Сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств: 11. Основные пути введения лекарственных средств в организм, их сравнительная характеристика. Зависимость биодоступности скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта от путей введения.

11. Основные пути введения лекарственных средств в организм, их сравнительная характеристика. Зависимость биодоступности скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта от путей введения.

Энтеральный путь
введения лекарственных средств считается
одним из самых удобных и безопасных.

Существует несколько
подвидов данного пути: пероральный,
сублингвальный, ректальный.

1. Пероральное
   применение препарата, другими словами,
   прием внутрь – это один из самых простых
   методов, именно поэтому его чаще всего
   и назначают многие врачи. Всасывание
   лекарств, поступивших таким способом,
   происходит в основном путем диффузии
   в тонком кишечнике, в редких случаях —
   в желудке. Эффект от применения заметен
   через 30-40 минут. Именно по этой причине
   для экстренной помощи такой способ не
   годится. Скорость и полнота всасывания
   зависят от приема пищи, ее состава и
   количества. Таким образом, если выпить
   натощак лекарство, то всасывание слабых
   оснований улучшается, поскольку
   кислотность в желудке низкая, а вот
   кислоты лучше усваиваются после приема
   пищи. Но есть и такие препараты, например
   «Кальция хлорид», которые, попадая в
   организм после приема пищи, могут
   образовывать нерастворимые кальциевые
   соли, что ограничивает возможность
   всасывания их в кровь.

2. Еще
   один удобный и эффективный энтеральный
   путь введения лекарственных средств
   – сублингвальный. Лекарство кладут
   под язык, благодаря большой сети
   капилляров в слизистой оболочке,
   усваивается оно очень быстро. Эффект
   наступает уже через несколько минут.
   Такой метод введения чаще всего
   используют для применения «Нитроглицерина»
   при стенокардии, «Клофелина» и
   «Нифедипина» для устранения
   гипертонического криза.

3. Ректальный
   путь используют не очень часто. В
   основном его применяют, если у пациента
   имеются заболевания ЖКТ, или же если
   он находится в бессознательном состоянии.

Энтеральное введение: преимущества и недостатки

Все пути и способы
введения лекарственных средств имеют
свои плюсы,
у энтерального они также есть: Простота
и удобство в применении. Естественность.
Относительная безопасность для пациента.
Не требует стерильности, наблюдения со
стороны медперсонала. Возможность
длительной терапии. Комфортность для
больного.

Но есть и недостатки
энтерального пути введения лекарственных
средств: Эффект наступает медленно.
Низкая биодоступность. Разная скорость
и полнота всасывания. Влияние приема
пищи и других компонентов на процесс
всасывания. Невозможность применения
пациентами в бессознательном состоянии.
Нежелательно использовать больным, у
которых имеются патологии желудка и
кишечника.

Виды парентерального введения препаратов

Парентеральный
путь введения лекарственных средств
подразумевает введение препаратов, не
вовлекая в этот процесс пищеварительную
систему. Его можно разделить на несколько
видов.

В ткани:

Внутрикожно
– этот метод в основном используют с
целью диагностики, например на
аллергические пробы Бюрне или же для
местного обезболивания. Подкожно
– применяют, если требуется получить
максимальный эффект от препарата. Это
достигается благодаря тому, что
подкожно-жировой слой хорошо снабжен
сосудами, и это способствует быстрому
всасыванию.

Внутримышечно
– используют, если подкожное введение
вызывает раздражение или боль, а также
когда препарат сам по себе медленно
всасывается.

Внутрикостно
– этот метод используют нечасто, в
основном при обширных ожогах и деформации
конечностей, когда другие варианты не
удается применить.

Если предстоит
введение лекарственных средств, пути
через сосуды
бывают следующими:

Внутривенно
– этот метод используют для введения
большого количества лекарств и некоторых
препаратов, которые имеют такое требование
к использованию.

Внутриартериально
– применяют при терминальных состояниях,
которые обусловлены шоком, большой
потерей крови, асфиксией, травмированием
электрическим током, интоксикацией и
инфекциями.

В лимфатические
сосуды –
этот метод используют для того, чтобы
лекарство не попало в печень и почки,
для обеспечения более точного попадания
к месту очага заболевания.

Не всегда удобно
внутрисосудистое введение лекарственных
средств, пути могут вести и через
полости:
Плевральную. Брюшную. Сердца. Суставную.

Энтеральные и парентеральные пути введения лекарственных средств, их сравнительная характеристика, положительные и отрицательные стороны — FINDOUT.SU

Пути введения: от пути введения зависят фармакологический эффект его скорость длительность, характер действия. Различают энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные пути введения.

       Энтеральные пути: через рот, сублингвальный, суббуккальный, ректальный, внутрижелудочный, дуоденальный. Лучше всего усваиваются растворы (особенно у детей), затем суспензии, капсулы, таблетки, таблетки порытые оболочкой.

Преимущества энтерального применения:

• Удобство применения
• Не требует стерильности
• Возможность самостоятельного применения

Недостатки:

• Медленное развитие терапевтического эффекта (минимум 30 минут)
• Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов зависит от особенностей пациента (рН желудка, поверхность ЖКТ, количественный состав слизи желчи, особенности кровоснабжения. Могут быть взаимодействие с пищей, слюной, желчью, кислотой.
• Возможность раздражения слизистой ЖКТ

Биодоступность – показатель свидетельствующий о том какой процент лекарственного вещества попал в кровь, относительно принятой дозы, через определенное время. На биодоступность влияет – от путей введения, от индивидуальной работы печени, ЖКТ, от биофармацевтических факторов (лекарственная форма, состав), от того чем запивается.

Если биодоступность низкая у препарата меньше 30% вводить через рот нерационально.

Сублингвальный, ректальный.

«+» лекарство не проходит через печеночный барьер → биодоступность выше.

«-» ограниченная площадь всасывания, не все препараты всасываются, субректальный неудобен, нужны определенные навыки.

Парентеральные пути введения.

К парантеральным это введение лекарства в организм минуя ЖКТ:

· Внутривенный

· Внутримышечный

· Подкожный

· Внутриартериальный

· Интерназальный

· Субдуральный

· Ингаляционно

· Трансдермально

· Конъюктивальный

· Ультразвуком, электрофорезом

Преимущества введения (в/в, в/м, п/к)

«+» высокая биодоступность, точность дозировки, быстрота развития терапевтического эффекта, используются при экстренной терапии.

«-»  лекарственные вещества должны быть стерильными и апирогенными, нужны определенные навыки, персонал и специальное оборудование, велика вероятность осложнений.

Всасывание, распределение и депонирование лекарственных веществ при разных путях введения. Механизмы всасывания. Биодоступность. Роль гистогематических барьеров, белков плазмы и тканевых депо в фармакокинетике лекарств.

Всасывание лекарственных веществ.

Всасывание – процесс поступление лекарственных средств из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему.

           Всасывание зависит: от пути введения ЛС, от лекарственной формы и ф-х свойств ЛС, от растворимости ЛС в тканях и месте введения, от скорости кровотока в этих тканях или месте введения.

           Основные механизмы всасывания:

· Пассивная диффузия – всасывание по градиенту концентрации, без затраты энергии. Так всасываются липофильные в-ва

· Облегченная диффузия – по градиенту концентрации, без затраты энергии, но с участием переносчиков (АТФ, внутренний фактор Кастла)

· Активный транспорт – против градиента концентрации с затратой энергии

· Фильтрация – транспорт с помощью гидростатического давления (ток лекарственных веществ вместе с водой)

· Пиноцитоз – самый редкий, характерен для крупномолекулярных соединений.

Распределение лекарств в организме.

           С помощью крови лекарство распределяется по организму. Распределение это, как правило неравномерно по тканям, органам. Какие-то ткани могут накапливать или больше концентрировать вещество – тропность (сродство). Накопление какого-то вещества в какой-то ткани называется тканевое депо, а процесс накопления – кумуляция (барбитураты в жировой ткани, тетрациклины в костной ткани, многие вещества накапливаются в печени).

           Большое значение в распределении лекарств играют:

• Транспортные белки крови как правило альбумины. От прочности связи с белками крови часто зависит длительность действия вещества.
• Состояние гистогематических барьеров (гемато-энцефалический, плацентраный, офтальмический) – не все лекарственные вещества могут проникнуть через эти барьеры.
• Интенсивность кровообращение в органе и ткани
• Строение клеточной стенки
• Ионизация растворов

Биодоступность – показатель свидетельствующий о том какой процент лекарственного вещества попал в кровь, относительно принятой дозы, через определенное время. На биодоступность влияет – от путей введения, от индивидуальной работы печени, ЖКТ, от биофармацевтических факторов (лекарственная форма, состав), от того чем запивается.

Если биодоступность низкая у препарата меньше 30% вводить через рот нерационально.

12. Биотрансформация лекарственных веществ и ее значение. Основные пути метаболизма ксенобиотиков в организме. Микросомальные ферменты и их роль в метаболизме лекарств. Особенности метаболизма лекарственных веществ у детей и пожилых людей.

Биотранформация.

           В большей степени связана с микросомальными ферментами, у детей эти ферменты незрелые. Биотранформация неодинакова у разных веществ. Выделяют два пути биотранформации:

· Несинтетический – в результате этих реакций новые не образуются происходит изменение имеющихся структур (окисление, восстановление, гидролиз, дезаминирование. В результате этих реакций лекарственные вещества как правило снижают или теряют активность, иногда наоборот приобретают лечебные свойства (пролекарства – ДОФА-дофамин, эналаприл-эналаприлат).

· Синтетический (конъюгирование) – соединение лекарственного вещества с каким-то эндогенным веществам, чаще глюкуроновая кислота. еще может быть конъюгация с уксусной, серной кислотой.

Влияние лекарств на печень:

• Индуцирование ферментов печени: барбитураты, кофеин, этанол
• Ингибирование ферментов: липокаин, бутамид, тетрациклин, левомицитин

Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов.

           Зная пути выведения лекарств можно подобрать фармакотерапию таким образом, что бы не ухудшать функцию органа выделения. При инфекционных заболеваниях органов выделения (чаще почек) лучше назначить препараты выделяющиеся именно этими путями для создания высокой концентрации препараты, что позволит более эффективно действовать в месте инфекции.

Сведения об образовательной организации

VI. Особенности экспертизы отдельных видовлекарственных препаратов 

42. При проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения воспроизведенного и биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата осуществляется сравнение инструкции по применению воспроизведенного и биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата с инструкцией по применению референтного лекарственного препарата.

В случае наличия в инструкции по применению воспроизведенного лекарственного препарата дополнительных показаний, режима дозирования, пути введения вывод комиссии экспертов о том, что ожидаемая польза применения лекарственного препарата не превышает возможный риск применения лекарственного препарата, формируется на основании результатов соответствующих клинических исследований лекарственных препаратов.

43. При проведении экспертизы качества биологического лекарственного препарата, полученного из крови, плазмы крови человека, учитываются следующие данные:

1) о субъектах обращения донорской крови и (или) ее компонентов, о том, где была осуществлена донация (крови и (или) плазмы крови), а также о сообщенных донором информации о перенесенных им инфекционных заболеваниях, нахождении в контакте с инфекционными больными, пребывании на территориях, на которых существует угроза возникновения и (или) распространения массовых инфекционных заболеваний или эпидемий, об употреблении наркотических средств, психотропных веществ, о работе с вредными и (или) опасными условиями труда, а также вакцинациях и хирургических вмешательствах, выполненных в течение года до даты сдачи крови и (или) ее компонентов;

2) критерии и способы отбора, транспортирования и хранения донорской крови и (или) ее компонентов;

3) результаты исследований отобранных донорской крови и (или) плазмы крови на наличие возбудителей инфекций, включая информацию об использованных методиках исследований и в случае исследования плазмы крови результаты документального подтверждения (валидации) использованных методик;

4) технические характеристики упаковки донорской крови и (или) плазмы крови, включая информацию об использованных растворах антикоагулянтов.

44. При проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения комбинаций ранее зарегистрированных лекарственных препаратов в части оценки результатов доклинических исследований лекарственных средств, учитываются:

1) результаты собственных доклинических исследований или данные обзора научных работ о результатах доклинических исследований референтных лекарственных препаратов, входящих в состав комбинации лекарственных препаратов;

2) отсутствие взаимодействия в одной лекарственной форме лекарственных препаратов, входящих в состав комбинации лекарственных препаратов.

45. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения гомеопатических лекарственных препаратов для медицинского применения проводится с учетом отсутствия необходимости представления разработчиками лекарственных средств информации о проведенных фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях таких лекарственных препаратов.

Основой экспертизы качества гомеопатического лекарственного препарата является оценка качества фармацевтической субстанции (фармацевтических субстанций) и вспомогательных веществ и лекарственного препарата с учетом предложенных методов контроля качества лекарственного средства и качества представленных образцов лекарственного средства с использованием этих методов.

При наличии обоснования невозможности идентификации и (или) количественного определения всех компонентов, в том числе обладающих токсичными свойствами, входящих в состав гомеопатического лекарственного препарата, качество гомеопатического лекарственного средства подтверждается валидацией процесса его производства.

Для обоснования срока годности гомеопатического лекарственного препарата представляются данные по его стабильности и показателям качества, включенным в нормативную документацию.

Эффективность и (или) безопасность гомеопатического лекарственного препарата могут быть подтверждены данными по применению гомеопатического лекарственного препарата того же состава либо обзором научных данных об эффективности и безопасности фармацевтических субстанций, входящих в состав гомеопатического лекарственного препарата, в том числе произведенных в соответствии с требованиями фармакопеи страны производителя такого лекарственного препарата.

46. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных растительных препаратов проводится посредством оценки качества лекарственного растительного сырья и образца лекарственного препарата, а также информации о проведенных фармакокинетических исследованиях растительных лекарственных препаратов (в случае представления такой информации).

При проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного растительного препарата, разрешенного для медицинского применения в Российской Федерации более двадцати лет, вместо отчета о токсикологических исследованиях лекарственного растительного препарата допускается представление обзора научных данных о доклинических исследованиях указанного лекарственного препарата и клиническом опыте применения иных лекарственных препаратов, произведенных на основе лекарственного растительного сырья, составляющего основу лекарственного растительного препарата, заявленного на государственную регистрацию.

Открыть полный текст документа

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИНТРАТРАХЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ЛОШАДЕЙ Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

7. Губарь, Ю. П. Волк / Ю.П. Губарь. -Текст: непосредственный // Состояние ресурсов охотничьих животных в Российской Федерации в 2003-2007 гг.: информационно-аналитические материалы / под редакцией Ю. П. Губаря. — Москва, 2007. — С. 84-88.

8. Бибиков, Д. И. Волк. Происхождение, систематика, морфология, экология / Д. И. Бибиков. — Москва: Наука, 1985. -606 с. — Текст: непосредственный.

References

1. Poleshchuk E.M., Botvinkin A.D., Tkachev S.E., Sidorov G.N., Demchin P.M., Shmatova L.V., Saryglar L.K., Kolomytsev A.A., Khatko N.F. Beshenstvo dikikh zhivotnykh na yuge Vostochnoy Sibiri v nachale XXI veka // Zhurnal infektsionnoy patologii. — Irkutsk, 2010a. — T.17. — No. 3. — S. 112-114.

2. Metodicheskie ukazaniya po epizootolog-icheskomu issledovaniyu / sost. I.A. Bakulov, G.G. Yurkov, A.P. Peskovatskov, V.A. Veder-nikov. — Moskva: Kolos, 1982. — 3 s.

3. GOST 26075-2013 Zhivotnye. Metody la-boratornoy diagnostiki beshenstva. — Moskva, 2014. — S. 6-12.

4. Kalnaya O.I., Zabelin V.I., Archimae-\va T.P., Oyunova O.D. Ekologiya i biora-znoobrazie prigranichnykh territoriy Tuvy i Mongolii // Izvestiya AO RGO. — 2018. — No. 1 (48). — S. 41.

5. Poleshchuk E.M., Sidorov G.N., Berezina E.M. Beshenstvo v Rossiyskoy Federatsii. Informatsionno-analiticheskiy byulleten. -Omsk: Poligraficheskiy tsentr «KAN», 2013. -23 s.

6. Gribanova L.Ya., Malkov G.B., Veder-nikov. Bakhaev Yu.P. Borba s beshenstvom zhivotnykh // Veterinariya. — 1982. — No. 6. -S. 30-31.

7. Gubar Yu.P. Volk // Sostoyanie resursov okhotnichikh zhivotnykh v Rossiyskoy Feder-atsii v 2003-2007 gg. Informatsionno-analiticheskie materialy. Pod. red. Yu.P. Gubar-ya. — Moskva, 2007. — S. 84-88.

8. Bibikov D.I. Volk. Proiskhozhdenie, sistematika, morfologiya, ekologiya. — Moskva: Nauka, 1985. — 606 s.

+ + +

УДК 619:616-07

Н.Г. Тишкин, Л.Ф. Сотникова N.G. Tishkin, L.F. Sotnikova

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИНТРАТРАХЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ЛОШАДЕЙ

COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF VARIOUS METHODS OF INTRATRACHEAL ADMINISTRATION OF DRUGS IN THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHITIS IN HORSES

Ключевые слова: лошадь, дыхательная система, обструктивная болезнь легких, хронический бронхит, нижние отделы дыхательных путей, кашель бронхоскопия, эндоскопия, брюшное дыхание, интратрахеальное введение.

Keywords: horse, respiratory system, obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, lower respiratory tract, cough, bronchoscopy, endoscopy, abdominal breathing, intratracheal administration.

В современном коневодстве проблема лечения заболеваний дыхательных путей у лошадей различного направления эксплуатации чрезвычайно актуальна. Несмотря на то, что механизм развития и патогенез заболевания изучен, ветеринарные специалисты, работающие с лошадьми, испытывают трудности как в постановке точного диагноза, так и в своевременном выборе эффективной и сравнительно недорогой схемы лечения. Для исследования отобрано более 90 лошадей различных пород, в возрастном диапазоне от 7 до 16 лет, имеющие клиническую картину хронического обструктивного бронхита. Оценка клинических проявлений состояла из эндоскопического обследования и клинического осмотра и оценки эндоскопической картины. Далее назначалось интатрахе-альное введение лекарственных веществ. В результате исследования было установлено, что при лечении хронического бронхита у лошадей эффективно интратрахеальное введение лекарственных средств. Из трех изученных в опыте методов наибольшую эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях развития заболевания показал метод инъекционного интратрахеального введения лекарственных средств в области верхней трети трахеи. У лошадей на ранних стадиях данный метод с предложенными препаратами показал эффективность у большинства животных (62,5%) на 1-2 неделе лечения, на поздних стадиях клиническое улучшение на 3-4 неделе наступало у 46,7% лошадей, а суммарно с начала лечения у 80% лошадей.

In modern horse breeding, the problem of treatment of respiratory diseases in horses of various types of operation is extremely relevant. Despite the fact that the mechanism of development and pathogenesis of the disease has been studied, veterinary specialists working with horses have difficulties both in making an accurate diagnosis and in choosing an effective and relatively inexpensive treatment regimen in a timely manner. More than 90 horses of various breeds, in the age range from 7 to 16 years with a clinical picture of chronic obstructive bronchitis were selected for the study. The evaluation of clinical manifestations consisted of endoscopic examination and clinical examination and evaluation of the endoscopic picture. Further, intratracheal administration of medicinal substances was prescribed. The study found that in the treatment of chronic bronchitis in horses, in-tratracheal administration of drugs was effective. Of the three methods studied in the experiment, the method of intratracheal injection of drugs into the upper third of the trachea showed the greatest effectiveness both at the early and late stages of the disease development. In horses at the early stages, this method with the proposed drugs showed effectiveness in most animals (62.5%) during 1-2 weeks of treatment; at later stages, clinical improvement during 3-4 weeks occurred in 46.7% of horses and in total from the beginning of treatment — in 80% of horses.

Тишкин Николай Георгиевич, соискатель, каф. биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии — МВА им. К.И. Скрябина. E-mail: [email protected].

Сотникова Лариса Федоровна, д.в.н., проф., зав. каф. биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии — МВА им. К.И. Скрябина. E-mail: [email protected].

Tishkin Nikolay Georgiyevich, degree applicant, Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology named after K.I. Skryabin. E-mail: [email protected].

Sotnikova Larisa Fedorovna, Dr. Vet. Sci., Prof., Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology named after K.I. Skryabin. E-mail: [email protected].

Введение

В современном коневодстве проблема лечения заболеваний дыхательных путей у лошадей различного направления эксплуатации чрезвычайно актуальна. Особенно сложно лечить хронический обструктивный бронхит, имеющий сочетанную природу -аллергическую и бактериальную. Несмотря на то, что механизм развития и патогенез

заболевания изучен, ветеринарные специалисты, работающие с лошадьми, испытывают трудности как в постановке точного диагноза, так и в своевременном выборе эффективной и сравнительно недорогой схемы лечения [1, 2].

Цель работы — сравнение характеристик различных методов интратрахеального введения лекарственных средств при лечении

хронического обструктивного бронхита у лошадей.

Для решения цели были поставлены следующие задачи:

1) изучить ингаляционный способ введения лекарственных средств при хронической обструктивной болезни легких у лошадей;

2) изучить инъекционный интратрахе-альный способ введения лекарственных средств в области верхней трети трахеи при хронической обструктивной болезни легких у лошадей;

3) изучить инъекционный интратрахе-альный способ введения лекарственных средств в области средней трети трахеи при хронической обструктивной болезни легких у лошадей.

Объекты и методы исследования

Для исследования отобрано 90 лошадей различных пород, в возрастном диапазоне от 7 до 16 лет, имеющих клиническую картину хронического обструктивного бронхита. Оценка клинических проявлений состояла из эндоскопического обследования и клинического осмотра (частота дыхательных движений, уровень работоспособности лошади, наличие кашля и носовых истечений, характер бронхиального и трахеального звука при аускультации.

В рамках оценки эндоскопической картины оценивался характер экссудата и его локализация, состояние гребня бифуркации трахеи, степень дифференциации колец трахеи. Далее назначалось интатрахеальное введение лекарственных веществ (муколи-тик — флуимуцил, кортикостероид — дексаме-тазон, антибиотик — гентамицин) [3, 4].

Результаты исследования и их обсуждение

Предварительно проводились уточнение диагноза, клинический осмотр каждой лошади, эндоскопическое обследование с выборочным взятием проб для микробиологического и цитологического исследования. С учетом полученных данных ставился диагноз и стадийность заболевания. При оценке эффективности лечения животные были разбиты на 4 группы (лошади с I, II, III, IV стадиями хронического обструктивного бронхита) [5, 6]. Для сравнения в исследовании использовали 3 варианта введения лекарственных средств в трахею: ингаляция с помощью ультразвукового небулайзера, ин-тратрахеальная инъекция в верхней части трахеи и интратрахеальная инъекция в средней части трахеи между трахеальных колец. Лечение проводилось в течение 6 недель, по окончании лечения проводилась повторная клинико-эндоскопическая оценка лошадей. В процессе лечения проводился промежуточный контроль, в качестве улучшения клинической картины заболевания принимались следующие характеристики: уменьшение частоты дыхательных движений в покое, уменьшение частоты и продолжительности приступов кашля, уменьшение объема и изменение характера экссудата носовых истечений, изменение звука при аускультации от патологии в сторону нормы (исчезновение хрипов, свиста) [7]. В первом варианте использовали ультразвуковой не-булайзер для лошадей Hippomed Air-One, вводилось 2 мл дексаметазона, 2 мл гента-мицина, 6 мл флуимуцила в рамках одной ингаляции. Ингаляции проводились 1 раз в 7 дней, в течение 6 недель. Во втором и третьем вариантах лечения те же самые

препараты в тех же количествах вводились интратрахеально инъекцией между колец трахеи. Место инъекции предварительно выстригали, обрабатывали 70%-ным этиловым спиртом или изопропиловым спиртом. Инъекция проводилась иглой диаметром 1,2х40 мм Предварительно, за

2-3 мин. до инъекции осуществлялась анестезия, в трахею вводили 5 мл 2%-ного раствора лидокаина. В одном случае инъекция проводилась в верхней трети трахеи, во втором — в средней.

При введении лекарственных средств по назначенной ранее схеме в просвет трахеи ингаляционно с помощью ультразвукового небулайзера в группе с 1-11 стадией заболе-

вания в первые 2 недели было отмечено клиническое улучшение в 33,3% случаев, затем относительно равномерно добавлялись животные с улучшением на 3-4-й неделе и 5-6-й (26,7 и 40% соответственно). У лошадей с Ш-М стадиями заболевания (с выраженными клиническими проявлениями, глубокими нарушениями со стороны дыхательной системы и часто необратимыми изменениями) в первые недели улучшений отмечено не было, часть животных (35,7%) отреагировала на терапию на 3-4-й неделе, а в конце лечения клинические улучшения состояния были отмечены у оставшихся животных из группы (64,3%).

Таблица 1

Изменение клинической картины хронической обструктивной болезни легких у лошадей при ингаляционном введении лекарственных средств

Степень тяжести заболевания Количество голов (абс., гол.) Количество животных с клиническими улучшениями на 1-2-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 3-4-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 5-6-й неделе лечения

1-11 15 5 (33,3%) 4 (26,7%) 6 (40%)

ПНУ 14 — 5 (35,7%) 9 (64,3%)

Всего 29

Таблица 2

Изменение клинической картины хронической обструктивной болезни легких у лошадей при инъекционном интратрахеальном введении лекарственных средств в области верхней трети трахеи

Степень тяжести заболевания Количество голов, абс., гол. Количество животных с клиническими улучшениями в 1-2-ю неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями в 3-4-ю неделю лечения Количество животных с клиническими улучшениями в 5-6-ю неделю лечения

1-11 16 10 (62,5%) 6 (37,5%) —

¡ш 15 5 (33,3%) 7 (46,7%) 3 (20%)

Всего 31

Таблица 3

Изменение клинической картины хронической обструктивной болезни легких у лошадей при инъекционном интратрахеальном введении лекарственных средств в области средней трети трахеи

Степень тяжести заболевания Количество голов, абс., гол. Количество животных с клиническими улучшениями на 1-2-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 3-4-й неделе лечения Количество животных с клиническими улучшениями на 5-6-й неделе лечения

М! 15 8 (53,3%) 7 (46,7%) —

1Ш 15 4 (26,6%) 6 (40%) 5 (33,4%)

Всего 30

При введении лекарственных средств в просвет трахеи инъекционно в области верхней трети трахеи в группе с М1 стадиями заболевания в первые 2 недели было отмечено значительное клиническое улучшение у большинства лошадей (в 62,5% случаев), у оставшихся животных улучшение произошло в 3-4-ю неделю (37,5% лошадей). У лошадей с Ш-М стадиями заболевания в первые недели меньше животных отреагировало на лечение, чем в группе с начальными стадиями хронического обструктивного бронхита (33,3%), большинство животных (46,7%) отреагировало на терапию на 3-4-й неделе, а 5-6-й неделе лечения — оставшиеся 20%.

При введении лекарственных средств в просвет трахеи инъекционно в области средней трети трахеи в группе с М1 стадиями заболевания в первые 2 недели было отмечено значительное клиническое улучшение у половины лошадей (в 53,3% случаев), у второй половины животных улучшение произошло на 3-4-й неделе (46,7% лошадей). У лошадей с Ш-М стадиями заболевания в первые недели лишь четверть (26,6%) животных дала положительный ответ на предложенное лечение, большая часть (40%) лошадей имели клинические улучшения на 3-4-й неделе лечения, треть (33,4%) -на 5-6-й неделе.

Заключение

При лечении хронического бронхита у лошадей эффективно интратрахеальное введение лекарственных средств. Из трех изученных в опыте методов наибольшую эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях развития заболевания показал метод инъекционного интратрахеального введения лекарственных средств в области верхней трети трахеи. У лошадей на ранних стадиях данный метод с предложенными препаратами показал эффективность у большинства животных (62,5%) на 1 -2-й неделе лечения, на поздних стадиях клиническое улучшение на 3-4-й неделе наступало у 46,7% лошадей, а суммарно с начала лечения — у 80% лошадей.

Библиографический список

1. Стекольников, А. А. Содержание, кормление и болезни лошадей / А. А. Стекольников, Г. Г. Щербаков, Г. М. Андреев [и др.]. — Санкт-Петербург: Лань, 2007. — 624 с. — Текст: непосредственный.

2. Дорош, М. В. Болезни лошадей / М. В. Дорош. — Москва: Вече, 2007. — 176 с. -Текст: непосредственный.

3. Ноттенбелт, Д. Ветеринарная медицина в коннозаводстве / Д. Ноттенбелт, М. Ле

Блан, Ч. Лопейт, Р. Паскоу. — «Софион», 2008. — 458 с. — Текст: непосредственный.

4. Хоффман, Э. М. Воспалительные заболевания дыхательных путей: определение и диагностика у спортивных верховых лошадей / Э. М. Хоффман. — Текст: непосредственный / Болезни лошадей. Современные методы лечения; перевод с английского. -Москва: Аквариум-Принт, 2007.

5. Leguillette R. (2003). Recurrent airway obstruction — heaves. Vet. Clin. Equine Pract. 19 (1): 63-86.

6. Clarke A.F. (1987). Chronic pulmonary disease — a multifaceted disease complex in the horse. Irish Veterinary Journal. 41 (4): 258-264.

7. Beech J. (1989). Managing horses with chronic obstructive pulmonary disease. Veterinary Medicine. 8 (6): 620-626.

References

1. Stekolnikov, A.A. Soderzhanie, kormlenie i bolezni loshadey / A.A. Stekolnikov,

G.G. Shcherbakov, G.M. Andreev [i dr.]. -Sankt-Peterburg: Lan, 2007. — 624 s.

2. Dorosh M.V. Bolezni loshadey. — Moskva: Veche, 2007. — 176 s.

3. Nottenbelt, D. Veterinarnaya meditsina v konnozavodstve / D. Nottenbelt, M.Le Blan, Ch. Lopeyt, R. Paskou. — Moskva: «Sofion», 2008. — 458 s.

4. Khoffman E.M. Vospalitelnye zabole-vaniya dykhatelnykh putey: opredelenie i diag-nostika u sportivnykh verkhovykh loshadey / Bolezni loshadey. Sovremennye metody lech-eniya / per. s angl. — Moskva: Akvarium-Print, 2007.

5. Leguillette R. (2003). Recurrent airway obstruction — heaves. Vet. Clin. Equine Pract. 19 (1): 63-86.

6. Clarke A.F. (1987). Chronic pulmonary disease — a multifaceted disease complex in the horse. Irish Veterinary Journal. 41 (4): 258-264.

7. Beech J. (1989). Managing horses with chronic obstructive pulmonary disease. Veterinary Medicine. 8 (6): 620-626.

+ + +

УДК 636.294:637.1.088

Е.В. Тишкова Ya.V. Tishkove

ИЗМЕНЕНИЯ РЕЗЦОВ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ У МАРАЛОВ-РОГАЧЕЙ С ВОЗРАСТОМ

THE AGE-RELATED CHANGES IN THE INCISOR TEETH ON THE LOWER JAW IN MARAL STAGS

Ключевые слова: маралы-рогачи, возраст, резцы, истертость, форма, дентин, долголетие, пантовая продуктивность.

У маралов в течение хозяйственного использования продуктивность и хозяйственно-полезные качества меняются под влиянием условий кормления, содержания, генетического потенциала, физиологического состояния и возраста. Проблема рациональ-

ных сроков использования маралов всегда привлекала селекционеров и мараловодов. В настоящее время на мараловодческих фермах поголовье маралов содержат длительные сроки до 15-17 лет. Сроки биологического долголетия и хозяйственного использования маралов-рогачей на мараловодческих фермах не совпадают. Даже при хорошем содержании и полноценном кормлении рогачи выбывают из стада до срока возможного биологического долголе-

Преимущества и недостатки различных способов введения …

Электропорация (ЭП) — это физический метод доставки молекул в клетки и ткани, включая кожу. В этом исследовании, чтобы контролировать степень трансдермальной и местной доставки лекарств, оценивали EP при различных амплитудах электрических импульсов. Была разработана новая система мониторинга in vivo в реальном времени, основанная на флуоресцентно меченных молекулах, для количественной оценки трансдермальной и местной доставки лекарств.ЭП кожи мыши выполняли с помощью новых неинвазивных электродов с несколькими матрицами, доставляющих различные амплитуды электрических импульсов в диапазоне от 70 до 570 В между парами электродов. Пластыри, пропитанные декстраном (FD), доксорубицином (DOX) или фентанилом (FEN), 4 кДа, наносили на кожу до и после EP. Новая система мониторинга была разработана на основе доставки ФД через кожу. Относительное количество FD определяли с помощью визуализации флуоресцентной микроскопии в обработанной области кожи для местной доставки и в сегменте хвоста мыши для трансдермальной доставки.Применение электрических импульсов для доставки ФД привело к усилению трансдермальной доставки. В зависимости от амплитуды электрических импульсов она увеличивалась до амплитуды 360 В и уменьшалась при более высоких амплитудах (460 и 570 В). Местная доставка неуклонно улучшалась с увеличением амплитуды доставляемых электрических импульсов, будучи даже выше, чем после снятия ленты, используемой в качестве положительного контроля. Неинвазивный мониторинг доставки DOX, флуоресцентного химиотерапевтического препарата, качественно и количественно подтвердил влияние EP при амплитудах импульсов 360 и 570 В на местную и трансдермальную доставку лекарств.Доставка FEN с амплитудами импульсов 360 и 570 В подтвердила наблюдаемые эффекты, полученные с FD и DOX, с помощью измеренных физиологических реакций мышей, а также концентрации FEN в плазме. Это исследование демонстрирует, что с помощью недавно разработанных неинвазивных электродов с несколькими матрицами и с изменяющейся амплитудой электрического импульса можно контролировать количество местной и трансдермальной доставки лекарств к коже. Кроме того, недавно разработанная система мониторинга предоставляет инструмент для быстрого определения в реальном времени как трансдермальной, так и местной доставки, когда доставляемая молекула является флуоресцентной.

Внутрибрюшинный способ введения лекарства: следует ли его использовать в экспериментальных исследованиях на животных?

Сложное взаимодействие легочных кинетических процессов

Ингаляционный путь часто используется для введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких.По сравнению с другими способами введения, ингаляция дает ряд преимуществ при лечении этих заболеваний. Например, при ингаляции лекарство напрямую доставляется к органу-мишени, обеспечивая высокие концентрации лекарственного средства в легких и низкие системные концентрации лекарственного средства. Следовательно, ингаляция лекарственного средства обычно связана с высокой легочной эффективностью и минимальными системными побочными эффектами. Легкое как мишень представляет собой орган со сложной структурой и множеством специфичных для легких фармакокинетических процессов, включая (1) отложение частиц / капель лекарственного средства; (2) растворение легочного лекарства; (3) мукоцилиарный и макрофагальный клиренс; (4) абсорбция легочной тканью; (5) задержка легочной ткани и тканевой метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства в системную перфузию.В этом обзоре мы описываем эти фармакокинетические процессы и объясняем, как на них могут влиять факторы, связанные с лекарством, составом, устройством и пациентом. Кроме того, мы подчеркиваем сложное взаимодействие между этими процессами и описываем на примерах ингаляционного альбутерола, флутиказона пропионата, будесонида и олодатерола, как следует рассматривать различные последовательные или параллельные легочные процессы, чтобы понять легочную судьбу ингаляционных лекарств.

1. Введение

Ингаляционная терапия приобрела большое значение в последние десятилетия [1].Сегодня ингаляция представляет собой предпочтительный путь введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2–4]. В некоторых случаях ингаляционный путь также исследуется для системной доставки лекарств [5, 6]. Однако в этом обзоре основное внимание будет уделено ингаляционным способам местного лечения легочных заболеваний.

Основная цель ингаляционной терапии для местного лечения — уменьшить легочные симптомы, например, за счет облегчения и / или предотвращения воспаления и сужения дыхательных путей [7].Типичными примерами ингаляционных препаратов являются кортикостероиды, бета-симпатомиметики, мускариновые антагонисты и антибиотики. Вдыхание этих лекарств дает существенные преимущества по сравнению с их препаратами, применяемыми системно. Важно отметить, что высокие концентрации лекарственного средства в легких могут быть достигнуты путем прямой доставки лекарственного средства к целевому органу, легкому. В результате значительно более низкие ингаляционные дозы могут быть терапевтически эквивалентны или даже превосходить более высокие дозы системно вводимой терапии [8, 9].Высокие легочные, но низкие системные концентрации лекарственного средства при вдыхании приводят к высокой легочной эффективности, одновременно снижая риск побочных эффектов. Это означает, что более высокие системные побочные эффекты обычно связаны с перорально или внутривенно вводимыми дозами, которые обеспечивают аналогичную легочную эффективность по сравнению с ингаляцией [7, 8, 10]. В дополнение к этому благоприятному соотношению легочной эффективности и системной безопасности («фармакодинамическая (PD) селективность дыхательных путей»), ингаляция может обеспечить более быстрое начало эффекта в легких, чем другие способы введения (в течение нескольких минут для альбутерола и до получаса для салметерола) [11–13].

Обычно предполагается, что концентрация лекарственного средства в месте его действия определяет эффективность. В случае ингаляционных препаратов для местного лечения это должно означать, что их концентрация в легких влияет на эффективность. Однако важно подчеркнуть, что легкое не следует рассматривать как единый однородный орган; скорее, это сложный орган с тонкой разветвленной архитектурой и различными специализированными морфологическими структурами, включая проводящие дыхательные пути, бронхиолы и альвеолы ​​[14, 15].Из-за сложности легкого существует множество фармакокинетических (PK) процессов, которые специфичны для легочной среды и пути ингаляции, что делает легочную PK в целом отличной и намного более сложной, чем у лекарств, вводимых другими путями [16]. Концентрация лекарств в легких зависит от взаимодействия между различными легочными кинетическими процессами, примеры которых описаны ниже в этом обзоре. Все легочные процессы определяются или, по крайней мере, на них влияют один или несколько аспектов вдыхаемого лекарства, включая физико-химические характеристики лекарства, лекарственной формы и устройства для ингаляции.Характеристики пациента, такие как компетентность в технике ингаляции, также могут влиять на легочную эффективность [17]. Следовательно, дизайн ингаляционных лекарств и разработка ингаляционных продуктов должны основываться на четком понимании совокупности всех легочных ПК-процессов. Наряду с легочными концентрациями необходимо учитывать системные концентрации лекарственного средства, чтобы оценить и понять системный профиль безопасности вдыхаемого лекарственного средства. Однако системные концентрации зависят от ряда факторов, включая абсорбцию проглоченной фракции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, скорость и степень абсорбции посредством ПК-процессов в легких и свойства системного распределения, такие как распределение и выведение.

В этом обзоре представлен подробный обзор факторов, влияющих на ингаляцию лекарств, и обсуждаются как специфические легочные, так и системные фармакокинетические свойства ингаляционных лекарств, которые обеспечивают оптимальную эффективность. Кроме того, мы суммируем важные клинические примеры (альбутерол, флутиказона пропионат / будесонид и олодатерол), которые четко демонстрируют сложное взаимодействие между легочными ПК-процессами и факторами, связанными с лекарством, препаратом, устройством и пациентами.

2.Легочные фармакокинетические процессы после ингаляции в отличие от перорального / внутривенного введения

Традиционные методы введения, такие как пероральный и внутривенный (IV) пути, имеют различные фармакокинетические соображения. Пероральные препараты должны пройти через желудочно-кишечный тракт, воротную вену и печень до всасывания в системный кровоток. Следовательно, скорость и степень абсорбции изначально зависят от кинетики растворения и растворимости в желудочно-кишечной жидкости.После растворения метаболизм в кишечнике, пассивная проницаемость и сродство к переносчику (отток / активное поглощение) лекарственного средства определяют поглощение через кишечную мембрану. И наконец, что не менее важно, транспорт в воротной вене, а также метаболическая и транспортная способность гепатоцитов определяют системную биодоступность перорально вводимых лекарств (первый прохождение через печень) [18]. Напротив, внутривенное введение включает инъекцию или инфузию молекул лекарства непосредственно в кровеносные сосуды, тем самым минуя стадию всасывания в желудочно-кишечном тракте и эффекты первого прохождения через кишечник и печень [19].После перорального или внутривенного введения мишень часто не находится в крови или плазме, поэтому лекарство должно распространяться в целевой орган, такой как легкие при респираторных заболеваниях. Поэтому после системного введения профиль концентрация в плазме-время часто рассматривается как суррогатный профиль концентрация-время для целевого органа и целевого участка в органе [20]. Транспортеры лекарств или соответствующие барьеры между кровью и тканью легких неизвестны, что означает, что свободные концентрации в легких не выше, чем в плазме; следовательно, селективность легочного PK не может быть достигнута системным введением.

PK-процессы в легких после ингаляции лекарственного средства отличаются от процессов после системного введения и включают (1) отложение частиц или капель лекарственного средства; (2) растворение лекарства в жидкостях легких; (3) мукоцилиарный клиренс в проводящих дыхательных путях и клиренс макрофагов в альвеолярном пространстве; (4) абсорбция (растворенного лекарственного средства) тканью легких; (5) задержка легочной ткани и потенциальный легочный метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства (транспорт лекарственного средства) из легочной ткани в системную перфузию.Взаимодействие между этими процессами показано на рисунке 1 и будет дополнительно обсуждено позже в обзоре. В дополнение к сложности, связанной с легочными ПК-процессами, вдыхаемые лекарственные средства представляют собой проблему, заключающуюся в том, что количественное определение концентраций в легочной ткани с помощью микродиализа легких, например, невозможно в стандартных клинических условиях. Учитывая множественные процессы абсорбции после ингаляции лекарственного средства, концентрации в плазме не гарантируют легко интерпретируемую суррогатную концентрацию для концентраций в легких и ФК-процессов.Скорее, концентрация вдыхаемого лекарственного средства в плазме является результатом абсорбции лекарственного средства из различных областей легких и желудочно-кишечного тракта, а также системной кинетики распределения лекарственного средства. В зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства и его первого прохождения метаболизма абсорбция из желудочно-кишечного тракта может быть особенно важной при проглатывании значительной части вдыхаемого лекарственного средства. В целом, определение PK вдыхаемых лекарств очень сложно, потому что и легочные, и системные PK должны оцениваться одновременно.

2.1. Этап 1. Осаждение частиц / капель лекарственного средства

Как показано на Рисунке 1, первым процессом после ингаляции является осаждение частиц или капель лекарственного средства. Часть дозы оседает в устройстве, тогда как оставшаяся часть частиц или капель попадает в дыхательную систему. Когда частицы перемещаются по геометрии дыхательных путей, отложение происходит в области рта и горла, проводящих дыхательных путях и / или альвеолярном пространстве. Общая фракция, депонированная в легких, обычно называется «дозой в легких», в то время как образцы легочных отложений часто описываются как центральные (более крупные дыхательные пути) или периферические (меньшие дыхательные пути + альвеолярное пространство).И доза в легких, и характер отложения в легких зависят от аэродинамического размера частиц, потока ингаляции, характеристик устройства и факторов, связанных с заболеванием [10, 21–23], но, как правило, не зависят от физико-химических характеристик самого лекарства [21] ( Фигура 2). Частицы или капли, которые не попадают в легкие и откладываются в области рта и глотки, впоследствии проглатываются [24, 25], тогда как частицы, которые достигают легких, но не отлагаются, выдыхаются [10].

Одним из фундаментальных свойств, определяющих, откладывается ли лекарство в области рта-глотки или в дыхательных путях, является аэродинамический диаметр частиц [21, 26].В частности, частицы лекарства с аэродинамическим диаметром приблизительно 0,5–5 µ мкм обладают наибольшим потенциалом осаждения в легких (рис. 3). Более мелкие частицы обычно осаждаются более периферически в легких, например, в альвеолярном пространстве, тогда как более крупные частицы осаждаются более центрально, например, в крупных проводящих дыхательных путях. Частицы размером более 5 мкм мкм имеют тенденцию осаждаться в области рта и горла [27], тем самым снижая дозу облучения легких. Отложение более крупных частиц в центральных проксимальных отделах дыхательных путей и в области рта и глотки является результатом инерционного удара, при котором максимальная скорость воздушного потока вызывает столкновение с частицами большой массы [28, 29].Более мелкие частицы подвержены осаждению под действием силы тяжести; это наиболее эффективный механизм отложения в небольших периферических дыхательных путях, и его можно усилить задержкой дыхания после вдоха [21, 29]. Диффузионное отложение или броуновское движение наиболее актуально для очень маленьких субмикронных частиц, которые откладываются в небольших дыхательных путях и альвеолах [21, 28].

Инновационные ингаляционные устройства были разработаны для испускания мелких частиц (1–5 µ м с аэродинамическим диаметром), таким образом максимизируя дозу для легких и долю частиц, которые успешно доставляются к месту назначения [30].Вдыхаемый поток и скорость, с которой частицы аэрозоля вылетают из устройства и перемещаются по дыхательным путям, также оказывают сильное влияние на характер отложений в легких. Как правило, более быстрое вдыхание приводит к увеличению отложения в центральной области и в области рта и горла, тогда как более медленное вдыхание приводит к более периферическим образцам отложения. Однако при использовании ингалятора сухого порошка с низким сопротивлением медленный поток при вдыхании может оказаться недостаточным для дезагрегирования порошкообразного лекарственного средства и, следовательно, может ограничить отложение в легких [31].В целом, стратегия дизайна ингаляционного устройства, которое объединяет медленно движущийся аэрозоль с более мелкими частицами / каплями лекарственного средства, до сих пор была продемонстрирована как наиболее эффективный метод с точки зрения общего отложения в легких и проникновения в дистальные дыхательные пути [28, 32, 33].

2.2. Шаг 2: Растворение легочного лекарства

Частицы лекарства, которые успешно отложились в легких, должны растворяться в жидкостях эпителиальной выстилки. Как показано на рисунке 2, этот процесс зависит от лекарственной формы, физико-химических свойств лекарства и физиологических факторов [25].Проводящие дыхательные пути выстланы двухфазным гелево-водным слоем слизи, тогда как альвеолы ​​выстланы жидкостью выстилки альвеол и легочным сурфактантом [34]. На растворение лекарственного средства может влиять как толщина слизистой оболочки легких, которая уменьшается от больших до мелких дыхательных путей [35], так и ее состав. Хотя слой слизи может действовать как барьер для частиц лекарства [36], поверхностно-активные вещества, продуцируемые альвеолярными клетками, уменьшают поверхностное натяжение и способствуют растворению [37].

Легочное растворение в жидкости эпителиальной выстилки, которое необходимо для абсорбции, также зависит от свойств вдыхаемого лекарственного средства [25].Хотя свободные, солюбилизированные лекарственные средства могут быстро диффундировать в жидкость слизистой оболочки легких, характеристики растворения имеют решающее значение для абсорбции лекарственного средства, осажденного в виде твердых частиц. Медленное растворение в качестве стадии ограничения скорости может быть желательным, поскольку оно продлевает задержку в легких и продолжительность эффекта, хотя и с сопутствующим повышением вероятности того, что частицы лекарства будут выведены за счет мукоцилиарного клиренса. Например, флутиказон, ингаляционный кортикостероид, представляет собой очень гидрофобный препарат, характеризующийся медленной кинетикой растворения, который обеспечивает длительную задержку в легких и длительную легочную эффективность [38-40].Напротив, альбутерол, β ₂ -агонист короткого действия (SABA), является примером лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и более высокой скоростью растворения в легких [41]. Таким образом, желаемый профиль растворения может влиять на конструкцию лекарственного препарата и соответствующего ингаляционного устройства.

2.3. Этап 3. Мукоцилиарный клиренс и клиренс макрофагов

Легочная биодоступность депонированных частиц лекарственного средства зависит от нескольких аспектов, включая депонированную дозу в легких и процессы клиренса, специфичные для легких.В проводящих дыхательных путях удаление частиц лекарства в первую очередь достигается за счет мукоцилиарного клиренса, эволюционного механизма защиты легких от бактерий и частиц пыли. Здесь движение слизи вверх обусловлено биением нижележащих ресничек по направлению к глотке. Частицы лекарства, транспортируемые в глотку через мукоцилиарный клиренс, впоследствии проглатываются и попадают в желудочно-кишечный тракт [42]. Учитывая, что скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с увеличением диаметра дыхательных путей и более толстым слоем слизи, этот процесс быстрее всего протекает в крупных дыхательных путях [43].Таким образом, частицы лекарства, изначально осевшие в центральных дыхательных путях, выводятся быстрее. Лекарство, первоначально отложенное в периферических проводящих дыхательных путях, может транспортироваться вверх и стать доступным для абсорбции в центральных дыхательных путях. Этот процесс может обеспечить долгосрочную эффективность в верхних дыхательных путях, несмотря на быстрое удаление частиц лекарства из этой области. У пациентов мукоцилиарный клиренс может снижаться из-за увеличения толщины слизистого слоя или более высокой вязкости слизи [44, 45].Таким образом, значение мукоцилиарного клиренса очень сложное, на него влияют все составы, характеристики препарата и характеристики пациента (рис. 2).

Удаление частиц может также происходить из альвеол, где осевшие частицы могут фагоцитироваться альвеолярными макрофагами и выводиться путем транспорта в лимфатические узлы, дренирующие легкие [46, 47]. По сравнению с мукоцилиарным клиренсом, клиренс макрофагов от частиц лекарства происходит намного медленнее [48–50]. Следовательно, клиренс макрофагов обычно считается незначительным для ингаляционных лекарств, которые растворяются до того, как будут выведены с помощью этого механизма, если только лекарство не расщепляется альвеолярными макрофагами [25].

2.4. Этап 4: Абсорбция тканью легких

Частицы лекарства, которые успешно преодолевают механизмы легочного клиренса и растворяются в жидкости эпителиальной выстилки, затем могут абсорбироваться тканью легких. Предполагается, что этот процесс происходит с помощью нескольких механизмов. Всасывание через легочные барьеры зависит как от характеристик дыхательных путей конкретного пациента, так и от характеристик препарата (рис. 2). Считается, что липофильные препараты быстро абсорбируются после растворения за счет пассивной трансцеллюлярной диффузии через эпителиальные клетки [51].Для небольших гидрофильных соединений параклеточная диффузия через эпителий может происходить через водные поры в межклеточных щелевых соединениях [51, 52]. Частицы также могут абсорбироваться через поры в эпителии, которые временно возникают из-за апоптоза [51]. Физиологические характеристики легочной среды могут дополнительно влиять на легочную абсорбцию (рис. 4). Например, всасывание лекарственного средства происходит на огромной площади поверхности в альвеолярном пространстве, но на меньшей поверхности в проводящих дыхательных путях [10].Очень высокая перфузия альвеолярного пространства по сравнению с проводящими дыхательными путями также способствует более высокой скорости абсорбции в альвеолярном пространстве [10, 51]. И последнее, но не менее важное: повышенная скорость абсорбции в альвеолярном пространстве обеспечивается монослоем эпителиальных клеток толщиной 0,2 мкм мкм, который намного тоньше по сравнению с проводящими дыхательными путями [10, 53]. В целом абсорбция растворенного лекарства считается быстрой в альвеолах и медленной в проводящих дыхательных путях из-за различий в площади поверхности, перфузии и толщине эпителия [10, 53–56].

2.5. Этап 5: Удержание легочной ткани и тканевой метаболизм

На удержание в легочной ткани и распределение абсорбированного / растворенного лекарства в дыхательных путях могут влиять физико-химические характеристики лекарства [57, 58] вдыхаемых лекарств или специфические для пациента характеристики дыхательных путей (Рисунок 2 ). Тканевое сродство или коэффициент распределения легочной ткани вдыхаемого лекарственного средства, вероятно, является наиболее важной из этих характеристик [25]. Например, сообщается, что основные молекулы лекарственного средства задерживаются в легких за счет лизосомального захвата [58–60].Считается, что низкая проницаемость вдыхаемых лекарств, таких как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) или β ₂ -агонистов (LABA) длительного действия, также приводит к длительной задержке в легких [58, 60–62]. Другие потенциальные механизмы, которые могут увеличивать время удерживания в легких, включают медленную некинетику рецепторов [26, 63, 64], этерификацию в легочной ткани [65] и взаимодействие с мембранными липидными бислоями, последнее из которых, как предполагается, объясняет длительный продолжительность бронходилатации обеспечивается LABA салметеролом и формотеролом [66].Для большинства ингаляционных препаратов желательно длительное время задержки в легких, чтобы продлить срок действия [26]. Помимо абсорбции из легочной ткани в системный кровоток, лекарство, абсорбируемое в легких, может перераспределяться в другие области дыхательных путей из системной перфузии.

Легкое также содержит ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, хотя метаболическая способность большинства ферментов в легких ниже, чем ферментативная способность желудочно-кишечного тракта и печени [67, 68]. Однако есть также ферменты, которые обладают соответствующей емкостью в легких, такие как CYP 1A1 у курильщиков [69, 70] или CYP 2E1 [71].

2.6. Шаг 6: Абсорбтивный клиренс лекарственного средства для системной перфузии

Заключительный легочный ПК-процесс — это легочный клиренс лекарственного средства из тканей легких в кровоток (также известный как абсорбционный клиренс), процесс, который сильно зависит от перфузии. Легкие — это орган с самой высокой перфузией, поскольку полный сердечный выброс проходит через альвеолярное сосудистое русло [72]. Однако уровни местной перфузии различаются между различными структурами легкого и являются самыми высокими в альвеолярной области.Здесь большая площадь абсорбции, тонкий эпителий и кровоснабжение малого круга означают, что абсорбционный клиренс происходит быстрее по сравнению с другими областями легкого [10, 73]. Напротив, перфузия происходит намного медленнее в проводящих дыхательных путях, которые имеют меньшую площадь поверхности, доступную для абсорбции, и снабжаются системным кровообращением, а не легочным кровообращением [72, 73]. В альвеолах высокая скорость перфузии обеспечивает быстрое уравновешивание с системным кровообращением и очень короткий период полувыведения лекарственного средства в этой области.Это обсуждалось для флутиказона пропионата и салметерола, что привело к снижению селективности дыхательных путей в альвеолярном пространстве по сравнению с проводящими дыхательными путями [73, 74]. Более быстрое всасывание лекарств в альвеолярном пространстве было предложено Брауном и Шанкером [75]. По этой причине, и даже если удержание ткани в альвеолярном пространстве может отсутствовать полностью, удержание ткани в альвеолярном пространстве не было показано на рисунке 1. В трахеобронхиальной области более низкая скорость перфузии в сочетании с более высокой задержкой ткани обеспечивает более длительное время уравновешивания и повышенная селективность местных дыхательных путей [73, 74].

3. Системные и легочные фармакокинетические свойства вдыхаемых лекарств

Чтобы минимизировать системное воздействие после ингаляции лекарства, ингаляционные лекарства должны иметь низкую пероральную биодоступность и высокий системный клиренс [76, 77]. Высокая пероральная биодоступность вдыхаемого лекарственного средства приведет к эффективному всасыванию проглоченных фракций и приведет к более высокому системному воздействию. Следовательно, чтобы максимизировать селективность дыхательных путей, пероральная биодоступность должна оставаться низкой, так как это может повлиять на биодоступную фракцию проглоченного лекарства и отрицательно сказаться на селективности дыхательных путей, тем самым увеличивая риск системных побочных эффектов.Кроме того, системный клиренс ингаляционных препаратов должен быть высоким, поскольку препараты с высоким системным клиренсом имеют меньшее системное воздействие и связаны с высокой селективностью дыхательных путей [26, 77]. Эти аспекты дополнительно подчеркивают разницу между лекарствами, вводимыми через ингаляцию, и лекарствами, вводимыми перорально, поскольку они часто характеризуются высокой биодоступностью при пероральном введении и низким системным клиренсом.

Также обсуждалось, что высокое связывание с белками плазмы может снижать исходные высокие концентрации свободной плазмы после абсорбции лекарственного средства в легких, что потенциально связано с системными побочными эффектами [78].Однако высокое связывание с белками плазмы, вероятно, коррелирует с более низкими концентрациями свободных легких в легких, и поэтому эта гипотеза требует дальнейшей оценки.

В целом, ингаляционные препараты наиболее эффективны, когда они предназначены и доставляются в целевое местоположение в дыхательных путях. Оптимальный вдыхаемый лекарственный препарат в сочетании с хорошо спроектированным ингаляционным устройством обеспечит наибольшую разницу между концентрациями лекарственного средства в легких и системными концентрациями лекарственного средства. Это различие известно как (PK) селективность дыхательных путей, концепция, лежащая в основе цели респираторного лечения, направленного на целенаправленное воздействие на дыхательные пути [77].В конечном итоге селективность дыхательных путей также должна приводить к высокой селективности легочной болезни Паркинсона. Селективность дыхательных путей может быть дополнительно повышена за счет оптимизации размера частиц, который, как уже говорилось, является ключевым фактором, определяющим области легких, в которых оседают вдыхаемые лекарственные средства [21, 26–29, 79].

4. Хорошо охарактеризованные клинические примеры PK и / или PD

Концентрации лекарственного средства в легких обычно не могут быть непосредственно измерены. Следовательно, чтобы косвенно сделать вывод о профилях концентрации в легких во времени, требуется комбинация ФК-данных после ингаляции, перорального и внутривенного введения.Кроме того, требуется математический подход для одновременной интеграции всех этих данных и вывода о соответствующих легочных и системных кинетических процессах. Часто также может быть важным основывать эти подходы к математическому моделированию не только на данных in vivo, PK, но и дополнительно учитывать высококачественные данные in vitro , например, об отложении лекарственного средства в легких или растворении лекарственного средства в легких [80]. Несмотря на то, что эта интеграция данных дала ценную информацию об общем профиле фармакокинетики легких для ингаляционных препаратов, наше понимание тонкостей ингаляционного пути остается более ограниченным по сравнению с традиционными пероральными и внутривенными путями [25].

Три примера PK и / или PD, а именно (1) альбутерол, (2) флутиказона пропионат / будесонид и (3) олодатерол, будут подробно рассмотрены ниже [81–85]. Дополнительные оценки PK были также опубликованы для ингаляционных препаратов, таких как гликопирроний [61], LAMA и AZD5423, нестероидный модулятор рецепторов глюкокортикоидов [86]. Однако это выходит за рамки настоящего обзора.

4.1. Пример 1: Легочная эффективность вдыхаемого альбутерола

Как указывалось ранее, размер частиц является ключевым фактором общего отложения лекарственного средства в дыхательных путях и, следовательно, имеет большое влияние на эффективность [21, 26].Мелкие частицы, то есть в диапазоне 1–5 µ мкм, обычно характеризуются низким отложением изо рта в глотку и, следовательно, высокой дозой в легких. Более крупные частицы оседают в большей степени в области рта и горла, и впоследствии более высокая фракция вдыхаемого лекарственного средства проглатывается. В исследовании монодисперсных аэрозолей альбутерола (1,5, 3,0 и 6,0 мк мкм) у пациентов с астмой улучшенная бронходилатация была достигнута с помощью более крупных частиц, что привело к более низким дозам в легкие по сравнению с эквивалентной дозой более мелких частиц [87].Было высказано предположение, что это является результатом повышенного центрального отложения в проводящих дыхательных путях, где выделяются гладкие мышцы, являющиеся мишенью β ₂ -агонистов. Прогнозируемые модели осаждения трех исследованных размеров частиц выделены на рисунке 3. Общая меньшая доза, нанесенная в легкие для 6 частиц размером мкм, также привела к более низкому системному воздействию. Этот пример показывает, что, хотя обычно считается, что более высокая доза в легкие улучшает селективность легких, более низкая доза в легких с оптимальной схемой осаждения приводит к более высокой эффективности и более низкому системному воздействию.Напротив, для пациентов с идиопатическим легочным фиброзом более периферический характер отложений считался ценным, поскольку потенциальные мишени расположены более периферически в легких [88]. Однако, как указывалось ранее, еще предстоит продемонстрировать, что легочная селективность в периферических областях легкого может быть достаточной для будущих мишеней для лекарств. Таким образом, следует оптимизировать локальные образцы отложений в легких с учетом целевого местоположения и пораженной области, а не только дозы в легких или фракции мелких частиц.

4.2. Пример 2: Легочная фармакокинетика и эффективность ингаляционных кортикостероидов

Было показано, что факторы, связанные с заболеванием, оказывают сильное влияние на фармакокинетику и поведение лекарственного средства. У пациентов с обструктивными легочными заболеваниями (например, астма или ХОБЛ) отложение обычно более центральное, чем у здоровых добровольцев с меньшей обструкцией дыхательных путей (рис. 5) [23, 89]. В нескольких исследованиях, сравнивающих ФК флутиказона пропионата и будесонида после ингаляции пациентами с астмой или ХОБЛ со здоровыми добровольцами, концентрации флутиказона пропионата в плазме были ниже у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как концентрации будесонида были одинаковыми между пациентами и здоровыми добровольцами. [82–84].Возможное объяснение — сочетание медленного растворения пропионата флутиказона в сочетании с высоким центральным отложением у пациентов. Это может привести к тому, что мукоцилиарный клиренс у пациентов будет выводить более высокую фракцию лекарства, чем у здоровых добровольцев, и, следовательно, меньшая фракция депонированного лекарства абсорбируется в легких. Для бронходилатирующих препаратов или быстро растворяющихся кортикостероидов, как в данном случае будесонида, разница в уровне PK в легких и результирующих системных концентрациях менее выражена [82, 85].Эти препараты быстрее растворяются в жидкостях легких по сравнению с пропионатом флутиказона и, следовательно, могут уже абсорбироваться в легочной ткани до того, как значительное количество частиц может быть удалено за счет мукоцилиарного клиренса. Это также привело бы к тому, что большая часть первоначально депонированной дозы в легких была бы доступна в растворенном состоянии в целевом участке. Эти данные свидетельствуют о более высокой доступности будесонида по сравнению с флутиказона пропионатом при острой астме, при которой дыхательные пути заметно сужены.Эта гипотеза подтверждается данными о том, что вдыхание флутиказона пропионата вызывает плохой ответ у детей с острой тяжелой астмой [90]. На первый взгляд это может показаться неожиданным, учитывая, что флутиказона пропионат считается оптимизированным лекарством для ингаляций. Более того, более высокая очищенная фракция флутиказона пропионата у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами может быть неожиданной, учитывая, что мукоцилиарный клиренс обычно медленнее у пациентов с заболеваниями дыхательных путей [91].

4.3. Пример 3: Легочная фармакокинетика вдыхаемого олодатерола

Олодатерол — еще одно ингаляционное лекарственное средство, которое, как сообщается, имеет интересные фармакокинетические характеристики у пациентов. Влияние астмы и ХОБЛ на фармакокинетические характеристики олодатерола в легких оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Здесь, несмотря на снижение функции легких у пациентов с астмой и ХОБЛ, легочные биодоступные фракции ингаляционного олодатерола были сопоставимы со здоровыми добровольцами [85]. Хотя этот результат согласуется с установленной дозой для легких для используемого ингалятора мягкого тумана [92], общее легочное всасывание у пациентов было медленнее [85].Это неожиданно, учитывая, что эпителий дыхательных путей обычно поврежден у пациентов с астмой [93], а целостность плотных контактов нарушена у пациентов с ХОБЛ [94]. Обсуждалось, что общее более медленное всасывание является результатом более центрального осаждения у пациентов, что увеличивает время пребывания в легких. Это свидетельствует о предпочтительном воздействии ингаляционного олодатерола на легкие у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами [85].

5. Заключение

Ингаляционные препараты являются основой лечения легочных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ [2–4].По сравнению с другими путями введения респираторные препараты, специально разработанные для ингаляции, могут иметь значительные преимущества, включая прямую доставку к месту поражения, быстрое начало действия, высокую и долгосрочную легочную эффективность и снижение риска системных побочных эффектов [ 7]. Эти преимущества могут быть достигнуты при разработке лекарств, учитывая физико-химические свойства вдыхаемых лекарств (например, растворимость), характеристики устройства и состава (например, размер частиц), а также влияние характеристик пациента.В целом, хорошее представление о легких и связанных с ними кинетических процессах необходимо для преодоления сложных проблем, связанных с ингаляционным путем введения. Более того, взаимодействие между всеми легочными кинетическими процессами очень сложное. Все легочные кинетические процессы должны одновременно рассматриваться, поскольку рассмотрение только одного процесса или параметра, такого как доза в легких, может привести к неверным предположениям или заключениям относительно легочной эффективности вдыхаемых лекарств.

Конфликты интересов

Йенс Маркус Боргхардт — сотрудник Boehringer Ingelheim GmbH & Co.КГ. Ашиш Шарма — сотрудник Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Шарлотта Клофт получила исследовательские гранты от промышленного консорциума (AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Grünenthal GmbH, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Merck KGaA и Sanofi), а также гранты на исследования от Совместного предприятия Innovative Medicines Initiative (DDMoRe) и Diurnal Ltd.

Благодарности

Редакционная поддержка была предоставлена ​​MediTech Media, Лондон, Великобритания, и финансировалась Boehringer Ingelheim.

Слизистая оболочка рта как путь системной доставки лекарств

Пластырь против перорального пути

Пероральное введение остается наиболее часто используемым способом приема лекарств. Пероральные лекарства обычно становятся активными, когда они попадают из желудочно-кишечного тракта и печени в кровь.1 Большинство недавно одобренных лекарств разрабатываются в пероральных формах для улучшения доступа пациентов и соблюдения режима лечения, особенно в отношении лекарств, связанных с онкологией. Таблица ¹ определяет наиболее распространенные пероральные лекарственные формы. ¹

Местное применение позволяет абсорбировать лекарство на определенных участках кожи, тем самым ограничивая системное всасывание. Системная абсорбция зависит от таких факторов, как место нанесения, площадь кожи и конкретное лекарство. ² Среди различных форм местного применения трансдермальное введение остается инновационным и исторически безопасным.

При трансдермальном введении лекарство доставляется через кожу с помощью пластырей или других систем доставки. ^1-4 Хотя эффективность трансдермальных пластырей сравнима с пероральными формами, трансдермальные пластыри имеют многочисленные преимущества перед пероральными формами. Во-первых, трансдермальное введение позволяет избежать эффекта первого прохождения метаболизма, связанного с пероральным путем. Следовательно, трансдермальное введение позволяет улучшить биодоступность. Во-вторых, трансдермальное введение позволяет пролонгировать высвобождение определенных лекарств, что может улучшить приверженность пациента лечению. В-третьих, трансдермальное введение сводит к минимуму побочные эффекты из-за более низких пиковых концентраций лекарственного средства. ^2,3

Хотя трансдермальное введение кажется многообещающим по сравнению с пероральным, механизм трансдермального введения не совместим со всеми лекарствами. ² Например, для трансдермального введения необходимо, чтобы лекарство было гидрофобным; поэтому гидрофильные препараты теоретически не будут хорошо всасываться через кожу, что является проблемой, когда желательно системное всасывание. ^2-4

Некоторые исследователи пытались определить, что лучше — пероральный способ или трансдермальный пластырь. ^5,6 Для оценки риска сосудистых событий у женщин в постменопаузе Mohammed et al. Провели систематический обзор 15 обсервационных исследований с участием 28 160 женщин, получавших пероральную или трансдермальную терапию. ⁴ В целом, в 11 исследованиях исследователи обнаружили, что пероральная терапия эстрогенами была связана с повышенным на 66% риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и на 109% более высоким риском тромбоза глубоких вен (ТГВ) по сравнению с использованием трансдермального пластыря. ⁵ Основным ограничением этого открытия являются сами наблюдательные исследования: такие исследования не могут учесть все возможные смешивающие факторы.Это говорит о том, что трансдермальная терапия эстрогенами может быть более безопасной, чем пероральная терапия эстрогенами, особенно у пациентов с риском ТГВ или ВТЭ.

Да Коста и др. Также провели систематический обзор 22 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 8275 пациентов, чтобы оценить влияние на боль и безопасность пероральных и трансдермальных опиоидов по сравнению с плацебо. Исследователи не обнаружили значительной разницы между пероральными и трансдермальными опиоидами в облегчении боли у пациентов. ⁶ Трансдермальный пластырь остается убедительной альтернативой пероральному введению при определенных болезненных состояниях, и исследования безопасности и эффективности трансдермальных составов пероральных препаратов продолжаются.

Мохамед Джаллох, фармацевт, доцент Университета Туро в Вальехо, Калифорния, и общественный фармацевт в Walgreens.

Список литературы

• Фармакокинетика абсорбции, распределения и выведения лекарств. Сайт Колумбийской медицины. columbia.edu/itc/gsas/g9600/2004/GrazianoReadings/Drugabs.pdf. По состоянию на 6 июня 2016 г.
• Prausnitz MR, Langer R. Трансдермальная доставка лекарств. Нат Биотехнология . 2008; 26 (11): 1261-1268.DOI: 10,1038 / НБТ.1504.
• Kaestli LZ, Wasilewski-Rasca AF, Bonnabry P, Vogt-Ferrier N. Использование трансдермальных лекарственных форм у пожилых людей. Препараты старения . 2008; 25 (4): 269-280.
• Paudel KS, Milewski M, Swadley CL, Brogden NK, Ghosh P, Stinchcomb AL. Проблемы и возможности дермальной / трансдермальной доставки. Доставить . 2010; 1 (1): 109-131.
• Мохаммед К., Абу Дабрх А.М., Бенхадра К. и др. Пероральная и трансдермальная терапия эстрогенами и сосудистые события: систематический обзор и метаанализ. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2015; 100 (11): 4012-4020. DOI: 10.1210 / jc.2015-2237.
• Da Costa BR, Nüesch E, Kasteler R, et al. Пероральные или трансдермальные опиоиды при остеоартрите колена или бедра. Кокрановская база данных Syst Rev . 2014; 9: CD003115.

Биодоступность лекарственных средств — howMed

Часть дозы лекарственного средства, содержащейся в любой лекарственной форме, которая попадает в системный кровоток в неизмененной или активной форме, вводимой любым путем, известна как биодоступность.

Лекарства, вводимые внутривенно, имеют 100% биодоступность, в то время как другие имеют гораздо меньшую биодоступность, потому что:

1. Препарат не может адсорбироваться
2. Метаболизм препарата может происходить до достижения места действия

Лекарства, не всасывающиеся при пероральном введении, являются высокополярными лекарствами, поэтому имеют низкую биодоступность.

Биодоступность = AUC (перорально) / AUC (в / в) x 100

Где AUC — площадь под кривой

Ось X представляет время, а ось Y представляет концентрацию в плазме.

Биодоступность — это отношение площади, рассчитанной для перорального пути введения к внутривенному пути введения. Он определяется путем сравнения уровней лекарственного средства в плазме после введения с уровнем лекарственного средства в плазме, достигнутым с помощью в / в инъекции.

Факторы, влияющие на биодоступность:

1. Способ применения

Лекарства, вводимые внутривенно, обладают 100% биодоступностью. Исключение составляют простагландины, которые инактивируются / метаболизируются в легких, поэтому их биодоступность может быть нулевой после в / в инъекции.Те, которые вводятся внутримышечно, имеют биодоступность меньше, чем при внутривенном введении, но больше, чем при подкожном введении, тогда как при подкожном введении биодоступность выше, чем при пероральном введении. Только 10% дозы дигоксина попадает в системный кровоток после перорального приема из-за недостаточной абсорбции и бактериального метаболизма в кишечнике. Даже некоторые препараты, вводимые перорально, могут иметь 100% биодоступность, но это бывает редко.

При ректальном введении половина препарата подвергается метаболизму первого прохождения.

Хлорамфеникол , антибиотик, вводимый внутривенно, имеет меньшую биодоступность, чем пероральный, потому что он присутствует в форме и должен активироваться в кишечнике.

Маршрут	Биодоступность	Характеристики
Внутривенно	100%	Самый быстрый
Внутримышечно	75≤100%	Можно вводить большой объем, но болезненный метод
Подкожно	75≤100%	Громкость меньше, чем IM, может быть болезненно
Устный	5≤100%	Удобно, происходит метаболизм первого прохождения
Ректальный	30 <100%	Менее метаболизм при первом прохождении, чем при пероральном введении
Вдыхание	5 <100%	Быстрое начало
Трансдермальный	80≤100%	Обычно медленное всасывание, отсутствие метаболизма первого прохождения и увеличенная продолжительность действия

2. Факторы, влияющие на абсорбцию

Факторы, влияющие на абсорбцию, можно разделить на факторы, связанные с лекарством, и факторы, связанные с организмом. Они обсуждались отдельно. Если абсорбция снижается, биодоступность уменьшается, и наоборот. Чтобы лекарство легко всасывалось, оно должно быть гидрофобным, но при этом иметь некоторую растворимость в водном растворе.

3. Метаболизм первого прохождения

Предсистемный метаболизм на пути от пути введения до места действия известен как метаболизм первого прохождения.Наиболее частым местом метаболизма первого прохождения является печень, потому что после абсорбции лекарство, вводимое перорально, попадает в портальную систему кровообращения и достигает печени. Метаболизм первого прохождения также может происходить в кишечнике, легких, надпочечниках или любом другом органе.

Значение:

1. Препарат, подвергающийся метаболизму первого прохождения, имеет низкую биодоступность, поэтому необходимо корректировать дозу с учетом этого.
2. Если человек страдает заболеванием печени, его биодоступность может быть увеличена, поскольку большинство лекарств затем попадает в системный кровоток в неизмененном виде.Дозу необходимо уменьшить, иначе могут возникнуть токсические эффекты.

Лекарства, подвергающиеся метаболизму первого прохождения, и их локализация:

а. Слизистая оболочка бронхов:

Простагландины, никотин и изопреналин

г. Слизистая оболочка кишечника:

Хлорпромазин, леводопа, тирамин, альфа-метилдопа, тестостерон и прогестерон

г. Печень:

Глицерилтринитрат, амитриптиалин, нортриптиалин, имипирамин, пентазоцин, лигнокаин, пропанолол, лабеталол, циметидин и петидин.

Глицерилтринитрат вводится сублингвально, при пероральном введении его биодоступность составляет почти 0%.

Лигнокаин — местный анестетик и антиаритмический препарат, его биодоступность при пероральном введении также составляет 0%.

Высокополярные препараты также имеют 0% биодоступность. Они не всасываются из кишечника. Примеры включают стрептомицин и гентамицин.

Степень экстракции:

Влияние метаболизма первого прохождения на биодоступность измеряется коэффициентом экстракции.

Коэффициент экстракции = Клиренс печенью / печеночным кровотоком

Где клиренс — это количество препарата, выводимое печенью из единицы плазмы за единицу времени.

Системная биодоступность = абсорбция x (1- степень экстракции)

4. Химическая нестабильность

Лекарство может быть разрушено HCl или ферментами, присутствующими в ЖКТ. Бензилпенициллин не назначают перорально, потому что он разрушается HCl. Обычно предпочтительнее парентеральное введение.

5. Контроль качества

Контроль качества в основном относится к различным брендам. Одно лекарство может производиться разными компаниями. Эти бренды имеют разную биодоступность, хотя препарат один и тот же. Отличие заключается в процессе изготовления.

а. Размер частиц :

Чем больше размер, тем меньше поглощение. Размер обратно пропорционален биодоступности. Небольшой размер частиц важен для абсорбции кортикостероидов, хлорамфеникола и гризеофульвина.

г. Разбавители / вспомогательные вещества

Неактивные ингредиенты, не обладающие фармакологическим действием. Это важно, когда лекарство вводится в твердой форме (таблетки, капсулы, пилюли). Препарат перед абсорбцией должен распадаться и растворяться. Распад и растворение могут отличаться в зависимости от марки. Если время растворения больше, биодоступность будет меньше и наоборот.

Они добавлены к:

• Увеличивайте объем при очень низкой дозе e.грамм. дигоксин
• Повышает стабильность, делает лекарство устойчивым к условиям окружающей среды
• Маска неприятного вкуса наркотика

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества — это инертные вещества, добавляемые в таблетки или пилюли для увеличения их объема, потому что иногда дозировка очень мала.

Разбавители

Разбавители — это инертные вещества, используемые в жидкостях. Обычно используемые разбавители включают лактат, лактозу, крахмал, сахарозу, фосфат кальция.

Разбавители и вспомогательные вещества могут влиять на биодоступность различных марок. Они могут связываться с активным началом. Иногда, когда пациент принимает одну марку в течение очень долгого времени, внезапно биодоступность может измениться из-за смены компании.

г. Давление сжатия

Если таблетки или пилюли связаны более плотно, биодоступность снижается.

г. Влагосодержание / связующие

Содержание влаги может действовать двумя способами:

а. Если влажность больше, время дезинтеграции меньше

г. Иногда некоторые лекарства, когда они содержат больше влаги, образуют комки в желудке, что снижает их абсорбцию.

Таким образом, содержание влаги может действовать в обоих направлениях.

эл. Полиморфизм

Когда лекарственное средство химически одинаковое, но отличается по расположению молекул, это явление известно как полиморфизм. Расположение молекул может отличаться у разных производителей.

Время распада:

Время, в течение которого твердая лекарственная форма, вводимая перорально, высвобождает активное лекарственное средство для абсорбции, называется временем распадаемости.

Клиническая значимость:

Биодоступность зависит от лекарственных форм. Лекарства в жидкой форме обладают большей биодоступностью, чем твердые вещества, тогда как газы обладают самой высокой биодоступностью. Вот почему ингаляции используются при бронхиальной астме.

Лекарственные формы одного бренда, выпускаемые разными компаниями, могут отличаться по биодоступности.

Обычно используются три термина:

а. Биоэквивалент:

Если два похожих препарата имеют одинаковую биодоступность, они называются биоэквивалентными. Если два похожих препарата не имеют одинаковой биодоступности, они называются биоэквивалентными.

г. Терапевтический эквивалент

Если два похожих препарата оказывают одинаковое действие, обладают одинаковой эффективностью и токсичностью, то они называются терапевтически эквивалентными.

г. Химический эквивалент

Если два лекарства производятся в соответствии с одними и теми же принципами и критериями, изложенными в фармакопее (официальная книга, изданная страной для производства лекарств в этой стране), то они называются химически эквивалентными.

Две марки могут быть химически эквивалентными, но не могут быть биоэквивалентными и терапевтически эквивалентными, поскольку они могут различаться по факторам, упомянутым выше.

Чувствительные препараты:

1. Противомикробные препараты
2. Противосудорожные препараты
3. Кортикостероиды
4. Кардиоактивные препараты
5. Противодиабетические пероральные препараты
6. Химиотерапевтические средства против рака

Если пациент стабилизирован на одном бренде, его не следует менять, потому что, если биодоступность снижена, лекарство будет иметь меньший эффект или если биодоступность увеличится, это может привести к токсичности.

Противомикробные препараты:

Противотуберкулезные препараты необходимо принимать от шести до девяти месяцев. Рецидив заболевания может произойти при переходе на торговую марку с меньшей биодоступностью, хотя симптомы исчезают через четыре недели. Бактерии также могут стать устойчивыми.

Противосудорожные препараты:

Дозу противосудорожного средства корректируют, начиная с более низкой дозы до состояния, при котором у пациента отсутствуют приступы. Наркотики нужно принимать всю жизнь.При изменении торговой марки могут возникнуть судороги из-за снижения биодоступности. Фенитоин — препарат с низким терапевтическим индексом. Существует небольшая разница между токсическим и терапевтическим эффектами, о которой необходимо позаботиться.

Кардиоактивные препараты:

Кардиоактивные препараты, такие как дигоксин, имеют низкий терапевтический индекс. Небольшие изменения уровня в плазме могут привести к токсичности.

Противодиабетические препараты для перорального применения:

Пероральные противодиабетические препараты следует принимать на протяжении всей жизни.Повышение биодоступности может привести к гипогликемии и обмороку. Снижение биодоступности может вызвать гипергликемию и диабетические осложнения.

Химиотерапевтические препараты также имеют низкий терапевтический индекс. Также имеет значение кортикостероидов в плазме крови.

Мы должны подобрать дозу, чтобы не произошло терапевтического сбоя.

Терапевтический индекс:

Терапевтический индекс показывает безопасность лекарственного средства. Препараты с большим терапевтическим индексом и безопаснее, и наоборот.

Терапевтический индекс = LD50 / ED50 = TD50 / ED50 *

Где LD50 — доза, которая может убить 50% введенных животных

ED50 — это доза, которая может спасти 50% животных

TD50 — средняя токсическая доза

ED50 * — средняя эффективная доза

К лекарственным средствам с низким терапевтическим индексом относятся:

Противосудорожные препараты, литий, антикоагулянты, кортикостероиды и кардиоактивные препараты.

Терапевтическое окно:

Терапевтическое окно — это диапазон между высоким терапевтическим индексом и низким терапевтическим индексом.Препараты с низким терапевтическим индексом имеют узкое терапевтическое окно.

Лекарства со 100% биодоступностью

Лекарства со 100% биодоступностью включают хлордиазепоксид, диазепам, литий, метронидазол, фенобарбитол, салициловую кислоту, триметоприн и вальпроевую кислоту.

Все статьи по фармакологии

Изучение нетрадиционных путей введения — ректальные и вагинальные лекарственные формы

Прямая кишка и влагалище — относительно необычные пути введения лекарств.Однако они могут быть идеальными местами для доставки лекарств, когда речь идет об определенных заболеваниях и группах пациентов.

Ректальный путь, например, может быть полезен в педиатрических и гериатрических группах, а также у пациентов, которые не могут принимать пероральные лекарства из-за тошноты, рвоты или потери сознания. Этот путь также может быть полезен для доставки лекарств для предотвращения до- и послеоперационных системных инфекций.

Ректальный и вагинальный пути относятся к трансмукозальным путям доставки лекарств и, таким образом, дают преимущество обхода метаболизма первого прохождения.Их можно использовать как для местной, так и для системной доставки лекарств.

Разработки ректальных лекарственных форм

Благодаря слизистой оболочке прямой кишки, обеспечивающей быстрое всасывание лекарств, и богатой ректальной сосудистой сети, обеспечивающей легкое попадание в системный кровоток, уровни лекарственного средства в сыворотке могут быть сопоставимы с уровнями перорального и парентерального путей. Например, абсорбция диазепама из ректальных трубок Стесолид, препарата для клизмы, составляет 100 процентов. ¹

Однако доставка лекарств через ректальную полость может быть затруднена из-за неустойчивого всасывания лекарств из-за возможного изгнания лекарственной формы и низкой адгезии к ректальной мембране.Кроме того, на биодоступность лекарства влияет место всасывания лекарства в ректальной полости. Верхние ректальные вены проходят через печень, тогда как нижние ректальные вены обходят метаболизм печени, поэтому правильное расположение лекарственной формы в нижней части прямой кишки имеет решающее значение.

Ректальные лекарственные формы, представленные в настоящее время на рынке, представляют собой лекарственные формы с немедленным высвобождением (суппозитории, клизмы, пены, суспензии, мази), предназначенные для местного или системного действия при лечении ряда состояний (например, запоров, геморроя, местных заболеваний). и системная анальгезия, лечение заболеваний центральной нервной системы и лечение местных или системных инфекций).Исследования и разработки в области ректальной доставки лекарств сосредоточены на двух областях: повышении приверженности пациента и разработке мукоадгезивных составов, которые могут обеспечить лучший контроль расположения лекарственной формы в ректальной полости.

Например, Penlan Healthcare использовала технологии Aragel и Valiant для создания мукоадгезивных гелей и сухих прессованных мукоадгезивных таблеток, содержащих анальгетики, местные анестетики, антибактериальные, противогрибковые, противовоспалительные и стероиды.Ожидается, что эти технологии улучшат позиционирование лекарственной формы и, следовательно, биодоступность лекарственного средства из прямой кишки.

Термообратимые ректальные гели

Жидкие составы, которые превращаются в гель при введении в прямую кишку, могут облегчить введение и позиционирование, чем обычные суппозитории, и могут предотвратить утечку лекарственной формы, что является обычным для ректальных суспензий и клизм. Они сформулированы в виде раствора полимера, состоящего из термообратимых полимеров (например, полоксамеров в сочетании с мукоадгезивными полимерами, которые обеспечивают прикрепление геля к слизистой оболочке прямой кишки).Эти термообратимые жидко-гелевые композиции in situ, также называемые термообратимыми «жидкими суппозиториями», являются жидкими при низких температурах (<10 ° C) и превращаются в гель при температуре тела.

Дизайн жидких суппозиториев с использованием липофильных активных веществ (например, нестероидных противовоспалительных препаратов) требует включения в состав соответствующего усилителя растворимости. Например, фармакокинетические исследования жидких суппозиториев флурбипрофена, изготовленных из полоксамера (термообратимого полимера), альгината натрия (мукоадгезивного полимера) и гидроксипропил-бета-циклодекстрина (усилителя растворимости), показали сопоставимую биодоступность с коммерческим препаратом флурбипрофена для внутривенного введения. ²

Разработки вагинальных лекарственных форм

За исключением контрацепции, индукции родов, лечения вагинальных инфекций и местных симптомов менопаузы, вагинальный путь введения является относительно малоизвестным. Существует потенциал использования вагинального пути для разнообразного терапевтического портфеля, включая доставку вакцины и химиотерапию. Большая площадь поверхности и кровоснабжение вагинального эпителия могут обеспечить легкую системную доставку лекарственного средства. Однако сохранение лекарственной формы может быть проблематичным из-за выведения вагинальными жидкостями.В последние годы новые мукоадгезивные вагинальные препараты были исследованы в качестве химиотерапевтических систем (например, для лечения неоплазий шейки матки). ³

Еще одним недавним направлением деятельности является разработка вагинальных препаратов с контролируемым высвобождением для профилактики СПИДа и других инфекций, передаваемых половым путем. Разработка нескольких платформ для вагинальной доставки лекарств в основном обусловлена ​​необходимостью расширения выбора и, следовательно, соблюдения режима лечения более широким женским населением. ⁴

Вагинальные кольца

Вагинальные кольца, также называемые интравагинальными кольцами (IVR), представляют собой полимерные кольцевые лекарственные формы, первоначально разработанные в качестве противозачаточных средств и для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в 1970-х годах.Кольца изготовлены из эластомерных полимеров и обеспечивают длительную доставку лекарств. Например, Estring представляет собой силиконовое кольцо, высвобождающее полугидрат эстрадиола в течение трехмесячного периода и предназначенное для лечения ЗГТ.

В последние годы IVR засвидетельствовал всплеск нового интереса как многообещающие системы доставки микробицидов для профилактики ВИЧ и других ИППП. Международное партнерство по микробицидам разработало мощный антиретровирусный препарат дапивирин в виде силиконового вагинального кольца, которое обеспечивает замедленное высвобождение дапивирина в течение 28 дней.Недавние клинические испытания фазы I и II сравнивали кольцо дапивирина с кольцом плацебо среди 280 женщин. ⁵ Обнадеживающие результаты, наряду с аналогичными испытаниями, подтверждающими безопасность кольца для женщин в Европе, привели к запуску крупномасштабного испытания фазы III, в котором примут участие 1650 женщин и будет изучена эффективность вагинального кольца дапивирина. Результаты этого исследования должны быть представлены в 2015 году. ⁶

Еще одним нововведением является конструкция IVR, содержащих комбинацию лекарств.Например, NuvaRing — это противозачаточное средство IVR, содержащее этоногестрел и этинилэстрадиол в сополимере этиленвинилацетата. Однако составить комбинированный IVR не всегда просто. Различные физико-химические свойства лекарственного средства или различные профили высвобождения лекарственного средства могут не привести к эффективному составу просто путем смешивания обоих лекарств в единой полимерной матрице, что требует разработки новых конструкций IVR. Многосегментный IVR был разработан для комбинации двух антиретровирусных препаратов (например, гидрофильный тенофовир с гидрофобным дапивирином, где тенофовир включен в набухающий в воде полимерный сегмент, а дапивирин — в липофильный полимер). ⁴

Многосегментные IVR — многообещающие системы, которые можно адаптировать к широкому спектру активных лекарств, обеспечивая оптимальную скорость высвобождения лекарств из каждого сегмента. Другие сложные конструкции включают включение в полимерное кольцо вкладышей для таблеток, содержащих лекарственные средства. ⁴

Вагинальное кольцо, содержащее комбинацию двух антиретровирусных препаратов, дапивирина и маравирок, недавно вступило в фазу I клинических испытаний. ⁷ Эти два препарата обладают разными способами активности против вируса ВИЧ, и есть надежда, что комбинированное кольцо может предложить лучшую защиту от ВИЧ в случае, если у вируса разовьется устойчивость к любому из этих препаратов.

Необходимость обеспечить одновременную защиту от СПИДа и незапланированной беременности, особенно в развивающихся странах, побудила исследовать дизайн вагинальных колец, содержащих комбинацию антиретровирусных и противозачаточных препаратов. Как объяснялось, создание таких колец с «двойной защитой» может быть сложной задачей из-за различных физико-химических свойств и целевых доз активных лекарственных средств. ⁴

Силиконовый полимер не поддается биологическому разложению, поэтому в настоящее время ведутся исследования по разработке вагинальных колец из биоразлагаемых полимеров без ущерба для стабильности и эффективности лекарственной формы для обеспечения экологически чистых систем. ⁴

Вагинальные гели и пессарии

Термообратимые гели, мукоадгезивные гидрогели и пессарии были изучены в качестве платформ для приготовления антиретровирусных и противомикробных соединений, гормонов, вызывающих роды, и даже для интравагинальной доставки вакцины.

Фаза II клинических испытаний вакцины для слизистой оболочки влагалища, состоящей из инактивированных нагреванием штаммов уропатогенных бактерий в форме пессария, показала снижение частоты рецидивов инфекций мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli. ⁸

Клинические испытания на добровольцах-женщинах продемонстрировали больший иммунный ответ на вагинальный гель, содержащий вакцину против холеры, чем на вакцину против холеры, вводимую перорально. ⁹ Был сделан вывод о том, что иммунитет может быть достигнут с помощью интравагинальной вакцинации.

Вагинальные пленки

Необходимость повышения приемлемости для пациентов вагинальных лекарственных форм привела к разработке удобных для пациентов вагинальных препаратов, таких как пленки. Это тонкие полимерные составы небольшого размера, которые легко вводятся в полость влагалища без аппликатора и не вызывают дискомфорта.Согласно исследованию, женщины находят, что вагинальные пленки легче применять, чем другие типы вагинальных составов, такие как пессарии, пены и гели. ^10,11

Подобно другим трансмукозным полимерным пленкам, вагинальные пленки действуют как быстро растворяющиеся препараты для немедленного высвобождения лекарственного средства. Пленки быстро растворяются при контакте с влагалищными жидкостями и превращаются в вязкий мукоадгезивный раствор, который прикрепляется к стенке влагалища и постепенно вымывается, не требуя удаления. Например, вагинальная противозачаточная пленка от Apothecus Pharmaceutical Corporation содержит спермицид (ноноксинол-9) в водорастворимой полимерной пленке.

Недавние исследования вагинальных пленок сосредоточены на доставке антиретровирусных препаратов. ImQuest Biosciences сформулировал новое антиретровирусное соединение в пленке из поливинилового спирта, которая растворяется в течение 10 минут, одновременно высвобождая активное лекарство. Фильм все еще находится в стадии разработки. ¹²

Заключение

Прямая кишка и влагалище являются предпочтительными путями доставки лекарств при различных терапевтических показаниях. Разработка новых и улучшенных составов, которые упрощают введение и удержание во влагалищной и ректальной полостях, направлена ​​на улучшение выбора пациентом, комплаентности и, следовательно, терапевтического результата.

Об авторе

Каллиопи Доду — старший преподаватель фармацевтического факультета Сандерлендского университета

Список литературы

1. Стесолидные ректальные трубки. Доступно на: www.medicines.org.uk/EMC/ (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
2. Kim J-K, Kim M-S, Park J-S et al. Термообратимые жидкие суппозитории флурбипрофена с HP-b-CD в качестве усилителя растворимости: улучшение ректальной биодоступности. Журнал феноменов включения и макроциклической химии 2009; 64: 265–72.
3. Шейх Р., Радж Сингх Т.Р., Гарланд М.Дж. и др. Мукоадгезивные системы доставки лекарств. Журнал фармации и биологических наук, 2011; 3: 89–100.
4. Кисер П.Ф., Джонсон Т.Дж., Кларк Дж.Т. Современное состояние технологии интравагинальных колец для местной профилактики ВИЧ-инфекции. СПИД 2012; 14: 62–77.
5. Первое клиническое испытание среди африканских женщин по тестированию вагинального кольца, предотвращающего передачу ВИЧ. Доступно на: www.news-medical.net/news (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
6. На саммите здравоохранения в Лондоне было объявлено о крупномасштабном испытании вагинального кольца, высвобождающего препарат против ВИЧ.Доступно на: www.news-medical.net/news (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
7. Первое вагинальное кольцо для комбинированного АРВ-препарата для профилактики ВИЧ проходит испытания на безопасность в фазе I. Доступно на: www.eurekalert.org (по состоянию на 12 июля 2012 г.).
8. Hopkins WJ, Elkahwaji LM, Leverson GE et al. Вакцина для слизистой оболочки влагалища от рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин: результаты клинических испытаний фазы 2.