Тиазолидиндионы препараты: Тиазолидиндионы — список препаратов из 15.02.03 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 15.02

Тиазолидиндионы — список препаратов из 15.02.03 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 15.02

Входит в группу:
15.02 —
Пероральные гипогликемические средства

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Другие подгруппы из группы КФУ: Пероральные гипогликемические средства

Тиазолидиндионы: польза или риск? | Северина

Тиазолидиндионы (ТЗД) или «глитазоны» были впервые предложены в качестве препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2) в 1996 г. Механизмом их действия является увеличение чувствительности к инсулину, т. е. воздействие на один из ключевых компонентов патогенеза СД 2 – инсулинорезистентность.

Механизм действия тиазолидиндионов

Воздействие на инсулинорезистентность

В целом глитазоны улучшают действие инсулина в мышцах, жировой ткани и печени, воздействуя на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARγ). Рецепторы PPARγ экспрессируются преимущественно в адипоцитах, клетках кишечника и макрофагах, при очень низкой экспрессии в других тканях. Активация этих рецепторов под действием глитазонов приводит к увеличению неокислительного распределения глюкозы, за счет экспрессии и транс­локации на поверхности клеток печени и мышц транс­портеров глюкозы GLUT-1 и 4, улучшению метаболизма триглицеридов и изменению метаболизма свободных жирных кислот, а именно увеличению их поглощения, а также отложению преимущественно в подкожной, а не в висцеральной жировой ткани, что само по себе оказывает влияние на состояние чувствительности к инсулину [15]. В результате влияния ТЗД на липидный обмен обнаруживают снижение содержания жировой ткани в печени до 45%, что также способствует снижению инсулинорезистентности. Кроме того, еще одним из эффектов ТЗД является непосредственное улучшение секреции инсулина, предположительно за счет уменьшения апоптоза β-клеток, облегчения их пролиферации, а также уменьшения воздействия окислительного стресса и воздействия свободных жирных кислот.

Воздействие на сердечно-сосудистые факторы риска

ТЗД обладают рядом других полезных свойств в отношении различных факторов сердечно-сосудистого риска. В частности, ТЗД снижают экспрессию провоспалительных маркеров посредством подавления пути NF-kB, ингибирования продукции TNF-α и ряда других механизмов и др. (таблица) [9].

Таким образом, зная известные потенциальные действия ТЗД логично ожидать полезный эффект глитазонов в отношении как профилактики, так и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Для изучения более точных механизмов и возможных областей применения препаратов этой группы проводились и продолжают проводиться многочисленные клинические исследования.

Преимущества применения тиазолидиндионов для профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Воздействие на инсулинорезистентность

В исследовании DPP (Diabetes Prevention Project) было показано, что ТЗД снижают риск развития СД на 58%. В исследовании TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) было показано, что применение ТЗД в качестве профилактического средства снижает риск развития СД на 56%. В исследовании DREAM (The Diabetes Reduction Assessment with Ramidivril and Rosiglitazone Medication) при лечении более 5000 пациентов с пре-диабетом было обнаружено снижение риска манифестирования СД 2 у таких пациентов приблизительно на 60%, т. е. лечение 1000 пациентов розиглитазоном предотвратит 144 новых случая СД 2, однако подобное снижение будет сопровождаться 4–5 дополнительными случаями развития сердечной недостаточности [4]. Среди исследований препаратов из группы ТЗД можно отметить исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), которое представляет собой рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах с оценкой эффективности длительной монотерапии розиглитазоном, глибуридом или метформином в максимальных эффективных суточных дозах. В этом исследовании было показано, что при лечении рози­глитазоном длительность проведения эффективной монотерапии, т. е. продолжительность лечения до того, как применение одного конкретного препарата становится неэффективным, была больше, чем при лечении другими исследуемыми препаратами [18].

Воздействие на риск сердечно-сосудистых событий

Для оценки эффективности ТЗД в качестве профилактических препаратов для предотвращения ССЗ при СД было проведено исследование PROactive (The PROsdivective divioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), включавшее 5238 пациентов с СД 2 с макрососудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших лечение диетой, ПССП или комбинированной терапией [3]. Результаты исследования показали, что добавление 45 мг пиоглитазона на протяжении 3 лет уменьшает частоту смертельных исходов и развития новых макрососудистых событий на 10%, снижает абсолютный риск их развития на 2%, HbA1c – на 0,5%, АД – на 3 мм рт. ст., уровень триглицеридов – на 13%, повышает уровень ЛПВП – на 9%. При оценке показателей, отражающих безопасность применения препарата было получено увеличение частоты развития сердечной недостаточности (СН) в группе пиоглитазона (10,8% по сравнению с 7,5% для плацебо), прибавка массы тела в среднем на 3,6%, которая, однако, не повлияла на частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По результатам исследования PROactive были сформулированы клинические указания, согласно которым положительного эффекта терапии ТЗД на частоту развития ССЗ можно ожидать у пациентов с СД 2 европеоидной расы с ССЗ в анамнезе, субкомпенсацией углеводного обмена, субоптимальным уровнем АД и холестерина ЛПНП и с отсутствием в анамнезе сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования PROactive уже вносят некоторые ограничения в рекомендации по назначению ТЗД строго определенной группе пациентов с СД [14]. Однако даже после тщательной и всесторонней оценки результатов исследования PROactive остается ряд нерешенных вопросов, для получения ответов на которые требуется проведение дополнительных исследований заранее определенного дизайна. Так, в частности, не до конца ясно, снижают ли ТЗД смертность от ССЗ как таковую, способствует ли назначение препаратов этой группы пациентам с СД 2, но без каких-либо сосудистых осложнений профилактике их развития, воздействие на какой из ФР развития ССЗ является наиболее значимым и др. [14].

Среди наиболее новых возможных механизмов действия ТЗД интересными представляются результаты ряда экспериментальных исследований, показывающие, что применение ТЗД улучшает процесс ремоделирования ЛЖ и восстановления после ишемии и реперфузии, причем это кардиопротективное действие обусловлено преимущественно не сахароснижающим эффектом ТЗД, а различными антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, а также блокадой кальцийзависимых каналов [11].

В целом предполагают, что при получении результатов продолжающихся в настоящее время ряда клинических исследований глитазоны будут внесены в схему стандартной терапии для снижения риска ССЗ при СД наряду с такими препаратами, как аспирин, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина 2 и статины.

Возможные неблагоприятные эффекты терапии тиазолидиндионами

Несмотря на преимущества терапии глитазонами, указанные выше, у многих клиницистов остаются сомнения по поводу целесообразности такого широкого применения глитазонов, медицинские сообщества всего мира до настоящего времени не могут прийти к какому-либо одному определенному мнению относительно эффективности и безопасности применения ТЗД. Одним из спорных моментов является отсутствие данных о безопасности длительного применения ТЗД. Так, в США глитазоны назначают приблизительно в течение последних 8 лет, что дает в активе более 10 миллионов пациенто-лет применения этой группы препаратов, однако имеющиеся в настоящее время данные не дают исчерпывающей информации о безопасности. Также обращают на себя внимание многочисленные данные о побочных эффектах терапии ТЗД, в частности таких, как увеличение массы тела (приблизительно на 3–6 кг), задержка жидкости с развитием отечного синдрома и сердечной недостаточности и снижение минеральной плотности кости.

Риск прибавки массы тела

Увеличение массы тела, ассоциированное с приемом ТЗД, является дозозависимым и, вероятно, возникает из-за компенсации углеводного обмена с уменьшением глюкозурии и лучшего усвоения потребляемой пищи, увеличения объема подкожной жировой клетчатки при одновременном снижении количества висцерального жира. Однако наблюдаемое изменение соотношения подкожного и висцерального жира может объяснить компенсацию углеводного обмена на фоне общего увеличения массы тела. Кроме того, показано, что степень увеличения массы тела напрямую зависит от сопутствующей терапии, т. е. она существенно выше у больных, получающих вместе с ТЗД инсулин или препараты сульфонилмочевины, и ниже при комбинации с метформином [20]. Кроме того, повышение массы тела можно объяснить свойственной ТЗД задержкой жидкости [11]. Однако одним из положительных моментов может служить наблюдаемое уменьшение такой прибавки массы тела через 6–12 мес после начала лечения ТЗД.

Риск развития отечного синдрома

Задержка жидкости при приеме ТЗД возникает у 3–15% пациентов, преимущественно у получающих сопутствующую терапию ПССП или, в большей степени, инсулинотерапию. Однако этот факт может быть частично объяснен тем, что пациенты с СД 2, нуждающиеся в инсулинотерапии, обычно имеют большую продолжительность заболевания, старший возраст и чаще имеют такие сопутствующие состояния, как артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка и ИБС. Причины задержки жидкости под воздействием ТЗД до конца неясны и обсуждаются. Так, считают, что увеличение объема плазмы, связанное с приемом ТЗД, может возникать в результате снижения экскреции натрия в дистальных отделах почек и увеличения задержки натрия и жидкости. Кроме того, ТЗД могут взаимодействовать с инсулином и способствовать вазодилатации артерий с последующей реабсорбцией натрия и увеличением объема внеклеточной жидкости и др. [11].

Риск сердечной недостаточности

По поводу развития сердечной недостаточности имеются спорные данные. В исследовании PROactive было обнаружено увеличение частоты госпитализации из-за сердечной недостаточности (СН) на 2% среди больных СД, получавших ТЗД, по сравнению с контрольной группой [13]. Тем не менее, при проведении метаанализа не было выявлено увеличения смертности из-за сердечно-сосудистых причин, несмотря на увеличение частоты СН [7]. Подобные результаты можно объяснить с помощью двух предположений. Во-первых, вероятно, СН, вызванная задержкой жидкости в результате приема ТЗД, может иметь более благоприятное течение, чем у больных, получающих плацебо, основной причиной СН у которых является прогрессирующая дисфункция миокарда, и, во-вторых, возможно, несмотря на большую частоту развития СН у больных СД, принимающих ТЗД, несомненный кардиопротективный эффект препаратов этой группы может играть определенную защитную роль [10]. Однако получить достоверные непредвзятые данные часто не представляется возможным, поскольку в клинические исследования исходно не включают пациентов со средней и тяжелой степенью СН (класс III–IV по NYHA), количество пациентов с менее выраженными степенями СН ограничено, поскольку многие исследователи исходно остерегаются включать таких больных в исследования с применением ТЗД. Существует предположение, что применение ТЗД может просто «демаскировать» ранее существующую СН [1]. Механизм развития отеков и СН при приеме ТЗД сходен, основной причиной является увеличение объема циркулирующей крови, тогда как непосредственных кардиотоксичных эффектов для ТЗД в настоящее время не обнаружено. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований было показано увеличение массы ЛЖ в ответ на лечение ТЗД, однако подобные данные не получили подтверждения в клинических исследованиях. В целом можно заключить, что частота развития СН при приеме ТЗД с соблюдением известных предосторожностей невелика, однако определенно выше среди пациентов, получающих лечение инсулином в сочетании с более высокими дозами ТЗД, и у пациентов с другими факторами риска развития СН. В одном из проведенных метаанализов было обнаружено, что применение розиглитазона у больных СД 2 повышает риск развития ИМ (OR 1,43) и смерти от сердечно-сосудистых причин (OR 1,64), однако полученные данные некоторые авторы подвергают сомнению, поскольку авторы метаанализа не имели доступа к первичным данным, а также количество конечных точек было относительно невелико. Следовательно, в данной области необходимо проведение дальнейших исследований, возможно, какие-либо более точные данные могут быть получены по завершении проходящего в настоящее время исследования RECORD [8].

Влияние тиазолидиндионов на минеральную плотность кости

Данные относительно воздействия ТЗД на минеральную плотность кости (МПК) немногочисленны и противоречивы. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что препараты этой группы снижают массу кости по сравнению с контрольной группой, подобный эффект объясняют частично нарушением дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты [19]. Кроме того, ТЗД оказывают некоторое влияние на ароматазный путь, приводя к снижению продукции эстрогенов и возможному увеличению резорбции кости, что может отчасти объяснить больший эффект ТЗД на МПК у женщин с СД [17]. В многоцентровом клиническом исследовании ADOPT, включающем 4360 пациентов, было обнаружено повышение риска развития переломов (преимущественно верхних и нижних конеч­ностей, увеличения частоты переломов позвоночника и шейки бедра не было выявлено) у женщин, получавших ТЗД (розиглитазон) (увеличение на 81% при сравнении с пациентками, получавшими метформин), причем такое повышение риска наблюдали при длительности лечения ТЗД как минимум один год. Однако до настоящего времени не получено абсолютно достоверных данных относительно воздействия ТЗД на МПК, которые позволили бы сформулировать клинические рекомендации. Считается, что СД 2 сам по себе повышает риск переломов, особенно при увеличении длительности заболевания, причем точный механизм этого патологического процесса неясен, поскольку СД 2 сам по себе вызывает увеличение массы тела, что является защитным фактором, однако предполагают, что при СД возникают некие изменения структуры костей, которые способствуют их большей ломкости. [12]. Кроме того, СД может быть ассоциирован с более высоким риском падений, которые приводят к формированию переломов. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют рекомендовать применение обширного скрининга остеопороза среди всех пациентов, получающих ТЗД, однако пациенты с более высоким риском (женщины в постменопаузе более старшего возраста) должны проходить регулярные скрининговые мероприятия с назначением патогенетического лечения при необходимости, в остальных группах пациентов необходимо проведение дополнительных, тщательно спланированных исследований влияния ТЗД на МПК [17].

Риск развития новообразований

Среди наиболее редких нежелательных явлений применения ТЗД существует ряд свидетельств ассоциации приема глитазонов с повышением риска развития злокачественных новообразований, в частности новообразований толстой кишки (в экспериментальных исследованиях), причем подобное повышение риска в большей степени было обнаружено для розиглитазона (OR 1,89), тогда как для пиоглитазона OR составил 1,09. Однако такие данные носят пилотный характер и требуют дополнительного изучения [2].

Рекомендации по назначению тиазолидиндионов в клинической практике

В недавнем обзоре Cochrane по препарату из группы ТЗД – розиглитазону после анализа всей имеющейся информации (18 исследований, 3888 пациентов, получавших терапию розиглитазоном на протяжении не менее 24 нед) был сделан вывод о том, что для этого препарата нет доказательств существования каких-либо значительных преимуществ перед другими ПССП. При оценке таких исходов, как смертность, заболеваемость, качество жизни, нежелательные явления и стоимость применение розиглитазона не имело на них положительного влияния, эффект на углеводный обмен был сравним с препаратами других групп, частота таких побочных эффектов, как отеки, СН, снижение МПК, возможное увеличение риска инфаркта миокарда – выше. Таким образом, соотношение риск/польза говорит не в пользу применения розиглитазона как препарата именно первого выбора для назначения пациентам с СД 2 [6].

Учитывая все новые полученные данные крупных клинических исследований относительно препаратов из группы ТЗД, в 2007 г. Европейским медицинским агентством была осуществлена переоценка всех положительных и отрицательных эффектов этих препаратов. Было обнаружено, что в целом соотношение риск-польза для ТЗД остается благоприятным, однако производителям было рекомендовано внести некоторые изменения в аннотации соответствующих препаратов. В частности, должно приниматься во внимание наличие у пациента ИБС в анамнезе, которое при назначении ТЗД требует более тщательного мониторинга, а также необходимо избегать назначения ТЗД совместно с инсулином. Кроме того, целесообразно обращать внимание на возможное снижение минеральной плотности кости [5].

В 2007 г. ADA был сформулирован консенсус, согласно которому перед назначением ТЗД необходимо оценивать потенциальный риск развития СН. Основными факторами риска развития СН являются: СН в анамнезе, инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, клинически значимые поражения клапанов сердца, возраст старше 70 лет, длительность СД более 10 лет, отеки в анамнезе или лечение петлевыми диуретиками, развитие отеков или прибавка массы тела на фоне терапии ТЗД, инсулинотерапия и наличие хронической почечной недостаточности (креатинин более 200 мкмоль/л) [11]. Таким образом, несмотря на результаты многочисленных исследований до настоящего времени сохраняется необходимость в более длительном наблюдении за пациентами, принимающими ТЗД, в отношении развития СН вследствие задержки жидкости, для оценки общего эффекта ТЗД на профиль сердечно-сосудистой безопасности. Кроме того, необходимо определить, должна ли СН рассматриваться как нежелательное явление этой группы препаратов или как характерная сердечно-сосудистая конечная точка [10].

Заключение

Таким образом, преимущества терапии глитазонами очевидны. Эта группа препаратов становится стандартным лечением для пациентов с СД 2. Кроме того, их положительные эффекты в отношении других факторов риска развития ССЗ при СД, обеспечивают дополнительные преимущества назначения этой терапии пациентам с СД 2 и повышенным риском развития сосудистых осложнений. Однако перед назначением этой группы препаратов с СД необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска развития серьезных побочных эффектов и возможной пользы от их назначения для каждого конкретного пациента. Кроме того, эти препараты не являются препаратами первого ряда выбора для лечения больных СД 2 и сохраняется необходимость в проведении дополнительных спланированных определенным образом клинических исследований по безопасности длительного применения ТЗД с тщательной оценкой всех известных и новых потенциальных нежелательных явлений.

1. Bloomgarden Z. Thiazolidinediones // Diabetes Care, Vol. 28, N.2, Feb. 2005, 488-493.

2. Boggs W. Higher Cancer Prevalence Seen Among Diabetics Taking Thiazolidinediones // Reuters Health Information 2007. © 2007 Reuters Ltd

3. Charbonnel B., Dormandy J., Erdmann E. et al. The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive) Can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5,238 patients // Diabetes Care, Vol. 27, N.7, Jul. 2004, 1647-1653.

4. Davidson M. Clinical Implications of the DREAM Study // Diabetes Care, Vol. 30, N.2, Feb. 2007, 418-420.

5. European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance for rosiglitazone and pioglitazone. Press Release // London, 18 October 2007 Doc. Ref. EMEA/484277/2007

6. Hughes S. Cochrane Review Urges Caution on Rosiglitazone Use // Heartwire 2007. © 2007 Medscape

7. Hughes S. Glitazones Increase Heart Failure but Not Mortality in New Meta-Analysis // Heartwire 2007. © 2007 Medscape

8. Hughes S. Rosiglitazone Increases MI and CV Death in Meta-Analysis// Heartwire 2007. © 2007 Medscape

9. Kendall D. Thiazolidinediones. The case for early use // Diabetes Care, Vol. 29, N.1, Jan. 2006, 154-157.

10. Lago R., Singh P., Nesto R. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet 2007; 370: 1129-36

11. Nesto R., Bell D., Bonow R. et al. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care, Vol. 27, N.1, Jan. 2004, 256 — 263.

12. O’Riordan M. ADOPT Analysis Shows Rosiglitazone Increases Risk of Fracture in Women // Heartwire 2007. © 2007 Medscape

13. Patel C., De Lemos J., Wyne K., McGuire D. Thiazolidinediones and risk foratherosclerosis: pleiotropic effects of PPAR agonism // Diabetes Vasc Dis Res 2006;3:65-71

14. Rizza R., Henry R., Kahn R. Commentary on the Results and Clinical Implications of the PROactive Study // Diabetes Care, Vol. 28, N.12, Dec. 2005, 2965-2967.

15. Staels B., Fruchart J. Therapeutic Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonists // Diabetes, Vol.54, Aug. 2005, 2460-2470.

16. Schwartz A., Sellmeyer D., Vittinghoff E. et al. Thiazolidinedione Use and Bone Loss in Older Diabetic Adults // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(9):3349-3354

17. Schwartz A., Sellmeyer D. Thiazolidinedione Therapy Gets Complicated Is bone loss the price of improved insulin resistance? // Diabetes Care 30:1670-1671, 2007

18. Viberti G., Kahn S., Greene D. et al. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care, Vol. 25, N. 10, Oct 2002, pp. 1737- 1743

19. Watts N., D’Alessio D. Type 2 Diabetes, Thiazolidinediones: Bad to the Bone? // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(9):3276-3278

20. Wilding J. Thiazolidinediones, Insulin Resistance And Obesity: Finding A Balance // Int J Clin Pract. 2006;60(10):1272-1280.

Тиазолидиндионы – клиническая эффективность, безопасность, роль и варианты применения в клинической практике

XXI век – век технического прогресса, нано­тех­нологий, колоссального по темпу ритма жизни и фаст-фуда – поставил перед медицинским сооб­ществом необходимость решения ряда серьезных проблем. К ним относятся неумолимо расп­ространяющиеся по всему миру, особенно в экономически развитых странах, ожирение и сахар­ный диабет 2 типа с сопутствующими им многочисленными метаболическими, функ­циональными и органическими нарушениями. Прежде всего, указанные патологические состояния способствуют быстрому развитию микро- и макрососудистых осложнений и требуют в связи с этим больших финансово-экономических затрат.

Рисунок. 1 ADA/EASD консенсус для СД 2 типа (Nathan D. Diabetologia 2006; 49:1711−21.)

Акцентируя внимание на актуальности проблемы сахарного диабета 2 типа, приведем высказывание Пола Зиммета, директора Центра диабета при ВОЗ и Международного института по исследованию диабета в Австрии: «Грядет глобальный цунами диабета, катастрофа, которая станет кризисом здравоохранения XXI столетия. Это может впервые за 200 лет снизить продолжительности жизни в глобальном масштабе». Все вышеприведенное диктует необходимость активного поиска и внедрения в клиническую практику новых подходов к управлению этим заболеванием и предотвращению его осложнений (1).

В основе сахарного диабета 2 типа лежат два основных фактора: инсулинорезистентность и недостаточная функция β-клеток. Особенности течения заболевания и эффективность применяемой терапии определяются индивидуальным сочетанием этих двух основных причин. Единого мнения о том, какой из перечисленных факторов является первичным в патогенезе сахарного диабета 2 типа, нет. Тем не менее, исследования последних лет подтверждают первичность инсулинорезистентности (2).

В настоящее время существуют немедикаментозные и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К первым относятся низкокалорийная диета и физические нагрузки – опора, на которой базируется лечение всех больных с сахарным диабетом 2 типа. Следование указанным предписаниям – постепенное снижение массы тела и повышение физической активности – у мотивированных пациентов может резко повысить чувствительность к инсулину. Тем не менее, у тучных больных в силу значительной выраженности инсулинорезистентности указанных мер чаще оказывается недостаточно. Тогда возникает необходимость применения фармакологических методов. С середины XX века фармацевтическая промышленность работает над созданием препаратов, устраняющих инсулинорезистентность. Первым лекарственным средством, доказавшим свою эффективность и безопасность и заслужившим признание специалистов, стал метформин из группы бигуанидов. Однако он лишь отчасти позволял решить поставленную задачу, снижая инсулинорезистентность ткани печени, тем самым, уменьшая активность протекающих там процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, и в меньшей степени влияя на инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани. Только в конце 90-х гг. прошлого века появилась принципиально новая группа лекарственных препаратов, способствующая решению этой проблемы (3).

Такой группой стали тиазолидиндионы, или глитазоны. Они являются синтетическими агонистами гамма-рецепторов, активируемых пероксизмальным пролифератором (PPAR-гамма). Активирование PPAR-γ сопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, участвующие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, свертывающей системы и воспалительного ответа организма. В результате увеличивается активность транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), глюкокиназы, липопротеинлипазы и других ферментов, активируется липогенез в жировых клетках, уменьшается поступление свободных жирных кислот в другие ткани, снижается возможность развития инсулинорезистентности в мышцах и печени. Тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистентность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. Кроме того, глитазоны обладают способностью сохранять функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, т. е. способностью осуществлять профилактику сахарного диабета 2 типа, что ставит их на ступень выше других сахароснижающих препаратов.

В России зарегистрировано два препарата из рассматриваемой группы – росиглитазон и пиоглитазон. Наибольшее распространение получил росиглитазон, который используется во всем мире уже на протяжении многих лет. Многочисленные клинические исследования, в том числе такие масштабные, как ADOPT, DREAM, RECORD, оценивали клиническую эффективность данного препарата, определяемую на основании влияния на гликемический контроль. Результаты многих исследований продемонстрировали достоверное улучшение параметров углеводного обмена, снижение уровня гликированного гемоглобина. Более того, выявлены значительное улучшение чувствительности к инсулину по сравнению с другими ПССП и даже способность тиазолидиндионов играть позитивную роль в сохранении функции β-клеток. Однако известно, что, способность лекарственного препарата улучшать гликемический контроль совершенно не обязательно определяет также и его способность существенно снижать риск осложнений сахарного диабета, во всяком случае, макроваскулярных (4). Тем не менее, именно исходя из подобных показателей (изменение гликемического контроля, липидного профиля сыворотки, уровня антиоксидантов и др.) проистекали выводы об эффективности, безопасности применения росиглитазона и благоприятном его влиянии на сердечно-сосудистые исходы. В этой связи данные мета-анализа «Влияние росиглитазона на риск развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин», представленные Nissen и Wolski в мае 2007 г (5), всколыхнули медицинскую общественность и вызвали подъем научного интереса к рассматриваемой проблеме.

В своей работе Nissen и Wolski (5) проанализировали 42 исследования, со­ответствовавших сле­дующим критериям включения – продолжительность более 24 недель, наличие контрольной группы лиц, не получавших росиглитазон, и, регистрация за время испытания, по крайней мере, одного инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин.

В мета-анализ вошли и такие крупные исследования, как ADOPT и DREAM. Все пациенты, принимавшие росиглитазон, были объединены в одну группу, контрольная же группа была представлена больными, получавшими любой другой сахароснижающий препарат (метформин, препарат сульфонилмочевины, инсулин) или плацебо. Средний возраст пациентов обеих групп был менее 57 лет, по численности умеренно преобладали мужчины, исходный уровень гликированного гемоглобина составлял около 8,2%. Поскольку количество кардиоваскулярных со­бытий, зарегистрированных во многих исследованиях, было крайне небольшим, относительный риск и 95% доверительный интервал оценивался путем применения метода Пето. Данные мета-анализа показали, что применение росиглитазона ассоциируется с достоверным увеличением риска развития инфаркта миокарда (коэффициент вероятности – 1,43; 95% доверительный интервал – 1,03-1,98; Р=0,03) и риска смерти от сердечно-сосудистых причин (коэффициент вероятности 1,64; 95% доверительный интервал 0,98-2,74), не достигшего, однако, уровня статистической значимости (P=0,06). Сопоставление полученных коэффициентов вероятности с плацебо подтверждает, что выявленное повышение риска на фоне приема росиглитазона не является следствием протективных эффектов активных препаратов из группы сравнения. Механизм, лежащий в основе увеличения частоты развития инфаркта миокарда и смерти от кардиоваскулярных причин, остается неясным. Возможной причиной этого может служить тот факт, что тиазолидиндионы учащают и ускоряют развитие застойной сердечной недостаточности, обусловленной задержкой жидкости и увеличением ОЦК. Вероятно, перегрузка объемом левого желудочка повышает потребность миокарда в кислороде, что у предрасположенных лиц может провоцировать ишемию (5). Однако все вышеперечисленное является лишь логическим предположением, поскольку знание механизма действия лекарственного препарата отнюдь не позволяет составить представление обо всех его благоприятных и неблагоприятных эффектах и напротив.

Отдельного внимания заслуживают исследования, оценивающие роль тиазолидиндионов в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности.

Ретроспективное когортное исследование, представленное Thomas E. Delea, John S. Edelsberg, May Hagiwara at al. (6), сообщает о том, что применение тиазолидиндионов ассоциируется с 60%-ным относительным увеличением риска развития новых случаев сердечной недостаточности (уровень риска – 1,76; доверительный интервал – 1,43-2,18; Р

Сходные данные были получены в проспективном, наблюдательном, когортном исследовании Karter and al. (8), изучавшем частоту впервые развившейся сердечной недостаточности на фоне терапии пиоглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не получавших до этого момента никаких сахароснижающих препаратов. По результатам исследования у 74 (0,2%) из 24973 пациентов без предшествующих проявлений сердечной недостаточности, принимавших пиоглитазон, был зарегистрирован первый подобный эпизод, а у 69 (3,5%) из 1964 больных с отягощенным анамнезом по указанному патологическому состоянию на фоне пиоглитазона оно развилось повторно. По сравнению с контрольной группой, уровень риска составил 1,8.

Обращаясь ко второму препарату из группы тиазолидиндионов – пиоглитазону, приведем результаты недавно завершенного крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования PROactive (11). В исследовании приняли участие 5238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистым заболеваниями, получавшие пиоглитазон или плацебо в дополнение к своей исходной сахароснижающей терапии. Пациенты, перенесшие в анамнезе инфаркт миокарда (n=2445), были дополнительно объединены в подгруппу, для которой исследователи предварительно задали и определили несколько составных конечных точек. По результатам исследования не зарегистрирована достоверная разница в скорости развития кардиоваскулярных событий или смерти (первичные конечные точки) между двумя группами, однако при анализе дополнительных точек в обозначенной подгруппе выявлено достоверное снижение риска повторного инфаркта миокарда (5,3% в сравнении с 7,2%; р = 0,0453) и в целом острого коронарного синдрома (уровень риска 0,63; р=0,035) среди пациентов, получавших терапию пиоглитазоном. И хотя в упоминавшейся подгруппе достоверно чаще регистрировалось развитие сердечной недостаточности на фоне лечения пиоглитазоном (13,5% в сравнении с 9,6%; р=0,003), увеличение смертности по причине возникшей недостаточности кровообращения при этом не обладало достаточным уровнем доказательности (1,4% по сравнению с 0,9%; р=0,283). Полученные результаты в целом выглядят довольно обнадеживающе, пока не возникает вопрос: «Насколько необходимо клиницисту, планируя коррекцию сахароснижающей терапии у пациента с сахарным диабетом 2 типа и перенесенным инфарктом миокарда, а, вероятно, и другими сопутствующими кардиологическими проблемами, назначать препарат, не имеющий преимуществ по антигипергликемическому действию и достоверно увеличивающий риск развития, пусть и нефатальной, но недостаточности кровообращения, при наличии более безопасных альтернатив?». Вместе с этим, по данным литературных источников и материалам клинических исследований препарат демонстрирует способность отдалять развитие сахарного диабета и замедлять его прогрессирование до формирования сердечно-сосудистых осложнений (18, 19.) благодаря уменьшению инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина, протекции β-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен – повышение ЛПВП-ХС, снижение триглицеридов, индекса атерогенности (20).

Имеющиеся эффекты препаратов из группы глитазонов позволяют с оптимизмом смотреть на возможное их использования за рамками СД 2 типа. Так в 2006 г опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования применения пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом. На фоне терапии и соблюдения диеты в сравнении с режимом «плацебо+диета» отмечено достоверное улучшение гликемического контроля (р

Интересными, на наш взгляд, представляются попытки применения глитазонов в неврологии. В настоящее время имеются немногочисленные данные об эффективном их использовании для лечения болезни Альцгеймера (22). В рамках небольшого когортного исследования (23) проводилось изучение влияния приема пиоглитазона 30-60 мгв сутки в течение 3-4 месяцев на ряд поведенческих категорий у 25 детей (средний возраст 7,9 +/- 0,7 лет), страдающих аутизмом. По итогам работы побочных эффектов действия препарата отмечено не было, кроме того, зарегистрировано значительное улучшение по четырем из пяти изучавшихся поведенческих категорий – раздражительность, ги­пер­активность, стереотипия и летаргия. Полученный результат дает хороший потенциал для дальнейших клинических и научных разработок в этой области.

Подводя итог изложенному материалу, хочется расставить основные акценты. Тиазолидиндионы – «принципиально новая, перспективная, высокоэффективная группа сахароснижающих препаратов», как говорили о ней с момента ее появления на мировом фармацевтическом рынке в 1999 г. Постепенно появлялась и накапливалась новая информация относительно эффективности и безопасности данных лекарственных средств. Несомненным является доказанный антигипергликемический эффект данных препаратов и прямое влияние на снижение инсулинорезистентности, принципиальным участником патогенеза СД 2 типа. Эти особенности группы позволили включить глитазоны в качестве препаратов второй линии в лечении СД 2 типа в совместный консенсус (рисунок 1) Американской Диабетической Ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) в 2006 году (23). Однако результаты проведенных многочисленных клинических исследований и мета-анализов в настоящее время заставляют иначе взглянуть на препараты рассматриваемой группы в определенных ситуациях. В частности, в группах с высоким риском развития ИМ или сердечной недостаточности, у лиц с выраженной остеопенией, данные препараты следует применять с осторожностью.

В то же время, изучение использования глитазонов в других областях медицины с учетом уже установленных благоприятных воздействий на организм, может дать новую жизнь данному классу, возможно, в совершенно ином качестве.

Тиазолидиндионы: «герои нашего времени» | #11/12

«Я глупо создан: я ничего не забываю»
М. Ю. Лермонтов. Герой нашего времени

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы (ТЗД), были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Внедрение подобных препаратов в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной компонент нового класса препаратов AL-321 был создан Takeda Chemical Industries в 1975 году. Из 2000 изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году впервые было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Препарату было присвоено название «пиоглитазон» [1].

К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), клиническое использование второго (росиглитазона) выявило реальную опасность увеличения развития инфаркта миокарда (ИМ) в отдельных популяциях больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, и поэтому большинство стран, как минимум, ввело ограничения на его использование. Третий ТЗД (пиоглитазон), внедренный в клиническую практику, в общем восприятии не достаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы и у практикующих врачей популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых дополнительных претензий вроде бы не предъявлено.

Подобное восприятие во многом обусловлено тем, что все эти три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и сопутствующих факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа.

Эти изменения обмена возникают в результате связывания данных препаратов с особой группой клеточных ядерных рецепторов, носящих исторически сложившееся название PPAR-рецепторы (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors; рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [2–5].

PPAR-рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию различных генов клетки в ответ на связывание подобных рецепторов с активаторами (лигандами) (рис. 1).

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Как уже отмечалось, у ТЗД много общих весьма привлекательных свойств.

Позволим себе не останавливаться на их объективно доказанной способности снижать ИР у больных СД 2-го типа, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как в монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахароснижающих средств [7].

В первую очередь хочется подчеркнуть, что прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает уровень артериальной гипертензии (АГ), связанный с ИР и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин-сигнальном каскаде. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.

Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2-го типа и улучшает кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает частоту развития СД в будущем [8–11].

Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2-го типа троглитазон ведет себя практически идеально. Необходимо ясно понимать, что запрещение применения троглитазона у больных СД 2-го типа никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Данные о влиянии росиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похожи и, пожалуй, даже более впечатляющи, чем у троглитазона.

Росиглитазон существенно снижает уровень триглицеридемии у декомпенсированных больных СД 2-го типа. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, но спектр холестерина ЛПНП становится менее атерогенным, за счет увеличения процентного содержания фракций ЛПНП, состоящих из более легких молекул ЛПНП. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется также в повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и особенно в нарастании пропорции фракции холестерина ЛПВП₂ [13]. Кроме того, росиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина, снижая микроальбуминурию у больных СД 2-го типа [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ИБС, леченных росиглитазоном [16].

Достоверно уменьшая уровень матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) [14], отражающей уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2-го типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 (ИАП-1) [17], уровень которого резко увеличен у больных СД 2-го типа, росиглитазон ведет к снижению риска разрыва атеросклеротических бляшек и снижает риск развития тромбоза коронарных сосудов у подобных больных.

Одновременно прием росиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у больных СД 2-го типа, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфанилмочевины [18].

Прием росиглитазона больными СД 2-го типа во время ишемических стрессовых ситуаций достоверно улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2-го типа. Уровень рестенозов (определяемый как 50% перекрытие просвета стента) достоверно ниже в группе, получавшей лечение росиглитазоном (17,6%), по сравнению с группой плацебо (38,2%) [19].

Более того, аортокоронарное шунтирование у больных СД 2-го типа с тяжелым поражением коронарного русла достоверно улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с применением интенсивной комплексной кардиальной медикаментозной терапии только в группах больных, получавших в качестве сахаро­снижающей терапии росиглитазон (или пиоглитазон). При отсутствии сопутствующей терапии ТЗД достоверного различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД 2-го типа выявить не удалось.

Особый интерес представляет влияние приема росиглитазона на пациентов, подвергнутых операции трансплантации сердца. Терапия росиглитазоном сопровождается достоверно более низкой частотой развития поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением пересаженного сердца [20].

Таким образом, все вышеуказанные доказанные свойства росиглитазона находятся в вопиющем противоречии со способностью этого препарата увеличивать количество ИМ в отдельных популяциях больных СД 2-го типа.

С точки зрения влияния на факторы риска развития ИБС пиоглитазон во многом напоминает росиглитазон. При этом известно, что пиоглитазон является ТЗД, который особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию в крови холестерина ЛПВП и совсем не повышает уровня холестерина ЛПНП [21–26]. Модификация липидного спектра липопротеидов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных липопротеидов [27].

Подобно росиглитазону пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации уровня АД, уменьшает соотношение толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2-го типа [28].

В экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием пиоглитазона отмечается уменьшение размеров ИМ. Интересно также, что применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, как правило, нарушенной у большинства у больных СД 2-го типа и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), в котором участвовало более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном ведет к статистически недостоверному снижению риска коронарных и периферических осложнений и к статистически значимому уменьшению числа смертей от ИМ и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает чистоту развития сердечной недостаточности (СН), но не смертности, с ней связанной.

Вообще проблема нарастания клинических признаков СН (особенно отеков) при применении ТЗД характерна для любого из них: троглитазона, росиглитазона и пиоглитазона [31, 32]. Рекомендации по применению ТЗД оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД 2-го типа их использование запрещено [33].

Стоит при этом напомнить о том, что появление отеков при применении сахароснижающих препаратов не является уникальным свойством только ТЗД (табл. 2) [31, 32].

При этом появление других признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) отмечается у больных СД 2-го типа, принимающих ТЗД, в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) (AHA/ADA, 2003 г.) достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля за подобного рода осложнениями, появляющимися при применении ТЗД (табл. 4, 5, рис. 2, 3).

У пациентов с I и II стадиями ХСН ТЗД должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Наблюдение с постепенным увеличением дозы гарантирует своевременное выявление увеличения веса, отеков и усугубление СН.

Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение данного класса лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием по их использованию в клинике и тем более возможной причиной их клинического запрета.

Еще одно общее свойство ТЗД, стандартно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать вес леченных больных [34]. В среднем, однако, подобное нарастание веса не превышает обычно 3%, что само по себе вряд ли является катастрофическим. Конечно, не желательным, но свойственным и таким традиционным сахароснижающим препаратам, как препараты сульфанилмочевины и инсулин. Учитывая то, что при этом при применении ТЗД количество висцеральной жировой ткани в организме достоверно уменьшается [34], подобный прирост веса тела, пожалуй, более безопасен, чем тот, который возникает при применении вышеупомянутых традиционных сахароснижающих средств. Без сомнения, данное свойство ТЗД также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Действительно, запрещение применения троглитазона и рекомендации по ограничению использования росиглитазона абсолютно не связаны с общеизвестными побочными эффектами ТЗД.

Так, причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 подобных случаев, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД — росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения росиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития ИМ у пожилых больных, получавших росиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемические средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск не был подтвержден [36].

К 2010 году повышение риска ИМ под влиянием росиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД 2-го типа [37–43], причем в 3 из них это повышение было статистически достоверно подтверждено [37, 42, 43]. Именно поэтому по мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) применение росиглитазона должно быть принципиально ограничено, особенно в условиях риска развития миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

В то же время еще в 2009 году в Канаде в ретроспективном когортном иссследовании при сравнении риска развития ИМ, СН и летального исхода при использовании пиоглитазона и росиглитазона у 39 736 амбулаторных больных СД 2-го типа 66 лет и старше было обнаружено, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает.

После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии росиглитазоном (сбалансированный индекс риска (ИР) = 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,90). При дальнейшем анализе оказалось, что у больных на пиоглитазоне отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития СН (ИР = 0,77, 95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития ИМ эти группы достоверно между собой не отличались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных росиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 году с участием членов FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 8667 больных СД 2-го типа в США. Было подтверждено, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном ведет к повышению риска инсульта, СН и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых ИМ, СН, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44].

Сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения пероральных сахароснижающих средств, опубликованное в эти же годы в Великобритании, показало, что применение пиоглитазона не только имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном, но и ведет к более низкой общей смертности даже по сравнению с показателем общей смертности у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахароснижающего препарата.

Что же помешало троглитазону и росиглитазону достичь таких же потрясающих результатов, как это удалось пиоглитазону?

Удивительно, но причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и росиглитазона можно попытаться объяснить еще одним общим свойством группы ТЗД — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим их токсичностью.

Хорошо известно, что вначале вышеназванную группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка ТЗД затянулась на много лет, возможно, во многом из-за того, что при огромном количестве испытуемых субстратов у большинства из них отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, обладая на первый взгляд приемлемым уровнем токсичности, впоследствии были разрешены FDA к использованию в клинике.

Рецепторы, с которыми связываются ТЗД, активируются веществами, в результате приводящими к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот и представляют собой образования от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре, окруженные однослойной мембраной. Внутри пероксисомы наполнены матриксом, содержащим различные ферменты.

Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций. Ряд пероксисомных ферментов не имеет аналогов в других клеточных структурах.

Биохимическое исследование пероксисомной фракции показало наличие в них большого количества оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, это и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45].

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном употреблении этанола [46]. Стоит напомнить, что изменения в миокарде под влиянием этанола могут вести не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого ИМ. Главные механизмы развития ИМ при отравлении этанолом — не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска развития гепатитов и ИМ при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Как видно, 40-летний поиск по выбору не токсичных приемлемых клинических претендентов не закончился на лабораторно-экспериментальной стадии. Широкая многолетняя клиническая практика использования 3 первично отобранных препаратов показала, что реально у больных СД 2-го типа в клинике может быть применен только один из них — пиоглитазон. Потенциальная перспектива использования подобного типа препарата представляется уникальной. Хотя бы потому, что применение данного класса препаратов позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД. Более того, ТЗД являются пока единственным классом препаратов, специ­фически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание ИР.

Литература

1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36 th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000; 3.
2. Rosen E. D., Spiegelman B. M. PPARγ: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth // J. Biol. Chem. 2001, 276: 37731–37734.
3. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism // Endocrine Reviews. 1999, 20: 649–688.
4. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway // Circulation Research. 2001; 89: 935–937.
5. Guan Y. F., Breyer M. D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease // Kidney Int. 2001, 60: 14–30.
6. Willson T. M., Brown P. J., Sternbach D. D., Henke B. R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery // J. Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
7. Lehmann J. M., Moore L. B., Smith- Oliver T. A., Wilkison W. O., Willson T. M., Kliewer S. A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.
8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery // Circulation. 1998; 98: 2446–2452.
9. Nakajama T., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asano M., Morita T., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac Myocytes // Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
10. Mirakami T., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku B., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus // Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
11. Takagi T., Akasaka T., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi T., Morioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1529–1535.
12. Sinon S., Loke Y. K., Furrberg C. D. Thiazolidintdiones and heart Failure // Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
13. Boyle P., King A. B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records // Clin. Ther. 2002: 24 (3): 378–396.
14. Haffner S. M., Greenberg A. S., Weston W. M., Chen H., Williams K., Freed M. I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Circulation. 2002; 106: 679–684.
15. Albertini J. P. et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A117.
16. Sidhu J. S., Kaposzta Z., Markus H. S., Kaski J. C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 930–934.
17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2000; 43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
18. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J. F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 2654–2660.
20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A146.
21. Rosenblatt S., Miskin B., Glazer N. M., Prince M. J., Roberson K. E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Coron. Artery Dis. 2001, 12: 413–423.
22. Kipnes M. S., Krosnick A., Rendell M. S., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study // Am J Med. 2001; 111: 10–17.
23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group // Clin Ther. 2000; 22: 1395–1409.
24. Rubin C., Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 1999; 48 (Suppl. 1): A110; Abstract.
25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A147.
26. Prince M. J., Zagar A. J., Robertson K. E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A128.
27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L. J., DeFronzo R. A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2784–2791.
28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3452–3456.
29. Thiemermann C., Wayman N. S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size // Med Sci Monit. 2001; 7: 787–789.
30. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial // Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
31. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. 2003; 108 (23): 2941–2948.
32. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care January. 2004, 27: 256–263; doi:10.2337/diacare.27.1.256.
33. Kaul S., Bolger A. F., Herrington D., Giugliano R. P., Eckel R. H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
34. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. 2002; 10: 1008–1015.
35. Tollman K. G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? // Int J Clin Practice. 2000; Suppl. 113: 29–34.
36. Singh S., Lake Y. K., Fuberg C. D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis // JAMA. 2007; 298: 1189–1195.
37. Gerrits C. M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S. A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (10): 1065–1071.
38. Walker A. M., Koro C. E., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000–2007 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (8), 760–768.
39. Winkelmayer W. C., Setoguchi S., Levin R., Solomon D. H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy // Argh Intern Med. 2008; 168 (21): 2368–2375.
40. Doormuth C. R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J. M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin // PloS One. 2009; 4 (6): e6080.
41. Juurink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mandani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study // BMJ. 2009; 339: b2942.
42. Ziyadeh N., McAfee A. T., Koro C., Landon J., Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665–2677.
43. Brownstein J. S., Murphy S. N., Goldin A. B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records // Diabetes Care. 2010; 33 (3): 526–531.
44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy T. E., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J. A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone // JAMA. 2010; 304 (4): 411–418.
45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis // J. Rhodin; Karolinska Institute. Stockholm, 1954.
46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders // Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl. 3): S236-S239.

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Дроздова*

*ФГБУ ЭНЦ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

Применение тиазолидиндионов (росиглитазона) в управлении сахарным диабетом 2 типа | Аметов А.С., Сокарева Е.В.

Вследствие постоянно растущей заболеваемости и высокой смертности сахарный диабет (СД) 2 типа давно стал одной из наиболее важных медико–социальных проблем. Основной причиной высокой инвалидизации и летальности больных в работоспособном возрасте служат макро– и микрососудистые осложнения СД 2 типа. В патогенезе развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД 2 типа ключевая роль принадлежит хронической гипергликемии, что было подтверждено исследованием DCCT [1]. Результаты этого исследования свидетельствуют, что даже пограничное повышение уровня глюкозы крови вызывало достоверное повышение распространенности сердечно–со­судистой патологии.

К настоящему времени накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета предотвращает развитие осложнений. Основой управления сахарным диабетом является достижение хорошей компенсации углеводного и липидного обмена, а также снижение уровня АД до целевых значений [2,3] (табл. 1). Все направления в равной степени важны, однако достижение нормогликемии считается первоочередной задачей лечения СД 2 типа. Крупнейшее исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показало, что при уменьшении уровня HbA1c на 1% общая летальность при СД 2 типа снижается на 21%, риск развития микрососудистых осложнений – на 37%, а инфаркта миокарда – на 14% [4]. Результаты этого исследования подчеркивают необходимость строгой компенсации углеводного обмена. Согласно рекомендациям Inter­national Diabetes Federation целью лечения больных СД 2 типа является снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) до уровня 6,5%. В консенсусе, принятом в 2006 г. Американской диабетологической ассоциацией и Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета, указано, что показатель HbA1c>7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена, и рекомендована дальнейшая коррекция сахароснижающей терапии до достижения цели лечения [5]. Тем не менее, по данным NHNES, только 50% пациентов с СД 2 типа достигают цели лечения HbA1c≤7,0%, 20% больных поддерживают уровень HbA1c между 7 и 8%, остальные 30% больных СД 2 типа имеют HbA1c>8% [6].

Согласно современным принципам ведения пациентов с СД 2 типа терапия должна быть патогенетически обоснованной и учитывать гетерогенность метаболических нарушений. Как известно, в развитии СД 2 типа принимают участие два основных патофизиологических дефекта: инсулинорезистентность и дисфункция β–кле­ток поджелудочной железы [7]. Инсулиноре­зис­тент­ность – самый ранний метаболический дефект и наиболее мощный фактор развития СД 2 типа. Чтобы преодолеть ИР периферических тканей и поддержать нормальный гомеостаз глюкозы, происходит постепенное повышение концентрации инсулина в крови. При адекватной способности β–клеток компенсировать повышение уровня глюкозы избыточной продукцией инсулина сохраняется состояние нормогликемии. Со временем происходит истощение инсулиносекреторной способности β–клеток, хроническая гиперинсулинемия уже не может компенсировать ИР, концентрация глюкозы крови повышается. В результате хронической гипергликемии развивается глюкозотоксичность, которая оказывает прямое неблагоприятное воздействие на скелетную мускулатуру и β–клетки поджелудочной железы: происходит усугубление имеющейся ИР и дальнейшее нарушение секреции инсулина. Таким образом, вследствие нарушения чувствительности к инсулину развивается хроническая гипергликемия и компенсаторная гиперинсулинемия, что приводит со временем к декомпенсации функции β–клеток.

ИР рассматривается в настоящее время, как основополагающее патофизиологическое нарушение в развитии СД 2 типа, и, соответственно, коррекция ИР приобретает ведущую роль в терапии СД 2 типа. Среди используемых в настоящее время пероральных сахароснижающих препаратов тиазолидиндионы обладают наиболее мощным воздействием на инсулинорезистентность. Тиазолидиндионы (ТЗД) разработаны, как лекарственные средства, улучшающие чувствительность к инсулину. Препараты этой группы являются синтетическими лигандами ядерных γ–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом – PPARγ (peroxisome proliferator–activated receptor), относящихся к семейству транскрипционных факторов, которые контролируют экспрессию генов, регулирующих углеводный и липидный обмен в мышцах и жировой ткани. Известно несколько изоформ PPAR: PPARα, PPARγ (подтипы 1, 2) и PPARβ/PPARδ. PPARα, PPARγ и PPARδ играют важную роль в регуляции адипогенеза и ИР. Рецептор PPARγ преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше в скелетных мышцах, печени, почках. PPARγ регулирует дифференцировку адипоцитов, способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы ГЛЮТ–4 и субстратов инсулиновых рецептов СИР–1 и 2, участвует в регуляции белков, разобщающих окислительное фосфорилирование, а также подавляет экспрессию гена лептина и ингибирует экспрессию в жировой ткани ФНО–α, что сопровождается снижением инсулинорезистентности и улучшением секреции инсулина β–клетками [8]. Наиболее значимой ролью PPARγ является дифференцировка жировой ткани. Активация PPARγ–рецепторов стимулирует дифференцировку преадипоцитов в относительно мелкие зрелые адипоциты, которые лучше накапливают свободные жирные кислоты, что способствует снижению их концентрации в крови.

Основной терапевтический эффект ТЗД заключается в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и, как следствие – улучшении утилизации глюкозы. Действие препаратов связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, что приводит к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток [9]. Под влиянием ТЗД в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экспрессии генов транспортеров глюкозы GLUT–1 и GLUT–4. Также ТЗД уменьшают экспрессию лептина, влияя таким образом опосредованно на массу жировой ткани. Кроме того, назначение ТЗД приводит к снижению уровня свободных жирных кислот и уменьшению экспрессии в жировой ткани фактора некроза опухоли–α (ФНО–α), которые способствуют развитию инсулинорезистентности, и ингибирует секрецию инсулина β–клетками поджелудочной железы [10]. Кроме того, назначение ТЗД приводит к повышению уровня адипонектина и снижению уровней интерлейкина–6 и резистина, что способствует снижению ИР [11]. Таким образом, ТЗД улучшают чувствительность тканей к инсулину, что проявляется в печени угнетением образования глюкозы, в жировой ткани – торможением липолиза, накоплением триглицеридов и снижением концентрации СЖК, в мышцах – улучшением усвоения глюкозы. Кроме того, уменьшение концентрации СЖК и глюкозы в крови снижает эффекты липо– и глюкозотоксичности и способствует восстановлению секреторной активности β–клеток поджелудочной железы [12]. Также продемонстрировано, что ТЗД (росиглитазон) обладают непосредственным защитным действием в отношении β–клеток, способствуя пролиферации β–клеток и препятствуя их гибели [13]. Основные эффекты ТЗД приведены в таблице 2.

Таким образом, ТЗД характеризуются мощным сахароснижающим действием, которое реализуется в улучшении чувствительности периферических тканей к инсулину. Помимо этого, ТЗД обладают также рядом негипогликемических эффектов, что играет немаловажную роль в поддержании эффективного контроля СД 2 типа. Среди негипогликемических эффектов ТЗД особое значение имеет воздействие препаратов на липидный профиль крови. Показано, что ТЗД способствуют повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижению концентрации триглицеридов [14]. Влияние ТЗД на ЛПНП более сложное: глитазоны снижают экспрессию генов, способствующих окислению мелких, плотных ЛПНП, что является ключевым событием в прогрессировании атеросклероза; кроме того, прием ТЗД приводит к увеличению содержания более крупных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих менее выраженным атерогенным эффектом [15]. Известно, что улучшение чувствительности к инсулину может снижать уровень АД. Другие механизмы влияния ТЗД на уровень АД включают улучшение эндотелий–зависимой вазолилатации, регулировку Са потоков и снижение экспрессии эндотелина–1 [16]. Одним из факторов прогрессирования ССЗ у больных СД 2 типа служит нарушение синтеза оксида азота. Инсулин увеличивает выработку оксида азота в организме и способствует расширению артериол, кровоснабжающих скелетные мышцы. У пациентов с СД 2 типа вследствие ИР нарушается продукция оксида азота и эндотелий–зависимая вазодилатация. Поскольку поражение эндотелия служит ранним признаком развития атеросклероза, нарушение дилатации сосудов предшествует развитию структурных изменений в сосудистой стенке [17]. Терапия ТЗД способствует нормализации функции эндотелия и реактивности сосудов. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано замедление прогрессирования атеросклероза под воздействием ТЗД: было доказано, что ТЗД подавляют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов [18]. Кроме того, ТЗД сдерживают развитие атеросклеротической бляшки, подавляя миграцию моноцитов и макрофагов [19].

Таким образом, терапия ТЗД способствует снижению риска развития осложнений ССЗ, что реализуется в результате воздействия ТЗД на основные факторы риска осложнений ССЗ: гипергликемию (снижение уровня гликозилированного гемоглобина на фоне терапии ТЗД), гипертонию (снижение АД), дислипидемию (снижение уровня триглицеридов, повышение уровня холестерина ЛПВП, увеличение размера частиц ЛПНП), маркеры эндотелиального воспаления (снижение уровня С–реактивного белка, фибриногена, фактора некроза опухоли–α), маркеры повышенного тромбообразования (снижение уровня ингибитора активатора плазминогена–1 и уменьшение агрегации тромбоцитов) [20]. Помимо этого, ТЗД, улучшая чувствительность к инсулину, воздействуют на факторы риска осложнений ССЗ, обусловленные инсулинорезистентностью. Умень­шение степени выраженности резистентности к инсулину у больных СД 2 типа под влиянием терапии ТЗД снижает на 27% риск развития сердечно–сосудистых заболеваний [21]. Известно, что даже при отсутствии гипергликемии ИР ассоциируется с 2–3–кратным увеличением риска осложнений ССЗ [22]. ИР способствует развитию основных факторов риска сердечно–сосудистых осложнений (таких как артериальная гипертензия и атеросклероз), а также приводит к увеличению содержания протромботических и провоспалительных факторов в крови [20].

Таким образом, ТЗД оказывают воздействие на основные патофизиологические нарушения, в первую очередь на выраженность ИР и функцию β–клеток, а также способствуют снижению риска возникновения осложнений ССЗ, что соответствует современным задачам лечения СД 2 типа.

ТЗД были испытаны во многих клинических исследованиях, подтвердивших их эффективность для лечения и профилактики СД 2 типа. Наиболее известные исследования, оценивающие клиническую эффективность ТЗД и росиглитазона – ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) и DREAM (The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication). Исследование ADOPT сравнивало эффективность и длительность монотерапии росиглитазоном, метформином и глибуридом при лечении больных СД 2 типа с недавно установленным диагнозом [23]. В исследовании принимали участие 4360 пациентов с длительностью СД 2 типа не более 3 лет. Оценивалась длительность эффективности монотерапии указанными препаратами в максимальной суточной дозе (росиглитазон 8 мг, метформин 2 г, глибурид 15 мг). Первичной конечной точной была длительность лечения, когда монотерапия становилась неэффективной – уровень глюкозы крови натощак более 10 ммоль/л. Результаты исследования показали, что длительность эффективной монотерапии росиглитазоном была больше, чем в группах сравнения. Общее число случаев неэффективности монотерапии в течение 5 лет лечения составило 15% для росиглитазона, 21% для метформина и 34% для глибурида. Отмечено снижение риска неэффективности монотерапии росиглитазоном на 32% в сравнении с метформином и на 63% в сравнении с глибуридом (p<0,001 для всех сравнений). Лучший результат росиглитазона исследователи объясняют в первую очередь снижением ИР вследствие перераспределения жировой ткани и снижения секреции адипокинов.

Исследование DREAM (The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) проводилось для оценки снижения риска развития СД 2 типа у пациентов высокого риска на фоне длительной терапии росиглитазоном или рамиприлом, кроме того, оценивался риск развития осложнений сердечно–сосудистых заболеваний [24]. В исследовании принимали участие 5269 пациентов с нарушением гликемии натощак или нарушением толерантности к глюкозе без каких–либо ССЗ в анамнезе, которые были рандомизированы в группы приема росиглитазона (8 мг/сут.) или плацебо и рамиприла (15 мг/сут.), или плацебо. Пер­вичной конечной точкой была манифестация СД 2 типа или смерть от любых причин. Оценивалась частота развития сердечно–сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть в результате сердечно–сосу­дистых причин, реваскуляризация, сердечная недостаточнсть, впервые возникшая стенокардия) и поражения почек (развитие и прогрессирование микроальбуминурии, снижение клиренса креатинина). Вторичные конечные точки включали также изменение функций β–клеток, оцениваемое по индексу HOMA, изменение ИР, нормализацию толерантности к глюкозе и нормализацию уровней глюкозы натощак. Период наблюдения составил в среднем 3 года.

В результате исследования СД 2 типа манифестировал у 11,6% пациентов, принимавших росиглитазон, и у 26% пациентов из группы плацебо. Относительный риск развития сахарного диабета составил 0,40 (95% ДИ 0,35–0,46, p<0,0001), т.е. на фоне приема росиглитазона риск развития СД 2 типа снижается на 60% в сравнении с плацебо. В группе приема росиглитазона у 51% пациентов наблюдалась нормализация гликемии, в группе плацебо подобных результатов достигли 30% больных. Вероятность нормогликемии на 70% выше при назначении росиглитазона по сравнению с плацебо (p<0,0001). Частота развития сердечно–сосудистых событий поражения почек была сравнимой в обеих группах, однако на фоне приема росиглитазона у 14 пациентов (0,5%) развилась сердечная недостаточность. В группе плацебо сердечная недостаточность зарегистрирована у 2 пациентов (0,1%), p=0,01. Таким образом, исследователи делают вывод, что прием росиглитазона в течение 3 лет снижает риск развития СД 2 типа и способствует нормализации углеводного обмена у пациентов с НТГ или нарушением гликемии натощак. В ходе исследования DREAM не проводилось прямого сравнения эффективности препаратов рамиприла и росиглитазона.

Эффективность применения росиглитазона (препарат «Роглит» фармацевтической компании «Гедеон Рихтер») была подтверждена в российском исследовании, проведенном на кафедре эндокринологии ММА имени И.М. Сеченова. В исследовании приняли участие 30 пациентов с СД 2 типа с уровнем гликозилированного гемоглобина 6,5–11% без тяжелых ССЗ. Оценвалась степень снижения гликемии натощак и HbA1c, изменение параметров липидного обмена, а также уровня иммунореактивного инсулина натощак и индекса инсулинорезистентности НОМА. Помимо этого, проводилась оценка безопасности терапии росиглитазоном (Роглит): оценивалась частота возникновения эпизодов гипогликемии, периферических отеков, динамика массы тела, изменения ЭКГ и биохимических показателей крови. Пациенты были распределены в группы приема росиглитазона (Роглит) в суточной дозе 4 или 8 мг (10 чел.) и комбинированной терапии росиглитазоном (Роглит) в сочетании с метформином и препаратами сульфонилмочевины (20 чел.). Наблюдение длилось 24 нед.

В результате приема росиглитазона (Роглит) большинство пациентов (77%) достигли компенсации углеводного обмена. Уровень гликозилированного гемоглобина снизился на 0,9% (с 6,9 до 6,0%), также отмечено статистически значимое снижение уровня гликемии натощак (с 7,1 до 6,4 ммоль/л) и улучшение показателей инсулинорезистентности и гиперинсулинемии: индекс НОМА уменьшился с 3,9 до 2,5, уровень ИРИ снизился с 11,8 до 9,0 мЕд/мл. Не отмечалось статистически значимого ухудшения липидного спектра. Также не наблюдалось прибавки массы тела, появления периферических отеков, патологических изменений ЭКГ и печеночных ферментов.

Таким образом, росиглитазон – эффективный препарат для лечения больных СД 2 типа, основной механизм действия которого заключается в уменьшении инсулинорезистентности, обладающий рядом негипогликемических эффектов, что в совокупности способствует снижению риска развития осложнений ССЗ. Эффективность росиглитазона доказана в ряде крупных рандомизированных клинических испытаний. Эффек­тивность и безопасность росиглитазона (Роглит) подтверждена также в российском исследовании. Все перечисленное позволяет рекомендовать росиглитазон (Роглит) для широкого применения в практике лечения СД 2 типа.

Литература

1. Cleary P, Orhard T, Zinman B et al. Coronary calcification in the diabetes Control and Complication trial (DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/EDIC study group program and abstract of the ADA 63rd Annual Scientific sessions; June 13–17 2003; New Orlean, Louisiana.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment of risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837–853

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 854–865

4. Stratton I. M., Adler A. L., Neil H. A. et al., Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study// B M J. – 2000. – Vol. 321. – 405–412

5. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al., Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetologia – 2006 – Vol. 49 – P. 1711–1721

6. Resnik NE, Foster GL, Bardsley G, Ratner E, Achievement of American Diabetes Association clinical practice recommendations among U.S. adults with diabetes, 1999–2002: the National Health and Nutrition Examination Survey// Diabetes care – 2006 – 29(3) – p. 531–537

7. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали// Проблемы эндокринологии – 2002 – т. 48, №3 – стр.31–36

8. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции. Лечащий врач, 2005,№5.

9. Arner P., Free fatty acids–do they play a central role in type 2 diabetes? // Diabetes Obes Metab. – 2001. – Vol. 3. – P. 11–19

10. Bloomgarden Z. Thiazolidinediones // Diabetes Care, Vol. 28, N.2, Feb. 2005, 488–493.

11. Phillips S.A., Ciaraldi T.P., Kong A.P., Bandukwala R., Aroda V., Carter L., Baxi S., Mudaliar S.R., Henry R.R. Modulation of circulating and adipose tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy.Diabetes Mar;52(3):667–74 2003

12. Shimabukuro M, Zhou YT, Lee Y, Unger RH. Troglitazone lowers islet fat and restores ? cell function of Zucker diabetic fatty rats. J Biol Chem. 1998;273:3547–50.

13. Buckingham RE, Al–Barazanji KA, Toseland CD, Slaughter M, Connor SC, West A, et al. Peroxisome proliferator–activated receptor– agonist, rosiglitazone, protects against nephropathy and pancreatic islet abnormalities in Zucker fatty rats Diabetes. 1998;47:1326–34.

14. Choi D, Kim SK, Choi SH, Ko YG, Ahn CW, Jang Y, Lim SK, Lee HC, Cha BS: Preventative effects of rosiglitazone on restenosis after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27:2654–2660, 2004.

15. Nagy L, Tontonoz P, Alvarez JG, Chen H, Evans RM. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPAR Cell. 1998;93:229–40.

16. Satoh H, Tsukamoto K, Hashimoto Y, Hashimoto N, Togo M, Hara M, et al. Thiazolidinediones suppress endothelin–1 secretion from bovine vascular endothelial cells: a new possible role of PPAR on vascular endothelial function. Biochem Biophys Res Commun. 1999;254:757–63.

17. Lehmann ED, Riley WA, Clarkson P, Gosling RG. Non–invasive assessment of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Lancet. 1997;350(Suppl 1):SI14–9.

18. Law RE, Goetze S, Xi XP, Jackson S, Kawano Y, Demer L, et al. Expression and function of PPAR in rat and human vascular smooth muscle cells. Circulation. 2000;101:1311–8.

19. Jokl R, Colwell JA. Arterial thrombosis and atherosclerosis in diabetes. Diabetes Reviews. 1997;5:316.

20. Kendall DM, Sobel BE, Coulston AM, Peters Harmel AL, McLean BK, Peragallo–Dittko V, Buse JB, Fonseca VA, Hill JO, Nesto RW, Sunyer FX: The insulin resistance syndrome and coronary artery disease. Coron Artery Dis 14:335–348, 2003.

21. Leonard T. B., Bakst A., Warsi G. et al., Rosiglitazone may reduce insulin resistance related cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – Suppl. 2. – P. 44

22. Howard G, O’Leary DH, Zaccaro D, Haffner S, Rewers M, Hamman R, Selby JV, Saad MF, Savage P, Bergman R: Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 93:1809–1817, 1996

23. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al, for the ADOPT study groupe. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006; 355:2427–43.

24. The DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) trial investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet. 2006; 368:1096–1105.

.

Комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной для взрослых с сахарным диабетом 2 типа

Вопрос обзора

Мы хотели исследовать эффекты комбинации антидиабетических препаратов метформина с сульфонилмочевиной по сравнению с другими антидиабетическими вмешательствами у людей с сахарным диабетом 2 типа.

Актуальность

Многие люди с сахарным диабетом 2 типа лечатся с помощью нескольких видов сахароснижающих препаратов, таких как «сульфонилумочевина» (например, глибенкламид или глибурид, глипизид и гликлазид). Эти препараты снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя выделение инсулина в организме, тем самым повышая уровни инсулина в крови. Другой антидиабетический агент, метформин, понижает уровень глюкозы в крови за счет улучшения способности организма стимулировать инсулин к лучшей работе (чувствительность к инсулину). Широко используется комбинация метформина с сульфонилмочевиной. Мы хотели исследовать влияние комбинации метформина с сульфонилмочевиной на важные для пациента исходы, такие как осложнения сахарного диабета (например, заболевания почек и глаз, инфаркты, инсульты), смерть от любой причины, связанное со здоровьем качество жизни и побочные эффекты лекарств.

Характеристика исследований

Мы обнаружили 32 рандомизированных контролируемых исследования (клинических испытания, в которых люди случайным образом определены в одну из двух или более групп лечения), в которых в общей сложности 28 746 человек с диабетом 2-го типа были определены либо получать метформин с сульфонилмочевиной, либо лекарство-компаратор. Группы компараторов были представлены следующими типами антидиабетических лекарств в дополнение к метформину: в пяти исследованиях — аналоги глюкагон-подобного пептида 1, в девяти исследованиях — ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, в 11 исследованиях — тиазолидиндионы, в трёх исследованиях — глиниды, и в четырёх исследованиях — ингибиторы натриево-глюкозного кo-переносчика 2.

Участники исследований лечились от одного до четырех лет. Существовали большие различия между людьми, принимающими участие в исследованиях, особенно в отношении возраста, продолжительности диабета и наличия диабетических осложнений в начале исследования.

Эти доказательства актуальны на март 2018 года.

Основные результаты

Данных о важных для пациента исходах было мало, и данные были скудны для всех сравнений комбинации метформина с сульфонилмочевиной с другими противодиабетическими препаратами. Имеющиеся данные не показывают четких различий между комбинацией метформина с сульфонилмочевиной и другими комбинациями метформина с противодиабетическими препаратами или только с метформином в отношении большинства важных для пациента исходов. Было больше случаев с низким уровнем сахара в крови (гипогликемические эпизоды) на комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной по сравнению со всеми другими комбинациями метформина с другим противодиабетическими средствами.

Мы не нашли исследований, которые бы сообщали о качестве жизни, связанном со здоровьем. Мы нашли девять проводимых исследований и еще два неопубликованных исследования ожидают оценки. Вместе эти исследования будут включать около 16 631 участников. После публикации результатов эти исследования могут существенно повлиять на результаты нашего обзора.

Определенность доказательств

Все включенные исследования имели недостатки в том, как они проводились или как авторы исследования сообщали о результатах. Для индивидуальных сравнений антидиабетических препаратов число участников часто было небольшим, что приводило к высокому риску случайной ошибки (игра случай).

Расширение группы препаратов, основанных на действии инкретинов: новый ингибитор ДПП-4 саксаглиптин |

1. Deacon C.F., Carr R.D., Holst J.J. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of type 2 diabetes. Front Biosci 2008;13:1780-1794.

2. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132:2131-2157.

3. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007;87:1409-1439.

4. Holst J.J., Vilsboll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 2009;297:127-136.

5. Vilsboll T., Holst J.J. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357-366.

6. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993;36:741-744.

7. Rachman J., Barrow B.A., Levy J.C., Turner R.C. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like pep-tide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia 1997;40:205-211.

8. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Holst J.J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on gly-caemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;359:824-830.

9. Deacon C.F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M. et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the Nh3-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126-1131.

10. Augeri D.J., Robl J.A., Betebenner D.A. et al. Discovery and preclinical profile of saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipepti-dyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2005;48:5025-5037.

11. Henry R., Smith S., Schwartz S. et al. p-Cell stimulation by saxagliptin in patients with T2D [abstract no. 447-P plus poster]. 69th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans 2009.

12. Boulton D.W., Geraldes M. Safety, tolerabilty, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin for 2 weeks in type 2 diabetic and healthy subjects [abstract no. 606-P plus poster]. 67th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Chicago 2007.

13. Kirby M.S., Dorso C., Wang A. et al. In vitro enzy-mologic characteristics of saxagliptin, a highly potent and selective DPP4 inhibitor with «slow binding» characteristic [abstract]. Clin Chem Lab Med 2008;46:A29.

14. Patel C.G., Li L., Komoroski B.J. et al. No effect ofsaxagliptin on QTc interval in healthy subjects [abstract no. 2072-PO]. 69th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans 2009.

15. Fura A., Khanna A., Vyas V. et al. Pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor saxagliptin in rats, dogs, and monkeys and clinical projections. Drug Metab Dis 2009;37:6:1164-1171.

16. Boulton D., Tang A., Patel C. et al. Pharmacokinetics of dipeptidyl pepetidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment [abstract no. P357]. 11th European Congress of Endocrinology. Istanbul 2009.

17. Patel C., Castaneda L., Frevert U. et al. Single-dose pharmacokinetics and safety of saxagliptin in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects [abstract no. 537-P]. Diabetes 2008;57:Suppl 1:A160.

18. Rosenstock J., Sankoh S., List J.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008;10:5:376-386.

19. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. et al. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2009;25:10:2401-2411.

20. DeFronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J. et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on metformin alone. Diabet Care 2009;32:9:1649-1655.

21. Defronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J. et al. Once-daily saxagliptin added to metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated over 102 weeks in patients with T2D [abstract no. 547-P]. 69th Annual Scientific Sessions ofthe American Diabetes Association. New Orleans 2009.

22. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009;11:6:611-622.

23. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A. et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonyl-urea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009;63:9:1395-1406.

24. Hollander P., Allen E., Li J., Chen R. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes [abstract]. Diabetologia 2008;51: Suppl 1:S342.

25. Wolf R., Frederich R., Fiedorek F. et al. Evaluation of CV risk in saxagliptin clinical trials [abstract no. 8-LB plus poster]. 69th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans 2009.

Тиазолидиндионы (глитазоны) — пригодность, преимущества и побочные эффекты

Тиазолидиндионы, также известные как глитазоны, представляют собой группу пероральных антидиабетических препаратов, предназначенных для лечения пациентов с диабетом 2 типа.

Классифицируются как пероральные гипогликемические препараты наряду с бигуанидами, их принимают один или два раза в день с едой или без нее и действуют, воздействуя на резистентность к инсулину — основной физиологический дефект у людей с диабетом 2 типа.

За счет снижения резистентности организма к инсулину гормон может работать более эффективно, улучшая контроль уровня глюкозы в крови.

Глитазоны также помогают снизить кровяное давление и улучшить липидный обмен за счет повышения уровня холестерина ЛПВП (или «хорошего») и снижения его уровня.

Препараты этого класса

Пиоглитазон (Actos) — единственный препарат этой группы, доступный в Великобритании после европейского запрета на розиглитазон (Avandia).

Таблетка улучшает чувствительность к инсулину, а также помогает защитить инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы.

Его можно использовать отдельно в качестве монотерапии или в качестве комбинированного лечения с сульфонилмочевиной или метформином или инсулином.

Как работают глитазоны?

TZD работают, нацеливаясь на рецептор PPAR-гамма, который активирует ряд генов в организме и играет важную роль в том, как организм усваивает глюкозу и как организм накапливает жир.

TZD могут помочь повысить чувствительность к инсулину и сохранить функцию клеток, продуцирующих инсулин, но они действительно повышают риск увеличения веса.

Кому подходят TZD?

Лечение тиазолидиндионом может быть назначено для лечения людей с диабетом 2 типа, если метформин и сульфонилмочевины или прандиальные регуляторы глюкозы не переносятся или не способны в достаточной степени снизить уровень глюкозы в крови.

Альтернативное лечение, такое как ингибитор DPP-4 или миметик инкретина, может быть назначено, если увеличение веса может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.

Преимущества тиазолидиндионов

Преимущества глитазонов включают снижение уровня глюкозы в крови и сохранение способности поджелудочной железы вырабатывать достаточный уровень инсулина.

Глитазоны также помогают снизить кровяное давление и улучшить метаболизм липидов за счет повышения уровня холестерина ЛПВП (или «хорошего») и снижения уровня триглицеридов — типа жира в кровотоке и жировой ткани.

Побочные эффекты

Поскольку TZD нацелены на важный рецептор, который активирует множество различных генов, у разных отдельных препаратов внутри класса наблюдались разные побочные эффекты.

Побочные эффекты глитазонов могут включать:

• задержка воды
• увеличение веса
• проблемы со зрением
• снижение осязания
• боль в груди и инфекции
• аллергические кожные реакции

Менее распространенные, но более опасные побочные эффекты включают :

Недавние споры

Репутация тиазолидиндионов в плане безопасности сильно пострадала в 2010 году после того, как розиглитазон (авандия) — наиболее часто назначаемый препарат этого класса — был связан с повышенным риском сердечного приступа и инсульта

исследования пришли к выводу, что сердечная недостаточность была побочным эффектом лекарства, и что польза от Avandia для диабетиков больше не перевешивает связанные с этим риски.Это привело к тому, что в конце 2010 года он был запрещен в различных странах, включая Великобританию.

Actos, второй по распространенности глитазон, также попал в заголовки газет в том же году после того, как был связан со случаями рака мочевого пузыря. В сообщениях говорилось, что длительное использование препарата может значительно повысить риск рака мочевого пузыря, но регулирующие органы здравоохранения сочли доказательств недостаточными, чтобы оправдать его удаление с рынка. Тем не менее, эти Actos должны быть осведомлены о симптомах рака мочевого пузыря

Тиазолидиндионы — механизмы действия

Тиазолидиндионы обладают несколькими биологическими действиями.Хотя точный механизм, с помощью которого тиазолидиндионы улучшают чувствительность к инсулину, до сих пор полностью не изучен, считается, что большая часть их действия опосредована изменениями в жировой ткани и ее распределении.

Перераспределение жира

Одним из результатов активации PPARϒ является усиление дифференцировки и пролиферации преадипоцитов в зрелые жировые клетки, особенно в невисцеральных (периферических или подкожных) жировых депо. В адипоцитах происходит повышенная регуляция ферментов / переносчиков для облегчения поглощения ими жирных кислот (например, увеличение липопротеинлипазы, переносчика жирных кислот 1 и глицеринкиназы). ⁵

Примечательно и, вероятно, важно, что большинство этих последствий стимуляции PPARϒ не наблюдается в висцеральных адипоцитах, даже несмотря на то, что эти клетки имеют множество рецепторов PPARϒ. Висцеральные адипоциты также метаболически сильно отличаются от периферических адипоцитов в других отношениях, например, они менее чувствительны к инсулину и более чувствительны к катехоламинам. Повышенное накопление жирных кислот в подкожных адипоцитах приводит к феномену «похищения липидов», что приводит к снижению циркулирующих жирных кислот и снижению концентрации триглицеридов в мышцах и печени (рис.1). ^{1, 2} Исследования на животных и людях показали, что тиазолидиндионы улучшают действие инсулина (и гликемический контроль при диабете) только при наличии инсулинорезистентности. ³ Это можно объяснить тем фактом, что эффекты этих препаратов на перераспределение липидов благоприятны только при наличии избыточной доступности липидов в тканях. Таким образом, «липидный» эффект тиазолидиндионов может быть основным фактором улучшения действия инсулина в мышцах (усиление использования глюкозы) и печени (снижение выхода глюкозы в печени), поскольку прямые эффекты стимуляции PPARϒ в мышцах и печени неясны.Потенциальная роль тиазолидиндионов в снижении содержания липидов в печени при неалкогольном стеатогепатите изучается.

Тиазолидиндионы не увеличивают секрецию инсулина. Напротив, тиазолидиндионы резко снижают уровень инсулина, что может быть следствием повышенной чувствительности к инсулину и / или снижения циркулирующих жирных кислот (поскольку жирные кислоты стимулируют секрецию инсулина). В более долгосрочной перспективе тиазолидиндионы останавливают снижение функции β-клеток, которое происходит при диабете 2 типа, возможно, за счет защиты β-клеток от липотоксичности. ⁷ Тиазолидиндионы бесполезны при сахарном диабете 1 типа или у иногда худых пациентов с дефицитом инсулина (но чувствительных к инсулину) и диабетом 2 типа.

Адипокины и переносчики

Считается, что тиазолидиндионы не только способствуют адипогенезу и поглощению жирных кислот, но и улучшают чувствительность к инсулину, изменяя выработку гормонов адипоцитами. Адипоциты секретируют ряд важных гормонов, называемых «адипокинами», включая лептин, адипонектин, резистин и фактор некроза опухоли-а (TNF-a).6 Тиазолидиндионы, снова через активацию PPARϒ, существенно увеличивают выработку адипонектина (который, как было показано, усиливает окисление жиров, улучшает действие инсулина и обладает антиатерогенными свойствами). Они также уменьшают секрецию веществ, нарушающих действие инсулина, таких как TNF-a и, возможно, резистин (рис. 1). ^{2, 4}

Состоялась интересная дискуссия о том, в какой степени улучшенный инсулиновый ответ, индуцированный тиазолидиндионами, опосредован повышенными молекулами процессинга глюкозы (такими как регулируемый инсулином переносчик глюкозы, GLUT 4 и активность пируватдегидрогеназы ) в адипоцитах. ⁵ Поскольку адипоциты составляют лишь небольшой компонент индуцированного инсулином удаления глюкозы, кажется вероятным, что эффекты тиазолидиндионов на эти белки, управляющие глюкозой, не являются основным компонентом их активности.

Другие биологические эффекты

Влияние тиазолидиндионов на концентрацию липидов является сложным (таблица 1). Концентрации холестерина ЛПВП имеют тенденцию к увеличению, тогда как концентрации триглицеридов уменьшаются. ¹ Хотя концентрация холестерина ЛПНП может первоначально увеличиваться, этот эффект со временем уменьшается, и теперь частицы стали больше и более плавучими. ^{2, 4} Результаты продолжающихся крупных клинических испытаний могут прояснить влияние тиазолидиндионов на сердечно-сосудистый риск. Пиоглитазон обладает некоторой активностью PPARα, что может объяснить данные, предполагающие более благоприятное влияние на уровни триглицеридов и холестерина ЛПНП. ⁷

Большинство других биологических эффектов тиазолидиндионов потенциально полезны и связаны с улучшением параметров синдрома инсулинорезистентности (таблица 1).Многие из этих эффектов, вероятно, связаны с изменениями липидного обмена или адипокинов, хотя подробные механизмы полностью не изучены. Эти изменения обычно регистрируются только в моделях инсулинорезистентности на животных или людях. Другой зарегистрированный эффект, который не может быть опосредован PPARϒ, — это степень противовоспалительной активности и снижение функции макрофагов. ² Ограниченные данные также предполагают, что тиазолидиндионы могут улучшить инсулинорезистентность и овуляторную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников. ⁷

Использование, распространенные бренды и информация о безопасности

Тиазолидиндионы (TZD) используются для лечения диабета 2 типа путем контроля уровня сахара в крови и резистентности к инсулину

Сахарный диабет 2 типа — очень распространенное заболевание, число случаев которого быстро растет. Каждые 17 секунд у кого-то в США диагностируется диабет. В США почти 11% (34 миллиона человек) населения страдают диабетом. Диабет 2 типа лечится с помощью комбинации диеты, физических упражнений и противодиабетических препаратов (пероральных и / или инъекционных).Один из распространенных лекарств, используемых для улучшения контроля сахара в крови у пациентов с диабетом 2 типа, называется Actos (пиоглитазон).

Actos относится к категории препаратов тиазолидиндиона (TZD). Actos — единственное лекарство от TZD, доступное в настоящее время в США. Оно одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и доступно как в фирменной, так и в генерической форме. Иногда Актос назначают отдельно (монотерапия), но обычно его назначают в сочетании с другими противодиабетическими средствами, такими как метформин или сульфонилмочевина (например, глимепирид).В этой статье мы обсудим использование, побочные эффекты, предупреждения и другую важную информацию о TZD. Поскольку в настоящее время доступен только один препарат TZD, мы будем использовать термин TZD как синоним Actos.

Тиазолидиндионы прочие

В дополнение к однокомпонентному продукту, ингредиент Actos, пиоглитазон, доступен в виде комбинированного препарата (в сочетании с другим лекарством от диабета).В этой статье мы сосредоточимся на однокомпонентных продуктах, перечисленных в таблице выше. Ниже для справки представлены комбинированные тиазолидиндионовые (TZD) продукты.

• Actoplus Met (пиоглитазон / метформин)
• Duetact (пиоглитазон / глимепирид)
• Осени (алоглиптин / пиоглитазон)

Также важно отметить, что два препарата TZD были сняты с продажи. Следующие препараты TZD больше не доступны:

• Avandia (розиглитазон) — и комбинированные продукты Avandamet (розиглитазон / метформин) и Avandaryl (розиглитазон / глимепирид).Avandia была снята с рынка в апреле 2021 года ее тогдашним производителем, GlaxoSmithKline. В июле 2021 года Avandia была продана компании Woodward Pharma.
• Резулин (троглитазон)

Что такое тиазолидиндионы?

TZD, также известные как «глитазоны», используются при лечении диабета 2 типа. TZD помогают контролировать уровень сахара в крови и контролировать инсулинорезистентность.

Actos — единственный TZD, который в настоящее время доступен в США. Иногда его назначают отдельно, но чаще назначают в дополнение к другому лекарству от диабета, например, метформину.Actos используется в сочетании с диетой и физическими упражнениями.

Как действуют тиазолидиндионы?

Тиазолидиндионы, или TZD, помогают снизить уровень глюкозы (сахара) в крови, снижая инсулинорезистентность и заставляя организм реагировать на инсулин. TZD также уменьшают количество глюкозы, производимой печенью. TZD снижают резистентность к инсулину за счет активации рецепторов, называемых рецепторами гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), которые находятся в жировой ткани, скелетных мышцах и печени (ткани печени).

Что такое инсулинорезистентность?

По данным Американской диабетической ассоциации, людям с инсулинорезистентностью требуется больше инсулина для переработки глюкозы (сахара) в организме. Со временем поджелудочная железа перестает вырабатывать инсулин, и уровень сахара в крови повышается. Это может привести к предиабету или диабету 2 типа.

Возможно, вы слышали о термине «метаболический синдром». Большинство людей с метаболическим синдромом имеют инсулинорезистентность. Метаболический синдром — это группа факторов риска сердечных заболеваний.Метаболический синдром увеличивает риск развития диабета, сердечных заболеваний и / или инсульта. К факторам риска метаболического синдрома относятся:

• Абдоминальное ожирение: увеличенная окружность талии (> 35 дюймов для женщин и> 40 дюймов для мужчин)
• Высокое кровяное давление (гипертония) ≥130/80 мм рт. Ст.
• Уровень глюкозы в крови натощак ≥100 мг / дл
• Высокие триглицериды> 150 мг / дл
• Низкий уровень холестерина ЛПВП — хороший вид холестерина — (<50 мг / дл для женщин и <40 мг / дл для мужчин)

Если у человека 3 и более факторов риска, диагностируется метаболический синдром.

Для чего используются тиазолидиндионы?

Терапия тиазолидиндионом используется — наряду с диетой и физическими упражнениями — для улучшения гликемического контроля у взрослых с диабетом 2 типа.

Тиазолидиндионы НЕ следует использовать у детей младше 18 лет, при диабете 1 типа или диабетическом кетоацидозе.

Кому можно принимать тиазолидиндионы?

Перед тем, как принимать Actos, поговорите со своим врачом обо всех имеющихся у вас медицинских состояниях и о любых принимаемых вами лекарствах, включая рецептурные препараты, лекарства, отпускаемые без рецепта, а также витамины или добавки.Только ваш врач может определить, подходит ли вам препарат Actos.

Мужчины

Мужчины с диабетом 2 типа, которым требуется помощь в контроле уровня сахара в крови, могут принимать Actos при условии, что они не подпадают ни под одну из ограниченных категорий или предупреждений, изложенных ниже.

Женщины

Женщины с диабетом 2 типа, которые не беременны и не кормят грудью и которым требуется помощь в контроле уровня сахара в крови, могут принимать Actos, если они не подпадают ни под одну из ограниченных категорий или предупреждений, перечисленных ниже.Если вы беременны, планируете забеременеть или кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом. Недостаточно данных по Actos у беременных женщин, чтобы определить риск повреждения плода или выкидыша. Плохо контролируемый диабет во время беременности может представлять повышенный риск как для матери, так и для будущего ребенка.

Также стоит отметить, что Actos может вызывать овуляцию, поэтому существует вероятность незапланированной беременности. Проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом о необходимости эффективного контроля над рождаемостью.

Нет информации по Actos и грудному вскармливанию. Таким образом, информация о назначении препарата рекомендует медицинскому работнику учитывать все факторы (преимущества грудного вскармливания, потребность матери в Actos и возможные неблагоприятные воздействия на ребенка).

Дети

Детям нельзя принимать TZD. Безопасность и эффективность препарата Актос у детей не установлены. Кроме того, Актос не рекомендуется детям из-за побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых, таких как задержка жидкости, сердечная недостаточность, переломы и опухоли мочевого пузыря.

Пожилые

В клинических исследованиях пожилые люди и молодые пациенты имели аналогичный опыт лечения тиазолидиндионом с точки зрения безопасности и эффективности. Однако размеры выборки были небольшими. Проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом по поводу использования Actos у пожилых людей.

Безопасны ли тиазолидиндионы?

Отзывы / Информация по безопасности FDA

Ограничения и предупреждения

Actos противопоказан (не должен использоваться) людям с / у которых:

• Аллергия на пиоглитазон или любой ингредиент препарата
• Вы зарегистрированы Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA), сердечная недостаточность класса III или IV
• Имеются симптоматическая застойная сердечная недостаточность
• Детский
• Сахарный диабет 1 типа
• Диабетический кетоацидоз
• Активный рак мочевого пузыря

Actos имеет предупреждение в рамке (черный ящик), которое является самым строгим предупреждением, требуемым FDA.В предупреждении указано:

• Терапия тиазолидиндионом может вызывать или усугублять застойную сердечную недостаточность (ЗСН) у некоторых пациентов.
• После начала приема препарата Актос и при любом увеличении дозы пациенты с диабетом должны тщательно контролироваться на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. К ним относятся быстрое увеличение веса, одышка и / или отек. Если сердечная недостаточность развивается, ее следует лечить, и врачу следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата Актос у пациента.
• Актос не следует применять пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью.
• Actos противопоказан пациентам с установленной сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Actos следует использовать с осторожностью у людей с / у которых:

• Сердечная недостаточность I или II степени по NYHA
• Риск сердечной недостаточности
• Отек
• Печеночная недостаточность (печеночная недостаточность)
• Рак мочевого пузыря в анамнезе
• Женщины в пременопаузе без овуляции

Прочая информация для пациента:

• При заполнении и повторном пополнении рецепта Actos вы получите справочник лекарств с важной информацией о препарате.Прочтите руководство каждый раз, когда вы набираете рецепт, и спрашивайте своего врача, есть ли у вас какие-либо вопросы или опасения по поводу вашего лечения с помощью Actos.
• Следуйте рекомендациям врача по плану лечения диабета, который включает диету, упражнения и мониторинг уровня сахара в крови (уровень глюкозы в крови и гемоглобин A1C ), а также уход за глазами. Проконсультируйтесь с врачом, если вы заболели или вам предстоит операция, так как требования к лекарствам могут измениться.
• Actos может вызвать новую или ухудшающуюся сердечную недостаточность .Если вы быстро набираете вес или у вас отек (особенно в нижних конечностях), одышка или другие симптомы сердечной недостаточности, немедленно обратитесь к врачу или при необходимости обратитесь за неотложной медицинской помощью. Людям с тяжелой сердечной недостаточностью или симптоматической сердечной недостаточностью не следует принимать Актос.
• Actos может вызвать проблемы с печенью . Если у вас есть признаки проблем с печенью, такие как тошнота, рвота, боль в животе, усталость, потеря аппетита, пожелтение кожи или белков глаз или темная моча, прекратите принимать Actos и немедленно обратитесь за медицинской помощью.
• Actos может вызвать повышенный риск рака мочевого пузыря . Если у вас есть кровь в моче, боль при мочеиспускании или возникновение новых или усиливающихся позывов к мочеиспусканию, немедленно обратитесь к врачу.
• При приеме препарата Актос с инсулином или другими лекарствами увеличивается риск гипогликемических состояний (низкий уровень сахара в крови) событий. Ваш лечащий врач может рассказать вам и членам вашей семьи о симптомах гипогликемии (таких как дурноту, головокружение, дрожь и голод) и о том, как с ними бороться.
• Actos может привести к нежелательной беременности , потому что он может вызвать овуляцию. Поговорите со своим врачом об использовании противозачаточных средств при приеме Actos.

Являются ли тиазолидиндионы контролируемыми веществами?

Нет, Actos не является контролируемым веществом.

Общие побочные эффекты тиазолидиндионов

Наиболее частые побочные эффекты Actos:

• Инфекция верхних дыхательных путей
• Головная боль
• Мышечные боли
• Прибавка в весе
• Отек
• Удержание жидкости
• Метеоризм
• Анемия
• Индукция овуляции

Серьезные реакции могут включать:

• Новая или обострение застойной сердечной недостаточности
• Токсичность для печени
• Диабетический отек макулы
• Повышенный риск рака мочевого пузыря
• Переломы (у пациенток)

Это не полный список побочных эффектов.Могут возникнуть другие побочные эффекты. Проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом, чтобы узнать полный список побочных эффектов. Перед использованием Actos поговорите со своим врачом о том, каких побочных эффектов следует ожидать и как с ними бороться. Принимая Актос, сообщите своему врачу о побочных эффектах. Если возникают редкие, но серьезные побочные эффекты, при необходимости обратитесь за медицинской помощью или за неотложной помощью.

Сколько стоят тиазолидиндионы?

Actos доступен в виде генериков, и большинство страховых компаний и планов Medicare покрывают это лекарство.Свяжитесь со своей страховой компанией для получения актуальной информации о покрытии Actos. Вы всегда можете сэкономить на рецептах и ​​пополнении запасов Actos, используя бесплатные карты и купоны SingleCare. Например, стандартный лекарственный препарат в виде таблеток-дженериков Actos 30, 30 мг очень доступен с картой SingleCare, что снижает цену примерно до 15 долларов. Попросите фармацевта сравнить цены, чтобы начать экономить уже сегодня.

Антидиабетические средства, тиазолидиндионы | Лекарства, безрецептурные препараты и травы

О медицинских препаратах и ​​болезнях

Клинический справочник

Medscape — это самый авторитетный и доступный медицинский справочник для врачей и медицинских работников, доступный в Интернете и на всех основных мобильных устройствах.Все материалы бесплатны.

Клиническая информация представляет собой опыт и практические знания ведущих врачей и фармацевтов из ведущих академических медицинских центров США и всего мира.

Темы являются всеобъемлющими и охватывают более 30 медицинских специальностей, включая:

Болезни и состояния

Более 6000 научно обоснованных и проверенных врачами статей о заболеваниях и состояниях организованы для быстрого и исчерпывающего ответа на клинические вопросы и предоставления подробной информации в поддержку диагностики, лечения и принятия других клинических решений.Темы богато иллюстрированы более чем 40 000 клинических фотографий, видео, диаграмм и рентгенографических изображений.

Процедуры

Более 1000 статей о клинических процедурах содержат четкие пошаговые инструкции и включают обучающие видео и изображения, позволяющие клиницистам освоить новейшие методы или улучшить свои навыки в процедурах, которые они выполняли ранее.

Анатомия

Более 100 статей по анатомии содержат клинические изображения и схемы основных систем и органов человеческого тела.Статьи помогают понять анатомию, связанную с лечением определенных состояний и выполнением процедур. Они также могут облегчить беседы между врачом и пациентом.

Монографии по лекарствам

Предоставлено более 7100 монографий по рецептурным и безрецептурным лекарствам, а также по соответствующим фирменным лекарствам, травам и добавкам. Также включены изображения наркотиков.

Средство проверки взаимодействия с наркотиками

Наша программа проверки взаимодействия с лекарствами обеспечивает быстрый доступ к десяткам тысяч взаимодействий между фирменными и непатентованными лекарствами, лекарствами, отпускаемыми без рецепта, и добавками.Относитесь к умеренным взаимодействиям с серьезными противопоказаниями для одновременного приема до 30 лекарств, трав и добавок.

Справочная информация

Получите доступ к справочной информации по лекарствам в рамках медицинского плана при поиске конкретного лекарства и сэкономьте время и силы для вас и вашего пациента. Выберите из нашего полного списка из более чем 1800 планов страхования во всех 50 штатах США. Настройте свою учетную запись Medscape с учетом планов медицинского страхования, которые вы принимаете, чтобы необходимая вам информация сохранялась и была готова каждый раз, когда вы ищите лекарство на нашем сайте или в приложении Medscape.Легко сравнивайте статус уровней препаратов одного класса при выборе альтернативного препарата для вашего пациента.

Медицинские калькуляторы

Medscape Reference содержит 129 медицинских калькуляторов, охватывающих формулы, весы и классификации. Кроме того, в нашем справочнике по лекарствам есть более 600 монографий по лекарственным препаратам, в которых есть встроенные калькуляторы дозирования.

Коллекции изображений

Сотни слайд-шоу с богатыми изображениями визуально привлекают читателей и бросают им вызов, расширяя их знания как об общих, так и о необычных заболеваниях, презентациях клинических случаев и текущих противоречиях в медицине.

MEDLINE

Щелкните ссылки по темам о лекарствах и заболеваниях в нашем клиническом справочнике, чтобы просмотреть клинические данные в MEDLINE. Кроме того, поищите в базе данных MEDLINE журнальные статьи.

Medscape — это ведущее онлайн-направление для медицинских работников, ищущих клиническую информацию. В дополнение к клиническим справочным инструментам Medscape предлагает:

Новости медицины Узнать больше
Дополнительное медицинское образование Узнать больше

Тиазолидиндион — обзор | ScienceDirect Topics

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы были внедрены в клиническую практику в конце 20-го, ^-го, века.Большие надежды окружали этот новый класс глюкозоснижающих препаратов, которые, казалось, предлагали средства противодействия инсулинорезистентности, присутствующей у подавляющего большинства пациентов с диабетом 2 типа. ²³ Препараты улучшают чувствительность к инсулину, стимулируя широко распространенный ядерный рецептор, известный как рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ). ²⁴ Это способствует дифференцировке адипоцитов и липогенезу в основном в подкожных депо. Стимуляция липогенеза снижает циркуляцию неэтерифицированных жирных кислот, тем самым облегчая поглощение глюкозы мышцами и чувствительными к инсулину адипоцитами; печеночный глюконеогенез снижен.

Первый тиазолидиндион, троглитазон, был отменен из-за тяжелой гепатотоксичности. Впоследствии стали доступны два других препарата, розиглитазон и пиоглитазон, ни один из которых не был связан с неблагоприятным воздействием на печень. Однако в 2010 году розиглитазон был изъят с европейского рынка, а его использование было ограничено в США. Как подробно описано ниже, эти действия явились кульминацией напряженных дебатов, вращавшихся вокруг опасений, что розиглитазон может быть связан с повышенным риском ишемических событий миокарда.

Монотерапия тиазолидиндионом может снизить уровень глюкозы в плазме натощак на 2–3 ммоль / л и HbA1c примерно на 1,5%. ¹⁹ Все тиазолидиндионы склонны вызывать задержку жидкости с увеличением объема плазмы, снижением гематокрита и снижением гемоглобина. Следует избегать приема препаратов пациентам с сердечной недостаточностью. Точные исключения на основе сердечного статуса варьируются в Европе и США. Задержка жидкости в организме является причиной увеличения веса, которое обычно наблюдается при приеме этих препаратов.Висцеральные жировые отложения могут быть уменьшены, в то время как подкожные жировые отложения увеличиваются. При использовании в качестве монотерапии или в комбинации с такими препаратами, как метформин, тиазолидиндионы не вызывают гипогликемии. Розиглитазон вызывает небольшое повышение уровня общего холестерина, что объясняется повышением как холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), так и холестерина липопротеинов высокой плотности ²⁵ (ЛПВП). Повышение уровня триглицеридов — хорошо известное последствие терапии розиглитазоном. Пиоглитазон мало влияет на общий холестерин, повышает уровень холестерина ЛПВП и снижает уровень триглицеридов натощак.В последнее время проблемы безопасности были сосредоточены на (i) влиянии препаратов на сердечно-сосудистые исходы и (ii) неблагоприятных эффектах метаболизма костей.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило использование пиоглитазона и розиглитазона в 2000 году, но потребовало постмаркетинговых исследований сердечно-сосудистых исходов, поскольку долгосрочных данных по безопасности и эффективности не было. ²⁶ Несмотря на этот дефицит, тиазолидиндионы стали пользоваться все более популярными, в то время как другие препараты, особенно сульфонилмочевины, на рынке Великобритании сократились.Класс достиг так называемого статуса блокбастера, пока не стали известны тревожные данные о сердечно-сосудистых событиях, связанных с розиглитазоном. ² В 2007 году розиглитазон подвергся тщательной проверке в связи с публикацией противоречивого метаанализа. ²⁷ Это свидетельствует о статистически значимом повышении риска инфаркта миокарда на 43% и повышении риска сердечно-сосудистой смерти на 64% среди пациентов, принимающих розиглитазон, по сравнению с плацебо или другими классами глюкозоснижающих препаратов.В серии последующих метаанализов не удалось подтвердить или опровергнуть опасения, что розиглитазон увеличивает риск инфаркта миокарда. ²⁸

Результаты исследования Росиглитазон, оцениваемого по сердечно-сосудистым исходам (RECORD) были обнадеживающими, ²⁹ , хотя критики указывали на методологические проблемы, которые, по их мнению, могли помешать определенным выводам. Текущие данные о пиоглитазоне предполагают защиту от атеротромботических сосудистых событий, хотя и за счет увеличения частоты сердечной недостаточности. ^30–33

Розиглитазон и пиоглитазон повышают риск переломов дистальных отделов костей у женщин. Тиазолидиндионы способствуют потере костной массы, причем этот эффект наиболее заметен у женщин в постменопаузе. ³⁴ Этот нежелательный эффект не ожидался и проявился только после того, как лекарства использовались в клинической практике в течение десяти лет. Сообщалось об отеке желтого пятна при приеме тиазолидиндионов.

Пиоглитазон-метформин перорально: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Предупреждение».

Могут возникнуть тошнота, рвота, расстройство желудка, диарея, слабость, боль в горле, мышечные боли, увеличение веса, проблемы с зубами или металлический привкус во рту. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту. Если симптомы со стороны желудка вернутся позже (после приема той же дозы в течение нескольких дней или недель), немедленно сообщите об этом врачу. Симптомы со стороны желудка, возникающие после первых дней лечения, могут быть признаками лактоацидоза.

В стуле может появиться пустая оболочка от таблетки.Этот эффект безвреден, потому что ваше тело уже усвоило лекарство.

Помните, что это лекарство было назначено, потому что ваш врач посчитал, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: новые / ухудшающиеся проблемы со зрением (например, нечеткое зрение), перелом костей, моча красноватого цвета, острая потребность в мочеиспускании, боль при мочеиспускании.

Пиоглитазон может редко вызывать заболевание печени. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас появятся симптомы заболевания печени, в том числе: темная моча, пожелтение глаз / кожи, постоянная тошнота / рвота, боль в животе / животе.

Это лекарство обычно не вызывает низкого уровня сахара в крови (гипогликемии). Низкий уровень сахара в крови может возникнуть, если этот препарат назначают вместе с другими лекарствами от диабета (такими как инсулин или сульфонилмочевина). Низкий уровень сахара в крови более вероятен, если вы пьете большое количество алкоголя, делаете необычно тяжелые упражнения или не потребляете достаточно калорий из пищи.Чтобы предотвратить низкий уровень сахара в крови, ешьте регулярно и не пропускайте приемы пищи. Посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом, чтобы узнать, что вам делать, если вы пропустите прием пищи.

Симптомы низкого уровня сахара в крови включают внезапное потоотделение, дрожь, учащенное сердцебиение, голод, помутнение зрения, головокружение или покалывание в руках / ногах. Это хорошая привычка носить с собой таблетки или гель глюкозы для лечения низкого уровня сахара в крови. Если у вас нет этих надежных форм глюкозы, быстро поднимите уровень сахара в крови, употребляя быстрый источник сахара, такой как столовый сахар, мед или конфеты, или пейте фруктовый сок или не диетические газированные напитки.Немедленно сообщите врачу о реакции и использовании этого продукта.

Симптомы высокого уровня сахара в крови (гипергликемия) включают жажду, учащенное мочеиспускание, спутанность сознания, сонливость, приливы, учащенное дыхание или фруктовый запах изо рта. Если возникают эти симптомы, немедленно сообщите об этом своему врачу. Возможно, вам потребуется увеличить дозировку.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили любой из следующих симптомов серьезной аллергической реакции: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Стратегия разработки новых противодиабетических препаратов

Тиазолидиндионы — это класс хорошо зарекомендовавших себя противодиабетических препаратов, также называемых глитазонами.Структура тиазолидиндиона была важной структурной областью исследований, включая разработку и разработку новых лекарств для лечения диабета 2 типа. Обширные исследования механизма действия и структурных требований показали, что предполагаемая антидиабетическая активность при диабете 2 типа обусловлена ​​их агонистическим действием на рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), принадлежащий к суперсемейству ядерных рецепторов. Глитазоны обладают специфическим сродством к PPAR γ , одному из подтипов PPAR.Некоторые разрабатываемые соединения обладают двойной агонистической активностью PPAR α / γ , что может быть полезным при ожирении и диабетической кардиомиопатии. Интересный набор гибридных соединений агонистов тиазолидиндиона PPAR γ продемонстрировал терапевтический потенциал, выходящий за рамки противодиабетической активности. Представлены фармакология и химия тиазолидиндионов как агонистов PPAR γ и потенциал новых аналогов как двойных агонистов PPAR и других новых мишеней для терапии диабета 2 типа.В этом обзоре освещаются возможные модификации структурных компонентов в общей структуре тиазолидиндионов в отношении их эффективности связывания, активности и селективности, которые будут определять будущие исследования при разработке новых производных тиазолидиндиона для лечения диабета 2 типа.

1. Введение

Сахарный диабет — одна из основных угроз для здоровья человека во всем мире, и в 2030 году он станет седьмой по значимости причиной смерти [1]. Отчет ВОЗ вызывает серьезную озабоченность в связи с тем, что число людей старше восемнадцати лет, страдающих диабетом, быстро увеличилось [2].Диабет 2 типа является преобладающей формой диабета, от него страдают 90% людей во всем мире. Ряд препаратов, таких как сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды и глитазоны, используются для лечения диабета 2 типа, но все они страдают от нежелательных эффектов, таких как гипогликемия и ожирение [3–6]. Тиазолидиндионы (TZD) или глитазоны представляют собой важную группу лекарств, которые активны при пероральном приеме при лечении диабета 2 типа. TZD активно связываются с гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (агонисты PPAR γ ), и активация PPAR γ этими препаратами влияет на ряд экспрессируемых генов, которые участвуют в метаболизме липидов и глюкозы и дифференцировке преадипоцитов.Они повышают чувствительность к инсулину (сенсибилизаторам инсулина) и способствуют утилизации глюкозы периферическими тканями [7]. Сообщалось, что глитазоны отрицательно влияют на массу тела [8] и могут вызывать повреждение печени [9, 10].

Ввиду вышеизложенного, химики-медики пытаются обнаружить естественные источники, модифицировать существующие лекарства или синтезировать соединения с меньшим количеством побочных эффектов, что улучшит качество жизни и снизит финансовое бремя пациентов с диабетом 2 типа.Понимание структуры PPAR как молекулярной мишени для тиазолидиндионов, его функций в метаболизме глюкозы и липидов и природы связывающих взаимодействий между PPAR и их агонистами необходимо для открытия и разработки новых противодиабетических препаратов. Глубокие знания о химии тиазолидиндионов в отношении их топологии, групп связывания и стереохимии необходимы для конструирования или синтеза соединений с лучшей аффинностью связывания и специфичностью для PPAR γ .Будь то современные методы, такие как молекулярный докинг или традиционные исследования взаимосвязи структурной активности, оба требуют представления о структуре малых молекул / лигандов, которые способны проявлять агонистическую активность в отношении PPAR, для создания или синтеза новых молекул как PPAR γ или двойного PPAR. α / γ агонистов. Ввиду важности этих химических и фармакологических точек зрения, в этом обзоре будут описаны молекулярная структура и функции PPAR α / β и γ .В этом обзоре структуры существующих тиазолидиндионов по отношению к их PPAR γ или PPAR α / γ с двойной агонистической активностью и токсичностью будут обсуждаться в соответствии с литературой. Кроме того, мы попытались очертить структуру тиазолидиндионов, которая имеет жизненно важное значение для разработки агонистов PPAR γ или PPAR α / γ следующего поколения, которые будут использоваться при лечении диабета 2 типа.

2. PPAR как молекулярная мишень противодиабетических препаратов

2.1. Структура и молекулярные механизмы PPAR

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, образуют подсемейство суперсемейства рецепторов ядерных гормонов. Это индуцируемые лигандом факторы транскрипции [11], которые регулируют гены, важные для дифференцировки клеток и различных метаболических процессов, таких как гомеостаз липидов и глюкозы, чувствительность к инсулину и воспаление [12]. Эти рецепторы могут быть индуцированы жирными кислотами и их метаболитами из рациона и являются сенсорами липидов, и активация может привести к перенаправленному метаболизму [13].PPAR исследуются как потенциальные мишени для лечения диабета, воспаления, атеросклероза и гипертонии [14]. К настоящему времени идентифицированы три изоформы: PPAR α , PPAR β / δ и PPAR γ , которые кодируются разными генами [15]. Структура PPAR широко изучалась с использованием методов рентгеновской кристаллографии, молекулярного моделирования и картирования растворителей в отношении домена / области связывания ДНК (DBD), домена связывания лиганда (LBD) и сайта связывания коактиватора, что позволило получить представление о режимы привязки.PPAR исследовали либо как гомодимеры, либо как гетеродимеры с RXR- α , в присутствии или в отсутствие лигандов, коактиваторных пептидов в связанной или несвязанной форме ДНК. PPAR γ — один из белков, структура и взаимодействия которого глубоко изучены.

Известно, что трехмерная структура PPAR содержит ДНК-связывающую область на N-конце (5 ‘) и лиганд-связывающую область на С-конце (3′) их белковой структуры [16]. Простое одномерное представление структуры PPAR показано на рисунке 1.5’-домен A / B содержит область, которая не зависит от лиганда (AF-1), участвующего в фосфорилировании PPAR. Область связывания с ДНК (DBD) или C доменом связывается с элементом ответа на пролиферацию пероксисом (PPRE) в промоторной области генов-мишеней. Кофакторы связываются с доменом co-FBD / D. Домен E / F или лиганд-связывающий домен (LBD) связывается со специфическими небольшими молекулами, которые активируют рецепторы, приводя к целевой последовательной экспрессии генов. AF-2 расположен в домене E / F, зависит от лиганда и связывается с кофакторами, которые помогают процессу транскрипции генов [11].

Связывание агонистов / лигандов с лиганд-связывающей областью PPAR вызывает транслокацию PPAR в ядро ​​и продуцирует гетеродимеры с другим ядерным рецептором, ретиноидным рецептором X (RXR). Затем PPAR связываются со специфическими участками ДНК генов-мишеней, которые называются элементами ответа гормона пролифератора пероксисом (PPRE) [17]. Корепрессоры ядерного рецептора (NCoR), гистоновые деацетилазы (HDAC) и супрессор 2 пути G-белка (GPS2) являются примерами корепрессоров, которые предотвращают связывание гетеродимеров PPAR / RXR с ДНК путем образования высокоаффинных комплексов с инертным PPAR / Гетеродимеры RXR в отсутствие агониста / лиганда.Активация PPAR происходит путем связывания агониста / лиганда, что приводит к вытеснению корепрессора, и димер PPAR / RXR затем связывается с PPRE в генах-мишенях. PPRE состоит из прямых повторов AGGTCA, разделенных одной промежуточной парой нуклеотид / основание, образующей DR1. Для инициации процесса транскрипции задействуются различные коактиваторы / кофакторы транскрипции, такие как коактиватор PPAR (PGC-1), гистонацетилтрансфераза p300, CREB-связывающий белок (CBP) и коактиватор стероидных рецепторов (SRC) -1 [18, 19].RXR также существуют в трех изоформах, образуя различные наборы гетеродимеров с PPAR, которые, в свою очередь, влияют на промоторы, распознаваемые последовательностями целевого гена, что приводит к различным метаболическим процессам. Процесс активации, за которым следует транскрипция гена, приводящая к изменению экспрессии регулируемых генов-мишеней, аналогичен для всех трех подтипов PPAR [20, 21].

2.2. Структура ДНК-связывающего домена PPAR

Области A / B PPAR плохо консервативны и могут действовать как мощные активаторы транскрипции, участвовать в фосфорилировании белков или напрямую взаимодействовать с другими рецепторными доменами или регуляторными белками.Область A / B не была визуализирована ни в одной из изученных кристаллических структур. Более того, было высказано предположение, что эта область из-за ее высокой подвижности не обладает значительными гидрофобными остатками или защищенной аминокислотной последовательностью, чтобы обеспечить значимый сайт связывания. Лиганды PPAR γ не оказали влияния на область A / B [22]. Два сайта связывания цинка видны в центральном и высококонсервативном ДНК-связывающем домене, который также содержит архитектурные элементы со способностью к последовательноспецифическому связыванию с ДНК [23, 24].Структура DBD ядерных рецепторов не была визуализирована за пределами коротких карбоксиконцевых удлинений (CTE) [25]. Исследования комплекса PPAR γ / RXR показали, что в PPAR γ удлинение карбоксильного конца формирует значительное взаимодействие ДНК и сопровождается двумя спиральными сегментами, которые достигают лиганд-связывающего домена PPAR. DBD имеет полярное расположение, и PPAR γ CTE является основным определяющим фактором полярности. Структуры PPAR γ показывают, что домены связывания ДНК и лигандсвязывающие домены находятся в тесной близости.PPAR γ проявляет селективное связывание с полусайтом AGGTCA PPRE, что делает ДНК-связывающий домен PPAR γ полярным [22].

2.3. Структура лиганд-связывающего домена PPAR

Существующие изоформы PPAR, PPAR α , PPAR β / δ и PPAR γ связываются с различными эндогенными лигандами, включая жирные кислоты и их метаболиты [26] . Рентгеноструктурные исследования показали, что структуры LBD во всех трех изоформах схожи.LBD PPAR свернут в единый домен, содержащий тринадцать спиралей. Вторичная структура состоит из трех слоев антипараллельного α -спирального сэндвича, h2 – h22 и h3 ‘спиралей и небольшого четырехцепочечного листа β S1 – S4. Два внешних слоя сэндвича образованы тремя длинными спиралями (h4, H7 и h20 / h21). Средний слой спиралей (h5, H5, H8 и H9) занимает верхнюю половину домена и отсутствует в нижней половине, тем самым создавая очень большую полость (~ 1400 Å ³ ) для связывания лиганда.Эта большая полость для связывания лиганда имеет отчетливую Y-образную форму с тремя ответвлениями, что позволяет PPAR связывать структуры лигандов с разветвленными / одноцепочечными цепями или лиганды с множественными функциональными группами в различных конформациях [27–29].

Sheu и группа идентифицировали и сообщили о десяти значительных сайтах связывания внутри и вне Y-образной связывающей полости LBD, применяя методы картирования растворителей на гетеродимерах PPAR γ / RXR [30]. На рис. 2 показаны сайты связывания PPAR γ LBD.Сайты связывания P1, P2, P3 и P4 присутствуют в Y-образной области связывания лиганда. Идентифицировано, что шесть других сайтов связывания присутствуют за пределами Y-образной полости LBD. Сайты связывания B и F, как известно, находятся на поверхности Y-образной полости для связывания, а не внутри, а сайты C1 и C2, как показано, находятся в области связывания коактиватора. Сайты связывания E1 и E2 существуют во входной области Y-образной полости связывания.

Сайты связывания P1 и P2 присутствуют на плече I Y-образной LBD и представляют собой значительный гидрофильный карман, с которым, как показано, связываются все сильные агонисты, которые взаимодействуют с h22.Например, полярное тиазолидиндионовое ядро ​​TZD и полярная головная карбоксильная группа частичного агониста рагаглитазара взаимодействуют с остатками в этом сайте. Сайты P3 и P4 расположены в плече II и представляют собой большие гидрофобные карманы. Главный сайт входа лиганда E2 также гидрофобен и присутствует в плече III. Другие сайты связывания, которые присутствуют за пределами Y-образной полости, участвуют в димеризации с RXR и взаимодействием с коактиваторами.

2.4. Структурные вариации между LBD PPAR

α и PPAR γ

Y-образная полость связывания LBD в обеих изоформах состоит из 34 аминокислотных остатков.Восемьдесят процентов этих аминокислотных остатков и размер связывающей полости аналогичны в PPAR. Незначительные различия в топологии приводят к лигандной специфичности PPAR. Рисунок 3 (а) представляет собой трехмерную структуру PPAR α LBD. На рисунке 3 (b) показано сходство топологии PPAR.

(a) 3D-структура PPARα LBD, подготовленная и визуализированная с помощью визуализатора Discovery Studio, PDB: 1K7L
(b) Наложенные LBD PPARα (красный) и PPARγ (фиолетовый), подготовленные и наложенные с помощью визуализатора Discovery Studio, PDB : 1K7L и ​​2F4B
(a) 3D-структура PPARα LBD, подготовленная и визуализированная с помощью визуализатора Discovery Studio, PDB: 1K7L
(b) Наложенные LBD PPARα (красный) и PPARγ (фиолетовый), подготовленные и наложенные с использованием Визуализатор студии открытия, PDB: 1K7L и ​​2F4B

Существуют два незначительных изменения в аминокислотных остатках в плече I.Но эти изменения оказывают заметное влияние на специфичность лиганда, поскольку полярные головные группы лигандов взаимодействуют с карманами связывания, расположенными в этом плече. Плечо I PPAR α имеет Tyr314, который заменен на His323 в PPAR γ , а Ile354 в PPAR α заменен на Phe363 в PPAR γ . Одно изменение в гидрофобном плече II обеспечивает характерную специфичность для PPAR. Объемный Cys275 в плече II PPAR α заменен на Gly284 в PPAR γ .Наиболее значительным изменением в плече III, которое является сайтом входа лиганда, является замена Thr279 в PPAR α на Arg288 в PPAR γ [16].

2,5. Фармакологические функции PPAR

α

PPAR α высоко экспрессируется в тканях, способных к повышенному окислению жирных кислот, таких как печень, скелетные мышцы и сердце. Активация этого рецептора приведет к снижению уровня липидов [31]. Он также участвует в гомеостазе глюкозы и развитии инсулинорезистентности [32].Эндогенные лиганды, такие как жирные кислоты, и синтетические лиганды, такие как фибраты, способны регулировать метаболизм липидов, контролируя экспрессию соответствующих генов. Липидный метаболизм в печени в значительной степени находится под контролем PPAR α , включая поглощение, активацию и окисление жирных кислот, липолиз, кетогенез и хранение триглицеридов. Активация PPAR α приводит к увеличению активности липопротеинлипазы и снижению апопротеина CIII, что увеличивает липолиз и элиминацию богатых триглицеридами частиц из плазмы [33].PPAR α действует как липидный датчик и регулирует энергию сгорания. Активация PPAR α индуцирует гены, участвующие в пероксисомном и митохондриальном окислении β жирных кислот в гепатоцитах. Ферменты Cyp4A, которые катализируют микросомальное омега-гидроксилирование жирных кислот, индуцируются активацией лиганда PPAR α . Агонисты PPAR α снижают продукцию ЛПОНП в печени и повышают уровень ЛПВП в плазме. Активация этого рецептора также увеличивает превращение холестерина в печени в ЛПВП.Снижение глюконеогенеза в печени и повышенная утилизация периферической глюкозы являются эффектами активации PPAR α на метаболизм глюкозы [34].

Рецептор PPAR α также играет важную роль в патогенезе жировой болезни печени. Следовательно, лиганды этого рецептора могут быть полезны при лечении стеатоза печени за счет увеличения использования энергии [35].

2.6. PPAR

α Агонисты

Омега-3 жирные кислоты являются естественными лигандами PPAR α .Докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота имеют группу карбоновой кислоты, которая функционирует как полярная головная группа, длинная углеводородная цепь, которая функционирует как линкер, и гидрофобная хвостовая часть, которые являются функциональными группами, необходимыми для эффективного связывания с PPAR α [36].

Фибраты представляют собой группу синтетических агонистов PPAR α , которые использовались для лечения дислипидемии. Фибратные препараты снижают экспрессию гена аполипопротеина C-III [37].Они также повышают уровень холестерина ЛПВП за счет увеличения экспрессии генов аполипопротеинов A-I и A-II. Эти препараты также снижают уровень триглицеридов за счет повышенного окисления жирных кислот, усиливают сенсибилизацию к инсулину и снижают уровень глюкозы в плазме [38]. Агонисты PPAR α оказывают благоприятное влияние на уменьшение сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращая прогрессирование окклюзии артериального просвета, а активация PPAR α приводит к прямому антиатерогенному эффекту на стенки артерий [39].

Синтетические агонисты PPAR α обладают структурным каркасом из головы карбоновой кислоты, связанной с гидрофобным хвостом через алифатический линкер L1, центральное ароматическое кольцо и линкер L2. Структурные особенности синтетических лигандов PPAR α показаны на фиг. 4. Фенофибрат (1) является селективным агонистом PPAR α . Клофибриновая кислота, активный метаболит клофибрата (2), является двойным активатором PPAR α и PPAR γ , обладающим десятикратной селективностью в отношении PPAR γ .Пириниксовая кислота (3) и WY1 (4) имеют головку из тиоуксусной кислоты и действуют как селективные агонисты PPAR α [40]. GW735 (5) и GW409544 (6) содержат головку изомасляной кислоты и пропионовой кислоты соответственно. BMS631707 (7) обладают характерным конформационно ограниченным азетидиноновым кольцом, связанным с группой карбоновой кислоты, что помогает лекарству занять новый гидрофобный карман. KRP101 (8) имеет типичную топологию агониста PPAR α , как объяснялось ранее [41].Головная группа карбоновой кислоты связана с ароматическим кольцом в структуре AVE8134 (9) [42]. Новое производное бифенила (10) оказалось сильным агонистом PPAR α [43]. До сих пор не сообщалось о TZD в качестве полных агонистов PPAR α .

2.6.1. Связывающие взаимодействия PPAR

α Агонисты

Полные агонисты PPAR α вовлечены в сеть взаимодействий водородных связей со спиралью 12.На Фигуре 5 показано взаимодействие соединения BMS631707 с PPAR α . Полярная карбоксильная головка образует водородные связи с His440, Tyr464, Tyr314 и Ser280. Ароматические кольца занимают гидрофобные карманы и образуют ван-дер-ваальсовы контакты с Val332, Cys275, Cys276 и Leu321. Метильные группы взаимодействуют посредством гидрофобных взаимодействий с Met330 и Val444.

2.7. Фармакологическая роль PPAR

γ

Структура и функции PPAR γ были широко исследованы исследователями, и было доказано, что они играют важную роль в регуляции метаболизма липидов и глюкозы.PPAR γ доступен в жировой ткани, где он регулирует адипогенез и метаболизм липидов. Хотя этот рецептор экспрессируется одним и тем же геном, он имеет разные промоторы и 5′-экзоны. Это привело к трем изоформам PPAR γ : PPAR γ 1, PPAR γ 2 и PPAR γ 3. PPAR γ 1 и PPAR γ 3 аналогичны, в то время как PPAR γ 2 отличается лиганд-независимой областью на N-конце. PPAR γ 2 имеет 30 дополнительных аминокислотных остатков на амино-конце, что обеспечивает высокую транскрипционную активность по сравнению с PPAR γ 1 [15, 44].PPAR γ 1 экспрессируется почти во всех клетках, включая жировую ткань, толстую кишку, кроветворные клетки и, в меньшей степени, в почках, печени, мышцах, поджелудочной железе и тонком кишечнике. PPAR γ 2 обильно экспрессируется в белой и коричневой жировой ткани [45].

Дифференциация преадипоцитов в адипоциты — критическая фаза в синтезе и хранении липидов, во время которой индуцируется PPAR γ [46]. Накопление липидов в адипоцитах активируется непосредственно активацией генов PPAR γ [47].Активированный PPAR γ регулирует секрецию адипонектина, лептина и т. Д., Которые положительно влияют на чувствительность к инсулину, а также поддерживает секрецию отрицательных модуляторов чувствительности к инсулину, таких как резистин и фактор некроза опухоли- α [48]. PPAR γ обеспечивает защиту печени и скелетных мышц и поддерживает их нормальную функцию, предотвращая перегрузку липидов. Помимо адипогенетической активности, PPAR γ модулирует гены, которые важны для высвобождения, транспорта и хранения жирных кислот.PPAR γ также усиливает экспрессию генов, транспортера глюкозы типа 4 (Glut4) и c-Cbl-ассоциированного белка (CAP), участвующих в гомеостазе глюкозы [49]. Благодаря участию PPAR γ в метаболизме липидов и глюкозы, он является мишенью для агонистов PPAR γ , которые используются при лечении диабета 2 типа.

PPAR γ также регулирует гены, связанные с иммунитетом и воспалением, особенно в макрофагах [50, 51]. Активация PPAR γ также приводит к антиатеросклерозной активности за счет регуляции мишеней в эндотелиальных клетках и макрофагах [52].Помимо вышеупомянутых активностей, PPAR γ также участвует в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза различных раковых клеток, включая опухоли легких, груди, толстой кишки, простаты и мочевого пузыря. Активация PPAR γ оказывает ингибирующее действие на раковые клетки in vitro. Следовательно, это может быть потенциальной целью для разработки новых противоопухолевых препаратов [53, 54].

2,8. PPAR

γ Агонисты

Многочисленные исследования были проведены для этого класса соединений из-за их эффективности в качестве противодиабетических препаратов.Обнаружены различные химические каркасы природных и синтетических лигандов этой группы. Тщательный обзор литературы показал, что различные, структурно отличающиеся химические соединения были способны вызывать активацию PPAR γ , потому что лиганд-связывающий домен представляет собой большой гибкий карман, способный вмещать молекулы различного размера и конформации. Большинство агонистов не занимают весь связывающий карман; например, показано, что розиглитазон восполняет только 25% LBD [55].Глубокое понимание химии этих агонистов имеет решающее значение для рациональной разработки новых противодиабетических препаратов. Понимание молекулярного механизма активации PPAR γ лигандами с различной структурой и связывающими взаимодействиями становится важной задачей для получения хитового соединения с уменьшенными побочными эффектами и сильным агонистическим эффектом. Мы пришли к классификации агонистов PPAR γ на основе доступной литературы. Фармакологическая и химическая классификация агонистов PPAR γ представлена ​​в таблице 1.

3. Влияние глитазонов на чувствительность к инсулину и метаболизм липидов и глюкозы

Глитазоны известны своим противодиабетическим действием и относятся к группе синтетических соединений, которые действуют как агонисты PPAR γ и улучшают чувствительность к инсулину и снижают уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2 типа [56]. Активация PPAR γ также увеличивает чувствительность адипоцитов к инсулину за счет модуляции сигнального пути инсулина.Благоприятные эффекты глитазонов обусловлены их влиянием на метаболизм липидов и глюкозы в печени, скелетных мышцах и жировой ткани [57].

Лечение глитазонами приводит к дифференцировке преадипоцитов в подкожных депо и разрушению старых и огромных инсулинорезистентных висцеральных адипоцитов [58]. Генерируются новые адипоциты меньшего размера с повышенной чувствительностью к инсулину. Активация PPAR γ глитазонами усиливает распад циркулирующих триглицеридов, а также увеличивает концентрацию адипонектина, которая является низкой в ​​плазме крови пациентов с сахарным диабетом 2 типа [59].Адипонектин увеличивает окисление жирных кислот, повышает чувствительность к инсулину и снижает глюконеогенез в печени и скелетных мышцах, что приводит к снижению уровня жирных кислот, триглицеридов и глюкозы. Помимо влияния на гомеостаз глюкозы, глитазоны подавляют экспрессию инсулинорезистентного резистина, фактора некроза опухоли — α и интерлейкина-6 в печени и скелетных мышцах [60]. В основном диабет 2 типа связан с определенной степенью дислипидемии, характеризующейся повышенным уровнем триглицеридов и пониженным уровнем холестерина ЛПВП.Глитазоны играют важную роль в уменьшении дислипидемии [61].

Показано, что инсулин увеличивает накопление или использование энергии за счет регулирования транспорта глюкозы в клетку при посредничестве переносчика глюкозы глутамина 4 (GLUT4). Активация PPAR γ под действием розиглитазона увеличивает экспрессию GLUT1 и GLUT4 и их транслокацию на клеточную поверхность, что приводит к увеличению захвата глюкозы адипоцитами и скелетными мышцами, а также снижает уровень глюкозы в плазме [62]. Как следствие улучшения чувствительности к инсулину, активация PPAR γ тиазолидиндионами снижает гликированный гемоглобин (HbA1c) и снижает уровни глюкозы и инсулина у пациентов с диабетом 2 типа [63].Кроме того, глитазоны снижают липотоксичность скелетных мышц, печени и поджелудочной железы за счет увеличения синтеза триглицеридов, что приводит к снижению высвобождения свободных жирных кислот из адипоцитов. Это снижает синтез глюкозы в печени и увеличивает утилизацию глюкозы в скелетных мышцах, вызывая гипогликемические эффекты глитазонов.

3.1. Побочные эффекты лечения глитазоном

Наиболее частым побочным эффектом глитазонов является увеличение веса, которое частично связано с задержкой жидкости и главным образом отложением жира в подкожных тканях [64, 65].Сообщалось об эффектах активации PPAR γ глитазонами в отношении ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. В целом было доказано, что эти препараты обладают кардиопротективным действием у пациентов с диабетом 2 типа [66].

Недавние сообщения предполагают, что активация нейронов PPAR γ способствует увеличению веса во время лечения розиглитазоном, а также имеет важное значение для опосредованного глитазонами улучшения чувствительности к инсулину в печени. Глитазоны усиливают чувство голода за счет снижения чувствительности к лептину [67].Интересно, что было доказано, что агонисты PPAR γ улучшают настроение у пациентов с большим депрессивным расстройством, сопровождающимся метаболическим синдромом, и при биполярной депрессии [68].

SPPAR γ Ms, новый класс разрабатываемых соединений, как ожидается, будет иметь меньшее влияние на массу тела. Метаглидасен представляет собой SPPAR γ M, продуцирующий частичную агонистическую / антагонистическую активность PPAR γ , оказывает умеренное влияние на адипогенез, поглощение и синтез жирных кислот.Глитазоны, такие как балаглитазон, частичный агонист PPAR γ , и нетоглитазон, двойной агонист PPAR α / γ , способны частично индуцировать адипогенез, не влияя на массу тела [69].

4. Исследования взаимосвязи структуры и активности тиазолидиндионов

Связь структуры молекулы с ее фармакологической активностью является неотъемлемой частью медицинской химии. Оценка фармакофоров и природы связывающих взаимодействий становится незаменимой для повышения эффективности и селективности, а также важна для определения молекулы со сниженными побочными эффектами.Попытки синтезировать и скрининг аналогов молекулы-прототипа могут быть подходящим методом для идентификации фармакофоров; однако это старый и трудоемкий метод; кроме того, это обычный подход, который дает надежные результаты.

Сложные методы с использованием компьютерного программного обеспечения в настоящее время доступны с широким спектром приложений при открытии и разработке лекарств. Результаты таких исследований синтетических агонистов PPAR γ предложили тиазолидиндионы в качестве стереотипной молекулы для улучшения.После тщательного изучения литературы упрощенная топология типичного синтетического агониста тиазолидиндиона PPAR γ представлена ​​на рисунке 6.

4.1. Значение структуры тиазолидиндиона и его связывающих взаимодействий

Глитазоны содержат ядро ​​тиазолидин-2,4-диона, к которому линкер 1 присоединен в положении 5. Рассматриваются розиглитазон (11) и пиоглитазон (12) на фиг.7 быть ведущими молекулами в ряду глитазоновых противодиабетических препаратов [70].Структурные модификации этих двух глитазонов были интересной областью исследований при разработке новых лекарств для лечения диабета 2 типа. Обычно производные тиазолидиндиона действуют как сильные / полные агонисты PPAR γ . Сайт связывания PPAR γ способен связываться с кислотными лигандами посредством водородных связей, а также взаимодействовать с липофильными лигандами посредством гидрофобных и ван-дер-ваальсовых взаимодействий [71].

TZD разработаны как липофильные кислоты, тиазолидиндионовое кольцо которых ведет себя как кислотная головка и взаимодействует, образуя водородные связи с сайтом гидрофильного связывания P ₁ , присутствующим в плече I.Липофильные хвостовые части д. Реагировать с сайтами связывания в плече II и плече III посредством гидрофобных и ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Алифатические линкеры действуют как спейсеры, так что кислотная головка и липофильный хвост правильно расположены для их эффективного связывания с соответствующими связывающими карманами рецептора. Центральное фенильное кольцо обычно обеспечивает дополнительные гидрофобные взаимодействия [72].

Связывание взаимодействий розиглитазона с PPAR γ LBD показано на рисунке 8.Розиглитазон взаимодействует в U-образной конформации со спиралью 12, стабилизируя спираль, которая, в свою очередь, рекрутирует кофакторы [73].

Тиазолидиндион взаимодействует, образуя водородные связи с His323 (h5), His449 (h21) и остатком Tyr473 спирали 12 PPAR γ LBD, связанной с доменом AF2. Он также может образовывать водородную связь с Ser289 (h4) и кислородом; атомы азота кольца действуют как акцепторы и доноры водородных связей. Фрагмент гидрофобного хвоста розиглитазона может также взаимодействовать со спиралью 3, 5, 6, 7 и цепью β , занимая плечо II и плечо III LBD, посредством ван-дер-ваальсовых и гидрофобных взаимодействий, которые определяют эффективность связывания. и эффективность молекулы.Центральное фенильное кольцо размещается под спиралью 3 за счет гидрофобных взаимодействий [74].

Регуляция транскрипционной активности PPAR γ зависит не только от связывания лигандов и коактиваторов, но также от его состояния фосфорилирования, которое было исследовано для изобретения тиазолидиндионов в качестве частичных агонистов с меньшим количеством побочных эффектов, как циклин-зависимые Фосфорилирование киназой 5 остатка Ser273 PPAR γ оказывает прямое влияние на развитие ожирения.Фосфорилирование PPAR γ ингибируется розиглитазоном, что связано с эффективностью препарата при лечении диабета 2 типа [75].

Проведено огромное количество исследований по синтезу производных тиазолидиндиона с усиленным сенсибилизирующим действием к инсулину, а также их противовоспалительной и противоопухолевой активности [76, 77]. Модификации тиазолидиндионового кольца никогда не предпринимались, что указывает на важность этого фрагмента. Тиазолидиндионовое кольцо необходимо для агонистической активности PPAR γ ; однако ряд липофильных, арильных и гетероарильных заместителей может быть связан с получением новых молекул с лучшим терапевтическим профилем [78].

4.2. Молекулярные модификации линкера L1

Уже используемые глитазоны (11), и (12), и те, которые проходят клинические испытания, содержат атом углерода метилена в качестве линкера между тиазолидиндионовым кольцом и центральным фенильным кольцом. Алкильные группы с прямой цепью, содержащие максимум три атома углерода, сохранят противодиабетическую активность. Было обнаружено, что линкеры с более чем тремя атомами углерода имеют разветвление в своей структуре. Соединение (13) на Фигуре 7 имеет ненасыщенную алкильную группу, которая может обеспечивать дополнительные гидрофобные взаимодействия, приводящие к лучшей эффективности связывания [79].Таким образом, важно поддерживать природу и длину алкильного линкера, чтобы располагать кислотную головку и липофильный хвост в их соответствующих связывающих щелях LBD PPAR γ . Часто эти линкеры представляют собой углеводородные / алифатические цепи без электроотрицательного атома, следовательно, лишенные какого-либо электростатического взаимодействия с полярными остатками мишени.

4.3. Молекулярные модификации центрального фенильного кольца

Центральное ароматическое кольцо имеет важное значение из-за его гидрофобных взаимодействий со спиралью 3 LBD.В классическом ряду глитазонов все они состоят из фенильной группы, центральной по отношению к химической структуре, за исключением энглитазона и нетоглитазона, которые содержат бенздигидропирановые и нафтильные фрагменты соответственно. Соединения на Фигуре 7: Энглитазон (14) , как показано, является сильным агонистом PPAR γ , в то время как нетоглитазон (15) способен связываться с PPAR α / γ [80]. Ожидается, что нетоглитазон из-за его двойного механизма действия будет вызывать частичный адипогенез и иметь меньшее влияние на массу тела.Он показан при лечении ожирения [81]. Росиглитазон, помимо сенсибилизирующего действия к инсулину, активирует AMPK и оказывает защитное действие на миокард. Нетоглитазон проходит клинические испытания, и пока нет сообщений о побочных эффектах, и он может быть полезным кандидатом для лечения пациентов с ожирением и диабетом 2 типа с сердечно-сосудистым риском [82]. Это предполагает, что изменения в структуре центрального ароматического кольца могут влиять на способ связывания глитазонов, приводя к отчетливым агонистическим свойствам, которые позволяют переопределить молекулы для меньших побочных эффектов.

4.4. Молекулярные модификации линкера L2

Лекарства, розиглитазон (11) и пиоглитазон (12), , имеют различные функциональные группы в качестве линкера L2 между центральным фенильным кольцом и гидрофобным хвостом. Линкерная группа в (11) имеет максимальное количество атомов среди всех глитазонов с четырьмя атомами, включая атомы кислорода и азота. Он также имеет N-метильный заместитель в этой цепи. Связанная конформация розиглитазона с PPAR γ LBD показывает молекулу U-образной геометрии.Можно предположить, что гибкость этого линкера L2 будет жизненно важной и может помочь лекарству достичь этой молекулярной геометрии. Природа гетероатома в цепи и длина цепи могут влиять на эффективность связывания.

Обычные тиазолидиндионы с разными линкерами проявляют разные способы связывания и токсичность. Структуры на рисунке 9: Циглитазон (16) считался прототипом тиазолидиндионов и имеет очень короткий L2 и гидрофобный хвост, отличный от такового у розиглитазона, но был изъят из употребления.Точно так же другие молекулы, такие как троглитазон (17) и ривоглитазон (18) , также обладают очень коротким L2, но не были успешными лекарствами из-за их токсичности [83].

Были синтезированы различные аналоги троглитазона и протестировано их влияние на уровни триглицеридов и глюкозы в плазме. Аналог (19) , представленный на фиг. 10, с модификациями линкера L1 и центрального ароматического кольца не способен снижать триглицериды в плазме, но обладает способностью снижать уровень глюкозы в плазме.Этот аналог содержит ненасыщенный разветвленный L1 и нафтильный спейсер и имеет неповрежденный L2 [84].

Соединение под названием KRP-297 (20) обладает характерной амидометиленовой группой в качестве линкера между центральным ароматическим кольцом и гидрофобным хвостом. Эта структура также имеет модифицированный хвост трифторметилфенильного кольца. Интересно, что это соединение проявляет функцию двойного агониста PPAR α / γ , но было обнаружено, что оно является канцерогенным, поэтому оно было исключено из терапевтического применения [85].

Аналоги с модификациями L2 представлены на фигуре 11. Сообщалось о структуре (21) , имеющей линкер L2, максимум с шестью атомами, с хорошими антигиперлипидемическими, антигипергликемическими свойствами и свойствами против ожирения. Присутствие функциональной группы оксима в этом линкере играет важную роль в связывании с рецептором посредством гидрофобных взаимодействий [86].

Очень необычная линкерная группа, такая как сульфонил, была использована в попытке синтезировать производные тиазолидиндионов в качестве противодиабетических средств.Соединение (22) несет сульфонильную группу вместо L2 и имеет отчетливый сильно липофильный хвост бензотиазола, который обладает умеренным антидиабетическим действием. Сообщалось, что ряд простых тиазолидиндионов, несущих сульфонил L2, эффективен при пероральном приеме при диабете 2 типа. Репрезентативная молекула (23) принадлежит к этой серии. Значение сульфонильной группы как линкера не совсем понятно. Эта группа может вести себя как самый слабый акцептор водородной связи и может образовывать более короткую водородную связь с полярными сайтами на входе лиганда в PPAR γ LBD.Предполагается, что эта группа может образовывать ориентированные водородные связи syn , плоские с осью группы S = O [87].

4.5. Молекулярные модификации липофильного хвоста

При взаимодействии лекарственного средства с рецептором сродство связывания лекарственного средства в основном определяется степенью гидрофобной поверхности, которая участвует в реакции с белком [88]. Явление десольватации лиганда и гидрофобных связывающих карманов белка во время связывания гидрофобной группы оказывает большее влияние на сродство связывания лиганда [89, 90].Следовательно, ключевым фактором при стыковке лигандов с белками является проверка статуса гидратации несвязанного белка и сопоставление важных липофильных связывающих групп с липофильным сайтом связывания на белке [91]. Более того, наблюдается, что энергия связывания минимальна при оптимальном связывании липофильной группы лиганда с неполярными сайтами связывания белка [92, 93]. Размер гидрофобной группы имеет решающее значение, поскольку понятно, что оптимальное связывание происходит, когда заполнено 55% объема белка [94].

PPAR γ LBD имеет участки P3 и P4, которые представляют собой большие гидрофобные карманы. Стоит отметить, что розиглитазон (11) считается небольшой молекулой с пиридиновым кольцом большого размера в качестве липофильного хвостового фрагмента и не может достичь P4. Он способен устанавливать гидрофобные контакты только с сайтами связывания P3 и ведет себя как сильный агонист PPAR γ , тогда как Balaglitazone (24) на Фигуре 12 имеет объемный бензопиримидиноновый фрагмент, поскольку гидрофобный хвост показан как частичный агонист PPAR γ .Это хорошо согласуется с мнением, что частичные агонисты способны занимать как гидрофобные сайты P3, так и P4. Следовательно, введение объемных конденсированных полиядерных или конденсированных гетероциклических ароматических колец изменило бы механизм действия, повысило бы эффективность связывания за счет увеличения занимаемого объема, а также могло бы обеспечить дополнительные гидрофобные взаимодействия. Балаглитазон, указанный в качестве агониста PPAR γ второго поколения, разработанный лабораторией доктора Редди в Индии, проходит III фазу клинических испытаний.Этот препарат более эффективен, чем пиоглитазон, и имеет меньший риск задержки жидкости и остановки сердца, а также безопасен для костей [95].

В настоящее время частичные агонисты PPAR γ представляют интерес из-за их способности оказывать желаемое клиническое действие без обычных побочных эффектов. Связывание препарата вызывает определенные конформационные вариации, приводящие к изменениям транскрипции. Конечное биологическое действие может быть точно настроено путем модуляции определенных корегуляторов, так что антигиперлипидемическая и антигипергликемическая активность сохраняется, не вызывая побочных эффектов применяемых в настоящее время розиглитазона и пиоглитазона.Эта специфическая модуляция транскрипционной активности может быть достигнута путем структурной модификации существующих тиазолидиндионовых препаратов [96, 97].

Топология тиазолидиндиона такова, что он может вмещать различные кольцевые структуры с различными размерами и липофильностью. Основываясь на топологии и липофильном хвосте тиазолидиндионов, мы приводим здесь классификацию аналогов в таблице 2.

Структуры пиридила и аналогов пиримидила показаны на рисунке 13.Было обнаружено, что аналоги пиридил TZD увеличивают агонистическую активность при микромолярных концентрациях. Эти производные содержат классический линкер 1 и центральное фенильное кольцо, но имеют амид в качестве линкера L2. Соединение (25) было более активным, чем соединение (26), , что могло быть связано с тем, что стереохимия пиридинового кольца благоприятствовала его расположению в гидрофобном кармане [98].

Сообщалось, что аналог пиримидил TZD (27) проявляет лучший агонист PPAR γ с последующей транскрипционной активностью, чем розиглитазон и пиоглитазон.Для этого производного наблюдалось лучшее пероральное всасывание и значительно меньшее количество побочных реакций [99]. Тщательное наблюдение за липофильным хвостом показывает, что пиримидиновое кольцо с его замещенными алкильными группами подчиняется правилу 55% ​​занимаемого объема. Следовательно, ожидается, что он будет иметь лучшее сродство связывания, чем аналоги пиридила.

Аналоги, обладающие объемным гидрофобным хвостом, представлены на фиг. 14. Производное тетрагидронафталина, (28) было разработано с ненасыщенным линкером L1, центральным фенильным кольцом, непосредственно присоединенным к липофильному нафтильному хвосту.В этом соединении отсутствует L2 и проявляется умеренное противодиабетическое действие [100]. Эта молекула не сможет взаимодействовать со всеми P3 и P4 из-за своего короткого линкера. Стирильное производное тиазолидиндиона (29) проявляло сравнимую агонистическую активность PPAR γ с лучшим антигипергликемическим эффектом [101]. Аналог тиазолидиндиона (30) , содержащий длинный L2, содержащий пять атомов и дифенилоксигидрофобный хвост, интересно проявил себя как двойной агонист PPAR α / γ со значительным сенсибилизирующим действием к инсулину [102].Соединение (31) с пиридиновым кольцом, отделенным от пирролидинового кольца в качестве гидрофобной хвостовой группы, и ненасыщенным L1, по-видимому, является мощным антигиперлипидемическим агентом с большей агонистической активностью PPAR γ , чем троглитазон [103].

Индольная часть в качестве липофильного хвоста в аналоге (32) , на фиг.15, с топологией тиазолидиндиона, служила отличным производным с высокой сенсибилизирующей активностью к инсулину по сравнению с розиглитазоном и антигиперлипидемической активностью с повышенными уровнями холестерина ЛПВП, которые полезны по сравнению с к троглитазону и розиглитазону [104].Аналог имидазопиридила (33) на фиг. 15 также дал обнадеживающие результаты по снижению уровня глюкозы с меньшим количеством побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой, по сравнению с розиглитазоном [105]. Индольные и имидазопиридильные части проявили себя как лучший гидрофобный заместитель для хвостовой части для повышенной агонистической активности PPAR γ с уменьшенными побочными эффектами. Это предполагает, что гидрофобные индольные и имидазопиридильные фрагменты были способны занимать и взаимодействовать с карманами гидрофобного связывания, а также приводили бы к специфической модуляции транскрипционной активности, ведущей к уменьшению побочных эффектов.

Среди позиционных изомеров фталазинила (34), Хиназолинил (35), и хиноксалинилтиазолидиндионов (36) , как показано на Фигуре 16, хиноксалиниловый аналог оказался более сильнодействующим, чем пталазиниловый аналог пталазинила. . Кроме того, аналоги хиноксалинила, содержащие активирующие группы, такие как метил, в положениях 6 и 7 хиноксалинильного кольца, обладают более высокой активностью по снижению глюкозы и триглицеридов по сравнению с аналогами, имеющими дезактивирующие группы, такие как фенильное кольцо.В ряду аналогов хиноксалинила соединения с меньшим числом атомов в линкере L2 обладают значительно более высокой степенью антигиперлипидемической активности.

Максимум три атома в линкере L2 обеспечат оптимальную агонистическую активность PPAR γ . Аналоги фталазинила и хиназолинила были неспособны производить агонистический эффект PPAR γ , эквивалентный таковому у хиноксалинильного производного, вероятно, из-за стерических эффектов, приводящих к неэффективному связыванию в гидрофобном кармане [106–108].

Синтетические агонисты PPAR γ на Фигуре 17 содержат части бензоксазолила (37) и бензизоксазолила (38 ), поскольку липофильный хвост TZD способен снижать уровни глюкозы и липидов. В обеих сериях молекулы с н-пропильным заместителем на линкере L2 проявили максимальную активность [109, 110]. Производное бензоксазинила (39) было идентифицировано как двойной агонист PPAR α / γ , что указывает на то, что расширение кольца будет выгодной стратегией при разработке двойного агониста PPAR α / γ .

Наблюдение за структурами этих трех серий производных привело к предположению, что линкеры с двумя-тремя атомами необходимы для оптимальной агонистической активности, и когда количество атомов в линкерах было увеличено с трех до четырех, молекулы становятся полными. Агонисты PPAR γ . Молекулы с объемным фрагментом, таким как бензоксазин, присоединенными через линкер оптимального размера из трех атомов к классическому L1 и тиазолидиндионовому кольцу, будут приводить к двойной агонистической активности с потенциалом лекарства, лишенного побочных эффектов [111].

Аналог бензпирила (40) на фиг. 18 с заместителем в кольцевом азоте N-3, как было обнаружено, оказывает умеренное влияние на повышенные уровни глюкозы и липидов. В этих соединениях отсутствует линкер L2 [112]. Интересным изменением в структуре TZD было введение огромного липофильного кольца, такого как дибензпирил (41) с ненасыщенным линкером L2. Он был проверен на агонистическую активность PPAR α / β / γ и оказался эффективным [113].

Нетрадиционный тиазолидиндион на фиг. 19, не имеющий ни специфического линкера, ни характерного объемного липофильного хвоста ( 42), представляет собой небольшую молекулу, лишенную спейсерных групп и проявляющую умеренную противодиабетическую активность. Простые тиазолидиндионы (43) , имеющие группы среднего размера в центральном фенильном кольце, были синтезированы в качестве промежуточных продуктов, и было показано, что они обладают антигипергликемической активностью [114–117].

5. Гибридные соединения аналогов тиазолидиндиона

Концепция гибридных молекул основана на том факте, что ковалентное связывание двух молекул с независимой биологической активностью приведет к синергетическому эффекту.Гибридные молекулы могут состоять из множества соединений, включая природные лиганды, небольшие неорганические или органические молекулы, аминокислоты, полипептиды и нуклеиновые кислоты. Эти молекулы выбираются путем рационального подхода с использованием вычислительных методов при разработке лекарств или из библиотек соединений [118].

Гибридные соединения показаны на фиг. 20. Соединение (44) представляет собой гибрид мощного антиоксиданта α -липоевой кислоты в качестве липофильного хвоста и классической тиазолидиндионовой структуры с линкером L1, центральным фенильным кольцом и L2 [119] .Значение состоит в том, что эффективность гибридной молекулы как агониста PPAR γ была увеличена с превосходным снижением уровней триглицеридов. Помимо использования при диабете 2 типа, гибридные молекулы с различными функциональными возможностями также были эффективны для лечения ожирения, рестеноза сосудов и воспалительных состояний кожи. Сообщалось о нескольких других гибридных соединениях с противовоспалительными и противовоспалительными свойствами, а также с гипогликемической активностью [101, 120]. Соединение (45) представляет собой гибрид нового аналога тиазолидиндиона с фенилаланином, демонстрирующий взаимодействия с дополнительными водородными связями через его полярную аминокислотную головку, замещенную на кольцевом азоте кислого TZD.Ожидаемая синергическая агонистическая активность была достигнута при наномолярных концентрациях [121]. Таким образом, гибридные соединения в настоящее время исследуются как новый класс агонистов PPAR γ для противодиабетической активности без сопутствующего риска сердечно-сосудистых осложнений.

6. Рецептор свободных жирных кислот 1 (FFAR1) как новая мишень для тиазолидиндионов

Участие свободных жирных кислот в регуляции секреции инсулина β -клетками поджелудочной железы широко изучалось.Недавно был обнаружен механизм, с помощью которого жирные кислоты со средней и длинной цепью стимулируют высвобождение инсулина: эти кислоты стимулируют рецептор 40, связанный с G-белком (GPR 40), иначе называемый FFAR1. Стимуляция FFAR1 жирными кислотами будет усиливать глюкозозависимую секрецию инсулина поджелудочной железой за счет воздействия на несколько сигнальных путей, включая протеинкиназу С [122–124]. Предлагаемый фармакофор для активации этих рецепторов — наличие насыщенной или ненасыщенной углеродной цепи минимум с десятью атомами и потенциально свободной карбонильной группой [125].FFAR1 приобрел значение в последние дни, потому что было доказано, что они активируются антидиабетическими тиазолидиндионами [126]. Было проведено очень мало исследований молекулярных механизмов тиазолидиндионов как агонистов FFAR1. Следовательно, существует обширная область для создания тиазолидиндионов в качестве агонистов / антагонистов FFAR1, участвующих в лечении диабета 2 типа.

Было обнаружено, что новые производные тиазолидиндиона (46 и 47) , представленные на Фигуре 21, продуцируют двойную агонистическую активность PPAR γ и FFAR1 в микромолярных концентрациях с сенсибилизирующим действием к инсулину и повышенной секрецией инсулина поджелудочной железой.Эти производные обладают классической топологией синтетических агонистов, а липофильный хвост состоит из объемных групп, таких как бифенил и бензимидазол [127].

Исследование показало, что активация FFAR1 розиглитазоном приводит к усилению модулированной PPAR γ транскрипции генов [128]. Таким образом, агонисты PPAR , γ и FFAR1 играют ключевую роль в гомеостазе глюкозы, регулируя передачу сигнала этими интегральными двойными рецепторами. Открытие концепции двойного интегрального рецептора PPAR , γ и FFAR1 открыло новые методы рационального дизайна лекарств для терапии диабета 2 типа.

7. Заключение

Исследования взаимосвязи структурной активности привели к большому пулу аналогов, показывающему, что тиазолидиндионы могут вмещать различные линкеры и липофильные хвосты, что приводит к изменениям их фармакодинамических свойств, повышению эффективности, селективности и снижению токсичности. В целом тиазолидиндионы обладают большой структурой, которая позволяет им связываться как с полярными, так и с большими гидрофобными карманами связывания лиганд-связывающего домена PPAR.Линкер (L1) между центральным фенильным кольцом и тиазолидиндионом лучше всего, если он имеет один атом углерода. Замена гетероатома в этой линкерной группе не дала никаких положительных эффектов. Центральное ароматическое кольцо обычно представляет собой фенильное кольцо, если его расширение или замена нафтильным кольцом приведет к двойной агонистической активности. Линкерный фрагмент (L2) между гидрофобным хвостом и центральным ароматическим кольцом должен иметь минимум два атома, по крайней мере один должен быть гетероатомом и максимум четыре атома для достижения оптимального биологического эффекта.Размер гидрофобной группы является важным фактором при определении эффективности связывания.

В заключение, тиазолидиндионы с короткими / длинными линкерами и большим липофильным хвостом действуют как сильные агонисты PPAR γ , а те, которые имеют короткие линкеры и объемный липофильный хвост, могут действовать как двойные PPAR α / γ или PPAR γ / Агонисты FFAR1.