Токолиз что это: Токолитическая терапия при беременности: принципы проведения, препараты

Токолиз при преждевременных родах Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТОКОЛИЗ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ

А.В. Мухтарова, Н.Г. Кипяткова, А.А. Лукаев, Т.В. Смирнова, О.А. Кузнецова, М.Г. Лебедева

Кафедра акушерства и гинекология с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, медицинский факультет, 117918 Москва, Россия

Анализ литературы рассматривает влияние различных методов анте- и интрана-тального токолиза при недонашивании и невынашивании беременности, особенности ведения преждевременных родов.

Ключевые слова: преждевременные роды, токолиз.

Основными показателями, которые рекомендует ВОЗ для оценки качества оказания акушерской и неонатальной помощи, являются: перинатальная смертность (ПС), мертворождаемость, ранняя неонатальная смертность, преждевременные роды (ПР) в сроки от 22 недель. Частота ПР в Африке и Северной Америке составляет 11,9 и 10,6% от общего числа родов, соответственно, а самые низкие показатели отмечены в Европе — 6,2%.

В России, согласно резолюции IV Всероссийского съезда акушеров-гинекологов по проблеме ПР, до 2012 г. принято считать ПР прерыванием беременности, начиная с 28-й до 37-й недели, с массой плода 1000 г и более. ПР являются социальной проблемой во всех странах мира в связи с высокой стоимостью выхаживания, а также с отдаленными последствиями и частотой инвалидизацией, особенно у детей с экстремально низкой массой тела. В США за последние 25 лет частота ПР увеличилась с 9,4 до 12,7%,что обусловлено увеличением числа многоплодных беременностей после программ ЭКО и других методов стимуляции.

По данным J.Rogowski, средняя стоимость выхаживания ребенка с массой тела 500 г в 5 раз дороже, нежели при массе ребенка 1251-1500, но при этом выживаемость детей составляет 44 и 97% соответственно. У детей, преждевременно родившихся, высока частота детского церебрального паралича, глухоты, ретинопатий, респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода, некротического энтероколита, внутрижелудочковых кровоизлияний [15]. У детей, преждевременно родившихся, в подростковом периоде достоверно чаще определяют дефицит массы тела, намного реже высокий рост, граци-лизацию телосложения, снижение функциональных возможностей организма, а также отставание полового созревания [2]. Проблема ПР актуальна и с

психосоциальной точки зрения, так как рождение недоношенного ребенка, его болезнь и смерть являются тяжелой психической травмой [19].

Часто бывает нелегко определить, действительно ли начинаются ПР. Во многих случаях прогрессирующая родовая деятельность прекращается вне зависимости от того, применялось ли какое-либо лечение или нет. Успешное подавление маточных сокращений не обязательно сопровождается улучшением перинатальных исходов, а проводимое при этом лечение может оказать побочное действие на мать и/или на ребенка [16].

В настоящее время предложен широкий спектр медикаментозных препаратов для лечения (токолиза) преждевременных родов. Выделяют несколько групп токолитиков: этанол, прогестагены, Р-адреномиметики, сульфат магния, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), бло-каторы кальциевых каналов, антагонисты окситоцина.

Этиловый спирт представляет исторический интерес. Несмотря на эффективность, по данным различных авторов, от 7 до 93%, наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, аспирация желудочного содержимого, тяжелый молочно-кислый ацидоз у матерей, алкогольная интоксикация, угнетение дыхания и нарушение поведенческих реакций у новорожденных.

В виде токолитика предложили использовать сульфат магния, когда заметили, что при лечении гестоза он тормозит сократительную деятельность матки. Некоторые авторы при использовании магнезиальной терапии не находили значимой задержки наступления ПР и пролонгирования беременности, но неонатальная заболеваемость церебральным параличом была ниже, чем в группе с плацебо, однако эти различия были статистически недостоверны [21]. Из серьезных побочных осложнений отмечают отек легкого, связанный с передозировкой или сочетанием с кортикостероидами [24]. Гипер-магнемия сопровождается снижением рефлексов, угнетением дыхания, нарушением проводимости миокарда, остановкой сердца. Поэтому рекомендуют следить за коленным рефлексом, диурезом и частотой дыхания. Дети, рожденные в период лечения магнием или вскоре после этого, отличаются сонливостью, вялостью, гипокальциемией и сниженным тонусом [16]. Таким детям может потребоваться 3-4 дня для выведения избытка магния из организма. Учитывая его низкую эффективность, сульфат магния может быть использован тогда, когда есть противопоказания к другим группам то-колитиков.

Ведущее место в пролонгировании беременности при угрозе ПР до сих пор занимают Р-адреномиметики. Действие этой группы препаратов (гинип-рал, тербуталин, партусистен, ритодрин, фенотерол, сальбутамол, сальгим и др.) сводится к стимуляции Р-адренорецепторов, что ведет к активации фермента аденилатциклазы, тем самым увеличивая образование из АТФ циклического аденозинмонофосфата (с AMP), который, уменьшая концентрацию

ионов кальция в клетке, расслабляет гладкую мускулатуру матки. Наряду с положительным токолитическим эффектом Р-адреномиметики обладают множеством побочных эффектов, что объясняют наличием как Р1-, так и Р2-адренорецепторов в бронхах, скелетных мышцах, матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах [29]. Наиболее частыми симптомами побочного воздействия считаются тошнота, рвота, могут встречаться также сердцебиение, тремор, нервозность и беспокойство, головные боли, жажда, чувство тревоги, увеличение пульса и снижение артериального давления, в частности диа-столического. Поэтому рекомендуется следить за показателями АД и пульса. Серьезными, но довольно-таки редкими осложнениями при токолизе Р-ми-метиками рассматриваются отек легких и ишемия миокарда. Многие авторы считают, что факторами риска при этом являются многоплодная беременность (увеличение объема плазмы в большей степени, чем при одноплод-ной), внутривенно инфузию сильно разведенных растворов препарата, токо-лиз более 24 ч, сочетание с глюкокортикоидами или с сопутствующей патологией, например, феохромоцитома. Результаты многочисленных исследований показывают, что наименьшие побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему оказывает гинипрал, а потом партусистен. Препараты этой группы оказывают влияние также и на углеводный обмен — стимулируют гликогенолиз, липолиз, что увеличивает уровень глюкозы в крови на 40%, пируватов и свободных жирных кислот. Длительное пероральное применение может провоцировать развитие гестационного сахарного диабета. Проникая через плацентарный барьер, Р-миметики вызывают тахикардию, гипергликемию плода, вслед за которой развивается гипогликемия и гиперин-сулинемия у новорожденного [30]. Потому рекомендуют исследовать уровень глюкозы в крови новорожденных, родившихся на фоне или вскоре после использования Р-миметиков.

По мнению ряда авторов частота респираторного дистресс-синдрома значительно меньше у детей, матери которых получали данную группу препаратов. Дозированное введение Р-миметиков, приводя к расслаблению маточной мускулатуры и уменьшая сопротивление сосудов, ведет к улучшению маточно-плацентарного кровообращения.

Р-миметики назначают с 26-27-й недели, так как чувствительность рецепторов появляется только с этого периода. По некоторым данным при длительном использовании наблюдается снижение их эффективности за счет десенситизации рецепторов [33]. Есть данные, по которым не рекомендуется после 48 ч внутривенного токолиза назначение перорального приема Р-ми-метиков [23]. По данным же В.М. Сидельниковой, поддерживающую токолитическую терапию необходимо проводить не менее 2 нед., так как нормализация уровня циклического аденозинмнофосфата в плазме крови происходит через 10-15 сут. С целью уменьшения побочных эффектов было предложено подкожное введение Р-миметиков, а именно тербуталина. В свя-

зи с побочными эффектами этой группы препаратов они противопоказаны при тиреотоксикозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, глаукоме, тяжелых формах диабета, многоводии, нарушении сердечного ритма у плода, аномалии его развития [4].

В связи с тем, что простагландины играют решающую роль в инициации и поддержании процесса родов, подавление их синтеза представляется логически оправданным подходом в токолизе ПР. В основе действия этой группы препаратов (индометацин, аспирин, сулиндак, напроксен, флюфена-линовая кислота) лежит угнетение фермента циклооксигеназы, который ответственен за продуцирование простагландинов Е2 и F2. Ряд клинических исследований показал, что НПВС уменьшает вероятность родов в течение 48 ч, а также родов от седьмого до десятого дня от начала лечения [18]. Из наиболее серьезных побочных воздействий на беременную следует отметить пептические язвы желудка, гастродуоденальные и другие кровотечения, явления тромбоцитопении и аллергические реакции. Головные боли и головокружения могут проявляться сразу после начала лечения. Есть также ректальный и вагинальный пути введения индометацина.

В отношении побочного действия индометацина на плод рассматриваются такие осложнения как маловодие, что связано со снижением диуреза плода за счет влияния на почечный кровоток и ингибирования действия простаглан-динов на антидиуретический гормон. Учитывая этот механизм действия, рекомендуют использовать его в лечении многоводия. Некоторые авторы считают, что при использовании индометацина увеличивается процент внутри-желудочковых кровоизлияний, происходит сужение d. arteriosus у детей с очень низкой массой тела, что приводит к повышенному риску развития некротического энтероколи. Многочисленные исследования показывают, что использование индометацина в более поздние сроки увеличивает частоту побочных эффектов с 5-10 до 50%. Поэтому его рекомендуют использовать в сроки 16-26 нед. [8]. В.М. Сидельникова считает, что курсовая доза не должна превышать 1000 мг. Противопоказаниями являются почечная и печеночная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелая гипертензия, тяжелая гипертензия, астма и коагулопатии.

Из НПВС используют также и сулиндак. Сулиндак обладает меньшими побочными действиями на плодовую сердечно-сосудистую систему и более эффективен, чем индометацин. C. Stika сообщает о новом более безопасном препарате — се1еЬгах, механизм действия которого заключается в подавлении только ЦОГ-2. По мнению авторов, он эффективен также как и индометацин, но не дает сужения d. arteriosus и не приводит к маловодию. Но для дальнейшего его использования нужны более обширные рандомизированные исследования.

В последнее время наибольший интерес вызывают блокаторы кальциевых каналов (нитрендипин, никардипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем).

Их действие основано на блокировании кальциевых каналов, прекращении трансмембранного поступления ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры. Наиболее изученным и широко применяемым является нифедипин. По некоторым данным, в обзоре 12 рандомизированных исследований нифеди-пин был более эффективен, чем ß-миметики [27]. Также при этом снижалась потребность в прекращении лечения вследствие развития нежелательных лекарственных реакций, частоты развития у новорожденных РДС, некроти-зирующего энтероколита, внутрижелудочкового кровотечения и желтухи новорожденных. По тем же данным, частота РДС, внутрижелудочковых кровоизлияний и неонатальной смертности в среднем была в 1,5 раза меньше при использовании нифедипина, чем ритодрина. Из побочных эффектов отмечают головную боль, головокружение, тошноту, снижение АД и тахикардию. Есть данные, что при сочетанном применении нифедипина с магнием сульфата увеличивается риск нейромышечной блокады, скелетных мышц. Блокаторы кальциевых каналов испытывались в качестве дополнения к ß-миметикам с целью уменьшения их побочного эффекта, но желаемого эффекта достичь не удалось, и более того, при этом увеличивалась частота побочных эффектов [16]. По мнению некоторых авторов, эту группу препаратов рекомендуют не назначать у беременных с внутриутробной инфекцией, многоплодной беременностью, гипертонической болезнью, врожденными и приобретенными заболеваниями сердца, а также сочетать с другими токолитиками.

Одним из новых препаратов, используемых при токолизе угрозы ПР, является атосибансинтетический пептид, блокирующий рецепторы оксито-цинов и блокирующий выработку простагландинов в децидуа. По некоторым данным атосибан является хорошим токолитиком и имеет значительно меньше побочных эффектов в сравнении с ß-миметиками [32]. R. Romero считает, что атосибан эффективен в сроки больше 28 недель беременности, в сроки же 24 нед. и меньше показатели перинатальной смертности уменьшаются, в сравнении с группой плацебо. По результатам 12 рандомизированных исследований при сравнении с плацебо атосибан приводил к рождению маловесных детей и повышению смертности детей через 12 месяцев. В группе атосибана было больше женщин на более раннем сроке гестации, чем можно объяснить повышение количества случаев смерти детей [28]. При этом, по исследованиям T.M. Goodwin, через 6, 12 и 24 мес. не было выявлено физических и умственных отличий в группе женщин, принимавших ато-сибан. При сравнении атосибана с ß-миметиками в показателях неонатальной смертности и заболеваемости разницы не выявлено [28]. При сравнении атосибана с тербутаином — токолитический эффект одинаков, но у атосибана меньше побочных эффектов. Было проведено непрямое сравнение атосибана и нифедипина, при котором обнаружили, что нифедипин был эффективнее атосибана и снизил частоту возникновения РДС [36]. Противопоказаниями

являются задержка развития плода, маточные кровотечения, тяжелый гестоз, антенатальная смерть, предлежание плаценты, аллергические реакции. Рекомендуют его использовать в сроки от 24 до 33 недель гестации беременности.

Длительные внрутримышечные инъекции 17-альфагидроксипрогестеро-на капроната приводили к уменьшению частоты ПР и рождению недоношенных детей в группе пациенток высокого риска, но при этом не отмечено снижения частоты снижения ПС и ПЗ. В последнее время появились данные об использовании утрожестана в лечении угрозы ПР в третьем триместре.

Диазоксид, являющийся высокоэффективным антигипертензивным препаратом, кроме того, может подавлять и маточные сокращения. Но для дальнейшего его использования необходимы масштабные рандомизированные исследования [16].

Первостепенным в токолитическом лечении является то, что тормозя сократительную деятельность матки, можно выиграть время для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода (РДС) в течение 48 ч путем введения кортикостероидов и обеспечить безопасную, своевременную транспортировку беременной в лечебно-профилактические учреждения II-III уровня для оказания квалифицированной неонатальной помощи [4].

Ключевым звеном в развитии РДС является дефицит сурфактанта, синтезируемый и экскретируемый альвеоцитами второго типа в период с 24-й по 28-ю нед. гестации. В 18 проведенных мультицентровых исследованиях было установлено, что назначение 24 мг бетаметазона или дексаметазона за 48 ч до рождения снижает на 50% смертность недоношенных новорожденных, а также снижает частоту РДС, внутрижелудочковых кровоизлияний и некротического энтероколита [31]. У недоношенных детей, родившихся в сроке более 34 нед. гестации, частота РДС не зависит от пренатальной профилактики и составляет в среднем 5%. Потому профилактику РДС рекомендуют проводить в сроки 26-34 нед. в виде бетаметазона внутримышечно по 12 мг через 24 ч — 2 дозы на курс или дексаметазона внутримышечно по 6 мг через 12 ч — 4 дозы на курс. До сих пор нет четких критериев по поводу кратности проведения профилактики РДС. N. French et al., B. Banks et al. отмечают, что повторные курсы ведут к снижению массы тела плода, а у детей в возрасте 3-6 лет наблюдают агрессивность, гиперактивность, отсутствие внимания. По некоторым же данным проведение двух и более курсов не изменяют показателей перинатальной смертности. D. Guin в своих исследованиях заметил, что повторные курсы глюкокортикоидов в 24-27 нед. беременности снижают перинатальную заболеваемость.

По данным разных авторов, ПР в 30-40% проходят быстро или даже стремительно. Продолжительность нормальных ПР в целом на 2 ч короче, чем своевременных. Быстрые, или стремительные, роды ведут к родовому травматизму плода. Главным источником всех внутрижелудочковых кровоизлияний является субэпендимальный зародышевый слой над головкой и

телом хвостатого ядра, полностью исчезающий к 36-й нед. беременности. Многие авторы указывают на то, что при быстрых ПР необходима «внутриутробная реанимация», т.е. токолиз в первом периоде родов под контролем КТГ. Это способствует более медленному раскрытию маточного зева, нормализации сократительной деятельности, снижению перинатальных потерь в 1,5 раза [5; 8; 13].

В связи с тем, что физиологическая денервация матки и перестройка сим-патоадреналового звена регуляции сократительной деятельности матки завершается к сроку доношенной беременности, болевая реакция при ПР, влекущая выраженную катехоламинемию, требует обязательной анальгезии. Наиболее оптимальным считается эпидуральная анальгезия, оказывающая благоприятное воздействие на течение родов, обладающая стойким анальгезирующим эффектом, снижающая резистентность мышц тазового дна [4; 12; 13].

Многие авторы указывают на то, что при ведении ПР необходимы пе-ринеотомия, отказ от акушерского пособия. Опасными для плода, особенно для его шейного отдела позвоночника, травмами, проявляющимися в нарушении мозгового и спинального кровотока, являются интенсивная защита промежности, поворот головки к правому бедру при второй позиции, тяга за головку плода при выведении плечиков [10]. По данным же другого автора, при проведении эпизиотомии у женщин с ПР отсутствовало улучшение перинатальных исходов [5].

При преждевременном излитии вод многие авторы придерживаются мнения, что токолиз следует проводить не более 48 ч, т.е. в период профилактики РДС плода, так как увеличивается риск гнойно-септических осложнений у матери и плода [34]. Выжидательная тактика ведения при ПИОВ является наиболее оправданной до 34-й нед. гестации, так как способствует снижению частоты развития СДР и ВЖК IV степени у недоношенных детей [7]. При этом беременным проводят антибактериальную, токолитиче-скую и эубиотическую терапии.

Относительными показаниями к оперативному родоразрешению после 28 нед. беременности относят: тазовое предлежание, многоплодную беременность, аномалии родовой деятельности, начало родовой деятельности при ПИОВ и незрелой шейке плода [8,13]. До 28 недель беременности вопрос о кесаревом сечении решается индивидуально, с согласия родителей будущего ребенка.

Н. НеПетапБ, в 1988 г., предложил метод кесарева сечения, предполагающий извлечение плода в целых плодных оболочках. При этом матку рекомендуют вскрывать разрезом по Дерфлеру, а при малых сроках — истми-кокорпоральным разрезом. Новорожденного извлекают до плечевого пояса в оболочках, лишь затем их вскрывают. При кесаревом сечении процент ин-траперивентрикулярных кровоизлияний в 3 раза меньше, чем при обычной методике [14]. Также в контрольной группе были выявлены двусторонняя

пирамидальная недостаточность, рубральный тремор и церебральная ишемия III степени.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Голикова Т.П., Галина Т.В.,Гагаев Ч.Г. и др. Особенности преждевременных родов у повторнородящих // Вестник РУДН. — 2005. — № 4. — С. 58-65.

[2] Волгина С.Я. Физическое развитие подростков, родившихся недоношенными // Здравоохранение Российской Федерации. — 2002. — № 2. — С. 39-40.

[3] Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Преждевременные роды. — М.:Медицина, 2003.

[4] Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно-поли-клинической помощи в акушерстве и гинекоогии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

[5] Малдыбаева Э.К. Оптимизация ведения преждевременных родов: Автореф. дисс. …

к.м.н. — Бишкек, 2008.

[6] Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Бутко Т.М. Перинатаьные потери. Резервы снижения. — М.: Литтерра, 2008.

[7] Плеханова Е.Р. Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов: Автореф. дисс. … к.м.н. -М., 2008.

[8] Радзинский В.Е., Костин И.Н. Преждевременные роды // Акушерство и гинекология. — 2009. — № 4. — С. 16-19.

[9] Радзинский В.Е., Старцева Н.М., Девятова Е.А. Интранатальные причины тяжелого состояния недоношенных новорожденных // Вестник РУДН. — 2008. — № 1. -С. 28-35.

[10] Ратнер А.Ю. Неврология новороденных: Острый период и поздние осложнения. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. — 2005.

[11] Сидельникова В.М. Глюкокортикоиды в акушерской практике: за и против // Акушерство и гинекология. — 2010. — № 1. — С. 3-6.

[12] Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

[13] Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. — М.: Медицинское информационное агентство, 2010.

[14] Фаткуллин И.Ф., Галимова И.Р. Кесарево сечение при недоношенной беременности // Акушерство и гинекология. — 2009. — № 3. — С. 46-48.

[15] Шабалов Н.П. Неонатология: Учеб. пособ. — М.: МЕДпресс-иниформ, 2004. — Т. 1.

[16] Энкин М., Кейрс М., Нейлсон Д. и др. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка. — СПб: Петрополис, 2003.

[17] Anotayanonth S., Subhedar N. V., Neilson J.P., Harigopal S. Betamimetics for inhibiting preterm labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2004. — Issue 4. — Art. № CD004352.

[18] Berghella V., Rust O.A. et al. Short cervix on ultrasound:does indomethacin prevent preterm birth? // Am. О. Obstet. Gynecol. — 2006, Sep. — № 195 (3). — Р. 809-813.

[19] Chambers H.M., Chan F.Y. Support for women/families after perinatal death [Cochrane review] // The Cochrane Library. — Oxford. — 2004. — Issue 2. — Update Software.

[20] Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review) // The Cochrane Library. — Oxford. — 2003. — Issue 1. — Update Software.

[21] Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L. W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2002. — Issue 4.

[22] Coomarasamy A., Knox E.M., Gee H., Song F., Khan K.S. Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a metaanalysis with an indirect comparison of randomized trials // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2003. -№ 110. — P. 1045-1049.

[23] Dodd J.M., Growther C.A. et al. Oral betamimetics for maintenance therapy after threatened preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006, Jan. — № 25 (1).

[24] Durlach J., Pages N., Bac P., BaraM., Guiet-Bara A. Beta-2 mimetics and magnesium // True or false friends. — 2003, Sep. — № 16 (3). — P. 218-233.

[25] Hofmeyr G.J., Kulier R. Tocolysis for preventing fetal distress in second stage of labour (Cochrane Review) // The Cochrane Library. — Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. —

2004. — Issue 4.

[26] Ingemarsson I., Lamont R.F. An update on the controversies of tocolytic therapy for the prevention of preterm birth // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. — 2003. -№ 82. — P. 1-9.

[27] King J.F., Flenady V.J., Papatsonis D.N.M., Dekker G.A., Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2007. — Issue 4. — Art. № CD002255.

[28] Papatsonis D., Flenady V., Cole S., Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2007. — Issue 4. — Art. № CD004452.

[29] Pryde P.G., Besinger R.E. et al. Adverse and beneficial effects of tocolytic therapy // Semi Perinatol. — 2001. — № 25. — P. 316-340.

[30] Roberta Mackenzie M.D., Mark Walker M.D., Anthony Armson M.D. et al. Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increased risk: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2006, May. — Vol. 194. — Issue 5. — P. 1234-1242.

[31] Roberts D., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2007. -Issue 4. — Art. № CD004454.

[32] Shim J.Y.,Park Y.W.,Yoon B.H. et al. Multicentre,parallel group,randomized,single-blind study of the safety and efficacy of atosiban versus ritodrine in the treatment of acute preterm labour in Korean women // BJOG. — 2006, Nov. — № 113 (11). — P. 1228-1234. -Epub. 2006, Sep.

[33] Silva L.K., Reis A.F., da Costa T.P. et al. Analysis of adequacy and effectiveness in the use of tocolytics in preterm labor. — 2005. — № 15. — P. 581-590.

[34] Smith G., Rafuse C., AnandN. et al. Prevalence, management, and outcomes of preterm prelabour rupture of the membranes of women in Canada // J. Obstet. Gynaecol. Can. —

2005. — № 27 (6). — P. 547-453.

[35] Tan T.C.,Devendra K., Tan L.K. et al. Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review. Singapore Med J.2006 May;47 (5):361-6.

[36] Wafa R.Al-Omari, Haider B. Al-Shammaa, Enas M. Al-Tikrit, Khalid W. Atosiban and nifedipine in acute tocolysis: A comparative study // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. -2006, Sep.-Oct. — Vol. 128. — Issues 1-2. — P. 129-134.

[37] Whitworth M., Quenby S. Prophylactic oral betamimetics for preventing preterm labour in singleton pregnancies // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2008. — Issue 1. Art. № CD006395.

TOCOLITICAL THERAPY AT PREMATURE BIRTH

A.V. Mukhtarova, N.G. Kipyatkova, A.A. Lukaev, T.V. Smirnova, O.A. Kuznetsova, M.G. Lebedeva

Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology Peoples’ Friendship University of Russia Mikluho-Maklaya Str., 8, Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198

The literature analysis considers influence of various methods at premature labors and spontaneous abortions, feature of conducting premature birth.

Key words: preterm birth, tocolysis.

Токолитическая (сохраняющая) терапия при беременности. — 5 ответов на Babyblog

Авторы: Березовская Е.П.
В прошлом врачи-акушеры перепробовали несколько десятков препаратов для купирования преждевременных родов и сохранения беременности второго и третьего триместра. Большинство лечебных средств не принято для использования из-за серьезных побочных эффектов таких препаратов и возможного вреда для плода. Трудно поверить, что для купирования преждевременных родов в прошлом столетии использовали алкоголь, но теперь это исторический факт.
Современная медицина насчитывает около шестидесяти серьезных клинических исследований, посвященных токолитической терапии, не говоря уже об огромном количестве (несколько сот) небольших исследований. Применение токолитиков — это актуальная тема, так как многие годы врачи искали «панацею», чтобы можно было получить желаемый результат с наименьшим негативным влиянием на мать и плод. Но такой панацеи не нашли. Мало того, исследовав те препараты, которые применялись в акушерстве с осторожностью или без нее, врачи с немалой тревогой осознали, что большинство препаратов применять нельзя. Оказалось, что предотвратить или купировать преждевременные роды не так просто, а если такое и возможно, то продлить беременность удается только на 2-7 дней, и очень редко до календарного срока.
В арсенале современного акушерства остались сульфат магния (магнезия), индометацин и нифедипин.

Самым старым и распространенным препаратом является раствор сульфата магния — магнезия. В отличие от других препаратов, магнезия более токсична для матери и безопасна для плода. Чаще всего она вызывает тошноту, горячие приливы, головную боль, головокружение, нарушение зрения, в худших случаях — нарушение дыхательной и сердечной функций. Самым опасным осложнением является отек легких. Сульфат магния проникает через плаценту и может вызвать нарушения дыхательной активности у новорожденных, если этот препарат применялся для купирования родов, но безуспешно.
Весьма неприятно, что магнезию вливают внутривенно чуть ли не каждой беременной женщине (хуже всего — на ранних сроках беременности), а дневные стационары, куда направляются такие женщины, стали криком последней «акушерской моды», своего рода культиватором всевозможных слухов, мифов, предрассудков и страхов. Этот лекарственный препарат не действует на матку и не подавляет ее сократительную функцию на ранних сроках беременности, поэтому не должен назначаться всем, кому поставили диагноз «гипертонус матки» на УЗИ или у кого где-то что-то там заныло внизу живота. Развитие побочных эффектов куда опаснее несуществующей пользы от применения магнезии.
Специфика сульфата магния в том, что не сокращающаяся матка к этому препарату не чувствительна, поэтому если схваток нет, то и назначать препарат не следует. Зарубежные врачи, большинство из них, пользуются именно этим принципом, а кроме того, не используют магнезию дольше двух дней, и в редких случаях дольше 4-х дней.
Применение сульфата магния требует постоянного наблюдения за лабораторными показателями электролитного (солевого) обмена у матери и ее общего состояния, что, увы, не практикуется многими врачами.
Так как ни один токолитический препарат не обладает преимуществами в продлении беременности, после прекращения введения магнезии, другие токолитики не назначаются, в том числе, в целях «профилактики».

Если магнезии отдают предпочтение в третьем триместре, то индометацин эффективнее во втором триместре, в основном, до 30 недель беременности. Этот препарат относят к группе ингибиторов синтеза простагландинов, или другими словами, этот препарат подавляет выработку веществ (простагландинов), которые играют роль в сокращении мышц матки. Он популярен у небеременных женщин для лечения предменструального синдрома и болезненных менструаций.
Индометацин эффективен также при многоводии. Однако этот препарат имеет негативное влияния на плод, особенно если его применяют в третьем триместре, поэтому обычно после 32 недель его не назначают. У женщин он может вызвать желудочно-кишечное кровотечение, аллергическую реакцию и нарушение свертываемости крови. Головная боль и головокружение тоже возникает довольно часто. Из этой же группы препаратов изредка применялись напроксен, аспирин и ряд других препаратов, однако информации о пользе их в отношении предупреждения преждевременных родов мало.

Гормональный препарат — прогестерон, в разных его формах, которым злоупотребляют на ранних сроках беременности, применяли определенный период времени у беременных между 24-32 неделями беременности, но результаты оказались противоречивыми. Большинство врачей не использует прогестерон или его аналоги во второй половине беременности.

К нифедипину, который относится к группе блокаторов кальциевых канальцев и который часто применяется для лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, относятся весьма осторожно, так как это новый лекарственный препарат в акушерстве. Он тоже обладает многими побочными эффектами, однако, при правильном назначении, весьма эффективный в кратковременном продлении беременности.

Одним из новых препаратов, который начали применять в акушерстве не так давно, является нитроглицерин. Нитроглицерин известен многим старшим людям, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности стенокардией или грудной жабой. Препарат существует в разных формах и для профилактики преждевременных родов после инвазивных процедур (амниоцентез, кордоцентез, лазерное купирование сосудов плаценты и т.д.), а также для купирования преждевременных родов, применяется в виде чрескожных пластырей, внутривенных вливаний или капельниц, назальных спреев, таблеток под язык. Эффективность нитроглицерина до сих пор изучается в ряде стран проведением крупных клинических исследований. Как все токолитики, нитроглицерин назначается только в 24-32 недели, не раньше, ни позже.
Показанием для назначения нитроглицерина является наличие не меньше 4 схваток в течение 20 минут и укорочение шейки матки, то есть учитываются критерии постановки преждевременных родов. Также, этот препарат не назначается, если до этого женщине был назначен другой токолитический препарат.

Препараты из группы бета-симпатомиметиков, к которым относятся тербуталин, ритодрин, и весьма известный на территории бывших стран Союза генипрал — во многих странах не используются из-за серьезных побочных эффектов. Применение этой группы препаратов вызывает отклонения в работе сердца матери, а также может привести к возникновению сердечных аритмий, ишемии сердца (предынфарктное и инфарктное состояние) и отеку легких.
Как показали многочисленные клинические исследования, бета-симпатомиметики не понижают частоту преждевременных родов, не улучшают исход беременности, не понижают заболеваемость новорожденных, не улучшают вес новорожденных, поэтому не должны применяться беременными женщинами, особенно с целью профилактики преждевременных родов. Многие из этих препаратов никогда не тестировались на беременных женщинах, хотя назначаются им с целью продления беременности, а тех исследований, которые уже проведены, недостаточно, чтобы говорить о безопасности бета-симпатомиметиков для беременных женщин и их потомства. Например, клинические исследования генипрала в отношении профилактики и купирования преждевременных родов проводились в 80-х годах, а более поздние публикации посвящены случаям с серьезными побочными эффектами гексопреналина.
Все бета-миметики влияют на обмен углеводов, повышая уровень сахара в крови почти на 40%, а значит, увеличивая выработку инсулина. У женщин, страдающих сахарным диабетом, уровень сахара в крови может повышаться еще выше и приводить к потере контроля над уровнем глюкозы.
Очень часто беременным женщинам назначают генипрал с или без дополнительных лекарственных препаратов якобы для профилактики преждевременных родов, если, не дай бог, врачу не понравится «гипертонус матки». К сожалению, мало кто из беременных женщин читает инструкции по применению препаратов, которые они принимают.
Если бета-миметики, к которым относится генипрал, исход беременности не улучшают и уровень преждевременных родов не понижают, стоит ли назначать этот препарат, который к тому же имеет немало побочных эффектов? Логически напрашивается ответ: конечно, в таком случае — не стоит. А почему же его назначают чуть ли не всем подряд беременным женщинам? В первую очередь из-за перестраховки.

Беременные женщины задолго до беременности настраиваются врачами на осложнения беременности и «страшные» угрозы потери беременности. Таким образом, женщина находится в постоянном страхе потери беременности. Сначала она принимает прогестерон, потом переходит на генипрал — ни одного дня беременности без таблетки (думаю, что такой лозунг можно вешать при в ходе в большинстве женских консультаций). Если по каким-то причинам женщина не будет принимать назначенные препараты, то в случае прерывания и потери беременности, она будет себя упрекать или ее упрекнут в том, что она потеряла беременность из-за своего отказа от медикаментов.
Многие женщины не знают и не понимают, что назначаемые медикаменты чаще всего не имеют отношения к сохранению беременности, или же, наоборот, могут привести к прерыванию беременности, если ими злоупотребляют. Врачи тоже перестраховывают себя, чтобы потом никто их не мог упрекнуть, что они не сделали «все возможное» для сохранения беременности. То, что понятие «все возможное» обрело большие размеры в количестве опасных и вредных лекарственных препаратов и процедур, никто не анализирует, опровергает или критикует, так как большинство работает по принципу «чем больше, тем должно быть лучше, потому что — чем черт не шутит…»
Преждевременных родов бояться не нужно, хотя они чреваты многими негативными последствиями. Но положительный настрой матери, отсутствие страха и паники действуют куда целебнее, чем комбинации часто ненужных медикаментов, от которых женщина становится психологически зависимой.

Токолиз.

Следует запомнить:

•Этиловый спирт и барбитураты не использовать

•Комбинированный токолиз БМ и сульфатом магния не применять

•Идеальной комбинации токолитических препаратов не существует. Следует использовать монотерапию.

•Препаратами выбора для проведения токолиза остаются БМ и сульфат магния.

•Применение антибактериальной терапии эффект токолиза не повышает (категория В).

IV. Оценка зрелости легких плода.

1.УЗ оценка основана на сравнении эхоструктуры легких и печени плода:

•Если эхоструктура легких темнее печени — легкие считаются «незрелые»(высокий риск СДР).

•Если эхоструктура легких и печени одинаковы — легкие считаются «дозревающие»(риск СДР 50%).

•Если эхоструктура легких светлее печени — легкие считаются «зрелыми»(нет риска СДР).

При “дозревающих” легких плода показано проведение трансабдоминального амниоцентеза под контролем УЗИ с целью получения амниотической жидкости (10 мл). При проведении амниоцентеза целесообразно бактериологическое исследование амниотической жидкости (АЖ).

2.Оценка индекса стабильности пенного теста (ИСПТ) основана на подавлении этиловым спиртом пенообразования, обусловленного наличием в АЖ фосфолипидов:

•АЖ центрифугируется при 3000 об/мин 10 мин.

•В 10 пробирок наливают по 0,5 мл АЖ, в которые последовательно добавляют 0,40, 0,41, 0,42 . . . .. 0,48, 0,49, 0,50 мл 96 % этилового спирта (можно ограничиться 5-ю пробирками начиная с 0,45 мл и до 0,49 мл).

•Пробирки энергично встряхивают в течении 30 сек.

•Пробирки ставят вертикально, и через 15 сек проводится оценка ИСПТ.

•ИСПТ соответствует количеству спирта в той пробирке, где есть полное замкнутое кольцо пузырьков.

•Если ИСПТ 0,48 и выше — легкие плода «зрелые»

•ИСПТ соответствует соотношению лецитин/сфингомиелин (L/S):

–0,44 и менее — 1,5 и менее

–0,45 – 0,47 — 1,6 – 1,8

–0,48 и более — более 1,8

3.Спектрофотометрия амниотической жидкости:

•Проводится при длине волны 650 нм против дистиллированной воды после предварительного центрифугирования АЖ при 3000 об/мин в течение 10 мин.

•Легкие плода «зрелые», если оптическая плотность АЖ больше 0,15.

препараты при беременности, применение в акушерстве, действие

Токолитики широко распространены в различных отраслях медицины. Такие препараты не были созданы специально для гинекологии. Однако многолетний опыт их использования позволил назначать медикаменты при беременности с целью стабилизации состояния будущей мамы и во избежание неблагоприятных последствий патологических процессов.

Принцип действия токолитиков

Механизм действия медикаментов обусловлен активным действующим веществом, которое входит в его состав. После проникновения в организм женщины основной компонент быстро распределяется в системном кровотоке. Лекарственное вещество оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру всех органов и систем. Не является исключением матка и ее придатки.

Токолитики останавливают преждевременные роды

При расслаблении матки снижается сократительная активность миометрия. Это позволяет снизить интенсивность схваток и затормозить раскрытие шейки. Одновременно лекарства действуют на дыхательную систему пациентки. Применение способствует расширению бронхов, в результате чего усиливается поступление кислорода в организм женщины и нормализуется обмен газов. Этот эффект отказывает положительное влияние на ребенка, поскольку становится профилактикой гипоксии.

Цель использования препаратов при беременности

Токолитики активно используются в гинекологии на больших сроках. После оценки пользы и рисков лекарства назначаются женщинам для предотвращения родов. Важно понимать, что медикаменты не подходят для самостоятельного применения.

Показания для назначения:

• начальная стадия родовой деятельности раньше положенного срока;
• цервикальная недостаточность;
• высокая вероятность преждевременных родов на сроке от 16 недель
• высокая вероятность расхождения шва на матке после кесарева, проведенного в прошлом;
• гипоксия у плода;
• выпавшие петли пуповины в результате разрыва околоплодных оболочек;
• низкий болевой порог женщины в родах.

Препараты не назначаются при угрозе прерывания на ранних сроках. Использование медикаментов до 16 недель может привести к неблагоприятным последствиям.

Противопоказания для использования в акушерстве

Лекарства с токолитическим действием используются у всех женщин, имеющих риск преждевременной родовой деятельности.

Противопоказано назначать токолитики в следующих ситуациях:

• реакции гиперчувствительности в анамнезе;
• беременность более чем одним ребенком;
• низкое расположение детского места или предлежание;
• внутриутробные инфекции;
• прекращение жизнедеятельности эмбриона;
• период лактации;
• повышенная частота сердечных сокращений;
• высокое артериальное давление или заболевания сердца;
• аутоиммунные заболевания;
• недостаточность почек или печени.

Отечность нижних конечностей является основанием для отказа от использования медикаментов. Однако при токсикозе поздних сроков беременности лекарства иногда назначаются. Предварительно гинеколог оценивает ожидаемую пользу и возможные риски.

Список распространенных лекарств

Самым распространенным медикаментом для профилактики преждевременных родов является гексопреналин. Медикаменты с ним отпускаются по рецепту. Также во время беременности врач может назначить медикаменты, содержащие фенотерол. Ни в коем случае не следует применять эти лекарства самостоятельно, это может сильно повредить будущему ребенку и здоровью женщины!

Преждевременные роды считаются опасным осложнением, которое в некоторых случаях становится обратимым. Использование токолитиков позволяет продлить гестационный срок и подготовить будущего ребенка к рождению раньше положенного времени.

Также рекомендуем почитать: список препаратов для стимуляции овуляции

Токолиз для профилактики дистресс-синдрома плода во втором периоде родов

Бета-адреномиметики в качестве токолитиков — это лекарства, которые уменьшают схватки и задерживают роды, что улучшает плацентарный кровоток и оксигенацию плода. Они могут быть предложены женщине во время родов, если ребенок проявляет признаки стресса, например, необычное сердцебиение. Токолиз также может использоваться во втором периоде родов для предотвращения дистресс-синдрома плода (профилактически), начиная с того времени, когда шейка матки полностью расширилась головой ребенка, до самого рождения.

Авторы обзора провели поиск в медицинской литературе на предмет рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивающих профилактическую внутривенную терапию бета-адреномиметиками с неактивным лечением или его отсутствием у женщин с ничем не осложненным течением беременности, дети которых не проявляли признаков стресса во время второго периода родов. Они нашли два клинических испытания, включающих 164 женщины. Оба испытания были проведены в 1970-х годах. В одном испытании сообщалось о клинических исходах. В нем не было найдено каких-либо полезных различий в клинических исходах у новорожденных или различий в оценке состояния новорожденных по шкале Апгар на второй минуте при использовании токолиза. В двух клинических испытаниях, среднее значение артериального рН пуповинной крови было несколько выше в группах лечения. Внутривенные бета-адреномиметики могут предотвратить снижение артериального рН плода во втором периоде родов. Возможно, это связанно с тем, что испытания проводились в лежачем положении. Женщины, получавшие бета-адреномиметики, с большей долей вероятности нуждались в наложении щипцов для родоразрешения, то есть в применении хирургических щипцов, чтобы помочь ребенку продвинуться через родовые каналы. Оба протокола клинических испытаний предусматривали использование щипцов, если второй период родов или время от начала инфузии бета-адреномиметиков превышало 30 минут. Не было четких различий в частоте послеродовых кровотечений. Авторы не нашли достаточных доказательств пользы, чтобы рекомендовать профилактическое использование токолитиков во втором периоде родов.

Медикаментозное лечение угрозы преждевременных родов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 618.396-085

Э. Шлейсснер МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ УГРОЗЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

Е. Schleussner

DRUG THERAPY OF IMMINENT PRETERM LABOUR

Акушерская клиника Фридрих-Шиллер-университета, Йена, Германия

Преждевременные роды (ПР) являются следствием мультифакторного процесса и представляют собой одну из главных проблем акушерства. Токолиз может быть только симптоматическим процессом для улучшения неонатального исхода. Регулярные болезненные схватки с укорочением ШМ являются показанием для токолиза до 34 недели беременности. Действие большинства токолитиков направлено на подавление контрактильной активности миометрия за счет уменьшения количества внутриклеточного кальция. Выбор токолитика должен проводиться с учетом как материнских, так и фетальных эффектов с прерогативой в сторону нерожденного плода. Нет препаратов первого выбора и лишь фенотерол и атозибан применяются по принципу off label use.

Ключевые слова: преждевременные роды, токолиз, антагонисты окситоцина, бетамиметики, нифедипин, донаторы NO, блокаторы синтеза простогландина.

Preterm labours are a consequence of a multifactorial process and one the major problems in obstetrics. Tocolysis can only be a symptomatic therapy for improvement of a neonatal outcome. Regular painful uterine contractions with shortening of the cervix is the indication for tocolysis before the date of 34 weeks of pregnancy. The action of the majority of tocolytics is aimed at myometrial contractile suppression by reducing the level of intracellular calcium. Which tocolytic should be used depends on the maternal and fetal side effects and advantage should be given to the unborn. There is no drug of first choice, but fenoterol and atosiban are only “off label use”.

Key words: preterm labour, tocolysis, oxytocin antagonists, betamimetics, nifedipine, NO donors, prostaglandin synthesis inhibitors.

Преждевременные роды (ПР) до настоящего времени являются главной проблемой акушерства и составляют более 70% перинатальной смертности. В последние годы постоянно увеличивается количество очень ранних преждевременных родов. Особо беспокоит наряду с повышенной смертностью при очень ранних преждевременных родах еще и риск развития тяжелых долгосрочных травм. В Германии рождаются приблизительно 7% всех детей до завершения 37 недели беременности и приблизительно 1% до завершения 32 недели беременности. Риск смертности у ребенка с весом при рождении менее 1500 грамм в 200 раз выше, чем у ребенка с весом при рождении более 2000 грамм [1]. В центре, где проводится симптоматическое лечение угрозы преждевременных родов, увеличиваются шансы выживания новорожденных с более благоприятным прогнозом, поэтому как продление беременности, так и родоразрешение в конкретной клинической ситуации могут быть терапией

выбора. По возможности необходимо попробовать продлить беременность на минимум 48 часов для перевода в перинатальный центр соответствющего уровня и проведения профилактики дистресс-синдрома глюкокортикоидами. Чем незрелее плод, тем больше пользы от продления беременности. Так, на 25 неделе беременности с каждым днем повышеются шансы на выживание на 25%, а на 28 неделе на — 1 % в день.

Преждевременные роды как мультифакторный процесс. Угрожающие преждевременные роды (УПР) являются следствием ряда различных процессов (схема 1).

Инфекция восходящая Нарушение плацентации

или системная, Утероплацентарная васкулопатия

хориеонамнионит Преэклампсия Предлежание

плаценты Отслойка плаценты

I

Преждевременные схватки ПИОВ Преждевременная индукция родов

Многоплодная

беременность

1

Патология плода Пороки развития Генетические дефекты Аллоиммунопатия Патология матки Пороки развития Миома матки ИЦН

Схема 1. Патофизиология угрозы преждевременных родов [31].

Существенными факторами риска являются такие, как отягощенный акушерский анамнез (предшествующие ПР или аборты на поздних сроках), так и неблагоприятные социально-экономические условия жизни и другие социальные факторы (низкий уровень образования, профессия или семейный фактор). Частыми причинами являются восходящая инфекция, гипоксико-ишемические повреждения утероплацентарной единицы, хронический стресс, а также аномалии развития плода и матки. Преждевременные схватки являются следствием повышенной чувствительности миометрия к стимуляции. Порог чувствительности миометрия к сократительным стимулам снижается в течение беременности, а при преждевременных схватках он патологически снижен. При этом механизмы взаимодействия околоплодных оболочек, децидуа и миометрия схожи с механизмами при срочных родах и отличаются лишь регуляторными принципами приводящими к схваткам.

Из вышеперечисленных причин вытекают приведенные ниже возможности терапии (табл. 1).

Терапевтические мероприятия при угрозе ПР

Подавление сократительной активности матки — токолиз_______________________

Профилактика дистресс-синдрома глюкокортикоидами___________________________

Антибиотико-терапия при местной или системной инфекции_____________________

Щадящий режим и госпитализация

Следующие возможности медикаментозного подавления сократительной активности матки основываются на принципах лечения угрозы ПР AWMF 015/025 немецкого общества акушеров и гинекологов, что можно найти по электронному адресу http://www.dggg.de/leitlinien-2006/index.html.

Когда должен быть начат токолиз? Уже прошло много лет с тех пор, как в Германии применяется токолиз даже в тех случаях, когда нет явной угрозы ПР. Родовая деятельность (РД) без влияния на шейку матки, т.е. ее укорочение или раскрытие как и укороченная шейка матки без регулярной сократительной деятельности не является показанием к токолизу. Такая чрезмерная терапия может быть причиной не только ненужных затрат, но и чревата осложнениями со стороны беременной от побочных действий применяемых токолитиков.

Немецкие стандарты советуют медикаментозное подавление сократительной деятельности матки при трех и более болезненных и пальпируемых спонтанных преждевременных сокращениях с продолжительностью более чем 30 секунд в течение получаса и укорочением шейки матки на менее чем 25 мм при трансвагинальном ультразвуковом измерении. Токолиз должен быть применен, как правило, начиная с границы выживаемости плода на завершенной 24 неделе беременности, а до 24 недели беременности решение о применении токолиза должно быть принято в каждом отдельном случае в консенсусе с беременной. Благодаря достижениям интенсивной неонатологии возможно в настоящее время также выживание детей с экстремально низкой массой тела. До завершения 22 недели беременности не имеется никаких шансов на выживание, что к 25 неделе повышается до 50%. При этом следует ожидать высокий уровень неонатальной заболеваемости. Это должно быть обсуждено с родителями и приведены прогнозы в зависимости от недели беременности беременности и возможных дополнительных факторов риска таких, как преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ), внутриутробная гипоксия плода (ВУГП), или инфекция. Решение «за» или «против» терапевтического вмешательства должно быть всегда в интересах ребенка, но и с учетом мнения родителей. Консенсус должен быть хорошо задокументирован и изменен в соответствии обстоятельствами.

Так как созревание плода и, в особенности легких, после 34 недели беременности фактически завершено, то не имеется, как правило, показания для дальнейшего медикаментозного продления беременности. Основными противопоказаниями для токолиза являются: амниональная инфекция, угроза здоровья матери при продлении беременности или показания со стороны плода на прерывание беременности (табл. 2).

Продолжительность токолиза должна быть как можно короче с завершением по достижении эффекта. Продолжительный токолиз дольше чем 48 часов в рутиной практике не показан, лишь в отдельных случаях токолиз показан при отсутствии схваток (предлежание плаценты, кровотечение и пролапс плодного пузыря).

Таблица 2

Показания и противопоказания к токолизу

Показания_____________________________________________________________

По правилам начиная с 24+0 недель беременности________________________

До окончания 34 недели________________________________________________

Спонтанные преждевременные схватки____________________________________

Болезненная пульсация матки во время схватки более 30 секунд, с частотой

более 3 за 30 минут___________________________________________________

Функциональная длина шейки матки менее 25 мм при трансвагинальном

исследовании и/или раскрытие шейки____________________________________

противопоказания______________________________________________________

Показания со стороны плода к родоразрешению___________________________

Показания со стороны матери к родоразрешению__________________________

Синдром амниотической инфекции АРП не совместимые с жизнью

Какие медикаменты используются при токолизе? Ряд медикаментов, используемых при токолизе приведен в таблице 3.

Таблица 3

Медикаменты, используемые при токолизе

Класс вещества Действующее вещество

В -симпатомиметики Фенотерол тербуталин ритодрин

Антогонисты окситоциновых рецепторов атозибан

Антагонисты кальция нефидипин

Магнезия

Блокаторы синтеза простогландинов индаметацин

Донаторы монооксидазота нитроглицерин

Эти вещества отличаются по своему воздействию, побочным эффектам и цене. Доказано достоверное пролонгирование беременности при использовании токолитиков (В-миметики, атозибан, нефидипин, индаметацин, нитроглицерин-пластырь) по сравнению с плацебо на 2-7 дней [2].

Только В -миметик фенотерол (партусистен) и антогонист окситоциновых рецепторов атозибан (трактоциле) допущены при лечении ПР, что нельзя сказать о других веществах.

Нет медикаментов первого выбора. Выбор препарата происходит исходя из индивидуальной эффективности и побочных действий в каждом отдельном случае.

1. В-миметики. Принцип действия агонистов В-адренэргических рецепторов — это повышение внутриклеточной циклической АМФ посредством стимуляции ферментов аденилатциклазы, что приводит к снижению контракционной активности миометрия (схема 2). В Германии и Австрии используются преимущественно фенотерол, других странах ритодрин или тербуталин. Нет доказательства того, что один из В -миметиков действует лучше, чем другой [3].

В-миметики являются наиболее исследованными веществами для токолиза. Метаанализ (King at al., 1998) доказал эффективность В-миметиков при пролонгировании беременности на 24-48 часов [4]. Современный метаанализ 11 исследований с контролем плацебо также доказал пролонгирование беременности более чем на 7 дней, но несмотря на это, не был доказан достоверный эффект на уровень перинатальной смертности [3]. К тому же были включены исследования, в которых производился токолиз и после 34 недели беременности, а профилактика синдрома РДС проводилась не систематически.

Несмотря на то, что В-симпатомиметики применяемые при токолизе описываются как селективно В2 в той или иной степени они связываются также с В1 и В3 рецепторами. Поэтому при использовании этой группы нужно иметь ввиду побочные действия связанные с активацией симпатической системы, что у разных препаратов имеется разная степень выраженности. Почти у каждой пациентки при использовании инфузии фенотерола в течение первых часов наблюдалось тахикардия, повышенная потливость, мышечная дрожь, тошнота и головная боль [5]. Наблюдается также воздействие на регуляцию сахара в крови, из-за чего бывает необходима оптимизация терапии при диабете беременных. Описаны также тяжелые побочные действия со стороны матери (нарушение ритма сердца и отек легких), что приводило к случаям материнской летальности, это приблизительно 1:425 случаев (в некоторых публикациях еще чаще) и проявлялось в комбинации с использованием глюкокортикоидов [6]. Противопоказаниями к применению В-миметиков являются сердечнососудистые заболевания: гипертония, плохо поддающийся лечению диабет или тиреотоксикоз у матери.

Болюсный токолиз с фенотеролом является альтернативой с менее выраженными побочными действиями для непрерывной инфузии фентерола [7,8]. Поэтому, учитывая побочные действия, рекомендуется использовать В-миметики как болюсный токолиз .

Таблица 4

Схема болюсного токолиза с фенотеролом по Шпетлингу

Время Доза/интрвал Примечание

Начало 3-5 мкг/3 мин Болюс в родблоке зависимости от веса: <60 кг, 80 и >80 кг

При ослабевающих схватках 3-5 мкг /6 мин Перевод в отделение ПБ

После 12 часов После 24 часов 3-5 мкг /12 мин 3-5 мкг /24 мин Окончание после 48 часов если возможно

Усиление схваток 7 мкг /2 мин Почти постоянный токолиз

Непрерывно Начальная доза 2 мкг /мин и повышение на 0,8 мкг каждые 20 мин Максимальная доза 4 мкг в минуту

2. Антагонисты окситоцина (атозибан). Механизм действия

основан на связывании рецептором окситоцина и подавлении, тем самым активации внутриклеточного кальция (схема 2). Следовательно, схватки которые не вызваны воздействием окситоцина не могут быть подавлены. Атозибан проявил себя, как изложено в одном плацебо-контролируемом исследовании, а также в 4 больших сравнительных исследованиях с В-миметиками, как эффективный токолитик с очень редкими побочными действиями [9]. Тем не менее метаанализ 2005 года с 1695 пациентками не смог доказать эффективного пролонгирования беременности, или улучшения неонатального развития как по с равнению с плацебо, так и по сравнению с В-миметиками [10]. Это единственный токолитик, при котором было проведено обследование 2-годовалых детей, что не выявило никаких психомоторных и умственных различий [11]. Нет противопоказаний для применения атозибана, так как не известны его побочные действия на плод и лишь слабые побочные влияния со стороны матери (головная боль, тошнота и рвота), что проявляется чаще всего при первичной болюсной дозе введения. Атозибан допущен в Европе как токолитик с 2000 года, но его использование связано с большими затратами на лечение.

Дозирование атозибана (трактоцилиле, Феринг)

Инициальная доза Болюс 6,75 мг медленно в течение 1 минуты

Нарастающая доза 18 мг в час — 3 часа =300 мкг в минуту

Поддерживающая доза 6 мг в час от 15 до 45 часов =100 мкг в минуту

3. Антагонисты кальция. Принципом действия является как блокирование транспота кальция в мышечные клетки, так и вывод внутриклеточного кальция (схема 2). Чаще всего используется препарат нифедипин, так как нет никаких исследований с плацебо контролем, то оценка действия нифедипина основана на сравнительном исследовании с другими токолитиками (в частности с В-миметиками). Был произведен анализ 12 исследований с 1029 пациентками [12]. Действие антагонистов кальция было сильнее, чем у В-мимеиков, в плане пролонгирования беременности более, чем на 7 дней и при более чем 34 недели беременности с достоверно малым числом проявлений тяжелых неонатальных осложнений таких, как кровоизлияние в мозг, синдром остановки дыхания и некротического энтероколита [12]. Тем не менее не было установлено снижения перинатальной смертности. При непрямом сравнении метаанализом нифедипина и атозибана токоличическое действие нифедипина выглядело активнее [9].

Нифедипин проходит через плаценту и 77% материнской концентрации можно определить в пуповинной крови [13]. До сих пор не описаны побочные действия на плод при используемых дозах [14].

Нифедипин снижает среднее артериальное давление у матери за счет релаксирования гладкой мускулатуры артериол и тем самым может привести к таким симптомам, как тошнота, головная боль, пальпитации и рефлекторная тахикардия. Впрочем, эти побочные действия выражены не в такой степени, как при В-миметиках. Несмотря на это, описаны отдельные случаи материнской и детской смертности, чаще при комбинации с В-миметиками, многоплоднгой беременности или инфекции [15]. Поэтому при непереносимости медикамента левожелудочковой дисфункции, заболеваний сердца, связанных с гипертонией, а также, при терапии магнием, применение нифедипина противопоказано, так как синэргические эффекты могут привести вплоть до остановки дыхания. Антагонисты кальция официально не допущены к лечению преждевременной родовой деятельности, так что лечение ими является решением врача и производится off-label.

Схема дозировки нефидипина при токолизе

Инициальная доза Нифедипин 10 мг per os каждые 20 мин до 4 приемов

Поддерживающая доза Нифедипин 20 мг per os каждые 4-8 часов или нифедипин-ретард 30/60 2-3 раза в день

Максимальная ежедневная доза 150 мг в день

4. Донаторы оксид-азота. Монооксид азота (N0) является важным медиатором для релаксации гладкой мускулатуры. Расслабляющее действие на миометрий во время беременности обуславливается повышением внутриклеточного синтеза ЦГМФ и повышением выхода кальция, что регулируется монооксидом азота (схема 2).

Arachidonsäure

Схема 2. Механизмы подавления контрактильной активности медикаментов с токолитическим действием (с изменениями по [2])

Исследования in vitro показали отчетливое подавление спонтанной сократительной активности лоскутов миометрия под воздействием донаторов N0 [16]. Использование нитроглицерина исследовано в 10 рандомизированных исследованиях более чем на 1000 пациенток при трансдермальном применении, по сравнению с токолизом вызванным В-симпатикомиметиками, было показано, как минимум, такое же токолитическое действие дольше 48 часов и 7 дней. В 3

8

исследованиях с 492 пациентками было показано достоверное снижение количества преждевременных родов до 37 недели беременности при использовании токолиза с пластырем нитроглицерина [5, 17, 18]. Одно плацебоконтролируемое исследование показало достоверное улучшение неонатальных результатов (RR 0.29: 95 5 Cl 0.09, 1.00) [19]. Беременность была продлена в среднем на 21 день, а при угрозе ПР <28 недели беременности даже на 27.4 дня. Метаанализ 5 более ранних исследований показал, достоверно низкий уровень побочных воздействий по сравнению с использованием других токолитиков [20]. На первом месте стоят головные боли, которые вызываются расширением церебральных артерий [5, 21]. Поэтому применение его противопоказано при мигрени или рецидивирующих головных болях в анамнезе, могут появляться и другие побочные действия такие, как мышечные боли, контактный дерматит в области пластыря, гипотония и/или ортостатическая дизрегуляция, побочные действия (тератогенное влияние на плод) до сих пор не описано. Исследование детей в возрасте 18 месяцев после токолиза с нитроглицерином показало их нормальное неврологическое развитие [22]. Наиболее часто используемая инициальная доза пластыря нитроглицерина 10 мг. При недостаточности действия можно перейти на 2 пластыря. Пластыри могут быть наклеены по всему телу, причем желательнее на живот, наружную или внутреннюю часть бедра. Замена пластыря должна производиться каждые 24 часа с изменением места наклеивания. Донаторы монооксида азота официально не допущены к лечению ПР, так что лечение ими является решением врача и производится off-label.

5. Ингибиторы синтеза простогландинов. Действие их обусловлено блокированием энзима индуцируемого циклооксигеназой СОХ-2, котрый прежде всего синтезирует простогландин во время инфекций. Простагландины повышают количество миометральных gap junctions и высвобождении внутриклеточного кальция, что приводит к повышению сократительной активности миометрия. Лучше всего исследован индаметацин, он используется так же, как и селективные СОХ-2 ингибиторы. По сравнению с плацебо индаметацин снижал риск преждевременных родов на 21%, достоверно продлевал беременность больше чем на 48 часов, а также 7 дней и понижал риск проявлений неонатальных осложнений между 24 и 31 неделями беременности [23]. Метаанализ трех имеющихся исследований со 168 беременными показал, что индаметацин эффективнее, чем В-миметики для предотвращения преждевременных родов (RR 0,53) [24]. Побочные действия на организм матери, с учетом противопоказаний (желудочно-кишечные язвы, бронхиальная астма, коронарные заболевания сердца) и кратковременного лечения проявлялись редко. Есть публикации о многочисленных осложнениях со стороны плода при использовании индаметацина: при использовании дольше 48 часов, наблюдалась персистирующая анурия, мелкокистозное поражение почек и неонатальная смертность. При использовании индометацина аппликации более чем 48 часов на сроке больше 32 недель нужно рассчитывать

9

в 20-50% случаев на сужение или преждевременное сращение Боталова протока [25]. Другими возможными осложнеиями со стороны плода или новорожденного являются пренатальная сужение артериального протока и повышение риска некротического энтероколита у новорожденного [26]. Блокаторы синтеза простогландина официально не допущены к лечению ПР, так что лечение ими является решением врача и производится off-label.

Таблица 7

Схема дозирования индометацина при токолизе

Инициальная доза 50-100 мг ректально или per os

Поддерживающая доза 25-50 мг каждые 4-8 часов максимум 48 часов

Противопоказания После 32 недели беременности или при олигогидрамнионе

6. Сульфат магния. Действие сульфата магния основывается на неспецифическом изменении уровня кальция в кальциевых каналах клеточных мембран миометрия, что приводит к понижению уровня внутриклеточного кальция. Эти канальцы широко распространены по всему организму, что обуславливает широкий спектр побочных явлений. В высоких фармакологических дозировках 5 ммоль/литр магний понижает сократительную активность миометрия in vitro, что, однако, невозможно при использовании per os [27]. При рандомизированном сравнении действия сульфата магния при УПР было не лучше, чем при плацебо [28]. Так же в сравнении с другими токолитиками при профилактике ПР сульфат магния был не эффективен . Метаанализ 23 исследований на 2036 пациентках не показал никакого действия при пролонгации беременности более чем на 48 часов до 34 или 37 недели [29]. С другой стороны, в 7 исследованиях с 727 детьми наблюдался в 2.82 раза повышенный риск смертности при использовании высоких доз сульфата магния на протяжении более чем 24 часов. Поэтому при отсутствии токолитического действия и повышенной перинатальной смертности сульфат магния не рекомендуется при лечении УПР [2]. Несмотря на это, недавно был опубликован метаанализ показывающий существенный нейропротективный эффект сульфата магния петем профилактики тяжелых кровоизлияний на 31% случаев [30]. С другой стороны, учитывая неонатальную смертность и тяжелые кровоизлияния, не было выявлено никакого преимущества при лечение сульфатом магния, что означает, что общая оценка при дискуссии остается неизменной. Оценка немецкой сети неонатологов 1965 новорожденных с весом менее 1500 г указывает на высокий уровень мозговых кровоизлияний при комбинации фенотерола и сульфата магния (Goebel, 2009, неопубликованный доклад).

Так же у беременных использование сульфата магния в больших дозах может привести к существенным эффектам на нейромускулярном уровне как летаргия, умственный дефицит (память, внимаение) потеря рефлексов, остановка дыхания, отек легких (1%) и материнская смертность. Вазодилятация может привести к падению давления, болям в груди, головным болям, головокружениям, тошноте, рвоте из-за чего должны учитываться противопоказания (миастения беременности, сердечные и почечные заболевания).

Off label Use. Во многих областях медицины используются новые медикаменты, официально не допущенные к применению. Так же во время беременности за исключением в-миметиков и антагониста окситоцина атазибана другие токолитики с доказанным эффектом не допущены официально к использованию в этих целях в Германии. Так как все эти медикаменты всетаки в Германии используются, то они могут быть применены «в рамках свободы выбора врачом лекарственного средства и с согласия пациента». Имеются специальные формуляры, описывающие положение вещей, так же токолитический эффект и возможные побочные действия. Внутренние клинические стандарты в отношении стратегии при лечении УПР с использованием тех или иных медикаментов придают уверенность при решениях в тяжелых ситуациях так и с юридической точки зрения.

Список литературы:

1. Spatling L., Schneider H. Fruhgeburtlichkeit. In: Schneider H., Husslein P., Schneider KTM (Hrsg) Geburtshilfe. Springer Berlin Heidelberg New York, 2000. P. 469-488.

2. Simhan H.N., Caritis S.N. Prevention of Preterm Delivery // N. Engl. J. Med. 2007. №357. P. 477-87.

3. Anotayanonth S., Subhedar N.V., Garner P. et al. Betamimetics for inhibiting preterm labour // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. Issue 3.

4. King J.F., Grant A., Keirse M.J., Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labor: An overview of randomized, controlled trials // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. №95. P. 211-22.

5. Schleussner E. Maternal and fetal side effects of tocolysis using transdermal nitroglycerin or intravenous fenoterol combined with magnesium sulfate // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. №106. P. 14-19.

6. Gyetvai K., Hannah M.E., Hodnett E.D., Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systemativ review. Obstet. Gynecol. 1999. № 94. P. 869-77.

7. Spatling L., Fallenstein F., Schneider H., Dancis J. Bolus tocolysis: treatment of preterm labor with pulsatileadministration of a beta-adrenergic agonist // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. №160. P. 713-717.

8. Herzog S., Cunze T., Martin M. et al. Pulsatile vs. Continuous parenteral tocolysis: comparison of side effects // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. №85. P. 199.

9. Coomarasamy A., Knox E., Gee H., Khan K. Oxytocin antagonists for tocolysis in preterm labour — a systematic review // Med. Sci. Monit. 2002. № 8. P. 268-273.

10. Papatsonis D., Flenady V., Cole S., Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.

11. The Worldwide Atosiban Versus Beta-agonists Study group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2001. №108. P. 133-142.

12.King J.F., Flenady V.J., Papatsonis D.N.M. et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour (Cochrane Review). The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2004. Issue 3

13. Silberschmidt A., Kuhn-Velten W., Juon A. et al. Nifedipine concentration in maternal and umbilical cord blood after nifedipine gastrointestinal therapeutic system for tocolysis // BJOG. 2008. № 115. P. 480-485.

14.de Heus R., Mulder E.J., Perks J.B., Visser G.H. The effects of the tocolytics atosiban and nifedipine on fetal movements, heart rate and blood flow // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2009. № 22. P. 485-490.

15.de Heus R., Mol B.W., Erwich J.J. et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study // BMJ. 2009. № 338. P. 744.

16.Longo M., Jain V., Vedernikov Y.P. et al. Effect of nitric oxide and carbon monoxide on uterine contractility during human and rat pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. № 181. P. 981-987.

17.Wani M.P., Barakzai N., Graham I. Glyceryl trinitrate vs. ritodrine for the treatment of preterm labor // lnt J Gvnaecol Obstet. 2004. № 85. P. 165-167.

18.Lees C., Lojacono A., Thompson C. et al. Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized trial // Obstet. Gynecol. 1999. № 94. P. 403-408.

19. Smith G.N., Walker M.C., Ohlsson A. et al. Randomized double-blind placebocontrolled trial of transdermal nitroglycerin for preterm labor // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. № 196. P. 37 el — 37 e8.

20. Duckitt K., Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2004. Issue 3.

21. Black R., Lees C., Thompson C. et al. Maternal and fetal cardiovascular effects of transdermal glyceryl trinitrate and intravenous ritodrine // Obstet. Gynecol. 1999. № 94. P. 572-576.

22. Gill A., Madsen G., Knox M. et al. Neonatal neurodevelopmental outcomes following tocolysis with glycerol trinitrate patches // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. № 195. P. 484-487.

23. Zuckerman H., Reiss U., Rubinstein I. Inhibition of human premature labor by indomethacin // Obstet. Gynecol. 1974. № 44. P. 787-792.

24. King J.; Flenady V.; Cole S.; Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005. Issue 2.

25. Moise K.J. Effect of advancing gestational age on the frequency of fetel ductal constriction in association with maternal indomethacin use // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. № 168. P. 1350-1353.

26. Norton M.E., Merill J., Cooper B.A. et al. Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor // N. Engl. J. Med. 1993. № 329. P. 1602-1607.

27. Fomin V.P., Gibbs S.G., Vanam R. et al. Effect of magnesium sulfate on contractile force and intracellular calcium concentration in pregnant human myometrium // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. № 194. P. 1384-1390.

28.Cox S.M., Sherman M.L., Leveno K.J. Randomized investigation of Magnesium sulfate for prevention of preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. № 163. P. 767-772.

29.Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd., 2004. Issue 3.

30. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. et al. Magnesium suphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009. Issue 1.

31. Schleuner E., Seewald H.J. Tokolyse im neuen Jahrhundert — Bewahrtes und Perspektiven. Shaker Verlag Aachen, 2001.

Сведения об авторе:

Эккехард Шлейсснер — профессор, директор Акушерской клиники Фридрих-Шиллер-университета, Йена, Германия, e-mail [email protected]

определение токолиза в Медицинском словаре

Их популяционное историческое когортное исследование показывает, что у пациентов, которым не поддерживается пероральный токолиз, вероятность преждевременных родов более чем в два раза выше, чем у тех, кто получает поддерживающую пероральную терапию, сообщили исследователи в стендовой презентации на ежегодном собрании Общества за Материнско-фетальная медицина. (9), которые сообщили о повышенных медианных концентрациях ДНК плода у восьми беременных с преждевременными родами, у которых токолитическое лечение не было эффективным, по сравнению с шестью женщинами, которые ответили на токолиз.Основные различия между этими двумя исследованиями заключаются в том, что наше исследование было основано на более широкой когорте и могло проводиться независимо от пола, в отличие от предыдущего исследования, которое ограничивалось анализом мужской плодной ДНК в материнской крови (9). Аксиома проиллюстрирована здесь открытием того факта, что использование токолиза для контроля преждевременных родов, вмешательство, широко принятое врачами в 1980-х годах, гораздо меньше варьировалось доклиническими факторами, чем менее широко распространенное вмешательство, использование кортикостероидов для уменьшения респираторных заболеваний. осложнения у недоношенных новорожденных.Тем не менее, следует рассмотреть вопрос о токолизе, если несколько выигранных дней можно будет использовать с пользой, например, для завершения курса кортикостероидов или внутриутробного переноса. После одной недели токолиза с внутривенным введением ритодрина у нее развилась острая одышка, и ее направили в нашу больницу. Этот же пациент прошел токолиз и также имел сопутствующую патологию клапанов сердца. После получения согласия пациентов все детали были задокументированы в проформе, и токолиз был начат с любым из этих токолитиков в соответствии с заранее заданным протоколом.[USPRwire, понедельник, 21 сентября 2015 г.] «Преждевременные роды (токолиз) — Обзор трубопроводов», третье полугодие 2015 г., Global Markets Direct, содержит обзор терапевтических возможностей преждевременных родов (токолиз). У женщин с угрозой преждевременных родов частота неблагоприятных перинатальных исходов в рандомизированном клиническом исследовании была аналогичной, но повышение перинатальной смертности у тех, кто получал нифедипин, вызывает опасения по поводу его безопасности. После этого токолиз сохранялся, если схватки повторялись после прекращения токолиза.Низкий индекс массы тела до беременности (ИМТ) связан с увеличением распространенности поздних преждевременных родов и самопроизвольных преждевременных родов, следовательно, ИМТ матери также оказался причиной преждевременных родов.7 Некоторые исследования показали, что инфекционный агенты играют роль либо в инициировании преждевременных родов, вызывая преждевременный разрыв плодных оболочек, либо в предотвращении токолиза. Важной причиной преждевременного разрыва плодных оболочек является инфицирование видами Bacteroides.8 Было также обнаружено, что матери, которые не ели рыбу во время беременности, подвергаются высокому риску преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела..

определение токолиза по The Free Dictionary

Гомозиготность Arg16 [β] .sub.2] -адренергического рецептора улучшает исход после токолиза [[β] .sub.2] -агониста при преждевременных родах. Антагонисты окситоцина для токолиза при преждевременных родах — систематический обзор. Мониторинг. размеры шейки матки во время беременности помогают в прогнозировании риска преждевременных родов, что приводит к ранней диагностике и назначению профилактической терапии, такой как окружение, токолиз и профилактические стероиды. Хотя многие врачи обычно используют пероральный токолиз после внутривенного токолиза у пациентов с преждевременными родами, потому что у них По словам Перкина Стэнга, М., клинического впечатления о его эффективности, до недавнего времени не хватало убедительных доказательств этой практики.D. из Университета Уэйна, Детройт, и его коллеги. Несмотря на эту очевидную аномалию, касающуюся группы TD, наш общий анализ, тем не менее, предполагает, что анализ концентрации мРНК CRH в кровообращении может помочь в различении беременностей с истинными преждевременными родами и беременностей, которые реагируют на токолиз. Однако следует отметить, что такая оценка не будет на 100% специфичной. Сульфат магния для токолиза и риска спастического церебрального паралича у недоношенных детей, рожденных женщинами без преэклампсии.Однако к 1980-м годам употребление алкоголя для так называемого токолиза прекратилось, и начали применяться другие вещества. В базе данных также заносятся сведения о месте оказания помощи и проведении токолиза и кортикостероидной терапии во время эпизода преждевременных родов. двойной токолиз в отношении частоты серьезных внутрижелудочковых кровотечений у новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении (случай W), что делает ее очень подходящим кандидатом для токолиза. Доктор Препараты, используемые для токолиза, включают нифедипин, изоксуприн, MgSo4, ритодрин, тербуталин и индометацин.(7) проанализировали влияние токолиза индометацина на сужение артериального протока плода у 72 плодов и сообщили, что наибольшая частота сужения протока наблюдалась на 31 неделе беременности.
.

Профилактика преждевременных родов: обновленная информация о токолизе 2011 г.

Целью данной статьи является обзор имеющихся данных о лекарствах для предотвращения преждевременных родов. Токолитическая терапия включает агонистов адренергических рецепторов , доноров NO, сульфат магния, ингибиторы простагландин-синтазы, антагонисты рецепторов окситоцина, блокаторы кальциевых каналов, прогестерон, 17- α -гидроксипрогестерона капроат и антибиотики. Представлены их специфические эффекты на сократимость миометрия, их безопасность, эффективность и профиль побочных эффектов для матери и плода.Обсуждается главный вопрос, почему и по каким причинам следует применять токолиз.

1. Введение

Преждевременные роды — это роды, произошедшие до 37 недель беременности или до 259 дней после последней менструации. Недоношенность является многофакторной, и ее частота за последнее десятилетие увеличилась в большинстве западных стран, вероятно, из-за повышенных факторов риска, ответственных за выборную недоношенность [1–3].

Механизмы преждевременных родов до сих пор не ясны.Это может быть связано либо с преждевременной активацией физиологического процесса сокращения, либо с патологическим фактором, ответственным за сокращения матки, что приводит к преждевременным родам [1–3].

Среди выявленных путей преждевременных родов есть чрезмерное растяжение матки из-за многоплодной беременности или многоводия, ишемия плаценты, заболевание шейки матки, иммунологические и аллергические явления, децидуальное или ретроплацентарное кровотечение, внутриутробные инфекции эндокринной активации плода и воспалительные процессы.Избирательные преждевременные роды из-за состояний матери или плода становятся существенной причиной [1–4].

Токолитические препараты доступны уже несколько десятилетий, но их действие направлено на эффекты, а не на причины преждевременных родов [1, 3, 5].

В этой статье обсуждаются доступные в литературе терапевтические стратегии для остановки преждевременных родов. Их эффективность зависит от ранней и точной диагностики состояния, фибронектина плода и ультразвукового исследования длины шейки матки [2].

Безопасность лекарств и профиль побочных эффектов являются серьезной проблемой не только для беременных женщин, но и для плода [4–6]. При некоторых клинических состояниях, таких как отслойка матки и хориоамнионит, подавление сокращений матки и задержка родов могут быть более опасными с точки зрения исхода, и этого следует избегать [2, 3]. Другой проблемой является способ введения и оптимальный диапазон гестационного возраста для этих методов лечения [5].

Целью токолиза является не только подавление сокращений матки, но и обеспечение безопасного перевода беременной пациентки в центр третичной медицинской помощи.Это дает возможность назначать кортикостероиды для предотвращения неонатальных рисков, связанных с недоношенными [5–7].

2. Механизмы токолиза

Сократимость миометрия — сложный процесс, в основе которого лежит функция миоцитов. Он включает в себя присутствие гормональных рецепторов, ионных каналов, межклеточных щелевых контактов и регуляторных белков, таких как окситоцин, эндотелин, тахикинин и ангиотензин [8, 9]. Повышение концентрации внутриклеточного кальция необходимо для сокращения гладких мышц матки [9].

Как показано на рисунке 1, расслабление матки может быть достигнуто путем вмешательства в работу внутриклеточного мессенджера, ответственного за эффекты сократительных белков: агонистов адренергических рецепторов , доноры оксида азота (NO), сульфат магния и блокаторы кальциевых каналов являются токолитическими препаратами, направленными на снижение эффективности это [1, 2, 6, 9]. Другой путь связан с подавлением синтеза или действия сокращающих факторов. Атозибан, антагонист рецепторов окситоцина и ингибиторы простагландин-синтетазы, оказывают этот эффект, препятствуя эндогенным стимуляторам миометрия [1, 2, 6, 9].

3. Виды токолитического лечения

3.1. β Агонисты адренергических рецепторов

Селективные β 2 агониста, такие как ритодрин и сальбутамол, используются в клинической практике при преждевременных родах с 1980-х годов. Эти препараты снижают внутриклеточную концентрацию циклического АМФ и способствуют релаксации миометрия [9, 10]. Рандомизированные контролируемые исследования и метаанализ показали, что эти агенты были более эффективны, чем плацебо, для отсрочки преждевременных родов на два дня.К сожалению, не было обнаружено никакой пользы в отношении долгосрочной (токолитический эффект до 7 дней) и перинатальной смертности и заболеваемости [5, 10, 11]. Более того, даже при применении селективных агонистов β 2 адренергических рецепторов сообщалось о значительных побочных эффектах у матери, таких как тахикардия, одышка, гипокалиемия, гипергликемия и боль в груди [5, 6, 9–12]. В заключение, несмотря на их эффективность, профиль безопасности β 2 агонистов вызывает серьезную озабоченность при прекращении терапии и выборе альтернативных токолитических препаратов.

3.2. Доноры NO

NO — мощное вазодилататорное средство, синтезируемое в процессе окисления аминокислот, катализируемого NO-синтазой. Он присутствует в клетках миометрия и увеличивает содержание цГМФ за счет взаимодействия с гуанилилциклазой. Существует определенная связь между производством NO и расслаблением матки [8, 9].

Трансдермальное введение нитроглицерина использовалось при преждевременных родах, но только небольшими сериями. Это было связано с лучшим токолитическим эффектом, чем плацебо, при отсрочке родов на два дня.По действию аналогично ритодрину [2–5]. Поскольку нет доступных крупных рандомизированных исследований, NO не используется в повседневной клинической практике.

3.3. Сульфат магния

Широко сообщалось о расслабляющем эффекте сульфата магния in vitro и in vivo на сократительную способность матки человека. Поскольку магний является антагонистом кальция, он снижает внутриклеточную концентрацию кальция и тормозит процесс сокращения [2, 4, 9]. Однако в 2002 г. метаанализ, основанный на 881 пациенте, не подтвердил каких-либо преимуществ применения сульфата магния по сравнению с применением плацебо при преждевременных родах [13].Поскольку препарат проникает через плаценту, возникли опасения по поводу безопасности плода. Повышенный риск перинатальной смерти и побочных эффектов у новорожденных, включая неврологические и метаболические расстройства, был зарегистрирован в некоторых исследованиях с использованием лечения сульфатом магния в высоких дозах [6, 13]. Это также может повлиять на нервно-мышечную систему матери. При концентрации в сыворотке более 9 мг / дл существует высокий риск токсичности, приводящий к угнетению дыхания и исчезновению рефлексов. Больше нет данных, чтобы рекомендовать этот препарат в качестве токолитического средства первой линии [2, 6, 13, 14].

Тем не менее, при профилактическом введении в низких дозах, в рандомизированном многоцентровом исследовании сообщалось о неонатальном нейропротективном эффекте [15], но этот эффект должен быть подтвержден в будущем в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [16].

3.4. Ингибиторы простагландин-синтазы

Изоформы простагландин-синтазы или циклооксигеназы (ЦОГ) ЦОГ-1 и -2 являются важными ферментами для превращения арахидоновой кислоты в простагландины. Простагландины являются хорошо известными индукторами сокращения матки, усиливая щелевые контакты миометрия и повышая внутриклеточную концентрацию кальция [2, 4, 5, 9].Индометацин, неспецифический ингибитор ЦОГ, согласно исследованиям и недавнему метаанализу, является эффективным токолитическим препаратом по сравнению с плацебо, значительно задерживая преждевременные роды [11]. Его можно вводить ректально или перорально. Его использование должно быть ограничено по продолжительности и ограничено беременностями до 32 недель из-за риска закрытия артериального протока плода и снижения продукции мочи, ответственной за маловодие [3, 5, 6, 17]. Эти методы лечения также имеют побочные эффекты у матери, включая рецидивы язвы желудка или астмы [3, 5, 6].Ингибиторы ЦОГ-2, такие как нимесулид или рофекоксиб, были изучены на животных, но еще не на людях, и на самом деле не рекомендуются для предотвращения преждевременных родов в клинической практике [18]. В заключение, индометацин является эффективным токолитическим препаратом, не вызывающим серьезных побочных реакций, и показан для кратковременного эффекта во втором триместре беременности.

3.5. Антагонисты рецепторов окситоцина

Эти агенты конкурируют с миометриальными и децидуальными рецепторами окситоцина.Единственный препарат, применяемый в клинической практике, — атозибан. Он реверсивно блокирует внутрицитоплазматическое высвобождение кальция, связанное с сокращениями, и подавляет синтез простагландинов [2, 9]. Первое многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее атозибан и ритодрин, продемонстрировало аналогичный токолитический эффект, но меньшее количество побочных эффектов с атозибаном [4, 6]. В метаанализе, опубликованном в 2005 г., сообщалось об отсутствии положительного эффекта в отношении частоты преждевременных родов и исходов у 1695 пациентов, получавших атозибан или плацебо [19].Это исследование было ответственным за то, что FDA не одобрило атозибан в США. Однако в Европе было проведено множество исследований, которые не подтвердили этого. Атозибан широко используется в клинической практике из-за низкого профиля побочных эффектов [5, 6]. Немецкий метаанализ, основанный на 6 рандомизированных испытаниях, в том числе 3 двойных слепых, подтвердил аналогичное токолитическое действие для атозибана и агонистов β адренергических рецепторов. Сообщается о значительно низкой частоте побочных эффектов. Более того, у пациентов, получавших атозибан, была обнаружена меньшая экономия затрат с точки зрения продолжительности госпитализации и дополнительных тестов для исключения причин заболеваемости по сравнению с контрольной группой с непрерывным введением фенотерола [12].В заключение, атозибан, по-видимому, является адекватным терапевтическим выбором для эффективного токолиза с низким профилем побочных эффектов для матери и плода.

3.6. Блокаторы кальциевых каналов

Эти агенты препятствуют переносу ионов кальция через мембрану клетки миометрия. Они снижают внутриклеточную концентрацию свободного кальция и вызывают расслабление миометрия [2–4].

Нифедипин — наиболее часто используемый препарат для подавления преждевременных родов в суточной дозе 30–60 мг в сутки.Рандомизированные контролируемые испытания сообщают о сходном токолитическом эффекте нифедипина по сравнению с агонистами β адренорецепторов [20]. К сожалению, нет доступных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих это. В метаанализе обзора Кокрановской базы данных, опубликованном в 2003 году, сообщается о снижении количества родов в течение 7 дней после лечения, а также о снижении частоты респираторного дистресс-синдрома новорожденных [21]. Недавний систематический обзор, основанный на 26 исследованиях и 2179 пациентах, подтверждает более высокую эффективность и меньшую частоту побочных эффектов в группе нифедипина по сравнению с пациентов, получавших агонисты адренергических рецепторов [22].Эти данные подтверждают, что нифедипин является эффективным токолитическим средством с простым пероральным путем введения, небольшим количеством побочных эффектов и низкой частотой неонатальных осложнений. Однако его следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением сердечно-сосудистой системы, поскольку они могут подвергаться риску отека легких и сердечной недостаточности [5].

3,7. Прогестерон и 17- α -гидроксипрогестерон капроат

Прогестерон — это стероидный гормон, секретируемый желтым телом и плацентой после 8 недель беременности.Он оказывает физиологическое действие на покой матки, опосредованное прямым влиянием на концентрацию внутриклеточного кальция и синтез простагландинов [1, 2, 5, 9]. В нескольких рандомизированных исследованиях сообщалось о значительном снижении частоты преждевременных родов у пациентов из группы риска, получавших еженедельное внутримышечное введение 17- α -гидрокси прогестерона капроата [23] или ежедневное вагинальное микронизированное введение прогестерона [24, 25] с 24 до 34 недель. Но эти методы лечения не показали положительных результатов с точки зрения перинатальной смертности и заболеваемости [2, 5, 23–25].Вагинальный путь введения прогестерона связан с меньшим количеством побочных эффектов, таких как сонливость и головные боли [4, 5]. Хотя эти методы лечения кажутся эффективными для пациентов с преждевременными родами в анамнезе или с короткой шейкой матки, важно собрать больше данных в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, чтобы подтвердить их потенциальную пользу в предотвращении преждевременных родов.

3.8. Антибиотики

Инфекция является одним из причинных факторов преждевременных родов с частотой 20–40%, особенно до 30 недель [1, 2].Использование антибиотиков для предотвращения преждевременных родов широко изучено [5, 28–30]. При преждевременных родах с неповрежденными плодными оболочками профилактическое назначение антибиотиков не рекомендуется, поскольку доказательств их пользы мало [28]. Но если есть преждевременный разрыв плодных оболочек (PROM), метаанализ, основанный на 22 исследованиях, включающих более 6000 пациентов, показывает значительное снижение преждевременных родов и частоты хориоамнионита в группе лечения [29]. Неонатальные осложнения также были ниже в этой популяции [4, 29].При бактериальном вагинозе, связанном с беременностью, было обнаружено, что антибиотики ликвидируют инфекцию, но они не оказали влияния на частоту преждевременных родов [30]. В заключение, PROM — единственное клинически доказанное показание к применению антибиотиков для предотвращения преждевременных родов [29].

4. Обсуждение

Существует множество возможных вмешательств, направленных на лечение этого многофакторного синдрома, называемого преждевременными родами. Как описано здесь, только некоторые препараты доказали свою эффективность в процессе сокращения, но нет четких доказательств связанного с этим улучшения неонатального исхода.Некоторые препараты используются в качестве единственной терапии первой линии, такие как агонисты адренорецепторов β и атозибан в Европе [11, 12]. В тяжелых случаях может быть предложена комбинированная терапия, но ее следует ограничить из-за добавления побочных эффектов. В голландском проспективном исследовании, основанном на 1920 женщинах, сообщается, что общая частота тяжелых побочных эффектов удваивается при выборе схемы приема нескольких препаратов [27]. Обзор литературы свидетельствует о том, что все еще недостаточно данных относительно некоторых методов лечения, таких как эффективность прогестерона при отсутствии предшествующего медицинского анамнеза и роли антибиотиков, постельного режима и поддерживающей терапии [5, 31].

Особые условия являются предметом обсуждения: при многоплодной беременности увеличенный объем крови и анемия могут предрасполагать к отеку легких, если прописаны токолитические агенты, такие как агонисты адренорецепторов β , сульфат магния и блокаторы кальциевых каналов. При таких беременностях атозибан с его низкой частотой побочных эффектов кажется наиболее безопасным выбором.

Роль токолиза в PROM позволяет продлить беременность при приеме кортикостероидов, но не сообщалось о значительном улучшении неонатального исхода [32].Эффективна ли длительная терапия? В опубликованных исследованиях и систематических обзорах нет клинических данных, оправдывающих поддерживающую терапию токолитиками, за исключением атозибана [31].

Критический обзор токолиза указывает на потенциальный риск отсрочки преждевременных родов, особенно в случае инфекционного или воспалительного процесса, и не свидетельствует об улучшении неонатального исхода, поскольку токолиз часто ассоциируется с введением кортикостероидов [26].

5. Выводы

Распространенность преждевременных родов увеличилась за последние десятилетия, и это серьезная проблема для общественного здравоохранения.Лечение токолитическими препаратами направлено на прекращение сокращений матки и предотвращение неонатальных рисков, связанных с недоношенностью, путем внутриутробного перевода беременной пациентки в специализированный центр третичного уровня и назначения кортикостероидов [1, 2, 7].

Наш обзор нескольких исследований и метаанализов, представленных в таблице 1, подтверждает эффективность агонистов β адренергических рецепторов, ингибиторов простагландин-синтетазы и атозибана в отношении задержки доставки на 24–48 часов [2, 5, 6, 10, 11, 17].