Строение эпифизарной хрящевой пластинки роста: Быков- гистология( общая) — Стр 39

Быков- гистология( общая) — Стр 39

1.Образование хрящевой модели кости происходит из мезенхимы в соответствии с закономерностями гистогенеза хряща (см. выше). Сформировавшаяся модель по форме сходна с будущей костью и отличается от нее лишь отсутствием диафизарной полости. Она образована гиалиновым хрящом, который снаружи покрыт надхрящницей и в течение определенного времени увеличивается в размерах (путем как аппозиционного, так и интерстициального роста).

2.Образование перихондральной костной манжетки начинается в середине диафиза хрящевой модели с дифференцировки во внутреннем слое ее надхрящницы остеобластов, которые приступают к продукции костного межклеточного вещества. Формирующиеся трабекулы из грубоволокнистой костной ткани образуют ажурную манжетку, которая в виде цилиндра охватывает диафиз хрящевой модели, располагаясь перихондралъно (от греч. peri — вокруг и chondios — хрящ). Перихондральная кость непрерывно утолщается

иразрастается от центра диафиза в сторону эпифизов. В дальнейшем она подвергается перестройке: грубоволокнистая костная ткань в ней замещается пластинчатой; остеоны образуются вокруг врастающих кровеносных сосудов, ориентированных вдоль кости.

Дистрофические изменения и обызвествление хрящевой модели

начинаются в центральной части диафиза в результате нарушения ее трофики. Обычно это нарушение считают следствием того, что между хрящом и питающей его путем диффузии надхрящницей разрастается перихондральная кость, которая (как и дистрофические процессы в хряще) распространяется от центра диафиза хрящевой модели в сторону эпифизов. По мнению некоторых авторов, однако, дегенеративные изменения хряща не вызываются, а лишь усугубляются появлением перихондральной манжетки.

Морфологические изменения хряща при нарушении его трофики

характеризуются увеличением размера (в 5-10 раз) и округлением его клеток, которые превращаются в так называемые пузырчатые (гипертрофированные) хондроциты (см. выше). Следующая, более глубокая, стадия дистрофических изменений сопровождается гибелью хондроцитов и обызвествлением межклеточного вещества хряща, приобретающего резкую базофилию. На границе дистрофически изменяющегося хряща с неизмененным (в эпифизе) хондроциты образуют колонки. в пределах которых клетки активно делятся и вырабатывают матрикс.

3. Образование эндохондральной (энхондральной) кости в диафизе

происходит в результате проникновения внутрь хрящевой модели

— 381 —

остеогенных клеток. Они попадают туда вместе с мезенхимой, окружающей кровеносные сосуды, которые врастают из надкостницы в центральной части диафиза. Сосуды способны проникать в плотный обызвествленный хрящ благодаря его разрушению клетками типа остеокластов (здесь их правильнее именовать хондрокластами). Остеогенные клетки дифференцируются в остеобласты, которые образуют кость внутри разрушающегося хряща — эндо-, или энхондрально (от греч. endon — внутри и chondros — хрящ). Область начального образования костной ткани в диафизе называется первичной точкой окостенения. Далее процесс обызвествления хряща, его разрушения и замещения эндохондральной костью продвигается по направлению к эпифизам.

Изменения хрящевой ткани, взаимодействующей с надвигающейся на нее эндохондральной костной тканью, максимально выражены в участке контакта с костной тканью и минимально — в области эпифиза. В соответствии с выраженностью и характером этих изменений в хряще выделяют четыре не резко отграниченных друг от друга слоя, или зоны (в направлении от эпифиза к диафизу):

(1)зона неизмененного хряща (резервная зона) — сравнительно узкая,

прилежащая к костной ткани эпифиза;

(2)зона хрящевых колонок (пролиферативная) — широкая, содержащая колонки (столбики) уплощенных хондроцитов, которые активно делятся и продуцируют межклеточное вещество;

(3)зона пузырчатого (гипертрофированного) хряща состоит из крупных округлых дегенеративно измененных хондроцитов;

(4)зона обызвествленного хряща (прилежит к эндохондральной кости диафиза), непрерывно разрушается и замешается разрастающейся эндохондральной костью.

Разрушение эндохондральной кости в центральной части диафиза остеокластами приводит к образованию костномозговой полости, которая заполняется элементами красного костного мозга. Эндохондральная кость, имеющая пластинчатое строение, сохраняется только в области границы с обызвествляющимся и разрушающимся хрящом, остатки которого она окружает, а часто и «замуровывает». Эта граница, которая соответствует линии наступления эндохондральной кости на обызвествленный хрящ (фронт, или линия окостенения), имеет сложный зигзагообразный ход из-за неравномерности процесса.

4. Образование эндохондральной (энхондральной) кости в эпифизах и формирование эпифизарных пластинок роста. Образование эндохондральной

(энхондральной) кости в эпифизах отмечается

— 382 —

вскоре после рождения, когда в верхних, а затем в нижних эпифизах возникают вторичные точки окостенения в результате процесса, сходного с ранее происходившим в диафизе. В дегенеративно измененный и обызвествляющийся эпифизарный хрящ врастают кровеносные сосуды, в окружении которых находятся остеогенные клетки. Последние дифференпируются в остеобласты, образующие эндохондральную кость внутри эпифиза. В дальнейшем в эпифизах формируются пластинки губчатой кости. Неизмененный гиалиновый хрящ в эпифизе сохраняется только на суставной поверхности и в области, прилежащей к диафизу (метафизе).

Формирование эпифизарной (метаэпифизарной) хрящевой пластинки роста происходит в результате разрастания навстречу друг другу эндохондральной кости из эпифиза и диафиза. Между ними сохраняется дисковидная пластинки роста, образованная гиалиновой хрящевой тканью, размножение клеток которой обеспечивает рост кости в длину. Строение эпифизарной хрящевой пластинки роста характеризуется зональностью — ее клетки располагаются в виде четырех описанных выше зон (неизмененного хряща, хрящевых колонок, пузырчатого хряща и обызвествленного хряща).

РОСТ, ФОРМИРОВАНИЕ И ПЕРЕСТРОЙКА КОСТНОЙ ТКАНИ И КОСТЕЙ

Рост костей

Рост трубчатой кости в длину осуществляется благодаря постоянной пролиферации клеток хрящевых колонок в эпифизарной пластинке роста, которые активно продуцируют матрикс и смещаясь, становятся пузырчатыми хондроцитами, а в дальнейшем разрушаются в зоне обызвествленного хряща. Тем самым образование хрящевой ткани в пластинке роста компенсирует ее убыль со стороны диафиза, где на месте обызвествленного хряща развивается эндохондральная костная ткань. Поэтому в течение всего периода роста кости в длину хрящевая пластинка роста сохраняет сравнительно постоянную ширину.

Регуляция роста кости в длину осуществляется путем изменения скорости пролиферации хоидроцитов в хрящевых колонках. В растущем организме она поддерживается на необходимом уровне благодаря сбалансированному комплексу регуляторных сигналов, в частности, гормональных (гормон роста, половые и тиреоидные гормоны, инсулин и др.).

— 383 —

Гормон роста (соматотропный гормон), вырабатываемый гипофизом, служит важнейшим регулятором роста костей в длину; его влияние на пролиферацию клеток хрящевой пластинки опосредовано соматомединами — инсулиноподобными факторами роста). Недостаточная выработка гормона роста обусловливает карликовость, избыточная — гигантизм.

Роль половых гормонов остается недостаточно изученной: с одной стороны, они необходимы для роста костей, с другой — их резкое повышение при преждевременном половом созревании вызывает прекращение роста и замещение хрящевой пластинки роста костной тканью. Напротив, лица с гипогонадизмом (недостаточностью функции гонад) обычно имеют высокий рост.

Завершение роста трубчатой кости в длину (после полового созревания)

обусловливается снижением пролиферативной активности хондроцитов в эпифизарной хрящевой пластинке при сохранении прежнего темпа дегенеративных изменений и процессов обызвествления. В результате пластинка истончается, а в дальнейшем полностью исчезает, замещаясь костной тканью, связывающей диафиз с эпифизом в единое костное образование. После этого дальнейший рост кости в длину становится невозможным. Способность кости к росту в толщину сохраняется.

Рост трубчатой кости в толщину в процессе развития сочетается с ее ростом в длину. Он осуществляется благодаря процессу аппозиционного роста — постоянному отложению новых слоев костной ткани на наружной поверхности диафиза. Одновременно происходит разрушение костной ткани со стороны костномозговой полости, которая при этом постепенно расширяется. Так как отложение костной ткани снаружи происходит более активно, чем ее разрушение изнутри, в итоге увеличивается не только диаметр диафиза, но и толщина компактной кости, образующей его стенку.

ФОРМИРОВАНИЕ И ПЕРЕСТРОЙКА КОСТНОЙ ТКАНИ

В костной ткани в течение всей жизни человека непрерывно происходят процессы ее разрушения и образования (физиологической регенерации), регуляция которых осуществляется внешними (механическая нагрузка) и внутренними (гормоны, факторы роста, цитокины) факторами. Выделяют периоды (1) формирования (моделирования) костной ткани, начинающийся ее развитием в эмбриональном периоде и завершающийся примерно к 25 годам, и

(2) перестройки (ремоделирования) во взрослом возрасте, который продолжается всю оставшуюся жизнь.

— 384 —

Формирование (моделирование) костной ткани

Описание гистогенеза костной ткани и ее основных изменений в течение пренатального и постнатального роста костей приведено выше. По завершении основных этапов гистогенеза кости ее дальнейшее развитие связано не только с количественным ростом в длину и ширину, но и с постоянной внутренней перестройкой, сочетающей процессы образования костной ткани и ее разрушения (резорбции). При этом участки грубоволокнистой костной ткани замещаются пластинчатой тканью, в которой также происходит непрерывное разрушение старых и формирование новых остеонов и трабекул. В течение периода формирования образование костной ткани преобладает над ее резорбцией и происходит в несколько раз быстрее, чем в зрелом организме. Скорость обновления костной ткани в детском возрасте достигает 30-100% в год и осуществляется на 100% ее поверхности (в отличие от перестройки костной ткани у взрослых, которая затрагивает менее 20% костной поверхности).

Перестройка (ремоделирование) костной ткани во взрослом возрасте

У взрослого постоянно происходит внутренняя перестройка костей, причем по сравнению с детским возрастом скорость обновления костной ткани резко снижается, составляя в среднем около 2-5% в год (для трабекулярной кости и кости на эндостальной поверхности — больше, чем для кортикальной кости). Это означает, что за 10-20 лет у человека обновляется примерно половина скелета.

Максимум массы костной ткани в организме достигается примерно к 25

годам; его абсолютное значение зависит от пола, расовой принадлежности, наследственных факторов, физической активности и количества Са, полученного в детском и подростковом возрасте.

Динамика перестройки костной ткани после 25 лет характеризуется некоторым превышением процессов ее резорбции над образованием (что означает постепенную потерю части массы костной ткани), в особенности, в области трабекулярной кости. При этом отмечаются выраженные различия, связанные с полом и возрастом. Так, у молодых женщин потеря костной ткани происходит с такой же скоростью, как и у мужчин (0.4% массы костной ткани в год), а после менопаузы резко ускоряется (1% в год). К старости у мужчин теряется 5-15% кортикальной кости и 15-45% трабекулярной, а у женщин — 2530%

— 385 —

и 35-50%, соответственно. Кости при этом становятся ломкими, легко деформируются. Особенно опасно разрежение костной ткани в позвонках, предплечья и в шейке бедра, где оно достигает 40-60% (что предрасполагает к частым переломам). Скорость потери костной ткани увеличивается при курении, злоупотреблении алкоголем, неправильной диете, сидячем образе жизни.

Остеопороз — избыточная потеря костной ткани (по отношению к нормальному показателю возрастной группы), при которой данный объем кости содержит меньшую массу костной ткани). Остеопороз является самым распространенным обменным заболеванием костной системы, поражающим преимущественно пожилых людей, в особенности, женщин. По разным данным, он выявляется у 30-80% людей в возрасте 70-80 лет. В мире им поражено более 100 млн. человек; только в США от него страдает около 20 млн. женщин.

Факторы, способствующие развитию остеопороза, включают сниженные нагрузки, гормональные и связанные с ними обменные нарушения, воздействие вредных веществ.

Снижение нагрузок на кости при иммобилизации вызывает уменьшение массы костной ткани на 10-20% за 3-6 нед., часто с неполным восстановлением в течение многих месяцев. При длительном пребывании в постели потеря массы костной ткани достигает порядка 30% за 6 мес. Продолжительные (более 2 мес.) космические полеты обусловливают потерю до 35%. которая может выявляться даже спустя 5 лет после полета.

Гормональные и метаболические нарушения, вызывающие или усиливающие остеопороз, включают: гиперпаратиреоз, повышенную продукцию (или введение) кортикостероидов, гипертиреоз, снижение функции яичек (гипогонадизм) и, в особенности, яичников (в частности, в постменопаузальном периоде остеопороз поражает 30-80% женщин). Остеопороз возникает при недостаточном поступлении Са в организм, в том числе в связи с заболеваниями пищеварительного тракта, гиповитаминозом D.

Лечение остеопороза представляет значительные трудности и ставит своей целью снижение скорости потери массы костной ткани, так как увеличения массы этой ткани обычно достичь не удается. Для этого используют кальцитонин, анаболические стероиды, фторид натрия (угнетает резорбцию костной ткани), бифосфонаты (индуцируют апоптоз остеокластов), у женщин — эстрогены, у мужчин — андрогены.

— 386 —

Клеточные механизмы перестройки кости

Функциями непрерывно осуществляемой перестройки кости у

взрослого человека служат:

1)постоянное обновление структуры кости (осуществление ее физиологической регенерации) и ее приведение в соответствие с действующими на кость нагрузками;

2)поддержание гомеостаза минеральных веществ в организме за счет постоянного отложения Са и других неорганических веществ в костное депо и извлечения из него.

Перестройка кости обеспечивается сочетанием процессов ее разрушения и образования, которые осуществляются остеокластами и остеобластами, соответственно. Современные данные о клеточных механизмах процесса перестройки кости обобщены в теории сопряжения функции остеокластов и остеобластов.

Теория сопряжения функции остеокластов и остеобластов основана на представлении о координации деятельности этих клеток, которая обеспечивается благодаря тому, что остеобласты стимулируют дифференцировку и активность остеокластов, а остеокласты, в свою очередь, индуцируют деятельность остеобластов. Регуляция такого сопряжения обеспечивается как непосредственным влиянием клеток этих двух типов друг на друга, так и через сложную систему контроля, опосредованную гормонами и факторами роста.

Перестройка кости — циклический процесс, который включает четыре последовательно развивающиеся этапа (фазы) — (1) активацию, (2) резорбцию,

(3)реверсию и (4) формирование, или остеогенез (рис. 12-18).

1.Фаза активации характеризуется выходом клеток в небольшом участке костной ткани (в намечающейся зоне перестройки) из состояния покоя (в котором пребывают клетки на 80-95% поверхности кости), повышением их функциональной активности и дифференцировкой. Предполагают, что ведущая роль в определении локализации этого участка принадлежит остеоцитам (возможно, и остеобластам), которые интегрируют разнообразные общие и локальные механические и гуморальные сигналы и запускают местный процесс перестройки кости. Активация происходит в различных участках скелета примерно каждые 10 секунд и является каскадным процессом, который включает:

— 387 —

(а) активацию клеток, выстилающих кость (покоящихся остеобластов),

которые изменяют свою форму, становясь из плоских звездчатыми, сметаются и обнажают небольшой участок костной поверхности — место последующего прикрепления остеокластов;

(б) подготовку поверхности кости для деятельности остеокластов,

которая осуществляется активированными клетками, выстилающими кость, выделяющими ряд ферментов, разрушающих органическую пленку (эндостальную мембрану), покрывающую кость и препятствующую прикреплению остеокластов;

(в) активацию предшественников остеокластов, которые под влиянием хемотаксических факторов, выделяемых неактивными остеобластами, и поверхностью кости после удаления эндостальной мембраны, мигрируют к участку перестройки, прикрепляются к нему и, сливаясь друг с другом, начинают дифференцироваться в зрелые остеокласты.

Рис. 12-18. Циклический процесс перестройки кости. В состоянии покоя (ПОК) поверхность кости покрыта неактивными остеобластами (клетками, выстилающими кость — КВК). Фаза активации (АКТ): активация и смещение КВК на небольшом участке костной ткани с обнажением ее поверхности (стрелки). Предшественники остеокластов (ПОКЛ) мигрируют в участок перестройки, прикрепляются к нему и, сливаясь друг с другом, дифференцируются в зрелые остеокласты (ОКЛ). В фазе резорбции (РЕЗ) костная ткань активно разрушается зрелыми ОКЛ с формированием резорбционной лакуны (РЛ). В течение фазы реверсии (РЕВ) клетки типа макрофагов (МФ) подготавливают РЛ и способствуют привлечению остеобластов (ОБЛ). В начале фазы формирования (ФОР1) происходит локальная дифференцировка ОБЛ, которые на более поздних сроках (ФОР2) заполняют РЛ остеоидом (ОИ) и далее подвергают его минерализации.

— 388 —

2.Фаза резорбции (от лат. resorptio — рассасывание) характеризуется высокой активностью процессов разрушения костной ткани зрелыми остеокластами, которые образуют глубокие резорбционные лакуны (Хаушипа). Резорбция включает начальную деминерализацию межклеточного вещества и последующее ферментное разрушение органического матрикса (см. выше) и продолжается около 6 нед.

3.Фаза реверсии (от лат. reversio — обратный ход, возвращение) сравнительно краткий (1-2 нед.) период времени, который характеризуется переходом от процессов резорбции костной ткани к ее формированию и служит проявлением сопряжения деятельности остеокластов и остеобластов. В течение этой фазы резорбционная лакуна подготавливается к последующему привлечению остеобластов и заполнению межклеточным веществом в результате их деятельности. Этот процесс осуществляется клетками типа макрофагов, которые замещают остеокласты (по мнению некоторых авторов, они могут образовываться в результате расщепления остеокластов). Указанные клетки сглаживают неровности на поверхности лакун и откладывают на ней особое цементирующее вещество, которое способствует привлечению остеобластов.

4.Фаза формирования (остеогенеза) начинается с локальной дифференцировки остеобластов из преостеобластов и их миграции в область резорбционной лакуны. Благодаря высокой синтетической и секреторной активности остеобластов лакуна постепенно заполняется межклеточным веществом, которое начально образуется как органический матрикс — остеоид (откладывается со скоростью до 2-3 мкм/сут.), а в дальнейшем спустя 5-15 сут. начинает минерализоваться (средняя продолжительность процесса — около 20 нед.). Впоследствии активные остеобласты утрачивают способность к секреции

иминерализации костного матрикса, уплощаются и превращаются в неактивные остеобласты (клетки, выстилающие кость).

Индукция процессов образования костной ткани обеспечивается еще в течение фазы ее резорбции посредством механизма сопряжения, в основе которого, по-видимому, лежит действие на преостеобласты продуктов ферментного переваривания костного матрикса, в том числе ТФРР и ряда других связанных с ним факторов роста.

Перестройка трабекулярной кости происходит описанным выше путем и включает точно отрегулированную последовательность процессов разрушения костного матрикса, сменяющихся его образованием.

Перестройка компактной кости осуществляется сходным образом, однако клетки, участвующие в этом процессе, в определенных участках образуют особые специализированные группы, внутри которых

— 389 —

одни из них разрушают, а другие — в дальнейшем образуют костную ткань. Каждая из таких клеточных групп получила название единицы перестройки кости — ЕПК (в англоязычной литературе — Bone Remodelling Unit — BRU) или базовой многоклеточной единицы — БМЕ (Basic Multicellular Unit — BMU). Подсчитано, что в скелете человека одновременно активно функционируют порядка 35 млн. ЕПК (БМЕ).

Рис. 12-19. Базовая многоклеточная единица (БМЕ) компактной кости на продольном (1) и поперечных (2) разрезах. В центре БМЕ проходит кровеносный капилляр (КАП), окруженный остеогенными клеткамипредшественниками (ОКП). Передняя часть БМЕ — режущий конус (РК) — выстлана остеокластами (ОКЛ), перемещающимися в направлении, указанном стрелкой, и разрушающими кость с образованием резорбционного канала. Средняя часть БМЕ — зона реверсии (ЗР) — выстлана клетками типа макрофагов (МФ). Задняя часть БМЕ — замыкающий конус (ЗК) — выстлана остеобластами (ОБЛ), заполняющими резорбционный тоннель от его периферии (цементирующей линии — ЦЛ) концентрически расположенными костными пластинками (КП). Поперечные срезы соответствуют (слева направо): формирующейся резорбционной полости (А), зрелой резорбционной полости (Б), формирующемуся остеону (В), зрелому остеону (Г).

ЕПК (БМЕ) имеет форму цилиндра с двумя конусовидными краями, в центре которого проходит кровеносный капилляр, окруженный остеогенными клетками-предшественниками (рис. 12-19). Передняя часть ЕПК (режущий конус) выстлана остеокластами, которые разрушают компактную кость, образуя в ней резорбционный канал (тоннель).

— 390 —

Эпифизарная пластинка — это… Что такое Эпифизарная пластинка?

Эпифизарная пластинка (хрящевая пластинка роста) — пластинка гиалинового хряща между эпифизом и метафизом трубчатых костей. Эпифизарная пластинка отмечается у детей и подростков; у взрослых, после окончания роста, она замещается эпифизарной линией.

Рост костей в длину

Эпифизарная пластинка участвует в продольном росте костей. Хондроциты пластинки находятся в постоянном митотическом делении. Дочерние клетки собираются со стороны эпифиза, материнские оттесняются к метафизу. На фоне дегенерации старых хондроцитов остеобласты формируют новую костную ткань. В конце полового созревания эпифизарные хрящевые клетки прекращают деление, и вся хрящевая ткань постепенно замещается костной, за исключением тонкой эпифизарной линии.^[1] Во взрослом возрасте единственным способом регуляции роста остаётся модификация длины кости посредством дистракционного остеогенеза.

Хрящевая пластинка роста имеет специфическую зональную организацию. Различают относительно неактивную резервную зону (эпифизарный конец), пролиферативную зону, гипертрофичесую зону и зону оссифицирующегося хряща (метафиз).

Патология

Дефекты развития эпифизарной пластинки приводят к расстройствам роста. Наиболее распространённым врождённым дефектом является ахондроплазия — нарушение формирования хряща, приводящее к развитию карликовости. Распространённой патологией эпифизарной пластинки является её разрушение (эпифизеолиз).

Исследование эпифизарной пластинки

Хирург Джон Хантер, который считается «отцом пластинки роста», занимался изучением роста цыплят. Он отметил, что кости растут с концов, таким образом выявив существование эпифизарных пластинок.^[2]

Примечания

Эмбриональное развитие и строение зоны роста Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

ЛЕКЦИИ

УДК 611-013.7/8 DOI: 10.17816/PTORS3261-65

ЭМБРИОНАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ И СТРОЕНИЕ ЗОНЫ РОСТА

© Заварухин В. И., Моренко Е. С., Свиридов М. К., Говоров А. В.

ФГБУ «НИДОИ им. Г. И. Турнера» Минздрава России, Санкт-Петербург

В статье представлены современные данные об эмбриональном развитии и зональном строении метаэпифизарной пластинки роста, нарушения функции которой играют важнейшую роль в формировании деформаций скелета у детей.

Ключевые слова: эпифизарная пластинка роста, зона роста, хондроциты, хрящ.

Из многочисленных аспектов биологии, вопрос о том, как происходит рост кости в длину, вызвал, пожалуй, наибольшее количество интересов. Экспериментальные исследования на данную тему начались более двух веков назад, когда Hales (1727) заметил, что отверстия, просверленные в диафизе растущей кости, всегда остаются на том же расстоянии друг от друга. Это привело к выводу, что рост длинных трубчатых костей осуществляется на концах кости. Последующие исследования, выполненные с фиксированными маркерами, позволили идентифицировать метаэпифизарный хрящ как точное место роста трубчатых костей в длину (du Hamel, 1745; Hunter, 1772)[1].

Эпифизарная пластинка роста, которая также называется «метаэпифизарный хрящ или физис» [2, 3], представляет собой тонкую прослойку гиалинового хряща, расположенного между эпифизом и метафизом длинных трубчатых костей [4]. Продольный рост трубчатых костей осуществляется в зоне роста благодаря процессам энхон-дрального окостенения, предполагающим постепенное замещение хрящевой ткани костной.

Развитие энхондрального окостенения у человека начинается сразу после формирования среднего зародышевого листка (мезодермы) [5]. Клетки данного зародышевого листка представляют собой малодифференцированные пролифири-рующие клетки с округлым или овальным ядром, богатым рыхло расположенным хроматином. В дальнейшем в клетках одной из субпопуляций мезодермы выявляется тенденция к конденсации: образуются плотные скопления, агрегаты клеток. Затем основное вещество, окружающее клетки в агрегатах, приобретает тинкториальные свойства, присущие хрящевой ткани. Данные клетки

начинают продуцировать специфические для хряща коллаген II типа и сульфатированные протео-гликаны, начинается хондрогенная дифференци-ровка, формируется хрящевая бластема [2].

Дальнейшая дифференцировка бластемы и моделирование хрящевых закладок будущих трубчатых костей связаны с процессами пролиферации клеток, активной секрецией ими межклеточного вещества, образованием перехондра (надхрящницы) и фрагментацией на сегменты.

В бластеме содержатся клетки, находящиеся в аутосинтетической интерфазе, в процессе подготовки к митотическому делению и пролиферации. Совокупность процессов пролиферации и секреции обеспечивает увеличение массы образующейся хрящевой ткани. В результате этого клетки бластемы, располагающиеся на ранних стадиях дифференцировки более тесно, разъединяются, отодвигаются друг от друга накапливающимся основным веществом и погружаются в матрикс. Таким образом, ткань хрящевого зачатка конечности приобретает строение, характерное для гиалинового хряща. Образование надхрящницы же осуществляется за счет клеток парахондральной мезенхимы, непосредственно окружающих хрящевую закладку [2]. Так происходит образование хрящевой модели будущей кости (рис. 1).

В последующем хондроциты в центре образовавшейся хрящевой модели перестают активно делиться и происходит их гипертрофия. В результате действия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который продуцируют клетки гипертрофической зоны, происходит инвазия кровеносных сосудов, остеобластов и других мезенхимальных клеток в хрящевую ткань, что приводит к возникновению первичного ядра (очага) оссификации

Рис. 1

и формированию кости [6]. По мере роста кости данное ядро окостенения распространяется в сторону эпифизарных пластинок [5].

Энхондральное окостенение осуществляется из двух очагов оссификации: диафизарного (первичный) и эпифизарного (вторичный). В результате распространения очагов энхондральной оссификации навстречу друг другу между ними отграничивается новая структура кости, называемая эпифизарной зоной роста.

При наступлении скелетной зрелости у большинства млекопитающих, в результате синосто-зирования эпифиза и метафиза, происходит замещение эпифизарной зоны роста эпифизарной линией, хотя у некоторых млекопитающих, таких как крысы, эпифизарная пластинка сохраняется и после наступления скелетной зрелости, однако уже в неактивном состоянии [7].

Также следует отметить, что эпифизарная пластинка роста «открыта» для резорбции и за-

Рис. 2

мещения костной тканью со стороны диафиза и в то же время относительно «закрыта» для данных процессов со стороны эпифиза. Со стороны эпифиза менее выражена гибель хондроцитов, их кальцификация, а также сосудистая инвазия. Кроме этого, присутствуют пограничные пластинки, преграждающие путь сосудам, которые располагаются в основном параллельно границе кости и хряща [2]. Данные особенности обеспечивают длительную сохранность метафизарного хряща как пластинки роста в трубчатых костях.

Метафизарному хрящу свойственны такие понятия, как зональность и полярность [2]. Пластинку роста разделяют на зоны в зависимости от скорости пролиферации хондроцитов, от степени их дифференцировки и от особенностей клеточного состава [8].

Так, раньше в эпифизарном хряще выделяли (по направлению от эпифиза к диафизу) поверхностную зону, или зону покоящегося хряща, зону столбчатого хряща и зону пузырчатого хряща [2]. В дальнейшем было предложено выделять следующие три зоны: пограничную, промежуточную и внутреннюю.

В 1971 г. Е. Gardner предложил использовать для классификации следующие четыре зоны эпи-физарного хряща: зона покоящегося хряща, зона пролиферирующего хряща, зона зрелого хряща, зону гибнущего и кальцифицирующего хряща.

В 1980 г. В. Г. Ковешников описал пять зон метафизарного хряща, включая в качестве пятой зоны область активного остеогенеза.

На сегодняшний день мнения различных авторов также расходятся в отношении классификации зон метаэпифизарного хряща.

Так, T. Ballock, I. Villemure et al. в зависимости от морфологических и биохимических особенностей в процессе дифференцировки хондроци-тов выделяют следующие анатомические зоны пластинки роста: зону покоя, зону пролиферации и гипертрофическую зону [9, 10].

C. Anenisia и O. Nilsson предлагают выделить, помимо вышеуказанных зон, еще одну — пре-гипертрофическую зону, которая располагается между зоной пролиферации и гипертрофической. В данной зоне, как и в зоне пролиферации, хон-дроциты имеют то же расположение, однако клетки увеличиваются в размере, а во внеклеточном матриксе увеличивается концентрация коллагена X типа. В гипертрофической же зоне происходят сосудистая инвазия и замещение вновь образовавшегося хряща на костную ткань [8].

Как следует из названий, в характеристике зон главное внимание уделялось и уделяется до сих пор клеточному составу. По мнению В. М. Павло-

вой и др., это справедливо в плане функциональной оценки зон [2]. В последующем описании характеристика основных зон метаэпифизарного хряща дана с учетом противоречий между мнениями отдельных исследователей (рис. 2).

Что же касается полярности, пластинка роста считается монополярной, так как рост данной структуры осуществляется за счет только хон-дроцитов пролиферативной зоны, в то время как другие хрящи, например апофизы, биполярны. Их рост осуществляется как за счет резервных хон-дроцитов средней зоны, так и за счет хондроци-тов пролиферативной и гипертрофической зон с обеих сторон. Таким образом, рост хряща происходит в двух направлениях [10].

Процентное соотношение зон в пластинке роста относительно друг друга различно для каждого вида млекопитающих. Так, для пластинки роста новорожденного поросенка характерно следующее процентное соотношение: 70 % составляет резервная зона, 17 % — зона пролифе-ративных хондроцитов и 13 % — зона гипертрофированных хондроцитов. В то же время у крыс в возрасте 21 дня на резервную зону приходится 6 %, 35 % составляет зона пролиферативных хондроцитов и 59 % — зона гипертрофированных хондроцитов [10].

Резервная зона непосредственно контактирует с эпифизом и является в свою очередь местом фиксации эпифизарной пластинки к костным балкам эпифизарной кости [2]. В данной зоне высоко соотношение внеклеточного матрикса к объему клеток, хондроциты находятся в относительно неподвижном состоянии, представляя собой небольшие сферической формы клетки, которые располагаются или по отдельности, или парами [8, 9].

Отсутствие признаков пролиферации в клетках позволило данную зону обозначить как зону покоящегося хряща. В 1973 г. было предложено называть покоящуюся зону резервной по отношению к нижележащим зонам. Однако в результате проведенных исследований признаков пролиферации хондроцитов так и не было выявлено. На основании полученных данных было сделано предположение, что клетки данной зоны не являются резервом для подлежащих зон [2].

Однако позднее, в 2001 г., после проведенных исследований на кроликах in vivo, было выявлено, что удаление пролиферативной и гипертрофической зон с сохранением только резервной зоны в пластинке роста приводит к полному восстановлению структуры эпифизарной пластинки в течение одной недели. Это позволяет предположить, что хондроциты резервной зоны выступают

в роли стволовых клеток, которые постоянно пополняют запасы пролиферативной зоны [11].

Пролиферативная зона отличается способностью к активной пролиферации, чем обусловлено ее название [2]. Большинство клеток данной зоны имеют уплощенную и клиновидную форму, находятся в аутосинтетической интерфазе, и во многих из них обнаруживаются митотические фигуры. Клетки расположены в основном в плоскости продольной оси самой эпифизарной пластинки роста, это связано с особенностями расположения коллагеновых волокон внеклеточного матрикса данной зоны. Их расположение организует делящиеся клетки в столбики. Рост мета-эпифизарного хряща осуществляется как за счет увеличения числа самих клеток данной зоны, так и за счет увеличения объема внеклеточного мат-рикса, а именно за счет образования коллагена II и IX типов и протеогликанов [2].

Хондроциты же гипертрофической зоны теряют способность к делению, происходит 10-кратное увеличение их внутриклеточного объема за счет увеличения числа органелл, эндоплазма-тической сети, увеличения щелочной фосфа-тазы, а также синтеза и секреции коллагена X типа. Хотя точная функция коллагена X типа в пластинке роста до сих пор остается неясной, мутации, возникающие в его гене, вызывают метафизарную хондродисплазию Шмидта. Кроме этого, хондроциты этой зоны принимают участие в метаболической функции, они подготавливают внеклеточный матрикс к кальци-фикации, формированию кальцинированного хрящевого матрикса, который в дальнейшем подвергается резорбции и замещению пластинчатой костью [9, 12].

Что же касается хрящевого внеклеточного ма-трикса, его функция в эпифизарной пластинке роста также важна. Он принимает активное участие в кальцификации хрящевой ткани, которая и служит шаблоном для образования костной ткани остеобластами [9].

В пластинке роста внеклеточный матрикс представлен определенными типами коллагена и протеогликанов. Основным видом коллагена в пластинке роста является коллаген II типа, он состоит из трех идентичных а1-цепей и кодируется геном COL2А1. При возникновении мутаций в этом гене возникают хондродисплазии различной степени тяжести: ахондрогенез II типа, синдром Стиклера [13].

В пластинке роста представлены и коллагены других типов, такие как XI, IX и X типы, они также выполняют важную роль в нормальном функционировании пластинки роста.

Коллаген XI типа является гетеродимером и представлен коллагеновыми цепями а1(Х1)а2(Х1)а3(Х1), цепи а1(Х1)а2(Х1) кодируются геном COL11А1, в то время как а3(Х1) — геном COL11А2. Коллаген данного типа находится только в тонких фибриллах коллагена II типа и регулирует их диаметр. Мутации, возникающие в генах COL11А1 и COL11А2, приводят к возникновению различных скелетных дисплазий, таких как синдром Стикле-ра или синдром Маршала. В результате проведенных исследований установлено, что при возникновении мутаций в данных генах у гомозиготных мышей возникают нарушения в структуре пластинки роста, развивается тяжелая степень хон-дродисплазии и животные погибают сразу после рождения [13].

Коллаген IX также является гетеродимером и состоит из трех отдельных коллагеновых цепей: а1(ГХ)а2(ГХ)а3(ГХ), которые кодируются генами COL9А1, COL9А2, COL9А3 соответственно. При возникновении мутаций в данных генах возникают различные эпифизарные дисплазии с аутосом-но-доминантным типом наследования.

Что же касается коллагена X типа, он также состоит из трех цепей а1(Х), за образование данного коллагена отвечает ген COL10А1, различные сбои в данном гене вызывают дисплазию Шмидта.

Протеогликаны в эпифизарной пластинке представлены агреканом, как основным компонентом, перлеканом, декорином, фибромодулином и люмиканом. Кроме этого, в пластинке роста содержатся непротеиновые белки — матрилин, те-насцин С, олигомерный матричный белок хряща.

Агрекан относится к крупным протеоглика-нам, так как он имеет большую молекулярную массу и содержит свыше 100 цепей гликозами-ногликанов. Он придает прочность эпифизарной пластинке роста. Матрилин рассматривается как адаптер белка при формировании внеклеточного матрикса. Перлекан является основным гепаран-сульфатсодержащим протеогликаном базальных мембран, он обеспечивает связь между клетками и компонентами межклеточного матрикса.

Кроме вышеупомянутых хондродисплазий, в результате действия различных факторов на ме-таэпифизарный хрящ могут возникать и другие патологии опорно-двигательного аппарата, такие как вальгусная или варусная деформация на уровне коленных суставов, идиопатический сколиоз, брахиметакарпия [14], брахиметатарзия и многие другие.

Представленные и систематизированные в статье современные данные о строении и функциональном значении структур зон роста позволяют

по-новому взглянуть на механизмы развития деформаций скелета у детей.

Список литературы

1. Scott B, Pease D. Electron microscopy of the epiphyseal apparatus. The Anatomical record. 2005;126(4):465-95. doi: 10.1002/ar.1091260405.

2. Павлова В.Н., Копьева Т.Н., Слуцкий Л.И., Павлов Г.Г. Хрящ. — М.: Медицина, 1988. — 320 с. [Pavlova VN, Kop,eva TN, Slutskiy LI, Pavlov GG. Khryashch. Moscow, 1988. 320 p.]

3. Piszczatowski S. Material aspects of growth plane modeling using Carters and Stoke,s approaches. Acta of Bioengineering and Biomechanics. 2011;13(3):3-14.

4. Emons J, Chagin A, Malmlof T, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in the growth plate is stimulated by estradiol and increases during pubertal development. Journal of Endocrinology. 2010;205:61-68. doi: 10.1677/J0E09-03-37.

5. Ornitz D, Marie P. FGF signaling pathways in endo-chondral and intramembranous bone development and human genetic disease. Genes and Development. 2002;16:1446-1465. doi: 10.1101/gad.990702.

6. Zelzer E, Olsen B. Multi roles of vascular endothelial growth factor (VEGF) in skeletal development, growth, and repair. Current Topics in Developmental Biology. 2004;65;169-87. doi: 10.10.16/s0070-2153(04)65006-x.

7. Horton J, Bariteau J, et al. Ontogeny of skeletal maturation in the juvenile rat. Anat. Rec (Hoboken). 2008;291(3):283-292. doi: 10.1002/ar.20650.

8. Anenisia Coelho de Andrade. Local regulation of growth plane chondrocytes: molecular mechanisms and implications for longitudinal bone growth. Thesis for doctor degree (Ph. D). 2010.

9. Ballock R, Regis J. The biology of the growth plane. JBJS. ORG. 2003;85(4):715-726.

10. Villemure I, Stokes A. Growth plane mechanics and mechanobiology. A survey of present understanding. The Journal of biomechanics. 2009;42:1793-1803. doi: 10.1016/j.biomech.2009.05.021.

11. Abad V, Meyers J, Weise M, et al. The role of resting zone in growth plane chondrogenesis. Endocrinology. 2002;43(5):1851-1857. doi: 10.1210/en.1435.1851.

12. Nowlan N, Sharpe J, Prendergast P, et al. Mechanobiol-ogy of embryonic skeletal development: insights from animal models. Birth defects Rec C Embryo Today. 2010;90(3):203-213. doi: 10.1002/bdrc.20184.

13. Myllyharju J. Extracellular matrix and developing growth plane. Curr osteoporos rep. 2014;12:439-445. doi: 10.1007/s11914-014-0232-1.

14. Заварухин В.И., Баиндурашвили А.Г., Говоров А.В. Брахиметакарпия: особенности патологии и ее оперативного лечения. // Травматология и ортопедия России. 2013;4(70):33-41. [Zavarukhin VI, Baindurash-vili AG, Govorov AV. Brakhimetakarpiya: osobennosti patologii I ee operativnogo lecheniya. Travmatologiya I ortopediy Rossii. 2013;4(70):33-41.]

EMBRYONIC DEVELOPMENT AND THE STRUCTURE OF THE GROWTH PLATE

Zavarukhin V.I., Morenko E.S., Sviridov M.K., Govorov A.V.

The Turner Institute for Children’s Orthopedics, Saint-Petersburg, Russian Federation

The article presents modern data on embryonic Keywords: epiphyseal plate, growth plate, chondro-development and zonal structure of the metaepiphyseal cytes, cartilage. growth plate, which dysfunction plays an important role in the formation of skeletal deformities in children.

Сведения об авторах:

Заварухин Владимир Иванович — научный сотрудник отделения реконструктивной микрохирургии и хирургии кисти ФГБУ «НИДОИ им. Г. И. Турнера» Минздрава России. E-mail: [email protected].

Моренко Екатерина Сергеевна — ординатор ФГБУ «НИДОИ им. Г. И. Турнера» Минздрава России. E-mail: [email protected].

Свиридов Максим Константинович — аспирант отделения реконструктивной микрохирургии и хирургии кисти ФГБУ «НИДОИ им. Г. И. Турнера» Минздрава России. E-mail: [email protected].

Говоров Антон Владимирович — к. м. н., научный сотрудник отделения реконструктивной микрохирургии и хирургии кисти ФГБУ «НИДОИ им. Г. И. Турнера» Минздрава России. E-mail: [email protected].

Zavarukhin Vladimir Ivanovich — MD, research associate of the department of reconstructive microsurgery and hand surgery. The Turner Scientific and Research Institute for Children’s Orthopedics. E-mail: [email protected].

Morenko Ekaterina Sergeevna — resident The Turner Scientific and Research Institute for Children’s Orthopedics. E-mail: [email protected].

Sviridov Maxim Konstantinovich — MD, PhD student of the department of reconstructive microsurgery and hand surgery. The Turner Scientific and Research Institute for Children’s Orthopedics. E-mail: [email protected].

Govorov Anton Vladimirovich — MD, PhD, research associate of the department of reconstructive microsurgery and hand surgery. The Turner Scientific and Research Institute for Children’s Orthopedics. E-mail: [email protected].

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИФИЗАРНОГО ХРЯЩА ПОТОМСТВА БЕЛЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ МАТЕРИНСКОГО ОРГАНИЗМА

1

Киреева Ю.В.

1

Грызлова Л.В.

1

1 ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный педагогический институт имени М.Е. Евсевьева»

Проведено гистологическое и морфометрическое исследование влияния ацетата свинца на формирование эпифизарного хряща трубчатых костей белых крыс в раннем постнатальном онтогенезе. Полученные данные свидетельствуют о токсическом воздействии ацетата свинца на формирование эпифизарного хряща трубчатых костей, что сопровождается уменьшением толщины эпифизарной пластинки, длины трабекул первичной спонгиозы, истончением зоны пролиферирующего хряща, снижением количества остеобластов в первичной спонгиозе и пролиферирующих клетках в зоне пролиферации. Доказано, что свинцовая интоксикация материнского организма в период беременности вызывает отставание процессов развития костной ткани в эпифизе трубчатой кости потомства. Целью настоящей работы явилось экспериментальное изучение влияния ацетата свинца на формирование эпифизарного хряща трубчатых костей белых крыс в раннем онтогенезе.

клетка

воздействие

ацетат свинца

эпифизарный хрящ

хондроцит

остеобласт

костные трабекулы

остеогенез

1. Зайцева Н. В. Свинец в системе мать – новорожденный как индикатор опасности химической нагрузки в районах экологического неблагополучия / Н.В. Зайцева, Т.С. Уланова, Я.С. Морозова и др. // Гигиена и санитария, 2002. – № 4. – С. 45–46.

2. Измеров Н.Ф. Свинец и здоровье. Гигиенический и медико-биологический мониторинг / Н.Ф. Измеров. – М.: Наука, 2000. – 256 с.

3. Корбакова А.И. Свинец и его действие на организм / А.И. Корбакова, Н.С. Соркина, Н.Н. Молодкина и соавт. // Мед. труда и пром. экология. – 2001. – № 5. – С. 29–34.

4. Панков Е.Я. Структурно-функциональные единицы органов (сферорганы) опорно-двигательного аппарата (ОДА) / // Тез. докладов XI съезда АГЭ. – Смоленск, 1993. – С. 182–183.

5. Пиголкин Ю.И. Возрастные изменения костной ткани / Ю.И. Пиголкин, Г.В. Золотенкова // Морфология. – СПб., 2006. – № 4. – С. 101.

6. Привес М.Г. Функциональная анатомия точек окостенения эпифизов длинных трубчастых костей / М.Г. Привес, Л.А. Алексина. – Ярославль, 1986. – С. 41–46.

7. Шубина О.С. Изменение морфологического состояния сердца крыс в условиях хронической интоксикации ацетатом свинца / О.С. Шубина, В.С. Бардин, Н.А. Мельникова, Ю.В. Киреева // Фундаментальные исследования. – М.: Академия естествознания, 2011. – № 7. – С. 230–232.

8. Shybina O.S. The interaction in the system mother-placenta-fetus in the conditions of exogenous influence of plumbum / O.S. Shybina, Yu.V. Kireeva, N.A. Smertina, N.A. Melnicova, L.V. Gryslova, N.V. Gromova // European journal of natural history. – 2010. – № 4. – P. 13–16.

Среди токсических элементов, загрязняющих окружающую среду, по-прежнему пристальное внимание привлекает свинец. Отравления соединениями свинца сопровождаются многочисленными заболеваниями и некоторыми физиологическими состояниями, поэтому изучение структурных и функциональных аспектов свинцовой интоксикации является актуальной задачей [1, 2, 3, 7, 8]. Особый интерес вызывает эмбриотоксическое действие свинца, в первую очередь, его влияние на костную систему потомства. Несмотря на очевидную связь между ростом и формообразованием костей скелета, с одной стороны, и его структурой и метаболизмом, с другой, эти вопросы остаются невыясненными. Решение этой проблемы имеет важное значение для выявления механизмов развития скелета в условиях действия соединений свинца.

Материалы и методы исследования

В эксперименте были использованы половозрелые белые беспородные крысы-самки и их потомство на 1-е, 10-е, 20-е, 30-е, 60-е сутки постнатального периода развития. Данный период отображает рост и процессы формообразования костей скелета. В соответствии с поставленными задачами животные разбивались на две группы. Первую группу животных (контроль) составили крысята от самок с физиологически протекающей беременностью, содержащихся на общем режиме вивария. Вторую группу животных (опыт) составили крысята от самок, получавших с 8-х по 22-е сутки беременности ежедневно перорально ацетат свинца в дозе 45 мг/кг массы тела.

Животные забивались путем декапитации под наркозом эфира с хлороформом с соблюдением принципов гуманности, изложенных в директивах Европейского сообщества (86/609/ЕЕС) и Хельсинкской декларации, и в соответствии с требованиями правил проведения работ с использованием экспериментальных животных.

Для гистологического исследования выделялись длинные трубчатые кости передних и задних конечностей. Образцы костной ткани фиксировали 10 % раствором формалина и после соответствующей проводки заливали в парафин. Готовили гистологические срезы толщиной 10 мкм, окрашивали их гематоксилин-эозином.

С помощью штангенциркуля по методу Дуерста (1926) с точностью до 0,1 мм измеряли наибольшую ширину дистального эпифиза. С помощью окулярного винтового микрометра МОВ-1-15 и окулярной измерительной системы УМБИ-3 осуществляли морфометрические измерения дистального эпифиза длинных трубчатых костей: измерялись толщина эпифизарного хряща, толщина зоны пролиферирующего хряща, толщина зоны индифферентного хряща, толщина зоны дефинитивного хряща, длина трабекул первичной спонгиозы, количество остеобластов в первичной спонгиозе, количество клеток в столбике зоны пролиферирующего хряща.

Статистическая обработка полученных цифровых данных проводилась с помощью программ FStat и Excel. Проверка статистических гипотез осуществлялась по t-критерию Стьюдента. При оценке статистических гипотез принимались следующие уровни значимости: p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты гистологических и морфометрических исследований показали, что свинцовая интоксикация материнского организма вызывает изменения в механизме роста кости потомства, при этом меняется ее гистологическая картина. Особенно изменения сказываются на зоне роста длинных трубчатых костей.

Известно, что рост кости в длину обеспечивает эпифизарный хрящ, являющийся небольшим участком хрящевой ткани между костным эпифизом и диафизом. Он сохраняется на протяжении всего периода роста кости, и в нем довольно интенсивно происходят процессы репродукции и дифференциации клеток, биосинтеза и минерализации основного межклеточного вещества [4, 5, 6].

В ходе исследования установлено, что у крысят, матери которых получали ацетат свинца в период беременности, толщина эпифизарного хряща (пластинки) меньше, чем у животных в контроле во всех возрастных группах: у новорожденных крысят – на 14,7 % (ρ ≤ 0,001), у 10-суточных крысят – на 24,9 % (ρ ≤ 0,001), у 20-суточных крысят – на 18,9 % (ρ ≤ 0,001), у 30-суточных крысят – на 14,8 % (ρ ≤ 0,001), у 60-суточных крысят – на 29,3 % (ρ ≤ 0,001) соответственно (таблица). Анализируя изменение толщины эпифизарного хряща в возрастном аспекте, можно отметить, что у крысят обеих групп его толщина с возрастом уменьшается. Однако у крысят контрольной группы уменьшение толщины эпифизарного хряща наиболее ярко проявляется к возрасту 30 суток (на 28,6 %), тогда как у крысят опытной группы – к возрасту 60 суток (на 26 %) (таблица). Уменьшение толщины эпифизарного хряща у крысят опытной группы происходит не за счет толщины зоны дефинитивного хряща, а за счет уменьшение толщины зоны пролиферирующего хряща, что свидетельствует о нарушении механизма формирования эпифизарной пластинки.

Морфометрические показатели эпифизарного хряща длинных трубчатых костей белых крыс в разные сроки постнатального периода развития в норме и воздействии ацетата свинца на организм матери

Примечание: * – Р ≤ 0,05, ** – Р ≤ 0,001 по сравнению с животными контрольной группы.

Первой зоной в направлении от эпифиза к диафизу является зона индифферентного хряща. Эта зона отделена сплошной костной пластинкой от костного эпифиза. Клеточные элементы в ней, как правило, размещены в основном межклеточном веществе двумя-тремя неправильными рядами. Хондроциты крысят опытной группы расположены хаотически одиночно, попарно, а ближе к следующей зоне небольшими группами, по 4–5 клеток среднего размера. Форма хондроцитов эллипсовидная или веретенообразная, иногда встречаются клетки округлой формы. В центре хондроцита размещается сферической или округлой формы ядро, окруженное цитоплазмой. Незначительное количество этих клеток имеет ядра сплющенной формы. Границы эпифизарной пластинки неровные и сглаженные.

Морфометрические исследования индифферентного хряща крысят опытной группы показали, что у новорожденных и 60-суточных крысят толщина зоны индифферентного хряща меньше по сравнению с контролем соответственно на 12,5 и 8,2 %. В возрасте 10, 20, 30 суток его толщина незначительно отличается от показателей индифферентного хряща в контрольной группе животных (таблица).

Зона пролиферирующих хондроцитов направлена к диафизу. Пролиферативные процессы в этой зоне предопределяют рост кости в длину, которая обеспечивается как за счет активного роста клеток, так и за счет образования последними коллагена и протеогликанов. Зона представлена хрящевыми клетками, которые имеют клинообразную форму и накладываются одна на одну в виде монетных столбиков, формируя таким образом «колонки» по 12–15 клеток в каждой. Колонки хондроцитов отделены от соседних столбиков прослойками основного вещества с хорошо выраженными фибриллами, которые идут в продольном направлении. У клеток данной зоны выявлены фигуры митозов. Отмечено, что у крысят опытной группы фигуры митозов встречаются одиночно. Среди колонок хондроцитов выявлены расширенные пустоты.

У животных опытной группы толщина зоны пролиферирующего хряща уменьшается в возрастном аспекте и значительно отстает от указанного параметра у 10-, 20- и 60-суточных животных на 30,3 % (ρ ≤ 0,05), 23,8 % (ρ ≤ 0,05) и 38,7 % (ρ ≤ 0,001) по сравнению с животными контрольной группы соответствующих возрастов (таблица).

Количество пролиферирующих клеток, которые имеют высокую пролиферативную активность и находятся на разных стадиях деления, у новорожденных крысят опытной группы меньше на 19,3 %, по сравнению с контролем. У 10-, 20-, 30- и 60-суточных животных, матери которых получали ацетата свинца в период беременности, количество пролиферирующих клеток с возрастом увеличивается, но отстает от контрольных значений на 32,2 %, (р ≤ 0,05), 29,7 %, (р ≤ 0,001), 39,3 % (р ≤ 0,001) и 32,5 % (р ≤ 0,001) соответственно по сравнению с контролем (таблица).

Зона дефинитивного хряща содержит хондроциты разных стадий созревания, которые также организованы в колонки по 5–10 клеток в каждой. Клетки имеют округлую форму и являются большими по размерам, чем хондроциты предыдущей зоны, содержат большое количество цитоплазмы. Ядро занимает центральную часть клетки. Наблюдается значительное количество двуядерных клеток. Фигуры митозов хондроцитов встречаются очень редко в отличие от животных опытной группы, где фигуры митозов не встречаются вообще.

Морфометрические исследования показали, что при свинцовой интоксикации материнского организма у крысят опытной группы толщина зоны дефинитивного хряща меньше по сравнению с животными в контроле. Наибольшая разница на 20,8 % (р ≤ 0,05) и 27,4 % отмечается у 10- и 60-суточных крысят соответственно (таблица).

Зона дефинитивного хряща постепенно сливается со следующей зоной – зоной деструкции. В этой зоне хондроциты размещены в 1–2 ряда. Они приобретают неправильную форму. В большинстве случаев в хондроцитах отсутствуют ядра, цитоплазма местами вакуолизирована. В пустотах этой зоны встречаются эритроциты, эндотелиальные клетки и другие элементы.

У животных, матери которых получали ацетат свинца во время беременности, остатки зоны деструкции сохраняются лишь в периферических областях, которые непосредственно прилегают к перихондральной костной манжетке. Измерить толщину этой зоны довольно сложно, так как она очень тонкая, часть прерывается и не имеет четких границ. В некоторых местах зона деструкции представлена одиночными безъядерными клетками. Вокруг этих клеток межклеточное вещество кальцинируется, вследствие чего разрушаются оболочки клеток, и хондроциты начинают гибнуть.

В зоне остеогенеза или зоне первичной спонгиозы четко прослеживается формирование первичного костного губчатого вещества в виде трабекул, которые приобретают в направлении до дистального конца более согласованную пространственную ориентацию. Между трабекулами находятся остатки хрящевой ткани в виде островков. Ячейки губчатого вещества по размерам мелкие или средние, овальной формы. Костные балки отдалены одна от другой на значительное расстояние.

У животных опытной группы костные балки являются утонченными. Глубина проникновения костных трабекул первичной спонгиозы в костно-мозговую пустоту значительно меньше, чем у животных в контроле. Костномозговой канал непосредственно прилегает к метаэпифизарной пластинке, в нем преобладает желтый костный мозг. При этом наблюдается разреженное расположение костных балок. В разных плоскостях появляются участки некроза, близ которых иногда находятся пустоты в виде щелей. Рядом с последними часто оказываются костные балки с остеоидной тканью. Чаще встречаются старые, чем новообразовавшиеся балки. Остеобласты в этой зоне не пролиферируют.

У крысят опытной группы длина трабекул первичной спонгиозы меньше по сравнению с животными контрольной группы у новорожденных крысят на 45,9 %, у 10-суточных – на 27,4 %, у 20-суточных – на 8,3 % (р ≤ 0,001), у 30-суточных – на 20,3 % (р ≤ 0,001), у 60-суточных – на 35,2 % (р ≤ 0,001) соответственно (таблица). Изучение возрастной динамики длины трабекул показало, что их длина уменьшается от рождения до 60 суток. Однако у животных опытной группы значительное уменьшение длины трабекул первичной спонгиозы происходит, начиная с 20-суточного возраста, тогда как у животных контрольной группы – с 10-суточного, то есть с опозданием на 10 суток (таблица). Эти показатели свидетельствуют об отставании в развитии трабекул у крысят, матери которых получали ацетат свинца.

При исследовании зоны остеогенеза установлено, что в контрольной и опытной группах животных с возрастом увеличивается количество остеобластов (таблица). Однако у животных опытной группы количество остеобластов в первичной спонгиозе меньше по сравнению с животными контрольной группы во всех возрастах, наибольшей разницы достигая у 20- и 30-суточных крысят на 31,4 % (р ≤ 0,001) и 33,1 % (р ≤ 0,001) соответственно (таблица).

Заключение

Исследования показали, что костная система испытывает существенные изменения в процессе развития и жизнедеятельности организма в раннем постнатальном онтогенезе. Это проявляется в перестройке внутренней структуры в процессе развития хряща. Изменения характеризуются определенной направленностью и динамикой в зависимости от экзо- и эндогенных влияний.

Морфометрический анализ показал, что у крысят опытной группы сохраняется общая закономерность уменьшения толщины структур, составляющих эпифизарный хрящ, увеличения количества пролиферирующих клеток в зоне пролиферации, количества остеобластов в первичной спонгиозе в возрастном аспекте.

Установлено, что в условиях свинцовой интоксикации материнского организма у крысят уменьшена длина трабекул первичной спонгиозы, а также снижено количество остеобластов в первичной спонгиозе. Наибольшие изменения испытывает зона пролиферирующего хряща, которая значительно утончена, количество клеток в ней уменьшено. Процесс дифференциации хряща в типичных костных балках резко ухудшается, в связи с чем расширяется зона деструкции эпифизарного хряща трубчатой кости.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отставании процессов развития всех составляющих структур эпифиза трубчатых костей крысят при свинцовой интоксикации материнского организма в период беременности.

Работа проводилась при поддержке Минобрнауки РФ в рамках Программы стратегического развития «Педагогические кадры для инновационной России» (госзадание № 2 от 16.03.2013 г.).

Рецензенты:

Федотова Г.Г., д.б.н., профессор кафедры теории и методики физической культуры и спорта, ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный педагогический институт им. М.Е. Евсевьева», г. Саранск;

Здоровинин В.А., д.в.н., доцент, зав. кафедрой морфологии и физиологии животных, ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Работа поступила в редакцию 10.12.2013.

Библиографическая ссылка

Киреева Ю.В., Грызлова Л.В. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИФИЗАРНОГО ХРЯЩА ПОТОМСТВА БЕЛЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ МАТЕРИНСКОГО ОРГАНИЗМА // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 11-2. – С. 200-204;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33098 (дата обращения: 09.08.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Хрящ эпифизарный — особенности, строение и отзывы

Кости — это пластичные образования, особенно в раннем детстве. Их клетки — остеоциты способны делится пополам и крепнуть. Некоторые кости состоят из нескольких частей, а затем, с возрастом, срастаются в монолитное образование и затвердевают. Эпифизарная пластина отвечает за одну из основных особенностей костей — быстрый рост их в длину. Так растут именно трубчатые длинные кости — рук и ног.

Как кость новорожденного превращается в зрелую, отвердевшую кость взрослого? Этот процесс происходит внутри молодой хрящевой ткани и называется окостенением. Благодаря строению хряща кости детей очень гибкие, и в случае перелома быстро сращиваются. Но уже в подростковом возрасте область роста заметно сокращается

Функции эпифизарного хряща в кости

У детей кость обновляется очень быстро. Сначала костная ткань имеет сетчатую структуру, потом заменяется на пластинчатую со вторичными гаверсовыми структурами. С самого рождения и до пубертатного периода кости быстро растут за счет особого строения хряща эпифизарного.

Этот хрящ располагается между диафизом и эпифизом. Эпифиз — это утолщенная суставная поверхность кости, а диафиз — длинная ее часть. Клетки эпифизарной области (зона роста) делятся пополам и накапливаются. Постепенно формируются участки окостенения, которые затем срастаются и образуют твердую и упругую кость — защиту для красного костного мозга.

Так происходит рост трубчатых костей в длину. Надкостница же отвечает за рост в ширину. Рост происходит благодаря гормону соматотропину. Он вырабатывается гипофизом. Кроме соматотропина для роста еще нужны и некоторые другие вещества — инсулин и гормоны щитовидной.

Недостаток гормона либо недостаток кальция из-за плохого питания приводит к тому, что ребенок растет медленно и вырастает довольно низким. Но также причиной иногда служит наследственность.

После пубертатного периода рост костной ткани существенно замедляется. И до 21 года все крупные кости отвердевают. Эпифизарные хрящи в суставах также отвердевают; точнее они замещаются гиалиновым хрящом, который обеспечивает амортизацию и уменьшает трение во время соприкосновения движущихся частей сустава. Суставные хрящи необходимо беречь с самого молодого возраста.

Зона роста, постепенно сокращаясь, исчезает почти полностью. Маленькие кости скелета окостеневают к 25 годам у мужчин. У женщин даже к 22-23 годам.

Как происходит отвердевание кости?

В период внутриутробного развития у плода образуется вещество, называющееся мезенхимой. После рождения оно замещается хрящом, а затем, постепенно хрящ эпифизарный замещается зрелой костной тканью.

Итак, у ребенка между диафизом (телом кости) и эпифизом содержится относительно мягкая структура. Это хрящ эпифизарный. Во время активного роста ребенка происходит процесс первичного, а затем вторичного окостенения. Это значит, что хондроциты (клетки хряща) заменяются остеобластами, а те, в свою очередь, клетками остеоцитами.

Клетки остеобласты активно продуцируют межклеточное вещество, а затем кальцинируются и превращаются в остеоциты. Остеобласты — это молодые клетки кости; они помогают отлаживать соли кальция в костном матриксе. А остеоциты — это уже отвердевшие зрелый клетки. Хрящевая ткань в процессе кальцинирования остеобластов медленно растворяется. Таким образом хрящ эпифизарный превращается в кость взрослого человека.

Можно ли исправить искривленные ножки у ребенка

Часто дети имеют такую проблему, как неправильный (кривой) рост костной ткани. Как это можно исправить? Для этого в хрящи эпифизарные обеих ног с одной стороны хряща ставятся пластины. За счет их рост продолжается только с одной стороны, и через несколько лет кости у ребенка выравниваются за счет коррекции угла.

Ближе к 13-14 годам пластины извлекаются, чтобы далее рост продолжался беспрепятственно, по обеим сторонам равномерно.

Факторы, влияющие на рост костей

Есть несколько принципов роста костной ткани, которые сформировал П.Ф. Лесгафт. Мы уже знаем о работе гормона, что еще нужно понимать? Итак, чтобы хрящ эпифизарный быстро разрастался, надо употреблять с пищей много кальция и магния. Но также костям нужна физическая нагрузка:

1. Развитие кости зависит от активности мускул.
2. И также формирование кости зависит от процессов натяжения и сжатия. Известно, что в том месте, где мышца крепится сухожилием к кости, образуется костный нарост.
3. Форма кости зависит от оказываемого на нее внешнего давления. Подросткам рекомендуют чаще висеть на турнике, к примеру, чтобы стимулировать рост костей.

Как мы можем заметить, рост эпифизарного хряща зависит от многих факторов. Не стоит думать, что он обусловлен на все 100 % от генов. Рост костей происходит при определенном уровне нагрузок. И второе условие — тренировки нельзя пропускать.

Остеомиелит хряща

И у детей, и у взрослых иногда встречается поражение костей под названием остеомиелит. Это воспалительное заболевание. Если у ребенка поражается инфекцией хрящ эпифизарный, то речь идет об эпифизарном остеомиелите. У взрослых этой хрящевой пластинки остается немного.

Воспаление происходит вследствие открытых переломов, когда в костную ткань попадает инфекция. Она также может длительно развиваться рядом с костью в мягких тканях и постепенно перейти в кость. В таких случаях говорят о вторичной эпифизарной инфекции.

Переломы в области роста костей в детском возрасте

Повреждение хряща эпифизарного составляет 15% всех детских переломов. И половина из них происходит в локте или предплечье. Чаще дети травмируют зону роста во время игры в футбол, занятий гимнастикой или легкой атлетикой.

Если в области роста кости у детей происходят переломы, то прогноз очень даже хороший. Даже если перелом в области локтевого или коленного сустава. Участки удивительно быстро срастаются. Но у подростка эпифизарным хрящом в суставе является уже частично окостеневшая структура, и все элементы сустава нужно четко восстановить. Иначе во взрослом возрасте могут наблюдаться сильные боли в месте заросшего перелома.

Вывод

За счет какого механизма происходит рост костей? За счет этой хрящевой ткани.

У детей кость еще очень гибкая. Их хрящ эпифизарный еще имеет мало участков окостенения. Процесс окостенения, то есть замещение остеобластов остеоцитами, продолжается до 25 лет. Эпифизарная пластинка — это остаток эластичной хрящевой прослойки между эпифизом и диафизом.

Скелет человека. Опорно-двигательный аппарат и подробное строение костей скелета в анатомическом атласе онлайн.

Скелет человека при рождении состоит приблизительно из 350 костей. Во время развития и роста организма часть из них срастаются, поэтому скелет взрослого человека содержит 206 костей. Все кости скелета можно распределить по двум группам: первая — осевой скелет — несущая конструкция тела, вторая — добавочный скелет. У людей имеются также проявления экзоскелета (наружного скелета) — зубы, ногти, волосы, хорошо развитого беспозвоночных. Полностью развитая кость — самая твердая ткань в организме — состоит из воды (20%), органического материала (30-40%) и неорганического материала (40-50%).

Рост и развитие костей

В большинстве своем кости образуются из хрящевой основы. Последняя кальцифицируется (обызвествляется) и оссифицируется (окостеневает), формируя при этом истинную кость. В этом процессе выделяют следующие стадии:

1. Активизация в течение первого триместра беременности (второй и третий месяц эмбрионального развития) клеток, образующих кость — остеобластов.

2. Продуцирование остеобластами матрикса. Матриксом называют материал между клетками. Он состоит из большого количества коллагена (волокнистый белок), укрепляющего ткань. Далее депонирование кальция в межклеточном веществе обеспечивается ферментами.

3. Укрепление вокруг клеток межклеточного вещества. Клетки становятся остеоцитами, то есть живыми клетками. Новую кость они не производят, но составляют строму кости.

4. Разрушение, реконструирование, восстановление кости остеокластами всю жизнь. С возрастом эти процессы замедляются. Именно поэтому у пожилых людей кости становятся более хрупкими и слабыми.

Остеобласты и остеокласты участвуют в построении и разрушении кости. Благодаря этим клеткам кости медленно, но приспосабливаются к потребностям тела по форме и прочности.

Так развиваются вторичные кости скелета. Первичные же кости скелета (или покровные) развиваются без хрящевой стадии. Это большинство костей лица, кости свода черепа и части ключицы.

Хрящ

 Хрящ (хрящевина) может существовать как временное образование, замещающееся позднее костью, или в качестве постоянного дополнения к кости. Кость плотнее и прочнее хряща.

Хрящ образован живыми клетками, называемыми хондроцитами. Они находятся в лакунах и окружены богатым коллагеном межклеточным веществом. Хрящ почти не пронизан кровеносными сосудами, то есть является относительно бессосудистой структурой. Питание хряща происходит, в основном, из окружающей тканевой жидкости. Хрящи делятся на три основных типа: гиалиновый, белый волокнистый и желтый волокнистый хрящ.

Гиалиновый хрящ

 Гиалиновый хрящ служит временной основой для развития многих костей. В дальнейшем он остается рядом с костью в следующих формах:

• Суставной хрящ синовиального сустава.

• Хрящевые пластинки, расположенные между раздельно окостеневающими зонами кости в периоде роста.

• Мечевидный отросток грудины, окостеневающий позднее или вовсе не окостеневающий, и реберные хрящи.

Также гиалиновый хрящ обнаруживается в носовой перегородке, в большинстве хрящей гортани, в кольцах бронхов и трахеи.

Белый волокнистый хрящ

 Белый волокнистый хрящ состоит из белой волокнистой ткани. Если сравнить с гиалиновых хрящом, то ткань белого волокнистого хряща будет эластичнее и прочнее. Волокнистый хрящ содержат:

• Сесамовидные хрящи некоторых сухожилий.

• Суставные диски ключичного и запястных суставов.

• Оправа (губа) суставных впадин плечевого и бедренного суставов.

• Два полулунных хряща в коленных суставах.

• Межпозвоночные диски, находящиеся между соседними поверхностями тел позвонков.

• Пластинчатый хрящ, соединяющий в лобковом сочленении тазовые кости.

Желтый волокнистый хрящ

В желтом волокнистом хряще содержатся желтые эластические волокна. Содержится в надгортаннике, ушной раковине и евстахиевой трубе среднего уха.

Функции костей

 Опорная. Кости формируют жесткий костно-хрящевой остов тела, к которому прикреплены многие внутренние органы, мышцы, фасции.

Защитная. Из костей формируются костные вместилища для защиты головного мозга (череп), спинного мозга (позвоночник), жизненно важных органов (реберный каркас).

Двигательная. Использование мышцами костей в качестве рычагов для перемещения тела, благодаря наличию подвижных сухожилий. Мышцы также определяют согласованность возможных движений костей и суставов.

Накопительная. В длинных костях (в центральных полостях) накапливается жир в виде желтого костного мозга. Костная ткань играет важную роль в обмене веществ, благодаря накоплению минеральных веществ — основных — кальция и фосфора, а также дополнительных — серы, меди, натрия, магния, калия. При возникновении в организме потребности в каком-либо из указанных веществ, они могут выделяться в кровь и распределяться по всему организму.

Кроветворная. В красном костном мозге некоторых определенных костей образуются новые клетки крови — происходит гемопоэз.

Типы костей по плотности

Компактная кость

Компактная кость образует длинный диафиз и эпифизы трубчатых костей. На поперечном срезе компактной кости можно увидеть скопление остеопов, или гаверсовых систем. Каждая из этих систем представляет собой удлиненный цилиндр. Он ориентирован по длинной оси кости, состоит из центрального гаверсова канала и содержит кровеносные сосуды, обеспечивающие кровоснабжение элементов остеона, лимфатические сосуды и нервы, окруженные концентрическими пластинами кости. Такие пластины называются пластинками. Между ними имеются лакуны, содержащие остеоциты и лимфу. Через тонкие каналы (лимфатические канальцы в гаверсовом канале) лакуны связываются между собой. Лимфатические канальцы обеспечивают остеоциты питанием из лимфы. Большую прочность кости придают множественные трубчатые пластинки. Под прямым углом к длинной кости проходят перфорационные, или фолькманновы каналы. Через них проходят нервные волокна и кровеностные сосуды.

Губчатая кость (спонгиозная, решетчатая кость)

Губчатая кость образуется в эпифизах длинных костей, телах позвонков и других, не имеющих полостей, костях. Состоит из трабекул (синоним: перекладина). Они представляют собой связанные канальцами остеоциты и беспорядочно построенные пластинки. В губчатой кости гаверсовы системы отсутствуют, но имеются множественные открытые пространства в виде ячеистой структуры, подобные большим гаверсовым каналам. Эти пространства заполняются кровеносными сосудами и желтым или красным костным мозгом. При этом происходит образование динамической решетки. Она способна к постепенному изменению путем перестройки в ответ на мышечное напряжение и воздействие веса.

Типы костей по форме

 Несимметричные кости

Несимметричные кости образованы в основном губчатой костью, покрытой тонкими слоями компактной кости и имеют составную форму. К ним относятся тазовые кости, позвонки и некоторые кости черепа.

 Плоские кости

Плоские кости состоят из губчатой костной ткани, лежащей между двумя тонкими слоями компактной кости. Они тонкие, часто изогнутые, уплощенные. К ним относятся большинство костей черепа, ребра и грудина.

 Короткие кости

Короткие кости образованы в основном губчатой костной тканью и имеют кубическую форму. К ним относятся кости запястья и кости предплюсны.

Среди коротких костей отдельно выделяют сесамовидные кости. Название их образовано от латинского слова, в переводе означающего «сформированный, так же, как кунжутное семечко»). Они образуются и находятся в пределах сухожилия. К ним относятся надколенник (коленная чашечка) и гороховидная кость у медиального конца складки запястья.

 Длинные кости

Длинные кости состоят в основном из компактной кости. Имеют диафиз с эпифизами на обоих концах. К ним относятся кости конечностей, кроме костей кисти и стопы.

Компоненты длинной кости

  В центре диафиза начинается преобразование хряща длинной кости. Позднее, на концах костей образуются вторичные формирующие кость центры, из которых происходит рост кости в детстве и юности, прекращающийся только в начале двадцатилетнего возраста. После чего зоны роста уплотняются.

Диафиз (греч. — «разделение»)

Диафиз — центральная часть длинной кости. Он состоит из заполненной костным мозгом костномозговой полости, окруженной плотной костной тканью. Диафиз формируется из одного или более первичных участков окостенения и снабжается одной или несколькими питающими артериями.

Эпифиз (греч. — «вырост»)

Эпифиз — это концевая часть длинной кости или любой части кости, отделенной от основного тела незрелым костным хрящом. Формируется эпифиз из вторичного участка окостенения и состоит в основном из губчатой кости.

Эпифизарная линия

Эпифизарная линия представляет собой остаток эпифизарной пластины гиалинового хряща. Встречается в молодой, растущей кости. Является зоной роста длинной кости. Постепенно во взрослом состоянии пластина полностью замещается костью, и рост длинных костей останавливается. На ее предыдущее расположение указывает только остаточная линия.

Суставной хрящ

Суставной хрящ располагается в пределах синовиального сустава в местах, где соприкасаются две кости. Он гладкий, скользкий, пористый, гибкий, нечувствительный и бессосудистый. Массируется движениями, способствующими поглощению синовиальной жидкости, кислорода и питательных веществ.

Примечание: суставной хрящ может разрушиться из-за дегенеративного процесса при остеоартрите и последних стадиях некоторых форм ревматоидного артрита.

Надкостница

Надкостница представляет собой волокнистую мембранозную соединительную ткань. Надкостница образует двухслойную оболочку, окутывающую внешнюю поверхность кости. Оболочка является высоко чувствительной. Внешний слой образован плотной неоформленной соединительной тканью. Внутренний слой состоит из остеобластов и остеокластов и находится непосредственно напротив поверхности кости.

В надкостнице имеются лимфатические и кровеносные сосуды, проникающие в кость через питательные каналы, и нервные волокна. К кости надкостница прикрепляется волокнами Шарпея, состоящими из коллагена. Надкостница также образует точки прикрепления для сухожилий и связок.

Костномозговая полость

Костномозговая полость — это полость диафиза, содержащая костный мозг. У молодых — людей красный, с возрастом превращающийся в большинстве костей в желтый костный мозг.

 Красный костный мозг

Красный костный мозг представляет собой студенистое вещество красного цвета. В его состав входят красные и белые клетки крови на разных стадиях развития. Располагается в костномозговых полостях плоских и длинных костей, в их губчатой части. У людей, достигших половой зрелости, красный костный мозг, продуцирующий новые красные клетки крови, находится в плоских костях (грудине), несимметричных костях (тазовых), в головках бедренной и плечевой кости. При подозрении на гемолитические заболевания образцы красного костного мозга можно получить именно из указанных костей.

 Желтый костный мозг

Желтый костный мозг не способен производить клетки крови, так как представляет собой жировую соединительную ткань.

Маркировки кости

 1.Выступы на костях в местах прикрепления мышц и связок

Вертел

Выступ на бедре — он не симметричный, очень большой, тупоугольный.

Выступы

Большие округлые выступы, имеющие шероховатую поверхность. Находятся в основном на седалищной кости — бугор седалищной кости и на голени — бугор большеберцовой кости.

Бугорки

Выступы меньшего размера, имеющие шероховатую поверхность.

Гребень

Узкий выступ кости, часто вперед выступающий. Пример: подвздошный гребень.

Граница (кайма)

Узкий выступ кости, служащий для разделения двух поверхностей.

Остистый отросток

Острые, узкие, обычно хорошо заметные снаружи: остистые отростки позвонков; ости подвздошной кости или лопатки (передняя верхняя ость подвздошной кости, ASIS, и задняя верхняя ость подвздошной кости, PSIS).

Надмыщелок

Приподнятая область, располагающаяся выше мыщелка; особенно на плечевой кости в локтевом суставе.

 2. Выступы на костях, участвующие в образовании суставов

 Головка

Расширение, обычно округлой формы, располагается на одном конце кости. Примером является головка малоберцовой кости, соединяющаяся с большеберцовой костью ниже коленного сустава.

Суставная фасетка

Почти плоская, гладкая поверхность на одном конце кости, соединенная с другой костью.

Мыщелок

Большое округлое утолщение или выступ эпифиза. Соединяется с другой костью (находится в коленном суставе).

3. Углубления и отверстия для прохождения кровеносных сосудов и нервов

Пазуха

Заполненная воздухом и покрытая оболочкой костная полость (имеется только в черепе).

Ямка

Углубление в кости, обычно выступающее в качестве суставной поверхности. Ямки неглубокие и чашеподобные.

Отверстие

Овальное или круглое отверстие в кости (например, в крестце).

Строение и состав кости — урок. Биология, Человек (8 класс).

Кость — основная структурная единица скелета.

В образовании кости основная роль принадлежит соединительной костной ткани.

Костная ткань включает:

• клетки — остеоциты;
• и межклеточное вещество.

Межклеточное вещество очень плотное, что придаёт костной ткани механическую прочность.

Остеоциты окружены мельчайшими «канальцами» с межклеточной жидкостью, через которую происходит питание и дыхание костных клеток. В костных каналах проходят нервы и кровеносные сосуды.
 

Твёрдость костям придаёт наличие в их составе неорганических веществ: минеральных солей фосфора, кальция, магния.

Гибкость и упругость придают органические вещества.

Прочность кости обеспечивается сочетанием твёрдости и упругости.

Большей гибкостью обладают кости растущего организма, большей прочностью —  кости взрослого (но не старого) человека.

Состав кости и свойства веществ, входящих в её состав, можно экспериментально доказать.

Сжиганием:

при длительном прокаливании кости органические соединения сгорают. Кость становится хрупкой, рассыпается при прикосновении на множество мелких частиц. Остатки состоят из неорганических соединений. Значит, в отсутствие органических веществ кость теряет гибкость и упругость.
Погружением в раствор соляной кислоты на несколько дней:

неорганические соли растворяются в соляной кислоте и вымываются из кости. Кость становится гибкой, её можно завязать в узел. Значит, при отсутствии неорганических солей кость теряет твёрдость.

 
Каждая кость — сложный орган.

По форме кости разделяют на:

трубчатые;

губчатые;

плоские;

смешанные.

Рассмотрим строение трубчатых костей на примере бедренной кости.
Во внешнем строении длинной трубчатой кости можно выделить тело кости (диафиз) и две концевые суставные головки (эпифизы).

Эпифизы трубчатой кости покрыты хрящом.

Между телом и головками расположен эпифизарный хрящ, обеспечивающий рост кости в длину.

Внутри кости находится полость (канал) с жёлтым костным мозгом (жировой тканью), что и дало название таким костям — трубчатые.
 

Эпифизы бедренной кости представлены губчатым веществом.

Тело кости (диафиз) внутри образовано губчатым веществом, снаружи — толстой пластинкой компактного вещества и покрыто оболочкой — надкостницей.

В надкостнице расположены кровеносные сосуды и нервные окончания, благодаря чему она обеспечивает рост кости в толщину, питание, срастание костей после переломов.  На суставных головках (эпифизах) надкостница отсутствует.

хрящевых суставов | Анатомия и физиология I

Цели обучения

• Описать особенности строения хрящевых суставов
• Различают синхондроз и симфиз
• Приведите примеры каждого типа хрящевого сустава

Как видно из названия, в хрящевом суставе соседние кости объединены хрящом, жесткой, но гибкой соединительной тканью. Эти типы суставов не имеют суставной полости и включают кости, которые соединены гиалиновым хрящом или волокнистым хрящом (рис. 1).Есть два типа хрящевых суставов. Синхондроз — это хрящевой сустав, в котором кости соединены гиалиновым хрящом. К синхондрозу также относятся места, где кость соединяется с хрящевой структурой, например, между передним концом ребра и реберным хрящом грудной клетки. Второй тип хрящевого сустава — это симфиз, в котором кости соединяются фиброзно-хрящевой тканью.

Рисунок 1. Хрящевые суставы. В хрящевых суставах кости объединены гиалиновым хрящом с образованием синхондроза или фиброзным хрящом с образованием симфиза.(а) Гиалиновый хрящ эпифизарной пластинки (пластинки роста) образует синхондроз, который объединяет стержень (диафиз) и конец (эпифиз) длинной кости и позволяет кости увеличиваться в длину. (b) Лобковые части правой и левой тазобедренных костей таза соединены фиброзным хрящом, образуя лобковый симфиз.

Синхондроз

Синхондроз («соединенный хрящом») — хрящевой сустав, в котором кости соединены вместе гиалиновым хрящом или где кость соединена с гиалиновым хрящом.Синхондроз может быть временным или постоянным. Временный синхондроз — это эпифизарная пластинка (пластинка роста) растущей длинной кости. Эпифизарная пластинка — это область растущего гиалинового хряща, которая соединяет диафиз (стержень) кости с эпифизом (концом кости). Удлинение кости включает рост хряща эпифизарной пластинки и его замену костью, которая увеличивает диафиз. В течение многих лет в детском возрасте скорость роста хряща и образования кости одинакова, поэтому эпифизарная пластинка не изменяется по общей толщине по мере удлинения кости.В подростковом возрасте и в начале 20-летнего возраста рост хряща замедляется и, в конечном итоге, останавливается. Затем эпифизарная пластинка полностью заменяется костью, а диафизическая и эпифизная части кости сливаются вместе, образуя единую взрослую кость. Это слияние диафиза и эпифиза — синостоз. Как только это происходит, удлинение костей прекращается. По этой причине эпифизарная пластинка считается временным синхондрозом. Поскольку хрящ более мягкий, чем костная ткань, травма растущей длинной кости может повредить хрящ эпифизарной пластинки, что остановит рост кости и предотвратит дополнительное удлинение кости.

Растущие слои хряща также образуют синхондрозы, которые соединяют подвздошную, седалищную и лобковые части бедренной кости в детском и подростковом возрасте. Когда рост тела прекращается, хрящ исчезает и заменяется костью, образуя синостозы и соединяя костные компоненты вместе в единую тазовую кость взрослого человека. Точно так же синостозы объединяют крестцовые позвонки, которые сливаются вместе, образуя крестец взрослого человека.

Посетите этот веб-сайт, чтобы просмотреть рентгеновский снимок руки и запястья ребенка.Растущие кости ребенка имеют эпифизарную пластинку, которая образует синхондроз между стержнем и концом длинной кости. Область эпифизарного хряща, менее плотная, чем кость, видна на этой рентгенограмме как темные эпифизарные промежутки, расположенные около концов длинных костей, включая лучевую, локтевую, пястную и фаланговую кости. Какая из костей на этом изображении не показывает эпифизарную пластинку (эпифизарный промежуток)?

Примеры постоянных синхондрозов обнаружены в грудной клетке. Одним из примеров является первый грудинно-реберный сустав, в котором первое ребро прикреплено к рукоятке реберным хрящом.(Все сочленения оставшихся реберных хрящей с грудиной являются синовиальными суставами.) Дополнительные синхондрозы образуются там, где передний конец других 11 ребер соединяется с реберным хрящом. В отличие от временных синхондрозов эпифизарной пластинки, эти постоянные синхондрозы сохраняют свой гиалиновый хрящ и, таким образом, не окостеневают с возрастом. Из-за отсутствия движения между костью и хрящом как временные, так и постоянные синхондрозы функционально классифицируются как синартрозы.

Симфиз

Хрящевой сустав, в котором кости соединены волокнистым хрящом, называется симфизом («срастающийся»). Фиброхрящ очень прочен, потому что он содержит многочисленные пучки толстых коллагеновых волокон, что дает ему гораздо большую способность противостоять растягивающим и изгибающим силам по сравнению с гиалиновым хрящом. Это дает симфизам способность прочно соединять соседние кости, но все же позволяет ограниченное движение. Таким образом, симфиз функционально классифицируется как амфиартроз.

Разрыв, разделяющий кости на симфизе, может быть узким или широким. Примеры, в которых промежуток между костями узкий, включают лонный симфиз и рукно-грудной сустав. В лонном симфизе лобковые части правой и левой тазобедренных костей соединены фиброзным хрящом через узкую щель. Точно так же в области рукно-грудинного сустава фиброзный хрящ объединяет часть грудины и туловище.

Межпозвонковый симфиз — широкий симфиз, расположенный между телами соседних позвонков позвоночного столба.Здесь толстая подушечка из волокнистого хряща, называемая межпозвонковым диском, прочно объединяет соседние позвонки, заполняя промежуток между ними. Ширина межпозвоночного симфиза важна, поскольку она позволяет совершать небольшие движения между соседними позвонками. Кроме того, толстый межпозвоночный диск обеспечивает амортизацию между позвонками, что важно при переноске тяжелых предметов или во время интенсивных нагрузок, таких как бег или прыжки.

Вопросы для самопроверки

Пройдите тест ниже, чтобы проверить свое понимание хрящевых суставов:

границ | Генетическая регуляция пластины роста

Введение

Костные и хрящевые ткани нашей скелетной системы обеспечивают как механическую поддержку, так и защиту жизненно важных органов тела, включая сердце, легкие и мозг.Следовательно, необходим нормальный рост и развитие скелетной кости. Эти процессы включают два различных пути: перепончатое окостенение, которое дает начало костей свода черепа непосредственно из остеобластических клеток; и эндохондральное окостенение. Последнее является важным процессом замены скелета плода во время органогенеза и удлинения кости до достижения взрослого роста.

Удлинение костей происходит за счет пролиферации и дифференцировки клеток, расположенных в хрящах эпифизарных пластинок роста на концах длинных костей.Эти пластинки присутствуют только в период роста и исчезают после завершения полового созревания.

Пластинка роста разделена на три четко выраженные зоны. Ближе всего к эпифизу зона покоя (также известная как зародышевая зона) содержит одиночные или пары маленьких, равномерно круглых и относительно неподвижных клеток, встроенных в большой объем внеклеточного матрикса (ECM; Ballock and O’Keefe, 2003; Melrose и др., 2008). Непосредственно под этой зоной находится пролиферативная зона, где хондроциты уплощаются, начинают делиться и образовывать лестницы, параллельные выравниванию костей, и синтезируют коллаген типов II и XI (Ballock and O’Keefe, 2003).В основной зоне созревания, называемой гипертрофической зоной, хондроциты, которые больше и более раздуты, чем в других зонах, начинают свою терминальную дифференцировку. Характерными чертами этих гипертрофических хондроцитов являются отсутствие клеточного деления, выраженное повышение активности щелочной фосфатазы и синтез большого количества различных элементов внеклеточного матрикса, включая коллаген типа X, уникальный короткоцепочечный коллаген, встречающийся только в этой зоне. (О’Киф и др., 1994; Каримиан и др., 2008). Эта морфологическая трансформация регулируется различными гормонами и факторами роста как на системном, так и на местном уровне (Рисунок 1).

Рисунок 1. Схематическое изображение пластинки роста хряща . На разных стадиях своего развития хондроциты ростовой пластинки демонстрируют разный паттерн экспрессии генов.

Местное регулирование пластины роста

Ключевыми пара / аутокринными регуляторами костеобразования являются костные морфогенные белки (BMP), факторы роста фибробластов (FGF), хэджхог белки и пептид, связанный с паратиреоидным гормоном (PTHrP), натрийуретический пептид C-типа (CNP), факторы васкуляризации и витамин D, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), CCAART / усиливающий связывающий белок бета (C / EBP beta), паннексин 3, реснички и гликозилфосфатидилинозит (GPI).

Костные морфогенные белки

Костные морфогенные белки являются факторами роста и дифференцировки, которые играют ключевую роль на каждой стадии формирования эндохондральной кости и ангиогенеза (Moser and Patterson, 2005; Zhang et al., 2009). Отсутствие BMP и / или их рецепторов приводит к нарушению конденсации мезенхимы или образования пальцев у мышей (Storm and Kingsley, 1999; Baur et al., 2000; Pizette and Niswander, 2000). На более поздних стадиях эти белки экспрессируются в надхрящнице, а также в гипертрофических и пролиферативных хондроцитах.Экспрессия Indian hedgehog (Ihh) в прегипертрофных хондроцитах увеличивается за счет передачи сигналов BMP (Minina et al., 2001, 2002), тем самым увеличивая как скорость пролиферации хондроцитов, так и длину пролиферативных столбцов. Более того, in vitro и эти факторы непосредственно запускают хондрогенез мезенхимальными стволовыми клетками человека, чтобы индуцировать образование гипертрофических хондроцитов (Steinert et al., 2009).

Факторы роста фибробластов

Генетические исследования показали, что передача сигналов FGF играет ключевую роль в регуляции хондрогенеза и 22 различных гена FGFs и четыре гена рецепторов мишеней (FGFR) экспрессируются на каждой стадии эндохондральной оссификации (Ornitz and Marie, 2002; Ornitz, 2005).FGFs, действующие через рецептор FGF-3 (FGFR3), являются ключевыми негативными регуляторами пролиферации хондроцитов. Активационная мутация в этом рецепторе подавляет линейный рост кости и может вызывать ахондроплазию, гипохондроплазию или танатофорную дисплазию I или II типа (Horton et al., 2007). В хряще пластинки роста человека преобладающими лигандами FGF являются FGF 1, 2, 17 и 19 (Krejci et al., 2007). Все лиганды FGF обладают способностью связывать FGFR3, как продемонстрировано в экспериментальных исследованиях (Ornitz et al., 1996; Zhang et al., 2006; Krejci et al., 2007). Ингибирование пролиферации с помощью передачи сигналов FGF посредством FGFR3 включает, по крайней мере частично, активацию передачи сигналов киназы Janus и активатора транскрипции-1 (JAK-STAT1; Colvin et al., 1996). Экспрессия FGFs и их рецепторов в постнатальном хряще ростовой пластинки указывает на то, что эти белки вносят вклад в старение ростовой пластинки и, таким образом, помогают определять размер взрослого скелета (Lazarus et al., 2007).

Сигнал индийского ежа / белка, связанного с паратироидным гормоном

Индийский еж, ключевой паракринный регулятор развития костей, управляет пролиферацией и дифференцировкой хондроцитов, а также дифференцировкой остеобластов.Во время формирования кости Ihh экспрессируется и секретируется постмитотическими гипертрофическими хондроцитами одновременно с экспрессией рецептора белка, связанного с паратироидным гормоном (PPR; Рисунок 1). Ihh диффундирует по пластине роста и связывается со своим рецептором Patched-1 (Ptc-1), экспрессируемым хондроцитами в зоне покоя. Это, в свою очередь, активирует нижестоящую передачу сигналов через Smoothened (Smo) и факторы транскрипции семейства Gli и приводит к повышению экспрессии PTHrP (St-Jacques et al., 1999). PTHrP экспрессируется околосуставными хондроцитами, диффундирует по пластине роста и задерживает дифференцировку столбчатых хондроцитов в гипертрофические, тем самым увеличивая расстояние между Ihh-экспрессирующим доменом и популяцией клеток-мишеней Ihh. Тем самым образуется петля обратной связи Ihh / PTHrP, которая контролирует развитие пластинки роста плода (Kronenberg, 2003).

Недавно была выявлена ​​важность петли обратной связи Ihh / PTHrP для постнатального роста. Инактивация Ihh или PPR в постнатальных хондроцитах приводит к резкому слиянию эпифизарной пластинки роста у мышей (Maeda et al., 2007; Hirai et al., 2011), таким образом предполагая, что петля важна для поддержания ростовой пластинки в открытой фазе.

Важность петли Ihh / PTHrP для физиологии человека иллюстрируется следующими наблюдениями. И Ihh, и PTHrP экспрессируются в пластинке роста человека, и уровни экспрессии коррелируют с прогрессированием пубертата (Kindblom et al., 2002). Инактивирующая мутация в Ihh приводит к акрокапитофеморальной дисплазии, которая связана с преждевременным закрытием пластинок роста (Hellemans et al., 2003). Инактивирующая мутация в рецепторе PTH / PTHrP приводит к дисплазии Бломстранда (Jobert et al., 1998; Karaplis et al., 1998; Zhang et al., 1998). Пациенты с дисплазией Бломстранда умирают в матке, но их скелетные аномалии очень напоминают таковые у мышей с дефицитом рецептора PTH / PTHrP (Lanske et al., 1996; Karaplis et al., 1998; Zhang et al., 1998). Кроме того, люди с хондроостеодистрофией Янсена имеют точечные мутации в гене, кодирующем рецептор PTH / PTHrP, которые делают рецептор активным даже в отсутствие лиганда (Schipani et al., 1995, 1996). У таких людей есть аномалии роста из-за задержки дифференцировки гипертрофических хондроцитов и, как следствие, низкого роста. Недавно два сообщения о семьях с инактивирующими гетерозиготными мутациями гена PTHrP показали, что такая гетерозиготность по PTHrP во многих случаях вызывает брахидактилию типа E, связанную с преждевременным прекращением роста (Klopocki et al., 2010; Maass et al., 2010). Наконец, мутация потери функции в гене GNAS1, который кодирует α-субъединицу стимулирующего G-белка (G _s α), нижестоящего медиатора PPR в хондроцитах (Bastepe et al., 2004), приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайт (AHO), которая часто проявляется брахидактилией и преждевременным закрытием эпифизарной ростковой пластинки (Steinbach and Young, 1966; Poznanski et al., 1977; Graudal et al., 1986). В целом существующие данные предполагают, что как у мышей, так и у людей петля Ihh / PTHrP имеет решающее значение для поддержания ростовой пластинки в открытой фазе.

Натрийуретический пептид C-типа

Натрийуретический пептид С-типа

является членом семейства натрийуретических пептидов вместе с белками ANP и BNP (Rosenzweig and Seidman, 1991), и он широко экспрессируется во многих тканях, включая хрящи пластинки роста (Hagiwara et al., 1994). Он был идентифицирован как решающий регулятор роста эндохондральной кости (Chusho et al., 2001; Olney, 2006). CNP способствует хондрогенезу, стимулируя экспрессию молекул, участвующих в клеточной адгезии и синтезе гликозаминогликанов (Woods et al., 2007). Он действует через натрийуретический пептидный рецептор 2 (NPr2). Нарушение генов, кодирующих CNP или NPr2, приводит к карликовости и нарушению эндохондральной оссификации (Komatsu et al., 2002; Tamura et al., 2004) у мышей.

Факторы васкуляризации

Во время развития зачатка конечности хондроциты в середине зачатка подвергаются гипертрофической дифференцировке.Гипертрофические хондроциты экспрессируют несколько хемоаттрактантных белков, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF; Zelzer et al., 2001), белок группы 1 с высокой подвижностью (HMG-1; Taniguchi et al., 2007) и активатор рецептора лиганда NFκB (RANK -L; Кишимото и др., 2006). Это, в свою очередь, привлекает инвазию кровеносных сосудов и приносит эндотелиальные клетки, остеокласты и остеобласты, что приводит к образованию первичного центра окостенения и развитию костей.

Во время удлинения кости васкуляризация также очень важна.Несмотря на то, что пластинка роста представляет собой бессосудистую структуру, васкуляризация важна для замещения хрящевой ткани костной тканью во время эндохондральной оссификации. В самом деле, инактивация VEGF у мышей, использующих растворимый рецептор VEGF, нарушает резорбцию хряща, приводя к расширению гипертрофической зоны и нарушению образования губчатой ​​кости (Gerber et al., 1999). Кроме того, условная инактивация гена Vegfa в пластине роста мыши приводит к отсроченной инвазии кровеносных сосудов в первичный центр окостенения и отсроченному удалению терминальных гипертрофических хондроцитов вместе с массовой гибелью клеток в хондроцитах по всей пластине роста (Zelzer et al. ., 2004). Интересно, что эстрогены могут модулировать количество VEGF, экспрессируемого хондроцитами ростовой пластинки, тем самым обеспечивая новый правдоподобный механизм эстроген-зависимого образования кости (Emons et al., 2010). Подтверждением такого механизма является тот факт, что мыши, сверхэкспрессирующие VEGF в пластинке роста, резко увеличивают массу трабекулярной кости, тогда как сама пластинка роста не затрагивается (Maes et al., 2010). Таким образом, васкуляризация однозначно важна для удлинения кости и образования новой кости.Однако остается выяснить, используется ли этот процесс эндокринной системой для модулирования слияния пластинки роста.

Витамин D

Витамин D нуждается в двойном гидроксилировании, 1α, 25- (OH) ₂ D3, чтобы проявлять свою биологическую активность (DeLuca, 2004). Дефицит витамина D приводит к рахиту с дезорганизованной пластиной роста, нарушением минерализации и расширением пластины роста. 1α, 25- (OH) ₂ D3, локально регулирует хрящ пластинки роста, частично через механизм, который включает ядерный рецептор витамина D (Boyan et al., 2003). Менее дифференцированные хондроциты, в том числе в зоне покоя, реагируют на 24,25- (OH) ₂ D3 (Boyan et al., 2002, 2003; Denison et al., 2009), тогда как более дифференцированные клетки, включая прегипертрофические и гипертрофические хондроциты в первую очередь отвечают на 1α, 25- (OH) ₂ D3 (Boyan et al., 2003). Сообщалось, что мыши с нокаутом рецептора витамина D (VDR — / -) останавливают продольный рост кости через 5 недель после рождения, а периферический количественный компьютерный томографический анализ середины диафиза бедренной кости показывает значительное снижение всех параметров кости (Xue and Fleet, 2009), когда по сравнению с контрольными мышами.Дезорганизованные, расширенные и увеличенные пластинки роста у мышей VDR — / — указывают на важную роль витамина D в продольном росте костей (Xue and Fleet, 2009).

Преобразование фактора роста Бета

Значение TGF-β во время развития скелета хорошо установлено у разных видов (Gatherer et al., 1990; Pelton et al., 1990). Было показано, что мутация в члене суперсемейства TGF-β вызывает дисплазию скелета (Thomas et al., 1996). Недавно было показано, что лиганд-1 E-селектина регулирует гомеостаз пластинки роста у мышей путем ингибирования внутриклеточного процессинга и секреции зрелого TGF-β и, следовательно, предотвращает дисплазию скелета (Yang et al., 2010). Кроме того, TGF-β участвует в биоминерализации через анкирин, важный неорганический переносчик пирофосфата (Skubutyte et al., 2010).

CCAART / Усиление связывания бета-белка и паннексина 3

Переход хондроцитов из состояния покоя в стадию пролиферации и из фазы пролиферации в фазу гипертрофии является решающим шагом для эндохондральной оссификации. Фактор транскрипции (C / EBP beta) способствует переходу пролиферативных хондроцитов в гипертрофические хондроциты посредством трансактивации p57 (Hirata et al., 2009). Паннексин 3, член семейства белков щелевых соединений, способствует дифференцировке хондроцитов от пролиферативных до гипертрофических, регулируя внутриклеточные уровни АТФ / цАМФ (Iwamoto et al., 2010).

Реснички и гликозилфосфатидилинозитол (GPI)

Первичные реснички могут частично отвечать за градиенты поляризации в ростовой пластинке, обеспечивая лестничное выравнивание хондроцитов в пролиферативной зоне. Кроме того, первичные реснички могут быть важны для передачи сигналов Ihh (Koyama et al., 2007). Glycosylphosphatidylinositol (GPI) предположительно вносит вклад в этот процесс посредством передачи сигналов клеток и адгезии (Ahrens et al., 2009).

Системная регуляция пластины роста

В детстве продольный рост костей регулируется рядом ключевых гормонов, включая гормон роста (GH), инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I), глюкокортикоиды и гормон щитовидной железы. Во время полового созревания половые стероиды (андрогены и эстрогены) вносят значительный вклад в этот процесс.

Система GH / IGF-I

Со второго триместра беременности GH синтезируется передней долей гипофиза (Kaplan et al., 1972). Физиологическая роль GH во время жизни плода до конца не изучена. В течение внутриутробной жизни IGF-I и IGF-II обычно считаются ключевыми детерминантами эмбрионального роста (Honnebier and Swaab, 1973; Woods et al., 1996), хотя более поздний отчет показал, что GH может влиять на развитие плода (Waters and Кэй, 2002). С другой стороны, хорошо известно, что после рождения и в период полового созревания и взрослой жизни GH играет решающую роль в продольном росте костей (Isaksson et al., 1987; Guler et al., 1988; van der Eerden et al., 2003), оказывая анаболическое действие как на трабекулярную, так и на кортикальную кость (Giustina et al., 2008).

Гормон роста оказывает свое действие непосредственно путем связывания с одноцепочечным трансмембранным рецептором гликопротеина (GHR), экспрессирующимся на высоких уровнях почти во всех органах, включая хрящ пластинки роста (Gevers et al., 2002). В то же время этот гормон стимулирует выработку IGF-I (ранее известного как соматомедин C) в печени (Melmed, 1999), который является основным органом-мишенью для GH и основным местом производства IGF-I.Кроме того, несколько внепеченочных тканей синтезируют этот гормон под местным контролем различных гормонов, включая GH (Ohlsson et al., 2009).

Девяносто девять процентов всего циркулирующего IGF-I является частью тройного комплекса массой 150 кДа, также содержащего его доминирующие циркулирующие связывающие белки, IGFBP-3 или IGFBP-5, и кислотолабильную субъединицу (ALS; Boisclair et al., 2001 ). Этот тройной комплекс стабилизирует IGF-I, продлевая его период полужизни и доступность для органов-мишеней (Boisclair et al., 2001). Генетическая абляция отдельных компонентов этого комплекса (т.е. печеночно-специфический IGF-I, ALS и IGFBP-3) только частично снижает уровни IGF-I в сыворотке и вызывает только незначительные скелетные аномалии, указывая на то, что оставшийся в сыворотке IGF-I все еще оказывает существенное влияние на скелет ( Якар и др., 2009), в качестве альтернативы, повышение уровня GH достаточно для компенсации дефекта. Однако у мышей с тройным нокаутом, лишенных специфических для печени IGF-1, ALS и IGFBP-3, наблюдается 97% снижение уровня IGF-I в сыворотке и очевидное разрушение кости (Yakar et al., 2009). В то же время это разрушение было заметно менее серьезным, чем у мышей с нулевым IGF-I (Liu et al., 1993), что убедительно свидетельствует о том, что локальный IGF-I и его комплексы в тканях, а не циркулирующий IGF-I, играют роль важную роль в развитии скелета. Интересно, что более недавнее исследование Stratikopoulos et al. (2008) показали, что мыши, экспрессирующие IGF-I в своей печени, достигают не более 30% от нормального размера тела взрослого человека во время постнатального развития, то есть эндокринный IGF-I играет очень важную роль в росте мышей.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоидная терапия (ГК) часто нарушает рост как у людей, так и у животных (Altman et al., 1992; Allen, 1996; Chrysis et al., 2003), тогда как наследственный дефицит этих стероидов связан с высоким ростом (Elias et al. , 2000). У крыс и людей эпифизарные хрящевые и костные клетки экспрессируют рецептор GC (Silvestrini et al., 1999; Abu et al., 2000), предполагая, что GCs оказывают прямое действие на эти ткани.

Даже низкие дозы ГК подавляют рост костей как у людей, так и у животных, и этот эффект считается опосредованным нарушением оси GH / IGF-I на разных уровнях (Allen, 1996; Smink et al., 2003). Smink et al. (2003) показали, что такое краткосрочное лечение мышей значительно подавляет рост, уменьшает ширину ростовой пластинки и скорость пролиферации хондроцитов, способствует апоптозу в гипертрофических хондроцитах и ​​снижает локальный уровень IGF-I в ростовой пластинке. Барон и др. (1992) обнаружили, что местная инфузия дексаметазона в эпифизарную пластинку роста одной ноги кроликов подавляет рост этой ноги, и после отмены дексаметазона происходит догоняющий рост по сравнению с контралатеральной ногой.Кроме того, мы недавно продемонстрировали, что как дексаметазон-зависимое ингибирование роста, так и последующий догоняющий рост происходят в культивируемых плюсневых костях крыс (Chagin et al., 2010). Эти наблюдения предполагают, что как ингибирующие эффекты GC на рост, так и догоняющий рост после отмены GC характерны для ростовой пластинки, хотя изменения в системе GH / IGF также играют роль в этой связи.

Гормоны щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы являются важными положительными регуляторами пролиферации и гипертрофии хондроцитов (Shao et al., 2006; Mackie et al., 2011). У людей гипотиреоз приводит к задержке продольного роста костей (Rivkees et al., 1988). Исследования in vitro показали, что трийодтиронин (Т3) стимулирует гипертрофию хондроцитов вместе с молекулярными маркерами дифференцированных хондроцитов (Burch and Lebovitz, 1982; Bohme et al., 1992; Wang et al., 2007). У мышей, лишенных рецептора гормона щитовидной железы альфа-1, проявляются типичные признаки скелетного гипотиреоза, задержки роста в постнатальном периоде и замедленной эндохондральной оссификации (O’Shea et al., 2005).

Андрогены

Андрогены важны для дифференциации мужских гонад в течение внутриутробной жизни, для полового созревания и поддержания во время и после полового созревания, а также для генитальной функции и сперматогенеза в зрелом возрасте. Однако их влияние на рост и развитие костей у мужчин до конца не изучено.

Рецептор андрогена (AR) широко экспрессируется в хряще пластинки роста нескольких видов, включая крыс, кроликов и человека (Abu et al., 1997; Бен-Гур и др., 1997; Nilsson et al., 2003a). Односторонняя инъекция тестостерона в эпифизарную пластинку роста большеберцовой кости крысы увеличивает ширину этой ростовой пластинки по сравнению с контралатеральной (Ren et al., 1989). Более того, неароматизируемые андрогены, такие как дигидротестостерон (DHT) и оксандролон, ускоряют рост костей у пациентов, не влияя на системные уровни GH (Stanhope et al., 1988; Veldhuis et al., 1997). У девочек с синдромом Тернера оксандролон применялся в сочетании с терапией гормоном роста, и было показано, что он увеличивает как скорость роста, так и рост взрослого человека при приеме отдельно или в комбинации с гормоном роста (Batch, 2002).Все упомянутые данные свидетельствуют о том, что андрогены обладают способностью стимулировать рост костей, эффект, который может быть системным и / или местным. Было обнаружено, что оксандролон не влияет на рост культивированных костей плюсневых костей эмбрионов крыс, предполагая, что андрогены in vivo могут стимулировать продольный рост костей, действуя косвенно, а не напрямую на хондроциты пластинки роста (Chagin et al., 2009). Интересно, что Sun et al. (2011) недавно сообщили, что дегидроэпиандростерон (DHEA) подавляет рост культивируемых плюсневых костей, действуя непосредственно на уровне пластинки роста посредством взаимодействия с рецептором эстрогена (ER).Этот эффект, однако, не удивителен, поскольку DHEA легко ароматизируется до эстрогенов, процесс, который может происходить локально в ростовой пластине, где, как известно, экспрессируется ароматаза P450 (CYP19) (Oz et al., 2001).

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что тестостерон влияет на рост костей только после того, как он локально в пластинке роста ароматизируется до эстрогенов. Кроме того, несмотря на нормальный уровень тестостерона, как мужчины, так и женщины с дефицитом ароматазы демонстрируют характерные черты дефицита эстрогена, т.е.е., незаращенный эпифиз, заметно замедленное развитие костей и тяжелая остеопения во взрослом возрасте (Morishima et al., 1995; Carani et al., 1997). В совокупности эти результаты показывают, что эстрогены следует рассматривать не как исключительно женские гормоны, а в более общем плане как половые стероиды, необходимые для нормального роста и развития костей как у женщин, так и у мужчин.

Эстрогены и рецепторы эстрогенов

Эстрогены влияют на органы-мишени через два известных ядерных рецептора, рецептор эстрогена-α (ERα; Green et al., 1986; Greene et al., 1986) и рецептор эстрогена-β (ERβ; Kuiper et al., 1996; рисунок 2). Эти два рецептора рассматриваются как классические активируемые лигандом факторы транскрипции, расположенные в цитозоле до связывания своего лиганда. Затем комплексы эстроген-ER перемещаются в ядро ​​и взаимодействуют с элементами ответа на эстроген (ERE) в промоторных областях генов-мишеней. Кроме того, эстрогены связываются с субпопуляциями ERα и ERβ, связанными с плазматической мембраной, тем самым быстро активируя множество внутриклеточных сигнальных каскадов.

Рисунок 2. Структуры рецепторов эстрогена (ER) . Они содержат шесть доменов (A – F). От N- до C-конца: домен A / B опосредует трансактивацию в отсутствие лиганда (AF-1). C-домен содержит ДНК-связывающий домен, который связывается с ERE в генах-мишенях. Домен D представляет собой шарнирную область, которая обеспечивает гибкость между C- и N-концами. Домены E и F содержат сайт, связывающий эстроген и эстрогенные соединения.Процент гомологии между различными доменами в этих двух изоформах указан под этими доменами.

Совсем недавно был открыт мембранный рецептор эстрогена, связанный с G-белком (GPER; ранее называвшийся GPR30), который быстро опосредует передачу сигналов эстрогена (Revankar et al., 2005). Этот рецептор широко экспрессируется в гипертрофической зоне хряща пластинки роста человека, и уровень экспрессии снижается во время пубертатной прогрессии, это указывает на то, что GPER участвует в модуляции продольного роста костей (Chagin and Sävendahl, 2007).Действительно, исследования in vivo и с использованием генетически модифицированных мышей с целенаправленной делецией этого рецептора показали, что GPER необходим для нормальных эстрогенных ответов в пластинке роста (Windahl et al., 2009).

Эндогенная продукция эстрогена

На основании многочисленных исследований in vivo, и in vitro, в настоящее время хорошо установлено, что хондроциты могут продуцировать эстрогены (Oz et al., 2001; Sylvia et al., 2002; van der Eerden et al., 2002). Экспрессия ароматазы P450 в хряще пластинки роста обоих людей (Oz et al., 2001) и крыс (van der Eerden et al., 2002; Chagin et al., 2006) также подтверждает, что хондроциты обладают потенциалом для синтеза этого гормона. Более того, локальная продукция эстрогенов, как сообщается, имеет важное значение для пролиферации хондроцитов, защищая эти клетки от спонтанной гибели клеток и тем самым регулируя продольный рост костей (Chagin et al., 2006).

Роль эстрогенов в созревании костей и сращивании пластин роста

Эстрогены сначала считались женскими гормонами, в первую очередь ответственными за пубертатный рост и развитие половых органов у девочек, действуя так же, как андрогены у мальчиков.Эта теория была оспорена Смитом и его коллегами в 1990-х годах, когда они описали уникальный случай чрезвычайно высокого 28-летнего мужчины, у которого все еще были неслитые эпифизы, костный возраст 15 лет и МПК поясничного отдела позвоночника, равная 3 SD. ниже соответствующего контрольного среднего. Он был ростом 204 см, размахом рук 213 см и структурой евнухоидной внешности, и из-за его открытых эпифизов все еще медленно рос в течение третьего десятилетия своей жизни. Этот пациент не ответил на высокие дозы трансдермального этинилэстрадиола (Smith et al., 1994). Лабораторные тесты выявили инактивационную мутацию в гене ERα, которая привела к замене цитозина на тимин. Было описано, что у него нормальный уровень андрогенов в сыворотке, подтверждающий, что генетическая резистентность к эстрогенам действительно является ответственной за это скелетное заболевание (Smith et al., 1994). Гистоморфометрический анализ его костей выявил заметное снижение содержания минералов и нарушение структуры кости, хотя окружность надкостницы не изменилась (Smith et al., 2008).

Год спустя, в 1995 году, похожий фенотип был описан Моришимой и его коллегами.Тесты ДНК выявили гомозиготную мутацию гена ароматазы P450 (CYP19), которая привела к высоким уровням андрогенов и неопределяемым уровням эстрадиола в сыворотке (Morishima et al., 1995; Zirilli et al., 2009). В отличие от человека с мутацией ERα, этот пациент ответил на высокие дозы эстрогенов.

Эти отчеты показывают, что одного андрогена недостаточно для ускорения созревания скелета и поддержания костной массы. Более того, они демонстрируют, что эстрогены играют важную роль в минерализации костей у обоих полов.Экспрессия ERs в хондроцитах ростовой пластинки разных видов (Nilsson et al., 1999, 2002) указывает на то, что эстрогены непосредственно влияют на хондроциты ростовой пластинки.

Лечение эстрогеном для модуляции роста костей

Было документально подтверждено, что терапия высокими дозами эстрогенов эффективно снижает рост взрослых очень высоких девочек (Goldzieher, 1956; Venn et al., 2008). Однако следует учитывать долгосрочные эффекты такого лечения. Сообщалось, что терапия высокими дозами эстрогенов может снизить фертильность в более позднем возрасте (Venn et al., 2004; Hendriks et al., 2011) и даже вызывают преждевременную недостаточность яичников (Hendriks et al., 2011), увеличивают риск тромбоза глубоких вен (Weimann and Brack, 1996), а также, возможно, увеличивают риск груди и гинекологических заболеваний. раковые заболевания (Genazzani et al., 2001). И наоборот, подавление биосинтеза эстрогена путем введения ингибитора ароматазы пациентам с идиопатическим низким ростом успешно задерживает созревание скелета и увеличивает рост взрослого человека (Hero et al., 2005). Позже сообщалось, что такое лечение ингибитором ароматазы может увеличить резорбцию кости (Hero et al., 2009). Кроме того, двухлетнее лечение пре- или раннепубертатных идиопатических низкорослых мужчин с ингибитором ароматазы привело к деформации позвонков (Hero et al., 2010), что еще раз подчеркнуло важность эстрогенов для здоровья костей не только у женщин, но и у женщин. самцы.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

В отличие от эстрогенов, которые все являются агонистами, и антиэстрогенов, которые все являются антагонистами, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM) включают множество соединений, которые могут действовать как агонисты или антагонисты ER тканеспецифическим образом (Cho and Nuttall, 2001 ).Они отделяют желаемое воздействие эстрогена на кости от нежелательного стимулирующего воздействия на грудь и эндометрий. Несмотря на отсутствие стероидной структуры эстрогенов, их третичная структура позволяет им связываться с ER. Большая часть этих различных активностей эстрогенов в тканях-мишенях может быть объяснена тремя основными взаимодействующими факторами: различиями в уровнях экспрессии ERα и ERβ, различиями в конформационных изменениях при связывании лиганда с ER и различиями в экспрессии корегуляторных белков ( коактиваторы или корепрессоры; Riggs and Hartmann, 2003).

Тамоксифен, SERM первого поколения, использовался для лечения пубертатной гинекомастии у мальчиков-подростков (Derman et al., 2003; Lawrence et al., 2004) и преждевременного полового созревания у пациентов с синдромом МакКьюна-Олбрайта (Eugster et al., 2003). ). В этих исследованиях продольный рост либо не изменился, либо уменьшился после нескольких месяцев лечения (Derman et al., 2003; Eugster et al., 2003; Lawrence et al., 2004). В модели ex vivo культивируемых костей плюсневых костей плода крысы мы ранее сообщали, что тамоксифен может вызывать необратимую остановку роста (Chagin et al., 2007). Действительно, данные in vivo и на самцах крыс подтвердили, что тамоксифен ухудшает продольный рост кости, эффект, который сопровождается разрушением роста кортикальной кости (Karimian et al., 2008).

Ралоксифен, еще один SERM, действует как агонист эстрогена в костях и как антагонист эстрогена в тканях груди и матки (Barrett-Connor, 2001). У крыс это соединение ингибирует продольный рост костей (Evans et al., 1994), тогда как у кроликов после овариэктомии оно действует как агонист эстрогена на пластинке роста, ускоряя старение хондроцитов и тем самым ускоряя слияние эпифизов (Nilsson et al., 2003b). Напротив, Zirilli et al. (2009) недавно сообщили, что, в отличие от крыс и кроликов, ралоксифен не ускоряет слияние эпифизов, но увеличивает МПК и уровни циркулирующих гонадотропинов у людей с дефицитом ароматазы.

Заключение

Лучшее понимание генетической регуляции хряща пластинки роста может открыть новые терапевтические стратегии у детей с различными нарушениями роста. Как показано в этом обзоре, трудно экстраполировать данные, полученные на экспериментальных животных, на пластину роста человека.Это подчеркивает острую необходимость в новых экспериментальных моделях, которые позволят проводить исследования хряща пластинки роста человека.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Abu, E.O., Horner, A., Kusec, V., Triffitt, J. T., and Compston, J. E. (1997). Локализация рецепторов андрогенов в кости человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82, 3493–3497.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Abu, E.O., Horner, A., Kusec, V., Triffitt, J. T., and Compston, J. E. (2000). Локализация функционального рецептора глюкокортикоидов альфа в кости человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 85, 883–889.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Аренс, М. Дж., Ли, Ю., Цзян, Х.и Дадли А. Т. (2009). Конвергентные движения вытяжения в хондроцитах ростовой пластинки требуют gpi-заякоренных белков клеточной поверхности. Разработка 136, 3463–3474.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Альтман А., Хохберг З. и Зильберманн М. (1992). Взаимодействие гормона роста и дексаметазона в росте скелета и структуре костей молодых мышей. Calcif. Tissue Int. 51, 298–304.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Барон, Дж., Хуанг, З., Ортер, К. Э., Бахер, Дж. Д., и Катлер, Г. Б. мл. (1992). Дексаметазон действует местно, подавляя продольный рост костей у кроликов. Am. J. Physiol. 263, E489 – E492.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Бастепе М., Вайнштейн Л. С., Огата Н., Кавагути Х., Юппнер Х., Кроненберг Х. М. и Чанг У. И. (2004). Стимулирующий G-белок непосредственно регулирует гипертрофическую дифференцировку хряща пластинки роста in vivo. Proc.Natl. Акад. Sci. США, 101, 14794–14799.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Баур, С. Т., Май, Дж. Дж., И Димеки, С. М. (2000). Комбинаторная передача сигналов через рецепторы BMP IB и GDF5: формирование дистальной конечности мыши и генетика разнообразия дистальных конечностей. Разработка 127, 605–619.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Бен-Гур, Х., Толе, Х. Х., Машиа, А., Инслер, В., Берман, В., Шезен, Э., Элиас, Д., Цукерман, А., и Орной, А. (1997). Рецепторы эстрогена, прогестерона и тестостерона в хрящевой ткани плода человека: иммуногистохимические исследования. Calcif. Tissue Int. 60, 520–526.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Bohme, K., Conscience-Egli, M., Tschan, T., Winterhalter, K.H., и Bruckner, P. (1992). Индукция пролиферации или гипертрофии хондроцитов в бессывороточной культуре: роль инсулиноподобного фактора роста-I, инсулина или тироксина. J. Cell Biol. 116, 1035–1042.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Boisclair, Y.R., Rhoads, R.P., Ueki, I., Wang, J., and Ooi, G.T. (2001). Кислотолабильная субъединица (ALS) IGF-связывающего белкового комплекса 150 кДа: важный, но забытый компонент циркулирующей системы IGF. J. Endocrinol. 170, 63–70.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Боян, Б.Д., Сильвия, В. Л., Дин, Д. Д., Дель Торо, Ф., и Шварц, З. (2002). Дифференциальная регуляция хондроцитов ростовой пластинки с помощью 1альфа, 25- (OH) 2D3 и 24R, 25- (OH) 2D3 включает специфический для созревания клеток метаболизм фосфолипидов, активируемый мембранными рецепторами. Крит. Rev. Oral Biol. Med. 13, 143–154.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Боян Б. Д., Сильвия В. Л., Маккинни Н. и Шварц З. (2003). Мембранные действия метаболитов витамина D 1альфа, 25 (ОН) 2D3 и 24R, 25 (ОН) 2D3 сохраняются в клетках хряща пластинки роста мышей с нокаутом рецептора витамина D. J. Cell. Biochem. 90, 1207–1223.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Карани, К., Цин, К., Симони, М., Фаустини-Фустини, М., Серпенте, С., Бойд, Дж., Корач, К. С., и Симпсон, Е. Р. (1997). Влияние тестостерона и эстрадиола на человека с дефицитом ароматазы. N. Engl. J. Med. 337, 91–95.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чагин, А.С., Крисис, Д., Такигава, М., Ритцен, Э. М., и Савендаль, Л. (2006). Эстроген местного производства способствует росту плюсневой кости плода крысы; эффект опосредован увеличением пролиферации хондроцитов и уменьшением апоптоза. J. Endocrinol. 188, 193–203.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чагин, А.С., Каримиан, Э., Сандстрем, К., Эрикссон, Э., и Савендаль, Л. (2010). Последующий рост после отмены дексаметазона происходит в культивируемых постнатальных костях плюсневых костей крыс. J. Endocrinol. 204, 21–29.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чагин А.С., Каримиан Э., Заман Ф., Такигава М., Крисис Д. и Савендаль Л. (2007). Тамоксифен вызывает постоянную остановку роста за счет селективной индукции апоптоза хондроцитов ростовой пластинки в культивируемых плюсневых костях крыс. Кость 40, 1415–1424.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хрисис, Д., Ритцен, Э. М., и Савендаль, Л. (2003). Задержка роста, вызванная дексаметазоном, связана с усилением апоптоза хондроцитов ростовой пластинки. J. Endocrinol. 176, 331–337.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чушо, Х., Тамура, Н., Огава, Ю., Ясода, А., Суда, М., Миядзава, Т., Накамура, К., Накао, К., Курихара, Т., Комацу, Ю. , Ито, Х., Танака, К., Сайто, Ю., и Кацуки, М. (2001). Карликовость и ранняя смерть мышей, лишенных натрийуретического пептида С-типа. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98, 4016–4021.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Colvin, J. S., Bohne, B. A., Harding, G. W., Mcewen, D. G., and Ornitz, D. M. (1996). Разрастание скелета и глухота у мышей, лишенных рецептора фактора роста фибробластов 3. Nat. Genet. 12, 390–397.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

ДеЛука, Х. Ф. (2004). Обзор общих физиологических свойств и функций витамина D. Am. J. Clin. Nutr. 80, 1689S – 1696S.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Денисон, Т. А., Кох, К. Ф., Шапиро, И. М., Шварц, З., и Боян, Б. Д. (2009). Неорганический фосфат модулирует реакцию на 24,25 (OH) 2D3 в хондрогенных клетках ATDC5. J. Cell. Biochem. 107, 155–162.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Элиас, Л. Л., Хюбнер, А., Метерелл, Л. А., Канас, А., Варн, Г. Л., Битти, М. Л., Чианфарани, С., Клейтон, П. Э., Сэвидж, М. О., и Кларк, А. Дж. (2000). Высокий рост при семейном дефиците глюкокортикоидов. Clin. Эндокринол. (Oxf.) 53, 423–430.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эмонс, Дж., Чагин, А.С., Мальмлоф, Т., Лекман, М., Тивестен, А., Олссон, К., Вит, Дж. М., Карпериен, М., и Савендаль, Л. (2010). Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в пластинке роста стимулируется эстрадиолом и увеличивается во время пубертатного развития. J. Endocrinol. 205, 61–68.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Eugster, E. A., Rubin, S. D., Reiter, E. O., Plourde, P., Jou, H. C., and Pescovitz, O. H. (2003). Лечение тамоксифеном преждевременного полового созревания при синдроме МакКьюна-Олбрайта: многоцентровое исследование. J. Pediatr. 143, 60–66.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эванс, Г., Брайант, Х.У., Маги, Д., Сато, М., и Тернер, Р. Т. (1994). Влияние ралоксифена на гистоморфометрию большеберцовой кости у крыс с удаленными яичниками. Эндокринология 134, 2283–2288.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Gatherer, D., Ten Dijke, P., Baird, D. T., and Akhurst, R.J. (1990). Экспрессия изоформ TGF-бета во время эмбриогенеза человека в первом триместре. Разработка 110, 445–460.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Гербер, Х.П., Ву, Т. Х., Райан, А. М., Ковальски, Дж., Верб, З., и Феррара, Н. (1999). VEGF сочетает гипертрофическое ремоделирование хряща, оссификацию и ангиогенез во время формирования эндохондральной кости. Nat. Med. 5, 623–628.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Геверс, Э. Ф., Ван Дер Эрден, Б. К., Карпериен, М., Раап, А. К., Робинсон, И. К., и Вит, Дж. М. (2002). Локализация и регуляция рецептора гормона роста и белка, связывающего гормон роста в пластине роста крысы. J. Bone Miner. Res. 17, 1408–1419.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Graudal, N., Milman, N., Nielsen, L.S., Niebuhr, E., and Bonde, J. (1986). Сосуществование псевдогипопаратиреоза и D-брахидактилии в семье. Clin. Genet. 30, 449–455.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Грин, С., Уолтер, П., Грин, Г., Краст, А., Гоффин, К., Дженсен, Э., Скрейс, Г., Уотерфилд, М., и Шамбон, П. (1986). Клонирование кДНК рецептора эстрогена человека. J. Steroid Biochem. 24, 77–83.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Грин, Г. Л., Гилна, П., Уотерфилд, М., Бейкер, А., Хорт, Ю., и Шайн, Дж. (1986). Последовательность и экспрессия комплементарной ДНК рецептора эстрогена человека. Наука 231, 1150–1154.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гюлер, Х.П., Цапф Дж., Шейвиллер Э. и Фрош Э. Р. (1988). Рекомбинантный человеческий инсулиноподобный фактор роста I стимулирует рост и оказывает заметное влияние на размер органов у гипофизэктомированных крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. США 85, 4889–4893.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хагивара, Х., Сакагути, Х., Лодхи, К. М., Суда, К., и Хиросе, С. (1994). Переключение подтипа рецепторов натрийуретических пептидов в хондроцитах крыс во время культивирования in vitro. J. Biochem. 116, 606–609.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Hellemans, J., Coucke, P.J., Giedion, A., De Paepe, A., Kramer, P., Beemer, F., and Mortier, G.R. (2003). Гомозиготные мутации в IHH вызывают акрокапитофеморальную дисплазию, аутосомно-рецессивное заболевание с конусовидными эпифизами в руках и бедрах. Am. J. Hum. Genet. 72, 1040–1046.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хендрикс, А.Э., Лавен, Дж. С., Валкенбург, О., Фонг, С. Л., Фаузер, Британская Колумбия, Де Риддер, Массачусетс, Де Йонг, Ф. Х., Виссер, Дж. А., Ван Гиннекен, А. М., Бут, А. М. и Дроп, С. Л. (2011) . Фертильность и функция яичников у высоких женщин, получавших высокие дозы эстрогена. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96, 1098–1105.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Герой, М., Макити, О., Крогер, Х., Нусиайнен, Э., Тойвиайнен-Сало, С., и Дункель, Л. (2009). Влияние терапии ингибиторами ароматазы на метаболизм костной ткани, рост кортикальной кости и морфологию позвонков у мальчиков пре- и периубертатного возраста с идиопатическим низким ростом. Horm. Res. 71, 290–297.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Герой, М., Норджаваара, Э., и Дункель, Л. (2005). Ингибирование биосинтеза эстрогена с помощью мощного ингибитора ароматазы увеличивает прогнозируемый рост взрослого у мальчиков с идиопатическим низким ростом: рандомизированное контролируемое исследование. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 90, 6396–6402.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Герой, М., Тойвиайнен-Сало, С., Викман, С., Макити, О., и Дункель, Л. (2010). Морфология позвонков у мужчин, получавших ингибиторы ароматазы, с идиопатическим низким ростом или конституциональной задержкой полового созревания. J. Bone Miner. Res. 25, 1536–1543.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хираи, Т., Чагин, А.С., Кобаяши, Т., Макем, С., и Кроненберг, Х.М. (2011). Передача сигналов рецептора белка, связанного с паратироидным гормоном / паратироидным гормоном, необходима для поддержания пластинки роста в постнатальном периоде жизни. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108, 191–196.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хирата, М., Кугимия, Ф., Фукаи, А., Охба, С., Кавамура, Н., Огасавара, Т., Кавасаки, Ю., Сайто, Т., Яно, Ф., Икеда, Т. , Накамура, К., Чунг, У.И., и Кавагути, Х. (2009). C / EBP beta Способствует переходу от пролиферации к гипертрофической дифференцировке хондроцитов посредством трансактивации p57. PLoS ONE 4, e4543. DOI: 10.1371 / journal.pone.0004543

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Honnebier, W. J., and Swaab, D. F. (1973). Влияние анэнцефалии на внутриутробный рост плода и плаценты, а также на продолжительность беременности. J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. 80, 577–588.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ивамото, Т., Накамура, Т., Дойл, А., Исикава, М., Де Вега, С., Фукумото, С., Ямада, Ю. (2010). Паннексин 3 регулирует внутриклеточные уровни АТФ / цАМФ и способствует дифференцировке хондроцитов. J. Biol. Chem. 285, 18948–18958.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Jobert, A. S., Zhang, P., Couvineau, A., Bonaventure, J., Roume, J., Le Merrer, M., and Silve, C. (1998). Отсутствие функциональных рецепторов для паратироидного гормона и связанного с паратироидным гормоном пептида при хондродисплазии Бломстранда. J. Clin. Вкладывать деньги. 102, 34–40.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Караплис, А. С., Хе, Б., Нгуен, М. Т., Янг, И. Д., Семераро, Д., Одзава, Х., и Амизука, Н. (1998). Инактивирующая мутация в гене рецептора паратироидного гормона человека типа 1 при хондродисплазии Бломстранда. Эндокринология 139, 5255–5258.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Каримян, Э., Чагин, А.С., Гьерде, Дж., Хейно, Т., Лиен, Э.А., Олссон, К., и Савендаль, Л. (2008). Тамоксифен ухудшает как продольный, так и кортикальный рост костей у молодых самцов крыс. J. Bone Miner. Res. 23, 1267–1277.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Киндблом, Дж. М., Нильссон, О., Хурме, Т., Олссон, К., и Савендаль, Л. (2002). Экспрессия и локализация Indian hedgehog (Ihh) и белка, связанного с паратироидным гормоном (PTHrP) в пластине роста человека во время полового развития. J. Endocrinol. 174, R1 – R6.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кишимото, К., Китадзава, Р., Куросака, М., Маэда, С., и Китадзава, С. (2006). Профиль экспрессии генов, связанных с остеокластогенезом, в пластинке роста мышей и суставном хряще. Histochem. Cell Biol. 125, 593–602.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Клопоцки, Э., Хенниг, Б. П., Дате, К., Колл, Р., Де Равель, Т., Батен, Э., Блом, Э., Жильро, Ю., Вейгель, Дж. Ф., Крюгер, Г., Хиорт, О., Земанн, П. , и Мундлос, С. (2010). Делеция и точечные мутации PTHLH вызывают брахидактилию типа E. Am. J. Hum. Genet. 86, 434–439.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Komatsu, Y., Chusho, H., Tamura, N., Yasoda, A., Miyazawa, T., Suda, M., Miura, M., Ogawa, Y., and Nakao, K. (2002). Значение натрийуретического пептида С-типа (CNP) в эндохондральной оссификации: анализ мышей с нокаутом CNP. J. Bone Miner. Метаб. 20, 331–336.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кояма, Э., Янг, Б., Нагаяма, М., Сибукава, Ю., Эномото-Ивамото, М., Ивамото, М., Маэда, Ю., Ланске, Б., Сонг, Б., Серра, Р. и Пасифици М. (2007). Условная абляция Kif3a вызывает аномальную топографию передачи сигналов hedgehog, дисфункцию пластинки роста и избыточное образование костей и хрящей во время скелетогенеза мышей. Развитие 134, 2159–2169.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Krejci, P., Krakow, D., Mekikian, P. B., and Wilcox, W. R. (2007). Факторы роста фибробластов 1, 2, 17 и 19 являются преобладающими лигандами FGF, экспрессируемыми в хряще пластинки роста плода человека. Pediatr. Res. 61, 267–272.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Койпер, Г. Г., Энмарк, Э., Пелто-Хукко, М., Нильссон, С., и Густафссон, Дж.А. (1996). Клонирование нового рецептора, экспрессируемого в простате и яичнике крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 93, 5925–5930.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ланске, Б., Караплис, А.С., Ли, К., Луз, А., Форткамп, А., Пирро, А., Карпериен, М., Дефайз, Л.Х., Хо, К., Маллиган, Р.С., Абу- Самра, А.Б., Юппнер, Х., Сегре, Г.В., и Кроненберг, HM (1996). Рецептор PTH / PTHrP на ранней стадии развития и рост костей, регулируемый индийскими ежами. Наука 273, 663–666.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лоуренс, С. Э., Фаут, К. А., Ветхамуту, Дж., И Лоусон, М. Л. (2004). Благоприятные эффекты ралоксифена и тамоксифена при лечении пубертатной гинекомастии. J. Pediatr. 145, 71–76.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лазарус, Дж. Э., Хегде, А., Андраде, А. К., Нильссон, О., и Барон, Дж.(2007). Экспрессия фактора роста фибробластов в постнатальной пластине роста. Кость 40, 577–586.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лю, Дж. П., Бейкер, Дж., Перкинс, А. С., Робертсон, Э. Дж., И Эфстратиадис, А. (1993). Мыши, несущие нулевые мутации генов, кодирующих инсулиноподобный фактор роста I (Igf-1) и рецептор IGF типа 1 (Igf1r). Cell 75, 59–72.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Маасс, П.Г., Вирт, Дж., Айдин, А., Рамп, А., Стрикер, С., Тиншерт, С., Отеро, М., Цучимочи, К., Голдринг, М.Б., Люфт, ФК, и Бахринг, С. . (2010). Цис-регуляторный сайт подавляет PTHLH в транслокации t (8; 12) (q13; p11.2) и приводит к брахидактилии типа E. Hum. Мол. Genet. 19, 848–860.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Маэда, Ю., Накамура, Э., Нгуен, М. Т., Сува, Л. Дж., Суэйн, Ф. Л., Раззак, М. С., Макем, С., и Ланске, Б. (2007). Индийский еж, продуцируемый постнатальными хондроцитами, необходим для поддержания пластинки роста и губчатой ​​кости. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 104, 6382–6387.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Maes, C., Goossens, S., Bartunkova, S., Drogat, B., Coenegrachts, L., Stockmans, I., Moermans, K., Nyabi, O., Haigh, K., Naessens, M. , Haenebalcke, L., Tuckermann, JP, Tjwa, M., Carmeliet, P., Mandic, V., Дэвид, Дж. П., Беренс, А., Надь, А., Кармелиет, Г., и Хей, Дж. Дж. (2010). Повышенный скелетный VEGF увеличивает активность бета-катенина и приводит к чрезмерному окостенению костей. EMBO J. 29, 424–441.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мелроуз, Дж., Хейс, А. Дж., Уайтлок, Дж. М. и Литтл, К. Б. (2008). Перлекан, «мастер на все руки» протеогликан хрящевой соединительной ткани. Bioessays 30, 457–469.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Минина, Э., Крешель, К., Наски, М. К., Орниц, Д. М., и Форткамп, А. (2002). Взаимодействие передачи сигналов FGF, Ihh / Pthlh и BMP интегрирует пролиферацию хондроцитов и гипертрофическую дифференцировку. Dev. Cell 3, 439–449.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Минина, Э., Венцель, Х. М., Крешель, К., Карп, С., Гаффилд, В., Макмахон, А.П., Форткамп А. (2001). BMP и передача сигналов Ihh / PTHrP взаимодействуют для координации пролиферации и дифференцировки хондроцитов. Разработка 128, 4523–4534.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Моришима А., Грумбах М. М., Симпсон Е. Р., Фишер К. и Цинь К. (1995). Дефицит ароматазы у братьев и сестер мужского и женского пола, вызванный новой мутацией и физиологической ролью эстрогенов. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 80, 3689–3698.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мозер М. и Паттерсон К. (2005). Костные морфогенетические белки и дифференцировка сосудов: BMP, повышая васкулогенез. Тромб. Гемост. 94, 713–718.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Нильссон, Л. О., Боман, А., Савендаль, Л., Григелионе, Г., Олссон, К., Ритцен, Э. М., и Вроблевски, Дж. (1999). Демонстрация иммунореактивности рецептора эстрогена-бета в хряще пластинки роста человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 84, 370–373.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Нильссон, О., Абад, В., Крисис, Д., Ритцен, Э. М., Савендаль, Л., и Барон, Дж. (2002). Рецепторы эстрогена альфа и бета экспрессируются на протяжении всего постнатального развития в пластине роста крысы и кролика. J. Endocrinol. 173, 407–414.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Нильссон, О., Крисис, Д., Паджуло, О., Боман, А., Холст, М., Рубинштейн, Дж., Мартин Ритцен, Э., и Савендаль, Л. (2003a). Локализация рецепторов эстрогена-альфа и -бета и рецептора андрогена в пластине роста человека на разных стадиях полового созревания. J. Endocrinol. 177, 319–326.

CrossRef Полный текст

Нильссон, О., Фальк, Дж., Ритцен, Э. М., Барон, Дж. И Савендаль, Л. (2003b). Ралоксифен действует как агонист эстрогена на пластине роста кролика. Эндокринология 144, 1481–1485.

CrossRef Полный текст

Ohlsson, C., Mohan, S., Sjogren, K., Tivesten, A., Isgaard, J., Isaksson, O., Jansson, J.O., and Svensson, J. (2009). Роль инсулиноподобного фактора роста-I, полученного из печени. Endocr. Ред. 30, 494–535.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

О’Киф, Р. Дж., Пузас, Дж. Э., Лавис, Л., Хикс, Д. Г., и Розье, Р. Н. (1994). Анализ синтеза коллагена типа II и типа X в культивируемых хондроцитах пластины роста с помощью гибридизации in situ: быстрая индукция коллагена типа X в культуре. J. Bone Miner. Res. 9, 1713–1722.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Орниц, Д. М., Сюй, Дж., Колвин, Дж. С., Макевен, Д. Г., Макартур, К. А., Кулиер, Ф., Гао, Г., и Гольдфарб, М. (1996). Рецепторная специфичность семейства факторов роста фибробластов. J. Biol. Chem. 271, 15292–15297.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

О’Ши, П. Дж., Бассет, Дж.Х., Шрискантхараджа, С., Ин, Х., Ченг, С. Ю. и Уильямс, Г. Р. (2005). Противопоставление фенотипов скелета мышей с идентичной мутацией, направленной на рецептор гормона щитовидной железы альфа1 или бета. Мол. Эндокринол. 19, 3045–3059.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Оз, О. К., Миллсапс, Р., Велч, Р., Берч, Дж., И Зервек, Дж. Э. (2001). Экспрессия ароматазы в пластине роста человека. J. Mol. Эндокринол. 27, 249–253.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пелтон Р. В., Дикинсон М. Э., Моисей Х. Л. и Хоган Б. Л. (1990). Анализ гибридизации in situ экспрессии TGF бета 3 РНК во время развития мышей: сравнительные исследования с TGF бета 1 и бета 2. Development 110, 609–620.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Pizette, S., and Niswander, L. (2000). BMP необходимы на двух стадиях хондрогенеза конечностей: образование прехондрогенных конденсаций и их дифференцировка в хондроциты. Dev. Биол. 219, 237–249.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Познанский, А.К., Вердер, Э.А., Гедион, А., Мартин, А., и Шоу, Х. (1977). Схема укорочения костей руки при PHP и PPHP — сравнение с брахидактилией E, синдромом Тернера и акродизостозом. Радиология 123, 707–718.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Рен, С.Г., Малозовский, С., Санчес П., Суит Д. Э., Лорио Д. Л. и Кассорла Ф. (1989). Прямое введение тестостерона увеличивает ширину пластинки роста эпифиза большеберцовой кости крысы. Acta Endocrinol. 121, 401–405.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Реванкар, К. М., Чимино, Д. Ф., Скляр, Л. А., Артерберн, Дж. Б., и Просниц, Э. Р. (2005). Трансмембранный внутриклеточный рецептор эстрогена обеспечивает быструю передачу сигналов клетками. Наука 307, 1625–1630.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скипани, Э., Лангман, К. Б., Парфит, А. М., Дженсен, Г. С., Кикучи, С., Кух, С. В., Коул, В. Г., и Юппнер, Х. (1996). Конститутивно активируемые рецепторы паратироидного гормона и связанного с паратироидным гормоном пептида при метафизарной хондродисплазии Янсена. N. Engl. J. Med. 335, 708–714.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Silvestrini, G., Mocetti, P., Ballanti, P., Di Grezia, R., and Bonucci, E. (1999). Цитохимическая демонстрация глюкокортикоидного рецептора в скелетных клетках крысы. Endocr. Res. 25, 117–128.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Скубутите Р., Маркова Д., Фриман Т. А., Андерсон Д. Г., Дион А. С., Уильямс К. Дж., Шапиро И. М. и Рисбуд М. В. (2010). Гипоксия-индуцируемая регуляция экспрессии ANK в клетках пульпозного ядра: возможные последствия для контроля дистрофической минерализации межпозвонкового диска. Arthritis Rheum. 62, 2707–2715.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сминк, Дж.Дж., Греснигт, М. Г., Хамерс, Н., Коэдам, Дж. А., Бергер, Р., и Ван Буул-Офферс, С. К. (2003). Кратковременное лечение глюкокортикоидами мышей препубертатного возраста снижает рост и экспрессию IGF-I в пластинке роста. J. Endocrinol. 177, 381–388.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Смит, Э. П., Бойд, Дж., Франк, Г. Р., Такахаши, Х., Коэн, Р. М., Спекер, Б., Уильямс, Т. К., Любан, Д. Б., и Корач, К. С. (1994). Устойчивость к эстрогенам, вызванная мутацией гена рецептора эстрогена у мужчины. N. Engl. J. Med. 331, 1056–1061.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Смит, Е.П., Спекер, Б., Бахрах, Б.Е., Кимбро, К.С., Ли, XJ, Янг, М.Ф., Федарко, Н.С., Абуцзахаб, М.Дж., Фрэнк, Г.Р., Коэн, Р.М., Любан, Д.Б., и Корах, Канзас (2008). Влияние на кость мутации потери функции гена рецептора эстрогена-альфа. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 93, 3088–3096.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Стэнхоуп, Р., Бьюкенен, К. Р., Фенн, Г. К., и Прис, М. А. (1988). Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание низких доз оксандролона при лечении мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Arch. Дис. Ребенок. 63, 501–505.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Steinbach, H. L., and Young, D. A. (1966). Рентгенологическое проявление псевдогипопаратиреоза (ЛГ) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ПРК). Дифференциация от других синдромов, связанных с короткими пястными костей, плюсневыми костей и фалангами. Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med. 97, 49–66.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Steinert, A.F., Proffen, B., Kunz, M., Hendrich, C., Ghivizzani, S.C., Noth, U., Rethwilm, A., Eulert, J., and Evans, C.H. (2009). Гипертрофия индуцируется во время хондрогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток человека in vitro путем переноса гена морфогенетического протеина-2 и костного морфогенетического протеина-4. Arthritis Res. Ther. 11, R148.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сен-Жак Б., Хаммершмидт М. и Макмахон А. П. (1999). Передача сигналов Indian hedgehog регулирует пролиферацию и дифференцировку хондроцитов и необходима для формирования костей. Genes Dev. 13, 2072–2086.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Stratikopoulos, E., Szabolcs, M., Dragatsis, I., Klinakis, A., and Efstratiadis, A.(2008). Гормональное действие IGF1 на постнатальный рост мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 105, 19378–19383.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Sun, H., Zang, W., Zhou, B., Xu, L., and Wu, S. (2011). DHEA подавляет продольный рост костей, воздействуя непосредственно на пластинку роста через рецепторы эстрогена. Эндокринология 152, 1423–1433.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сильвия, В.Л., Гей, И., Хардин, Р., Дин, Д. Д., Боян, Б. Д., и Шварц, З. (2002). Реберно-хрящевые хондроциты крысы продуцируют 17-бета-эстрадиол и регулируют его выработку с помощью 1альфа, 25 (ОН) (2) D (3). Кость 30, 57–63.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тамура, Н., Дулиттл, Л. К., Хаммер, Р. Э., Шелтон, Дж. М., Ричардсон, Дж. А., и Гарберс, Д. Л. (2004). Критические роли рецептора гуанилилциклазы B в эндохондральной оссификации и развитии женских репродуктивных органов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 17300–17305.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Танигучи, Н., Ёсида, К., Ито, Т., Цуда, М., Мисима, Ю., Фурумацу, Т., Ронфани, Л., Абэяма, К., Кавахара, К., Комия, С. , Маруяма И., Лотц М., Бьянки М.Э. и Асахара Х. (2007). Специфическая стадия секреции HMGB1 в хряще регулирует эндохондральную оссификацию. Мол. Клетка. Биол. 27, 5650–5663.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Томас, Дж.Т., Лин, К., Нандедкар, М., Камарго, М., Червенка, Дж., И Луйтен, Ф. П. (1996). Хондродисплазия человека из-за мутации члена суперсемейства TGF-бета. Nat. Genet. 12, 315–317.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

van der Eerden, B.C., Van De Ven, J., Lowik, C.W., Wit, J.M., and Karperien, M. (2002). Метаболизм половых стероидов в пластине роста большеберцовой кости крысы. Эндокринология 143, 4048–4055.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Veldhuis, J.Д., Мецгер, Д. Л., Марта, П. М. мл., Маурас, Н., Керриган, Дж. Р., Кинан, Б., Рогол, А. Д. и Пинкус, С. М. (1997). Эстроген и тестостерон, но не неароматизируемый андроген, прямая сетевая интеграция оси гипоталамо-соматотроп (гормон роста) -инсулиноподобный фактор роста I у человека: данные пубертатной патофизиологии и замены половых стероидных гормонов. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82, 3414–3420.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Венн, А., Bruinsma, F., Werther, G., Pyett, P., Baird, D., Jones, P., Rayner, J., and Lumley, J. (2004). Лечение эстрогенами для снижения взрослого роста высоких девушек: долгосрочное влияние на фертильность. Ланцет 364, 1513–1518.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Venn, A., Hosmer, T., Hosmer, D., Bruinsma, F., Jones, P., Lumley, J., Pyett, P., Rayner, J. A., and Werther, G. (2008). Лечение эстрогенами высокого роста у девочек: оценка влияния на рост и ошибки в предсказании роста. Clin. Эндокринол. (Oxf.) 68, 926–929.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ван, Л., Шао, Ю. Ю. и Баллок, Р. Т. (2007). Гормон щитовидной железы взаимодействует с сигнальным путем Wnt / бета-катенин при терминальной дифференцировке хондроцитов ростовой пластинки. J. Bone Miner. Res. 22, 1988–1995.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Windahl, S.Х., Андерссон, Н., Чагин, А.С., Мартенсон, У.Э., Карлстен, Х., Олде, Б., Свансон, К., Мовераре-Скртик, С., Савендаль, Л., Лагерквист, М.К., Лееб-Лундберг , Л. М., и Олссон, К. (2009). Роль рецептора GPR30, связанного с G-белком, в эффектах эстрогена у овариэктомированных мышей. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 296, E490 – E496.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вудс, К. А., Камачо-Хубнер, К., Сэвидж, М.О., и Кларк, А. Дж. (1996). Задержка внутриутробного развития и послеродовая задержка роста, связанная с делецией гена инсулиноподобного фактора роста I. N. Engl. J. Med. 335, 1363–1367.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Якар, С., Розен, С.Дж., Букссейн, М.Л., Сан, Х., Мейя, В., Кавашима, Ю., Ву, Ю., Эмертон, К., Уильямс, В., Джепсен, К., Шаффлер , МБ, Майеска, Р.Дж., Гаврилова, О., Гутьеррес, М., Хванг, Д., Pennisi, P., Frystyk, J., Boisclair, Y., Pintar, J., Jasper, H., Domene, H., Cohen, P., Clemmons, D., and Leroith, D. (2009). Сывороточные комплексы инсулиноподобного фактора роста-1 модулируют целостность скелета и углеводный обмен. FASEB J. 23, 709–719.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Янг, Т., Мендоса-Лондоно, Р., Лу, Х., Тао, Дж., Ли, К., Келлер, Б., Цзян, М.М., Шах, Р., Чен, Ю., Бертин, Т.К. , Энгин, Ф., Дабович, Б., Рифкин, Д. Б., Хикс, Дж., Ямрич, М., Боде, А. Л., и Ли, Б. (2010). Лиганд-1 E-селектина регулирует гомеостаз пластинки роста у мышей путем ингибирования внутриклеточного процессинга и секреции зрелого TGF-бета. J. Clin. Вкладывать деньги. 120, 2474–2485.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Зельцер, Э., Глоцер, Д. Дж., Хартманн, К., Томас, Д., Фукаи, Н., Сокер, С., и Олсен, Б. Р. (2001). Тканеспецифическая регуляция экспрессии VEGF во время развития костей требует Cbfa1 / Runx2. мех. Dev. 106, 97–106.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Зелзер, Э., Мамлюк, Р., Феррара, Н., Джонсон, Р. С., Скипани, Э., и Олсен, Б. Р. (2004). VEGFA необходим для выживания хондроцитов во время развития костей. Развитие 131, 2161–2171.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Zhang, F., Qiu, T., Wu, X., Wan, C., Shi, W., Wang, Y., Chen, J.Г., Ван, М., Клеменс, Т. Л., и Цао, X. (2009). Устойчивая передача сигналов BMP в остеобластах стимулирует образование кости, способствуя ангиогенезу и дифференцировке остеобластов. J. Bone Miner. Res. 24, 1224–1233.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Zhang, P., Jobert, A. S., Couvineau, A., and Silve, C. (1998). Гомозиготная инактивирующая мутация в рецепторе пептида, связанного с паратироидным гормоном / паратироидным гормоном, вызывающая хондродисплазию Бломстранда. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 83, 3365–3368.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чжан, X., Ибрахими, О. А., Олсен, С. К., Умемори, Х., Мохаммади, М., и Орниц, Д. М. (2006). Рецепторная специфичность семейства факторов роста фибробластов. Полное семейство FGF млекопитающих. J. Biol. Chem. 281, 15694–15700.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Зирилли, Л., Maffei, L., Meunier, P.J., Chavassieux, P., Carani, C., and Rochira, V. (2009). Влияние длительного лечения ралоксифеном и эстрадиолом на кости у пациента с врожденной недостаточностью ароматазы. Кость 45, 827–832.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вторичный центр окостенения индуцирует и защищает структуру пластинки роста

Существенные изменения:

1) Отсутствие молекулярного механизма, определяющего наличие или отсутствие вторичного центра окостенения.Выводы авторов, естественно, приводят к дальнейшим вопросам, например:

a) Предотвращает ли механическая разгрузка образование вторичного окостенения.

Для решения этого вопроса необходимо провести эксперименты по разгрузке на животных до появления SOC. Экспериментальные животные, у которых развивается SOC и которые доступны нам (например, мыши и крысы), развивают SOC в раннем послеродовом периоде жизни, когда детеныши все еще зависят от материнского молока. Это мешает нам проводить классические эксперименты по разгрузке, такие как подвеска хвоста.

Чтобы решить эту проблему, мы создали и исследовали две модели разгрузки задних конечностей у кормящих щенков. Один из них — резекция седалищного нерва, другой — фиксация стопы кинезиологической лентой (напоминает фиксацию гипсовой повязкой, но легче по весу и заменяется ежедневно). Лента горькая и мать ее не снимает. Обе экспериментальные модели были применены к крысам в возрасте 10 дней (предшествующий внешний вид SOC) и проанализированы в возрасте 23 дней, когда развивается SOC.

Разгрузка не вызвала различий в размере SOC по сравнению ни с ложнооперированными животными (для этого контроля использовались отдельные животные), ни с контралатеральной ногой животных, подвергшихся манипуляции.При этом в ненагруженной конечности наблюдалось явное снижение костной массы. Модели разгрузки были проверены следующим образом: невозможность использования ноги с резецированным нервом была подтверждена тестом поведения по отпечатку стопы, отсутствием иннервации в течение всего периода исследования (одно представленное видео загружено для целей обзора). Выгрузка с ограничением ленты подтверждена видеозаписью каждые 4 дня (одно представленное видео загружается для ознакомления).

Эти новые эксперименты представлены на новом рисунке 10 и рисунке 10 — добавление к рисунку 1 (следы) и отражены в тексте (подраздел «Механические свойства гипертрофических хондроцитов делают их уязвимыми для механического воздействия»).

b) Как хондроциты животных с вторичной оссификацией по-разному реагируют на механическое раздражение, чем хондроциты без него.

Животные, которые развиваются, и животные, у которых не развивается SOC, относятся к разным классам, например: Амфибии и млекопитающие. Мы думаем, что прямое сравнение таких разных животных, как, например, саламандра и мыши, будет трудно интерпретировать конкретно применительно к механической стимуляции.

Однако мы получили доступ к саламандре вида Notophthalmus , которые могут проводить часть своей молоди на суше.Сравнение эпифизарного хряща этих животных, выращенных в водной и наземной среде, не выявило образования SOC при выращивании на суше. Однако мы заметили частичную кальцификацию эпифизарного хряща в период наземного роста. Никаких различий в количестве пролиферативных или гипертрофических хондроцитов не наблюдалось.

Эти новые данные представлены на новом рисунке 10 — добавлении к рисунку 2 и отражены в тексте (подраздел «Механические свойства гипертрофических хондроцитов делают их уязвимыми к механическому воздействию»).

c) Что ингибирует / вызывает образование вторичной оссификации у животных, у которых она отсутствует / отсутствует в процессе развития и т. Д.?

Это очень концептуальный вопрос, поскольку в настоящее время даже не ясно, являются ли генетические или механические механизмы основной причиной развития SOC. Мнение о том, что механическая стимуляция способствует развитию SOC, довольно распространено в литературе (Carter and Wong, 1988; Chagin et al., 2010; Kleinnulend et al., 1986; Stevens, Beaupre and Carter, 1999; Sundaramurthy and Mao, 2006; Wong and Carter, 1990), хотя наши новые данные, полученные во время пересмотра (# 1a и b выше), убедительно свидетельствуют в пользу генетического механизма (ов), лежащего в основе развития SOC.

По общему мнению, SOC развивается аналогично первичному центру окостенения (POC), где гипертрофия хондроцитов и связанная с ними секреция VEGF привлекают вторжение в кровеносные сосуды, за которыми следуют остео-предшественники (Maes et al., Developmental Cell 2010, 19: 324- 344). Однако недавнее исследование предполагает, что могут быть некоторые различия между образованием ВОУ и КПО. В последнем случае мезенхимные клетки надхрящницы мигрируют внутрь эпифиза, образуя каналы и секретируя VEGF, тем самым привлекая сосудистые клетки (Tong et al., Stem Cells 2019, 37: 677-689). Тем не менее, что вызывает миграцию перихондриальных клеток в эпифиз, пока неизвестно.

Существует множество генов, которые, как было показано, участвуют в развитии SOC. К ним относятся:

— активность EGFR (Zhang X et al., J Biol Chem 2013, 8: 3229-32240; удаление EGFR в хондроцитах; небольшая задержка в развитии SOC, а также расширенная гипертрофическая зона, оба, вероятно, связаны с подавлением MMP, нет данных о размер корпуса),

— каноническая передача сигналов Wnt (Dao et al., JBMR 2012, 27: 1680-1694; после активации β-катенина в хондроцитах анализ проводят на E18.5, демонстрируя ускоренную гипертрофию в эпифизе и метафизе; обратите внимание, что обычно SOC начинает формироваться в бедренной и большеберцовой кости мыши вокруг P5),

— Утверждается, что участвует IGF-1 (Wang et al., Удаление IGF1R в osx-экспрессирующих клетках немного задерживает образование SOC и сильно уменьшает размер тела)

— Гормон щитовидной железы способствует развитию SOC (Xing et al., 2014; эффект яркий и обратимый при добавлении T3 / T4 мышам с дефицитом TSHR, гипертрофия нарушается в отсутствие гормонов щитовидной железы).Как правило, хорошо известно, что гормон щитовидной железы регулирует оссификацию, главным образом за счет гипертрофии хондроцитов. Инактивация THR1a в хондроцитах нарушает их гипертрофию, образование SOC и общий рост костей (Desjardin et al., 2014). Гормон щитовидной железы изменяет около 400 генов раннего ответа в пластинке роста (Desjardin et al., 2014) и примерно такое же количество генов у земноводных, когда он вызывает метаморфоз (Das et al., 2009), что затрудняет квалифицированное предположение лежащие в основе механизмы.

— Путь гипоксии, при котором удаление Vhlh в хондроцитах задерживает образование SOC (Pfander et al., Development 2004, 131: 2497-2508), а удаление Hif1a в хондроцитах вызывает потерю клеток в области, где предполагается развитие SOC. (Шипани и др., Genes and Development, 2001, 15: 2865-2876).

Эти и другие единичные наблюдения предполагают тесную связь между образованием SOC и гипертрофией хондроцитов в эпифизе, и большинство наблюдений, отражающих регуляцию SOC, на самом деле включают либо ускорение, либо ингибирование гипертрофии хондроцитов, резорбцию хряща (т.е., металлопротеиназы) или васкуляризации. В нашей рукописи мы использовали этот факт и отрегулировали размер SOC посредством модуляции гипертрофии хондроцитов, используя мышей с условной абляцией SIK3 или условной активацией Gsa, или посредством модуляции васкуляризации.

Однако механизм, запускающий гипертрофию в определенной области эпифиза, неизвестен. Кроме того, неизвестно, почему это происходит в некоторых эпифизах, но не в других, таких как дистальный и проксимальный эпифизы плюсневых костей.Интересно, что недавнее исследование показало, что неоморфная мутация в MIR140 (кодирующая микроРНК 140) вызывает поразительную задержку в развитии SOC, не влияя на гипертрофию (Grigelioniene et al., 2019). Эта точечная мутация изменяет регуляцию транскрипции множества генов в эпифизарном хряще по сравнению с мышами с дефицитом MIR140 или дикого типа, а анализ обогащения набора генов (GSEO) выявил нарушение пути гипоксии среди других (Grigelioniene et al., 2019). Наш краткий эволюционный анализ показал, что виды с развитием SOC и без него не различаются по последовательности MIR140, что не позволяет нам рассматривать эту точечную мутацию как потенциальный механизм эволюционного появления SOC.

Обобщая все вышесказанное, поднятый рецензентами вопрос требует самого глубокого и всестороннего исследования, что, с нашей точки зрения, выходит за рамки данной рукописи. Мы добавили два новых параграфа в Обсуждение, отражающие наиболее вероятные молекулярные механизмы из вышеизложенного и подчеркивающие, что наши данные (особенно новые данные, полученные в ответ на комментарии выше) обеспечивают общее понимание того, что процесс развития SOC в первую очередь регулируется генетически, но не механически, как это обычно бывает.

2) Впечатляет то, что исследователи представили микроанотомические характеристики образования SOC у различных видов животных, от рыб с лепестковыми плавниками возрастом 380 миллионов лет до современных млекопитающих. Однако, когда животные покинули водную среду и стали жить на суше, изменения механической нагрузки лишь частично способствуют адаптации скелетной системы. Например, изменения в эндокринной системе и развитие паращитовидных желез (ПТГ становится гормоном, регулирующим моделирование и ремоделирование скелета) могут играть роль в формировании SOC.Этот вопрос также относится к сравнительному анализу китообразных с двумя другими наземными животными.

Авторы обзора правы и переход от воды к суше был связан с многочисленными изменениями в эндокринной системе и различных других системах, таких как дыхательная, секреторная и т. Д. Большинство из них имеют или могут иметь системные эффекты на скелет. Например, физиология кальция оказала большое влияние на поведение и регуляцию всех костных клеток. Точно так же движение кроветворения от почек у рыб к костному мозгу у наземных животных также резко изменило костную ткань.

Ниже мы суммировали то, что известно о паращитовидных железах в процессе эволюции позвоночных и водных млекопитающих.

Паращитовидные железы действительно не наблюдаются у костистых рыб (Osteichthyes). Osteichthyes размещает в своих жабрах чувствительные к кальцию клетки, секретирующие ПТГ, но у четвероногих они эволюционировали в паращитовидные железы. Однако не сообщалось об изменениях между ультраструктурной организацией паращитовидных желез у земноводных и полностью наземных четвероногих, таких как рептилии, виды птиц и млекопитающие (обзор Isono H et al., Histol Histopath 1990, 5: 95-112). Что касается китообразных, их переход обратно в воду определенно связан не только со структурной адаптацией скелета, но и с глобальным изменением устойчивости костей к механической разгрузке. В то же время паращитовидные железы китообразных во многом аналогичны таковым у наземных млекопитающих, за исключением того, что, насколько нам известно, оксифильные клетки у китообразных не обнаружены (Kwiecinski GG et al., The American Journal of Anatomy, 1987, 178: 421427; Tsuchiya T. et al., Журнал сельскохозяйственных исследований Тохоку, 1983, 33: 146-151; Камия Т. и др., Sci Rep Whales Res Inst 1978, 30: 281-284; Hayakawa D et al., General and Comparative Endocrinology, 1998, 110: 58-66). Эти клетки имеют неизвестную функцию, но теоретически могут быть источником PTHrP, поскольку PTHrP обнаруживается в клетках оксифилов в большом количестве (Ritter CS, et al., The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2012, 97: E1499-E1505). В то же время следует признать, что у различных наземных видов нет оксифильных клеток, таких как крысы или курицы (Altenähr E.Курр Топ Патол 1972 г .; 56: 1-54).

Таким образом, паратироидный гормон вряд ли участвует в развитии SOC, и мы решили не включать эту информацию в обсуждение. Однако есть данные, свидетельствующие о том, что гормон щитовидной железы участвует в развитии SOC, и мы включили их в обсуждение (девятый абзац).

Мы также смягчили наши выводы, обсуждая, что другие факторы и системы также могут способствовать эволюции SOC (Обсуждение, седьмой абзац).

3) Схема походки тушканчика, показанная в видеоклипе, не подтверждает, что тушканчик использует только передние конечности для ползания в течение первых двух недель возраста. Вместо этого они, кажется, больше ползают задними конечностями.

Приносим извинения за представленные сомнительные видео. Из-за продолжающейся пандемии и изоляции UCSD (где находится колония тушканчика) мы не можем собрать больше видео и количественно оценить использование различных конечностей в раннем послеродовом периоде жизни тушканчика.Однако мы связались с профессором Дэвидом Эйламом (Тель-Авивский университет), который интенсивно изучал тушканчика в 90 ^th . У него также нет постоянной колонии этих животных, но он предоставил нам видео, показывающее, что тушканчики используют только передние конечности в раннем возрасте (теперь добавлено как Рисунок 3 — видео 2). Мы также сослались на его предыдущую работу, где такая модель приобретения походки была задокументирована более подробно (Eilam and Shefer, 1997, текст немного скорректирован соответствующим образом, подраздел «Сравнительный анализ животных со специализированными конечностями»).Мы надеемся, что эта новая информация убедит обозревателей в том, что тушканчики задействуют передние конечности гораздо раньше, чем задние.

4) Есть опасения относительно сравнения 10-дневных крыс и 30-дневных мышей. В течение первого послеродового месяца грызуны быстро растут. Хотя углубление хряща у этих двух моделей животных схоже, развитие скелетной ткани, такой как мышцы, связки, может быть разным. Важно отметить, что внутренние биологические и / или механические свойства, такие как скорость пролиферации или способность белков матрикса к синтезу хондроцитов у крыс на P10, вероятно, характерны для мышей на P30.На Фигуре 5 ясно видно, что количество клеток на ростовой пластине в модели на крысах намного больше, чем в модели на мышах. Влияет ли эта характеристика на результат?

В этой тестовой системе мы сравниваем кости мыши и крысы, лишенные мышц и связок. Что касается внутренних механических свойств, мы сравнили весь хрящ, который включает внеклеточный матрикс, и не обнаружили различий при наноиндентировании (диаметр кантилевера 45 микрометров). Скорость пролиферации, вероятно, отличается, но поскольку механический стресс в первую очередь влияет на гипертрофические хондроциты, но не на пролиферативные хондроциты (Рисунок 6A-I и Рисунок 6 — приложение к рисунку 1E-F), это не должно влиять на сделанные выводы.

Количество клеток в пластине роста крысы и мыши действительно различается. Чтобы принять это во внимание, данные представлены как процент клеток, подвергшихся апоптозу.

Мы дополнительно подкрепили эту тестовую модель множеством экспериментов in vivo (Рисунок 8 и Рисунок 9B) и математическим моделированием, прогнозы которого соответствуют наблюдениям, сделанным на этой тестовой модели (т.е. жесткость эпифиза на рисунке 5 — рисунок дополняют 1C-J и математические прогнозы прогиба (Рисунок 1F).

Чтобы экспериментально устранить озабоченность рецензентов, мы применили другой подход и применили то же давление (нагрузка, нормализованная по площади поперечного сечения) на голень крысы на разных стадиях развития, то есть на 5-й день постнатального развития (P5), P8, P12, P15. и P22, и проанализировали корреляцию между индуцированной нагрузкой гибелью клеток гипертрофических хондроцитов и развитием SOC. Этот эксперимент выявил четкую защиту хондроцитов, выполняемую SOC (новый рисунок 7).

Таким образом, эта новая модель приводит к тому же результату, что и ранняя (мышь / крыса SOC ±) ex vivo модель, и вместе с моделями in vivo и математическими прогнозами, все указывающие на один и тот же вывод, могут обеспечить дополнительную перекрестную проверку.Мы также разъяснили в рукописи, что модели SOC ± нельзя рассматривать исключительно без потенциальных переменных-основателей (подраздел «Функциональные эксперименты с двумя модельными системами: SOC защищает эпифизарные хондроциты»).

Мы надеемся, что этот новый эксперимент и приведенные выше соображения снимут озабоченность рецензентов.

5) Имитационная модель FEA относительно упрощена. Например, они предполагают, что обе поверхности были овальными, а материалы во всех подобластях считались линейно упругими, что вызывает опасения у FEA, чтобы отразить реальную механическую ситуацию.

Формы в нашей имитационной модели FEA специально упрощены, чтобы выявить самые большие концептуальные различия между структурами SOC + и SOC-. Мы основывали наше моделирование на предыдущих ключевых работах в этой области, т. Е. Сфокусированных на эпифизарных структурах (Carter, Wong, 1988 и Carter, MikiĆ, and Padian, 1998).

Разнообразие форм SOC, встречающихся в природе, практически безгранично, и если есть конкретные формы, которые интересуют обозревателей, мы также счастливы смоделировать эти формы.В противном случае мы предпочитаем использовать самые упрощенные формы, чтобы подчеркнуть концептуальные различия, сделанные SOC в его простейшей форме, которая на самом деле является общей для костей людей и грызунов.

Что касается линейной эластичности, она первоначально была разработана Хейсом и соавторами (J of Biomechanics 1972, 5: 541-551) и с тех пор широко используется в многочисленных публикациях (т.е. 956 ссылок), включая вышеупомянутые работы Картера. Итак, мы использовали эту модель, чтобы согласовать наши данные с предыдущими исследованиями биомеханики эпифиза (Картер и Вонг, 1988 г. и Картер, Микио и Падиан, 1998 г.).Однако рецензенты правы, и в последние годы двухфазная модель хряща (разработанная Mow et al., J. of Biomechanical Engineering, 1980, 102: 73-84) получила более широкое распространение. Эта двухфазная модель особенно используется для анализа суставного хряща и различных хрящевых имплантатов, разработанных в связи с усилиями тканевой инженерии для восстановления суставного хряща.

Таким образом, мы изначально выбрали модель линейной эластичности, мотивируя это тем, что согласование наших данных с предыдущими работами, посвященными SOC, более важно, чем последующее более точное моделирование, сосредоточенное на тканевых имплантатах.Мы надеемся, что рецензенты согласны с этими соображениями.

6) Влияние генетической модуляции или лечения акситинибом на изменения фенотипа нельзя исключить, если нет доказательств того, что биологические свойства хондроцитов не изменяются в модели акситиниба или Prx-Cre: Gsa.

Мы слегка озадачены, о каких биологических свойствах идет речь. Недавно мы подробно охарактеризовали действие акситиниба на хондроциты (Newton et al., 2019, дополнительная таблица 1) и обнаружили, что он не влияет на пролиферацию хондроцитов.

В контексте этой рукописи мы предположили, что влияние на механические свойства может быть здесь под вопросом. Чтобы решить эту проблему, мы лечили мышей акситинибом точно так же, как и раньше, и измерили механические свойства хряща с помощью наноиндентирования (диаметр кантилевера 45 микрометров). Мы не обнаружили значительных различий в жесткости хряща при сравнении мышей, получавших носитель и акситиниб.Данные представлены в тексте (подраздел «Функциональные эксперименты с физиологическими системами: SOC защищает эпифизарные хондроциты»).

К сожалению, мы не можем провести аналогичный эксперимент с мышами Prx1-Cre: Gsa, так как штамм находится в Бостоне, а наноиндентор — в Москве, и в настоящее время невозможно передать штамм в Москву.

Мы надеемся, что новые представленные данные, а также ранее опубликованный анализ (Newton et al., 2019, дополнительная таблица 1) удовлетворят озабоченность рецензентов.

https://doi.org/10.7554/eLife.55212.sa2

планшетов для роста (для родителей) — Nemours Kidshealth

Что такое пластина для роста?

Пластины роста — это области роста новых костей у детей и подростков. Они состоят из

хрящ, эластичный и гибкий материал (например, нос состоит из хряща).

Большинство пластинок роста находятся на концах длинных костей. Длинные кости — это кости, длина которых превышает ширину. В их числе:

• бедренная кость (бедренная кость)
• голени (голень и малоберцовая кость)
• предплечье (лучевая и локтевая)
• кости кистей и стоп

Что делает пластина роста?

Пластины роста — это односторонний рост костей.Обычно в каждой длинной кости есть две пластины роста. Они увеличивают длину и ширину кости.

По мере роста детей пластинки роста превращаются в твердую кость. Пластинка роста, которая полностью затвердела в твердую кость, представляет собой закрытую пластину роста . После того, как пластина роста закрывается, кости больше не растут.

Когда закрываются пластины роста?

Пластинки роста обычно закрываются ближе к концу полового созревания. Для девочек это обычно 13–15 лет; для мальчиков — 15–17 лет.

Какие проблемы могут возникнуть с пластиной для роста?

Пластинка роста слабее твердой кости. Это увеличивает вероятность получения травмы.

Эти проблемы могут возникнуть с пластинами роста:

Переломы пластины роста

Переломы пластинки роста — это переломы пластинки роста. Чаще всего это происходит в костях пальцев, предплечья и голени. Большинство переломов пластины роста заживают и не влияют на будущий рост костей.

Иногда изменения в пластине роста из-за перелома могут вызвать проблемы позже.Например, кость может оказаться немного искривленной, длиннее или короче, чем ожидалось.

Чрезмерное использование / повторяющиеся стрессовые травмы

Травмы, вызванные чрезмерным перенапряжением (также называемые травмами от повторяющегося стресса), могут повлиять на пластинку роста у детей и подростков. Травмы от чрезмерного перенапряжения возникают из-за повторения одного и того же движения снова и снова. Обычно они случаются с людьми, занимающимися спортом.

К травмам, связанным с чрезмерным перенапряжением, которые затрагивают пластинку роста, относятся:

Образование переломов: травмы физиологической зоны (пластинки роста)

Физическая анатомия

Ключевым отличием детской кости от кости взрослого является наличие физики.Физические травмы очень распространены у детей, составляя 15-30% всех костных травм.

Пластинка роста, или физиз, представляет собой полупрозрачный хрящевой диск, отделяющий эпифиз от метафиза и отвечающий за продольный рост длинных костей.

Клетки физического тела расположены столбиками или слоями, описываемыми как зародышевый или покоящийся слой, пролиферативная зона, гипертрофическая зона и зона предварительной кальцификации (рис. 10). Зона пролиферации — это зона, в которой хондроциты подвергаются быстрому делению путем митоза, и является наиболее метаболически активной зоной.Остеобласты используют колонки хондроцитов в качестве каркаса для окостенения в зоне предварительной кальцификации. Гипертрофическая зона самая слабая, потому что в ней отсутствуют как коллаген, так и кальцинированная ткань. Большинство физических разделений происходит через этот слой, потому что он менее способен сопротивляться напряжению сдвига.

Макроскопическая структура пластинок роста меняется в зависимости от степени нагрузки, которой они подвергаются.Вокруг колена нагрузки высоки, и для того, чтобы противостоять сдвигу, физическая часть пересекается с окружающей костью в так называемых маммиллярных телах. Такое анатомическое расположение надежно фиксирует физическую форму. Если он действительно получил травму от сдвига, существует более высокая вероятность развития костной перемычки через физизис и последующей остановки роста. Это контрастирует с обычно травмируемым дистальным отделом лучевой кости, который является более линейным и редко останавливается.

Рис. 11. Волнообразная форма дистального отдела бедренной кости и наличие мамимиллярных тел придают пластинке роста дополнительную стабильность.Однако из-за этой анатомии вероятность остановки роста после травмы выше.

Классификация физических повреждений по Салтеру-Харрису

Несмотря на то, что существуют более свежие и более сложные классификации, классификация Солтера-Харриса является наиболее широко используемым и клинически полезным подходом к классификации и описанию физических повреждений у детей. Около 90% детей с физическими травмами можно классифицировать с помощью пяти классификаций Солтера-Харриса на основе простого рентгеновского снимка (Таблица 1).Еще 5% можно классифицировать с помощью одной из более сложных систем, а окончательные 5% не поддаются классификации. При обнаружении явно «неклассифицируемого паттерна» может быть полезна дополнительная визуализация, в том числе косые снимки, артрограмма, КТ или МРТ.

Таблица 1: Классификация физических повреждений по Солтеру-Харрису.

Лечение физических травм

• Найдите и определите точные линии разделения на рентгеновских снимках хорошего качества с использованием нескольких изображений
• Иногда может помочь вид на противоположную сторону
• Классифицировать травму по классификации Солтера-Харриса
• Если не поддаются классификации, рассмотрите КТ, МРТ и срочное направление к ортопеду
• Большинство травм I и II типа лечат закрытой репозицией и иммобилизацией гипсовой повязкой
• Для большинства травм III и IV типов требуется ORIF

Физические травмы становятся «липкими» и очень быстро срастаются, как в хорошем, так и в плохом положении.Их не следует направлять в «ближайшую доступную клинику», а в течение 24 часов после обращения следует сокращать количество больных, нуждающихся в лечении, или ортопедов (рис. 12). Поэтому репозиция должна быть ранней и щадящей, чтобы ятрогенная травма не добавлялась к исходной травме. Если приемлемое сокращение невозможно с первой попытки, следует незамедлительно рассмотреть возможность направления на открытое сокращение.

Рис. 12: A. Передняя и боковая рентгенограмма, демонстрирующая перелом типа II по Солтеру-Харрису. Б. Этот перелом подвергся закрытой репозиции.

Большинство травм I и II типа не следовало предпринимать после 5 дней манипуляции. Большинство из них будет реконструировано, а с остальными можно справиться с помощью остеотомии. Сложнее обстоит дело с травмами III и IV типа. ORIF можно рассматривать в течение многих недель после травмы, но результаты со временем становятся экспоненциально хуже (рис. 13).

Рисунок 13: A.Передняя рентгенография перелома дистального отдела большеберцовой кости IV типа по Солтеру-Харрису. B. Это было внутренне зафиксировано канюлированным винтом, восстанавливая конгруэнтность сустава и анатомию физического тела.

Открытое и закрытое редукция

Травмы I и II типов часто встречаются на запястьях, лодыжках, коленях и плечах. Точное анатомическое уменьшение запястья или плеча не обязательно, потому что ремоделирование позаботится о незначительных степенях смещения. Точное сокращение более важно для голеностопного сустава и колена.

Травмы III и IV типа затрагивают поверхность сустава, и требуется анатомическая репозиция. Эти травмы требуют немедленного направления к специалисту, точной репозиции и, как правило, какой-либо формы фиксации — чрескожной или открытой фиксации.

Осложнения

Большинство телесных повреждений быстро заживают и полностью выздоравливают. В меньшей степени может произойти нарушение или остановка роста, что может привести к деформации и нарушению функции.

Росту фитиля могут препятствовать:

• Аваскулярный некроз
• Прямое дробление (Salter-Harris, тип V)
• Формирование костного стержня
• Вне профсоюзов
• Гиперемия

Хрящ, кости и оссификация: Руководство по гистологии

Кость:

Оссификация

Формирование кости (окостенение) происходит за один
двух способов:

• Внутримембранозное окостенение — кость образуется путем прямого замещения мезенхимы.
• Эндохондральная оссификация — модель хряща служит предшественником кости.

Внутримембранозное и эндохондральное окостенение

Обе эти формы окостенения участвуют в образовании большинства костей скелета.

Внутримембранозное окостенение

Воспользуйтесь электронным микроскопом слева, чтобы изучить продольный разрез стопы плода. Найдите более длинную (плюсневую) развивающуюся кость.Примерно на полпути вы должны увидеть тонкий слой красного окрашивающего костного матрикса близко к его поверхности. Это известно как периостальная манжета .

Убедитесь, что вы можете распознать периостальную манжету , надкостницу , хрящ и надхрящницу .

Надкостничная манжета синтезируется соединительной тканью, то есть промежуточной стадии хряща нет, но кость формируется непосредственно на ткани мезенхимы.Таким образом, этот тип окостенения является примером внутримембранного окостенения , .

Переключить ярлыки

Эндохондральное окостенение

Посмотрите еще раз на разрез выше, в центре диафиза ,
под периостальной манжетой хрящ
заменяется костью в так называемом первичном центре
Окостенение . На таких участках хрящ начинает подвергаться
гипертрофия и кальцификация, позволяющие проникать в кровь
сосуды, которые несут с собой остеобласты и предшественники костного мозга.Таким образом, это пример эндохондрального окостенения .

В эндохондральная оссификация :

1. Кость формируется на временной модели хряща.
2. Модель хряща разрастается (зона разрастания),
   затем созревают хондроциты (зона созревания) и гипертропия (зона
   гипертрофии), и растущая модель хряща начинает кальцифицироваться.
3. Как это происходит, хондроциты далеки от
   кровеносные сосуды и менее способны получать питательные вещества и т. д., а
   хондроциты начинают отмирать (зона дегенерации хряща).В
   оставленная фрагментированная кальцинированная матрица действует как структурный каркас
   для костного материала.
4. Остеопрогениторные клетки и
   кровеносные сосуды от надкостницы вторгаются в эту область, разрастаются и
   дифференцируются в остеобласты, которые начинают откладывать костный матрикс (остеогенную зону).

У плода первичный центр окостенения формируется первым в
диафиз. В дальнейшем в эпифизах образуется вторичный очаг окостенения.

Хрящ заменяется костью в эпифизе и диафизе, кроме
в области эпифизарной пластинки.Здесь кость продолжает расти,
до зрелости (около 18 лет). В результате кость получилась толстой.
цилиндр с стенками, который охватывает центральную полость костного мозга.

Посмотрите на секцию электронного микроскопа слева, чтобы изучить эпифизарную пластинку роста.

Убедитесь, что вы можете идентифицировать суставного хряща , эпифиз , диафиз , первичный и вторичный центры окостенения и эпифизарный хрящ (или рост) пластину хряща, лежащую между этими центрами. окостенения.Чтобы помочь вам распознать зоны в пластине роста, вот диаграмма различных зон, обнаруженных в пластине роста.

Переключить ярлыки

Хрящ не превращается в кость, а постепенно замещается ею. Остеобласты и кровеносные сосуды вторгаются в область дегенерирующего хряща.

Узнайте сами, что происходит в каждой из этих зон.

Как вы думаете, в чем роль эпифизарной пластинки?

Что будет, если он не выполнит эту функцию?

Это изображение также можно просмотреть с помощью программы просмотра Zoomify.

Это показывает диаграмму эпифизарной пластинки роста .

Постнатальный рост скелета обусловлен нишей эпифизарных стволовых клеток: потенциальные последствия для педиатрии