Врожденный буллезный эпидермолиз: Врожденный буллезный эпидермолиз

Содержание

ВРОЖДЕННЫЙ БУЛЛЕЗНЫЙ ЭПИДЕРМОЛИЗ У ДЕТЕЙ: ВОПРОСЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ | Сомова

1. Кубанов А. А., Альбанова В. И., Карамова А. Э. и др. Распространенность врожденного буллезного эпидермолиза у населения Российской Федерации // Вестн. дерматологии и венерологии. 2015. № 3. С. 21–30.

2. The Epidermolysis Hereditary Bullous // Orphanet Consumer

3. Encyclopedia – First edition: Sept 2012. URL: www.orpha.net/data/patho/Pub/f /EpidermolyseBulleuseHereditaire-FRfrPub11387.pdf (дата обращения: 13.06.2020).

4. Снарская Е. С., Кряжева С. С., Карташова М. Г., Бобров М. А., Филатова И. В. Врожденный дистрофический гиперпластический буллезный эпидермолиз Коккейна – Турена // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 2011. № 5. С. 34–41.

5. Fine J. D., Bruckner-Tuderman L., Eady R. A. et al. Inherited

6. Epidermolysis Bullosa: Updated Recommendations on Diagnosis

7. and Classification // J Am Acad Dermatol. 2014. № 6. Р. 1103–1126.

8. Коталевская Ю. Ю., Марычева Н. М. Буллезный эпидермолиз: основные клинические проявления // Педиатрия. № 4. 2014. С. 70–72.

9. Кубанова А. А., Мурашкин Н. Н. Особенности современного течения и эпидемиология буллезного эпидермолиза в Краснодарском крае // Вестн. дерматологии и венерологии. 2011. № 1. С. 59–65.

10. Fine J. Inherited Epidermolysis Bullosa // Orphanet J Rare Dis. 2010. № 5. P. 12. DOI 10.1186/1750-1172-5-12.

11. Fine J. D. Epidermolysis Bullosa Registries and the Epidemiology of Epidermolysis Bullosa (EB) // Blistering Diseases. 2015. № 1. P. 265–274. DOI 10.1007/978-3-662-45698-9_22.

12. Новиков П. В. Правовые аспекты редких (орфанных) заболеваний в России и в мире // Медицина. 2013. № 4. С. 50–70.

13. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных врожденным буллезным эпидермолизом. М., 2015. 24 с.

14. Родин А. Ю., Сердюкова Е. А., Щава С. Н. Неинфекционные буллезные дерматозы. Волгоград : Изд-во ВолгГМУ, 2013. 132 с.

15. Kiritsi D., Pigors M., Tantcheva-Poor I., Wessel C., Arin M. J., Kohlhase J. et al. Epidermolysis Bullosa Simplex Ogna Revisited // J Invest Dermatol. 2013. № 133. P. 270–273.

16. Yuen W. Y., Pasmooij A., Stellingsma C., Jonkman M. F. Enamel Defects in Carriers of a Novel LAMA3 Mutation Underlying Epidermolysis Bullosa // Acta Derm Venereol. 2012. № 92. Р. 695–696.

17. Fine J. D., Bruckner-Tuderman L., Eady R. A. J. et al. Inherited Epidermolysis Bullosa: Updated Recommendations on Diagnosis and Classification // J Am Acad Dermatol. 2014. Vol. 70. № 6. P. 1103–1126.

18. Wilson N. J., Messenger A. G., Leachman S. A., O’Toole E. A., Lane E. B., McLean W. H., Smith F. J. Keratin K6c Mutations Cause Focal Palmoplantar Keratoderma // J Invest Dermatol. 2010. № 130. P. 425–429.

19. Pigors M., Kiritsi D., Cobzaru C., Schwieger-Briel A., Suarez J., et al. TGM5mutations Impact Epidermal Differentiation in Acral Peeling Skin Syndrome // J Invest Dermatol. 2012. № 132. P. 2422–2429.

20. Pigors M., Schwieger-Briel A., Leppert J., Kiritsi D., Kohlhase J., Bruckner-Tuderman L. et al. Molecular Heterogeneity of

21. Epidermolysis Bullosa Simplex: Contribution of EXPH5 Mutations // J Invest Dermatol. 2014. №134. P. 842–845.

22. Yuen W. Y., Pas H. H., Sinke R. J., Jonkman M. F. Junctional

23. Epidermolysis Bullosa of Late Onset Explained by Mutations in

24. COL17A1 // Br J Dermatol. 2011. No. 164. P. 1280–1284.

25. Natsuga K., Nishie W., Nishimura M. et al. Loss of Interaction

26. between Plectin and Type XVII Collagen Results in Epidermolysis Bullosa Simplex // Human Mutation. 2017. No. 9. P. 1666–1670. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/humu.23344 (дата обращения: 13.06.2020).

27. Kamaguchi M., Iwata H., Ujiie H., Natsuga K., Nishie W., Kitagawa Y., Shimizu H. High Expression of Collagen XVII Compensates for its Depletion Induced by Pemphigoid IgG in the Oral Mucosa // Journal of Investigative Dermatology. 2018. № 3. Р. 1707–1715. DOI 10.1016/j.jid.2018.03.002.

28. Альбанова В. И., Гольченко В. А. Лечение буллезного эпидермолиза // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 2013. № 4. С. 21–24.

29. Сердюкова Е. А., Попов В. В. Лечение врожденного буллезного эпидермолиза у детей // Лекарств. вестн. 2016. Т. 10, № 4 (64). С. 43–47.

30. Goldschneider K. R., Good J., Harrop E. et al. Pain Care for Patients with Epidermolysis Bullosa: Best Care Practice Guidelines // BMC Medicine. 2014. № 12. P. 178.

31. Fujita Y., Abe R., Inokuma D., Sasaki M., Hoshina D., Natsuga K. et al. Bone Marrow Transplantation Restores Epidermal Basement Membrane Protein Expression and Rescues Epidermolysis Bullosa Model Mic // Proc Natl Acad Sci USA. 2010. № 107 (32). P. 14345–14350. DOI 10.1073/pnas.1000044107.

32. Tukaj S., Bieber K., Witte M. et al. Calcitriol Treatment Ameliorates Inflammation and Blistering in Mouse Models of Epidermolysis Bullosa Acquisita // Journal of Investigative Dermatology. 2018. Vol. 138, P. 301–309. DOI 10.1016/j.jid.2017.09.009.

Физическое развитие и отдельные метаболические показатели при различных формах врожденного буллезного эпидермолиза в зависимости от проводимой самплементации | Пронина

1. El Hachem M, Zambruno G, Bourdon-Lanoy E, Ciasulli A, Buisson C, Hadj-Rabia S, Diociaiuti A, Gouveia CF, Hernandez-Martin A, de Lucas Laguna R, Dolenc-Voljc M, Tadini G, Salvatori G, De Ranieri C, Leclerc-Mercier S, Bodemer C. Multicentre consensus recommendations for skin care in inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis. 2014 May 20; 9: 76. https://doi.org/10.1186/1750-1172-9-76

2. Haynes L. Nutrition for Babies with Epidermolysis Bullosa. London: Debra Edition, 2008. Доступно по ссылке: http://www.debra-international.org/patients/caring-for-someone-with-eb/nutrition-for-babies-andchildren-with-eb.html

3. Has C, Bauer JW, Bodemer C, Bolling MC, Bruckner-Tuderman L, Diem A, Fine JD, Heagerty A, Hovnanian A, Marinkovich MP, Martinez AE, McGrath JA, Moss C, Murrell DF, Palisson F, Schwieger-Briel A, Sprecher E, Tamai K, Uitto J, Woodley DT, Zambruno G, Mellerio JE. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol. 2020 Oct; 183 (4): 614-627. https://doi.org/10.1111/bjd.18921

4. Haynes L. Clinical practice Guidelines for nutrition support in infants and children with epidermolysis bullosa (EB). UK: DEBRA; 2007. https://www.debra.org.uk/downloads/community-support/eb-clinical-practice-guidelines-nutrition-in-children-100613.pdf

5. Murat-Susic S, Husar K, Skerlev M, Marinovic B, Babic I. Inherited epidermolysis bullosa — the spectrum of complications. Acta Dermatovenerol Croat. 2011; 19 (4): 255-63. Доступно по ссылке: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22185926.

6. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part I. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol. 2009 Sep; 61 (3): 367-84; quiz 385-6. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.03.052

7. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol. 2009 Sep; 61 (3): 387-402; quiz 403-4. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.03.053

8. Haynes L. Clinical paediatric dietetics. 3rd ed. Blackwell Publishing Ltd; 2007: 482-96.

9. Макарова С. Г., Намазова-Баранова Л.С., Мурашкин Н. Н., Епишев Р. В., Чумбадзе Т. Р., Петровская М. И., Митюшин И. Л. Коррекция нутритивного статуса в комплексной терапии детей, страдающих дистрофической формой врожденного буллезного эпидермолиза. Педиатрическая фармакология. 2016. Т. 13. № 6. С. 577-587.

10. Joosten KF, Hulst JM. Prevalence of malnutrition in pediatric hospital patients. Curr Opin Pediatr. 2008 Oct; 20 (5): 590-6. https://doi.org/10.1097/MOP.0b013e32830c6ede

11. Клиническая диетология детского возраста: руководство для врачей. Под ред. проф Т.Э Боровик, проф. К. С. Ладодо. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2015. 720 с.: ил.

12. Fox AT, Alderdice F, Atherton DJ. Are children with recessive dystrophic epidermolysis bullosa of low birthweight? Pediatr Dermatol. 2003 Jul-Aug; 20 (4): 303-6. https://doi.org/10.1046/j.1525-1470.2003.20404.x

13. Zidorio AP, Dutra ES, Leao DO, Costa IM. Nutritional aspects of children and adolescents with epidermolysis bullosa: literature review. An Bras Dermatol. 2015 Mar-Apr; 90 (2): 217-23. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153206

14. Freeman EB, Koglmeier J, Martinez AE, Mellerio JE, Haynes L, Sebire NJ, Lindley KJ, Shah N. Gastrointestinal complications of epidermolysis bullosa in children. Br J Dermatol. 2008 Jun; 158 (6): 1308-14. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2008.08507.x

15. Kim KY, Namgung R, Lee SM, Kim SC, Eun HS, Park MS, Park KI, Lee C. Nutritional outcomes in children with epidermolysis bullosa: the experiences of two centers in Korea. Yonsei Med J. 2014 Jan; 55 (1): 264-9. https://doi.org/10.3349/ymj.2014.55.1.264

16. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Suchindran C. Gastrointestinal complications of inherited epidermolysis bullosa: cumulative experience of the National Epidermolysis Bullosa Registry. J Pedi-atr Gastroenterol Nutr. 2008 Feb; 46 (2): 147-58. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e31812f5667

17. Martinez AE, Allgrove J, Brain C. Growth and pubertal delay in patients with epidermolysis bullosa. Dermatol Clin. 2010 Apr; 28 (2): 357-9. https://doi.org/10.1016/j.det.2010.01.007

18. Епишев Р. В. Нутритивная поддержка детей с врожденным буллезным эпидермолизом. Дисс. На соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2018 г.

19. Bruckner AL, Bedocs LA, Keiser E, Tang JY, Doernbrack C, Arbuckle HA, Berman S, Kent K, Bachrach LK. Correlates of low bone mass in children with generalized forms of epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov; 65 (5): 1001-9. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2010.08.028

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОРГАНИЗАЦИИ УХОДА ЗА БОЛЬНЫМИ ВРОЖДЁННЫМ БУЛЛЕЗНЫМ ЭПИДЕРМОЛИЗОМ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОРГАНИЗАЦИИ УХОДА ЗА БОЛЬНЫМИ ВРОЖДЁННЫМ БУЛЛЕЗНЫМ ЭПИДЕРМОЛИЗОМ

Жилочкина А.М., Шатская Е.Е., Федотова М.В., Шатский В.Н., Севостьянова Н.А, Лавренов А.Ю.

Кафедра педиатрии с курсом детской хирургии и педиатрии ФПДО Рязанского государственного медицинского университета

ГКУЗ Рязанский дом ребенка, специализированный для детей с различными формами поражения центральной нервной системы и с нарушением психики

 

Буллёзный эпидермолиз (Epidermolysis Bullosa) – редкое, и на сего-дняшний день неизлечимое генетическое заболевание, характеризующееся образованием пузырей на коже и слизистых оболочках при незначительных травмах или спонтанно. Большинство людей с диагнозом БЭ унаследовали это заболевание от родителей. Болезнь также может быть приобретена через новую, спонтанную мутацию.

Обычно эпидермис, придерживается более глубокого слоя кожи, дермы, через взаимодействие белков, которые формируют определённые микроскопические структуры кожи, включая «бросающие якорь» волокна, промежуточные нити. Из-за генетических нарушений у больных буллёзным эпидермолизом (далее – «БЭ») либо нет этих промежуточных нитей, либо их количество недостаточно, так что эпидермис просто не может «держаться» за более глубокий слой кожи.

По тому, где локализуются пузыри, различают четыре основных вида БЭ.

•             простой БЭ (EB Simplex): эпидермис;

•             пограничный БЭ (Junctional EB): кожно-эпидермальное соединение;

•             дистрофический БЭ (Dystrophic EB): нижний слой кожи;

•             недавно выделенный в отдельную группу смешанный БЭ (KindlerSyndrome: mixed): эпидермис, кожно-эпидермальное соединение или кожа.

В случае подозрения на БЭ необходимо сделать биопсию, чтобы под-твердить диагноз и определить тип БЭ.

В Рязанском Доме с диагнозом: Врожденный буллезный дистрофиче-ский эпидермолиз наблюдается ребенок Александр К, рождённый 20.03.2013 г. Из анамнеза известно, что матери ребенка 25 лет, работает в детском саду, отцу 30 лет, безработный. 1 и 2 беременности – медаборты, 3 беременность – срочные нормальные роды в 2010 году. Настоящая беременность осложнена ОРВИ в 27 недель и 30 недель, в 31 неделя перенесла анемию 1 степени, кольпит. Роды 2 , быстрые. Околоплодные воды зеленые. Оценен по шкале Апгар 7/8 баллов. Вес 3490 г, рост 50 см, окружность головы 36 см. С первых суток жизни в роддоме отмечалось появление пузырей и эрозий на коже и слизистых. Ребенок был переведен в ОПН РОДКБ, где находился с диагнозом: Врожденный буллезный эпидермолиз. Двусторонняя пневмония, ДН 1. Неонатальная желтуха. Перинатальное гипоксическое поражение ЦНС, острый период, кровоизлияние в мозг. Анемия 1 ст. Проводилось лечение по традиционной методике: вскрытие пузырей, обработка эрозий иодопероном, метиленовым синим, мазью «Солкосерил», «Актовегин», бинтование. На фоне проводимого лечения состояние ребенка было тяжелым: постоянно появлялись новые пузыри в местах, подвергающихся травмированию, эрозии длительно не заживали, ребенок был беспокоен, отмечалась задержка психомоторного развития.

При содействии благотворительного фонда «ДЕТИ-БЭЛА» получены препараты и перевязочные материалы, апробированные для ведения больных с БЭ, освоена инновационная методика перевязок. Современные технологии, которые использованы при их производстве, отвечают всем особенностям ухода за кожей у больных БЭ: лёгкость при наложении, минимальные неудобства и болезненность при снятии, создание благоприятной среды для заживления.

Методика перевязки и обработки кожи, больного:

1.            Тщательная дезинфекция рук, обработка повреждённой участок кожи больного антисептиком, например «Пронтосан», «Октиносепт».

2.            Осторожное вскрытие булл стерильной медицинской иглой, одним движением проходя покрышку пузыря так, чтобы получить два прокола одновременно. Удаление жидкости марлевой салфеткой («Медикомп» или «Месофт»). Повторная обработка кожи «Пронтосаном».

3.            Наложение контактной раневой повязки («Мепитель», «Урготюль», «Атрауман», «Адаптик», «Гидротюль», «Бранолинд» — выбор носит сугубо индивидуальный характер). Повязку нужно предварительно обрезать до размера, чуть большего, нежели размер раны, т.е. края повязки должны лечь на окружающие рану здоровые участки кожи.

4.            Нанесение на рану лечебного крема или мази («Судокрем», «Бепантен», «Эплан»). Наилучший результат достигается при их комбинированном использовании. Наносить крем или мазь следует поверх контактной повязки «Мепитель» – так повязка не будет сползать или скатываться. Проникновение медикамента будет достигнуто за счёт пористой структуры повязки, и под повязку.

5.            Сверху контактной повязки накладываем вторичную повязку «Мепилекс» (или подобную им абсорбирующую губчатую повязку) или марлевую салфетку («Медикомп», «Месорб» или «Месофт»), повязки «Зетувит Е», «Ургосорб» или «Пад силкофикс».

6.            Если рана находится на подвижных участках, для создания дополнительной защиты можно наложить пенную пластырную повязку еще большего размера («Мепилекс Трансфер», «Мепилекс Лайт» или обычный «Мепилекс»).

7.            Сверху необходимо забинтовать участок мягкими бинтами (типа «Пеха-Крепп», «Ролта-софт»). Затем — закрепить самофиксирующимся бинтом «Пеха-Хафт».  

Все повязки могут оставаться на ране до нескольких дней. Но необхо-димо периодически проверять, чтобы пузырь под ними снова не набрал жидкость. Верхние бинты аккуратно срезаются ножницами. «Мепилекс» снимают методом скатывания с уголка (подобно скатыванию теста в ру-лет). «Урготюль» и «Мепитель» аккуратно снимаются чистыми руками. Если повязки все же немного прилипли к ране, — существуют специальные средства, облегчающие их снятие (например, спрей-аэрозоль «Нилтак»). Еще один способ безболезненного снятия повязок — принятие ванны. Температура воды должна быть не выше 35 градусов. В воду добавляют Ph-нейтральные моющие и увлажняющие средства (например, серии Меналинд компании Пауль Хартманн).

При применении данных препаратов и методики ухода за кожей, у ре-бенка отмечается положительная динамика в физическом и нервно – пси-хическом развитии: прибавляет в весе, улыбается, гулит, поворачивается на бочок, следит за игрушками, пузыри появляются не чаще 1-2 раз в неделю, эрозии быстро эпителизируются.

КОРРЕКЦИЯ НУТРИТИВНОГО СТАТУСА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ ДИСТРОФИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ВРОЖДЕННОГО БУЛЛЕЗНОГО ЭПИДЕРМОЛИЗА | Макарова

1. Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, et al. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol. 2014;70(6):1103–1126. doi: 10.1016/j.jaad.2014.01.903.

2. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part I. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):367–384. doi: 10.1016/j.jaad.2009.03.052.

3. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):387–402. doi: 10.1016/j.jaad.2009.03.053.

4. Mehta NM, Corkins MR, Lyman B, et al. Defining pediatric malnutrition: a paradigm shift toward etiology-related definitions. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013;37(4):460–481. doi: 10.1177/0148607113479972.

5. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. М.: Союз педиатров России; 2011. С. 28–33. [Natsional’naya programma optimizatsii vskarmlivaniya detei pervogo goda zhizni v Rossiiskoi Federatsii. Moscow: Soyuz pediatrov Rossii; 2011. p. 28–33. (In Russ).]

6. Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Нетребенко О.К. Нарушения питания у детей раннего возраста // Лечащий врач. — 2011. — № 1 — С. 36–41. [Skvortsova VA, Borovik TE, Netrebenko OK. Narusheniya pitaniya u detei rannego vozrasta. Practitioner. 2011;(1):36–41. (In Russ).]

7. Pawellek I, Dokoupil K, Koletzko B. Prevalence of malnutrition in paediatric hospital patients. Clin Nutr. 2008;27(1):72–76. doi: 10.1016/j.clnu.2007.11.001.

8. Joosten KF, Hulst JM. Prevalence of malnutrition in pediatric hospital patients. Curr Opin Pediatr. 2008;20(5):590–596. doi: 10.1097/MOP.0b013e32830c6ede.

9. Клиническая диетология детского возраста. Руководство для врачей. 3-е изд. / Под ред. Боровик Т.Э., Ладодо К.С. — М.: МИА; 2015. — 717 с. [Klinicheskaya dietologiya detskogo vozrasta. Rukovodstvo dlya vrachei. 3rd ed. Ed by Borovik T.E., Ladodo K.S. Moscow: MIA; 2015. 717 p. (In Russ).]

10. Буллезный эпидермолиз / Под ред. Дж. Файна, Х. Хинтнера. Пер. с англ. / Под ред. Ю.Ю. Коталевской. — М.: Практика; 2014. — 357 c. [Fine JD, Hintner H, editors. Epidermolysis bullosa. Transl from English and ed by Kotalevskaya Yu.Yu. Moscow: Praktika; 2014. 358 p. (In Russ).]

11. Stewart L, Mckaig N, Dunlop C, et al. Dietetic assessment and monitoring of children with special needs with faltering growth. British Dietetic Association Paediatric Group Professional Consensus Statement. 2006 [cited 2016 Sep 9]. Available from: http:// members.bda.uk.com/Downloads/Professional%20Consensus%20Statement%20June%202006%202.pdf

12. who.int [Internet]. Growth reference 5–19 years. Application tools. WHO AnthroPlus software [cited 2016 Sep 9]. Available from: http://www.who.int/growthref/tools/en/.

13. WHO Multicentre Growth Reference Study Group, De Onis M. WHO Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatr. 2006;95 Suppl 450:76–85. doi: 10.1111/ j.1651-2227.2006.tb02378.x.

14. De Onis M, Onyango AW, Borghi E, et al. Development of a WHO growth reference for school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ. 2007;85(9):660–667. doi: 10.1590/S0042-96862007000900010.

15. Pencharz PB. Assessment of protein nutritional status in children. Pediatr Blood Cancer. 2008;50 Suppl:445–446. doi: 10.1002/pbc.21415.

16. Forse RA, Shizgal HM. Serum albumin and nutritional status. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1980;4(5):450–454. doi: 10.1177/0148607180004005450.

17. Hartman C, Shamir R. Basic clinical assessment of pediatric malnutrition. Ann Nestle Eng. 2009;67(2):55–63. doi: 10.1159/000226613.

18. Wells JC, Fewtrell MS. Is body composition important for paediatricians? Arch Dis Child. 2008;93(2):168–172. doi: 10.1136/ adc.2007.115741.

19. Wrottesley SV, Pisa PT, Micklesfield LK, et al. A comparison of body composition estimates using dual-energy X-ray absorptiometry and air-displacement plethysmography in South African neonates. Eur J Clin Nutr. 2016;70(11):1254–1258. doi: 10.1038/ ejcn.2016.91.

20. Беляева И.А., Намазова-Баранова Л.С., Тарзян Э.О. и др. Особенности физического развития и состава тканей тела недоношенных детей, получавших различные виды вскармливания (при выписке из стационара 2-го этапа выхаживания) // Вестник РАМН. — 2014. — Т. 69. — № 5–6 — С. 71–80. [Belyaeva IA, Namazova-Baranova LS, Tarzyan EO, et al. Peculiarities of physical growth and body composition of preterm infants, received different types of feeding, at the discharge from hospital. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2014;69(5–6):71–80. doi: 10.15690/vramn.v69i5-6.1047. (In Russ).]

21. Barbosa-Silva MC, Barros AJ. Bioelectrical impedance analysis in clinical practice: a new perspective on its use beyond body composition equations. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005; 8(3):311–317.

22. Bohm A, Heitmann BL. The use of bioelectrical impedance analysis for body composition in epidemiological studies. Eur J Clin Nutr. 2013;67 Suppl 1:79–85. doi: 10.1038/ejcn.2012.168.

23. Николаев Д.В., Руднев С.Г. Биоимпедансный анализ: основы метода, протокол обследования и интерпретация результатов // Спортивная медицина: наука и практика. — 2012. — № 2. — С. 29–36. [Nikolaev DV, Rudnev SG. Bioimpedansnyi analiz: osnovy metoda, protokol obsledovaniya i interpretatsiya rezul’tatov. Sportivnaya meditsina: nauka i praktika. 2012;(2):29–36. (In Russ).]

24. Химический состав российских пищевых продуктов. Справочник / Под ред. Скурихина И.М., Тутельяна В.А. — М.: ДеЛи принт; 2002. — 236 с. [Khimicheskii sostav rossiiskikh pishchevykh produktov. Ed by Skurikhin I.M., Tutel’yan V.A. Moscow: DeLi print; 2002. 236 p. (In Russ).]

25. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. МР 2.3.1.2432-08. — М.; 2008. — 58 с. [Normy fiziologicheskikh potrebnostei v energii i pishchevykh veshchestvakh dlya razlichnykh grupp naseleniya Rossiiskoi Federatsii. MR 2.3.1.2432-08. Moscow; 2008. 58 p. (In Russ).]

26. Livingstone MB, Robson PJ. Measurement of dietary intake in children. Proc Nutr Soc. 2000;59(2):279–293. doi: 10.1017/s0029665100000318.

27. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Петухов А.Б. Питание человека (основы нутрициологии). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ; 2002. — 572 с. [Martinchik AN, Maev IV, Petukhov AB. Pitanie cheloveka (osnovy nutritsiologii). Moscow: GOU VUNMTs MZ RF; 2002. 572 р. (In Russ).]

28. Sermet-Gaudelus I, Poisson-Salomon A, Colomb V, et al. Simple pediatric nutritional risk score to identify children at risk of malnutrition. Am J Clin Nutr. 2000;72(1):64–70.

29. Watkins J. Diagnosis, treatment and management of epidermolysis bullosa. Br J Nurs. 2016;25(8):428–431. doi: 10.12968/bjon.2016.25.8.428.

30. Haynes L. Epidermolysis bullosa. In: Shaw V, Lawson M, editors. Clinical paediatric dietetics. 3rd ed. Oxford: Blackwell Science; 2007.

31. Clayden GS. Dysphagia and constipation in epidermolysis builosa. In: Priestley GC, Tidman MJ, Weiss JB, Eady RAJ, editors. Epidermolysis builosa: a comprehensive review of classification, management and laboratory studies. Berkshire: DebRA; 1990. p. 1–9.

32. Sarabia Aldana CA, Zavala-Solares MR.Oropharyngeal dysphagia in a patient with epidermolysis bullosa. Rev Gastroenterol Mex. 2016;81(4):227–229. doi: 10.1016/j.rgmx.2016.01.007.

33. Atherton DJ, Mellerio JE, Denver J. Epidermolysis Builosa. In: Harper J, Oranje A. Prose N, editors. Textbook of paediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 2006.

34. Kudva P, Jain R. Periodontal manifestation of epidermolysis bullosa: Looking through the lens. J Indian Soc Periodontol. 2016; 20(1):72–74. doi: 10.4103/0972-124X.164760.

35. Leal SC, Lia EN, Amorim R, et al. Higher dental caries prevalence and its association with dietary habits and physical limitation in epidermolysis bullosa patients: a case control study. J Contemp Dent Pract. 2016;17(3):211–216. doi: 10.5005/jp-journals-10024-1829.

36. Sehgal VN, Rege VL, Ghosh SK, Kamat SM. Dystrophic epidermolysis bullosa. Interesting gastrointestinal manifestations. Br J Dermatol. 1977;96(4):389–391. doi: 10.1111/j.1365-2133.1977.tb07133.x.

37. Orlando RC, Bozymski EM, Briggaman RA, Bream CA. Epidermolysis bullosa: gastrointestinal manifestations. Ann Int Med. 1974;81(2):203–206. doi: 10.7326/0003-4819-81-2-203.

38. Shah N, Freeman E, Martinez A. Histopathological features of gastrointestinal mucosal biopsy specimens in children with epidermolysis bullosa. J Clin Pathol. 2007;60(7):843–844. doi: 10.1136/jcp.2005.035766.

39. Fine JD, McGuire J. Altered nutrition and inherited epidermoiysis bullosa. In: Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A, editors. Epidermolysis bullosa: clinical, epidemiologic, and laboratory advances, and the findings of the National Epidermolysis Bullosa Registry. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1999.

40. Fox AT, Alderdice F, Atherton DJ. Are children with recessive dystrophic epidermolysis bullosa of low birthweight? Ped Dermatol. 2003;20(4):303–306. doi: 10.1046/j.1525-1470.2003.20404.x.

41. Haynes L. Clinical practice guidelines for nutritional support in children with epidermolysis bullosa including THINC (Tool to Help Identify Nutritional Compromise in EB). London: Great Ormond Street Hospital; 2007. 36p.

42. Birge К. Nutrition management of patients with epidermolysis bullosa. J Am Diet Assoc. 1995;95(5):575–579. doi: 10.1016/s0002-8223(95)00157-3.

43. Ingen-Housz-Oro S, Blanchet-Bardon C, Vrillat M, Dubertret L. Vitamin and trace levels in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18(6):649–653. doi: 10.1111/j.1468-3083.2004.01067.x.

44. Лысиков Ю.А. Аминокислоты в питании человека // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 2. — С. 88–105. [Lysikov YuA. Amino acids in human nutrition. Eksp Klin Gastroenterol. 2012;(2):88–105. (In Russ).]

45. Nair KS, Matthews DE, Welle SL, Braiman T. Effect of leucine on amino acid and glucose metabolism in humans. Metabolism. 1992;41(6):643–648. doi: 10.1016/0026-0495(92)90057-h.

46. Jahoor F, Badaloo A, Reid M, et al. Protein metabolism in severe childhood malnutrition. Ann Trop Paediatr. 2008;28(2):87–101. doi: 10.1179/146532808×302107.

47. Левачев М.М. Значение жира в питании здорового и больного человека: Справочник по диетологии / Под ред. Тутельяна В.А., Самсонова М.А. — М.: Медицина; 2002. — С. 25–32. [Levachev MM. Znachenie zhira v pitanii zdorovogo i bol’nogo cheloveka: Spravochnik po dietologii. Ed by Tutel’yan V.A., Samsonov M.A. Moscow: Meditsina; 2002. p. 25–32. (In Russ).]

48. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макрои микроэлементы. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. — 960 с. [Rebrov VG, Gromova OA. Vitaminy, makro i mikroelementy. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. 960 p. (In Russ).]

49. fao.org [Internet]. Second International Conference on Nutrition. 2014 Nov 19–21; Rome. Conference Outcome Document: Rome Declaration on Nutrition [cited 2016 Sep 9]. Available from: http:// www.fao.org/3/a-ml542e.

50. Спиричев В.Б. Теоретические и практические аспекты современной витаминологии // Вопросы питания. — 2005. — Т. 74. — № 5 — С. 32–48. [Spirichev VB. Teoreticheskie i prakticheskie aspekty sovremennoi vitaminologii. Vopr Pitan. 2005;74(5):32–48. (In Russ).]

51. Combs GF, editor. The vitamins. 3rd ed. USA: Elsevier Academic Press; 2008. 583 p.

52. Haynes L, Atherton DJ, Ade-Ajayi N, et al. Gastrostomy and growth in dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 1996;134(5): 872–879. doi: 10.1046/j.1365-2133.1996.120855.x.

53. Melville C, Atherton D, Burch M, et al. Fatal cardiomyopathy in dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 1996;135(4): 603–606. doi: 10.1046/j.1365-2133.1996.d01-1049.x.

54. Shenkin A. The key role of micronutrients. Clin Nutr. 2006; 25(1):1–13. doi: 10.1016/j.clnu.2005.11.006.

55. Frias Soriano L, Lage Vazquez MA, Maristany CP, et al. The effectiveness of oral nutritional supplementation in the healing of pressure ulcers. J Wound Care. 2004;13(8):319–322. doi: 10.12968/jowc.2004.13.8.26654.

56. Боровик Т.Э., Макарова С.Г., Яцык Г.В. и др. Роль нарушений барьерной функции кишечника в развитии пищевой аллергии у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — № 2 — С. 12–19. [Borovik TE, Makarova SG, Yatsyk GV, et al. Role of the barrier dysfunction of the intestines in the development of alimentary allergy in children. Current pediatrics. 2013;12(2): 12–19. (In Russ).] doi: 10.15690/vsp.v12i2.615.

57. Протокол ведения детей с пищевой аллергией / Под ред. Баранова А.А., Намазовой-Барановой Л.С., Макаровой С.Г. — М.; 2016. — 49 с. [Protokol vedeniya detei s pishchevoi allergiei. Ed by Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Makarova S.G. Moscow; 2016. 49 p. (In Russ).]

Эпидермолиз буллёзный врождённый — это… Что такое Эпидермолиз буллёзный врождённый?

наследственный дерматоз, характеризующийся образованием на коже пузырей при любой, даже незначительной, травме.
Эпидермо́лиз буллёзный врождённый белопапуло́идный (е. bullosa congenita albopapuloidea; син. Пазини белопапулоидный врожденный буллезный эпидермолиз) — форма дистрофического Э. б. врождённый, при которой кроме пузырей на коже появляются белесоватые плотные папулы, обусловленные фиброзной гиперплазией: соединительной ткани и изменениями эластических волокон.

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый дистрофи́ческий (е. bullosa congenita dystrophica) — Э. б. врождённый, при котором на месте высыпаний образуются рубцы; сопровождается дистрофическими изменениями внутренних органо врождённый

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый гиперпласти́ческий (е. bullosa congenita hyperplastica) — форма дистрофического Э. б. врождённый, при которой на месте пузырей образуются келоидные рубцы с эпидермальными кистами.

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый лета́льный (е. bullosa congenita letalis; син. Херлитца злокачественный врожденный буллезный эпидермолиз) — Э. б. врождённый, при котором у новорожденного появляются обширные участки отслойки эпидермиса, а также пузыри на слизистых оболочках; заканчивается гибелью ребенка в первые часы жизни.

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый ле́тний (е. bullosa congenita aestivalis; син. Вебера — Коккейна синдром) — Э. б. врождённый, при котором пузыри образуются на коже кистей и стоп в жаркую погоду.

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый полидиспласти́ческий (е. bullosa congenita polydysplastica) — форма дистрофического Э. б. врождённый, характеризующаяся множеством крупных рубцующихся пузырей с геморрагическим содержимым, положительным симптомом Никольского, поражением слизистых оболочек, дистрофией ногтей, волос, зубов, гипергидрозом и эндокринными нарушениями.

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый просто́й (е. bullosa congenita simplex) — Э. б. врождённый, при котором на участках кожи, подвергающихся сдавлению или трению (чаще на конечностях), образуются вялые пузыри, исчезающие бесследно или временно оставляющие после себя очаги гиперпигментации.

Эпидермо́лиз буллёзный врождённый пятни́стый (е. bullosa congenita maculosa) — Э. б. врождённый, характеризующийся появлением белых пятен на цианотических участках кожи; обычно сочетается с алопецией, микроцефалией и другими аномалиями развития.

Паллиативная медицинская помощь детям с буллезным эпидермолизом — Про Паллиатив

Важным условием профилактики запоров будет наличие в рационе пищевых волокон в общем количестве 15–25 г. Потребление жидкости должно составлять минимум 100 мл/кг в сутки, что компенсирует потери жидкости через кожу, а также способствует нормальной работе кишечника, уменьшая вероятность запоров.

Дефицит витамина D сказывается на усвоении кальция, формировании ядер окостенения. Поэтому ребенку с БЭ необходимо назначать возрастную профилактическую дозу препаратов витамина D на постоянной основе [7]. Можно рекомендовать прием минерально-поливитаминных комплексов, в состав которых обязательно должны входить цинк, селен, витамин А.

Для профилактики анемии целесообразно назначать профилактическую дозу препарата железа на постоянной основе уже с первого месяца жизни (для детей с дистрофической формой). В случае развития железодефицитной анемии ее лечение у ребенка с БЭ занимает длительное время (не меньше 6 месяцев, так как железо усваивается плохо). Применяются солевые препараты железа в форме капель или сиропов, которые лучше принимать вместе с едой и не совмещать с приемом молочных продуктов. При невозможности принимать солевые препараты железа из-за развития побочных действий (чаще всего усиливаются запоры) можно прибегнуть к хелатным формам железа, которые не обладают такими побочными действиями.

Для лечения запоров используются препараты на основе лактулозы или макрогола. Важным условием их эффективности является вода, которую в достаточном количестве должен потреблять ребенок.

Для профилактики и своевременной диагностики рака кожи следует уделять внимание длительно (свыше 2 месяцев) незаживающим ранам, фотографировать их в динамике, а также по показаниям применять цитологическое исследование и биопсию. Ребенок с БЭ должен ежегодно консультироваться у детского онколога, начиная с 10-летнего возраста.

Таким образом, ведение ребенка с диагнозом БЭ – настолько непростая задача, что она непременно требует мультидисциплинарного подхода, регулярности плановых осмотров, профилактики по всем направлениям возможных осложнений. Только так можно повысить продолжительность и качество жизни детей с буллезным эпидермолизом.

Профессиональная компетентность неонатологов и их умение своевременно установить ранний диагноз БЭ у новорожденного значительно влияет на динамику и тяжесть этого заболевания у ребенка. Общеизвестно, что особенности строения кожи новорожденного способствуют ее легкой ранимости, а хорошее кровоснабжение клетчатки и отсутствие в ней соединительнотканных перемычек играют существенную роль в быстром развитии и распространении кожного процесса [9, 10].

Буллезный эпидермолиз является одним из наиболее часто встречающихся в периоде новорожденности генодерматозов (наследственных заболеваний кожи). Каждый месяц рождается ребенок с БЭ [4].

Маленькие пациенты с врожденным буллезным эпидермолизом (ВБЭ) с первых секунд жизни испытывают боль. Ее устранение играет ключевую роль с точки зрения самочувствия и качества жизни пациента [12].

В США и странах Европы существуют протоколы ведения новорожденных с БЭ, которые затрагивают все основные аспекты помощи: уход в условиях стационара, уход на дому, способы лечения и профилактики, охранительный режим, транспортировка, обучение родителей. В России таких протоколов, учитывающих неонатальные особенности БЭ, пока нет [12].

Photo: Nic co uk / Unsplash

От тактики ведения зависит дальнейшее качество жизни новорожденного и его здоровье. Врачи дерматолог и неонатолог обучают маму и других членов семьи правильному уходу за кожей ребенка. Важно в максимально ранние сроки разъяснить родителям, как правильно вести себя с ребенком-«бабочкой» в домашних условиях, на какие внекожные проявления стоит обращать внимание и когда необходимо вызывать специалиста. Уход за ребенком с БЭ часто вызывает беспокойство у родителей и медицинского персонала. Многие действия, связанные с периодом новорожденности, такие как пеленание, кормление или простая бытовая необходимость взять ребенка на руки, могут вызвать появление пузырей и эрозий [12,13].

Главными целями ухода за ребенком с ВБЭ в период новорожденности являются:

  • эпителизация эрозий;
  • предотвращение и лечение инфекционных осложнений;
  • минимизация боли и дискомфорта;
  • обеспечение оптимального питания и поддержание гармоничного физического и психомоторного развития;
  • установление нормальной психологической взаимосвязи между ребенком и членами семьи.

Цели основного ухода за кожей новорожденных включают в себя:

  • уменьшение и предотвращение травматических повреждений;
  • защиту незрелых функций кожного барьера;
  • сохранение целостности кожного покрова.

В первые дни жизни новорожденный с БЭ находится в условиях стационара, где следует соблюдать следующие правила. При необходимости постановки катетеров они должны быть зафиксированы на коже силиконовым атравматичным пластырем. Если нет возможности использовать адаптивный материал, то при удалении пластыря необходимо использовать стерильное вазелиновое масло или мазь на основе декспантенола.

При выборе подгузника необходимо, чтобы он точно соответствовал весу ребенка и не создавал дополнительного трения, а значит, пузырей, ран и, как следствие, боли.

Особое внимание уделяется выбору одежды новорожденного с ВБЭ. Швы одежды, кнопки, пуговицы могут способствовать дополнительному образованию пузырей и эрозий на коже ребенка с врожденным буллезным эпидермолизом. Одежда должна быть свободной по размеру и вывернутой швами наизнанку.

Все манипуляции необходимо проводить в перчатках, подобранных индивидуально по размеру руки того, кто выполняет манипуляцию, чтобы избежать дополнительного трения перчатки с поврежденной кожей новорожденного [4].

Обработка кожного покрова новорожденного с БЭ ни в коем случае не должна проводиться спиртосодержащим антисептиком или анилиновым красителем. Нельзя использовать перчатку как жгут или непосредственно сам жгут для фиксации выбранной области.

Купание новорожденных с БЭ имеет несколько целей:

  • атравматичное снятие повязок;
  • очищение кожи от корок;
  • улучшение дыхательной функции кожи;
  • снижение микробной колонизации [12,13].

Выписка новорожденного с БЭ из неонатального стационара в домашние условия предполагает стабильность его соматического статуса и лабораторных показателей. Родители должны быть обучены алгоритму перевязки в домашних условиях.

После выписки из стационара новорожденные с БЭ должны наблюдаться у дерматолога и педиатра, а при необходимости – и у смежных специалистов с целью мониторинга ранних осложнений заболевания. Работа клинического психолога с семьей, где есть новорожденный с БЭ, обеспечивает профессиональную психологическую поддержку родителей на этапе их адаптации к диагнозу и состоянию ребенка, а также уходу за ним.

Помочь людям оставаться родителями, даже если ребенок проживет несколько минутЧто такое перинатальная паллиативная помощь, и как она развивается в России

Что знают врачи о буллезном эпидермолизе

Редкость такой неизлечимой патологии, как буллезный эпидермолиз, практически неизбежно означает ограниченный практический опыт врачей и недостаточную их осведомленность в вопросах организации современной междисциплинарной помощи пациентам с БЭ. Это приводит к поздней постановке диагноза, ошибкам в ведении пациентов, конфликтам медработников с семьей ребенка. Поиск решения данных проблем можно искать, начиная с оценки наиболее существенных пробелов во врачебных знаниях и представлениях. С данной целью в 2019 г. Фонд «БЭЛА. Дети-бабочки» и Ассоциация хосписной помощи организовали пилотную фазу анкетного опроса врачей по проблемам БЭ.

В анкетном опросе приняли добровольное участие 47 врачей различных специальностей, зарегистрированных в качестве слушателей на образовательных паллиативных форумах Ассоциации профессиональных участников хосписной помощи (АПУХП) в 2019 г. Использовался авторский опросник, разработанный совместно сотрудниками фонда «БЭЛА. Дети-бабочки» и АПУХП. Врачи опрашивались до начала образовательного симпозиума, что позволяло выяснить исходный (базовый) уровень их знаний.

Из 47 участников опроса 33 врача имели сертификаты педиатра, остальные 14 респондентов были представлены неврологами (5), детскими онкологами (2), неонатологами (2), гематологами (2), организаторами здравоохранения (2), эндоскопистами (1). Врачебный стаж респондентов составил в среднем 22,6 года, при этом врачебный стаж от 20 лет и более имели 26 участников опроса (55,3%). Личный профессиональный опыт ведения пациентов с БЭ отсутствовал у 37 респондентов (78,7%). Имели предшествующий опыт оказания медицинской помощи детям с БЭ лишь 5 респондентов из 47 (10,6%), из них 3 врача отметили, что ведут такого пациента в настоящее время.

Необходимо подчеркнуть, что при ответе на вопрос «Какие перевязочные средства вы уже назначали своим пациентам с БЭ?» 10 врачей из 47 назвали сетчатые контактные накладки на рану, а 5 врачей – губчатые накладки на кожу, столь необходимые для пациентов с БЭ.

Основные результаты опроса следует считать предварительными в связи с его небольшим объемом (табл. 1). Тем не менее опрос дает общее представление об уровне осведомленности педиатров по основным практическим аспектам ведения ребенка с БЭ.

 

 

Как следует из данных таблицы 1, наибольшее число правильных ответов было получено на вопросы No 2 (основное направление терапии БЭ), No 10 (пальчиковая гимнастика и ЛФК), а также No 14 (применение морфина внутрь перед перевязкой при выраженном болевом синдроме). Необходимо отметить, что свыше 80% респондентов адекватно оценивают показания к неинвазивным опиоидным анальгетикам в целях обезболивания при выполнении перевязок, несмотря на то, что препараты перорального морфина короткого действия в нашей стране для детей младше 18 лет еще не зарегистрированы.

Наименьшее число правильных ответов было получено на вопросы No 5 (правила забора общего анализа крови), No 9 (способы устранения неприятного запаха при уходе) и No 12 (принципы ведения запоров у ребенка с БЭ). Данный пробел в знаниях врачей обязательно нужно восполнять, так как вышеуказанные вопросы полностью относятся к компетенциям врача-педиатра, наблюдающего ребенка с БЭ. Не менее серьезный недостаток знаний врачей касается принципов местной терапии БЭ: процент правильных ответов на вопрос No 3 (ведение пузырей на коже и слизистых) составил лишь 17%, процент правильных ответов на вопрос No 4 (наружные средства, запрещенные для применения у пациентов с БЭ) – 14,9%. Правильно определяют показания к вакцинации у детей с БЭ лишь 34% респондентов (вопрос No 8). Только 36,2% врачей, принявших участие в опросе, знакомы с проблемой зуда у детей с БЭ, при том что зуд – это один из самых мучительных и трудно устранимых симптомов данного заболевания (вопрос No 13).

Имеют правильные представления о частоте смены повязок у пациента лишь 29,8% добровольных респондентов.

Таким образом, результаты опроса подтверждают крайне недостаточный уровень осведомленности врачей, работающих с детским населением, об основных практических аспектах помощи детям с БЭ. Для повышения качества помощи таким пациентам необходима разработка информационных материалов и образовательных программ.

В течение последнего года образовательные лекции экспертов фонда «БЭЛА. Дети-бабочки» включались в программы образовательных паллиативных форумов АПУХП в Иркутске, Санкт-Петербурге, Волгограде, Якутске. Фонд ведет разноплановую интенсивную работу, направленную на повышение профессиональных компетенций медицинских работников, вовлеченных в оказание помощи «детям-бабочкам». Уход за детьми с таким тяжелым, неизлечимым и ограничивающим продолжительность жизни кожным заболеванием, как буллезный эпидермолиз, – нелегкая задача, требующая особых навыков [14]. Сотрудники служб паллиативной помощи детям должны хорошо знать об этом заболевании и его симптомах, чтобы обеспечить комплексный уход в соответствии с пожеланиями ребенка и его близких.

Большинство профессионалов, работающих в сфере паллиативной помощи, редко сталкиваются с проблемами БЭ. Тем важнее будет разноплановая поддержка их компетенций профессиональными медицинскими организациями, в том числе Ассоциацией хосписной помощи.

Литература:

  1. Fine J. D. et al. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classifi cation//J Am Acad Dermatol. – 2014.- 70 (6). – P. 1103–1126.
  2. Fine J. D., Hintner H. Life with Epidermolysis Bullosa (EB): Etiology, diagnosis, multidisciplinary care and therapy. Springer: Wien-New York. – 2009. – 338 p.
  3. Uitto J., Richard G. Progress in epidermolysis bullosa: genetic classifi cation and clinical implications//Am J Med Genet C Semin Med Genet. – 2004; 131C (1): 61–74.
  4. Буллезный эпидермолиз. Под ред. Дж-Д. Файна, Х. Хинтнера. Пер. с англ. Под ред. Ю. Ю. Коталевской. М.: Практика. – 2014. – С. 358.
  5. Трудности дифференциальной диагностики подтипов пограничного типа буллезного эпидермолиза: описание двух клинических наблюдений//Альманах клинической медицины. – 2019. – Т. 47 (1). – С. 83–93.
  6. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами Национального календаря прививок: Методические указания МУ 3.3.1.1095–02.3.3.1. – М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2002. – 16 с. https://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=4716
  7. R. M. Kliegman, W. E. Nelson et al. Nelson textbook of pediatrics. Philadelphia, MO: Elsevier. – 2019. – 4264 p.
  8. А. Ю. Барановский. Диетология. Руководство. 5-е изд. – СПб: Питер. – 2019. – 1014 с. Глава 35. Белково-калорийная недостаточность.
  9. Зверькова Ф. А. Болезни кожи детей раннего возраста. СПб: Сотис, 1994. – C. 5–12.
  10. Шабалов Н. П. Неонатология, том 1. Москва: МЕДпресс-информ, 2009. – C. 162–163.
  11. Вулф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику. – Москва: Бином, 2012. – С. 59–67.
  12. Denyer J. Management of the infant with epidermolysis bullosa// Infant. – 2009. – Vol 5. – P. 185–188.
  13. Fine J. D. Inherited epidermolysis bullosa: past, present and future// Ann NY Acad Sci. – 2010. – V. 1194 (1). – P. 213–222.
  14. Паллиативная помощь детям. Под ред. Э. Голдман, Р. Хейна и С. Либена. Пер. с англ. – М.: Практика, 2017. – 672 с. 27 No 3, 2019.

Авторы: Гехт Маргарита Александровна, Марычева Наталья Михайловна, Полевиченко Елена Владимировна, Туркин Алексей Олегович, Сабитова Анастасия Анатольевна, Хвостикова Елена Александровна.

Статья впервые опубликована в журнале «Pallium» # 3-2019.

Эпидермолиз буллезный

Эпидермолиз буллезный — один из разновидностей генодерматозов. Причина появления заболевания неизвестна. Врожденный буллезный эпидермолиз подразделяется на доброкачественную и дистрофическую формы. Заболевание начинается с появления на видимо здоровой коже пузырей с прозрачным серозным, серозно-гнойным или геморрагическим содержимым. Пузыри различной величины появляются на местах, которые подвержены давлению и трению (колени, кисти, стопы и др. участки). Слизистые оболочки, как правило, не поражаются. Общее самочувствие больных не изменяется. Пузыри, вскрываясь, образуют эрозии, покрытые серозными, гнойными или геморрагическими корками. При дистрофической форме заболевания отмечается развитие на месте пузырей атрофии или рубцов, а также поражение ногтей, дистрофия зубов, выпадение волос, ладонно-подошвенный гиперкератоз. Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки рта, гортани, пищевода, кишечника, половых органов. Кожа обычно сухая, бледная, где на атрофических участках лилово-красного цвета расположены пузыри с геморрагическим содержимым. Ногтевые пластинки поражаются как на кистях, так и на ногах. Они деформированы, истончены. Дистрофический буллезный эпидермолиз харакретизуется наличием субэпидермального пузыря, покрышкой которого служит несколько истонченный эпидермис с явлениями гиперкератоза, но без особых изменений в шиповатых клетках. В дерме в области пузыря застойные явления, сосуды расширены, отмечаются периваскулярные инфильтраты лимфогистиоцитарного характера с примесью небольшого количества эозинофилов. Для дистрофической формы буллезного эпидермолиза характерно отсутствие эластических волокон в сосочковом и сетчатом слоях дермы. Лечение медикаментозное. показаны курорты с сульфидными и радоновыми водами. Курорты бальнеологические с радоновыми водами (для наружного применения): ): Белая Церковь, Белокуриха, Красноусольск, Мироновка, Молоковка, Пятигорск, Усть-Кут, Хмельник, Ессентуки, Нальчик, Увильды, Ургучан, Ямкун Бальнеогрязевые курорты: : Бобруйск, Большой Тараскуль, Варзи-Ятчи, Гай, Ессентуки,, Железноводск, Горячий ключ, Ждановичи, Карачи, Каякент, Кемери, Кашин, Кленовая Гора, Кожаново, Краинка, Красноусольск, Липецк, Марциальные воды, Маяк, Медвежье (Озеро Медвежье), Миргород, Моршин, Нижнеивкино, Новые ключи, Паратунка, Пятигорск, Рогачев, Сергиевские Минеральные воды, Серегово, Солигалич, Солониха, Старая Русса, Сольвычегодск, Талая, Тамга, Трускавец, Усолье-Сибирское, Учум (Озеро Учум), Хилово, имени Чапаева, Шира (Озеро Шира).

Врожденный буллезный эпидермолиз: вертикальный перенос материнских аутоантител от матери к младенцу | Врожденные пороки | JAMA дерматология

Приобретенный буллезный эпидермолиз (EBA) — это редкий хронический аутоиммунный буллезный дерматоз, который вызывается аутоантителами против неколлагенового конца α-цепи коллагена типа VII, что приводит к уменьшению заякоривающих фибрилл в lamina densa. Насколько нам известно, случай, связанный с новорожденным с врожденной EBA, еще не описан в литературе.Мы описываем новорожденного с преходящей EBA из-за пассивной передачи материнских аутоантител.

32-летняя женщина с беременностью 4, параграф 3 родила девочку, у которой при рождении были обнаружены напряженные волдыри и участки обнаженной кожи. Анамнез родов отличался индукцией родов на 36 неделе беременности из-за маловодия и ограничения внутриутробного развития. Новорожденный при родах был энергичным и активным, вмешательства не потребовалось.Оценка по шкале Апгар составила 9 баллов на 1 и 5 минуте. На 1-й день жизни отмечалось прогрессирование кожных поражений пациента с развитием новых булл и плохим питанием. Ее перевели в отделение интенсивной терапии новорожденных, проконсультировали в дерматологической службе.

При физикальном обследовании пациентка выглядела хорошо, хотя и была маленькой для гестационного возраста. У нее были множественные поверхностные и глубокие эрозии на лице, груди, животе и конечностях (рис. 1A), наиболее заметные поражения были на руках, лодыжках и ступнях (рис. 1B).У нее также были разбросаны неповрежденные пузырьки и пузыри. На ее губах и правом ярусе были обнаружены пузырьки, эрозии и легкая корка. Слизистая оболочка рта была чистой, на ногтях было небольшое подногтевое кровоизлияние.

Рисунок 1

Фотографии, изображающие первоначальное клиническое проявление нашего пациента с эрозиями и волдырями и последующее разрешение в возрасте 2 месяцев. А. Множественные поверхностные и глубокие эрозии и неповрежденные пузыри на груди, животе и конечностях.B. Большие глубокие эрозии и обнажение лодыжек и стоп. В. Зажившие эрозии с гипопигментацией, рубцами и милиумами на лодыжках и ступнях.

Мать больной имела диагноз ВБА. Во время родов у матери были множественные поверхностные эрозии кожи с легкими корками, гипопигментацией, гиперпигментацией и рубцами на двусторонней передней поверхности голеней, тыльной стороне рук и ступнях. Присутствовала ониходистрофия, целых булл не было.

Предыдущая диагностическая оценка матери, которая была завершена годом ранее в другом учреждении, включала биопсию кожи, иммунофлуоресцентные исследования и иммуноферментный анализ (ELISA). Гистопатологическая оценка показала фиброзирующую грануляционную ткань с вышележащим умеренно реактивным эпидермисом. Прямая иммунофлуоресценция выявила отложение IgG, IgM и C3 в дермоэпидермальном соединении без отложения иммуноглобулинов в эпидермальном межклеточном пространстве.Результаты анализов ELISA на уровни антител IgG BP180 и IgG BP230 были нормальными. Уровень антинуклеарных антител был повышен лишь незначительно, 1: 160, с однородной картиной. Эти клинические, гистопатологические и лабораторные данные убедительно свидетельствуют в пользу диагноза EBA.

У матери пациентки в анамнезе были стриктуры пищевода и поражение глаз, и в прошлом она лечилась иммунодепрессантами, включая циклофосфамид и периодическую пероральную терапию преднизоном, при обострениях ее заболевания.В первом триместре беременности она прекратила иммуносупрессивную терапию. Трое других детей, родившихся до того, как ей поставили диагноз EBA, были здоровы и не имели проблем с пузырями. Другой семейной истории буллезного расстройства не было. Результаты обследования матери на предмет сопутствующих состояний были нормальными.

Учитывая клиническую картину нашей пациентки и диагноз ее матери, мы диагностировали вероятную неонатальную ЭБА, возникшую в результате пассивного переноса материнских антител.Для подтверждения диагноза были выполнены биопсия кожи, иммунофлуоресцентные исследования, ELISA и иммуноблот-анализ. Гистопатологическое исследование свежей волдыря на коже левого бедра показало слабовоспалительный субэпидермальный волдырь (рис. 2А). Прямая иммунофлуоресценция перилезионной кожи выявила линейное отложение IgG1, IgG4, IgM и C3 на дермальной стороне дермоэпидермального соединения (рис. 2В). Окраски были отрицательными на IgA и фибриноген, а в межклеточном эпидермальном пространстве не было отложений.

Рисунок 2

Результаты гистопатологического исследования и иммунофлуоресцентного исследования младенца соответствовали буллезному эпидермолизу. A, Многоклеточный субэпидермальный волдырь (гематоксилин-эозин, исходное увеличение × 20). B: прямая иммунофлуоресценция, показывающая линейное отложение IgG1, IgG4, IgM и C3 в дермоэпидермальном соединении на дермальной стороне волдыря (гематоксилин-эозин, исходное увеличение × 40). C. Непрямая иммунофлуоресценция, показывающая положительное окрашивание с IgG на дермоэпидермальном соединении на дермальной стороне волдыря при разведении 1:40 (гематоксилин-эозин, исходное увеличение × 20).

Постепенное разведение образца сыворотки младенца от 1:10 до 1: 5000, нанесенного на расщепленную солью кожу приматов и окрашенного флуоресцеин-конъюгированными козьими антителами против IgG человека, показало положительное окрашивание IgG в дермоэпидермальном соединении с участием дермальной стороны для всех разведения от 1:10 до 1:40 (рис. 2С). Анализ ELISA (фиг. 3) был выполнен с использованием С-концевого неколлагенового (NC1) домена коллагена типа VII в качестве субстрата 1 и разведения образца сыворотки пациента 1: 100.Связанные аутоантитела выявляли с помощью конъюгированных с щелочной фосфатазой козьих антител против человеческого IgG. Два нормальных образца человека (NHS1 и NHS2), которые использовались в качестве контроля, показали очень низкую реактивность со значениями менее 0,18 OD (оптическая плотность). В отличие от контрольных образцов, образец сыворотки нашего пациента содержал антитела к коллагену VII типа на уровнях выше, чем в образце сыворотки пациента с известным EBA (положительный контроль). Чтобы дополнительно подтвердить результаты ELISA, мы провели иммуноблоттинг с использованием рекомбинантного NC1.Как показано на фиг. 4, рекомбинантный белок NC1 массой 145 кДа распознавался образцом сыворотки нашего пациента и образцом положительного контроля, но не 2 образцами отрицательного контроля при разведении 1:50.

Рисунок 3

Иммуноферментный анализ. На оси ординат OD (оптическая плотность) коррелирует с присутствием антител к коллагену VII типа; OD измеряли по оптической плотности при длине волны 405 нм. Два нормальных образца сыворотки человека (NHS1 и NHS2) показали очень низкую реактивность.Образец сыворотки нашего пациента содержал антитела к коллагену VII типа на уровнях выше, чем в образце сыворотки пациента с приобретенным буллезным эпидермолизом (EBA) (положительный контроль).

Рисунок 4

Иммуноблот-анализ с использованием рекомбинантного С-концевого неколлагенового домена (NC1) коллагена типа VII. Пациент указывает на новорожденного, описанного в этой статье. В качестве положительного контроля использовали известного пациента с приобретенным буллезным эпидермолизом (EBA), а в качестве отрицательного контроля использовали 2 нормальных образца сыворотки крови человека (NHS1 и NHS2).

Учитывая ожидаемое спонтанное снижение уровня циркулирующих антител у нашей пациентки, мы отказались от иммуносупрессивной терапии и выбрали поддерживающую терапию с тщательным мониторингом ее боли и статуса питания. Она очень хорошо справилась с тщательным уходом за ранами, мазью с бацитрацином для открытых участков, пропитанными петролатумом повязками и марлевыми повязками. Ее первоначальное кормление было плохим, но, учитывая возможность повреждения слизистой оболочки, мы не рекомендовали установку зонда через желудочный зонд.Ей внутривенно вводили жидкости и разрешали кормить без ограничений стандартной смесью и обычной детской соской. Ее боль хорошо контролировалась с помощью режима ацетаминофена и пероральной сахарозы перед сменой повязки; ей потребовался пероральный морфин только один раз. Во время недельной госпитализации новые волдыри появлялись редко, и ее питание значительно улучшилось.

В возрасте 3 недель ее губы, слизистые оболочки полости рта и носа выглядели нормальными. На тыльной стороне рук были обнаружены хорошо заживающие эрозии и дисхромия с легким подногтевым кровоизлиянием на миниатюрах.Были стойкие поверхностные эрозии с шелушением на лодыжках и стопах, но новых волдырей не было. В возрасте 2 месяцев все эрозии полностью зажили, остались только рубцы, гиперпигментация и гипопигментация. Области предыдущих булл теперь были усеяны множественными милиумами (рис. 1С).

Приобретенный буллезный эпидермолиз — это аутоиммунное буллезное заболевание, которое вызывается циркулирующими аутоантителами IgG, направленными против домена 145 кДа NC1 коллагена VII. 2 , 3 Woodley et al. 4 предоставили прямые доказательства того, что человеческие аутоантитела являются патогенными для EBA, когда безволосым иммунокомпетентным взрослым мышам, которым вводили аффинно очищенные антитела к коллагену VII типа из сыворотки пациентов с EBA, развились клинические, гистологические исследования. , иммунологические и ультраструктурные параметры, которые соответствовали EBA. IgG1 и IgG4 являются основными подклассами антител в EBA. 5 , 6 Период полувыведения IgG из плазмы составляет приблизительно 14 дней у среднего взрослого человека.15-дневный период полувыведения IgG к BP180 был зарегистрирован у новорожденного с гестационным пемфигоидом. 7 Высыпания у этого новорожденного исчезли в возрасте 8 дней, раньше, чем ожидалось исчезновение активности против ВР180. У нашего пациента не появилось новых волдырей примерно через 10 дней жизни.

Клинически существует 2 фенотипа EBA. Воспалительный тип имитирует другие буллезные заболевания, включая буллезный пемфигоид, буллезную болезнь с линейным IgA и рубцовый пемфигоид.EBA классического типа является более распространенным и фенотипически сходным с дистрофическим буллезным эпидермолизом, с хрупкостью кожи, образованием пузырей, рубцами и милиумами, вызванными травмой. 8 Слизистые оболочки ротовой полости и глаз могут поражаться по-разному. Приобретенный буллезный эпидермолиз встречается редко, с оценочной заболеваемостью 0,25 на миллион в Западной Европе, 8 , и большинство случаев приобретается во взрослом возрасте.

Сообщается о

EBA «Детство». 8 -12 Обычно дети младше 16 лет.В отличие от болезни взрослых, детские болезни чаще являются воспалительными, 8 имеет повышенную частоту поражения слизистых оболочек, 13 , 14 показывает лучший ответ на лечение и, следовательно, имеет лучший долгосрочный прогноз. 15 , 16 Лечение детей состоит из преднизона или дапсона, отдельно или в комбинации. Последующее наблюдение ограничено редкостью заболевания; тем не менее, долгосрочный прогноз для детской EBA кажется благоприятным. Положительный ответ на лечение и ремиссия заболевания наблюдаются в течение нескольких месяцев после начала системной терапии. 15

Преходящие аутоиммунные буллезные кожные заболевания новорожденных встречаются редко. Предполагаемый механизм заболевания — пассивный перенос материнских аутоантител IgG через ткани плаценты. Новорожденные, рожденные с преходящим образованием пузырей, были зарегистрированы у матерей с вульгарной пузырчаткой 17 , 18 (включая тех, у которых на момент родов не было клинических симптомов 19 ), листовидной пузырчаткой, 20 , 21 и гестационным пемфигоидом. . 22 Аутоиммунные буллезные заболевания могут модулироваться беременностью, предположительно вторичной по отношению к гормональным воздействиям эстрогена и прогестерона, с проявлением болезни во время беременности или сразу после родов. 23 Было показано, что количество патогенных антител к ВР180 увеличивается непосредственно до и после родов у пациентов с гестационным пемфигоидом, предположительно в ответ на высвобождение антигена ВР180 из хориональной мембраны. 24 Точная роль гормонов в ускорении образования пузырей или титре патогенных антител неизвестна.

Насколько нам известно, подобных исследований у беременных женщин с ЭБА не проводилось. В литературе описаны две пациентки, в том числе 1 пациентка, у которой развилась ВБА на 2-й день после родов, с исчезновением пузырей во время менопаузы, 25 и 1 пациентка, у которой был рецидив ВБА в течение первого месяца гестации, с выраженными симптомами. улучшение ее кожи после прерывания беременности. 26

Насколько нам известно, ранее о врожденной ВБЭ не сообщалось, вероятно, потому, что сама по себе ВБЭ является чрезвычайно редким заболеванием.Опыт неонатальной пузырчатки показал, что такое вертикально передающееся аутоиммунное образование пузырей, по-видимому, самоограничивается и разрешается при поддерживающей терапии. 18 После 10-дневного возраста у нашего пациента не было новых волдырей, и все эрозии полностью зажили к 2-месячному возрасту. Поскольку это первый зарегистрированный случай неонатальной ЭБА (насколько нам известно), преждевременно делать выводы относительно долгосрочного прогноза.

Для корреспонденции: Энтони Дж.Манчини, доктор медицины, отделение детской дерматологии, Детская мемориальная больница, 2300 Children’s Plaza, Ste 107, Chicago, IL 60614 ([email protected]).

Принята к публикации: 31 августа 2010 г.

Опубликовано в сети: 15 ноября 2010 г. doi: 10.1001 / archdermatol.2010.317

Вклад авторов: Доктора Абрамс, Смидт, Бенджамин и Манчини имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Концепция и дизайн исследования : Абрамс, Шмидт, Бенджамин и Манчини. Сбор данных : Абрамс, Смидт, Бенджамин, Чен, Вудли и Манчини. Анализ и интерпретация данных : Абрамс, Смидт, Бенджамин, Чен, Вудли и Манчини. Составление рукописи : Абрамс и Манчини. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Абрамс, Шмидт, Бенджамин, Чен, Вудли и Манчини. Административная, техническая и материальная поддержка : Абрамс и Манчини. Наблюдение за учебой : Манчини.

Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.

Дополнительные вклады: Марьян Мирзабейги, доктор медицины, предоставил дерматопатологические слайды и фотографии.

1. Чэнь
MChan
LSCai
XO’Toole
EASample
Дж. К. Вудли
DT Разработка ELISA для быстрого обнаружения аутоантител к коллагену VII типа при приобретенном буллезном эпидермолизе. J Invest Dermatol 1997; 108
(1)
68-72PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Вудли
DTBriggaman
РАО’Киф
EJInman
AOQueen
LLGammon
WR Идентификация аутоантигена базальной мембраны кожи при приобретенном буллезном эпидермолизе. N Engl J Med 1984; 310
(16)
1007-1013PubMedGoogle ScholarCrossref 3. Вудли
DTBurgeson
RELunstrum
GBruckner-Tuderman
LReese
MJBriggaman
Антиген буллезного эпидермолиза RA является глобулярным карбоксильным концом проколлагена VII типа. Дж. Клин Инвест 1988; 81
(3)
683-687PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Вудли
DTRam
RDoostan
А
и другие. Индукция приобретенного буллезного эпидермолиза у мышей путем пассивной передачи аутоантител от пациентов. J Invest Dermatol 2006; 126
(6)
1323–1330PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Эдвардс
SWakelin
SHWojnarowska
F
и другие. Буллезный пемфигоид и приобретенный буллезный эпидермолиз: клинические проявления, прогноз и иммунопатология у 11 детей. Педиатр дерматол 1998; 15
(3)
184-190PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Бернар
PProst
Каукутюрье
PDurepaire
NDenis
FBonnetblanc
JM. Распределение подклассов аутоантител IgG при рубцовом пемфигоиде и приобретенном буллезном эпидермолизе. J Invest Dermatol 1991; 97
(2)
259-263PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Аояма
Ясаи
Хиоки
К.Фунато
MKondo
NKitajima
Y Герпес у матери и новорожденного: иммуноклиническая перспектива, основанная на еженедельном наблюдении за индексом неколлагенового домена буллезного пемфигоидного антигена в иммуноферментном анализе. Arch Dermatol 2007; 143
(9)
1168–1172PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Маюзуми
Макияма
МНишие
W
и другие. Приобретенный буллезный эпидермолиз у детей с аутоантителами против неколлагеновых 1 и 2 доменов коллагена типа VII: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Br J Дерматол 2006; 155
(5)
1048-1052PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Bernard
PVaillant
LLabeille
B
и другие. Французская исследовательская группа по буллезным заболеваниям, Заболеваемость и распространение субэпидермальных аутоиммунных буллезных кожных заболеваний в трех регионах Франции. Arch Dermatol 1995; 131
(1)
48-52PubMedGoogle ScholarCrossref 10. Калло-Мелло
CBodemer
CCaux
F
и другие. Приобретенный буллезный эпидермолиз в детском возрасте. Arch Dermatol 1997; 133
(9)
1122–1126PubMedGoogle ScholarCrossref 11. Триго-Гусман
FXConti
AAoki
V
и другие. Приобретенный буллезный эпидермолиз в детском возрасте. J Дерматол 2003; 30
(3)
226-229PubMedGoogle Scholar12.Хорзельский
Т.Карчевская
К.Дыдуч
AKasner
JPieniazek
W Приобретенный буллезный эпидермолиз у мальчика 4 лет. Педиатр дерматол 2000; 17
(2)
157–158PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Стюарт
MIWoodley
DTBriggaman
RA Приобретенный буллезный эпидермолиз и связанные с ним симптоматические перепонки пищевода. Arch Dermatol 1991; 127
(3)
373–377PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Caux
Ф.Киртшиг
GLemarchand-Venencie
F
и другие.IgA-приобретенный буллезный эпидермолиз у ребенка, приводящий к слепоте. Br J Dermatol 1997; 137
(2)
270-275PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Lacour
JPBernard
PRostain
GBaechler-Sadoul
EPisani
AOrtonne
JP В детстве приобрел буллезный эпидермолиз. Педиатр дерматол 1995; 12
(1)
16-20PubMedGoogle ScholarCrossref 16. МакКуэйг
CCChan
LSWoodley
DTRasmussen
JECooper
К.Д. Приобретенный буллезный эпидермолиз в детстве: дифференциация от наследственного буллезного эпидермолиза. Arch Dermatol 1989; 125
(7)
944- 949PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Hup
JMBruinsma
РАБОерсма
Эрдэ Йонг
MC Неонатальная пузырчатка обыкновенная: трансплацентарная передача антител. Педиатр дерматол 1986; 3
(6)
468-472PubMedGoogle ScholarCrossref 18. Панко
Дж. Флорелл
SRHadley
JZone
JLeiferman
КВандерхофт
S Неонатальная пузырчатка у ребенка, рожденного от матери с серологическими доказательствами как пузырчатки обыкновенной, так и гестационного пемфигоида. J Am Acad Dermatol 2009; 60
(6)
1057-1062PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Bonifazi
EMilioto
МТрашлиева
VFerrante
MRMazzotta
FCoviello
C Вульгарная пузырчатка новорожденных, передающаяся пассивно от матери, у которой отсутствуют клинические симптомы. J Am Acad Dermatol 2006; 55
(5)
(Suppl) S113- S114PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Hirsch
Рэндерсон
Дж. Вайнберг
JM
и другие. Неонатальная пузырчатка листовидная. J Am Acad Dermatol 2003; 49
(2)
(дополнительные отчеты о случаях) S187- S189PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Lin
MSGharia
MFu
CL
и другие. Молекулярное картирование основных эпитопов ВР180, распознаваемых аутоантителами к герпесу беременности. Clin Immunol 1999; 92
(3)
285-292PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Goldberg
NSDeFeo
CКиршенбаум
N Вульгарная пузырчатка и беременность: факторы риска и рекомендации. J Am Acad Dermatol 1993; 28
(5, пт 2)
877-879PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Kubo
AHashimoto
Киноуэ
Чашимото
Тёшикава
K Приобретенный буллезный эпидермолиз, усугубляемый системным лечением эстрогенами и прогестероном и беременностью. J Am Acad Dermatol 1997; 36
(5, п.1)
792-794PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Керо
MNiemi
К.М.Канерва
L Беременность как триггер приобретенного буллезного эпидермолиза. Acta Derm Venereol 1983; 63
(4)
353-356PubMedGoogle Scholar26.Chowdhury
М.М.Натараджан
S Неонатальная пузырчатка обыкновенная, связанная с легкой вульгарной пузырчаткой полости рта у матери во время беременности. Br J Dermatol 1998; 139
(3)
500–503PubMedGoogle ScholarCrossref

Буллезный эпидермолиз | DermNet NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный писатель, 2003 г. Обновлено Джейн Уиддоусон, клиническим медсестрой EB, и др., DEBRA, Новая Зеландия, февраль 2016 г.


Что такое буллезный эпидермолиз?

Буллезный эпидермолиз (БЭ) — это группа наследственных заболеваний, которые характеризуются образованием пузырей на коже и слизистых оболочках. Они могут возникать на любом участке тела, но чаще всего появляются в местах трения и незначительных травм, таких как ступни и руки. В некоторых подтипах волдыри могут также возникать на внутренних органах, таких как пищевод, желудок и дыхательные пути, без видимого трения.

Буллезный эпидермолиз

EB следует отличать от обычных волдырей от трения и от приобретенного буллезного эпидермолиза (EBA), который представляет собой пузырчатое аутоиммунное заболевание, которое не передается по наследству и часто не развивается до взрослой жизни.

Заболевания БЭ возникают в результате генетических дефектов молекул кожи, связанных с адгезией. Потеря адгезии приводит к образованию пузырей. Существует четыре основных типа БЭ, основанных на различных участках образования волдырей в структуре кожи:

Внутри каждого из этих типов БЭ существуют различные подтипы. Каждый тип БЭ имеет разную степень тяжести, от легкой до тяжелой. Международный консенсус в отношении диагностики и классификации БЭ привел к обновленным рекомендациям (2014 г.), основанным на новых клинических и молекулярных данных.

Кто заболевает буллезным эпидермолизом?

EB — это наследственное заболевание, что означает, что вы унаследовали один или два гена EB. При аутосомно-доминантном БЭ для экспрессии болезни необходим только один аномальный ген. Это означает, что только один родитель должен нести ген EB. С другой стороны, аутосомно-рецессивный наследственный EB требует, чтобы у вас было два гена EB (по одному от каждого родителя), чтобы иметь заболевание. Если у человека есть один рецессивный ген EB в паре с нормальным геном, он называется носителем и не болен.

БЭ обычно возникает при рождении или вскоре после него. В равной степени страдают самцы и самки. Иногда БЭ может быть достаточно легкой при рождении, чтобы не проявляться, и обнаруживается только тогда, когда ребенок подрастет или не достигнет совершеннолетия.

Каковы клинические признаки буллезного эпидермолиза?

Простой буллезный эпидермолиз (EBS)

Подробнее см. Простой буллезный эпидермолиз.

Подтипы EBS Характеристики
Локализованный EBS
Ранее известный как Weber-Cockayne
  • Самая распространенная и локализованная форма EBS
  • Волдыри появляются на руках и ногах в результате трения
  • Обычно проявляется в младенчестве, когда ребенок начинает ползать и ходить
  • Раны заживают без рубцов, но может наблюдаться утолщение кожи на подошвах и ладонях
Generalized EBS
Ранее известный как Koebner
  • Обобщенный EBS, при котором волдыри появляются по всему телу, но обычно на руках, ногах и конечностях
  • Подарки при рождении или в раннем младенчестве
  • Возможно легкое поражение слизистых оболочек и ногтей
  • Утолщение кожи и образование бляшек на ладонях и подошвах
Общая тяжелая EBS
Ранее известная как Даулинг Меара
  • Генерализованная и тяжелая форма EBS
  • Присутствует при рождении с волдырями на лице, туловище и конечностях
  • Утолщенная кожа может вызывать мозоли, ограничивающие движение суставов или мешающие им
  • Часто поражаются ногти
  • Может поражать другие органы, в том числе ротовую полость, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути
  • Широко распространенное поражение может привести к смерти в младенчестве, но обычно с возрастом
  • наблюдается значительное улучшение.

Буллезный соединительный эпидермолиз (JEB)

Подробнее см. Буллезный соединительный эпидермолиз.

Подтипы JEB Характеристики
Общая тяжелая форма JEB
Ранее известный как Herlitz
  • Генерализованная и наиболее тяжелая форма JEB, при которой волдыри появляются по всему телу и часто затрагивают слизистые оболочки и внутренние органы
  • Может присутствовать при рождении только с одним маленьким волдырем, но становится более широко распространенным вскоре после
  • Хриплый крик или кашель свидетельствуют о поражении внутренних органов
  • Осложнения, такие как инфекция, недоедание и обезвоживание, обычно приводят к ранней смерти в младенчестве
  • Большинство случаев смертельного исхода в течение первых 12–24 месяцев жизни
Обобщенный промежуточный JEB
Ранее известный как Non-Herlitz
  • Генерализованное образование пузырей и поражение слизистых оболочек при рождении или вскоре после этого
  • Сильное поражение кожи головы, ногтей и зубов
  • Осложнения, такие как инфекция, недоедание и обезвоживание, могут стать причиной смерти в младенчестве, но у тех, кто выжил, клинически улучшается с возрастом

Буллезный дистрофический эпидермолиз (DEB)

Подробнее см. Буллезный дистрофический эпидермолиз.

Подтипы DEB Характеристики
Доминантный обобщенный DEB
  • Генерализованное образование волдырей при рождении
  • Волдыри локализуются на руках, ногах, локтях или коленях по мере взросления ребенка и в ответ на трение
  • Маленькие белые пятна, называемые милиумами, часто присутствуют на заживших, но рубцовых участках
  • EB с врожденным отсутствием кожи (синдром Барта): кожная аплазия, поражения во рту и аномальные ногти из-за аномального коллагена 7 типа в закрепляющих фибриллах
  • Также возможно образование пузырей на пищеводе
Генерализованный тяжелый рецессивный (R) DEB
Ранее известный как Hallopeau-Siemens; а также;
Обобщенный промежуточный RDEB (ранее Non-Hallopeau-Siemens)
  • Может проявляться тяжелым образованием волдырей (тяжелая генерализованная RDEB) или легкой формой заболевания (генерализованная промежуточная RDEB)
  • Генерализованное сильное образование волдырей встречается чаще и затрагивает большие участки кожи и слизистых оболочек
  • Волдыри заживают, но с образованием рубцов и деформаций, вызывающих ограниченное движение, так как пальцы рук и ног могут срастаться (руки в рукавицах)
  • Осложнения, такие как инфекция, недоедание и обезвоживание, могут стать причиной смерти в младенчестве
  • Те, кто выжил, подвергаются высокому риску развития плоскоклеточного рака (SCC) в хронических ранах EB.SCC выглядят и ведут себя иначе при БЭ, чем у здоровых людей. Таким образом, следует учитывать низкий порог для проверки специалистом-дерматологом.

Синдром Киндлера

Синдром Киндлера Характеристики
Синдром Киндлера
  • Образование пузырей и светочувствительность в младенчестве или раннем детстве
  • Постепенная пойкилодермия (изменение пигментации) и атрофия кожи (истощение)
  • Волдыри на кистях и стопах, вызванные травмой
  • Может также развиться поражение слизистых оболочек, офтальмологические и стоматологические аномалии
  • Раннее развитие актинических кератозов

Есть много других подтипов EB.На проявление и тяжесть БЭ влияют специфические генетические изменения, которые иногда бывает трудно классифицировать.

Генетическое консультирование и пренатальное тестирование на БЭ доступны в некоторых центрах, и их следует рассмотреть.

Направление за психологической помощью также следует рассматривать для детей с БЭ и их семей, особенно для более тяжелых подтипов.

Как диагностируется буллезный эпидермолиз?

В доминирующих подтипах БЭ, где известно информативное генеалогическое древо, часто приемлемо, чтобы клинический диагноз (на основе имеющихся признаков) был поставлен специалистом-дерматологом.

Диагностические тесты также доступны в некоторых странах и включают биопсию кожи недавно образованного волдыря, которая подвергается иммунофлуоресцентному картированию антигенов (IFM) и просвечивающей электронной микроскопии (EM). Мутационный анализ (анализ крови на гены), хотя в настоящее время не считается диагностическим тестом первой линии, также доступен в некоторых странах.

Требуется направление к дерматологу.

Как оценивается степень тяжести буллезного эпидермолиза?

Тяжесть EB можно оценить с помощью следующих систем оценки:

  • Оценка Birmingham EB
  • EBDASI: Индекс активности БЭ и рубцевания
  • iSCOREB: инструмент для оценки клинических результатов исследования EB
  • QOLEB: оценка качества жизни в EB

Лечение буллезного эпидермолиза

Общее

Лекарства от БЭ нет.Однако значительные исследования, включая генную терапию и клеточную терапию, продолжаются с целью улучшения качества жизни.

В большинстве случаев лечение симптоматическое. Основная цель — защитить кожу и остановить образование волдырей, ускорить заживление и предотвратить осложнения.

Поскольку БЭ может поражать очень много различных частей тела, обычно требуется группа медицинских специалистов для оказания общей помощи. При необходимости врач может назначить лечение пероральными и местными лекарствами для облегчения заживления или предотвращения осложнений.

Ниже приведены некоторые общие меры по уходу за пациентом с БЭ.

  • Избегайте действий, вызывающих трение кожи. Это включает в себя обращение с младенцами и детьми — альтернативным методам обращения с ними легко научиться у квалифицированного специалиста в области здравоохранения.
  • Поддерживайте прохладу и избегайте перегрева
  • Используйте набивку из пеноматериала или овчину, чтобы уменьшить трение о предметы мебели, такие как кровати, стулья и детские автокресла
  • Выбирайте легкую одежду (включая подгузники) и обувь без раздражающих швов и деталей (например, молнии и тугой резинки).
  • Прокалывание, дренирование и обработка волдырей для ускорения заживления (это должны делать только люди, прошедшие обучение по уходу за ранами)
  • Многие традиционные липкие ленты и повязки могут быть неподходящими для людей с БЭ, особенно с более тяжелыми формами (например, RDEB), поскольку их удаление может вызвать дополнительную травму кожи. Рекомендуется использовать современные продукты для ухода за ранами, такие как силиконовые ленты и повязки с низкой адгезией. Однако находчивость в использовании легкодоступных предметов, таких как нанесение дополнительной смазки (например, вазелин / парафиновое масло) на некоторые традиционные повязки для ран, может оказаться полезной.
  • Когда БЭ поражает другие части тела, применяются различные методы ухода и лечения. Например, мягкая диета при поражении пищевода или использование смягчителей стула при запоре, или если у пациента есть анальные волдыри.
  • Руководства по клинической практике доступны на веб-сайте DEBRA * International, включая руководства по уходу за полостью рта, уходу за ранами, лечению боли, лечению рака.
  • Дополнительная поддержка и информация как от специалистов здравоохранения, так и от лиц, пострадавших от БЭ:
    • DEBRA (Исследовательская ассоциация буллезного дистрофического эпидермолиза) насчитывает более 50 групп по всему миру.
    • Eb-Clinet — это клиническая сеть центров EB и экспертов по всему миру.

Безопасный уход за кожей во время открытой гепатэктомии у пациента с рецессивно-дистрофическим врожденным буллезным эпидермолизом

Врожденный буллезный эпидермолиз — это редкое генетическое заболевание, при котором даже легкая стимуляция может вызвать образование пузырей на коже или слизистой оболочке. В то время как предыдущие отчеты о лечении, требующем общей анестезии у этих пациентов, были сосредоточены на процедурах, связанных с анестезией, таких как эндотрахеальная интубация, ни в одном из отчетов не описывалось конкретное лечение, необходимое для этих пациентов во время операции, такое как подготовка операционного поля, фиксация инфузионных линий и другие трубки и регулировка операционного стола.Вероятно, это первый отчет, в котором рассматриваются эти проблемы. В этом отчете представлен случай рецессивно-дистрофического врожденного буллезного эпидермолиза, при котором открытая гепатэктомия была выполнена безопасно.

1. Введение

Врожденный буллезный эпидермолиз (ВЭ) — это редкая группа заболеваний, при которых даже незначительное механическое воздействие может вызвать образование пузырей на коже и слизистой оболочке. Раньше открытая операция выполнялась редко у пациентов с БЭ, поскольку эндотрахеальная интубация была противопоказана этим пациентам из-за риска образования пузырей на слизистой оболочке трахеи и последующих послеоперационных осложнений [1–3].С другой стороны, как сообщают Jemes и Wark [4] и Tomlinson [5], у пациентов с БЭ, которым действительно была выполнена эндотрахеальная интубация, не сообщалось об осложнениях. Мы безопасно выполнили гепатэктомию под общей анестезией у пациента с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом (РДЭБ), самой тяжелой формой БЭ. Это первый отчет, в котором описаны конкретные процедуры ухода за кожей во время открытой операции у пациента с БЭ.

2. История болезни

Пациентом был 65-летний мужчина, в анамнезе он неоднократно подвергался пластической хирургии по поводу рубцовой контрактуры рук и пальцев, операции по абляции по поводу идиопатической желудочковой тахикардии и диабета.В семейном анамнезе не было кровных браков или ББ.

Сразу после рождения у него периодически возникали волдыри на коже, которые легко вызывались внешней силой, и лечили симптоматически. Ему поставили диагноз БЭ во время генетической консультации, которую он получил перед женитьбой в возрасте 28 лет. Впоследствии ему был поставлен диагноз RDEB в возрасте 38 лет. Приложение сильной внешней силы к коже приводит к образованию пузырей уже через 15 мин.В июне 2012 года он обратился в ближайшую больницу с болью в эпигастрии, где ему поставили диагноз холелитиаз и рак поперечной ободочной кишки и направили в нашу больницу. В сентябре 2012 года были выполнены поперечная колэктомия и холецистэктомия с помощью лапаротомии, после чего был проведен безболезненный послеоперационный период. В апреле 2013 г. обнаружен метастаз в печень (S2). Поражение представляло собой одиночную опухоль размером ≤2 см и было обработано радиочастотной абляцией (РЧА) в июне 2013 года, после чего снова было проведено безболезненное послеоперационное течение.В сентябре 2015 года на месте РЧА была обнаружена рецидивирующая опухоль с подозрением на инвазию в диафрагму. Затем он был госпитализирован в нашу больницу для открытой хирургической операции. При поступлении, хотя активного образования пузырей не было, были отмечены пигментация и рубцы из-за повторяющихся пузырей, особенно на конечностях и спине. Большинство пальцев на обеих руках имели булавовидную форму, а несколько пальцев оставались целыми. Анализ крови показал умеренное повышение уровня глюкозы до 123 мг / дл и увеличение онкомаркеров, включая средние уровни CEA и CA19-9 из 25.0 (0–5) нг / мл и 62,1 (0–37) Ед / мл соответственно.

КТ / МРТ брюшной полости выявила метастатический рак печени размером 3,5 см с диафрагмальной инвазией в латеральном сегменте печени. 8 января 2016 г. выполнена открытая частичная гепатэктомия бокового сегмента с комбинированной диафрагмальной резекцией.

2.1. Хирургическое лечение

Пациента попросили самостоятельно подняться на операционный стол, чтобы минимизировать приложение внешней силы к коже. Эпидуральная анестезия была достигнута всего за одну инъекцию 5 мл 0.5% прокаина в эпидуральное пространство. Для эндотрахеальной интубации из-за сложности ручной фиксации маски и подъема нижней челюсти пациенту было предложено открыть рот, и интубация была проведена, пока пациент был в сознании, с использованием внутривенной инъекции 1% пропофола и интратрахеального распыления 1% ксилокаина. под бронхоскопическим контролем с использованием видеоларингоскопа McGRATH ™ MAC (Covidien). Для дезинфекции кожи в области хирургического вмешательства использовался дезинфицирующий изодин, так как пациент был устойчив к химическим воздействиям.Кожный разрез был сделан острым скальпелем, при этом особое внимание уделялось недопущению контакта стального инструмента с кожей. Выполнена частичная гепатэктомия бокового сегмента с комбинированной диафрагмальной резекцией. Дефект диафрагмы был ушит нерассасывающимся швом 2-0 при сжатии легкого без установки дренажной трубки. На поверхность резекции печени поместили закрытый дренаж непрерывного всасывания низкого давления 19 Fr. Блокирующий катетер был также помещен на двусторонние влагалища прямой мышцы живота в случае послеоперационной раневой боли.Рана ушивалась двухслойным швом с рассасывающейся мононитью 0 для слоя мышц брюшины и рассасывающейся мононитью 4-0 для кожного закрытия. На рану наложили повязку Mepilex® Border Ag (Mölnlycke Health Care). Дренаж фиксировали иглой и швом, а затем лентой Mepitac® (Mölnlycke Health Care). Время операции и анестезии составило 346 и 457 минут соответственно.

Пациент выписан из стационара на 9-е сутки. Послеоперационное течение протекало без осложнений, при амбулаторном послеоперационном осмотре патология раны отсутствовала.

3. Обсуждение

EB был впервые описан Hebra [6] в 1870 году как Erblichen Pemphigus. Впоследствии Кёбнер определил это состояние как буллезный эпидермолиз в 1886 г. [7]. Fine et al. [8] сообщили, что заболеваемость составляет 1 случай на каждые 50 000 рождений, и классифицировали его на 4 основных типа в соответствии с клиническими особенностями, местом образования волдырей и наследственной формой, включая (1) простую, (2) узловую, ( 3) доминирующий дистрофический и (4) рецессивный дистрофический типы. Эти 4 типа подразделяются на 16 подтипов [9].Настоящий случай относится к рецессивному дистрофическому типу, который характеризуется наиболее выраженными и разнообразными клиническими проявлениями, включая тяжелое рубцевание, гипоплазию зубов, анкилодактилию, стеноз пищевода, атрезию привратника и другие причины непроходимости желудочно-кишечного тракта. Исследования, изучающие связь БЭ со злокачественными новообразованиями [10–12], показали, что 5–10% всех случаев РДЭБ связаны с плоскоклеточной карциномой, которая, как считается, возникает из рубцов, вторичных по отношению к повторяющимся пузырям.В частности, конечности являются основными местами происхождения базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака [13, 14].

В нескольких отчетах описана патофизиология RDEB, рубцевание, приводящее к деформациям пальцев рук и ног, и общая анестезия для пациентов с RDEB [15]. Между тем, ни в одном отчете не описаны подробности крупных открытых операций с участием пациентов с БЭ. Общая анестезия связана с термическими ожогами из-за неправильного лечения, кожными заболеваниями и повреждениями нервов, вызванными компрессией, и другими проблемами, даже у пациентов без БЭ.Особое внимание требуется пациентам с RDEB, у которых приложение даже небольшой внешней силы может привести к образованию волдырей, что является признаком состояния.

Пациенту была выполнена лапаротомия в верхней части живота с последующей гепатэктомией, которая потребовала разреза брюшной полости достаточного размера и длительного хирургического вмешательства. Операционный стол был покрыт искусственным жиром (Action® O.R. Overlay; Action Products Inc.), матом, рассеивающим давление тела (SOFT NURSE; TT SAFE Med ApS), и водонепроницаемым листом, которые были уложены в указанном порядке.Поскольку обычные лейкопластыри использовать нельзя, все венозные и артериальные линии были зафиксированы иглой и наложением швов. Для фиксации трубок и электродов между этими трубками / электродами и кожей помещали Mepitel® (Mölnlycke Health Care) или Mepilex Lite (Mölnlycke Health Care) с последующей фиксацией перевязочными материалами / защитными материалами, полностью покрытыми силиконом, такими как Mepilex. Повязка Border Ag (Mölnlycke Health Care) и лента Mepitac (Mölnlycke Health Care) (рис. 1). Для кожного разреза в верхней части живота был сделан большой L-образный разрез, чтобы минимизировать внешнюю силу, вызванную брюшным ретрактором (ретрактор OCTOPUS® с ретрактором OCTOPUS Liver Retractor®; Yufu Itonaga Co.Ltd.) (Рисунок 2). Благодаря этим усилиям операция была завершена без образования новых пузырей (рис. 3).

Такое же лечение было применено к пациенту, когда ему была выполнена открытая поперечная колэктомия плюс холецистэктомия по поводу рака поперечной ободочной кишки и холелитиаза в сентябре 2012 года и лапароскопическая РЧА (давление пневмоперитонеума: 10 см вод. Ст. 2 O, время пневмоперитонеума: 94 мин) в июне 2013 года, что позволило безопасно завершить операцию без образования новых пузырей на любой части тела, включая место операции.

4. Заключение

Мы получили ценный случай, когда лапаротомия была выполнена безопасно без каких-либо осложнений у пациента с РДБЭ, самой тяжелой формой БЭ.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Авторские права

Авторские права © 2018 Икуо Ватанобе и др. Это статья в открытом доступе, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Запись OMIM — № 132000

Цифровой знак (#) используется с этой записью из-за доказательства того, что нарушение является результатом мутации в гене COL7A1 (120120) и, следовательно, является клиническим вариантом доминантного дистрофического буллезного эпидермолиза; см. 120120.0008.

Bart et al. (1966) сообщили о семье с синдромом, состоящим из врожденного отсутствия кожи на нижних конечностях, образования пузырей на коже и слизистых оболочках и врожденного отсутствия или деформации ногтей.Пострадало 26 человек, пенетрантность была полной. Состояние казалось отличным от ранее описанных форм местной аплазии кожи и от различных других типов буллезного эпидермолиза. Врожденное локализованное отсутствие кожи, вероятно, является случайным проявлением буллезного эпидермолиза, результатом образования пузырей внутриутробно (Bart, 1970). Отмечена передача от отца к сыну. О похожей семье сообщил Joensen (1973) с Фарерских островов. Skoven и Drzewiecki (1979) сообщили о возможном спорадическом случае.

Kanzler et al. (1992) описали семью, в которой люди в 4 поколениях имели простой буллезный эпидермолиз с врожденным локализованным отсутствием кожи (CLAS). Пробанд поступил в больницу в возрасте 1 недели с гипернатремическим обезвоживанием. При рождении большой участок обнаженной кожи имелся на правой ноге, а также меньший участок на тыльной стороне левого запястья и кисти. К 3-месячному возрасту зоны CLAS полностью зажили с минимальным рубцеванием. Ногти при рождении были нормальными.У матери пробанда при рождении была такая же травма на ноге, в результате которой остался едва заметный шрам. У нее не было изменений ногтей, но была хрупкая кожа. Kanzler et al. (1992) предположили, что семья, о которой сообщили Bart et al. (1966), вероятно, имел обобщенный симплекс EB типа Кебнера (131900). Они указали, что сообщалось о связи CLAS со всеми 4 основными типами наследственного буллезного эпидермолиза. Они предположили, что области локализованного отсутствия кожи являются клиническим проявлением БЭ внутриутробно, а не отдельной сущностью, такой как врожденная кожная аплазия (107600).

В некоторых семьях с синдромом Барта была продемонстрирована связь с геном коллагена типа VII (120120) (Gruis et al., 1992), предполагая, что это сайт мутации в некоторых, а возможно и во всех случаях.

Описания пациентов с клиническими данными, аналогичными таковым в большой семье, о которых сообщали Bart et al. (1966) предположили, что синдром Барта может представлять собой любой из 3 подтипов буллезного эпидермолиза: эпидермальный, соединительный или дермальный. Поскольку у родственников Барта не проводились гистологические или ультраструктурные исследования и в то время не было доступно ни иммуногистологических, ни генетических методов связывания, классификация синдрома оставалась неясной.Зеликсон и др. (1995) сообщили о результатах клинических, ультраструктурных, иммуногистологических исследований и исследований генетической связи у первоначальных родственников и их потомков. Клинические данные были аналогичны тем, о которых сообщалось в 1966 году. Тем не менее, они выявили постоянство образования пузырей во взрослом возрасте и умеренное атрофическое рубцевание и образование милиумов на участках образования пузырей у некоторых членов семьи — открытие, не отмеченное в первоначальном исследовании. Гипертрофических рубцов и альбопапулоидных образований не обнаружено.Ультраструктурный анализ кожи пораженных членов семьи показал плохо сформированные фиксирующие фибриллы и расщепление ниже плотной пластинки. Иммуногистохимическое окрашивание локализованного коллагена типа IV на кровле покрытой волдырями кожи. Было обнаружено, что окрашивание коллагена типа VII имеет нормальное распределение на коже без пузырей. Исследования генетической связи картировали ген заболевания в этом семействе в 3p на участке гена, кодирующего коллаген VII типа, или рядом с ним. Christiano et al. (1996) продемонстрировали специфическую мутацию в гене COL7A1 в этом семействе (120120.0008).

Буллезный эпидермолиз. Информация EB. Пациент

Буллезный эпидермолиз (БЭ) представляет собой группу наследственных заболеваний с образованием пузырей в ответ на механическую травму. БЭ вызывается мутациями по крайней мере в 18 генах, что приводит к широкому спектру заболеваний с различным риском развития конкретных внекожных осложнений и / или преждевременной смерти. [1]

EB — это широкий спектр наследственных заболеваний, и поиск по этому заголовку в системе Mendelian Inheritance in Man (OMIM) дает 80 результатов. [2] EB варьируется от легкой до очень тяжелой и даже летальной. Все легкие формы наследуются по аутосомно-доминантному типу. EB классифицируется в соответствии с морфологией кожи и выделяет четыре основные категории: [3]

  • Простой буллезный эпидермолиз (EBS) включает внутриэпидермальное разделение кожи.
  • Буллезный соединительный эпидермолиз (JEB) включает отделение кожи в lamina lucida или зоне центральной базальной мембраны.
  • Буллезный дистрофический эпидермолиз (DEB) включает разделение зоны базальной мембраны на sublamina densa.
  • Буллезный гемидесмосомный эпидермолиз (ГЭБ) вызывает образование пузырей на уровне гемидесмосом в самом верхнем аспекте зоны базальной мембраны. [4]

Приобретенный буллезный эпидермолиз (EBA) — это хроническое аутоиммунное субэпидермальное образование пузырей на коже и слизистых оболочках, вызывающее волдыри, рубцы и милиумы, главным образом на участках кожи, склонных к травмам. EBA редко встречается у людей. [5]

Эпидемиология

  • Популяционные исследования осложняются тем, что это не единое заболевание, а большое количество заболеваний разной степени тяжести.Вероятно, что многие пациенты с более легкими формами БЭ остаются невыявленными.
  • Считается, что он влияет на 1 из 17 000 рождений. Около 5000 человек пострадали в Великобритании. [6, 7]
  • Мужчины и женщины страдают одинаково. [3]

Факторы риска

Положительный семейный анамнез увеличивает риск, в зависимости от типа наследования и близости затронутых родственников.

Presentation

[3]

Простой буллезный эпидермолиз (EBS) обычно имеет незначительное внекожное поражение или не имеет его вообще, в то время как более тяжелые гемидесмосомные, соединительные и дистрофические формы EB могут вызывать значительное поражение полиорганной системы.

История болезни

  • Представление обычно происходит во время или вскоре после рождения, но в более легких случаях может быть отложено.
  • Обратите внимание на возраст начала, место появления волдырей и степень травмы, необходимую для их возникновения.
  • Обратите внимание на слизистые оболочки, включая поверхности полости рта, дыхательных путей, мочеполовой системы, носоглотки и глаза.
  • Тяжелая форма БЭ связана с задержкой роста, стриктурами пищевода и другими желудочно-кишечными аномалиями. [8]
  • Также были отмечены урологические отклонения. [9]

Осмотр

Осмотрите кожу, а также слизистую оболочку конъюнктивы, полости рта и половых органов. Обратите внимание на размер, расположение и характер волдырей. Постарайтесь оценить общий уровень расщепления поражений. Обычно из-за поверхностных волдырей образуются покрытые коркой эрозии, внутриэпидермальные волдыри вялые и могут расширяться под давлением; волдыри intralamina lucida напряжены и заживают с атрофией, но без рубцов. Волдыри Sublamina densa заживают рубцами. Посмотрите на ногти, волосы и зубы.

Простой буллезный эпидермолиз (EBS)
EBS — это совокупность нарушений кератина, которые вызывают внутриэпидермальные пузыри с незначительным внутренним поражением. Поражения обычно заживают без рубцов. К более серьезным подтипам EBS относятся формы Кебнера, Даулинга-Меары и Вебера-Кокейна:

  • Легкая EBS подтипа Вебера-Кокейна является наиболее распространенной. Волдыри обычно возникают в результате очевидного (хотя часто легкого) травматического события. Примеры могут включать облегающее нижнее белье, письмо в течение длительного времени и использование липких повязок или пластырей.Они могут быть от легкой до тяжелой и чаще всего возникают на ладонях и подошвах. Также может возникнуть гипергидроз.
  • Тяжелая EBS обычно имеет генерализованное начало с волдырями во время или вскоре после рождения. Обычно вовлекаются руки, ступни и конечности. Ладонно-подошвенный гиперкератоз и эрозии встречаются часто, особенно при Köbner EBS. EBS Доулинга-Меара поражает слизистую ротовой полости и образует группы герпетиформных пузырей. Иногда его называют герпетиформным EBS.

Буллезный узловой эпидермолиз (JEB)
JEB делится на три подгруппы или типа.Это, в порядке убывания степени тяжести, Herlitz (или JEB letalis), нелетальный подтип, называемый JEB mitis, и более мягкий тип, называемый генерализованным атрофическим доброкачественным EB (GABEB):

  • Форма Herlitz, или letalis, демонстрирует генерализованное образование волдырей. при рождении. Характерные эрозии вокруг рта, глаз и ноздрей, часто со значительной гипертрофической грануляционной тканью. Другое поражение включает слизистую оболочку роговицы, конъюнктивы, трахеобронхиальной оболочки, полости рта, глотки, пищевода, прямой кишки и мочеполовой системы.Внутренние осложнения могут вызывать хриплый крик, кашель и затрудненное дыхание. Существует риск смерти от сепсиса или других осложнений из-за дисфункции эпителия, и они обычно умирают в младенчестве.
  • Несмертельный JEB, или JEB mitis, вызывает генерализованное образование пузырей у тех, кто выживает в младенчестве, и клинически улучшается с возрастом. Обычно у них нет такого же хриплого крика или других респираторных симптомов, как при форме Герлица. Могут стать очевидными аномалии кожи головы, ногтей и зубов.Слизистые оболочки часто поражаются эрозиями, которые могут вызывать стриктуры. У некоторых пациентов с мититом ЮЭБ пузыри появляются только в интертригинозных зонах.
  • GABEB — это относительно легкая форма с генерализованным кожным волдырями, которые проявляются при рождении. Это хуже в жаркой среде, и волдыри заживают с характерным атрофическим видом. Внекожное поражение встречается редко, за исключением зубов. Образование гипопластической эмали вызывает кариес. Также распространены дистрофия ногтей и алопеция.У них нормальная продолжительность жизни и способность к размножению.

Буллезный дистрофический эпидермолиз (DEB)
DEB — это группа заболеваний, при которых волдыри заживают дистрофическим рубцеванием. Милии, маленькие белые папулы диаметром 1-4 мм, возникают в результате повреждения волосяных фолликулов. Наследование может быть доминантным или рецессивным. Рецессивная группа варьируется от легкой до тяжелой:

  • Доминантно наследуемая DEB (DDEB) обычно появляется при рождении или в младенчестве с генерализованным образованием волдырей.С возрастом волдыри становятся более локальными. Распространенный вариант, описанный Кокейном-Туреном, имеет периферическое распространение и минимальное поражение полости рта или зубов. Другой вариант, описанный Pasini, показывает более обширные пузыри, похожие на шрамы папулы на туловище (так называемые альбопапулоидные поражения) и поражение слизистой оболочки полости рта и зубов. Дистрофические ногти или их отсутствие часто встречаются при обоих доминантно наследуемых вариантах.
  • Рецессивно унаследованный DEB (RDEB) охватывает диапазон заболеваний от легких до тяжелых:
    • Локализованная форма называется RDEB митит.Часто поражаются периферические области и ногти, но мало поражаются слизистые оболочки. Он очень похож на доминантно наследуемые формы. [10]
    • Тяжелая RDEB, описанная Hallopeau-Siemens, дает генерализованное образование пузырей при рождении с последующим обширным дистрофическим рубцеванием, особенно на конечностях. Это может привести к псевдосиндактилии, также называемой деформацией рук и ног в форме рукавицы. Сгибательные контрактуры конечностей с возрастом становятся более распространенными. Также поражаются ногти и зубы.Поражение внутренней слизистой оболочки может привести к стриктурам и перепонкам пищевода, стенозу уретры и анального канала, фимозу и рубцеванию роговицы. Нарушение всасывания может вызвать смешанную анемию из-за дефицита железа и фолиевой кислоты, а общее недоедание может привести к задержке развития. Если они доживают до детства, они подвергаются риску развития агрессивных плоскоклеточных карцином в областях хронических эрозий. Выявлена ​​генетическая мутация, вызывающая RDEB. Степень серьезности в некоторой степени зависит от места мутации, хотя считается, что другие семейные факторы и факторы окружающей среды играют определенную роль. [10]

Гемидесмосомный буллезный эпидермолиз (HEB)
Вновь классифицированный HEB включает два редких состояния:

  • EB с врожденной мышечной дистрофией, которая первоначально проявляется как изменчивое образование пузырей. Степень образования пузырей не коррелирует с тяжестью мышечной дистрофии. У некоторых пациентов могут быть аномалии зубов.
  • EB с атрезией привратника, имеющей атрезию привратника при рождении и обычно выраженное генерализованное образование пузырей.Прогноз плохой, несмотря на коррекцию атрезии привратника из-за обширного внутреннего поражения. Обычно он заканчивается смертельным исходом в младенчестве, но некоторые пациенты с более легкими заболеваниями дожили до детства.

По мере того, как знания о патофизиологии EB стали более продвинутыми, были идентифицированы новые варианты EB на основе их специфической генетической мутации. [1]

Исследования

[11]

  • Требуется биопсия кожи. Обычная микроскопия может помочь исключить другие причины.Для постановки диагноза необходима иммунофлюоресценция, а также электронная микроскопия.
  • При дистрофических типах могут потребоваться исследования FBC и железа.
  • Для проверки на наличие инфекции необходимо взять мазки.
  • Следите за ростом и весом по центильным диаграммам.
  • Возможно, низкий уровень альбумина.
  • Если возможно, может быть проведен анализ мутаций ДНК. [12]
  • Когда в семье проведено картирование генов, можно поставить антенатальный диагноз с помощью пробы ворсин хориона или амниоцентеза. [13]
  • Может потребоваться визуализация желудочно-кишечного тракта — например, при подозрении на перепонку пищевода.

Дифференциальный диагноз

[14]

См. Также отдельную статью о буллезных дерматозах (волдыри и пузыри).

Ведение

[17]

  • Специального лекарства от этой болезни пока нет, но следует обратить внимание на ускорение заживления ран. Предотвращение травм кожи уменьшает образование пузырей. Мягкая диета помогает уменьшить эрозию полости рта и пищевода.Следует избегать приема стероидов и лечить инфекции.
  • Уход за раной очень важен. Не позволяйте образовываться коркам и жидкостям, так как они способствуют заражению. Могут потребоваться местные антибиотики. Избегайте липкой ленты.
  • Наблюдение за хроническими поражениями очень важно, поскольку они подвержены злокачественному превращению в плоскоклеточный рак. Такое изменение часто происходит на нескольких сайтах. Требуется хирургическое удаление. Эти поражения имеют тенденцию быть агрессивными.
  • Поражения пищевода трудно поддаются лечению.Они обнаруживаются у подтипов Hallopeau-Siemens и обратно-рецессивно унаследованных DEB (RDEB), подтипов Dowling-Meara, letalis EBS и всех форм JEB, кроме локализованных и прогрессивных или нейротропных. Один из возможных подходов — использовать фенитоин и пероральные стероидные эликсиры для уменьшения симптомов дисфагии, хотя обычно стероиды избегают. При кандидозе полости рта могут помочь соответствующие противогрибковые препараты. Может потребоваться расширение пищевода.
  • Офтальмологические осложнения могут возникать при EBS, особенно при подтипах Вебера-Кокейна и Даулинга-Меара.Может быть рецидивирующий блефарит на одном или обоих глазах наряду с буллезными поражениями конъюнктивы. При JEB и Hallopeau-Siemens DEB могут быть изъязвления роговицы, рубцевание роговицы, облитерация слезных протоков и поражения век. При эрозиях роговицы требуется мазь с антибиотиком и циклоплегики для уменьшения цилиарного спазма и обеспечения комфорта. Избегайте заклеивания глаза лентой, так как это может вызвать образование пузырей на коже под клеем. [18]
  • Избирательная трахеостомия рекомендуется для младенцев и детей с теми редкими подтипами, для которых характерно затруднение дыхательных путей.
  • Рекомендуется хорошая гигиена полости рта и регулярные стоматологические осмотры. У многих пациентов с JEB и DEB кариес зубов развивается из-за дефектов эмали. Поражение слизистой оболочки полости рта может сопровождать тяжелые формы JEB и DEB. Избегайте сильных спиртосодержащих жидкостей для полоскания рта. Обычные полоскания солевым раствором могут помочь очистить поверхности слизистой оболочки. [19]
  • Деформация кисти руки может потребовать хирургической коррекции. Тщательный послеоперационный уход со статическим и динамическим наложением шин помогает отсрочить начало рецидива. [20]
  • Из-за обширного повреждения кожи требуется диета с высоким содержанием калорий, белков и витаминов. Недоедание особенно характерно для дистрофических типов. [21]
  • Должна быть указана точная форма, возможно, и дана генетическая консультация. Пренатальное тестирование возможно с использованием биопсии кожи плода, взятия проб ворсинок хориона и предимплантационной генетической диагностики. [22]
  • В будущем новые методы лечения, основанные на лучшем понимании зоны базальной мембраны и генов, ответственных за ее компоненты, могут включать генную или белковую терапию для противодействия хрупкости кожи. [23, 24] Кроме того, исследования уровней цитокинов позволяют предположить, что EB является системным заболеванием, а не только кожным заболеванием. Это повышает вероятность того, что биологические методы лечения, направленные на конкретные цитокины, могут быть перспективой на будущее. [25]
  • Влияние на качество жизни очень заметно и, возможно, в большей степени, чем при любом другом кожном заболевании, особенно при более тяжелых формах заболевания.
  • Смерть и инвалидность сильно различаются в зависимости от типа заболевания.Смерть в младенчестве может наступить от инфекции. В более тяжелых рецессивных типах смерть от рака кожи обычна в возрасте от 15 до 35 лет, но в более легких, доминирующих формах это не влияет на продолжительность жизни. [19]
  • При формах JEB Herlitz или letalis почти 90% умирают в течение первого года жизни. Основные причины — сепсис, дыхательная недостаточность и задержка развития. [26]
  • Некоторые подтипы, особенно более легкие формы EB, улучшаются с возрастом. [3]

Недостаток плакоглобина приводит к летальному исходу врожденного буллезного эпидермолиза: нового клинико-генетического объекта | Молекулярная генетика человека

Аннотация

Целостность эпидермиса важна для функционирования кожи.Он поддерживается адгезивными структурами между кератиноцитами, в основном десмосомами и спаечными соединениями, которые обеспечивают устойчивость к механическим воздействиям и регулируют формирование кожного барьера. Плакоглобин, входящий в состав обоих типов межклеточных соединений, имеет множество партнеров по взаимодействию, и мутации в его гене [соединительный плакоглобин ( JUP )] связаны с легким кожным заболеванием, ладонно-подошвенной кератодермией и аритмогенной болезнью сердца. Здесь мы сообщаем о новом летальном фенотипе, вызванном гомозиготной бессмысленной мутацией JUP , c.1615C> T, p.Q539X, который сильно отличается от любого человеческого или мышиного фенотипа JUP , описанного до сих пор. Пациент страдал от тяжелой врожденной хрупкости кожи с генерализованным эпидермолизом и массивной чрескожной потерей жидкости, но, по-видимому, без сердечной дисфункции. В отличие от ранее описанных мутаций JUP , в которых все еще присутствовали усеченные белки, в этом случае наблюдалась полная потеря плакоглобина в коже пациента, что было продемонстрировано иммунофлуоресценцией и иммуноблот-анализом.Как следствие, образовалось очень мало аномальных десмосом и не было обнаружено никаких структур адгезии между кератиноцитами. Экспрессия и распределение компонентов десмосом сильно пострадали, что указывает на важную роль плакоглобина в сборке десмосом. Белки адгезивных соединений были локализованы на плазматической мембране кератиноцитов, но не обеспечивали надлежащей межклеточной адгезии. Этот смертельный врожденный буллезный эпидермолиз подчеркивает фундаментальную роль плакоглобина в слипании эпидермиса.

ВВЕДЕНИЕ

Целостность эпидермиса, которая в основном зависит от сцепления между кератиноцитами, достигается за счет специализированных адгезионных структур, таких как десмосомы и адгезивные соединения (1). Функция этих структур выходит за рамки функции механического сцепления, поскольку они также участвуют в передаче клеточных сигналов, которые регулируют гомеостаз и реакцию на окружающую среду. Десмосомы представляют собой надежные участки межклеточного прикрепления, которые закрепляют цитоскелет промежуточных филаментов кератина и, следовательно, важны для устойчивости ткани к высоким уровням механической нагрузки (2).Формирование десмосом зависит от сращений, которые предшествуют им эволюционно, во время эмбрионального развития, а также во время сборки (3). Мутации в компонентах десмосом вызывают дефекты кожи, волос и сердца у людей с широким спектром фенотипической изменчивости, от тяжелой летальной хрупкости кожи до поздних кардиомиопатий (2). Из-за тесных функциональных взаимодействий между различными составляющими десмосом мутации в их генах могут вызывать сходные фенотипы, что затрудняет идентификацию генетической причины расстройств.Напротив, до сих пор описано только несколько мутаций в белках слипчивых соединений; они связаны с относительно плохо определенными фенотипами, поражающими кожу, волосы и другие органы (4). Плакоглобин, основной цитоплазматический белок, присутствует как в адгезивных соединениях, так и в десмосомах, и предположительно действует как медиатор их взаимодействий (2).

Здесь мы сообщаем о новом тяжелом фенотипе, связанном с гомозиготной нонсенс-мутацией в соединительном гене плакоглобина ( JUP ), который мы называем «летальным врожденным буллезным эпидермолизом (LECEB)».Полная потеря плакоглобина привела к крайней хрупкости кожи, вызывая перинатальную смерть, но была совместима с развитием и функцией сердца.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-морфологические данные

После протекающей без осложнений беременности индексная пациентка родилась на 36 неделе гестации путем кесарева сечения из-за тазового предлежания и ангидрамниона. Родители двоюродные братья и сестры, у них есть еще трое детей.За исключением тотального облысения у младшего брата, никаких заболеваний в семье не известно.

При рождении пациентка обратилась с жалобами на обширные участки кожи с поверхностной эрозией и оторванными слоями эпидермиса на пальцах рук и ног. Поэтому пациентка была госпитализирована в отделение интенсивной терапии новорожденных сразу после рождения. Состояние быстро прогрессировало до генерализованной эритемы и эпидермолиза с потерей жидкости через эпидермис, который, по-видимому, не имел какой-либо барьерной функции (рис.1А). Массовая замена жидкости была необходима для поддержания баланса жидкости и сердечной функции. В этих условиях ультразвуковое исследование показало нормальную морфологию и функцию сердца и никаких внутренних аномалий. Дальнейшее обследование выявило полное отсутствие волосяного покрова кожи головы и онихолизиса. Для предотвращения инфекции была начата системная терапия антимикотиками и антибиотиками, а также местная антисептическая обработка. Кожа стала эродированной по всему телу, и даже если казалось, что небольшие участки подверглись повторной эпителизации, верхние слои эпидермиса отслаивались очень легко и казались рыхлыми.Анализ крови был нормальным, как и количество Т- и В-лимфоцитов. Через шесть дней после рождения кожа стала более устойчивой и сухой. На следующий день появились сероватые отложения, которые быстро распространились на большие участки кожи. Мазки с кожи и слизистых оболочек продемонстрировали присутствие Aspergillus fumigatus . Несмотря на интенсивную антибактериальную и антимикотическую терапию, развился сепсис. Была начата терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и назначены концентраты эритроцитов и тромбоцитов из-за прогрессирующей анемии и тромбоцитопении.На 11 сутки постнатального развития у пациентки развилась молниеносная пурпура с зарождающимся некрозом пальцев рук и ног. После введения протеина C прогрессирование кожного некроза было заметно остановлено. Пациент умер через 12 дней после рождения из-за дыхательной недостаточности из-за сдавления грудной клетки массивным копростазом и инфицированной и жесткой кожей. Семья отказалась от вскрытия.

Рисунок 1.

Клинический фенотип пациента и гистопатология кожи.( A ) Генерализованная эритема и большие эрозии кожи с отслоением эпидермиса. ( B ) Окрашивание биопсии кожи гематоксилином-эозином выявило внутриэпидермальное расщепление. Верхний остистый, зернистый и роговой слои отсутствовали, а в нижнем остистом слое наблюдались спонгиоз и акантолиз. Межклеточные контакты между кератиноцитами были либо ослаблены, либо полностью отсутствовали, но базальные клетки оставались прикрепленными к базальной мембране.

Рисунок 1.

Клинический фенотип пациента и гистопатология кожи.( A ) Генерализованная эритема и большие эрозии кожи с отслоением эпидермиса. ( B ) Окрашивание биопсии кожи гематоксилином-эозином выявило внутриэпидермальное расщепление. Верхний остистый, зернистый и роговой слои отсутствовали, а в нижнем остистом слое наблюдались спонгиоз и акантолиз. Межклеточные контакты между кератиноцитами были либо ослаблены, либо полностью отсутствовали, но базальные клетки оставались прикрепленными к базальной мембране.

Гистопатология кожи показала выраженный акантолиз и расщепление внутри эпидермиса с потерей верхних остистых, зернистых и роговых слоев.Базальные кератиноциты были прикреплены к базальной мембране, но практически не имели контакта с соседними и супрабазальными клетками (Рис. 1B).

Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ) выявила морфологически неповрежденную базальную мембрану и гемидесмосомы на стыке дермы и эпидермиса (рис. 2А и В). За исключением отдельных остатков десмосомных структур между базальными клетками и внутри коры волосяного фолликула, десмосомы отсутствовали на латеральных сторонах базальных клеток и вокруг всех остистых клеток (рис.2С). Эпидермальные кератиноциты образовывали многочисленные встречно-гребенчатые выступы, но не распознавались структуры спайки (рис. 2E и F).

Рисунок 2.

Анализ кожи пациента с помощью просвечивающей электронной микроскопии. ( A и B ) Электронно-микроскопическое исследование кожи пациента показало структурно нормальную базальную мембрану и гемидесмосомы, но потерю межклеточных контактов. ( C ) Десмосмомомы почти полностью отсутствовали на коже пациента; можно было наблюдать лишь очень немного остатков десмосом (черная стрелка).( D ) В контрольной коже присутствовали морфологически неповрежденные десмосомы между кератиноцитами (открытая стрелка). ( E и F ) Несмотря на обилие встречных выступов, не было обнаружено никаких адгезивных структур между кератиноцитами на коже пациента. Увеличение: × 1500.

Рисунок 2.

Трансмиссионный электронный микроскопический анализ кожи пациента. ( A и B ) Электронно-микроскопическое исследование кожи пациента показало структурно нормальную базальную мембрану и гемидесмосомы, но потерю межклеточных контактов.( C ) Десмосмомомы почти полностью отсутствовали на коже пациента; можно было наблюдать лишь очень немного остатков десмосом (черная стрелка). ( D ) В контрольной коже присутствовали морфологически неповрежденные десмосомы между кератиноцитами (открытая стрелка). ( E и F ) Несмотря на обилие встречных выступов, не было обнаружено никаких адгезивных структур между кератиноцитами на коже пациента. Увеличение: × 1500.

Непрямое иммунофлюоресцентное окрашивание (IIF) кожи пациента проводилось с использованием антител к ламинину 332, коллагену XVII, коллагену IV и коллагену VII и не выявило аномалий дермально-эпидермальной базальной мембраны.Окрашивание кератина 5 и 14 было положительным, но выявило потерю межклеточных контактов в базальном слое. Иммунореактивность к десмоплакину и десмоглеину-3 (DSP3) была потеряна (фиг. 3A и B). Плакофилин-1 был диффузно распределен в цитоплазме кератиноцитов пациента по сравнению с межклеточным окрашиванием в контрольной коже (рис. 3C). Белки адгезивного соединения β-катенин и E-кадгерин положительно окрашивались на периферии клеток, но межклеточная адгезия явно нарушалась (рис.3D и E).

Рисунок 3.

Иммунофлуоресцентное окрашивание выявило аномальную экспрессию и распределение белков десмосомальных и адгезивных соединений в коже пациента. Окрашивание IIF контроля (левые панели) и кожи пациента (правые панели) проводили с использованием антител к десмосомным белкам и белкам сращивания. ( A и B ) Антитела к десмоплакину и десмоглеину-3 показали межклеточное окрашивание в контрольной коже, но оставались отрицательными на коже пациента.( C ) Вместо нормального межклеточного распределения плакофилин-1 был диффузно распределен в цитоплазме кератиноцитов пациента. ( D и E ) Окрашивание E-кадгерина и β-катенина на мембране кератиноцитов было сопоставимым для кожи пациента и в контроле. Ядра окрашены в синий цвет с помощью DAPI. Пунктирные белые линии обозначают базальную мембрану. Штанги = 20 мкм.

Рис. 3.

Иммунофлуоресцентное окрашивание выявило аномальную экспрессию и распределение белков десмосомальных и адгезивных соединений в коже пациента.Окрашивание IIF контроля (левые панели) и кожи пациента (правые панели) проводили с использованием антител к десмосомным белкам и белкам сращивания. ( A и B ) Антитела к десмоплакину и десмоглеину-3 показали межклеточное окрашивание в контрольной коже, но оставались отрицательными на коже пациента. ( C ) Вместо нормального межклеточного распределения плакофилин-1 был диффузно распределен в цитоплазме кератиноцитов пациента. ( D и E ) Окрашивание E-кадгерина и β-катенина на мембране кератиноцитов было сопоставимым для кожи пациента и в контроле.Ядра окрашены в синий цвет с помощью DAPI. Пунктирные белые линии обозначают базальную мембрану. Штанги = 20 мкм.

Болезнь, вызывающая мутации, и ее биологические последствия

Первоначально мы заподозрили летальный буллезный акантолитический эпидермолиз (LAEB, MIM # 609638) из-за мутаций в гене десмоплакина ( DSP ). Однако никаких патогенных мутаций обнаружено не было. Основываясь на подходе к генам-кандидатам и находках IIF, другие компоненты десмосомных или адгезивных соединений были проверены на наличие мутаций.Варианты патогенной последовательности были исключены из генов десмоглеина-1 и -3 ( DSG1 , DSG3 ), плакофилина-1 и -3 ( PKP1 , PKP3 ), десмоколлина-1 ( DSC1 ) а также α-катенин ( CTNNA1 ).

Рассматривая результаты TEM и IIF, мы пришли к выводу, что важный компонент адгезивных структур, взаимодействующий с множеством партнеров по связыванию, у нашего пациента дефектен, что приводит к разрушительным эффектам на десмосомы и десмосомальные белки.Таким образом, основное внимание было уделено плакоглобину, который является важным компонентом десмосом и адгезивных соединений и имеет множество партнеров по взаимодействию, включая десмоплакин, десмоглеины и плакофилин (2). В ДНК пациента мы обнаружили гомозиготную нонсенс-мутацию c.1615C> T, p.Q539X в экзоне 9 гена JUP (транскрипты NM_002230.2 и NG_009090) (рис. 4A), что, по прогнозам, приведет к к преждевременному прекращению трансляции в десятом Armadillo повторе плакоглобина (рис.4Б). Родители были гетерозиготными носителями мутации.

Рисунок 4.

Характеристика мутации JUP у пациента. ( A ) Показаны частичные последовательности экзона 9 JUP . Верхняя панель представляет собой последовательность управления. На средней панели гомозиготная мутация c.1615C> T, p.Q539X обозначена красной стрелкой. На нижней панели показана отцовская последовательность, а красная стрелка указывает на мутацию в гетерозиготном состоянии.( B ) Схематическое изображение белка плакоглобина с 12 повторами Armadillo (синий). Стрелки указывают на мутации, описанные у пациентов с кожным заболеванием, болезнью Наксоса или АРВЗ. Обнаруженная у нашего пациента мутация выделена красным. Мутации p.T19I и p.A143T отмечены знаком вопроса, поскольку их патогенная роль еще не доказана (30,31). Кроме того, желтые и зеленые полосы представляют партнеров по связыванию плакоглобина в слипчивых соединениях и десмосомах, соответственно.В коже партнеры по связыванию в местах слипания включают α-катенин и E-кадгерин (32–35), тогда как в десмосомах — десмоглеин-1, -2 и -3, плакофилин-2, -3 и -4, десмоколлин-1 и — 2, а также десмоплакин связаны с плакоглобином (14–16,33,36–42). Горизонтальные серые стрелки обозначают сайты связывания антител к плакоглобину, 15F11 и PG5.1, используемых в этом исследовании.

Рисунок 4.

Характеристика мутации JUP у пациента. ( A ) Показаны частичные последовательности экзона 9 JUP .Верхняя панель представляет собой последовательность управления. На средней панели гомозиготная мутация c.1615C> T, p.Q539X обозначена красной стрелкой. На нижней панели показана отцовская последовательность, а красная стрелка указывает на мутацию в гетерозиготном состоянии. ( B ) Схематическое изображение белка плакоглобина с 12 повторами Armadillo (синий). Стрелки указывают на мутации, описанные у пациентов с кожным заболеванием, болезнью Наксоса или АРВЗ. Обнаруженная у нашего пациента мутация выделена красным.Мутации p.T19I и p.A143T отмечены знаком вопроса, поскольку их патогенная роль еще не доказана (30,31). Кроме того, желтые и зеленые полосы представляют партнеров по связыванию плакоглобина в слипчивых соединениях и десмосомах, соответственно. В коже партнеры по связыванию в местах слипания включают α-катенин и E-кадгерин (32–35), тогда как в десмосомах — десмоглеин-1, -2 и -3, плакофилин-2, -3 и -4, десмоколлин-1 и — 2, а также десмоплакин связаны с плакоглобином (14–16,33,36–42).Горизонтальные серые стрелки обозначают сайты связывания антител к плакоглобину, 15F11 и PG5.1, используемых в этом исследовании.

Из-за разительной разницы между нашим случаем и ранее описанными пациентами, у которых были мутации плакоглобина, мы исследовали последствия p.Q539X на уровне РНК и белка. Это продемонстрировало сильное снижение транскрипта JUP в коже пациента на ~ 90%, предположительно как следствие нонсенс-опосредованного распада мРНК (рис. 5A). В соответствии с результатами IIF, уровни экспрессии DSP и DSG1 также были значительно снижены на 70 и 80% соответственно, тогда как PKP1 и CTNNB1 (ген, кодирующий β-катенин) были затронуты лишь умеренно. .

Рисунок 5.

Потеря экспрессии плакоглобина в коже пациента. ( A ) КПЦР с РНК, выделенной из контроля и кожи пациента. Помимо сильного снижения экспрессии гена JUP , также было заметно снижено мРНК DSP и DSG1 . PKP1 и CTNNB1 показали уровни, сопоставимые с контрольной кожей. Уровни экспрессии рассчитывали относительно уровней гипоксантинфосфорибозилтрансферазы ( HPRT1 ) и 18s РНК.Эффективность определялась для каждого маркера, и было показано, что она близка к эффективности нормализующего маркера. Относительная экспрессия была определена как 2 -ΔΔCT . Контрольные образцы были установлены на 1, и уровни экспрессии у пациента были указаны как кратное изменение по сравнению с контролем. ( B ) Окрашивание IIF антителами к N- и C-концевым доменам плакоглобина не выявило плакоглобина в коже пациента, но обнаружило положительное межклеточное окрашивание в контрольном образце. Штанги = 20 мкм.( C ) Иммуноблот-анализ экстрактов кожи с антителом к ​​N-концевому плакоглобину выявил полосу плакоглобина 80 кДа в контроле (стрелка), но в экстракте пациента не было обнаружено ни полноразмерного, ни усеченного плакоглобина. Антитела против кератина 5 и 6 использовали для контроля нагрузки.

Рисунок 5.

Потеря экспрессии плакоглобина в коже пациента. ( A ) КПЦР с РНК, выделенной из контроля и кожи пациента. Помимо сильного снижения экспрессии гена JUP , также было заметно снижено мРНК DSP и DSG1 . PKP1 и CTNNB1 показали уровни, сопоставимые с контрольной кожей. Уровни экспрессии рассчитывали относительно уровней гипоксантинфосфорибозилтрансферазы ( HPRT1 ) и 18s РНК. Эффективность определялась для каждого маркера, и было показано, что она близка к эффективности нормализующего маркера. Относительная экспрессия была определена как 2 -ΔΔCT . Контрольные образцы были установлены на 1, и уровни экспрессии у пациента были указаны как кратное изменение по сравнению с контролем.( B ) Окрашивание IIF антителами к N- и C-концевым доменам плакоглобина не выявило плакоглобина в коже пациента, но обнаружило положительное межклеточное окрашивание в контрольном образце. Штанги = 20 мкм. ( C ) Иммуноблот-анализ экстрактов кожи с антителом к ​​N-концевому плакоглобину выявил полосу плакоглобина 80 кДа в контроле (стрелка), но в экстракте пациента не было обнаружено ни полноразмерного, ни усеченного плакоглобина. Антитела против кератина 5 и 6 использовали для контроля нагрузки.

Иммуноокрашивание антителами как к N-концевым, так и к C-концевым эпитопам плакоглобина (фиг. 4B) давало отрицательные сигналы в коже пациента (фиг. 5B). Предсказание, что мутация приводит к потере плакоглобина, было подтверждено иммуноблоттингом кожных экстрактов с использованием антитела, специфичного к N-концевому домену плакоглобина (фиг. 5C). Не было доказательств наличия усеченного плакоглобина в коже пациента.

ОБСУЖДЕНИЕ

Описанный здесь фенотип на сегодняшний день является наиболее серьезным из когда-либо связанных с мутациями в гене JUP .Недостаток плакоглобина приводил к крайней хрупкости кожи и не позволял формировать кожный барьер, подвергая пациента воздействию патогенов окружающей среды и необратимой потере жидкости. Фенотип, наблюдаемый у нашего пациента, отличается от фенотипа, описанного ранее у пациентов с мутациями JUP или у мышей с нокаутом по плакоглобину. Плакоглобин в основном экспрессируется в сердце и коже, и, следовательно, мутации в его гене вызывают широкий спектр фенотипов, влияющих на эти два органа.

У людей мутации в гене JUP были связаны либо с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка с ладонно-подошвенной кератодермией и шерстистыми волосами (болезнь Наксоса, MIM # 601214) (5), либо с аритмогенной дисплазией правого желудочка 12 типа (ARVD11528, MIM # 6 ) (6) или легкое кожное заболевание (7).Интересно, что все описанные до сих пор мутации предположительно допускали экспрессию измененных молекул плакоглобина. Мутация, описанная при болезни Наксоса, c.2157del2, привела к экспрессии укороченного на С-конце плакоглобина (8), в то время как мутации p.S24X и c.468G> A, которые вызвали легкую ломкость кожи, диффузную ладонно-подошвенную кератодермию и шерстяную кератодермию. волосы, но без кардиомиопатии, привели к снижению количества усеченного плакоглобина (7). При аутосомно-доминантном ARVD12 мутация p.S39_K40insS была связана с экспрессией аномального плакоглобина, который подвергается усиленному убиквитилированию.Несмотря на сильно сниженную иммунореактивность плакоглобина в миокарде, у этих пациентов не наблюдалось кожных симптомов (6).

Две разные модели мышей с нокаутом по плакоглобину показали серьезные структурные и функциональные аномалии сердца, ведущие к ранней гибели эмбрионов (9,10). В отличие от фенотипов мышей, сердечная функция нашего пациента, по-видимому, не была нарушена и не была основной причиной смерти. Однако мы предполагаем, что сердечная дисфункция могла развиться в более позднем возрасте, как у пациентов с болезнью Наксоса и ARVD12.Нормальная функция сердца в первые дни жизни, несмотря на недостаток плакоглобина, может быть объяснена различиями в анатомии и физиологии сердца у людей и мышей, что приводит к измененной реакции на механический стресс (11). Также следует иметь в виду, что у нашего пациента гемодинамические изменения из-за массивной потери жидкости могли имитировать нормальную работу сердца. Поскольку в вскрытии было отказано, мы не можем однозначно исключить морфологические аномалии сердца.

Наряду с потерей белка плакоглобина в коже пациента были обнаружены сильно сниженные уровни десмоплакина и десмоглеинов, в то время как компоненты соединения спаек существенно не пострадали.Подобные результаты были получены для кератиноцитов мышей с нулевым содержанием плакоглобина (12) и могут быть объяснены решающей ролью плакоглобина в сборке десмосом (13). Кроме того, количественные результаты ПЦР в реальном времени (qPCR) показывают, что в нашем случае снижение экспрессии партнеров прямого связывания плакоглобина происходит на уровне транскрипции. Таким образом, мы предполагаем, что связывание плакоглобина с E-кадгерином регулирует экспрессию генов десмосомных кадгеринов и десмоплакина (13). Интересно, что плакофилин-1, единственный плакофилин, не связанный напрямую с плакоглобином (14–16), экспрессировался на том же уровне, что и в контрольных образцах, но оставался диффузно распределенным в цитоплазме, поскольку не мог быть включен в десмосомы.Однако даже несмотря на то, что как транскрипционные, так и посттранскрипционные уровни E-cadherin и β-catenin оставались неизменными и оба белка были нацелены на клеточную мембрану кератиноцитов, не было установлено надлежащей межклеточной адгезии. У мышей с нокаутом по плакоглобину β-катенин, который очень гомологичен плакоглобину, частично замещал отсутствующий плакоглобин в слипчивых соединениях и модифицированных десмосомах (17). Однако десмосомные белки не собирались должным образом, и стабильность новых модифицированных адгезионных структур была недостаточной для сопротивления механическому стрессу (17).Следовательно, β-катенин не может полностью компенсировать потерю плакоглобина в десмосомах (12). Можно предположить, что похожая ситуация могла возникнуть у нашего пациента. Поскольку десмосомные белки были либо сильно восстановлены, либо оставались в цитоплазме, мы прогнозируем, что если какие-либо аномальные десмосомы, содержащие β-катенин, присутствовали в коже плода, они не сопротивлялись постнатальной среде.

Молекулярная патология десмосом имеет значительную сложность. Мутации в партнерах по связыванию могут вызывать сходные фенотипы, при этом корреляции генотип-фенотип трудно установить (18).В частности, мутации DSP и JUP , по-видимому, вызывают сопоставимые фенотипы (Таблица 1). Сообщалось, что LAEB является следствием усечения С-конца (19, 20) или почти полной потери десмоплакина (18). Гистологически и LAEB, и LECEB характеризуются супрабазальным акантолизом. Интересно, что это также характерно для болезни Хейли-Хейли (MIM # 169600), генодерматоза, вызванного мутациями в гене ATP2C1 [кодирующем секреторный путь Ca 2+ / Mn 2+ АТФазный насос типа 1 ( SPCA1)].В отличие от LAEB и LECEB, болезнь Хейли – Хейли относительно доброкачественна с типичным началом во взрослом возрасте. Целостность кожи в значительной степени сохраняется, а акантолиз сопровождается ортокератотическим гиперкератозом, паракератозом и наличием дискератозных клеток (21). Хотя функции SPCA1 неизвестны, он может влиять на передачу сигналов Ca 2+ , посттрансляционную модификацию десмосомных белков и тем самым на прочность межклеточного сцепления (22,23).

Таблица 1.

Основные клинические и морфологические находки при летальном акантолитическом и летальном врожденном буллезном эпидермолизе (ВБ)

902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 9022

межклеточное межклеточное окрашивание

окрашивание

. Смертельный акантолитический EB
.
Врожденный EB со смертельным исходом
.
Болезненный ген DSP JUP
Ассоциированный белок Десмоплакин Плакоглобин

Количество описанных пациентов Одно (это исследование)
Клинический фенотип
Кожа Генерализованный эпидермолиз, милиа Генерализованный эпидермолиз
Слизистые оболочки Слизистые половые органы
Волосы Универсальная алопеция Полная алопеция
Аномалии ногтей Выпадение ногтей, анонихия Онихолиз
Зубы новорожденного 902 rs Уродливые Нет признаков уродств
Кисти и стопы Уродства (e.грамм. синдактилия, клинодактилия) Нет признаков пороков развития
Поражение сердца Кардиомиопатия в одном случае Неизвестно
Частота инфицирования Нет Да (Evolving226)

Purpura fulminans Нет Да
Морфология кожи
Уровень расщепления Супрабазальный Неполное разделение кератиноцитов, увеличение размера митохондрий Многочисленные встречно-гребенчатые клеточные выпячивания, отсутствие адгезивных структур между кератиноцитами
Десмосомы Вариабельная морфология — частично гипопластичная и уменьшенная в количестве , внутренняя плотная бляшка может быть потеряна, кератиновые нити отсоединены Потеряны при наличии небольшого количества десмосомных остатков
Базальная мембрана и гемидесмосомы Нормальные, но размер гемидесмосом и вставка тонофиламентов могут быть уменьшены Иммунитет

Иммунитет основных десмосомных маркеров
Плакоглобин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Десмоплакин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Плакофилин-1 Точечное межклеточное окрашивание Диффузное цитоплазматическое окрашивание

902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 9022

Межклеточное межклеточное окрашивание

Межклеточное окрашивание

окрашивание

. Смертельный акантолитический EB
.
Врожденный EB со смертельным исходом
.
Болезненный ген DSP JUP
Ассоциированный белок Десмоплакин Плакоглобин

Количество описанных пациентов Одно (это исследование)
Клинический фенотип
Кожа Генерализованный эпидермолиз, милиа Генерализованный эпидермолиз
Слизистые оболочки Слизистые половые органы
Волосы Универсальная алопеция Полная алопеция
Аномалии ногтей Выпадение ногтей, анонихия Онихолиз
Зубы новорожденного 902 rs Уродливые Нет признаков уродств
Кисти и стопы Уродства (e.грамм. синдактилия, клинодактилия) Нет признаков пороков развития
Поражение сердца Кардиомиопатия в одном случае Неизвестно
Частота инфицирования Нет Да (Evolving226)

Purpura fulminans Нет Да
Морфология кожи
Уровень расщепления Супрабазальный Неполное разделение кератиноцитов, увеличение размера митохондрий Многочисленные встречно-гребенчатые клеточные выпячивания, отсутствие адгезивных структур между кератиноцитами
Десмосомы Вариабельная морфология — частично гипопластичная и уменьшенная в количестве , внутренняя плотная бляшка может быть потеряна, кератиновые нити отсоединены Потеряны с небольшим количеством остатков десмосом
Базальная мембрана и гемидесмосомы Нормальные, но размер гемидесмосом и вставка тонофиламентов могут быть уменьшены Иммунитет

Иммунитет основных десмосомных маркеров
Плакоглобин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Десмоплакин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Плакофилин-1 Точечное межклеточное окрашивание Диффузное цитоплазматическое окрашивание

Таблица 1.

Основные клинические и морфологические находки при летальном акантолитическом и летальном врожденном буллезном эпидермолизе (ВБ)

902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 9022

межклеточное межклеточное окрашивание

окрашивание

. Смертельный акантолитический EB
.
Врожденный EB со смертельным исходом
.
Болезненный ген DSP JUP
Ассоциированный белок Десмоплакин Плакоглобин

Количество описанных пациентов Одно (это исследование)
Клинический фенотип
Кожа Генерализованный эпидермолиз, милиа Генерализованный эпидермолиз
Слизистые оболочки Слизистые половые органы
Волосы Универсальная алопеция Полная алопеция
Аномалии ногтей Выпадение ногтей, анонихия Онихолиз
Зубы новорожденного 902 rs Уродливые Нет признаков уродств
Кисти и стопы Уродства (e.грамм. синдактилия, клинодактилия) Нет признаков пороков развития
Поражение сердца Кардиомиопатия в одном случае Неизвестно
Частота инфицирования Нет Да (Evolving226)

Purpura fulminans Нет Да
Морфология кожи
Уровень расщепления Супрабазальный Неполное разделение кератиноцитов, увеличение размера митохондрий Многочисленные встречно-гребенчатые клеточные выпячивания, отсутствие адгезивных структур между кератиноцитами
Десмосомы Вариабельная морфология — частично гипопластичная и уменьшенная в количестве , внутренняя плотная бляшка может быть потеряна, кератиновые нити отсоединены Потеряны при наличии небольшого количества десмосомных остатков
Базальная мембрана и гемидесмосомы Нормальные, но размер гемидесмосом и вставка тонофиламентов могут быть уменьшены Иммунитет

Иммунитет основных десмосомных маркеров
Плакоглобин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Десмоплакин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Плакофилин-1 Точечное межклеточное окрашивание Диффузное цитоплазматическое окрашивание

902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 9022

Межклеточное межклеточное окрашивание

Межклеточное окрашивание

окрашивание

. Смертельный акантолитический EB
.
Врожденный EB со смертельным исходом
.
Болезненный ген DSP JUP
Ассоциированный белок Десмоплакин Плакоглобин

Количество описанных пациентов Одно (это исследование)
Клинический фенотип
Кожа Генерализованный эпидермолиз, милиа Генерализованный эпидермолиз
Слизистые оболочки Слизистые половые органы
Волосы Универсальная алопеция Полная алопеция
Аномалии ногтей Выпадение ногтей, анонихия Онихолиз
Зубы новорожденного 902 rs Уродливые Нет признаков уродств
Кисти и стопы Уродства (e.грамм. синдактилия, клинодактилия) Нет признаков пороков развития
Поражение сердца Кардиомиопатия в одном случае Неизвестно
Частота инфицирования Нет Да (Evolving226)

Purpura fulminans Нет Да
Морфология кожи
Уровень расщепления Супрабазальный Неполное разделение кератиноцитов, увеличение размера митохондрий Многочисленные встречно-гребенчатые клеточные выпячивания, отсутствие адгезивных структур между кератиноцитами
Десмосомы Вариабельная морфология — частично гипопластичная и уменьшенная в количестве , внутренняя плотная бляшка может быть потеряна, кератиновые нити отсоединены Потеряны с небольшим количеством остатков десмосом
Базальная мембрана и гемидесмосомы Нормальные, но размер гемидесмосом и вставка тонофиламентов могут быть уменьшены Иммунитет

Иммунитет основных десмосомных маркеров
Плакоглобин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Десмоплакин Точечное межклеточное окрашивание Отрицательное окрашивание
Плакофилин-1 Точечное межклеточное окрашивание Диффузное окрашивание цитоплазмы

Наши результаты показывают полное отсутствие плак oglobin уничтожает стабильные десмосомы, тогда как потеря десмоплакинового хвоста была совместима со сборкой и поддержанием десмосом.Следовательно, как хорошо организованные структуры десмосом, так и функциональные взаимодействия с сетью промежуточных филаментов важны для герметизации эпителиальных листов кожи (19). Как мультимолекулярные адгезионные комплексы, десмосомы кажутся относительно стабильными in vivo , и небольших количеств плакоглобина может быть достаточно для их сборки и частичного функционирования в коже и миокарде, как это наблюдается при болезни Наксоса и ARVD12. Усечения плакоглобина могут вызывать различные клинические фенотипы, включая кожные и / или сердечные симптомы.В данном случае первый человек с полным дефицитом плакоглобина наглядно демонстрирует важную функцию этого белка Armadillo в сборке десмосом и поддержании целостности кожи.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ткани человека

После информированного согласия у пациента были взяты образцы кожи и кровь с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), а от родителей — кровь с ЭДТА. Проект был одобрен этическим комитетом Фрайбургского университета.

Морфологические анализы

Для гистопатологического исследования с использованием световой микроскопии образцы кожной биопсии заливали парафином, а срезы окрашивали гематоксилином и эозином по стандартным процедурам.

Для ПЭМ фиксированные формалином срезы кожи через 1 день переносили в 3% раствор глутаральдегида в 0,1 м какодилатном буфере pH 7,4, разрезали на кусочки размером 1 мм 3 , промывали, постфиксировали в течение 1 часа при 4 °. C в 1% тетроксиде осмия, промытый в воде, обезвоженный в градиентных растворах этанола, переведенный в оксид пропилена и залитый в эпоксидную смолу (глицидный эфир 100).Полутонкие и ультратонкие срезы вырезали с помощью ультрамикротома (Reichert Ultracut E). Срезы полутона толщиной 1 мкм окрашивали метиленовым синим. Ультратонкие срезы (70–80 нм) обрабатывали уранилацетатом и цитратом свинца и исследовали с помощью электронного микроскопа (Philips EM 400 и Zeiss EM900).

Окрашивание IIF кожи пациента и контрольной кожи проводили на криосреях 5 мкм, которые сушили на воздухе и инкубировали с первичными антителами при 4 ° C в течение ночи. Были использованы следующие первичные антитела: ламинин 332 (α3, клон BM165, предоставлен Dr Eble, Мюнстер, Германия; β3, клон 6F12, Санта-Крус, Гейдельберг, Германия; γ2, клон GB3, Sera-lab, Кембридж, Великобритания), коллаген XVII (24,25), коллаген IV (клон CIV-22, Abcam, Кембридж, Великобритания), коллаген VII (клон LH7.2, Chemicon, Нюрнберг, Германия), кератин 5 (клон CK5, Sigma, Мюнхен, Германия) и 14 (клон LL001, Abcam), десмоплакин (клон 2Q400, Abcam), десмоглеин-3 (клон AK23, MBL, Нагоя, Япония ), пакофилин-1 (клон 10B2, Santa Cruz), β-катенин (Abcam), E-кадгерин (клон 36, Biosciences, Гейдельберг, Германия), N-конец плакоглобина (клон 15F11, Abcam) и C-конец плакоглобина ( клон PG5.1, Progen, Гейдельберг, Германия). Вторичными антителами были Alexa-488 против IgG мыши, Alexa-594 против IgG кролика (оба — Invitrogen, Дармштадт, Германия) или Cy ™ 3-конъюгированные IgG против морских свинок (Jackson Immunoresearch, Саффолк, Великобритания).Ядра окрашивали 4 ‘, 6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI; Millipore, Temecula, CA, USA). Окрашенные срезы наблюдали с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа (LSM510, Carl Zeiss, Jena, Germany).

Обнаружение мутации

Геномную ДНК экстрагировали из крови с ЭДТА с использованием мини-набора QIAmp® DNA (QIAGEN, Hilden, Германия). Экзон / интронные границы генов десмоглеина-1 и -3, плакофилина-1 и -3, а также α-катенина амплифицировали с помощью ПЦР с использованием праймеров, разработанных с помощью программного обеспечения Primer3 (версия 0.4.0). Гены десмоплакина, десмоколлина-1 и плакоглобина анализировали, как описано ранее (26–28), с модификацией прямого праймера для экзона 2 (5′-TGGGCCAGGTGACTTCC-3 ‘) для гена JUP . Все продукты ПЦР подвергали автоматическому секвенированию нуклеотидов в генетическом анализаторе ABI 3130XL с использованием Big Dye Terminator Chemistry (Applied Biosystems, Дармштадт, Германия). Последовательности ДНК сравнивали с эталонной последовательностью из базы данных NCBI Entrez Nucleotide (десмоглеин-1 NC_000018.9; десмоглеин-3 , NC_000018.9; плакофилин-1, NC_000001.10; плакофилин-3, NC_000011.9; α-катенин, NC_000005.9; десмоплакин, NC_000006.11; desmocollin-1 , NC_000018.9 и плакоглобин, NG_009090) с использованием программного обеспечения для анализа вариантов ДНК Mutation Surveyor TM (версия 2.61 Softgenetics, State College, PA, USA).

Экстракция РНК и КПЦР

Суммарная РНК была выделена из кожи пациента и нормального контроля с использованием набора RNAeasy ® FFPE (QIAGEN), транскрибирована в кДНК (Fermentas, St Leon-Rot, Германия) и подвергнута количественной ПЦР с использованием iQ TM SYBR ® Green Supermix и система обнаружения ПЦР в реальном времени Biorad CFX96 (обе компании BioRad, Мюнхен, Германия) (дополнительный материал, таблица).Данные анализировали с помощью программного обеспечения BioRad CFX Manager (версия 1.5).

Экстракция белка и иммуноблот-анализ

Криосрезы толщиной 5 мкм были приготовлены из кожи пациента и нормального контроля. Для экстракции белка 20 криосрезов, установленных на предметных стеклах микроскопа, помещали на сухой лед, и ткань соскребали с предметных стекол иглой. Образцы были непосредственно перенесены в буфер для лизиса (25 мМ Трис-HCl, pH 7,5, 0,1 м NaCl, 1% NP-40, 1 мМ 4- (2-аминоэтил) бензолсульфонилфторид, гидрохлоридный блок, набор коктейлей ингибиторов протеазы III ( Calbiochem, Merck, Дармштадт, Германия), инкубировали при перемешивании в течение 1 ч при 4 ° C и осветляли центрифугированием при 20000 g в течение 20 мин.Иммуноблот-анализ выполняли, как описано в другом месте (29), с использованием первичного антитела к N-концу плакоглобина (клон 15F11, Abcam) и к кератину 5/6 (клон D5 / 16 B4, Dako, Glostrup, Дания) для контроля нагрузки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ

Дополнительные материалы доступны в HMG онлайн.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Эта работа была поддержана грантом по сетевому буллезному эпидермолизу Федерального министерства образования и исследований (BMBF) и Инициативой передового опыта Федерального правительства Германии и Фрайбургским институтом перспективных исследований FRIAS, Школа наук о жизни – LifeNet.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы благодарят Маргит Шуберт и Кете Тома за квалифицированную техническую помощь.

Заявление о конфликте интересов. Не заявлено.

ССЫЛКИ

1,,.

Определение силы и гибкости десмосом

,

Nat. Rev. Mol. Cell Biol.

,

2004

, т.

5

(стр.

271

281

) 2,,.

Обзор десмосом

,

J.Cell Sci.

,

2009

, т.

122

(стр.

4401

4407

) 3,,.

Десмосомы в развивающемся эпидермисе человека

,

Дерматол. Res. Практик.

,

2010

стр.

698761

4,,.

Генетические болезни сочленений

,

J. Invest. Дерматол.

,

2007

, т.

127

(стр.

2713

2725

) 5,,,,,,,,,.

Идентификация делеции в плакоглобине при аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка с ладонно-подошвенной кератодермией и шерстяными волосами (болезнь Наксоса)

,

Lancet

,

2000

, vol.

355

(стр.

2119

2124

) 6,,,,,.

Новая доминантная мутация в плакоглобине вызывает аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка.

,

Am. J. Hum. Genet.

,

2007

, т.

81

(стр.

964

973

) 7,,,,,,,,, и др.

Гомозиготные мутации в 5′-области гена JUP приводят к кожному заболеванию, но нормальному развитию сердца у детей

,

J. Invest. Дерматол.

,

2010

, т.

130

(стр.

1543

1550

) 8,,,,,,,,, и др.

Оценка генотипа-фенотипа при аутосомно-рецессивной аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (болезнь Наксоса), вызванной делецией в плакоглобине

,

J. Am. Coll. Кардиол.

,

2001

, т.

38

(стр.

1477

1484

) 9,,,,.

Эмбриональные пороки сердца и кожи у мышей, лишенных плакоглобина

,

Dev.Биол.

,

1996

, т.

180

(стр.

780

785

) 10,,,,,,,,, и др.

Целенаправленная мутация плакоглобина у мышей раскрывает основные функции десмосом в сердце эмбриона

,

J. Cell Biol.

,

1996

, т.

135

(стр.

215

225

) 11,.

Анатомия развития сердца: сказка о мышах и человеке

,

Physiol. Геномика

,

2003

, т.

15

(стр.

165

176

) 12,,,,,,.

Механизмы плакоглобин-зависимой адгезии: специфичные для десмосом функции в сборке и регуляции рецептором эпидермального фактора роста

,

J. Biol. Chem.

,

2005

, т.

280

(стр.

40355

40363

) 13,,,,,.

Перекрестная связь между адгезивными соединениями и десмосомами зависит от плакоглобина

,

J. Cell Biol.

,

1997

, т.

136

(стр.

919

934

) 14,,,,,.

Определение десмосомных взаимодействий плакофилина-3

,

J. Cell Biol.

,

2003

, т.

161

(стр.

403

416

) 15,,.

Нацеливание p0071 на десмосомы и адгезивные соединения опосредуется различными белковыми доменами

,

J. Cell Sci.

,

2003

, т.

116

(стр.

1219

1233

) 16,,,,.

Связывание с белками и функциональная характеристика плакофилина 2. Доказательства его разнообразной роли в десмосомах и передаче сигналов бета-катенина

,

J. Biol. Chem.

,

2002

, т.

277

(стр.

10512

10522

) 17,,,.

Десмосомная локализация бета-катенина в коже мышей с нулевым мутантом по плакоглобину

,

Development

,

1999

, vol.

126

(стр.

371

381

) 18,,,,,,,,.

Информация о мутации десмоплакина, выявленной при летальном акантолитическом буллезном эпидермолизе

,

J. Invest. Дерматол.

,

2010

, т.

130

(стр.

2680

2683

) 19,,,,,,.

Потеря десмоплакинового хвоста вызывает летальный буллезный акантолитический эпидермолиз

,

Am. J. Hum. Genet.

,

2005

, т.

77

(стр.

653

660

) 20,,,,,,,.

Летальный буллезный акантолитический эпидермолиз из-за новой гомозиготной делеции в DSP: расширение фенотипа и влияние на функцию десмоплакина в коже и сердце

,

Br.J. Dermatol.

,

2010

, т.

162

(стр.

1388

1394

) 21,,,.

Кальциевые насосы и кератиноциты: уроки болезни Дарье и болезни Хейли-Хейли

,

Br. J. Dermatol.

,

2004

, т.

150

(стр.

821

828

) 22,.

Заболевания кальциевой помпы кожи

,

Am. J. Med. Genet. С. Семин. Med. Genet.

,

2004

, т.

131C

(стр.

20

31

) 23,,,,,,.

Кальций-АТФаза SERCA2 регулирует динамику десмоплакина и силу межклеточного сцепления посредством модуляции передачи сигналов PKC {alpha}

,

FASEB J.

,

2010

24,,,,.

Две формы коллагена XVII в кератиноцитах. Полноразмерный трансмембранный белок и растворимый эктодомен

,

J. Biol. Chem.

,

1998

, т.

273

(стр.

25937

25943

) 25,,,,,.

Плазмин играет роль в создании in vitro линейного антигена дерматоза IgA LADB97

,

J. Invest. Дерматол.

,

2009

, т.

129

(стр.

1730

1739

) 26,,,,,,,, и др.

Составная гетерозиготность по бессмысленным и неправильным мутациям в десмоплакине лежит в основе синдрома ломкости кожи / шерстистых волос

,

J. Invest. Дерматол.

,

2002

, т.

118

(стр.

232

238

) 27,,,,,,,,.

Геномная организация и амплификация генов десмосомных кадгеринов человека DSC1 и DSC3, кодирующих десмоколлин типов 1 и 3

,

Biochem. Биофиз. Res. Commun.

,

2000

, т.

276

(стр.

454

460

) 28,,.

Геномная организация и амплификация гена плакоглобина человека (JUP)

,

Exp. Дерматол.

,

2000

, т.

9

(стр.

323

326

) 29,,,,,,,,,.

Киндлин-1 необходим для опосредованного RhoGTPase образования ламеллиподий в кератиноцитах

,

Am. J. Pathol.

,

2009

, т.

175

(стр.

1442

1452

) 30,,,,,,,.

Распространенность мутации десмосомного гена ниже ожидаемой у выносливых спортсменов со сложными желудочковыми аритмиями правожелудочкового происхождения

,

Сердце

,

2010

, vol.

96

(стр.

1268

1274

) 31,,,,,,,, и др.

Комплексный анализ мутаций десмосом у жителей Северной Америки с аритмогенной дисплазией / кардиомиопатией правого желудочка

,

Circ. Кардиоваск. Genet.

,

2009

, т.

2

(стр.

428

435

) 32,,,,,.

Характеристика взаимодействий альфа-катенина с альфа-актинином и бета-катенином / плакоглобином

,

J.Клетка. Sci.

,

1997

, т.

110

(стр.

1013

1022

) 33,,.

Сайты связывания кадгерина плакоглобина: локализация, специфичность и роль в нацеливании на прилипшие соединения

,

J. Cell Sci.

,

1996

, т.

109

(стр.

3069

3078

) 34,,,.

Идентификация доменов плакоглобина, необходимых для ассоциации с N-кадгерином и альфа-катенином

,

J. Biol. Chem.

,

1995

, т.

270

(стр.

20201

20206

) 35,,,.

Единичные аминокислотные замены в белках семейства генов броненосцев отменяют их связывание с альфа-катенином

,

J. Biol. Chem.

,

1996

, т.

271

(стр.

1520

1526

) 36,,.

Взаимодействия цитоплазматического домена десмосомного кадгерина Dsg1 с плакоглобином

,

J. Biol. Chem.

,

1994

, т.

269

(стр.

14075

14080

) 37,,,,.

Идентификация мотивов аминокислотной последовательности в десмоколлине, десмосомном гликопротеине, которые необходимы для связывания плакоглобина и образования бляшек

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

1994

, т.

91

(стр.

10790

10794

) 38,,,,,.

Домены плакоглобина, которые определяют его ассоциацию с десмосомными кадгеринами и классическими кадгеринами: идентификация уникальных и общих доменов

,

J.Cell Sci.

,

1996

, т.

109

(стр.

1143

1154

) 39,,,,,,.

Десмосомные кадгерин-связывающие домены плакоглобина

,

J. Biol. Chem.

,

1996

, т.

271

(стр.

10904

10909

) 40,,,,,,,.

Аминоконцевой домен десмоплакина связывается с плакоглобином и образует кластеры десмосомных комплексов кадгерин-плакоглобин

,

J. Cell Biol.

,

1997

, т.

139

(стр.

773

784

) 41,,,.

Молекулярная организация комплекса десмоглеин-плакоглобин

,

J. Cell Sci.

,

1998

, т.

111

(стр.

1941

1949

) 42,.

Определение взаимодействий между промежуточными филаментами и десмосомами

,

J. Cell Biol.

,

1998

, т.

141

(стр.

1229

1241

)

© Автор 2011.Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Буллезный эпидермолиз и врожденная хрупкость кожи (Версия 1.49)

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ATP2C1

1 отзыв

1 зеленый

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Болезнь Хейли-Хейли, OMIM: 169600
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

В РОЛЯХ

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Пилинг кожи с лейконихией, точечным акральным кератозом, хейлитом и подушечками суставов, OMIM: 616295
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

CDSN

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром шелушения кожи 1, OMIM: 270300
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

COL17A1

3 отзыва

1 зеленый

ОБА моноаллельные и двуаллельные, аутосомные или псевдоавтосомные
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, локализованный вариант, OMIM: 226650
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, не-герлитцевского типа, OMIM: 226650
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

COL7A1

3 отзыва

1 зеленый

ОБА моноаллельные и двуаллельные, аутосомные или псевдоавтосомные
Источники
Фенотипы
  • Буллезный дистрофический эпидермолиз (AD), OMIM: 131750
  • Буллезный эпидермолиз претибиального (AR, AD), OMIM: 131850
  • Буллезный дистрофический эпидермолиз (AR), OMIM: 226600
  • EBD, тип Bart (AD), OMIM: 132000
  • Пруригинозный буллезный эпидермолиз, OMIM: 604129
  • Преходящий буллез новорожденного (AR, AD), OMIM: 131705
  • EBD inversa (AR), OMIM: 226600
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

CSTA

4 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром шелушения кожи 4, OMIM: 607936
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

DSG1

1 отзыв

1 зеленый

ОБА моноаллельные и двуаллельные, аутосомные или псевдоавтосомные
Источники
Фенотипы
  • Эритродермия, врожденная, с ладонно-подошвенной кератодермией, гипотрихозом и гипер-IgE, OMIM: 615508
  • Кератоз palmoplantaris striata I, AD, OMIM: 148700
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

DSP

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, летальный акантолитик, OMIM: 609638
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

Летнее время

2 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Простой буллезный эпидермолиз, аутосомно-рецессивный 2, OMIM: 615425
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

EXPH5

2 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, неспецифический, аутосомно-рецессивный, OMIM: 615028
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

FERMT1

2 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром Киндлера, OMIM: 173650
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

FLG2

1 отзыв

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром шелушения кожи 6, OMIM: 618084
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ИКБКГ

1 отзыв

1 зеленый

X-LINKED: гемизиготные мутации у мужчин, двуаллельные мутации у женщин
Источники
Фенотипы
  • Incontinentia pigmenti, OMIM: 308300
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ITGA3

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Интерстициальное заболевание легких, нефротический синдром и буллезный эпидермолиз, врожденный, OMIM: 614748
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ITGA6

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, со стенозом привратника, OMIM: 226730
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ITGB4

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, не-герлитцевского типа, OMIM: 226650
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, с атрезией привратника, OMIM: 226730
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ЮП

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Тяжелый генерализованный простой буллезный эпидермолиз
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

KLHL24

3 отзыва

1 зеленый

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, НЕ отпечатанный
Источники
Фенотипы
  • Простой буллезный эпидермолиз, генерализованный, с рубцеванием и выпадением волос, OMIM: 617294
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

KRT1

3 отзыва

1 зеленый

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Эпидермолитический гиперкератоз, OMIM: 113800
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

KRT10

3 отзыва

1 зеленый

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Эпидермолитический гиперкератоз, OMIM: 113800
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

KRT14

3 отзыва

1 зеленый

ОБА моноаллельные и двуаллельные, аутосомные или псевдоавтосомные
Источники
Фенотипы
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Вебера-Кокейна (AD), OMIM: 131800
  • Dermatopathia pigmentosa reticularis (AD), OMIM: 125595
  • Синдром Негели-Франческетти-Ядассона (AD), OMIM: 161000
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Кебнера (AD), OMIM: 131900
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Даулинга-Меара (AD), OMIM: 131760
  • Простой буллезный эпидермолиз, рецессивный 1 (AR), OMIM: 601001
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

KRT5

2 отзыва

1 зеленый

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Даулинга-Меара, OMIM: 131760
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Кебнера, OMIM: 131900
  • Простой буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией, OMIM: 131960
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Вебера-Кокейна, OMIM: 131800
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

LAMA3

4 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, по типу Герлица, OMIM: 226700
  • Буллезный эпидермолиз, генерализованный атрофический доброкачественный, OMIM: 226650
  • Ларингоонихокожный синдром, OMIM: 245660
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

LAMB3

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, по типу Герлица, OMIM: 226700
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, не-герлитцевского типа, OMIM: 226650
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

LAMC2

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, по типу Герлица, OMIM: 226700
  • Буллезный эпидермолиз, соединительный, не-герлитцевского типа, OMIM: 226650
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ПКП1

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Эктодермальная дисплазия / синдром хрупкости кожи, OMIM: 604536
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

PLEC

3 отзыва

1 зеленый

ОБА моноаллельные и двуаллельные, аутосомные или псевдоавтосомные
Источники
Фенотипы
  • Простой буллезный эпидермолиз, тип Огна (AD), OMIM: 131950
  • Простой буллезный эпидермолиз с мышечной дистрофией, OMIM: 226670
  • Простой буллезный эпидермолиз с атрезией привратника (AR), OMIM: 612138
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

SERPINB8

3 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром шелушения кожи 5, OMIM: 617115
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

SLC39A4

1 отзыв

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Acrodermatitis enteropathica, OMIM: 201100
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

SPINK5

2 отзыва

1 зеленый

1 красный

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром Нетертона, OMIM: 256500
Теги

Зеленый

Зеленый список (высокое доказательство)

ТГМ5

5 отзывов

2 зеленых

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Синдром шелушения кожи 2, OMIM: 609796
  • Синдром акрального пилинга кожи, MONDO: 0012345
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

ATP2A2

1 отзыв
МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Болезнь Дарье, OMIM: 124200
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

CD151

5 отзывов

1 красный

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Нефропатия с буллезным претибиальным эпидермолизом и глухотой, OMIM: 609057
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

CTSB

1 отзыв
МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

DSC3

1 отзыв
БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • ? Гипотрихоз и рецидивирующие кожные пузырьки, OMIM: 613102
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

DSG3

3 отзыва

1 зеленый

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
  • Обзор экспертов Amber
  • NHS GMS
Фенотипы
  • Волдыри акантолитические на слизистой оболочке полости рта и гортани, OMIM: 619226
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

EGFR

2 отзыва

1 красный

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • ? Воспалительные заболевания кожи и кишечника, новорожденные, 2, OMIM: 616069
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

NAXD

2 отзыва

1 зеленый

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
  • Список экспертов
  • Обзор экспертов Amber
Фенотипы
  • Энцефалопатия, прогрессирующая, с ранним началом, с отеком мозга и / или лейкоэнцефалопатией, 2, OMIM: 618321
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

PLOD3

1 отзыв
БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Теги

Янтарь

Янтарный список (умеренные доказательства)

SLC39A7

1 отзыв
Не задано
Источники
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

CARD14

1 отзыв

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Pityriasis rubra pilaris, 173200
  • PRP
  • толстые чешуйки на коже головы и участки поверхностного шелушения на лице, ладонях, подошвах и области гениталий
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

CHST8

2 отзыва

1 красный

БИАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный
Источники
Фенотипы
  • Ихтиоз HP: 0008064
  • Пилинг кожи HP: 0040189
  • OMIM: # 616265
  • ? Синдром шелушения кожи 3, 616265
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

EDA

1 отзыв

1 красный

X-LINKED: гемизиготные мутации у мужчин, двуаллельные мутации у женщин
Источники
Фенотипы
  • Пилинг / шелушение кожи (новорожденный)
  • Эктодермальная дисплазия 1, гипогидротическая, Х-сцепленная, 305100
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

KRT2

2 отзыва

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • Буллезный ихтиоз Сименса, 146800
  • образование пузырей, поверхностное шелушение кожи и локализованный лихенифицированный гиперкератоз
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

MMP1

2 отзыва

2 красных

Не задано
Источники
Фенотипы
  • {Дистрофический буллезный эпидермолиз, аутосомно-рецессивный, модификатор}, 226600
  • ХОБЛ, скорость снижения функции легких в, 606963
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

TP63

1 отзыв

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • синдром Хей-Уэллса, 106260
  • Красная, трескающаяся, шелушащаяся кожа при рождении
Теги

красный

Красный список (мало доказательств)

TRPV3

1 отзыв

1 красный

МОНОАЛЛИЧЕСКИЙ, аутосомный или псевдоавтосомный, импринтированный статус неизвестен
Источники
Фенотипы
  • поверхностный пилинг кожи
  • синдром Олмстеда, 614594
Теги

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.