Скрининг на генетические заболевания новорожденных: Для чего нужен неонатальный скрининг?

Наследственные болезни обмена веществ

В России новорожденных будут тестировать на 36 заболеваний с 2022 года

полина янсон

Здоровье

12 октября 2021

Со следующего года будет расширена программа неонатального скрининга на выявление редких заболеваний. Новорожденных будут тестировать на 36 наследственных недугов. Появится возможность выявлять тяжелейшие патологии на самой ранней стадии дополнительно у нескольких тысяч младенцев.

ФОТО Pixabay

В настоящее время известно около восьми тысяч редких (орфанных) заболеваний. Более 80% из них являются наследственными, так как в их основе лежат генетические нарушения. 

В России до сих пор обследования проводили с целью выявления лишь пяти наиболее распространенных недугов: фенилкетонурии, галактоземии, муковисцидоза, адреногенитального синдрома, врожденного гипотиреоза. Этот список оставался неизменным полтора десятилетия, чему есть объяснение. Дело в том, что скрининг привязан к возможности лечить – его имеет смысл включать в программу только тогда, когда появляется лекарство от очередного заболевания, вызванного «поломкой» гена.

Но за это время наука ушла далеко вперед. Появились современные методы диагностики, позволяющие выявить многие наследственные заболевания на доклинической стадии, а значит, своевременно назначить лечение и дать детям полноценную жизнь. 

По словам специалистов, около 90% наследственных синдромов клинически проявляются в детском возрасте, до 18 лет, а примерно половина – уже на первом году жизни. Для многих из них существует специфическое лечение.

Например, для фенилкетонурии главное – диета. У таких детей имеется мутация в гене, которая кодирует выработку фермента, необходимого для метаболизации аминокислоты фенилаланин. Дефицит фермента приводит к тому, что аминокислота накапливается в организме и повреждает головной мозг. Значит, нужно исключить эту аминокислоту из питания, причем как можно раньше, буквально в течение первых недель после рождения ребенка.

Или, если у ребенка есть дефект гена, кодирующий какой-то фермент, – значит нужно вводить этот фермент искусственно. Так лечат мукополисахаридозы, а также болезнь Гоше – тяжелейшее заболевание, поражающее печень, селезенку, костную ткань. 

Поэтому в медицинском сообществе уже давно говорили о необходимости расширения генетического скрининга. И вот, похоже, голос врачей услышан. Скрининг будет расширен – в него включат наследственные болезни обмена веществ (их около 30), иммунодефициты, спинальную мышечную атрофию. 

Ранний скрининг на последнее заболевание особенно важен. Ведь этот недуг не всегда проявляется во младенчестве. Хотя сегодня есть генные препараты, которые способны его вылечить. При одном условии – лекарства надо вводить еще до того, как появились клинические признаки болезни. 

Правда, все врачи сходятся в одном: расширенный скрининг потребует не только немалых финансовых вложений, но и серьезной подготовки специалистов, которых, увы, катастрофически не хватает. По подсчетам экспертов, на 500 тысяч населения страны у нас всего один врач-генетик. 

Поэтому ожидать, что программа полностью заработает уже в следующем году, вряд ли стоит. На ее реализацию потребуется не один год.

Материал опубликован в газете «Санкт-Петербургские ведомости» № 191 (7028) от 12.10.2021 под заголовком «Починить ген».

Материалы рубрики

Новорожденных будут проверять на 36 врожденных заболеваний

Программа неонатального скрининга (генетического анализа для новорожденных на врожденные болезни) по программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи будет расширена с 5 до 36 заболеваний. Об этом сообщил премьер-министр Михаил Мишустин в ходе совещания, проведенного в НИМЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика Кулакова.

“Это позволит существенно снизить младенческую смертность, дополнительно спасать около тысячи детей ежегодно. Будем обследовать малышей сразу же после рождения. Понятно, что такое нововведение потребует существенных финансовых вложений. Но речь идет о здоровье и будущем детей, и, мне кажется, ничего важнее для нас быть не может”, – заявил глава правительства.

Он напомнил, что к настоящему времени тесты на пять врожденных заболеваний прошли уже более 20 млн новорожденных. Это позволило выявить на начальной стадии около 15 тысяч случаев болезни.

На какие генетические заболевания проверяют новорожденных сейчас

По федеральной программе скрининг новорожденных проводится на пять наиболее распространенных генетических заболеваний: муковисцидоз, галактоземия, адреногенитальный синдром, врожденный гипотиреоз и фенилкетонурия. Свои программы могут вводить и регионы. Так, в Москве новорожденные обследуются уже на 11 наследственных болезней: муковисцидоз, галактоземия, врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденный гипотиреоз, фенилкетонурия, глутаровая ацидурия тип 1, тирозинемия тип 1, лейциноз, метилмалоновая/пропионовая ацидурия, недостаточность биотинидазы, недостаточность среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот.

Современные технологии позволяют расширить скрининг новорожденных до 36 заболеваний “в основном за счет внедрения тандемной масс-спектрометрии”, подтвердил директор института репродуктивной генетики центра им. Кулакова Дмитрий Трофимов.

“Реализация данных мер позволит снизить младенческую смертность по крайней мере на 15%, – заявил ученый. – При этом за десять лет будет сохранено более девяти тысяч детских жизней. Семьи смогут при дальнейшем планировании семьи получить необходимую квалифицированную медико-генетическую помощь. Также снизится нагрузка на стационары, отделения реанимации”.

В число заболеваний, которые будет выявлять скрининг, обязательно должна быть включена спинальная мышечная атрофия (СМА), заявила начальник Центра детской психоневрологии, заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии НМИЦ здоровья детей Людмила Кузенкова.

По ее словам, проведенное в Москве пилотное обследование 15800 детей выявило СМА у двоих новорожденных до появления симптомов, а начатое на этой стадии лечение позволяет полностью сохранить здоровье ребенка. Проведение пренатального скрининга на СМА в масштабах страны будет ежегодно выявлять примерно 200 – 210 новорожденных с этим заболеванием, считает эксперт.

На совещании не были перечислены заболевания, которыми предлагается дополнить скрининг. Глава правительства поручил Минздраву, Минфину и другим заинтересованным ведомствам в кратчайшие сроки проработать вопросы запуска новой программы.

Ранее Минздрав и представители медицинского сообщества предлагали расширить программу неонатального скрининга до 30 или 33 заболеваний, при этом указывалось на низкую стоимость анализа. Однако, предложения, подготовленные по поручению президента, были заблокированы Минфином и Минэкономразвития, рассказал в феврале 2018 года директор Медико-генетического научного центра Сергей Куцев.

“Использование метода тандемной масс-спектрометрии позволило бы нам очень легко и недорого скринировать. Мы подсчитали, что примерно 2 тысячи детей ежегодно могли бы избежать инвалидизации и даже смерти, если бы внедрили этот скрининговый метод”, – заявил он на пресс-конференции в ТАСС. «Содержание инвалида обходится государству гораздо дороже, нежели профилактика болезней», – подчеркнул тогда эксперт.

Эксперты заявили о необходимости включения СМА в программу скрининга новорожденных

Ведущие врачи и представители пациентского сообщества обсудили достижения и перспективы совершенствования системы оказания медицинской помощи людям со спинальной мышечной атрофией (СМА) в России. Поводом для встречи стало выявление в рамках пилотной программы по скринингу новорожденных на СМА в г. Москве первого случая заболевания на пресимптоматической стадии. Это позволило врачам своевременно начать лечение и потенциально защитить ребенка от грозных последствий генетического заболевания.

Сегодня в РФ много делается по теме СМА, регистрируются передовые лекарственные препараты, создан уникальный механизм финансирования и обеспечения детей. При этом заболевание генетическое, прогрессирующее, и требует раннего начала лечения и непрерывной терапии. Специалисты сошлись во мнении, что дальнейшее развитие помощи пациентам связано с расширением национальной программы неонатального скрининга за счет включение в нее СМА, а также обеспечение терапии у всех пациентов, независимо от возраста и региона проживания.

Пилотная программа скрининга новорожденных на спинальную мышечную атрофию стартовала во второй половине 2019 года. Ее задача – своевременно выявить младенцев с высоким риском развития этого тяжелого генетического заболевания. Программа проводится ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова» (МГНЦ) при поддержке компании «Рош» на базе ведущих перинатальных центров города Москвы.

Сегодня вопрос раннего выявления СМА является крайне актуальным. В большинстве случаев заболевание диагностируется только после появления первых симптомов, когда в организме ребенка уже произошли необратимые изменения. Они приводят к слабости и атрофии мышц, отвечающих за движение конечностей, дыхание, глотание. В результате СМА является главной причиной генетически обусловленной смертности детей до 1 года. Неонатальный скрининг на СМА позволяет определить вероятность наличия генетической «поломки» уже в первую неделю жизни младенца, до появления первых симптомов.

Лидия Ильенко, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова: «Мы видим эффективность пилотной программы скрининга новорожденных на спинальную мышечную атрофию. Она дает реальный шанс начать лечение младенцев еще до появления симптомов заболевания, минимизировать риск его инвалидизации, снизить социальную напряженность среди родителей. В стране ежегодно появляется до 2 млн младенцев, и мы понимаем, что среди них примерно 200-250 могут иметь высокий риск развития СМА. Чтобы их своевременно выявить, важно включить заболевание в национальную программу неонатального скрининга».

На текущий момент участниками пилотной программы являются перинатальный центр ГБУЗ «ГКБ им. Е. О. Мухина» Департамента здравоохранения Москвы, перинатальный центр ГБУЗ «ГКБ им. С. С. Юдина» Департамента здравоохранения Москвы, клиника акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева при Первом Московском государственном медицинском университете им. И. М. Сеченова.

Александр Поляков, д.б.н., профессор, чл.-корр. РАН, заведующий лабораторией ДНК-диагностики МГНЦ: «За время проведения пилотной программы с августа 2019 года мы проанализировали порядка 15,7 тысяч образцов из трех перинатальных центров Москвы, пока не обнаружили первого ребенка с высоким риском развития СМА. Такое тестирование не требует дополнительных вмешательств в организм ребенка и проводится в рамках принятых в ЛПУ стандартов диагностики, это достаточно рутинная процедура. Сегодня мы говорим о том, что ежегодно, в соответствии с расчетными показателями, мы можем выявлять до 250 новых пациентов, которых мы сможем лечить доклинически, а не начинать терапию в 2–3 года, когда у ребенка заболевание уже находится в активной стадии развития. Кроме того, мы также сегодня работаем над созданием регистра пациентов, чтобы знать точное число пациентов со СМА не только в младенческом возрасте, но и во всей популяции. По нашим оценкам, в России живет от 4 до 6 тысяч человек с этим заболеванием».

Получение положительного теста на СМА является сигналом для родителей ребенка незамедлительно обратиться к педиатру или детскому неврологу для проведения дополнительной диагностики и консультации, а также своевременного назначения необходимого лечения.

Дмитрий Влодавец, к.м.н., руководитель Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е.Вельтищева РНИМУ им. Н.И.Пирогова: «В случае выявления СМА на симптоматическом этапе крайне важно оперативно обеспечить ребенка соответствующей патогенетической терапией, которая может остановить развитие заболевания. Для этого в арсенале врачей уже имеются зарегистрированные лекарственные препараты. Кроме того, мы можем рекомендовать включение ребенка в одобренные Минздравом РФ клинические исследования лекарственных препаратов, при соответствии критериям включения».

Сергей Куцев, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, директор МГНЦ, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава РФ: «Программа неонатального скрининга, позволяющая выявить у новорожденных генетические заболевания, сегодня включает пять таких болезней, и на их примере мы видим, что программа нужная и важная. Благодаря тому, что мы выявляем тяжелые патологии на самых ранних стадиях, мы можем назначить детям максимально эффективное лечение. Раннее назначение патогенетической терапии крайне важно и для детей со СМА: те, которые начнут своевременно его получать, будут иметь тот же уровень здоровья, что их сверстники. Причем их лекарственное обеспечение в полной мере предусмотрено за счет средств фонда «Круг Добра». Мне кажется, что было бы справедливо создать федеральную программу и для взрослых пациентов со СМА, лечение для которых сегодня менее доступно».

Признаки СМА могут появиться в разное время: от первых дней жизни до взрослого возраста. В соответствии с этим различают 4 типа заболевания. 1-й, наиболее тяжелый тип, проявляет себя в возрасте от 0 до 6 месяцев, и при естественном течении в 92% случаев приводит к гибели детей до достижения двухлетнего возраста. Дебют 2-го типа – 6-18 месяцев, и прогноз для таких пациентов также неблагоприятен. 3-й тип возникает у ребенка после полутора лет, 4-й же проявляет себя у взрослых пациентов, которые также рискуют потерять способность к самостоятельному передвижению. Все, у кого выявлена СМА, одинаково нуждаются в современной патогенетической терапии. По мнению экспертов, равенство прав на лекарственное обеспечение пациентов может обеспечить лишь федерализация закупок необходимых лекарственных препаратов.

Ольга Германенко, директор благотворительного фонда «Семьи СМА»: «Для нас крайне важно, что в России реализуется пилотная программа по скринингу у новорожденных на СМА и, конечно, воодушевляет, что специалистам удалось выявить первого новорожденного с высоким риском развития СМА, это грандиозный шаг вперед. Ведь это не просто цифра в статистике, это реальный живой человек, перед которым открывается возможность рано начать получать лечение и быть практически здоровым, не отличаться от сверстников. Но также важно не забывать и о тех пациентах, которые уже живут с симптомами заболевания, как о детях, так и о взрослых: при своевременной терапии у них есть шанс стабилизировать свое состояние и даже восстановить утраченные навыки. Ответственность государства и общества — предоставить им все возможности для полноценной жизни. И если детская популяция будет обеспечиваться лекарствами в полном объеме за счет средств фонда «Круг добра», то у взрослых пациентов по-прежнему нет уверенности в том, что они смогут получить нужное лечение. Они остаются сегодня за пределами федеральной помощи и гарантированной терапии. Поэтому необходимо внедрение федеральной государственной программы с целью предоставления равного доступа к патогенетической терапии всем пациентам со СМА вне зависимости от их возраста».

Екатерина Фадеева, медицинский директор АО «Рош-Москва»: «Мы нацелены на сотрудничество со всеми заинтересованными сторонами, чтобы улучшить доступ российских пациентов к ранней диагностике и инновационному лечению. Мы гордимся тем, что компания «Рош» выступила партнером пилотного проекта по скринингу новорожденных, в котором был выявлен первый пациент, жизнь которого можно изменить здесь и сейчас. Последние два года мы активно работали, чтобы приблизить людей со СМА к возможности получать патогенетическую терапию. И уже в прошлом году 230 пациентов, в том числе 187 из которых – дети, начали получать препарат рисдиплам по жизненным показаниям в рамках программы дорегистрационного доступа до его вывода в гражданский оборот. Сегодня же основная задача индустрии, медицинского и научного сообщества разработать совместно с государством такие решения, которые позволят не только детям, но и взрослым пациентам со СМА получать гарантированное лекарственное обеспечение».

Главный внештатный генетик воронежского облздрава: «Скрининг не выявляет до 14% патологии». Последние свежие новости Воронежа и области

Ежегодно в России на 650 новорожденных приходится один с синдромом Дауна. Почему генетический скрининг у беременных не всегда показывает хромосомные патологии ребенка и как образ жизни влияет на будущее потомство, корреспонденту РИА «Воронеж» рассказала главный внештатный специалист по медицинской генетике департамента здравоохранения Воронежской области, врач-генетик высшей категории Татьяна Федотова.

«По скринингу диагноз не ставится»

– Татьяна Валерьевна, меняется ли год от года количество генетических заболеваний среди новорожденных?

– Нет, просто их стали чаще выявлять – из-за того, что сейчас очень развита лабораторная диагностика. Частота заболеваний, как правило, одна и та же из года в год. «Эпидемий» генетических заболеваний нет. Если мы говорим о болезни Дауна, то частота – один на 650 новорожденных. Если учесть, что в год в Воронежской области в среднем 22–23 тыс. родов, то в год может родиться 26–28 таких деток. А есть заболевания редкие – один случай на 100–200 тыс. населения.

– Какие болезни стали выявлять чаще?

– Раньше не диагностировались дети с умственной отсталостью. Им ставился диагноз «умственная отсталость», и все. При этом ребенок мог не разговаривать, у него были судороги, но его не направляли на консультацию к генетику. Сейчас за счет того, что у медиков появилась возможность секвенировать (прочитывать) геном, у таких деток выявляются генетические мутации. Врачи сравнивают их с клиническими исследованиями и после этого приходят к выводу, что к умственной отсталости привела та или иная мутация в генах.

– Что дает ранняя диагностика?

– Что касается обменных или ферментозависимых заболеваний, то для многих уже разработано лечение. Например, при фенилкетонурии не усваивается аминокислота фенилаланин, которая содержится во всех белках. Таким детям мы назначаем специальную безбелковую диету, специализированные смеси без фенилаланина, и ребенок развивается как все дети. Это заболевание не пройдет никогда, оно требует пожизненного лечения, но, вовремя получив его, ребенок не будет ничем отличаться от других детей. Если ребенок не лечится, у него формируется микроцефалия, появляются судороги и возникает глубокая умственная отсталость – он становится инвалидом. Поэтому лечение таких детей важно начать как можно раньше.

– Всегда ли генетический скрининг, который проходят все беременные, способен показать, что у ребенка будут генетические заболевания?

– Что такое скрининг? Это просеивание. По скринингу не ставится диагноз, а выявляется группа высокого риска, которая требует дополнительного обследования. Скрининговые программы бывают разные – более эффективные и менее эффективные. Эффективность программы, которая сейчас работает в Воронежской области, – 86–90%. К сожалению, в ходе скрининга мы можем пропустить 10–14% патологий.

– На какие заболевания беременным делают скрининг?

– На четыре хромосомных заболевания: болезнь Дауна, болезнь Патау, синдром Эдвардса, синдром Шерешевского-Тернера.

– А другие генетические заболевания? Можно ли их распознать на стадии эмбриона?

– Как правило, они могут быть распознаны, если генетические болезни были в семье или у близких родственников. Например, у пары уже рождался ребенок с генетическим заболеванием, и, как показало исследование, в определенном гене есть мутации. Если мы знаем, что эмбрион – потенциальный носитель этого генетического заболевания, тогда на ранних сроках беременности (10–11 недель) ему можно провести ДНК-диагностику и найти мутации, найденные ранее у родителей или у другого ребенка. Таким образом, мы ведем поиск конкретной мутации в конкретной семье.

Основная масса женщин, которые проходят скрининг, имеют подозрение на хромосомную патологию. Таких женщин в Воронежской области около 200 в год. Диагностика на наследственные аутосомно-рецессивные заболевания проводится намного реже – это всего 10–15 случаев в год.

– Как происходит ДНК-диагностика ребенка в утробе матери?

– Такие манипуляции всем подряд не делают, ведь это инвазивный метод – практически хирургическая манипуляция, которая может давать осложнения и имеет противопоказания. Проводить ее до десяти недель опасно, поэтому ранняя диагностика проводится после десяти недель беременности. Врач берет образец ворсинок хориона – то, чем крепится ребенок к стенке матки. Все это происходит под контролем УЗИ. Самого малыша мы не трогаем и не нарушаем его целостность. Если срок беременности больше 20 недель, то можно брать кровь из пуповины.

– Если вы нашли патологию, что дальше?

– Наша задача как генетиков – информировать семью о здоровье будущего ребенка. Это касается не только ДНК-диагностики при наследственных заболеваниях, но и врожденных пороков развития и выявленной хромосомной патологии. Мы рассказываем, чем могут сопровождаться данные нарушения после рождения ребенка. Потом родители обязательно консультируются с узкими специалистами. Например, если у ребенка проблема с сердцем, то маму направляют к кардиологу или кардиохирургу. Если это патология головного мозга, то она консультируется с нейрохирургами. Семья принимает решение, сохранять такую беременность или нет. Ответственность за своего ребенка несут только родители.

– Может ли диагностика «ошибиться»?

– Нет. Она достаточно точна. Ее мы проводим двумя подтверждающими методиками, которые позволяют исключить случаи с ложноположительными результатами.

– Возникает вопрос: зачем ждать наступления беременности, если будущие родители могут пройти генетическое тестирование еще на этапе планирования ребенка?

– До наступления беременности сказать, какими будут яйцеклетка и сперматозоид, мы не можем. Поэтому провести такую диагностику раньше наступления беременности нельзя.

– Можно ли уже на этапе эмбриона «подредактировать» нежелательные генетические мутации?

– Подкорректировать гены эмбрионов ученые пока пытаются только в рамках исследований, опытов на животных. И пока они показывают одно: внесение генетических изменений в тот генетический материал, который уже есть, часто приводит к мутациям, которые вызывают рак. Эмбрионы, как правило, погибают. Поэтому пока такое невозможно, но наука не стоит на месте.

«Браки между дальними родственниками не противопоказаны»

– Каков риск родить больного ребенка у пары, состоящей в близкородственных отношениях? Например, если это троюродные брат и сестра.

– Если пара из одной семьи, у нее может быть достаточное количество общих, одинаковых генов. В этом случае у ребенка могут проявляться аутосомно-рецессивные заболевания. Это муковисцидоз, фенилкетонурия, спинальная мышечная атрофия, тугоухость и многие другие. При близкородственных браках частота этих заболеваний возрастает во много раз.

Браки между даже двоюродными и троюродными братьями и сестрами не приветствуются. Но я не могу сказать, что это противопоказание. Да, вероятность каких-то генетических нарушений у их будущих детей вырастает. Но мы опираемся на расчетные данные. Нужно брать конкретную пару и проводить обследование, а потом давать ей рекомендации.

– Говорят, что некоторые генетические заболевания характерны для определенных этносов.

– Это правда. Как правило, это закрытые этносы – евреи-ашкенази, некоторые этнические группы на Кавказе и Урале. Они продолжают свою репродуктивную функцию в рамках своего закрытого этноса, поэтому рецессивные гены у них могут накапливаться. Если для России и США частота таких рецессивных генов составляет 1 на 100–200 тыс., то для таких узких этносов это 1 на 100, 1 на 500 человек.

– Проще говоря, закрытые национальности вырождаются?

– Да, чем больше разнообразия в генах, тем более устойчива популяция.

– Наверное, самые здоровые гены у детей от смешанных браков?

– Нет, даже в межрасовых браках никто не застрахован от носительства одних и тех же генов. Даже имея разный цвет кожи, такие супруги могут обладать достаточно большим количеством общих генов. Несмотря на то что мы выглядим по-разному, мы отличаемся друг от друга на 1/100 процента – разница не такая уж большая.

«Основа поведения всегда генетическая»

Фото – из архива

– В каком возрасте могут проявляться генетические заболевания?

– Различные заболевания проявляются по-разному. Большинство из них – в раннем детском возрасте или даже в младенчестве. Но есть и такие, которые начинают проявляться не раньше 30–40 лет. И даже те, которые – только в пожилом возрасте. Например, позднее начало имеют болезнь хорея Гентингтона, атаксия, некоторые формы спинальных мышечных атрофий проявляются только к 40 годам.

– От чего зависит поведение взрослого человека: от заложенных генов или от воспитания и окружения?

– Гены – это база. Без базы мы никуда не уйдем. Очень часто бывает, что родители разводятся, ребенок живет с мамой, и она замечает, что он ведет себя как папа. В основе нашего поведения и привычек лежат невидимые биохимические процессы и проходящие в организме реакции. Поэтому да, основа всегда генетическая, но без внешних факторов мы не развиваемся.

– Влияет ли на гены образ жизни?

– Образ жизни на гены особенно не влияет, потому что гены мы получаем от родителей при закладке организма. Вредные привычки могут лишь усугубить проявления генов, которые имеются изначально. Но образ жизни взрослого человека может сказаться на его потомстве. Вредные привычки (курение, наркозависимость), хронические болезни, которые не лечатся и прогрессируют, и даже питание влияют на формирование половых клеток.

– Как же влияет питание?

– Когда идет формирование половых клеток, питание должно быть сбалансированным. Если оно чем-то ограничено или, наоборот, человек употребляет что-то избыточно, это неблагоприятно влияет на формирование половых клеток. Оно может сказываться не только на здоровье потомства, но и на наступлении беременности: не формируется правильная яйцеклетка, сперматозоиды формируются неправильно, могут быть малоактивными и малоподвижными.

«Родить ребенка с болезнью Дауна можно и в 18»

– Болезнь Дауна у ребенка возникает в результате присоединения лишней хромосомы. Если у обоих родителей правильное число хромосом (46), то откуда у ребенка берется лишняя, 47-я?

– Непосредственно из половых клеток. При оплодотворении половые клетки не имеют по 46 хромосом – только по 23. Когда формируется слияние половых клеток, начинает формироваться новый организм. В момент оплодотворения происходит «стыковка» хромосом: каждая хромосома папы должна найти пару из хромосом мамы. Но стыковка не всегда происходит правильно. Какая-то хромосома может не найти пару, может появиться и лишняя хромосома. Дело в том, что в процессе оплодотворения происходит дозревание яйцеклетки. В ее цитоплазме могут находиться тельца, которые несут генетическую информацию, в том числе хромосомы. Они могут остаться в оплодотворенной яйцеклетке – соответственно, их может получить ребенок.

Это нарушение случайное – никто, к сожалению, не знает, почему это происходит. Как правило, такие нарушения возникают с возрастом – в группе риска женщины после 35–36 лет. Хотя и в 18 от этого никто не застрахован.

– А какие болезни связаны с нехваткой хромосом?

– Потеря одной X-хромосомы не является летальной, потеря остальных хромосом летальна. Даже если наступает беременность, то либо это замершие беременности на малых сроках (четыре, пять, шесть недель), либо беременность не наступает вовсе. Потеря одной X-хромосомы бывает не так редко: 1 на 1 тыс. новорожденных. Такие пациентки ничем не отличаются от остальных женщин, но у них могут быть проблемы с репродуктивной функцией: когда не хватает одной X-хромосомы, яйцеклетки у них не формируются или формируются неправильно.

Фото – Андрей Архипов (из архива)

– Татьяна Валерьевна, если женщине 40 лет, врачи предупреждают ее о рисках рождения больного ребенка…

– С возрастом у женщин повышается риск родить ребенка с хромосомными патологиями. Но от возраста мужчины тоже многое зависит. Сперматозоиды все время делятся. Чем старше мужчина, тем больше делений сперматозоидов произошло. В результате делений могут произойти поломки. Есть так называемые «новые мутации», которые связаны как раз с возрастом отца, если ему больше 50 лет. Таким образом, чем старше папа, тем вероятность мутаций у ребенка выше. Но, как правило, эти заболевания не сильно инвалидизирующие, с ними можно жить. Это, например, карликовость (ахондроплазия), нейрофиброматоз – когда идет разрастание нервных окончаний и на коже формируются пятна по типу родинок.

«Минздрав не рекомендует брать пример с Анджелины Джоли»

– Передается ли по наследству болезнь Альцгеймера?

– Ученые ищут специфический ген, который может отвечать за развитие данного заболевания. Но пока считается, что на его развитие влияет множество факторов, которые влияют на организм человека в течение всей его жизни. Есть разные биохимические и даже инфекционные теории, но однозначно сказать, какая будет превалировать в дальнейшем, нельзя. Пока данных, что эта болезнь однозначно наследственная, нет.

– А психические заболевания?

– Предрасположенность к психическим заболеваниям может передаваться по наследству. Но, к примеру, шизофрения не считается наследственным заболеванием. Предрасположенность к ней – всего 10%. Как правило, на ее развитие влияют внешние факторы: длительное или острое психологическое воздействие на человека, которое приводит к срыву его нервной системы. Если таких факторов нет, то, даже несмотря на предрасположенность, его психика будет стабильной.

– Все слышали историю Анджелины Джоли, которая удалила грудь, чтобы предупредить рак молочной железы, от которого умерла ее мама. Что вы думаете об этом?

– Действительно, предрасположенность к раку передается по наследству. Большинство наследственных форм рака молочной железы и яичников связаны с генами BRCA1 и BRCA2. Наличие мутации в этих генах увеличивает вероятность рака практически в 100 раз. Анджелина Джоли поступила радикально, наш Минздрав так делать не рекомендует. Существует диагностика по поиску мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, которую может пройти каждая женщина. Если она знает о предрасположенности к раку, ей следует начинать обследование раньше и проходить его. Если материала для развития опухоли нет, то рак не разовьется. Но делать радикальную коррекцию молодым женщинам мы не рекомендуем – сначала они должны осуществить свою репродуктивную функцию.

– В России появилась возможность провести генетическое исследование своей родословной. Можно ли с помощью него узнать информацию о своих мутантных генах?

– Да, в московских научных или коммерческих центрах. Но помимо того, чтобы прочесть геном, его нужно проанализировать. Здесь большую работу должен провести не только врач-генетик и лаборант, но и биоинформатик. Это уже не врач, а человек, владеющий компьютерными технологиями. Полученный результат он анализирует с множеством баз данных и смотрит, совпадают ли ваши данные с патологическими формами. На основе всего этого биоинформатик делает заключение – перечисляет гены, в которых есть изменения. Затем его заключение анализирует клинический генетик, который дает уже свое заключение.

– Когда в России начнут проводить генную терапию?

– Как только будут получены достоверные данные, что эта терапия помогает и лечение действительно эффективно. Подобные опыты пока проводятся исключительно в рамках научно-исследовательских работ, а этап клинических исследований еще далеко впереди.

– Что вы скажете о стволовых клетках? Говорят, что они способны заместить умершую часть мозга.

– Умершую – вряд ли. В настоящее время со стволовыми клетками проводятся научные работы. Так как стволовые клетки не дифференцированы – куда эта клетка внедрится и какая ткань из нее образуется, никто предсказать на 100% не сможет. Если клетка попадет в общий кровоток, внедрится не в ту ткань, куда бы нам хотелось, и начнет активно делиться, это может привести к формированию опухоли или рака.

Заметили ошибку? Выделите ее мышью и нажмите Ctrl+Enter

23 и младенец

Иллюстрация Энана Ляна

Митчелл Горби появился в этом мире около 15:00. 9 августа 2019 года в военно-морском госпитале Бальбоа в Сан-Диего. Ребенок казался здоровым, и его родители, Тиффани и Райлан, были в восторге. Но через несколько часов медсестра заметила, что Митчелл выглядел вялым и никогда не плакал, а мониторы показали, что его тело не получает достаточно кислорода. Митчелла срочно доставили в отделение интенсивной терапии новорожденных в соседней детской больнице Рэди, где тесты показали, что кислород не связывается с молекулой, которая переносит его через кровь, гемоглобин и его красные кровяные тельца отмирают.Он не кормил, поэтому в больнице установили зонд для кормления. Врач Митчелла назначил компьютерную томографию и сканирование мозга и проверил на наличие инфекционных заболеваний, но она не могла понять, что с ним не так. В крайнем случае она предложила секвенировать геном Митчелла.

Результаты из лаборатории Стивена Кингсмора в Институте геномной медицины Рэди Чилдс пришли примерно через 48 часов. У Митчелла была редкая генетическая мутация, известная как гемоглобин Томс Ривер, которая препятствует связыванию кислорода с белками в эритроцитах плода.Мутация, названная в честь родного города Нью-Джерси первого пациента, у которого была выявлена ​​проблема в 2011 году, затрагивает только гемоглобин плода; младенцы начинают вырабатывать здоровый взрослый гемоглобин в течение нескольких месяцев. Врачи просто должны были сохранить Митчелла жизнь, пока это не случилось. Радостный неонатолог Джин Кэрролл говорит, что «наличие всего его генома позволило нам узнать отправную точку» для лечения. Она и команда врачей Митчелла прописали серию переливаний крови, и состояние ребенка быстро улучшилось. Менее чем через месяц он окреп, чтобы вернуться домой.

Для таких детей, как Митчелл, рожденных с генетическим заболеванием, раньше требовались годы, чтобы поставить диагноз, а к тому времени часто было уже слишком поздно. Теперь, однако, прогресс в скорости генетического секвенирования и резкое снижение затрат сделали возможным выявление сотен или даже тысяч генетических заболеваний, возникающих в детстве. В течение последнего года или около того несколько десятков больниц начали предлагать возможность быстрой секвенирования генома новорожденного, чтобы помочь диагностировать опасное для жизни состояние вскоре после рождения.Исследователи изучают, следует ли предлагать такое секвенирование всем новорожденным в рамках стандартного обследования состояния здоровья. И такие компании, как Sema4 и BabyGenes, теперь продают тесты для непосредственного потребителя в стиле 23andMe родителям, просто желающим узнать больше о здоровье своего ребенка. Ожидается, что к 2027 году производство пренатального и неонатального генетического секвенирования вырастет до отрасли с оборотом в 11,2 миллиарда долларов, тогда как в 2018 году рынок оценивался в 4 миллиарда долларов. случаев и может резко увеличить количество генетических заболеваний, на которые проводится скрининг всех младенцев при рождении, что позволит более раннюю диагностику и лечение.Он также может информировать родителей об условиях, которые они могут передать будущим детям, или об их собственном риске заболеваний, которые развиваются у взрослых. Генетическое тестирование может выявить сотни или даже тысячи заболеваний, что на порядок больше, чем нынешние анализы крови на пятки, которые проходят при рождении все дети, рожденные в США, или подтвердить результаты такого теста.

Но другие предупреждают, что генетические тесты могут принести больше вреда, чем пользы. Они могут пропустить некоторые заболевания, которые можно обнаружить при тестировании на пятку, и вызвать ложные срабатывания у других, вызывая беспокойство и приводя к ненужному последующему тестированию.Секвенирование ДНК детей также поднимает вопросы согласия и перспективы генетической дискриминации.

Несмотря на эти опасения, генетическое тестирование новорожденных уже здесь и, вероятно, станет еще более распространенным. Но достаточно ли сложна технология, чтобы быть действительно полезной для большинства младенцев? И готовы ли семьи и общество к этой информации?

В 1960-х микробиолог Роберт Гатри разработал тест на фенилкетонурию (ФКУ), генетическое заболевание, которое заставляет аминокислоту фенилаланин накапливаться в организме.ФКУ легко лечится диетой с ограничением фенилаланина, но без вмешательства она может вызвать повреждение мозга и психические расстройства. Через несколько лет другие штаты США потребовали, чтобы тест Гатри проводился новорожденным, и вскоре последовали тесты на другие условия. К середине 1980-х годов в большинстве штатов были программы обязательного обследования. В 2002 году федеральное правительство обратилось в Американский колледж медицинской генетики с просьбой разработать рекомендации по скринингу новорожденных, в результате чего была создана Рекомендуемая универсальная скрининговая панель, включающая 35 основных состояний и 25 вторичных, поддающихся лечению.Большинство штатов сейчас проверяют подмножество этих условий.

Существует около 14 000 известных генетических заболеваний человека, от болезней детского происхождения, таких как фенилкетонурия и врожденные пороки сердца, до состояний, возникающих у взрослых, таких как болезнь Хантингтона и наследственные формы рака. Некоторые детские болезни, такие как фенилкетонурия, поддаются лечению при раннем выявлении. Тесты с пяточной палкой выявляют лишь крошечную часть этих заболеваний, поэтому генетическое тестирование является привлекательным.

В начале 2010-х годов исследователи из Национального института здоровья детей и развития человека и Национального исследовательского института генома человека запустили программу под названием NSIGHT (сокращение от Newborn Sequencing in Genomic Medicine and Public Health), чтобы изучить риски и преимущества ДНК-скрининг новорожденных.Rady’s Kingsmore руководила одним из четырех проектов, финансируемых NSIGHT, в которых изучалась возможность использования быстрого секвенирования всего генома у крайне больных новорожденных с подозрением на генетическое заболевание.

Стандартное секвенирование может занять недели, но с помощью метода быстрого секвенирования и программного обеспечения, которое сравнивает геном с характеристиками болезни пациента, команда Кингсмора могла вернуть генетический диагноз всего за день или два. Для этих младенцев часы или дни могут быть разницей между жизнью и смертью или тяжелой инвалидностью.Первое из двух испытаний под руководством Кингсмора проходило с 2014 по 2016 год в детской больнице милосердия в Канзас-Сити. Второй проходил с 2017 по 2019 год в Rady Children’s. За последний год группа начала предлагать секвенирование новорожденных в 23 больницах по всей стране, а законодатели из Калифорнии ввели федеральное законодательство, чтобы покрыть расходы на секвенирование критически больных детей через Medicaid. По состоянию на ноябрь прошлого года Кингсмор и его коллеги секвенировали более 1100 младенцев с подозрением на генетические заболевания.Примерно каждому третьему из них был поставлен диагноз, указывающий на болезнь, и каждый четвертый в результате изменил свое лечение.

Митчелл Горби был одним из тех, кого секвенировали в Рэди (но не в рамках NSIGHT). Кэрролл, неонатолог Рэди, говорит, что эта информация «помогла нам более уверенно делать ему больше переливаний и отложить другие анализы». Возможно, Митчелл выжил и перерос свое заболевание без обследования и диагноза. Но в других случаях секвенирование, скорее всего, спасло жизни.Кроме того, по словам Кингсмора, секвенирование, вероятно, значительно уменьшило диагностическую одиссею таких детей.

Чрезвычайно больные дети — не единственные, кому может помочь генетическое тестирование. Другой проект NSIGHT исследовал возможность использования секвенирования в клинических условиях для скрининга новорожденных без явных признаков заболевания.

Для этого исследования под названием BabySeq Project Роберт Грин из Brigham and Women’s Hospital, Алан Беггс из Гарвардской медицинской школы и их коллеги набрали семьи и случайным образом назначили половине из них для секвенирования геномов их детей.Они разработали список из примерно 1500 генов, которые были тесно связаны с заболеваниями, которые начинаются в детстве или подростковом возрасте, а затем вернули информацию о подмножестве этих генов семьям. Цель заключалась в том, чтобы провести максимально полное тестирование — увидеть все и вся, что можно было бы узнать о рисках, связанных с генами. В январе этого года группа сообщила о результатах секвенирования 159 новорожденных — в основном здоровых детей, но также и некоторых больных, находящихся в отделении интенсивной терапии новорожденных. Ученые обнаружили, что 9.4 процента здоровой группы подвергались риску развития детского заболевания, которое не было известно из их медицинского или семейного анамнеза, а 88 процентов были носителями рецессивных заболеваний.

Так стоило ли тестирование родителей? У матери по имени Натали, которая попросила нас использовать только ее имя из соображений конфиденциальности ее семьи, есть сын, зарегистрированный в BabySeq. Натали, врач, живущая в Вашингтоне, округ Колумбия, признает, что испытывала некоторую нервозность по поводу тестирования.«Всякий раз, когда у вас есть возможность узнать о здоровье вашего ребенка, есть возможность для беспокойства», — говорит она. Но в целом она и ее муж были довольны проектом. «Поскольку они рассматривали только генетические дефекты, влияющие на детство, и только болезни, для которых были предусмотрены некоторые профилактические меры, мы сочли, что это потенциально может быть полезно», — говорит она.

К счастью, результаты анализов ее сына, Рассела, не выявили каких-либо генетических нарушений, начавшихся в детстве. Экзамены показали, что он может быть носителем рецессивного метаболического расстройства, называемого болезнью Гоше, но секвенирование этого гена особенно подвержено ошибкам, поэтому ему потребуется дополнительное тестирование для подтверждения.Для других семей преимущества секвенирования были более очевидными: у одного ребенка было заболевание, пропущенное стандартным обследованием, которое не позволяет организму перерабатывать витамин, называемый биотином; это состояние может вызвать кому и смерть, если его не лечить, но его легко вылечить с помощью добавок.

Хотя BabySeq изначально был ориентирован только на расстройства детского возраста, у одного ребенка в исследовании был обнаружен вариант гена BRCA2 , который связан с высоким риском рака груди и других видов рака, поэтому исследователи спросили родителей для получения разрешения проинформировать их о риске развития расстройств у взрослых, если они захотят.Натали и ее муж решили не получать эту информацию, но сказали, что оставят ее на усмотрение Рассела, если он захочет пройти обследование, когда станет старше. «Мы чувствовали, что это должно быть решение нашего сына», — говорит Натали.

Из-за своей сложности и стоимости BabySeq никогда не задумывался как реальное дополнение к стандартному скринингу новорожденных. «Мы не пытались отстаивать это в клинической практике», — говорит Грин из Brigham and Women’s. Но тесты секвенирования больше не ограничиваются клинической практикой.Несколько компаний теперь предлагают тесты ДНК для новорожденных прямо к потребителю. Фирма Sema4 продает тест за 379 долларов, в котором говорится, что он проверяет более 190 генетических состояний, которые могут возникнуть в возрасте до 10 лет и которые можно лечить с помощью лекарств, диеты или других вмешательств. Компания предоставляет результаты родителям на сеансе генетического консультирования примерно через четыре-шесть недель после теста. Генеральный директор Sema4 Эрик Шадт говорит, что тест может обнаруживать генетические варианты, связанные с заболеванием, с точностью 99%. Sema4 сообщает результаты только для болезней, пенетрантность которых превышает 80% — долю людей с генетическим вариантом, у которых в конечном итоге развивается болезнь.В нем также раскрывается информация о чувствительности ребенка к определенным лекарствам, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в последнее время оказывает давление на компании, чтобы они не делали такую ​​информацию доступной, поскольку в нем говорится, что они не проверяли тесты и что они не могут быть подтверждены клинические данные.

Другая компания, BabyGenes, предлагает тест, который проверяет 100 генов на более чем 72 состояния. Он предлагается в виде мазка из щеки или теста на засохшую кровь и продается по цене 349 долларов.

Шадт признает, что Sema4 не знает, приносит ли предлагаемый им вид тестирования общую пользу для пациентов, хотя он говорит, что компания проводит исследования, чтобы выяснить это. Есть причины задаться вопросом. Точность этих тестов при обнаружении болезни все еще не ясна. В третьем проекте NSIGHT, возглавляемом Дженнифер Пак, Барбарой Кениг и Пуй-Ян Квок из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, исследователи секвенировали ДНК засохших пятен крови, оставшихся после тестов на пятку новорожденных (Калифорния сохранила все свои данные. пятна крови с начала 1980-х годов).Хотя секвенирование действительно выявило некоторые генетические состояния, которые не проверяет стандартная панель скрининга новорожденных, оно пропустило некоторые из тех, которые были выявлены при стандартном скрининге. По словам Пак, он выявил множество генетических вариантов неизвестного значения: «Скрининг новорожденных очень отличается от того, чтобы перед вами был больной человек, которому вы пытаетесь поставить диагноз».

Однако в сочетании со стандартным скринингом ДНК-тестирование снизило количество ложноположительных результатов.Пак считает, что секвенирование могло бы стать дополнением к стандартному скринингу при ненормальном результате, но она не думает, что его следует использовать для скрининга всех здоровых младенцев. «Мы просто еще не в той точке, где мы можем интерпретировать последовательность с достаточной прогностической ценностью, чтобы сказать« да »или« нет », болезнь это или нет», — говорит она.

Еще одна проблема, которая беспокоит врачей и специалистов по медицинской этике, — это возможность того, что генетическое тестирование вызовет у родителей ненужную тревогу по поводу болезней, которые могут появиться в более позднем возрасте или вообще не проявиться.«Когда дело доходит до генетической информации о вашем ребенке, многие люди не в состоянии правильно интерпретировать значение результатов», — говорит Нита Фарахани, профессор права и философии юридического факультета Университета Дьюка. эксперт по генетике и биоэтике. «Если им говорят, что их ребенок имеет в четыре раза больший риск [какого-либо заболевания], но риск для населения составляет 1 процент, как они обращаются со своими детьми?» В США уже не хватает консультантов-генетиков, поэтому не хватит людей, которые помогли бы родителям понять генетические результаты своего ребенка.

Тогда есть проблема конфиденциальности. Если генетическая информация ребенка хранится в файле, кто имеет к ней доступ? Если информация станет общедоступной, это может привести к дискриминации со стороны работодателей или страховых компаний. Закон о недискриминации в отношении генетической информации (GINA), принятый в 2008 году, запрещает такую ​​дискриминацию. Но GINA не распространяется на работодателей с менее чем 15 сотрудниками и не покрывает страховку на случай длительного ухода, жизни или инвалидности. Это также не распространяется на людей, нанятых и застрахованных военной системой Tricare, таких как Райлан Горби.Когда геном его сына был секвенирован, исследователи также получили разрешение на секвенирование генома Рилана, чтобы определить, является ли он носителем редкого состояния гемоглобина. Поскольку это проявляется только в детстве, Горби решил, что пройти тест стоит риска возможной дискриминации.

Стоимость — еще одно соображение. По данным Brigham and Women’s Green, клиническое секвенирование по-прежнему стоит от 500 до 800 долларов, а интерпретация может превышать 1000 долларов. Для семей, которые не могут позволить себе медицинскую страховку, это недоступно.Некоторые эксперты также выразили обеспокоенность по поводу того, что генетическое тестирование может привести к большому количеству последующих тестов со специалистами, что может перегрузить и без того ограниченную в ресурсах систему здравоохранения. Если окажется, что секвенирование поможет сэкономить деньги в долгосрочной перспективе, страховые компании могут его покрыть, но нет никаких гарантий.

Еще одна проблема заключается в том, что на сегодняшний день большая часть секвенирования была проведена у детей из благополучных и белых семей, что вызывает опасения, что это может стать достоянием только избранных.А расовая однородность может исказить результаты: болезни, более распространенные у людей европеоидной расы, могут быть чрезмерно представлены в тестовых группах, тогда как болезни, более распространенные среди расовых меньшинств, могут быть недостаточно представлены. (Новые проекты в области медицинских данных призваны устранить это несоответствие [см. «Все мы»).

The U.C.S.F. Проект NSIGHT включал рабочую группу, которая исследовала некоторые из этих этических и политических вопросов, кульминацией которых стал отчет за 2018 год, подготовленный Центром Гастингса, некоммерческой организацией по биоэтике из Гаррисона, штат Нью-Йорк.Y. В отчете сделан вывод о том, что секвенирование новорожденных имеет много преимуществ при диагностике больных младенцев и может расширить число состояний, которые соответствуют строгим критериям скрининга новорожденных. Но использование секвенирования генома в качестве замены скринингу новорожденных «в лучшем случае преждевременно», говорят авторы, и прямое секвенирование для потребителя не должно использоваться для целей диагностики или скрининга.

Барбара Кениг, профессор медицинской антропологии и биоэтики в U.C.S.F. и один из соавторов отчета подчеркивает тот факт, что секвенирование, хотя и многообещающее, еще не достаточно зрело, чтобы его можно было регулярно использовать для скрининга здоровых детей.«Это не та технология, которая готова к использованию у здоровых младенцев», — говорит Кениг.

Несмотря на эти опасения, наступила эра секвенирования новорожденных, и эта практика, вероятно, станет более распространенной по мере того, как снизятся затраты, а результаты станут более точными и полезными. Между тем риски и преимущества секвенирования необходимо взвешивать на индивидуальной основе. Чрезвычайно больные новорожденные — это совершенно другой случай, чем внешне здоровые дети обеспокоенных родителей, восприимчивых к рекламе со стороны фирм, занимающихся генетическим тестированием.

Для Митчелла Горби секвенирование, безусловно, того стоило. Через два месяца после выписки из больницы он чувствует себя хорошо, и его вес увеличился вдвое. Его родители привыкают к своему новому распорядку, несколько недосыпают, но счастливы быть дома со своим здоровым мальчиком.

Чего ожидать от обследования новорожденных

Помимо обследований на дефекты слуха и сердца, большинство младенцев также проходят генетический скрининг вскоре после рождения.

«Наша цель — выявить детей с генетическими заболеваниями, чтобы мы могли вмешаться и спасти этих детей от серьезных проблем со здоровьем и, возможно, смерти», — сказала Дженнифер Бертон, консультант по генетическим вопросам в детской больнице OSF HealthCare в штате Иллинойс.

Почему так важно обследование новорожденных

Скрининг был стандартной частью ухода за новорожденным с 1960-х годов, хотя возможности тестирования за это время значительно расширились.

«Еще в 60-х мы проверили одно заболевание. Сейчас в Иллинойсе мы проверяем более 50 заболеваний », — сказала Дженнифер.

Некоторые состояния могут быть диагностированы на основании медицинского осмотра, но некоторые генетические состояния могут быть не очевидны врачам или родителям новорожденного.

Некоторые генетические заболевания могли бы оставаться незамеченными в течение недель или даже месяцев, если бы не генетический скрининг.

Скрининг новорожденных может помочь обнаружить:

Чего ожидать

Генетический скрининг обычно проводится не ранее чем через 24 часа после рождения ребенка, прежде чем он выписывается из больницы. Младенцы, рожденные дома, обычно могут пройти обследование у акушерки, которая их родила.

Для проведения обследования поставщикам медицинских услуг требуется небольшое количество крови ребенка.Обычно это делается с помощью пяточной палочки — наименее травматичного способа забора крови у младенца.

Провайдеру нужно будет набрать несколько капель крови на бумагу особого типа. Весь процесс может занять около 10 минут.

Результаты проверки

Скрининг не используется только для диагностики генетических состояний. Вместо этого скрининг даст один из двух результатов: нормальный или ненормальный.

Если результат нормальный, он будет передан педиатру вашего ребенка, который может обсудить его при первом посещении.

Ненормальный результат означает, что вашему ребенку требуется дополнительное тестирование. Если ваш ребенок получит этот результат скрининга, вас, скорее всего, направят к генетическому консультанту, например Дженнифер, для получения дополнительной информации.

Ненормального результата недостаточно для диагностики генетического заболевания, и он не обязательно является поводом для беспокойства.

Хотя аномальный результат увеличивает вероятность наличия у ребенка генетического заболевания, существуют и другие возможные причины аномального скрининга новорожденного. Это может указывать на то, что ребенок является носителем генетического заболевания, что означает, что у него есть ген, вызывающий болезнь, но никогда не разовьются какие-либо симптомы.

Следующим шагом обычно является анализ крови или мочи для получения дополнительной информации. В зависимости от результатов могут последовать дальнейшие испытания или экзамены.

«Мы пытаемся объяснить семье, что беспокоило во время скрининга новорожденных, какое последующее обследование мы будем делать. А затем мы объясняем, что либо все в порядке, либо как продолжить работу в нашей клинике », — сказала Дженнифер. «Мы знаем, что это действительно стресс для семей, которые приспосабливаются к жизни дома с новорожденным. И это может сбивать с толку, поэтому мы хотим максимально упростить процесс.”

Генетический скрининг новорожденных дает несколько ответов, больше вопросов

Большой эксперимент, направленный на выяснение того, окупается ли скрининг новорожденных на сотни потенциальных генетических заболеваний, дал ответ: возможно.

Исследователи говорят, что они обнаружили неожиданно большое количество потенциально болезнетворных мутаций в подгруппе из 159 протестированных младенцев. Они не знают, сколько полезной информации предоставило тестирование младенцам или их родителям.

У одного ребенка обнаружился авитаминоз. Другой, находившийся в отделении интенсивной терапии новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, нес ген, повышающий риск рака. Третьи несут в себе трудно интерпретируемые гены, которые могут повысить риск сердечных заболеваний в ближайшие годы.

Ученые, принимавшие участие в исследовании, говорят, что еще слишком рано рекомендовать такое широкое генетическое тестирование для широкой публики. Но они говорят, что их результаты показывают, что в некоторых случаях и для некоторых людей, возможно, стоит это сделать.

«Это своего рода стакан наполовину полный, стакан наполовину пустой. С одной стороны, вы идентифицируете этих детей как группу риска, и мы знаем, что у многих из них никогда не разовьется рассматриваемая болезнь », — сказал доктор Роберт Грин, профессор медицины Гарвардской медицинской школы и больницы Бригама и женщин, которая работала. на исследование.

«С другой стороны, вы определяете риски заболеваний, которые действительно требуют действий, с которыми вы можете что-то сделать. Таким образом, за этими младенцами можно наблюдать… и вы действительно можете искать эти условия и пытаться предотвратить или смягчить их », — сказал Грин NBC News.

Связанные

Грин и его коллеги тестируют новорожденных примерно на 5000 различных генетических вариаций, связанных с заболеванием, в рамках более крупного проекта под названием BabySeq. Их отчет о том, что они нашли у 159 из этих младенцев, опубликован в Американском журнале генетики человека.

Чуть более 9 процентов младенцев имеют генетические последовательности, которые могут подвергнуть их риску заболеваний, которые могут появиться в детстве, таких как потеря слуха или пороки сердца. У одного были немедленные симптомы, связанные с генетической последовательностью: Кора Стетсон, которой сейчас 2 года, имеет генетическую тенденцию к дефициту биотина, важного витамина B.

Другие тесты показали, что у Кора действительно низкий уровень биотина, и это легко исправить с помощью ежедневных добавок. «Так что мы даем ей добавку каждый вечер во время ужина. Мы добавляем его в йогурт », — сказала NBC News ее мать Лорен Стетсон, которая живет за пределами Бостона.

Без биотина развитие Коры могло бы пострадать. «У нее могло быть просто снижение зрения, возможно, проблемы со слухом, когнитивные проблемы», — сказал Стетсон. «Возможно, она просто плохо училась в школе, и мы могли бы просто сказать:« Да ладно, ей просто трудно учиться »или« ей просто нужны очки »или что-то в этом роде», — добавила она.

«Но теперь это так легко исправить, что мы знаем, что именно это и происходит».

Грин считает Кору успешной. «Итак, я хотел бы думать, что когда эта девочка учится в колледже, мы, возможно, поспособствовали ее хорошим оценкам», — сказал он.

Однако большинство других случаев было нечетким. Лишь горстка родителей записалась на тестирование, и они не всегда получали внятные ответы на вопросы. У девочки, родившейся с респираторным дистресс-синдромом, был генетический вариант, связанный с синдромом Линча, который подвергает людей высокому риску различных видов рака на протяжении всей жизни.У мальчика, родившегося с суженной сердечной артерией, был генетический дефект, связанный с нарушением эритроцитов. Они были среди 32 младенцев в отделении интенсивной терапии, которые были протестированы в рамках проекта.

По теме

«Одна из вещей, которую они не увидели в этой статье, заключалась в том, что они не получили однозначного ответа для этих семей. Были семьи, которые хотели пройти тестирование, чтобы ответить на вопрос, почему их ребенок болен, и некоторые из этих семей не получили ответов », — сказала Хизер Зирхут, заместитель директора Программы генетического консультирования в Университете Миннесоты, которая не принимала участия в исследовании. изучение.

Это говорит доктору Венди Чанг, что этот вид тестирования не готов для более широкого использования.

«Большинство (родителей), вероятно, получили знания, которые бесполезны для новорожденного», — сказал NBC News Чанг, эксперт по детской генетике из Колумбийского университета. «Это не то, что нам нужно делать прямо сейчас. Это не то, чего хотят родители «.

Младенцы уже при рождении проходят скрининг на наличие генетических заболеваний, которые могут убить их или вызвать серьезное заболевание в раннем детстве. Первый тест был на фенилкетонурию, вызванную генетическим дефектом, который вызывает повреждение мозга, если пациенты не соблюдают специальные диеты.Большинство штатов предписывают проведение таких тестов при рождении.

Чанг принял участие в проекте, который привел к широкому распространению тестов на генетическое заболевание, называемое спинальной мышечной атрофией. По словам Чанга, это серьезное заболевание, но лечение доступно. «В ходе этого исследования мы определили новорожденных, жизнь которых была полностью спасена», — сказала она. «Они получили немедленный доступ к лечению, которое предотвратило развитие симптомов».

Грин и его коллеги проверили канцерогенные гены в рамках своего исследования.В одном случае они смогли сказать матери одного из детей, у которого был положительный результат теста на один такой ген, что она также несла мутацию. Чанг беспокоился о последствиях для ребенка с положительным результатом теста на мутацию в BRCA1 или 2, что повышает риск рака груди и яичников, а также рака простаты.

«Мне, например, непонятно, есть ли у вас мутация BRCA, что вы должны жить под этим облаком, когда вы растете в детстве», — сказала она.

Грин согласился с необходимостью ухода.

«Мы прекрасно понимаем, что чем больше вы смотрите на эти геномы, тем больше вариаций вы обнаружите, и до некоторой степени мы можем подвергать этих детей чрезмерному медицинскому вмешательству», — сказал он. «Им могут сделать рентгеновские снимки. Они могут пройти инвазивные тесты. Возможно, им сделают операцию, в которой они не нуждаются ».

Один из наиболее распространенных генетических факторов риска, который был обнаружен, может привести к порокам сердца в детстве. «Каково это жить с неопределенностью (например,) может ли мой ребенок иметь сердечное заболевание, которое может привести к внезапной смерти?» — спросил Зирхут.

У зеленого есть ответ. «Это позволяет вам наблюдать за ребенком, выявлять эти симптомы на ранней стадии, возможно, исследовать его сердце неинвазивным способом», — сказал он. «Может быть (врач) будет чуть внимательнее прислушиваться к сердцу каждый раз, когда появится ребенок, и, возможно, если есть шум или аномалия в сердце, они обнаружат это чуть раньше из-за ДНК. тестирование ».

Связанные

Младенцы, включенные в исследование, будут наблюдаться в течение многих лет, чтобы увидеть, какие болезни, если таковые имеются, у них действительно развиваются.

«Мы планируем проследить за этими младенцами, а также за их родителями и врачами, чтобы посмотреть, как эта информация используется и как она влияет на здоровье и благополучие в долгосрочной перспективе», — сказала Каси Дженетти, консультант по генетике из Boston Children’s Больница, принимавшая участие в исследовании.

«Нам пришлось бы наблюдать за этими младенцами в течение многих лет, даже десятилетий, чтобы полностью знать, повлияет ли рассматриваемое состояние на их здоровье», — согласился Грин.

Испытание того стоило. Стетсону.«Польза от тестов перевешивает риски», — сказала она. «Мы чувствовали, что это могло потенциально помочь нашему ребенку. Я не думаю, что незнание — это блаженство ».

Генетические заболевания | Диагностика и лечение

Как мы ищем генетические нарушения

Boston Children’s предлагает генетическое тестирование беременных женщин, новорожденных и детей всех возрастов. В некоторых случаях диагноз может быть поставлен после медицинского осмотра. В большинстве случаев генетические нарушения диагностируются с помощью специального теста, который может включать в себя исследование хромосом или ДНК (крошечные белки, составляющие гены) или тестирование крови на наличие определенных ферментов, которые могут быть ненормальными.Изучение ферментов называется биохимическим генетическим тестированием.

Во время вашего первоначального посещения член генетической группы (консультант по генетике, научный сотрудник по клинической генетике и / или генетик) изучит ваш медицинский, семейный и беременный анамнез и проведет анализы. Анализы могут включать рентген, МРТ или генетические тесты (обычно анализы крови или мочи). Ваш ребенок также может быть направлен в специализированную клинику при больнице.

Различные категории генетических тестов:

• Прогностическое генетическое тестирование может определить шансы того, что у здорового человека с семейным анамнезом определенного заболевания или без него может развиться это заболевание.Эти заболевания могут включать некоторые виды рака и болезни сердца.
• Пресимптоматическое генетическое тестирование может определить, есть ли у человека с семейным анамнезом генетическое заболевание, но без симптомов или генетическое изменение, связанное с этим заболеванием.
• Тестирование носителя может определить, несет ли человек одну копию гена, связанного с определенным заболеванием. «Аутосомно-рецессивное» заболевание означает, что болезнь появится только в том случае, если две копии измененного гена унаследованы.Пары, которые несут один и тот же аутосомно-рецессивный ген, имеют один из четырех, или 25 процентов, шанс при каждой беременности иметь ребенка с этим заболеванием.
• Пренатальная диагностика используется для диагностики генетического заболевания или состояния развивающегося плода. Пренатальные тесты включают скрининг крови, ультразвук (сонограммы), амниоцентез, забор проб ворсинок хориона (CVS) и чрескожный забор образцов пуповинной крови (PUBS).
• Преимплантационные исследования используются только при оплодотворении in vitro для диагностики генетического заболевания эмбриона до его имплантации в матку матери.
• Скрининг новорожденных используется для выявления определенных генетических нарушений, которые можно диагностировать и лечить в раннем возрасте.

Как мы решаем генетические нарушения

Привязка генетики к дислексии позволяет нам определить потенциальную проблему при рождении, что дает нам как можно более ранний шанс вмешаться. Врачи могут поставить диагноз, используя томографию мозга, еще до того, как начнут читать.

— Кристофер Уолш, доктор медицинских наук, глава генетики Бостонской детской больницы

Лечение генетических нарушений зависит от конкретного заболевания.В некоторых случаях, таких как аутизм, симптомы лечат с помощью лекарств, поведенческих и образовательных вмешательств. Другие расстройства, такие как фенилкетонурия (фенилкетонурия), можно лечить с помощью диеты, а некоторые физические симптомы определенных генетических заболеваний можно исправить хирургическим путем. Во многих случаях вашему ребенку потребуются дополнительные услуги, в том числе логопедия и трудотерапия.

Независимо от диагноза вашего ребенка, член генетической бригады вашего ребенка обсудит варианты лечения с вами и членами вашей семьи и при необходимости направит его к специалистам.Мы понимаем, с какими проблемами сталкиваются дети и семьи с генетическими нарушениями, и можем связать вас с внешними ресурсами для получения дополнительной поддержки.

OBM Genetics | Скрининг новорожденных на генетические заболевания: обзор текущих и будущих приложений

Открытый доступ
Рассмотрение

Damien Bouvier ¹ , Yves Giguère ^{2, 3, *}

1.Отделение биохимии и молекулярной генетики, CHU Клермон-Ферран, Клермон-Ферран, Франция, и Университет Клермон-Овернь, медицинский факультет, CNRS 6293, INSERM 1103, GReD, Клермон-Ферран, Франция

2. Научно-исследовательский центр CHU de Québec-Université Laval, Квебек, Канада

3. Кафедра молекулярной биологии, медицинской биохимии и патологии, медицинский факультет, Университет Лаваля, Квебек, Канада

* Адрес для переписки: Ив Жигер

Академический редактор: Джоан Трегер-Синодинос и Франсуа Руссо

Специальный выпуск: Генетический скрининг

Поступила: 01.07.2019 | Одобрено: 4 сентября 2019 г. | Опубликован: 6 сентября 2019 г.

OBM Genetics 2019 , том 3, выпуск 3, DOI: 10.21926 / obm.genet.13

Рекомендуемая ссылка: Bouvier D, Giguère Y. Скрининг новорожденных на генетические заболевания: обзор текущих и будущих приложений. OBM Genetics 2019 ; 3 (3): 14; DOI: 10.21926 / obm.genet.13.

© 2019 Авторы. Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons by Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Аннотация

Скрининг новорожденных (NBS) на врожденные ошибки метаболизма (IEM) был введен более 50 лет назад с тестированием на фенилкетонурию (PKU) с использованием пятен крови, осаждаемых на фильтровальной бумаге после укола в пятку. NBS направлено на раннее выявление наследственных заболеваний после рождения, клиническое ведение которых и предсимптоматическое лечение значительно снизят заболеваемость и смертность. В то время как NBS для некоторых других расстройств был внедрен в некоторых конкретных юрисдикциях в течение следующих десятилетий, именно с введением тандемной масс-спектрометрии (MSMS) к концу 1990-х годов действительно произошло расширение NBS.MSMS оказала огромное влияние на NBS, но привела к неоднородности панели расстройств NBS между юрисдикциями, которые вводили новые условия с разной скоростью, используя разные процессы принятия решений. Помимо расстройств, проверенных MSMS, многие программы включали другие наследственные расстройства с использованием различных методологий тестирования, включая муковисцидоз (CF), серповидно-клеточные заболевания (SCD), в то время как некоторые другие были недавно введены в некоторых юрисдикциях или находятся на рассмотрении, например как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), лизосомные нарушения накопления и X-сцепленная адренолейкодистрофия (X-ALD).Поскольку стоимость тестирования ДНК снижается, будущее NBS неизбежно будет включать в себя секвенирование генома, которое предоставит возможность выявлять, лечить и предотвращать более серьезные ранние состояния здоровья в интересах новорожденных при условии, что органы общественного здравоохранения будут принимать решение. этические и политические вопросы, такие как определение варианта неизвестной значимости и раскрытие случайных результатов. Наконец, несмотря на текущие впечатляющие технологические достижения в области NBS в Северном полушарии, мы не должны закрывать глаза на то, что, несмотря на различные инициативы, около двух третей новорожденных, рожденных в регионах с ограниченными ресурсами, все еще ждут доступа к NBS .

Ключевые слова

Скрининг новорожденных; генетические заболевания; секвенирование нового поколения; малоресурсные районы

1. Скрининг новорожденных тогда и сейчас: обзор

В 1961 году доктор Роберт Гатри описал метод тестирования новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ). Первое заболевание, на которое проводится скрининг, — ФКУ, представляет собой редкую, рецессивно наследуемую недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы, которая обычно приводит к тяжелой умственной отсталости, если ее не лечить с раннего детства [ 1 ].Доктор Гатри предложил простой метод забора крови, который включал измерение фенилаланина в образцах крови из пятен, высушенных на фильтровальной бумаге. Преимущества засохших пятен крови на фильтровальной бумаге заключаются в том, что сбор образцов проще, а логистические аспекты, связанные с хранением образцов и их отправкой через почтовые службы в центральную лабораторию для анализа, могут быть относительно ограничены без необходимости в холодильнике или сухом льду [ 2 ].

Вскоре штаты США начали сотрудничать по внедрению универсального скрининга, и уже в 1963 году было обследовано более 400 000 новорожденных из 29 штатов, в результате которого было выявлено 37 случаев заболевания фенилкетонурией.Все пострадавшие дети в возрасте 1 месяца получали диету с низким содержанием фенилаланина, и возможность массового обследования была четко продемонстрирована [ 3 ]. К 1965 г. 32 штата США проводили скрининг новорожденных (NBS), в том числе 27 штатов, в которых применялся обязательный скрининг [ 4 ]. В последующие годы многие другие страны западного мира внедрили скрининг новорожденных на ФКУ. Следующий прорыв в скрининге новорожденных произошел в 1975 году, когда Жан Дюссо опубликовал метод скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз (ВГ) с использованием той же фильтровальной бумаги, что и для ФКУ [ 5 ].Большинство развитых стран внедрили скрининг на PKU и CH в 1970-х годах.

В следующие два десятилетия было очень мало инициатив по добавлению других заболеваний в программы NBS, таких как врожденная гиперплазия надпочечников (ВГК), гемоглобинопатии, дефицит биотинидазы и муковисцидоз (МВ) [ 6 ]. Некоторые из дополнительных расстройств, добавленных в ограниченную панель NBS, включали те, которые широко распространены в соответствующей юрисдикции. Например, NBS для наследственной тирозинемии типа 1 (HT1), вызванной дефицитом фумарилацетоацетатгидроксилазы, был добавлен в 1970 году в Квебеке, где эффект генетического основателя во франко-канадской популяции привел к увеличению распространенности заболевания [ 7 ].Сначала HT1 проверяли путем измерения тирозина, но в конечном итоге сукцинилацетон, побочный продукт, оказался более чувствительным и специфичным и стал скрининговым тестом уровня 1 ^st для HT1.

В 1990-х годах разработка тандемной масс-спектрометрии с электрораспылением и ионизацией (MSMS), технологии мультиплексной платформы, позволяющей проводить мультианалитический скрининг из одного пятна крови и, таким образом, одновременное обнаружение многих редких наследственных заболеваний после всего лишь одной инъекции в инструмент, привело к к массовому расширению NBS [ 8 ].С тех пор многие юрисдикции постепенно выполняли свой собственный процесс принятия решений по расширению NBS, что привело к разнородным группам по беспорядкам NBS. Некоторые страны приняли очень консервативный подход, включая лишь несколько расстройств, в то время как другие значительно увеличили количество скрининговых состояний до более 30 в своей панели NBS. Еще больше усложняет ситуацию то, что в некоторых странах, таких как США и Канада, нет национальных программ НБС, поскольку они подпадают под территориальную юрисдикцию (штаты, провинции и т. Д.), Каждая из которых может следовать своим собственным процессам расширения НБС.В Соединенных Штатах, однако, для уменьшения межштатной неоднородности между группами NBS по расстройствам, что вызвало обеспокоенность по поводу справедливости у правозащитных групп [ 9 ], Консультативный комитет министра здравоохранения и социальных служб по наследственным заболеваниям у новорожденных и детей (SACHDNC) поручил Американскому колледжу медицинской генетики предоставить секретарю национальные рекомендации NBS для Рекомендуемой единой группы скрининга (RUSP): из 88 оцениваемых состояний это привело к принятию основных из 29 условий, подлежащих проверке, и 25 вторичные целевые условия [ 10 ].Принятие RUSP в США привело к значительной гармонизации, хотя использованная методология обсуждалась [ 11 , 12 ]. Начиная с первоначальной версии, другие состояния, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) [ 13 ] [ 14 ], X-связанная адренолейкодистрофия, критический врожденный порок сердца (CCHD) [ 15 ] (выполняется с помощью пульсоксиметрии ), Болезнь Помпе и мукополисахаридоз типа I (MPS I), а также спинальная мышечная атрофия из-за гомозиготной делеции экзона 7 в SMN1 и скрининг слуха новорожденных [ 16 ] были включены в основные условия RUSP, которые теперь представляет 35 условий [ 17 ].

Следует отметить, что методы скрининга лизосомных заболеваний также быстро развиваются. Тандемный масс-спектрометрический анализ, в котором оценивается ферментативная активность 9 лизосомальных ферментов (α-глюкозидаза, α-галактозидаза A, α-идуронидаза, кислая сфингомиелиназа, кислая β-глюкоцереброзидаза, галактоцереброзидаза, идуронат-2-сульфатаза-N-галактиамин-ацетилаза 6-сульфатаза, N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза) была разработана для выявления болезни Помпе, болезни Фабри, болезни Гурлера, болезни Ниманна-Пика-A / B, болезни Гоше, болезни Краббе, мукополисахаридоза II, IVA и VI соответственно. [ 18 ].Пероксисомальные заболевания, такие как Х-связанная адренолейкодистрофия, также изучаются с помощью LC-MSMS [ 19 ]. Некоторые состояния, такие как мышечная дистрофия Дюшенна, не включены в основные условия RUSP, но в некоторых юрисдикциях проверяются у новорожденных [ 20 ]. Утвержденные методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна могут изменить естественное течение этого заболевания [ 21 ]. Чтобы избежать задержки диагностики и обеспечить оптимальное лечение, потребуется ранняя идентификация пациентов с помощью NBS.

Если рекомендации ACMG оказали какое-то влияние на процесс принятия решений за пределами США, они не получили всемирной поддержки, скорее всего, потому, что разные юрисдикции оценивают актуальность условий, которые должны быть введены в их программы NBS, с разных точек зрения, что приводит к различным интерпретации подобных критериев. В своем отчете Всемирной организации здравоохранения за 1968 год Уилсон и Юнгнер определили 10 принципов и практик скрининга населения, которые помогут выбрать условия, подходящие для скрининга (таблица 1) [ 22 ].Популяционный скрининг направлен на выявление расстройств, которые соответствуют этим критериям, которые в основном основаны на тяжести и естественном течении расстройства, способности выявлять состояние на ранней предсимптоматической стадии с помощью приемлемого теста и доступности приемлемого лечения. Кроме того, они рассмотрели влияние скрининга на стоимость выявления случаев, которая должна быть экономически сбалансирована по отношению к медицинским расходам. Принимая во внимание многочисленные технологические достижения, которые были внедрены с тех пор, что сделало скрининг темой растущей важности и противоречий, обновленный отчет ВОЗ был опубликован через сорок лет после того, как были изложены классические критерии Вильсона и Юнгнера [ 23 ].Критерии ВОЗ не были специально предназначены для генетического применения и скрининга новорожденных, но они выдержали испытание временем. Хотя существует широкий консенсус в отношении этих критериев скрининга среди населения, существует различие в том, как они интерпретируются. Как упоминалось Wilcken и Wiley относительно NBS, на самом деле существует мало веских доказательств преимуществ скрининга [ 6 ], что, вероятно, объясняет, по крайней мере, в значительной части, различия в оценке релевантности условий, которые должны быть между разными территориями [ 24 ].Необходимо учитывать не только преимущества, но и потенциальный вред для каждого состояния, добавленного в панель NBS, а именно увеличение ложноположительных результатов, ведущих к ненужным вмешательствам, а также потенциальный психологический стресс родителей и возможное искажение родительского восприятия ребенок, в то время как расширенный скрининг может привести к появлению так называемых «ожидающих пациентов», то есть лиц с генетическим диагнозом, которые остаются бессимптомными в течение многих лет или десятилетий [ 25 ]. После проведения систематического обзора литературы по критериям NBS во всем мире Jansen et al. пришел к выводу, что, несмотря на общие черты, программы НБС используют разные подходы для изучения одних и тех же вопросов политики, в том числе: бенефициара НБС, определение критериев, способ оценки условий, уровень требуемых доказательств и рекомендации после оценки, что потенциально приводит к увеличился разрыв между программами НБС на международном уровне [ 26 ].

Таблица 1 Краткое изложение критериев Уилсона и Юнгнера 1968 года для скрининга, [ 22 ] (обновлено Andermann et al. в 2008 г. [ 23 ]).

Таблица 1 Краткое изложение критериев Уилсона и Юнгнера 1968 года для скрининга, [ 22 ] (обновлено Андерманном и др. в 2008 году [ 23 ]).

2.Секвенирование нового поколения в области NBS: потенциал и проблемы

В связи с недавним секвенированием всего генома человека [ 27 , 28 ] генетический скрининг предлагается как основная возможность трансляции генетических и геномных достижений в улучшение здоровья населения [ 29 , 30 ]. Секвенирование следующего поколения (NGS) уже начало трансформировать генетику, и клиническое применение генетики полного секвенирования уже показало уменьшение диагностической одиссеи как у взрослых, так и у детей [ 31 , 32 ] и сокращение сроков пребывания в отделениях интенсивной терапии. больные дети [ 33 ].С уменьшением затрат и появлением новых технологических платформ для генотипирования и секвенирования интерес к использованию молекулярного тестирования для NBS возрастает. Тем не менее, ДНК-тестирование уже введено в NBS в течение нескольких лет для некоторых заболеваний. Например, большинство программ, выполняющих NBS при муковисцидозе, внедрили панель мутаций CFTR в качестве теста второго уровня после повышения уровня иммунореактивного трипсина. Принимая во внимание возможность выполнять тестирование ДНК с помощью фильтровальной бумаги в сочетании со снижением затрат на тестирование ДНК, растет интерес к более широкому включению технологий тестирования ДНК в NBS, что значительно повысит возможности выявления редких, но разрушительных заболеваний, но также повышает некоторые этические проблемы.

Опять же, генное тестирование используется в качестве теста уровня 2 ^и после положительного биохимического скрининга (т. Е. Муковисцидоза в большинстве программ NBS, предлагающих NBS для CF) и как часть диагностического подтверждения многих состояний. Однако пока нет генетических условий, проверенных с помощью секвенирования генов 1 ^st уровня. Теоретически, NGS, нацеленная на 1 ^{-й уровень} , позволила бы систематическое секвенирование панели генов для выявления всех условий панели NBS, которые должны быть обнаружены при рождении.В качестве примера, без учета 3 патологий, скрининга слуха новорожденных, критического врожденного порока сердца и врожденного гипотиреоза (для которого существует большая генетическая гетерогенность) [ 34 ], это будет представлять панель из 57 генов при применении рекомендованного ACMG. «Основная панель» (таблица 2). Однако чем более сложным является генетически состояние, тем предпочтительнее биохимический подход, при условии, что последний высокочувствителен и специфичен. Кроме того, некоторые биохимические тесты и маркеры могут выявить более одного состояния.Например, повышение уровня фенилаланина может быть вызвано классической фенилкетонурией из-за дефекта фенилаланингидроксилазы, но может также выявить дефицит метаболизма тетрагидробиоптерина [ 35 ]. Точно так же повышение уровня 17-гидроксипрогестерона может быть вызвано дефицитом 21-гидроксилазы, но также и другими ферментами стероидогенеза.

Таблица 2 Основные гены, участвующие в основной панели заболеваний, которые должны быть обнаружены при рождении в соответствии с экспертной группой ACMG по скринингу новорожденных (HGNC, комитет по номенклатуре генов HUGO).

Таблица 2 Основные гены, участвующие в основной панели болезней, которые должны быть обнаружены при рождении в соответствии с экспертной группой ACMG по скринингу новорожденных (HGNC, комитет по номенклатуре генов HUGO).

В недавнем отчете Yang et al. выполнила систематическую NGS у биохимически положительных новорожденных с помощью MSMS из трех областей провинции Цзянсу, выполнив NBS для 27 врожденных ошибок метаболизма (IEM). В течение четырех лет у 536 008 новорожденных был положительный результат тандемного скрининга на 1 ^{-й уровень} с последующим повторным тестированием MSMS и целевым секвенированием 306 генов, связанных с IEM, из расширенной панели наследственных метаболических заболеваний. В общей сложности 1033 новорожденных были протестированы с помощью NGS, после чего был проведен валидационный анализ с помощью секвенирования положительных результатов по Сэнгеру.Они идентифицировали болезнетворные гены 194 случаев с общей заболеваемостью 1: 2763, что было выше, чем сообщалось ранее, и предполагают, что NGS позволяет идентифицировать дополнительные случаи [ 36 ]. На аминоацидопатии приходилось 43,5% выявленных случаев, в то время как 34,8% приходились на органические ацидемии и 21,7% — на нарушения окисления жирных кислот. В большинстве случаев требовалось клиническое вмешательство и регулярное наблюдение, и лишь в некоторых случаях на момент публикации не было симптомов. Долгосрочное наблюдение должно позволить скорректировать условия и включить гены как часть панели генов в рутинную NBS.

Высокая пропускная способность технологии NGS, которая может выполнять параллельное секвенирование миллионов молекул ДНК, может увеличить количество врожденных заболеваний, подлежащих скринингу, фактически до гораздо более высокого порядка, наблюдаемого при внедрении тандемного МС. . В этом контексте должны быть разработаны и протестированы методы выбора подходящих условий для внедрения в рамках NBS-панели NGS. Имея это в виду, Milko et al. недавно разработал метод полуколичественной оценки по возрасту для оценки актуальности введения новых генетических условий в панель NBS с использованием геномного секвенирования [ 37 ].Их модель в основном была основана на основных критериях скрининга для оценки клинической применимости (тяжесть заболевания, вероятность клинических проявлений, приемлемость и эффективность вмешательства, общее знание ассоциации ген-заболевание) [ 38 ]. Это позволило им идентифицировать 822 пары ген-заболевание, из которых 466 классифицированы как детские с высокой клинической действенностью, в то время как еще 245 пар ген-заболевание считались детскими с низкой или нулевой активностью. Следует отметить, что валидация их метода для надежного определения клинической применимости в педиатрии была проведена путем сравнения того, как выполнялись условия RUSP 1 ^ry и 2 ^ry [ 39 ] и условия, разработанные проектом BabySeq [ 40 ]. с их подходом.Как и ожидалось, корреляции не были идеальными, но они отражали более низкую клиническую действенность 2 ^ry по сравнению с 1 ^ry RUSP состояниями, причем большая часть последних была отнесена к категории высокой клинической действенности. Сравнение с проектами BabySeq, в которых пары ген-заболевание классифицировались по достоверности ассоциации ген-заболевание, самому раннему зарегистрированному возрасту начала и пенетрантности, позволило прийти к консенсусу для идентификации 292 состояний, которые потенциально могут быть введены в исследование. NGS NBS-панель и еще 125 необязательных для раскрытия [ 37 ].Учитывая, что преимущества NBS для многих из 466 пар заболеваний еще предстоит доказать, было бы разумно применить строгую классификацию, ограничивающую NGS NBS только для расстройств, демонстрирующих окончательную или сильную клиническую валидность на основе структуры ClinGen [ 41 ]. Следует отметить, что такие подходы, основанные на геноме, могут помочь в процессе принятия решений о спорной значимости таких состояний, как 3-метилкротонилглицинурия, которые уже являются частью группы NBS во многих юрисдикциях.

Разрыв между тем, что технологически возможно для NGS, и способностью предлагать соответствующие услуги со стороны систем общественного здравоохранения, заставляет расширять программы скрининга, часто до того, как будет создана адекватная нормативная база [ 42 , 43 , 44 ] .Действительно, опасения в основном связаны с психологическими и физическими последствиями широкого генетического тестирования у бессимптомных детей, такими как беспокойство родителей при наличии неопределенных результатов, потеря конфиденциальности и социальная стигма [ 25 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Таким образом, это является предметом интенсивных дебатов, особенно в отсутствие соответствующего медицинского вмешательства. Генерация геномной информации, которая не вся понимается, потенциально приводит к значительным рискам, связанным с раскрытием случайных результатов и варианта неизвестной значимости (VUS).Эта новая парадигма, порожденная внедрением NGS в NBS, должна быть принята во внимание соответствующей структурой общественного здравоохранения, как рекомендовано Friedman et al . [ 44 ]. Хотя некоторые уже предлагают, чтобы программы NBS включали или даже заменяли свой текущий подход геномным секвенированием [ 49 , 50 ], следует применять научно обоснованные методы для информирования процесса принятия решений и учета таких параметров, как распространенность и пенетрантность состояния, ложноположительные результаты, клинический исход после вмешательств, психологическое воздействие на семьи и затраты.В случае NBS в центре внимания должны быть интересы ребенка и, следовательно, выявление условий, при которых своевременное вмешательство или профилактика могут предотвратить значительный вред здоровью ребенка, а не генетическая информация, которая потенциально может выявить более поздние расстройства, которые может потребоваться медицинская помощь. В противном случае было бы отрицание автономии личности. Внедрение NGS в NBS имеет огромный потенциал для более точного выявления детей с генетическими нарушениями и улучшения результатов, но также ставит важные этические проблемы.Неудивительно, что он является предметом активных дискуссий и дискуссий.

3. NBS в регионах с низким уровнем ресурсов: обзор

Даже если НБС считается одной из основных реализаций общественного здравоохранения [ 51 ], к сожалению, многие страны с ограниченными ресурсами не имеют структурированной национальной программы. В то время как частота врожденных заболеваний оценивается в 8 миллионов рождений в год во всем мире, только одна треть новорожденных получают NBS по крайней мере от одного врожденного заболевания [ 52 ].Помимо отсутствия финансирования и специализированных человеческих ресурсов, сторонники NBS сталкиваются со многими препятствиями на пути внедрения NBS. Кроме того, централизованная модель NBS, основанная на отправке документов для сбора в центральную лабораторию NBS, может не подходить в этих областях. В отсутствие структурированной системы общественного здравоохранения, которая могла бы обеспечить эффективную помощь и последующее наблюдение за новорожденными с положительным результатом скрининга, NBS может оказаться нежизнеспособным.

Действительно, NBS включает в себя целый ряд мероприятий и последовательность действий, это не только испытательная лаборатория.Сбор и транспортировка крови в центральную лабораторию, последующие исследования и лечение пациентов с аномальными результатами требуют структурированной системы общественного здравоохранения и соответствующей инфраструктуры. Кроме того, разные реалии отдаленных и городских районов затрудняют реализацию единой программы НБС. Это было подчеркнуто в Индии, где было предложено вводить NBS для лечения врожденного гипотиреоза только в сельской местности, в то время как скрининг должен проводиться на врожденный гипотиреоз (CH), врожденную гиперплазию надпочечников (CAH) и дефицит G6PD в городских районах, при этом тандемная масс-спектроскопия является зарезервировано только для расследования случаев высокого риска.Это должно быть справедливо для большинства развивающихся стран [ 53 ].

Кроме того, органы здравоохранения могут не рассматривать NBS редких состояний, за исключением серповидно-клеточных заболеваний для некоторых территорий, в качестве приоритета. Это, возможно, будет уменьшаться по мере того, как будет оказываться помощь большему количеству новорожденных и детей, страдающих более распространенными заболеваниями. Очевидно, скрининг на генетические нарушения и врожденные дефекты становится актуальным, когда уровень младенческой смертности падает ниже 40 на 1000 живорождений [ 54 ], и становится приоритетом общественного здравоохранения, когда национальный показатель младенческой смертности падает до однозначных цифр, т.е.е. менее 10 на 1000 живорождений [ 54 , 55 ]. Однако различия в популяционном генетическом фоне неизбежно приведут к различиям в панели NBS. Действительно, если бы NBS для CH и некоторые врожденные ошибки метаболизма оказались рентабельными в странах северного полушария, скрининг таких заболеваний, как нарушения гемоглобина и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, в конечном итоге может оказаться рентабельным в суб- Сахарская Африка, Индия и Юго-Восточная Азия, где распространены эти расстройства.

Наконец, как было предложено Терреллом и Падиллой, следует уделять больше внимания месту оказания медицинской помощи (POC), используя преимущества скрининга слуха новорожденных и скрининга критических врожденных пороков сердца, проводимого у постели больного [ 56 ]. Очевидные преимущества должны быть достигнуты за счет интеграции этих методов НБС в более полную инфраструктуру НБС. Пилотные проекты следует продолжать реализовывать в областях с низким уровнем ресурсов с использованием стратегии, которая интегрирована с текущей клинической помощью, возможно, начиная с нарушений гемоглобина, со специализированным опытом, сосредоточенным вокруг одной генетической службы, и с целью оценки снижения генетического бремени. , рентабельность и препятствия на пути к реализации для обеспечения эффективного NBS.Однако, к сожалению, в последних рекомендациях ВОЗ по руководствам по здоровью новорожденных, опубликованных в мае 2017 г., не указаны NBS в содействии здоровью новорожденных [ 57 ]. Прогресс во внедрении NBS в развивающихся странах по всему миру недавно был тщательно проанализирован [ 56 ].

4. Заключение и перспективы

NBS считается главным успехом общественного здравоохранения 20, ^-го, -го века. NBS, выполняемый в течение нескольких дней жизни 1 ^-го путем взятия пробы крови на фильтровальной бумаге с последующим анализом крови, может предотвратить заболеваемость и смертность от тяжелых условий.Программы NBS эволюционировали от скрининга одного или нескольких расстройств до потенциально более 50 состояний благодаря расширенной способности масс-спектрометрии выявлять одновременно множественные расстройства с высокой чувствительностью при введении всего одной пробы в прибор. Тем не менее, все еще существует значительная неоднородность в панели NBS, предлагаемой различными юрисдикциями, отчасти из-за различий в популяционной генетике, но также в различных подходах и интерпретации критериев отбора ВОЗ и процесса принятия решений в условиях ограниченности данных. на расстройствах, которые индивидуально редки.

Вслед за волной широкомасштабного расширения NBS примерно в 2000-х годах во многих юрисдикциях, вызванной внедрением MSMS, внедрение NGS с высокой пропускной способностью, которое уже начало преобразовывать клиническую генетику, может вывести сферу NBS на новый уровень. . Широкомасштабное секвенирование всего генома позволит выявить еще один набор редких неонатальных, но разрушительных заболеваний, для лечения которых доступны досимптомные вмешательства. Он также может предотвратить ошибочный диагноз, сократить время задержки постановки диагноза, облегчить раннее вмешательство и улучшить диагностику.Однако данных по большинству IEM, которые могут иметь сильно варьирующие клинические проявления, немного. Включение технологии NGS в панели NBS потребует строгого процесса принятия решений, в котором будут учитываться основанные на фактах надежные методы крупномасштабных исследований. Важно отметить, что необходимо будет решить этические проблемы, связанные с генерацией геномной информации, большая часть которой мы до сих пор не осознаем клинического значения. Поскольку «слишком много скрининга — плохой скрининг», при оценке способности NGS улучшить уход за ребенком все же необходимо учитывать баланс между пользой и вредом.Его не следует заглушать резкими, вялыми и потенциально опасными процессами принятия решений.

Наконец, хотя около двух третей младенцев во всем мире рождаются в районах с ограниченными ресурсами, которые до сих пор не имеют инфраструктуры NBS, несколько всемирных инициатив показывают многообещающие, но также сталкиваются с множеством препятствий на пути реализации и устойчивости. Было бы жаль осознавать, что северное полушарие продолжает применять технологические достижения на благо новорожденных и детей, а также населения в целом, в то время как районы с ограниченными ресурсами все еще пытаются внедрить базовую инфраструктуру NBS.

Авторские взносы

YG разработал план рукописи. YG и DB написали первоначальную версию рукописи и согласны с ее окончательной версией.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Список литературы

1. Гатри Р.Скрининг крови на фенилкетонурию. ДЖАМА. 1961; 178: 863. [CrossRef]
2. Гатри Р., Сьюзи А. Простой метод фенилаланина для обнаружения фенилкетонурии в больших популяциях новорожденных. Педиатрия. 1963; 32: 338-343.
3. Гатри Р., Уитни С.Выявление фенилкетонурии у новорожденного в качестве рутинной госпитальной процедуры. В. Вашингтон; 1964.
4. Brosco JP, Пол ДБ. Политическая история ФКУ: размышления о 50-летнем скрининге новорожденных. Педиатрия. 2013; 132: 987-989. [CrossRef]
5. Дюссо Дж. Х., Куломб П., Лаберже С., Летарт Дж., Гайда Х, Хури К.Предварительный отчет о программе массового скрининга неонатального гипотиреоза. J Pediatr. 1975; 86: 670-674. [CrossRef]
6. Wilcken B, Wiley V. Пятьдесят лет скринингу новорожденных. J Педиатр детского здоровья. 2015; 51: 103-107. [CrossRef]
7. Лаберже К.Наследственная тирозинемия у франко-канадского изолята. Am J Hum Genet. 1969; 21: 36-45.
8. Чейс Д.Х., Калас Т.А., Нейлор Е.В. Использование тандемной масс-спектрометрии для мультианалитического скрининга сухих образцов крови новорожденных. Clin Chem. 2003, 49: 1797-1817. [CrossRef]
9. Пол ДБ.Защита интересов пациентов при скрининге новорожденных: непрерывность и разрывы. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2008; 148: 8-14. [CrossRef]
10. Группа экспертов по скринингу новорожденных Американского колледжа медицинской генетики. Скрининг новорожденных: переход к единой скрининговой панели и системе. Genet Med. 2006; 8: 1С-252С.
11. Боткин JR, Клейтон EW, Fost NC, Burke W., Murray TH, Baily MA и др.Технология скрининга новорожденных: соблюдайте осторожность. Педиатрия. 2006; 117: 1793-1799. [CrossRef]
12. Натович М. Скрининг новорожденных — определение политики защиты, основанной на доказательствах. N Engl J Med. 2005; 353: 867-870. [CrossRef]
13. Puck JM. Неонатальный скрининг на тяжелый комбинированный иммунодефицит.Curr Opin Pediatr. 2011; 23: 667-673. [CrossRef]
14. Гелеске Т. Дана рекомендация добавить ТКИД в единую панель скрининга новорожденных. В: Новости ААП. т. 31; 2010: 22.
15. Глайдуэлл Дж., Гроссе С.Д., Риле-Коларуссо Т., Пинто Н., Хадсон Дж., Даскалов Р. и др.Действия в поддержку скрининга новорожденных на критические врожденные пороки сердца — США, 2011-2018 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2019; 68: 107-111. [CrossRef]
16. Dedhia K, Graham E, Park A. Потеря слуха и неудачный экран слуха новорожденного. Clin Perinatol. 2018; 45: 629-643. [CrossRef]
17. Федеральные консультативные комитеты.Рекомендуемая однородная экранирующая панель. 2019. Доступно по адресу: https://www.hrsa.gov/advisory-committees/heritable-disorders/rusp/index.html
18. Spacil Z, Tatipaka H, ​​Barcenas M, Scott CR, Turecek F, Gelb MH. Высокопроизводительный анализ 9 лизосомальных ферментов для скрининга новорожденных. Clin Chem. 2013; 59: 502-511. [CrossRef]
19. Машима Р., Танака М., Сакаи Э., Накадзима Х., Кумагаи Т., Косуга М. и др.Выборочное обнаружение лизофосфатидилхолина в сухих пятнах крови для диагностики адренолейкодистрофии с помощью LC-MS / MS. Mol Genet Metab Rep., 2016; 7: 16-19. [CrossRef]
20. Gatheridge MA, Kwon JM, Mendell JM, Scheuerbrandt G, Moat SJ, Eyskens F, et al. Выявление положительных и ложноотрицательных результатов на мышечную дистрофию Дюшенна в предыдущих программах скрининга новорожденных на мышечную дистрофию Дюшенна: обзор.JAMA Neurol. 2016; 73: 111-116. [CrossRef]
21. Ке Кью, Чжао З.Й., Менделл Дж. Р., Бейкер М., Вили В., Квон Дж. М. и др. Прогресс в лечении и скрининге новорожденных на мышечную дистрофию Дюшенна и спинальную мышечную атрофию. Мир J Pediatr. 2019; 15: 219-225. [CrossRef]
22. Уилсон Дж, Юнгнер Дж.Принципы и практика скрининга на заболевания. В. Женева: ВОЗ; 1968.
23. Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Dery V. Возвращение к Уилсону и Юнгнеру в геномную эпоху: обзор критериев скрининга за последние 40 лет. Bull World Health Organ. 2008; 86: 317-319. [CrossRef]
24. Pollitt RJ.Представляем новые экраны: почему мы все делаем разные вещи? J Inherit Metab Dis. 2007, 30: 423-429. [CrossRef]
25. Росс Л.Ф., Саал Х.М., Дэвид К.Л., Андерсон Р.Р., Американская академия P, Американский медицинский колледж G и др. Технический отчет: Этические и политические вопросы генетического тестирования и скрининга детей. Genet Med. 2013; 15: 234-245. [CrossRef]
26. Янсен М.Э., Меттерник-Джонс СК, Листер К.Дж.Международные различия в оценке условий для скрининга новорожденных на наличие пятен крови: обзор научной литературы и программных документов. Eur J Hum Genet. 2016; 25: 10-16. [CrossRef]
27. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. Начальная последовательность и анализ человеческого генома. Природа. 2001; 409: 860-921. [CrossRef]
28. Вентер Дж. К., Адамс, доктор медицины, Майерс Э. У., Ли П. У., Фреска Р. Дж., Саттон Г. Г. и др.Последовательность генома человека. Наука. 2001; 291: 1304-1351. [CrossRef]
29. Белл Дж. Новая генетика в клинической практике. BMJ. 1998; 316: 618-620. [CrossRef]
30. Хури MJ, McCabe LL, McCabe ER. Скрининг населения в эпоху геномной медицины.N Engl J Med. 2003; 348: 50-58. [CrossRef]
31. Сплинтер К., Адамс Д.Р., Бачино К.А., Беллен Х.Дж., Бернштейн Д.А., Читл-Джарвела А.М. и др. Влияние генетической диагностики на пациентов с ранее не диагностированным заболеванием. N Engl J Med. 2018; 379: 2131-2139. [CrossRef]
32. Ян Y, Muzny DM, Reid JG, Bainbridge MN, Willis A, Ward PA и др.Клиническое секвенирование всего экзома для диагностики менделевских расстройств. N Engl J Med. 2013; 369: 1502-1511. [CrossRef]
33. Петрикин Дж. Э., Чакичи Дж. А., Кларк М. М., Уиллиг Л. К., Суини Н. М., Фэрроу Е. Г. и др. Рандомизированное контролируемое исследование NSIGHT1: быстрое секвенирование всего генома для ускоренной этиологической диагностики у детей в критическом состоянии. NPJ Genom Med. 2018; 3: 6. [CrossRef]
34. Cherella CE, Wassner AJ.Врожденный гипотиреоз: сведения о патогенезе и лечении. Int J Pediatr Endocrinol. 2017; 2017: 11. [CrossRef]
35. Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Диагностика, классификация и генетика фенилкетонурии и дефицита тетрагидробиоптерина (Bh5). Mol Genet Metab. 2011; 104: S2-S9. [CrossRef]
36. Ян Й, Ван Л., Ван Б., Лю С., Ю Б., Ван Т.Применение секвенирования следующего поколения после тандемной масс-спектрометрии для расширения скрининга новорожденных на врожденные нарушения метаболизма: многоцентровое исследование. Фронт Жене. 2019; 10: 86. [CrossRef]
37. Милко Л.В., О’Дэниел Дж. М., ДеКристо Д. М., Кроули С. Б., Форман АКМ, Уоллес К. Э. и др. Возрастные рамки для оценки результатов секвенирования в масштабе генома при скрининге новорожденных.J Pediatr. 2019; 209: 68-76. [CrossRef]
38. Берг Дж. С., Форман А. К., О’Дэниел Дж. М., Букер Дж. К., Бош Л., Кэри Т. и др. Полуколичественный показатель для оценки клинической применимости случайных или вторичных результатов секвенирования в масштабе генома. Genet Med. 2016; 18: 467-475. [CrossRef]
39. Кемпер А.Р., Грин Н.С., Калондж Н., Лам В.К., Комо А.М., Гольденберг А.Дж. и др.Процесс принятия решений по условиям, номинированным на рекомендованную единую скрининговую комиссию: Заявление Консультативного комитета Секретаря Министерства здравоохранения и социальных служб США по наследственным заболеваниям у новорожденных и детей. Genet Med. 2014; 16: 183-187. [CrossRef]
40. Джейхан-Бирсой О., Машини К., Лебо М.С., Ю. Т.В., Агравал ПБ, Парад РБ и др. Список тщательно подобранных генов для отчета о результатах геномного секвенирования новорожденных.Genet Med. 2017; 19: 809-818. [CrossRef]
41. Странде Н.Т., Риггс Э.Р., Бьюкенен А.Х., Джейхан-Бирсой О., ДиСтефано М., Дуайт С.С. и др. Оценка клинической валидности ассоциаций ген-заболевание: основанная на фактах структура, разработанная ресурсом клинического генома. Am J Hum Genet. 2017; 100: 895-906. [CrossRef]
42. Kaufert PA.Политика здравоохранения и новая генетика. Soc Sci Med. 2000; 51: 821-829. [CrossRef]
43. Кнопки BM, Hirtle M, Glass KC. Политический форум: Генетические технологии. Коммерциализация генетических исследований и государственная политика. Наука. 1999; 286: 2277-2278. [CrossRef]
44. Фридман Дж. М., Корнел М. К., Гольденберг А. Дж., Листер К. Дж., Сенекал К., Вирс Д. Ф. и др.Геномный скрининг новорожденных: соображения и рекомендации в отношении политики общественного здравоохранения. BMC Med Genomics. 2017; 10: 9. [CrossRef]
45. Berg JS, Agrawal PB, Bailey DB, Jr., Beggs AH, Brenner SE, Brower AM и др. Секвенирование новорожденных в геномной медицине и общественном здравоохранении. Педиатрия. 2017; 139: e20162252. [CrossRef]
46. Бодиан Д.Л., Кляйн Э., Айер Р.К., Вонг В.С., Котиял П., Штауфер Д. и др.Полезность полногеномного секвенирования для выявления нарушений скрининга новорожденных в популяционной когорте из 1696 новорожденных. Genet Med. 2016; 18: 221-230. [CrossRef]
47. Эванс Дж. П., Берг Дж. С., Ольшан А.Ф., Магнусон Т., Ример Б.К. Мы проверяем новорожденных, не так ли? Осознавая перспективы геномики общественного здравоохранения. Genet Med. 2013; 15: 332-334. [CrossRef]
48. Льюис М.А., Пакин Р.С., Рош М.И., Фурберг Р.Д., Рини С., Берг Дж. С. и др.Поддержка решений родителей о секвенировании генома для скрининга новорожденных: помощь при принятии решения NC NEXUS. Педиатрия. 2016; 137: S16-S23. [CrossRef]
49. Boemer F, Fasquelle C, d’Otreppe S, Josse C, Dideberg V, Segers K и др. Пилотное исследование нового поколения по скринингу новорожденных: NGS на засохших пятнах крови выявляет причинные мутации у пациентов с наследственными метаболическими заболеваниями.Научный представитель 2017; 7: 17641. [CrossRef]
50. Франческатто Л., Катсанис Н. Скрининг новорожденных и эпоха медицинской геномики. Семин Перинатол. 2015; 39: 617-622. [CrossRef]
51. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Десять великих достижений общественного здравоохранения — США, 2001-2010 гг.MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2011; 60: 619-623.
52. Howson CP, Cedergren B, Giugliani R, Huhtinen P, Padilla CD, Palubiak CS и др. Универсальный скрининг новорожденных: план действий. Mol Genet Metab. 2018; 124: 177-183. [CrossRef]
53. Verma IC, Puri RD.Глобальное бремя генетических заболеваний и роль генетического скрининга. Semin Fetal Neonatal Med. 2015; 20: 354-363. [CrossRef]
54. Модель Б, Кулиев А. История генетики сообщества: вклад нарушений гемоглобина. Сообщество Genet. 1998; 1: 3-11. [CrossRef]
55. Террелл Б.Л., Падилья С.Д., Лобер Дж. Г., Кнейссер И., Саадаллах А., Боррахо Г. Дж. И др.Текущее состояние скрининга новорожденных в мире: 2015 г. Семин Перинатол. 2015; 39: 171-187. [CrossRef]
56. Террелл Б.Л., младший, Падилья, CD. Скрининг новорожденных в развивающихся странах. Curr Opin Pediatr. 2018; 30: 734-739. [CrossRef]
57. Всемирная организация здравоохранения.Рекомендации ВОЗ по здоровью новорожденных, руководящие принципы, утвержденные Комитетом по обзору руководящих принципов. В.; May 2017.

Принципы программ геномного скрининга новорожденных: систематический обзор | Генетика и геномика | Открытие сети JAMA

Ключевые моменты

Вопрос
На основании имеющихся данных, как следует разработать и внедрить программу геномного скрининга новорожденных (gNBS)?

Выводы
В этом систематическом обзоре было отобрано 36 соответствующих статей для информирования о важных моментах, которые следует учитывать при разработке программы gNBS.Они касались родительского интереса и участия в тестировании; отбор генов; клиническая валидность и полезность; а также этические, правовые и социальные последствия.

Значение
Результаты показывают, что gNBS следует вводить с учетом основных соображений, касающихся выбора, гибкого согласия и прозрачного отбора генов и болезней, максимизируя достоверность и полезность, сводя к минимуму неопределенность и отражая этические ценности общества.

Важность
Геномный скрининг новорожденных (gNBS) может улучшить здоровье и благополучие детей и семей.Программы скрининга должны быть обоснованными, приемлемыми и полезными.

Цели
Определить, что было обнаружено после составления отчетов о первых пилотных проектах gNBS, и предоставить сводку ключевых моментов для разработки gNBS.

Обзор доказательств
14 апреля 2021 г. был проведен систематический обзор литературы, в котором было выявлено 36 статей, в которых рассматривались следующие вопросы: (1) в чем интерес и каково будет распространение gNBS? (2) какие заболевания и гены следует включить? (3) в чем ценность и полезность gNBS? и (4) каковы этические, правовые и социальные последствия? Статьи включались только в том случае, если они генерировали новые доказательства; все мнения были исключены.

Выводы
В 36 включенных статьях была высокая согласованность, за исключением включения генного заболевания, которое сильно варьировало. Основные выводы заключались в необходимости равного доступа, соответствующих учебных материалов, а также информированного и гибкого согласия. Процесс выбора генов для тестирования должен быть прозрачным и отражать то, что родители ценят достоверность прогнозов выше действенности. Данные следует анализировать таким образом, чтобы свести к минимуму неопределенность и случайные выводы.Расширение традиционного скрининга новорожденных (tNBS) для выявления более опасных для жизни и поддающихся лечению заболеваний должно быть сбалансировано с учетом сложности согласия родителей новорожденных на геномное тестирование, а также риска того, что общее потребление tNBS может снизиться. В литературе отражено, что право ребенка на самоопределение следует ценить выше, чем возможность всей семьи пройти геномный тест новорожденного.

Выводы и значимость
Результаты этого систематического обзора показывают, что внедрение gNBS потребует тонкого подхода.В наших знаниях есть пробелы, такие как взгляды различных групп населения, возможности систем здравоохранения и экономические последствия для здоровья. Важно будет тщательно оценить результаты и убедиться, что программы могут развиваться для получения максимальной выгоды.

Геномика изменила ландшафт генетики человека, применив его ко всем медицинским специальностям на всех этапах жизни. Технология используется для повышения скорости диагностики, понимания прогноза болезни и разработки новых методов лечения. ^{1 , 2} Хотя концепция точной медицины превратилась в реалистичную цель для индивидуального здравоохранения, остаются вопросы о целесообразности и этичности использования геномики в интересах общественного здравоохранения. ³

Геномика в период новорожденности в качестве скринингового теста для бессимптомных младенцев может выявить сотни заболеваний, которые, хотя по отдельности редки, в совокупности создают серьезное бремя для здоровья и экономики населения. ⁴ Кроме того, геномные образцы новорожденных могут подвергаться повторному анализу в течение всей жизни для текущего скрининга или на основании клинической необходимости. Традиционный скрининг новорожденных (tNBS) руководствовался принципами, изложенными Уилсоном и Юнгером ⁵ в 1960-х годах, когда появились программы скрининга, нацеленные на тяжелые и поддающиеся лечению детские состояния. Хотя количество проверяемых условий увеличилось, принципы выбора условий остались неизменными. Использование геномного секвенирования для NBS (gNBS) не обязательно соответствует этим критериям, поскольку оно дает возможность скрининга как на неизлечимые, так и на развивающиеся у взрослых заболеваний.

В ответ на это в 2008 году была опубликована новая интерпретация критериев NBS с учетом генетики. ⁶ Среди этих критериев нет упоминания о лечении, но вводятся концепции осознанного выбора и равного доступа. Позже, в 2011 году, Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) опубликовали инструмент ACCE, основу для оценки использования генетических тестов в здоровом населении, включающую 4 ключевых области аналитической достоверности; клиническая валидность; клиническая полезность; а также этические, правовые и социальные последствия (ELSI). ⁷ В 2018 году был проведен систематический обзор литературы NBS ⁸ для уточнения критериев, отражающих современные взгляды, но он не касался конкретно геномики.

Genomics добавляет NBS дополнительную сложность и риски. Чаще всего упоминаются необходимость образования и согласия, риски потери автономии ребенка, генетическая дискриминация, снижение использования программ tNBS, бремя вариантов неопределенной значимости (VUS) и болезней с уменьшенной пенетрантностью, стоимостью и хранением. и конфиденциальность данных. ^{9 , 10} Но также упоминаются преимущества, такие как возможность выявления большего числа заболеваний, предоставление детям доступа к профилактическим мерам здравоохранения и улучшение здоровья всей семьи. ¹¹

Недавно появились данные об исследовании различных аспектов gNBS. ^{12 , 13} В частности, были завершены первые исследования, предлагающие фактическое тестирование новорожденных, ^{14 , 15} , обеспечивающие понимание, которое дополняет большую часть гипотетических и лабораторных исследований.Здесь мы обобщаем литературу, генерирующую новые данные о gNBS, и, исходя из этого, приводим практические соображения по разработке программы gNBS, особенно учитывая существующие критерии NBS и ACCE.

Литературный поиск в онлайн-базах данных, включая PubMed, OVID MEDLINE, OVID Embase и ProQuest, был проведен 14 апреля 2021 г. Поиск проводился для всех типов исследований, опубликованных на английском языке, с использованием заголовков и ключевых слов MeSH: ( Neonatal Скрининг ) И ( Геном, человек / геном / или экзом / ) ИЛИ (анализ последовательности , ДНК / или мутационный анализ ДНК / ) ИЛИ ( геномика / или проект генома человека / ) ИЛИ (анализ последовательности / или высокопроизводительное секвенирование нуклеотидов / или аннотация молекулярной последовательности / ).Статьи были отсортированы по заголовку и аннотации на предмет релевантности. Затем полнотекстовые статьи оценивались на соответствие критериям. Списки ссылок всех включенных статей, которые соответствовали критериям, были рассмотрены для определения дополнительных статей для включения.

Были установлены критерии включения

, которые включали оригинальные исследования, которые касались 4 ключевых областей исследования: (1) родительский интерес и понимание, (2) болезнь и отбор генов, (3) валидность и полезность и (4) ELSI. Мы исключили тезисы конференции.Мнения были также исключены на том основании, что они не содержали новых доказательств. Список идентифицированных статей представлен в электронной таблице 1 в Приложении. Кроме того, статьи, исследующие геномное секвенирование как тест второго уровня для отслеживания существующих результатов NBS, были исключены на том основании, что они представляют геномику для диагностических целей. ¹⁰ Это включенная литература, касающаяся NBS для лечения муковисцидоза. Также были исключены статьи об альтернативных генетических технологиях, таких как нацеленные микроматрицы, круги удаления рецепторов Т-клеток (TREC) и исследования ассоциаций в масштабе всего генома (GWAS).Эти технологии либо применяются к конкретным группам болезней (например, TREC для иммунодефицитов), либо обеспечивают скрининг на предрасположенность (например, GWAS на предмет вероятности развития диабета 1 типа). Эти анализы поднимают вопросы, отличные от тех, которые встречаются при рассмотрении геномного секвенирования для выявления моногенных заболеваний. Наконец, мы исключили статьи, оценивающие возможность использования хранимых образцов высушенных пятен крови для экстракции ДНК, поскольку мы определили, что возможность выполнять секвенирование ДНК, выделенной из небольшого количества крови или слюны, заменила актуальность этого метода.

Данные были извлечены по стандартной форме из всех исследований в соответствии с Руководством по отчетности «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA). ¹⁶ Записанная информация включала первого автора, год публикации, местоположение, дизайн исследования, размер выборки, популяцию исследования, объем и метод тестирования, показатели результатов, ключевые результаты, а также сильные стороны и ограничения исследования (таблица 2 в Приложении) .

Блок-схема, описывающая процесс обзора литературы, представлена ​​на рисунке 1.Стратегия поиска дала 650 статей. После того, как записи были проверены на соответствие и удалены дубликаты, 143 остались для оценки. Всего было исключено 107 записей, осталось 36 исследований. Они были разделены на 4 категории, как подробно описано в таблице и резюмировано ниже. ^{14 , 15,17 -33,35 -51}

Родительский интерес и интерес

Четырнадцать статей ^{15 , 17 -30} посвящены интересам родителей и населения к gNBS.Двенадцать исследований ^{17 -24,26 -29} использовали гипотетическое предложение gNBS, из которых 9 исследований ^{17 -19,23 , 24,26 -29} использовали опрос или анкету методология и 3 исследования ^{20 -22} использованных интервью. В двух исследованиях ^{, 15,} , ^{, 30,} предлагалось секвенирование генома новорожденных, а также изучалось отношение родителей к тестированию и мотивация их принятия или отказа от тестирования. В выборку популяции вошли родители в целом, родители новорожденных, беременные пары, взрослое население в целом и медицинские работники.В каждом исследовании большинство респондентов составляли белые женщины.

Включение генов и болезней

В трех исследованиях ^{31 -33} рассматривались подробные процессы выбора генов и / или условий для тестирования в gNBS. Эти статьи взяты из 2 исследований в США; NC NEXUS и Babyseq. Они использовали разные подходы к курированию генов и пришли к разным спискам для gNBS: BabySeq с 954 генами по сравнению с 292 генами для NC NEXUS, не все из которых были оценены группой BabySeq, и наоборот.В единственном исследовании ³⁵ оценивались списки генов gNBS, напрямую поступающие к потребителю.

Десять исследований ^{14 , 36 -44} рассматривали обоснованность и полезность использования геномного секвенирования для дополнения или замены tNBS. Четыре исследования ^{36 , 37,43 , 44} изучали использование геномного тестирования с целевым анализом для дополнения tNBS. Только 3 исследования ^{14 , 41 , 44} протестировали когорту здоровых детей, в то время как остальные выбрали когорты с результатами по tNBS.В двух исследованиях ^{39 , 41} использовалась автоматизация первого прохождения для выявления патогенных и вероятных патогенных вариантов. Одно исследование ⁴³ было смоделированной моделью gNBS для синдромов предрасположенности к раку.

Было выявлено семь статей ^{45 -51} , в которых оценивалась ELSI. Два исследования ^{45 , 52} предоставили экспертные рекомендации, руководящие принципы и соображения по этическим аспектам gNBS в целом, выработанные на основе консенсуса групп лиц, обладающих опытом в соответствующих областях геномики и этики.В одной статье ⁴⁶ был проведен обзор литературы, чтобы определить, как оценить психосоциальные результаты их исследования в gNBS (BabySeq). В трех статьях ^{, 48,} , ^{, 51,} , ^{, 53,} , использовались тематические исследования, чтобы выделить и определить важные этические соображения, особенно в отношении объема возвращаемых результатов. Два из этих ^{51 , 53} были примерно одними и теми же случаями из исследования Babyseq и представляют разные аргументы в пользу этического подхода к gNBS. В единственном исследовании ⁴⁹ изучалась законодательная база США, нормативные акты и конституционные основы существующих программ NBS, а также то, как gNBS может вписаться в них или противодействовать им.

На основе 4 выявленных областей мы разработали краткое изложение соображений для программы gNBS. Они показаны на Рисунке 2.

Родительский интерес и использование gNBS

Был высокий уровень интереса (> 60%) в ответ как на гипотетические, так и на фактические предложения gNBS; однако желаемый объем возвращаемых результатов сильно варьировался.Хотя было обнаружено, что родители поддерживают расширение NBS для изучения неизлечимых расстройств, ^{18 , 24} было меньше поддержки для выявления генетических факторов риска заболевания. ⁵⁴ Как правило, наибольшее значение уделялось тому, насколько точен тест при прогнозировании заболевания. ^{54 , 55} Кроме того, хотя родители в подавляющем большинстве хотели активного участия в согласии, ^{28 , 29} были доказательства того, что введение gNBS и необходимость более подробного согласия снизят участие в tNBS. ^{17 , 20 , 21} Это противоречит интеграции геномного тестирования в существующие программы NBS, поскольку оно может причинить вред из-за более низкого уровня восприятия, что приведет к пропущенному диагнозу излечимых состояний. Кроме того, в поддержку отделения gNBS от tNBS, 1 исследование ¹⁵ показало, что получение дополнительной геномной информации в реальном времени было самым низким у родителей с младенцами младше 3 месяцев. Однако примечательно, что в исследовании, предлагавшем gNBS в течение 48 часов после рождения, ни один из родителей не отказался от tNBS, что указывает на то, что опасения по поводу влияния gNBS на использование программ tNBS могут быть необоснованными. ²⁶ В другой когорте, за которой наблюдали в течение 2-летнего периода, уровень интереса к gNBS оставался высоким, причем интерес со временем возрастал среди родителей, у которых были проблемы со здоровьем своего ребенка. ^{26 , 27}

В поддержку предложения gNBS отдельно от tNBS является признанная потребность в образовании и информированном согласии, вопрос, поднятый в многочисленных качественных исследованиях. ²⁰ Несмотря на положения об образовании, родители могут не полностью осознавать возможность неопределенности, которая может возникнуть в результате геномного тестирования.Несколько исследований выявили важность использования средств принятия решений для повышения уровня образования и понимания геномного тестирования. ^{23 , 55} Образовательные ресурсы в идеале должны быть интерактивными и адаптируемыми для обеспечения гибкого согласия. Исторически оптимальным подходом считалось личное генетическое консультирование; тем не менее, с ростом использования информационных технологий более вероятно, что эти ресурсы станут основным источником информации в программах скрининга населения.

В единственном исследовании ²⁵ изучались мнения специалистов здравоохранения, работающих в этой области. Было обнаружено, что специалисты здравоохранения в основном согласны с мнением родителей, т. Е. О том, что необходимо информированное согласие и что gNBS не должна быть обязательной или отказываться от нее, как tNBS во многих странах.

Фактическое поглощение было одинаковым между двумя исследованиями, в которых родителям предлагали gNBS, т. Е. 67% (268 из 402) ³⁰ и 68% (72 из 106), ¹⁵ , несмотря на то, что это были разные когорты, причем 1 представлял собой комбинацию здоровых и очень нездоровых детей, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных ³⁰ , а остальные — системно здоровых детей с врожденной глухотой. ¹⁵ Сходство между этими исследованиями заключается в том, что оба они уже дали согласие на участие в исследовании, и, следовательно, эти результаты не могут быть обобщены.

Таким образом, общественное мнение о gNBS в основном поддерживает его внедрение и предпосылку расширения того, что ожидается от tNBS. Сопоставленные данные предполагают отход от требования, чтобы лечение было доступно для всех состояний. Также признается важность личной полезности для семей и отдельных лиц, которая все больше учитывается при принятии решений в области здравоохранения и не всегда согласуется с клинической полезностью. ^{34 , 56}

Выбор генов и состояний

Объем gNBS является важным фактором при его оценке. В литературе нет единого мнения о том, какие заболевания и гены следует включать. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что родители ценят точность тестов и знания о своем заболевании, ^{54 , 55} , что указывает на то, что ассоциация с заболеванием и пенетрантность могут считаться приоритетом над практическими действиями.Все чаще общие платформы с открытым исходным кодом могут использоваться для обеспечения согласованности при анализе списка генов. ⁵⁷

Группа NC NEXUS ^{, 31,} , ^{, 33,} использовала показатель, который генерировал оценку для каждой пары ген-заболевание, отражающую медицинскую эффективность. Они объединили эту оценку с возрастом начала этого состояния, чтобы объединить пары ген-заболевание. В первую группу вошли состояния, которые начинаются в детстве, которые можно принять с медицинской точки зрения и поэтому были сочтены подходящими для gNBS.Затем они использовали этот показатель для оценки пригодности gNBS для прямой доставки потребителю. ³⁵ Напротив, группа BabySeq ³² начала с подсчета доказательств связи гена с заболеванием, а затем оценила гены по возрасту начала и имеющимся данным пенетрантности. В результате были выделены 3 категории для анализа: «Категория A: гены, включенные в Отчет о геномном секвенировании новорожденных (NGSR), с определенными или убедительными доказательствами того, что они вызывают высокопенетрантное расстройство с началом в детстве. Категория B: гены, включенные в NGSR на основании активности в детстве.Категория C: гены, не соответствующие критериям для возврата в NGSR ». ³² Обе группы согласились с необходимостью прозрачного процесса отбора генов и регистрации генов.

Многие другие исследования ^{15 , 39 -41} включали подробности о том, как они создавали списки генов для анализа в методах. Они сильно варьировались в зависимости от критериев, выбранных исследовательской группой.

Клиническая валидность и полезность

В семи исследованиях изучалась клиническая валидность gNBS по сравнению с tNBS путем изучения когорт, у которых были данные о tNBS.Они обнаружили, что добавление gNBS привело к более ранней и быстрой диагностике, но не лучше с точки зрения чувствительности и специфичности. Было показано, что gNBS особенно полезен для нездоровых новорожденных, тогда как результаты tNBS могут быть трудными для интерпретации. ^{36 , 37} Только 3 исследования ^{14 , 41 , 44} протестировали когорты здоровых детей и снова подтвердили идею о том, что tNBS и gNBS дополняют друг друга, с перекрывающейся чувствительностью и специфичностью.В других исследованиях ^{, 38,} , ^{, 42,} выяснялось, может ли gNBS заменить tNBS, и был сделан вывод о том, что бремя результатов VUS, а также сложность их интерпретации без биохимических данных делают замену невозможной. Предложения по решению этой проблемы включали усиление интеграции между клиницистом и лабораторией, чтобы сделать интерпретацию вариантов более точной и, следовательно, привести к меньшему количеству результатов VUS ³⁸ или только обнаружения патогенных вариантов, ⁴² , что также повышает аналитическую достоверность.

Что касается клинической применимости, существует определенный консенсус в отношении того, что анализ панели целевых генов предпочтительнее широкого геномного секвенирования, что снижает потенциальный вред от обнаружения VUS и случайных находок. ^{39 , 40} Два исследования ^{39 , 41} использовали автоматизацию первого прохождения для выявления патогенных и вероятных патогенных вариантов и пришли к выводу, что это повысило эффективность и рентабельность.

В нескольких статьях ^{39 , 40,42 , 43} было обнаружено, что gNBS значительно увеличит количество диагностированных младенцев из-за способности выявлять расстройства без биохимического теста, с отсроченным началом или легким фенотипом, который, вероятно, будет пропущено с текущим скринингом.В отношении таких заболеваний, как иммунодефицит и синдромы предрасположенности к раку, система здравоохранения постулировала экономию затрат в долгосрочной перспективе.

Полезность — клиническая или личная — может быть трудно измерить, особенно за один раз, как показано в одном исследовании ¹⁴ , в котором у нескольких младенцев был идентифицирован патогенный или вероятный патогенный вариант гена кардиомиопатии с пониженной пенетрантностью. Без долгосрочного наблюдения за большими когортами трудно предсказать положительные и отрицательные воздействия этого типа результатов на отдельных людей, семьи и медицинскую систему.

Из литературы сделаны выводы о том, что геномное тестирование в настоящее время не превосходит tNBS с точки зрения чувствительности, специфичности или экономической эффективности и, следовательно, не должно рассматриваться в качестве замены. Скорее его следует рассматривать как дополнительный или независимый способ доступа к точной медицинской помощи для отдельных лиц. Важным моментом является разделение предложений gNBS и tNBS, чтобы не поставить под угрозу успех и эффективность tNBS. Это необходимо сопоставить с преимуществом увеличения диапазона состояний, которые могут быть обнаружены в период новорожденности, включая те, которые соответствуют традиционным критериям излечимости в раннем возрасте, например, иммунодефициты.Предоставление родителям соответствующей информации и ресурсов, чтобы они могли выбрать, если они сочтут это полезным для их собственных обстоятельств и убеждений, будет важным компонентом любой программы.

В литературе существует консенсус относительно некоторых ELSI. Во-первых, важно свести к минимуму психологический вред и стресс для родителей. Потенциальный подход заключается в использовании целевого анализа, ^{45 , 46,52} , что снижает результаты VUS и идентификацию вариантов в генах с пониженной пенетрантностью.Другой — включить подробное информированное согласие, чтобы родители могли понимать потенциальные риски, и давать согласие только в том случае, если положительные результаты перевешивают потенциальный вред для них. ^{45 , 47 , 48} Тем не менее, было подчеркнуто, что больший выбор не обязательно лучше и что более сложный выбор может подорвать понимание, тем самым ставя под угрозу осознанное принятие решений. ⁴⁵

В единственной статье ⁴⁹ дается оценка действующей правовой базы США, в соответствии с которой действует tNBS, и ее применение к gNBS.Он пришел к выводу, что геномное тестирование следует использовать только для целевого подтверждения результатов tNBS и что дальнейшее раскрытие геномных данных о новорожденных родителям потребует определенных процедур согласия и / или юридических уточнений.

В трех исследованиях ^{48 , 50 , 51} использовались отдельные случаи, чтобы выделить этические и моральные проблемы, поднятые gNBS, и помочь контекстуализировать соображения. Один из спорных вопросов — смещение целей NBS с ориентации исключительно на ребенка на пользу для всей семьи.Этот вопрос широко рассматривался, и большинство заинтересованных сторон придают большое значение этическому принципу права ребенка на самоопределение выше семейных соображений. ^{45 , 47 , 51} Основной проблемой является отсутствие эмпирических данных относительно вреда или пользы, ⁴⁶ , при этом большая часть литературы ELSI основана на мнениях экспертов. Это ключевая область оценки внедрения gNBS.

Ограничения этих результатов заключаются в том, что в литературе отражены взгляды на белый и женский статус, а также на более высокий социально-экономический статус, и что в данных требуется большее разнообразие.Более того, системы здравоохранения во всем мире имеют разные возможности NBS, ⁵⁸ , что снижает возможность обобщения этих результатов. Кроме того, отсутствуют исследования, посвященные нагрузке на персонал, экономику здравоохранения и хранение данных. Выводы, сделанные на основе этого обзора, являются предметом постоянно развивающихся исследований, которые проводятся в этой области.

Литература предоставила понимание соображений и структуры программы gNBS, подчеркнув необходимость тонкого подхода.Благодаря развитию технологий и гибкости подхода программа gNBS достижима и потенциально может принести значительную пользу населению. Этот обзор предоставил доказательства и практическое резюме, на котором основывается разработка программы. Независимо от того, как предлагается программа gNBS, важно будет тщательно оценить результаты и процессы и убедиться, что она может развиваться в соответствии с потребностями обслуживаемого ею населения. ⁵⁹

Принята к публикации: 21 апреля 2021 г.

Опубликовано: 20 июля 2021 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2021.14336

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2021 Дауни Л. и др. Открытая сеть JAMA .

Автор для переписки: Дэвид Дж. Амор, доктор философии, Детский научно-исследовательский институт Мердока, MCRI, Флемингтон-роуд, Парквилл, Виктория, Австралия 3052 ([email protected]).

Вклад авторов: Доктор Дауни имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Все авторы.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Дауни, Холлидей.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Дауни.

Получено финансирование: Амор.

Административная, техническая или материальная поддержка: Amor.

Надзор: Хэллидей, Льюис, Амор.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Амор сообщил о получении грантов от Melbourne Genomics Health Alliance во время проведения исследования, а также от Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии, Фонда исследований Прадера-Вилли, Фонда Прадера-Вилли. Исследовательский фонд Австралии, Фонд финансовых рынков для детей и Национальные институты здоровья помимо представленных работ.О других раскрытиях информации не сообщалось.

1 Кларк
ММ, Старк
Z, Фарнэс
L,
и другие. Метаанализ диагностической и клинической применимости секвенирования генома и экзома и хромосомного микрочипа у детей с подозрением на генетические заболевания. NPJ Genom Med . 2018; 3:16. DOI: 10.1038 / s41525-018-0053-8PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Икава
Y, Miccio
А, Магрин
Э, Квятковски
JL, Ривелла
S, Cavazzana
М.Генная терапия гемоглобинопатий: прогресс и проблемы будущего. Хум Мол Генет . 2019; 28 (R1): R24-R30. DOI: 10.1093 / hmg / ddz172PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Джонстон
J, Лантос
JD, Гольденберг
А, Чен
F, родители
E, Кениг
BA; члены Консультативного совета по этике и политике NSIGHT. Секвенирование новорожденных: призыв к тонкому использованию геномных технологий. Гастингс Центр Репортаж . 2018; 48 (приложение 2): S2-S6. DOI: 10.1002 / hast.874PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Андерманн
A, Blancquaert
Я, Бошам
S, Дери
V. Возвращаясь к Уилсону и Юнгнеру в эпоху генома: обзор критериев скрининга за последние 40 лет. Орган здоровья Bull World . 2008; 86 (4): 317-319. DOI: 10.2471 / BLT.07.050112PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Becker
Ф, ван Эль
CG, Ибаррета
D,
и другие. Генетическое тестирование и общие расстройства в системе общественного здравоохранения: как оценить актуальность и возможности: исходный документ к рекомендациям ESHG по генетическому тестированию и распространенным расстройствам. евро J Hum Genet . 2011; 19 (приложение 1): S6-S44. DOI: 10.1038 / ejhg.2010.249PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Dobrow
MJ, Hagens
V, Chafe
Р., Салливан
Т, Рабенек
L. Сводные принципы отбора, основанные на систематическом обзоре и процессе достижения консенсуса. CMAJ . 2018; 190 (14): E422-E429. DOI: 10.1503 / cmaj.171154PubMedGoogle ScholarCrossref 14. Джейхан-Бирсой
О, Мерри
JB, Machini
K,
и другие; Команда проекта BabySeq.Интерпретация результатов геномного секвенирования у здоровых и больных новорожденных: результаты проекта BabySeq. Ам Дж. Хам Генет . 2019; 104 (1): 76-93. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2018.11.016PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Downie
L, Холлидей
J, Льюис
S,
и другие. Секвенирование экзома у новорожденных с врожденной глухотой как модель для геномного скрининга новорожденных: проект Baby Beyond Hearing. Генет Мед . 2020; 22 (5): 937-944. DOI: 10.1038 / s41436-019-0745-1PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Мохер
D, Либерати
А, Тецлафф
J, Альтман
DG; ПРИЗМА Групп. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. ПЛоС Мед . 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097PubMedGoogle Scholar20.Joseph
G, Чен
Ф, Харрис-Вай
J, Puck
JM, Янг
C, Кениг
BA. Взгляды родителей на расширенный скрининг новорожденных с использованием полногеномного секвенирования. Педиатрия .2016; 137 (приложение 1): S36-S46. DOI: 10.1542 / peds.2015-3731HPubMedGoogle ScholarCrossref 21.Kerruish
N. Опыт родителей через 12 лет после скрининга новорожденных на генетическую предрасположенность к диабету 1 типа и их отношение к полногеномному секвенированию новорожденных. Генет Мед . 2016; 18 (3): 249-258. DOI: 10.1038 / gim.2015.73PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Paquin
RS, Пейнадо
С, Льюис
MA,
и другие. Теоретико-поведенческая оценка разъяснения ценностей родительских убеждений и намерений в отношении геномного секвенирования для новорожденных. Soc Sci Med . 2018; 2021; 271: 112037. DOI: 10.1016 / j.socscimed.2018.11.017PubMedGoogle Scholar27.Waisbren
SE, Weipert
CM, Уолш
RC, Петти
CR, зеленый
RC. Психосоциальные факторы, влияющие на интерес родителей к секвенированию генома новорожденных. Педиатрия . 2016; 137 (приложение 1): S30-S35. DOI: 10.1542 / peds.2015-3731GPubMedGoogle ScholarCrossref 28.Etchegary
H, Дикс
E, зеленый
J, Ходжкинсон
К. Пуллман
D, Парфри
П.Интерес к генетическому тестированию новорожденных: опрос потенциальных родителей и широкой общественности. Генет Тест Мол Биомаркеры . 2012; 16 (5): 353-358. DOI: 10.1089 / gtmb.2011.0221PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Genetti
Калифорния, Шварц
ТС, Робинсон
JO,
и другие; Команда проекта BabySeq. Интерес родителей к геномному секвенированию новорожденных: опыт регистрации в проекте BabySeq. Генет Мед . 2019; 21 (3): 622-630. DOI: 10.1038 / s41436-018-0105-6PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Берг
JS, прораб
AK, О’Дэниел
JM,
и другие. Полуколичественный показатель для оценки клинической применимости случайных или вторичных результатов секвенирования в масштабе генома. Генет Мед . 2016; 18 (5): 467-475. DOI: 10.1038 / gim.2015.104PubMedGoogle ScholarCrossref 35.DeCristo
DM, Milko
LV, О’Дэниел
JM,
и другие. Действие коммерческих лабораторных панелей секвенирования для скрининга новорожденных и важность прозрачности для принятия решений родителями. Геном Мед . 2021; 13 (1): 50. DOI: 10.1186 / s13073-021-00867-1PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Ko
JM, Парк
KS, Канг
Y,
и другие. Новый интегрированный рабочий процесс скрининга новорожденных может обеспечить быстрый доступ к дифференциальной диагностике и подтверждению наследственных метаболических заболеваний. Йонсей Мед Дж. . 2018; 59 (5): 652-661. DOI: 10.3349 / ymj.2018.59.5.652PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Narravula
А, Гарбер
КБ, Аскри
SH, Hegde
М, зал
PL.Варианты неопределенного значения при скрининговых заболеваниях новорожденных: значение для крупномасштабного геномного секвенирования. Генет Мед . 2017; 19 (1): 77-82. DOI: 10.1038 / gim.2016.67PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Pavey
AR, Бодиан
DL, Vilboux
Т,
и другие. Использование геномного секвенирования для популяционного скрининга иммунодефицитов у новорожденных. Генет Мед . 2017; 19 (12): 1367-1375. DOI: 10.1038 / gim.2017.57PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Bhattacharjee
А, Сокольский
Т, Вайман
СК,
и другие.Разработка подтверждающих ДНК-тестов и диагностических тестов высокого риска для новорожденных с использованием целевого секвенирования ДНК следующего поколения. Генет Мед . 2015; 17 (5): 337-347. DOI: 10.1038 / gim.2014.117PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Bodian
DL, Кляйн
Э, Айер
РК,
и другие. Полезность полногеномного секвенирования для выявления нарушений скрининга новорожденных в популяционной когорте из 1696 новорожденных. Генет Мед . 2016; 18 (3): 221-230. DOI: 10.1038 / gim.2015.111PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Соломон
BD, Пинеда-Альварес
DE, Медведь
К.А., Мулликин
JC, Эванс
JP; Программа сравнительного секвенирования NISC. Применение геномного анализа для скрининга новорожденных. Мол Синдромол . 2012; 3 (2): 59-67. DOI: 10.1159 / 000341253PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Wojcik
MH, Чжан
Т, Джейхан-Бирсой
О,
и другие; Команда проекта BabySeq. Несоответствующие результаты между обычным скринингом новорожденных и геномным секвенированием в проекте BabySeq. Генет Мед . 2021. doi: 10.1038 / s41436-021-01146-5PubMedGoogle Scholar45.Bunnik
Э.М., де Йонг
A, Nijsingh
N, de Wert
GMWR. Новая генетика и информированное согласие: дифференцирующий выбор для сохранения автономии. Биоэтика . 2013; 27 (6): 348-355. DOI: 10.1111 / bioe.12030PubMedGoogle ScholarCrossref 47.Friedman
JM, Корнел
MC, Гольденберг
AJ, Lister
KJ, Sénécal
К, Вирс
DF; Педиатрическая рабочая группа Глобального альянса по геномике и этике и регулированию здравоохранения.Геномный скрининг новорожденных: соображения и рекомендации в отношении политики общественного здравоохранения. BMC Med Genomics . 2017; 10 (1): 9. DOI: 10.1186 / s12920-017-0247-4PubMedGoogle ScholarCrossref 50.Holm
ИА, Макгуайр
А, Перейра
S, Рем
H, зеленый
RC, попрошайки
AH; Команда проекта BabySeq. Возврат геномного результата для взрослого состояния родителям новорожденного: выводы из проекта BabySeq. Педиатрия . 2019; 143 (приложение 1): S37-S43.DOI: 10.1542 / peds.2018-1099HPubMedGoogle ScholarCrossref 56.Carmichael
Н, Ципис
Дж., Виндмюллер
G, Мандель
L, Эстрелла
E. «Будет ли больно?»: Влияние диагностической одиссеи на детей и их семьи. Дженет Коунс . 2015; 24 (2): 325-335. DOI: 10.1007 / s10897-014-9773-9PubMedGoogle ScholarCrossref 58.Cabello
JF, Новоа
F, Хафф
HV, Коломбо
М. Расширенный скрининг новорожденных и секвенирование генома в Латинской Америке и, как следствие, соображения социальной справедливости и этики. Неонатальный экран Int J . 2021; 7 (1): 6. DOI: 10.3390 / ijns7010006PubMedGoogle ScholarCrossref

Kaiser Permanente Genetics Северная Калифорния

Скрининг новорожденных может спасти жизнь вашего ребенка или предотвратить серьезное повреждение головного мозга.

Скрининг новорожденных — это услуга общественного здравоохранения, предоставляемая всем новорожденным в Соединенных Штатах. Этот скрининговый тест помогает выявить излечимые расстройства до того, как они вызовут серьезные проблемы со здоровьем у ребенка. Большинство состояний нелегко распознать при рождении без тестирования.Если не лечить, некоторые расстройства могут вызвать когнитивные нарушения и даже привести к смерти. Раннее лечение часто уменьшает или устраняет медицинские проблемы, вызванные этими состояниями.

Скрининговый тест новорожденных — это простой, безопасный и надежный анализ крови, который будет проведен до выписки вашего ребенка из больницы.

Ваш акушер, практикующая медсестра или инструктор по дородовой гигиене даст вам буклет с описанием программы скрининга новорожденных во время вашей беременности. Буклет будет выдан вам во второй раз, когда вы поступите в больницу для родов.Это позволяет вам ознакомиться с программой еще до рождения ребенка. Общая информация о скрининге новорожденных: http://www.babysfirsttest.org/

В каждом штате США и округе Колумбия действуют программы скрининга новорожденных.

Программа скрининга новорожденных в Калифорнии

Программа скрининга новорожденных была учреждена Отделением генетических заболеваний Департамента здравоохранения Калифорнии для проведения скрининга новорожденных всех младенцев, рожденных в Калифорнии.Штат Калифорния начал эту программу скрининга в 1966 году с тестирования на одно заболевание — фенилкетонурию (ФКУ). В 1980 году в программу было добавлено больше условий и улучшена система последующего наблюдения. В 1990 г. к существующей программе был добавлен скрининг на серповидноклеточную анемию. Эта новая часть программы скрининга также выявила другие связанные нарушения гемоглобина. Калифорния продолжает добавлять новые болезни в панель тестирования и в настоящее время тестирует более 70 различных заболеваний. Щелкните здесь, чтобы просмотреть список условий, которые в настоящее время включены в программу проверки.

Чтобы узнать больше о скрининге новорожденных в Калифорнии: https://www.cdph.ca.gov/Programs/CFH/DGDS/Pages/nbs/default.aspx

Как проводится обследование новорожденных?

Несколько капель крови будут взяты из пятки вашего ребенка через 12–48 часов после рождения и помещены на специальную фильтровальную бумагу. Затем кровь отправляется в утвержденную государством лабораторию для анализа. Тест следует проводить, когда ребенку исполнится не менее двенадцати часов, но не позднее четырех дней. Младенцам, родившимся в больнице, делают обследование перед отъездом домой.Младенцы, рожденные не в больнице, также должны пройти этот тест.

Как получить результаты скринингового теста новорожденных?

Ваш педиатр изучит результаты скрининга новорожденных во время двухнедельного посещения вашего ребенка. Если результатов нет в медицинской карте, сотрудники клиники могут позвонить в отдел скрининга новорожденных Kaiser, чтобы узнать их.

Офис программы скрининга новорожденных Kaiser Permanente

Телефон: (510) 752-6192

Факс: (510) 752-6921

Что произойдет, если у моего ребенка положительный результат обследования новорожденных?

Если результат теста вашего ребенка «ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ», с вами свяжутся по телефону или письмом.Это означает, что необходимо дополнительное обследование, но это не обязательно означает, что у вашего ребенка заболевание. Выполняется контрольный тест, чтобы определить, есть ли у вашего ребенка заболевание. Вам дадут инструкции о том, как пройти дополнительное тестирование для вашего ребенка.

В зависимости от типа контрольного теста результаты могут занять от двух дней до недели или дольше. Вам сообщат, когда ожидать результатов повторного тестирования.

Тип медицинской помощи, необходимой при состояниях, выявленных при скрининге новорожденных

В большинстве случаев при скрининге новорожденных выявляются генетические заболевания до появления каких-либо симптомов.Оперативная и постоянная медицинская помощь помогает детям с этими заболеваниями оставаться здоровыми.

Тип необходимой помощи зависит от конкретного заболевания:

• Нарушения обмена веществ — Младенцы с нарушением обмена веществ будут направлены в региональную метаболическую клинику Кайзера, где за ними окажет помощь группа специалистов. Объясняется лечение и наблюдение.