Сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств: 11. Основные пути введения лекарственных средств в организм, их сравнительная характеристика. Зависимость биодоступности скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта от путей введения.

Содержание

11. Основные пути введения лекарственных средств в организм, их сравнительная характеристика. Зависимость биодоступности скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта от путей введения.

Энтеральный путь
введения лекарственных средств считается
одним из самых удобных и безопасных.

Существует несколько
подвидов данного пути: пероральный,
сублингвальный, ректальный.

  1. Пероральное
    применение препарата, другими словами,
    прием внутрь – это один из самых простых
    методов, именно поэтому его чаще всего
    и назначают многие врачи. Всасывание
    лекарств, поступивших таким способом,
    происходит в основном путем диффузии
    в тонком кишечнике, в редких случаях —
    в желудке. Эффект от применения заметен
    через 30-40 минут. Именно по этой причине
    для экстренной помощи такой способ не
    годится. Скорость и полнота всасывания
    зависят от приема пищи, ее состава и
    количества. Таким образом, если выпить
    натощак лекарство, то всасывание слабых
    оснований улучшается, поскольку
    кислотность в желудке низкая, а вот
    кислоты лучше усваиваются после приема
    пищи. Но есть и такие препараты, например
    «Кальция хлорид», которые, попадая в
    организм после приема пищи, могут
    образовывать нерастворимые кальциевые
    соли, что ограничивает возможность
    всасывания их в кровь.

  2. Еще
    один удобный и эффективный энтеральный
    путь введения лекарственных средств
    – сублингвальный. Лекарство кладут
    под язык, благодаря большой сети
    капилляров в слизистой оболочке,
    усваивается оно очень быстро. Эффект
    наступает уже через несколько минут.
    Такой метод введения чаще всего
    используют для применения «Нитроглицерина»
    при стенокардии, «Клофелина» и
    «Нифедипина» для устранения
    гипертонического криза.

  3. Ректальный
    путь используют не очень часто. В
    основном его применяют, если у пациента
    имеются заболевания ЖКТ, или же если
    он находится в бессознательном состоянии.

Энтеральное введение: преимущества и недостатки

Все пути и способы
введения лекарственных средств имеют
свои плюсы,
у энтерального они также есть: Простота
и удобство в применении. Естественность.
Относительная безопасность для пациента.
Не требует стерильности, наблюдения со
стороны медперсонала. Возможность
длительной терапии. Комфортность для
больного.

Но есть и недостатки
энтерального пути введения лекарственных

средств: Эффект наступает медленно.
Низкая биодоступность. Разная скорость
и полнота всасывания. Влияние приема
пищи и других компонентов на процесс
всасывания. Невозможность применения
пациентами в бессознательном состоянии.
Нежелательно использовать больным, у
которых имеются патологии желудка и
кишечника.

Виды парентерального введения препаратов

Парентеральный
путь введения лекарственных средств
подразумевает введение препаратов, не
вовлекая в этот процесс пищеварительную
систему. Его можно разделить на несколько
видов.

В ткани:

Внутрикожно
– этот метод в основном используют с
целью диагностики, например на
аллергические пробы Бюрне или же для
местного обезболивания. Подкожно
– применяют, если требуется получить
максимальный эффект от препарата. Это
достигается благодаря тому, что
подкожно-жировой слой хорошо снабжен
сосудами, и это способствует быстрому
всасыванию.

Внутримышечно
– используют, если подкожное введение
вызывает раздражение или боль, а также
когда препарат сам по себе медленно
всасывается.

Внутрикостно
– этот метод используют нечасто, в
основном при обширных ожогах и деформации
конечностей, когда другие варианты не
удается применить.

Если предстоит
введение лекарственных средств, пути
через сосуды
бывают следующими:

Внутривенно
– этот метод используют для введения
большого количества лекарств и некоторых
препаратов, которые имеют такое требование
к использованию.

Внутриартериально
– применяют при терминальных состояниях,
которые обусловлены шоком, большой
потерей крови, асфиксией, травмированием
электрическим током, интоксикацией и
инфекциями.

В лимфатические
сосуды

этот метод используют для того, чтобы
лекарство не попало в печень и почки,
для обеспечения более точного попадания
к месту очага заболевания.

Не всегда удобно
внутрисосудистое введение лекарственных
средств, пути могут вести и через
полости:

Плевральную. Брюшную. Сердца. Суставную.

Энтеральные и парентеральные пути введения лекарственных средств, их сравнительная характеристика, положительные и отрицательные стороны — FINDOUT.SU

 

Пути введения: от пути введения зависят фармакологический эффект его скорость длительность, характер действия. Различают энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные пути введения.

       Энтеральные пути: через рот, сублингвальный, суббуккальный, ректальный, внутрижелудочный, дуоденальный. Лучше всего усваиваются растворы (особенно у детей), затем суспензии, капсулы, таблетки, таблетки порытые оболочкой.

Преимущества энтерального применения:

  • Удобство применения
  • Не требует стерильности
  • Возможность самостоятельного применения

Недостатки:

  • Медленное развитие терапевтического эффекта (минимум 30 минут)
  • Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов зависит от особенностей пациента (рН желудка, поверхность ЖКТ, количественный состав слизи желчи, особенности кровоснабжения. Могут быть взаимодействие с пищей, слюной, желчью, кислотой.
  • Возможность раздражения слизистой ЖКТ

Биодоступность – показатель свидетельствующий о том какой процент лекарственного вещества попал в кровь, относительно принятой дозы, через определенное время. На биодоступность влияет – от путей введения, от индивидуальной работы печени, ЖКТ, от биофармацевтических факторов (лекарственная форма, состав), от того чем запивается.

Если биодоступность низкая у препарата меньше 30% вводить через рот нерационально.

Сублингвальный, ректальный.

«+» лекарство не проходит через печеночный барьер → биодоступность выше.

«-» ограниченная площадь всасывания, не все препараты всасываются, субректальный неудобен, нужны определенные навыки.

Парентеральные пути введения.

К парантеральным это введение лекарства в организм минуя ЖКТ:

· Внутривенный

· Внутримышечный

· Подкожный

· Внутриартериальный

· Интерназальный

· Субдуральный

· Ингаляционно

· Трансдермально

· Конъюктивальный

· Ультразвуком, электрофорезом

Преимущества введения (в/в, в/м, п/к)

«+» высокая биодоступность, точность дозировки, быстрота развития терапевтического эффекта, используются при экстренной терапии.

«-»  лекарственные вещества должны быть стерильными и апирогенными, нужны определенные навыки, персонал и специальное оборудование, велика вероятность осложнений.

 

Всасывание, распределение и депонирование лекарственных веществ при разных путях введения. Механизмы всасывания. Биодоступность. Роль гистогематических барьеров, белков плазмы и тканевых депо в фармакокинетике лекарств.

Всасывание лекарственных веществ.

Всасывание – процесс поступление лекарственных средств из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему.

           Всасывание зависит: от пути введения ЛС, от лекарственной формы и ф-х свойств ЛС, от растворимости ЛС в тканях и месте введения, от скорости кровотока в этих тканях или месте введения.

           Основные механизмы всасывания:

· Пассивная диффузия – всасывание по градиенту концентрации, без затраты энергии. Так всасываются липофильные в-ва

· Облегченная диффузия – по градиенту концентрации, без затраты энергии, но с участием переносчиков (АТФ, внутренний фактор Кастла)

· Активный транспорт – против градиента концентрации с затратой энергии

· Фильтрация – транспорт с помощью гидростатического давления (ток лекарственных веществ вместе с водой)

· Пиноцитоз – самый редкий, характерен для крупномолекулярных соединений.

Распределение лекарств в организме.

           С помощью крови лекарство распределяется по организму. Распределение это, как правило неравномерно по тканям, органам. Какие-то ткани могут накапливать или больше концентрировать вещество – тропность (сродство). Накопление какого-то вещества в какой-то ткани называется тканевое депо, а процесс накопления – кумуляция (барбитураты в жировой ткани, тетрациклины в костной ткани, многие вещества накапливаются в печени).

           Большое значение в распределении лекарств играют:

  • Транспортные белки крови как правило альбумины. От прочности связи с белками крови часто зависит длительность действия вещества.
  • Состояние гистогематических барьеров (гемато-энцефалический, плацентраный, офтальмический) – не все лекарственные вещества могут проникнуть через эти барьеры.
  • Интенсивность кровообращение в органе и ткани
  • Строение клеточной стенки
  • Ионизация растворов

 

Биодоступность – показатель свидетельствующий о том какой процент лекарственного вещества попал в кровь, относительно принятой дозы, через определенное время. На биодоступность влияет – от путей введения, от индивидуальной работы печени, ЖКТ, от биофармацевтических факторов (лекарственная форма, состав), от того чем запивается.

Если биодоступность низкая у препарата меньше 30% вводить через рот нерационально.

12. Биотрансформация лекарственных веществ и ее значение. Основные пути метаболизма ксенобиотиков в организме. Микросомальные ферменты и их роль в метаболизме лекарств. Особенности метаболизма лекарственных веществ у детей и пожилых людей.

 

Биотранформация.

           В большей степени связана с микросомальными ферментами, у детей эти ферменты незрелые. Биотранформация неодинакова у разных веществ. Выделяют два пути биотранформации:

· Несинтетический – в результате этих реакций новые не образуются происходит изменение имеющихся структур (окисление, восстановление, гидролиз, дезаминирование. В результате этих реакций лекарственные вещества как правило снижают или теряют активность, иногда наоборот приобретают лечебные свойства (пролекарства – ДОФА-дофамин, эналаприл-эналаприлат).

· Синтетический (конъюгирование) – соединение лекарственного вещества с каким-то эндогенным веществам, чаще глюкуроновая кислота. еще может быть конъюгация с уксусной, серной кислотой.

Влияние лекарств на печень:

  • Индуцирование ферментов печени: барбитураты, кофеин, этанол
  • Ингибирование ферментов: липокаин, бутамид, тетрациклин, левомицитин

Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов.

           Зная пути выведения лекарств можно подобрать фармакотерапию таким образом, что бы не ухудшать функцию органа выделения. При инфекционных заболеваниях органов выделения (чаще почек) лучше назначить препараты выделяющиеся именно этими путями для создания высокой концентрации препараты, что позволит более эффективно действовать в месте инфекции.

 

Сведения об образовательной организации

1 Материалы научной студенческой конференции «Неделя студенческой науки» В сборнике отражены вопросы изучения рассудочной деятельности животных, визуальной диагностики, физиологических особенностей, а также репродуктивной функции в области мелкого животноводства. Особое внимание уделено вопросам онкологии и биохимии. Приведена ветеринарно-санитарная оценка приправ и морепродуктов. 26 ноября 2018 Ссылка на сборник
2 Материалы научной студенческой конференции «Неделя студенческой науки» В сборнике отражены базовые вопросы морфофункциональной анатомии органов и систем животных. Проанализировано генетическое и поведенческое разнообразие животных по породным и видовым критериям. Подробно представлены методы диагностики болезней животных. Приведены схемы лечения инвазионных болезней. Особое внимание уделено исследованию и увеличению продуктивных качеств, сравнительному анализу интерьерных и экстерьерных показателей в отечественной селекции. Рассмотрены вопросы биотехнологии пищевой промышленности, иммунологии и квантовой механики, а также применения культур клеток. 03 марта 2020 Ссылка на сборник
3 Материалы научной студенческой конференции «Неделя студенческой науки» В сборнике отражены вопросы фармакологической эффективности препаратов для лечения болезней репродуктивной системы животных, изучены новейшие морфофункциональные особенности соматической, висцеральной и интегрирующей систем органов у различных видов животных. Отражены проблемы генетической инженерии и клонирования среди продуктивных животных. Проведена товарная оценка молочной и рыбной продукции, а также косметических средств, реализуемых в сетевых зоомагазинах Российской Федерации. Представлены способы применения иммуномодуляции мезенхимальными стволовыми клетками. Разработаны методы экспресс-диагностики в ветеринарной практике. 07 апреля 2021 Ссылка на сборник

VI. Особенности экспертизы отдельных видовлекарственных препаратов 

42. При проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения воспроизведенного и биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата осуществляется сравнение инструкции по применению воспроизведенного и биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата с инструкцией по применению референтного лекарственного препарата.

В случае наличия в инструкции по применению воспроизведенного лекарственного препарата дополнительных показаний, режима дозирования, пути введения вывод комиссии экспертов о том, что ожидаемая польза применения лекарственного препарата не превышает возможный риск применения лекарственного препарата, формируется на основании результатов соответствующих клинических исследований лекарственных препаратов.

43. При проведении экспертизы качества биологического лекарственного препарата, полученного из крови, плазмы крови человека, учитываются следующие данные:

1) о субъектах обращения донорской крови и (или) ее компонентов, о том, где была осуществлена донация (крови и (или) плазмы крови), а также о сообщенных донором информации о перенесенных им инфекционных заболеваниях, нахождении в контакте с инфекционными больными, пребывании на территориях, на которых существует угроза возникновения и (или) распространения массовых инфекционных заболеваний или эпидемий, об употреблении наркотических средств, психотропных веществ, о работе с вредными и (или) опасными условиями труда, а также вакцинациях и хирургических вмешательствах, выполненных в течение года до даты сдачи крови и (или) ее компонентов;

2) критерии и способы отбора, транспортирования и хранения донорской крови и (или) ее компонентов;

3) результаты исследований отобранных донорской крови и (или) плазмы крови на наличие возбудителей инфекций, включая информацию об использованных методиках исследований и в случае исследования плазмы крови результаты документального подтверждения (валидации) использованных методик;

4) технические характеристики упаковки донорской крови и (или) плазмы крови, включая информацию об использованных растворах антикоагулянтов.

44. При проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения комбинаций ранее зарегистрированных лекарственных препаратов в части оценки результатов доклинических исследований лекарственных средств, учитываются:

1) результаты собственных доклинических исследований или данные обзора научных работ о результатах доклинических исследований референтных лекарственных препаратов, входящих в состав комбинации лекарственных препаратов;

2) отсутствие взаимодействия в одной лекарственной форме лекарственных препаратов, входящих в состав комбинации лекарственных препаратов.

45. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения гомеопатических лекарственных препаратов для медицинского применения проводится с учетом отсутствия необходимости представления разработчиками лекарственных средств информации о проведенных фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях таких лекарственных препаратов.

Основой экспертизы качества гомеопатического лекарственного препарата является оценка качества фармацевтической субстанции (фармацевтических субстанций) и вспомогательных веществ и лекарственного препарата с учетом предложенных методов контроля качества лекарственного средства и качества представленных образцов лекарственного средства с использованием этих методов.

При наличии обоснования невозможности идентификации и (или) количественного определения всех компонентов, в том числе обладающих токсичными свойствами, входящих в состав гомеопатического лекарственного препарата, качество гомеопатического лекарственного средства подтверждается валидацией процесса его производства.

Для обоснования срока годности гомеопатического лекарственного препарата представляются данные по его стабильности и показателям качества, включенным в нормативную документацию.

Эффективность и (или) безопасность гомеопатического лекарственного препарата могут быть подтверждены данными по применению гомеопатического лекарственного препарата того же состава либо обзором научных данных об эффективности и безопасности фармацевтических субстанций, входящих в состав гомеопатического лекарственного препарата, в том числе произведенных в соответствии с требованиями фармакопеи страны производителя такого лекарственного препарата.

46. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных растительных препаратов проводится посредством оценки качества лекарственного растительного сырья и образца лекарственного препарата, а также информации о проведенных фармакокинетических исследованиях растительных лекарственных препаратов (в случае представления такой информации).

При проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного растительного препарата, разрешенного для медицинского применения в Российской Федерации более двадцати лет, вместо отчета о токсикологических исследованиях лекарственного растительного препарата допускается представление обзора научных данных о доклинических исследованиях указанного лекарственного препарата и клиническом опыте применения иных лекарственных препаратов, произведенных на основе лекарственного растительного сырья, составляющего основу лекарственного растительного препарата, заявленного на государственную регистрацию.

 

 

 

 


Открыть полный текст документа

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИНТРАТРАХЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ЛОШАДЕЙ Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

7. Губарь, Ю. П. Волк / Ю.П. Губарь. -Текст: непосредственный // Состояние ресурсов охотничьих животных в Российской Федерации в 2003-2007 гг.: информационно-аналитические материалы / под редакцией Ю. П. Губаря. — Москва, 2007. — С. 84-88.

8. Бибиков, Д. И. Волк. Происхождение, систематика, морфология, экология / Д. И. Бибиков. — Москва: Наука, 1985. -606 с. — Текст: непосредственный.

References

1. Poleshchuk E.M., Botvinkin A.D., Tkachev S.E., Sidorov G.N., Demchin P.M., Shmatova L.V., Saryglar L.K., Kolomytsev A.A., Khatko N.F. Beshenstvo dikikh zhivotnykh na yuge Vostochnoy Sibiri v nachale XXI veka // Zhurnal infektsionnoy patologii. — Irkutsk, 2010a. — T.17. — No. 3. — S. 112-114.

2. Metodicheskie ukazaniya po epizootolog-icheskomu issledovaniyu / sost. I.A. Bakulov, G.G. Yurkov, A.P. Peskovatskov, V.A. Veder-nikov. — Moskva: Kolos, 1982. — 3 s.

3. GOST 26075-2013 Zhivotnye. Metody la-boratornoy diagnostiki beshenstva. — Moskva, 2014. — S. 6-12.

4. Kalnaya O.I., Zabelin V.I., Archimae-\va T.P., Oyunova O.D. Ekologiya i biora-znoobrazie prigranichnykh territoriy Tuvy i Mongolii // Izvestiya AO RGO. — 2018. — No. 1 (48). — S. 41.

5. Poleshchuk E.M., Sidorov G.N., Berezina E.M. Beshenstvo v Rossiyskoy Federatsii. Informatsionno-analiticheskiy byulleten. -Omsk: Poligraficheskiy tsentr «KAN», 2013. -23 s.

6. Gribanova L.Ya., Malkov G.B., Veder-nikov. Bakhaev Yu.P. Borba s beshenstvom zhivotnykh // Veterinariya. — 1982. — No. 6. -S. 30-31.

7. Gubar Yu.P. Volk // Sostoyanie resursov okhotnichikh zhivotnykh v Rossiyskoy Feder-atsii v 2003-2007 gg. Informatsionno-analiticheskie materialy. Pod. red. Yu.P. Gubar-ya. — Moskva, 2007. — S. 84-88.

8. Bibikov D.I. Volk. Proiskhozhdenie, sistematika, morfologiya, ekologiya. — Moskva: Nauka, 1985. — 606 s.

+ + +

УДК 619:616-07

Н.Г. Тишкин, Л.Ф. Сотникова N.G. Tishkin, L.F. Sotnikova

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИНТРАТРАХЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ЛОШАДЕЙ

COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF VARIOUS METHODS OF INTRATRACHEAL ADMINISTRATION OF DRUGS IN THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHITIS IN HORSES

Ключевые слова: лошадь, дыхательная система, обструктивная болезнь легких, хронический бронхит, нижние отделы дыхательных путей, кашель бронхоскопия, эндоскопия, брюшное дыхание, интратрахеальное введение.

Keywords: horse, respiratory system, obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, lower respiratory tract, cough, bronchoscopy, endoscopy, abdominal breathing, intratracheal administration.

В современном коневодстве проблема лечения заболеваний дыхательных путей у лошадей различного направления эксплуатации чрезвычайно актуальна. Несмотря на то, что механизм развития и патогенез заболевания изучен, ветеринарные специалисты, работающие с лошадьми, испытывают трудности как в постановке точного диагноза, так и в своевременном выборе эффективной и сравнительно недорогой схемы лечения. Для исследования отобрано более 90 лошадей различных пород, в возрастном диапазоне от 7 до 16 лет, имеющие клиническую картину хронического обструктивного бронхита. Оценка клинических проявлений состояла из эндоскопического обследования и клинического осмотра и оценки эндоскопической картины. Далее назначалось интатрахе-альное введение лекарственных веществ. В результате исследования было установлено, что при лечении хронического бронхита у лошадей эффективно интратрахеальное введение лекарственных средств. Из трех изученных в опыте методов наибольшую эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях развития заболевания показал метод инъекционного интратрахеального введения лекарственных средств в области верхней трети трахеи. У лошадей на ранних стадиях данный метод с предложенными препаратами показал эффективность у большинства животных (62,5%) на 1-2 неделе лечения, на поздних стадиях клиническое улучшение на 3-4 неделе наступало у 46,7% лошадей, а суммарно с начала лечения у 80% лошадей.

In modern horse breeding, the problem of treatment of respiratory diseases in horses of various types of operation is extremely relevant. Despite the fact that the mechanism of development and pathogenesis of the disease has been studied, veterinary specialists working with horses have difficulties both in making an accurate diagnosis and in choosing an effective and relatively inexpensive treatment regimen in a timely manner. More than 90 horses of various breeds, in the age range from 7 to 16 years with a clinical picture of chronic obstructive bronchitis were selected for the study. The evaluation of clinical manifestations consisted of endoscopic examination and clinical examination and evaluation of the endoscopic picture. Further, intratracheal administration of medicinal substances was prescribed. The study found that in the treatment of chronic bronchitis in horses, in-tratracheal administration of drugs was effective. Of the three methods studied in the experiment, the method of intratracheal injection of drugs into the upper third of the trachea showed the greatest effectiveness both at the early and late stages of the disease development. In horses at the early stages, this method with the proposed drugs showed effectiveness in most animals (62.5%) during 1-2 weeks of treatment; at later stages, clinical improvement during 3-4 weeks occurred in 46.7% of horses and in total from the beginning of treatment — in 80% of horses.

Тишкин Николай Георгиевич, соискатель, каф. биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии — МВА им. К.И. Скрябина. E-mail: [email protected]

Сотникова Лариса Федоровна, д.в.н., проф., зав. каф. биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии — МВА им. К.И. Скрябина. E-mail: [email protected]

Tishkin Nikolay Georgiyevich, degree applicant, Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology named after K.I. Skryabin. E-mail: [email protected]

Sotnikova Larisa Fedorovna, Dr. Vet. Sci., Prof., Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology named after K.I. Skryabin. E-mail: [email protected]

Введение

В современном коневодстве проблема лечения заболеваний дыхательных путей у лошадей различного направления эксплуатации чрезвычайно актуальна. Особенно сложно лечить хронический обструктивный бронхит, имеющий сочетанную природу -аллергическую и бактериальную. Несмотря на то, что механизм развития и патогенез

заболевания изучен, ветеринарные специалисты, работающие с лошадьми, испытывают трудности как в постановке точного диагноза, так и в своевременном выборе эффективной и сравнительно недорогой схемы лечения [1, 2].

Цель работы — сравнение характеристик различных методов интратрахеального введения лекарственных средств при лечении

хронического обструктивного бронхита у лошадей.

Для решения цели были поставлены следующие задачи:

1) изучить ингаляционный способ введения лекарственных средств при хронической обструктивной болезни легких у лошадей;

2) изучить инъекционный интратрахе-альный способ введения лекарственных средств в области верхней трети трахеи при хронической обструктивной болезни легких у лошадей;

3) изучить инъекционный интратрахе-альный способ введения лекарственных средств в области средней трети трахеи при хронической обструктивной болезни легких у лошадей.

Объекты и методы исследования

Для исследования отобрано 90 лошадей различных пород, в возрастном диапазоне от 7 до 16 лет, имеющих клиническую картину хронического обструктивного бронхита. Оценка клинических проявлений состояла из эндоскопического обследования и клинического осмотра (частота дыхательных движений, уровень работоспособности лошади, наличие кашля и носовых истечений, характер бронхиального и трахеального звука при аускультации.

В рамках оценки эндоскопической картины оценивался характер экссудата и его локализация, состояние гребня бифуркации трахеи, степень дифференциации колец трахеи. Далее назначалось интатрахеальное введение лекарственных веществ (муколи-тик — флуимуцил, кортикостероид — дексаме-тазон, антибиотик — гентамицин) [3, 4].

Результаты исследования и их обсуждение

Предварительно проводились уточнение диагноза, клинический осмотр каждой лошади, эндоскопическое обследование с выборочным взятием проб для микробиологического и цитологического исследования. С учетом полученных данных ставился диагноз и стадийность заболевания. При оценке эффективности лечения животные были разбиты на 4 группы (лошади с I, II, III, IV стадиями хронического обструктивного бронхита) [5, 6]. Для сравнения в исследовании использовали 3 варианта введения лекарственных средств в трахею: ингаляция с помощью ультразвукового небулайзера, ин-тратрахеальная инъекция в верхней части трахеи и интратрахеальная инъекция в средней части трахеи между трахеальных колец. Лечение проводилось в течение 6 недель, по окончании лечения проводилась повторная клинико-эндоскопическая оценка лошадей. В процессе лечения проводился промежуточный контроль, в качестве улучшения клинической картины заболевания принимались следующие характеристики: уменьшение частоты дыхательных движений в покое, уменьшение частоты и продолжительности приступов кашля, уменьшение объема и изменение характера экссудата носовых истечений, изменение звука при аускультации от патологии в сторону нормы (исчезновение хрипов, свиста) [7]. В первом варианте использовали ультразвуковой не-булайзер для лошадей Hippomed Air-One, вводилось 2 мл дексаметазона, 2 мл гента-мицина, 6 мл флуимуцила в рамках одной ингаляции. Ингаляции проводились 1 раз в 7 дней, в течение 6 недель. Во втором и третьем вариантах лечения те же самые

препараты в тех же количествах вводились интратрахеально инъекцией между колец трахеи. Место инъекции предварительно выстригали, обрабатывали 70%-ным этиловым спиртом или изопропиловым спиртом. Инъекция проводилась иглой диаметром 1,2х40 мм Предварительно, за

2-3 мин. до инъекции осуществлялась анестезия, в трахею вводили 5 мл 2%-ного раствора лидокаина. В одном случае инъекция проводилась в верхней трети трахеи, во втором — в средней.

При введении лекарственных средств по назначенной ранее схеме в просвет трахеи ингаляционно с помощью ультразвукового небулайзера в группе с 1-11 стадией заболе-

вания в первые 2 недели было отмечено клиническое улучшение в 33,3% случаев, затем относительно равномерно добавлялись животные с улучшением на 3-4-й неделе и 5-6-й (26,7 и 40% соответственно). У лошадей с Ш-М стадиями заболевания (с выраженными клиническими проявлениями, глубокими нарушениями со стороны дыхательной системы и часто необратимыми изменениями) в первые недели улучшений отмечено не было, часть животных (35,7%) отреагировала на терапию на 3-4-й неделе, а в конце лечения клинические улучшения состояния были отмечены у оставшихся животных из группы (64,3%).

Таблица 1

Изменение клинической картины хронической обструктивной болезни легких у лошадей при ингаляционном введении лекарственных средств

Степень тяжести заболевания Количество голов (абс., гол.) Количество животных с клиническими улучшениями на 1-2-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 3-4-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 5-6-й неделе лечения

1-11 15 5 (33,3%) 4 (26,7%) 6 (40%)

ПНУ 14 — 5 (35,7%) 9 (64,3%)

Всего 29

Таблица 2

Изменение клинической картины хронической обструктивной болезни легких у лошадей при инъекционном интратрахеальном введении лекарственных средств в области верхней трети трахеи

Степень тяжести заболевания Количество голов, абс., гол. Количество животных с клиническими улучшениями в 1-2-ю неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями в 3-4-ю неделю лечения Количество животных с клиническими улучшениями в 5-6-ю неделю лечения

1-11 16 10 (62,5%) 6 (37,5%) —

¡ш 15 5 (33,3%) 7 (46,7%) 3 (20%)

Всего 31

Таблица 3

Изменение клинической картины хронической обструктивной болезни легких у лошадей при инъекционном интратрахеальном введении лекарственных средств в области средней трети трахеи

Степень тяжести заболевания Количество голов, абс., гол. Количество животных с клиническими улучшениями на 1-2-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 3-4-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 5-6-й неделе лечения

М! 15 8 (53,3%) 7 (46,7%) —

1Ш 15 4 (26,6%) 6 (40%) 5 (33,4%)

Всего 30

При введении лекарственных средств в просвет трахеи инъекционно в области верхней трети трахеи в группе с М1 стадиями заболевания в первые 2 недели было отмечено значительное клиническое улучшение у большинства лошадей (в 62,5% случаев), у оставшихся животных улучшение произошло в 3-4-ю неделю (37,5% лошадей). У лошадей с Ш-М стадиями заболевания в первые недели меньше животных отреагировало на лечение, чем в группе с начальными стадиями хронического обструктивного бронхита (33,3%), большинство животных (46,7%) отреагировало на терапию на 3-4-й неделе, а 5-6-й неделе лечения — оставшиеся 20%.

При введении лекарственных средств в просвет трахеи инъекционно в области средней трети трахеи в группе с М1 стадиями заболевания в первые 2 недели было отмечено значительное клиническое улучшение у половины лошадей (в 53,3% случаев), у второй половины животных улучшение произошло на 3-4-й неделе (46,7% лошадей). У лошадей с Ш-М стадиями заболевания в первые недели лишь четверть (26,6%) животных дала положительный ответ на предложенное лечение, большая часть (40%) лошадей имели клинические улучшения на 3-4-й неделе лечения, треть (33,4%) -на 5-6-й неделе.

Заключение

При лечении хронического бронхита у лошадей эффективно интратрахеальное введение лекарственных средств. Из трех изученных в опыте методов наибольшую эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях развития заболевания показал метод инъекционного интратрахеального введения лекарственных средств в области верхней трети трахеи. У лошадей на ранних стадиях данный метод с предложенными препаратами показал эффективность у большинства животных (62,5%) на 1 -2-й неделе лечения, на поздних стадиях клиническое улучшение на 3-4-й неделе наступало у 46,7% лошадей, а суммарно с начала лечения — у 80% лошадей.

Библиографический список

1. Стекольников, А. А. Содержание, кормление и болезни лошадей / А. А. Стекольников, Г. Г. Щербаков, Г. М. Андреев [и др.]. — Санкт-Петербург: Лань, 2007. — 624 с. — Текст: непосредственный.

2. Дорош, М. В. Болезни лошадей / М. В. Дорош. — Москва: Вече, 2007. — 176 с. -Текст: непосредственный.

3. Ноттенбелт, Д. Ветеринарная медицина в коннозаводстве / Д. Ноттенбелт, М. Ле

Блан, Ч. Лопейт, Р. Паскоу. — «Софион», 2008. — 458 с. — Текст: непосредственный.

4. Хоффман, Э. М. Воспалительные заболевания дыхательных путей: определение и диагностика у спортивных верховых лошадей / Э. М. Хоффман. — Текст: непосредственный / Болезни лошадей. Современные методы лечения; перевод с английского. -Москва: Аквариум-Принт, 2007.

5. Leguillette R. (2003). Recurrent airway obstruction — heaves. Vet. Clin. Equine Pract. 19 (1): 63-86.

6. Clarke A.F. (1987). Chronic pulmonary disease — a multifaceted disease complex in the horse. Irish Veterinary Journal. 41 (4): 258-264.

7. Beech J. (1989). Managing horses with chronic obstructive pulmonary disease. Veterinary Medicine. 8 (6): 620-626.

References

1. Stekolnikov, A.A. Soderzhanie, kormlenie i bolezni loshadey / A.A. Stekolnikov,

G.G. Shcherbakov, G.M. Andreev [i dr.]. -Sankt-Peterburg: Lan, 2007. — 624 s.

2. Dorosh M.V. Bolezni loshadey. — Moskva: Veche, 2007. — 176 s.

3. Nottenbelt, D. Veterinarnaya meditsina v konnozavodstve / D. Nottenbelt, M.Le Blan, Ch. Lopeyt, R. Paskou. — Moskva: «Sofion», 2008. — 458 s.

4. Khoffman E.M. Vospalitelnye zabole-vaniya dykhatelnykh putey: opredelenie i diag-nostika u sportivnykh verkhovykh loshadey / Bolezni loshadey. Sovremennye metody lech-eniya / per. s angl. — Moskva: Akvarium-Print, 2007.

5. Leguillette R. (2003). Recurrent airway obstruction — heaves. Vet. Clin. Equine Pract. 19 (1): 63-86.

6. Clarke A.F. (1987). Chronic pulmonary disease — a multifaceted disease complex in the horse. Irish Veterinary Journal. 41 (4): 258-264.

7. Beech J. (1989). Managing horses with chronic obstructive pulmonary disease. Veterinary Medicine. 8 (6): 620-626.

+ + +

УДК 636.294:637.1.088

Е.В. Тишкова Ya.V. Tishkove

ИЗМЕНЕНИЯ РЕЗЦОВ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ У МАРАЛОВ-РОГАЧЕЙ С ВОЗРАСТОМ

THE AGE-RELATED CHANGES IN THE INCISOR TEETH ON THE LOWER JAW IN MARAL STAGS

Ключевые слова: маралы-рогачи, возраст, резцы, истертость, форма, дентин, долголетие, пантовая продуктивность.

У маралов в течение хозяйственного использования продуктивность и хозяйственно-полезные качества меняются под влиянием условий кормления, содержания, генетического потенциала, физиологического состояния и возраста. Проблема рациональ-

ных сроков использования маралов всегда привлекала селекционеров и мараловодов. В настоящее время на мараловодческих фермах поголовье маралов содержат длительные сроки до 15-17 лет. Сроки биологического долголетия и хозяйственного использования маралов-рогачей на мараловодческих фермах не совпадают. Даже при хорошем содержании и полноценном кормлении рогачи выбывают из стада до срока возможного биологического долголе-

Преимущества и недостатки различных способов введения …

Электропорация (ЭП) — это физический метод доставки молекул в клетки и ткани, включая кожу. В этом исследовании, чтобы контролировать степень трансдермальной и местной доставки лекарств, оценивали EP при различных амплитудах электрических импульсов. Была разработана новая система мониторинга in vivo в реальном времени, основанная на флуоресцентно меченных молекулах, для количественной оценки трансдермальной и местной доставки лекарств.ЭП кожи мыши выполняли с помощью новых неинвазивных электродов с несколькими матрицами, доставляющих различные амплитуды электрических импульсов в диапазоне от 70 до 570 В между парами электродов. Пластыри, пропитанные декстраном (FD), доксорубицином (DOX) или фентанилом (FEN), 4 кДа, наносили на кожу до и после EP. Новая система мониторинга была разработана на основе доставки ФД через кожу. Относительное количество FD определяли с помощью визуализации флуоресцентной микроскопии в обработанной области кожи для местной доставки и в сегменте хвоста мыши для трансдермальной доставки.Применение электрических импульсов для доставки ФД привело к усилению трансдермальной доставки. В зависимости от амплитуды электрических импульсов она увеличивалась до амплитуды 360 В и уменьшалась при более высоких амплитудах (460 и 570 В). Местная доставка неуклонно улучшалась с увеличением амплитуды доставляемых электрических импульсов, будучи даже выше, чем после снятия ленты, используемой в качестве положительного контроля. Неинвазивный мониторинг доставки DOX, флуоресцентного химиотерапевтического препарата, качественно и количественно подтвердил влияние EP при амплитудах импульсов 360 и 570 В на местную и трансдермальную доставку лекарств.Доставка FEN с амплитудами импульсов 360 и 570 В подтвердила наблюдаемые эффекты, полученные с FD и DOX, с помощью измеренных физиологических реакций мышей, а также концентрации FEN в плазме. Это исследование демонстрирует, что с помощью недавно разработанных неинвазивных электродов с несколькими матрицами и с изменяющейся амплитудой электрического импульса можно контролировать количество местной и трансдермальной доставки лекарств к коже. Кроме того, недавно разработанная система мониторинга предоставляет инструмент для быстрого определения в реальном времени как трансдермальной, так и местной доставки, когда доставляемая молекула является флуоресцентной.

Внутрибрюшинный способ введения лекарства: следует ли его использовать в экспериментальных исследованиях на животных?

  • 1.

    Тернер П.В., Брабб Т., Пеков С., Васбиндер М.А. Введение веществ лабораторным животным: пути введения и факторы, которые следует учитывать. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2011; 50 (5): 600–13.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 2.

    Cunliffe-Beamer TLaL, E.P. . В Справочнике UFAW по уходу и содержанию лабораторных животных.Longman Scientific and Technical, Эссекс. 1987; 6-е: 275–308.

  • 3.

    Элдридж С.Ф., Макдональд, К.Э., Ренне, Р.А. и Льюис, Т. Lab Anim 11. 1982; 11: 50–54.

  • 4.

    Simmons MLaB, J.O. . В лабораторной мыши (под ред. А. Холлендера). Prentice-Hall Inc., Энглвудские скалы. 1970: 127–129.

  • 5.

    Morton DB, Jennings M, Buckwell A, Ewbank R, Godfrey C, Holgate B, Inglis I, James R, Page C, Sharman I, Verschoyle R, Westall L, Wilson AB, Объединенная рабочая группа по R .Уточняющие процедуры приема веществ. Отчет совместной рабочей группы BVAAWF / FRAME / RSPCA / UFAW по переработке. Фонд защиты животных Британской ветеринарной ассоциации / Фонд замены животных в медицинских экспериментах / Королевское общество по предотвращению жестокого обращения с животными / Федерация университетов защиты животных. Lab Anim. 2001; 35 (1): 1–41.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    Wegner G. Chirurgische Bemerkungen uber die peritonealhohle, mit besonderer Berrucksichtigung der Ovariotomie.Langenbecks Arch Chir. 1877; 20 (51): 145.

    Google ученый

  • 7.

    Ханбидж А.Е., Линч Д., Уилсон С.Р. УЗИ брюшины. Рентгенография. 2003; 23 (3): 663–84 обсуждение 684–665.

    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Хартвейт Ф., Тунольд С. Объем перитонеальной жидкости и цикл эструса у мышей. Природа. 1966; 210 (5041): 1123–5.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    Aune S. Трансперитонеальный обмен. IV. Влияние трансперитонеального транспорта жидкости на перенос растворенных веществ. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1970. 5 (4): 241–52.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 10.

    Блэкберн СК, Стэнтон МП. Анатомия и физиология брюшины. Semin Pediatr Surg. 2014. 23 (6): 326–30.

    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Михайлова К., Василев В., Ведель Т.Сканирующее и просвечивающее электронно-микроскопическое исследование висцеральных и париетальных областей брюшины у крыс. Анн Анат. 1999. 181 (3): 253–60.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 12.

    Альбертина К. Х., Винер-Крониш Дж. П., Роос П. Дж., Штауб, Северная Каролина. Строение, кровоснабжение и лимфатические сосуды висцеральной плевры овцы. Am J Anat. 1982; 165 (3): 277–94.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 13.

    Gotloib L, Digenis GE, Rabinovich S, Medline A, Oreopoulos DG. Ультраструктура нормальной брыжейки кролика. Нефрон. 1983; 34 (4): 248–55.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 14.

    Mutsaers SE, Whitaker D, Papadimitriou JM. Изменения концентрации микроворсинок на свободной поверхности заживающего мезотелия связаны с изменением заряда поверхностной мембраны. J Pathol. 1996. 180 (3): 333–9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 15.

    Whitaker D, Papadimitriou J. Мезотелиальное исцеление: морфологические и кинетические исследования. J Pathol. 1985. 145 (2): 159–75.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 16.

    Шимоцума М., Шилдс Дж. У., Симпсон-Морган М. В., Сакуяма А., Ширасу М., Хагивара А. и др. Морфофизиологическая функция и роль молочных пятен сальника как лимфоидной ткани, связанной с сальником (OALT), в брюшной полости. Лимфология. 1993. 26 (2): 90–101.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 17.

    Стилиану Э., Дженнер Л.А., Дэвис М., Коулз Г.А., Уильямс Д.Д. Выделение, культура и характеристика мезотелиальных клеток брюшины человека. Kidney Int. 1990; 37 (6): 1563–70.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 18.

    Ховард Дж. М., Сингх Л. М.. Ph жидкости брюшной полости после перфорации язвенной болезни: миф о «кислотном перитоните». Arch Surg. 1963; 87: 483–4.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 19.

    Морец WH, Erickson WG. Нейтрализация соляной кислоты в полости брюшины. AMA Arch Surg. 1957; 75 (5): 834–7.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 20.

    Агирре А.Р., Абенсур Х. Физиология переноса жидкости и растворенных веществ через перитонеальную мембрану. J Bras Nefrol. 2014; 36 (1): 74–9.

    PubMed

    Google ученый

  • 21.

    Соласс В., Хорват П., Струллер Ф., Кенигсрайнер И., Бекерт С., Кенигсрайнер А. и др.Функциональная анатомия сосудов брюшины в условиях здоровья и болезней. Плевра брюшины. 2016; 1 (3): 145–58.

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 22.

    Михайлова К.Н., Усунов К.Г. Серозные оболочки (плевра, перикард, брюшина). Нормальное строение, развитие и экспериментальная патология. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2006; 183: i-vii, 1–144, задняя обложка.

  • 23.

    Готлоиб Л, Шустак А, Бар-Селла П, Эйали В.Неоднородная плотность и ультраструктура перитонеального микроциркуляторного русла кролика. Int J Artif Organs. 1984. 7 (3): 123–5.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 24.

    Ауне С. Трансперитонеальный обмен. II. Перитонеальный кровоток оценивается по клиренсу газообразного водорода. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1970. 5 (2): 99–104.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 25.

    Флесснер М.Ф.Транспорт растворенных веществ в воде между брюшной полостью и плазмой крысы [кандидатская диссертация]. Кафедра химического машиностроения, Мичиганский университет, Анн-Арбор. 1981.

  • 26.

    Grzegorzewska AE, Moore HL, Nolph KD, Chen TW. Ультрафильтрация и эффективный перитонеальный кровоток во время перитонеального диализа у крыс. Kidney Int. 1991. 39 (4): 608–17.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 27.

    Риппе Б, Розенгрен Б.И., Вентуроли Д.Перитонеальная микроциркуляция при перитонеальном диализе. Микроциркуляция. 2001. 8 (5): 303–20.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 28.

    Granger DN, Ulrich M, Perry MA, Kvietys PR. Растворы для перитонеального диализа и внутренний кровоток кошек. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1984. 11 (5): 473–81.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 29.

    Лукас Г., Бриндл С.Д., Грингард П.Путь всасывания соединений, вводимых внутрибрюшинно. J Pharmacol Exp Ther. 1971, 178 (3): 562–4.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 30.

    Granger HJ. Роль интерстициального матрикса и лимфатического насоса в регуляции транскапиллярного баланса жидкости. Microvasc Res. 1979; 18 (2): 209–16.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 31.

    Fraser PA, Smaje LH, Verrinder A.Микрососудистые давления и коэффициенты фильтрации в брыжейке кошек. J Physiol. 1978; 283: 439–56.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 32.

    Олин Т., Салдин Т. Лимфатические пути из брюшной полости: лимфангиографическое исследование на крысах. Cancer Res. 1964; 24: 1700–11.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 33.

    Esperanca MJCDL.Эффективность перитонеального диализа в зависимости от массы тела. J Pediatr Surg. 1966; 1 (2): 162–9.

    Google ученый

  • 34.

    Kuzlan M, Pawlaczyk K, Wieczorowska-Tobis K, Korybalska K, Breborowicz A, Oreopoulos DG. Площадь поверхности брюшины и ее проницаемость у крыс. Perit Dial Int. 1997. 17 (3): 295–300.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 35.

    Zink J, Greenway CV.Контроль абсорбции асцита у анестезированных кошек: эффекты внутрибрюшинного давления, белка и диуреза фуросемида. Гастроэнтерология. 1977; 73 (5): 1119–24.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 36.

    Жаке П., Видаль-Джове Дж., Чжу Б., Шугарбейкер П. Карциноматоз брюшины, вызванный злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта: естественная история и новые перспективы лечения. Acta Chir Belg. 1994. 94 (4): 191–7.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 37.

    Sugarbaker PH. Циторедуктивная хирургия и внутрибрюшинная химиотерапия при перитонеальном распространении цистаденокарциномы. Eur J Surg Suppl. 1991; 561: 75–82.

    Google ученый

  • 38.

    Федорко М.Е., Хирш Дж. Г., Фрид Б. Исследования транспорта макромолекул и мелких частиц через мезотелиальные клетки сальника мыши. II. Кинетические особенности и метаболические потребности. Exp Cell Res. 1971. 69 (2): 313–23.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 39.

    Уильямс Р., Уайт Х. Большой сальник: его применимость в хирургии рака и лечении рака. Curr Probl Surg. 1986. 23 (11): 789–865.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 40.

    Surbone A, Myers CE. Принципы и практика внутрибрюшинной терапии. Antibiot Chemother (1971). 1988. 40: 14–25.

  • 41.

    Флесснер М.Ф., Дедрик Р.Л., Шульц Дж. С.. Обмен макромолекул между брюшной полостью и плазмой.Am J Phys. 1985; 248 (1 Pt 2): h25–25.

    CAS

    Google ученый

  • 42.

    Мактье Р.А., Ханна Р. Абсорбция жидкости и растворенных веществ из брюшной полости. Теоретические и терапевтические последствия и приложения. ASAIO Trans. 1989. 35 (2): 122–31.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 43.

    Gross ML, Somani P, Ribner BS, Raeader R, Freimer EH, Higgins JT Jr. Кинетика выведения цефтизоксима при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе.Clin Pharmacol Ther. 1983; 34 (5): 673–80.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 44.

    Canal P, Plusquellec Y, Chatelut E, Bugat R, De Biasi J, Houin G. Фармакокинетическая модель для внутрибрюшинного введения лекарств: применение тенипозида у людей. J Pharm Sci. 1989. 78 (5): 389–92.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 45.

    Флесснер М.Ф. Физиология перитонеального транспорта: выводы из фундаментальных исследований.J Am Soc Nephrol. 1991. 2 (2): 122–35.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 46.

    Chambers R, Zwiefach BW. Функциональная активность кровеносного капиллярного русла с особым акцентом на висцеральную ткань. Ann N Y Acad Sci. 1946; 46: 683–94.

    Google ученый

  • 47.

    Guyton AV, Hall JE. Глава 14: Обзор тиража; медицинская физика давления, потока и сопротивления.В: Гайтон А.В., Холл Дж. Э., редакторы. Учебник медицинской физиологии. 11-е изд. Филадельфия: Эльзевьер; 2006.

  • 48.

    Карновский М.Ю. Ультраструктурные основы проницаемости капилляров изучались с использованием пероксидазы в качестве индикатора. J Cell Biol. 1967. 35 (1): 213–36.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 49.

    Bruns RR, Palade GE. Исследования кровеносных капилляров. II. Транспорт молекул ферритина через стенку мышечных капилляров.J Cell Biol. 1968; 37 (2): 277–99.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 50.

    Ди Паоло Н., Сакки Г. Анатомия и физиология перитонеальной мембраны. Contrib Nephrol. 1990; 84: 10–26.

    PubMed

    Google ученый

  • 51.

    Баджадж Г., Йео Й. Системы доставки лекарств для внутрибрюшинной терапии. Pharm Res-Dordr. 2010. 27 (5): 735–8.

    CAS

    Google ученый

  • 52.

    Krediet RT, Zuyderhoudt FM, Boeschoten EW, Arisz L. Изменения перитонеального транспорта воды и растворенных веществ во время перитонита у пациентов с непрерывным амбулаторным перитонеальным диализом. Eur J Clin Investig. 1987. 17 (1): 43–52.

    CAS

    Google ученый

  • 53.

    Локхарт Р.Д., Гамильтон Г. Ф. и Файф Ф. В. Анатомия человеческого тела. Компания JB Lippincott, Филадельфия. 1960.

  • 54.

    Romanes GJ. Учебник анатомии Каннингема.Лондон: Издательство Оксфордского университета; 1964.

    Google ученый

  • 55.

    Torres IJ, Litterst CL, Guarino AM. Транспорт модельных соединений через перитонеальную мембрану у крыс. Фармакология. 1978. 17 (6): 330–40.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 56.

    Аллен Л. О проницаемости лимфатических сосудов диафрагмы. Анат Рек. 1956; 124 (4): 639–57.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 57.

    Флесснер М.Ф., Паркер Р.Дж., Зибер С.М. Поглощение фибриногена и эритроцитов фибриногеном и эритроцитами в брюшной полости у крыс. Am J Phys. 1983; 244 (1): H89–96.

    CAS

    Google ученый

  • 58.

    Regoeczi E, Zaimi O, Chindemi PA, Charlwood PA. Абсорбция белков плазмы из брюшной полости нормальных крыс. Am J Phys. 1989; 256 (4 Pt 1): E447–52.

    CAS

    Google ученый

  • 59.

    Courtice FC, Стейнбек AW. Скорость абсорбции гепаринизированной плазмы составляет 0,9 п.о. NaCl из брюшной полости кролика и морской свинки. Aust J Exp Biol Med Sci. 1950; 28 (2): 171–82.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 60.

    Courtice FC, Steinbeck AW. Лимфодренаж плазмы из брюшной полости кошки. Aust J Exp Biol Med Sci. 1950; 28 (2): 161–9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 61.

    Courtice FC, Симмондс WJ. Физиологическое значение лимфодренажа серозных полостей и легких. Physiol Rev.1954; 34 (3): 419–48.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 62.

    Raybuck HE, Allen L, Harms WS. Всасывание сыворотки из брюшной полости. Am J Phys. 1960; 199: 1021–4.

    CAS

    Google ученый

  • 63.

    Аллен Л. Фогт Э. Механизм лимфатической абсорбции из серозной полости Am J Physiol.1937; 119: 776–82.

    CAS

    Google ученый

  • 64.

    Миллер Ф.Н. Микроциркуляция брюшины. Перитонеальный диализ. 1981.

    Google ученый

  • 65.

    Абернети, Нью-Джерси, Чин В., Хэй Дж. Б., Родела Н., Ореопулос Д., Джонстон М. Г.. Лимфодренаж брюшной полости у овец. Am J Phys. 1991; 260 (3 Pt 2): F353–8.

    CAS

    Google ученый

  • 66.

    Durk MR, Deshmukh G, Valle N, Ding X, Liederer BM, Liu X. Использование методов подкожного и внутрибрюшинного введения для облегчения дозирования кассет в исследованиях микродиализа на крысах. Утилизация наркотиков. 2018; 46 (7): 964–9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 67.

    Deshmukh G, Sun K, Liederer BM, Ding X, Liu X. Использование кассетного дозирования для повышения производительности исследований микродиализа мозга крыс. Утилизация наркотиков. 2015; 43 (7): 1123–8.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 68.

    Лю Х, Ван Натта К., Йео Х., Виленски О., Веллер П.Е., Уорбойз П.Д. и др. Концентрация несвязанного лекарства в гомогенате головного мозга и спинномозговой жидкости в устойчивом состоянии в качестве суррогата несвязанной концентрации в интерстициальной жидкости головного мозга. Утилизация наркотиков. 2009. 37 (4): 787–93.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 69.

    Шимада Т., Номура М., Йокогава К., Эндо Ю., Сасаки Т., Миямото К. и др.Фармакокинетическое преимущество внутрибрюшинной инъекции доцетаксела при лечении перитонеального распространения рака у мышей. J Pharm Pharmacol. 2005. 57 (2): 177–81.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 70.

    Hu K, Cao S, Hu F, Feng J. Повышенная пероральная биодоступность доцетаксела с помощью наночастиц лецитина: подготовка, оценка in vitro и in vivo. Int J Nanomedicine. 2012; 7: 3537–45.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 71.

    Nemes KB, Abermann M, Bojti E, Grezal G, Al-Behaisi S, Klebovich I. Пероральная, внутрибрюшинная и внутривенная фармакокинетика дерамциклана и его N-десметилового метаболита у крыс. J Pharm Pharmacol. 2000. 52 (1): 47–51.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 72.

    Kim C, Kim IH, Kim SI, Kim YS, Kang SH, Moon SH, et al. Сравнение внутрибрюшинного, ретроорбитального и перорального способов введения F-18 FDG в качестве эффективных альтернатив внутривенному введению на моделях опухолей мышей с использованием исследований ПЭТ / КТ мелких животных.Nucl Med Mol Imaging. 2011; 45 (3): 169–76.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 73.

    Мацнеллер П., Куссманн М., Эберл С., Майер-Саламон А., Ягер В., Бауэр М. и др. Фармакокинетика ингибитора P-gp Таривикар у крыс после внутривенного, перорального и внутрибрюшинного введения. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018; 43 (5): 599–606.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 74.

    Rozewski DM, Herman SE, Towns WH 2nd, Mahoney E, Stefanovski MR, Shin JD, et al. Фармакокинетика и тканевое распределение леналидомида у мышей. AAPS J. 2012; 14 (4): 872–82.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 75.

    Abu-Hijleh MF, Habbal OA, Moqattash ST. Роль диафрагмы в абсорбции лимфы из брюшной полости. J Anat. 1995; 186 (Pt 3): 453–67.

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 76.

    Sane R, Миттапалли РК, Элмквист ВФ. Разработка и оценка нового состава микроэмульсии элакридара для улучшения его биодоступности. J Pharm Sci. 2013. 102 (4): 1343–54.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 77.

    Чанг Р., Аль Магриби А., Вандерпол В., Василевко В., Криббс Д.Х., Боадо Р. и др. Проникающий в мозг слитый белок бифункционального антитела к рецептору трансферина и эритропоэтина при болезни Альцгеймера.Mol Pharm. 2018; 15 (11): 4963–73.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 78.

    Ли Б., Кларк Д., Аль-Ахмад А., Кале М., Пархам С., Окленд Л. и др. Перлекановый домен V обладает нейропротективным и проангиогенным действием после ишемического инсульта у грызунов. J Clin Invest. 2011. 121 (8): 3005–23.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 79.

    Zhang B, Dai J, Wang H, Wei H, Zhao J, Guo Y, et al.Моноклональные антитела против остеопонтина предотвращают остеопороз, вызванный овариэктомией, у мышей, способствуя апоптозу остеокластов. Biochem Biophys Res Commun. 2014. 452 (3): 795–800.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 80.

    Wangler NJ, Jayaraman S, Zhu R, Mechref Y, Abbruscato TJ, Bickel U, et al. Подготовка и предварительная характеристика рекомбинантного нейролизина для исследований in vivo. J Biotechnol. 2016; 234: 105–15.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 81.

    Сумбрия РК, Чжоу QH, Хуэй Е.К., Лу Дж.З., Боадо Р.Дж., Пардридж WM. Фармакокинетика и поглощение мозгом слитого белка рецептора-приманки IgG-TNF после внутривенного, внутрибрюшинного и подкожного введения мышам. Mol Pharm. 2013. 10 (4): 1425–31.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 82.

    Statler PA, McPherson RJ, Bauer LA, Kellert BA, Juul SE. Фармакокинетика высоких доз рекомбинантного эритропоэтина в плазме и мозге новорожденных крыс.Pediatr Res. 2007. 61 (6): 671–5.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 83.

    Veronese FM, Caliceti P, Pastorino A, Schiavon O, Sartore L, Banci L, et al. Получение, физико-химические и фармакокинетические характеристики монометоксиполи (этиленгликоль) -дериватизированной супероксиддисмутазы. J Control Release. 1989. 10 (1): 145–54.

    CAS

    Google ученый

  • 84.

    Паркс Д., Йодка С., Смит П., Наяк С., Райнхарт Л., Джинджерич Р. и др. Фармакокинетические действия эксендина-4 у крыс: сравнение с глюкагоноподобным пептидом-1. Drug Dev Res. 2001; 53: 260–7.

    CAS

    Google ученый

  • 85.

    Jacobs CA, Beckmann MP, Mohler K, Maliszewski CR, Fanslow WC, Lynch DH. Фармакокинетические параметры и биораспределение рецепторов растворимых цитокинов. Int Rev Exp Pathol. 1993; 34 Pt B: 123–135.

  • 86.

    Barrett JS, Wagner JG, Fisher SJ, Wahl RL. Влияние объема внутрибрюшинной инъекции и дозы белка антитела на фармакокинетику вводимого внутрибрюшинно мышиного моноклонального антитела IgG2a каппа у крыс. Cancer Res. 1991. 51 (13): 3434–44.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 87.

    Коидзуми К., ДеНардо Г.Л., ДеНардо С.Дж., Хейс М.Т., Хайнс Х.Х., Шайбе П.О. и др. Многокомпонентный анализ кинетики радиоактивного йода моноклональных антител у онкологических больных.J Nucl Med. 1986. 27 (8): 1243–54.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 88.

    Гриффитс К., Биндер У., МакДауэлл В., Томмази Р., Фриджерио М., Дарби В.Г. и др. Исследования продления периода полужизни и фармакокинетической безопасности приматов, не относящихся к человеку, i-body AD-114, нацеленного на CXCR4 человека. MAbs. 2019; 11 (7): 1331–40.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 89.

    Fam CM, Eisenberg SP, Carlson SJ, Chlipala EA, Cox GN, Rosendahl MS.Пегилирование улучшает фармакокинетические свойства и способность гамма-интерферона ингибировать рост ксенотрансплантата опухоли человека у бестимусных мышей. J Interf Cytokine Res. 2014. 34 (10): 759–68.

    CAS

    Google ученый

  • 90.

    Голденберг Д.М., Росси Е.А., Штейн Р., Кардилло Т.М., Чучман М.С., Эрнандес-Илизалитурри Ф.Дж. и др. Свойства и взаимосвязь структура-функция велтузумаба (hA20), гуманизированного моноклонального антитела против CD20.Кровь. 2009. 113 (5): 1062–70.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 91.

    Shi Q, Kuether EL, Schroeder JA, Fahs SA, Montgomery RR. Внутрисосудистое восстановление VWF и FVIII после внутрибрюшинной инъекции и отличия от внутривенной и подкожной инъекции мышам. Гемофилия. 2012. 18 (4): 639–46.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 92.

    Джеррард А.Дж., Остин, Делавэр, Браунли Г.Г. Подкожная инъекция фактора IX для лечения гемофилии B. Br J Haematol. 1992. 81 (4): 610–3.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 93.

    Claassen V. Глава: 5 — Внутрибрюшинное введение лекарств; 1994.

    Google ученый

  • 94.

    Карденас П.А., Крац Дж. М., Эрнандес А., Коста Г. М., Оспина Л. Ф., Баэна Ю., Симоес СМО, Хименес-Кайруз А., Арагон М.Исследования кишечной проницаемости, фармакокинетики и тканевого распределения 6-метилкумарина после перорального и внутрибрюшинного введения у крыс Wistar in vitro. Braz J Pharm Sci. 2017; 53 (1).

  • 95.

    Sane R, Agarwal S, Elmquist WF. Распределение в мозге и биодоступность элакридара после различных путей введения у мышей. Утилизация наркотиков. 2012; 40 (8): 1612–9.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 96.

    София РД, Кубена РК, Барри Н 3-й. Сравнение четырех носителей для внутрибрюшинного введения -тетрагидроканнабинола. J Pharm Pharmacol. 1971. 23 (11): 889–91.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 97.

    София РД, Кубена РК, Барри Х 3. Сравнение четырех транспортных средств и четырех способов введения δ9-тетрагидроканнабинола. J Pharm Pharmacol. 1974. 63 (6): 939–41.

    CAS

    Google ученый

  • 98.

    Ритчель В.А., Зигель Э.Г., Кольцо PE. Биофармацевтические факторы, влияющие на LD50. I Вязкость Arzneimittelforschung. 1974. 24 (6): 907–10.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 99.

    Зигфридссон К., Лундквист А., Стримфорс М. Оценка экспозиционных свойств после введения наносуспензий и микросуспензий во внутрибрюшинное пространство у крыс. Препарат Дев Инд Фарм. 2013; 39 (11): 1832–9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 100.

    Sigfridsson K, Lundqvist AJ, Strimfors M. Уменьшение размера частиц и фармакокинетическая оценка плохо растворимой кислоты и плохо растворимого основания на ранней стадии развития. Препарат Дев Инд Фарм. 2011; 37 (3): 243–51.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 101.

    Зигфридссон К., Лундквист А., Стримфорс М. Подкожное введение крысам нано- и микросуспензий плохо растворимых соединений. Препарат Дев Инд Фарм. 2014; 40 (4): 511–8.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 102.

    Dimer FA, Pigatto MC, Boque CA, Pase CS, Roversi K, Pohlmann AR, et al. Наноинкапсуляция улучшает относительную биодоступность и антипсихотический эффект оланзапина у крыс. J Biomed Nanotechnol. 2015; 11 (8): 1482–93.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 103.

    Бадран М.М., Аломрани А.Х., Хариса Г.И., Ашур А.Е., Кумар А., Ясин А.Е.Новые наночастицы PLGA / PCL, покрытые доцетакселом хитозаном, с повышенной цитотоксичностью и биодоступностью. Biomed Pharmacother. 2018; 106: 1461–8.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 104.

    Ragelle H, Crauste-Manciet S, Seguin J, Brossard D, Scherman D, Arnaud P, et al. Состав наноэмульсии физетина улучшает биодоступность и противоопухолевую активность у мышей. Int J Pharm. 2012. 427 (2): 452–9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 105.

    Ye M, Wysocki J, Gonzalez-Pacheco FR, Salem M, Evora K, Garcia-Halpin L, et al. Мышиный рекомбинантный ангиотензин-превращающий фермент 2: влияние на ангиотензин II-зависимую гипертензию и отличительные характеристики ингибитора ангиотензин-превращающего фермента 2 на ангиотензин-превращающий фермент грызунов и человека 2. Гипертония. 2012; 60 (3): 730–40.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 106.

    Готлоиб Л., Вайсброт В., Шостак А.Краткий обзор экспериментального склероза брюшины: от мышей к человеку. Int J Artif Organs. 2005. 28 (2): 97–104.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 107.

    Micossi P, Cristallo M, Librenti MC, Petrella G, Galimberti G, Melandri M, et al. Профили свободного инсулина после внутрибрюшинного, внутримышечного и подкожного введения инсулина. Уход за диабетом. 1986. 9 (6): 575–8.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 108.

    Черный MC. Пути введения химических агентов. Лаборатория рыб Лондон (Великобритания): Academic Press. 2000.

    Google ученый

  • 109.

    Lewis REK, A. L .; Белл Р. Э. Ошибка внутрибрюшинных инъекций крысам. Lab Anim Care. 1966; 16: 505–9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 110.

    Бредберг Э., Леннернас Х., Паалзов Л. Фармакокинетика леводопы и карбидопы у крыс после различных путей введения.Pharm Res. 1994. 11 (4): 549–55.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 111.

    Esquis P, Consolo D, Magnin G, Pointaire P, Moretto P, Ynsa MD, et al. Высокое внутрибрюшное давление усиливает проникновение и противоопухолевый эффект внутрибрюшинного цисплатина при экспериментальном перитонеальном карциноматозе. Ann Surg. 2006. 244 (1): 106–12.

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 112.

    Bendavid Y, Leblond FA, Dube P. Исследование влияния температуры на фармакокинетический профиль ралтитрекседа, вводимого крысам внутрибрюшинно. Med Sci Monit. 2005; 11 (1): BR1–5.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 113.

    Jacquet P, Averbach A, Stuart OA, Chang D, Sugarbaker PH. Гипертермический внутрибрюшинный доксорубицин: фармакокинетика, метаболизм и распределение в тканях на модели крыс. Cancer Chemother Pharmacol.1998. 41 (2): 147–54.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 114.

    Sharp PELR, M. C. Лабораторная крыса. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press LLC; 1997.

    Google ученый

  • 115.

    Пеков CB, В. Общие нехирургические техники и процедуры. Справочник по лабораторным зоотехникам: Бока-Ратон (Флорида): CRC Press. 2003; 2 (2-е изд): 351–391.

  • 116.

    Wolfensohn SE, Lloyd MH.Алеутская болезнь лабораторных хорьков. Vet Rec. 1994; 134 (4): 100.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 117.

    Вудард Г. В методах экспериментов на животных. Academic Press, Нью-Йорк. 1965; 1: 343–59.

    Google ученый

  • 118.

    Де Марко Т.Дж., Левин Р.Р. Роль лимфатических сосудов в кишечной абсорбции и распределении лекарств. J Pharmacol Exp Ther. 1969. 169 (1): 142–51.

    PubMed

    Google ученый

  • 119.

    Дэвис Дж. Н., Кортни К. Л., Суперак Х., Тейлор Д. К.. Поведенческие, клинические и патологические эффекты многократных ежедневных внутрибрюшинных инъекций самкам мышей. Лаборатория Аним (Нью-Йорк). 2014. 43 (4): 131–9.

    Google ученый

  • 120.

    Gad SC, Spainhour CB, Shoemake C, Pallman DR, Stricker-Krongrad A, Downing PA, et al. Допустимые уровни доклинических носителей и составов, используемых в исследованиях по множеству маршрутов на множестве видов, с примечаниями о методах повышения полезности.Int J Toxicol. 2016; 35 (2): 95–178.

    PubMed

    Google ученый

  • 121.

    Al-Dewachi HS, Sangal BC, Zakaria MA. Синовиальная саркома брюшной стенки: описание случая и изучение ее тонкой структуры. J Surg Oncol. 1981. 18 (4): 335–44.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • Сложное взаимодействие легочных кинетических процессов

    Ингаляционный путь часто используется для введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких.По сравнению с другими способами введения, ингаляция дает ряд преимуществ при лечении этих заболеваний. Например, при ингаляции лекарство напрямую доставляется к органу-мишени, обеспечивая высокие концентрации лекарственного средства в легких и низкие системные концентрации лекарственного средства. Следовательно, ингаляция лекарственного средства обычно связана с высокой легочной эффективностью и минимальными системными побочными эффектами. Легкое как мишень представляет собой орган со сложной структурой и множеством специфичных для легких фармакокинетических процессов, включая (1) отложение частиц / капель лекарственного средства; (2) растворение легочного лекарства; (3) мукоцилиарный и макрофагальный клиренс; (4) абсорбция легочной тканью; (5) задержка легочной ткани и тканевой метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства в системную перфузию.В этом обзоре мы описываем эти фармакокинетические процессы и объясняем, как на них могут влиять факторы, связанные с лекарством, составом, устройством и пациентом. Кроме того, мы подчеркиваем сложное взаимодействие между этими процессами и описываем на примерах ингаляционного альбутерола, флутиказона пропионата, будесонида и олодатерола, как следует рассматривать различные последовательные или параллельные легочные процессы, чтобы понять легочную судьбу ингаляционных лекарств.

    1. Введение

    Ингаляционная терапия приобрела большое значение в последние десятилетия [1].Сегодня ингаляция представляет собой предпочтительный путь введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2–4]. В некоторых случаях ингаляционный путь также исследуется для системной доставки лекарств [5, 6]. Однако в этом обзоре основное внимание будет уделено ингаляционным способам местного лечения легочных заболеваний.

    Основная цель ингаляционной терапии для местного лечения — уменьшить легочные симптомы, например, за счет облегчения и / или предотвращения воспаления и сужения дыхательных путей [7].Типичными примерами ингаляционных препаратов являются кортикостероиды, бета-симпатомиметики, мускариновые антагонисты и антибиотики. Вдыхание этих лекарств дает существенные преимущества по сравнению с их препаратами, применяемыми системно. Важно отметить, что высокие концентрации лекарственного средства в легких могут быть достигнуты путем прямой доставки лекарственного средства к целевому органу, легкому. В результате значительно более низкие ингаляционные дозы могут быть терапевтически эквивалентны или даже превосходить более высокие дозы системно вводимой терапии [8, 9].Высокие легочные, но низкие системные концентрации лекарственного средства при вдыхании приводят к высокой легочной эффективности, одновременно снижая риск побочных эффектов. Это означает, что более высокие системные побочные эффекты обычно связаны с перорально или внутривенно вводимыми дозами, которые обеспечивают аналогичную легочную эффективность по сравнению с ингаляцией [7, 8, 10]. В дополнение к этому благоприятному соотношению легочной эффективности и системной безопасности («фармакодинамическая (PD) селективность дыхательных путей»), ингаляция может обеспечить более быстрое начало эффекта в легких, чем другие способы введения (в течение нескольких минут для альбутерола и до получаса для салметерола) [11–13].

    Обычно предполагается, что концентрация лекарственного средства в месте его действия определяет эффективность. В случае ингаляционных препаратов для местного лечения это должно означать, что их концентрация в легких влияет на эффективность. Однако важно подчеркнуть, что легкое не следует рассматривать как единый однородный орган; скорее, это сложный орган с тонкой разветвленной архитектурой и различными специализированными морфологическими структурами, включая проводящие дыхательные пути, бронхиолы и альвеолы ​​[14, 15].Из-за сложности легкого существует множество фармакокинетических (PK) процессов, которые специфичны для легочной среды и пути ингаляции, что делает легочную PK в целом отличной и намного более сложной, чем у лекарств, вводимых другими путями [16]. Концентрация лекарств в легких зависит от взаимодействия между различными легочными кинетическими процессами, примеры которых описаны ниже в этом обзоре. Все легочные процессы определяются или, по крайней мере, на них влияют один или несколько аспектов вдыхаемого лекарства, включая физико-химические характеристики лекарства, лекарственной формы и устройства для ингаляции.Характеристики пациента, такие как компетентность в технике ингаляции, также могут влиять на легочную эффективность [17]. Следовательно, дизайн ингаляционных лекарств и разработка ингаляционных продуктов должны основываться на четком понимании совокупности всех легочных ПК-процессов. Наряду с легочными концентрациями необходимо учитывать системные концентрации лекарственного средства, чтобы оценить и понять системный профиль безопасности вдыхаемого лекарственного средства. Однако системные концентрации зависят от ряда факторов, включая абсорбцию проглоченной фракции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, скорость и степень абсорбции посредством ПК-процессов в легких и свойства системного распределения, такие как распределение и выведение.

    В этом обзоре представлен подробный обзор факторов, влияющих на ингаляцию лекарств, и обсуждаются как специфические легочные, так и системные фармакокинетические свойства ингаляционных лекарств, которые обеспечивают оптимальную эффективность. Кроме того, мы суммируем важные клинические примеры (альбутерол, флутиказона пропионат / будесонид и олодатерол), которые четко демонстрируют сложное взаимодействие между легочными ПК-процессами и факторами, связанными с лекарством, препаратом, устройством и пациентами.

    2.Легочные фармакокинетические процессы после ингаляции в отличие от перорального / внутривенного введения

    Традиционные методы введения, такие как пероральный и внутривенный (IV) пути, имеют различные фармакокинетические соображения. Пероральные препараты должны пройти через желудочно-кишечный тракт, воротную вену и печень до всасывания в системный кровоток. Следовательно, скорость и степень абсорбции изначально зависят от кинетики растворения и растворимости в желудочно-кишечной жидкости.После растворения метаболизм в кишечнике, пассивная проницаемость и сродство к переносчику (отток / активное поглощение) лекарственного средства определяют поглощение через кишечную мембрану. И наконец, что не менее важно, транспорт в воротной вене, а также метаболическая и транспортная способность гепатоцитов определяют системную биодоступность перорально вводимых лекарств (первый прохождение через печень) [18]. Напротив, внутривенное введение включает инъекцию или инфузию молекул лекарства непосредственно в кровеносные сосуды, тем самым минуя стадию всасывания в желудочно-кишечном тракте и эффекты первого прохождения через кишечник и печень [19].После перорального или внутривенного введения мишень часто не находится в крови или плазме, поэтому лекарство должно распространяться в целевой орган, такой как легкие при респираторных заболеваниях. Поэтому после системного введения профиль концентрация в плазме-время часто рассматривается как суррогатный профиль концентрация-время для целевого органа и целевого участка в органе [20]. Транспортеры лекарств или соответствующие барьеры между кровью и тканью легких неизвестны, что означает, что свободные концентрации в легких не выше, чем в плазме; следовательно, селективность легочного PK не может быть достигнута системным введением.

    PK-процессы в легких после ингаляции лекарственного средства отличаются от процессов после системного введения и включают (1) отложение частиц или капель лекарственного средства; (2) растворение лекарства в жидкостях легких; (3) мукоцилиарный клиренс в проводящих дыхательных путях и клиренс макрофагов в альвеолярном пространстве; (4) абсорбция (растворенного лекарственного средства) тканью легких; (5) задержка легочной ткани и потенциальный легочный метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства (транспорт лекарственного средства) из легочной ткани в системную перфузию.Взаимодействие между этими процессами показано на рисунке 1 и будет дополнительно обсуждено позже в обзоре. В дополнение к сложности, связанной с легочными ПК-процессами, вдыхаемые лекарственные средства представляют собой проблему, заключающуюся в том, что количественное определение концентраций в легочной ткани с помощью микродиализа легких, например, невозможно в стандартных клинических условиях. Учитывая множественные процессы абсорбции после ингаляции лекарственного средства, концентрации в плазме не гарантируют легко интерпретируемую суррогатную концентрацию для концентраций в легких и ФК-процессов.Скорее, концентрация вдыхаемого лекарственного средства в плазме является результатом абсорбции лекарственного средства из различных областей легких и желудочно-кишечного тракта, а также системной кинетики распределения лекарственного средства. В зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства и его первого прохождения метаболизма абсорбция из желудочно-кишечного тракта может быть особенно важной при проглатывании значительной части вдыхаемого лекарственного средства. В целом, определение PK вдыхаемых лекарств очень сложно, потому что и легочные, и системные PK должны оцениваться одновременно.

    2.1. Этап 1. Осаждение частиц / капель лекарственного средства

    Как показано на Рисунке 1, первым процессом после ингаляции является осаждение частиц или капель лекарственного средства. Часть дозы оседает в устройстве, тогда как оставшаяся часть частиц или капель попадает в дыхательную систему. Когда частицы перемещаются по геометрии дыхательных путей, отложение происходит в области рта и горла, проводящих дыхательных путях и / или альвеолярном пространстве. Общая фракция, депонированная в легких, обычно называется «дозой в легких», в то время как образцы легочных отложений часто описываются как центральные (более крупные дыхательные пути) или периферические (меньшие дыхательные пути + альвеолярное пространство).И доза в легких, и характер отложения в легких зависят от аэродинамического размера частиц, потока ингаляции, характеристик устройства и факторов, связанных с заболеванием [10, 21–23], но, как правило, не зависят от физико-химических характеристик самого лекарства [21] ( Фигура 2). Частицы или капли, которые не попадают в легкие и откладываются в области рта и глотки, впоследствии проглатываются [24, 25], тогда как частицы, которые достигают легких, но не отлагаются, выдыхаются [10].

    Одним из фундаментальных свойств, определяющих, откладывается ли лекарство в области рта-глотки или в дыхательных путях, является аэродинамический диаметр частиц [21, 26].В частности, частицы лекарства с аэродинамическим диаметром приблизительно 0,5–5 µ мкм обладают наибольшим потенциалом осаждения в легких (рис. 3). Более мелкие частицы обычно осаждаются более периферически в легких, например, в альвеолярном пространстве, тогда как более крупные частицы осаждаются более центрально, например, в крупных проводящих дыхательных путях. Частицы размером более 5 мкм мкм имеют тенденцию осаждаться в области рта и горла [27], тем самым снижая дозу облучения легких. Отложение более крупных частиц в центральных проксимальных отделах дыхательных путей и в области рта и глотки является результатом инерционного удара, при котором максимальная скорость воздушного потока вызывает столкновение с частицами большой массы [28, 29].Более мелкие частицы подвержены осаждению под действием силы тяжести; это наиболее эффективный механизм отложения в небольших периферических дыхательных путях, и его можно усилить задержкой дыхания после вдоха [21, 29]. Диффузионное отложение или броуновское движение наиболее актуально для очень маленьких субмикронных частиц, которые откладываются в небольших дыхательных путях и альвеолах [21, 28].

    Инновационные ингаляционные устройства были разработаны для испускания мелких частиц (1–5 µ м с аэродинамическим диаметром), таким образом максимизируя дозу для легких и долю частиц, которые успешно доставляются к месту назначения [30].Вдыхаемый поток и скорость, с которой частицы аэрозоля вылетают из устройства и перемещаются по дыхательным путям, также оказывают сильное влияние на характер отложений в легких. Как правило, более быстрое вдыхание приводит к увеличению отложения в центральной области и в области рта и горла, тогда как более медленное вдыхание приводит к более периферическим образцам отложения. Однако при использовании ингалятора сухого порошка с низким сопротивлением медленный поток при вдыхании может оказаться недостаточным для дезагрегирования порошкообразного лекарственного средства и, следовательно, может ограничить отложение в легких [31].В целом, стратегия дизайна ингаляционного устройства, которое объединяет медленно движущийся аэрозоль с более мелкими частицами / каплями лекарственного средства, до сих пор была продемонстрирована как наиболее эффективный метод с точки зрения общего отложения в легких и проникновения в дистальные дыхательные пути [28, 32, 33].

    2.2. Шаг 2: Растворение легочного лекарства

    Частицы лекарства, которые успешно отложились в легких, должны растворяться в жидкостях эпителиальной выстилки. Как показано на рисунке 2, этот процесс зависит от лекарственной формы, физико-химических свойств лекарства и физиологических факторов [25].Проводящие дыхательные пути выстланы двухфазным гелево-водным слоем слизи, тогда как альвеолы ​​выстланы жидкостью выстилки альвеол и легочным сурфактантом [34]. На растворение лекарственного средства может влиять как толщина слизистой оболочки легких, которая уменьшается от больших до мелких дыхательных путей [35], так и ее состав. Хотя слой слизи может действовать как барьер для частиц лекарства [36], поверхностно-активные вещества, продуцируемые альвеолярными клетками, уменьшают поверхностное натяжение и способствуют растворению [37].

    Легочное растворение в жидкости эпителиальной выстилки, которое необходимо для абсорбции, также зависит от свойств вдыхаемого лекарственного средства [25].Хотя свободные, солюбилизированные лекарственные средства могут быстро диффундировать в жидкость слизистой оболочки легких, характеристики растворения имеют решающее значение для абсорбции лекарственного средства, осажденного в виде твердых частиц. Медленное растворение в качестве стадии ограничения скорости может быть желательным, поскольку оно продлевает задержку в легких и продолжительность эффекта, хотя и с сопутствующим повышением вероятности того, что частицы лекарства будут выведены за счет мукоцилиарного клиренса. Например, флутиказон, ингаляционный кортикостероид, представляет собой очень гидрофобный препарат, характеризующийся медленной кинетикой растворения, который обеспечивает длительную задержку в легких и длительную легочную эффективность [38-40].Напротив, альбутерол, β 2 -агонист короткого действия (SABA), является примером лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и более высокой скоростью растворения в легких [41]. Таким образом, желаемый профиль растворения может влиять на конструкцию лекарственного препарата и соответствующего ингаляционного устройства.

    2.3. Этап 3. Мукоцилиарный клиренс и клиренс макрофагов

    Легочная биодоступность депонированных частиц лекарственного средства зависит от нескольких аспектов, включая депонированную дозу в легких и процессы клиренса, специфичные для легких.В проводящих дыхательных путях удаление частиц лекарства в первую очередь достигается за счет мукоцилиарного клиренса, эволюционного механизма защиты легких от бактерий и частиц пыли. Здесь движение слизи вверх обусловлено биением нижележащих ресничек по направлению к глотке. Частицы лекарства, транспортируемые в глотку через мукоцилиарный клиренс, впоследствии проглатываются и попадают в желудочно-кишечный тракт [42]. Учитывая, что скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с увеличением диаметра дыхательных путей и более толстым слоем слизи, этот процесс быстрее всего протекает в крупных дыхательных путях [43].Таким образом, частицы лекарства, изначально осевшие в центральных дыхательных путях, выводятся быстрее. Лекарство, первоначально отложенное в периферических проводящих дыхательных путях, может транспортироваться вверх и стать доступным для абсорбции в центральных дыхательных путях. Этот процесс может обеспечить долгосрочную эффективность в верхних дыхательных путях, несмотря на быстрое удаление частиц лекарства из этой области. У пациентов мукоцилиарный клиренс может снижаться из-за увеличения толщины слизистого слоя или более высокой вязкости слизи [44, 45].Таким образом, значение мукоцилиарного клиренса очень сложное, на него влияют все составы, характеристики препарата и характеристики пациента (рис. 2).

    Удаление частиц может также происходить из альвеол, где осевшие частицы могут фагоцитироваться альвеолярными макрофагами и выводиться путем транспорта в лимфатические узлы, дренирующие легкие [46, 47]. По сравнению с мукоцилиарным клиренсом, клиренс макрофагов от частиц лекарства происходит намного медленнее [48–50]. Следовательно, клиренс макрофагов обычно считается незначительным для ингаляционных лекарств, которые растворяются до того, как будут выведены с помощью этого механизма, если только лекарство не расщепляется альвеолярными макрофагами [25].

    2.4. Этап 4: Абсорбция тканью легких

    Частицы лекарства, которые успешно преодолевают механизмы легочного клиренса и растворяются в жидкости эпителиальной выстилки, затем могут абсорбироваться тканью легких. Предполагается, что этот процесс происходит с помощью нескольких механизмов. Всасывание через легочные барьеры зависит как от характеристик дыхательных путей конкретного пациента, так и от характеристик препарата (рис. 2). Считается, что липофильные препараты быстро абсорбируются после растворения за счет пассивной трансцеллюлярной диффузии через эпителиальные клетки [51].Для небольших гидрофильных соединений параклеточная диффузия через эпителий может происходить через водные поры в межклеточных щелевых соединениях [51, 52]. Частицы также могут абсорбироваться через поры в эпителии, которые временно возникают из-за апоптоза [51]. Физиологические характеристики легочной среды могут дополнительно влиять на легочную абсорбцию (рис. 4). Например, всасывание лекарственного средства происходит на огромной площади поверхности в альвеолярном пространстве, но на меньшей поверхности в проводящих дыхательных путях [10].Очень высокая перфузия альвеолярного пространства по сравнению с проводящими дыхательными путями также способствует более высокой скорости абсорбции в альвеолярном пространстве [10, 51]. И последнее, но не менее важное: повышенная скорость абсорбции в альвеолярном пространстве обеспечивается монослоем эпителиальных клеток толщиной 0,2 мкм мкм, который намного тоньше по сравнению с проводящими дыхательными путями [10, 53]. В целом абсорбция растворенного лекарства считается быстрой в альвеолах и медленной в проводящих дыхательных путях из-за различий в площади поверхности, перфузии и толщине эпителия [10, 53–56].

    2.5. Этап 5: Удержание легочной ткани и тканевой метаболизм

    На удержание в легочной ткани и распределение абсорбированного / растворенного лекарства в дыхательных путях могут влиять физико-химические характеристики лекарства [57, 58] вдыхаемых лекарств или специфические для пациента характеристики дыхательных путей (Рисунок 2 ). Тканевое сродство или коэффициент распределения легочной ткани вдыхаемого лекарственного средства, вероятно, является наиболее важной из этих характеристик [25]. Например, сообщается, что основные молекулы лекарственного средства задерживаются в легких за счет лизосомального захвата [58–60].Считается, что низкая проницаемость вдыхаемых лекарств, таких как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) или β 2 -агонистов (LABA) длительного действия, также приводит к длительной задержке в легких [58, 60–62]. Другие потенциальные механизмы, которые могут увеличивать время удерживания в легких, включают медленную некинетику рецепторов [26, 63, 64], этерификацию в легочной ткани [65] и взаимодействие с мембранными липидными бислоями, последнее из которых, как предполагается, объясняет длительный продолжительность бронходилатации обеспечивается LABA салметеролом и формотеролом [66].Для большинства ингаляционных препаратов желательно длительное время задержки в легких, чтобы продлить срок действия [26]. Помимо абсорбции из легочной ткани в системный кровоток, лекарство, абсорбируемое в легких, может перераспределяться в другие области дыхательных путей из системной перфузии.

    Легкое также содержит ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, хотя метаболическая способность большинства ферментов в легких ниже, чем ферментативная способность желудочно-кишечного тракта и печени [67, 68]. Однако есть также ферменты, которые обладают соответствующей емкостью в легких, такие как CYP 1A1 у курильщиков [69, 70] или CYP 2E1 [71].

    2.6. Шаг 6: Абсорбтивный клиренс лекарственного средства для системной перфузии

    Заключительный легочный ПК-процесс — это легочный клиренс лекарственного средства из тканей легких в кровоток (также известный как абсорбционный клиренс), процесс, который сильно зависит от перфузии. Легкие — это орган с самой высокой перфузией, поскольку полный сердечный выброс проходит через альвеолярное сосудистое русло [72]. Однако уровни местной перфузии различаются между различными структурами легкого и являются самыми высокими в альвеолярной области.Здесь большая площадь абсорбции, тонкий эпителий и кровоснабжение малого круга означают, что абсорбционный клиренс происходит быстрее по сравнению с другими областями легкого [10, 73]. Напротив, перфузия происходит намного медленнее в проводящих дыхательных путях, которые имеют меньшую площадь поверхности, доступную для абсорбции, и снабжаются системным кровообращением, а не легочным кровообращением [72, 73]. В альвеолах высокая скорость перфузии обеспечивает быстрое уравновешивание с системным кровообращением и очень короткий период полувыведения лекарственного средства в этой области.Это обсуждалось для флутиказона пропионата и салметерола, что привело к снижению селективности дыхательных путей в альвеолярном пространстве по сравнению с проводящими дыхательными путями [73, 74]. Более быстрое всасывание лекарств в альвеолярном пространстве было предложено Брауном и Шанкером [75]. По этой причине, и даже если удержание ткани в альвеолярном пространстве может отсутствовать полностью, удержание ткани в альвеолярном пространстве не было показано на рисунке 1. В трахеобронхиальной области более низкая скорость перфузии в сочетании с более высокой задержкой ткани обеспечивает более длительное время уравновешивания и повышенная селективность местных дыхательных путей [73, 74].

    3. Системные и легочные фармакокинетические свойства вдыхаемых лекарств

    Чтобы минимизировать системное воздействие после ингаляции лекарства, ингаляционные лекарства должны иметь низкую пероральную биодоступность и высокий системный клиренс [76, 77]. Высокая пероральная биодоступность вдыхаемого лекарственного средства приведет к эффективному всасыванию проглоченных фракций и приведет к более высокому системному воздействию. Следовательно, чтобы максимизировать селективность дыхательных путей, пероральная биодоступность должна оставаться низкой, так как это может повлиять на биодоступную фракцию проглоченного лекарства и отрицательно сказаться на селективности дыхательных путей, тем самым увеличивая риск системных побочных эффектов.Кроме того, системный клиренс ингаляционных препаратов должен быть высоким, поскольку препараты с высоким системным клиренсом имеют меньшее системное воздействие и связаны с высокой селективностью дыхательных путей [26, 77]. Эти аспекты дополнительно подчеркивают разницу между лекарствами, вводимыми через ингаляцию, и лекарствами, вводимыми перорально, поскольку они часто характеризуются высокой биодоступностью при пероральном введении и низким системным клиренсом.

    Также обсуждалось, что высокое связывание с белками плазмы может снижать исходные высокие концентрации свободной плазмы после абсорбции лекарственного средства в легких, что потенциально связано с системными побочными эффектами [78].Однако высокое связывание с белками плазмы, вероятно, коррелирует с более низкими концентрациями свободных легких в легких, и поэтому эта гипотеза требует дальнейшей оценки.

    В целом, ингаляционные препараты наиболее эффективны, когда они предназначены и доставляются в целевое местоположение в дыхательных путях. Оптимальный вдыхаемый лекарственный препарат в сочетании с хорошо спроектированным ингаляционным устройством обеспечит наибольшую разницу между концентрациями лекарственного средства в легких и системными концентрациями лекарственного средства. Это различие известно как (PK) селективность дыхательных путей, концепция, лежащая в основе цели респираторного лечения, направленного на целенаправленное воздействие на дыхательные пути [77].В конечном итоге селективность дыхательных путей также должна приводить к высокой селективности легочной болезни Паркинсона. Селективность дыхательных путей может быть дополнительно повышена за счет оптимизации размера частиц, который, как уже говорилось, является ключевым фактором, определяющим области легких, в которых оседают вдыхаемые лекарственные средства [21, 26–29, 79].

    4. Хорошо охарактеризованные клинические примеры PK и / или PD

    Концентрации лекарственного средства в легких обычно не могут быть непосредственно измерены. Следовательно, чтобы косвенно сделать вывод о профилях концентрации в легких во времени, требуется комбинация ФК-данных после ингаляции, перорального и внутривенного введения.Кроме того, требуется математический подход для одновременной интеграции всех этих данных и вывода о соответствующих легочных и системных кинетических процессах. Часто также может быть важным основывать эти подходы к математическому моделированию не только на данных in vivo, PK, но и дополнительно учитывать высококачественные данные in vitro , например, об отложении лекарственного средства в легких или растворении лекарственного средства в легких [80]. Несмотря на то, что эта интеграция данных дала ценную информацию об общем профиле фармакокинетики легких для ингаляционных препаратов, наше понимание тонкостей ингаляционного пути остается более ограниченным по сравнению с традиционными пероральными и внутривенными путями [25].

    Три примера PK и / или PD, а именно (1) альбутерол, (2) флутиказона пропионат / будесонид и (3) олодатерол, будут подробно рассмотрены ниже [81–85]. Дополнительные оценки PK были также опубликованы для ингаляционных препаратов, таких как гликопирроний [61], LAMA и AZD5423, нестероидный модулятор рецепторов глюкокортикоидов [86]. Однако это выходит за рамки настоящего обзора.

    4.1. Пример 1: Легочная эффективность вдыхаемого альбутерола

    Как указывалось ранее, размер частиц является ключевым фактором общего отложения лекарственного средства в дыхательных путях и, следовательно, имеет большое влияние на эффективность [21, 26].Мелкие частицы, то есть в диапазоне 1–5 µ мкм, обычно характеризуются низким отложением изо рта в глотку и, следовательно, высокой дозой в легких. Более крупные частицы оседают в большей степени в области рта и горла, и впоследствии более высокая фракция вдыхаемого лекарственного средства проглатывается. В исследовании монодисперсных аэрозолей альбутерола (1,5, 3,0 и 6,0 мк мкм) у пациентов с астмой улучшенная бронходилатация была достигнута с помощью более крупных частиц, что привело к более низким дозам в легкие по сравнению с эквивалентной дозой более мелких частиц [87].Было высказано предположение, что это является результатом повышенного центрального отложения в проводящих дыхательных путях, где выделяются гладкие мышцы, являющиеся мишенью β 2 -агонистов. Прогнозируемые модели осаждения трех исследованных размеров частиц выделены на рисунке 3. Общая меньшая доза, нанесенная в легкие для 6 частиц размером мкм, также привела к более низкому системному воздействию. Этот пример показывает, что, хотя обычно считается, что более высокая доза в легкие улучшает селективность легких, более низкая доза в легких с оптимальной схемой осаждения приводит к более высокой эффективности и более низкому системному воздействию.Напротив, для пациентов с идиопатическим легочным фиброзом более периферический характер отложений считался ценным, поскольку потенциальные мишени расположены более периферически в легких [88]. Однако, как указывалось ранее, еще предстоит продемонстрировать, что легочная селективность в периферических областях легкого может быть достаточной для будущих мишеней для лекарств. Таким образом, следует оптимизировать локальные образцы отложений в легких с учетом целевого местоположения и пораженной области, а не только дозы в легких или фракции мелких частиц.

    4.2. Пример 2: Легочная фармакокинетика и эффективность ингаляционных кортикостероидов

    Было показано, что факторы, связанные с заболеванием, оказывают сильное влияние на фармакокинетику и поведение лекарственного средства. У пациентов с обструктивными легочными заболеваниями (например, астма или ХОБЛ) отложение обычно более центральное, чем у здоровых добровольцев с меньшей обструкцией дыхательных путей (рис. 5) [23, 89]. В нескольких исследованиях, сравнивающих ФК флутиказона пропионата и будесонида после ингаляции пациентами с астмой или ХОБЛ со здоровыми добровольцами, концентрации флутиказона пропионата в плазме были ниже у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как концентрации будесонида были одинаковыми между пациентами и здоровыми добровольцами. [82–84].Возможное объяснение — сочетание медленного растворения пропионата флутиказона в сочетании с высоким центральным отложением у пациентов. Это может привести к тому, что мукоцилиарный клиренс у пациентов будет выводить более высокую фракцию лекарства, чем у здоровых добровольцев, и, следовательно, меньшая фракция депонированного лекарства абсорбируется в легких. Для бронходилатирующих препаратов или быстро растворяющихся кортикостероидов, как в данном случае будесонида, разница в уровне PK в легких и результирующих системных концентрациях менее выражена [82, 85].Эти препараты быстрее растворяются в жидкостях легких по сравнению с пропионатом флутиказона и, следовательно, могут уже абсорбироваться в легочной ткани до того, как значительное количество частиц может быть удалено за счет мукоцилиарного клиренса. Это также привело бы к тому, что большая часть первоначально депонированной дозы в легких была бы доступна в растворенном состоянии в целевом участке. Эти данные свидетельствуют о более высокой доступности будесонида по сравнению с флутиказона пропионатом при острой астме, при которой дыхательные пути заметно сужены.Эта гипотеза подтверждается данными о том, что вдыхание флутиказона пропионата вызывает плохой ответ у детей с острой тяжелой астмой [90]. На первый взгляд это может показаться неожиданным, учитывая, что флутиказона пропионат считается оптимизированным лекарством для ингаляций. Более того, более высокая очищенная фракция флутиказона пропионата у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами может быть неожиданной, учитывая, что мукоцилиарный клиренс обычно медленнее у пациентов с заболеваниями дыхательных путей [91].

    4.3. Пример 3: Легочная фармакокинетика вдыхаемого олодатерола

    Олодатерол — еще одно ингаляционное лекарственное средство, которое, как сообщается, имеет интересные фармакокинетические характеристики у пациентов. Влияние астмы и ХОБЛ на фармакокинетические характеристики олодатерола в легких оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Здесь, несмотря на снижение функции легких у пациентов с астмой и ХОБЛ, легочные биодоступные фракции ингаляционного олодатерола были сопоставимы со здоровыми добровольцами [85]. Хотя этот результат согласуется с установленной дозой для легких для используемого ингалятора мягкого тумана [92], общее легочное всасывание у пациентов было медленнее [85].Это неожиданно, учитывая, что эпителий дыхательных путей обычно поврежден у пациентов с астмой [93], а целостность плотных контактов нарушена у пациентов с ХОБЛ [94]. Обсуждалось, что общее более медленное всасывание является результатом более центрального осаждения у пациентов, что увеличивает время пребывания в легких. Это свидетельствует о предпочтительном воздействии ингаляционного олодатерола на легкие у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами [85].

    5. Заключение

    Ингаляционные препараты являются основой лечения легочных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ [2–4].По сравнению с другими путями введения респираторные препараты, специально разработанные для ингаляции, могут иметь значительные преимущества, включая прямую доставку к месту поражения, быстрое начало действия, высокую и долгосрочную легочную эффективность и снижение риска системных побочных эффектов [ 7]. Эти преимущества могут быть достигнуты при разработке лекарств, учитывая физико-химические свойства вдыхаемых лекарств (например, растворимость), характеристики устройства и состава (например, размер частиц), а также влияние характеристик пациента.В целом, хорошее представление о легких и связанных с ними кинетических процессах необходимо для преодоления сложных проблем, связанных с ингаляционным путем введения. Более того, взаимодействие между всеми легочными кинетическими процессами очень сложное. Все легочные кинетические процессы должны одновременно рассматриваться, поскольку рассмотрение только одного процесса или параметра, такого как доза в легких, может привести к неверным предположениям или заключениям относительно легочной эффективности вдыхаемых лекарств.

    Конфликты интересов

    Йенс Маркус Боргхардт — сотрудник Boehringer Ingelheim GmbH & Co.КГ. Ашиш Шарма — сотрудник Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Шарлотта Клофт получила исследовательские гранты от промышленного консорциума (AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Grünenthal GmbH, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Merck KGaA и Sanofi), а также гранты на исследования от Совместного предприятия Innovative Medicines Initiative (DDMoRe) и Diurnal Ltd.

    Благодарности

    Редакционная поддержка была предоставлена ​​MediTech Media, Лондон, Великобритания, и финансировалась Boehringer Ingelheim.

    Слизистая оболочка рта как путь системной доставки лекарств

    Слизистая оболочка рта как путь системной доставки лекарств: обзор

    Амир Х. Шоджаи, фармацевтический факультет и
    Фармацевтические науки, Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада T6G 2N8

    Содержание


    Аннотация

    1. Введение
    2. Обзор
      слизистые оболочки рта
    1. Структура
    2. Проницаемость
    3. Окружающая среда
    1. Маршруты
      абсорбция лекарства
    2. Буккальный
      слизистая оболочка как место доставки лекарств
    3. Экспериментальная методика
      для исследования трансбуккального проникновения лекарственного средства
    1. Методы in vitro
    2. Методы in vivo
    3. Экспериментальный
      Виды животных
    1. Буккальный препарат
      система доставки
    2. Заключение

    Аннотация

    В
    полость слизистой оболочки рта, щечная область предлагает привлекательный способ введения
    для системной доставки лекарств.Слизистая оболочка имеет обильное кровоснабжение и относительно
    проницаемый. Цель данной статьи — рассмотреть трансбуккальную доставку лекарственного средства с помощью
    обсуждение структуры и окружающей среды слизистой оболочки полости рта и экспериментальных методов
    используется для оценки проникновения / абсорбции лекарственного средства через щечку. Будут также введены буккальные лекарственные формы.
    рассмотрено с акцентом на системы доставки на основе биоадгезивных полимеров


    I. Введение

    Среди
    различные пути доставки лекарств, пероральный путь, возможно, является наиболее предпочтительным по сравнению с
    как пациента, так и врача.Однако пероральное введение лекарств
    недостатки, такие как метаболизм первого прохождения через печень и ферментативная деградация в
    Желудочно-кишечный тракт, запрещающий пероральный прием некоторых классов препаратов, особенно
    пептиды и белки. Следовательно, другие абсорбирующие слизистые оболочки рассматриваются как потенциальные.
    сайты для приема лекарств. Пути доставки лекарств через слизистые оболочки (т. Е. Через слизистую оболочку).
    накладки носовой, ректальной, вагинальной, глазной и ротовой полости) имеют явные преимущества
    пероральное введение для системной доставки лекарств.Эти преимущества включают в себя возможные
    обход эффекта первого прохождения, предотвращение пресистемной элиминации в желудочно-кишечном тракте,
    и, в зависимости от конкретного лекарства, лучшая ферментная флора для всасывания лекарства.

    Полость носа как место системных
    доставка лекарств была исследована многими исследовательскими группами (1-7), и этот путь
    уже достигли коммерческого статуса с несколькими лекарствами, включая LHRH (8, 9) и кальцитонин
    (10-12). Однако потенциальное раздражение и необратимое повреждение ресничек
    действие носовой полости от хронического применения назальных лекарственных форм, а также
    большая вариабельность секреции слизи в слизистой оболочке носа внутри и между субъектами, может
    существенно влияют на всасывание препарата из этого участка.Даже если ректальный, вагинальный и
    все слизистые оболочки глаза имеют определенные преимущества, связанные с плохой переносимостью пациентами
    с этими сайтами делает их зарезервированными для местного применения, а не для системных препаратов.
    администрация. С другой стороны, ротовая полость очень приемлема для пациентов,
    слизистая оболочка относительно проницаема с обильным кровоснабжением, она прочная и короткая.
    время восстановления после стресса или повреждения (13-15) и фактическое отсутствие клеток Лангерганса
    (16) делает слизистую полости рта толерантной к потенциальным аллергенам.Кроме того, оральная трансмукозальная
    доставка лекарств обходит эффект первого прохождения и предотвращает пре-системную элиминацию в желудочно-кишечном тракте
    тракт. Эти факторы делают слизистую оболочку полости рта очень привлекательным и подходящим местом для
    системная доставка лекарств.

    Доставка внутрь слизистой оболочки полости рта
    лекарств подразделяется на три категории: (i) сублингвальное введение, которое является системным
    доставка лекарств через слизистые оболочки, выстилающие дно ротовой полости, (ii) буккальный
    доставка, которая представляет собой введение лекарства через слизистые оболочки, выстилающие щеки
    (слизистая оболочка щеки) и (iii) местная доставка, которая представляет собой доставку лекарственного средства в полость рта.

    II. Обзор слизистой оболочки полости рта
    A. Строение

    Слизистая оболочка рта состоит из
    внешний слой многослойного плоского эпителия (рис. 1).
    Ниже находится базальная мембрана, собственная пластинка, за которой следует подслизистая основа.
    самый внутренний слой. Эпителий похож на многослойный плоский эпителий, обнаруженный в
    остальной части тела в том, что он имеет митотически активный базальный клеточный слой, продвигающийся через
    количество дифференцирующихся промежуточных слоев к поверхностным слоям, где клетки
    выпадение с поверхности эпителия (17).Эпителий слизистой оболочки рта составляет около
    Толщина слоя клеток составляет 40-50, в то время как в подъязычном эпителии их несколько меньше.
    Эпителиальные клетки увеличиваются в размерах и становятся более плоскими по мере продвижения от базального отдела.
    слои к поверхностным слоям.

    Время оборота щечной
    эпителий оценивается в 5-6 дней (18), и это, вероятно, типично для
    слизистая рта в целом. Толщина слизистой оболочки полости рта варьируется в зависимости от участка:
    слизистая оболочка щеки измеряет 500-800 мкм, при этом толщина слизистой оболочки жесткая и мягкая.
    неба, дна рта, брюшного языка и десен примерно
    100-200 м.Состав эпителия также варьируется в зависимости от участка в
    ротовая полость. Слизистые оболочки участков, подверженных механическому воздействию (десны и твердые
    нёбо) ороговевшие, как и эпидермис. Слизистые оболочки мягкого неба,
    подъязычный и щечный отделы, однако, не ороговевшие (18). Ороговевший
    эпителий содержит нейтральные липиды, такие как церамиды и ацилцерамиды, которые были
    связанные с барьерной функцией. Эти эпителии относительно непроницаемы для воды.Напротив, некератинизированный эпителий, например дно ротовой полости и щёк
    epithelia, не содержат ацилцерамидов и содержат лишь небольшое количество церамидов (19-21).
    Они также содержат небольшое количество нейтральных, но полярных липидов, в основном сульфата холестерина.
    и глюкозилцерамиды. Было обнаружено, что эти эпителии значительно более проницаемы.
    к воде, чем ороговевший эпителий (18-20).

    Рисунок 1. Структура
    слизистые оболочки рта.Из ссылки (18) с разрешения.

    B. Проницаемость

    Слизистые оболочки полости рта в целом несколько
    дырявый эпителий является промежуточным звеном между эпидермисом и слизистой оболочкой кишечника. это
    По оценкам, проницаемость слизистой оболочки щеки в 4-4000 раз больше, чем у
    кожа (22). Как показывает широкий диапазон этого сообщенного значения, есть
    значительные различия в проницаемости между разными участками ротовой полости
    из-за разнообразия структур и функций различных слизистых оболочек полости рта.В основном,
    проницаемость слизистых оболочек ротовой полости уменьшается на порядок сублингвально больше, чем
    буккальный и буккальный больше, чем небный (18). Этот порядок ранжирования основан на относительной
    толщина и степень ороговения этих тканей, при этом слизистая оболочка подъязычной
    относительно тонкая и некератинизированная, щечная часть толще и не ороговевшая, а
    небные промежуточные по толщине, но ороговевшие.

    В настоящее время считается, что
    барьер проницаемости в слизистой оболочке полости рта является результатом межклеточного материала, полученного из
    так называемые «гранулы мембранного покрытия» (MCG) (23).Когда клетки проходят
    дифференцировки, MCG начинают формироваться и на апикальных клеточных поверхностях они сливаются с
    плазматические мембраны и их содержимое выводятся в межклеточные пространства на
    верхняя треть эпителия. Этот барьер существует на самых дальних 200 м
    поверхностный слой. Исследования проницаемости проводились с использованием ряда очень больших
    индикаторы молекулярной массы, такие как пероксидаза хрена (24) и нитрат лантана (25).
    При нанесении на внешнюю поверхность эпителия эти трассеры проникают только через
    внешний слой или два ячеек.При нанесении на подслизистую поверхность они проникают вверх.
    к, но не в самые внешние клеточные слои эпителия. Согласно этим результатам,
    кажется очевидным, что уплощенные поверхностные слои ячеек представляют собой главный барьер для
    проницаемость, в то время как более изодиаметрические слои клеток относительно проницаемы. В обоих
    ороговевший и некератинизированный эпителий предел проникновения совпал с
    уровень, на котором MCG можно было увидеть рядом с поверхностными плазматическими мембранами
    эпителиальные клетки.Поскольку одинаковый результат был получен как у ороговевших, так и у
    не ороговевший эпителий, кератинизация сама по себе не играет существенной
    роль в барьерной функции (24). Компоненты МКГ в ороговевших и
    Однако некератинизированный эпителий бывает другим (19). МКГ ороговевшего эпителия
    состоят из пластинчатых липидных стопок, тогда как некератинизированный эпителий содержит
    Непластинчатые МКГ. Липиды MCG ороговевшего эпителия включают сфингомиелин,
    глюкозилцерамиды, церамиды и другие неполярные липиды, однако для некератинизированных
    эпителия, основными липидными компонентами MCG являются сложные эфиры холестерина, холестерин и
    гликосфинголипиды (19).Помимо MCG, базальная мембрана может иметь некоторые
    устойчивость к проникновению, однако внешний эпителий по-прежнему считается
    шаг, ограничивающий скорость проникновения через слизистые оболочки. Структура базальной мембраны
    недостаточно плотный, чтобы исключить даже относительно большие молекулы.

    C. Окружающая среда

    Клетки орального эпителия
    окружен межклеточным основным веществом, слизью, основные компоненты которой
    представляют собой комплексы, состоящие из белков и углеводов.Эти комплексы могут не содержать
    ассоциации или некоторые могут быть прикреплены к определенным областям на поверхности клеток. Эта матрица
    действительно может играть роль в клеточной адгезии, а также действовать как смазка, позволяя
    ячейки перемещаться относительно друг друга (26). По тем же причинам слизь также
    считается, что он играет роль в биоадгезии мукоадгезивных систем доставки лекарств (27). В
    многослойный плоский эпителий, обнаруженный в других частях тела, слизь синтезируется
    специализированные клетки, секретирующие слизь, такие как бокаловидные клетки, однако в слизистой оболочке полости рта слизь
    секретируется большими и малыми слюнными железами в составе слюны (26, 28).До 70%
    общего муцина, содержащегося в слюне, приходится на второстепенные слюнные железы (26, 28).
    При физиологическом pH сеть слизи несет отрицательный заряд (из-за сиаловой кислоты
    и сульфатные остатки), которые могут играть роль в мукоадгезии. При таком pH слизь может образовывать
    прочно связная гелевая структура, которая будет связываться с поверхностью эпителиальных клеток как
    студенистый слой (17).

    Еще одна особенность среды обитания
    полость рта — наличие слюны, вырабатываемой слюнными железами.Слюна — это
    защитная жидкость для всех тканей ротовой полости. Защищает мягкие ткани от
    истирание грубыми материалами и химикатами. Это позволяет непрерывно
    минерализация эмали зуба после прорезывания и способствует реминерализации
    эмаль на ранних стадиях кариеса зубов (29). Слюна представляет собой водянистую жидкость с 1%
    органические и неорганические материалы. Основным фактором, определяющим состав слюны, является
    скорость потока, которая, в свою очередь, зависит от трех факторов: времени суток, типа раздражителя,
    и степень стимуляции (26, 28).PH слюны колеблется от 5,5 до 7 в зависимости от
    скорость потока. При высоких расходах концентрации натрия и бикарбоната увеличиваются.
    что приводит к увеличению pH. Ежедневный объем слюны составляет от 0,5 до 2 литров и
    именно такое количество жидкости доступно для гидратации лекарственных форм слизистой оболочки полости рта. Основное
    причина выбора гидрофильных полимерных матриц в качестве носителей для перорального
    Системы доставки лекарств через слизистые оболочки — это богатая водой среда ротовой полости.

    III. Буккальные пути всасывания лекарств
    г.
    это два пути проникновения для пассивного транспорта лекарств через слизистую ротовой полости:
    парацеллюлярный и трансклеточный пути. Пермеанты могут использовать эти два пути одновременно,
    но один путь обычно предпочтительнее другого в зависимости от физико-химических свойств.
    свойства диффузанта. Поскольку межклеточные пространства и цитоплазма гидрофильны
    по своему характеру липофильные соединения будут иметь низкую растворимость в этой среде.В
    клеточная мембрана, однако, довольно липофильная по своей природе, и гидрофильные растворенные вещества будут иметь
    трудность проникновения через клеточную мембрану из-за низкого коэффициента распределения.
    Следовательно, межклеточные пространства представляют собой главный барьер для проникновения липофильных
    соединений и клеточная мембрана действует как главный транспортный барьер для гидрофильных
    соединения. Поскольку оральный эпителий расслоен, проникновение растворенных веществ может включать
    сочетание этих двух маршрутов. Однако преобладающим маршрутом обычно является
    тот, который обеспечивает наименьшее количество препятствий для прохода. IV. Слизистая оболочка рта как место для лекарства
    Доставка
    Как
    указано выше в разделе I, существует три различных категории доставки лекарств в
    ротовая полость (т. е. подъязычная, буккальная и местная доставка лекарств). Выбор одного из
    другой в основном основан на анатомических различиях и различиях в проницаемости, существующих среди
    различные участки слизистой оболочки полости рта. Слизистая оболочка подъязычной области относительно проницаема, быстро отделяется от нее.
    абсорбция и приемлемая биодоступность многих лекарств, удобна, доступна,
    и в целом хорошо принятый (18).Сублингвальный путь является наиболее изученным.
    этих маршрутов. Сублингвальные лекарственные формы имеют два разных дизайна:
    быстро распадающиеся таблетки и таблетки, состоящие из мягких желатиновых капсул, наполненных
    жидкий препарат. Такие системы создают очень высокую концентрацию лекарства в подъязычной области.
    прежде, чем они систематически всасываются через слизистую оболочку. Слизистая оболочка щек значительно увеличена.
    менее проницаема, чем подъязычная область, и, как правило, не может обеспечить быстрое
    абсорбция и хорошая биодоступность наблюдаются при сублингвальном введении.Местная доставка
    к тканям ротовой полости имеет ряд применений, включая лечение
    зубная боль (30), пародонтоз (31, 32), бактериальные и грибковые инфекции (33),
    афтозный и стоматологический стоматит (34), а также для облегчения движения зубов с
    простагландины (35).

    Даже если слизистая оболочка подъязычной
    относительно более проницаемый, чем слизистая оболочка щеки, он не подходит для перорального
    система доставки через слизистые оболочки. В подъязычной области отсутствуют гладкие мышцы или
    неподвижная слизистая оболочка и постоянно омывается значительным количеством слюны, что делает ее
    сложно для размещения устройства.Из-за высокой проницаемости и богатой крови
    питания, сублингвальный путь может вызвать быстрое начало действия, что
    подходит для лекарств с короткими сроками доставки и нечастым дозированием
    режим. Из-за двух важных различий между слизистой оболочкой подъязычной и щечной
    слизистой оболочки, последний является более предпочтительным путем для системной трансмукозальной доставки лекарств (18,
    23). Первое отличие состоит в характеристиках проницаемости области, где
    слизистая оболочка щеки менее проницаема и, следовательно, не может быстро начать всасывание
    (я.е., больше подходит для состава с замедленным высвобождением). Во-вторых, буккальный
    слизистая оболочка имеет гладкую мускулатуру и относительно неподвижную слизистую, что делает ее
    более желательная область для удерживающих систем, используемых для пероральной трансмукозальной доставки лекарств. Таким образом
    слизистая оболочка щеки более приспособлена для непрерывных родов, доставка меньше
    проницаемые молекулы и, возможно, пептидные препараты.

    Как и любая другая слизистая оболочка,
    слизистая оболочка щеки как место доставки лекарств также имеет ограничения.Один из основных
    Недостатки, связанные с трансбуккальной доставкой лекарств, — это низкий поток, что приводит к низкой
    биодоступность препарата. Различные соединения были исследованы на предмет их использования в качестве буккального
    усилители проникновения с целью увеличения потока лекарств через слизистую
    (Таблица 1). Поскольку буккальный эпителий по строению похож на
    другой многослойный эпителий организма, усилители, используемые для улучшения проникновения лекарственного средства в другие
    было показано, что абсорбирующие слизистые оболочки улучшают проникновение лекарственного средства через щечку (36).Лекарства, которые исследуются для буккального введения с использованием различных диапазонов усилителей проникновения / абсорбции.
    как по молекулярной массе, так и по физико-химическим свойствам. Небольшие молекулы, такие как масляная кислота
    кислота и бутанол (37), ионизируемые низкомолекулярные препараты, такие как ацикловир (38, 39),
    пропранолол (40) и салициловая кислота (41), гидрофильные полимеры с большой молекулярной массой
    такие как декстраны (42) и различные пептиды, включая октреотид (43), лейтинизирующие
    гормон-рилизинг-гормон (LHRH) (44), инсулин (36) и α-интерферон (45) были
    учился.

    Серия исследований (42, 46, 47) буккального
    Сообщается о проникновении декстранов, меченных бусерелином и флуоресцеина изотиоцианатом (FITC)
    усиливающие эффекты ди- и три-гидроксильных солей желчных кислот на трансбуккальное проникновение. Их
    результаты показали, что в присутствии солей желчных кислот проницаемость щечной
    слизистая оболочка до FITC увеличилась в 100-200 раз по сравнению с одним только FITC. Механизм
    было показано усиление проникновения декстранов, меченных FITC, под действием гликохолата натрия (SGC)
    зависеть от концентрации (47).Ниже 10 мМ SGC буккальная проницаемость увеличивалась на
    увеличение межклеточного транспорта и при 10 мМ и более высоких концентрациях за счет открытия
    вверх по трансклеточному маршруту. Ганди и Робинсон (41) исследовали механизмы
    усиление проникновения трансбуккальной доставки салициловой кислоты. Они использовали натрий
    дезоксихолат и лаурилсульфат натрия в качестве усилителей проникновения, оба из которых были обнаружены
    для увеличения проницаемости салициловой кислоты через слизистую щек кролика. Их результаты
    также подтвердил, что поверхностные слои и белковый домен эпителия могут быть
    отвечает за поддержание барьерной функции слизистой оболочки щеки.

    Таблица 1. Список соединений, используемых в качестве усилителей проницаемости слизистой оболочки полости рта

    Проницаемость
    Усилитель

    Номер ссылки

    23-лаурил
    эфир

    (48)

    Апротинин

    (2)

    Азон

    (43, 51, 52)

    Бензалконий
    хлорид

    (53)

    цетилпиридиний
    хлорид

    (37, 53-55)

    Цетилтриметиламмоний
    бромид

    (53)

    Циклодекстрин

    (45)

    декстран
    сульфат

    (48)

    Лауриновая кислота

    (56)

    Лаурик
    кислота / пропиленгликоль

    (36)

    Лизофосфатидилхолин

    (49)

    Ментол

    (56)

    Метоксисалицилат

    (48)

    Метилолеат

    (40)

    Олеиновая кислота

    (40)

    Фосфатидилхолин

    (56)

    Полиоксиэтилен

    (48)

    Полисорбат
    80

    (37, 45, 54)

    Натрий ЭДТА

    (2, 43, 48)

    Натрий
    гликохолат

    (1, 36, 39, 43, 44, 46,
    47, 49, 57)

    Натрий
    гликодеоксихолат

    (36, 41, 42, 44, 46-48)

    лаурил натрия
    сульфат

    (2, 36, 37, 41, 45, 48,
    53, 54)

    Натрий
    салицилат

    (2, 56)

    Натрий
    таурохолат

    (43-48, 54)

    Натрий
    тауродезоксихолат

    (46, 47, 49)

    Сульфоксиды

    (36)

    Различный алкил
    гликозиды

    (50)

    А
    количество исследовательских групп (1, 2, 36, 48-50) изучали возможность образования слизистой оболочки рта.
    доставка инсулина с использованием различных энхансеров в различных моделях животных для in vivo
    исследования.Aungst et al. (1, 2) кто использовал гликохолат натрия, лаурилсульфат натрия, натрий
    салицилат, натрия ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и апротинин на щечном уровне крыс
    слизистая оболочка заметила увеличение биодоступности инсулина примерно с 0,7% (без усилителя)
    до 26-27% в присутствии гликохолата натрия (5% мас. / об.) и лаурилсульфата натрия (5%
    ж / в). Аналогичные результаты были получены с использованием собаки в качестве животной модели для исследований in vivo.
    где дезоксихолат натрия и гликохолат натрия дали наибольшее увеличение
    трансбуккальное всасывание инсулина (36).Все эти исследования продемонстрировали возможность
    трансбуккальная доставка пептидного лекарственного средства с довольно большой молекулярной массой, такого как инсулин.
    V. Экспериментальная
    Методология исследования буккальной проницаемости
    Раньше
    может быть разработана система трансбуккальной доставки лекарственного средства, необходимо провести исследования всасывания / проникновения через щечную клетку.
    быть проведено, чтобы определить осуществимость этого пути введения для
    кандидат в лекарство. Эти исследования включают методы, которые позволят изучить in vitro и / или in vivo.
    буккальный профиль проникновения и кинетика абсорбции препарата.

    А. В
    vitro Методы

    В настоящее время большая часть из в
    В исследованиях vitro
    , посвященных изучению транспорта лекарств через слизистую оболочку щеки, использовались ткани щеки.
    от животных моделей. Животных приносят в жертву непосредственно перед началом эксперимента.
    Слизистая оболочка рта с подлежащей соединительной тканью удаляется хирургическим путем из полости рта.
    Затем соединительная ткань осторожно удаляется и слизистая оболочка щеки удаляется.
    изолированные. Затем мембраны помещают и хранят в ледяных (4C) буферах (обычно
    Буфер Кребса) до установки между бок о бок диффузионных ячеек для проникновения in vitro
    эксперименты.Наиболее важные вопросы, касающиеся использования тканей животных, как в
    vitro
    таким образом проявляется жизнеспособность и целостность рассеченного
    ткань. Насколько хорошо сохраняется рассеченная ткань, является важным вопросом, который
    напрямую влияют на результаты и заключение исследований. На сегодняшний день нет стандарта
    средства, с помощью которых можно оценить жизнеспособность или целостность рассеченной ткани.
    Даути и др. (58) изучали жизнеспособность тканей, используя уровни АТФ в слизистой оболочке щек кролика.Использование уровней АТФ в качестве индикатора жизнеспособности тканей не обязательно является точным
    мера, однако. Даути и др. сообщили о снижении концентрации АТФ в тканях на 50% во время
    первые 6 часов эксперимента без соответствующего падения проницаемости тканей.
    Несмотря на определенные постепенные изменения, щечная ткань остается жизнеспособной в течение довольно длительного периода.
    длительный период времени. Следовательно, снижение уровня АТФ не гарантирует снижения
    характеристики проницаемости ткани.Самый эффективный метод оценки тканей
    жизнеспособность — это сам эксперимент по проникновению, если проницаемость лекарственного средства не
    изменение во времени исследования в конкретных экспериментальных условиях
    pH и температура, тогда ткань считается жизнеспособной.

    Культуры буккальных клеток также были
    предложены в качестве полезных моделей in vitro для трансбуккальной проницаемости и метаболизма лекарств (25, 59-61).
    Однако, чтобы использовать эти культуральные клетки для буккального транспорта лекарств, количество
    слои дифференцированных клеток и липидный состав барьерных слоев должен быть хорошо
    охарактеризованы и контролируются.Этого еще не удалось достичь с культурами буккальных клеток.
    используется до сих пор.

    B. In vivo
    Методы

    Методы in vivo впервые были разработаны
    Beckett и Triggs (62) с так называемым буккальным абсорбционным тестом. Используя этот метод,
    кинетика абсорбции лекарственного средства была измерена. Методология включает в себя завихрение 25
    мл образца испытуемого раствора в течение 15 минут добровольцами с последующим
    изгнание раствора. Затем количество препарата, остающегося в вытесненном объеме, определяется следующим образом:
    определяется для того, чтобы оценить количество абсорбированного лекарственного средства.Недостатки этого метода
    включают разведение препарата слюной, случайное проглатывание части образца
    раствора, и невозможность локализовать лекарственный раствор в определенном месте (буккальный,
    подъязычный, или десневой) полости рта. Различные модификации щечной
    был проведен тест на абсорбцию (63-66) с поправкой на разведение слюны и
    случайное глотание, но эти модификации страдают также невозможностью сайта
    локализация. Возможный подход к локализации сайта абсорбции — сохранить
    препарат на слизистой оболочке рта с помощью биоадгезивной системы (67-69).Фармакокинетические параметры
    такие как биодоступность, затем можно рассчитать по зависимости концентрации в плазме от времени.
    профиль.

    Другие методы in vivo включают
    выполняется с помощью небольшой перфузионной камеры, прикрепленной к верхней губе анестезированных собак.
    (70, 71). Перфузионная камера прикреплена к ткани цианакрилатным цементом. В
    раствор лекарственного средства циркулирует через устройство в течение заданного периода времени и
    фракции образца затем собираются из перфузионной камеры (для определения количества
    лекарство, оставшееся в камере) и образцы крови отбирают через 0 и 30 минут (чтобы
    определить количество препарата, абсорбированного через слизистую).

    C. Виды экспериментальных животных

    Помимо конкретной методологии
    используется для изучения характеристик всасывания / проникновения лекарственного средства через щечку, особое внимание уделяется
    гарантирует выбор экспериментальных видов животных для таких экспериментов. Для дюймов
    vivo
    многие исследователи использовали мелких животных, в том числе крыс (1, 36,
    37) и хомяков (51, 54, 72) или исследования проницаемости. Однако такой выбор серьезно
    ограничить ценность получаемых данных, поскольку, в отличие от людей, большинство лабораторных животных имеют
    полностью ороговевшая слизистая рта.У крысы слизистая оболочка щеки очень толстая,
    ороговевший поверхностный слой. Кролик — единственный лабораторный грызун, у которого
    некератинизированная слизистая оболочка похожа на ткань человека и широко используется
    в экспериментальных исследованиях (48, 55, 58, 73, 74). Трудность использования слизистой оболочки ротовой полости кролика,
    однако, является ли внезапный переход к ороговевшей ткани по краям слизистой оболочки
    трудно выделить желаемую некератинизированную область (21). Слизистая оболочка рта более крупная
    экспериментальные животные, которые использовались для исследований проницаемости и доставки лекарств, включают:
    обезьяны (75), собаки (34, 57, 65, 70) и свиньи (42, 47, 76-80).Из-за трудностей
    связанные с содержанием обезьян, они не очень практичные модели для буккального препарата
    приложения доставки. Напротив, собак намного проще содержать и значительно меньше.
    дороже, чем у обезьян, а их слизистая оболочка щеки не ороговевшая и
    сходство со слизистой оболочкой щек человека. У свиней также не ороговевшая щечная
    слизистая оболочка похожа на человеческую, а их недорогие затраты на обработку и обслуживание делают
    они являются столь же привлекательной моделью на животных для исследований доставки лекарств через щечку.Фактически
    слизистая оболочка ротовой полости свиней напоминает слизистую оболочку человека больше, чем любое другое животное, с точки зрения
    структура и состав (20, 81). Однако для использования в исследованиях in vivo свиней являются
    не так идеален, как собаки, из-за их быстрого роста, что затрудняет обращение с животными.
    сложно. Можно использовать миниатюрные породы свиней, но их высокая стоимость является сдерживающим фактором. Для в
    лабораторные исследования, однако, из-за доступности и низкой стоимости свиная ткань более
    подходит по сравнению с щечной тканью собаки.

    VI. Системы трансбуккальной доставки лекарств
    Другое
    чем низкий поток, связанный с доставкой через слизистую оболочку рта, основным ограничением
    трансбуккальный путь введения — отсутствие удержания лекарственной формы на месте
    абсорбция. Следовательно, биоадгезивные полимеры широко используются в буккальном отделении.
    системы доставки лекарств. Биоадгезивные полимеры определяются как полимеры, которые могут прилипать к
    биологический субстрат. Термин мукоадгезия применяется, когда субстратом является слизистая оболочка.
    ткань (27).Полимеры, которые могут прилипать к твердым или мягким тканям, используются для
    много лет в хирургии и стоматологии. Исследованы различные классы полимеров.
    для их потенциального использования в качестве мукоадгезивов. К ним относятся синтетические полимеры, такие как
    мономерный цианоакрилат (82), полиакриловая кислота (82), гидроксипропилметилцеллюлоза (17),
    и производные полиметакрилата, а также встречающиеся в природе полимеры, такие как
    гиалуроновая кислота (84) и хитозан (85). Другие синтетические полимеры, такие как полиуретаны,
    эпоксидные смолы, полистирол и натуральный цемент также широко используются
    исследованы (86).

    В целом лекарственные формы, предназначенные для
    трансбуккальное введение не должно вызывать раздражения, должно быть небольшим и достаточно гибким
    быть принятым пациентом. Этим требованиям можно удовлетворить, используя гидрогели. Гидрогели
    представляют собой гидрофильные матрицы, способные набухать при помещении в водную среду (87).
    Обычно гидрогели сшиваются таким образом, чтобы они не растворялись в среде и
    впитает только воду. Когда лекарства загружаются в эти гидрогели, так как вода абсорбируется
    в матрицу происходит релаксация цепи, и молекулы лекарства высвобождаются через
    пространства или каналы в сети гидрогеля.В более широком смысле слова
    гидрогели также будут включать водорастворимые матрицы, способные набухать в
    водные среды, к ним относятся натуральные камеди и производные целлюлозы. Эти
    «Псевдогидрогели» бесконечно набухают, и составляющие молекулы растворяются из
    поверхность матрицы. Затем высвобождение лекарства будет происходить через пространства или каналы.
    внутри сети, а также через растворение и / или распад
    матрица. Использование гидрогелей в качестве адгезивных препаратов для трансмукозальной доставки лекарств имеет
    приобрела в последние годы значительное внимание.Таблица 2 суммирует
    связанные исследования мукоадгезивных полимеров и систем доставки.

    Стол
    2
    . Сопутствующие исследования мукоадгезивных полимеров и систем доставки

    Биоадгезив
    Исследованные полимеры

    Расследование
    Цели

    Номер ссылки

    HPC и CP

    Предпочтительно
    Мукоадгезивная прочность на комбинации CP, HPC и HPC-CP

    (57)

    HPC и CP

    Измерено
    Биоадгезивные свойства при использовании перитонеальной мембраны мыши

    (88)

    CP, HPC, PVP,
    CMC

    Учился интер
    комплексообразование полимера и его влияние на биоадгезионную прочность

    (89)

    CP и HPMC

    Состав
    и оценка систем доставки с контролируемым высвобождением буккоадгезива

    (90)

    HPC, HEC,
    ПВП и ПВП

    Проверено
    адгезия слизистой оболочки на пластырях с двухслойным ламинатом с непроницаемым поддерживающим слоем и
    слой гидроколлоидного полимера

    (91)

    HPC и CP

    Б / У HPC-CP
    порошковая смесь в качестве периферийной основы для прочной адгезии и лиофилизированная смесь HPC-CP в качестве
    основная база

    (30)

    CP, PIP и
    ПИБ

    Б / у два
    метод вальцевания для приготовления нового состава биоадгезивного пластыря

    (92)

    Ксантовая камедь
    и камедь рожкового дерева

    Гидрогель
    образование сочетанием натуральных камедей

    (93)

    Хитозан,
    ГПЦ, КМЦ, пектин, ксантамовая камедь и поликарбофил

    Оценить
    мукоадгезивные свойства путем регулярного измерения силы отрыва кишечника свиньи
    слизистая оболочка

    (85)

    Гиалуроновая кислота
    кислые бензиловые эфиры, поликарбофил и HPMC

    Оценить
    мукоадгезивные свойства

    (84)

    Гидроксиэтилцеллюлоза

    Дизайн и
    синтез двухслойного пластыря (политэф-диска) для диагностики щитовидной железы

    (94)

    Поликарбофил

    Дизайн
    однонаправленный буккальный пластырь для доставки пептидных препаратов через слизистые оболочки полости рта

    (70)

    Поли (акрил
    кислота) и поли (метакриловая кислота)

    синтезированный
    и оценили сшитые полимеры, различающиеся плотностью заряда и гидрофобностью

    (82)

    Количество
    Полимеры, включая HPC, HPMC, CP, CMC.

    Измерение
    биоадгезивного потенциала и получить значимую информацию о структурных
    требование к биоадгезии

    (86)

    Поли (акрил
    акриламидная кислота)

    Адгезия
    прочность слоя слизи желудка как функция сшивающего агента, степень
    набухание и плотность карбоксильных групп

    (95)

    Поли (акрил
    кислота)

    Эффекты
    Молекулярная масса ПАК и концентрация сшивки при набухании и высвобождении лекарственного средства
    характеристики

    (96)

    Поли (акрил
    кислота-со-метилметакрилат)

    Эффекты
    структурные особенности полимера на мукоадгезию

    (83, 97)

    Поли (акрил
    бутилакрилатная кислота)

    Отношения
    между структурой и адгезией для мукоадгезивных полимеров

    (16)

    HEMA
    сополимеризован с Polymeg (политетраметиленгликоль)

    Биоадгезив
    буккальный гидрогель для доставки бупренорфина с контролируемым высвобождением

    (98)

    Cydot
    3М (биоадгезивная полимерная смесь КП и ПИБ)

    Патч-система
    для буккальной доставки мукоадгезивных лекарств

    (69, 99)

    Состав
    состоящий из ПВП, ХП и хлорида цетилпиридиния (в качестве стабилизатора)

    Устройство для
    доставка ЛГРГ через слизистую оболочку — устройство, содержащее слой быстрого и медленного высвобождения

    (44)

    CMC, Carbopol
    974P, Carbopol EX-55, пектин (низкая вязкость), хлорид хитозана,

    Мукоадгезив
    гели для внутриротовой доставки

    (100)

    CMC, CP,
    Полиэтиленоксид, полиметилвиниловый эфир / малеиновый ангидрид (PME / MA) и трагакант

    Буккальный
    мукоадгезивное устройство для антикандидозного устройства с контролируемым высвобождением — таблетки CMC дали
    максимальная сила сцепления

    (101)

    HPMC и
    Поликарбофил (ПК)

    Буккальный
    мукоадгезивные таблетки с оптимальным соотношением компонентов смеси 80:20 ПК и ГПМЦ, обеспечивающие наивысший
    сила сцепления

    (102)

    ПВП,
    Поли (акриловая кислота)

    Трансмукозальный
    контролируемая доставка динитрата изосорбида

    (103, 104)

    Поли (акрил
    сополимер сополимера кислоты и полиэтиленгликоля акриловой кислоты и полиэтиленгликоля
    монометиловый эфир монометакриалт

    Для улучшения
    мукоадгезивные свойства PAA для буккальной доставки лекарственного средства с мукоадгезивной адгезией

    (105-107)

    Полиакрил
    кислота и полиэтиленгликоль

    Для улучшения
    мукоадгезивные свойства PAA за счет интерполимерного комплексообразования через шаблон
    полимеризация

    (108)

    Сушеный барабан
    восковидный кукурузный крахмал (DDWM), карбопол 974P и стеарилфумарат натрия

    Биоадгезив
    разлагаемая буккальная таблетка для доставки прогестерона

    (109)

    Сокращения :
    CP = Карбопол 934P, HPC
    = Гидроксипропилцеллюлоза, PVP = Поли (винил
    пирролидон), CMC = натриевая карбоксиметилцеллюлоза, HPMC = гидроксипропилметилцеллюлоза, HEC
    = Гидроксиэтилцеллюлоза, PVA = Поли (виниловый спирт), PIB = Поли (изобутилен), PIP
    = Поли (изопрен).

    Nagai et al. (35) изучили
    применимость гидроксипропилцеллюлозы (HPC) в качестве мукоадгезивного агента,
    они обнаружили, что этот материал с высокой вязкостью является подходящим клеем для местной слизи.
    мембраны. Они сообщили о комбинации HPC и карбопол 934P (CP).
    для производства предпочтительного материала для мукоадгезивных лекарственных форм. Они исследовали непосредственно
    прессовали таблетки этих полимеров, помещая их на слой агарового геля. Планшеты HPC
    показал небольшую адгезию, но легко растворялся на гелевом слое.С другой стороны, CP
    таблетки показали сильную адгезию, но набухшие таблетки CP казались слишком твердыми. Комбинация
    HPC и CP обеспечивают мукоадгезию и достаточную мягкость для приготовления таблеток.
    Satoh et al. (88) измерили биоадгезивные свойства таблеток, состоящих из HPC и CP.
    с использованием перитонеальной мембраны мыши. На адгезионную силу планшета HPC-CP повлияло
    соотношение смешивания HPC и CP. Сила сцепления показала минимальное значение при перемешивании.
    соотношение 3: 2 (HPC: CP) за счет образования межполимерного комплекса между HPC и CP
    в кислом диапазоне pH.

    Комплексообразование между CP и HPC
    казалось, подавляет взаимодействие между молекулами гидрогеля и слизистой оболочкой,
    и поэтому сила адгезии в наибольшей степени снижалась при соотношении смеси 1: 4 (HPC / CP).
    Межполимерное комплексообразование и его влияние на биоадгезионную прочность также изучалось
    Gupta et al. (89). Они сообщили, что CP демонстрирует сильное комплексообразование с поли (винил).
    пирролидон) и гидроксипропилцеллюлоза, но очень мало с карбоксиметилом натрия
    целлюлоза.Степень комплексообразования была выше при кислом pH и снижалась с увеличением
    повышение pH. Anlar et al. (90) сообщили о составе и оценке буккоадгезива.
    системы с контролируемым высвобождением для доставки сульфата морфина. Они приготовили таблетки
    прямое прессование карбомера и гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC)
    и обнаружили, что поведение высвобождения лекарственного средства не является фиксовским, а также подтвердили, что сополимер
    комплексообразование между ГПМЦ и карбомером в кислой среде pH.

    Андерс и Меркл (91), разработали и
    оцененные адгезивные пластыри для буккального введения, состоящие из двухслойных ламинатов из
    непроницаемый защитный слой и слой гидроколлоидного полимера, содержащий лекарственное средство.В
    полимеры использовали HPC, HEC, PVP и PVA.
    Целостность ламината была основана на адгезионных связях между гидроколлоидным слоем.
    и слой агарозы, привитый к одной стороне листа защитного слоя. Их работы показали
    что среди изученных эфиров целлюлозы HEC и HPC обладают превосходной адгезией к слизистой оболочке.
    Ishida et al. (30) использовали аналогичные материалы в системе доставки лидокаина для
    зубная боль. Они использовали порошковую смесь HPC-CP в качестве периферийной основы, стремясь к сильному
    адгезии, но в качестве основы для сердцевины использовалась лиофилизированная смесь HPC-CP.HPC и CP сформировали
    комплекс во время процесса сублимационной сушки, и это способствовало простоте смешивания
    блокировка функциональной группы ХП. Гуо (92) использовал метод двухвалкового фрезерования для приготовления
    новый биоадгезивный полимерный пластырь для контролируемой доставки лекарств, состоящий из CP,
    PIB и PIP. Было обнаружено, что поверхность
    свойства щечных пластырей зависели не только от содержания CP, но и от
    по соотношению PIB: PIP. Самая высокая прочность на отслаивание была обнаружена у щечных пятен с
    Соотношение CP: PIB: PIP 50:43.75: 6.25.

    Watanabe et al. (93) сообщили о гидрогелях.
    образованы комбинацией натуральных камедей, ксантановой камеди и камеди рожкового дерева, которые
    применимо в системах буккального родоразрешения. Ксантановая камедь — это натуральная камедь, полученная путем
    ферментация глюкозы Xanthamonas campestris . Камедь рожкового дерева и ксантановая камедь
    сам по себе не может образовывать гидрогель. Однако когда смесь этих камедей растворяется в
    нейтральная среда при 90 ° C, а затем охлаждение льдом в течение 30 мин, получается прозрачный прочный гидрогель.
    сформирован.Сообщалось, что механизм образования геля заключается в образовании трех
    размерная сеть за счет взаимодействия между двойной спиральной структурой ксантановой камеди и
    прямая молекулярная цепь камеди рожкового дерева. Прочность геля гидрогелей составляла
    зависит от соотношения смешивания жевательных резинок, а добавление сахарозы улучшило
    свойства замедленного высвобождения гидрогелей. Гидрогель, состоящий из ксантановой камеди и
    Камедь плодов рожкового дерева показала только низкую мукоадгезию, но ее можно применять для буккальных родов.
    система из-за ее безопасности, прочности геля, свойств длительного высвобождения и хорошего ощущения в
    рот.

    Anders et al. (94) разработали двухслойный
    пластырь (политеф-диск) на основе протирелина для диагностики щитовидной железы. Патч имел
    защитный слой из тефлона и мукоадгезивный слой протирелина, диспергированный в
    гидроксиэтилцеллюлоза. Veillard et al. (70) сообщили об использовании однонаправленного буккального
    патч, который состоял из трех слоев: непроницаемый защитный слой, ограничитель скорости
    центральная мембрана, содержащая лекарственное средство, и мукоадгезивный слой, содержащий биоадгезивный
    полимерный поликарбофил.Биоадгезивный полимер набухает, создавая гибкую сеть за счет
    какое распространение препарата имеет место. Этот пластырь был протестирован на слизистой оболочке щек собаки и был
    показано, что он остается на месте до 17 часов без явного дискомфорта.

    Ch’ng et al. (82) синтезировали и
    оценили серию сшитых набухающих полимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты.
    кислоты, различающиеся плотностью заряда и гидрофобностью. Они обнаружили, что увеличение
    количество гидрофобных групп в структуре полимера снижает гидратацию, тогда как
    плотность полимера не изменилась.Кроме того, полимеры акриловой кислоты слабо
    сшитый (0,3% масс.) 3 различными агентами, дивинилгликоль,
    2,5-диметил-1,5-гексадиен и дивинилбензол показали одинаковую степень биоадгезии.
    в то время как поли (метакриловая кислота), сшитая дивинилбензолом, показывала пониженную биоадгезию.
    Небольшой процент сшивающего агента, независимо от физико-химических свойств,
    не вносят существенного вклада в биоадгезию, тогда как исходный мономер имел большую
    эффект. Влияние pH на биоадгезию поли (акриловой кислоты), сшитой дивинилом.
    гликоль был также изучен при постоянной температуре, ионной силе и осмоляльности.Это было
    обнаружили, что полимер показал максимальную адгезию при pH 5 и 6 и минимальную при pH 7.

    Парк и Робинсон (86) исследовали большой
    количество полимеров относительно их биоадгезивного потенциала и для получения значимой информации
    о структурных требованиях к биоадгезии. Они пришли к выводу, что заряженные карбоксилированные
    полианионы являются хорошими потенциальными биоадгезивами для доставки лекарств. Чтобы понять роль
    карбоксильные группы в мукоадгезии, статистические сополимеры акриловой кислоты и акриламида
    [P (AA-co-AM)] были синтезированы (95), и сила адгезии сшитых полимеров
    на слой слизи желудка в зависимости от pH, начальной концентрации сшивки
    агента, степень набухания и плотность карбоксильных групп.Из исследования
    мукоадгезии различных P (AA-co-AM), было обнаружено, что не менее 80% винильных групп
    полимер должен иметь карбоксильные группы в протонированной форме. Зависимость
    мукоадгезия на pH и плотность карбоксильных групп предполагает, что мукоадгезия происходит через
    водородная связь. Кроме того, плотность сшивающего агента существенно влияет на
    мукоадгезия. По мере снижения плотности сшивающего агента мукоадгезивный
    прочность увеличивается, хотя плотность карбоксильных групп в области испытательной поверхности составляет
    уменьшенный.Был сделан вывод, что для возникновения мукоадгезии полимеры должны иметь функциональные свойства.
    группы, способные образовывать водородные связи выше критической концентрации (80% для
    виниловые полимеры), а полимерные цепи должны быть достаточно гибкими, чтобы образовывать как можно больше водорода.
    облигации по возможности. Аналогичные результаты были достигнуты Garcia-Gonzalez et al. (96) кто
    оценили влияние молекулярной массы поли (акриловой кислоты) (ПАК) и концентрации
    сшивающего агента (сахарозы) при набухании и высвобождении лекарственного средства (метоклопрамида)
    характеристики гидрогелей ПАК (карбопол).Они сообщили, что оба фактора и
    Срок взаимодействия оказал значительное влияние на набухание гидрогеля и высвобождение лекарственного средства. В
    в частности, они обнаружили, что повышенная концентрация сахарозы (высокая плотность сшивки)
    привело к уменьшению набухания и снижению эффективности высвобождения лекарственного средства.

    Леунг и Робинсон (83, 97) изучали
    вклад структурных особенностей анионного полимера в мукоадгезию при использовании 0,2% сшитого
    сополимеры акриловой кислоты и метилметакрилата. Их результаты показали, что расширенный
    природа взаимодействующей слизи и полимерных сеток влияет на прочность
    мукоадгезия.Они пришли к выводу, что мукоадгезивный полимер с желаемым мукоадгезивным
    сила может быть разработана путем управления процентным содержанием заряженных групп и
    соответствующая открытость сети.

    Bodde et al. (16) исследованы
    взаимосвязь между структурой и адгезией для мукоадгезивных полимеров. Их исследование было
    основано на предположении, что биоадгезия должна обладать двумя свойствами: (i) оптимальным
    полярность, чтобы убедиться, что полимер «смачивается» слизью, и (ii) оптимальная
    текучесть, чтобы обеспечить взаимную адсорбцию и взаимное проникновение полимера и слизи в
    происходить.Они изучали акриловые полимерные пленки, предназначенные для трансбуккальной доставки лекарств. В
    пленки были получены путем смешивания или сополимеризации поли (бутилакрилата) и
    поли (акриловая кислота). В обоих случаях удовлетворительная мукоадгезия была обнаружена в диапазоне
    составы, оптимизированные с учетом полярности поверхности и текучести полимерной пленки.

    В попытке улучшить внутреннюю
    мукоадгезивные свойства поли (акриловой кислоты), Shojaei и Li (105-107) разработаны и
    разработал серию новых сополимеров акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.
    монометакрилат монометилового эфира [P (AA-co-PEG)].Добавление ПЭГ в полимер
    увеличили потенциал для образования водородной связи, так как неподеленные пары электронов
    кислород в повторяющейся единице (CH 2 CH 2 O) PEG служил водородной связью
    акцепторы (107). Поверхностные свойства PAA для мукоадгезии были также улучшены за счет
    Включение ПЭГ (107). Используя эти сополимеры, было приготовлено пластырь для буккального
    Доставка ацикловира и возможность такой доставки была доказана in vitro с помощью
    включение гликохолата натрия в качестве усилителя проницаемости (39).

    Использование дисков из сополимерного гидрогеля HEMA
    (мономер) и Polymeg (макромер) щечное мукоадгезивное устройство для контролируемого
    разработан выпуск бупренорфина (98). Гидрогель, содержащий мономер: макромер.
    соотношение 80:20 (мас. / мас.) дало лучший результат как с точки зрения адгезии, так и высвобождения лекарственного средства.
    Устройство применялось в течение 3 часов, и уровни устойчивого состояния были
    сохраняется на время подачи заявки. Разработка другой системы трансбуккальной доставки была
    сообщается DeGrande et al.(69, 99) от компании 3М. Щечный пластырь (Cydot;
    3M Pharmaceutical, Сент-Пол, Миннесота) состоит из гибкой мукоадгезивной матрицы, состоящей из
    смесь поли (акриловой кислоты) (Carbopol 934P; B.F. Goodrich, Cleveland, OH) и
    поли (изобутилен) (Vistanex; Exxon Chemical Company, Хьюстон, Техас). Патч-устройство есть
    однонаправленный с полиуретановой подложкой. Патч предназначен для нанесения на
    верхняя часть десны и исследования in vivo на людях выявили эффективный биоадгезивный
    характеристики за 12 часов применения (69).Несколько исследователей сообщили о
    разработка устройств TmTs (трансмукозальных терапевтических систем) с полевым
    двухслойная конструкция, состоящая из слоев быстрого и замедленного высвобождения (44, 103, 104). В
    слой быстрого высвобождения содержит ПВП в качестве биоадгезивного компонента и предназначен для прилипания к
    слизистая оболочка щеки и слой замедленного высвобождения состоит из смеси ПВП и
    поли (акриловая кислота) и предназначена для прилипания к слизистой оболочке десен (103). Совсем недавно,
    Сообщалось о препарате TmTs для трансбуккальной доставки LHRH (люэтинизирующего гормона
    рилизинг-гормон) (44) с результатами, указывающими на возможность контролируемого высвобождения
    чрезслизистая доставка пептидного лекарственного средства.

    VI. Заключение
    г.
    слизистая оболочка щеки предлагает несколько преимуществ для контролируемой доставки лекарств в течение длительного времени
    времени. Слизистая оболочка хорошо снабжена как сосудистым, так и лимфатическим дренажом и
    метаболизм первого прохождения в печени и пресистемное выведение в желудочно-кишечном тракте
    тракт избегают. Область хорошо подходит для удерживающего устройства и кажется
    приемлемо для пациента. При правильном дизайне и рецептуре лекарственной формы
    проницаемость и местная среда слизистой оболочки можно контролировать и изменять в
    чтобы приспособиться к проникновению наркотиков.Буккальная доставка лекарств — многообещающая область для
    продолжение исследований с целью системной доставки неэффективных пероральных препаратов
    как возможная и привлекательная альтернатива неинвазивной доставке мощных пептидов и
    молекулы белковых лекарств. Однако необходимость безопасного и эффективного буккального
    усилители проницаемости / абсорбции — важнейший компонент будущего
    зона трансбуккальной доставки лекарственного средства.
    Ссылки
    1. Аунгст, Б.Дж., Роджерс, штат Нью-Джерси, и Шефтер, Э., Сравнение
    назальная, ректальная, буккальная, сублингвальная и внутримышечная эффективность инсулина и эффекты
    промотор абсорбции солей желчных кислот, The J. Pharmacol. Exp. Ther. , 244: 23-27, 1988.

    2. Aungst, B.J. и Rogers, N.J.,
    Зависимость от сайта действия, способствующего всасыванию, лаурет-9, салицилата натрия, Na 2 EDTA,
    и апротинин для ректальной, назальной и трансбуккальной доставки инсулина, Pharm. Res. , г.
    5: 305-308, 1988.

    3. Ли, W.E., проницаемость
    усилители назальной доставки терапевтических белков и пептидов, Bio Pharm ,
    3: 22-25, 1990.

    4. Тенгамнуай П. и Митра,
    A.K., Смешанные мицеллы желчных солей и жирных кислот как носовые промоторы всасывания пептидов. Я.
    Эффекты ионной силы. адъювантная композиция и липидная структура на носу
    абсорбция [D-Arg2] киоторфина, Pharm. Res. , 7: 127-133, 1990.

    5. Шао З. и Митра А. К.,
    Носовая мембрана и внутриклеточный белок и высвобождение ферментов желчными солями и желчью
    смешанные мицеллы соль-жирные кислоты: корреляция с облегчением транспорта лекарств, Pharm.Res. , 9: 1992, 1992.

    6. Шао, З., Митра, А. К., Байл
    смешанные мицеллы солей и жирных кислот в качестве промоторов всасывания через нос. III. Воздействие на нос
    транспорт и ферментативная деградация пролекарств ацикловира, Pharm. Res. , 11: 243-250,
    1994.

    7. Soyani, A.P., Chien, Y.W.,
    Системная доставка пептидов и белков через абсорбирующие слизистые оболочки, Crit. Ред.
    Терапия. Drug Carrier Systems
    , 13: 85-184, 1996.

    .

    8.Аджей, А., Сундберг, Д.,
    Миллер Дж. И Чун А. Биодоступность ацетата лейпролида после носовой ингаляции
    доставка крысам и здоровым людям, Pharm. Res. , 9: 244-249, 1992.

    9. Шимамото, Т., Фармацевтика
    аспекты. Составы лейпролида для носа и депо, J. Androl. , 8: S14-S16, 1987.

    10. Даль Негра, Р., Турко, П.,
    Помари К. и Тревизан Ф. Спрей для носа с кальцитонином у пациентов с хронической астмой: a
    двойное слепое перекрестное исследование с плацебо, Int.J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. , г.
    29: 144-146, 1991.

    11. Плоскер Г.Л. и Мактавиш,
    D. Интраназальный салькатонин (кальцитонин лосося). Обзор его фармакологических свойств
    и роль в лечении постменопаузального остеопороза, Drugs Aging , 8: 378-400,
    1996.

    12. Регинстер, Дж. Я. и Лекарт,
    М.П., ​​Эффективность и безопасность лекарств от костной болезни Педжета, Bone , 17: 485S-488S,
    1995.

    13.Рэтбоун, М.Дж. и Хэдграфт,
    J., Поглощение лекарственных средств из ротовой полости человека, Int. J. Pharm. , 74: 9-24, 1991.

    14. де Фрис, М.Э., Бодде, Е.П.,
    Verhoef, J.C., Junginger, H.E., Разработки в области трансбуккальной доставки лекарств, Crit. Ред.
    Ther. Наркотик Карр. Sys.
    , 8: 271-303, 1991.

    15. Squier, CA, The
    проницаемость слизистой оболочки рта, Крит. Rev. Oral Biol. Med. , 2: 13-32, 1991.

    16. Bodde, H.E., De Vries, M.E.,
    и Junginger, H.E., Мукоадгезивные полимеры для буккальной доставки пептидов.
    отношения структура-адгезия, J. Control. Отн. , 13: 225-231, 1990.

    17. Ганди, Р. и Робинсон,
    J.R., Биоадгезия при доставке лекарств, Ind. J. Pharm. Sci. , 50: 145-152, 1988.

    18. Харрис Д. и Робинсон,
    J.R., Доставка лекарств через слизистые оболочки полости рта, J. Pharm. Sci. , г.
    81: 1-10, 1992. Воспроизведено с разрешения American Pharmaceutical
    Ассоциация.

    19. Wertz, P.W. и Squier, C.A.,
    Клеточные и молекулярные основы барьерной функции в эпителии полости рта, Crit. Преподобный Ther.
    Наркотик Карр. Sys.
    , 8: 237-269, 1991.

    20. Сквайер, К.А., Кокс, П., и
    Вертц П.В., Содержание липидов и водопроницаемость кожи и слизистой оболочки полости рта, The J.
    Инвестировать. Dermat.
    , 96: 123-126, 1991.

    21. Squier, C.A. и Wertz, P.W.
    Структура и функция слизистой оболочки полости рта и значение для доставки лекарств, под ред.M.J.
    Rathbone, Доставка лекарств для слизистой оболочки полости рта , Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, Нью-Йорк,
    1-26, 1996.

    22. Гейли, У. Р., Лонсдейл, Х. К.,
    и Nacht, S., In vitro проницаемость кожи и слизистой оболочки щеки для выбранных лекарственных средств и
    тритированная вода, J. Invest. Dermat. , 67: 713-717, 1976.

    23. Ганди, Р. Б. и Робинсон,
    J.R., Полость рта как место доставки биоадгезивных лекарств, Adv. Препарат Del. Rev. , г.
    13: 43-74, 1994.

    24. Squier, C.A. и Холл, Б.К.,
    Проницаемость некератинизированного эпителия ротовой полости млекопитающих для пероксидазы хрена
    применяется in vivo и in vitro, Arch. Oral Biol. , 29: 45-50, 1984.

    25. Hill, M.W. и Squier, C.A.,
    Проницаемость слизистой оболочки рта и неба поддерживается в органной культуре, J. Anat. , г.
    128: 169-178, 1979.

    26. Табак Л.А., Левин М.Дж.,
    Мандель И.Д., Эллисон С.А. Роль муцинов слюны в защите ротовой полости.
    полость, J.Oral Pathol. , 11: 1-17, 1982.

    27. Пеппас Н.А., Бури П.А.,
    Поверхностные, межфазные и молекулярные аспекты биоадгезии полимеров на мягких тканях, J.
    Контроль. Отн.
    , 2: 257-275, 1985.

    28. Рэтбоун, М., Драммонд, Б.,
    и Tucker I., Полость рта как место для системной доставки лекарств, Adv. Препарат Del. Rev. , г.
    13: 1-22, 1994.

    29. Эдгар В. М. Слюна: это
    секреция, состав и функции, руб.Вмятина. J. , 172: 305-312, 1992.

    30. Исида, М., Намбу, Н., и
    Нагаи, Т., Лекарственная форма лидокаина от зубной боли для слизистых оболочек с использованием гидроксипропилцеллюлозы
    и карбопол, Chem. Pharm. Бык. , 30: 980-984, 1982.

    31. Коллинз A.E.M., Дизи П. Б.,
    Мак-Карти, Д.Дж., и Шенли, Д.Б., Оценка компакта с контролируемым высвобождением, содержащего
    тетрациклина гидрохлорид, прикрепленный к зубу для лечения заболеваний пародонта, Int.
    Дж.Pharm.
    , 51: 103-114, 1989.

    32. Элькаям Р., Фридман М.,
    Стабхольц А., Соскольн А.В., Села М.Н., Голуб Л., Устройство замедленного высвобождения.
    содержащий миноциклин для местного лечения заболеваний пародонта, J. Control. Отн. , г.
    7: 231-236, 1988.

    .

    33. Самаранаяке, Л. и
    Фергюсон, М., Доставка противогрибковых средств в полость рта, Adv. Препарат Del. Rev. , г.
    13: 161-179, 1994.

    34. Нагаи, Т., Клей для местного применения
    система доставки лекарств, J.Контроль. Отн. , 2: 121-134, 1985.

    35. Нагаи Т. и Мачида Ю.,
    Адгезивные лекарственные формы для слизистых оболочек, Pharm. Int. , 196-200, 1985.

    36. Аунгст, Б.Дж. и Роджерс,
    Н.Дж., Сравнение эффектов различных промоторов трансмукозальной абсорбции на буккальный
    доставка инсулина, Int. J. Pharm. , 53: 227-235, 1989.

    37. Siegel, I.A. и Гордон,
    H.P., Повышение проницаемости слизистой оболочки ротовой полости крыс для неэлектолитов, вызванное поверхностно-активным веществом.
    vivo, Arch.Oral Biol. , 30: 43-47, 1985.

    38. Shojaei, A.H., Li, X., In
    vitro проникновение ацикловира через слизистую щек свиньи, Proceedings of
    Международный симпозиум по контролируемому высвобождению биоактивных материалов
    , 23: 507-508,
    1996.

    39. Shojaei, A.H. and Li, X.,
    Определение пути транспорта ацикловира через слизистую щек, Proceed. Int. Symp.
    Контроль. Отн. Биоакт. Матер.
    , 24: 427-428, 1997.

    40.Манганаро, А. и Верц,
    P.W., Влияние пермеабилизаторов на проникновение пропранолола in vitro через
    буккальный эпителий свиней, Mil. Med. , 161: 669-672, 1996.

    41. Ганди, Р. и Робинсон, Дж.,
    Механизмы усиления проникновения для трансбуккальной доставки салициловой кислоты, Int.
    J. Pharm.
    , 85: 129-140, 1992.

    42. Hoogstraate, A.J., Verhoef,
    J.C., Tuk, B., Pijpers, A., van leengoed, L.A.M.G., Vheijden, J.H.M., Junjinger, H.E., и
    Бодде, H.E., Буккальная доставка флуоресцеина изотиоцианат-декстран 4400 и пептида.
    препарат бусерелин с гликодеоксихолатом в качестве усилителя абсорбции у свиней, J. Control.
    Отн.
    , 41: 77-84, 1996.

    43. Wolany, G.J.M., Munzer, J.,
    Раммельт, А., Меркл, Х.П., Буккальное всасывание сандостатина (октреотида) в сознании.
    гончих собак, Продолжить. Междунар. Symp. Контроль. Отн. Биоакт. Матер. , 17: 224-225, 1990.

    44.Накане, С., Какумото, М.,
    Юлимацу К. и Чиен Ю. В. Доставка ЛГРГ через орамукозу: фармакокинетические исследования
    контролируемое и усиленное проникновение через слизистые оболочки, Pharm. Dev. Tech. , 1: 251-259,
    1996.

    45. Стюард, А., Бейли, Д.Л.,
    и Хоус, С., Влияние энхансеров на буккальное всасывание гибрида (BDBB)
    альфа-интерфером, Междунар. J. Pharm. , 104: 145-149, 1994.

    46. Senel, S., Hoogstraate, A.J.,
    Спайс, Ф., Верхоф, Дж.К., Бос-ван Гест А., Юнгинджер Х. Э., Бодде Х. Э., Улучшение
    in vitro проницаемости слизистой оболочки щек свиней желчными солями: кинетические и гистологические.
    исследования, J. Control. Отн. , 32: 45-56, 1994.

    47. Hoogstraate, A.J., Senel, S.,
    Кулландер К., Верхоф Дж., Юнгинджер Х. Э. и Бодде Х. Э. Влияние солей желчных кислот на
    скорость и маршруты транспорта соединений, меченных FTIC, через буккальный эпителий свиней в
    vitro, J. Control. Отн. , 40: 211-221, 1996.

    48. О, С.К. и Ritschel, W.A.,
    Биофармацевтические аспекты всасывания инсулина через щечку, Meth. Найдите Exp. Clin.
    Pharmacol.
    , 12: 205-212, 1990.

    49. Чжан Дж., Ню С., Эберт,
    К., Стэнли Т.Х., Модель собак in vivo для изучения кинетики восстановления щечной
    барьер проницаемости слизистой оболочки после воздействия усилителей проницаемости: очевидные доказательства
    эффективное усиление без повреждения тканей, Int. J. Pharm. , 101: 15-22, 1994.

    50. Аунгст, Б.Дж., Зависимость от места
    и взаимосвязь структура-эффект для алкилгликозидов в виде трансмукозальной абсорбции
    промоторы для инсулина, Int. J. Pharm. , 105: 219-225, 1994.

    51. Куросаки Ю., Хисайчи С.,
    Хонг Л., Накаяма Т. и Кимура Т. Повышенная проницаемость ороговевшей слизистой оболочки полости рта.
    к салициловой кислоте с 1-додецилациклогептан-2-она (Азон). Исследования in vitro на хомяке
    защечный мешочек, Int. J. Pharm. , 49: 47-55, 1989.

    52. Куросаки Ю., Хисаичи С.,
    Накаяма Т. и Кимура Т. Усиливающий эффект 1-додецилазациклогептан-2-она (азон) на
    абсорбция салицикловой кислоты из ороговевшей слизистой оболочки полости рта и продолжительность
    усиление in vivo, Int. J. Pharm. , 51: 47-54, 1989.

    53. Siegel, I.A. и Гордон,
    H.P., Влияние поверхностно-активных веществ на проницаемость слизистой оболочки полости рта собак in vitro, Tox.
    Lett.
    , 26: 153-157, 1985.

    54.Куросаки Ю., Хисаичи С.,
    Хамада К., Накаяма Т. и Кимура Т. Влияние поверхностно-активных веществ на абсорбцию
    салициловая кислота из защечного мешочка хомяка как модель ороговевшей слизистой оболочки рта, Int. Дж.
    Pharm.
    , 47: 13-19, 1988.

    55. Сигел И.А., Идзуцу К.Т.,
    и Уотсон, Э., Механизмы проникновения неэлектролитов через рот собак и кроликов.
    слизистая оболочка in vitro, Arch. Oral Biol. , 26: 357-361, 1981.

    56. Coutel-Egros, A., Майтани,
    Ю., Вейлар, М., Мачида, Ю., Нагаи, Т., Комбинированное воздействие pH, сорастворителя и
    усилители проникновения на буккальное всасывание пропранолола in vitro через иссеченные
    защечная сумка для хомяка, Int. J. Pharm. , 84: 117-128, 1992.

    57. Исида, М., Мачида, Ю.,
    Намбу, Н. и Нагаи, Т., Новая лекарственная форма инсулина для слизистых оболочек, Chem. Pharm. Бык. , г.
    29: 810-816, 1981.

    58. Даути, M.E., Knuth, K.E.,
    Айронс, Б.К., Робинсон, Дж.Р., Транспорт тиреотропин-рилизинг-гормона у кроликов.
    слизистая оболочка щеки in vitro, Pharm. Res. , 9: 1113-1122, 1992.

    59. Таваколи-Сабери, М.Р. и
    Аудус, К.Л., Культивированный буккальный эпителий: модель in vitro, полученная из мешочка хомяка
    для изучения транспорта и метаболизма лекарственных средств, Pharm. Res. , 6: 160-162, 1989.

    60. Таваколи-Сабери, М.Р.,
    Уильямс А., Аудус К.Л. Активность аминопептидазы в буккальном эпителии человека и
    первичные культуры буккального эпителия хомяка, Pharm.Res. , 6: С-197, 1989.

    61. Лейпольд, Х. Р. и Куадрос,
    E., Проникновение никотина через буккальные культуры, Proceed. Int. Symp. Контроль. Отн.
    Биоакт. Матер.
    , 20: 242-243, 1993.

    62. Беккет, А. Х. и Триггс,
    Э.Дж., Буккальное всасывание основных лекарственных средств и его применение в качестве модели пассивного воздействия in vivo.
    перенос лекарств через липидные мембраны, J. Pharm. Pharmacol. , 19: 31С-41С, 1967.

    63. Шурманн В. и Тернер П.,
    Мембранная модель слизистой оболочки полости рта человека, полученная на основе данных о трансбуккальной абсорбции.
    и физико-химические свойства бета-блокирующих препаратов атенолола и пропранолола, J.
    Pharm. Pharmacol.
    , 30: 137-147, 1978.

    64. Такер И.Г., Способ
    исследование кинетики всасывания лекарств из растворов слизистой оболочкой полости рта, J. Pharm. Pharmacol. , г.
    40: 679-683, 1988.

    65. Барсун, К.Л., Оланов, Л.С.,
    Глисон Д.Д., Адкинс Э.Л., и Хо, N.F.H., всасывание флубрипрофена через щечку человека, Clin.
    Pharmacol. Ther.
    , 44: 225-231, 1988.

    66. Гонсалес-Юнес, И., Вагнер,
    Дж. Г., Гейнс Д. А. Абсорбция флобрипрофена слизистой оболочкой щек человека, J.
    Pharm. Sci.
    , 80: 820-823, 1991.

    67. Benes, L., et al.
    Кинетика мелатонина (M) и сульфатоксимелатонина (aMT6s) в плазме после трансмукозного введения
    введение людям, в ред. Ю. Туиту, Дж. Арендт и П.Певет, Мелатонин и
    шишковидная железа — от фундаментальной науки к клиническому применению
    , издательство Elsevier Science Publishers
    B.V., New York, 347-350, 1993.

    .

    68. Маккуинн, Р.Л., Квам, округ Колумбия,
    Мазер, М.Дж., Миллер, А.Л., Оливер, А., Устойчивая доставка через слизистую оболочку полости рта у человека
    добровольцы бупренорфина из тонких не разрушающихся мукоадгезивных полимерных дисков, J.
    Контроль. Отн.
    , 34: 243-250, 1995.

    69. Benes, L., et al. , г.
    Чрескожное, оральное, с контролируемым высвобождением, трансдермальное введение лекарств людям:
    Перекрестное исследование с мелатонином, Journal of Pharm.Sci. , 86: 1115-1119, 1997.

    70. Вейлар М.М., Лонгер М.А.,
    Мартенс, Т.В., Робинсон, Дж. Р., Предварительные исследования доставки пептида через слизистую оболочку полости рта.
    наркотики, J. Control. Отн. , 6: 123-131, 1987.

    71. Ямахара, Х. и Ли, В.Х.,
    Метаболизм лекарств в полости рта, Adv. Drug Del. Rev. , 12: 25-39, 1993.

    72. Танака М., Янагибаши Н.,
    Фукуда, Х., Нагаи, Т., Поглощение салициловой кислоты через слизистую оболочку полости рта.
    защечный мешочек для хомяка, Chem.Pharm. Бык. , 28: 1056-1061, 1980.

    73. Siegel, I.A. и Гордон,
    H.P., Изменение проницаемости слизистой оболочки ротовой полости кролика in vitro, вызванное сурфактантом, Exp.
    Мол. Дорожка.
    , 44: 132-137, 1986.

    74. Даути, M.E., Knuth, K.E., and
    Робинсон, Дж. Р., Исследования ферментативных характеристик барьера, ограничивающего скорость, у кроликов.
    слизистая оболочка щеки, Int. J. Pharm. , 88: 293-302, 1992.

    75. Mehta, M., Kemppainen, B.W.,
    и Стаффорд, Р.G. Проникновение меченой тритием воды (THO) и [3H] PbTx-3 in vitro
    (токсин красного прилива) через слизистую оболочку и кожу щек обезьяны, Tox. Lett. , 55: 185-194,
    1991.

    76. Lesch, C.A., Squier, C.A.,
    Крочли А., Уильямс Д.М. и Спейт П. Проницаемость слизистой оболочки полости рта человека и
    кожа к воде, J. Dent. Res. , 68: 1345-1349, 1989.

    77. Квадрос, Э., Кэссиди, Дж.,
    Гницко К. и Лерой С. Абсорбция CGS 16617, нового АПФ, через щечную и толстую кишку.
    ингибитор, J.Контроль. Отн. , 19: 77-86, 1991.

    78. Squier, C.A. и Холл, Б.К.,
    Проницаемость кожи и слизистой оболочки полости рта для воды и пероксидазы хрена в зависимости от
    толщина барьера проницаемости, The J. Invest. Dermat. , 84: 1985.

    79. Hoogstraate, A.J., Cullander,
    К., Нагелькерке, Дж. Ф., Верхоэль, Дж., Юнгингер, Х. Э., Бодде, Х. Э., Скорости диффузии и
    пути транспорта меченных FITC модельных соединений через буккальный эпителий, Proceed.Int. Symp. Контроль. Отн. Биоакт. Матер. , 20: 234-235, 1993.

    80. Hoogstraate, A.J., Bodde,
    H.E., Cullander, C., и Junginger, H.E., Скорость диффузии и пути переноса
    Меченные FITC модельные соединения через буккальный эпителий, Pharm. Res. , 9: С-188,
    1992.

    81. Коллинз П., Лаффун Дж. И
    Сквайер, C.A., Сравнительное исследование ротового эпителия свиней, J. Dent. Res. , 60: 543,
    1981.

    82.Чанг, Х.С., Парк, Х., Келли,
    П., Робинсон, Дж. Р., Биоадгезивные полимеры как платформы для пероральных контролируемых лекарственных препаратов.
    поставка II: Синтез и оценка набухающего нерастворимого в воде биоадгезива.
    полимеры, J. Pharm. Sci. , 74: 399-405, 1985.

    83. Люнг, С.С. и Робинсон,
    J.R., Особенности структуры полимера, способствующие мукоадгезии: II., J. Control. Отн. , г.
    12: 187-194, 1990.

    84. Санзгири Ю.Д., Топп Е.М.,
    Бенедетти, Л., и Стелла, В.Дж., Оценка мукоадгезивных свойств гиалуроновой кислоты.
    бензиловые эфиры, Int. J. Pharm. , 107: 91-97, 1994.

    85. Лер, К.М., Баустра, Дж. А.,
    Schact, E.H., Junginger, H.E., Оценка мукоадгезионных свойств in vitro
    хитозан и некоторые другие природные полимеры, Int. J. Pharm. , 78: 43-48, 1992.

    86. Парк К. и Робинсон Дж. Р.,
    Биоадгезивные полимеры как платформы для пероральной доставки лекарств: метод исследования
    биоадгезия, Int.J. Pharm. , 19: 107-127, 1984.

    87. Нагай Т. и Мачида Ю.,
    Буккальные системы доставки с использованием гидрогелей, Adv. Drug Del. Rev. , 11: 179-191, 1993.

    88. Сато К., Такаяма К.,
    Мачида Ю., Судзуки Ю., Накагаки М. и Нагаи Т. Факторы, влияющие на биоадгезивную
    свойство таблеток, состоящих из гидроксипропилцеллюлозы и карбоксивинилового полимера., Chem.
    Pharm. Бык.
    , 37: 1366-1368, 1989.

    89. Гупта, А., Гарг, С., и
    Хар Р.К., Интерполимерное комплексообразование и его влияние на прочность биоадгезии и
    характеристики растворения буккальных систем доставки лекарств, Drug Dev. Ind. Pharm. , г.
    20: 315-325, 1994.

    90. Anlar, S., Capan, Y., Guven,
    О., Гогус, А., Длакара, Т., и Хинкал, А.А., Составление и оценка in-vitro-in vivo
    буккоадгезивных таблеток сульфата морфина, Pharm. Res. , 11: 231-236, 1994.

    91. Андерс Р. и Меркл Х.,
    Оценка ламинированных слизисто-адгезивных пластырей для трансбуккальной доставки лекарств, Int. J. Pharm. , г.
    49: 231-240, 1989.

    92. Го, Ж.-Х., Расследование
    поверхностные свойства и биоадгезия щечных пятен, J. Pharm. Pharmacol. , г.
    46: 647-650, 1994.

    93. Ватанабэ, К., Якоу, С.,
    Такаяма К., Мачида Ю. и Нагаи Т. Поведение при высвобождении лекарства из приготовленного гидрогеля.
    с водорастворимыми пищевыми волокнами, J. Pharm. Sci. Техн.Jpn. , 51: 29-35, 1991.

    94. Андерс, Р., Меркл, Х.П.,
    Шурр В., Зиглер Р. Абсорбция протирелина через щечку: эффективный способ
    стимулировать тиреотропин и пролактин, J. Pharm. Sci. , 72: 1481-1483, 1983.

    95. Парк, Х. и Робинсон, Дж. Р.,
    Механизмы мукоадгезии гидрогелей поли (акриловой кислоты), Pharm. Res. , 4: 457-464,
    1987.

    96. Гарсия-Гонсалес, Н.,
    Келлавей И., Бланко-Фуэнте Х., Ангиано-Иджеа С., Дельгадо-Чарро, Б., Отеро-Эспинар, Ф.,
    и Бланко-Мендес, Дж., Разработка и оценка буккоадгезивных метоклопрамидных гидрогелей.
    состоит из поли (акриловой кислоты), сшитого сахарозой, Int. J. Pharm. , 100: 65-70,
    1993.

    97. Леунг С. и Робинсон Дж. Р.,
    Вклад структурных особенностей анионного полимера в мукоадгезию, J. Control.
    Отн.
    , 5: 223-231, 1988.

    98. Кэссиди, Дж. П., Ландзерт,
    Н.М., Квадрос, Э., Контролируемая буккальная доставка бупренорфина, J.Контроль. Отн. , г.
    25: 21-29, 1993.

    99. ДеГранде, Г., Бенеш, Л.,
    Хоррьер, Ф., Карсенти, Ф., ЛаКост, К., Маккуинн, Р., Го, Дж., И Шеррер, Р.
    Специализированные системы доставки лекарств через слизистые оболочки полости рта: патчи, под ред. М.Дж. Рэтбоун, Орал
    Доставка лекарств через слизистые оболочки
    , Marcel Dekker, Inc., New York, 285-318, 1996.

    100. Нгуен-Суан, Т., Товарт, Р.,
    Террас А., Жак Ю., Бури П. и Гурни Р. Мукоадгезивные полутвердые составы для
    внутриротовое применение, содержащее сукральфат, Eur.J. Pharm. Биофарм. , 43: 133-137, 1996.

    101. Наир, М. и Чиен, Ю.В.,
    Разработка антикандидозных систем доставки: (II) Мукоадгезивные устройства для пролонгированного действия лекарств.
    доставка в полость рта, Drug Dev. Ind. Pharm. , 22: 243-253, 1996.

    .

    102. Тайлан Б., Йылмаз К.,
    Гювен, О., Кес, С., и Хинкал, А.А., Разработка и оценка препаратов с замедленным высвобождением и
    буккальный адгезив, таблетки пропранолола гидрохлорида, J. Control. Отн. , 38: 11-20,
    1996 г.

    103. Юкимацу, К., Нодзаки, Ю.,
    Макумото М. и Охта М. Разработка устройства с контролируемым высвобождением через слизистые оболочки для
    системные антиангинальные препараты, фармакокинетика и фармакодинамика, Drug Dev. Ind.
    Pharm.
    , 20: 503-534, 1994.

    104. Нодзаки, Ю., Охта, М., и
    Чиен Ю.В., Трансмукозно контролируемая системная доставка изосорбида динитрата: in vivo / in
    vitro correlation, J. Control. Отн. , 43: 105-114, 1997.

    105.Сёджеи, А.Х. и Ли, X.,
    Новые сополимеры акриловой кислоты и монометакрилата монометилового эфира полиэтиленгликоля.
    для буккальной мукоадгезии: подготовка и характеристика поверхности, Pharm. Res. , 12
    (S1): S210, 1995.

    .

    106. Ли, X. и Shojaei, A.H.,
    Новые сополимеры акриловой кислоты и монометакрилата монометилового эфира полиэтиленгликоля.
    для буккоадгезии: оценка буккоадгезии in vitro и анализ свободной поверхности
    энергия, Продолжить.Int. Symp. Контроль. Отн. Биоакт. Матер. , 23: 165-166, 1996.

    .

    107. Shojaei, A.H. and Li, X.,
    Механизмы буккальной мукоадгезии новых сополимеров акриловой кислоты и полиэтилена
    монометакрилат простого монометилового эфира гликоля, J. Control. Отн. , 47: 151-161, 1997.

    108. Чой, Х.К., Ким, О.Дж., Юнг,
    К.К., Чо Й.Дж., Чо К.С. Интерполимерный комплекс, полученный матричной полимеризацией.
    для доставки лекарств через слизистые оболочки, Proceed. Int.Symp. Контроль. Отн. Биоакт. Матер. , г.
    24: 415-416, 1997.

    109. Вурсполс, Дж., Комхэр, Ф., Де Си, В., и
    Ремон, Дж. П., Буккальное всасывание прогестерона у собак, Proceed. Int. Symp. Контроль.
    Отн. Биоакт. Матер.
    , 24: 185-186, 1997.

    JPPS Таблица
    Содержание

    Опубликовано Канадским обществом
    для фармацевтических наук.

    Авторские права 1997 г. Канадское общество фармацевтических наук.
    http://www.ualberta.ca/~csps

    Пластырь против перорального пути

    Пероральное введение остается наиболее часто используемым способом приема лекарств. Пероральные лекарства обычно становятся активными, когда они попадают из желудочно-кишечного тракта и печени в кровь.1 Большинство недавно одобренных лекарств разрабатываются в пероральных формах для улучшения доступа пациентов и соблюдения режима лечения, особенно в отношении лекарств, связанных с онкологией. Таблица 1 определяет наиболее распространенные пероральные лекарственные формы. 1

    Местное применение позволяет абсорбировать лекарство на определенных участках кожи, тем самым ограничивая системное всасывание. Системная абсорбция зависит от таких факторов, как место нанесения, площадь кожи и конкретное лекарство. 2 Среди различных форм местного применения трансдермальное введение остается инновационным и исторически безопасным.

    При трансдермальном введении лекарство доставляется через кожу с помощью пластырей или других систем доставки. 1-4 Хотя эффективность трансдермальных пластырей сравнима с пероральными формами, трансдермальные пластыри имеют многочисленные преимущества перед пероральными формами. Во-первых, трансдермальное введение позволяет избежать эффекта первого прохождения метаболизма, связанного с пероральным путем. Следовательно, трансдермальное введение позволяет улучшить биодоступность. Во-вторых, трансдермальное введение позволяет пролонгировать высвобождение определенных лекарств, что может улучшить приверженность пациента лечению. В-третьих, трансдермальное введение сводит к минимуму побочные эффекты из-за более низких пиковых концентраций лекарственного средства. 2,3

    Хотя трансдермальное введение кажется многообещающим по сравнению с пероральным, механизм трансдермального введения не совместим со всеми лекарствами. 2 Например, для трансдермального введения необходимо, чтобы лекарство было гидрофобным; поэтому гидрофильные препараты теоретически не будут хорошо всасываться через кожу, что является проблемой, когда желательно системное всасывание. 2-4

    Некоторые исследователи пытались определить, что лучше — пероральный способ или трансдермальный пластырь. 5,6 Для оценки риска сосудистых событий у женщин в постменопаузе Mohammed et al. Провели систематический обзор 15 обсервационных исследований с участием 28 160 женщин, получавших пероральную или трансдермальную терапию. 4 В целом, в 11 исследованиях исследователи обнаружили, что пероральная терапия эстрогенами была связана с повышенным на 66% риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и на 109% более высоким риском тромбоза глубоких вен (ТГВ) по сравнению с использованием трансдермального пластыря. 5 Основным ограничением этого открытия являются сами наблюдательные исследования: такие исследования не могут учесть все возможные смешивающие факторы.Это говорит о том, что трансдермальная терапия эстрогенами может быть более безопасной, чем пероральная терапия эстрогенами, особенно у пациентов с риском ТГВ или ВТЭ.

    Да Коста и др. Также провели систематический обзор 22 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 8275 пациентов, чтобы оценить влияние на боль и безопасность пероральных и трансдермальных опиоидов по сравнению с плацебо. Исследователи не обнаружили значительной разницы между пероральными и трансдермальными опиоидами в облегчении боли у пациентов. 6 Трансдермальный пластырь остается убедительной альтернативой пероральному введению при определенных болезненных состояниях, и исследования безопасности и эффективности трансдермальных составов пероральных препаратов продолжаются.

    Мохамед Джаллох, фармацевт, доцент Университета Туро в Вальехо, Калифорния, и общественный фармацевт в Walgreens.

    Список литературы

    • Фармакокинетика абсорбции, распределения и выведения лекарств. Сайт Колумбийской медицины. columbia.edu/itc/gsas/g9600/2004/GrazianoReadings/Drugabs.pdf. По состоянию на 6 июня 2016 г.
    • Prausnitz MR, Langer R. Трансдермальная доставка лекарств. Нат Биотехнология . 2008; 26 (11): 1261-1268.DOI: 10,1038 / НБТ.1504.
    • Kaestli LZ, Wasilewski-Rasca AF, Bonnabry P, Vogt-Ferrier N. Использование трансдермальных лекарственных форм у пожилых людей. Препараты старения . 2008; 25 (4): 269-280.
    • Paudel KS, Milewski M, Swadley CL, Brogden NK, Ghosh P, Stinchcomb AL. Проблемы и возможности дермальной / трансдермальной доставки. Доставить . 2010; 1 (1): 109-131.
    • Мохаммед К., Абу Дабрх А.М., Бенхадра К. и др. Пероральная и трансдермальная терапия эстрогенами и сосудистые события: систематический обзор и метаанализ. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2015; 100 (11): 4012-4020. DOI: 10.1210 / jc.2015-2237.
    • Da Costa BR, Nüesch E, Kasteler R, et al. Пероральные или трансдермальные опиоиды при остеоартрите колена или бедра. Кокрановская база данных Syst Rev . 2014; 9: CD003115.

    Биодоступность лекарственных средств — howMed

    Часть дозы лекарственного средства, содержащейся в любой лекарственной форме, которая попадает в системный кровоток в неизмененной или активной форме, вводимой любым путем, известна как биодоступность.

    Лекарства, вводимые внутривенно, имеют 100% биодоступность, в то время как другие имеют гораздо меньшую биодоступность, потому что:

    1. Препарат не может адсорбироваться
    2. Метаболизм препарата может происходить до достижения места действия

    Лекарства, не всасывающиеся при пероральном введении, являются высокополярными лекарствами, поэтому имеют низкую биодоступность.

    Биодоступность = AUC (перорально) / AUC (в / в) x 100

    Где AUC — площадь под кривой

    Ось X представляет время, а ось Y представляет концентрацию в плазме.

    Биодоступность — это отношение площади, рассчитанной для перорального пути введения к внутривенному пути введения. Он определяется путем сравнения уровней лекарственного средства в плазме после введения с уровнем лекарственного средства в плазме, достигнутым с помощью в / в инъекции.

    Факторы, влияющие на биодоступность:

    1. Способ применения

      Лекарства, вводимые внутривенно, обладают 100% биодоступностью. Исключение составляют простагландины, которые инактивируются / метаболизируются в легких, поэтому их биодоступность может быть нулевой после в / в инъекции.Те, которые вводятся внутримышечно, имеют биодоступность меньше, чем при внутривенном введении, но больше, чем при подкожном введении, тогда как при подкожном введении биодоступность выше, чем при пероральном введении. Только 10% дозы дигоксина попадает в системный кровоток после перорального приема из-за недостаточной абсорбции и бактериального метаболизма в кишечнике. Даже некоторые препараты, вводимые перорально, могут иметь 100% биодоступность, но это бывает редко.

      При ректальном введении половина препарата подвергается метаболизму первого прохождения.

      Хлорамфеникол , антибиотик, вводимый внутривенно, имеет меньшую биодоступность, чем пероральный, потому что он присутствует в форме и должен активироваться в кишечнике.

      Маршрут Биодоступность Характеристики
      Внутривенно 100% Самый быстрый
      Внутримышечно 75≤100% Можно вводить большой объем, но болезненный метод
      Подкожно 75≤100% Громкость меньше, чем IM, может быть болезненно
      Устный 5≤100% Удобно, происходит метаболизм первого прохождения
      Ректальный 30 <100% Менее метаболизм при первом прохождении, чем при пероральном введении
      Вдыхание 5 <100% Быстрое начало
      Трансдермальный 80≤100% Обычно медленное всасывание, отсутствие метаболизма первого прохождения и увеличенная продолжительность действия

      2. Факторы, влияющие на абсорбцию

        Факторы, влияющие на абсорбцию, можно разделить на факторы, связанные с лекарством, и факторы, связанные с организмом. Они обсуждались отдельно. Если абсорбция снижается, биодоступность уменьшается, и наоборот. Чтобы лекарство легко всасывалось, оно должно быть гидрофобным, но при этом иметь некоторую растворимость в водном растворе.

        3. Метаболизм первого прохождения

          Предсистемный метаболизм на пути от пути введения до места действия известен как метаболизм первого прохождения.Наиболее частым местом метаболизма первого прохождения является печень, потому что после абсорбции лекарство, вводимое перорально, попадает в портальную систему кровообращения и достигает печени. Метаболизм первого прохождения также может происходить в кишечнике, легких, надпочечниках или любом другом органе.

          Значение:

          1. Препарат, подвергающийся метаболизму первого прохождения, имеет низкую биодоступность, поэтому необходимо корректировать дозу с учетом этого.
          2. Если человек страдает заболеванием печени, его биодоступность может быть увеличена, поскольку большинство лекарств затем попадает в системный кровоток в неизмененном виде.Дозу необходимо уменьшить, иначе могут возникнуть токсические эффекты.

          Лекарства, подвергающиеся метаболизму первого прохождения, и их локализация:

          а. Слизистая оболочка бронхов:

            Простагландины, никотин и изопреналин

            г. Слизистая оболочка кишечника:

              Хлорпромазин, леводопа, тирамин, альфа-метилдопа, тестостерон и прогестерон

              г. Печень:

                Глицерилтринитрат, амитриптиалин, нортриптиалин, имипирамин, пентазоцин, лигнокаин, пропанолол, лабеталол, циметидин и петидин.

                Глицерилтринитрат вводится сублингвально, при пероральном введении его биодоступность составляет почти 0%.

                Лигнокаин — местный анестетик и антиаритмический препарат, его биодоступность при пероральном введении также составляет 0%.

                Высокополярные препараты также имеют 0% биодоступность. Они не всасываются из кишечника. Примеры включают стрептомицин и гентамицин.

                Степень экстракции:

                Влияние метаболизма первого прохождения на биодоступность измеряется коэффициентом экстракции.

                Коэффициент экстракции = Клиренс печенью / печеночным кровотоком

                Где клиренс — это количество препарата, выводимое печенью из единицы плазмы за единицу времени.

                Системная биодоступность = абсорбция x (1- степень экстракции)

                4. Химическая нестабильность

                  Лекарство может быть разрушено HCl или ферментами, присутствующими в ЖКТ. Бензилпенициллин не назначают перорально, потому что он разрушается HCl. Обычно предпочтительнее парентеральное введение.

                  5. Контроль качества

                    Контроль качества в основном относится к различным брендам. Одно лекарство может производиться разными компаниями. Эти бренды имеют разную биодоступность, хотя препарат один и тот же. Отличие заключается в процессе изготовления.

                    а. Размер частиц :

                      Чем больше размер, тем меньше поглощение. Размер обратно пропорционален биодоступности. Небольшой размер частиц важен для абсорбции кортикостероидов, хлорамфеникола и гризеофульвина.

                      г. Разбавители / вспомогательные вещества

                        Неактивные ингредиенты, не обладающие фармакологическим действием. Это важно, когда лекарство вводится в твердой форме (таблетки, капсулы, пилюли). Препарат перед абсорбцией должен распадаться и растворяться. Распад и растворение могут отличаться в зависимости от марки. Если время растворения больше, биодоступность будет меньше и наоборот.

                        Они добавлены к:

                        • Увеличивайте объем при очень низкой дозе e.грамм. дигоксин
                        • Повышает стабильность, делает лекарство устойчивым к условиям окружающей среды
                        • Маска неприятного вкуса наркотика

                        Вспомогательные вещества

                        Вспомогательные вещества — это инертные вещества, добавляемые в таблетки или пилюли для увеличения их объема, потому что иногда дозировка очень мала.

                        Разбавители

                        Разбавители — это инертные вещества, используемые в жидкостях. Обычно используемые разбавители включают лактат, лактозу, крахмал, сахарозу, фосфат кальция.

                        Разбавители и вспомогательные вещества могут влиять на биодоступность различных марок. Они могут связываться с активным началом. Иногда, когда пациент принимает одну марку в течение очень долгого времени, внезапно биодоступность может измениться из-за смены компании.

                        г. Давление сжатия

                          Если таблетки или пилюли связаны более плотно, биодоступность снижается.

                          г. Влагосодержание / связующие

                            Содержание влаги может действовать двумя способами:

                            а. Если влажность больше, время дезинтеграции меньше

                              г. Иногда некоторые лекарства, когда они содержат больше влаги, образуют комки в желудке, что снижает их абсорбцию.

                              Таким образом, содержание влаги может действовать в обоих направлениях.

                              эл. Полиморфизм

                                Когда лекарственное средство химически одинаковое, но отличается по расположению молекул, это явление известно как полиморфизм. Расположение молекул может отличаться у разных производителей.

                                Время распада:

                                Время, в течение которого твердая лекарственная форма, вводимая перорально, высвобождает активное лекарственное средство для абсорбции, называется временем распадаемости.

                                Клиническая значимость:

                                Биодоступность зависит от лекарственных форм. Лекарства в жидкой форме обладают большей биодоступностью, чем твердые вещества, тогда как газы обладают самой высокой биодоступностью. Вот почему ингаляции используются при бронхиальной астме.

                                Лекарственные формы одного бренда, выпускаемые разными компаниями, могут отличаться по биодоступности.

                                Обычно используются три термина:

                                а. Биоэквивалент:

                                  Если два похожих препарата имеют одинаковую биодоступность, они называются биоэквивалентными. Если два похожих препарата не имеют одинаковой биодоступности, они называются биоэквивалентными.

                                  г. Терапевтический эквивалент

                                    Если два похожих препарата оказывают одинаковое действие, обладают одинаковой эффективностью и токсичностью, то они называются терапевтически эквивалентными.

                                    г. Химический эквивалент

                                      Если два лекарства производятся в соответствии с одними и теми же принципами и критериями, изложенными в фармакопее (официальная книга, изданная страной для производства лекарств в этой стране), то они называются химически эквивалентными.

                                      Две марки могут быть химически эквивалентными, но не могут быть биоэквивалентными и терапевтически эквивалентными, поскольку они могут различаться по факторам, упомянутым выше.

                                      Чувствительные препараты:

                                      1. Противомикробные препараты
                                      2. Противосудорожные препараты
                                      3. Кортикостероиды
                                      4. Кардиоактивные препараты
                                      5. Противодиабетические пероральные препараты
                                      6. Химиотерапевтические средства против рака

                                      Если пациент стабилизирован на одном бренде, его не следует менять, потому что, если биодоступность снижена, лекарство будет иметь меньший эффект или если биодоступность увеличится, это может привести к токсичности.

                                      Противомикробные препараты:

                                      Противотуберкулезные препараты необходимо принимать от шести до девяти месяцев. Рецидив заболевания может произойти при переходе на торговую марку с меньшей биодоступностью, хотя симптомы исчезают через четыре недели. Бактерии также могут стать устойчивыми.

                                      Противосудорожные препараты:

                                      Дозу противосудорожного средства корректируют, начиная с более низкой дозы до состояния, при котором у пациента отсутствуют приступы. Наркотики нужно принимать всю жизнь.При изменении торговой марки могут возникнуть судороги из-за снижения биодоступности. Фенитоин — препарат с низким терапевтическим индексом. Существует небольшая разница между токсическим и терапевтическим эффектами, о которой необходимо позаботиться.

                                      Кардиоактивные препараты:

                                      Кардиоактивные препараты, такие как дигоксин, имеют низкий терапевтический индекс. Небольшие изменения уровня в плазме могут привести к токсичности.

                                      Противодиабетические препараты для перорального применения:

                                      Пероральные противодиабетические препараты следует принимать на протяжении всей жизни.Повышение биодоступности может привести к гипогликемии и обмороку. Снижение биодоступности может вызвать гипергликемию и диабетические осложнения.

                                      Химиотерапевтические препараты также имеют низкий терапевтический индекс. Также имеет значение кортикостероидов в плазме крови.

                                      Мы должны подобрать дозу, чтобы не произошло терапевтического сбоя.

                                      Терапевтический индекс:

                                      Терапевтический индекс показывает безопасность лекарственного средства. Препараты с большим терапевтическим индексом и безопаснее, и наоборот.

                                      Терапевтический индекс = LD50 / ED50 = TD50 / ED50 *

                                      Где LD50 — доза, которая может убить 50% введенных животных

                                      ED50 — это доза, которая может спасти 50% животных

                                      TD50 — средняя токсическая доза

                                      ED50 * — средняя эффективная доза

                                      К лекарственным средствам с низким терапевтическим индексом относятся:

                                      Противосудорожные препараты, литий, антикоагулянты, кортикостероиды и кардиоактивные препараты.

                                      Терапевтическое окно:

                                      Терапевтическое окно — это диапазон между высоким терапевтическим индексом и низким терапевтическим индексом.Препараты с низким терапевтическим индексом имеют узкое терапевтическое окно.

                                      Лекарства со 100% биодоступностью

                                      Лекарства со 100% биодоступностью включают хлордиазепоксид, диазепам, литий, метронидазол, фенобарбитол, салициловую кислоту, триметоприн и вальпроевую кислоту.

                                      Все статьи по фармакологии

                                      Изучение нетрадиционных путей введения — ректальные и вагинальные лекарственные формы

                                      Прямая кишка и влагалище — относительно необычные пути введения лекарств.Однако они могут быть идеальными местами для доставки лекарств, когда речь идет об определенных заболеваниях и группах пациентов.

                                      Ректальный путь, например, может быть полезен в педиатрических и гериатрических группах, а также у пациентов, которые не могут принимать пероральные лекарства из-за тошноты, рвоты или потери сознания. Этот путь также может быть полезен для доставки лекарств для предотвращения до- и послеоперационных системных инфекций.

                                      Ректальный и вагинальный пути относятся к трансмукозальным путям доставки лекарств и, таким образом, дают преимущество обхода метаболизма первого прохождения.Их можно использовать как для местной, так и для системной доставки лекарств.

                                      Разработки ректальных лекарственных форм

                                      Благодаря слизистой оболочке прямой кишки, обеспечивающей быстрое всасывание лекарств, и богатой ректальной сосудистой сети, обеспечивающей легкое попадание в системный кровоток, уровни лекарственного средства в сыворотке могут быть сопоставимы с уровнями перорального и парентерального путей. Например, абсорбция диазепама из ректальных трубок Стесолид, препарата для клизмы, составляет 100 процентов. 1

                                      Однако доставка лекарств через ректальную полость может быть затруднена из-за неустойчивого всасывания лекарств из-за возможного изгнания лекарственной формы и низкой адгезии к ректальной мембране.Кроме того, на биодоступность лекарства влияет место всасывания лекарства в ректальной полости. Верхние ректальные вены проходят через печень, тогда как нижние ректальные вены обходят метаболизм печени, поэтому правильное расположение лекарственной формы в нижней части прямой кишки имеет решающее значение.

                                      Ректальные лекарственные формы, представленные в настоящее время на рынке, представляют собой лекарственные формы с немедленным высвобождением (суппозитории, клизмы, пены, суспензии, мази), предназначенные для местного или системного действия при лечении ряда состояний (например, запоров, геморроя, местных заболеваний). и системная анальгезия, лечение заболеваний центральной нервной системы и лечение местных или системных инфекций).Исследования и разработки в области ректальной доставки лекарств сосредоточены на двух областях: повышении приверженности пациента и разработке мукоадгезивных составов, которые могут обеспечить лучший контроль расположения лекарственной формы в ректальной полости.

                                      Например, Penlan Healthcare использовала технологии Aragel и Valiant для создания мукоадгезивных гелей и сухих прессованных мукоадгезивных таблеток, содержащих анальгетики, местные анестетики, антибактериальные, противогрибковые, противовоспалительные и стероиды.Ожидается, что эти технологии улучшат позиционирование лекарственной формы и, следовательно, биодоступность лекарственного средства из прямой кишки.

                                      Термообратимые ректальные гели

                                      Жидкие составы, которые превращаются в гель при введении в прямую кишку, могут облегчить введение и позиционирование, чем обычные суппозитории, и могут предотвратить утечку лекарственной формы, что является обычным для ректальных суспензий и клизм. Они сформулированы в виде раствора полимера, состоящего из термообратимых полимеров (например, полоксамеров в сочетании с мукоадгезивными полимерами, которые обеспечивают прикрепление геля к слизистой оболочке прямой кишки).Эти термообратимые жидко-гелевые композиции in situ, также называемые термообратимыми «жидкими суппозиториями», являются жидкими при низких температурах (<10 ° C) и превращаются в гель при температуре тела.

                                      Дизайн жидких суппозиториев с использованием липофильных активных веществ (например, нестероидных противовоспалительных препаратов) требует включения в состав соответствующего усилителя растворимости. Например, фармакокинетические исследования жидких суппозиториев флурбипрофена, изготовленных из полоксамера (термообратимого полимера), альгината натрия (мукоадгезивного полимера) и гидроксипропил-бета-циклодекстрина (усилителя растворимости), показали сопоставимую биодоступность с коммерческим препаратом флурбипрофена для внутривенного введения. 2

                                      Разработки вагинальных лекарственных форм

                                      За исключением контрацепции, индукции родов, лечения вагинальных инфекций и местных симптомов менопаузы, вагинальный путь введения является относительно малоизвестным. Существует потенциал использования вагинального пути для разнообразного терапевтического портфеля, включая доставку вакцины и химиотерапию. Большая площадь поверхности и кровоснабжение вагинального эпителия могут обеспечить легкую системную доставку лекарственного средства. Однако сохранение лекарственной формы может быть проблематичным из-за выведения вагинальными жидкостями.В последние годы новые мукоадгезивные вагинальные препараты были исследованы в качестве химиотерапевтических систем (например, для лечения неоплазий шейки матки). 3

                                      Еще одним недавним направлением деятельности является разработка вагинальных препаратов с контролируемым высвобождением для профилактики СПИДа и других инфекций, передаваемых половым путем. Разработка нескольких платформ для вагинальной доставки лекарств в основном обусловлена ​​необходимостью расширения выбора и, следовательно, соблюдения режима лечения более широким женским населением. 4

                                      Вагинальные кольца

                                      Вагинальные кольца, также называемые интравагинальными кольцами (IVR), представляют собой полимерные кольцевые лекарственные формы, первоначально разработанные в качестве противозачаточных средств и для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в 1970-х годах.Кольца изготовлены из эластомерных полимеров и обеспечивают длительную доставку лекарств. Например, Estring представляет собой силиконовое кольцо, высвобождающее полугидрат эстрадиола в течение трехмесячного периода и предназначенное для лечения ЗГТ.

                                      В последние годы IVR засвидетельствовал всплеск нового интереса как многообещающие системы доставки микробицидов для профилактики ВИЧ и других ИППП. Международное партнерство по микробицидам разработало мощный антиретровирусный препарат дапивирин в виде силиконового вагинального кольца, которое обеспечивает замедленное высвобождение дапивирина в течение 28 дней.Недавние клинические испытания фазы I и II сравнивали кольцо дапивирина с кольцом плацебо среди 280 женщин. 5 Обнадеживающие результаты, наряду с аналогичными испытаниями, подтверждающими безопасность кольца для женщин в Европе, привели к запуску крупномасштабного испытания фазы III, в котором примут участие 1650 женщин и будет изучена эффективность вагинального кольца дапивирина. Результаты этого исследования должны быть представлены в 2015 году. 6

                                      Еще одним нововведением является конструкция IVR, содержащих комбинацию лекарств.Например, NuvaRing — это противозачаточное средство IVR, содержащее этоногестрел и этинилэстрадиол в сополимере этиленвинилацетата. Однако составить комбинированный IVR не всегда просто. Различные физико-химические свойства лекарственного средства или различные профили высвобождения лекарственного средства могут не привести к эффективному составу просто путем смешивания обоих лекарств в единой полимерной матрице, что требует разработки новых конструкций IVR. Многосегментный IVR был разработан для комбинации двух антиретровирусных препаратов (например, гидрофильный тенофовир с гидрофобным дапивирином, где тенофовир включен в набухающий в воде полимерный сегмент, а дапивирин — в липофильный полимер). 4

                                      Многосегментные IVR — многообещающие системы, которые можно адаптировать к широкому спектру активных лекарств, обеспечивая оптимальную скорость высвобождения лекарств из каждого сегмента. Другие сложные конструкции включают включение в полимерное кольцо вкладышей для таблеток, содержащих лекарственные средства. 4

                                      Вагинальное кольцо, содержащее комбинацию двух антиретровирусных препаратов, дапивирина и маравирок, недавно вступило в фазу I клинических испытаний. 7 Эти два препарата обладают разными способами активности против вируса ВИЧ, и есть надежда, что комбинированное кольцо может предложить лучшую защиту от ВИЧ в случае, если у вируса разовьется устойчивость к любому из этих препаратов.

                                      Необходимость обеспечить одновременную защиту от СПИДа и незапланированной беременности, особенно в развивающихся странах, побудила исследовать дизайн вагинальных колец, содержащих комбинацию антиретровирусных и противозачаточных препаратов. Как объяснялось, создание таких колец с «двойной защитой» может быть сложной задачей из-за различных физико-химических свойств и целевых доз активных лекарственных средств. 4

                                      Силиконовый полимер не поддается биологическому разложению, поэтому в настоящее время ведутся исследования по разработке вагинальных колец из биоразлагаемых полимеров без ущерба для стабильности и эффективности лекарственной формы для обеспечения экологически чистых систем. 4

                                      Вагинальные гели и пессарии

                                      Термообратимые гели, мукоадгезивные гидрогели и пессарии были изучены в качестве платформ для приготовления антиретровирусных и противомикробных соединений, гормонов, вызывающих роды, и даже для интравагинальной доставки вакцины.

                                      Фаза II клинических испытаний вакцины для слизистой оболочки влагалища, состоящей из инактивированных нагреванием штаммов уропатогенных бактерий в форме пессария, показала снижение частоты рецидивов инфекций мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli. 8

                                      Клинические испытания на добровольцах-женщинах продемонстрировали больший иммунный ответ на вагинальный гель, содержащий вакцину против холеры, чем на вакцину против холеры, вводимую перорально. 9 Был сделан вывод о том, что иммунитет может быть достигнут с помощью интравагинальной вакцинации.

                                      Вагинальные пленки

                                      Необходимость повышения приемлемости для пациентов вагинальных лекарственных форм привела к разработке удобных для пациентов вагинальных препаратов, таких как пленки. Это тонкие полимерные составы небольшого размера, которые легко вводятся в полость влагалища без аппликатора и не вызывают дискомфорта.Согласно исследованию, женщины находят, что вагинальные пленки легче применять, чем другие типы вагинальных составов, такие как пессарии, пены и гели. 10,11

                                      Подобно другим трансмукозным полимерным пленкам, вагинальные пленки действуют как быстро растворяющиеся препараты для немедленного высвобождения лекарственного средства. Пленки быстро растворяются при контакте с влагалищными жидкостями и превращаются в вязкий мукоадгезивный раствор, который прикрепляется к стенке влагалища и постепенно вымывается, не требуя удаления. Например, вагинальная противозачаточная пленка от Apothecus Pharmaceutical Corporation содержит спермицид (ноноксинол-9) в водорастворимой полимерной пленке.

                                      Недавние исследования вагинальных пленок сосредоточены на доставке антиретровирусных препаратов. ImQuest Biosciences сформулировал новое антиретровирусное соединение в пленке из поливинилового спирта, которая растворяется в течение 10 минут, одновременно высвобождая активное лекарство. Фильм все еще находится в стадии разработки. 12

                                      Заключение

                                      Прямая кишка и влагалище являются предпочтительными путями доставки лекарств при различных терапевтических показаниях. Разработка новых и улучшенных составов, которые упрощают введение и удержание во влагалищной и ректальной полостях, направлена ​​на улучшение выбора пациентом, комплаентности и, следовательно, терапевтического результата.

                                      Об авторе

                                      Каллиопи Доду — старший преподаватель фармацевтического факультета Сандерлендского университета

                                      Список литературы

                                      1. Стесолидные ректальные трубки. Доступно на: www.medicines.org.uk/EMC/ (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
                                      2. Kim J-K, Kim M-S, Park J-S et al. Термообратимые жидкие суппозитории флурбипрофена с HP-b-CD в качестве усилителя растворимости: улучшение ректальной биодоступности. Журнал феноменов включения и макроциклической химии 2009; 64: 265–72.
                                      3. Шейх Р., Радж Сингх Т.Р., Гарланд М.Дж. и др. Мукоадгезивные системы доставки лекарств. Журнал фармации и биологических наук, 2011; 3: 89–100.
                                      4. Кисер П.Ф., Джонсон Т.Дж., Кларк Дж.Т. Современное состояние технологии интравагинальных колец для местной профилактики ВИЧ-инфекции. СПИД 2012; 14: 62–77.
                                      5. Первое клиническое испытание среди африканских женщин по тестированию вагинального кольца, предотвращающего передачу ВИЧ. Доступно на: www.news-medical.net/news (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
                                      6. На саммите здравоохранения в Лондоне было объявлено о крупномасштабном испытании вагинального кольца, высвобождающего препарат против ВИЧ.Доступно на: www.news-medical.net/news (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
                                      7. Первое вагинальное кольцо для комбинированного АРВ-препарата для профилактики ВИЧ проходит испытания на безопасность в фазе I. Доступно на: www.eurekalert.org (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
                                      8. Hopkins WJ, Elkahwaji LM, Leverson GE et al. Вакцина для слизистой оболочки влагалища от рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин: результаты клинических испытаний фазы 2.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *