты печени крысы. J. Biol.Chem. 262, 5931–5937. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (18) 45664-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mandard, S., Zandbergen, F., van Straten, E., Wahli, W., Kuipers, F., Muller, M., et al. (2006). Индуцированный голоданием жировой фактор / ангиопоэтин-подобный белок 4 физически связан с липопротеинами и регулирует уровни липидов в плазме и ожирение. J. Biol. Chem. 281, 934–944. DOI: 10.1074 / jbc.m506519200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мардонес, П., Strobel, P., Miranda, S., Leighton, F., Quinones, V., Amigo, L., et al. (2002). Метаболизм альфа-токоферола нарушен у мышей с дефицитом рецепторов скавенджера класса B типа I (SR-BI). J. Nutr. 132, 443–449. DOI: 10.1093 / jn / 132.3.443

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин К., Шевро М., Пуарье Х., Пассийи-Деграс П., Ниот И. и Беснар П. (2011). CD36 как липидный сенсор. Physiol. Behav. 105, 36–42. DOI: 10.1016 / j.physbeh.2011.02.029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин, Г. Г., Атшавес, Б. П., Макинтош, А. Л., Маки, Дж. Т., Кир, А. Б., и Шредер, Ф. (2006). Удаление гена белка, связывающего жирные кислоты печени, усиливает накопление холестерина в печени у самок мышей, получавших холестерин. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 290, G36 – G48.

Google Scholar

Мартин Г. Г., Даннеберг Х., Кумар Л. С., Атсхавес Б. П., Эрол Э., Бадер М. и др.(2003). Снижение способности связывать жирные кислоты печени и изменение распределения липидов в печени у мышей, лишенных гена белка, связывающего жирные кислоты печени. J. Biol. Chem. 278, 21429–21438. DOI: 10.1074 / jbc.m300287200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин Г. Г., Макинтош А. Л., Хуанг Х., Гупта С., Атсхавес Б. П., Лэндрок К. К. и др. (2013). Вариант T94A связывающего жирные кислоты белка печени человека изменяет структуру, стабильность и взаимодействие с фибратами. Биохимия 52, 9347–9357. DOI: 10.1021 / bi401014k

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Машек, Д. Г., и Коулман, Р. А. (2006). Поглощение жирных кислот клетками: вклад метаболизма. Curr. Opin. Липидол. 17, 274–278. DOI: 10.1097 / 01.mol.0000226119.20307.2b

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Масуда Д., Хирано К., Оку Х., Сандовал Дж. К., Кавасе Р., Юаса-Кавасе М. и др. (2009). Остатки хиломикронов увеличиваются в постпрандиальном состоянии при дефиците CD36. J. Lipid. Res. 50, 999–1011. DOI: 10.1194 / jlr.p700032-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маклеод Р. С., Чжао Ю., Селби С. Л., Вестерлунд Дж. И Яо З. (1994). Укорочение карбоксильных концов ухудшает рекрутирование липидов аполипопротеином B100, но не влияет на секрецию усеченных липопротеинов, содержащих аполипопротеин B. J. Biol. Chem. 269, 2852–2862. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (17) 42021-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мендес-Гонсалес, Дж., Джулве, Дж., Ротллан, Н., Ллавериас, Г., Бланко-Вака, Ф., и Эскола-Хил, Дж. К. (2011). Дефицит АТФ-связывающей кассеты G5 / G8 вызывает гипертриглицеридемию, влияя на несколько метаболических путей. Biochim. Биофиз. Acta . 1811, 1186–1193. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2011.07.019

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мильгер К., Херрманн Т., Беккер К., Готтхардт Д., Зиквольф Дж., Эхехальт Р. и др. (2006). Поглощение клетками жирных кислот за счет ацил-КоА-синтетазы FATP4, локализованной в ER. J. Cell. Sci. 119, 4678–4688. DOI: 10.1242 / jcs.03280

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Minicocci, I., Tikka, A., Poggiogalle, E., Metso, J., Montali, A., Ceci, F., et al. (2016). Влияние дефицита ангиопоэтин-подобного протеина 3 на постпрандиальный липидный и липопротеиновый метаболизм. J. Lipid. Res. 57, 1097–1107. DOI: 10.1194 / jlr.p066183

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Montoudis, A., Delvin, E., Menard, D., Beaulieu, J.F., Jean, D., Tremblay, E., et al. (2006). Белок, связывающий кишечные жирные кислоты, и транспорт липидов в эпителиальных клетках кишечника человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 339, 248–254. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2005.10.202

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Montoudis, A., Seidman, E., Boudreau, F., Beaulieu, J.F., Menard, D., Elchebly, M., et al. (2008). Белок, связывающий жирные кислоты кишечника, регулирует бета-окисление митохондрий и поглощение холестерина. Дж.Lipid Res. 49, 961–972. DOI: 10.1194 / jlr.m700363-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерфи, Э. Дж., Проус, Д. Р., Джефферсон, Дж. Р. и Шредер, Ф. (1996). Экспрессия белка, связывающего жирные кислоты, в трансфицированных фибробластах стимулирует поглощение жирных кислот и их метаболизм. Biochim. Биофиз. Acta. 1301, 191–198. DOI: 10.1016 / 0005-2760 (96) 00024-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мусунуру, К., Пирруччелло, Дж.П., До, Р., Пелосо, Г. М., Гвидуччи, К., Сугнез, К. и др. (2010). Секвенирование экзома, мутации ANGPTL3 и семейная комбинированная гиполипидемия. N. Engl. J. Med. 363, 2220–2227.

Google Scholar

Накано Т., Иноуэ И. и Муракоши Т. (2019). Недавно интегрированная модель абсорбции и оттока холестерина в кишечнике заново оценивает, как потребление растительных стеролов снижает уровень циркулирующего холестерина. Питательные вещества 1:11.

Google Scholar

Накано Т., Иноуэ, И., Такенака, Ю., Ито, Р., Котани, Н., Сато, С. и др. (2020). Эзетимиб ухудшает трансцеллюлярный транспорт липидов и вызывает образование больших липидных капель в абсорбирующих эпителиальных клетках кишечника. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Cell Biol. Липиды 1865: 158808. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2020.158808

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нассир, Ф., Уилсон, Б., Хан, X., Гросс, Р. У., и Абумрад, Н. А. (2007). CD36 важен для поглощения жирных кислот и холестерина проксимальным, но не дистальным отделом кишечника. J. Biol. Chem. 282, 19493–19501. DOI: 10.1074 / jbc.m703330200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нили И., Сиддики С. А., Сиддики С., Махан Дж., Лагакос В. С., Бинас Б. и др. (2007). Белок, связывающий жирные кислоты печени, инициирует отрастание прехиломикронных транспортных везикул из эндоплазматического ретикулума кишечника. J. Biol. Chem. 282, 17974–17984. DOI: 10.1074 / jbc.m610765200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нельсон Д.В., Гао, Ю., Спенсер, Н. М., Бань, Т., и Йен, К. Л. (2011). Дефицит MGAT2 увеличивает расход энергии без кормления с высоким содержанием жиров и защищает мышей с генетическим ожирением от чрезмерного набора веса. J. Lipid. Res. 52, 1723–1732. DOI: 10.1194 / jlr.m016840

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нельсон Д. В., Гао Ю., Йен М. И. и Йен К. Л. (2014). Специфическая в кишечнике делеция ацил-КоА: моноацилглицерин ацилтрансфераза (MGAT) 2 защищает мышей от ожирения, вызванного диетой, и непереносимости глюкозы. J. Biol. Chem. 289, 17338–17349. DOI: 10.1074 / jbc.m114.555961

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ньюберри, Э. П., Кеннеди, С. М., Се, Ю., Стернард, Б. Т., Ло, Дж., И Дэвидсон, Н. О. (2008). Ожирение, вызванное диетой, и стеатоз печени у L-Fabp / мышей устраняются с помощью SF, но не PUFA, кормления и ослабляются после добавления холестерина. г. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 294, G307 – G314.

Google Scholar

Ньюберри, Э.П., Се, Ю., Кеннеди, С., Хан, X., Бухман, К. К., Луо, Дж. И др. (2003). Уменьшение накопления триглицеридов в печени и изменение поглощения жирных кислот у мышей с делецией гена белка, связывающего жирные кислоты в печени. J. Biol. Chem. 278, 51664–51672. DOI: 10.1074 / jbc.m309377200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ньюберри, Э. П., Се, Ю., Кеннеди, С. М., Ло, Дж., И Дэвидсон, Н. О. (2006). Защита от ожирения, вызванного западной диетой, и стеатоза печени у мышей с нокаутом, связывающим жирные кислоты печени. Гепатология 44, 1191–1205. DOI: 10.1002 / hep.21369

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нгуен, Т. М., Сойер, Дж. К., Келли, К. Л., Дэвис, М. А., и Рудель, Л. Л. (2012). Этерификация холестерина с помощью ACAT2 необходима для эффективного всасывания холестерина в кишечнике: данные по канюлированию грудного лимфатического протока. J. Lipid Res. 53, 95–104. DOI: 10.1194 / jlr.m018820

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нин Т., Цзоу Ю., Ян, М., Лу, К., Чен, М., Лю, В. и др. (2017). Генетическое взаимодействие DGAT2 и FAAH в развитии ожирения у человека. Эндокринная 56, 366–378. DOI: 10.1007 / s12020-017-1261-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ното Д., Чефалу А. Б., Валенти В., Файер Ф., Пинотти Э., Дитта М. и др. (2012). Распространенность мутаций генов ANGPTL3 и APOB у субъектов с комбинированной гиполипидемией. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 32, 805–809. DOI: 10.1161 / atvbaha.111.238766

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пепино, М. Ю., Лав-Грегори, Л., Кляйн, С., и Абумрад, Н. А. (2012). Ген транслоказы жирных кислот CD36 и лингвальная липаза влияют на чувствительность полости рта к жиру у субъектов с ожирением. J. Lipid. Res. 53, 561–566. DOI: 10.1194 / jlr.m021873

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перетти, Н., Рой, К. К., Сассолас, А., Десландр, К., Друин, Э., Раскин, А., и др. (2009). Болезнь задержки хиломикронов: долгосрочное исследование двух когорт. Мол. Genet. Метаб. 97, 136–142. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2009.02.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перетти, Н., Сассолас, А., Рой, К. С., Десландрес, К., Шаркосет, М., Кастаньетти, Дж. И др. (2010). Рекомендации по диагностике и лечению ретенционной болезни хиломикронов, основанные на обзоре литературы и опыте двух центров. Orphanet. J. Rare Dis. 5:24. DOI: 10.1186 / 1750-1172-5-24

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пуарье, Х., Degrace, P., Niot, I., Bernard, A., and Besnard, P. (1996). Локализация и регуляция предполагаемого мембранного переносчика жирных кислот (FAT) в тонком кишечнике. Сравнение с белками, связывающими жирные кислоты (FABP). Eur. J. Biochem. 238, 368–373. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1996.0368z.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раабе М., Флинн Л. М., Злот К. Х., Вонг Дж. С., Вениант М. М., Гамильтон Р. Л. и др. (1998). Нокаут гена абеталипопротеинемии у мышей: снижение секреции липопротеинов у гетерозигот и эмбриональной летальности у гомозигот. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 95, 8686–8691. DOI: 10.1073 / pnas.95.15.8686

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рэтчфорд, Т. Л., Кирби, А. Дж., Пинц, Х. и Патель, Д. Р. (2018). Врожденная диарея из-за мутации DGAT1, ведущей к нарушениям электролитов, энтеропатии с потерей белка и рахиту. J. Pediatr. Гастроэнтерол. Nutr. 66, 82–83e.

Google Scholar

Ребул, Э., Абу, Л., Микаил, К., Гирингелли, О., Андре, М., Portugal, H., et al. (2005). Транспорт лютеина клетками Caco-2 TC-7 частично происходит за счет облегченного процесса, в котором участвует рецептор-скавенджер класса B типа I (SR-BI). Biochem. J. 387, 455–461. DOI: 10.1042 / bj20040554

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ричьери, Г. В., Огата, Р. Т., и Кляйнфельд, А. М. (1994). Константы равновесия для связывания жирных кислот со связывающими жирные кислоты белками из адипоцитов, кишечника, сердца и печени, измеренные с помощью флуоресцентного зонда ADIFAB. J. Biol. Chem. 269, 23918–23930. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (19) 51026-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес Савицки, Л., Боттассо Ариас, Н. М., Скаглиа, Н., Фаломир Локхарт, Л. Дж., Франчини, Г. Р., Сторч, Дж. И др. (2017). Нокдаун FABP1 в энтероцитах человека нарушает пролиферацию и изменяет метаболизм липидов. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Клетка. Биол. Липиды. 1862, 1587–1594. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2017.09.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ромео, С., Yin, W., Kozlitina, J., Pennacchio, L.A., Boerwinkle, E., Hobbs, H.H., et al. (2009). Редкие мутации потери функции у членов семейства ANGPTL способствуют повышению уровня триглицеридов в плазме у людей. J. Clin. Инвестировать. 119, 70–79.

Google Scholar

Рой, К. С., Леви, Э., Грин, П. Х., Снайдерман, А., Летарт, Дж., Бутс, Дж. П. и др. (1987). Мальабсорбция, гипохолестеринемия и наполненные жиром энтероциты с повышенным содержанием кишечного апопротеина B. Болезнь задержки хиломикронов . Гастроэнтерология 92, 390–399. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (87)

-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рустей С., Линдберг К., Борен Дж. И Олофссон С. О. (1995). Брефельдин А обратимо ингибирует сборку липопротеинов, содержащих апоВ, в клетках McA-RH7777. J. Biol. Chem. 270, 28879–28886. DOI: 10.1074 / jbc.270.48.28879

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сандовал, Дж. К., Накагава-Тояма, Ю., Масуда, Д., Tochino, Y., Nakaoka, H., Kawase, R., et al. (2010). Молекулярные механизмы ослабления постпрандиальной гипертриглицеридемии, вызванного эзетимибом. J. Atheroscler. Тромб. 17, 914–924. DOI: 10.5551 / jat.4929

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sane, A. T., Sinnett, D., Delvin, E., Bendayan, M., Marcil, V., Menard, D., et al. (2006). Локализация и роль NPC1L1 в абсорбции холестерина в кишечнике человека. J. Lipid. Res. 47, 2112–2120. DOI: 10.1194 / млр. M600174-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schlegel, C., Lapierre, L.A., Weis, V.G., Williams, J.A., Kaji, I., Pinzon-Guzman, C., et al. (2018). Обратимый дефицит апикального транспорта переносчиков, связанный с дефицитом диацилглицерин-ацилтрансферазы. Трафик 19, 879–892. DOI: 10.1111 / tra.12608

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шим, Дж., Моулсон, К. Л., Ньюберри, Э. П., Лин, М. Х., Се, Ю., Кеннеди, С.М., et al. (2009). Транспортный белок 4 жирных кислот незаменим для абсорбции липидов в кишечнике у мышей. J. Lipid. Res. 50, 491–500. DOI: 10.1194 / jlr.m800400-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шимамура М., Мацуда М., Ясумо Х., Окадзаки М., Фудзимото К., Коно К. и др. (2007). Ангиопоэтин-подобный белок3 регулирует уровень холестерина ЛПВП в плазме путем подавления эндотелиальной липазы. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 27, 366–372.DOI: 10.1161 / 01.atv.0000252827.51626.89

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Симидзугава, Т., Оно, М., Шимамура, М., Йошида, К., Андо, Ю., Койши, Р. и др. (2002). ANGPTL3 снижает клиренс триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности за счет ингибирования липопротеинлипазы. J. Biol. Chem. 277, 33742–33748. DOI: 10.1074 / jbc.m203215200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шулдерс, К. К., Бретт, Д. Дж., Бейлисс, Дж. Д., Нарциси, Т.М., Джармуз А., Грантам Т. Т. и др. (1993). Абеталипопротеинемия вызывается дефектами гена, кодирующего 97 кДа субъединицу микросомального белка-переносчика триглицеридов. Гум. Мол. Genet. 2, 2109–2116. DOI: 10.1093 / hmg / 2.12.2109

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сиддики С., Салим У., Абумрад Н. А., Дэвидсон Н. О., Сторч Дж., Сиддики С. А. и др. (2010). Новый мультибелковый комплекс необходим для генерации прехиломикронных транспортных пузырьков из кишечного ER. J. Lipid Res. 51, 1918–1928. DOI: 10.1194 / jlr.m005611

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сиддики, С. А., Горелик, Ф. С., Махан, Дж. Т., и Мансбах, К. М. II (2003). Белки COPII необходимы для слияния Гольджи, но не для отрастания эндоплазматического ретикулума транспортной везикулы до хиломикрона. J. Cell. Sci. 116, 415–427. DOI: 10.1242 / jcs.00215

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сиддики, С.А., Сиддики, С., Махан, Дж., Пеггс, К., Горелик, Ф. С., и Мансбах, К. М. II (2006). Идентификация нового эндоплазматического ретикулума для комплекса Golgi SNARE, используемого транспортным пузырьком прехиломикрона. J. Biol. Chem. 281, 20974–20982. DOI: 10.1074 / jbc.m601401200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шталь А., Хирш Д. Дж., Гимено Р. Э., Панредди С., Ге, П., Уотсон, Н. и др. (1999). Идентификация основного транспортного белка кишечных жирных кислот. Мол. Клетка. 4, 299–308.DOI: 10.1016 / s1097-2765 (00) 80332-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Stan, S., Lambert, M., Delvin, E., Paradis, G., O’Loughlin, J., Hanley, J.A., et al. (2005). Полиморфизм белков, связывающих кишечные жирные кислоты и микросомальных белков-переносчиков триглицеридов, у франко-канадской молодежи. J. Lipid. Res. 46, 320–327. DOI: 10.1194 / jlr.m400346-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стивен, Дж., Вилбу, Т., Хаберман, Ю., При-Чен, Х., Поде-Шаккед Б., Мазахери С. и др. (2016). Врожденная энтеропатия с потерей белка: врожденная ошибка липидного обмена из-за мутаций DGAT1. Eur. J. Hum. Genet. 24, 1268–1273. DOI: 10.1038 / ejhg.2016.5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стоун, С. Дж., Майерс, Х. М., Уоткинс, С. М., Браун, Б. Е., Фейнголд, К. Р., Элиас, П. М. и др. (2004). Липопения и нарушения кожного барьера у мышей с дефицитом DGAT2. J. Biol. Chem. 279, 11767–11776.DOI: 10.1074 / jbc.m311000200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сторч, Дж., И Тумсер, А. Э. (2010). Тканеспецифические функции в семействе белков, связывающих жирные кислоты. J. Biol. Chem. 285, 32679–32683. DOI: 10.1074 / jbc.r110.135210

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Суконина В., Лукен А., Оливекрона Т. и Оливекрона Г. (2006). Ангиопоэтин-подобный белок 4 превращает липопротеинлипазу в неактивные мономеры и модулирует активность липазы в жировой ткани. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 103, 17450–17455. DOI: 10.1073 / pnas.0604026103

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свифт, Л. Л. (1995). Сборка липопротеинов очень низкой плотности в печени крысы: исследование возникающих частиц, извлеченных из грубого эндоплазматического ретикулума. J. Lipid. Res. 36, 395–406. DOI: 10.1016 / s0022-2275 (20) 39874-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Teng, B., Burant, C.F., Davidson, N.O.(1993). Молекулярное клонирование белка редактирования информационной РНК аполипопротеина B. Наука 260, 1816–1819. DOI: 10.1126 / science.8511591

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тэн Б., Верп М., Саломон Дж. И Дэвидсон Н. О. (1990). Редактирование информационной РНК аполипопротеина B регулируется в процессе развития и широко экспрессируется в тканях человека. J. Biol. Chem. 265, 20616–20620.

Google Scholar

Теслович Т.М., Мусунуру К., Смит, А. В., Эдмондсон, А. С., Стилиану, И. М., Косеки, М. и др. (2010). Биологическая, клиническая и популяционная значимость 95 локусов липидов крови. Природа 466, 707–713.

Google Scholar

Тумсер А. Э. и Сторч Дж. (2000). Белки, связывающие жирные кислоты печени и кишечника, получают жирные кислоты из фосфолипидных мембран по разным механизмам. J. Lipid. Res. 41, 647–656.

Google Scholar

Тумсер, А. Э., и Уилтон, Д.С. (1996). Связывание холестерина и солей желчных кислот с рекомбинантным белком, связывающим жирные кислоты печени крысы. Biochem. J. 320, 729–733. DOI: 10.1042 / bj3200729

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томимото Д., Окума К., Исии Ю., Акияма Ю., Охта Т., Какутани М. и др. (2015). Фармакологическая характеристика [транс-5 ‘- (4-амино-7,7-диметил-2-трифторметил-7H-пиримидо [4,5-b] [1,4] оксазин-6-ил) -2’, 3 Монобензолсульфонат ‘-дигидроспиро (циклогексан-1,1’-инден) -4-ил] уксусной кислоты (JTT-553), новый ингибитор ацил-КоА: диацилглицеринтрансферазы (DGAT) 1. Biol. Pharm. Бык. 38, 263–269. DOI: 10.1248 / bpb.b14-00655

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трабер, М. Г. (2013). Механизмы профилактики избытка витамина Е. J. Lipid. Res. 54, 2295–2306. DOI: 10.1194 / jlr.r032946

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Учида А., Слипченко М. Н., Эустакио Т., Лири Дж. Ф., Ченг Дж. Х. и Бухман К. К. (2013). Кишечная сверхэкспрессия ацил-КоА: диацилглицерин-ацилтрансферазы 2 усиливает постпрандиальный триглицеридемический ответ и усугубляет накопление триацилглицерина в печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров. Biochim. Биофиз. Acta. 1831, 1377–1385. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2013.04.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

van Bennekum, A., Werder, M., Thuahnai, S. T., Han, C.H., Duong, P., Williams, D. L., et al. (2005). Кишечная абсорбция бета-каротина и холестерина, опосредованная рецепторами скавенджера класса B. Биохимия 44, 4517–4525. DOI: 10.1021 / bi0484320

CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван Рейн, Дж.М., Арди, Р. К., Кулоглу, З., Хартер, Б., ван Хаафтен-Виссер, Д. Ю., ван дер Доеф, Х. П. Дж. И др. (2018). Кишечная недостаточность и аберрантный метаболизм липидов у пациентов с дефицитом DGAT1. Гастроэнтерология 155: e115.

Google Scholar

Василева Г., Хюйлер Л., Пуарье К., Агеллон Л. Б. и Тот М. Дж. (2000). Белок, связывающий жирные кислоты кишечника, не важен для всасывания жиров из пищи у мышей. FASEB J. 14, 2040–2046. DOI: 10.1096 / fj.99-0959com

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Велков Т. (2013). Взаимодействие между белком, связывающим жирные кислоты печени человека, и селективными препаратами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. PPAR Res. 2013: 938401.

Google Scholar

Ван Л. Р., Макинтайр А. Д. и Хегеле Р. А. (2018). Сложная генетическая архитектура при тяжелой гипобеталипопротеинемии. Липиды. Health Dis. 17:48.

Google Scholar

Веттерау, J.R., Aggerbeck, L.P., Bouma, M.E., Eisenberg, C., Munck, A., Hermier, M., et al. (1992). Отсутствие микросомального белка-переносчика триглицеридов у лиц с абеталипопротеинемией. Наука 258, 999–1001. DOI: 10.1126 / science.1439810

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Веттерау, Дж. Р., и Зилверсмит, Д. Б. (1984). Белок-переносчик триглицеридов и сложного эфира холестерина, связанный с микросомами печени. J. Biol. Chem. 259, 10863–10866. DOI: 10.1016 / s0021-9258 (18) -4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уитфилд, А. Дж., Марэ, А. Д., Робертсон, К., Баррет, П. Х., ван Бокксмер, Ф. М., и Бернетт, Дж. Р. (2003). Четыре новые мутации в APOB, вызывающие гетерозиготную и гомозиготную семейную гипобеталипопротеинемию. Гум. Мутат. 22: 178. DOI: 10.1002 / humu.9163

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wolfrum, C., Ellinghaus, P., Fobker, M., Seedorf, U., Assmann, G., Borchers, T., и другие. (1999). Фитановая кислота является лигандом и активатором транскрипции белка, связывающего жирные кислоты печени мыши. J. Lipid. Res. 40, 708–714.

Google Scholar

Xu, L., Gu, W., Luo, Y., Lou, J., and Chen, J. (2020). Мутации DGAT1, приводящие к отсроченной хронической диарее: клинический случай. BMC Med. Genet. 21: 239. DOI: 10.1186 / s12881-020-01164-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, Y.X., Redon, V., Yu, H., Querbes, W., Pirruccello, J., Liebow, A., et al. (2018). Роль ангиопоэтин-подобного 3 (ANGPTL3) в регулировании уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в плазме. Атеросклероз 268, 196–206. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2017.08.031

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ямасита С., Хирано К., Кувасако Т., Джанаби М., Тояма Ю., Исигами М. и др. (2007). Физиологические и патологические роли мультилигандного рецептора CD36 в атерогенезе; выводы от пациентов с дефицитом CD36. Мол. Cell Biochem. 299, 19–22. DOI: 10.1007 / s11010-005-9031-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ye, Z., Huang, Y., Zheng, C., Wang, Y., Lu, J., Wang, H., et al. (2019). Клинико-генетический спектр детей с врожденной диареей и энтеропатией в Китае. Genet. Med. 21, 2224–2230. DOI: 10.1038 / s41436-019-0488-z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йен, К. Л., Чеонг, М. Л., Грютер, К., Чжоу, П., Мориваки, Дж., Wong, J. S., et al. (2009). Дефицит кишечного фермента ацил-КоА: моноацилглицерин-ацилтрансфераза-2 защищает мышей от метаболических нарушений, вызванных кормлением с высоким содержанием жиров. Nat. Med. 15, 442–446. DOI: 10,1038 / нм.1937

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йен, К. Л., Нельсон, Д. У., и Йен, М. И. (2015). Синтез триацилглицерина в кишечнике при всасывании жиров и системном энергетическом обмене. J. Lipid. Res. 56, 489–501. DOI: 10.1194 / jlr.r052902

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йен, C.Л., Стоун, С. Дж., Кейз, С., Чжоу, П., и Фарез, Р. В. Младший (2002). Идентификация гена, кодирующего MGAT1, моноацилглицерин ацилтрансферазу. Proc. Natl. Акад. Sci. U. S, A. 99, 8512–8517. DOI: 10.1073 / pnas.132274899

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йен, К. Л., Стоун, С. Дж., Коливад, С., Харрис, К., и Фарезе, Р. В. Младший (2008 г.). Серия тематических обзоров: глицеролипиды. Ферменты DGAT и биосинтез триацилглицерина. J. Lipid. Res. 49, 2283–2301.DOI: 10.1194 / jlr.r800018-jlr200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юн, Дж. К., Чикеринг, Т. У., Розен, Дюссо, Б., Цинь, Ю., Сукас, А., и др. (2000). Ген гамма-мишени рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, кодирует новый родственный ангиопоэтину белок, связанный с дифференцировкой жировой ткани. Мол. Cell Biol. 20, 5343–5349. DOI: 10.1128 / mcb.20.14.5343-5349.2000

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Связанная со старением позитивная регуляция каудального гена гомеобокса подавляет дифференцировку кишечных стволовых клеток у Drosophila

% PDF-1.6
%
1 0 объект
> поток
doi: 10.1371 / journal.pgen.1009649

10.1371 / journal.pgen.1009649 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.10096492021-07-16false10.1371/journal.pgen.1009649

10.1371 / journal.pgen.10096492021-07-16false

конечный поток
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
5 0 obj
> / ProcSet 13 0 R / XObject >>>
эндобдж
6 0 obj
[15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R 34 0 R 35 0 R 36 0 R 37 0 R 38 0 R 39 0 R 40 0 ​​R 41 0 R 42 0 R 43 0 R 44 0 R 45 0 R 46 0 R]
эндобдж
15 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
16 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
17 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
18 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
19 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
20 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
21 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
22 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
23 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
24 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
25 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
26 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
27 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
28 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
29 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
30 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
31 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
32 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
33 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
34 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
35 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
36 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
37 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
38 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
39 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
40 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
41 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
42 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
43 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
47 0 объект
>
эндобдж
44 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
45 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
46 0 объект
> / Граница [0 0 0] >>
эндобдж
3 0 obj
> поток
x \ Ys # Gr {> ^ ~ F3: v5P ~ hM%

% PDF-1.6
%
438 0 объект
>] / Страницы 420 0 R / Тип / Каталог >>
эндобдж
439 0 объект
> / Шрифт >>> / Поля [] >>
эндобдж
435 0 объект
> поток
2012-12-20T13: 04: 47-05: 00FUJITSU fi-6670dj2013-02-28T16: 25: 35-05: 002013-02-28T16: 25: 35-05: 00 Подключаемый модуль Adobe Acrobat 10.0 Paper Capture Application / pdfuuid: 159b3b12-6932-4c7f-a055-94d4d6229ff4uuid: d1f950a2-069c-473b-a405-9ceedd6b5b42default1

конечный поток
эндобдж
420 0 объект
>
эндобдж
421 0 объект
>
эндобдж
429 0 объект
>
эндобдж
430 0 объект
>
эндобдж
431 0 объект
>
эндобдж
432 0 объект
>
эндобдж
433 0 объект
>
эндобдж
434 0 объект
>
эндобдж
196 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
200 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
204 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
208 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
212 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
769 0 объект
> поток
HW
o + JR) y eҢJh4c2fR {ϳ = L [o] «JĺB» d_bH & qSWD% WU «$ ǿ-
9 \ mGVoWN.OwlQ’O> (% Ϟxyq2 @%! N9I7g «

% PDF-1.6
%
605 0 объект
>
эндобдж

xref
605 150
0000000016 00000 н.
0000004691 00000 н.
0000004912 00000 н.
0000005041 00000 н.
0000005077 00000 н.
0000005313 00000 н.
0000005396 00000 н.
0000005555 00000 н.
0000005699 00000 н.
0000005859 00000 н.
0000006050 00000 н.
0000006192 00000 п.
0000006384 00000 п.
0000006528 00000 н.
0000006718 00000 н.
0000006862 00000 н.
0000007054 00000 н.
0000007214 00000 н.
0000007359 00000 н.
0000007518 00000 н.
0000007663 00000 н.
0000007940 00000 п.
0000009650 00000 н.
0000010842 00000 п.
0000012040 00000 п.
0000013228 00000 п.
0000014062 00000 п.
0000014170 00000 п.
0000014280 00000 п.
0000014550 00000 п.
0000015114 00000 п.
0000015262 00000 п.
0000015992 00000 н.
0000016580 00000 п.
0000016669 00000 п.
0000016922 00000 п.
0000017418 00000 п.
0000017511 00000 п.
0000017796 00000 п.
0000018332 00000 п.
0000019863 00000 п.
0000021531 00000 п.
0000023249 00000 п.
0000024801 00000 п.
0000026372 00000 п.
0000027895 00000 п.
0000029153 00000 п.
0000030650 00000 п.
0000032231 00000 п.
0000079619 00000 п.
0000089065 00000 н.
0000144769 00000 н.
0000148183 00000 п.
0000148438 00000 н.
0000148849 00000 н.
0000202683 00000 н.
0000258276 00000 н.
0000258539 00000 н.
0000259091 00000 н.
0000259564 00000 н.
0000259823 00000 н.
0000260236 00000 п.
0000267611 00000 н.
0000267650 00000 н.
0000303574 00000 н.
0000303613 00000 н.
0000303949 00000 н.
0000304038 00000 н.
0000304174 00000 п.
0000305372 00000 п.
0000305591 00000 н.
0000305705 00000 н.
0000306014 00000 н.
0000306062 00000 н.
0000306305 00000 н.
0000306387 00000 н.
0000306469 00000 н.
0000306594 00000 н.
0000306682 00000 н.
0000306754 00000 н.
0000307180 00000 н.
0000307252 00000 н.
0000307359 00000 н.
0000307470 00000 н.
0000307543 00000 н.
0000307681 00000 н.
0000307754 00000 н.
0000307929 00000 п.
0000308002 00000 н.
0000308169 00000 н.
0000308280 00000 н.
0000308454 00000 н.
0000308526 00000 н.
0000308686 00000 н.
0000308827 00000 н.
0000308955 00000 н.
0000309027 00000 н.
0000309100 00000 н.
0000309234 00000 п.
0000309307 00000 н.
0000309478 00000 н.
0000309551 00000 п.
0000309712 00000 н.
0000309817 00000 н.
0000309961 00000 н.
0000310034 00000 н.
0000310255 00000 н.
0000310328 00000 н.
0000310451 00000 п.
0000310580 00000 н.
0000310736 00000 н.
0000310809 00000 н.
0000310980 00000 н.
0000311053 00000 н.
0000311182 00000 н.
0000311293 00000 н.
0000311429 00000 н.
0000311501 00000 н.
0000311574 00000 н.
0000311708 00000 н.
0000311781 00000 п.
0000311854 00000 н.
0000311927 00000 н.
0000312057 00000 н.
0000312130 00000 н.
0000312203 00000 н.
0000312276 00000 н.
0000312498 00000 н.
0000312571 00000 н.
0000312737 00000 н.
0000312810 00000 н.
0000312942 00000 н.
0000313015 00000 н.
0000313088 00000 н.
0000313160 00000 н.
0000313299 00000 н.
0000313420 00000 н.
0000313492 00000 н.
0000313614 00000 н.