Автор: alexxlab

Радионуклидное исследование | Компетентно о здоровье на iLive

История открытия радионуклидная диагностика

Удручающе длинной казалась дистанция между физическими лабораториями, где ученые регистрировали треки ядерных частиц, и будничной клинической практикой. Сама мысль о возможности использования ядерно-физических феноменов для обследования больных могла показаться если не сумасбродной, то сказочной. Однако именно такая идея родилась в опытах венгерского ученого Д.Хевеши, впоследствии лауреата Нобелевской премии. В один из осенних дней 1912 г. Э.Резерфорд показал ему груду хлорида свинца, валявшуюся в подвале лаборатории, и сказал: «Вот, займитесь этой кучей. Постарайтесь из соли свинца выделить радий D».

После множества опытов, проведенных Д.Хевеши совместно с австрийским химиком А.Панетом, стало ясно, что химическим способом разделить свинец и радий D невозможно, так как это не отдельные элементы, а изотопы одного элемента — свинца. Они различаются только тем, что один из них радиоактивный. Распадаясь, он испускает ионизируюшее излучение. Значит, радиоактивный изотоп — радионуклид — можно применять как метку при изучении поведения его нерадиоактивного близнеца.

Перед врачами открылись заманчивые перспективы: вводя в организм больного радионуклиды, наблюдать за их местонахождением с помощью радиометрических приборов. За сравнительно короткий срок радионуклидная диагностика превратилась в самостоятельную медицинскую дисциплину. За рубежом радионуклидную диагностику в сочетании с лечебным применением радионуклидов называют ядерной медициной.

Радионуклидный метод — это способ исследования функционального и морфологического состояния органов и систем с помощью радионуклидов и меченных ими индикаторов. Эти индикаторы — их называют радиофармацевтическими препаратами (РФП) — вводят в организм больного, а затем с помощью различных приборов определяют скорость и характер перемещения, фиксации и выведения их из органов и тканей.

Кроме того, для радиометрии могут быть использованы кусочки тканей, кровь и выделения больного. Несмотря на введение ничтожно малых количеств индикатора (сотые и тысячные доли микрограмма) не оказывающих влияния на нормальное течение жизненных процессов, метод обладает исключительно высокой чувствительностью.

Радиофармацевтическим препаратом называют разрешенное для введения человеку с диагностической целью химическое соединение, в молекуле которого содержится радионуклид. Радионуютд должен обладать спектром излучения определенной энергии, обусловливать минимальную лучевую нагрузку и отражать состояние исследуемого органа.

В связи с этим радиофармацевтический препарат выбирают с учетом его фармакодинамических (поведение в организме) и ядерно-физических свойств. Фармакодинамику радиофармацевтического препарата определяет то химическое соединение, на основе которого он синтезирован. Возможности же регистрации РФП зависят от типа распада радионуклида, которым он помечен.

Выбирая радиофармацевтический препарат для исследования, врач должен прежде всего учесть его физиологическую направленность и фармакодинамику. Рассмотрим это на примере введения РФП в кровь. После инъекции в вену радиофармацевтический препарат первоначально равномерно распределяется в крови и транспортируется по всем органам и тканям. Если врача интересуют гемодинамика и кровенаполнение органов, то он выберет индикатор, который длительное время циркулирует в кровеносном русле, не выходя за пределы стенок сосудов в окружающие ткани (например, альбумин человеческой сыворотки). При исследовании печени врач предпочтет химическое соединение, которое избирательно улавливается этим органом. Некоторые вещества захватываются из крови почками и выделяются с мочой, поэтому они служат для исследования почек и мочевых путей. Отдельные радиофармацевтические препараты тропны к костной ткани, в связи с чем они незаменимы при исследовании костно-суставного аппарата. Изучая сроки транспортировки и характер распределения и выведения радиофармацевтического препарата из организма, врач судит о функциональном состоянии и структурно-топографических особенностях этих органов.

Однако недостаточно учитывать лишь фармакодинамику радиофармацевтического препарата. Нужно обязательно принимать во внимание ядерно-физические свойства входящего в его состав радионуклида. Прежде всего он должен иметь определенный спектр излучения. Для получения изображения органов применяют только радионуклиды, испускающие γ-лучи или характеристическое рентгеновское излучение, так как эти излучения можно регистрировать при наружной детекции. Чем больше γ-квантов или рентгеновских квантов образуется при радиоактивном распаде, тем эффективнее данный радиофармацевтический препарат в диагностическом отношении. В то же время радионуклид должен испускать по возможности меньше корпускулярного излучения — электронов, которые поглощаются в теле пациента и не участвуют в получении изображения органов. С этих позиций предпочтительны радионуклиды с ядерным превращением по типу изомерного перехода.

Радионуклиды, период полураспада которых — несколько десятков дней, принято считать долгоживущими, несколько дней — среднеживущими, несколько часов — короткоживущими, несколько минут — ультракороткоживущими. По понятным соображениям стремятся использовать короткоживущие радионуклиды. Применение среднеживуших и тем более долгоживущих радионуклидов связано с повышенной лучевой нагрузкой, использование ультракороткоживуших радионуклидов затруднено по техническим причинам.

Существует несколько способов получения радионуклидов. Часть из них образуется в реакторах, часть — в ускорителях. Однако наиболее распространенным способом получения радионуклидов является генераторный, т.е. изготовление радионуклидов непосредственно в лаборатории радионуклидной диагностики с помощью генераторов.

Очень важный параметр радионуклида — энергия квантов электромагнитного излучения. Кванты очень низких энергий задерживаются в тканях и, следовательно, не попадают на детектор радиометрического прибора. Кванты же очень высоких энергий частично пролетают детектор насквозь, поэтому эффективность их регистрации также невысока. Оптимальным диапазоном энергии квантов в радионуклидной диагностике считают 70-200 кэВ.

Важным требованием к радиофармацевтическому препарату является минимальная лучевая нагрузка при его введении. Известно, что активность примененного радионуклида уменьшается вследствие действия двух факторов: распада его атомов, т.е. физического процесса, и выведения его из организма — биологического процесса. Время распада половины атомов радионуклида называют физическим периодом полувыведения Т 1/2. Время, за которое активность препарата, введенного в организм, снижается наполовину за счет его выведения, именуют периодом биологического полувыведении. Время, в течение которого активность введенного в организм РФП уменьшается наполовину вследствие физического распада и выведения, называют эффективным периодом полувыведения (Теф)

Для радионуклидных диагностических исследований стремятся выбрать радиофармацевтический препарат с наименее продолжительным T 1/2. Это и понятно ведь от данного параметра зависит лучевая нагрузка на больного. Однако очень короткий физический период полураспада также неудобен: нужно успеть доставить РФП в лабораторию и провести исследование. Общее же правило таково: Тдар препарата должен приближаться к продолжительности диагностической процедуры.

Как уже отмечалось, в настоящее время в лабораториях чаще используют генераторный способ получения радионуклидов, причем в 90-95 % случаев — это радионуклид ^99mТс, которым метят подавляющее большинство радиофармацевтических препаратов. Кроме радиоактивного технеция, иногда применяют ¹³³Хе, ⁶⁷Ga, очень редко — другие радионуклиды.

РФП, наиболее часто используемые в клинической практике.

Для выполнения радионуклидных исследований разработаны разнообразные диагностические приборы. Независимо от их конкретного назначения все эти приборы устроены по единому принципу: в них есть детектор, преобразующий ионизирующее излучение в электрические импульсы, блок электронной обработки и блок представления данных. Многие радиодиагностические приборы оснащены компьютерами и микропроцессорами.

В качестве детектора обычно используют сцинтилляторы или, реже, газовые счетчики. Сцинтиллятор — это вещество, в котором под действием быстро заряженных частиц или фотонов возникают световые вспышки — сцинтилляции. Эти сцинтилляции улавливаются фотоэлектронными умножителями (ФЭУ), которые превращают световые вспышки в электрические сигналы. Сцинтилляцион-ный кристалл и ФЭУ помещают в защитный металлический кожух — коллиматор, ограничивающий «поле видения» кристалла размерами органа или изучаемой части тела пациента.

Обычно у радиодиагностического прибора имеется несколько сменных коллиматоров, которые подбирает врач в зависимости от задач исследования. В коллиматоре имеется одно большое или несколько мелких отверстий, через которые радиоактивное излучение проникает в детектор. В принципе, чем больше отверстие в коллиматоре, тем выше чувствительность детектора, т.е. его способность регистрировать ионизирующее излучение, но одновременно ниже его разрешающая способность, т.е. свойство раздельно различать мелкие источники излучения. В современных коллиматорах имеется несколько десятков мелких отверстий, положение которых выбрано с учетом оптимального «видения» объекта исследования! В приборах, предназначенных для определения радиоактивности биологических проб, применяют сцинтилляционные детекторы в виде так называемых колодезных счетчиков. Внутри кристалла имеется цилиндрический канал, в который помещают пробирку с исследуемым материалом. Такое устройство детектора значительно повышает его способность улавливать слабые излучения биологических проб. Для измерения радиоактивности биологических жидкостей, содержащих радионуклиды с мягким β-излучением, применяют жидкие сцинтилляторы.

Все радионуклидные диагностические исследования делят на две большие группы: исследования, при которых РФП вводят в организм пациента, — исследования in vivo, и исследования крови, кусочков ткани и выделений больного — исследования in vitro.

При выполнении любого исследования in vivo требуется психологическая подготовка пациента. Ему необходимо разъяснить цель процедуры, ее значение для диагностики, порядок проведения. Особенно важно подчеркнуть безопасность исследования. В специальной подготовке как правило, нет необходимости. Следует лишь предупредить пациента о его поведении во время исследования. При исследованиях in vivo применяют различные способы введения РФП в зависимости от задач процедуры В большинстве методик предусматривается проведение инъекции РФП преимущественно в вену, гораздо реже в артерию, паренхиму органа, другие ткани. РФП применяют также перорально и путем вдыхания (ингаляция).

Показания к радионуклидному исследованию определяет лечащий врач после консультации с радиологом. Как правило, его проводят после других клинических, лабораторных и неинвазивных лучевых процедур, когда становится ясна необходимость радионуклидных данных о функции и морфологии того иди иного органа.

Противопоказаний к радионуклидной диагностике нет, имеются лишь ограничения, предусмотренные инструкциями Министерства здравоохранения.

Среди радионуклидных методов различают: методы радионуклидной визуализации, радиографию, клиническую и лабораторную радиометрию.

Термин «визуализация» образован от английского слова vision (зрение). Им обозначают получение изображения, в данном случае с помощью радиоактивных нуклидов. Радионуклидная визуализация — это создание картины пространственного распределения РФП в органах и тканях при введении его в организм пациента. Основным методом радионуклидной визуализации является гаммасцинтиграфия (или просто сцинтиграфия), которую проводят на аппарате, называемом гамма-камерой. Вариантом сцинтиграфии, выполняемой на специальной гамма-камере (с подвижным детектором), является послойная радионуклидная визуализация — однофотонная эмиссионная томография. Редко, главным образом из-за технической сложности получения ультракороткоживущих позитронизлучающих радионуклидов, проводят двухфотонную эмиссионную томографию также на специальной гамма-камере. Иногда применяют уже устаревший метод радионуклидной визуализации — сканирование; его выполняют на аппарате, называемом сканером.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

РАДИОНУКЛИДНАЯ ДИАГНОСТИКА

Радиология и радиохирургия // Радионуклидная диагностика

Методы радионуклидной диагностики

Радионуклидная диагностика — это метод лучевой диагностики, который основан на регистрации излучения введенных в организм искусственных радиоактивных веществ (радиофармпрепаратов). Радиоиммунологическая диагностика помогает изучить как организм в целом, так и клеточный метаболизм, что очень важно именно для онкологии. Определяя степень активности раковых клеток и распространенность процесса, радионуклидная диагностика помогает оценить правильность выбранной схемы лечения и вовремя выявить возможные рецидивы болезни. Чаще всего злокачественные новообразования удается обнаружить в самой ранней стадии развития, что уменьшает возможную смертность от рака и значительно сокращает количество рецидивов у таких больных.

Радиофармацевтический препарат — это разрешенное для введения человеку с диагностической целью химическое соединение, в молекуле которого содержится радионуклид.

Преимущества радионуклидной диагностики

• Простота и скорость выполнения.
• Малая травматичность, что важно для ослабленных больных.
• Минимальная возможность аллергических реакций.
• Универсальность при изучении целого ряда заболеваний.
• Получение максимума информации при однократном минимальном облучении.
• Уникальность полученной информации.

Таким образом, удается диагностировать как первичные опухоли, так и метастазы, а также определить распространенность опухолевого процесса.

Безопасность проведения радионуклидной диагностики

Радионуклидная диагностика является одним из самых безопасных видов обследования. Все помещения подвергаются ежедневному радиационному и дозиметрическому контролю.

Пациенты, находящиеся в смежных помещениях защищены от облучения благодаря утолщенным стенам, экранированным свинцом дверям и применением специально оборудованных контейнеров для хранения радиофармацевтических препаратов.

Дозы радиофармпрепаратов, применяемых при введении в кровеносную систему являются минимальными, а сам радиофармацевтический препарат – короткоживущим.

Методы проведения радионуклидной диагностики

Существует два варианта проведения радионуклидной диагностики:

• in vitro (без введения в организм радиофармацевтических препаратов). Это безопасный метод в отношении облучения и может применяться у всех больных. Для анализа используют кровь или другую биологическую среду и диагностические тест-наборы.
• in vivo (с введением в организм радиофармацевтических препаратов). Этот метод имеет ограничения для женщин с возможной или подтвержденной беременностью, кормящих матерей, а также детей.

В зависимости от обстоятельств применяется радионуклидная диагностика, которую можно разделить две отдельные группы:

Диагностика без визуального изображения органа, пораженного опухолью (радиография или радиометрия). Различают:

• Церебральная радиоциркулография (РЦГ) – изучение нарушений кровообращения головного мозга. В этом случае регистрируют количество накопившегося радиоактивного препарата в органе в определенный промежуток времени. При этом радиофармацевтический препарат может быть введен в кровеносную систему, либо использоваться биологическая среда в пробирке.
• Реокардиография (РКГ) – проверка параметров работы сердца. В этом случае специальный прибор после введения радиофармацевтического препарата непрерывно регистрирует изменения в органах в виде кривых (радиограмм).
• Радиопульмонография – проверка функции легких и их сегментов.
• Радиогепатография – оценка паренхимы печени и функции гепатоцитов.
• Радиоренография – исследование работы почек.

Диагностика с получением визуального изображения органа. Эта методика подразделяется на:

• Сканирование (сцинтиграфию). При помощи сканера удается получить данные о морфологических особенностях органов и систем и их последовательное изображение во всех точках. При использовании сцинтиграфии g-камера позволяет быстро (за 30-40 мин) провести исследование и обработать данные при помощи компьютера.
• Динамическую сцинтиграфию. Расширяет исследование за счет получения не только морфологических, но и функциональных данных. Информация, получаемая от органов во время исследования, отображается в виде серии топограмм. Накладываясь друг на друга, они дают представление о динамических изменениях в органе за время прохождения через него радиофармацевтического препарата. Визуальный анализ позволяет оценить положение органа, его размеры, очаги изменений в нем. Динамическая сцинтиграфия изучает функциональные особенности исследуемого органа. К такому типу исследований можно отнести радионуклидную ангиографию, гепатобилисцинтиграфию, динамическую сцинтиграфию отдельных органов.

Виды радионуклидной диагностики

• Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).
• Гамма-камера BrightView.
• Радиоизотопная диагностика (обладает очень высокой точностью и результативностью).

Аппарат для осуществления радионуклидной диагностики включает в себя сцинтилляционную или гамма-камеру, которая при поглощении излучения преобразует его в электрические сигналы, отображаемые на экране компьютера.

После введения радиофармацевтического препарата в кровеносную систему больного, препарат избирательно накапливается в органах и отображается в виде «горячих» зон, если речь идет об опухолях. Существует методика, когда вводятся тропные к определенному органу фармпрепараты. В этом случае наличие рака отображает их на экране в виде пустоты, «холодной» зоны. Наличие метастазов дает такой же результат.

Посрезово полученные изображения дает инновационный аппарат ОФЭКТ, помогающий получить объемную, трехмерную модель органа. При этом два независимых аппарата (ПЭТ и КТ) заменяются единственным устройством с вращающейся гамма-камерой. Один или несколько детекторов томографа при этом двигаются вдоль тела пациента, что позволяет изучить такие трудно диагностируемые участки тела, как брюшная полость и органы грудной клетки. Сканирование занимает значительно меньше времени по сравнению со стандартным исследованием и дает более полную картину заболевания.

Благодаря радионуклидной диагностике становится возможным изучение злокачественных образований таких органов, как щитовидная железа, почки, печень, легкие, кровеносная система. При наличии рака костей или метастазов в них применяют сцинтиграфию скелета. Метод является практически безопасным, и может проводится ежемесячно без ущерба для здоровья пациента. Такое исследования очень информативно, так как в отличие от рентгенограммы указывает на изменения в костях еще до появления признаков их разрушения.

При опухолях лимфоузлов или заболевании лимфатической системы применяются два распространенных способа процедуры лимфографии:

• Прямой способ. Препарат вводится в лимфатический сосуд при помощи шприца-автомата.
• Непрямой способ. Введение препарата внутримышечно. Применяют при лимфограмме труднодоступных участков (например, шейных лимфоузлов). При этом радиофармацевтические препараты не проникают в пораженные злокачественными клетками лимфатические узлы и не отображаются на экране компьютера. Это позволяет обнаружить метастазы и вовремя принять меры, назначив правильную схему лечения.

Препараты, применяемые в радионуклидной диагностике

Для успешного проведения исследования с помощью радионуклидной диагностики необходимо сочетание трех важных факторов:

• Квалифицированного персонала.
• Высокотехничного инновационного оборудования.
• Качественных радиофармпрепаратов.

Радиофармпрепараты, используемые в исследованиях соответствуют необходимым требованиям в отношении химической, радионуклидной и радиохимической чистоты.

Помимо препаратов, вводимых в кровеносную систему или лимфатические сосуды, применяются радиофармацевтические препараты, изготовленные в виде таблеток. Этот метод имеет целый ряд преимуществ:

• Радиофармацевтический препарат распадается и выводится из организма в короткие сроки, не нанося ущерба здоровью.
• Метод является атравматичным.
• Риск облучения у медицинского персонала и больных уменьшается в десятки раз по сравнению с использованием традиционных препаратов.
• Не требует специальных помещений для хранения из-за очень низкого уровня радиации.
• Применение нового вида радиофармацевтического препарата не влияет на точность и качество диагностики.

Радиоиммунологические анализы (РИА) при злокачественных новообразованиях

Радионуклидная диагностика может быть незаменимой в случаях спорного диагноза онкологического заболевания. Часто традиционные рентгенограммы являются малоинформативными, и указывают на наличие опухоли косвенно. КТ не всегда детально отображает границы опухолевого процесса, а УЗИ диагностика — редкие опухоли. Применение МРТ, ПЭТ/КТ, ОФЭКТ для части пациентов является дорогостоящей процедурой. Это обуславливает целесообразность использования радиоиммунологических анализов, дающих уникальную информацию.

Использование методики in vitro имеет свои неоспоримые преимущества. Она незаменима для определения концентрации в органах гормонов, иммуноглобулинов, опухолевых антигенов. Это позволяет использовать данный радиоиммунологический анализ для изучения таких заболеваний, как СПИД, сахарный диабет, различные формы тяжелой аллергии. Определения концентрации раковоэмбрионального антигена позволяет обнаружить онкологические патологии на ранних стадиях.

Принцип радиологического анализа (РИА) заключается в изучении искусственно меченых радиоизотопами систем (транспортных белков, антител, рецепторных белков и т. д.), полученных из биологической среды. Изучаться может кровь, моча, лимфа и др.

Преимущества проведения радиоиммунологических анализов

• Возможность применения у всех категорий пациентов в связи с отсутствием облучения.
• Высокая чувствительность.
• Малое количество биоматериала, необходимого для исследования.
• Простота и возможность проведения большого количества анализов и проб.
• Точность анализа, связанная со специфичной антиген – реакцией.

Виды радиоиммунологических анализов

Существует несколько разновидностей анализа:

• ФИА. Вместо радиоизотопа применяют меченый фермент.
• Иммунофлюориметрический анализ. Используют флуоресцирующие компоненты.
• Неиммунохимический метод. В качестве реагентов выступают белки плазмы или рецепторы гормонов. Данный метод очень точен, но может быть необъективным в случае применения стимуляторов больным или присутствия факторов, влияющих на изначальную концентрацию гормона или фермента в крови.

Реагенты, применяемые для радиоиммунологических анализов

Для проведения анализа применяют следующие реагенты:

• Немеченый антиген, взятый из биоматериала.
• Меченный, имеющий высокую активность (0,5 ГБк) антиген.
• Антисыворотка со специфичными к антигену антителами.

При проведении анализа определяют концентрацию антигена, сравнивая ее со стандартными пробами. РИА является одним из самых точных иммунохимических анализов. Не зависит от внешней среды, а только от соотношения компонентов – антиген-антитетела.

Проведение всего комплекса диагностических исследований наряду с лабораторными анализами дают точную картину развития онкологического заболевания и помогают оценить принимаемые методы борьбы с ним.

(495) 545-17-44 — клиники в Москве и за рубежом

ОФОРМИТЬ ЗАЯВКУ на ЛЕЧЕНИЕ

Общая радионуклидная диагностика

ПО РАДИОНУКЛИДНОЙ ДИАГНОСТИКЕ

ПО РАДИОНУКЛИДНОЙ ДИАГНОСТИКЕ

И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

СМОЛЕНСК

УДК 615.849 (071)

Л.С. Мелехова, В.М. Фетисов, М.Г. Ильин, А.А. Косова

Учебно-методическое пособие по радионуклидной диагностике и лучевой терапии.

Под редакцией В.М. Фетисова – Смоленск, издание СГМА, 2007 г., 63 с.

Методическое пособие предназначено для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов и содержит краткое изложение основных положений радионуклидной диагностики и лучевой терапии с современных позиций.

Данное пособие поможет студентам лучше усвоить учебный материал. Каждый раздел содержит тему, цель, место, оснащение и план проведения занятия. В конце темы даны контрольные вопросы и литература, приводятся тестовые задания.

Рецензент – профессор В.С. Забросаев

Пособие рекомендовано к изданию Центральной методической

комиссией Смоленской государственной медицинской академии.

Смоленская государственная медицинская академия, 2007 г.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ДИАГНОСТИКА

Занятие № 1

Тема:

«Физика ионизирующих излучений, используемых в радиодиагностике. Структура и организация работы радионуклидной лаборатории. Радионуклидное исследование поверхностно расположенных новообразований и щитовидной железы».

Цель занятия:

а) повторить со студентами основы радиоактивности, ее виды, свойства альфа-, бета- и гамма-лучей;

б) познакомить со структурой радионуклидной лаборатории, используемой в ней радиодиагностической аппаратурой, средствами защиты персонала в блоке открытых источников;

в) ознакомить студентов с методами радионуклидного исследования щитовидной железы, бета-фосфорной диагностикой, показаниями и противопоказаниями и диагностическими возможностями используемых методик;

г) научить студентов интерпретации данных радиофункционального и топоморфологического исследования щитовидной железы, поверхностно расположенных новообразований.

Место занятия: учебная комната, кабинеты радионуклидной лаборатории.

Оснащение: оборудование радиодиагностических кабинетов, таблицы, сканограммы, сцинтиграмммы щитовидной железы.

ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ

1. В учебной комнате практическое занятие начинается с опроса студентов с целью выяснения их теоретической подготовки.

2. Под руководством преподавателя студенты знакомятся с техническим оснащением радионуклидной лаборатории и организацией ее работы, со структурными подразделениями блока открытых источников, с защитой персонала при работе с РФП.

3. В учебной комнате преподаватель знакомит студентов с методикой чтения данных радиометрии и сканирования щитовидной железы, исследованиями in vitro и контактной бета-фосфорной диагностикой, а далее студенты самостоятельно расшифровывают эти данные у здоровых лиц и больных с узловыми поражениями щитовидной железы и другой патологии. В конце занятий проводится текущий контроль знаний студентов на I – II уровне усвоения.

Радиофармпрепараты (РФП).

Радиофармпрепараты — это химические соединения, состоящие их двух частей: радиоактивной – метки и нерадиоактивной – носитель. Например: РФП технефит+^99mTc. Технефит является носителем, ^99mTc- меткой.

Требования, предъявляемые к РФП:

1. Органотропность – способность избирательно накапливаться в тканях отдельных органов. Существует несколько видов тропности:

а) Специфическая и направленная тропность. Например: ¹³¹I обладает свойствами тиреотропности, РФП – бромезида + ^99mТс тропен к гепатоцитам, технефит +^99mТс – к клеткам ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) в печени, селезенке, красном костном мозге. Технифор +^99mТс — к костной ткани.

б) Патологическая или туморотропность – ⁷⁵ ₃₄Se-метионин – тропен к опухолевым клеткам поджелудочной железы.

в) Тропность без выраженной избирательности – ²⁴ ₁₁Na используется для исследования кровотока и лимфообращения.

г) Косвенная тропность – временная концентрация РФП в органе на пути его прохождения и выведения из организма (временная локализация РФП при исследовании костной системы в почках и мочевом пузыре).

2. Прочность соединения носителя и метки.

3. РФП должны давать минимальную лучевую нагрузку, т.е. иметь наиболее короткое Т- эфф.

Следует подчеркнуть, что интенсивность накопления препарата в функционирующей ткани исследуемого органа или системы прямо пропорциональна объему и ее состоянию. Например, при УЗИ почек выявлены выраженные структурные изменения одной из почек. При радионуклидном исследовании, в случае отсутствия функционирующей ткани, визуализация данной почки невозможна. И, наоборот, при атипичном расположении исследуемого органа, радионуклидная диагностика позволяет определить его расположение при наличии функционирующей ткани (загрудинный зоб, выраженная тазовая дистопия почек и др.), что практически невозможно при других методах исследований.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Основные принципы радиометрии, устройство радиодиагностической аппаратуры.

2. Радиоактивность, ее виды. Понятие естественного радиоактивного фона. Физическая характеристика альфа-, бета-, гамма-излучений.

3. Радионуклиды. Закон радиоактивного распада, его практическое значение.

4. Радиофармпрепараты. Требования, предъявляемые к РФП.

5. Организация работы в радионуклидной лаборатории.

6. Контактная бета-фосфорная диагностика.

7. Исследование функции щитовидной железы путем дистанционной радиометрии.

8. Сканирование щитовидной железы.

9. Методы радионуклидного исследования щитовидной железы in vitro.

Занятие № 2

Тема:

«Радиоренография. Гамма-камерная визуализация органов и систем: динамическая нефросцинтиграфия, динамическая гепатобиллисцинтиграфия, статическая сцинтиграфия печени, остеосцинтиграфия».

Цель занятия:

а) ознакомить студентов с показаниями, противопоказаниями, методами радионуклидного исследования почек, печени и костей скелета и их диагностическими возможностями;

б) научить студентов расшифровывать ренограммы, сцинтиграммы в норме и патологии.

Место занятия: учебная комната, кабинеты радионуклидной лаборатории.

Оснащение: оборудование радиодиагностических кабинетов, таблицы, сцинтиграмммы почек, печени и костей скелета.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Радиоренография: показания, противопоказания, требования к проведению регистрации быстротекущих процессов. РФП, характеристика кривых.

2. Динамическая нефросцинтиграфия. РФП, преимущества по сравнению с РРГ, расшифровка данных ДНС.

3. Динамическая гепатобиллисцинтиграфия. Показания, РФП, методика проведения, оценка результатов полученного исследования.

4. Статическая сцинтиграфия печени. Показания, РФП, методика проведения исследования, оценка результатов полученного исследования.

5. Остеосцинтиграфия. Показания, РФП, методика проведения исследования, оценка результатов полученного исследования.

Литература:

Линденбратон Л.Д., Королюк И.П. Медицинская радиология. Изд-во Медицина, Москва, 2000 г.

Цыб А.Ф., Зубовский Г.А., Габуния Р.И. СТАНДАРТИЗОВАННЫЕ МЕТОДИКИ РАДИОИЗОПНОЙ ДИАГНОСТИКИ. Обнинск, 1987г.

Миронов С.П., Касаткин Ю.Н. ДЕТСКАЯ РАДИОЛОГИЯ. Москва, 1993 г.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Тема

Виды ионизирующего излучения, применяемые с лечебной целью Радиобиологические основы лучевой терапии. Планирование лучевого лечения злокачественных заболеваний.

Цель занятия:

1. ознакомить студентов с физическими и биологическими основами лучевой терапии, с показаниями и противопоказаниями к ее проведению, основными принципами и программами облучения злокачественных новообразований, методами их лечения;
2. научить студентов составлять план лучевого лечения больных с поверхностной и глубокой локализацией опухолей.

Место проведения:

учебная комната, кабинеты лучевой терапии, стационар

Оснащение: Учебные таблицы, рентгенологические аппараты, аппараты для проведения лучевой терапии, истории болезней, карты лучевой терапии.

Методические указания студентам

Излучение, приводящее при взаимодействии с веществом к появлению электрических зарядов разных знаков (ионов, называется ионизирующим). В процессе ионизации происходит отрыв одного или нескольких электронов от атома.

По физическим свойствам ионизирующие излучения разделяют на два вида: квантовое и корпускулярное. К квантовому излучению относятся рентгеновское и гамма-излучения, представляющие собой электромагнитные колебания и характеризующиеся определенной длиной волны.

Рентгеновское излучение возникает при столкновении быстрых электронов с атомами вещества анода в рентгеновской трубке, при этом энергия его фотонов составляет 0,05-400 кэв, максимум поглощенной дозы находится практически на облучаемой поверхности, а слой половинного ослабления на расстоянии 6 см. При торможении электронов с атомами мишени в ускорителях (линейные ускорители, циклические: циклотроны, беттатроны образуется рентгеновское тормозное излучение, обладающее энергией от 4 до 45 МэВ и может использоваться для лечения глубоко расположенных опухолей. Преимущества ускорителей заключаются в следующем: существует возможность выбора вида излучения (квантовое или электронное) и регулирования энергии излучения, небольшие размеры сечения пучка электронов на мишени (0,5-3 мм), небольшой вклад рассеянного излучения и, следовательно, меньшая интегральная доза вне полезного пучка, высокая мощность дозы в рабочем пучке излучения.

Гамма-излучение отличается от рентгеновского только механизмом происхождения. Гамма-кванты испускаются самопроизвольно и непрерывно естественными радиоактивными веществами. Наиболее часто в клинической практике применяют радиоактивный кобальт-60 с энергией квантов 1, 25 МэВ и цезий-137 с энергией квантов 0,66 МэВ. При гамма-терапии кобальтом-60 максимальная доза находится на глубине 5-6 мм, а слой половинного ослабления равен 12 см.

Корпускулярные излучения:

Бета-излучение представляет собой поток отрицательно и положительно заряженных частиц, обладающих ничтожной массой 1/1840 массы атома водорода и большой скоростью 87-298 тыс. км/сек.

Проникающая способность в мягких тканях составляет 1 см. Источниками бета-излучения являются йод-131, фосфор-32, иттрий-90, золото-198, которые вводят в виде коллоидных растворов или рассасывающихся материалов при контактной терапии.

Излучение высоких энергий получают в специальных ускорителях.

К ним относятся:

а) нейтронное излучение-поток нейтронов, элементарных частиц, не имеющих заряда, с массой 1, 00897 атомной единицы массы. Источниками нейтронов являются ускорители и ядерные реакторы (для дистанционного облучения), а также калифорний-252, который успешно применяется при внутритканевой, внутриполостной и аппликационной терапии в лечении опухолей головы и шеи.

Основным преимуществом использования нейтронного облучения является:

1. отсутствие зависимости повреждения:

а) от фазы клеточного цикла

б) от степени насыщения клеток кислородом;

2. Низкая вероятность репарации сублетальных повреждений

3. Слабая разница в радиочувствительности клеток различных опухолей.

б) протонное излучение-поток положительно заряженных частиц с массой, равной 1,00758 атомной единицы массы, образующиеся при ионизации атомов водорода. Протонное излучение успешно используется при лечении опухолей головного мозга. Преимуществом протонов перед перечисленными выше видами ионизирующих излучений является способность образовывать в конце своего пробега в тканях максимум ионизации (пик Брэгга-Грея), что позволяет более эффективно воздействовать на опухолевые клетки при щажении здоровых тканей, так как доза в пике превосходит таковую в окружающих тканях в 2,5-3,5 раза;

в) пи-мезонное излучение-поток положительных, отрицательных и нейтральных частиц, имеющих промежуточную массу электрона и протона. Плотность ионизации у пи-мезонов увеличивается к концу пробега.

Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей.

В основе лучевой терапии злокачественных опухолей лежит способность ионизирующего излучения подавлять функцию размножения и роста, а при более интенсивном воздействии вызывать гибель опухолевых клеток. Проведение опухолевой терапии возможно благодаря существованию радиотерапевтического интервала. Радиотерапевтический интервал-это различие в радиочувствительности и радиопоражаемости здоровых и опухолевых тканей, что реализуется в более быстром восстановлении здоровых клеток по сравнению с опухолевыми после сублетального лучевого повреждения.

Различное действие ионизирующего излучения на опухолевые и здоровые клетки объясняет закон Трибондо-Бергонье (1906 г.), который гласит, что радиочувствительность тканей прямо пропорциональна их митотической активности и уровню тканевого обмена и обратно пропорциональна степени дифференциации клеток.

Ионизирующее излучение вызывает гибель клетки двумя путями. По современным представлениям клетка гибнет в результате поражения ядерных структур-ДНК, дезоксирибонуклеопротеидов. Облучение приводит к разрыву ДНК. Это так называемый механизм прямого воздействия на клетку. Вторым механизмом в лучевом повреждении клеток является непрямое воздействие, при котором происходит радиолиз воды. В результате образуются перекисные соединения, обладающие высокой окислительной активностью. Вступая во взаимодействие с глюконуклеолипопротеидами клетки, они изменяют ее жизнедеятельность.

Биологический эффект ионизирующего излучения зависит от следующих факторов:

1. вида излучения. Эффективность биологического действия различных видов излучения неодинакова. Это значит, что равные по физическому значению дозы оказывают разное действие на организм. Различное действие на организм обусловлено неодинаковой проникающей способностью разных видов излучения и плотностью ионизации. Для характеристики этих различий введено понятие относительной биологической эффективности (ОБЭ), отражающее разницу в биологическом действии сравниваемых видов излучения.

ОБЭ — отношение поглощенной дозы (До) образцового излучения (рентгеновское излучение при 200 кВ), вызывающего определенный биологический эффект, к поглощенной дозе (Д) рассматриваемого излучения, вызывающей тот же эффект.

Одним из важнейших параметров при определении ОБЭ является линейная плотность ионизации. Способность заряженных частиц вызывать ионизацию пропорциональна квадрату заряда и обратно пропорциональна скорости движения частиц. Таким образом, чем больше заряд и меньше скорость, тем больше актов ионизации вызовет частица на своем пути, тем выше ее биологическая эффективность. Быстрые электроны относятся к редкоионизирующим излучениям; протоны, нейтроны и другие тяжелые частицы наоборот являются плотноионизирующими. Относительная биологическая эффективность более выражена при воздействии плотноионизирующего излучения (ОБЭ: рентгеновского излучения=1; гамма излучения Со 60=0,85-0,9; быстрых электронов (бетатрон 23 МЭВ)=1,59; быстрых нейтронов=10; альфа-излучения=15-20)

1. величины поглощенной дозы. С повышением дозы излучения увеличивается число образованных в тканях ионов и соответственно увеличивается степень биологического эффекта;
2. объема облучаемых тканей. Чем больше объем облученных тканей тем более выражена ответная биологическая реакция;
3. распространения дозы во времени. Ответная биологическая реакция будет тем больше, чем короче срок подведения дозы.

Эффективность лучевой терапии зависит от радиочувствительности клеток. Установлено, что после облучения вымирание «рода» облученной клетки происходит не сразу, а на уровне нескольких поколений. В одном случае может погибнуть сама облученная клетка, в другом — дочерние клетки. Это объясняет тот факт, что регрессия опухоли наступает не сразу, а спустя 2-3 недели после облучения.

В связи с этим способность облученной клетки к репарации и время наступления регрессии опухоли является характеристикой клеточной пролиферации, а не радиочувствительности опухолевых клеток.

Радиочувствительность определяют по степени снижения эффективности колониеобразования после облучения. Образование клеткой видимой глазу колонии, т.е. имеющей диаметр в сотни микрон, означает, что клетка совершила не менее 6 делений и сохранила после облучения способность к неограниченной пролиферации. Оценивая радиочувствительность по данной методике, злокачественные опухоли разделили на:

1. Радиочувствительные (лимфосаркома, лимфогранулематоз, опухоль Вильмса, семинома, опухоль Юинга, базальноклеточный рак).
2. Умеренно радиочувствительные (плоскоклеточный рак).
3. Умеренно радиорезистентные (аденокарцинома).
4. Радиорезистентные (остео-, -хондро-, миксо-, нейро-, липо-, миосаркомы, меланомы).

Кроме того на чувствительность опухолей влияет ряд клинических факторов:

1. Размеры опухоли. Опухоли небольших размеров более чувствительны.

2. Гистологическое строение опухоли, степень дифференциации клеточных элементов, соотношение стромы и паренхимы.

3. Характер роста и время удвоения опухоли.

4. Возраст опухоли.

5. Локализация опухоли. Новообразования одной и той же гистологической структуры могут иметь неодинаковую радиочувствительность, что обусловлено разными условиями кровоснабжения.

6. Наличие вторичного воспалительного процесса и распад опухоли уменьшает ее радиочувствительность.

7. Оксигенация опухоли, которая тесно связана с кровоснабжением.

8. Рецидивы опухоли, возникающие после облучения, менее чувствительны к действию ионизирующего излучения.

Основные принципы и методы лучевой терапии

Лучевая терапия применяется у 75% онкологических больных. Показанием к проведению облучения является наличие у больного злокачественной опухоли. Диагноз должен быть верифицирован и определена распространенность процесса по международной классификации TNM.

Лучевая терапия не проводится:

1. У больных с раковой интоксикацией.

1. При острых и хронических стадиях, в стадии декомпенсации заболеваниях почек, печени, дыхательной и сердечно-сосудистой системы.
2. У больных с лейкопенией, анемией, тромбоцитопенией.
3. При множественных метастазах.
4. У больных с лихорадкой (Т тела выше 38° С).
5. При наличии лучевых повреждений.

При проведении лучевой терапии врач должен руководствоваться следующими принципами:

1. Необходимо как можно раньше начать лечение, так как его эффективность зависит от стадии заболевания.
2. Выбор наиболее рациональной методики.
3. Прямое воздействие на опухоль и зоны регионарного метастазирования при максимальном щажении здоровых тканей.
4. Добиваться максимальной радикальности курса лучевой терапии, что достигается подведением к опухоли оптимальной дозы в оптимальные сроки.

5. Лучевую терапию необходимо проводить в комплексе с сопутствующим лечением (общеукрепляющим, гемостимулирующим, дезинтоксикационным, противовоспалительным, иммунокоррегирующим, психотерапией).

Пребывание больного в радиологической клинике условно можно разделить на 3 периода: предлучевой, лучевой, постлучевой.

В лучевом периоде больным проводятся дополнительные исследования, психологическая подготовка. Большое значение имеет проведение топометрической и дозиметрической подготовки, так как от того как правильно мы разметили поля облучения, рассчитали дозу зависят результаты лечения. В первом периоде необходимо поставить цель в проведении облучения.

По целям и задачам различают радикальную, паллиативную, симптоматическую, профилактическую лучевую терапию.

1. Радикальная лучевая терапия нацелена на полное излечение больного. Она проводится у больных с локальным опухолевым процессом и удовлетворительным общим состоянием больного при 1, 2, реже 3 стадиях заболевания. Доза, подводимая к опухоли при радикальной программе, обычно максимальная и составляет 60-80 Гр.

2. Лечение по паллиативной программе проводится на 3, 4 стадиях заболевания. Цель ее заключается в продлении жизни больного за счет частичного подавления роста опухоли. Суммарная очаговая доза подводимая к опухоли, на 25% ниже радикальной, не превышает 50 Гр.

3. Облучение по симптоматической программе проводится тяжелым больным при синдроме сдавления верхней полой вены и выраженном болевом синдроме, обусловленном метастатическим поражением костей, при компрессии спинного мозга.

4. При опухолях, которые часто метастазируют в регионарные лимфатические узлы, но клинически не выявляются, производится так называемое профилактическое (элективное) облучение зон регионарного лимфооттока. Например, при раке корня языка 2 стадии следует проводить элективное облучение шейных лимфоузлов до суммарной очаговой дозы 40 Гр.

Методы лучевой терапии

В основе современной классификации методов лучевой терапии лежит вид ионизирующего излучения и способ его подведения к опухоли.

Поэтому лучевую терапию делят на контактную и дистанционную. При дистанционном методе источник излучения располагается на значительном расстоянии (от 30 до 150 см) от облучаемого объекта. При данном методе чаще всего используются гамма-лучи и он называется дистанционной гамма-терапией (ДГТ). ДГТ может проводится в статическом и подвижном режимах. Статическое облучение чаще всего осуществляют так называемым открытым полем, когда между источником и больным нет никаких преград. В целях защиты наиболее чувствительных к ионизирующему излучению тканей применяется многопольное облучение. Например, при лучевой терапии рака абдоминального отдела пищевода применяется 4-х польное облучение. Кроме статического облучения на практике широко применяется подвижное (динамическое) облучение, которое проводится в виде ротационного, маятникового, касательного, а также ротационного с переменной скоростью. Данная методика используется в основном при лечении опухолей, расположенных симметрично, например, рак средней трети пищевода, прямой кишки, шейки матки, мочевого пузыря. При использовании подвижного облучения уменьшается число лучевых реакций.

При дистанционной гамма-терапии в качестве источника ионизирующего облучения используется кобальт-60, период полураспада которого 5,5 лет, а средняя энергия квантов 1,25 МэВ. Облучение проводится на аппаратах «ЛУЧ-1», «АГАТ-Р», «АГАТ-С», «РОКУС». Максимальная доза возникает на глубине 5-6 мм, а слой половинного ослабления составляет 10 см.

При дистанционной рентгенотерапии используются рентгеновские лучи, генерируемые при напряжении 220-250 кв. В настоящее время данная методика не применяется в лечении опухолей, однако широко используется в лечении неопухолевых заболеваний.

Контактное облучение, при котором расстояние от источника излучения до облучаемой поверхности не превышает 7,5 см, в самостоятельном виде находит применение лишь при небольших опухолях. Обычно эти опухоли составляют не более 2 см в диаметре. Распределение энергии в облучаемых тканях происходит таким образом, при котором основная часть дозы поглощается опухолью. К контактным методам относятся близкофокусная рентгенотерапия, внутриполостная, аппликационная, внутритканевая лучевая терапия.

Короткодистанционная (близкофокусная) рентгенотерапия.

Проведение данного метода облучения показано при раке кожи, красной каймы нижней губы, полости рта, вульвы. При облучении используются мягкие рентгеновские лучи, генерируемые при напряжении 40-60 кв. Поля облучения при этом обычно не превышают 3 см в диаметре, разовая доза составляет 3-5 Гр.

Внутриполостная лучевая терапия проводится больным со злокачественными новообразованиями тела и шейки матки, прямой кишки, полости рта, пищевода. При внутриполостном облучении источник вводится непосредственно в соответствующую полость. В качестве источника ионизирующего излучения обычно используются кобальт-60 и цезий-137. Современная внутриполостная гамма-терапия осуществляется на шланговых установках типа «АГАТ-В», «АГАМ», «АННЕТ». При помощи пневматического устройства источники излучения поступают в интрастаты, находящиеся на расстоянии 0,5-2,0 см от опухоли.

Интракорпоральный метод основан на введении радиоактивных препаратов в виде макросуспензий из кобальта-60, растворов натрия-24, коллоидных растворов золота-198, иттрия-90. Данный метод применяется при опухолях плевры, первичном раке брюшины или метастатическом ее поражении, раке мочевого пузыря.

Аппликационная лучевая терапия. Данный метод применяется при лечении поверхностно расположенных опухолей (рак кожи нижней губы, гемангиомы мягких тканей). Для проведения аппликационной лучевой терапии используется муляж, который накладывается на опухоль. Он состоит из двух составных частей: основы и источника излучения. Основа состоит из парафина и воска и повторяет по форме ту поверхность, которую необходимо облучать. На наружной ее поверхности имеются бороздки, в которые укладывают радиоактивные препараты: кобальт-60, фосфор-32, иттрий-90, таллий-204, калифорний-252.

Внутритканевой метод является одним из эффективных методов лучевой терапии. Сущность его заключается во внедрении радиоактивных препаратов, например, в виде радионосных игл непосредственно в опухоль и реализации на этой основе интенсивного, сугубо локального облучения опухоли с резким спадом мощности дозы за ее пределами. Это способствует уменьшению лучевых нагрузок, снижению числа лучевых осложнений и увеличению эффективности лечения. Внутритканевая терапия показана при опухолях кожи, мягких тканей, всех отделов языка, дна полости рта, слизистой оболочки щеки, мягкого неба. При данном методе используются иглы с кобальтом-60, являющимся гамма-излучателем, и калифорнием-252, являющимся источником нейтронного излучения. Металлические футляры, в которые заключен источник, играет роль фильтра, задерживающего сопутствующие и мягкое гамма-излучения. Внедрение радиоактивных препаратов проводится с соблюдением обычных правил асептики и антисептики под проводниковой анестезией или общим наркозом. Время нахождения препаратов в тканях вычисляется с точностью до минут, в назначенное время их извлекают.

Радиохирургический метод или интраоперационный выполняется в 2-х вариантах:

1. удаление опухоли и облучение ее ложа во время операции,
2. облучение опухоли путем хирургического доступа без ее удаления

В этих целях используются высокоэнергетические электроны, генерируемые в линейных ускорителях. Путем регулирования энергии электронного пучка и применения тубусов, можно добиться облучения строго заданной мишени. Однократная доза излучения на область ложа опухоли или операционной раны, которая не вызывает осложнений, находится в пределах 13-15 Гр.

Метод избирательного накопления относится также к внутритканевой терапии. При этом радиоактивное вещество вводится в организм через рот или парентерально, включается в обменный цикл и избирательно поглощается определенными органами и тканями. Так, радиоактивный фосфор концентрируется в тканях костного мозга и высоко эффективен при эритремии и хронических лейкозах, миеломной болезни. Разовая доза-2 ГБк, суммарная-8-10 ГБк. Радиоактивный йод используется при лечении опухолей щитовидной железы и ее метастазах. Разовая доза — 2-3 ГБк, суммарная — 30-40 ГБк.

Курс лучевой терапии, когда в определенной последовательности применяются один из перечисленных дистанционных и контактных методов, называется сочетанным. Например, при раке шейки матки внутриполостной метод сочетается с дистанционной гамма-терапией, а при раке нижней губы 3 стадии дистанционная гамма-терапия проводится в сочетании с близкофокусной рентгенотерапией. Как правило, сочетанная лучевая терапия проводится по расщепленному курсу, на 1 этапе применяется дистанционная гамма-терапия в СОД-40 Гр, устраивается 2-х недельный перерыв. При выраженной положительной динамике на 2-м этапе проводят контактную лучевую терапию.

Поскольку результаты лечения только хирургического или только лучевого методов оставляют желать лучшего, в практику все шире внедряется хирургический метод с пред- или послеоперационным облучением. Такое лечение называется комбинированным.

Комбинированный метод применяется при злокачественных опухолях, характеризующихся местным распространением (рак языка, матки, молочной железы, прямой кишки и др.).

Как компонент комбинированного метода лучевая терапия позволяет:

— расширить показания к радикальному лечению местно распространенных опухолей

— повысить резектабельность при выполнении операций

— снизить частоту рецидивов

— способствовать повышению положительных результатов экономных органо-

сохраняющих операций

Облучение может проводится до операции или после нее.

К преимуществам предоперационного облучения опухоли и зон клинического и субклинического распространения ее относятся:

1. Уменьшение опухоли в размерах, превращение неоперабельной опухоли в операбельную
2. Снижение биологического потенциала опухоли из-за:

а) летального повреждения наиболее злокачественных высокопролиферирующих клеток

1. Облитерация сосудов

Существует 3 формы предоперационного облучения:

1. Облучение операбельных опухолей

Лучевая терапия проводится по интенсивно концентрационной методике — ИКМ, подводится РОД-4-5 Гр в течении 1 недели до СОД-20-25 Гр, операция выполняется не позднее 72 часов

2. Облучение неоперабельных опухолей

Лучевая терапия проводится в режиме обычного или динамического фракционирования до СОД 40-30 Гр соответственно. Операция выполняется через 2-3 недели.

3. Облучение с отсроченной операцией выполняется при остеогенной саркоме. Подводится СОД 70-90 Гр. При условии отсутствия метастазов оперативное вмешательство проводится через 6 месяцев.

Послеоперационная лучевая терапия применяется для достижения «стерилизации» операционного поля от рассеянных в процессе операции злокачественных клеток и для эррадикации оставшихся злокачественных тканей после неполного удаления опухоли.

Послеоперационное облучение менее целесообразно, т.к. в зоне выполнения операции нарушен кровоток, возникают воспалительные изменения, снижается оксигенация.

Преимущества послеоперационного облучения заключаются в следующем:

1. Выбор объема и методики облучения проводят не вслепую, а на основании данных, полученных на операции,

2. Отсутствуют факторы, оказывающие отрицательное воздействие на заживление послеоперационных ран,

3. Оперативное вмешательство выполняют максимально быстро, сразу же после диагностики.

Для достижения лечебного эффекта при осуществлении послеоперационной лучевой терапии необходимо подведение высоких канцероцидных доз не менее 50-60 Гр, и очаговую дозу на область не удаленной опухоли или метастазов целесообразно увеличить до 65-70 Гр.

При локализации опухолей в тканях ЦНС, решетчатом лабиринте, ротоглотке (1 стадия), шейном отделе пищевода, в среднем ухе, забрюшинном пространстве целесообразно применять послеоперационную лучевую терапию независимо от стадии заболевания, т.к. в этих условиях невозможно выполнить абластичной операции.

Под комплексным методом лечения понимают использование лучевой терапии в сочетании с двумя различными методами лечения: химиотерапией, гормонотерапией, оперативным вмешательством.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

ЛУЧЕВОЙ СОЧЕТАННЫЙ

контактный дистантный дистантная дистантная дистантная

— коротко- γ-терапия: Rg-терапия γ-терапия γ-терапия γ-терапия

+ внутри- + внутри- + контактная дистанционная Rg-терапия; — статическая полостная тканевая Rg-терапия

— внутриполостной; — динамическая γ-терапия γ-терапия аппликационный;

— внутритканевой;

— внутрикорпоральный;

— метод избирательного

накопления.

Литература

1. Линденбратен Л.Д., Королюк И.П. Медицинская радиология. – М., Медицина, 2000.
2. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Под ред. Е.С. Киселевой. – М. Медицина, 1996.
3. Лекционный материал.

Тема

Лучевые реакции и повреждения.

Цель занятия:

ознакомить студентов с видами лучевых реакций и осложнений на коже, слизистых оболочках, в органах, мерами их профилактики и средствами лечения.

Место занятия: учебная комната, кабинеты лучевой терапии.

Оснащение: Учебные таблицы, истории болезней, карты лучевой терапии.

Методические пособия для студентов

Действие ионизирующего излучения никогда не ограничивается только повреждением опухолевых клеток. Даже при самом совершенном способе лучевой терапии в зону облучения попадают большие объемы нормальных тканей и органов. Это приводит к снижению их регенераторных способностей, ухудшает общее состояние больного и реактивность организма. Лучевая терапия вызывает временные, а иногда и стойкие функциональные и органические нарушения в различных органах и системах. В связи с этим различают лучевые реакции и повреждения. Лучевыми реакциями принято называть изменения в органах и тканях в ответ на действие ионизирующего излучения, характеризующиеся обратимостью процессов и возникающие во время прохождения больными курса лучевой терапии.

Те необратимые изменения, которые возникают спустя определенное время после облучения, называют лучевыми повреждениями или осложнениями.

Степень выраженности лучевых реакций повреждения зависит:

1. от индивидуальной чувствительности (более чувствительны дети),
2. от способа подведения дозы,
3. от качества и вида ионизирующего излучения,
4. от методики облучения и величины дозы (различные режимы фракционирования),
5. от погрешностей в выполнении той или иной методики (на устаревшем оборудовании ошибка в подведении дозы может достигать 30%), не учитываются дозы с противолежащих перекрестных полей, возможность наслоения полей,
6. от квалификации врача,
7. от погрешностей дозиметрии,
8. от давления на лучевого терапевта клиницистами,
9. от ошибок в диагностике.

Лучевые реакции и повреждения бывают общими и местными. Клинически общая лучевая реакция проявляется различными функциональными расстройствами со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, расстройство сна), сердечно-сосудистой (тахикардия, падение артериального давления), кроветворной (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), пищеварительной (снижение аппетита, тошнота, рвота), а также обме

Читайте также:





РАДИОНУКЛИДНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ — Студопедия

Радионуклидные (радиоизотопные) исследования широко используются в урологии для диагностики разных болезней. Они физиологичны, относительно просты и могут выполняться повторно в ходе лечения. Лучевая нагрузка при радионуклидных методах значительно меньше, чем при рентгенологическом обследовании. Радиоизотопные соединения могут применяться у больных с повышенной чувствительностью к рентгеноконтрастным веществам.

В урологии применяют различные радионуклидные методы: радиоизотопную ренографию, динамическую и статическую почечную сцинтиграфию, сцинтиграфию костей скелета.

Методы радионуклидной визуализации и радиографии основаны на регистрации динамики накопления почкой и выделения с мочой радиоизотопных препаратов, обладающих тропностью к почечной ткани. Препараты вводят внутривенно, а уровень радиоактивности измеряют при помощи устанавливаемых над почками датчиков. Введенный препарат поступает в сосуды почки, извлекается из крови, поступает в просвет почечных канальцев и выводится из почек с мочой. Таким образом, радионуклидные исследования позволяют оценить состояние кровоснабжения и экскреторной функции почек, а также функцию верхних мочевых путей.

Для получения радионуклидной визуализации — картины пространственного распределения радиофармацевтического препарата в органах и тканях при введении его в организм — чаще всего используют гамма-камеры. Изображение органов и тканей организма получается путем регистрации излучения, испускаемого радиофармацевтическим препаратом. Для проведения радионуклидных исследований часто используют несколько датчиков, которые устанавливают над поверхностью тела пациента.

При введении в организм радиофармацевтического препарата эти датчики улавливают γ-излучение радионуклеотида и преобразуют его в электрический сигнал, который потом записывается в виде кривых.

Радиоизотопная ренография. Кривая, отражающая изменение уровня радиоактивности над областью почки, называется ренограммой (рис. 3.30). На нормальной ренограмме выделяют три сегмента. Первый сегмент («сосудистый») представляет быстрый подъем кривой вследствие поступления препарата в кровеносные сосуды почки.

Второй сегмент («экскреторный») имеет вид относительного пологого подъема. В этот промежуток времени происходит накопление препарата в почках, так как его поступление в канальцы и интерстиций преобладает над выведением. В момент равенства поступления и выведения препарата регистрируется пик кривой; за ним следует нисходящий третий сегмент («эвакуаторный»), отражающий преобладание выведения.

Замедление поступления и накопления препарата (вследствие нарушения перфузии, фильтрации или секреции) приводит к снижению амплитуды кривой и удлинению первых ее двух сегментов.

Замедление выведения препарата (вследствие нарушения оттока мочи) проявляется снижением крутизны и увеличением продолжительности третьего сегмента ренограммы; продолжительность второго и третьего сегментов при этом увеличивается. При пузырно-мочеточниковом рефлюксе выявляется повторный подъем нисходящего сегмента ренограммы, особенно заметный при мочеиспускании.

Собственного физиологического смысла изолированные сегменты ренограммы не имеют, и нарушение какого-либо из процессов образования мочи отражается в изменениях всей ренограммы в целом. Поэтому целесообразно выделять типы ренографических кривых, соответствующих тем или иным нарушениям функции почки. Как правило, различают три таких патологических типа ренограмм (рис. 3.31).

Рис. 3.30. Радиоизотопная ренограмма: 1 — левой почки; 2 — правой почки

Рис. 3.31. Основные патологические типы радиоизотопных ренограмм: 1 — обструктивный; 2 — паренхиматозный; 3 – афункциональный

Обструктивный тип кривой (резкое замедление выведения препарата) характеризуется нормальным или незначительно сниженным сосудистым сегментом, переходящим в постоянно повышающуюся кривую, крутизна которой зависит от функциональной активности почки. Данный тип кривой регистрируется при обтурации мочеточника, сдавлении его опухолью или воспалительным инфильтратом, инфравезикальной обструкции (в этом случае обструктивная кривая фиксируется над обеими почками).

Паренхиматозный тип кривой регистрируется при сочетанном снижении поступления, накопления и выведения препарата. Для ренограммы этого типа характерны снижение высоты сосудистого сегмента (нарушение почечного кровообращения, уменьшение числа функционирующих нефронов), низкая амплитуда и сглаженность пика, деформация и удлинение второго и третьего сегментов ренограммы (снижение количества мочи, нарушение транспорта в клубочках или в проксимальных канальцах, обструкция канальцев, собирательных трубочек и более крупных коллекторов мочи воспалительным и дистрофическим детритом, слущенными клетками эпителия). Паренхиматозный тип кривой наблюдается преимущественно при хронических заболеваниях почек (гломерулонефрите, пиелонефрите, нефроангиосклерозе, амилоидозе).

Афункциональный тип кривой характеризуется низким сосудистым сегментом, переходящим в горизонтальную прямую. Односторонняя кривая афункционального типа может быть зарегистрирована, например, при врожденном или ятрогенном (нефрэктомия) отсутствии почки или при полной окклюзии почечной артерии атеросклеротической бляшкой. Двусторонние афункциональные кривые регистрируются при атрофии почки любой этиологии с исходом в нефросклероз и развитием хронической почечной недостаточности.

Количественную характеристику ренограммы составляют несколько показателей, определяемых раздельно для левой и правой почек: продолжительность сосудистого сегмента, время достижения максимума кривой (Т_шах) и период полувыведения препарата (Т_1/2). Продолжительность сосудистого сегмента в норме составляет 20-60 с, величины Т_тах— 3-5 мин и Т_1/2— 8-12 мин. Симметричность правой и левой ренограмм оценивают по разности максимальных амплитуд (в норме не более 20 %), а также значенийТ_тах(не более 1 мин) и Т_1/2 (не более 2 мин). Асимметричные изменения ренограмм свидетельствуют о преимущественном поражении одной из почек.

Параллельно с записью ренограмм можно осуществлять регистрацию радиоактивности над областью сердца, что позволяет определить величину тотального клиренса радиофармацевтического препарата. В норме время, за которое уровень радиоактивности над областью сердца уменьшается вдвое (Т_1/2клиренса), составляет не более 5-7 мин. При снижении экскреторной функции почек эта величина повышается. Обработка данных от датчиков, установленных в проекции почек, позволяет определить величину раздельного клиренса для каждой почки. В норме величина тотального клиренса препарата равна сумме клиренсов правой и левой почек. При нарушении очистительной функции почек тотальный клиренс превышает суммарный клиренс обеих почек, что отражает включение экстраренальных факторов элиминации препарата из крови.

Существуют два варианта ренографии, различающихся по механизму экскреции применяемого радиофармацевтического препарата. В первом варианте (наиболее часто используемом в клинике) применяют ¹³¹1-гиппуран — «тубулотропный» препарат, который выделяется в мочу в основном путем секреции в проксимальных канальцах. Во втором варианте используют⁹⁹Тс — «гломерулотропный» препарат, экскретируемый преимущественно путем фильтрации в клубочках. Соответственно ренограмма будет преимущественно отражать в первом случае функцию канальцев, а во втором — клубочков. Разные варианты ренографии позволяют раздельно оценить парциальные функции левой и правой почек: клиренс¹³¹I-гиппурана количественно характеризует величины канальцевой секреции и эффективного почечного кровотока, а клиренс⁹⁹Тс — скорость клубочковой фильтрации.

Радиоизотопная ренография отличается простотой выполнения, хорошей переносимостью и возможностью применения у тяжелобольных. Процедура занимает около 30 мин, поэтому она широко используется при первичном исследовании в качестве скринирующего теста (например, у больных с артериальной гипертензией) для оценки динамики заболевания и для динамического наблюдения за функцией трансплантируемой почки (распознание реакции отторжения).

Данные о функции противоположной почки, полученные посредством радиоизотопной ренографии, помогают определить объем оперативного вмешательства (в частности, возможность нефрэктомии).

Непрямая радиоизотопная ренография. Эта методика относится к радиографическому методу, основана на исследовании прохождения радиоизотопа через сосудистую систему почек и предназначена для определения почечного кровотока и состояния сосудистого русла почек. Для исследования в большинстве случаев используют⁹⁹Тсили¹³¹I-альбумин, которые вводят внутривенно с последующей регистрацией радиоактивности над почками с помощью радиографа или гамма-камеры.

Через 5-7 с после введения в сосудистое русло радиоизотоп попадает в почечную артерию, что фиксируется на реноангиограмме в виде высокого и короткого пика. С 10-12-й секунды начинается спад активности, что отражает попадание радиофармацевтического препарата в венозную систему почки и в нижнюю полую вену. К 30-40-й секунде исследование прекращается, так как первичный цикл циркуляции радиофармацевтического препарата через почки к этому времени заканчивается.

Радиоизотопная цистография. Это графическая регистрация радиоактивности над областью мочевого пузыря в фазе его естественного наполнения после внутривенного введения радиофармацевтического препарата. Как правило, радиоизотопную цистографию сочетают с ренографией(радиоизотопная реноцистография), что позволяет выявить расстройства уродинамики мочевых путей, в частности пузырно-мочеточниковый рефлюкс (при этом одновременно регистрируют повышение радиоактивности над почкой и снижение ее над мочевым пузырем).

Сцинтиграфия почек (нефросцинтиграфия). По сравнению с ренографией она дает более полную информацию, так как позволяет исследовать пространственное распределение радиофармацевтического препарата в ткани почки, а также прицельно изучить функциональное состояние ограниченных областей почки — так называемых зон интереса. Последнее особенно важно в урологической практике, так как отличительной особенностью урологических заболеваний часто является неоднородность изменений почечной паренхимы. Различают статическую и динамическую сцинтиграфию (рис. 3.32).

Рис. 3.32. Динамическая нефросцинтиграмма:

а — подковообразная почка; б — гипоплазия левой почки

Для статической нефросцинтиграфии применяют радиофармацевтические препараты, которые длительно задерживаются в почке, например⁹⁹Тс. После достижения максимального накопления препарата в почках (около 2 ч) делают несколько снимков в разных проекциях. По результатам статической сцинтиграфии можно оценить объем функционирующей паренхимы и выявить «холодные очаги» — участки почки с утраченной функцией, например вследствие опухоли, кисты или абсцесса.

Для динамической нефросцинтиграфии используют препараты, быстро выделяемые в мочу (например,¹³¹I-гиппуран), и осуществляют непрерывную регистрацию радиоактивности над областью почек с получением изображения разных этапов прохождения радиофармацевтического препарата через почки и одновременным построением ренограммы. Динамическая сцинтиграфия позволяет выявить нарушения двух основных типов (тотальных или регионарных): снижение плотности накопления меченых соединений в почечной паренхиме и замедление процесса выведения из почки.

Таким образом, данный вид исследования сочетает возможность статической сцинтиграфии и радиоизотопной ренографии.

Радионуклидная диагностика метастазов опухолей мочеполовых органов. Большое значение в онкоурологии придается диагностике метастазов опухолей мочеполовых органов радионуклидными методами, в основе которых — способность метастатических очагов (скелета, мозга, легких, печени) активно поглощать меченные радиоизотопом соединения.

Радионуклидная диагностика позволяет оценить состояние всего скелета и определить метастатическое поражение в среднем на 4-7 мес раньше, чем другие методы исследования. Для диагностики метастазов используют радиоизотопную остеосцинтиграфию с фосфатными мечеными соединениями. Чувствительность сцинтиграфии костей скелета при метастазах в кости превышает 95 %, что позволяет использовать этот метод не только в диагностике, но и при оценке эффективности лечения. Однако результаты сцинтиграфии скелета малоспецифичны, поэтому при выявлении патологических очагов накопления необходимо проводить дифференциальную диагностику метастазов и других поражений костей.

Радионуклидные методы исследования в онкологии — Студопедия

В отличие от большинства диагностических методик, используемых в онкологии, радионуклидные (ядерной медицины) методы позволяют оценить не только структурные изменения в органах, но и нарушения метаболических процессов в опухолях и окружающих тканях. Важную роль эти методы играют в оценке функционального состояния органов и систем у больных с новообразованиями. Радионуклидные методы не ограничиваются выявлением опухоли. Радиофармпрепараты (РФП) используются при уже установленной опухоли для определения распространенности злокачественного процесса – наличия регионарных и отдаленных метастазов. В неясных случаях оказывают помощь в дифференциальной диагностике опухоли и других патологических процессов. Для диагностического исследования рекомендуется на первом этапе использование наиболее чувствительных методик, а на втором – наиболее специфичных.

Для диагностики опухолей применяются различные РФП, испускающие бета — и гамма излучение. Их условно делят на следующие группы:

1. РФП, способные накапливаться в тканях, окружающих опухоль (органотропные):

— в интактных тканях, в тканях, подверженных специфическим изменениям со стороны опухоли

2. РФП, тропные к мембранам опухолевых клеток:

— по реакции «антиген-антитело», по механизму клеточной рецепции

3. РФП, проникающие в опухолевые клетки:

— специфические, неспецифические.

В 1 группе РФП, тропные к той или иной ткани организма, накапливаются в ней, а наличие опухоли выявляется как очаг пониженного накопления. Например, золото-198 или коллоид технеций аккумулируются в купферовских клетках печени, а первичные опухоли печени или метастазы в ней выглядят в ней как «дефекты накопления» («холодные очаги»). Йод-123 и йод-131, технеций -пертехнетат используются в диагностике узловых образований и опухолей щитовидной железы. Недостатком этой методики является ее невысокая специфичность. РФП могут гиперфиксироваться в участках тканей, окружающих новообразование. Например, участки ткани вокруг костной опухоли реагируют остеобластической активностью и позволяют визуализировать костные метастазы и первичные опухоли на самых ранних стадиях, когда рентгенологическими методами их обнаружить еще невозможно.

Во 2-й группе РФП, тропных к мембранам опухолевых клеток по механизму «антиген-антитело», лежит реакция меченных моноклональных антител с антигенами мембран опухолевых клеток. Реакция имеет высокую онкоспецифичность. Из РФП, тропных к мембранам опухолевых клеток по механизму клеточной рецепции, используются аналоги сомастатина при диагностике нейроэндокринных опухолей (карциноид, феохромацитома, меланома), мелкоклеточного рака легких, новообразований ЦНС и лимфом.

В 3-й группе к специфическим РФП, проникающим в опухоли, относятся изотопы йода -123 и 131, которые используются для диагностики дифференцированных опухолей щитовидной железы, их метастазов. Йод-123 — метайод – бензил — гуанидин (йод-123 — МИБГ) обладает высокой эффективностью в выявлении нейроэндокринных опухолей. Неспецифические РФП, проникающие в опухолевые клетки (цитрат галлия — 67) многие годы используется для диагностики лимфом и мелкоклеточного рака легких, изотопы таллия-201 и 199 используются для диагностики новообразований бронхов, лимфом, рака щитовидной железы, опухолей костей, головного мозга.

Существуют различные методы радионуклидного выявления опухолей.

Радиометрия в онкологической практике применяется при диагностике пигментных новообразований. Используют фосфор-32, который является чистым бета-излучателем. Определяют процент накопления его в симметричном здоровом участке и в области новообразования. Резкое повышение концентрации фосфора указывает на злокачественный характер опухоли.

Сканирование – получение изображения органа с помощью введенного в организм РФП. Над исследуемым органом располагается движущийся коллимированный детектор, который по гамма — излучению собирает информацию и фиксирует ее в виде изображения органа. По сканограмме определяют форму, размеры, топографию, функциональную активность органа. Исследование занимает значительное время из-за небольшого размера детектора, который вынужден, для получения полного изображения органа, перемещаться над больным. Изображение можно получить и с помощью аппарата «ГАММА-КАМЕРА», в котором коллимированный детектор имеет большой диаметр и в его поле зрения попадает сразу весь исследуемый орган. Такое исследование называется гаммасцинтиграфией. С ее помощью можно получить статическое и динамическое функционально-анатомическое изображение, т.е., этот метод позволяет изучать быстро протекающие процессы распределения вводимых в организм РФП. Широко применяется и радионуклидная эмиссионная томография. Как и любая томография, она обеспечивает послойное исследование органа. Радионуклидные томографы не могут конкурировать с морфологической томографией в выявлении анатомических деталей, но зато обладают важной способностью улавливать распределение РФП в разных частях исследуемого органа, что отражает его функциональное состояние. То есть, радионуклидную томографию с полным правом называют функциональной томографией. Роль ее значительна в тех случаях, когда функциональные нарушения предшествуют явным анатомическим изменениям.

По характеру используемого излучения радионуклида все эмиссионные томографы разделяются на однофотонные (ОЭТ) и позитронные (ПЭТ) – двухфотонные. При ОЭТ в гамма-камере детектор перемещается вокруг исследуемой части тела. Используют гамма-излучающие РФП, которые выбирают в зависимости от задач исследования. При ПЭТ применяются короткоживущие радионуклиды, испускающие позитроны. Позитрон, вылетая из атома, вступает во взаимодействие с электроном в окружающей ткани; в результате встречи обе частицы исчезают и вместо них образуются два гамма — кванта (аннигиляция). В ПЭТ происходит регистрация этих гамма — квантов с помощью нескольких колец детекторов, окружающих пациента. Регистрируются только те гамма-кванты, которые образовались одновременно. ПЭТ дает уникальную диагностическую информацию. Применяется в настоящее время, главным образом, в трех областях медицины: онкологии, кардиологии и неврологии. Подобно КТ и МРТ используется техника томографии, что позволяет получать срезы в различных плоскостях. С помощью ПЭТ возможно получение функциональных изображений, отражающих процессы жизнедеятельности органов и тканей организма человека на молекулярном уровне. Меченое вещество выбирается в зависимости от той функции организма, за которой необходимо проследить. Например, если необходимо определить, насколько быстро клетки себя строят (опухоль!), то выбирают аминокислоту С-11- метионин, (необходима при строительстве белковой молекулы). На экране будут изображены яркие участки в тех местах, где находятся эти интенсивно работающие клетки. В этих случаях применяется аналог глюкозы – фтордезоксиглюкоза с периодом полураспада 110 минут. Уникальность этого радионуклидного исследования заключается и в том, что можно получить точные сведения о метаболизме позитронного излучателя в организме в любом ограниченном объеме ткани. Это очень важно, поскольку очень часто изменения на функциональном клеточном уровне предшествуют морфологическим изменениям. Поэтому многие заболевания диагностируются с помощью ПЭТ намного раньше, чем на КТ и МРТ, до появления структурных изменений, что существенно улучшает прогноз. При диагностике онкологических заболеваний становится возможным не инвазивное определение степени злокачественности опухоли, определение поражения лимфоузлов, отдаленных метастазов, рецидивов, проведение дифференциальной диагностики между рубцовыми изменениями и рецидивом опухоли. ПЭТ позволяет провести мониторинг эффективности лечения – определить ответную реакцию опухоли на лучевую терапию, химиотерапевтическое лечение. При эффективности лечения снижается потребление глюкозы опухолевыми клетками, снижается уровень накопления С-11-метионина, уменьшаются количество и размеры метастазов. На сегодняшний день ПЭТ является одним из самых информативных методов, применяемых в ядерной медицине.

Для диагностики злокачественных опухолей применяется методика радиоконкурентного анализа. В крови больного ведут поиск веществ, выделяемых опухолью – опухолевые маркеры. По их концентрации возможно судить о наличии опухолевого процесса и уточнить прогноз заболевания. Высокая концентрация опухолевых маркеров в крови является неблагоприятным прогностическим фактором.

Перспективным методом является иммуносцинтиграфия, с помощью которой возможно установить местонахождение опухоли с помощью меченых противомаркерных антител. Насыщают опухоль радионуклидом и визуализируют ее на топограммах. Эта методика применяется для диагностики рецидивов леченой злокачественной опухоли и выявления ее метастазов. В настоящее время применяется при колоректальном раке, опухолях молочной железы.

В рамках лучевой диагностики складывается новое направление – клиническая радиологическая биохимия.К ней относятся такие методы, как рентгеноспектральный анализ – исследование химического состава биологических образцов по их рентгеновским спектрам; рентгеноструктурный анализ по распределению рассеянных лучей в пространстве и их интенсивности изучают структуру биологических объектов; активационный анализ – определение концентрации стабильных нуклидов в биологических образцах и во всем организме. Все эти методы перспективны в диагностике на ранних стадиях онкологических заболеваний.

Магнитно-резонансный метод исследования основан на явлении ядерно-магнитного резонанса. Непосредственно анализ электромагнитных сигналов релаксирующих протонов используют для спектрографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

МР — спектрография. Сущность метода состоит в следующем: исследуемый образец ткани или жидкости помещают в стабильное магнитное поле. На образец воздействуют импульсными радиочастотными колебаниями. Изменяя напряжение магнитного поля, создают резонансные условия для разных элементов в спектре магнитного резонанса. Полученные МР-сигналы анализируются. Интенсивность и плотность их зависят от плотности протонов и времени релаксации, что позволяет судить о химической и пространственной структуре вещества. По виду МР-спектра дифференцируют зрелые и незрелые опухолевые клетки, оксигенированные и гипоксические ткани, проницаемость мембран, т.е., получают важные для биологии и медицины сведения.

Магнитно-резонансная томография позволяет получать изображение любых слоев тела человека в любом сечении. МР-томограммы представляют пространственное распределение молекул, содержащих атом водорода. На них лучше, чем на компьютерных томограммах, отражаются мягкие ткани: мышцы, жировая прослойка, хрящи, сосуды. Так как в костной ткани небольшое содержание воды, кость не создает экранирующего эффекта и не мешает изображению спинного мозга, межпозвоночных дисков. Этот метод имеет высокую разрешающую способность. Высокая естественная контрастность тканей на МР-изображениях, в большинстве случаев, не требует применения контрастирующих веществ. Отсутствует лучевая нагрузка на пациента. К недостаткам метода относят: длительность исследования, необходимость полной неподвижности больного.

Показаниями к МРТ-исследованиям в онкологической практике являются: подозрения на первичные и метастатические опухоли головного и спинного мозга, опухоли мягких тканей, гортани, наличие объемных образований средостения, подозрения на сосудистый характер образования, подозрения или наличие опухолей в брюшной полости, забрюшинном пространстве, малом тазу. В случае подозрения на опухоль иногда нативное исследование дополняется контрастным усилением. Показаниями к исследованию крупных суставов является подозрение на опухолевое поражение с внутрисуставным распространением.

Термография —метод регистрации естественного теплового излучения тела человека в невидимой инфракрасной области электромагнитного спектра. При термографии определяется характерная «тепловая» картина всех областей тела. У здорового человека она относительно постоянна, но при патологических состояниях меняется. В онкологической практике этот метод чаще применяется при исследовании молочных желез. Для злокачественной опухоли характерна зона интенсивной гипертермии (на 2-2,5 градуса выше температуры симметричной области). Структура участка гипертермии однородна, контуры сравнительно четкие, видны расширенные сосуды. Для эффективности исследования применяется способ, так называемой, активной термографии. Она проводится после физико-химических воздействий, на которые нормальные и опухолевые ткани реагируют неодинаково. При гипергликемической пробе, которая основана на внутривенном введении в организм глюкозы, при злокачественной опухоли температура повышается в зоне поражения на 0.7-3.0 градуса. Температура опухоли повышается также в условиях гипербарической оксигенации в кислородной лечебной барокамере.

Radionuklide — Wikipedia

En radionuklide er et atom med en ustabil kjerne som er karakterisert ved at overflødig energy enten kan gå til en nylig dannet partikkel i atomkjernen eltern elektil et al. Я прошу всех радионуклидов, отправленных с помощью фотонера, электронного устройства, электронного устройства и субатомного атома. Disse partiklene danner det som kalles ioniserende stråling. Radionuklider finnes naturlig og lages kunstig.

Strålingen fra en radionuklide при омданнинге som et fingeravtrykk for den spesielle radionukliden.Det er mulig å måle strålingen og karakterisere den ved partikkeltype og energi. Det er slik en kan skille radionuklider i fra hverandre. Вед гаммаспектроскопы сортируют гаммапартиклер с самме энергий слик и предлагают какой-то ан топп и спектр. Цезий 137 har для eksempel gammastråling (fotoner) med energi 662 keV. Ved denne energien bygger det seg opp en topp etter hvert som tellen skrider frem.
Радионуклидер обеспечивает стабильный атом.

Omdanning av radionuklider kalles radioaktiv omdanning, på engelsk: радиоактивный распад, svensk radioaktivt sønderfall и dansk: radioaktvivt henfall.Радионуклидер и радиоактивные вещества вместе с другими радиоактивными веществами.
Детальный карт для всех радионуклидеров, радионуклидов и изотопов.

Aktiviteten til en radionuklide er et mål på hvor mange omdanninger som skjer per sekund. Энхетен для активирования радионуклида в беккереле (форкортет Бк). Den er oppkalt etter fysikeren Анри Беккерель. Definisjonen på aktivitet til en radionuklide er

1 Бк = 1 с ^-1

Активитен i 1 грамм Ra-226 er 1 Ки = 37 ГБк = 37 • 10 ⁹ Бк.Det arbeides med å redefinere enheten для aktivitet, men inntil videre gjelder avledingen fra den gamle enheten curie (Ci) enheten.
Aktivitet til en radionuklide blir feilaktig beskrevet som radioaktivitet. С екстерн ленке. En samling av radionuklider kalles en radioaktiv kilde. Dette er en strålekilde der radionuklidene i den omdannes ved с использованием ионизирующего излучения.

Aktivitet måles i et aktivitetsmeter. Dette er et ionisasjonskammer formet som en liten brønn. Derav navnet brønnkammer.Den radioaktive kilden som inneholder en ukjent aktivitet settes i brønnen. Strømmen fra ionseringen i kammeret måles. Hver radionuklide som skal bestemmes må ha en kalibreringskoeffisient. Aktiviteten til nukliden beregnes fra målt strømmen og kalibreringskoeffisient. Активитетметр каллес и дозекалибратор и нуклермедизин. Aktiviteten til en radionuklide må beregnes ved et bestemt tidspunkt.

• Международная контора для векторов и металлов (BIPM) [1]

Радионуклидное исследование | Грамотно о здоровье на iLive

История открытия радионуклидной диагностики

Удручающе длинным показалось расстояние между физическими лабораториями, где ученые регистрируют следы ядерных частиц, и повседневной клинической практикой.Сама идея о возможности использования ядерно-физических явлений для обследования больных могла показаться если не безумной, то фантастической. Однако именно такая идея родилась в экспериментах венгерского ученого Д. Хевеши, впоследствии лауреата Нобелевской премии. В один из осенних дней 1912 года Э. Резерфорд показал ему кучу хлористого свинца, лежащую в подвале лаборатории, и сказал: «Вот, возьмите эту кучу. Попробуйте отличить радий от соли свинца».

После множества экспериментов Д.Хевеши совместно с австрийским химиком А.Пане выяснили, что химически разделить свинец и радий D невозможно, поскольку это не отдельные элементы, а изотопы одного элемента — свинца. Отличаются они только тем, что один из них радиоактивен. Распадаясь, он испускает ионизирующее излучение. Следовательно, радиоактивный изотоп, радионуклид, можно использовать в качестве метки при изучении поведения его нерадиоактивного двойника.

Перед врачами открылась заманчивая перспектива: ввести в организм пациента радионуклиды, чтобы контролировать их местонахождение с помощью радиометрических приборов.За относительно короткий срок радионуклидная диагностика стала самостоятельной медицинской дисциплиной. За рубежом радионуклидную диагностику в сочетании с терапевтическим применением радионуклидов называют ядерной медициной.

Радионуклидный метод — метод изучения функционального и морфологического состояния органов и систем с помощью радионуклидов и меченых индикаторов. Эти индикаторы — они называются радиофармацевтическими препаратами (RFP) — вводятся в организм пациента, а затем с помощью различных инструментов определяют скорость и характер движения, фиксации и удаления из органов и тканей.

Кроме того, для радиометрии можно использовать кусочки ткани, кровь и выделения пациента. Несмотря на введение ничтожно малых количеств индикатора (сотые и тысячные доли микрограмма), не влияющих на нормальное течение жизненных процессов, метод обладает исключительно высокой чувствительностью.

Радиофармацевтический препарат — это химическое соединение, разрешенное для введения человеку с диагностической целью, в молекуле которого содержится радионуклид.Радионут должен иметь спектр излучения определенной энергии, определять минимальную радиационную нагрузку и отражать состояние исследуемого органа.

В связи с этим радиофармпрепарат выбирается с учетом его фармакодинамических (поведение в организме) и ядерно-физических свойств. Фармакодинамика радиофармпрепарата определяется химическим составом, на основе которого он синтезирован. Возможность регистрации RFP зависит от типа распада радионуклида, которым он помечен.

Выбирая радиофармпрепарат для исследования, врач должен в первую очередь учитывать его физиологическую направленность и фармакодинамику. Рассмотрим, например, введение RFP в кровь. После введения в вену радиофармпрепарат изначально равномерно распределяется в крови и транспортируется ко всем органам и тканям. Если врача интересуют гемодинамика и кровенаполнение органов, он выберет индикатор, который длительное время циркулирует в кровотоке, не покидая стенок сосудов в окружающих тканях (например, сывороточный альбумин человека).При исследовании печени врач предпочтет химическое соединение, которое избирательно захватывается этим органом. Некоторые вещества улавливаются почками из крови и выводятся с мочой, поэтому служат для исследования почек и мочевыводящих путей. Отдельные радиофармпрепараты тропны к костной ткани, поэтому незаменимы при исследовании костно-суставного аппарата. Изучая условия транспортировки и характер распространения и выведения радиофармпрепарата из организма, врач судит о функциональном состоянии и структурно-топографических особенностях этих органов.

Однако недостаточно учитывать только фармакодинамику радиофармпрепарата. Необходимо учитывать ядерно-физические свойства радионуклида, входящего в его состав. Прежде всего, он должен иметь определенный спектр излучения. Для получения изображений органов используются только радионуклиды, излучающие гамма-лучи или характеристическое рентгеновское излучение, поскольку это излучение можно регистрировать с помощью внешнего детектора. Чем больше γ-квантов или рентгеновских квантов образуется при радиоактивном распаде, тем эффективнее этот радиофармпрепарат в диагностическом смысле.В то же время радионуклид должен излучать как можно меньше корпускулярного излучения — электронов, которые поглощаются телом пациента и не участвуют в визуализации органов. С этих позиций предпочтительны радионуклиды с ядерным превращением типа изомерного перехода.

Радионуклиды, период полураспада которых составляет несколько десятков дней, считаются долгоживущими, несколько дней — средними, несколько часов — короткоживущими и несколько минут — ультракороткими.По понятным причинам они склонны использовать короткоживущие радионуклиды. Использование средне- и особенно долгоживущих радионуклидов связано с повышенной радиационной нагрузкой, использование ультракороткоживущих радионуклидов затруднено по техническим причинам.

Есть несколько способов получения радионуклидов. Некоторые из них образуются в реакторах, некоторые — в ускорителях. Однако наиболее распространенным способом получения радионуклидов является генератор, т.е. производство радионуклидов непосредственно в лаборатории радионуклидной диагностики с помощью генераторов.

Очень важным параметром радионуклида является энергия квантов электромагнитного излучения. Кванты очень низких энергий задерживаются в тканях и, следовательно, не достигают детектора радиометрического устройства. Кванты очень высоких энергий частично пролетают через детектор, поэтому эффективность их регистрации также невысока. Оптимальный диапазон энергии кванта при радионуклидной диагностике составляет 70-200 кэВ.

Важным требованием к радиофармпрепарату является минимальная лучевая нагрузка при его введении.Известно, что активность нанесенного радионуклида снижается за счет действия двух факторов: распада его атомов, т. Е. Физического процесса, и удаления его из организма — биологического процесса. Время распада половины атомов радионуклида называется физическим периодом полураспада T 1/2. Время, за которое активность введенного в организм лекарства снижается вдвое за счет его выведения, называется периодом биологического полувыведения. Время, в течение которого активность RFP, введенного в организм, уменьшается вдвое из-за физического распада и выведения, называется эффективным периодом полураспада (TEF)

.

Для радионуклидных диагностических исследований они стремятся выбрать радиофармпрепарат с наименее продолжительным T 1/2.Это понятно, ведь от этого параметра зависит лучевая нагрузка на пациента. Однако очень короткий физический период полураспада тоже неудобен: необходимо успеть доставить RFP в лабораторию и провести исследование. Общее правило таково: препарат должен приближаться к продолжительности диагностической процедуры.

Как уже отмечалось, сейчас в лабораториях все чаще используется генераторный метод получения радионуклидов, и в 90-95% случаев именно радионуклид ^99m Tc маркируется подавляющим большинством радиофармпрепаратов.Помимо радиоактивного технеция, ¹³³ Xe, ⁶⁷ Ga, иногда очень редко используются другие радионуклиды.

RFP, наиболее часто используемый в клинической практике.

90 071 Исследование сердца, мозга, туморотропный препарат

Для проведения радионуклидных исследований использовались различные диагностические инструменты развит.Независимо от их конкретного назначения, все эти устройства устроены по единому принципу: в них есть детектор, преобразующий ионизирующее излучение в электрические импульсы, электронный блок обработки и блок представления данных. Многие радиодиагностические приборы оснащены компьютерами и микропроцессорами.

В качестве детектора обычно используются сцинтилляторы или, реже, газовые счетчики. Сцинтиллятор — это вещество, в котором вспышки света — сцинтилляции — возникают под действием быстро заряженных частиц или фотонов.Эти сцинтилляции улавливаются фотоэлектрическими умножителями (ФЭУ), которые преобразуют световые вспышки в электрические сигналы. Сцинтилляционный кристалл и фотоумножитель помещены в защитный металлический кожух — коллиматор, ограничивающий «поле зрения» кристалла размером органа или исследуемой части тела пациента.

Обычно радиодиагностический прибор имеет несколько съемных коллиматоров, которые выбирает врач в зависимости от задач исследования. В коллиматоре имеется одно большое или несколько маленьких отверстий, через которые радиоактивное излучение проникает в детектор.В принципе, чем больше отверстие в коллиматоре, тем выше чувствительность детектора, т.е. Д. Его способность обнаруживать ионизирующее излучение, но при этом его разрешающая способность ниже, т.е. различать малые источники излучения. В современных коллиматорах имеется несколько десятков маленьких отверстий, положение которых выбирается с учетом оптимального «видения» объекта исследования! В приборах, предназначенных для определения радиоактивности биологических образцов, используются сцинтилляционные детекторы в виде так называемых скважинных счетчиков.Внутри кристалла имеется цилиндрический канал, в который помещается трубка с исследуемым материалом. Такое детекторное устройство значительно увеличивает его способность улавливать слабое излучение от биологических образцов. Для измерения радиоактивности биологических жидкостей, содержащих радионуклиды, с помощью мягкого β-излучения используются жидкие сцинтилляторы.

Все диагностические исследования радионуклидов разделены на две большие группы: исследования, в которых RFP вводятся в организм пациента, исследования in vivo и исследования крови, фрагментов тканей и исследования выписок пациентов in vitro.

При проведении любого исследования in vivo требуется психологическая подготовка пациента. Ему необходимо уточнить цель процедуры, ее важность для диагностики и самой процедуры. Особенно важно подчеркнуть безопасность исследования. В специальной подготовке, как правило, нет необходимости. Необходимо лишь предупредить пациента о его поведении во время исследования. В исследованиях in vivo используются различные методы введения RFP в зависимости от целей процедуры.В большинстве методов RFP вводится преимущественно в вену, гораздо реже — в артерию, паренхиму органа и другие ткани. RFP также используется перорально и путем ингаляции (ингаляции).

Показания к радионуклидному исследованию определяет лечащий врач после консультации с радиологом. Как правило, его проводят после других клинических, лабораторных и неинвазивных лучевых процедур, когда становится очевидной необходимость радионуклидных данных о функции и морфологии того или иного органа.

Противопоказаний к радионуклидной диагностике нет, есть только ограничения, предусмотренные инструкциями Минздрава.

Радионуклидные методы различают методы радионуклидной визуализации, рентгенографию, клиническую и лабораторную радиометрию.

Термин «визуализация» происходит от английского слова «видение». Они обозначают получение изображения, в данном случае радиоактивных нуклидов. Радионуклидная визуализация — это создание картины пространственного распределения RFP в органах и тканях, когда он попадает в организм пациента.Основным методом радионуклидной визуализации является гамма-сцинтиграфия (или просто сцинтиграфия), которая проводится на аппарате, называемом гамма-камерой. Вариантом сцинтиграфии, выполняемой на специальной гамма-камере (с подвижным детектором), является послойная радионуклидная визуализация — однофотонная эмиссионная томография. Редко, главным образом из-за технической сложности получения ультракоротко живущих позитронизирующих радионуклидов, двухфотонная эмиссионная томография также выполняется на специальной гамма-камере. Иногда используется уже устаревший метод радионуклидной визуализации — сканирование; это выполняется на аппарате, называемом сканером.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Экспресс-радиохимических методов для выбранных радионуклидов | Радиационная защита

Этот сборник документов в формате PDF предоставляет быстрые радиоаналитические методы для выбранных радионуклидов, применимые к промежуточной фазе и фазе восстановления ядерного или радиологического инцидента, требующей комплексного лабораторного реагирования. Эти методы были разработаны, чтобы ускорить аналитический цикл анализа, обеспечивая при этом количественные результаты, которые соответствуют целям качества измерений.Документы по методам были разработаны, чтобы представить персоналу радиоаналитических лабораторий, начальникам управления инцидентами (и их назначенным) и другому персоналу, занимающемуся реагированием на местах, ключевые операционные соображения лаборатории и вероятные радиоаналитические требования, пути принятия решений, а также стандартные показатели качества данных и качества измерений для проб, взятых после радиологический или ядерный инцидент, включая инциденты, вызванные террористическим нападением.

Следует отметить, что эти методы не были разработаны для мониторинга соответствия образцов питьевой воды, и их нельзя истолковывать как одобрение EPA для этой или какой-либо другой регулирующей программы.

Для просмотра некоторых файлов на этой странице может потребоваться программа для чтения PDF-файлов. Дополнительную информацию см. На странице EPA в формате PDF.

• Анализ гамма-спектрометрии высокого разрешения для нормальной работы и реагирования на радиологические инциденты (PDF) (131 стр., 8 МБ,
  Октябрь 2019,
  EPA 402-B-17-001)

  Документ содержит руководство для персонала радиологической лаборатории по анализу проб с помощью гамма-спектрометрии во время обычных лабораторных операций и после радиологических или ядерных инцидентов.

• Быстрый метод плавления известняковых матриц с гидроксидом натрия перед анализами америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (29 стр, 217 K,
  Августа 2018,
  402-R-18-002)

  Метод применим для плавления образцов известняка с гидроксидом натрия (NaOH) перед процедурами химического разделения. Это общий метод для проб известняка, взятых после радиологического или ядерного инцидента.Образцы известняка могут быть образцами керна, дроблеными образцами или кусками различного размера.

• Быстрые радиохимические методы, применимые к избранным радионуклидам для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (11 стр., 83 K,
  Апрель 2014 г.)

  Предисловие к третьему изданию: Вода, фильтры для твердых частиц и воздухоочистители, почва, строительные материалы и радиоизотопный термоэлектрический генератор (RTG), материал

• Быстрый метод кислотного разложения фильтров из стекловолокна и органических / полимерных композиций и мазков перед анализом изотопного урана, плутония, америция, стронция и радия для восстановления окружающей среды после событий, связанных с национальной безопасностью (PDF) (14 стр., 129 K,
  Октябрь 2012,
  402-R-12-009)

  Метод основан на полном растворении как фильтрующего материала, так и осажденных частиц.

• Быстрый метод синтеза стекловолокна и органических / полимерных композиционных фильтров с карбонатом натрия и мазки перед анализом изотопного урана, плутония, америция, стронция и радия для восстановления окружающей среды после событий, связанных с национальной безопасностью (PDF) (22 стр., 178 K,
  Август 2012,
  600-R-12-640)

  Метод основан на полном растворении как материала фильтра или салфетки, так и осажденных твердых частиц.

• Быстрый радиохимический метод определения америция-241 в воде для восстановления окружающей среды после событий, связанных с национальной безопасностью (PDF) (22 стр., 237 K,
  Октябрь 2011,
  402-R-10-001a)

  Метод основан на последовательности двух хроматографических экстракционных смол, используемых для концентрирования, выделения и очистки америция путем удаления мешающих радионуклидов, а также других компонентов водной матрицы, чтобы подготовить фракцию америция для подсчета с помощью альфа-спектрометрии.

• Быстрый радиохимический метод для плутония-238 и плутония-239/240 в воде для восстановления окружающей среды после событий национальной безопасности (PDF) (21 стр, 214 K,
  Октябрь 2011,
  402-R-10-001b)

  Этот метод основан на последовательном использовании двух смол для хроматографической экстракции для выделения и очистки плутония путем удаления мешающих радионуклидов, а также других компонентов матрицы с целью подготовки фракции плутония для подсчета с помощью альфа-спектрометрии.

• Быстрый радиохимический метод определения фосфора-32 в воде для восстановления окружающей среды после событий, связанных с национальной безопасностью (PDF) (19 стр., 340 K,
  Ноябрь 2011,
  600-R-11-181)

  Метод будет применим к пробам воды, радиоактивное загрязнение которых имеет известное или неизвестное происхождение. Метод специфичен для фосфора-32 в питьевой воде и других водных пробах. В этом методе используются методы быстрого радиохимического разделения для определения фосфора-32 в пробах воды после радиологического или ядерного инцидента.

• Быстрый радиохимический метод определения радия-226 в воде для восстановления окружающей среды после событий, связанных с национальной безопасностью (PDF) (29 стр, 445 K,
  Октябрь 2011,
  402-R-10-001c)

  Известное количество 225Ra используется в качестве детерминанта выхода в этом анализе. Поскольку источник предполагаемого загрязнения может быть неизвестен, образец сначала переваривается с использованием концентрированной азотной кислоты с последующим уменьшением объема и преобразованием в хлоридную соль с использованием концентрированной соляной кислоты.

• Быстрый радиохимический метод определения общего радиостронция (Sr-90) в воде для восстановления окружающей среды после событий национальной безопасности (PDF) (33 стр, 448 K,
  Октябрь 2011,
  402-R-10-001d)

  Стронций выделяют из матрицы и очищают от потенциально мешающих радионуклидов и компонентов матрицы с помощью специфичного для стронция метода быстрого химического разделения. Образец уравновешивают носителем стронция и концентрируют соосаждением Sr / BaCO3.Если при растворении кислоты отмечаются нерастворимые остатки

• Быстрый радиохимический метод определения изотопного урана в воде для восстановления окружающей среды после событий, связанных с национальной безопасностью (PDF) (22 стр., 314 K,
  Октябрь 2011,
  402-R-10-001e)

  Этот метод основан на последовательном элюировании мешающих радионуклидов, а также других компонентов матрицы путем экстракционной хроматографии для выделения и очистки урана с целью подготовки урана для подсчета с помощью альфа-спектрометрии.

• Быстрые радиохимические методы для отдельных радионуклидов в воде для восстановления окружающей среды после событий национальной безопасности (PDF) (146 стр., 2 МБ,
  Февраль 2010,
  402-R-10-001)

  В этом сборнике представлены быстрые радиоаналитические методы для выбранных радионуклидов в водной матрице. Эти новые методы были разработаны для ускорения аналитического времени, необходимого для определения приоритетности обработки проб, при обеспечении количественных результатов, которые соответствуют целям качества измерений, применимым к промежуточным этапам и этапам восстановления ядерного или радиологического инцидента национального значения, такого как взрыв IND или RDD.

• Быстрый метод слияния карбоната натрия с почвой и связанными с ней матрицами до анализа стронция-90 для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (14 стр., 142 K,
  Октябрь 2012,
  402-R-12-008)

  Метод основан на полном плавлении репрезентативной тонкоизмельченной аликванты 1 г высушенного образца без нерастворимого остатка, оставшегося после растворения расплавленного расплава в кислоте. Для сред, состоящих из органических почвенных матриц, образец перед сплавлением подвергается сухому озолению при 600 ° C в соответствующем сосуде.

• Быстрый метод объединения почв и связанных с ними матриц до анализов америция, плутония и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (23 стр., 213 K,
  Август 2012,
  600-R-12-636 / 7/8)

  Метод основан на полном плавлении репрезентативной тонко измельченной 1-граммовой аликванты высушенного образца без нерастворимого остатка, оставшегося после растворения плавленого расплава в кислоте. Для сред, состоящих из органических почвенных матриц, образец перед сплавлением подвергается сухому озолению при 600 ° C в соответствующем сосуде.

• Быстрый метод определения радия в почве, включающий слияние почвы и матриц, связанных с почвой, с методом радиоаналитического подсчета для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (29 стр, 291 K,
  Август 2012,
  600-R-12-635)

  Метод основан на полном плавлении репрезентативной тонко измельченной 1-граммовой аликванты высушенного образца без нерастворимого остатка, оставшегося после растворения плавленого расплава в кислоте. Для сред, состоящих из органических почвенных матриц, образец перед сплавлением подвергается сухому озолению при 600 ° C в соответствующем сосуде.

• Быстрый метод слияния гидроксида натрия / пероксида натрия радиоизотопных термоэлектрических материалов для генераторов в матрицах водяных и воздушных фильтров перед анализами плутония для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (25 стр., 237 K,
  Апрель 2014,
  402-R14-003)

  Метод основан на полном растворении материалов РИТЭГов в образцах водного или воздушного фильтра. Воздушный фильтр сплавляется с использованием быстрой гидроокиси натрия / пероксида натрия при 700 ° C.Пробы воды: тугоплавкие частицы RTG собираются на фильтре 0,45 мкм с использованием вакуума. Активность RTG, остающуюся в водном фильтрате, предварительно концентрируют с помощью осаждения фосфатом кальция.

• Быстрый радиохимический метод определения америция-241 в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (20 стр., 218 K,
  Апрель 2014,
  402-R-14-007)

  Этот метод1 основан на использовании смол для экстракционной хроматографии (смолы TEVA® + DGA®) для выделения и очистки америция путем удаления мешающих радионуклидов, а также других компонентов матрицы с целью подготовки фракции америция для подсчета с помощью альфа-спектрометрии.

• Быстрый радиохимический метод для плутония-238 и плутония-239/240 в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (20 стр., 223 K,
  Апрель 2014,
  402-R-14-006)

  Этот метод основан на использовании смолы TEVA® (смола, покрытая экстрагентом Aliquat 336) для выделения и очистки плутония путем удаления мешающих радионуклидов, а также других компонентов матрицы с целью подготовки фракции плутония для подсчета с помощью альфа-спектрометрии.В этом методе используется поток с вакуумной поддержкой для повышения скорости разделения.

• Быстрый радиохимический метод обнаружения радия-226 в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (32 стр., 378 K,
  Апрель 2014,
  402-R-14-002)

  В этом анализе в качестве индикатора урожайности используется известное количество 225Ra. Образец плавится с использованием процедуры быстрого метода плавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц перед анализами америция, плутония, стронция, радия и урана (ссылка 16.3), а затем изотопы радия удаляются из термоядерной матрицы с использованием стадии осаждения карбоната.

• Быстрый радиохимический метод определения общего радиостронция (Sr-90) в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (32 стр., 311 K,
  Апрель 2014,
  402-R-14-001)

  Этот документ (редакция 0), который является частью более крупного сборника, предоставляет быстрые радиоаналитические методы для выбранных радионуклидов, применимые к промежуточным этапам и этапам восстановления ядерного или радиологического инцидента, требующим комплексного лабораторного реагирования.

• Быстрый радиохимический метод определения изотопного урана в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (22 стр., 254 K,
  Апрель 2014,
  402-R-14-005)

  Этот метод основан на использовании смол для экстракционной хроматографии для выделения и очистки изотопов урана путем удаления мешающих радионуклидов, а также других компонентов матрицы с целью подготовки фракции урана для подсчета с помощью альфа-спектрометрии.

• Быстрый метод плавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (32 стр, 191 K,
  Апрель 2014,
  402-R-14-004)

  Метод основан на быстром плавлении репрезентативной аликванты тонкоизмельченной 1–1,5 г с использованием быстрого плавления гидроксида натрия при 600 ° C. Pu, U и Am отделяют от щелочной матрицы с использованием осаждения гидроксида железа / титана (усиленного осаждением фосфата кальция) с последующей стадией удаления матрицы фторида лантана.

• Валидация быстрого радиохимического метода для Am-241 в образцах кирпича для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (77 стр., 732 K,
  Сентябрь 2014 г.,
  402-R-14-008)

  В этом отчете представлена ​​сводка результатов процесса проверки метода для комбинации двух методов; Быстрый метод плавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов и быстрый радиохимический метод для Pu-238 и Pu-239/240 в строительных материалах для восстановления окружающей среды После радиологических инцидентов.

• Валидация быстрого радиохимического метода определения Pu-238 и Pu-239/240 в образцах кирпича для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (76 стр, 707 K,
  Сентябрь 2014 г.,
  204-R-14-009)

  В этом отчете представлена ​​сводка результатов процесса проверки метода для комбинации двух методов; Быстрый метод плавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов и быстрый радиохимический метод для Pu-238 и Pu-239/240 в строительных материалах для восстановления окружающей среды После радиологических инцидентов.

• Валидация быстрого радиохимического метода определения содержания радия-226 в образцах кирпича для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (94 стр., 861 K,
  Сентябрь 2014 г.,
  402-R-14-010)

  В этом отчете представлена ​​сводка результатов процесса проверки метода для комбинации двух методов; Быстрый метод плавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов и быстрый радиохимический метод для Ra-226 в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов.

• Валидация быстрого радиохимического метода определения общего радиостронция (Sr-90) в образцах кирпича для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (89 стр., 819 K,
  Сентябрь 2014 г.,
  402-R-14-011)

  В этом отчете приводится краткое изложение результатов процесса валидации двух методов: быстрого метода сплавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов и быстрого радиохимического анализа. Метод определения общего радиостронция (Sr-90) в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов.

• Валидация быстрого радиохимического метода определения изотопного урана в образцах кирпича для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (83 стр., 817 K,
  Сентябрь 2014 г.,
  402-R-14-012)

  В этом отчете представлена ​​сводка результатов процесса проверки метода для комбинации двух методов; Быстрый метод плавления гидроксида натрия бетонных и кирпичных матриц до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов и быстрый радиохимический метод для изотопного урана в кирпиче для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов.

• Асфальтовые матрицы до анализов америция, плутония, стронция, радия и урана (PDF) (29 стр., 424 K,
  Мая 2017,
  EPA 402-R-16-001)

  Метод применим для плавления образцов асфальта с гидроксидом натрия (NaOH) перед процедурами химического разделения. Этот общий метод применяется к образцам асфальта, взятым после радиологического или ядерного инцидента.

• Быстрый метод плавления с гидроксидом натрия матриц асфальтовых кровельных материалов перед анализами америция, плутония, стронция, радия и урана (PDF) (29 стр., 336 K,
  Мая 2017,
  EPA 402-R-16-003)

  Метод применим для плавления образцов асфальтового кровельного материала с гидроксидом натрия (NaOH) перед процедурами химического разделения.Этот общий метод применяется к образцам кровельного асфальта, собранным после радиологического или ядерного инцидента.

• Быстрый радиохимический метод определения калифорния-252 в воде, фильтрах твердых частиц в воздухе, очистителях и почвах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (48 стр., 5 МБ,
  Мая 2017,
  EPA 402-S17-003)

  Этот метод позволяет определять калифорний-252 (252Cf) в воде, фильтрах твердых частиц, смывах и пробах почвы.В этом методе используется индикатор америций-243 (243Am) в качестве основы для количественного определения 252Cf и в качестве радиохимического монитора выхода.

• Улучшенный быстрый радиохимический метод определения радия-226 в строительных материалах для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (31 стр., 716 K,
  Мая 2017,
  EPA 402-S17-002)

  В этом методе используются улучшенные методы быстрого радиохимического разделения для определения изотопов 226Ra в таких строительных материалах, как асфальт, черепица, известняк и гранит, после ядерных или радиологических инцидентов.Этот метод является более короткой и новой альтернативой быстрому радиохимическому методу для определения радия-226 в кирпиче и бетоне для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов.

• Быстрый радиохимический метод для кюрия-244 в фильтрах твердых частиц воздуха, смывах и почве для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (38 стр., 816 K,
  Мая 2017,
  EPA 402-S17-004)

  Этот метод обеспечивает быстрое определение кюрия-244 (244Cm) в воздушных фильтрах твердых частиц, мазках и пробах почвы.В этом методе используется индикатор америций-243 (243Am) в качестве основы для количественной оценки 244Cm и в качестве монитора урожайности.

• Быстрый радиохимический метод определения содержания кюрия-244 в пробах воды для восстановления окружающей среды после радиологических инцидентов (PDF) (23 стр., 698 K,
  Мая 2017,
  EPA 402-S17-001)

  Этот метод обеспечивает быстрое определение 244Cm в пробах воды. В этом методе используются методы радиохимического разделения для быстрого выделения кюрия из водной матрицы с использованием трассера 243Am в качестве монитора выхода.

Frontiers | Субклеточное нацеливание тераностических радионуклидов

Введение

Способность фармакона выборочно находить свою биологическую мишень является важным фактором, определяющим его полезность в клинической медицине. Многие фармакологически активные вещества имеют внутриклеточные молекулярные мишени, которые находятся в органеллах (D’Souza and Weissig, 2009). Носители, которые селективно нацелены на эти субклеточные структуры, были тщательно исследованы и включают носители лекарств в виде микро- или наночастиц, липосомные препараты, макромолекулярные конъюгаты лекарственных средств и химически модифицированные белки (Rajendran et al., 2010). Одной из областей, в которой субклеточное нацеливание было относительно неизученным, но способным оказать глубокое влияние, является таргетная радионуклидная терапия (ТРТ).

Нацеленная радионуклидная терапия — это метод лечения, который включает использование конъюгированных с радионуклидами специфичных для рака векторов, таких как небольшие молекулы, пептиды, антитела и наночастицы, для избирательной доставки излучения к опухоли. Соединения TRT часто разрабатываются как тераностические средства; так что в сочетании с подходящими радионуклидами их можно использовать для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).Большой объем доказательств, накопленных за несколько десятилетий, свидетельствует о том, что ТЗТ является эффективной противораковой стратегией (Jackson et al., 2013; Pouget et al., 2015; Aghevlian et al., 2017). Яркие примеры включают лечение лимфомы [иттрий-90 ( ⁹⁰ Y) -ибритумомаб тиуксетан], нейробластомы [йод-131 ( ¹³¹ I) -MIBG] и рака простаты [дихлорид радия-223 ( ²²³ RaCl ₂ )] (Larson et al., 2015; Gill et al., 2017). Успех исследования NETTER-1 с лютецием-177 ( ¹⁷⁷ Lu) -DOTATATE у пациентов с нейроэндокринными опухолями средней кишки (Strosberg et al., 2017), а многообещающие результаты лечения лигандом ¹⁷⁷ Lu-простатспецифического мембранного антигена ( ¹⁷⁷ Lu-PSMA) у пациентов с раком простаты (von Eyben et al., 2018) придали этой области дополнительный положительный импульс. . Однако остаются проблемы, включая гетерогенную экспрессию молекулярных мишеней, относящихся к TRT, неоптимальную доставку или проникновение опухоли и радиорезистентность. Последняя характеристика означает, что для многих солидных опухолей для уничтожения опухоли должна быть достигнута в 5-10 раз более высокая поглощенная доза излучения по сравнению с гематологическими злокачественными новообразованиями (Pouget et al., 2011). Было протестировано несколько стратегий повышения противоопухолевой эффективности ЗТТ. Один из вариантов — разработать радиофармацевтические препараты, которые специально нацелены на радиочувствительные органеллы, чтобы повысить вероятность гибели клеток (Aghevlian et al., 2017). Как правило, в этом контексте используются радионуклиды, которые излучают короткодействующие оже-электроны (АЭ) из-за их сильно локализованного дозового осаждения. Примечательно, что распад нескольких широко используемых β-излучающих терапевтических радионуклидов включает значительный вклад в АЭ, вызывая, таким образом, как локальные, так и отдаленные радиотоксические эффекты за счет АЭ и β-электронов, соответственно (Falzone et al., 2015). Субклеточное нацеливание этих радионуклидов может быть выгодным, поскольку АЕ вызывают локальное повреждение целевого компартмента. Даже для высокоэнергетических альфа-излучателей ближнего действия эффекты субклеточной локализации могут влиять на цитотоксичность дочерних продуктов ближнего действия. Следовательно, лучшее понимание субклеточного распределения радионуклидов может привести к оптимизации TRT. За последнее десятилетие было протестировано несколько стратегий субклеточной доставки, включая ядерную, митохондриальную, клеточную мембрану и лизосомную доставку.Этот обзор сфокусирован на взаимосвязи между длиной пути выброса радионуклидов, субклеточным нацеливанием и радиационно-индуцированным уничтожением клеток. Чтобы понять важность субклеточного нацеливания в TRT, будут рассмотрены основные радиобиологические концепции. Рассмотрены методы, используемые для исследования субклеточного распределения радионуклидов, и оценены результаты доклинических и клинических исследований, направленных на изучение органелл-направленной TRT.

Радиобиология целевой радионуклидной терапии

Свойства радионуклидов

Радионуклиды — это нестабильные атомные ядра, которые выделяют энергию за счет излучения твердых частиц в форме α-частиц, β-частиц или АЭ, а также электромагнитного излучения в форме рентгеновских или γ-лучей.Их действие описывается их линейной передачей энергии (ЛПЭ), которая представляет собой количество энергии, которое ионизирующая частица вкладывает в вещество на единицу расстояния. Радионуклиды широко используются в диагностических и терапевтических целях при лечении рака. β-излучающие электроны радионуклиды, также известные как β-излучатели, исторически были наиболее часто используемым классом радионуклидов в терапевтических условиях. β-излучатели выделяют электроны со средней энергией в диапазоне примерно 0,2–1,0 МэВ, в результате чего длина пути трека с диапазоном приближения непрерывного замедления (CSDA) в воде составляет до 12 мм.Как следствие, ЛПЭ β-излучателей мала (<1 кэВ / мкм; Kassis, 2004). С клинической разработкой ²²³ RaCl ₂ за последнее десятилетие, альфа-излучатели сейчас интенсивно изучаются для различных применений. α-излучатели распадаются, высвобождая ядра гелия, известные как α-частицы, с энергией от 5 до 9 МэВ на промежуточном пути пути в воде (50–100 мкм), что приводит к высокой ЛПЭ для облученных клеток (50–230 мкм). кэВ / мкм; Pouget et al., 2015). АЭ, которые представляют особый интерес в контексте субклеточного нацеливания, выбрасываются из электронных оболочек в результате процесса, называемого внутренней атомной ионизацией.Этот процесс является результатом режимов ядерного распада, которые сильно взаимодействуют с атомными оболочками, таких как захват электронов или внутреннее преобразование. Большинство АЭ имеют низкую энергию (<5 кэВ) и очень ограниченную глубину проникновения в ткань (<1 мкм), что приводит к высокой ЛПЭ (4–26 кэВ / мкм; Lee et al., 2015). Важно отметить, что большинство радионуклидов испускают несколько типов излучения. Например, ¹⁷⁷ Lu, который используется при лечении опухолей, положительных по рецепторам соматостатина ( ¹⁷⁷ Lu-DOTATATE) и в нацеленном на рак простаты агенте, ¹⁷⁷ Lu-PSMA, распадается за счет эмиссии как β- электроны и АЭ (Hindié et al., 2016). Кроме того, фотоны, испускаемые во время распада, могут быть обнаружены с помощью ОФЭКТ, что делает его подходящим радионуклидом для комбинированной терапии и диагностики (Uribe et al., 2017). В таблице 1 приведены характеристики распада нескольких радионуклидов, которые использовались или рассматривались для диагностики и терапии в клинике (Eckerman and Endo, 2007; Falzone et al., 2015).

ТАБЛИЦА 1. Свойства распада некоторых радионуклидов, используемых в диагностике и терапии.

Чтобы проиллюстрировать, как разные диапазоны этих частиц приводят к успешному субклеточному нацеливанию, соответствующая поглощенная доза на совокупную активность для различных радионуклидов сравнивается на рисунке 1.Большая часть энергии, связанной с АЭ, выделяется на расстоянии <1 мкм от точки распада. Примеры включают галлий-67 ( ⁶⁷ Ga), технеций-99m ( ^99m Tc), индий-111 ( ¹¹¹ In) и йод-123 ( ¹²³ I) (рисунок 1A). Синусоидальный профиль энерговыделения наблюдается для всех радионуклидов, излучающих АЭ, на первых 10 мкм от точки распада. Аналогичный профиль, хотя и менее выраженный, присутствует и для β-излучателей, т. Е. Для меди-67 ( ⁶⁷ Cu), самария-153 ( ¹⁵³ Sm), тербия-161 ( ¹⁶¹ Tb) и ¹⁷⁷ Lu, так как они также излучают AE.При рассмотрении поглощенной дозы, полученной органеллами-мишенями внутри клетки, из рисунков 1B – D можно увидеть, что AE-излучатели значительно более эффективны, чем β-излучатели ⁶⁷ Cu и ¹⁷⁷ Lu для таких органелл, как митохондрии. Примечательно, что β-излучающий радионуклид ¹⁶¹ Tb выделяет более высокую дозу на рассматриваемом расстоянии, чем другие β-электронно-излучающие радионуклиды, что частично связано с высвобождением АЭ в каскаде распада. β-излучатели, с другой стороны, вносят большую поглощенную дозу, чем АЭ-излучатели, когда целевой объем больше, чем средняя ячейка (~ 20 мкм в диаметре).α-излучатели, такие как астатин-211 ( ²¹¹ At), доставляют наивысшую дозу в рассматриваемом диапазоне. При размерах, превышающих стандартный диаметр ячейки (20 мкм), ²¹¹ При доза, как минимум, на два порядка выше, чем у β- и АЭ-излучателей.

РИСУНОК 1. Энергия и выпадение доз различных радионуклидов. Профили энергии и распределения дозы различных радионуклидов в сферических водных объемах до 100 мкм в диаметре. Расчеты для электронов основаны на методе Монте-Карло, описанном Falzone et al.(2017). Вложение энергии α-частицами и отскакивающими дочерними ядрами получено из данных NIST (Berger et al., 2005) и SRIM (Ziegler et al., 2010), соответственно, и предполагается, что снаряд прямой. (A) Энергия, выделенная (эВ) в сферических оболочках толщиной 1 нм, как функция радиуса (мкм) от точечного источника. Профили энерговыделения демонстрируют синусоидальное поведение, за исключением α-эмиттера ²¹¹ At, из-за того, что АЭ, излучаемое разными атомными оболочками, останавливается на разных расстояниях.β-излучатели ( ⁶⁷ Cu, ¹⁵³ Sm, ¹⁶¹ Tb и ¹⁷⁷ Lu) в конечном итоге обгоняют АЭ-излучатели через 10 мкм от точечного источника. ²¹¹ At выделяет по крайней мере на порядок более высокую энергию, чем другие радионуклиды для всего рассматриваемого диапазона. Его профиль энерговыделения довольно постоянен: от 0,3 мкм, когда все отдающиеся дочерние элементы останавливаются, до примерно 30 мкм, когда некоторые α-частицы, испускаемые из ²¹¹ вначале, замедляются и в конечном итоге останавливаются около 50 мкм. (B – D) Поглощенная доза в сферических объемах на совокупную активность (Гр / Бк / с) в зависимости от диаметра (мкм) с точечным источником в центре. АЭ-излучатели вносят значительно большую дозу, чем β-излучатели, которые имеют небольшой вклад АЭ ( ⁶⁷ Cu и ¹⁷⁷ Lu) в органеллах с диаметром менее 1 мкм. Для объемов, превышающих размер ячейки, β-излучатели более подходят для доставки желаемой дозы по всей области. Это подчеркивает необходимость нацеливания AE-излучателей на радиочувствительные субклеточные органеллы для ожидаемой терапевтической эффективности.Хотя ¹⁶¹ Tb является β-излучателем, его распад включает значительный вклад AE, поэтому субклеточное нацеливание с использованием этого радионуклида могло бы усилить его радиобиологический эффект. Профиль распределения дозы ²¹¹ At показывает, что он обеспечивает значительно более высокую физическую дозу в сферическом объеме диаметром менее 100 мкм, чем другие рассматриваемые радионуклиды.

Радиобиологические последствия радионуклидной терапии

Из-за своей низкой ЛПЭ и большой длины трека β-электроны вызывают разреженную ионизацию от десятков до сотен диаметров ячеек.Диапазон β-электронов означает, что вектор, несущий радионуклиды этого типа, может не нуждаться в достижении каждой опухолевой клетки для достижения желаемого противоопухолевого эффекта, поскольку нецелевые клетки могут быть повреждены из-за «эффекта перекрестного огня» (Pouget et al. др., 2015). Таким образом, успех этого типа терапии не зависит критически от однородного распределения радионуклидов в опухоли. С другой стороны, это также означает, что соседняя нормальная ткань может получить поглощенную токсичную дозу, тем самым ограничивая вводимое количество радиоактивности и, следовательно, дозу поглощенного излучения опухолью, которая может быть безопасно достигнута.Более того, ионизации низкой плотности, вызванной β-электронами, может быть недостаточно, чтобы вызвать гибель клеток, особенно в радиорезистентных клетках. Напротив, α-частицы проходят гораздо меньшее расстояние (примерно 5–10 диаметров клеток) и, в отличие от β-излучателей, сильно ионизируются и вызывают сложное непоправимое повреждение ДНК в клетках, через которые они проходят. Интригующим явлением для TRT с α-излучателями является диссоциация радионуклида от хелатирующей группы при распаде либо из-за измененной химии координации дочерних элементов в каскаде распада, либо из-за высокой энергии отдачи, генерируемой при испускании α-частиц.Отскочившие дочерние ядра часто сами являются α-излучателями, и это явление может привести к токсичности или желаемому цитотоксическому эффекту на дочерних участках распада, поскольку некоторые дочерние ядра являются долгоживущими и способны удаляться от клеток-мишеней, прежде чем они распадутся (Dekempeneer et al ., 2016; Акерман и др., 2018). Кроме того, эти отскочившие дочерние ядра имеют ЛПЭ, по крайней мере в 10 раз большую, чем у выброшенных α-частиц, и могут вносить значительный вклад в события ионизации в непосредственной близости от места распада (Kozempel et al., 2018). Чрезвычайная плотность событий ионизации, вызванных α-излучателями и их дочерними нуклидами, которые являются короткоживущими и распадаются рядом с местом распада родительского нуклида, могут быть использованы для терапевтического эффекта при TRT, если они направлены на определенные радиочувствительные клеточные компартменты. АЭ вызывают плотную ионизацию, но только в нанометровом масштабе. В результате радионуклиды относительно безвредны, если они не находятся в непосредственной близости от целевой радиочувствительной субклеточной структуры (Falzone et al., 2015). Эта характеристика может быть очень полезной для снижения побочных эффектов TRT, поскольку, в отличие от α- или β-частиц, нецелевые соседние клетки остаются незатронутыми излучением. Однако для того, чтобы радиофармпрепарат был эффективным в клетке-мишени, для достижения оптимального противоопухолевого эффекта радиофармацевтическим препаратом необходимо точное субклеточное нацеливание. Поскольку многие β-излучатели также испускают AE, их противоопухолевый эффект в клетках-мишенях может быть усилен, если к β-излучателям применяется точное субклеточное нацеливание.Примером этого является ¹⁶¹ Tb, β-излучатель, который излучает сравнимое количество АЭ со многими классическими излучателями АЭ.

Помимо целевых радиационных эффектов, TRT может также вызывать нецелевые эффекты, которые, как предполагается, являются результатом производства различных апоптотических факторов, цитокинов и активных форм кислорода (ROS). Это известно как «эффект свидетеля», вызывая нарушения в необлученных клетках, которые близки к облученным клеткам. Реакция стороннего наблюдателя наблюдается как для излучения с высокой ЛПЭ (α-частицы и АЭ), так и с низкой ЛПЭ (β-электроны) (Boyd et al., 2006). Тема эффекта свидетеля была недавно рассмотрена (Brady et al., 2013; Pouget et al., 2015).

Методы определения пространственного распределения радионуклидов

Для оценки потенциальной эффективности нового радионуклидного терапевтического средства важно получить информацию о пространственном распределении и распределении дозы облучения в соответствующих тканях и клетках. Одним из основных преимуществ TRT является возможность визуализировать распределение лекарств и нацеливание на опухоль у пациентов с помощью ПЭТ или ОФЭКТ.Изотопы, такие как ^99m Tc, ¹¹¹ In и ¹²³ I, первоначально использовались для диагностических целей из-за испускания γ-лучей, и только позже рассматривались как потенциальные терапевтические средства в результате эффектов, излучающих АЭ ( Gomes et al., 2011). Клеточное нацеливание в основном было направлено на мембранные рецепторы из-за их обильной экспрессии и относительной доступности. Однако большинство потенциальных мишеней для раковых клеток находится внутриклеточно (Cornelissen, 2014). Следовательно, специфическое субклеточное нацеливание тераностических зондов может не только влиять на уничтожение раковых клеток, но и на визуализацию.Было описано несколько методов для выяснения субклеточного распределения радионуклидов (Puncher and Blower, 1994; Falzone et al., 2012; Mather, 2012; Kim et al., 2017). В этом разделе рассматриваются различные методы и дается краткое изложение основных преимуществ и ограничений (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2. Преимущества и недостатки методов субклеточной локализации для радионуклидной терапии.

Анализы фракционирования

Одним из наиболее часто используемых методов определения локализации радионуклидов на субклеточном уровне является использование протоколов фракционирования для выделения субклеточных компонентов.Затем используется гамма-счетчик для обнаружения и количественной оценки количества радиоактивности, связанной с каждой фракцией. Клетки могут быть разрушены осмотическим шоком, ультразвуковой вибрацией, лизированы в блендере или выдавлены через тонкую иглу. Эти процедуры наносят ущерб целостности клеточной мембраны, включая эндоплазматический ретикулум (ER) и плазматическую мембрану, но оставляют важные органеллы, такие как ядро, митохондрии, пероксисомы и лизосомы, в значительной степени нетронутыми. Каждая органелла имеет различный размер, заряд и плотность, поэтому гомогенат можно разделить стадиями центрифугирования в разных буферах (Alberts et al., 2002). Когда эти фракции разделены и радиоактивное содержание измеряется с помощью гамма-счетчика, можно получить высококоличественные измерения относительного поглощения радионуклида в органеллах каждого типа. Несколько исследователей сообщили об использовании этого подхода, в том числе Chen et al. (2006), Зерешкян и др. (2014) и Нго Нджок Мбонг и др. (2015). Этот метод может использоваться для всех γ-излучающих радионуклидов, что делает его очень полезным методом в исследованиях TRT. Хотя этот метод отлично подходит для описания среднего внутриклеточного распределения радиоактивности для популяций клеток, подробная пространственная информация теряется.Кроме того, фракционирование и гамма-подсчет обеспечивают распределение в среднем по популяции и не принимают во внимание большие вариации поглощения между отдельными клетками.

Микроавторадиография

Микроавторадиография — это метод, который включает использование рентгеновских пленок, систем бета-визуализации, люминофорных пластин для визуализации или фото-ядерной эмульсии для обнаружения молекул с радиоактивной меткой. Его можно использовать для визуализации и количественного разделения соединений в тканях, клетках и субклеточных органеллах (Solon, 2015).Два метода имеют особое отношение к изучению локализации радиоактивно меченых лекарств в субклеточных структурах: электронная микроскопия — микроавторадиография (EM-MAR) (Paul et al., 1970) и авторадиография фоторезиста (PAR; Falzone et al., 2011).

Электронная микроскопия — микроавторадиография

EM-MAR — это метод, о котором сообщалось вскоре после разработки электронного микроскопа Ликье-Милвардом (1956), позволяющее визуализировать субклеточное распределение излучения частиц с короткой длиной дорожки, такого как AE.EM-MAR включает воздействие на культивируемые клетки или вырезанные ткани радиоактивно меченными соединениями с последующей подготовкой материала для передачи EM. После монтажа секций на медные сетки в темном помещении наносят мелкозернистую фотографическую эмульсию на основе бромида серебра. Кристаллы бромида серебра в эмульсии могут быть восстановлены под действием излучения, и после воздействия в течение подходящего периода времени решетки проявляются фотографически, что приводит к превращению восстановленных кристаллов в маленькие черные зерна.Положение этих зерен соответствует локализации радиоактивно меченных лекарств в исходном образце и может дать количественное изображение при измерении с помощью ЭМ. Высокое пространственное разрешение микроскопа является отличным средством визуализации радионуклидов в субклеточных компартментах (Solon, 2015). Rind et al. (2005) использовали эту технику для измерения судьбы ретроградного транспорта ¹²⁵ I-меченых трофических факторов в подъязычных мотонейронах новорожденных крыс и смогли визуализировать отдельные зерна в эндосомах, лизосомах и аппарате Гольджи (Рисунок 2).Образование зерен происходит, когда эмульсия вступает в контакт с АЭ, и поэтому может использоваться с радионуклидами, излучающими АЭ, такими как ¹¹¹ In, ¹²⁵ I и ⁶⁷ Ga (Puncher and Blower, 1994). Несмотря на преимущества, методика используется крайне редко, что можно объяснить в основном длительным временем обработки (до нескольких недель), появлением артефактов серебряного зерна, затрудняющих интерпретацию результатов, а также сложностью и узкоспециализированными методами, необходимыми для разработки сетки ПЭМ (Солон, 2015).

РИСУНОК 2. Электронная микроскопия — микроавторадиография радионуклидов в субклеточных компартментах. EM-MAR изображения подъязычных мотонейронов, обработанных ретроградно переносимыми трофическими факторами, меченными ¹²⁵ I. Местоположение радионуклида определяется по образованию зерен серебра. (A) ¹²⁵ I-меченный нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF) в светлой эндосоме (стрелка). (B) ¹²⁵ I-меченый нейротрофический фактор мозга (BDNF) в плотной эндосоме (стрелка). (C) ¹²⁵ I-меченый CT-1 в лизосоме (стрелка). (D) ¹²⁵ I-меченый GDNF в сильно меченом мультивезикулярном теле (MVB). (E) ¹²⁵ I-меченный GDNF в эндоплазматическом ретикулуме. (F) ¹²⁵ I-меченный GDNF в аппарате Гольджи с пузырьками, ассоциированными с Гольджи (G) (стрелки). Масштабные полосы представляют 500 нм. Источник: Rind et al. (2005). Воспроизведено с разрешения Journal of Neuroscience. Авторское право: Общество неврологии.

Фоторезист Авторадиография

Недавно мы разработали авторадиографический метод PAR (Falzone et al., 2011, 2012; Royle et al., 2015, 2016), основанный на литографии фоторезиста, которая берет свое начало в интегрированной электронике (Рисунок 3; del Campo and Arzt, 2008 г.). Этот тип литографии основан на воздействии на светочувствительный полимер конъюгатов АЭ-излучающих радионуклидов и векторов, таких как ¹¹¹ In-hEGF, что приводит к картине распределения радионуклида, вытравливаемой на полимерной пленке (Royle et al. al., 2015). Атомно-силовой микроскоп (АСМ) используется для считывания трехмерного рисунка в резисте, который может использоваться для определения дозы облучения и локализации на одноклеточном или субклеточном уровне. Пространственное разрешение выше, чем у микроавторадиографии, что дает возможность количественно оценить распределение радионуклидов в нанометровом масштабе. Эта подробная пространственная информация позволяет создать карту поглощенной дозы излучения в наномасштабе. Типичный эксперимент включает воздействие на раковые клетки фармакона, радиоактивно меченного с использованием изотопа, излучающего АЭ.После экспонирования клетки промывают и сушат на воздухе. Перевёрнутый фоторезист помещается непосредственно поверх клеток и инкубируется в течение времени, примерно равного четырем периодам полураспада конкретного исследуемого радионуклида, что позволяет испускаемому АЭ создавать изображения с пространственным разрешением в полиметилметакрилате (ПММА). Изображения преобразуются в структуру ямок после химического проявления, которую можно измерить после получения изображений АСМ.

РИСУНОК 3. Метод авторадиографии фоторезиста. (A) Калибровка электронного луча: (i) 5 × 5 мкм ² паттернов различной плотности энергии, падающих на подложку из ПММА (показан лазер, отражающийся от зонда АСМ). (ii) АСМ-изображение элемента электронного пучка 5 мкм × 5 мкм. (iii) Линейное сканирование, связывающее глубину с флюенсом электронов. (B) Модельная система, состоящая из ¹¹¹ In-DTPA радиоактивно меченных микросфер: (i) оптическое изображение, показывающее плотную упаковку микросфер на поверхности PMMA, (ii) AFM контур через изображение микросферы с радиоактивной меткой шаблон и (iii) 3-D сгенерированный профиль элемента AFM. (C) Резист подвергается воздействию обработанных радионуклидом клеток и изолированных ядер клеток с последующим удалением биологического материала и химическим проявлением резиста и анализом рисунка с помощью АСМ. (D) Демонстрация PAR с использованием ¹¹¹ In-DTPA-hEGF клеток: (i) оптическое изображение обработанных радионуклидом клеток SQ20B (плоскоклеточная карцинома головы и шеи), (ii) изображение АСМ ¹¹¹ Образец клеток, обработанных In-DTPA-hEGF, и (iii) трехмерный график АСМ-изображения ядра клетки, связывающий глубину локального рисунка с локальной плотностью энергии на основе калибровки электронного луча.

Наноразмерная масс-спектрометрия вторичных ионов

Наноразмерная масс-спектрометрия вторичных ионов (NanoSIMS) — это недавняя разработка в технологии SIMS, которая используется для изображения пространственного распределения элементов, таких как радионуклиды, в биологических и небиологических образцах. NanoSIMS сочетает в себе одновременное обнаружение тяжелых и легких элементов с отличным пространственным разрешением (50 нм; Wedlock et al., 2013). Подробное описание метода дано другими (Jiang et al., 2016; Nuñez et al., 2017). Вкратце, в этом методе пучок ионов высокой энергии (Cs ⁺ ) направляют через поверхность образца ячейки, вызывая распыление атомов из самых верхних монослоев и приводя к генерации отрицательных вторичных ионов. Эти ионы сортируются по массе и используются для создания карты поверхности образца, которая показывает распределение выбранных видов ионов. Изображения создаются параллельно из одного и того же распыляемого объема, что позволяет им точно совмещать друг друга, что необходимо для получения количественных изображений (Lechene et al., 2006). Количественные массовые изображения содержат количество отсчетов в каждом пикселе для каждой выбранной атомной массы, которая прямо пропорциональна количеству образца в конкретном субклеточном местоположении. Высокое разрешение по массе облегчает одновременное обнаружение внутриклеточного распределения нескольких изотопов одного и того же элемента, что позволяет получить значимые соотношения изотопов. В случае радионуклидов соотношение, превышающее естественное содержание образца, которое почти во всех случаях очень низкое, указывает на субклеточное расположение и относительный избыток.Высокая стабильность первичного пучка, масс-спектрометра, детекторов и ионной оптики обеспечивает точные измерения образца. Способность обнаруживать как стабильные, так и радиоактивные изотопы с высоким разрешением делает этот метод мощным для идентификации внутриклеточного распределения практически всех типов радионуклидов (Lechene et al., 2006). Недостатками метода являются дорогостоящая, специализированная и трудоемкая подготовка образцов, а также его абляционный характер, что означает, что этот метод не подходит для визуализации живых клеток (Gao et al., 2016).

Радиолюминесцентная микроскопия

Радиолюминесцентная микроскопия — это недавно разработанный метод, который может обеспечить количественные измерения переноса β-излучающих радионуклидов на уровне отдельной живой клетки (Рисунок 4; Pratx et al., 2012). Радиолюминесцентная микроскопия основана на использовании сцинтилляционного кристалла в непосредственной близости от клеток. Этот кристалл мигает каждый раз, когда β-частица или позитрон испускаются из нижележащей ячейки. Отдельные вспышки можно записывать, чтобы выявить распределение радиоактивно меченных зондов в отдельных клетках.Метод может быть использован качественно, используя длинную экспозицию (30–300 с) и интегрируя оптические сигналы многих захваченных распадов в приблизительное изображение, или количественно, получая множество кадров камеры с короткой выдержкой (0,01–0,1 с). Последнее требует покадровой обработки для определения точного местоположения отдельных событий распада, которые можно подсчитать в цифровом виде и создать в составном изображении (Kim et al., 2017). Этот метод был впервые предложен группой Pratx, которая использовала его в нескольких приложениях, в том числе для обнаружения ¹⁸ F-фтордезоксиглюкозы (FDG; Pratx et al., 2012) и ритуксимаб, меченный ⁶⁴ Cu и ⁸⁹ Zr (Natarajan et al., 2015). Хотя этот метод не обеспечивает превосходного пространственного разрешения EM-MAR, он дает возможность визуализировать и количественно оценить (суб) клеточное распределение радионуклидов в живых клетках.

РИСУНОК 4. Радиолюминесцентная микроскопия. (A) Эмиссия внутриклеточного радионуклида может быть обнаружена как радиолюминесценция с помощью сцинтилляционной пластины (желтое свечение).Оптические фотоны улавливаются объективом с высокой числовой апертурой, соединенным с камерой EM-CCD с глубоким охлаждением. Параллельная флуоресценция и светлопольная микроскопия возможны благодаря фильтрам излучения и возбуждения, используемым в сочетании с источником света. (B) Сцинтилляторный планшет, погруженный в культуральную среду в чашке со стеклянным дном, помещается в инвертированный микроскоп. (C) Три клетки HeLa, экспрессирующие GFP, были визуализированы с использованием флуоресцентной микроскопии. (D) После инкубации с ¹⁸ F-FDG сигнал фокальной радиолюминесценции совпадал с сигналом флуоресценции. (E) Пример радиолюминесцентной микроскопии. Клетки MDA-MB-231 инкубировали в течение 1 ч с ¹⁸ F-FDG и флуоресцентным 2-NBDG. Изображение светлого поля (масштабная линейка, 100 мкм), микрофотографии радиолюминесценции (FDG) и флуоресценции (2-NBDG). Наложение показывает совмещенную радиолюминесценцию (зеленый) и флуоресценцию (красный). Источник: Pratx et al. (2012). Адаптировано и воспроизведено с разрешения PLoS One .

Микродозиметры

α-камера, впервые описанная Бэком и Якобссоном (2010), сочетает авторадиографию со сцинтилляционной техникой и оптической регистрацией с использованием устройства с зарядовой связью (ПЗС).Он измеряет распределение активности излучателей α-частиц с высоким разрешением (≤35 мкм) вплоть до масштаба, приближающегося к клеточному уровню, благодаря короткой длине пути α-частиц. Кроме того, интенсивность пикселей линейно связана с активностью, что позволяет проводить количественный анализ отображаемой ткани. Chouin et al. (2013) использовали α-камеру для обнаружения и измерения радиоиммуноконъюгата ²¹¹ At, который вводили мышам с микрометастазами рака яичников.Визуализация с помощью α-камеры показала высокое поглощение и удерживание на поверхности опухоли, и, измеряя уровень активности и количество кластеров опухолевых клеток, можно было рассчитать оценки доз для микрометастазов.

Другой микродозиметр, Timepix, использует преимущества последних достижений в области комплементарной технологии металл-оксид-полупроводник (CMOS) для создания интегральных схем (Llopart et al., 2007). Timepix состоит из кремниевого полупроводникового слоя, разделенного на массив пикселей, которые прикреплены неровностями к интегрированному электронному слою.Каждый пиксель подключен к отдельному чувствительному к заряду предусилителю, дискриминатору, счетчику и 4-битному цифро-аналоговому преобразователю (ЦАП) для регулировки порога напряжения (Llopart et al., 2007; Rügheimer et al., 2008 г.). Timepix непосредственно измеряет энерговыделение заряженных частиц и фотонов в реальном времени (Campbell et al., 2007). Его полезность при обнаружении β-частиц в образце углерода-14 ( ¹⁴ C) показала, что Timepix был высокочувствительным с минимальной обнаруживаемой активностью 0.0077 Бк и с пространственным разрешением 76,9 мкм на полную ширину на полувысоте (FWHM; Esposito et al., 2011a, b). В другом исследовании Timepix был использован для измерения выбросов α-частиц в срезах опухолей мышей, получавших химиотерапию и радиоактивно меченное мышиное моноклональное антитело DAB4 [торий-227 ( ²²⁷ Th) -APOMAB] (Darwish et al., 2015). Результаты показали, что выбросы α-частиц можно визуализировать и количественно оценить с помощью детектора (Miller, 2018).

Комбинированные методы

Рентгенографические методы и методы фракционирования, описанные выше, сами по себе могут дать ценную информацию о субклеточном распределении радионуклидов, но при их сочетании можно получить дополнительную информацию.Например, пространственная картина отложения радионуклидов внутри клеток, полученная с помощью EM-MAR, может быть объединена с измерениями радиоактивности из анализов фракционирования, чтобы позволить исследователю создать точную количественную карту распределения радионуклидов. Другой вариант — объединить анализ обнаружения радиоактивности с нерадиоактивным анализом, таким как конфокальная микроскопия или NanoSIMS (Rbah-Vidal et al., 2017). В одном примере пространственное разрешение конфокальной микроскопии было объединено с анализами количественного фракционирования для определения субклеточного распределения Cy3- или ¹¹¹ In-меченного зонда, нацеленного на γh3AX (Cornelissen et al., 2011). Другой пример был представлен Gill et al. (2018), которые оценили внутриклеточную локализацию ¹¹¹ In-меченных, EGF-меченных, нагруженных рутением наночастиц PLGA с помощью анализа фракционирования. Используя свойства «переключателя света» соединения рутения с переносом заряда металл-лиганд (MLCT), которые вызывают большое увеличение интенсивности излучения фотонов при связывании с ДНК, можно было показать, что большинство наночастиц осталось в цитозоле клетки, тогда как рутений также был обнаружен в ядре; открытие подтверждено анализом ICP-MS (масс-спектроскопия с индуктивно связанной плазмой).

Субклеточные мишени для радионуклидной терапии

Ядро

Частичное ионизирующее излучение может повредить биомолекулы посредством реакций одноэлектронного окисления, «прямого воздействия» или путем образования ROS, включая супероксидные радикалы (O ₂ ^— ) и пероксид водорода (H ₂ O ₂ ), которые образуют предшественники повреждающих гидроксильных радикалов (· OH), «косвенный эффект» (Pouget et al., 2015). Первичной мишенью ионизирующего излучения является ядерная ДНК (рис. 5).Облучение ядра частицами может повредить ДНК косвенно через радиолиз воды или непосредственно за счет одноэлектронного окисления. Эти процессы могут привести к одноцепочечным и двухцепочечным разрывам ДНК (DSB), а также к перекрестным связям ДНК и повреждению оснований ДНК. Если это повреждение не восстанавливается, запускается гибель клеток в результате митотической катастрофы или апоптоза (Pouget et al., 2015). Следовательно, чтобы использовать оптимальный эффект TRT, специфическое для рака ядерное нацеливание представляет интерес для исследовательского сообщества. Несколько исследователей разработали подходы, позволяющие приблизить радионуклиды к ДНК раковых клеток.Стратегии включают прямое нацеливание на ДНК, рецепторы половых стероидов (SSR; андроген, эстроген) и рецепторы поверхности клеток, переносящих ядерный транспорт (EGFR, HER2). Более того, субъядерное нацеливание достигается путем связывания ядерных белков (γh3AX, теломераза) и ядрышка (Cornelissen, 2014). В следующем разделе суммируются последние достижения в области нацеливания на субклеточные компартменты (Таблица 3).

РИСУНОК 5. Субклеточные мишени излучающих электроны тераностических радионуклидов Оже.Стратегии достижения внутриклеточных мишеней можно в широком смысле разделить на радиолиганды, которые диффундируют через клеточную мембрану посредством пассивного / активного транспорта (1) или связываются с рецепторами клеточных мембран. Комплексы мембранный рецептор-радиолиганд могут интернализоваться через эндоцитарные пути (2) или оставаться связанными с поверхностью (3), повреждая клеточную мембрану за счет образования гидроксильных радикалов (см. Текст для дальнейшего объяснения). Эндоцитозированный радиолиганд-рецептор может продолжать повреждать эндосомы (4), а некоторые радиолиганды могут избежать захвата эндосомами (5).Цитозольные радиолиганды могут иметь разные судьбы и мишени. В подходах используются радиолиганды, которые могут связывать ядерные белки, такие как γh3AX или теломераза (6), или которые могут напрямую взаимодействовать с ДНК (7). Некоторые стратегии радиолиганда включают нацеливание на SSR (8), который может попасть в ядро ​​раковой клетки и вызвать повреждение. Недавно исследованная судьба — это нацеливание на митохондрии (9), которое может приводить к повреждению митохондриальной ДНК и возникновению окислительного стресса, что приводит к индуцированному митохондриями апоптозу.Эндосомное ускользание может также происходить для комплексов рецептор-радиолиганд, которые могут перемещаться в ядро, как было обнаружено при нацеливании на семейство EGFR (10). Большинство комплексов не могут покинуть эндосомы и выводятся из клетки через большие эндосомные / лизосомальные пузырьки. Будучи обработанными, радионуклиды могут продолжать повреждать эндосомные везикулы и облучать геномную ДНК в случае излучателей радионуклидов с длинными путями, таких как ¹⁷⁷ Lu- / ²²⁵ Ac-PSMA или ¹⁷⁷ Lu-DOTATATE) ( 11).

ТАБЛИЦА 3. Примеры радиофармацевтических препаратов, нацеленных на субклеточные компартменты.

ДНК-связывающие агенты

Небольшие молекулы способны связывать ДНК с помощью ряда ковалентных и нековалентных способов связывания и представляют собой один из наиболее хорошо изученных классов противораковых агентов. Кроме того, многие из них действуют как флуоресцентные красители для ДНК и, таким образом, предоставляют удобные средства для получения информации о внутриклеточной локализации. Эффект AE-излучателей на выживаемость клеток был сначала изучен с помощью молекул, которые могут быть включены в ДНК, таких как ¹²⁵ I-UDR.Эти исследования предоставили ценные знания, которые пролили свет на обратную взаимосвязь между расстоянием от источника AE до ДНК и повреждением ДНК и гибелью клеток (Kortylewicz et al., 2012). С тех пор было предложено несколько низкомолекулярных интеркаляторов ДНК в качестве ядерных нацеленных агентов для AE-излучающих радионуклидов, таких как радиоактивно меченные производные акридинового апельсина (Pereira et al., 2017), пирен (Häfliger et al., 2005; Reissig et al. ., 2016), доксорубицин (Imstepf et al., 2015) и даунорубицин (Fondell et al., 2011). Акридиновый апельсин — проницаемая для клеток молекула, обладающая противораковыми и радиосенсибилизирующими свойствами. Pereira et al. (2017) пометили несколько аналогов с AE-излучателями ^99m Tc и ¹²⁵ I и продемонстрировали, что оба соединения находятся в ядре, что приводит к увеличению количества DSB. Группа Альберто исследовала влияние конъюгатов ^99m Tc-меченных пирен-NLS (пептид SV40 NLS) на выживаемость клеток и обнаружила, что эти соединения проявляют эффект повреждения ДНК, что приводит к митотической катастрофе (Haefliger et al., 2005). Reissig et al. (2016) синтезировали родственные пиреновые конструкции с ^99m Tc-меченными алкиновыми группами переменной длины. В бесклеточных исследованиях они показали уменьшение повреждений ДНК при увеличении расстояния между интеркалирующими фрагментами с 0,3 до 1,5 нм, что ясно демонстрирует необходимость тесной ассоциации с молекулами ДНК для образования повреждений ДНК, генерируемых АЕ. Аналогичным образом Kotzerke et al. (2014) меченный радиоактивным изотопом DAPI, связующее с двумя бороздками, интеркалятор и обычно используемый краситель ДНК, с ^99m Tc.В связанной работе антрациклин доксорубицин, широко используемый ингибитор топоизомеразы II и химиотерапевтический препарат, интеркалирующий ДНК, был конъюгирован с ^99m Tc для повышения его эффективности и диагностического потенциала (Imstepf et al., 2015). Было показано, что конъюгат легко поглощается ядром, вызывает обширное повреждение ДНК и демонстрирует дозозависимое снижение выживаемости клеток в нескольких линиях раковых клеток. Дальнейшая характеристика с помощью ОФЭКТ на голых мышах показала, что ^99m Tc-меченный доксорубицин имел фармакокинетический профиль, аналогичный немеченому доксорубицину, но дополнительных исследований эффективности in vivo не проводилось.Fondell et al. (2011) разработали ¹²⁵ I-меченный вариант другого антрациклина, даунорубицина, и инкапсулировали его в липосомах, нацеленных на HER2. Этот состав с двойной доставкой, в котором нацеливание на HER2 используется для специфичности рака, а нацеливание на ДНК, чтобы приблизить AE-излучатель к его мишени, привело к высокому клеточному поглощению и значительному дозозависимому снижению выживаемости клеток. Дополнительным вариантом, который был исследован для нацеливания на ДНК раковых клеток, является использование триплекс-образующих олигонуклеотидов (TFO), сайт-специфических молекул, которые связываются с большой бороздкой дуплексной ДНК с образованием триплексной спирали.В нескольких исследованиях Dahmen и Kriehuber (2012) и Dahmen et al. (2016, 2017) продемонстрировали, что TFO могут быть легко помечены радионуклидами, такими как ¹²⁵ I и ¹¹¹ In, и что эти конъюгаты могут вызывать сайт-специфичные и специфичные для последовательности повреждения ДНК в раковых клетках.

Агенты нацеливания на ядерные белки

Ядро не только содержит ДНК, но и содержит множество белков, которые необходимы для экспрессии и целостности генома (Cornelissen, 2014). Нацеливание на эти белки можно использовать в TRT.Одним из примеров является разработка антитела, меченного ¹¹¹ In, против γh3AX, фосфорилированного продукта h3AX, который образует фокусы высокой плотности вокруг DSB ДНК. Cornelissen et al. (2012, 2013) продемонстрировали, что конъюгация анти-γh3AX с проникающим в клетки пептидом Tat, который происходит из вируса иммунодефицита человека и содержит последовательность ядерной локализации (NLS), приводит к увеличению клеточного и ядерного захвата по сравнению с немодифицированным антитело. Повышенное поглощение радиоактивно меченного Tat-модифицированного антитела привело к дозозависимому снижению клоногенной выживаемости.Ингибирование роста опухоли наблюдалось у мышей с ксенотрансплантатом, в частности, когда опухоль была предварительно обработана внешним пучком излучения для индукции внутриопухолевой экспрессии γh3AX. Кроме того, разница в поглощении между опухолью и нормальной тканью была достаточно высокой, чтобы визуализировать участок опухоли с помощью ОФЭКТ, что указывает на потенциал этого радиоиммуноконъюгата как тераностического. Waghorn et al. (2017) сообщили об использовании ¹²³ I-меченых низкомолекулярных ингибиторов теломеразы, рибонуклеопротеина, участвующего в удлинении теломер и бессмертии раковых клеток.Было показано, что ¹²³ I-MST-312, производное флавоноидного эпикатехина, ингибирует теломеразу и имеет благоприятный характер поглощения и ядерного распределения, что приводит к теломеразному и радиоактивному дозозависимому снижению клоногенной выживаемости через 24 часа. лечения.

Целевые агенты для половых стероидных рецепторов

Рецепторы половых стероидов — это подкласс рецепторов стероидных гормонов, которые связывают андрогены, эстрогены и прогестагены. SSR играют ключевую роль в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований, таких как рак простаты [рецептор андрогенов (AR; Heinlein and Chang, 2004) и рак груди (рецептор эстрогена (ER) / рецептор прогестерона (PR; Brisken, 2013; Turner) и другие., 2017]. Природные лиганды SSR проходят через клеточную мембрану путем простой или облегченной диффузии из-за своей липофильной природы. Как только молекулы интернализуются, они связываются с рецепторами в цитозоле или ядре, после чего эти комплексы рецептор-лиганд действуют как факторы транскрипции для различных генов. Из-за их ядерной локализации SSR используются в качестве мишеней для терапии с использованием источников излучения AE (Aranda and Pascual, 2001). Ранний эксперимент был проведен DeSombre et al. (1992), которые показали, что ¹²³ I-меченные аналоги эстрогена приводят к значительному снижению клоногенной выживаемости ER-экспрессирующих клеток.DeSombre и другие впоследствии оценили различные радиоактивно меченные агенты для лечения рака, включая ¹²³ I- и ¹¹¹ In-меченые аналоги эстрогена и диэтилстильбоэстрола, нестероидного агониста ER (DeSombre et al., 2000; Yasui et al. ., 2001; Fischer et al., 2008; Vultos et al., 2017). Kortylewicz et al. (2012) разработали интересную гибридную молекулу, которая использует двойное AR-нацеливание и S-фазу специфического уничтожения клеток, связывая 5α-дигидротестостерон с 5-радиоийод-2′-дезоксиуридином.Они показали, что этот препарат изначально задерживается в цитоплазме, но через 24 часа связывается исключительно с ядерной ДНК. Относительно низкая доза радиоактивности привела к снижению клоногенной выживаемости в зависимости от экспрессии AR (Kortylewicz et al., 2012; Han et al., 2014).

Агенты нацеливания на рецепторы клеточной поверхности

Другой подход к нацеливанию ДНК — использование свойств ядерного транспорта рецепторов клеточной поверхности. Хотя это и не является доминирующим путем интернализации, некоторые рецепторы клеточной поверхности перемещаются в ядро ​​после связывания лиганда, где они могут действовать как факторы транскрипции.Особый интерес представляют члены семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека (EGFR), которые содержат NLS в трансмембранной области. Исследователи, в частности группа Рейли, использовали эту концепцию для ядерного наведения на АЭ-излучатели (Aghevlian et al., 2017). Наиболее часто используемой мишенью является EGFR, который часто сверхэкспрессируется при раке и связан с плохим прогнозом. Неканонический ядерный перенос рецептора приводит к активации циклина D1 и NOS — функции, которая обеспечивается его NLS (RRRHIVRKRTLLR; Wang et al., 2010). Исследователи продемонстрировали эффективное клеточное и ядерное поглощение ¹¹¹ In-меченных иммуноконъюгатов против EGFR с NLS-конъюгацией и без нее, что привело к эффективному уничтожению клеток и локализации в месте опухоли, как это было визуализировано с помощью SPECT в раке молочной железы с избыточной экспрессией EGFR MDA- Ксенотрансплантаты MB-468 (Fasih et al., 2012). Аналогичный эффект наблюдался для hEGF, меченного ¹¹¹ In, который вызывал токсичность в клетках, экспрессирующих большое количество EGFR, но не в клетках с низким количеством EGFR (Cai et al., 2008). Как антитело (Quang and Brady, 2004), так и пептид (Vallis et al., 2014), нацеленные на EGFR, были переданы в фазу I клинических испытаний и показали способность размещаться в опухоли. Эта тема недавно была рассмотрена Aghevlian et al. (2017). Недавно исследователи попытались еще больше увеличить ядерную локализацию с помощью наночастиц, таких как наночастицы золота (Song et al., 2016) и модульные нанотранспортеры (MNTs; Koumarianou et al., 2014). В последней стратегии использовалась оригинальная наносистема, разработанная Гилязовой и др.(2006), состоящий из домена транслокации дифтерийного токсина (модуль выхода из эндосом), гемоглобиноподобного белка Escherichia coli (модуль-носитель), пептида NLS большого Т-антигена SV40 (ядерный импорт) и hEGF (лигандный модуль). ), и конструкция была помечена ⁶⁷ Ga. Они показали превосходное поглощение и цитотоксичность по сравнению с ⁶⁷ Ga-hEGF, что было приписано улучшенному удерживанию ядер. Этот MNT использовался с различными другими модулями лигандов (рецептор меланокортина и лиганды рецептора фолиевой кислоты) и радионуклидами ( ¹¹¹ In, ¹²⁵ I) (Slastnikova et al., 2012, 2017а, б), недавно был рассмотрен Соболевым (2018).

Второй член семейства EGFR, человеческий рецептор EGF 2 (HER2), также был исследован в качестве радиотераностической мишени. HER2 относительно медленно интернализуется и транспортируется в ядро ​​при связывании лигандов, таких как трастузумаб, благодаря своему NLS (KRRQQKIRKYTMRR; Giri et al., 2005). Группа Рейли широко использовала этот механизм в сочетании с АЭ-излучателем ¹¹¹ In (Costantini et al., 2007, 2008).Они показали, что ¹¹¹ In-trastuzumab вызывал значительную индукцию DSB ДНК и заметное снижение клоногенной выживаемости. Группа также использовала другие векторы, такие как нагруженные метотрексатом мицеллы блок-сополимера (BCM), конъюгированные с ¹¹¹ In, NLS (CGYGPKKKRKVGG) и Fab-фрагменты трастузумаба. Важно отметить, что они показали, что конъюгация NLS привела к значительному увеличению ядерного захвата, что привело к улучшенному антипролиферативному эффекту по сравнению с BCM без NLS, подчеркнув важность субклеточного нацеливания на AE-излучатели (Hoang et al., 2012). Исследования D’Huyvetter et al. (2012, 2014, 2017) и Pruszynski et al. (2014) сосредоточились на разработке нанотел, фрагментов антител, полученных из Camelidiae, , которые являются стабильными, небольшими и исключительно специфичными для их мишени, HER2. Исследователи пометили эти нанотела различными радионуклидами, включая ¹²⁵ I, ¹³¹ I или ¹⁷⁷ Lu. Было показано, что ¹³¹ I-меченные нанотела обладают потенциалом в качестве тераностики за счет связывания и интернализации HER2-специфических раковых клеток, что приводит к значительному увеличению средней выживаемости у мышей с ксенотрансплантатом опухоли BT474 / M1 (D’Huyvetter et al., 2017).

Митохондрии

Хотя современная парадигма в радиобиологии утверждает, что ядерная ДНК является основной мишенью для ионизирующего излучения, недавние исследования предоставляют доказательства того, что внеядерное излучение также может оказывать пагубное влияние на жизнеспособность клеток. Митохондрии превратились в интересную, но относительно малоизученную внеядерную мишень. Циркулярная митохондриальная ДНК, как и геномная ДНК, чувствительна к повреждению, вызванному ионизирующим излучением. Помимо этого, некоторые исследователи предположили, что ионизирующее излучение может изменять функцию митохондрий, вызывать митохондриальный окислительный стресс и вызывать митохондриальный апоптоз (Kam and Banati, 2013).Элегантное исследование Yu et al. (2018) продемонстрировали эту концепцию с направленными на митохондрии нанокомплексами ¹⁷⁷ Lu-порфирин-ПЭГ. Было показано, что эти наноконструкции, содержащие радионуклид ¹⁷⁷ Lu и фотосенсибилизатор, вызывают повышение ROS и снижение жизнеспособности клеток, в частности, в сочетании с фотодинамической терапией. Лечение с фотодинамической терапией и без нее также привело к значительному снижению роста опухоли. Другие исследователи, такие как Maucksch et al.(2016) нашли косвенные доказательства такого эффекта. Они сравнили радиотоксичность трех фармаконов ^99m Tc с различиями в субклеточном распределении и обнаружили, что клоногенная выживаемость не определялась исключительно ответом ДНК DSB. Поэтому они предположили, что наблюдаемое различие в клоногенной выживаемости трех векторов ^99m Tc было результатом дифференциального накопления митохондрий.

Клеточная мембрана

Ионизирующее излучение разрушительно влияет на клеточную мембрану.Молекулы гидроксильных радикалов, образующиеся в результате облучения, могут атаковать остатки полиненасыщенных жирных кислот фосфолипидов, которые составляют клеточную мембрану, что приводит к образованию мутагенного малонового диальдегида и 4-гидроксиноненаля. Кроме того, известно, что ионизирующее излучение активирует кислую сфингомиелиназу, которая гидролизует сфингомиелин клеточной мембраны с образованием фосфорилхолина и церамида. Керамид является вторым посредником апоптоза клеток и необходим для образования липидных рафтов, которые представляют собой обогащенные церамидами платформы, содержащие сигнальные и транспортные белки, участвующие в передаче сигналов MAPK и устойчивой продукции ROS и активных форм азота (RNS) (Pouget et al., 2015). Группа Пуже опубликовала несколько работ, в которых они исследовали концепцию повреждения клеточной мембраны, вызванного радионуклидами (Pouget et al., 2008; Santoro et al., 2009; Paillas et al., 2016). В одном исследовании неинтернализирующееся моноклональное антитело ¹²⁵ I против карциноэмбрионального антигена (CEA) сравнивали с интернализирующим антителом против EGFR. Было обнаружено, что интернализация не является предпосылкой для эффективного лечения с помощью эмиттеров AE in vitro и in vivo , что указывает на нецелевые эффекты ДНК (Pouget et al., 2008; Санторо и др., 2009). Paillas et al. (2016) расширили эту работу и продемонстрировали, что эффективность антитела, меченного ¹²⁵ I, была связана с различными факторами, участвующими в стабильности липидных рафтов или влияющими на нее.

Эндосомы и лизосомы

Нацеливание на рецептор-опосредованный эндоцитоз с помощью векторов, направленных против рецепторов клеточных мембран, является стратегией, которая часто используется при TRT. Связывание агониста с его рецептором может привести к опосредованной клатрином интернализации через образование везикул плазматической мембраны.Эти везикулы обычно сливаются с ранними эндосомами и впоследствии сортируются для повторного использования, деградации с помощью лизосом или более специфической модификации в сети транс-Гольджи (TGN; Scott et al., 2014; Kaksonen and Roux, 2018). Интернализация комплекса рецептор-агонист дает возможность для длительного облучения клетки из-за удержания, а также преимущество близости к чувствительным органеллам, таким как ядро ​​и митохондрии. Продолжительность жизни конструкции в пути эндоцитоза может варьироваться между векторами.Например, комплексы EGF-EGFR разлагаются в течение 5 часов, тогда как для некоторых составов наночастиц могут потребоваться дни (Song et al., 2015; Dutta et al., 2016). Эти различия влияют на эффективность лечения и поэтому должны приниматься во внимание при выборе радионуклидов с подходящим периодом полураспада.

Две тщательно исследованные мишени TRT, PSMA и рецептор соматостатина, используют эту концепцию. PSMA — это трансмембранный гликопротеин, который часто сверхэкспрессируется при раке простаты.Различные радиоактивно меченные PSMA-связывающие пептиды и антитела были разработаны для диагностики и лечения, и было показано, что они интернализуются при ассоциации с рецептором. Нацеливание на PSMA с помощью ¹⁷⁷ Lu-меченных лигандов было особенно успешным в клинике (Eiber et al., 2017), поскольку оно связано с относительно небольшим количеством побочных эффектов, высокой частотой объективных ответов опухоли и снижением специфичности простаты. уровень антигена (ПСА) (Rahbar et al., 2017). Совсем недавно было показано, что лечение ²²⁵ Ac-меченным PSMA-связывающим пептидом привело к контролю опухоли в когорте из 40 пациентов (Kratochwil et al., 2018). Интересно, что исследование Zhu et al. (2016) продемонстрировали, что паттерн интернализации ²²⁵ Ac-PSMA может быть изменен путем конъюгации лиганда PSMA с нанопузырьками по сравнению с одним лигандом PSMA. Было обнаружено, что наноконъюгированный лиганд PMSA локализован в перинуклеарной области, в то время как сам лиганд PSMA остается близко к клеточной мембране. Это перинуклеарное накопление транслируется в трехкратное повышение цитотоксичности для данного количества интернализованной радиоактивности, что указывает на важность субклеточного нацеливания с α-излучателями.Другие известные примеры включают использование конъюгатов ²¹¹ At- и ¹²⁵ I-PSMA-лиганд, которые показали ингибирование роста опухоли in vivo (Kiess et al., 2015, 2016).

Семейство рецепторов соматостатина имеет повышенную регуляцию в нейроэндокринных опухолях и уже более 25 лет оценивается как мишень для ТЗТ. Что касается PMSA, комплекс рецептор-лиганд интернализуется при связывании, позволяя полезной нагрузке излучать изнутри везикул и лизосом. Лучше всего охарактеризованным соединением является ¹⁷⁷ Lu-DOTATATE, который недавно продемонстрировал впечатляющее увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и через 20 месяцев у пациентов с нейроэндокринными опухолями средней кишки в клинических испытаниях фазы III (65.2% в группе ¹⁷⁷ Lu-DOTATATE по сравнению с 10,8% в контрольной группе; Стросберг и др., 2017).

Хотя ДНК рассматривается как основная мишень радиотоксических эффектов TRT, которые связывают лиганды поверхностных рецепторов, их интернализация может оказывать влияние на другие структуры, включая компоненты эндоцитарного пути. Лизосомы представляют собой связанные с мембраной круглые сферические везикулы, содержащие гидролитические ферменты, которые разрушают различные молекулы. Что касается клеточной мембраны, фосфолипидный слой, отделяющий содержимое лизосом от цитозоля, чувствителен к атакам реактивных гидроксильных радикалов.Поскольку большая часть внутриклеточного окислительно-восстановительного железа находится в лизосомах, образование H ₂ O ₂ может привести к образованию лабильных лизосом, которые высвобождают литические ферменты и железо с низкой массой, что может способствовать апоптозной / некротической гибели при длительном воздействии (Persson et al. др., 2005).

Заключительные замечания

Обсуждение субклеточного таргетинга для терапевтических преимуществ было бы неполным без рассмотрения потенциальных рисков, связанных с непреднамеренным и неспецифическим накоплением в нормальной ткани (Howell, 2011).Хорошо задокументировано, что риски, связанные с облучением с низкой дозой и низкой мощностью дозы, встречающиеся в диагностической ядерной медицине, минимальны (ICRP, 2007). Однако неотъемлемые риски, связанные с процедурами терапевтической ядерной медицины, неизбежно выше. В этом отношении токсичность данного радиофармпрепарата следует рассматривать на индивидуальной основе, принимая во внимание дозу, мощность дозы, спектры излучения и субклеточное распределение. Очевидно, что крайне неравномерное распределение радионуклидов среди популяций клеток оказывает сильное влияние на связанную с ним токсичность данного радиофармпрепарата, и этот эффект распространяется как на нормальные, так и на злокачественные ткани.

За последние 10 лет была продемонстрирована клиническая ценность ЗТТ для лечения различных онкологических заболеваний, что привело к увеличению их использования в Соединенном Королевстве с 2007 по 2012 год на 38% (Rojas et al., 2015; Gill et al. др., 2017). Учитывая положительные результаты клинических испытаний для лигандов ¹⁷⁷ Lu-DOTATATE и ¹⁷⁷ Lu-PMSA, использование TRT в медицине рака, вероятно, будет расширяться. Это должно способствовать развитию клинической экспертизы и инфраструктуры, необходимой для внедрения новых агентов в клиническую практику.Использование радионуклидов, которые специально нацелены на субклеточные структуры, может значительно повысить эффективность и безопасность ТЗТ и, следовательно, может быть привлекательным направлением для изучения. Многие специфические для рака мишени располагаются внутриклеточно, и предполагается, что открытие потенциала для нацеливания на них с помощью TRT предоставит желанную возможность для лечения и визуализации рака.

В этом обзоре мы описали важность адекватного субклеточного нацеливания и то, как новые радиофармацевтические препараты могут быть охарактеризованы в соответствии с их распределением в субклеточных компартментах.На самом деле, многие лекарства содержат несколько различных органелл, что усложняет анализ, которые являются критическими мишенями. Разработка новой субклеточной TRT идет рука об руку с усовершенствованием методов визуализации и определения их точной клеточной локализации и механизма действия. Выделенные здесь методы дают хорошее представление об изменении распределения радионуклидов, но не имеют возможности визуализировать и измерить локализацию и эффекты в живых клетках с высоким пространственным разрешением.Усилия, направленные на решение этой проблемы, могут иметь далеко идущие последствия для созревания области целевой субклеточной радионуклидной терапии.

Авторские взносы

BB, BL, MG, NF и KV внесли свой вклад в идеи и структуру статьи. ВВ и MG написали введение. BB, BL и NF разработали раздел радиобиологии и методов обнаружения. BB и MG написали субклеточные мишени для раздела радионуклидной терапии. BB и NF написали заключение. BL и NF выполнили моделирование.К.В. руководил проектом, разрабатывал идеи и редактировал окончательную рукопись. Все авторы обсудили статью и внесли свой вклад в окончательную рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантами Cancer Research UK (CRUK) (C5255 / A15935), Совета медицинских исследований (MRC) (MC_PC_12004), Оксфордского центра EPSRC по устройствам для доставки лекарств (EP / L024012 / 1) и CRUK Оксфордский центр.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Акерман, Н. Л., де ла Фуэнте Росалес, Л., Фальцоне, Н., Валлис, К. А., и Бернал, М. А. (2018). Нацеленная альфа-терапия с использованием ²¹² Pb или ²²⁵ Ac: изменение ОБЭ в результате миграции дочерних клеток. Phys. Med. doi: 10.1016 / j.ejmp.2018.05.020 [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Агевлян С., Бойл А. Дж., Рейли Р. М. (2017). Радиоиммунотерапия рака с использованием излучения с высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ), доставляемого радионуклидами, испускающими α-частицы или оже-электроны. Adv. Препарат Делив. Ред. 109, 102–118. DOI: 10.1016 / j.addr.2015.12.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К. и Уолтер П. (2002). «Фракционирование клеток», в Molecular Biology of the Cell , ed. Д. Друбин (Нью-Йорк, Нью-Йорк: Garland Sciences).

Google Scholar

Бэк, Т., и Якобссон, Л. (2010). Альфа-камера: метод количественной цифровой авторадиографии с использованием устройства с зарядовой связью для биоизображения альфа-частиц с высоким разрешением ex vivo. J. Nucl. Med. 51, 1616–1623. DOI: 10.2967 / jnumed.110.077578

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергер М. Дж., Курси Дж. С., Цукер М. А. и Чанг Дж. (2005). ESTAR, PSTAR и ASTAR: компьютерные программы для расчета тормозной способности и таблиц диапазонов для электронов, протонов и ионов гелия . Доступно по адресу: http://physics.nist.gov/Star [доступ 31 июля 2018 г.].

Google Scholar

Бойд, М., Росс, С.К., Дорренс, Дж., Фуллертон, Н. Э., Тан, К. В., Залуцкий, М. Р. и др. (2006). Радиационно-индуцированный биологический эффект свидетеля, вызываемый in vitro направленными радиофармацевтическими препаратами, меченными альфа-, бета- и шнековыми электронно-излучающими радионуклидами. J. Nucl. Med. 47, 1007–1015.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Цай, З., Чен, З., Бейли, К. Е., Сколлард, Д. А., Рейли, Р. М., и Валлис, К. А. (2008). Связь между индукцией фосфорилированного h3AX и выживаемостью в клетках рака молочной железы, подвергшихся воздействию ¹¹¹ In-DTPA-hEGF. J. Nucl. Med. 49, 1353–1361. DOI: 10.2967 / jnumed.108.051805

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэмпбелл, М., Хавранек, В., Хейне, Э., Холи, Т., Идаррага, Дж., Якубек, Дж. И др. (2007). «Сбор заряда с треков протонов и альфа-частиц в кремниевых пиксельных детекторах», в документе , представленном на конференции симпозиума IEEE по ядерной науке. Симпозиум по ядерной науке , (Гонолулу, Гавайи: IEEE), 1047–1050. DOI: 10.1109 / NSSMIC.2007.4437190

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, P., Wang, J., Hope, K., Jin, L., Dick, J., Cameron, R., et al. (2006). Последовательности, локализующиеся в ядре, способствуют ядерной транслокации и повышают радиотоксичность моноклонального антитела против CD33 HuM195, меченного ¹¹¹ In, в клетках миелоидного лейкоза человека. J. Nucl. Med. 47, 827–836.

Google Scholar

Chouin, N., Lindegren, S., Frost, S.H.L., Jensen, H., Альбертссон, П., Халтборн, Р. и др. (2013). Количественная оценка активности ex vivo в микрометастазах в клеточном масштабе с использованием техники α-камеры. J. Nucl. Med. 54, 1347–1353. DOI: 10.2967 / jnumed.112.113001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корнелиссен Б. (2014). Визуализация внутренней части опухоли: обзор радионуклидной визуализации и тераностики, нацеленной на внутриклеточные эпитопы. J. Меченый комп. Радиофарм. 57, 310–316.DOI: 10.1002 / jlcr.3152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корнелиссен, Б., Дарбар, С., Керсеманс, В., Аллен, Д., Фальцоне, Н., Барбо, Дж. И др. (2012). Амплификация повреждений ДНК с помощью радиофармпрепарата, нацеленного на γh3AX. Nucl. Med. Биол. 39, 1142–1151. DOI: 10.1016 / j.nucmedbio.2012.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корнелиссен, Б., Керсеманс, В., Дарбар, С., Томпсон, Дж., Шах, К., Sleeth, K., et al. (2011). Визуализация повреждений ДНК in vivo с использованием иммуноконъюгатов, нацеленных на гамма-h3AX. Cancer Res. 71, 4539–4549. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-4587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корнелиссен Б., Валлер А., Эйбл С. и Валлис К. А. (2013). Молекулярная лучевая терапия с использованием расщепляемых радиоиммуноконъюгатов, нацеленных на EGFR и γh3AX. Мол. Cancer Ther. 12, 2472–2482. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0369

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Костантини, Д.Л., Бейтман, К., Макларти, К., Валлис, К. А., и Рейли, Р. М. (2008). Клетки рака молочной железы, устойчивые к трастузумабу, остаются чувствительными к радиотерапевтическому агенту, излучающему электроны шнека ¹¹¹ In-NLS-трастузумаб и радиосенсибилизируются метотрексатом. J. Nucl. Med. 49, 1498–1505. DOI: 10.2967 / jnumed.108.051771

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Костантини, Д. Л., Чан, К., Цай, З., Валлис, К. А., и Рейли, Р. М. (2007). ¹¹¹ In-меченый трастузумаб (герцептин), модифицированный последовательностями ядерной локализации (NLS): радиотерапевтический агент с электронной эмиссией Оже для HER2 / neu-амплифицированного рака молочной железы. J. Nucl. Med. 48, 1357–1368. DOI: 10.2967 / jnumed.106.037937

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дахмен В., Крихубер Р. (2012). Цитотоксические эффекты и специфические изменения экспрессии генов, индуцированные меченными I-125 триплекс-образующими олигонуклеотидами. Внутр. J. Radiat. Биол. 88, 972–979. DOI: 10.3109 / 09553002.2012.702298

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frontiers | Введение в радиобиологию прицельной радионуклидной терапии

Введение

В этой статье, которая является частью первой серии, посвященной запуску журнала Frontiers in Nuclear Medicine, будут обсуждаться некоторые из основных проблем радиобиологии в целевой радионуклидной терапии (ТРТ).Изучение радиобиологии и выполнение точной дозиметрии будут способствовать повышению терапевтической эффективности ТЗТ, особенно в случае солидных опухолей.

Радиобиология исследует биологические эффекты излучения. Это направление исследований было создано после описания первых случаев кожной эритемы, связанных с клиническим использованием радиации в начале двадцатого века. Использование рентгеновских лучей для лечения больных раком впервые опробовал В.Despeignes в Лионе в 1896 году, через 6 месяцев после их открытия В. Рентгеном (1). Еще в 1902 году возможность количественно оценить доставленную дозу облучения (дозиметрия) и установить зависимость доза-эффект привела к значительному улучшению результатов лечения пациентов. В 1919 г. К. Рего из Института Кюри (Париж) начал исследовать дозовое фракционирование, описав, как лечить опухоли высокими поглощенными дозами, защищая при этом здоровые ткани (2).

Большая часть того, что мы знаем о радиобиологии, касается дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).В частности, широко исследовалась терапевтическая эффективность излучения с низкой (рентгеновское и гамма-излучение, электроны) и с высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ) (нейтроны, оже-электроны, протоны, альфа-частицы и тяжелые ионы). Это сопровождалось разработкой новых методов и технологий доставки дозы к опухоли (3). Помимо общей дозы и ЛПЭ, биологические эффекты излучения зависят от мощности поглощенной дозы, фракционирования поглощенной дозы, оксигенации тканей и объема облученной ткани.Кроме того, реакция клетки на облучение сильно зависит от природы облученной ткани (генетический фон, скорость пролиферации клеток) и ее микроокружения.

Клеточная радиобиология

Начальные события

Ионизирующие излучения взаимодействуют с биологическими субстратами через прямые и косвенные механизмы (4). Прямые эффекты включают реакции одноэлектронного окисления, в то время как косвенные эффекты опосредуются диссоциацией воды, что приводит к образованию активных форм кислорода (ROS), таких как супероксидные радикалы O2⋅– и перекись водорода (H ₂ O ₂ ) — предшественники сильноповреждающих гидроксильных радикалов ( ^⋅ OH).Примечательно, что эти АФК аналогичны тем, которые вырабатываются эндогенными источниками, такими как митохондриальный окислительный метаболизм (приводящий к образованию O2⋅– во время восстановления кислорода), никотинамидадениндинуклеотидфосфат [NAD (P) H] оксидазы, связанные с плазматической мембраной, и липоксигеназы. (5–7) и пероксисомы (образование H ₂ O ₂ ). Массивная продукция ROS и активных форм азота (RNS) также опосредуется активацией циклооксигеназы-2 (COX-2) и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), например, после индукции факторов транскрипции, участвующих в воспалительной реакции, таких как в виде ядерного фактора каппа B (NF-κB) или белка-активатора-1 (AP-1) (8).NF-κB активируется с помощью мутировавшей телеангиэктазии атаксии (ATM), основного белка, участвующего в распознавании повреждений ДНК. ЦОГ-2 приводит к выработке простагландина-E2 и АФК, которые высвобождаются во внутри- и внеклеточной среде (9) и способствуют воспалительным ответам (8) (Рисунок 1). Активация iNOS приводит к образованию оксида азота (NO), который может реагировать с супероксид-анионом с образованием RNS, такого как пероксинитрит ONO2– (10–12). ONO2- и NO продуцируются макрофагами во время воспалительных реакций, но они также выделяются облученными клетками (12).ONO2- может генерировать многие продукты разложения, наблюдаемые с ^⋅ OH (9). Более того, в отличие от ^⋅ OH, который очень реакционноспособен и диффундирует всего на 4 нм, ONO2- может легко диффундировать внутри клеток, а его сильно окисляющая протонированная форма (ONOH) может вызывать повреждение ДНК, гибель клеток, а также перекисное окисление белков и липидов. . H ₂ O ₂ и NO могут диффундировать между ячейками (4).

Рис. 1. Целевые и ненаправленные биологические эффекты в традиционной дистанционной лучевой терапии .Целевые эффекты вызываются одной или несколькими частицами, пересекающими облученные клетки, и их можно разделить на ДНК и эффекты, не связанные с ДНК. Нецелевые эффекты описывают эффекты, наблюдаемые в клетках, через которые частицы не прошли напрямую, но которые находятся близко к облученным клеткам, а также эффекты на больших расстояниях. ДНК, митохондрии и клеточная мембрана являются основными чувствительными мишенями радиации. После целевых и нецелевых воздействий клетки могут выжить (повреждения эффективно восстанавливаются), они могут умереть (повреждения не восстанавливаются) или они могут трансформироваться.Взаимосвязь целевых эффектов доза-эффект обычно описывается линейными или линейно-квадратичными моделями. Описано насыщение ответа на нецелевые воздействия. Подробнее см. Основной текст.

Таким образом, ROS и RNS участвуют в физиологических процессах, включая передачу сигналов клеток, иммунный ответ, воспаление, апоптоз и рост клеток, а также в ответе клеток на излучение (8). Эти эндогенные и экзогенные реактивные виды могут вызывать повреждение клеток, когда возникает дисбаланс между их производством и их разрушением ферментативными и неферментативными системами защиты клетки.Например, O2⋅– может быть восстановлен до H ₂ O ₂ с помощью фермента супероксиддисмутазы. H ₂ O ₂ , в свою очередь, может быть восстановлен до воды ферментами каталазы или глутатионпероксидазы, или может быть использован в присутствии ионов металлов, таких как Fe ²⁺ , для получения ^⋅ OH через реакция Фентона. Супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза являются частью системы ферментативной защиты, разработанной клетками для поддержания уровня этих эндогенных АФК на как можно более низком уровне.Некоторые внутриклеточные компоненты, особенно глутатион, ураты, билирубин и витамины E и C, также могут действовать как поглотители радикалов. Когда баланс смещается в пользу активных видов, все клеточные компартменты (клеточная мембрана, митохондрии и особенно ядро) и составляющие (ДНК, липиды и белки) могут быть повреждены, а их функции изменены.

Повреждение ДНК

Радиационно-индуцированное окислительное повреждение ДНК в результате атаки ^⋅ OH (непрямое воздействие, радиолиз воды) или одноэлектронного окисления (прямой эффект), включая одноцепочечные (SSB) и двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), основание ДНК повреждения (окисленные и неосновные участки) и сшивки ДНК-ДНК или ДНК-белок.

Основными реакциями радиационно-индуцированных радикалов с ДНК являются отщепление водорода от молекул дезоксирибозы с помощью ^⋅ OH (в основном из углерода C ‘сахарного фрагмента) и присоединение ^⋅ OH к π-связям оснований [для обзоров см. Ref. (4, 13, 14)]. Подсчитано, что около 80% радикалов ^⋅ OH реагируют с основаниями, а оставшиеся 20% — с остатками сахара. Отщепление водорода от C2 сахарного фрагмента может привести к потере основания или образованию SSB за счет отщепления фосфата.SSB также могут быть получены после реакции ^⋅ OH с пиримидиновыми основаниями. DSB могут быть вызваны атакой одного или двух радикалов ^⋅ OH. Однако очень маловероятно, что сегмент из нескольких оснований ДНК будет затронут двумя независимыми радиационными событиями (между 10 ^–6 и 10 ^–4 Гр ^–1 для прямого и косвенного воздействия, соответственно). Действительно, при биологически значимых дозах более вероятно, что один радиационный след может вызвать ионизацию на противоположных цепях в непосредственной близости.Следовательно, DSB могут образовываться после денатурации ДНК после двух SSB, происходящих на участке длиной 20 пар оснований.

Частота повреждения ДНК

пропорциональна поглощенной дозе и определяется количественно в Гр и на клетку после воздействия излучения с низкой и высокой ЛПЭ (15). Около 40 DSB формируется на ячейку на Гр излучения с низкой ЛПЭ. Повреждения оснований ДНК являются наиболее распространенными (около 1000 / клетка / Гр), и в клеточной ДНК было обнаружено четырнадцать типов окислительных пуриновых и пиримидиновых повреждений ДНК, среди которых 8-оксо-7,8-дигидрогуанин (8-oxoGua) и 5 , 6-дигидрокси-5,6-дигидротимин (тимингликоль) являются наиболее частыми (4).Хотя частота DSB довольно низкая, выживаемость и мутагенез клеток сильно зависят от пространственного распределения DSB. Приблизительно 150 ДНК-белок и 30 ДНК-ДНК образуются на Гр и на клетку (15).

Накопление повреждений ДНК может привести к еще более сложным повреждениям, называемым локально множественно поврежденными участками (LMDS), также известным как окислительные кластерные поражения ДНК (OCDL) (16–18). LMDS возникают, когда в одной или двух спиралях образуется более двух повреждений, то есть в пределах 20 п.н.Эти кластерные поражения ДНК включают сложные SSB, а также простые или сложные DSB. Они могут включать до 10 очагов поражения в случае излучения с низкой ЛПЭ и даже более сложные повреждения при облучении с высокой ЛПЭ. Таким образом, хотя излучение с низкой и высокой ЛПЭ вызывает одни и те же повреждения ДНК, их выход и пространственное распределение различны.

Системы восстановления повреждений ДНК

Клетки разработали системы восстановления повреждений ДНК (DDR) против повреждений ДНК. Повреждение ДНК активирует сенсорные системы, такие как ATM, Ataxia Telangiectasia и Rad 3-related (ATR), которые, в свою очередь, вызывают сигнальные пути, участвующие в ответе клетки на радиацию, включая остановку клеточного цикла, восстановление ДНК или гибель клеток (19– 22).Повреждение оснований ДНК в основном восстанавливается с помощью механизма эксцизионной репарации оснований (BER) и в меньшей степени с помощью механизма эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) (23, 24). Ремонт DSB схематично включает два основных пути рекомбинации. Первая — это система гомологичной рекомбинации (HR), которая активна, в частности, в фазах S и G2 клеточного цикла (25). Это безошибочный механизм, поскольку неповрежденная ДНК (сестринская хроматида) используется в качестве матрицы для репарации ДНК. Второй механизм — это система негомологичного соединения концов (NHEJ), которая активна в основном в фазе G1 клеточного цикла (26).Хотя NHEJ является основным путем репарации, используемым облученными клетками, считается, что он подвержен ошибкам, потому что разорванные концы ДНК лигируются без необходимости в неповрежденной гомологичной матрице.

При точном восстановлении повреждения ДНК не влияют на выживаемость клеток или дочерних клеток. Однако, если поражения слишком сложные или обильные, или если механизм репарации клеточной ДНК недостаточен, не все повреждения ДНК будут полностью или правильно заживлены. Неотремонтированные / неправильно восстановленные повреждения ДНК могут вызывать формирование хромосомных аберраций при прохождении клеток по клеточному циклу, что приводит к митотической катастрофе (гибель клеток во время митоза) или к запрограммированной гибели клеток (известной как апоптоз).Не все неизлечимые поражения смертельны для клетки. В этом случае они могут передаваться дочерним клеткам и приводить к мутациям, геномной нестабильности и, в конечном итоге, к развитию рака (рис. 1).

Подход, ориентированный на ДНК

Согласно ДНК-центрированному взгляду на радиационно-индуцированное повреждение, нерепарированные повреждения ДНК являются летальным исходом, ведущим к гибели клеток. Соответствующие повреждения ДНК в основном представляют собой DSB, но более сложные повреждения, включающие OCDL, также могут представлять собой летальные поражения.Поскольку целью лучевой терапии является уничтожение опухолевых клеток или, по крайней мере, предотвращение их деления, клоногенный анализ, разработанный Паком и Маркусом в 1956 году для исследования способности клетки образовывать новую колонию, стал эталонным методом. для оценки ответа клеток на облучение (27). Этот анализ показывает, что клоногенная выживаемость облученных клеток экспоненциально снижается как функция средней поглощенной дозы. Нанесенный на график, логарифм выживаемости может быть экспериментально установлен с помощью линейной или линейно-квадратичной регрессионной модели, в зависимости от того, используется ли излучение с высокой или низкой ЛПЭ.Линейная часть (αD) уравнения соответствует событиям уничтожения при однократном попадании, в то время как квадратичная часть (βD ² ) требует двух попаданий для уничтожения клеток (рис. 1). Таким образом, общий цитотоксический эффект обусловлен суммой событий одиночного и двойного попадания. Эта интерпретация цитотоксичности клетки соответствует так называемой теории мишеней, которая является важной концепцией для понимания радиационной биологии. Фундаментальный принцип теории мишеней состоит в том, что для инактивации мишени (ей) летальным исходом клетки должны быть пересечены радиацией.На форму кривой выживаемости может влиять радиационная чувствительность ткани, которая определяется соотношением α / β и представляет собой способность клетки восстанавливать повреждения. Чувствительность к радиации, которая была впервые выдвинута Бергони и Трибондо в 1905 году (28), по существу объясняется генетическим фоном пациента, касающимся ферментов репарации ДНК, антиоксидантной защиты и пролиферации тканей. Например, пациенты с такими патологиями, как атаксия, телеангиэктазия, пигментная ксеродерма, синдром разрыва Кокейна или Неймегена, имеют дефекты белков, участвующих в репарации DSB ДНК, и проявляют гиперчувствительность к радиации (29–31).На форму кривых выживаемости также влияют ЛПЭ, тканевая гипоксия и фракционирование дозы, как было показано в 60-х годах Баренденом и его коллегами (32–36). Релевантность соотношений α / β, определенных in vitro в линиях клеток человека, для понимания значений in vivo была подробно рассмотрена (37, 38).

Новые парадигмы в радиационной биологии: эффекты, не связанные с ДНК и нецелевые

В течение примерно столетия парадигма радиационной биологии заключалась в том, что биологические эффекты ионизирующего излучения проявляются только в ядре клеток, пересекаемых частицами, и что гибель клеток происходит строго из-за неисправной или неправильно восстановленной ДНК.Следовательно, биологические эффекты ионизирующего излучения должны быть строго связаны с энергией, поглощаемой тканями, а выживаемость облученных клеток, выраженная как функция дозы, должна строго соответствовать линейной или линейно-квадратичной кривой, объясняемой попаданиями ДНК. . Однако такой подход, ориентированный на ДНК, не приносит полного удовлетворения. Например, он не может объяснить гиперчувствительность к низким дозам и синдромы радиационной чувствительности, связанные с мутацией цитоплазматических белков. Кроме того, исследования на клетках, животных моделях или пациентах, получавших лучевую терапию, показали, что биологические эффекты могут наблюдаться также при облучении только цитоплазмы клетки (известные как эффекты, не связанные с ДНК) и в необлученных областях (известных как необлученные участки). -направленные эффекты или эффекты стороннего наблюдателя) (39–42).Еще в 1922 г. высвобождение медиаторов стресса в сыворотке облученных мышей (43) или в образцах крови облученных пациентов (44–46) было связано с эффектами сторонних наблюдателей на большом расстоянии, называемыми эффектами абсскопии. Концепция эффектов стороннего наблюдателя возникла снова в 1992 году, когда Нагасава и Литтл сообщили, что в однослойных культурах клеток, подвергшихся воздействию альфа-микропучков, обмен сестринскими хроматидами наблюдался в 30% клеток, хотя <1% клеток пересекались частицами (47). . С тех пор во многих исследованиях изучались происхождение и природа радиационно-индуцированных побочных эффектов, которые определяются как биологические эффекты, возникающие поблизости от облученных клеток (47).

Эффекты свидетелей включают мутации, кластогенные эффекты, гибель клеток, апоптоз и трансформацию клеток (6). В основном они возникают после облучения низкой дозой (<1 Гр) или низкой мощностью дозы, хотя они наблюдались при ДЛТ и после высокой поглощенной дозы (10 Гр). Они включают передачу сигналов от облученных клеток к необлученным клеткам. В частности, медиаторы стресса передаются клеткам-свидетелям посредством межклеточных взаимодействий через межклеточную коммуникацию щелевого соединения (GJIC), когда клетки находятся в контакте, а молекулы малы (<1500 Да) (Рисунок 1), или путем высвобождения растворимых повреждений / сигналы стресса, которые могут иметь отдаленные биологические эффекты (скрытый эффект) (6, 48–50).Эти медиаторы могут быть ROS / NO, цитокинами (интерлейкин 8, интерлейкин 6, фактор некроза опухоли и интерлейкин-33), Ca ²⁺ или внеклеточная ДНК (вкДНК). Они продуцируются облученными клетками и высвобождаются во внеклеточную среду (39), вызывая окислительный стресс в соседних клетках / тканях. Однако они могут быть активными также внутри клетки аутокринным образом. Они также могут активировать иммунные клетки (например, макрофаги и Т-лимфоциты), которые, в свою очередь, выделяют цитокины, что приводит к индукции iNOS и образованию NO (51).Таким образом, воспалительная и лучевая реакции имеют общие механизмы, способствующие созданию и сохранению вредной среды воспалительного / окислительного стресса. Эта новая парадигма также подчеркивает роль микросреды опухоли (или здоровой ткани) в радиационном ответе. Открытие того, что поглотители ROS, такие как DMSO, устраняют реакцию стороннего наблюдателя, указывает на то, что окислительный стресс играет важную роль в этом явлении (52). В то время как ^⋅ OH имеют короткое время жизни и взаимодействуют в пределах нескольких нм, другие виды, такие как H ₂ O ₂ и NO, могут мигрировать через плазматическую мембрану и вызывать окислительное повреждение в соседних клетках.Более того, другие системы, ведущие к устойчивой межклеточной продукции реактивных радикалов, могут быть активированы в соседних клетках после высвобождения цитокинов облученными клетками или связывания иммунных клеток с клетками-свидетелями. Интерлейкин-1β (IL-1β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-33 (IL-33), например, активируют NF-κB, который участвует в экспрессии COX-2 и iNOS. гены, которые участвуют в воспалительной реакции и локальной продукции АФК и NO соответственно (рис. 1).Кроме того, TNF-α, интерлейкин 8 и трансформирующий фактор роста 1b (TGFβ-1b) могут активировать пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [внеклеточная сигнальная киназа (ERK), N-концевая киназа c-JUN ( JNK) и p38], которые участвуют в повышающей регуляции COX-2 и iNOS (11, 53). Интерлейкин 6 высвобождается облученными макрофагами и активирует сигнальный преобразователь янус-киназы 2 (JAK2) и активатор транскрипции 3 (STAT3). STAT3 способствует удержанию NFκ-B в ядре и тем самым индукции экспрессии COX-2 и iNOS (54, 55).TGFβ-1, секретируемый облученными клетками, также может активировать НАДФН-оксидазу, которая расположена на клеточной мембране и участвует в производстве сторонних АФК и NO. Следовательно, сторонние факторы участвуют в долгосрочном производстве реактивных радикалов с прямой связью и самоподдерживающимся образом и в создании воспалительной среды, ведущей к рекрутированию иммунных клеток (52). Примечательно, что усиление внутриклеточного окислительного стресса приводит к дисфункции митохондрий, которая может еще больше усугубить окислительные процессы за счет высвобождения АФК и РНС.

Наконец, было показано, что в репарацию ДНК вовлечены различные сигнальные пути, в зависимости от того, вызвано ли повреждение ДНК прямым облучением или косвенно за счет побочных эффектов, вызванных окислительным стрессом (56). Более того, хотя целевые биологические эффекты увеличиваются с дозой в EBRT, реакция насыщения наблюдается, когда задействованы нецелевые эффекты, и при превышении определенной дозы никакого дополнительного эффекта не наблюдается (Рисунок 1).

Новые парадигмы в радиационной биологии: внеядерные цели

Клеточная мембрана

Хотя наибольшее внимание было сосредоточено на ДНК как основной мишени излучения, идея о том, что мембрана также может быть важной мишенью, была предложена в 1963 году Alper et al.(57). Клеточная мембрана теперь признана ключевым игроком в биологических эффектах, вызванных радиацией. Его роль в клеточном ответе на радиацию можно объяснить его функцией во многих сигнальных путях, включая апоптоз (58–60). Индуцированные излучением молекулы гидроксильных радикалов могут атаковать не только ядерную ДНК, но и остатки полиненасыщенных жирных кислот мембранных фосфолипидов. Это приводит к образованию малониевого диальдегида или 4-гидроксиноненаля, который может индуцировать перекрестные связи ДНК-белок (58).Радиация также может вызывать активацию кислой сфингомиелиназы, которая гидролизует сфингомиелин в клеточной мембране с образованием церамида и фосфорилхолина (59–62). Керамид является вторым посланником апоптоза и, когда он связан с холестерином, также участвует в образовании обогащенных церамидами платформ (также известных как липидные рафты), содержащих сигнальные и транспортные белки. Эти платформы играют центральную роль в клеточных функциях, таких как передача сигналов и перемещение клеток. В частности, активация плазматической мембраны стимулирует различные пути передачи сигналов, которые опосредуются суперсемейством MAPK, включая ERK1 / 2, JNK и p38.Более того, липидные рафты содержат НАДФН-оксидазу, которая участвует в устойчивой продукции ROS / RNS клетками-свидетелями. НАДФН может быть активирован TGFβ, секретируемым облученными клетками после активации рецепторов клеточной мембраны цитокинами (TGFβ, TNFα, интерлейкины) и ионными каналами Ca ²⁺ . Эти косвенные эффекты могут частично подавляться антиоксидантами, такими как витамины E и C, а также ферментами супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза.

Митохондрии

Митохондрии — центральные органеллы клетки.Они участвуют в клеточном дыхании, восстанавливая O ₂ до O2⋅− во время продукции АТФ, и являются одним из основных источников эндогенных АФК и РНС (8, 63). Они также играют роль в радиационно-индуцированных сигнальных путях клеток, таких как апоптоз (64). Действительно, одним из критических событий является изменение потенциала митохондриальной мембраны, ведущее к утечке и высвобождению в цитозоль проапоптотических белков, включая цитохром С и фактор, вызывающий апоптоз (10). Это может быть связано с высокой продукцией ROS и NO в ответ на прямое облучение или нецелевое воздействие.Более того, АФК, такие как супероксид-анионы, высвобождаемые митохондриями, могут способствовать внутриклеточному окислительному стрессу и нецелевым эффектам за счет их преобразования в диффундирующие молекулы H ₂ O ₂ (52).

Митохондриальная ДНК также может быть изменена после атаки АФК или под действием прямого радиационного воздействия (65–67). Митохондриальная ДНК очень чувствительна к окислительному стрессу, потому что она не защищена гистонами, и наблюдались мутации или делеции. Когда они касаются генов, кодирующих митохондриальную АТФазу, НАДН-дегидрогеназный комплекс I и цитохром с-оксидазу, они могут привести к дефектам митохондриального метаболизма и эффективности репарации ДНК, а также к повышению уровня АФК.Эти эффекты наблюдались как в непосредственно облученных клетках, так и в нецелевых клетках.

Таргетная радионуклидная терапия

Помимо усовершенствований EBRT, TRT стала привлекательным методом лечения опухолей в двадцатом веке. В TRT радионуклид связывается с вектором [например, моноклональными антителами (mAb) или пептидами], направленным против раковых клеток или их среды, чтобы специфически облучать только опухолевые мишени. Следовательно, TRT особенно привлекательна, когда обычная EBRT (CEBRT) не может быть использована из-за неприемлемой токсичности для здоровых тканей.Это случай диссеминированного заболевания, метастазов или опухолей, расположенных в непосредственной близости от чувствительных органов. По сравнению с химиотерапией, он предлагает возможность целенаправленно воздействовать на опухолевые клетки, тем самым уменьшая побочные эффекты, а также лечить отдаленные опухолевые клетки (которые не могут быть напрямую достигнуты лекарством) посредством перекрестного облучения (т. Е. Депонирования энергии в клетках, которые специально не нацелены) (Рисунок 2).

Рисунок 2.Целевые и нецелевые эффекты при адресной радионуклидной терапии . Целевые эффекты вызваны пересечением одной или несколькими частицами облученных клеток и могут быть следствием самооблучения и перекрестного облучения. Нецелевые эффекты включают эффекты, наблюдаемые в клетках, близких к облученным клеткам, а также эффекты на больших расстояниях. Необходимо определить природу зависимости доза-эффект от целевых и нецелевых эффектов. Подробнее см. Основной текст.

Радионуклидная терапия началась в 20-40-х годах, когда для лечения пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы или яичников использовались инъекции очень простых химических форм радионуклида ( ¹³¹ I или ³² P).Другие соединения широко используются в ядерной медицине, например, ⁸⁹ SrCl ₂ , ¹⁵³ Sm-EDTMP или ¹⁸⁶ / ¹⁸⁸ Re – HEDP для паллиативного лечения метастазов в кости. Радиоэмболизация микросферами ⁹⁰ Y использовалась для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. В 2013 году ²²³ Ra хлорид (Xofigo ^® ) был первым незапечатанным α-излучающим радиофармацевтическим препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения пациентов с устойчивым к кастрации раком простаты и метастатическим поражением костей.Радионуклиды также могут быть связаны с вектором, который специфически воздействует на опухолевые клетки для TRT. Конкретные молекулы, такие как метаиодобензилгуанидин (mIBG), меченные ¹³¹ I для TRT нейробластомы и медуллярного рака щитовидной железы, были постепенно разработаны. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) начала оцениваться в 70–80-х годах и привела к разработке ⁹⁰ Y-DOTATATE и ⁹⁰ Y-DOTATOC, которые в настоящее время используются для лечения нейроэндокринных опухолей.В радиоиммунотерапии (RIT) антитела против антигенов раковых клеток используются для нацеливания радионуклида на раковые клетки. В RIT биологические эффекты, вызванные излучением, могут сочетаться с цитотоксическим действием антител. Первые анализы RIT у пациентов с использованием поликлональных антител против антигенов раковых клеток, меченных ¹³¹ I, были проведены в 1953 г. Первые клинические испытания моноклональных антител ( ¹³¹ I-меченых или ⁶⁷ Cu-меченных анти-HLA-DR mAb. ) началось в 1988 году, а ¹³¹ I-меченные антитела к CD20 были впервые использованы у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) в 1993 году.Два радиофармпрепарата для RIT были одобрены FDA ( ⁹⁰ Y-ибритумомаб тиуксетан, Зевалин ^® , в 2002 г. и ¹³¹ I-тозитумомаб, Bexxar ^® , в 2003 г.) для лечения рецидивов или рефрактерных низкоэффективных препаратов. степень, фолликулярная или трансформированная В-клеточная лимфома (68). НХЛ, несомненно, является заболеванием, при котором RIT имеет самые высокие показатели успеха. Действительно, общий ответ составляет от 60 до 83% у ранее леченных пациентов и 95% у пациентов, получавших лечение впервые (69), по сравнению с 56% у пациентов, получавших иммунотерапию ритуксимабом (68).Поскольку активность Зевалина ^® и Bexxar ^® , вводимая пациентам, в настоящее время основывается только на весе пациента (МБк / кг для Зевалина ^® ) или на доставке 75 сГр на все тело (Bexxar ^® ), далее улучшений можно ожидать, планируя лечение с учетом потребностей пациента с использованием дозиметрического подхода.

С другой стороны, ТЗТ солидных опухолей более сложна, главным образом потому, что эти опухоли более устойчивы к радиации, чем лимфомы.В таком контексте подхода, заключающегося в одной инъекции максимально переносимой активности радиофармпрепарата в зависимости от веса пациента, недостаточно, и требуется более сложная стратегия (70–73), которая учитывает как радиобиологические, так и дозиметрические данные.

TRT Радиобиологическая специфичность

Хотя частицы, испускаемые радионуклидами, вызывают аналогичные физические явления (ионизация / возбуждение), как описано в EBRT, радиобиология TRT не может быть строго экстраполирована из радиобиологии, разработанной для EBRT.

Основные различия между EBRT и TRT касаются мощности поглощенной дозы и пространственного накопления энергии (Рисунок 3). CEBRT производит однородное облучение при высокой мощности поглощенной дозы (около 1-2 Гр⋅мин ^-1 ) рентгеновских лучей с низкой ЛПЭ, которые нацелены на все клетки в поле с общей поглощенной дозой 40-80 Гр, вводимой в фракции 2 Гр, пять фракций в неделю. Напротив, TRT характеризуется низкой мощностью поглощенной дозы (<1 Гр⋅ч ^-1 ) при длительном, неоднородном и смешанном облучении.Действительно, векторы могут быть связаны с радионуклидами, которые испускают бета-, альфа- или оже-электроны, связанные или не связанные с рентгеновскими или γ-лучами. Кроме того, при использовании эмиттеров альфа-частиц следует также учитывать спектр распада дочерних радионуклидов. Следовательно, ЛПЭ колеблется от 0,2 кэВ / мкм для бета-, рентгеновского и гамма-лучей и от 4–25 кэВ / мкм для оже-электронов до 50–230 кэВ / мкм для альфа-частиц (рис. 3). Длина пути частицы также будет изменяться: несколько нм – мкм для оже-электронов, от пятидесяти до примерно ста мкм для альфа-частиц и от мкм до мм для бета-частиц.Наконец, распределение радиоактивно меченных молекул, как правило, неоднородно и приводит к сильной неоднородности в распределении активности независимо от рассматриваемого масштаба (субклеточный, орган или организм). Таким образом, одни территории будут облучены, а другие могут частично уйти. Это явление еще более заметно для эмиттеров ближнего действия, таких как эмиттеры альфа-частиц и оже-электронов, поскольку длина пути испускаемых частиц дает слабое перекрестное излучение (т. Е. Клетки пересекаются частицами, испускаемыми радиоактивно мечеными векторами, связанными с соседними клетками ) (Фигура 2).Однако сильно локализованное распределение энергии, связанное с оже-электронами и альфа-частицами, также является привлекательным инструментом для исследования биологических эффектов ионизирующего излучения на субклеточном уровне и показало слабые места полностью ДНК-центрированной концепции TRT-эффектов. Действительно, мы и другие продемонстрировали, что внеядерные цели также участвуют в целевых и нецелевых ответных действиях (74–78). Наличие нецелевых эффектов может повлиять на соотношение поглощенная доза-эффект.

Рис. 3. Сравнение традиционной дистанционной лучевой терапии и направленной радионуклидной терапии .

Улучшение дозиметрии в TRT

Одна из трудностей при изучении радиобиологии TRT заключается в том, что во многих доклинических и клинических исследованиях дозиметрия недоступна или не является полностью точной. Биологические эффекты часто связаны с активностями, вводимыми пациентам / моделям животных (Бк / кг) или добавляемыми в среду культивируемых клеток в экспериментах in vitro (Бк / мл).Однако, как и в случае ДЛТ, оценка дозы, по крайней мере теоретически, является единственным эталонным параметром, общим для всех форм лечения, включающего облучение, и зависимость доза-эффект дает полезную информацию о том, как действуют радиации. В TRT биологические эффекты, наблюдаемые у пациентов / животных моделей или в культивируемых клетках, будут зависеть от используемой активности, ее распределения в различных компартментах (органах, компартментах клеток), ее фармакокинетики / динамики, типа эмиссии и геометрии мишени. (орган, клетки, ядро), а также, как и в случае ДЛТ, от природы целевой ткани и ее микросреды.

Следовательно, дозиметрия — требование радиобиолога; однако определение поглощенной дозы при ТЗТ не является простым делом и часто считается утомительной и непривлекательной задачей. Обычно используемый подход основан на формализме медицинских доз внутреннего облучения (MIRD) (79):

DrT, TD = ∑rSÃrs, TD SrT ← rS

Формализм MIRD требует определения кумулятивного числа распадов Ãr _S , которое представляет собой интегрированную по времени активность (или общее количество распадов), происходящую в области источника r _S за период интегрирования дозы T _D и соответствующие значения S , которые представляют поглощенную дозу в целевой области r _T на ядерную трансформацию в r _{S .}

Определение распределения активности и S значений

Надежность оценок доз облучения в доклинических и клинических исследованиях ТЗТ напрямую связана с точностью оценки активности в каждый момент времени за рассматриваемый период. Например, в экспериментах in vitro поглощение радиоактивности на клетку оценивается через различные интервалы времени после воздействия радиоактивно меченного вектора. Для этого необходимо учитывать распределение радиоактивности в популяции клеток (80).Более того, субклеточное распределение может отличаться в зависимости от вектора нацеливания и от конечного источника (клеточная мембрана, цитоплазма, органеллы или ядро) в соответствии с формализмом MIRD. Для экспериментов на животных сейчас доступно несколько методик. Стандартный метод основан на определении средней радиоактивности в различных органах после умерщвления животных в различные моменты времени после введения радиофармпрепарата. Этот подход может быть дополнен цифровой авторадиографией, которая предоставляет информацию о пространственно-временном распределении радиоактивности в криосрезе тканей (81).Развитие методов визуализации мелких животных (микро-ОФЭКТ-КТ или микро-ПЭТ-КТ) обеспечивает привлекательный альтернативный метод за счет сокращения количества необходимых животных и обеспечения возможности проведения продольных исследований (82, 83). Однако из-за ограничений, присущих этим методам визуализации, определение радиоактивности ограничено органами, демонстрирующими конкретное нацеливание. В клинике обычно используется дозиметрия для EBRT; И наоборот, дозиметрия TRT все еще находится на начальном этапе, и это намного сложнее. Первоначально для оценки распределения радиоактивности использовались обычные методы, основанные на плоской визуализации.Однако теперь ясно, что из-за присущей неоднородности распределения радиофармпрепарата в тканях требуются трехмерные анатомические (КТ или МРТ) и функциональные [ПЭТ или однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ)] подходы к визуализации и что значение S должно быть рассчитано с использованием моделирования Монте-Карло. Однако эти методы намного более требовательны с точки зрения человеческих и методологических ресурсов, и неопределенности в оценке дозы облучения все еще могут возникать из-за неполных кинетических анализов и низкой точности измерений объема и расчета значений S (84).Как в клинических, так и в доклинических исследованиях значения S (т. Е. Поглощенная доза на распад) могут быть определены с использованием кодов Монте-Карло, которые позволяют отслеживать перенос излучения и подсчитывать запас энергии (85–87). Для этого необходимо знать геометрию клетки, органа или организма (87, 88). Это можно сделать с помощью микроскопического наблюдения за клетками in vitro , а также с помощью фантомов или информации, полученной с помощью компьютерной томографии для моделей животных и пациентов.

Определение зависимости доза-эффект

К сожалению, доступно очень мало доклинических исследований, чтобы продемонстрировать валидность в TRT линейно-квадратичной или линейной зависимости доза-эффект, как это обычно наблюдается при EBRT.В клинических исследованиях ТЗТ были выявлены интересные и обнадеживающие результаты о корреляции между дозой, поглощенной опухолью, и эффективностью лечения (89, 90), хотя сильной зависимости доза-эффект не было обнаружено даже при лимфоме (91), которая является заболеванием. чаще всего лечится ТЗТ. Strigari et al. сообщили, что среди 79 исследований по радиотерапии, посвященных дозиметрии, корреляция поглощенная доза-эффект была обнаружена в 48 (92). Тем не менее, существование зависимости доза-эффект (эффективность / токсичность) при ТЗТ все еще остается предметом дискуссий.Помимо выполнения точной дозиметрии, необходимо также определить наиболее важные биологические конечные точки. Действительно, наблюдение за уменьшением опухоли у пациентов затруднено, потому что ТЗТ в основном используется для лечения солидных опухолей небольшого объема или диссеминированного заболевания. Следовательно, другие параметры, такие как клинический ответ или выживаемость без прогрессирования, должны быть исследованы в качестве конечных точек для оценки эффективности ЗТТ и зависимости доза-эффект (90, 93).

Связь между поглощенной дозой и ассоциированной токсичностью для здоровых тканей (на основе уровня креатинина для токсичности почек, количества клеток крови для токсичности костного мозга или функциональных параметров печени) также изучалась на нескольких моделях таргетинга, включая PRRT (94).В таком случае терапевтические режимы могут быть основаны на максимальной поглощенной дозе, переносимой здоровыми тканями, а не на дозе, доставленной в опухоль.

Исследование явления «обратная мощность дозы»

В TRT мощность поглощенной дозы зависит от физического периода полувыведения радионуклида, его удельной активности и фармакокинетики переносчика (транзит, поглощение и клиренс). Следовательно, облучение обычно длится от часов до дней, и ожидается, что обычно низкие значения мощности поглощенной дозы (<1 Гр⋅ч ^-1 ) дадут клеткам время для восстановления повреждений.Поскольку клоногенная выживаемость клеток снижается при увеличении дозы или мощности дозы, эффективность TRT должна быть очень низкой. Однако это не так, и терапевтическая эффективность ЗТТ на Гр, когда доступно точное определение дозы, выше, чем у CEBRT (95, 96). Наблюдение, что низкие мощности поглощенной дозы в конечном итоге более цитотоксичны на Гр, чем дозы, доставленные при высокой мощности дозы, определяется как эффект обратной мощности дозы. Он был описан также после приема низких доз ДЛТ и может способствовать гиперчувствительности к низким дозам (95, 97–99).Было предложено несколько гипотез для объяснения этого эффекта, включая TRT-опосредованную синхронизацию клеток в фазе радиочувствительного клеточного цикла или дефекты в обнаружении низких уровней повреждения ДНК. Однако эти механизмы не могут быть обобщены (78), и биология TRT все еще требует изучения для каждой ситуации TRT. Были разработаны модели и концепции для уменьшения расхождений между теоретической зависимостью «доза-эффект» и реальными биологическими эффектами, измеренными у людей, с использованием четко определенных конечных точек (например, значений креатинина).Понятие биологической эффективной дозы (BED) было введено для учета биологических эффектов низких мощностей поглощенной дозы и способности к восстановлению, допускаемой длительным облучением, как это делается для фракционирования в EBRT. Для учета неоднородности распределения дозы используется концепция эквивалентной однородной биологически эффективной дозы (EUBED) (100). Однако этих улучшений может быть недостаточно, если необходимо принять во внимание все аспекты радиобиологии тканей, обработанных ТЗТ.Например, в большинстве дозиметрических подходов TRT, α / β все еще экстраполируются из данных EBRT, и эти значения следует подтвердить (101, 102).

Исследование нецелевых эффектов в TRT

Поскольку нецелевые эффекты описаны в основном после низких доз ДЛТ, их вклад в ЗТТ (50, 103–106) должен быть более заметным, поскольку доза обычно доставляется при низких мощностях доз (104). Следовательно, окончательная цитотоксичность TRT может быть суммой как целевых эффектов (описываемых соотношением поглощенная доза-эффект), так и нецелевых эффектов, которые, вероятно, будут описаны отсутствием взаимосвязи поглощенная доза-эффект и насыщенным ответом.Следовательно, необходимо изучить природу глобальной зависимости поглощенной дозы от эффекта, возникающей в результате обоих явлений.

Хотя анализ нецелевых эффектов при TRT является более сложным, чем при EBRT, несколько исследований in vitro и in vivo показали, что испускающие бета частицы, такие как высвобождаемые ³ H, включены в ДНК ( тимидин (3H-dThd) или ¹³¹ I, включенный в метаиодобензилгуанидин (¹³¹ I-MIBG), и оже-электроны, испускаемые ¹²⁵ I, связанные с дезоксиуридином ( ¹²⁵ IUdR) (26) или с антителами (106 ) может привести к нецелевым эффектам.Это также наблюдалось, когда эмиттеры альфа-частиц ( ²¹³ Bi, ²¹¹ At) использовались для радиоактивной метки mAb (74, 75) или MIBG (105, 107) соответственно. Более того, препараты, которые препятствуют щелевым соединениям (например, линдан) или улавливают ^⋅ радикалов ОН (ДМСО), могут аннулировать нецелевой ответ в клеточной модели TRT (108).

Относительный вклад нецелевых эффектов по сравнению с прямыми воздействиями излучения может зависеть от природы TRT и, в частности, от мощности поглощенной дозы и LET (105–107).Можно было ожидать, что TRT будет вести себя как EBRT для частиц с большим радиусом действия, тем самым производя однородное облучение и в ситуациях с высоким поглощением радиоактивности опухолью, тем самым производя облучение с высокой мощностью дозы. Однако это требует дальнейшего подтверждения.

Заключение

Хотя методология изучения радиационной биологии в традиционной EBRT хорошо известна, необходимо разработать специальный метод, посвященный TRT. Это включает в себя твердый дозиметрический подход, который учитывает различные ситуации TRT и может стать эталоном.Более того, поглощенная доза и мощность поглощенной дозы, вероятно, будут критическими параметрами радиобиологического ответа на TRT. Также необходимо определить относительный вклад целевых и нецелевых эффектов в ответы органов и тканей на ТЗТ.

Доклинические эксперименты дают возможность изучить на простых моделях, как TRT действует на клетки и ткани с целью идентификации конкретных молекулярных и клеточных механизмов, как это было сделано в EBRT. Они могут предоставить способы улучшения ТЗТ с учетом радиобиологии и дозиметрии, чтобы перейти от подхода радиоактивной химиотерапии к истинно направленной лучевой терапии.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Этот документ был поддержан Мероприятием Nu1.1 Плана борьбы с раком на 2009–2013 гг. (ASC 13038FSA).

Список литературы

1. Despeignes V. Беспокойство, связанное с наблюдением за раковым заболеванием, характерным для районов Рентж.В: Lyon Medical Lyon: Librairie Médicale de Louis Savy (1896). п. 428–30; 503–6.

Google Scholar

12. Мацумото Х., Томита М., Оцука К., Хаташита М., Хамада Н. Оксид азота — ключевая молекула, служащая мостиком между радиационно-индуцированным наблюдателем и адаптивными реакциями. Curr Mol Pharmacol (2011) 4 (2): 126–34. DOI: 10.2174 / 1874467211104020126

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Кадет Дж., Лофт С., Олински Р., Эванс М.Д., Бялковски К., Рихард Вагнер Дж. И др. Биологически релевантные окислители и терминология, классификация и номенклатура окислительного повреждения нуклеиновых оснований и 2-дезоксирибозы в нуклеиновых кислотах. Free Radic Res (2012) 46 (4): 367–81. DOI: 10.3109 / 10715762.2012.659248

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Сазерленд Б.М., Георгакилас А.Г., Беннетт П.В., Лаваль Дж., Сазерленд Дж.С.Количественная оценка индукции и восстановления кластерных повреждений ДНК с помощью гель-электрофореза, электронной визуализации и анализа средней длины. Mutat Res (2003) 531 (1–2): 93–107. DOI: 10.1016 / j.mrfmmm.2003.08.005

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Шайло Ю., Зив Ю. Протеинкиназа ATM: регулирование клеточного ответа на генотоксический стресс и многое другое. Nat Rev Mol Cell Biol (2013) 14 (4): 197–210.DOI: 10.1038 / nrm3546

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ламберт WC, Gagna CE, Lambert MW. Пигментная ксеродермия: ее частичное совпадение с трихотиодистрофией, синдромом Кокейна и другими прогероидными синдромами. Adv Exp Med Biol (2008) 637 : 128–37. DOI: 10.1007 / 978-0-387-09599-8_14

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Jorgensen TJ, Shiloh Y. Ген ATM и радиобиология атакси-телеангиэктазии. Int J Radiat Biol (1996) 69 (5): 527–37. DOI: 10.1080 / 095530096145535

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Барендсен Г.В., Беускер Т.Л., Вергрозен А.Дж., Будке Л. Воздействие различных излучений на клетки человека в культуре ткани. II. Биологические эксперименты. Radiat Res (1960) 13 : 841–9. DOI: 10.2307/3570858

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Барендсен GW, Уолтер HM, Фаулер JF, Бьюли DK. Действие различных ионизирующих излучений на клетки человека в культуре тканей. III. Эксперименты с циклотронно-ускоренными альфа-частицами и дейтронами. Radiat Res (1963) 18 : 106–19. DOI: 10.2307 / 3571430

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Barendsen GW. Кривые «доза-выживаемость» человеческих клеток в культуре тканей, облученных альфа-, бета-, 20-кВ. х- и 200-кВ. рентгеновское излучение. Nature (1962) 193 : 1153–5. DOI: 10.1038 / 1931153a0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Barendsen GW. Модификация радиационного поражения путем фракционирования дозы, аноксии и химических протекторов по отношению к лету. Ann N Y Acad Sci (1964) 114 : 96–114.DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1964.tb53565.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Барендсен GW, Вальтер HM. Действие различных ионизирующих излучений на клетки человека в культуре тканей. iv. Модификация радиационного поражения. Radiat Res (1964) 21 : 314–29. DOI: 10.2307 / 3571569

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Deschavanne PJ, Malaise EP.Значимость соотношений альфа / бета, определенных in vitro для линий клеток человека, для понимания значений in vivo. Int J Radiat Biol (1989) 56 (5): 539–42. DOI: 10.1080 / 09553008

Восстановление проходимости дыхательных путей.

1). Сначала надо выполнить 3 действия:

— разогнуть голову в позвоночно- затылочном сочленении;

— поднять подбородок;

— выдвинуть вперед и вверх нижнюю челюсть.

2). Удаление инородных тел, жидкости— следующий этап восстановления

проходимости верхних дыхательных путей,

3). Отсасывание или удаление инородных материалов пальцем или

инструментами,

Рассмотрим алгоритм «Обеспечение проходимости дыхательных путей у взрослых»

(см. следующую страницу).

Обеспечение проходимости дыхательных путей у взрослых.

Методы восстановления проходимости дыхательных путей.

Если у пострадавшего нарушено дыхание, первую помощь начинайте с восстановления проходимости дыхательных путей.

Пострадавший без сознания Полость рта забита пищевыми,

рвотными массами, кровью

При этом нарушение дыхания

возникает, как правило, Повернув голову пострадавшего

в результате западения языка. на бок и открыв ему рот, очистите

Прежде всего разогните ему полость рта пальцем, обернутым

голову так, как показано на марлей или платком.

рисунке. Но этим приемом

пользоваться нельзя, если есть

подозрение на перелом шейных

позвонков.

Пострадавший поперхнулся или подавился во время еды, в дыхательные попало инородное тело

Ударьте его в межлопаточную область (в положении стоя, сидя, лежа) ладонью, но не кулаком!

Встаньте сзади пострадавшего, обхватите его обеими руками и одновременно с силой сдавите грудную клетку с боков и подложечную область. Вытолкнутое потоком воздуха инородное тело освободит дыхательные пути

Уложите ребенка на руку лицом вниз так, чтобы голова находилась ниже таза, и постучите ладонью по его спине.

После восстановления проходимости дыхательных путей у пострадавшего появляется самостоятельное дыхание, ели оно отсутствует, немедленно начинайте проводить искусственную вентиляцию легких способом «изо рта в рот» либо «изо рта в нос» и продолжайте до приезда «скорой».

Первая помощь при острых нарушениях дыхания и кровообращения.

В обычных условиях после остановки сердца и дыхания (клиническая смерть) клетки головного мозга гибнут через 5 минут.

Общее охлаждение тела удлиняет период клинической смерти.

Предшествовавшее перегревание и кислородная недостаточность укорачивают период клинической смерти и ведут к необратимому состоянию — смерти биологической.

Признаки остановки дыхания

Отсутствие потока воздуха возле рта и носа
Отсутствие экскурсии грудной клетки.

Признаки остановки сердца

а) Отсутствие пульса на сонной артерии.

б) Отсутствие дыхания.

в) Расширенные зрачки не реагирующие на свет

Читайте также:





Непроходимость дыхательных путей — Реанимация — Неотложная хирургическая помощь при травмах — Мед312.ру

06.07. 2011

Наиболее частыми причинами, вызывающими непроходимость дыхательных путей, являются утопление, термические поражения дыхательных путей, отравление химическими веществами, травма черепа, шеи, средостения и др., нарушение проходимости дыхательных путей инородными телами.

В экстренных случаях часто встречается нарушение проходимости верхних дыхательных путей: носовой и ротовой полостей, гортани, трахеи.

Попадание в носовые ходы инородных тел, переломы лицевого скелета приводят к закрытию носовых ходов и в связи с этим дыхание через нос становится невозможным. При переломах основания черепа может быть кровотечение в носовую полость и дыхательные пути.

Самой частой причиной непроходимости дыхательных путей у пострадавших в бессознательном состоянии является западение языка, у которых резко снижается мышечный тонус. Расслабление мышц приводит к тому, что челюсть отвисает и тянет за собой язык, который своим основанием закрывает вход в гортань.

В этих случаях необходимо максимально запрокинуть голову и при необходимости фиксировать язык. Нарушение проходимости дыхательных путей может наступить вследствие попадания в них жидких или твердых веществ при вдохе.

При потере сознания защитные рефлексы или отсутствуют, или резко снижены, поэтому инородные тела беспрепятственно попадают в трахею и бронхи. Аспирация рвотных масс, крови наиболее часто бывает при черепно-мозговой травме, утоплении.

Непроходимость дыхательных путей может быть полной или частичной. При полной непроходимости во время вдоха наблюдается западение грудной клетки и мышц шеи, не определяется поток воздуха около рта и носа. Частичная непроходимость при спонтанном дыхании распознается по западению межреберных промежутков и надключичной области, при этом отмечается шумное дыхание.

Существуют следующие методы восстановления проходимости дыхательных путей.

Метод запрокидывания головы. Для восстановления проходимости дыхательных путей пострадавшего необходимо уложить на спину на твердую поверхность и запрокинуть ему голову.

Восстановление проходимости
верхних дыхательных путей запрокидыванием головы

Данный метод в большинстве случаев устраняет закупорку дыхательных путей корнем языка, однако он неэффективен при массивной аспирации.

Метод выдвижения нижней челюсти. Нижнюю челюсть выдвигают двумя руками, при этом большие пальцы располагают на подбородке или на лбу, а остальные надавливают на мандибулярные отростки.

Восстановление проходимости верхних дыхательных путей
выдвижением нижней челюсти

Располагая большие пальцы на подбородке (а) и 2—3-й пальцы на мандибулярных отростках (б).

Такие приемы могут обеспечить проходимость дыхательных путей у больных, находящихся в глубокой коме, при расслаблении мышц во время и после наркоза.

Виды воздуховодов

«Тройной» метод заключается в синхронном умеренном запрокидывании головы пострадавшего с одновременным выдвижением вперед нижней челюсти и приоткрыванием рта; эффективен при искусственной вентиляции легких.

В тех случаях, когда невозможно поддержать проходимость дыхательных путей вышеописанными методами, применяют воздуховоды, которые обеспечивают их проходимость, предупреждая смещение корня языка кзади. Воздуховод вводят ротационными движениями поверх языка.

«Неотложная хирургическая помощь при травмах»,
под ред. Б.Д.Комарова

Персональный сайт — Сердечно-лёгочная реанимация

Учебная информация

Этапы сердечно-легочной реанимации

1.    Восстановление проходимости дыхательных путей.

2.    Искусственная вентиляция легких

3.    Непрямой массаж сердца.

4.    Введение медикаментозных средств.

5.    Дефибриляция

6.    Интенсивная терапия в послереанимационном периоде, направленная на поддержание и стабилизацию важных функций организма.

Элементарная СЛР, которую можно провести вне лечебного учреждения, включает в себя первые три этапа.

Восстановление проходимости дыхательных путей

        Восстановление проходимости дыхательных путей – важнейший этап, без которого не мысленно осуществить эффективную СЛР.

        Причины нарушения проходимости дыхательных путей могут быть различными: западание языка, наличие слизи,мокроты, рвотных масс, крови, инородных тел.

        Выбор метода восстановления проходимости дыхательных путей зависит от уровня непроходимости и обстоятельств возникновения непроходимости. На улице, в транспорте, не месте происшествия, катастрофы приходится обходиться минимальными средствами.

Алгоритм действия:

1.    Уложите пострадавшего на спину на жесткое основание.

2.    Расстегнуть стесняющую одежду.

3.    Пальцами обеих рук захватите нижнюю челюсть пострадавшего около ушной раковины и сместите челюсть вперед и вверх так, чтобы нижние и верхние зубы располагались в одной плоскости.

4.    Большими пальцами сместите нижнюю челюсть и откройте рот пострадавшему (эти приемы используют при западении языка).

5.    повернув голову пострадавшего на бок, пальцами, обернутыми носовым платком или марлей,круговыми движениями обследуйте полость рта и очистите ее от слизи, рвотных масс, крови, мокроты и т.д.

6.    При наличии инородных тел в ротовой полости 2-3 пальцами, как пинцетом,постарайтесь захватить и удалить его (если это возможно). Для удаления инородных тел из других отделов дыхательных путей используйте один из приемов,описанных выше.

7.    Подведите левую руку под шею, а правую положите на лоб и запрокиньте голову пострадавшегоназад.

Внимание!

        Если Вы подозреваете, перелом позвоночника у пострадавшего, голову назад запрокидывать не рекомендуется.

8.    Под лопатки подложите валик. В таком положении язык поднимается вверх и отходит от задней стенки глотки,таким образом, устраняется препятствие на пути воздуха, и  просвет дыхательных путей наибольший.

        Данные мероприятия необходимы потому,что в положении на спине и расслабленных мышцах просвет дыхательных путей уменьшается, а корень языка закрывает вход в трахею.

        Убедившись, что дыхательные пути свободны, приступают к ИВЛ.

Искусственная вентиляция легких

        ИВЛ необходимо проводить в случаях,когда дыхание отсутствует или нарушено в такой степени, что это угрожает жизни пострадавшего. ИВЛ проводят методом активного вдувания воздуха в легкие пострадавшего.

        Задача ИВЛ – заместить утраченный или ослабленный объем вентиляции легочных альвеол.

        ИВЛ может быть осуществлена несколькими способами. Самый простой из них – ИВЛ «рот в рот» или «рот в нос».

Алгоритм действия:

1.    Обеспечьте проходимость дыхательных путей.

2.    Большими указательным пальцами руки, находящейся на лбу пострадавшего, зажмите нос и проведите ИВЛ способом «изо рта в рот».

3.    Сделайте глубокий вдох.

4.    Плотно прижав свой рот к изолированному марлевой салфеткой (или носовым платком) рту пострадавш

Хирургические методы лечения дыхательных путей — Руководство по неотложной помощи в дыхательных путях, 3-е издание

Руководство по экстренной организации прохождения дыхательных путей, 3-е издание

16.Хирургические методы лечения дыхательных путей

Роберт Дж. Виссерс

Аарон Э. Баир

Введение

Хирургическое лечение проходимости дыхательных путей определяется как создание проходимых путей с помощью инвазивной техники. Все другие методы управления проходимостью дыхательных путей используют существующие анатомические порталы доступа к трахее (т.е., носоглотка, ротоглотка). Хирургическое лечение проходимости дыхательных путей включает создание отверстия в трахее хирургическим путем. Это отверстие затем используется для вентиляции и оксигенации. Существует некоторая путаница, связанная с использованием термина хирургическое управление дыхательными путями . В некоторых дискуссиях хирургическое лечение проходимости дыхательных путей включает как крикотиротомию, так и игольчатую крикотиротомию с чрескожной транстрахеальной вентиляцией (ЧТВ). Другие дискуссии ограничивают хирургическое вмешательство в дыхательных путях крикотиротомией и рассматривают PTV как просто еще один метод управления проходимостью дыхательных путей. В целях обсуждения в этой главе считается, что хирургическое вмешательство в дыхательные пути включает крикотиротомию, PTV и установку хирургического дыхательного пути с помощью крикотиротома, который представляет собой устройство, предназначенное для чрескожного введения хирургического дыхательного пути, обычно в один или два этапа, без выполнение формальной крикотиротомии. Крикотиротомы можно рассматривать как альтернативу крикотиротомии; однако крикотиротомы, в которые устанавливается трубка без наручников, не защищают дыхательные пути.

PTV через катетер редко, если вообще, у взрослых.Он не защищает дыхательные пути и значительно уступает крикотиротомии с точки зрения защиты дыхательных путей и газообмена. У взрослых предпочтительна крикотиротомия открытым способом или методом Сельдингера. PTV следует назначать детям младше 12 лет, анатомия которых не способствует крикотиротомии. Преподаватели курса «Трудные дыхательные пути: неотложная помощь» недавно разработали комплект, который предлагает инструменты и оборудование для выполнения чрескожной крикотиротомии по Сельдингеру или открытой крикотиротомии с использованием трубки с манжетой для обоих методов (универсальный набор катетеров для экстренной крикотиротомии Melker, Cook Critical Care, Блумингтон, Индиана; рис. 16-1). Каждый основной метод хирургического вмешательства на дыхательных путях подробно описан в следующих разделах.

Описание

Крикотиротомия — это создание хирургического отверстия в дыхательных путях через перстнещитовидную мембрану и установку трахеостомической трубки с манжетой или эндотрахеальной трубки (ЭТТ).

Крикотиротом — это комплект или устройство, предназначенное для хирургического восстановления дыхательных путей без формальной крикотиротомии. В этих наборах используются два основных подхода.Один из подходов основан на технике Сельдингера, при которой доступ к дыхательным путям осуществляется через небольшую иглу, через которую пропускается гибкий проводник. Затем устройство для прохождения дыхательных путей с расширителем пропускается по проволочному проводнику в дыхательные пути аналогично тому, как это делается при размещении центральной линии по методу Сельдингера. Другой метод основан на прямом чрескожном размещении устройства для дыхательных путей без использования техники Сельдингера. На сегодняшний день нет клинических исследований, демонстрирующих превосходство одного подхода над другим или любого из этих устройств над формальной хирургической крикотиротомией.Однако определенные атрибуты устройств делают их интуитивно более или менее опасными для установки (см. Раздел Evidence ).

Показания и противопоказания

Первичным показанием к крикотиротомии является нарушение проходимости дыхательных путей (см. Главу 2) и невозможность адекватной вентиляции или оксигенации пациента с помощью мешка и маски, или когда пациент адекватно оксигенирован, но нет другого доступного устройства (например,g., оптоволоконный зонд, освещенный стилет, интубационная ларингеальная маска для дыхательных путей [LMA]), которая, как полагают, может успешно защитить дыхательные пути. Второе показание — это метод первичного управления проходимостью дыхательных путей у пациентов, которым интубация противопоказана или считается невозможной. Таким образом, крикотиротомию следует рассматривать как метод спасения в большинстве случаев, и лишь изредка она будет использоваться в качестве основного метода лечения проходимости дыхательных путей. Примером обстоятельств, в которых крикотиротомия является основным методом управления проходимостью дыхательных путей, является пациент с тяжелой травмой нижней части лица, у которого доступ через рот или нос был бы слишком трудоемким или невозможным.Этому пациенту требуется немедленная обработка проходимости дыхательных путей из-за риска аспирации крови и секретов, и показана крикотиротомия.

Основным препятствием для выполнения крикотиротомии является простое понимание того, когда необходимо продолжить хирургическое лечение проходимости дыхательных путей, и отказ от дальнейших попыток ларингоскопии или использования альтернативного устройства. Быстрая последовательная интубация (RSI), дополненная различными неинвазивными методами управления проходимостью дыхательных путей, настолько успешна, что крикотиротомия часто рассматривается как крайний метод, который следует проводить только после того, как несколько неинвазивных попыток или методов потерпели неудачу.Однако безжалостное и безуспешное стремление к неинвазивному дыханию вместе с вытекающей отсрочкой начала хирургического вмешательства в дыхательных путях легко может привести к гипоксической катастрофе. Этот факт особенно актуален в ситуации « не может, интубировать, не может, оксигенации» (CICO), когда сразу показано хирургическое вмешательство в дыхательных путях и не следует откладывать попытки использования других устройств.

После того, как было принято решение о хирургическом вмешательстве в дыхательные пути, необходимо учитывать несколько фундаментальных факторов:

а.Будет ли доступ к перстневидной мембране эффективным ? Другими словами, сможет ли разрез на уровне перстневидной перепонки обойти препятствие и решить проблему? Если препятствующее поражение находится значительно дистальнее перстневидной мембраны, выполнение крикотиротомии является критической тратой времени (см. Главу 36).

г. Будет ли сложна крикотиротомия из-за анатомии пациента или патологического процесса? Размещение первоначального кожного разреза основывается на пальпации соответствующей анатомии.Если ожирение, ожоги, травмы или инфекция затрудняют эту процедуру, следует соответствующим образом скорректировать стратегию. Мнемоника сложной крикотиротомии (КОРОТКАЯ) показана во вставке 16-1 и обсуждается в главе 7.

г. Какой инвазивный метод тип будет использоваться наиболее легко (т. Е. Открытый хирургический или чрескожный)? При этом учитываются предпочтения провайдера, основанные на предыдущем опыте и доступности оборудования.

Противопоказания к хирургическому лечению дыхательных путей немногочисленны и, за одним исключением, относительны.Единственное исключение — молодой возраст. У детей маленькая, податливая, подвижная гортань и перстневидный хрящ, что чрезвычайно затрудняет крикотиротомию. Для детей младше 12 лет, если они не подросткового или взрослого возраста, PTV следует использовать как предпочтительный хирургический метод управления проходимостью дыхательных путей (см. Главы 21 и 22). Относительные противопоказания включают ранее существовавшую патологию гортани или трахеи, такую ​​как опухоль, инфекции или абсцесс в области, в которой будет проводиться процедура; гематома или другое анатомическое разрушение ориентиров, которое сделало бы процедуру трудной или невозможной; коагулопатия; и отсутствие опыта оператора.Крикотиротомия успешно выполнена после системной тромболитической терапии. Крикотиротомия имеет высокий уровень успеха при выполнении в отделении неотложной помощи (ED). В частности, наличие анатомического барьера должно побудить к рассмотрению альтернативных методов, которые могут привести к успешному прохождению дыхательных путей. Однако в случаях, когда ни один альтернативный метод обеспечения проходимости дыхательных путей вряд ли окажется успешным или достаточно своевременным, следует без колебаний выполнять крикотиротомию. Те же принципы применяются как для крикотиротома, так и для PTV.

ВСТАВКА 16-1 КОРОТКАЯ Мнемоника для сложной крикотиротомии

· S Ургент (операции на шее в анамнезе, наличие хирургического рубца)

· H эматома

· O Besity

· R (история или свидетельство лучевой терапии)

· T rauma (прямая травма гортани с нарушенными ориентирами)

PTV не противопоказан маленьким детям и фактически является хирургическим методом выбора дыхательных путей для детей младше 12 лет. Не было продемонстрировано, что крикотиротомы улучшают показатели успеха, время или уменьшают частоту осложнений по сравнению с хирургической крикотиротомией. Как и в случае формальной крикотиротомии, для успеха при использовании крикотиротома необходимы опыт, навыки, знание анатомии и соблюдение надлежащей техники.

Техника

Анатомия и ориентиры

Перстнещитовидная мембрана — это анатомическое место доступа к выходным хирургическим дыхательным путям, независимо от используемой техники.Он имеет несколько преимуществ перед трахеей в экстренной ситуации. Перстневидно-щитовидная железа расположена кпереди, чем нижняя часть трахеи, и между ней и кожей меньше мягких тканей. Менее кровоснабжение и меньше вероятность значительного кровотечения.

Мембрана перстневидно-щитовидной железы идентифицируется путем определения местоположения выступа (выемки) щитовидной железы в гортани. Примерно на один палец ниже выступа гортани мембрану можно пальпировать по средней линии передней части шеи, как мягкое углубление между нижней частью щитовидного хряща вверху и твердым перстневидным кольцом внизу. Соответствующая анатомия может быть легче оценить у мужчин из-за более заметной выемки на щитовидной железе. Также следует идентифицировать щитовидно-подъязычное пространство, которое находится над выступом гортани, и подъязычную кость, расположенную высоко на шее. Это предотвратит ошибочную идентификацию тирео-подъязычной мембраны как перстнещитовидную мембрану, что приведет к неправильному смещению трахеостомической трубки над голосовыми связками. У детей перстневидная мембрана непропорционально меньше из-за большего перекрытия щитовидного хряща с перстневидным хрящом.По этой причине крикотиротомия не рекомендуется детям в возрасте 12 лет и младше.

К сожалению, те же анатомические или физиологические отклонения (например, травмы, патологическое ожирение, врожденные аномалии), которые потребовали хирургического вмешательства в дыхательные пути, также могут препятствовать легкой пальпации ориентиров. Один из способов оценить расположение перстневидно-щитовидной железы — положить четыре пальца на шею в продольном направлении так, чтобы мизинец находился в вырезе грудины. Перепонка находится примерно под указательным пальцем и может служить точкой, в которой делается первоначальный разрез.За исключением случаев, описанных ниже в методике быстрой четырехэтапной крикотиротомии, предпочтительным является вертикальный разрез кожи, особенно если анатомические ориентиры не видны сразу. Затем пальпация через этот вертикальный разрез может подтвердить расположение перстнещитовидной железы. В качестве альтернативы идентификация может быть облегчена с помощью иглы-локатора, прикрепленной к шприцу, содержащему физиологический раствор или лидокаин. Аспирация пузырьков воздуха предполагает попадание в дыхательные пути, но не позволяет различить перстнещитовидную мембрану и нижнее расположение трахеи.

Техника без капель

Набор инструментов для крикотиротомии должен быть простым и состоять только из оборудования, необходимого для выполнения процедуры. Примерный перечень рекомендуемого содержимого ложки для крикотиротомии приведен во вставке 16-2. Сейчас доступны коммерческие наборы, которые также содержат инструменты, необходимые для крикотиротомии (рис. 16-1).

1. Укажите ориентиры. Перстнещитовидная мембрана идентифицируется с использованием ранее описанных ориентиров (рис.16-2).

2. Подготовьте шейку. Если позволяет время, нанесите соответствующий антисептический раствор. Местная анестезия желательна, если пациент находится в сознании. Инфильтрация кожи и подкожной клетчатки передней части шеи 1% раствором лидокаина обеспечит адекватную анестезию. Если позволяет время, а пациент находится в сознании и чувствителен, обезболивайте дыхательные пути, вводя лидокаин путем пункции транскрико-тироидной мембраны (см. Главу 8). Пациент будет кратковременно кашлять, но дыхательные пути будут в достаточной степени обезболены, а дальнейшие кашлевые рефлексы подавлены.

3. Обездвиживаем гортань. На протяжении всей процедуры необходимо иммобилизовать гортань (рис. 16-3). Лучше всего это сделать, поместив большой и длинный пальцы на противоположные стороны верхних рогов гортани, задней верхней части хряща гортани. Поместив таким образом большой и длинный пальцы, указательный палец идеально расположен спереди, чтобы переместить и повторно идентифицировать перстнещитовидную мембрану в любой момент во время процедуры.

4. Надрезать кожу. Следует использовать вертикальный разрез кожи по средней линии 2 см (рис. 16-4). Следует проявлять осторожность, чтобы не порезать более глубокие структуры шеи. Перстнещитовидная мембрана отделена от внешнего мира только кожей, подкожной клетчаткой и передней шейной фасцией. Слишком сильный разрез может привести к повреждению гортани, перстневидного хряща и трахеи.

5. Повторно идентифицируйте мембрану. Большим и длинным пальцами, поддерживающими иммобилизацию гортани, указательный палец теперь может пальпировать переднюю часть гортани, перстневидную перепонку и перстневидный хрящ без какой-либо промежуточной кожи или подкожной клетчатки (рис. 16-5). Подтвержденные таким образом ориентиры: указательный палец можно оставить в ране, поместив его на нижнюю часть передней части гортани, таким образом, обеспечивая четкий индикатор верхней протяженности перстневидно-щитовидной железы.

6. Надрезать мембрану. Перстневидно-щитовидная перепонка должна быть разрезана в горизонтальном направлении с разрезом длиной не менее 1 см (рис. 16-6A). Рекомендуется попытаться разрезать нижнюю половину перепонки, а не верхнюю половину из-за относительно головного расположения верхней перстнещитовидной артерии и вены; тем не менее, это может быть нереально в условиях возникновения ситуации (рис. 16-6B).

7. Вставьте крючок для трахеи. Трахеальный крючок вращается так, чтобы он был ориентирован в поперечной плоскости, проходит через разрез, а затем снова поворачивается, чтобы крючок был ориентирован в головном направлении. Затем крючок прикладывают к нижнему краю щитовидного хряща и прикладывают осторожное движение вверх и в головной части, чтобы вывести дыхательные пути сразу к кожному разрезу (рис.16-7). Если есть ассистент, этот крючок можно передать ассистенту для поддержания иммобилизации гортани.

8. Вставьте расширитель Труссо. Расширитель Труссо можно ввести одним из двух способов. Один из методов — вставить расширитель через разрез, направляя лезвия расширителя в продольном направлении по дыхательным путям. Второй метод, который является предпочтительным, заключается в минимальном введении расширителя в переднюю рану с ориентацией лезвий вверх и вниз, позволяя расширителю открыться и увеличить вертикальную протяженность разреза перстневидно-щитовидной мембраны, что часто является анатомически ограничивающим размером ( Рис. 16-8). При использовании этой техники следует проявлять осторожность, чтобы не ввести расширитель слишком глубоко в дыхательные пути, поскольку это будет препятствовать последующему прохождению трахеостомической трубки.

9. Вставьте трахеостомическую трубку. Трахеостомическая трубка с внутренней канюлей на месте осторожно вводится через разрез между лезвиями расширителя Труссо. По мере того, как трубка плавно продвигается по ее естественному изгибу, расширитель Труссо поворачивается, чтобы позволить лопаткам ориентироваться продольно в дыхательных путях (рис. 16-9). Трахеостомическая трубка продвигается до тех пор, пока она не будет плотно прилегать к передней части шеи. Затем осторожно удаляют расширитель Труссо.

10. Надуйте манжету и подтвердите положение трубки. При надутой манжете положение трахеостомической трубки можно проверить теми же методами, что и положение ЭТТ. Обнаружение углекислого газа (CO ₂ ) надежно указывает на правильное размещение трубки и является обязательным, как при эндотрахеальной интубации. Немедленная подкожная эмфизема с мешком предполагает возможное паратрахеальное размещение. Если сомнения остаются, быстрое введение назогастрального зонда через трахеостомическую трубку приведет к легкому прохождению трубки, если трубка находится в трахее, и обструкции, если трубка была введена через ложный проход в ткани шеи.Также рекомендуется аускультация обоих легких и эпигастральной области, хотя установка трахеостомической трубки через пищевод крайне маловероятна. Рентгенография грудной клетки должна быть выполнена, чтобы помочь в оценке размещения трубки и для оценки наличия баротравмы.

ВСТАВКА 16-2 Рекомендуемое содержимое ложки для крикотиротомии

· Расширитель Труссо

· Трахеальный крючок

· Скальпель нет. 11 лезвие

· С манжетами, без окон, № 4 трахеостомическая трубка

· Дополнительное оборудование: несколько марлевых губок 4 × 4, два небольших кровоостанавливающих зажима и хирургические простыни

Быстрая четырехступенчатая техника

Этот сокращенный метод крикотиротомии был разработан и принят для обучения в некоторых центрах. Как и во всех других методах, пациент должен быть максимально насыщен кислородом, и, если у него будет достаточно времени, можно подготовить переднюю часть шеи и провести местную анестезию, как при бескапельном методе. Из позиции у изголовья кровати быстро выполняется четырехэтапная техника крикотиротомии:

1. Пальпируйте и определите ориентиры. Перстневидно-щитовидная перепонка должна быть идентифицирована, как описано ранее (рис. 16-10).Если ключевые ориентиры не могут быть идентифицированы путем пальпации через мягкие ткани, то для точной идентификации требуется вертикальный разрез кожи.

2. Сделайте надрез на коже. После того, как определена соответствующая пальпируемая анатомия, перепонка перстневидно-щитовидной железы рассекается. Если анатомия полностью оценивается через неповрежденную кожу и нет никаких сомнений в отношении ориентиров или местоположения, тогда надрежьте кожу и перстневидную перепонку одновременно с одним горизонтальным разрезом примерно 1.5 см в длину (рис. 16-11А). Для этого типа разреза нет. 20 скальпелем дает разрез, который требует небольшого расширения, когда-то использованный для прокола кожи и перстнещитовидной железы. Если анатомию невозможно легко и однозначно идентифицировать через кожу, следует сделать первоначальный вертикальный разрез, чтобы позволить более точную пальпацию анатомии и идентификацию перстневидно-щитовидной железы. В любом случае перстнещитовидная мембрана рассекается с помощью № 20 лезвия, которое удерживается в дыхательных путях, в то время как крючок трахеи (предпочтительно тупой крючок) размещается параллельно скальпелю на каудальной стороне лезвия (рис.16-11Б). Затем крючок поворачивают, чтобы ориентировать его в каудальном направлении, чтобы мягко тянуть перстневидное кольцо. Затем скальпель удаляется из дыхательных путей. Во время этой процедуры разрез ни в коем случае нельзя оставлять без инструментального контроля дыхательных путей. Эта деталь особенно важна в случае, когда пациент все еще может ответить или сглотнуть. Вновь созданная стома может быть безвозвратно утеряна, если дыхательные пути не контролируются и перемещаются относительно разреза кожи. Кроме того, как и в случае без-капельного метода, это метод, основанный исключительно на пальпации ключевых структур.Кровотечение неизбежно затруднит визуализацию анатомии. Не следует тратить время зря, используя присоску или марлю, или манипулируя верхним освещением.

3. Приложите тягу. Трахеальный крючок, который повернут каудально и контролирует перстневидное кольцо, теперь используется для подъема дыхательных путей к кожному разрезу. Это действие обеспечивает умеренное расширение стомы. Направление тяги крючка напоминает направление вверх и в сторону, используемое при ларингоскопии (рис. 16-12). Величина тягового усилия, необходимого для легкой интубации (18 ньютонов или 4.05 фунтов силы) значительно ниже, чем сила, связанная с разрывом перстневидного кольца (54 ньютона или 12,14 фунта силы). Использование крючка в этом направлении обычно обеспечивает достаточное расширение разреза, и расширитель Труссо обычно не требуется. Техника вытягивания дыхательных путей вверх таким образом также сводит к минимуму возможность интубации предтрахеального потенциального пространства.

4. Интубация. При адекватном контроле проходимости дыхательных путей с помощью крючка, закрепленного на перстневидном кольце, трахеостомическая трубка легко вводится в дыхательные пути и фиксируется (рис. 16-13). Техники подтверждения действуют, как описано в методике без капель.

Осложнения

Из-за широкого распространения RSI крикотиротомия в отделениях неотложной помощи выполняется нечасто, поэтому сообщения об осложнениях трудно оценить.В исследовании Национального реестра дыхательных путей (NEAR II) менее 1% из более чем 7700 интубаций ED включали крикотиротомию.

Наиболее серьезным осложнением для пациента в контексте хирургического лечения проходимости дыхательных путей является то, что отсроченное принятие решения после неудачной исходной интубации приводит к длительным, неэффективным попыткам интубации, которые приводят к гипоксическому поражению.Неспособность быстро ввести трахеотомическую трубку в трахею или неправильное размещение трубки в мягких тканях шеи является скорее техническим недостатком, чем осложнением, и это должно быть обнаружено немедленно, как и в случае любой неправильно установленной ЭТТ. Осложнения, такие как пневмоторакс, значительное кровотечение, требующее оперативного вмешательства, травма гортани или трахеи, а также долгосрочные осложнения, такие как субгортанный стеноз или постоянное изменение голоса, возникают относительно редко и обычно незначительны.Возможность возникновения этих осложнений никоим образом не перевешивает необходимость установления проходимости дыхательных путей. В целом частота всех осложнений, немедленных и отсроченных, серьезных или незначительных, составляет примерно 20%. Большинство из этих осложнений незначительны, особенно по сравнению с последствиями постоянно нарушенной проходимости дыхательных путей. Во вставке 16-3 перечислены осложнения хирургического лечения дыхательных путей.

ВСТАВКА 16-3 Осложнения хирургического лечения проходимости дыхательных путей

· Кровоизлияние

· Пневмомедиастинум

· Травма гортани / трахеи

· Разрыв перстневидного кольца

· Баротравма (транстрахеальная струйная вентиляция)

· Инфекция

· Смена голоса

· Подсвязочный стеноз

Методика крикотиротома

Техника Сельдингера

Доступно множество коммерческих устройств для крикотиротома. В универсальном наборе катетеров для экстренной крикотиротомии Melker используется модифицированная техника Сельдингера, помогающая установить дыхательные пути трахеи (рис. 16-1 и 16-14A). Этот метод похож на тот, который обычно используется при установке центральных венозных катетеров, и предлагает некоторое знакомство оператору, который не чувствует себя комфортно или не имеет опыта в хирургической технике крикотиротомии, описанной ранее. Рекомендуются устройства с надувной манжетой (рис. 16-14B).

1. Укажите ориентиры. Перстневидно-щитовидная мембрана идентифицируется описанным ранее методом. Недоминирующая рука используется для контроля гортани и идентификации ориентиров.

2. Подготовить шейку. Антисептический раствор наносится на переднюю часть шеи, и, если позволяет время, рекомендуется инфильтрация этого места 1% лидокаином с адреналином.

3. Вставьте локаторную иглу. Затем локаторную иглу (калибр 18) вводят в перстнещитовидную мембрану немного каудально (рис. 16-14С). Игла присоединяется к шприцу и продвигается доминирующей рукой, в то время как на шприце поддерживается отрицательное давление. Внезапное вдыхание воздуха свидетельствует о введении иглы в просвет трахеи.

4. Вставьте направляющий провод. Затем шприц вынимается из иглы. Проволочный проводник с мягким наконечником вводится через иглу в трахею в каудальном направлении (рис. 16-14D). Затем игла удаляется, а проволока остается на месте. Необходимо постоянно контролировать провод.

5. Надрезать кожу. Затем рядом с проволокой делается небольшой кожный разрез. Это облегчает прохождение воздуховода через кожу (рис. 16-14E). В качестве альтернативы, разрез кожи можно сделать вертикально над мембраной перед введением иглы и проволочного проводника.

6. Вставьте дыхательный путь и расширитель. Катетер для дыхательных путей (внутренний диаметр 3–6 мм [ID]) с установленным внутренним расширителем вводится через проволоку в трахею (рис.16-14F). Если сопротивление будет встречено, кожный разрез следует углубить и легкими вращательными движениями применить к устройству дыхательных путей (рис. 16-14G). Когда устройство для дыхательных путей прочно вошло в трахею, провод и расширитель удаляются вместе (рис. 16-14H).

7. Подтвердите местоположение трубки. Если на устройстве есть манжета, накачайте ее в это время. Затем можно подтвердить местоположение трубки, как при хирургической крикотиротомии, включая обязательное определение CO ₂ в конце выдоха.На рентгенограммах аппараты рентгеноконтрастны. После этого необходимо надежно закрепить дыхательные пути.

Устройства прямого введения в дыхательные пути

В продаже имеется несколько устройств для прямого прохождения дыхательных путей (например, Nu-Trake, Pertrach). Обычно они включают несколько этапов введения с использованием большого устройства, которое функционирует как интродуктор, так и как дыхательный путь. Подробная информация о стентировании шунтирования дыхательных путей

при тяжелой эмфиземе

Эмфизема поражает около 60 миллионов человек во всем мире.Это заболевание, связанное со значительной заболеваемостью в виде одышки, ограничения физических упражнений и смертности. Патология, стоящая за этим, заключается в разрушении паренхимы легких, как стенок альвеол, так и интерстициальной ткани.

Введение:

Эмфизема поражает около 60 миллионов человек во всем мире. Это заболевание, связанное со значительной заболеваемостью в виде одышки, ограничения физических упражнений и смертности. Патология, стоящая за этим, заключается в разрушении паренхимы легких, как стенок альвеол, так и интерстициальной ткани.Физиологические особенности заключаются в потере упругой отдачи, приводящей к обструкции воздушного потока в состоянии покоя и динамической гиперинфляции. В свою очередь, это нарушает механику дыхания, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности.

Рисунок 1 — Разрез легкого, показывающий нормальное легкое (слева; A) и тяжелую эмфизему (справа; B). Обратите внимание на смежные макроскопические расширенные воздушные пространства в последнем.

Деструкция паренхимы легких обычно видна макроскопически при патологоанатомическом исследовании или в течение жизни при компьютерной томографии с высоким разрешением (HRCT) (, рис. 1, ).Было отмечено, что газы могут переходить из одной доли или даже доли в соседнюю долю или долю через патологические пути «побочной вентиляции» [1]. В отличие от нормальных субъектов, Terry и соавторы [2] отметили у пациентов с эмфизематозом, что сопротивление этих коллатеральных путей снижалось с увеличением растяжения легких, в то время как сопротивление фактически возрастало в собственных дыхательных путях. Это привело к тому, что Маклем предложил возможность использования этих путей с низким сопротивлением для вентиляции легких непосредственно через отверстие в грудной стенке (дыхальце), «минуя» закупоренные дыхательные пути [3].Дыхальца представляют собой нормальный механизм газообмена у насекомых и акул.

Используя эти концепции и свой опыт хирургического уменьшения объема легких при эмфиземе, Джоэл Купер и его коллеги из Вашингтонского университета выдвинули гипотезу о том, что создание прямых проходов между дыхательными путями и легочной паренхимой уменьшит гиперинфляцию, тем самым улучшив механику легких и уменьшив обструкцию воздушного потока [4 ]. Они описывают серию из 12 эксплантированных эмфизематозных легких человека, взятых во время трансплантации и оцененных в барокамере до и после введения 3-5 небольших паренхиматозных стентов для дыхательных путей.После 3 стентов объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) снизился с 245 + 107 до 447 + 199 мл (p <0,001). Это увеличилось до 666 + 248 мл (p <0,001) с дополнительными 2 стентами. Дальнейшая предварительная работа на людях и животных подтвердила осуществимость и безопасность процедуры обхода дыхательных путей [5,6], и с коммерческим спонсором (Broncus Technologies, Inc., Маунтин-Вью, Калифорния) проводятся исследования фазы II [7].

Выбор пациентов и техника:

Процедура обхода дыхательных путей Exhale® в настоящее время предназначена для амбулаторных стабильных пациентов с тяжелой двусторонней эмфиземой и гиперинфляцией (т.е., ОФВ1 <40% прогнозируемого, остаточный объем> прогнозируемого 220%, общая емкость легких> прогнозируемого 133%). Он направлен на значительное уменьшение остаточного объема, что, в свою очередь, приведет к улучшению одышки и качества жизни [7]. Исследования показывают, что снижение ПЖ является основой для улучшения функции легких после вмешательств по уменьшению объема [8] и является наиболее чувствительной физиологической мерой ответа на лечение у пациентов с эмфиземой [9].

Процедура выполняется с использованием 4.Гибкий волоконно-оптический бронхоскоп 8 мм (с рабочим каналом 2 мм) через большую эндотрахеальную трубку или жесткий бронхоскоп под общей анестезией [5,6] ( Видео 1 ). Катетер Доплера (Broncus Technologies, Inc.) вводится в дыхательные пути через рабочий канал для обнаружения перибронхиальных сосудов. Затем тщательно выбирается подходящий участок без прилегающей сосудистой сети на сегментарном или субсегментарном уровне. В идеале, этот участок будет коррелировать с участками наиболее серьезных разрушений, как указано на предоперационной КТВР.После удаления допплеровского зонда комбинация иглы 25 калибра и баллонного катетера 2,5 мм (Broncus

Рисунок 2 — Стент для обхода дыхательных путей Broncus® по размеру в сравнении с головкой карандаша.

Technologies, Inc.) используется для прокола стенки дыхательных путей и создания отверстия для стента. Игла извлекается, и проход повторно проверяется доплеровским датчиком, прислушиваясь к любому сигналу, указывающему на кровоток. После удаления допплеровского зонда комбинированный стент и баллонный катетер (Broncus Technologies, Inc.) помещается в новое отверстие, и стент раскрывается за счет надувания баллона. Специально разработанный стент из нержавеющей стали, покрытый силиконовой резиной, расширяется до 3 мм в длину и 3 мм в ширину ( Видео 2 ). Обычно через стент можно увидеть эмфизематозную паренхиму легкого (, рис. 2, ). Процедуры 30–120 минут, в зависимости от точной анатомии бронхов и сосудов, а также от количества установленных стентов (в настоящее время максимум 6).

Видео 1

Видео 2

Специфические интраоперационные осложнения процедуры связаны с возможностью кровотечения в дыхательных путях, пневмоторакса и других утечек воздуха.Тщательное сканирование сосудов дыхательных путей с помощью допплера имеет решающее значение для минимизации вероятности кровотечения; Используя этот подход, Choong сообщил о 8 эпизодах незначительных кровотечений при установке 157 стентов у 25 собак [10], в то время как Lausberg сообщил о установке 47 стентов у 15 человек с 2 легко управляемыми эпизодами кровотечения (<20 мл, леченных всасыванием и местным адреналином) [4]. Однако одна смерть произошла после интраоперационного кровотечения в последней серии из 30 человек [7,11].Один пневмоторакс, лечившийся с помощью установки межреберной трубки, был описан в серии из 70 стентов, установленных у 12 собак [6], в то время как серия исследований Лаусберга с людьми не выявила никаких пневмотораксов.

На сегодняшний день около 30 человек прошли процедуру обхода дыхательных путей в соответствии с протоколами, описанными выше [7], с приближением более крупного рандомизированного исследования [11]. Результаты для 30 пациентов еще не опубликованы. В настоящее время опубликованные данные об эффективности ограничиваются обсуждением проходимости стента на модели собаки [6,10].По сравнению с необработанными стентами Choong продемонстрировал улучшенную проходимость стентов, многократно окрашенных местно с использованием 0,2 мл 1 мг / мл митомицина С или стентов, элюирующих паклитаксел [6,10]. Действительно, 65% из 107 стентов с паклитакселом у 25 собак оставались проходимыми через 12 недель [10].

Обсуждение:

Крайне необходимы методы лечения, которые могут улучшить клинические симптомы эмфиземы. Основываясь на представленных ранних работах на животных и людях, процедура обхода дыхательных путей имеет для этого значительный потенциал.Баланс между безопасностью и эффективностью имеет решающее значение, но у пациентов с симптоматической, сильно обструктивной и гиперинфлированной диффузной эмфиземой трансплантация легких может быть единственной альтернативной терапией, и риски следует, по крайней мере, учитывать в этом контексте. Эффективность пока не доказана. Вероятно, что эффективность будет, по крайней мере, связана с продолжительностью проходимости стентов; с этой целью перспективна развивающаяся работа Choong со стентами с лекарственным покрытием [10]. В качестве альтернативы, когда возникает обструкция стента, может оказаться возможным повторно открыть заблокированные стенты или повторить первоначальную процедуру в соседнем дыхательном пути.

Заключение:

В настоящее время технически возможно безопасно размещать небольшие стенты из дыхательных путей в паренхиму легких у людей с тяжелой эмфиземой. Степень и длительность клинических и физиологических улучшений, связанных с этой новой терапией, еще предстоит осознать, и мы очень ждем первых результатов текущих исследований на людях.

Примечание : Все фото и видео любезно предоставлены компанией Broncus Technologies.Автор не имеет личных прямых финансовых отношений с Broncus Technologies, но является исследователем их стента для обхода дыхательных путей.

Список литературы

1. Woolcock AJ, Macklem PT. Механические факторы, влияющие на коллатеральную вентиляцию легких человека, собаки и свиньи. J. Appl Physiol 1971; 30: 99-115.
2. Терри П. Б., Трайстман П. Т., Терлбек В. М.. Сопротивление коллатеральных каналов в иссеченных легких человека. Дж. Клин Инвест, 1969; 48: 421-431.
3. Macklem PT: Дополнительная вентиляция.New Engl J Med 1978; 298: 49-50.
4. Lausberg HF, Chino K, Patterson GA, Meyers BF, Toeniskoetter PD, Cooper JD. Бронхиальная фенестрация улучшает поток выдоха в легких человека с эмфизематозом. Энн Торак Сург 2003; 75: 393-398.
5. Рендина Э.А., ДеДжакомо Т., Венута Ф., Колони Г.Ф., Мейерс Б.Ф., Паттерсон Г.А., Купер Дж.Д. Возможность и безопасность процедуры обхода дыхательных путей у пациентов с эмфиземой. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1294-1299.
6. Чунг С.К., Хаддад Ф.Дж., Джи ЭЙ, Купер Дж.Д.Возможность и безопасность установки стента для обхода дыхательных путей и влияние местного митомицина С на проходимость стента. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 632-638.
7. www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00207337?order=4, по состоянию на 27 октября 2005 г.
8. Ingenito EP, Loring SH, Moy ML, Mentzer SJ, Swanson SJ, Reilly JJ. Физиологическая характеристика вариабельности ответа на операцию по уменьшению объема легких. J Appl Physiol. 2003; 94: 20-30.
9. O’Donnell DE, Forkert L, Webb KA. Оценка реакции бронходилататоров у пациентов с «необратимой» эмфиземой.Eur Respir J. 2001; 18: 914-20.
10. www.aats.org/annualmeeting/Abstracts/2005/printXML_1_68_68, по состоянию на 20 октября 2005 г.
11. Личное общение Т. Крамер, Broncus Technologies

Frontiers | Новый неинвазивный подход к измерению сжимаемости верхних дыхательных путей у мышей

Введение

Обструктивное апноэ во сне — распространенное заболевание с предполагаемой распространенностью от 2 до 4% в общей популяции (1, 2). Он характеризуется прежде всего повторяющейся окклюзией верхних дыхательных путей во время сна.Последующая десатурация оксигемоглобина и периодические возбуждения составляют основную сердечно-легочную и метаболическую заболеваемость этого расстройства (3, 4). Постоянное положительное давление в дыхательных путях в носу может лечить обструктивное апноэ во сне, открывая глоточные дыхательные пути (5). Хотя СИПАП остается основой терапии, его приемлемость затруднена из-за низкой приверженности терапии (6). Недавно фармакологические альтернативы CPAP были апробированы для конкретных подгрупп пациентов (7–9). Тем не менее, разработке новых стратегий препятствует отсутствие легко развертываемых моделей на животных, в которых можно было бы провести доказательные исследования концепции для моделирования и лечения обструкции верхних дыхательных путей.

Исследователи продемонстрировали, что повышение гибкости глотки играет ключевую роль в патогенезе обструктивного апноэ во сне (10–12), что отражается в повышении критического давления закрытия (P _CRIT ). Предыдущие исследования на крупных животных смоделировали структурные изменения и нарушения нервно-мышечного контроля верхних дыхательных путей (13–15), оба из которых могут способствовать повышению P _CRIT . Совсем недавно исследователи смогли определить пассивные структурные и активные нервно-мышечные компоненты сжимаемости дыхательных путей у грызунов (16–18), охарактеризовав P _CRIT по вариациям динамики давления и потока в дыхательных путях в течение дыхательного цикла (17–20).У мышей обструкция выдоха развивается во время постепенного снижения назального давления, когда назальное и трахеальное давление расходятся по мере ослабления нервно-мышечной активности. Исследователи использовали этот подход для характеристики воздействия факторов риска апноэ во сне (например, ожирения, центрального ожирения и возраста) (17, 18), нервно-мышечной активности (21) и нейрогуморальных факторов (например, лептина) (18, 22) на дыхательные пути. разборчивость. Тем не менее, мониторинг давления в трахее поставил серьезные технические проблемы и ограничил этот подход экспериментами по невыживанию.

Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке оптимизированного неинвазивного метода для характеристики сжимаемости дыхательных путей у анестезированных мышей во время постепенного снижения назального давления без мониторинга давления в трахее. Мы предположили, что отрицательное назальное давление будет препятствовать прохождению дыхательных путей, когда нервно-мышечная активность глотки ослабевает во время выдоха. В этих обстоятельствах обструкция выдоха должна характеризоваться уменьшением потока выдыхаемого воздуха, задержкой воздуха в легких за препятствием и удлинением выдоха.Мы предположили, что амплитуда и временные показатели обструкции потока выдыхаемого воздуха могут быть использованы для оценки золотого стандарта измерений P _CRIT на основе измерений давления в трахее (7, 18). Наши результаты предлагают новый подход к оптимизации измерений P _CRIT как у людей, так и у животных.

Методы

Подход

В предыдущей работе был разработан подход к измерению P _CRIT путем понижения назального давления в виде пандуса и определения назального давления, при котором давление в трахее расходится (17, 18).Когда назальное давление упало ниже P _CRIT , мы обнаружили, что назальное давление больше не передавалось в трахею, когда дыхательные пути становились наиболее гибкими во время фазы выдоха дыхательного цикла. Во время вдоха давление в носу и трахее снова уравновешивалось, что указывало на восстановление проходимости дыхательных путей с фазовой нервно-мышечной активностью верхних дыхательных путей. Этот метод требовал размещения и поддержания сигнала трахеального давления с высокой точностью через трахеостомию во время операции, не связанной с выживанием, что серьезно ограничивало ее применимость по техническим причинам и исключало повторные измерения с течением времени.

Чтобы преодолеть эти ограничения, мы оценили признаки обструкции потока выдыхаемого воздуха из сигналов приливного воздушного потока во время отрицательного изменения назального давления (рис. 1). Как и прежде, для непрерывного мониторинга приливного воздушного потока использовалась плетизмография без головы (17, 18). Этот сигнал использовался для получения показателей амплитуды и времени для определения давления в носу, при котором возникла обструкция воздушного потока на выдохе (спадение глотки). В частности, мы оценили влияние постепенного снижения назального давления на пиковый поток выдоха и дыхательный объем, а также на продолжительность выдоха и рабочий цикл.P _CRIT оценивался по уровню назального давления, при котором развитие обструкции потока выдыхаемого воздуха можно было предположить по изменениям этих параметров, и сравнивался с измерениями золотого стандарта P _CRIT . P _{Оценки CRIT} были получены из записей в предыдущих экспериментах (17, 18).

Рисунок 1 . Экспериментальная установка с мышью в камере, запечатанной вокруг шеи. Мыши были проинструктированы, чтобы контролировать соотношение давления и потока в верхних дыхательных путях.Маска с закрытой мордой, прикрепляемая к ноздрям с закрытым ртом. Контролируется давление в носу и трахее, а также приливный поток воздуха из камеры. К носу подсоединен источник переменного давления. Электромиографическая активность на вдохе фаза гениально-язычного яруса (EMG _GG ; условные единицы, у.е.) с сердечным артефактом (спайками).

Дизайн исследования

Оценки

Gold Standard и P _CRIT были измерены на двух группах мышей. Группа развития ( n = 8) была использована для моделирования ассоциаций между золотым стандартом P _CRIT и прогнозируемыми физиологическими параметрами минимум из 3 опытов на каждой мыши.Затем уравнения регрессии из набора данных разработки были применены к данным группы проверки ( n = 16), чтобы проверить их точность при прогнозировании P _CRIT . Это исследование было проведено в соответствии с рекомендациями и одобрением Комитета по уходу и использованию животных Джонса Хопкинса.

Мыши

Самцов мышей C57BL / 6J (BL6) были получены из лаборатории Джексона (Бар-Харбор, штат Мэн), содержались в помещении для микроизоляции с контролируемой температурой и влажностью, получали обычную пищу и воду ad libitum , и исследовали через ~ 14 недель. возраста (таблица 1).Протоколы исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Джонса Хопкинса (JHACUC), и все эксперименты на животных проводились в соответствии с руководящими принципами JHACUC. Возраст и масса мышей-самцов указаны в исследованиях, проведенных в предыдущих экспериментах по контролю над верхними дыхательными путями у мышей (17, 18).

Таблица 1 . C57BL / 6J Характеристики мыши.

Экспериментальная установка, процедуры и протокол

Мышей оснастили инструментами и изучали экспериментально, как описано ранее (17, 18).Вкратце, анестезия изофлураном была титрована между 0,5 и 1,5% (обычно ~ 1%) для достижения частоты дыхания в диапазоне от 60 до 80 в минуту. Для минимизации секреции дыхательных путей вводили атропин (0,001 мг внутримышечно), а температуру тела поддерживали на уровне 36,5–37,5 ° C. Затем трахею канюлировали с помощью конической канюли через разрез по средней линии, и канюлю фиксировали швами. Две тонкие спицы с тефлоновым покрытием также были проделаны подкожно и с двух сторон пришиты к вентральной поверхности группы подъязычно-подъязычных / подъязычно-язычных мышц.Затем рот был закрыт. Затем мышь помещали в плетизмограф, направленный наружу, в положение лежа (17, 18).

Экспериментальная установка для регистрации давления-расхода состояла из следующего. Над мордой помещали плотно прилегающую назальную канюлю с малым мертвым пространством и плотно прилегающей к ней носовой канюлей, которую подключали к продувочному дыхательному контуру, через который вводили свежий кислород и изофлуран. Назальное давление (P _N ) и давление в трахее (P _TRACH ) контролировали с помощью датчиков перепада давления, относящихся к атмосферному давлению.Калиброванный пневмотахометр с ламинарным потоком был установлен на плетизмограф и подключен к датчику дифференциального давления. Все сигналы давления и воздушного потока были усилены и оцифрованы для отображения, хранения и анализа данных в реальном времени. Сигнал электромиографической активности подбородочно-язычного слухового прохода (EMG _GG ) был усилен, подвергнут полосовой фильтрации от 30 до 1000 Гц, оцифрован с частотой 1 кГц, выпрямлен и вычислено скользящее среднее с постоянной времени 55 мс.

Для определения P _CRIT , P _N был понижен наподобие пандуса с ~ +5 см вод. Ст. ₂ O до ~ -20 см вод. Ст. ₂ O (рис. 2).Перед каждым накатом P _N проходимость трахеостомической трубки обеспечивалась промыванием трахеальной канюли. В конце исследования мышей умерщвляли передозировкой пентобарбитала (60 мг IP).

Рисунок 2 . Критическое давление (P _CRIT ), определяемое по нарастающему снижению назального давления (P _N ) за серию вдохов примерно от +5 до -20 см H ₂ О. Поскольку P _N постепенно снижается, P на выдохе _N и давление в трахее (P _TRACH ) отслеживали друг друга в течение начальной серии вдохов (слева от вертикальной пунктирной линии), указывая на проходимость дыхательных путей.Как только назальное давление упало ниже P _CRIT (справа от вертикальной линии), назальное и трахеальное давление расходились во время выдоха (Expir), но не во время вдоха (Insp), что указывает на обструкцию выдоха. Физиологические маркеры обструкции потока выдыхаемого воздуха наблюдались в ответе приливного воздушного потока на уменьшение P _N , включая изменение направления пикового потока выдоха, дыхательного объема (площадь под кривой выдоха по сравнению с графиком потока вдоха), времени (T _E ) и рабочего цикла Т _Е / Т _ТОТ ).В конце выдоха внезапная струя выдыхаемого потока (см. *) Совпадает с началом электромиографической активности фазового язычного язычка (не показано), что указывает на высвобождение захваченного воздуха при повторном открытии глотки.

Анализ данных

Функцию верхних дыхательных путей оценивали во время выдоха (17, 18), когда EMG _GG упала до тонического уровня. Золотой стандарт измерений пассивного P _CRIT был определен P _N , при котором P _TRACH в конце выдоха расходился с дальнейшим уменьшением P _N .Ранее мы продемонстрировали, что место обструкции выдоха на этой модели мыши было расположено рострально по отношению к небному краю и было неотличимо от результатов измерений P _CRIT во время полной нервно-мышечной блокады (17).

Каждое линейное изменение P _N (прогон) оценивалось для определения P _CRIT как P _N , при котором дальнейшее уменьшение P _N больше не передавалось на P _TRACH в конце срока действия, как описано ранее. (17, 18) (рисунок 3).Чтобы обеспечить точность измерений P _CRIT , требовалось минимум 5 вдохов для оценки P _CRIT в диапазоне P _N от 0 до -10 см вод. Ст. ₂ O, тем самым обеспечивая достаточную разрешающую способность для выявления расхождения. в P _N и P _TRACH . Точные оценки P _CRIT были также обеспечены путем введения требования о резком изменении или обратном изменении амплитуды и временных параметров в ходе линейного изменения назального давления, как показано на рисунке 4.

Рисунок 3 . Метод измерения критического давления по золотому стандарту (P _CRIT ). Градиент давления на выдохе, возникающий между назальным (P _N ) и трахеальным (P _TRACH ) давлениями во время линейного снижения P _N для записи, показанной на рисунке 2. P _N и P _TRACH расходились, что указывает на что дыхательные пути заблокированы, когда P _N упало ниже критического давления (P _CRIT на горизонтальной пунктирной линии).Точки данных представляют измерения P _N (ромбики) и P _TRACH (кружки) для каждого дыхательного цикла.

Рисунок 4 . Метод оценки золотого стандарта P _CRIT с физиологическими заменителями обструкции выдоха. Изменения продолжительности выдоха, рабочего цикла выдоха, пикового потока выдоха, дыхательного объема выдоха и отношения дыхательного объема выдоха к дыхательному объему (Tv) на выдохе происходили на одном и том же вдохе в рампе отрицательного давления, показанной на Рисунке 2.Открытые ромбики выделяют дыхание, при котором произошли эти переходы, и соответствующее назальное давление, используемое для оценки критического давления. P _CRIT оценки и измерения золотого стандарта (тонкая вертикальная линия на каждом графике) хорошо совпадают.

Физиологические маркеры обструкции выдоха были получены из сигнала приливного воздушного потока и нанесены на график в зависимости от среднего назального давления в конце выдоха в начале и в конце каждого вдоха во время постепенного изменения скорости, как показано ниже. Пиковый поток выдыхаемого воздуха был измерен непосредственно по кривой выдыхаемого потока.Дыхательные объемы вдоха и выдоха рассчитывались путем интегрирования сигналов воздушного потока во время каждой фазы дыхательного цикла. Этот сигнал использовался для получения дыхательного объема выдоха и отношения дыхательного объема выдоха к вдоху (далее обозначаемого как отношение дыхательного объема ). Также были измерены индексы времени дыхания, включая продолжительность выдоха (T _E ) и рабочий цикл выдоха (T _E / T _TOT ), где T _TOT — это период всего дыхательного цикла.Как видно на Рисунке 2, начало обструкции потока выдыхаемого воздуха было также связано с увеличением постоянной времени выдоха и прединспираторной струей выдыхаемого воздуха. Последнее совпало с началом фазовой инспираторной активности и представляло собой высвобождение захваченного воздуха из легких при повторном открытии дыхательных путей (см. Ниже).

Затем были нанесены

амплитудные и временные параметры относительно P _N . Эти графики использовались для оценки P _CRIT как уровня P _N , при котором происходили изменения или изменения этих параметров в зависимости от дыхания (рис. 4), что согласуется с развитием обструкции потока выдыхаемого воздуха.P _{Значения CRIT} были оценены для каждого индекса обструкции дыхательных путей на выдохе и сравнивались с измерениями золотого стандарта P _CRIT .

Статистический анализ

Наш аналитический план был разработан (1) для сравнения физиологических суррогатов обструкции выдыхаемого воздушного потока с измерениями золотого стандарта P _CRIT в наборе данных разработки и (2) для прогнозирования P _CRIT в проверочной выборке. В наборе данных разработки использовалась линейная регрессия для моделирования взаимосвязи между золотым стандартом и каждой оценкой P _CRIT .Эти прогнозные уравнения затем были применены к набору данных проверки, чтобы определить, насколько хорошо каждая оценка P _CRIT предсказывала золотой стандарт P _CRIT . Анализ Бланда-Альтмана применяли для сравнения различий между физиологическими маркерами и золотым стандартом P _CRIT , а также для определения смещения и доверительных интервалов для каждого физиологического суррогата с золотым стандартом P _CRIT . В каждом наборе данных для моделирования этих взаимосвязей использовались средние значения для оценок золотого стандарта и P _CRIT .Все анализы проводились в XLSTAT (Microsoft Inc.). Статистическая значимость была выведена на уровне p <0,05. Значения были выражены как средние ± стандартная ошибка.

Результаты

Иллюстративное изменение назального давления

На рисунке 4 амплитуда и временные параметры показаны для каждого вдоха в рампе назального давления, показанной на рисунке 2. P _{Оценки CRIT} показаны для каждого параметра в точке, где он меняет курс (см. Переходное дыхание на открытых ромбах, рисунок 4) и совпадают с золотым стандартом P _CRIT (см. Вертикальные тонкие линии).На каждом графике резкое изменение наклона происходит между непрерывным дыханием в начале линейного изменения и затрудненным дыханием в конце линейного изменения. Начальное уменьшение продолжительности выдоха и рабочего цикла, а также увеличение пикового потока выдоха, дыхательного объема и отношения дыхательного объема выдоха к дыхательному объему на вдохе можно увидеть по мере того, как назальное давление постепенно снижается, что соответствует увеличению управляющего давления по отношению к потоку выдоха. Однако дальнейшее снижение назального давления сверх золотого стандарта P _CRIT приводит к постепенному увеличению продолжительности выдоха и рабочего цикла, а также к уменьшению пиковой скорости выдоха, дыхательного объема и соотношения дыхательных объемов.Внезапное изменение каждого параметра может быть связано с развитием обструкции выдоха, на что указывает расхождение между назальным и трахеальным давлением на выдохе по золотому стандарту P _CRIT (рисунки 2, 3).

Набор данных для разработки

В ограниченном наборе данных разработки модели линейной регрессии продемонстрировали, что назальное давление, при котором продолжительность выдоха начинала увеличиваться во время нарастания назального давления, было важным предиктором золотого стандарта P _CRIT и составляло 54% ​​дисперсии этого параметр (Таблица 2, p = 0.038). Точно так же была обнаружена тенденция между назальным давлением, при котором дыхательный объем выдоха начал падать, и золотым стандартом P _CRIT (таблица 2, p = 0,121). Однако изменения в других амплитудных и временных параметрах не были связаны с измерениями золотого стандарта P _CRIT (Таблица 2, p = н.у.).

Таблица 2 . Модели регрессии для золотого стандарта по сравнению с оценкой P _CRIT на основе критериев времени и амплитуды в наборе данных разработки ( n = 8).

Набор данных валидации

После применения уравнений регрессии, сгенерированных в результате разработки, к набору данных проверки, мы обнаружили, что связь между изменением продолжительности выдоха и P _CRIT сохраняется ( p = 0,004, таблица 3). Мы также обнаружили, что ассоциации оставались значимыми, когда среднее значение всех параметров и когда средние значения времени и амплитуды использовались для прогнозирования золотого стандарта P _CRIT (рис. 5, верхние панели).Графики Бланда-Альтмана для каждого набора переменных-предикторов продемонстрировали небольшое смещение в оценках P _CRIT (рис. 5, нижние панели). Тем не менее, существенное сокращение общей систематической ошибки и доверительных интервалов (ДИ) вокруг оценок P _CRIT произошло на основе среднего значения всех параметров и среднего значения для временных и амплитудных параметров (рисунок 5, нижние панели). Последнее указывает на то, что параметры среднего времени выдоха и амплитуды обеспечивают надежные оценки P _CRIT у наркозных мышей.

Таблица 3 . Модели регрессии для золотого стандарта по сравнению с оценкой P _CRIT на основе критериев времени и амплитуды в наборе данных проверки ( n = 16).

Рисунок 5 . Линейные и прямоугольные диаграммы для оценочного и золотого стандарта P _CRIT в группе валидации, основанной только на продолжительности выдоха (верхняя левая панель), средних значениях для всех физиологических суррогатов (верхняя средняя панель) и средних временных и амплитудных средних суррогатов (верхняя правая панель) ) вместе с соответствующими графиками Бланда-Альтмана (нижние панели).Смещение и доверительные интервалы (CI) уменьшаются, когда для оценки P _CRIT используются суррогатные средние (средняя и правая против левой нижней панели).

Обсуждение

Настоящее исследование позволило сделать два важных вывода. Во-первых, наш набор данных по разработке демонстрирует постоянную взаимосвязь между измерениями золотого стандарта P _CRIT и конкретными маркерами обструкции воздушного потока на выдохе, а именно продолжительностью выдоха и дыхательным объемом выдоха. Во-вторых, после применения уравнений регрессии от разработки к набору данных проверки мы обнаружили, что комбинация амплитуды выдоха и временных параметров оказалась надежными предикторами золотого стандарта P _CRIT с минимальной систематической ошибкой и узкими доверительными интервалами.Взятые вместе, наши результаты показывают, что маркеры обструкции воздушного потока на выдохе можно использовать для моделирования сжимаемости верхних дыхательных путей в пассивных (гипотонических) условиях, и что эти маркеры могут обеспечить чувствительные измерения изменений сжимаемости дыхательных путей в моделях обструктивного апноэ во сне на грызунах. Такой подход устраняет необходимость в установке трахеальной канюли (как это требуется для проведения измерений золотого стандарта P _CRIT ) и, таким образом, может облегчить неинвазивные повторные измерения P _CRIT у грызунов с течением времени.

Наши результаты демонстрируют заметные изменения в динамике давления-потока на выдохе во время роста отрицательного давления между периодами с обструкцией верхних дыхательных путей и без нее. Эти различия связаны с динамическим увеличением коллапсируемости дыхательных путей во время выдоха, когда нервно-мышечная активность глотки ослабевает у анестезированных грызунов (16-18). Во время выдоха гибкость глотки в значительной степени определяется механическими свойствами верхних дыхательных путей, которые повышаются до уровней, наблюдаемых при полной нервно-мышечной блокаде (17, 23).Сначала прогрессирующее снижение назального давления приводило к быстрому увеличению потока выдоха и дыхательных объемов (рис. 6, L по сравнению со средней панелью). Пока дыхательные пути оставались полностью проходимыми во время вдоха, поток вдоха и дыхательный объем не изменялись (рис. 6, средняя панель). По мере дальнейшего снижения назального давления дыхательные пути разрушались, когда нервно-мышечная активность глотки ослабевала во время выдоха. Обструкция потока выдоха (рис. 6, панель R) привела к снижению пикового потока выдоха и дыхательного объема с воздухом, захваченным внутри легкого.Увеличение объема легких в конце выдоха активировало рецепторы растяжения легких (рефлекс Херринга-Брейера) (15, 24), что объясняет наблюдаемое увеличение продолжительности выдоха и рабочего цикла выдоха. Напротив, дыхательные объемы вдоха оставались хорошо сохраненными, поскольку фазовая нервно-мышечная активность восстанавливала проходимость дыхательных путей во время этой фазы дыхательного цикла (13, 14). Таким образом, резкие изменения продолжительности выдоха и рабочего цикла, а также пикового потока выдоха и дыхательного объема означали развитие динамического коллапса дыхательных путей выдоха во время нарастания назального давления.

Рисунок 6 . Моделирование влияния обструкции выдоха на время дыхания и амплитудные показатели. Когда назальное давление (P _N ) было 0 или положительным, вдох и выдох оставались беспрепятственными (панель L). Первоначальные сокращения P _N вытягивали воздух из легких и увеличивали выдох (средняя панель), тогда как вдох оставался неизменным (средняя панель). Напротив, дальнейшее снижение назального давления привело к схлопыванию глотки во время выдоха (панель R), что привело к снижению пиковой скорости выдоха и дыхательного объема.Улавливание выдыхаемого воздуха активировало рецепторы растяжения легких (рефлекс Херринга-Брейера), что увеличивало продолжительность выдоха и рабочий цикл. Однако фазовая активность глоточных мышц восстанавливает проходимость дыхательных путей, позволяя вдоху проходить нормально.

Наши данные о динамике потока выдоха во время постепенного снижения назального давления имеют как практическое, так и теоретическое значение. В предыдущих исследованиях установка и обслуживание трахеальной канюли требовали значительной подготовки, навыков и внимания к качеству сигнала.Современный подход устраняет необходимость в инвазивном мониторинге давления в трахее и упрощает подготовку к эксперименту. Идентификация физиологических маркеров обструкции потока выдыхаемого воздуха позволяет нам оптимизировать методы оценки пассивного P _CRIT у анестезированных мышей. Таким образом, текущий подход сделает этот метод доступным для исследователей, стремящихся повысить производительность исследований, изучающих влияние генетических, экологических и фармакологических факторов на сжимаемость верхних дыхательных путей.Устранение необходимости в трахеостомии и интубации трахеи также облегчит повторные оценки P _CRIT внутри мыши в ответ на вмешательства. Этот неинвазивный подход позволяет мышам пережить экспериментальное лечение и другие дополнительные измерения (например, визуализацию).

При оценке результатов нашего исследования следует учитывать несколько ограничений. Во-первых, все измерения проводились в стабильном состоянии анестезии, которая, как известно, снижает частоту дыхания, увеличивает фазовую инспираторную нервно-мышечную активность и снижает тоническую экспираторную активность.Фазовые различия в контроле механики дыхательных путей предрасполагают к обструкции выдоха и заметным изменениям амплитуды выдоха и временных показателей во время отрицательного роста назального давления. Во-вторых, не все точки перегиба этих индексов возникали равномерно с началом обструкции выдоха. Тем не менее, преобладающая картина возникла в отношении нескольких маркеров обструкции выдоха, что взаимно подкрепляло вывод о том, что коллапс произошел при определенных уровнях назального давления.В-третьих, хотя точные анатомические корреляты коллапса глотки не определены, мы ранее изолировали обструкцию небно-глоточных дыхательных путей (17), скорее всего, из-за коллапса небного края (14, 25). В-четвертых, мы признаем, что наш метод был специально разработан для оценки коллапсируемости глотки во время выдоха (когда активность ЭМГ была относительно низкой), что отражает структурные, а не нервно-мышечные детерминанты коллапсируемости дыхательных путей (16). Поэтому мы нацелены на измерения P _CRIT на выдохе, регулируя концентрацию изофлурана, чтобы снизить частоту дыхания и продлить выдох.В этих условиях мы ранее показали, что наши измерения Pcrit на выдохе неотличимы от измерений во время полной нервно-мышечной блокады (17). В-пятых, мы признаем, что наши результаты не могут быть распространены на другие анестетики или на другие линии мышей любого возраста и веса.

Наши данные об обструкции выдоха у мышей имеют широкое применение для исследований как на грызунах, так и на людях. Снижение нервно-мышечной активности глотки во время выдоха может предрасполагать оба вида к обструкции воздушного потока на выдохе.Уникальное преимущество нашей методологии заключается в том, что она позволяет динамически оценивать степень разрушения дыхательных путей в пассивных условиях, когда нервно-мышечная активность дыхательных путей находится в покое. Таким образом, этот подход может идеально подходить для оценки влияния анатомических структур на коллапсируемость дыхательных путей, особенно при оценке пациентов во время медикаментозной эндоскопии сна при определенных типах реконструктивных (26–28) или подъязычных операций по стимуляции дыхательных путей (29). Наша методология также создает основу для изучения влияния фармакологических агентов и хемогенетики на лечение обструктивного апноэ во сне в экспериментальных исследованиях на мышах (30, 31).Наконец, оптимизация физиологической оценки коллапсируемости верхних дыхательных путей может служить для выяснения функциональных эффектов генетических дефектов у инбредных линий мышей (32, 33). Наш подход имеет потенциал для оптимизации измерений P _CRIT и облегчения исследований между видами и вмешательствами.

Авторские взносы

YN, AS собрал и проанализировал данные, провел статистический анализ и подготовил рукопись. RA собрал и проанализировал данные.HP, LP и TC проанализировали данные и провели статистический анализ. В.П. подготовил рукопись.

Финансирование

NIH предоставил грантовую поддержку работе, описанной в этой рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

NIH R01HL128970, R01HL133100, R01HL138932, R01HL144859.

Список литературы

1. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Повышенная распространенность нарушения дыхания во сне у взрослых. Am J Epidemiol. (2013) 177: 1006–14. DOI: 10.1093 / aje / kws342

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Янг Т., Пеппард П., Палта М., Хла К.М., Финн Л., Морган Б. и др. Популяционное исследование нарушения дыхания во сне как фактора риска гипертонии. Arch Intern Med. (1997) 157: 1746–52. DOI: 10.1001 / archinte.1997.00440360178019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Янг Т., П. Пеппард, Д. Готтлиб. Эпидемиология обструктивного апноэ во сне: взгляд на здоровье населения. Am J Respir Crit Care Med. (2002) 165: 1217–39. DOI: 10.1164 / rccm.2109080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Салливан К.Э., Исса Ф.Г., Бертон-Джонс М., Ив Л. Устранение обструктивного апноэ во сне с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях, прикладываемого через ноздри. Ланцет (1981) 1: 862–5. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (81) 92140-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Уивер Т.Э., Грюнштейн Р.Р. Соблюдение режима непрерывной терапии положительным давлением в дыхательных путях: проблема эффективного лечения. Proc Am Thorac Soc. (2008) 5: 173–8. DOI: 10.1513 / патс.200708-119MG

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et al.Эзопиклон увеличивает порог респираторного возбуждения и снижает индекс апноэ / гипопноэ у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна с низким порогом возбуждения. Clin Sci. (2011) 120: 505–14. DOI: 10.1042 / CS20100588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Эдвардс Б.А., Коннолли Дж. Г., Кампана Л. М., Сэндс С. А., Триндер Дж. А., Уайт Д. П. и др. Ацетазоламид ослабляет респираторную реакцию на возбуждение у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне. Сон (2013) 36: 281–5.DOI: 10.5665 / sleep.2390

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Эдвардс Б.А., Сэндс С.А., Оуэнс Р.Л., Эккерт Д.Д., Ландри С., Уайт Д.П. и др. Комбинация дополнительного кислорода и снотворного заметно улучшает обструктивное апноэ во сне у пациентов с легкой или средней степенью разрушения верхних дыхательных путей. Сон (2016) 39: 1973–83. DOI: 10.5665 / sleep.6226

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A.Определение фенотипических причин обструктивного апноэ во сне. Выявление новых терапевтических целей. Am J Respir Crit Care Med. (2013) 188: 996–1004. DOI: 10.1164 / rccm.201303-0448OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Золото AR, Schwartz AR. Критическое давление в глотке. Почему и как использовать назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях для диагностики. Сундук (1996) 110: 1077–88. DOI: 10.1378 / сундук.110.4.1077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Шварц А.Р., О’Доннелл С.П., Барон Дж., Шуберт Н., Алам Д., Самади С.Д. и др. Гипотонические верхние дыхательные пути при обструктивном апноэ во сне: роль структур и нервно-мышечная активность. Am J Respir Crit Care Med. (1998) 157: 1051–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

13. Schwartz AR, Thut DC, Russ B, Seelagy M, Yuan X, Brower RG, et al. Влияние электростимуляции подъязычного нерва на механику воздушного потока в изолированных верхних дыхательных путях. Am Rev Respir Dis. (1993) 147: 1144–50. DOI: 10.1164 / ajrccm / 147.5.1144

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Schwartz AR, Thut DC, Brower RG, Gauda EB, Roach D., Permutt S, et al. Модуляция максимального инспираторного воздушного потока нервно-мышечной активностью: эффект CO2. J. Appl Physiol. (1993) 74: 1597–605. DOI: 10.1152 / jappl.1993.74.4.1597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Силиджи М.М., Шварц А.Р., Расс Д.Д., Кинг Э.Д., Мудрый Р.А., Смит П.Л.Рефлекторная модуляция динамики воздушного потока через верхние дыхательные пути. J. Appl Physiol. (1994) 76: 2692–700. DOI: 10.1152 / jappl.1994.76.6.2692

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Лю А., Пичард Л., Шнайдер Х., Патил С.П., Смит П.Л., Полоцкий В. и др. Нейромеханический контроль изолированных верхних дыхательных путей мышей. J. Appl Physiol. (2008) 105: 1237–45. DOI: 10.1152 / japplphysiol.

Иммунограмма: что это такое, что показывает и как сдать кровь на анализ?

Иммунограмма — это диагностический метод, направленный на исследование иммунных сил организма. Как правило, специалист определяет наиболее значимые показатели: концентрацию и активность лейкоцитов, общее количество Т-лимфоцитов и их активность (показатель клеточного иммунитета), уровень иммуноглобулинов классов E, M, G и др. Проводится диагностика системы комплемента. Материалом для проведения анализа служит венозная кровь, однако в ряде случаев возможно использование других биологических жидкостей организма.

Для чего назначается иммунограмма?

В отличие от европейских стран, где иммунологические исследования проводятся крайне ограниченно и строго в соответствии с показаниями, в Российской Федерации они относительно распространены. Было выявлено, что в ряде случаев они не несут практической ценности для лечащего врача.

Иммунологические исследования назначают в следующих ситуациях.

Как проводится исследование?

Как правило, материалом для проведения исследования является венозная кровь. В некоторых случаях пациенту нужно сдать на анализ другие биологические жидкости (слюну, спинномозговую жидкость, слизь из носоглотки).

Обследование не делают при инфекционных заболеваниях в стадии обострения, при менструации, лихорадке.

Показания к назначению иммунограммы

Список действительных показаний, при которых необходимо назначать иммунограмму, относительно невелик. Заболевания, при которых целесообразно проведение данного метода исследования, прежде всего связаны с иммунодефицитами.

Рецидивирующая сыпь на коже служит показанием к назначению кожно-аллергических проб, а не иммунограммы!

Симптомы иммунодефицитов:

Подозрение на наличие аутоиммунных заболеваний является прямым показанием к проведению иммунограммы. Это такой тип патологий, при которых организм воспринимает свои клетки и ткани как чужеродные и вырабатывает против них антитела. К таким заболеваниям относят:

Еще одним важным показанием к назначению иммунологического обследования является планируемая или недавно перенесенная трансплантация тканей и органов.

Нормальные показатели

В связи с тем что применяемые для исследования методики в ряде случаев отличаются, нормальные показатели будут различны. Существует таблица с усредненными величинами основных показателей, имеющих практическое значение в работе врачей-иммунологов. При расшифровке иммунограммы у здоровых людей полученные результаты будут соответствовать данным, представленным в таблице.

Загрузка…

Что показывает иммунограмма | Блог Medical Note о здоровье и цифровой медицине

Что такое иммунограмма, расскажите, пожалуйста, подробнее.

— Иммунограмма — это расширенный анализ крови, раскрывающий состояние иммунитета у человека.

Выделяют первый уровень иммунограммы, при котором определяется состояние клеточного иммунитета. Второй уровень — дополнительно к клеточному еще определяются белковые фракции и состояние глобулинов крови.

На следующем уровне проверяют состояние образования антитител. Затем идет стадия проверки — расширенная иммунограмма. Дополнительно определяется состояние фагоцитоза, уровень комплемента и циркулирующие иммунные комплексы.

Каковы показания для исследования? Для кого иммунограмма особенно актуальна?

— Иммунограмму нечасто используют в обычной врачебной практике. Расширенный анализ вам может назначить врач иммунолог-аллерголог, если для этого есть показания. Просто самостоятельно сдавать этот анализ нет необходимости.

Показатели иммунограммы врач соотносит с клиникой и делает выводы. Идеальных показателей у вполне здорового человека может и не быть, потому что иммунная система постоянно меняющаяся, и показатели в анализе могут не соответствовать стандартным значениям — и это нормально.

Например, человек перенес воспалительный процесс, иммунная система сработала, человек выздоровел, а в анализе мы видим изменения. Это вызывает панику у человека, и он бежит к иммунологу. Это хорошо, что иммунитет сработал, выделил определенные вещества в кровь, чтобы завершить воспаление.

Идти и сдавать данный анализ нужно в случае, если человек перенес пневмонию, его беспокоят частые респираторные инфекции, гаймориты, синуситы, бронхиты, отиты, либо грибковое поражение кожи и слизистых.

Какой уровень иммунограммы вам сдавать, укажет врач. И обычно, если необходимость такая есть, то назначают расширенный уровень.

Расскажите о заборе материалов.

— Забор материала совершенно безопасен. Кровь сдается вне обострения основного заболевания, строго натощак и в утренние часы.

Иммунофенотипирование — что это такое, и каким образом относится к исследованию иммунитета?

— Иммунная система и иммунофенотипирование — это целый комплекс органов и клеток, разбросанных по всему организму, но связанных в одно целое кровеносной и лимфатической системой. Иммунная система призвана распознавать все чужеродное и защищать организм от вирусов и бактерий.

Иммунокомпонентные клетки — лимфоциты, макрофаги. Они первые распознают «чужака», уничтожают его и создают клетки памяти, чтобы при повторной встрече уже организм быстрее справлялся с инфекцией.

Существует врожденный, неспецифический иммунитет — он является первой линией обороны. И приобретенный, или специфический, иммунитет, который создается в течение всей жизни.

Какую роль играет иммунитет?

— Нет в организме системы, в которой бы не принимала свое участие иммунная система. Но это не значит, что при любом заболевании нужно принимать препараты, воздействующие на нее.

Если врач-иммунолог назначил обследование, то нужно сделать его, но самостоятельно не лезть в интернет, чтобы разобраться в результатах. Только врач-специалист может соотнести результаты исследования с клиникой заболевания и назначить необходимое лечениею

Не всегда изменения в анализах расцениваются как «плохие». Ведь организм — это изменяющаяся система, и показатели могут указывать на хорошую реакцию организма на тот или иной процесс.

Врач-иммунолог может назначить лишь какие-то определенные фрагменты из иммунограммы, изменения в которых указывают заболевания человека.

Помните, делать этот анализ всем подряд нет необходимости!

Если вас все же что-то беспокоит, придите на прием к иммунологу, расскажите о всех своих опасениях, и врач определит какие обследования необходимо сделать, чтобы справиться с проблемой.

Сколько времени занимает исследование?

— Обычно расширенная иммунограмма делается 2-5 дней. Интерфероновый статус — до двух недель.

Статьи и новости медцентра Элиса

Полезные статьи /

24 августа, 2020

Иммунитет — наш главный невидимый защитник в борьбе с болезнями. Однако мало кто представляет, как работают и формируются внутренние силы организма. С самого детствами мы слышим «хороший иммунитет» (если ребёнок мало болеет) и «плохой иммунитет» (если любой сквозняк заканчивается кашлем и соплями). А уж выражение «укрепление иммунитета» стало излюбленным рекламным ходом последних десятилетий. Как понять, нуждается ли именно ваш иммунитет в укреплении? Какой анализ расскажет о внутренних силах организма?

Иммунитет нельзя увидеть, но его можно измерить количественно и качественно. Анализ «на иммунитет» называется иммуннограммой. С его помощью врач узнает иммунный статус человека (оценка функциональной активности органов иммунной системы). Исследование назначают, чтобы понять работу защитной системы организма, диагностировать патологии или проконтролировать течение имеющихся заболеваний.

Что такое иммунитет?

Первые иммунные тельца человек получает от матери с момента рождения. Естественный иммунитет формируется до 15-17 лет и имеет 4 кризисных периода (с рождения и до 6-х месяцев, с 6 месяцев до 2-х лет, с 3 до 6 лет, с 6 до 15 лет). Попытки простимулировать защитные силы ребёнка в большинстве случаев излишни.

— Если ребенок болеет 4-5 раз в год — это нормально! — объясняет Владимир Никоноров, аллерголог-иммунолог МДЦ «ЭЛИСА». — Это поддерживает его естественный иммунитет, вырабатываются антитела к различным вирусам. Вмешиваться в данный процесс не нужно. Особенно это касается родителей, самостоятельно назначающих ребёнку медикаменты для «укрепления иммунитета», что может привести к тому, что в подрастающем организме будет меньше вырабатываться естественных гормонов, защищающих от инфекционных заболеваний. Можно добиться противоположного эффекта — иммунитет станет хуже.

Что является испытанием для иммунитета? Чаще всего это респираторные инфекции. Врачи выделяют три наиболее опасных микроба: стафилококк, стрептококк и гемофильную палочку. Различные герпетические инфекции также могут стать причиной снижения иммунитета.

Иммунограмма: что показывает анализ на иммунный статус?

Иммунограмма — это анализ общего состояния иммунитета, помогающий оценить защитные силы организма, а также диагностировать патологии или прогнозировать течение заболевания. Биоматериал для анализа — кровь.

Обычно исследование проводят для выявления иммунодефицитных, аутоиммунных инфекционных и гематологических заболеваний. Назначает иммунограмму врач-иммунолог.

Показания для исследования на иммунный статус:

1. Хронические заболевания.
2. Затягивающееся течение вирусных и других инфекционных заболеваний.
3. Повышение температуры тела без причины.
4. Подозрение на вирус иммунодефицита человека.
5. Онкологические заболевания.
6. Аутоиммунные патологии.
7. Аллергические реакции.
8. Перед серьёзными операциями.

Результат даёт представление об иммунном статусе пациента. Иммунный статус —это качественная и количественная характеристика работы органов иммунной системы. Одним из главных показателей является наличие в крови особого типа белков — иммуноглобулинов. Они противодействуют токсинам, микроорганизмам и препятствуют развитию воспалительных процессов. Что касается детей, то для них этот анализ позволяет прогнозировать, что будет со здоровьем ребёнком в ближайшие несколько месяцев (на срок до одного года).

Как подготовиться к анализу крови на иммунный статус?

Чтобы получить точный отчёт о состоянии защитных функций организма, необходимо тщательно подготовиться к анализу:

• Исключите алкоголь за 24 часа до исследования.
• Анализ берётся натощак (обязательное голодание за 8-14 часов до похода в лабораторию).
• Не курить минимум за 3 часа до исследования.
• Исключить физические нагрузки накануне сдачи анализа.
• Если вы принимаете лекарственные препараты, не забудьте сказать об этом лечащему врачу.

Как проходит анализ? Показатели иммунограммы

Забор крови проходит исключительно в клинических условиях. Чаще всего делается обзорная иммунограмма, при обнаружении серьёзных неполадок в работе иммунной системы — расширенная. Расширенная иммунограмма проводится в два этапа. Сначала узнают о «слабых» местах иммунитета и отклонениях от показателей номы, затем подробно разбирают каждый показатель. Исследуется число лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов — эти клетки первыми наносят удар попадающим в организм вирусам и инфекциям. Также исследуется активность нейтрофилов и других специфических клеток защитной систем организма, их способность уничтожать и переваривать клетки-возбудители заболеваний.

В среднем на проведение подробного исследования и расшифровку данных уходит от 5 до 14 дней. Что касается нормы показателей иммунограммы, то у детей и у взрослых данные отличаются. Также влияет пол, наличие заболеваний, принимаемые медикаменты и т.д. Важный момент в том, что каждая лаборатория ориентируется на свои нормы, поэтому рекомендуется сдавать анализы и контролировать здоровье в одной лаборатории. Расшифровкой иммунограммы должны заниматься только компетентные и квалифицированные специалисты. Помните, что результат иммунограммы —это не диагноз, а информация о состоянии вашего иммунитета, которая помогает врачу принять решение о тактике лечения.

Иммунограмма — анализы МДЦ ЭЛИСА

Запись к врачу Сочи для определения необходимости в иммунограмме

что это такое, показания и противопоказания к обследованию, расшифровка результатов

Иммунограмма — изучение показателей иммунной системы человеческого организма. Данный диагностический метод представляет собой комплекс, состоящий из нескольких параметров, характеризующих функционирование иммунитета.

Что такое иммунограмма?

Иммунологическое исследование позволяет оценить состояние иммунитета и его способность сопротивляться атакам патогенных микроорганизмов. Диагностический метод основан на сборе крови. В некоторых случаях осуществляется забор слезной жидкости, слизи, спинномозговых веществ. Тесты, проводимые с полученной жидкостью, предназначены для определения уровня гуморального и клеточного иммунитета.

Иммунологические анализы позволяют обнаружить аутоиммунные патологии, иммунодефицитные состояния, выявить причину частых болезней, определить стратегию дальнейшей медицинской коррекции. Процедура должна проводиться только по строгим показаниям.

Показания и противопоказания к обследованию

Основными показаниями к проведению иммунограммы ребенку являются следующие ситуации:

• частые инфекционные заражения кожных и слизистых покровов, органов дыхания;
• длительное течение воспалительных процессов, сопровождающееся неэффективностью антибактериальной терапии;
• беспричинное повышение температурных показателей, длящееся свыше 14 дней;
• увеличение лимфоузлов;
• потеря массы тела;
• постоянное ощущение усталости;
• мышечные боли;
• регулярное обострение хронических заболеваний;
• инфекционное воздействие провоцирует развитие аутоиммунных реакций;
• аллергия.

Обязательному изучению иммунной системы подлежат люди, страдающие иммунодефицитом, в частности, при носительстве ВИЧ, гепатита, сифилиса. В некоторых случаях показанием к проведению иммунологического исследования является стрессовая ситуация, сопровождающаяся депрессивным состоянием.

Иммунограмму не проводят перед прививкой, в случае если ребенок здоров и развивается в соответствии с нормативными показателями. Нецелесообразно использование диагностического метода у детей младше 1 года, так как в организме ребенка присутствуют материнские антитела. Процедура противопоказана при обострении воспалительных заболеваний хронического характера. Такой период обусловлен изменением работоспособности иммунитета, что приводит к низкой информативности теста.

Что можно выявить?

Иммунологическая диагностика предназначена для выявления следующих параметров иммунной системы:

1. Клеточный иммунитет. Определение количества разновидностей иммунных клеток и их соотношение.
2. Гуморальный иммунитет. Изучение уровня иммуноглобулинов, необходимых для связывания чужеродных агентов. Исследование циркулирующих иммунных комплексов.
3. Интерфероновый статус. Этот параметр позволяет оценить уровень содержания в крови интерферонов, губительным образом воздействующих на вирусные и опухолевые клетки. Анализ способности иммунной системы к выработке интерферона.
4. Система комплемента. В данную систему входят компоненты врожденного иммунитета. Белковый комплекс функционирует вне зависимости от иммунологической памяти и предназначен для борьбы с чужеродными организму агентами.
5. Фагоцитирующая функция. Выявление способности клеток захватывать чужеродные микроорганизмы.
6. Аутоиммунные маркеры. Выделение аутонуклеарного фактора и аутоантител, борющихся с собственными тканями человека.
7. Иммуноглобулин. Определение уровня вещества, участвующего в аллергических реакциях.
8. Эозинофильный катионный белок. Повышенный уровень элемента свидетельствует о течении аллергического процесса, о заражении паразитами.
9. Функционирование вилочковой железы. Оценка работоспособности органа, отвечающего за выработку Т-лимфоцитов, обеспечивающих защиту от вирусов, грибков и бактерий.

В более редких случаях исследованию подвергаются иные параметры, уточнение которых назначает медицинский специалист. Для определения специфических характеристик применяется метод расширенной иммунограммы.

Подготовка и проведение исследования

Иммунологические исследования выполняются с помощью сбора венозной крови. Чтобы получить наиболее точные результаты, необходимо подготовиться к обследованию за несколько дней. Если диагностика предстоит ребенку, то следует соблюдать некоторые правила:

• ограничение физической активности;
• соблюдение режима дня;
• исключение из рациона аллергенных продуктов;
• избегание стрессовых ситуаций.

В случае проведения иммунограммы взрослому человеку необходимо отказаться от курения и употребления алкогольных напитков. Пациентов с высокой температурой и признаками острого воспалительного процесса доктора к исследованию не допускают.

Иммунологическая диагностика проводится на основе подсчета лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов с помощью лейкоцитарной формулы. Фагоцитарные индексы определяются тестами с нитросиним тетразолием. Процентное и количественное содержание клеток осуществляется методом розеткообразования.

Оценка состояния иммунитета проводится на нескольких уровнях, отражающихся в иммунограмме:

1. Положение клеточного иммунитета отражается в количественном значении лимфоцитов.
2. Выявление в сыворотке крови белковых фракций. Особое внимание специалисты обращают на показатель гамма-глобулинов.
3. Подсчитывание Т- и В-лимфоцитов, ответственных за различные виды иммунитета. Вещества обеспечивают формирование антител в организме.
4. Определение фагоцитарного числа и индекса, титра комплемента, циркулирующих иммунных комплексов.

Расшифровка результатов

Сниженные показатели иммунной системы свидетельствуют об уменьшении уровня защищенности организма. Понижение активности фагоцитирующих веществ и их количества диагностируется при хронических заболеваниях, сопровождаемых образованием гноя.

Иммунологический анализ может выявлять повышенные показатели. В нормальных условиях в сыворотке крови не выявляются иммуноглобулиновые вещества группы IgE. Повышение значений этих элементов свидетельствует о заражении паразитами либо об аллергической реакции.

Отличие показателей иммунограммы в сторону повышения могут характеризовать адаптационные реакции. Так, повышенный уровень лейкоцитов свидетельствует об остром воспалительном процессе. Количество лимфоцитов возрастает при активизации противовирусной функции иммунитета.

Иммунограмма, норма которой содержит иммуноглобулиновые вещества IgG, IgM, при инфекционных заболеваниях повышается и расценивается специалистами как положительный иммунный ответ. В случае если повышение уровня этих веществ выявляется у людей, страдающих аутоиммунными патологиями, специалисты прогнозируют усиление аутоагрессии.

Однозначной расшифровки результатов иммунологического исследования не может быть. Обследование позволяет уточнить дефект иммунной системы и подобрать стратегию коррекционного воздействия. Анализ иммунограммы может выполнять только доктор.

Похожие статьи

Помогла статья? Оцените её

Загрузка…

Поделиться ВКонтакте

Facebook

Одноклассники

Twitter

Иммунограмма — что это?

Довольно часто врачи назначают пациентам исследование под названием иммунограмма. Что за анализ? Как с его помощью можно оценить работу организма? Как взять образцы? Какое показание для этого исследования? Эти вопросы представляют интерес многие пациенты, впервые столкнувшиеся с подобным врачебным приемом.

Иммунограмма — что это?

Организм человека постоянно подвергается воздействию факторов окружающей среды и контактирует с различными живыми организмами, включая различные виды инфекций.А функция защиты полностью лежит на иммунной системе человека.

Иммунограмма — комплексное исследование, которое, собственно, помогает оценить работоспособность и состояние иммунной системы. Во время анализа специалист имеет возможность подсчитать количество клеток крови и рассчитать их соотношение, а также оценить функциональную активность каждого типа защитных структур. Такое тестирование позволяет определить массу различных нарушений, включая иммунодефицит и аллергические реакции.

Показания к исследованию

Конечно, есть некоторые заболевания, при которых просто требуется иммунограмма. В чем заключается нарушение? В первую очередь такое исследование проводится в том случае, если пациенту пересаживали орган, проходили химиотерапию или длительное время прием иммунодепрессантов, подавляющих активность иммунной системы.

Кроме того, показаниями к анализу являются первичный и вторичный иммунодефицит, а также подозрение на ВИЧ-инфекцию.Анализ проводился для пациентов, страдающих частыми воспалениями легких, хроническими воспалительными заболеваниями, длительными грибковыми инфекциями, пустулезными поражениями, а также показаниями к подозрению на рак или аутоиммунные заболевания.

Иммунограмма у детей может выявить наличие аллергической реакции или некоторых врожденных заболеваний иммунной системы. Тест проводится на целевых организмах-вредителях (в том числе глистах) или вирусной инфекции.

В некоторых случаях эти анализы также необходимы беременным женщинам.Первая оценка работы проводится в иммунитете, если мать ВИЧ-положительна. Кроме того, показанием может быть стойкое нарушение тканевого взаимодействия организмов женщины и плода. В некоторых случаях при беременности возникает резус-конфликт. (если у матери резус-отрицательный и положительный резус-фактор ребенка). В таких условиях также необходима иммунограмма крови.

также провела исследования с частыми рецидивами простого герпеса и цитомегаловирусной инфекции. Они связываются при наличии или подозрении на аутоиммунное заболевание.В некоторых случаях показание к сильному стрессу или тяжелой эмоциональной травме во время беременности.

Как отбирать пробы?

для исследования и оценки иммунной системы использует кровь пациента. Сразу следует отметить, что данный анализ не требует специальной подготовки. Забор крови проводился утром, и пациент не может завтракать перед процедурой — можно только стакан воды (негазированной).

для изучения, как взять капиллярную (при этом делается небольшой прокол на кончике пальца) и венозную кровь в зависимости от цели анализа и особенностей клиники.В любом случае кровь отделяется и помещается сразу в две пробирки. В первой она под воздействием внешних участков застывает. Тромб, представляющий собой сгусток эритроцитов, был восстановлен и проанализирован состав плазмы. Во второй пробирке кровь смешивается с антикоагулянтами — здесь она сохраняется в естественной жидкой форме.

В некоторых случаях на анализ берут слюну, слезу или спинномозговую жидкость, слизь из носа и горла и так далее. Д.

Противопоказания к анализу

Есть состояния организма, при которых проводится контр-анализ в виде иммунограммы.Что это за состояние? Для начала стоит отметить, что забор крови во время менструации у женщин не проводится.

Кроме того, противопоказаниями являются любые инфекционные заболевания, а также хронические воспалительные заболевания в стадии обострения. При таких проблемах работоспособность иммунной системы меняется, и соответственно исследование вряд ли будет информативным. Что делать в таких случаях? Завершить пройти полный курс лечения и дождаться полного выздоровления.

На что смотрели во время лабораторных исследований?

Естественно, многих пациентов интересуют вопросы о том, какое исследование включает иммунограмму, которая показывает этот анализ.На самом деле специалисты обращают внимание прежде всего на три основных момента:

• клеточная иммунная система.
• фагоцитарная активность нейтрофилов.
• уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Каждый из этих компонентов исследования чрезвычайно важен, поскольку помогает оценить работу различных механизмов иммунной защиты.

клеточная иммунная система

Чтобы оценить работу клеточной иммунной системы, вы должны определить количество Т- и В-лимфоцитов.Первые защищают ткань от частиц некоторых бактериальных, грибковых и вирусных организмов. Кроме того, принято различать Т-хелперы, вырабатывающие антитела, а также Т-супрессоры, подавляющие их синтез. Это количество и пропорция этих клеток, демонстрируемая иммунограммой. коэффициент — соотношение между Т-хелпером и Т-супрессором 1,5-2,0. Общее количество Т-лимфоцитов не должно превышать 50-70% от общего количества иммуноактивных структур.

В-клетки обеспечивают синтез иммуноглобулинов после встречи с чужеродным агентом клетки.Обычно это количество не должно превышать 6-20%.

изучают функции и уровни иммуноглобулинов

Для оценки эффективности иммунной системы в лаборатории также определяют уровень каждого иммуноглобулина. В первую очередь внимание уделяется следующим показателям:

• Иммуноглобулин А (IgA Нейтрализует вирусы и токсины, вырабатываемые бактериями, и отвечает за защиту слизистых оболочек. Обычно уровень колеблется от 0,5 до 2.0.
• IgM — антитела, вырабатываемые организмом плода. Это ранние антитела, защищающие организм ребенка от вируса и грамотрицательных бактерий. Увеличение их количества свидетельствует о наличии острого воспаления. их нормальный уровень 0,5-2,5.
• Иммуноглобулин G — это плод поздних антител, которые активируют процессы фагоцитоза, нейтрализуют токсины и могут проникать через плаценту. Норма — 5,0-14,0.
• иммуноглобулин Е участвуют в развитии аллергических реакций и защищают организм от паразитов.Повышение их уровня (в норме не превышает 100 МЕ / мл) может свидетельствовать о поражении организма глистами и аллергии.

Оценка фагоцитарной активности нейтрофилов

Конечно, важно не только определить количество лейкоцитов, но и оценить их фагоцитарную активность, тем самым выяснив степень функциональности. Для этого тесты in vitro насколько быстро и эффективно улавливают красные кровяные тельца и переваривают их с помощью так называемых «тестовых частиц» — предлагаемого стандарта микрочастиц (например.g

Что такое разведка и как она работает?

Человеческий интеллект сложно определить. И когда дело доходит до точного понимания того, что такое интеллект и как он работает, есть несколько способов добиться этого.

Итак, почему так сложно дать определение интеллекта? Что такое интеллект ? Как мы можем это измерить? Есть несколько способов быть умным?

Мы собираемся взглянуть на человеческий интеллект с разных сторон, чтобы увидеть, сможем ли мы расширить наше понимание того, что такое интеллект и как его можно точно измерить.

Как вы определяете интеллект?

Итак, что такое — интеллект ?

Интеллект можно определить как способность приобретать и использовать новые знания и навыки.

Но что за знания? А какие навыки? Оказывается, эти переменные оказывают большее влияние на то, как мы интерпретируем интеллект, чем мы можем себе представить.

Мудрость против интеллекта: в чем разница?

Мудрость — это то же самое, что интеллект? Эти термины часто используются как синонимы, но это не одно и то же.

Когда дело доходит до спора о мудрости и интеллекте, важно признать, что эти две концепции сильно отличаются друг от друга.

Интеллект — это способность усваивать и использовать новую информацию.

Мудрость, с другой стороны, — это способность использовать прошлый опыт для принятия обоснованных решений относительно будущего.

Что такое интеллект согласно психологии?

Психология — это научное исследование разума .Итак, что такое интеллект с точки зрения психологии?

Психология определяет интеллект по-разному. И это потому, что существует различных доктрин в области психологии.

Полезно думать о психологии как о стволе дерева. Каждая ветвь, вырастающая из ствола, имеет одни и те же принципы и основы. Но каждая ветвь идет своим путем к солнечному свету.

То, как вы определяете человеческий интеллект в психологии, полностью зависит от той области психологии, которую вы используете для его определения.

Вообще говоря, психология признает человеческий интеллект как способность приобретать и синтезировать новую информацию.

Что такое базовый интеллект?

Одна из самых ранних теорий интеллекта была предложена английским психологом Чарльзом Спирменом еще в 1904 году.

Эта ранняя теория фокусировалась на единственной форме интеллекта. Обобщенный интеллект или «g-фактор» был определен как способность выполнять определенные когнитивные e задачи , связанные с математикой, беглостью речи, пространственной визуализацией и памятью.Именно из этой теории родились самые первые тесты на IQ.

Что означает IQ?

IQ означает коэффициент интеллекта . Впервые он был придуман немецким психологом Уильямом Стерном еще в 1912 году.

Стерн использовал коэффициенты интеллекта как способ стандартизации результатов, которые он анализировал на основе тестов интеллекта.

Хотите верьте, хотите нет, самый первый тест IQ был разработан французским психологом Альбертом Бине .Сегодня мы знаем ее как знаменитую шкалу Стэнфорда-Бине.

Каков IQ среднего человека?

Могут ли тесты IQ точно измерить интеллект? На этот вопрос сложно ответить, потому что, хотя тесты IQ ограничены, они и способны измерить определенные когнитивные способности, включая плавное рассуждение, пространственную обработку и дедуктивное рассуждение.

[optin-monster-shortcode id = ”akfom8lqpa4tuua516l3 ″]

Средний балл по большинству тестов IQ — 100.

Но важно помнить, что ваш показатель IQ может не оставаться неизменным в течение вашей жизни. На самом деле средний показатель IQ по возрасту может весьма существенно различаться.

Каков наивысший возможный IQ?

100 — это средний балл для большинства, но существует значительный разброс между самым низким и самым высоким зарегистрированным значением IQ.

Какого наивысшего IQ можно достичь с помощью теста IQ? Что ж, при изучении высоких показателей IQ полезно взглянуть на оценки великих умов, свидетелями которых мы были на протяжении всей истории.

Большинство теоретиков оценивают IQ Эйнштейна в пределах 160–190 баллов. Эйнштейн никогда не проходил тест на IQ, поэтому лучшее, что у нас есть, — это обоснованное предположение!

IQ Гарри Каспарова составил 135 баллов на основе теста, который он прошел в 1988 году.

У доктора Стивена Хокинга также был впечатляюще высокий IQ, примерно такой же, как у Эйнштейна: 160–190 баллов. Но, как и Эйнштейн, Хокинг никогда не проходил тест на IQ. Он не был поклонником стандартизированных тестов интеллекта и не верил, что показатели IQ точно отражают человеческий интеллект.

Какой самый низкий IQ из когда-либо зарегистрированных?

Так что насчет противоположного конца спектра? Какой самый низкий IQ когда-либо зарегистрированный?

Хотя теоретически возможно получить 0 баллов по тесту IQ, на самом деле никто никогда не достигал этого результата.

Вообще говоря, — любая оценка ниже 70 баллов считается ниже средней. К сожалению, люди с оценкой ниже 70 часто имеют какие-либо формы умственных или когнитивных нарушений.

Сделает ли меня более успешным высокий IQ?

Слышали когда-нибудь поговорку: чтобы добиться успеха, нужно иметь высокий IQ? Некоторые используют его для понимания определенных концепций или изучения новых навыков.

Но действительно ли для успеха необходим высокий IQ ?

Абсолютно нет.

Вы только посмотрите на Стивена Хокинга. Он обладал одним из самых могущественных и влиятельных умов на сегодняшний день. И ему не нужно было проходить тест на IQ.

Дело в том, что IQ — это устаревший показатель интеллекта .И хотя они и могут измерять определенные способности, они очень ограничены.

Существуют всевозможные тесты на гениальность и клубы гениев (например, Mensa International), пропагандирующие ценность традиционного тестирования интеллекта. Но правда в том, что мы далеко ушли от теории обобщенного интеллекта Спирмена.

Дело не в том, насколько вы умны, а в том, насколько вы умны.

— Джим Квик, автор программы Minvalley’s Superbrain

Как я могу стать умнее?

Недавняя наука утверждает, что благодаря нейрогенезу и нейропластичности мы можем стать старше, но на самом деле мы можем расти лучше.Мы можем выращивать новые клетки мозга и новые связи и делать необычные вещи.

— Джим Квик, автор программы Minvalley’s Superbrain

Повышение вашего интеллекта напрямую связано с тем, как вы определяете интеллект.

Знаете ли вы, что появляющиеся теории человеческого интеллекта предполагают, что мы действительно обладаем девятью различными типами интеллекта? Это правда! И это довольно далеко от теории Спирмена о едином обобщенном интеллекте.

Если вы хотите научиться становиться умнее, на самом деле все дело в улучшении ваших когнитивных способностей. Усиление умственных способностей — достойное усилие, и есть много способов сделать это.

Вот несколько способов реализовать свои способности и развить свой мозг:

• Примите мышление новичка
• Попробуйте метод FAST
• Регулярно выполняйте упражнения
• Медитируйте
• Попробуйте несколько головоломок
• Играйте в настольные игры, основанные на стратегии
• Научите других тому, что вы узнали
• Попробуйте новый вид спорта или хобби

Чтобы стать умнее, нужно заставить свой мозг пробовать что-то новое. Чем больше вы исследуете, тем более адаптивным становится ваш мозг!

У вас проблемы с запоминанием имен?

Может быть, вам сложно запомнить важные даты или даже основные факты и цифры, которые вам нужны для презентации?

Если да, не волнуйтесь — это обычная проблема.

Но также распространен миф о том, что некоторые люди просто рождаются с хорошей фотографической памятью, а остальным просто приходится бороться.

По правде говоря, память — это как мышцы — вы можете тренировать ее, чтобы стать на сильнее .

Работаете ли вы профессионалом, стремящимся овладеть новыми навыками, студентом, готовящимся к экзаменам, или просто старшим специалистом, который хочет оставаться в тонусе — есть методы, которые вы можете применить, чтобы активно и постоянно улучшать свою память.

Если вы хотите воспользоваться этой секретной силой, о которой вы даже не подозревали… Тогда присоединяйтесь к Джиму Квику, эксперту по максимальной производительности и гуру памяти, в этом БЕСПЛАТНОМ мастер-классе

Из него вы также узнаете:

✅ Самая большая ложь, которую нам всем рассказывали о нашем мозге , которая удерживает нас от нашего потенциала.Вопреки расхожему мнению, ваша память на самом деле не фиксирована. Как только вы поймете, насколько у вас есть контроль, вы начнете понимать, на что вы действительно способны.

✅ 10 мощных умственных приемов, которые вы можете применить, чтобы разблокировать своего внутреннего супер-ученика . Небольшие хитрости в этих областях могут помочь вам стать забывчивым человеком или человеком с почти идеальной памятью.

✅ Мощная техника запоминания , которую можно использовать в любой ситуации.Вы сможете произнести речь, не используя свои заметки, и даже запомнить весь свой список покупок, не записывая его!

Зарегистрируйтесь сейчас, чтобы открыть для себя мощные приемы, раскрывающие ваш сверхмозг (почувствуйте результаты через 1 час)

Итак, что для вас значит интеллект? Поделитесь своими мыслями ниже.

Что такое «Simp» и почему он в тренде?

Simp. Вы, вероятно, часто видели это слово в последнее время, но что оно означает и почему мы продолжаем его читать.Давайте нырнем.

Что такое Simp?

«Симп» — это сленговое выражение, используемое для насмешек над мужчинами, которые считаются чрезмерно склонными к женщинам и покорными им. Однако, как и в большинстве сленговых терминов, у «simp» есть несколько определений. Некоторые считают, что это аббревиатура от «Sucker Idolizing Mediocre Pussy». Другие, например, рэп-группа Three 6 Mafia, получившая премию Оскар, которая способствовала популяризации этого слова в 1999 году, используют его как антоним словосочетанию «сутенер». Они читают рэп: «Я работаю с трелью за руль, сутенер, а не простак.«Это слово также использовалось как сумочка для слов« сисси »и« сутенер ». Все они означают одно и то же.

В некоторых онлайн-сообществах «simp» существует в той же солнечной системе, что и такие слова, как «cuck», «soyboy» или «beta» с некоторыми отличиями. В то время как «cuck» — уничижительное слово, используемое для выхолащивания, «simp» используется для обозначения поведения, связанного с «белыми рыцарями» или «хорошими парнями». В этих случаях простые мужчины считают, что они обязаны сексом за свое хорошее поведение. Однако, хотя этот термин может использоваться для выделения этого поведения, он также используется для комедийного эффекта, поэтому было бы не случайно увидеть, как люди используют этот термин в шутку.В конце концов, ирония — это топливо, которым движется Интернет.

Почему Simp в тренде?

Онлайн-валюта

Simp резко выросла за последние несколько месяцев. Подобно многим другим сленговым выражениям, направленным на выхолащивание мужчин, термин «простачок» стал популярным в сексистских кругах на Reddit и 4chan. По данным KYM, этот термин использовался более 10 000 раз на антифеминистском субреддите / r / MGTOW и более 12 000 раз на 4chan, из них 1 800 — от / pol /.

Эта фраза перешла в ироничное самоуничижительное употребление в конце 2019 года с появлением «Simp Nation», мема TikTok, в котором человек, демонстрирующий «простое поведение», сразу же встречает фразу «добро пожаловать в Simp Nation».«Как и в случае с Simp Nation», повторное присвоение «Simp» сделало его предметом множества мемов, в которых субъект обычно указывает и называет кого-то «Simp». Тем не менее, стоит признать, что этот термин был связан с некоторыми из темные части Интернета и могут использоваться иронично или искренне.

В Твиттере многие указали, что слово «simp» использовалось задолго до недавнего всплеска его популярности, приписывая это изменение тем, что белые люди внезапно «открыли» сленговый термин.Наряду с этим массовым принятием последовала критика за то, что это слово быстро теряет свое значение и станет мертвым мемом быстрее, чем вы сможете сказать «ОК, бумер».

pic.twitter.com/LylcjXxRhu

— darkskint storm (@Chxndi) 3 марта 2020 г.

Белые люди никогда не должны были выучить слово simp https://t.co/6eHTcViPy7

— ВСАСЫВАЮЩАЯ ЧАШКА GARFIELD (@pink_garf) 27 февраля 2020 г.

Термин «простая» существует уже несколько десятилетий, и почему-то белые люди использовали его и злоупотребляли им настолько сильно в течение месяца, что он потерял всякий смысл

— Volt🌹10 дней до спасения (@VoltBD) 8 марта 2020 г.

Конечно, когда появляется мем, это обычно как-то связано с выпуском видео PewdiePie.Немногие вещи так сильно влияют на продолжительность жизни мема, как один из его обзоров мемов, и разве вы не знаете, он выпустил его на Simps только вчера. С более чем 4 миллионами просмотров менее чем за 24 часа неудивительно, что мы наблюдаем внезапный всплеск простоты.

Итак, вот оно. «Симп» — это мужчина, который демонстрирует открытую, граничащую с жалостью, привязанность к женщине в надежде получить взамен романтическую любовь, и это имеет тенденцию, потому что PewdiePie снял видео.Вы все можете вернуться к своей повседневной симуляции.

Как работает память и как мы запоминаем?

Память — это не просто то, что происходит в вашем мозгу. Вы не можете просто создать память, вы должны ее сформировать.

В нашем мозгу есть множество процессов, многие из которых мы все еще изучаем, которые определяют, как и почему хранятся воспоминания и как они вызываются. Ученые, особенно нейробиологи, в течение многих лет знали, что состояние жизни, в котором находится определенный человек, — молодой, старый, стресс, спокойствие и т. Д., может мешать процессу кодирования памяти в уме.

Сейчас начинает выясняться, что, когда вы что-то забываете, вы на самом деле не плохо запоминаете, скорее это просто реорганизация вашего мозга, чтобы он мог сосредоточиться на более важных вещах. Существуют даже ведущие теории о том, что ваш мозг хранит в памяти все, что с вами когда-либо происходило, он просто формирует нейропатии к воспоминаниям, которые он считает важными.

Это может показаться безумным, но есть веские доказательства того, что это может быть так, поскольку определенные медицинские расстройства заставляют людей вспоминать все, что с ними когда-либо происходило.Как мальчик на видео ниже:

Воспоминания или, скорее, нейропатии, которые используются для их вызова, усиливаются каждый раз, когда мы их вспоминаем. Активная практика восстановления воспоминаний, например подготовка к тесту, улучшит способность вашего мозга к запоминанию.

Итак, как же тогда мы можем лучше запоминать вещи, если понимаем основной принцип?

Лучшие способы запоминания

Несколько исследований ведущих психологов и нейробиологов показывают, что выполнение викторин, практика и успешное запоминание чего-либо намного лучше, чем полное запоминание.В этих исследованиях студенты специально использовали различные средства запоминания, чтобы научиться переводить слова на иностранном языке.

One Group только что изучила слово с их переводами. Других постоянно опрашивали, пока они не вспомнили перевод. Другого опрашивали до тех пор, пока они не смогли вспомнить перевод три раза подряд, а четвертый был таким же, как третий, но с большим промежутком времени между ними.

После недели ожидания студентов снова опросили.Опрошенные группы получили 80% слов сразу через неделю. Другие? 25% или ниже.

На основании фактических данных исследователи пришли к выводу, что такие методы обучения, как карточки или постоянные опросы, помогают учащимся сохранять воспоминания. Эти же принципы можно применить для закрепления ваших воспоминаний в голове.

Еще одним ключевым способом запоминания вещей, восходящих к древним грекам, является идея «Дворца памяти». Это способ запоминания, который включает создание визуальной истории вокруг слов или символов, которые вы пытаетесь запомнить.Это все еще используется сегодня многими, особенно супер-запоминающими, которые используют его для запоминания тысяч цифр числа Пи. Просто посмотрите видео ниже, чтобы увидеть, насколько это эффективно.

Создать дворец памяти легко: вы просто представляете, как идете по знакомому месту, которое вы хорошо знаете, и добавляете странные ассоциации или объекты, которые связаны с тем, что запоминается. Такие вещи, как лягушка в смокинге, сидящая на кухонном столе. Это может помочь вам вспомнить, что в книге, которую вы читаете, дворецкий каркнул (умер) на кухне.Хотя этот лакомый кусочек знания, вероятно, ни для чего не важен, тот же принцип можно применить практически ко всему.

Согласно профессиональным запоминаниям, хитрость состоит в том, чтобы сделать вещи во дворце памяти как можно безумными, странными, смешными, непристойными и вонючими. Стремление к абсурду делает вещи намного более незабываемыми.

Все эти методы связаны с основным клиентом этой статьи, как работает память.

Как воспоминания кодируются в мозгу

Кодирование воспоминаний в мозг — это биологическое событие, основанное на сенсорном опыте — по крайней мере, с этого начинается процесс кодирования.Вы, вероятно, помните первого человека, который поцеловал вас, потому что ваша визуальная и эмоциональная системы зарегистрировали определенные аспекты этого человека. Эти чувства не являются памятью сами по себе, но из-за значимости события, по крайней мере, с точки зрения вашего мозга, эти чувства кодируются как воспоминания.

СВЯЗАННЫЙ: ЭФФЕКТ МАНДЕЛЫ: НАУКА ЗА НАШИМИ КОЛЛЕКТИВНЫМИ ЛОЖНЫМИ ВОСПОМИНАНИЯМИ

Все это происходит в гиппокампе вместе с лобной корой головного мозга. Считается, что эти две части вместе отвечают за анализ событий, которые вы переживаете, и принятие решения о том, нужно ли их вспоминать в будущем.Это процесс, который использует кратковременную память и кодирует ее как долговременную.

Мы знаем, что части события хранятся в различных частях мозга в памяти, но нейробиологи все еще изучают, как все эти события связываются вместе в процессе воспроизведения памяти.

По своей сути, воспоминания хранятся в мозгу в виде электрических и химических сигналов. Нервные клетки соединяются друг с другом в определенных паттернах, называемых синапсами, и процесс запоминания чего-либо — это всего лишь запуск этих синапсов вашим мозгом.Когда вы строите память, вы, по сути, говорите электрику своего мозга, чтобы он проложил там новую проводку. Когда вы что-то вспоминаете, это как щелкнуть выключателем и увидеть, как проводка работает как задумано — загорается свет.

Все это говорит о том, что новое исследование показывает, что эта мозговая проводка не постоянна, а, скорее, постоянно меняется. Клетки мозга работают вместе, чтобы сделать мозг максимально эффективным. Иногда это означает, что определенные пути к воспоминаниям перемещаются, но все еще сохраняются, а иногда это означает, что некоторые электрические пути в мозгу полностью отключены.Как синапсы в мозговом огне, они становятся все сильнее и сильнее, поскольку мозг выделяет больше ресурсов, чтобы убедиться, что они не сломаются в будущем. Эта гибкость и изменения, которые постоянно происходят в мозге, называют нейропластичностью.

Хотите узнать еще несколько интересных фактов о человеческом мозге? Это видео, которое мы нашли ниже, попадает в 50 как можно быстрее.

Чем занимается ученый? (с иллюстрациями)

Ученый — это человек, который исследует и исследует аспекты физического мира, чтобы лучше понять, как они функционируют.Это общий термин, охватывающий широкий спектр областей. Все ученые имеют какую-то специализацию, например, человеческое тело или океаны, что дает им более формальный и конкретный титул. Процесс исследования и открытия для ученого следует строгому набору правил, известному как научный метод. Этот метод гарантирует, что новые открытия будут подтверждены фактами, а не просто предположениями.

Ученый может потратить значительное количество времени на исследования.

Основными обязанностями ученого в любой области являются исследования и исследования. В разных условиях это может означать разные вещи. Ученый, специализирующийся на микробиологии, может изучать новые бактерии, а учёный, изучающий атмосферу, может исследовать характер ветра. Конечная цель — всегда добавлять знания к большему научному сообществу и способствовать новым открытиям в будущем.

Некоторые ученые, например геологи, проводят большую часть времени на открытом воздухе.

Некоторые ученые, например геологи, проводят большую часть своего времени на открытом воздухе, физически исследуя объект своих исследований. Другие ученые, например физик, изучающий взаимодействие частиц, большую часть времени проводят в лаборатории. Также есть поля, в которых необходимо заполнить оба поля.

Ученые могут проводить исследования образцов крови.

В зависимости от области обучения реальная работа, которую выполняет ученый, может сильно различаться. Врачи, изучающие новое заболевание, будут лечить пациентов и проводить исследования культур и образцов крови. Астрофизик потратит время на вычисления и построение компьютерных моделей.

Астрономы используют оптические и радиотелескопы для наблюдения за звездами, планетами, астероидами и другими небесными явлениями.

Хотя ученый может работать в любой области обучения, он также может работать на целый ряд работодателей. Есть крупные компании, которые нанимают ученых для помощи в их продуктах и ​​проектах. Также существуют правительственные организации, которым требуются ученые. Университеты и колледжи нанимают ученых для обучения и исследований. Некоторые ученые могут получить исследовательские гранты самостоятельно или присоединиться к финансируемому научному проекту и тратить свое время на достижение определенной цели.

Чтобы стать ученым, нужно очень хорошее образование. Обычно это означает получение докторской степени в выбранной области. Во многих случаях это также означает поиск стажировок во время учебы, которые могут дать практический опыт работы с оборудованием и данными, которые в конечном итоге станут инструментами торговли. Многие ученые регулярно публикуют свои выводы или заметки о своей работе, дополняя свои полномочия.

Некоторым ученым, например клиническим патологам, могут потребоваться официальные сертификаты. Другим может потребоваться только членство в профессиональной ассоциации. Требования и обязанности ученых столь же широки и разнообразны, как и области, в которых они изучают.

причины, симптомы, диагностика и лечение

Риккетсиозы – многочисленные инфекционные заболевания, связанные общностью этиологии (возбудители – риккетсии) и эпидемиологии (имеют преимущественно трансмиссивный механизм передачи). Риккетсиозы протекают с возникновением первичного аффекта (при клещевых риккетсиозах), лихорадочным и интоксикационным синдромами, генерализованными васкулитами и кожными высыпаниями. Подтвердить диагноз риккетсиоза и верифицировать его клиническую форму позволяет серологическая диагностика (РИГА, РСК, РНИФ, ИФА). Этиотропная терапия риккетсиозов проводится антибактериальными препаратами из группы тетрациклинов и хлорамфениколом.

Общие сведения

Риккетсиозы – термин, используемый в отношении трансмиссивных лихорадочных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями — риккетсиями. Группа риккетсиозов человека включает в себя сыпной тиф (эндемический и эпидемический), клещевые лихорадки (пятнистую лихорадку Скалистых гор, волынскую лихорадку, марсельскую лихорадку, везикулезный риккетсиоз, североазиатский клещевой риккетсиоз), пароксизмальные риккетсиозы (окопную лихорадку, клещевой пароксизмальный риккетсиоз), лихорадку цуцугамуши и лихорадку Ку. Несмотря на этиологические различия, всем этим заболеваниям свойственны некоторые общие эпидемиологические, патогенетические, патоморфологические, иммунологические и клинические признаки, позволяющие объединить их общим названием – риккетсиозы. Распространенность риккетсиозов повсеместная; наибольшая заболеваемость отмечается в развивающихся странах, где в структуре лихорадок неясной этиологии они составляют 15-25%.

Риккетсиоз

Причины

По своим культуральным качествам риккетсии являются промежуточным звеном между бактериями и вирусами. С микробными возбудителями их сближают морфологические признаки (грамотрицательные палочковидные или кокковидные формы), а с вирусными агентами – способность к внутриклеточному паразитированию. Патогенными для человека являются следующие виды риккетсий (Rickettsia):

Риккетсиозы делятся на антропонозные, при которых источниками инфекции выступает человек, а переносчиками – вши, и зоонозные, характеризующиеся передачей от животных через укусы клещей. К антропонозам относятся сыпной тиф и окопная лихорадка; к природно-очаговым зоонозам – все остальные риккетсиозы.

Во внешней среде риккетсии не устойчивы: для них губительны нагревание и воздействие дезинфицирующих средств. Однако при низких температурах и высушивании риккетсии могут сохраняться длительное время. Возможно несколько путей заражения человека риккетсиозом – трансмиссивный, гемотрансфузионный и трансплацентарный; в некоторых случаях (например, при лихорадке Ку – контактный, аспирационный, алиментарный). Входными воротами для риккетсий чаще всего служат кожные покровы, где в месте внедрения возбудителя может развиваться локальная воспалительная реакция — первичный аффект. Последующая гематогенная диссеминация возбудителя обусловливает развитие лихорадочно-интоксикационного синдрома и генерализованного васкулита.

Симптомы риккетсиозов

Риккетсиозы группы сыпного тифа

Эпидемический (вшивый) сыпной тиф протекает с лихорадкой, интоксикацией, розеолезно-петехиальной сыпью на коже, поражением сосудистой и нервной системы. Инкубационный период занимает от 5 до 21 дня. Риккетсиоз манифестирует с повышения температуры тела и общеинтоксикационных симптомов, которые достигают максимальной выраженности к 3-6-й день заболевания. В этот период отмечается выраженная гиперемия и одутловатость лица, инъекция склер, энантема на мягком небе. Примерно на 5 сутки на коже боковой поверхности груди, живота, сгибательных поверхностях рук появляется яркая характерная розеолезно-петехиальная сыпь. Через неделю сыпь бледнеет, а на 2-3-й неделе от начала заболевания исчезает. Одновременно снижается температура и исчезает интоксикация, однако еще несколько недель сохраняется постинфекционная астения. При тяжелом течении риккетсиоза возникает поражении ЦНС в виде менингита или энцефалита. Осложнения эпидемического сыпного тифа могут включать отит, паротит, пневмонию, миокардит. Болезнь Бриля, или рецидивирующий сыпной тиф, проявляется теми же симптомами, однако менее выраженными.

Эндемический (крысиный или блошиный) сыпной тиф начинается остро и в начальном периоде характеризуется общеинфекционными симптомами (лихорадкой, познабливанием, артралгиями, головной болью). В разгар лихорадочного периода на груди, животе и на конечностях появляется сыпь, имеющая преимущественно розеолезно-папулезный характер. Характерна артериальная гипотония, брадикардия, общая слабость, головокружение. В целом заболевание протекает легче, чем эпидемический сыпной тиф.

Риккетсиозы группы пятнистых клещевых лихорадок

Североазиатский клещевой риккетсиоз, или клещевой сыпной тиф Северной Азии передается через укусы иксодовых клещей. Типичным признаком клещевого риккетсиоза служит первичный аффект – первичная воспалительная реакция кожи в месте проникновения возбудителя. Он представляет собой болезненное уплотнение, окруженное зоной гиперемии и в центре покрытое коричневым струпом. Одновременно с появлением первичного аффекта повышается температура тела, развивается регионарный лимфаденит и интоксикационный синдром. Кожные высыпания появляются на 2-3-й день и представлены полиморфными розеолезно-папулезными элементами, расположенными на туловище и вокруг суставов. Отмечается гиперемия лица и слизистой зева, брадикардия, гипотония, умеренная гепатоспленомегалия. Течение североазиатского клещевого риккетсиоза доброкачественное; обычно к 14 дню заболевания наступает выздоровление.

Марсельская лихорадка также характеризуется наличием первичного аффекта в месте внедрения клеща, лихорадкой, лимфаденитом, пятнисто-папулезной сыпью. Начальные признаки риккетсиоза аналогичны клещевому сыпному тифу Северной Азии. Первичный аффект выглядит как плотный инфильтрат с центральным некрозом, который в дальнейшем изъязвляется и эпителизируется только в периоде реконвалесценции (через 3-4 недели). На фоне лихорадочно-интоксикационных проявлений выражены гиперемия слизистой ротоглотки, боли в горле, конъюнктивит. Отличительным признаком марсельской лихорадки служит сыпь, которая затрагивает не только тело, но также лицо, ладони и подошвы. Обычно сыпь имеет пятнисто-папулезной характер, но может трансформироваться в прыщи («прыщевидная лихорадка») с геморрагическим содержимым. Угасание сыпи постепенное, на ее месте длительно сохраняется пигментация.

Пятнистая лихорадка Скалистых гор относится к риккетсиозам с тяжелым течением. В остром периоде заболевание сопровождается ознобом, сменяющимся жаром; сильной головной и мышечной болью, носовыми кровотечениями. Неврологические изменения включают бессонницу, нарушение сознания (оглушенность, прострацию), судороги, пара- и гемиплегии, нарушения зрения и слуха. Первичный аффект отсутствует. Сыпь при данном виде риккетсиоза обильная, петехиальная, имеет тенденцию к слиянию с образованием больших пятен. Летальность от этого риккетсиоза достигает 7%.

Пароксизмальные риккетсиозы

Пароксизмальные риккетсиозы протекают с рецидивирующими лихорадочными приступами, повторяющимися каждые 5 дней (при волынской лихорадке) или 2-3 дня (при пароксизмальном клещевом риккетсиозе). Во время приступа температура повышается до 39,0–40,5°С, появляются ознобы, оссалгии, миалгии, артралгии, головные боли. Первичный аффект, кожные высыпания и регионарный лимфаденит не являются постоянными спутниками пароксизмальных риккетсиозов и зачастую отсутствуют. Течение лихорадок обычно затяжное, однако доброкачественное.

Диагностика

Выявление и дифференциальная диагностика риккетсиозов проводится по нескольким направлениям: сбор эпидемиологического анамнеза, анализ клинических данных и лабораторная верификация возбудителя. В эпидемиологическом статусе акцент делается на природно-очаговый характер инфекции, связь заболевания с укусами клещей, педикулезом и т. д. При анализе клинической симптоматики риккетсиозов основное внимание обращается на наличие первичного аффекта, характер и локализацию сыпи.

Лабораторная диагностика риккетсиозов проводится с помощью серологических методов (РСК, РА, РИГА, РИФ, ИФА), позволяющих идентифицировать возбудителя путем определения его антигенов и специфических антител. В ряде случаев возможно выделение риккетсий из крови, мочи, спинномозговой жидкости, биоптатов, биомассы клещей, проведение кожно-аллергических проб. Дифференциальная диагностика риккетсиозов проводится с гриппом, корью, геморрагическими лихорадками, менингококковой инфекцией, брюшным тифом, энтеровирусной инфекцией, аллергией и др.

Лечение риккетсиозов

В качестве средств этиотропной терапии риккетсиоза используются антибиотики тетрациклинового ряда (тетрациклин, доксициклин), хлорамфеникол, фторхинолоны. Обычно курс лечения продолжается весь лихорадочный период и 2-3 дня после нормализации температуры тела. Одновременно проводится дезинтоксикационная, десенсибилизирующая, противовоспалительная терапия. При тяжелом течении риккетсиозов применяются кортикостероидные гормоны.

Прогноз и профилактика

По течению, исходам и процентам летальности к наиболее тяжелым риккетсиозам относятся эпидемический сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор и цуцугамуши. Остальные риккетсиозы протекают более доброкачественно и редко сопровождаются осложнениями. Профилактика заражения риккетсиозами предусматривает борьбу с педикулезом, клещами и грызунами, соблюдение мер личной защиты от нападения кровососущих насекомых. При укусах клещей рекомендуется проведение экстренной химиопрофилактики доксициклином или азитромицином. С целью профилактики сыпного тифа и лихорадки Ку проводится вакцинация. Больные сыпным тифом подлежат строгой изоляции; за контактировавшими с пациентом лицами устанавливается наблюдение; в очаге инфекции проводится санитарная обработка.

Ку-лихорадка — Симптомы | Компетентно о здоровье на iLive

В отличие от других риккетсиозов симптомы ку-лихорадки характеризуются выраженным полиморфизмом, что зависит от механизма передачи возбудителя, инфицирующей дозы риккетсий и состояния макроорганизма. Наиболее тяжёлые симптомы ку-лихорадки возникают при аэрогенном заражении, тем не менее это цикличная инфекция, в течении которой различают следующие периоды: инкубационный, начальный (3-5 дней), разгара (4-8 дней) и реконвалесценции. Ку-лихорадка имеет следующие формы:

• острую (длительность заболевания 2-4 нед) — у 75-80% больных;
• подострую или затяжную (1-3 мес) — у 15-20% больных:
• хроническую (от нескольких месяцев до одного года и более) — у 2-30% больных;
• стёртую.

Острые, подострые и хронические формы подразделяют на лёгкие, среднетяжёлые, тяжёлые и очень тяжёлые. Критерии степени тяжести — уровень лихорадки, выраженность интоксикации и органной патологии.

Ку-лихорадка имеет инкубационный период, который длится 3-30 сут (в среднем 12-19 сут).

В 95% случаев ку-лихорадка имеет острое начало: озноб, быстрое повышение температуры до 39-40 °С и общетоксический синдром. Возникает сильная, упорная, не снимающаяся анальгетиками диффузная, реже — локализованная (лоб, затылок) головная боль. Возникают типичные симптомы ку-лихорадки: головокружение, слабость, потливость (вплоть до профузного пота), разбитость, артралгия, миалгия, болезненность при пальпации мышц. С первых дней болезни у большей части больных наблюдают гиперемию лица и шеи, инъекцию сосудов склер, гиперемию зева. Иногда отмечают энантему, herpes labialis или herpes nasalis, нарушения сна вплоть до бессонницы. Очень характерна резкая боль в глазницах и глазных яблоках, усиливающаяся при их движении. У некоторых больных возникают сухой кашель, тошнота, рвота, носовые кровотечения, ухудшается аппетит.

При тяжёлом течении возможны такие симптомы ку-лихорадки, как: возбуждение, делирий. Редко (1-5% случаев) на 3-16-е сутки болезни возникает розеолёзная или пятнисто-папулёзная экзантема без постоянной локализации.

Основной и наиболее постоянный симптом ку-лихорадки — лихорадка, продолжительность которой варьирует от нескольких дней до месяца и более (в среднем 7-10 дней). Обычно температура достигает 38,5-39,5 °С. Лихорадка может быть постоянной, ремиттирующей, неправильной. Характерны её значительные колебания, обнаруживаемые при трёхчасовой термометрии (особенно при тяжёлом и среднетяжёлом течении болезни). Нередко более выражены утренние, а не вечерние подъёмы температуры. Лихорадка сопровождается ознобом (познабливание), потливостью на протяжении всего заболевания. Температура снижается литически или по типу укороченного лизиса в течение 2-4 дней. У некоторых больных после её снижения сохраняется субфебрилитет, что может быть предвестником рецидива.

Поражение сердечно-сосудистой системы при ку-лихорадке непостоянно и малоспецифично. Можно обнаружить приглушённость тонов сердца, относительную брадикардию, незначительное снижение артериального давления, систолический шум на верхушке сердца (иногда). У отдельных больных при хронизации инфекции может развиться специфический риккетсиозный эндокардит, что чаще отмечают при предшествующем ревматическом поражении сердца и врождённых пороках сердца В этом случае возникают шумы, расширение границ сердца. Коксиеллёзный эндокардит — хронический процесс продолжительностью от 5 мес до 5 лет. В большинстве случаев (до 65%) он заканчивается летально.

Для ку-лихорадки характерно поражение органов дыхания. Могут возникать трахеиты, бронхиты, пневмонии. Частота пневмоний, по данным разных авторов, варьирует от 5 до 70% и зависит от путей инфицирования. Они развиваются преимущественно при аэрогенном заражении; единичные случаи пневмонии могут быть обусловлены вторичной бактериальной инфекцией. Больные жалуются на кашель (сухой, затем — продуктивный, с вязкой серозно-гнойной мокротой), чувство дискомфорта и саднения за грудиной: иногда возникает одышка. Физикальные данные скудные. Можно обнаружить участки укорочения перкуторного звука, жёсткое дыхание, сухие, а затем и влажные хрипы. На рентгенограмме определяют усиление лёгочного рисунка, снижение прозрачности лёгочных полей. мелкоочаговые конусовидные инфильтраты, локализующиеся преимущественно в нижних отделах лёгких и прикорневой зоне. Эти изменения свойственны интерстициальной пневмонии. Обычно пневмонические очаги определяют как нежное облаковидное затемнение. Даже при образовании массивных затемнений полости не образуются, острый процесс не переходит в хронический. При увеличении бронхиальных и паратрахеальных лимфатических узлов корни лёгких расширяются, уплотняются и деформируются. Очень редко обнаруживают плевропневмонию с сухим плевритом, вследствие чего болезнь может принимать затяжное или рецидивирующее течение. Течение пневмоний торпидное. рассасывание воспалительных очагов происходит медленно (в пределах 6 нед).

Со стороны органов пищеварения отмечают ухудшение аппетита, при выраженной интоксикации — тошноту и рвоту; возможен запор. Некоторые больные предъявляют жалобы на такие симптомы ку-лихорадки, как: метеоризм и боли в животе (вследствие поражения вегетативной нервной системы), иногда сильные, различной локализации. Язык увеличен в объёме, обложен грязно-серым налётом (края и кончик чистые), с отпечатками зубов по краям (схожие изменения отмечают при брюшном тифе). Очень характерна умеренная гепато- и спленомегалия. Иногда развивается реактивный гепатит со всеми присущими ему клиническими и биохимическими признаками; исход обычно благоприятный. Длительно сохраняющуюся гепатоспленомегалию (после нормализации температуры) можно наблюдать при затяжном, хроническом или рецидивирующем течении болезни.

Патологии со стороны мочеполовой системы обычно не обнаруживают.

В периоде разгара заболевания нередко симптомы ку-лихорадки усиливаются, что говорит о поражении ЦНС, обусловленный интоксикацией. Отчётливо манифестируют вегетативные расстройства. Возможны менингизм, серозный менингит, менингоэнцефалит, неврит, полиневрит, инфекционный психоз с бредом и галлюцинациями. В периоде реконвалесценции обычно сохраняется выраженный психоастенический синдром.

Необычные симптомы ку-лихорадки: неврит зрительного нерва, экстрапирамидные расстройства, синдром Гийена-Барре, синдром гиперсекреции ЛДГ, эпидидимит, орхит, гемолитическую анемию, увеличение лимфатических узлов средостения (картина напоминает лимфому или лимфогранулематоз), панкреатит, узловатую эритему, мезентерит.

При исследовании крови отмечают нормо- или лейкопению, нейтро- и эозинопению, относительный лимфоцитоз и моноцитоз. небольшое увеличение СОЭ. У 25% больных обнаруживают тромбоцитопению, а при выздоровлении часто наблюдают тромбоцитоз, достигающий 1000х10⁹/л. Этим можно объяснить тромбоз глубоких вен, нередко осложняющий ку-лихорадку. Иногда определяют протеинурию, гематурию, цилиндрурию.

Период реконвалесценции начинается с нормализации температуры, но уже за несколько дней до этого больные отмечают улучшение самочувствия, сна и аппетита. У 3-7% больных регистрируют рецидивы болезни через 4-15 дней после основной волны.

В периоде реконвалесценции часто сохраняется выраженный психоастенический синдром.

Стёртым формам свойственна скудная и нетипичная симптоматика. Их обнаруживают при плановых серологических исследованиях, проводимых в очагах инфекции.

Возможно бессимптомное течение инфекции в эндемичных очагах и при эпидемических вспышках болезни вследствие заноса возбудителя с сырьём (хлопок, шерсть и др.) в производственные коллективы. Положительные результаты серологических тестов можно интерпретировать по-разному: как свидетельство бессимптомной инфекции, латентную инфекцию без клинических симптомов, которая иногда может осуществить «прорыв» защитных барьеров и вызвать болезнь, как результат «проэпидемичивания» или «естественной иммунизации» населения з эпидемических очагах.

Первично-хронического течения ку-лихорадки не наблюдают. Обычно ку-лихорадка начинается быстро, а затем в силу каких-либо причин приобретает торпидное течение. При хроническом течении преобладают поражения лёгких или сердца, миокардит, эндокардит). Такие формы инфекции возникают у больных с пороками сердца, иммунодефицитом, хронической почечной недостаточностью. Высокой лихорадки обычно нет, но возможен субфебрилитет. При сочетании приобретённых пороков сердца с геморрагической сыпью неуточнённой этиологии или почечной недостаточностью следует в первую очередь заподозрить ку-лихорадку. Эндокардит, по-видимому, имеет аутоиммунный и иммунокомплексный генез. Иммунные комплексы осаждаются на створках клапанов сердца, поражённых инфекцией, или на разрастаниях эндотелия (особенно на стыке тканей больного и протезов клапанов).

Форму и течение заболевания определяет ряд факторов. Известно, что при спорадической заболеваемости течению болезни свойственна доброкачественность. У детей ку-лихорадка протекает легче, чем у взрослых. У младенцев грудного возраста, заразившихся через молоко, клиническое течение болезни такое же как в других возрастных группах. Ряд инфекционистов отмечают более тяжелое и длительное течение ку-лихорадки у больных старше пятидесяти лет. Сочетание с другими инфекциями (гепатит, дизентерия, амёбиаз и др.) утяжеляет течение коксиеллёза, а само заболевание способствует обострению хронической патологии (тонзиллита, отита, колита и др.).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Инфекции Coxiella burnetii (Ку-лихорадка)

BMJ Learning

1. Marrie TJ, Raoult D. Coxiella burnetii. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, ред. Principles and practice of infectious diseases. 8-я редакция. Филадельфия, штат Пенсильвания: Churchill Livingstone; 2005.

2. Hartzell JD, Wood-Morris RN, Martinez LJ, et al. Ку-лихорадка: Epidemiology, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc 2008;83:574-9.

3. Eldin C, Mélenotte C, Mediannikov O, et al. From Q fever to Coxiella burnetii infection: a paradigm change. Clin Microbiol Rev 2017;30:115-90. 

4. Million M, Roblot F, Carles D, et al. Reevaluation of the risk of fetal death and malformation after Q fever. Clin Infect Dis 2014;59:256-60.

5. Maurin M, Raoult D. Q fever. Clin Microbiol Rev 1999;12:518-53.

6. Parker NR, Barralet JH, Bell AM. Q fever. Lancet 2006;367:679-88.

7. Ordi-Ros J, Selva-O’Callaghan A, Monegal-Ferran F, et al. Prevalence, significance, and specificity of antibodies to phospholipids in Q fever. Clin Infect Dis1994;18:213-8

8. Newcombe JP, Gray PE, Palasanthiran P, et al. Q Fever with transient antiphospholipid antibodies associated with cholecystitis and splenic infarction. Pediatr Infect Dis J 2013;32:415-6.

9. Million M, Thuny F, Bardin N, et al. Antiphospholipid antibody syndrome with valvular vegetations in acute Q fever. Clin Infect Dis 2016;62:537-44.

10. Lee CH, Chuah SK, Pei SN, et al. Acute Q fever presenting as antiphospholipid syndrome, pneumonia, and acalculous cholecystitis and masquerading as Mycoplasma pneumoniae and hepatitis C viral infections. Jpn J Infect Dis 2011;64:525-7.

11. Melenotte C, Million M, Audoly G, et al. B-cell non-Hodgkin lymphoma linked to Coxiella burnetii. Blood 2016;127:113-21. 

12. Million M, Walter G, Thuny F, et al. Evolution from acute Q fever to endocarditis is associated with underlying valvulopathy and age and can be prevented by prolonged antibiotic treatment. Clin Infect Dis 2013;57:836-44. 

13. Ergas D, Abdul-Hai A, Sthoeger ZM. Acalculous cholecystitis: an unusual presentation of acute Q fever masquerading as infectious endocarditis. Am J Med Sci 2008;336:356-7.

14. Grisoli D, Million M, Edouard S, et al. Latent Q fever endocarditis in patients undergoing routine valve surgery. J Heart Valve Dis 2014;23:735-43.

15. Edouard S, Million M, Lepidi H, et al. Persistence of DNA in a cured patient and positive culture in cases with low antibody levels bring into question diagnosis of Q fever endocarditis. J Clin Microbiol 2013;51:3012-7. 

16. Million M, Halfon J, Le Lez ML, et al. Relapsing uveitis and optic neuritis due to chronic Q fever. Br J Ophthalmol 2011;95:1026-7.

17. Odeh M, Oliven A. Temporal arteritis associated with acute Q fever. A case report. Angiology 1994;45:1053-7.

18. Lefebvre M, Grossi O, Agard C, et al. Systemic immune presentations of Coxiella burnetii infection (Q fever). Semin Arthritis Rheum 2010;39:405-9.

19. Baziaka F, Karaiskos I, Galani L, et al. Large vessel vasculitis in a patient with acute Q-fever: a case report. IDCases 2014;1:56-9.

20. Raoult D, Tissot-Dupont H, Foucault C, et al. Q fever 1985-1998: clinical and epidemiologic features of 1,383 infections. Medicine 2000;79:109-23. 

21. Tissot-Dupont H, Raoult D, Brouqui P, et al. Epidemiologic features and clinical presentation of acute Q fever in hospitalized patients: 323 French cases. Am J Med 1992;93:427-34.

22. Houpikian P, Habib G, Mesana T, et al. Changing clinical presentation of Q fever endocarditis. Clin Infect Dis 2002;34:e28-31. 

23. Lepe JA, Guerrero FJ, Ruiz-Calderon A, et al. The epidemiology of Q fever in the northern area of Huelva, Spain. Enferm Infecc Microbiol Clin 1999;17:65-8.

24. Gidding HF, Wallace C, Lawrence GL, et al. Australia’s national Q fever vaccination program. Vaccine 2009;27:2037-41. 

25. Karakousis PC, Trucksis M, Dumler JS. Chronic Q fever in the United States. J Clin Microbiol 2006;44:2283-7.

26. Limonard GJ, Peters JB, Nabuurs-Franssen MH, et al. Detailed analysis of health status of Q fever patients 1 year after the first Dutch outbreak: a case-control study. QJM 2010;103:953-8. 

27. Morroy G, Peters JB, van Nieuwenhof M, et al. The health status of Q-fever patients after long-term follow-up. BMC Infect Dis 2011;11:97.

28. Van Steenbergen JE, Morroy G, Groot CA, et al. An outbreak of Q fever in The Netherlands — possible link to goats. Ned Tijdschr Geneeskd2007;151:1998-2003. 

29. Klaassen CH, Nabuurs-Franssen MH, Tilburg JJ, et al. Multigenotype Q fever outbreak, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2009;15:613-4. 

30. Voelker R. Risk of exposure to Q fever pathogen boosted by travel in Iraq or Netherlands. JAMA 2010;303:2345.

31. Amitai Z, Bromberg M, Bernstein M, et al. A large Q fever outbreak in an urban school in central Israel. Clin Infect Dis 2010;50:1433-8. 

32. Ergas D, Keysari A, Edelstein V, et al. Acute Q fever in Israel: clinical and laboratory study of 100 hospitalized patients. Isr Med Assoc J 2006;8:337-41.

33. Lai CH, Huang CK, Chin C. Acute Q fever: an emerging and endemic disease in southern Taiwan. Scand J Infect Dis 2008;40:105-10.

34. Gleeson TD, Decker CF, Johnson MD, et al. Q fever in US military returning from Iraq. Am J Med 2007;120:e11-12.

35. Anderson AD, Baker TR, Littrell AC, et al. Seroepidemiologic survey for Coxiella burnetii among hospitalized US troops deployed to Iraq. Zoonoses Public Health 2011;58:276-83.

36. Ta TH, Jiménez B, Navarro M, et al. Q fever in returned febrile travelers. J Travel Med 2008;15:126-9.

37. Cohen NJ, Papernik M, Singleton J, et al. Q fever in an American tourist returned from Australia. Travel Med Infect Dis 2007;5:194-5.

38. Milazzo A, Hall R, Storm PA, et al. Sexually transmitted Q fever. Clin Infect Dis 2001;33:399-402. 

39. Pantanowitz L, Telford SR, Cannon ME. Tick-borne diseases in transfusion medicine. Transfus Med 2002;12:85-106.

40. Hall CJ, Richmond SJ, Caul EO, et al. Laboratory outbreak of Q fever acquired from sheep. Lancet 1982;1:1004-6.

41. Meiklejohn G, Reimer LG, Graves PS, et al. Cryptic epidemic of Q fever in a medical school. J Infect Dis 1981;144:107-13. 

42. Leone M, Honstettre A, Lepidi H, et al. Effect of sex on Coxiella burnetii infection: protective role of 17beta-estradiol. J Infect Dis 2004;189:339-45.

43. Stein A, Saunders NA, Taylor AG, et al. Phylogenic homogeneity of Coxiella burnetii strains as determinated by 16S ribosomal RNA sequencing. FEMS Microbiol Lett 1993;113:339-44.

44. Salmon MM, Howells B, Glencross EJ, et al. Q fever in an urban area. Lancet 1982;1:1002-4.

45. Baca OG. Pathogenesis of rickettsial infections emphasis on Q fever. Eur J Epidemiol 1991;7:222-8.

46. Honstettre A, Imbert G, Ghigo E, et al. Dysregulation of cytokines in acute Q fever: role of interleukin-10 and tumor necrosis factor in chronic evolution of Q fever. J Infect Dis 2003;187:956-62.

47. Raoult D, Levy PY, Dupont HT, et al. Q fever and HIV infection. AIDS 1993;7:81-6.

48. McCaul TF, Williams JC. Development cycle of Coxiella burnetii: structure and morphogenesis of vegetative and sporogenic differentiations. J Bacteriol1981;147:1063-76.

49. лихорадка Ку. In: Christie AB, ed. Infectious diseases, epidemiology and clinical practice. Edinburgh, UK: Churchill Livingstone; 1974. p. 876-91.

50. Centers for Disease Control. Q fever outbreak — Switzerland. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1984;33:355-6,361. 

51. Baud D, Greub G. Intracellular bacteria and adverse pregnancy outcomes. Clin Microbiol Infect 2011:17;1312-22.

52. Chiu CK, Durrheim DN. A review of the efficacy of human Q fever vaccine registered in Australia. N S W Public Health Bull 2007;18:133-6.

53. Marmion B, Harris R, Strom P, et al. Q Fever Research Group (QRG), Adelaide, activities-exit summary 1980-2004. Ann N Y Acad Sci 2005;1063:181-6.

54. Ackland JR, Worswick DA, Marmion BP. Vaccine prophylaxis of Q fever: a follow up study of the efficacy of Q-vax (CSL) 1985-1990. Med J Aust1994;160:704-8.

55. O’Neill TJ, Sargeant JM, Poljak Z. The effectiveness of Coxiella burnetii vaccines in occupationally exposed populations: a systematic review and meta-analysis. Zoonoses Public Health 2014;61:81-96. 

56. Raoult D, Marrie T, Mege J. Natural history and pathophysiology of Q fever. Lancet Inf Dis 2005;5:219-26.

57. Wilson HG, Neilson GH, Galea EG, et al. Q fever endocarditis in Queensland. Circulation 1976;53:680-4.

58. Drancourt M, Raoult D, Xeridat B, et al. Q fever meningoencephalitis in five patients. Eur J Epidemiol 1991;7:134-8.

59. Bernit E, Pouget J, Janbon F, et al. Neurological involvement in acute Q fever: a report of 29 cases and review of the literature. Arch Intern Med2002;162:693-700.

60. Wildman MJ, Smith EG, Groves J, et al. Chronic fatigue following infection by Coxiella burnetii (Q fever): ten-year follow-up of the 1989 UK outbreak cohort. QJM 2002;95:527-38.

61. Ayres JG, Wildman M, Groves J, et al. Long-term follow-up of patients from the 1989 Q fever outbreak: no evidence of excess cardiac disease in those with fatigue. QJM 2002;95:539-46.

62. Aarthi P, Bagyalakshmi R, Mohan R, et al. First case series of emerging Rickettsial neonatal sepsis identified by polymerase chain reaction-based deoxyribonucleic acid sequencing. Indian J Med Microbiol 2013;31:343-8.

63. Suárez Ortega S, Rivero Vera J, Hemmersbach M, et al. Severe cholestatic hepatitis due to Q fever: report of a case [in Spanish]. Gastroenterol Hepatol2010;33:21-4.

64. Million M, Walter G, Bardin N, et al. Immunoglobulin G anticardiolipin antibodies and progression to Q fever endocarditis. Clin Infect Dis 2013;57:57-64.

65. Marrie TJ, Raoult D. Rickettsial infections of the central nervous system. Semin Neurol 1992;12:213-24.

66. Issartel B, Gauduchon V, Chalabreysse L. Clinically and histologically silent Q fever endocarditis accidentally diagnosed by PCR. Clin Microbiol Infect2002;8:113-4.

67. Frangoulidis D, Rodolakis A, Heiser V. DNA microarray-chip based diagnosis of Q-fever (Coxiella burnetii). Clin Microbiol Infect 2009;15:165-6. 

68. Edouard S, Raoult D. Lyophilization to improve the sensitivity of qPCR for bacterial DNA detection in serum: the Q fever paradigm. J Med Microbiol2016;65:462-7. 

69. Million M, Raoult D. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2013;368:2335.

70. Eldin C, Melenotte C, Million M, et al. 18F-FDG PET/CT as a central tool in the shift from chronic Q fever to Coxiella burnetii persistent focalized infection: a consecutive case series. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4287.

71. Bailey MS, Trinick TR, Dunbar JA, et al. Undifferentiated febrile illnesses amongst British troops in Helmand, Afghanistan. J R Army Med Corps2011;157:150-5.

72. Raoult D. Chronic Q fever: expert opinion versus literature analysis and consensus. J Infect 2012;65:102-8.

73. Million M, Bellevegue L, Labussiere AS, et al. Culture-negative prosthetic joint arthritis related to Coxiella burnetii. Am J Med 2014;127:786.

74. Million M, Thuny F, Richet H, et al. Long-term outcome of Q fever endocarditis: a 26-year personal survey. Lancet Infect Dis 2010;10:527-35.

75. Dijkstra F, Riphagen-Dalhuisen J, Wijers N, et al. Antibiotic therapy for acute Q fever in The Netherlands in 2007 and 2008 and its relation to hospitalization. Epidemiol Infect 2011;139:1332-41

76. Schmidt-Tanguy A, Voswinkel J, Henrion D, et al. Antithrombotic effects of hydroxychloroquine in primary antiphospholipid syndrome patients. J Thromb Haemost 2013;11:1927-9.

77. Espinola RG, Pierangeli SS, Gharavi AE, et al. Hydroxychloroquine reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2002;87:518-22.

78. Edwards MH, Pierangeli S, Liu X, et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice. Circulation1997;96:4380-4.

79. Belizna C. Hydroxychloroquine as an anti-thrombotic in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2015;14:358-62.

80. Nuri E, Taraborelli M, Andreoli L, et al. Long-term use of hydroxychloroquine reduces antiphospholipid antibodies levels in patients with primary antiphospholipid syndrome. Immunol Res 2016 Jul 13 [Epub ahead of print].

81. Broder A, Putterman C. Hydroxychloroquine use is associated with lower odds of persistently positive antiphospholipid antibodies and/or lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2013;40:30-3.

82. Fenollar F, Fournier PE, Carrieri MP, et al. Risks factors and prevention of Q fever endocarditis. Clin Infect Dis 2001;33:312-6.

83. Anderson A, Bijlmer H, Fournier PE, et al. Diagnosis and management of Q fever — United States, 2013: recommendations from CDC and the Q Fever Working Group. MMWR Recomm Rep 2013;62:1-30.

84. Carcopino X, Raoult D, Bretelle F, et al. Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long term cotrimoxazole therapy. Clin Infect Dis2007;45:548-55.

85. Cerar D, Karner P, Avsic-Zupanc T, et al. Azithromycin for acute Q fever in pregnancy. Wien Klin Wochenschr 2009;121:469-72.

86. Oteo JA, Pérez-Cortés S, Santibáñez P, et al. Q fever endocarditis associated with a cardiovascular implantable electronic device. Clin Microbiol Infect2012;18:E482-4.

87. Eldin C, Mailhe M, Lions C, et al. Treatment and prophylactic strategy for Coxiella burnetii infection of aneurysms and vascular grafts: a retrospective cohort study. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2810. 

88. Rolain JM, Mallet MN, Raoult D. Correlation between serum doxycycline concentrations and serologic evolution in patients with Coxiella burnetii endocarditis. J Infect Dis 2003;188:1322-5.

89. Rolain JM, Boulos A, Mallet MN, et al. Correlation between ratio of serum doxycycline concentration to MIC and rapid decline of antibody levels during treatment of Q fever endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2673-6.

90. Lecaillet A, Mallet MN, Raoult D, et al. Therapeutic impact of the correlation of doxycycline serum concentrations and the decline of phase I antibodies in Q fever endocarditis. J Antimicrob Chemother 2009;63:771-4.

91. Skiba V, Barner KC. Central nervous system manifestations of Q fever responsive to steroids. Mil Med 2009;174:857-9. 

92. Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, Alonso-Navas F, et al. Coxiella burnetii infection of left atrial thrombus mimicking an atrial myxoma. Int J Infect Dis2010;14(suppl 3):e319-21. 

93. Spyridaki I, Psaroulaki A, Vranakis I, et al. Bacteriostatic and bactericidal activities of tigecycline against Coxiella burnetii and its comparison with those of six other antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2690-2. 

94. Langley JM, Marrie TJ, Leblanc JC, et al. Coxiella burnetii seropositivity in parturient women is associated with adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2003;189:228-32. 

95. NASPHV; Centers for Disease Control and Prevention; Council of State and Territorial Epidemiologists; American Veterinary Medical Association. Compendium of measures to prevent disease associated with animals in public settings, 2009: National Association of State Public Health Veterinarians, Inc. (NASPHV). MMWR Recomm Rep 2009;58:1-21. 

96. Moodie CE, Thompson HA, Meltzer MI, et al. Prophylaxis after exposure to Coxiella burnetii. Emerg Infect Dis 2008;14:1558-66

97. Samuel V, Bajwa AA, Cury JD. First case of Legionella pneumophila native valve endocarditis. Int J Infect Dis 2011;15(8):e576-7. 

98. Four Cases of Rickettsial Endocarditis. Br Med J 1968;4(5622):40-4.

99. Feldman KA, Enscore RE, Lathrop SL, et al. An outbreak of primary pneumonic tularemia on Martha’s Vineyard. N Engl J Med 2001;345(22):1601-6. 

100. Центр контроля и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), США. Алфавитный указатель ЦКЗ: Q fever. 2016.

101. Slabá K, Skultéty L, Toman R. Efficiency of various serological techniques for diagnosing Coxiella burnetii infection. Acta Virol 2005;49(2):123-7.

102. Joint Formulary Committee. British National Formulary. 72 ed. London: BMJ Group and Pharmaceutical Press; 2016.

103. Центр контроля и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), США. Recognizing the Biosafety Levels. 2016. 

104. Morroy G, Keijmel SP, Delsing CE, et al. Fatigue following Acute Q-Fever: A Systematic Literature Review. PLoS One 2016;11(5):e0155884.

возбудитель, симптомы у человека, лечение

Лихорадка КУ – заболевание инфекционного происхождения, сопровождающееся поражением органов дыхательной системы и лихорадочными симптомами. Первые случаи заражения были зарегистрированы в Австралии. Ку-лихорадка распространена повсеместно и особенно часто поражает людей, контактирующих с животными – фермеров, селекционеров и т.д.

Возбудитель заболевания

Инфекция вызывается риккетсиями – микробами, представляющими особый класс бактерий. В организме человека микроорганизм может жить и развиваться только внутри клетки.

Возбудитель Ку-лихорадки отличается несколькими особенностями:

1. Они отлично приспосабливаются к условиям окружающей среды.
2. Самая распространенная форма микроорганизма – L – тип, при котором риккетсия не имеет собственной оболочки.
3. Нередко обитают в продуктах питания, например, в молоке или масле.
4. При кипячении бактерия погибает в течение 10 минут.
5. На риккетсии не действуют ультрафиолетовые лучи и дезинфицирующие средства.

Инфекция распространяется с помощью животных, птиц и нескольких видов клещей. Следующее видео дает подробную характеристику бактериям, которые провоцируют заболевание, и информирует о путях их попадания в человеческий организм:

Пути передачи инфекции

Человек может заразиться Ку — лихорадкой не только от диких, но и от домашних животных. Отмечают следующие пути передачи риккетсий:

1. Алиментарный. При употреблении зараженных продуктов питания – мяса, молока животных. К этому виду заражения относится инфицирование через воду при купании в открытых акваториях.
2. Воздушно-пылевой. Возбудитель патологии проникает в организм человека при вдыхании воздуха с частичками бактерии.
3. Контактный. Микроорганизм проникает к человеку через повреждения на коже или слизистые оболочки.
4. Трансмиссивный. В редких ситуациях человек может заболеть Ку-лихорадкой из-за укусов насекомых.

Инфекция не передается от больного человека к здоровому, но были зафиксированы случаи внутриутробного заражения малыша от мамы.

Заражение происходит, как правило, в теплое время года – с ранней весны до поздней осени. Недуг поражает людей независимо от их возраста и половой принадлежности, но массовых вспышек заболевания зарегистрировано не было. Ку – лихорадка – достаточно редкое явление.

Симптомы заболевания

Симптомы недуга проявляются в зависимости от степени его развития. Инкубационный период длится от 3 – 25 дней, в редких случаях до 3 месяцев. В своем развитии заболевание проходит несколько стадий: начальный период, этап разгара и период ремиссии.

Начальный период

Болезни начинается с озноба и подъема температуры. Затем отмечается повышенное отделение, сильные головные боли, нарушение сна. Острое начало патологии характеризуется следующими признаками:

• покраснением шеи и лица,
• воспалением слизистой оболочки ротовой полоти;
• рыхлостью миндалин;
• сыпью на мягком небе.

При постепенном развитии патологии у больных отмечается бледность кожи и появление на ее поверхности розовых мелких пятен (в 4 % случаях всех заражений). Поражения дыхательных органов в начале недуга не наблюдается.

Период разгара

В данном периоде также наблюдается повышенная температура тела, которая может держаться до 8 дней. После этого больные отмечают вторую волну подъема температуры. Длительность лихорадки в таких случаях составляет до 3 недель.

Кроме этого, пациенты ощущают и другие симптомы заболевания:

• повышение артериального давления;
• аритмию;
• кашель.

В периоде разгара проявляются признаки бронхита. Без своевременного лечения болезнь медленно переходит в пневмонию, характеризующуюся сильным сухим, а затем влажным кашлем с серо-гнойными отделяемыми массами. Иногда в мокроте могут присутствовать кровяные прожилки. Это говорит о поражении плевры.

Если Ку-лихорадка протекает с сильной интоксикацией, то больной может ощущать тошноту и резкое снижение аппетита. По этой причине у пострадавшего возникает нарушение пищеварения и чувство вздутия в животе. Язык больного напоминает язык зараженного тифом: он становится припухшим, грязно-серый по цвету.

Период реабилитации

Период характеризуется улучшением состояния больного. Постепенно у него исчезают все признаки Ку-лихорадки.

Помимо циклического развития, патология может проходить в хронической форме. В такой ситуации недуг может длиться от 1 месяца до 1 года и протекать на фоне незначительного подъема температуры (до 37,9 градуса) и инфильтрации легких.

Выявить Ку-лихорадку не возможно только по описанию признаков. Ведь  заболевание по клинической картине может быть схоже с гриппом, туберкулезом, бруцеллезом и т.д. Поэтому при диагностике патологии используются точные лабораторные исследования.

Недуг чаще всего протекает без осложнений. Но его тяжелые формы могут таить опасность для здоровья человека в будущем.

Диагностика

Постановка диагноза проводится с учетом формы патологии. Получить быстрый результат позволяют следующие анализы:

• ПЦР крови или ее сыворотки;
• бактериальный посев воспаленных тканей;
• иммуногистохимия.

При острой форме течения болезни назначаются некоторые виды лабораторных исследований:

• общий анализ крови, по которому определяется количество белых кровяных клеток;
• печеночные пробы, для определения уровня щелочной фосфатазы;
• время оседания эритроцитов;
• анализ мочи на бактериальный посев.

При хронической форме недуга наблюдаются следующие результаты в анализе крови:

• недостаточное количество гемоглобина;
• повышенная скорость оседания эритроцитов;
• креатин выше нормы.

Лечение

Средств, помогающих быстро и эффективно устранить возбудителя болезни – риккетсию – немного. Для профилактики рецидива лихорадки необходим длительный курс терапии. Чтобы предотвратить осложнения пациентам назначают противомикробные препараты, например, тетрациклин или доксициклин. Лекарства принимают не позднее 3 дней с момента появления первых признаков заболевания. В противном случае, терапия не даст заметного результата.

Выявить патологию на ранних стадиях бывает зачастую затруднительно. Поэтому схема лечения должна быть прописана с учетом клинической картины заболевания. При борьбе с инфекцией была доказана эффективность следующих препаратов фторхинолоновой группы – пефлоксана и офлоксацина.

Для длительной терапии (2 – 3 недели) чаще всего используют комбинацию медикаментозных средств – рифампицина и пефлоксацина. Макролиды (рокситромицин, эритромицин) менее эффективны чем доксициклин, кроме того их применение у детей до конца не изучено. Бесполезны в этой ситуации и бета-лактаминные противомикробные средства.

Зарегистрированы единичные случаи излечения от Ку-лихорадки с помощью цефтриаксона, хлорамфеникола и триметоприма. У больных гепатитом улучшение состояния было отмечено после назначения преднизола.

По результатам клинических исследований препарат гидроксихлорохин значительно сокращает длительность терапии без возможного риска рецидива патологии. Повторного развития заболевания не отметилось у пациентов, которым на протяжении 18 месяцев  назначали схему совместного приема гидроксихлорохина и доксициклина.

Профилактика

Лучший способ защиты от Ку-лихорадки – прививка. Процедура показана лицам, чья трудовая деятельность связана с животными. В основном вакцинацию проводят в экстренных случаях, но возможно и плановое проведение процедуры.

В России прививка от Ку-лихорадки проводится с использованием живой накожной вакцины – М-44 отечественного производства.  Препарат состоит из взвеси живых культур коксиелл Бернета, выведенных с помощью куриных эмбрионов. Прививка выпускается в форме ампул по 0,5 мл, идущими в комплекте с раствором для разведения – натрия хлоридом.

Прививку выполняют 1 раз в верхнюю треть плеча. Во время процедуры пациенту выполняют 3 насечки в форме креста длиной 8-10 мм. Затем в насечки втирается разведенная вакцина в дозировке 0,05 мл. Ревакцинацию выполняют тем же препаратом, не раньше чем через 12 месяцев после первой вакцинации.

После однократного введения прививки у человека через 3 — 4 недели формируется специфический иммунитет. Эффект от вакцинации продолжается не менее 12 месяцев.

Среди побочных эффектов процедуры отмечают – слабость в теле, головную боль, незначительный подъем температуры (до 37,5 градуса) и покраснение места инъекции. Неприятные симптомы исчезают на 3 – 4 день.

Вакцинацию от Ку-лихорадки запрещено проходить людям:

• имеющим аллергические реакции на составляющие вакцины или куриный белок;
• лицам, страдающим патологиями дыхательных путей;
• людям, у которых систематически проявляются заболевания соединительных тканей.

Процедуру выполняют не ранее, чем через 30 дней после введения других прививок.

Заключение

Ку-лихорадка – инфекционная патология, которая характеризуется благоприятным прогнозом в большинстве случаев. Основная опасность болезни кроется в ее скрытном течении и трудности обнаружения на начальных этапах развития. Кроме того, возбудитель недуга устойчив и к меняющимся условиям окружающей среды, и ко многим группам препаратов. При несвоевременном лечении Ку-лихорадка грозит серьезными осложнениями – воспалением внутренних органов.

Лихорадка Ку — Симптомы, Диагноз, Лечение

Лихорадка Ку

text_fields

text_fields

arrow_upward

Код болезни (МКБ-10) A75.3

Сии.: австралийский риккетсиоз, Ку риккетсиоз, квинслендская лихорадка, пневмориккетсиоз, коксиеллез.

Ку лихорадка (febris q s. coxiellosis) – острый природно очаговый риккетсиоз с разнообразными механизмами заражения, характеризующийся развитием распространенного ретикулоэндотелиоза и проявляющийся лихорадкой и другими симптомами интоксикации, часто наличием атипичной пневмонии и признаков поражения различных систем, склонный к затяжному течению.

Исторические сведения

text_fields

text_fields

arrow_upward

Е.Г.Деррик в 1937 г. впервые описал среди фермеров и рабочих мясных фабрик в Южном Квинсленде (Австралия) случаи болезни, названной им «Q fever» (от англ. query –неясный, неопределенный), и в том же году в эксперименте на животных выделил возбудителя, риккетсиозную природу которого установили Ф.Бернет и М.Фриман (1939).

Одновременно и независимо от них Г.Дэвис и Г.Кокс (1938) в США выделили аналогичный возбудитель от клещей D. andersoni и показали способность возбудителей образовывать фильтрующиеся формы (Rickettsia diaporica).
В 60 х годах нашего столетия очаги болезни были обнаружены на территории СССР (П.Ф.Здродовский, Е.Н.Барташевич, М.П.Чумаков и др.).

Этиология

text_fields

text_fields

arrow_upward

Возбудитель – coxiella burnetti s. rickettsia burnetti – относится к роду Coxiella, является плеоморфным, мелким микроорганизмом, отличается способностью к образованию L‑форм. Тинкториальные и культуральные свойства С.burnetti аналогичны таковым у других риккетсий, однако они не имеют общих антигенов с Рroteus OX, обладают фазовой вариабельностью (в РСК антигены I фазы обнаруживаются в период поздней реконвалесценции, а II фазы – в раннем периоде болезни).

Устойчивость. С.burnetti устойчивы во внешней среде: в сухих фекалиях инфицированных клещей D. andersoni они сохраняют жизнеспособность до полутора лет, в сухих фекалиях и моче зараженных животных до нескольких недель, в шерсти животных– до 9–12 мес, в стерильном молоке – до 273 дней, в стерильной воде – до 160 дней, в масле (в условиях рефрижератора) – до 41 дня, в мясе – до 30 дней. Погибают при кипячении более 10 мин.
С. burnetti устойчивы к ультрафиолетовому облучению, к воздействию формалина, фенола, хлорной извести и других дезинфектантов. Чувствительны к антибиотикам тетрациклинового ряда, левомицетину.

Эпидемиология

text_fields

text_fields

arrow_upward

Ку‑лихорадка – природно‑очаговая инфекция с разнообразными механизмами заражения.

Резервуарами возбудителей в природных очагах являются иксодовые, частично гамазовые и аргасовые клещи (более 40 видов), у которых наблюдается трансовариальная передача риккетсий, а также дикие птицы (47 видов) и дикие млекопитающие (более 60 видов) – носители риккетсий.

Существование стойкого природного очага инфекций способствует заражению различных видов домашних животных (крупного и мелкого рогатого скота, лошадей, верблюдов, собак, ослов, мулов, домашних птиц и др.), которые выделяют риккетсий во внешнюю среду с экскретами, мокротой, молоком, околоплодными водами и т.д. и могут играть роль самостоятельного резервуара возбудителей в антропургических очагах болезни.

Человек заражается Ку‑лихорадкой в антропургических очагах болезни различными путями: алиментарным – при употреблении инфицированного молока или молочных продуктов, водным – при питье зараженной воды; воздушно‑пылевым – при вдыхании пыли, содержащей сухие фекалии и мочу зараженных животных или фекалии инфицированных клещей; контактным – через наружные слизистые оболочки или поврежденную кожу. Возможен трансмиссивный путь инфицирования, не имеющий существенного эпидемиологического значения.

Больной человек может выделять С. burnetti с мокротой, но обычно не является источником инфекции, однако известны единичные случаи Ку‑лихорадки среди контактных лиц (грудные дети, получавшие молоко больной матери, акушеры, патологоанатомы).

К Ку‑лихорадке чувствительны люди различного возраста, но чаще болеют мужчины, занятые сельскохозяйственными работами, животноводством, убоем скота, обработкой шкур и шерсти животных, птичьего пуха и т.д. Заболеваемость наблюдается круглогодично, имеет спорадический характер, изредка возникают групповые вспышки. Повторные заболевания описываются редко.

Патогенез и патологоанатомическая картина

text_fields

text_fields

arrow_upward

Ку‑лихорадка – циклически доброкачественный риккетсиозный ретикулоэндотелиоз, развитие панваскулита нехарактерно.

Степень выраженности клинических проявлений нередко зависит от механизма заражения: наиболее тяжелые формы болезни возникают при аэрогенном заражении.

В течении инфекционного процесса при Ку‑лихорадке принято выделять ряд последовательных фаз:

1. внедрение риккетсий, не сопровождающееся реакцией в области входных ворот;
2. лимфогенную и гематогенную диссеминацию риккетсий (первичная, или «малая» риккетсиемия) с внедрением их в эндотелиальные клетки;
3. размножение риккетсий в макрофагах и гистиоцитах, выход большого количества возбудителей в кровь – риккетсиемию (повторная, или «большая»), токсинемию с формированием вторичных очагов инфекции во внутренних органах;
4. аллергическую перестройку и формирование иммунитета – напряженного с, элиминацией возбудителя и выздоровлением, или ненапряженного, с повторной риккетсиемией и развитием затяжных и хронических форм процесса.

Фагоцитоз С. burnetti не всегда является завершенным, вследствие чего возможно длительное персистирование возбудителя с развитием полиорганных поражений (гепатит, эндокардит, артриты, тромбофлебиты и др.).

Патоморфологические изменения характеризуются образованием очагов пролиферации ретикулоэндотелия, периваскулитами и умеренно выраженными дистрофическими процессами в различных внутренних органах; в легких возникает интерстициальная пневмония, в селезенке – гиперплазия пульпы, в печени – очаги мононуклеарной инфильтрации и дистрофии гепатоцитов, в почках – набухание канальцевого эпителия, возможно продуктивное воспаление вещества головного мозга и мозговых оболочек.

Периваскулярные инфильтраты наблюдаются при хроническом течении инфекционного процесса. В биоптатах печени С. burnetti удавалось найти через несколько лет после перенесенной болезни.

Клиническая картина (Симптомы)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Ку‑лихорадка – циклическая инфекционная болезнь, протекающая в

• острой,
• подострой и
• хронической формах.

В течении болезни выделяют следующие периоды:

• инкубационный,
• начальный,
• разгара и
• реконвалесценции.

Клинические проявления Ку‑лихорадки отличаются значительной вариабельностью как в отношении тяжести течения и длительности болезни, так и ведущих клинико‑патогенетических синдромов. По степени тяжести различают легкие, средней тяжести и тяжелые формы болезни.

Инкубационный период продолжается 3–32 дня и составляет в среднем 19–20 дней.

Заболевание обычно начинается внезапно: с озноба, быстрого повышения температуры до 39–40 °С и развития общетоксического синдрома. С первых дней болезни отмечаются слабость, разбитость, повышенная потливость, сильная головная боль, периорбитальные боли, артралгии и миалгии, возможно носовое кровотечение. У ряда больных отмечается сухой болезненный кашель. При тяжелом течении болезни наблюдаются бессонница, головокружение, возбуждение, делириозный синдром, явления менингизма.

Средняя продолжительность лихорадочного периода составляет 7–9 дней с колебаниями в 3–21 день, редко более. Снижение температуры происходит литически или по типу ускоренного лизиса. У некоторых больных после снижения температура держится на субфебрильных цифрах, через 7–8 дней может вновь повышаться, принимая волнообразный характер. Повышение температуры в таких случаях сопровождается усилением других симптомов болезни.

С первых дней заболевания выявляются гиперемия лица, инъекция склер, гиперемия зева, иногда на мягком небе – энантема. Сыпь при Ку‑лихорадке наблюдается редко (1–4 % случаев), появляется она на 3–16‑й день болезни, не имеет постоянной локализации, носит обычно розеолезный характер.

При обследовании больных Ку‑лихорадкой непостоянно отмечаются брадикардия, умеренная артериальная гипотензия, приглушение сердечных тонов, иногда систолический шум на верхушке сердца. Электрокардиографическое исследование не выявляет закономерных изменений.

У 10–13 % больных наблюдаются признаки поражения системы органов дыхания – бронхит, трахеит, пневмония, развивающиеся чаще при аспирационном пути заражения. В этих случаях больные жалуются на боли в грудной клетке при кашле и дыхании, чувство стеснения за грудиной, у них отмечается кашель, сухой или со скудной мокротой с небольшой примесью крови. При физическом обследовании регистрируются скудные данные в виде сухих, реже единичных влажных мелкопузырчатых хрипов.

Как правило, пневмония распознается лишь рентгенологически: определяются отдельные мелкие фокусы затемнения, реже множественные очаги инфильтрации. Нередко выявляются уплотнение и расширение корней легких, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс лимфатического аппарата. Очень редко определяется плевропневмония.

Часть больных жалуется на непостоянные боли в области живота без четкой локализации. Иногда боли носят острый характер и могут симулировать острый аппендицит. Подобные боли обусловлены спазмом кишечной мускулатуры вследствие поражения вегетативного отдела нервной системы. Нередко у больных определяется увеличение печени и селезенки, наблюдается задержка стула.

У значительного числа больных отмечаются разнообразные признаки поражения нервной системы, головные и мышечные боли, боли при движении глазных яблок, часто нарушается сон, могут быть угнетение, подавленность, астенизация или, наоборот, возбуждение, бред, галлюцинации. Возможно развитие менингизма и изредка серозного менингита, иногда наблюдается энцефалит.

Гемограмма характеризуется лейкопенией, нейтро– и эозинопенией, относительными лимфоцитозом и моноцитозом, умеренным увеличением СОЭ. В анализе мочи определяются протеинурия, гематурия, цилиндрурия.

Острая, наиболее частая, форма Ку‑лихорадки протекает в течение 2–3 нед с волнообразной ремиттирующей температурной реакцией, умеренно выраженными признаками интоксикации и органными расстройствами. Тяжелое течение и осложнения наблюдаются редко. У отдельных больных в течение 1–3 нед периода реконвалесценции могут возникать рецидивы, сходные с легкой формой заболевания.

Подострая форма Ку‑лихорадки характеризуется волнообразным, часто субфебрильным повышением температуры тела в течение 1–3 мес; протекает в легкой или средней тяжести формах.

Хроническая форма Ку‑лихорадки отличается торпидным течением на протяжении от нескольких месяцев до года и более, с частыми рецидивами и поражениями легких, миокарда и других органов.

Осложнения. Возможны нарушения сердечно‑сосудистой системы, проявляющиеся в виде коллапса, миокардита, эндокардита (нередко с преимущественным поражением аортального клапана), перикардита, тромбофлебита глубоких вен конечностей; органов дыхания – плевриты, инфаркты легких, развитие абсцессов при суперинфицировании. Могут также наблюдаться панкреатиты, орхиты, эпидидимиты. У некоторых больных отмечаются невриты, невралгия. Бывают рецидивы болезни.

У реконвалесцентов наблюдаются длительная астенизация и медленное восстановление работоспособности.

Диагностика

text_fields

text_fields

arrow_upward

Ку лихорадки основывается на комплексе клинико эпидемиологических, эпизоотологических, лабораторных и инструментальных данных. Клиническое распознавание заболевания затруднено ввиду выраженного полиморфизма проявлений болезни, симулирующих многие инфекционные и неинфекционные формы.

Поэтому существенное значение в выявлении больных Ку лихорадкой имеют результаты лабораторных методов исследования:

• бактериологического,
• серологического и
• иммунологического.

Бактериологический метод основан на выделении культуры возбудителя из крови, мокроты, цереброспинальной жидкости, грудного молока или мочи больных с использованием тканевых сред, биологической пробы на морских свинках, белых мышах и хлопковых крысах, у которых через 7 дней после заражения обнаруживают скопления С. burnetti в печени, селезенке и других органах.

Наиболее часто применяют серологические методы диагностики: РСК с антигеном из С. burnetti (диагностический титр 1:8–1:16 выявляется с 10–12 го дня болезни с антигеном II фазы), достигает максимального значения на 3–4 й неделе болезни, комплементсвязывающие антитела к антигенам I фазы выявляются в период поздней реконвалесценции и сохраняются в течение ряда лет.

Надежным методом диагностики является иммунофлюоресценция.

Иммунологическая диагностика проводится с помощью внутрикожной аллергической пробы с очищенным антигеном из С. burnetti, используется для непосредственной и ретроспективной диагностики болезни.

Дифференциальная диагностика

text_fields

text_fields

arrow_upward

Проводится с гриппом, сыпным и брюшным тифами, бруцеллезом, орнитозом, лептоспирозом, туляремией, пневмониями различного генеза и другими лихорадочными заболеваниями.

Лечение

text_fields

text_fields

arrow_upward

Терапия больных Ку‑лихорадкой включает этиотропные и патогенетические лечебные средства.

С целью этиотропной терапии назначают антибиотики (тетрациклиновые производные, левомицетин) в таких же дозах, как при лечение других риккетсиозов.

При тяжелых формах болезни требуются парентеральное введение антибиотиков, назначение глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов, проведение дезинтоксикационной и симптоматической терапии.

Профилактика

text_fields

text_fields

arrow_upward

Для предупреждения Ку лихорадки требуется проведение комплекса ветеринарных, противоэпидемических и санитарно гигиенических мероприятий. В лечебных учреждениях производят дезинфекцию мокроты (2 % раствор натрия гидрокарбоната), кала и мочи больных (хлорсодержащие препараты), персонал пользуется масками.

По эпидемиологическим показаниям проводится активная специфическая профилактика с помощью живой вакцины из С. burnetti, штамм М 44, разработанной П.Ф.Здродовским и В.А.Генинг (1962). Вакцина наносится накожно, ревакцинация осуществляется через 2 года.
Для лиц, работающих с животными в зонах, эндемичных по бруцеллезу и Ку риккетсиозу, возможно использование ассоциированной вакцины против бруцеллеза и Ку лихарадки.

Ку-лихорадка — Википедия

Ку-лихорадка (коксиеллёз) — инфекционное природно-очаговое заболевание. Наибольшему риску заражения подвергаются лица, ухаживающие за животными. Возбудитель — Coxiella burnetii^[1].

Исторические сведения

Болезнь впервые описал Е.Деррик в 1937 году. Он назвал ее «Q-fever» (англ. query — сомнение). В том же году он выделил возбудителя, риккетсиозную природу которого через два года установил Ф.Бернет. В СССР эта болезнь была обнаружена в 1960-х годах.

Во время вспышки в декабре 2009 в Нидерландах ошибочно названа «козьим гриппом» из-за сходных симптомов^[2].

Этиология

Возбудитель Coxiella burnetii относится к микроорганизмам, необычно устойчивым к окружающей среде, а также к различным физическим и химическим воздействиям, в том числе к дезинфицирующим средствам. При хлорировании воды и кипячении в течение 10 мин возбудитель гибнет.

Эпидемиология

Различают сельскохозяйственные и природные очаги болезни. В с.-х. очагах источниками возбудителя инфекции являются крупный и мелкий рогатый скот, лошади, свиньи, собаки, домашние птицы, грызуны; в природных очагах — дикие копытные и мелкие млекопитающие животные, в основном грызуны, птицы. Основное эпидемиологическое значение имеют млекопитающие — крупный и мелкий рогатый скот, свиньи и др., выделяющие риккетсии с испражнениями, мочой, молоком, околоплодными водами. Заражение людей: в с.-х. очагах происходит воздушно-пылевым путём при обработке загрязненных животными шерсти, пуха, меха, щетины, кожи; пищевым путём при употреблении в пищу загрязненного молока и молочных продуктов, через загрязненные руки; при контакте с инфицированными животными во время ухода за ними, их убое и разделке туш.

В природных очагах возбудители передаются трансмиссивным путём — клещами, в основном иксодовыми, в меньшей мере аргасовыми, гамазовыми, краснотелковыми (см. Клещи). Риккетсии способны длительно сохраняться в организме иксодовых и аргасовых клещей и передаются трансовариально и трансфазово (яйцо, личинка, нимфа, взрослый клещ), что позволяет считать этих клещей не только переносчиками, но и резервуаром возбудителя лихорадки. Заболеваемость: преимущественно спорадическая, регистрируется среди групп профессионального риска (животноводы), среди сельских жителей, в основном в весенне-летне-осеннее время года. Возможны и эпидемические вспышки. Заражение от больного человека происходит редко — через инфицированную мокроту и молоко кормящих женщин.

Патогенез

В организм человека возбудители проникают через дыхательные пути, кишечник, кожу, затем они попадают в кровь и фиксируются в клетках системы мононуклеарных фагоцитов. В тканях развивается доброкачественный ретикулоэндотелиоз. Иммунитет после перенесенного заболевания, как правило, стойкий и длительный.

Клиническая картина

Инкубационный период: от 3 до 32 дней, чаще 12—19 дней. В большинстве случаев болезнь начинается остро.
Жалобы разнообразны: головная боль, боли в пояснице, мышцах, суставах, чувство разбитости, сухой кашель, потливость, потеря аппетита, нарушение сна. При осмотре выявляются гиперемия лица, инъекция сосудов склер, гиперемия зева. У большинства больных рано появляется гепатолиенальный синдром. Температура — 39—40°, температурная кривая разнообразная — постоянная, ремиттирующая, волнообразная, неправильная.
Продолжительность лихорадки: чаще в пределах 2 недель, однако возможны рецидивы, затяжная субфебрильная лихорадка. У части больных выявляются пневмония, трахеобронхит (при воздушно-пылевом пути заражения). Картина крови мало характерна; чаще отмечаются лейко- и нейтропения, относительный лимфоцитоз, умеренное увеличение СОЭ. Выделяют острую (до 2—3 нед.), подострую (до 1 мес.) и хроническую (до 1 года) формы, а также стертую форму, которая диагностируется лишь в очагах при лабораторном обследовании. Осложнения редки.

Диагностика

Диагноз Ку-лихорадки основывается на клинической картине, данных эпидемиологического анамнеза (учет профессии и эндемичности болезни) и результатах лабораторных исследований (используются реакции связывания комплемента, агглютинации, непрямой иммунофлюоресценции, кожная аллергическая проба).

Лечение

Лечение Ку-лихорадки проводится в условиях стационара. Наиболее эффективны антибиотики тетрациклинового ряда в обычных дозировках (см. Тетрациклины). В связи с возможностью рецидивов лечение продолжается в течение 7—10 сут. Срок выписки определяется индивидуально.

Прогноз

Прогноз заболевания благоприятный, летальные исходы редки.

Профилактика

Профилактика Ку-лихорадки: заключается в проведении комплекса санитарно-ветеринарных и санитарно-профилактических мероприятий. Они направлены на предотвращение заноса инфекции в животноводческие хозяйства и включают осмотр и обследование вновь поступающих в хозяйство животных, изоляцию и лечение больных животных, обеззараживание их испражнений и околоплодных вод, а также помещений (стойла, кормушки и т. п.) 3—5 % раствором креолина или 10—20 % раствором хлорной извести. При работе с больными животными (уход, лечение) следует соблюдать меры личной профилактики — пользоваться специальной одеждой (резиновыми сапогами, перчатками, фартуками, марлевыми респираторами с дезинфекцией их после работы). Молоко из неблагополучных хозяйств обязательно стерилизуют, приготовление кефира, творога, масла и др. из некипяченого молока недопустимо. В эпидемиологическом очаге Ку-лихорадки проводят текущую и заключительную дезинфекцию, по эпидемическим показаниям — вакцинацию людей. Важное значение имеет гигиеническое воспитание населения в отношении профилактики Ку-лихорадки.

Применение в качестве бактериологического оружия

Возбудитель Ку-лихорадки использовался в СССР во Второй мировой войне в качестве бактериологического оружия. Разработка велась в Научно-исследовательском институте эпидемиологии и гигиены (в настоящий момент — НИИ микробиологии МО РФ) в г. Кирове. По некоторым источникам, вспышка Ку-лихорадки в рядах немецких войск в Крыму была вызвана применением соответствующей риккетсии. До этого случая на территории Советского Союза заболевания Ку-лихорадкой известны не были^[3].

Примечания

Ку-лихорадка — Симптомы и причины

Обзор

Ку-лихорадка — это инфекция, вызываемая бактерией Coxiella burnetii. Ку-лихорадка обычно протекает в легкой форме с симптомами гриппа. У многих людей симптомы отсутствуют. У небольшого процента людей инфекция может появиться снова спустя годы. Эта более смертельная форма Ку-лихорадки может повредить ваше сердце, печень, мозг и легкие.

Ку-лихорадка передается людям от животных, чаще всего от овец, коз и крупного рогатого скота.Когда вы вдыхаете частицы скотной пыли, зараженные инфицированными животными, вы можете заразиться. К профессиям повышенного риска относятся сельское хозяйство, ветеринария и исследования на животных.

Легкие случаи ку-лихорадки быстро проходят после лечения антибиотиками. Но если ку-лихорадка возобновится, возможно, вам придется принимать антибиотики в течение как минимум 18 месяцев.

Продукты и услуги

Показать другие продукты Mayo Clinic

Симптомы

Многие люди, инфицированные Ку-лихорадкой, никогда не проявляют симптомов.Если у вас есть симптомы, вы, вероятно, заметите их через 3–30 дней после контакта с бактериями. Признаки и симптомы могут включать:

• Высокая температура, до 41 C (105 F)
• Сильная головная боль
• Усталость
• Озноб
• Кашель
• Тошнота
• Рвота
• Диарея
• Чувствительность к свету

Причины

Ку-лихорадка вызывается бактерией Coxiella burnetii, обычно обнаруживаемой у овец, коз и крупного рогатого скота.Бактерия также может заразить домашних животных, включая кошек, собак и кроликов.

Эти животные переносят бактерии с мочой, фекалиями, молоком и продуктами родов, такими как плацента и околоплодные воды. Когда эти вещества высыхают, содержащиеся в них бактерии становятся частью пыли со скотного двора, которая плавает в воздухе. Инфекция обычно передается людям через легкие, когда они вдыхают зараженную скотную пыль.

Факторы риска

Определенные факторы могут увеличить риск заражения бактериями лихорадки Ку, в том числе:

• Род занятий. Определенные профессии подвергают вас более высокому риску, потому что вы подвергаетесь воздействию животных и продуктов животного происхождения в рамках своей работы. К опасным профессиям относятся ветеринария, мясопереработка, животноводство и исследования на животных.
• Расположение. Простое нахождение рядом с фермой или фермерским хозяйством может повысить риск развития Ку-лихорадки, поскольку бактерии могут перемещаться на большие расстояния, сопровождая частицы пыли в воздухе.
• Ваш пол. Мужчины более склонны к развитию симптоматической острой лихорадки Ку.
• Время года. Ку-лихорадка может возникнуть в любое время года, но в США пик числа инфекций обычно приходится на апрель и май.

Факторы риска хронической Ку-лихорадки

Риск развития в конечном итоге более смертельной формы Ку-лихорадки повышается у людей, у которых:

• Порок клапана сердца
• Патологии кровеносных сосудов
• Ослабленная иммунная система
• Нарушение функции почек

Осложнения

Рецидив Q-лихорадки может повлиять на ваше сердце, печень, легкие и мозг, вызывая серьезные осложнения, такие как:

• Эндокардит. Воспаление внутренней оболочки сердца, эндокардит, может серьезно повредить сердечные клапаны. Эндокардит — самое смертельное из осложнений лихорадки Ку.
• Проблемы с легкими. У некоторых людей с Ку-лихорадкой развивается пневмония. Это может привести к острой респираторной недостаточности — неотложной медицинской помощи, при которой вы не получаете достаточно кислорода.
• Проблемы с беременностью. Хроническая Ку-лихорадка увеличивает риск выкидыша, низкой массы тела при рождении, преждевременных родов и мертворождения.
• Повреждение печени. У некоторых людей с ку-лихорадкой развивается гепатит — воспаление печени, нарушающее ее функцию.
• Менингит. Ку-лихорадка может вызвать менингит — воспаление мембран, окружающих головной и спинной мозг.

Профилактика

Вакцина против Q-лихорадки была разработана в Австралии для людей, работающих с повышенным риском, но недоступна в США

Независимо от того, подвержены ли вы высокому риску развития лихорадки Ку или нет, важно использовать только пастеризованное молоко и пастеризованные молочные продукты.Пастеризация — это процесс, убивающий бактерии.

Симптомы лихорадки | Новое руководство по здоровью

Лихорадка возникает, если гипоталамус в головном мозге изменяет уставку нормальной температуры тела в сторону увеличения. Повышенная температура тела или жар могут быть вызваны сильным солнечным ожогом, тепловым истощением, бактериальной инфекцией, вирусом или другими причинами. Некоторые лекарства также могут вызывать лихорадку, в том числе лекарства от высокого кровяного давления и судорог, антибиотики и определенные прививки.

В большинстве случаев лихорадка проходит в течение нескольких дней. Хотя для снижения температуры доступно несколько безрецептурных лекарств, некоторые эксперты рекомендуют отпускать ее естественным путем, поскольку она играет важную роль в борьбе вашего организма с инфекциями.

Как измеряется температура тела?

Для измерения температуры тела вам понадобится термометр, и существует несколько типов показаний в зависимости от типа термометра, включая показания, снятые на руке, анусе, ухе или рту.Каждый из них связан с разной средней температурой тела.

Имейте в виду, что температура вашего тела будет меняться в зависимости от определенных факторов, таких как одежда, после курения, во время тренировок, после еды, в холодной или теплой комнате, от времени дня и в разные периоды менструального цикла.

Следующая таблица дает представление о средних нормальных температурах и температурах при температуре для различных типов измерений. Поскольку температура тела непостоянна, большинство врачей также будут искать другие симптомы, включая снижение концентрации внимания, чувствительность к боли, сонливость, низкий аппетит, депрессию и летаргию.

Каковы симптомы лихорадки?

• Повышение температуры. Лихорадка — это любое аномальное повышение температуры тела, которое может быть вызвано контактом с грибком, вирусом или бактериями.
• Тело пот. Люди начинают потеть как способ тела контролировать температуру тела, и во время этого процесса потовые железы выделяют пот на поверхности кожи.Потоотделение помогает снять жар, но всегда следует проверять температуру, чтобы убедиться, что она не вредна.
• Боль в голове. Головные боли обычно указывают на то, что что-то в организме не работает должным образом. В случае лихорадки головная боль может быть сильной и внезапной, включая воспаление носовых пазух.
• Дебильность. Слабость или слабость возникает, когда пациент чувствует себя слабым из-за потери энергии и усталости.
• Плохой аппетит. Человек с высокой температурой может ничего не есть.Это может быть связано с лихорадкой, инфекцией или несварением желудка.
• Дрожь. Дрожь или дрожь возникают только у теплокровных животных, и именно так организм помогает при понижении температуры тела. Небольшие движения помогают создавать тепло или энергию и контролируются гипоталамусом мозга. Во время этого процесса пациенту будет холодно.
• Обезвоживание. Лихорадка также может привести к обезвоживанию, при котором во рту становится сухо. В крайних случаях человек может быть не в состоянии плакать, у него может быть темная моча, запавшие глаза, усталость или сухость кожи.
• Раздражительность. Раздражительность связана с сильной лихорадкой и включает ненужную и чрезмерную реакцию на раздражитель.
• Путаница. Это также происходит при очень высоких температурах и включает потерю концентрации, неправильное функционирование мозга или замешательство при распознавании или идентификации вещей.
• Галлюцинация. Галлюцинации также являются симптомом сильной лихорадки и могут заставлять пациента видеть вещи, которые не являются реальностью.Это происходит потому, что из-за высоких температур мозг теряет контроль.

Когда обращаться к врачу

В большинстве случаев высокая температура не требует обращения к врачу, но иногда может указывать на что-то серьезное. Это зависит от возраста пациента.

Для взрослых

Взрослым вам следует позвонить своему врачу, если:

• Ваша температура держится более трех дней
• Температура выше 39,4 ° C (103 ° F)

В некоторых случаях вам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, в том числе когда лихорадка сопровождается следующими симптомами:

• Изъятие
• Сенсорные изменения или мышечная слабость
• Боль при мочеиспускании или боль в животе
• Сильная раздражительность или вялость
• Боль в груди или затрудненное дыхание
• Постоянная рвота
• спутанность сознания
• Боль и скованность в шее при наклоне головы вперед
• Необычная светочувствительность
• Необычная кожная сыпь (быстро ухудшающаяся)
• Сильный отек горла
• Сильная головная боль

Для детей

Обычно вам не нужно беспокоиться, если у вашего ребенка высокая температура, если он реагирует.Однако вам следует обратиться к врачу, если он:

• Плохо смотрит в глаза и кажется вялым
• Имеет лихорадку более трех дней (если возраст старше 2 лет)
• Остался в горячей машине, в результате у него поднялась температура
• Постоянная рвота или раздражительность, сильная боль в животе или головная боль или другие значительно неприятные симптомы

В особых случаях (например, если у вашего ребенка уже есть заболевание), поговорите со своим врачом раньше.

Для младенцев

У младенцев вам следует обращаться к врачу в любой из следующих ситуаций:

• Температура вашего новорожденного ниже нормы (36.1 ° C, 97 ° F). Очень маленькие дети могут простудиться во время болезни из-за неспособности регулировать температуру.
• У вашего ребенка младше трех месяцев ректальная температура превышает 38 ° C (100,4 ° F).
• У вашего ребенка в возрасте от трех до шести месяцев температура выше 38,9 ° C (102 ° F) или температура в этот момент, но с дискомфортом, летаргией или раздражительностью.
• Ваш ребенок в возрасте от шести до двадцати четырех месяцев имеет температуру выше 38,9 ° C более суток без других симптомов.Обратитесь к врачу в зависимости от степени тяжести, если есть также диарея, кашель или простуда.

Что я могу сделать, чтобы облегчить симптомы лихорадки?

• Сохранять прохладу . Носите легкую одежду, спите с легкой простыней и сохраняйте в комнате прохладу.
• Пей много . Лихорадка может привести к обезвоживанию, поэтому вы должны пить много воды, сока или бульона. Людям младше одного года также потребуются растворы для пероральной регидратации (например, Педиалит), поскольку они помогают восполнять жидкость, а также электролиты .
• Отдохнуть . Физическая активность может повысить температуру тела, а отдых поможет вам восстановиться.
• При необходимости используйте OTC . В некоторых случаях вы можете захотеть использовать лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC). Аспирин следует назначать только взрослым, и в большинстве случаев можно использовать ибупрофен и парацетамол (но внимательно следите за дозировкой у детей).

В следующем видео рассказывается о других способах облегчения симптомов лихорадки:

Причины, типы, симптомы и лечение лихорадки

Определение лихорадки

Когда температура тела человека временно повышается, это называется лихорадкой (также называемой контролируемой гипертермией, гипертермией или повышенной температурой).Часто в результате болезни жар является признаком того, что в организме происходит что-то ненормальное . Насколько серьезна лихорадка, могут влиять возраст человека, первопричина (которая иногда может быть неинфекционной по своей природе) и степень повышения температуры. Слегка повышенная температура не всегда может быть настолько серьезной для взрослого, как для маленького ребенка (младенца или малыша).

Лихорадка обычно сопровождается волной усталости или озноба и часто является реакцией на инфекцию (вирусную или бактериальную) или воспаление (из-за повреждения ткани или болезни).Неинфекционная лихорадка может быть результатом действия ядов, лекарств, травм или аномалий мозга, теплового воздействия или эндокринных заболеваний (проблем с железистой или гормональной системой).

Типичная лихорадка (легкая) проходит в течение нескольких дней, и ее можно лечить с помощью ряда доступных безрецептурных лекарств (или жаропонижающих средств). Иногда легкая лихорадка проходит сама по себе, без какого-либо лекарственного лечения.

Было отмечено, что лихорадка также может играть ключевую роль в оказании помощи иммунной системе организма в естественном отражении различных инфекций (т.е. температура тела повышается как естественный иммунный ответ на инфекцию). Симптом лихорадки — это одна из естественных попыток иммунной системы справиться с инфекцией, которая проявляется в организме. Иммунная система предупреждает о наличии инфекции и «использует повышенную температуру тела», чтобы помочь вылечить ее. Если температура тела (лихорадка) слишком высока, организм не может помочь решить все проблемы (например, нейтрализовать какую-либо бактерию или вирус в организме), и лихорадка может вызвать серьезные побочные эффекты, включая обезвоживание, галлюцинации и даже судороги.

Повышение температуры выше нормы может повлиять на любого человека в любом возрасте. Сама по себе лихорадка не является болезнью, но указывает на то, что что-то не работает должным образом в организме. Как правило, инфекция является основным заболеванием, вызывает симптом лихорадки. В тяжелых случаях лихорадка часто является предупреждающим признаком того, что организм серьезно нездоров (у человека может быть серьезное заболевание) и что ему требуется немедленная медицинская помощь.

Что такое нормальная температура тела?

Нормальная температура тела варьируется от одного человека к другому, но обычно составляет около 36-37 градусов Цельсия (или 98.6 градусов по Фаренгейту ). Температура тела также имеет тенденцию колебаться в разное время дня — она ​​ниже по утрам и повышается ближе к вечеру и к вечеру. Температура нашего тела обычно самая высокая около 18:00, а самая низкая — около 3 часов ночи. Некоторыми другими факторами, влияющими на колебания температуры тела, являются интенсивные упражнения и, в частности, менструальный цикл для женщин.

При повышении температуры тела человек может испытывать временное ощущение холода до тех пор, пока температура не достигнет плато (достигнет своего пика).Человек, страдающий лихорадкой, редко делает это без других симптомов. Большинство лихорадок сопровождаются набором очень специфических симптомов. Вместе набор симптомов, включая лихорадку, может помочь медицинскому работнику определить основную причину и диагностировать состояние. Затем можно провести правильный курс лечения, чтобы человек мог вернуться к оптимальному здоровью.

Как работает температура тела?

Гипоталамус (произносится как hi-poe-THAL-uh-muhs) — это часть мозга, которая обычно контролирует температуру тела.Гипоталамус связывает эндокринную и нервную системы через гипофиз (гипофиз). Эта часть мозга, по сути, является собственным термостатом организма, который поддерживает нормальную температуру за счет механизмов нагрева (например, ускоренного обмена веществ) и охлаждения (например, потоотделения). Гипоталамус эффективно находится на сиденье водителя, используя ключевые датчики температуры для контроля нагрева.

Когда температура кожи поднимается выше исходного уровня, начинается потоотделение, которое может быстро увеличиваться. Если температура тела падает ниже базовой линии, механизмы контроля инициируют деятельность по сохранению тепла в теле и увеличению выработки тепла или тепла.Это достигается путем прекращения потоотделения, дрожи (для увеличения производства тепла в мышцах тела), секреции норадреналина, тироксина и адреналина (гормонов и нейротрансмиттеров, регулирующих борьбу или бегство, функцию щитовидной железы и метаболизм) и сужение сосудов (уменьшение поступления тепла к коже).

Вещества, вызывающие лихорадку, или пирогенов , могут проникать в организм и нарушать естественный поток температуры, вызывая лихорадку. Пирогены чужеродны для тела и обычно происходят из внешних источников (например, вирусов, грибков, бактерий, запрещенных лекарств или токсинов) и стимулируют дополнительные пирогены, оказавшись внутри.Они эффективно отправляют «сообщение» в гипоталамус (известное как механизмы нейронной обратной связи) о повышении температуры тела. Эффект заключается в том, что обычные механизмы нагрева тела реагируют дрожью и сужением кровеносных сосудов. Затем организм готовится к достижению новой температуры, превышающей его нормальный исходный уровень, чтобы уничтожить чувствительные к температуре вирусы и бактерии.

Организм также производит свои собственные пирогены в ответ на воспаление, вызывающее лихорадку (это естественная реакция).Они известны как эндогенные пирогены или цитокины.

Температурные приборы (термометры) могут использоваться для определения температуры тела. Эти устройства можно вводить человеку в рот, прямую кишку, подмышечную впадину (под подмышкой), кожу или ухо. Другие устройства, которые может использовать медицинский работник, имеют датчики температуры, которые могут регистрировать температуру во время использования. К ним относятся ларингоскопы, ректальные зонды и бронхоскопы. Чаще всего используется ртутный термометр, но также регулярно используются цифровые термометры с одноразовыми крышками для зондов.Измерения ректальной температуры, как правило, более точны (отражают внутреннюю температуру), чем пероральные измерения.

Какая температура считается лихорадкой?

• Для младенцев или младенцев, маленьких детей и подростков: Когда температура тела превышает 37,5 градусов Цельсия (99,5 градусов Фаренгейта).
• Для взрослого: Когда температура тела превышает 37,2–37,5 градусов по Цельсию (от 99 до 99,5 градусов по Фаренгейту).

Лихорадку можно классифицировать как:

• Низкосортные: Диапазон температур от 37.7 и 38,3 градуса по Цельсию (100 и 101 градус по Фаренгейту). Если субфебрильная температура не проходит в течение 4–7 дней, следует обратиться за медицинской помощью. Если лихорадка сохраняется, вы должны проконсультироваться с врачом для тщательного обследования.
• Промежуточный: Температура 38,8 градуса по Цельсию (102 градуса по Фаренгейту) для взрослого и от 39,4 до 40 градусов Цельсия (от 103 до 104 градусов по Фаренгейту) для младенца (0-6 месяцев). Если температура доходит до этой стадии, лучше как можно скорее обратиться за помощью к медицинскому работнику.Чем более оперативно вы устраните лихорадку и проверите ее, тем лучше.
• Высококачественный: Диапазон температур от 39,4 до 41,6 градусов Цельсия (от 103 до 107 градусов по Фаренгейту) или выше. Чрезвычайно высокая температура известна как гиперпирексия и может быть очень опасной или опасной для жизни.

Показания температуры тела — преобразование Цельсия в Фаренгейта

При измерении температуры тела они могут быть в градусах Цельсия. Чтобы преобразовать градусы Цельсия в Фаренгейты, вы можете использовать следующие уравнения:

T _{(° F)} = T _{(° C)} × 9/5 + 32

или

T _{(° F)} = T _{(° C)} × 1.8 + 32

Или вы можете обратиться к таблице ниже, в которой приведены подробные сведения о преобразовании градусов Цельсия в Фаренгейты.

Какая температура считается лихорадкой у взрослых?

перейти к содержанию

Верхняя навигация

Исследовать

Меню профиля

Ваш счет

Вниз треугольник

близко

Исследуй здоровье.com

Меню профиля

Ваш счет

Вниз треугольник

Следуйте за нами

Лихорадка у младенцев и детей

Признаки лихорадки и когда беспокоиться

Лихорадка — это температура тела выше нормы.Обычно это признак того, что организм ведет войну с инфекцией. Вот как определить, что вам нужно беспокоиться о высокой температуре:

Если вашему ребенку младше 3 месяцев и у него температура 100,4 градуса по Фаренгейту или выше, немедленно обратитесь к врачу. Такого маленького ребенка необходимо проверить на наличие серьезной инфекции или болезни.

Для малыша 3 месяца и старше главное, как он выглядит и как себя ведет. Если он выглядит здоровым, принимает жидкости и не имеет других симптомов, нет необходимости вызывать врача, за исключением случаев, когда температура сохраняется более 24 часов или составляет 104 градуса по Фаренгейту или выше.

Если вашему ребенку от 3 месяцев до 6 месяцев и у него температура 101 градус F или выше, или старше 6 месяцев и температура 103 градуса F или выше — позвоните врачу, если он также имеет такие симптомы, как:

• Потеря аппетита
• Кашель
• Признаки боли в ухе, например, тянущая к уху
• Необычная суетливость или сонливость
• Рвота или диарея
• Заметно бледность или покраснение
• Меньше влажных подгузников или меньше писания
• Необъяснимая сыпь (маленькие пурпурно-красные пятна, которые не становятся белыми и не бледнеют при нажатии на них, или большие пурпурные пятна tch es, могут сигнализировать об очень серьезной бактериальной инфекции)
• Затруднение дыхания (или дыхание быстрее обычного) даже после того, как прочистите нос шприцем с грушей.Это может указывать на пневмонию или RSV.

Если у вашего ребенка температура на ниже , чем 97 градусов по Фаренгейту, это также требует обращения к врачу.

Вот как измерить температуру вашего ребенка.

Обратите внимание, что разные виды термометров более точны, чем другие. Большинство врачей по-прежнему просят вас использовать ректальный термометр, а указанные выше температуры основаны на ректальных показаниях (хотя исследования показывают, что временный термометр так же точен.)

Но некоторые порекомендуют вам сначала измерить температуру вашего ребенка под мышкой (подмышечной впадиной), а если она выше 99 градусов по Фаренгейту, затем провести ректальное измерение.

Обратите внимание, что температура вашего ребенка может меняться в зависимости от времени суток (она часто выше днем) или от того, насколько активен ваш ребенок (ползанию, плаванию и бегу детям жарче).

Что делать, если у вашего малыша или ребенка высокая температура

Поскольку лихорадка является частью защиты организма от бактерий и вирусов, некоторые эксперты предполагают, что повышенная температура может помочь организму более эффективно бороться с инфекциями.(Бактерии и вирусы предпочитают среду с температурой около 98,6 градусов по Фаренгейту). Лихорадка также заставляет организм вырабатывать больше белых кровяных телец и антител для борьбы с инфекцией.

С другой стороны, если у вашего ребенка или ребенка слишком высокая температура, ему будет слишком неудобно есть, пить или спать, и ему будет сложнее поправляться.

Вот несколько основных шагов, которые вы можете предпринять, чтобы вашему ребенку было комфортно:

Снимите несколько слоев одежды , чтобы ребенку было легче терять тепло через кожу.Оденьте ее в один легкий слой. Если она дрожит, дайте ей легкое одеяло, пока она снова не согреется.

Положите прохладную влажную тряпку для мытья посуды на лоб ребенка, пока она отдыхает.

Предлагайте побольше жидкости . Младенцы старшего возраста и дети могут есть охлажденные продукты , , такие как ледяное мороженое и йогурт, чтобы охладить тело изнутри и сохранить их водный баланс.

Покажите ребенку теплую ванну или ванну с губкой . Поскольку вода испаряется с ее кожи, она охлаждает ее и понижает температуру.Не используйте холодную воду. Это может вызвать у нее дрожь и повышение температуры тела. Точно так же не используйте медицинский спирт (старомодное средство от лихорадки). Это может вызвать скачок температуры и, возможно, даже отравление алкоголем.

Используйте вентилятор. Опять же, вы не хотите, чтобы ваш ребенок простужался. Установите низкую настройку вентилятора и направьте его рядом с ней, чтобы воздух циркулировал вокруг нее, а не дул прямо на нее.

Оставайтесь дома в прохладном месте. Или, если вы на улице, оставайтесь в тени.

Лекарство от лихорадки — это вариант, если температура доставляет вашему ребенку дискомфорт и ваш врач говорит, что это нормально. Ацетаминофен или ибупрофен помогут снизить температуру. (Ибупрофен не рекомендуется детям младше 6 месяцев или детям с обезвоживанием или постоянной рвотой.) При приеме лекарства:

• Будьте осторожны с дозой. Правильная доза зависит от веса вашего ребенка. Всегда используйте измерительное устройство, которое поставляется вместе с лекарством, чтобы дать ребенку точное количество.
• Не давайте жаропонижающие лекарства чаще, чем рекомендуется. В инструкции, вероятно, будет сказано, что вы можете давать ацетаминофен каждые четыре часа (максимум пять раз в день) и ибупрофен каждые шесть часов (максимум четыре раза в день).
• Никогда не давайте ребенку аспирин. Аспирин может сделать ребенка более восприимчивым к синдрому Рейе, редкому, но потенциально смертельному заболеванию.
• Не давайте ребенку лекарства от кашля и простуды, отпускаемые без рецепта. Большинство врачей не рекомендуют эти продукты младенцам и детям младшего возраста. И они могут уже содержать ибупрофен или ацетаминофен, поэтому вы рискуете дать ребенку слишком много лекарства.

Фебрильные судороги и другие осложнения

Лихорадка обычно является нормальным процессом заживления организма. Но есть сложности, о которых следует знать:

Фебрильные изъятия

Лихорадка иногда вызывает фебрильные судороги у младенцев и маленьких детей. Чаще всего они встречаются у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.

В большинстве случаев судороги безвредны, но это не делает их менее ужасными, если они есть у вашего ребенка. Он может закатить глаза, вызвать слюни или рвоту. Его конечности могут стать жесткими, а тело подергиваться или дергаться.

Узнайте больше о фебрильных судорогах и способах их лечения.

Лихорадка, которая продолжает возвращаться

Жаропонижающее лекарство временно снижает температуру тела, но не влияет на насекомую, вызывающую инфекцию. Таким образом, у вашего ребенка может подниматься температура, пока его тело не очистится от инфекции.Это может занять как минимум два-три дня. Ваш врач может захотеть увидеть вашего ребенка, если его температура держится более трех дней.

Некоторые инфекции, такие как грипп, могут длиться от пяти до семи дней. А если ваш ребенок лечится антибиотиками для борьбы с бактериальной инфекцией, его температура может снизиться через 48 часов.

Лихорадка без других симптомов

Если у ребенка жар, не сопровождающийся насморком, кашлем, рвотой или диареей, выяснить, что случилось, может быть сложно.

Существует множество вирусных инфекций, которые могут вызывать жар без каких-либо других симптомов. Некоторые, например розеола, вызывают трехдневную очень сильную лихорадку, за которой следует светло-розовая сыпь на стволе.

Более серьезные инфекции, такие как менингит, инфекции мочевыводящих путей или бактериемия (бактерии в кровотоке), также могут вызывать высокую температуру без каких-либо других специфических симптомов. Если у вашего ребенка температура 102,2 градуса по Фаренгейту или выше в течение более 24 часов, позвоните врачу, независимо от того, есть ли у него другие симптомы.

Повреждение мозга

Возможно, но крайне маловероятно.

Нет ничего необычного в том, что у больного ребенка температура достигает 104 или даже 105 градусов по Фаренгейту. Чтобы вызвать повреждение мозга, температура ребенка должна достигнуть 107,6 градусов по Фаренгейту — трудно представить, если только ребенок не оказался в ловушке в горячей машине. например, или был очень одет во время лихорадки.

Опять же, жар — обычное дело, нормальное явление и признак того, что организм вашего ребенка делает то, для чего он предназначен, когда сталкивается с инфекцией. Но вы лучший судья, когда что-то не так. Если вас беспокоит, что происходит с температурой вашего ребенка, позвоните своему врачу.

лихорадка чикунгунья | Описание, причина, симптомы и лечение

Лихорадка чикунгунья , вирусное заболевание, передающееся человеку инфицированными комарами, которое характеризуется лихорадкой, головной болью, сыпью и сильной болью в суставах и мышцах. Название чикунгунья , что означает «то, что изгибается», происходит от языка кимаконде народа маконде.Этот африканский народ живет на восточной границе между Мозамбиком и Танзанией, где вирус чикунгунья был впервые обнаружен во время эпидемии, произошедшей в 1952–53. Заболевание получило свое название из-за того, что из-за сильной скелетно-мышечной боли больные люди ходили в сутулости.

Британская викторина

Медицинские термины и тест для первопроходцев

Кто открыл основные группы крови? Что вызывает заболевание крови талассемией? Проверьте, что вы знаете о медицине, пройдя этот тест.

Передача и симптомы

Лихорадка вызывается вирусом чикунгунья, который переносится людьми и передается от человека комарам. Предполагается, что дикие приматы, такие как обезьяны, служат естественными резервуарами вируса в Африке. Исторически вспышки болезни ограничивались Африкой и Индией, где процветал Aedes aegypti , оригинальный переносчик комаров, описанный для вируса чикунгунья. Однако вирусные мутации, изменение климата, путешествия и миграция людей вызвали сдвиги в географической распространенности лихорадки чикунгунья.Мутации в вирусе позволили ему заразить второго переносчика, Aedes albopictus , который является родным для Азии, но сегодня считается инвазивным видом в местах с теплой, похожей на болотистую среду, в том числе в определенных районах Австралии, на островах в Индийском океане. , на юго-востоке США и в Европе. Зараженные люди, путешествующие из регионов, где вирус является эндемичным, в регионы, где A. albopictus является инвазивным, сыграли значительную роль в распространении болезни в ранее незатронутых частях мира.Вспышки лихорадки чикунгунья обычно возникают после периода проливных дождей, поскольку образующиеся водоемы являются богатыми местами для размножения комаров Aedes .

Aedes aegypti

Комар Aedes aegypti является переносчиком вирусов, вызывающих лихорадку чикунгунья, желтую лихорадку и денге.

Пол И. Хауэлл, магистр здравоохранения; Профессор Фрэнк Хэдли Коллинз / Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (Номер изображения: 9534)

Лихорадка Чикунгунья изнурительна и у некоторых людей может быть опасной для жизни.Симптомы обычно появляются в течение 3–7 дней после укуса инфицированного комара, хотя некоторые люди могут не проявлять признаков болезни в течение 12 дней. Симптомы заболевания напоминают симптомы лихорадки денге, при остром заболевании характерны внезапная лихорадка, головная боль, озноб, тошнота, рвота, сильная боль в суставах (артралгия) и мышечные боли. Хотя многие из этих симптомов проходят через 10 дней, боль в суставах может сохраняться в течение недель или месяцев. Такой хронический артрит встречается примерно у 10–12 процентов пациентов.У младенцев и пожилых людей (старше 65 лет) инфекция может приводить к энцефалиту и длительной неврологической инвалидности (например, к изменениям в поведении или задержке развития у младенцев или к деменции у взрослых). Тяжелый энцефалит, связанный с чикунгунья, связан с повышенным риском смерти.

Диагностика, лечение и профилактика

Инфекция вирусом чикунгунья диагностируется с помощью серологических тестов на антитела к вирусу и подтверждается путем обнаружения вирусной РНК с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).Вакцины или противовирусные препараты от лихорадки чикунгунья отсутствуют. Таким образом, лечение основано на контроле симптомов боли и жара. Это достигается в первую очередь за счет введения противовоспалительных средств, таких как ацетаминофен или ибупрофен.

Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской.
Подпишитесь сегодня

Лихорадку чикунгунья можно предотвратить, уничтожив популяций комаров Aedes . Использование репеллентов от насекомых и ношение рубашек и брюк с длинными рукавами — эффективные методы предотвращения укусов комаров на открытом воздухе.Безопасные сетки в окнах и дверях, а также противомоскитные сетки могут использоваться для предотвращения проникновения комаров в дома или другие здания. Кроме того, опорожнение контейнеров и других сосудов, наполненных дождевой водой, исключает потенциальные места размножения комаров.

Исторические и современные вспышки

Заболевание, похожее на лихорадку чикунгунья, которое включало симптомы лихорадки и боли в суставах, было описано в Индии в 1824 году. Первая эпидемия, охарактеризовавшая болезнь и возбудителя болезни, произошла в 1952–53 гг. Во время вспышки. на плато Маконде в Африке.Вспышка в Бангкоке в 1958 году стала первым известным случаем заболевания в Юго-Восточной Азии. Вспышки в Индии, Шри-Ланке, Камбодже, Вьетнаме, Мьянме, Лаосе, Филиппинах и Индонезии происходили в последующие десятилетия примерно до середины 1980-х годов, когда заболеваемость в этих регионах снизилась.

В 1998–99 гг. Лихорадка чикунгунья возникла в Малайзии, а в начале 2000-х гг. Вновь возникла в таких странах, как Индия, Таиланд и Индонезия. Вирус также появился на Реюньоне, Маврикии, Коморских островах и Сейшельских островах — островах, расположенных в западной части Индийского океана.Начиная с 2005 года, на Реюньоне произошла крупная вспышка, от которой к 2006 году пострадала около одной трети населения. В том же году эпидемия болезни охватила несколько индийских штатов, включая Тамил Наду, Махараштру, Гуджарат и Дели, а также около полутора тысяч человек. было сообщено о миллионах подозреваемых случаев. В 2007 году лихорадка чикунгунья впервые появилась в Европе, от которой заболели более 200 человек в Равенне, городе на северо-востоке Италии. Считалось, что вирус был доставлен в Равенну человеком, путешествующим из пострадавшего региона Индии.Неожиданная вспышка тропической болезни в этом регионе мира вызвала обеспокоенность по поводу инвазивности и адаптивных способностей комаров Aedes в прохладном климате.

В 2009 году в Таиланде произошла крупная вспышка лихорадки чикунгунья. В период с января по июнь того года было зарегистрировано около 24 000 случаев заболевания. Первоначально вспышка охватила только южные провинции — провинции, расположенные недалеко от границы с Западной Малайзией, где также была вспышка болезни.Однако к июню случаи заболевания начали появляться и в северных провинциях Таиланда. Болезнь также распространилась в Сингапур, расположенный на южной окраине Западной Малайзии, и во многие районы Восточной Малайзии, расположенные на северо-западной окраине острова Борнео.

В течение следующих нескольких лет вспышки лихорадки чикунгунья происходили спорадически, причем случаи заболевания возникали в регионах, уже пораженных этой болезнью, а также в ранее не пораженных ею странах, таких как Бутан на юге Центральной Азии и французская часть острова Сент Мартин в Карибском море.В конце 2013 — начале 2014 года болезнь распространилась на несколько островов Карибского бассейна (Вест-Индия) посредством местной передачи, что указывает на то, что комары в регионе заразились вирусом. Зараженные путешественники, покидающие острова, впоследствии перенесли болезнь в другие части Америки. В 2014 г. официальные органы здравоохранения Тихоокеанских островов, включая Американское Самоа, Самоа, Острова Кука, Французскую Полинезию, Кирибати и Маршалловы острова, оценили, что более миллиона человек пострадали от лихорадки чикунгунья.. В последующие годы вспышки были зарегистрированы во многих регионах, включая Африку, Азию, Америку и Европу; Больше всего пострадали Азия и Америка.

Кара Роджерс

Узнайте больше в этих связанных статьях Britannica:

• Вирус чикунгунья

  Вирус вызывает лихорадку чикунгунья — заболевание, впервые зарегистрированное в 1952–53 гг. Во время вспышки на плато Маконде, расположенном на границе между Мозамбиком и Танзанией в Африке.Первоначально вирус был изолирован от пациента из Танзании в 1953 году.…

• лихорадка

  Лихорадка, аномально высокая температура тела. Лихорадка характерна для многих различных заболеваний.

Как правильно держать новорожденного при подмывании

Как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании?

Как держать новорожденного при подмывании? Об этом часто спрашивают молодые родители у медсестер еще в роддоме или у педиатра после выписки домой. Ведь малыш кажется таким хрупким, что иногда его даже на руки брать страшно. Тем не менее проводить гигиенические процедуры нужно не просто ежедневно, а после каждой замены подгузника. От того, насколько хорошо они выполняются, зависит будущее здоровье маленького человечка.

Как правильно держать новорожденного ребенка под краном

Большинство врачей советуют подмывать младенца под струей теплой воды. Зачастую это делается в умывальнике или же ванне. Для того чтобы использовать этот способ, взрослому следует держать ребенка левой рукой, а правой мыть, но это касается только правшей. Левши должны делать это наоборот: левой конечностью придерживать малыша, а правой проводить процедуру.

Не рекомендуется использовать различные средства гигиены для взрослых (например, мыло, гель для душа), потому что в их в составе может присутствовать вредный компонент, который приведет к аллергической реакции. Поэтому нужно очень внимательно и особенно требовательно относиться к выбору таких средств. Стоит избегать средств с содержанием спирта, парабенов, а также большого количества дезодорирующих составляющих при соблюдении детской гигиены.

Что касается вспомогательных гелей для подмывания младенцев, то настоятельно рекомендуется покупать такие средства, у которых отсутствует запах. Кроме того, следует учитывать и тот факт, насколько сильно пенится жидкое мыло. Если оно становится слишком скользким после нанесения на руку, то лучше от него отказаться, так как в нем много «химии». Опытные мамы советуют использовать концентраты таких средств. Поскольку они экономны и разбавлять их можно так, как захочется.

Вернуться к оглавлению

Не так давно на прилавках магазинов бытовой химии и косметики появились влажные салфетки. Но, несмотря на то что этот продукт легкой промышленности — достаточно молодое «изобретение», много теперешних новоиспеченных родителей просто не представляют свою жизнь без него. Влажные салфетки всегда выручают молодых мам в дороге, если нет доступа к проточной воде. Кроме того, в тех неприятных ситуациях, когда водоснабжение в квартире временно прекращено из-за ремонтных работ.

Так как жизнь (особенно с маленьким ребенком) непредсказуема, нужно всегда иметь при себе такие салфетки. Пользоваться ими одно удовольствие. Достаточно снять подгузник, удалить выделения с помощью салфеток и немного подождать, пока кожа младенца не высохнет. Можно также присыпать грудничка тальком. Затем надеть новый памперс. Настоятельно не рекомендуется одевать ребенка влажным, так как его нежную кожу может покрыть сыпь.

Кроме того, следует учитывать и плотность, и запах салфетки. Иногда эти средства бывают очень неприятными, жесткими на ощупь, что приведет к раздражению детской кожи. Что касается запаха, то лучше выбирать продукт без него. В ароматизированных салфетках слишком много вредных компонентов. Если они с добавлением масел или экстрактов растений, то использовать их нужно очень осторожно. В случае аллергической реакции настоятельно рекомендуется прекратить их использование.

Врачи не советуют приобретать салфетки со спиртом, поскольку они слишком сушат. Но они превосходно справляются с дезинфекцией игрушек, пластмассовых вещей и рук малыша. Что касается антибактериального продукта, то он убивает в прямом смысле всю микрофлору маленького ребенка. Ведь он борется и с плохими, и с хорошими бактериями. После использования такого продукта грудничок остается без какой-либо внешней защиты, что чревато попаданием инфекции в организм.

Вернуться к оглавлению

Если родители подмывают маленького ребенка в тазу или ванне, где обычно купаются взрослые, следует обязательно перед этим продезинфицировать емкость. Иначе попадание каких-либо инфекций через кожу в организм грудничка просто неизбежно. Но выбирать моющее средство нужно с учетом того, что у него совсем не должно быть запаха. Кроме того, надо учитывать, что слишком вредные компоненты в случае плохого ополаскивания водой ванны после уборки могут запросто вызвать у младенца аллергическую реакцию.

Для мытья ванной комнаты следует выбирать максимально безопасные моющие средства. Но если нет возможности купить их, то можно воспользоваться солью, содой, лимонной кислотой, перекисью водорода, спиртом и уксусом. Они хорошо дезинфицируют поверхности и, кроме того, бывают в каждом доме. Эти средства не приносят никакого вреда коже малыша — стоит только хорошо промыть ванну после дезинфекции.

Техника безопасности в этом вопросе (при водных процедурах в большой ванне или тазике) особенно важна.

Так как ребенок еще маленький, а емкость для купания слишком глубокая и широкая, есть огромный риск просто «упустить» малыша в воду. В этом случае очень важно правильно держать грудничка. Чтобы инцидента ни в коем случае не произошло, нужно найти такое положение, которое не будет сковывать движений родителя. Если младенец слишком активный, следует успокоить его легкими поглаживаниями, иначе подмыть его не получится.

Если водные процедуры проводятся в тазе, то его можно поставить, например, на табурет или стол, но обязательно устойчивые. Такое подмывание будет проходить гораздо проще и быстрее. При купании в тазике следует придерживать корпус малыша на одной своей руке, а второй — аккуратно мыть. Головка малыша может немного наклоняться вправо или влево, но не полностью, поскольку шейный от

Как держать при подмывании новорожденного

Как подмывать новорожденного мальчика: правила интимной гигиены, видео

У молодых мам нередко возникают вопросы относительно гигиены половых органов своего малыша, ведь кожа ребенка в интимных местах очень чувствительна к опрелостям, высыпаниям и раздражению. Чтобы избежать всех возможных неприятностей, следует начать правильный уход за новорожденным мальчиком сразу после выписки из роддома.

Гигиена новорожденного мальчика

Известно, что от качества процедур по уходу зависит не только самочувствие малыша, но и здоровье. Так, неотъемлемый атрибут каждого грудничка – подгузник. В первые месяцы жизни необходимо будет менять его до восьми, а то и десяти раз за сутки. Такая частота смены «нижнего белья» будет напрямую зависеть от опорожнения кишечника крохи и последующего подмывания. Грудной ребенок может пребывать в одном подгузнике около трех-четырех часов, но при условии, что там нет фекалий.

Скопление мочи или каловых масс в памперсе создает агрессивную среду, кишащую бактериями, которые вызывают у малыша раздражения и зуд. По этой причине вопрос о том, как ухаживать за новорожденным мальчиком, на первом месте у заботливых родителей. Если кроху редко подмывать, то под крайней плотью, которая плотно покрыта кожной складкой, начинают размножаться бактерии, при этом половой член воспаляется. Суженное состояние крайней плоти, то есть фимоз, сам проходит по достижению трех-пяти лет, а у некоторых мальчиков головка открывается уже во время полового созревания.

В роддоме и дома подмывание половых органов мальчика следует осуществлять спустя три-четыре часа нахождения в одном подгузнике или после каждого опорожнения. Для ежедневного купания или подмывания необходимо подготавливать все принадлежности, которые потребуются:

• ватные диски;
• памперс;
• текстильное полотенце;
• детскую присыпку;
• детский крем под памперсы или от опрелостей.

Как подмывать новорожденного мальчика правильно? Вода должна быть теплой, но не горячей. Самая комфортная температура считается в пределах +36°C…+38°C. Следите за тем, чтобы не обжечь ребенка, когда берете и подносите мыть. Мыло использовать каждое подмывание не нужно, рекомендуется применять его только пару раз в сутки. Это касается и гигиенических лосьонов – использование мыльного раствора сушит нежную кожу младенца.

Лучше ополаскивать малыша водопроводной водой без каких-либо средств, предназначенных для ухода. Слишком частое мытье с мылом может вызвать определенные проблемы или неблагоприятно отразиться на деликатной коже новорожденного и пенисе, образуя микротрещины, через которые будут проникать болезнетворные бактерии и инфекция. Гели и мыло нужно брать лишь те, что предназначены для детей, так как взрослые средства гигиены категорически не подходят.

Подмывать ребенка следует под проточной водой, расположив на ладони спиной вверх. Плечо крохи нужно надежно зафиксировать с помощью среднего и указательного пальца. Затем поднести младенца к струе с водой и свободной рукой осуществить обработку половых органов. Соблюдая все правила, вы быстро освоите процесс того, как правильно держать новорожденного при подмывании. Нюансы:

1. Обязательно следите, чтобы ребенок не соприкасался с раковиной.
2. Подмывать правильно спереди назад, чтобы часть фекалий не попала в половые органы, но в случае с мальчиками это необязательно.

Как правильно подмывать мальчика при смене памперсов

Каждый раз после смены подгузника желательно подмывать ребенка под проточной водой. Если загрязнений немного, то можно просто протереть нежную кожу ребенка влажными салфетками или ватными тампонами. Как подмывать новорожденного мальчика? Для частых процедур подойдет использование проточной воды без очистительных гигиенических средств. После этого каждый раз смазывать кожу детским кремом нет необходимости, если следы явного высыпания или раздражения отсутствуют.

Как подмывать новорожденного перед сном

Спокойный сон новорожденного во многом зависит от гигиены под подгузником. Зачастую перед ночным отдыхом осуществляется купание, которое обязательно включает подмывание. В ванночке следует тщательно вымыть половые органы крохи, а затем обработать кремом под подгузники, детским маслом или присыпкой. Однако следует помнить, что средство после подмывания должно быть выбрано только одно – сочетать одновременно несколько нельзя. Если малыша перед сном не купаете, а лишь подмываете, то процедура осуществляется так же, как во время дневной обработки гениталий.

Как мыть половые органы мальчиков

Гигиенические процедуры репродуктивных органов нужно осуществлять правильно, с учетом особенностей строения полового органа. При подмывании новорожденному малышу не нужно заворачивать или подгибать крайнюю плоть, а после – намыливать. Лишний раз лучше вообще не прикасаться к мужскому половому органу крохи, ведь стремление мам сделать лучше может обернуться нанесением вреда ребенку и занесением инфекции.

Фимоз с годами пройдет сам по себе, не всегда требуется удаление крайней плоти сразу после выписки крохи из роддома. Избыток смегмы можно чистить ушными палочками. Как купать новорожденного мальчика, если интимные места настолько деликатны? Необходимо мыть половой орган под струей проточной воды с гелем или без. Затем следует тщательно вытереть младенца и обработать детским кремом. Уход и купание предельно просты, поэтому стоит делать процедуры регулярно, но без фанатизма.

Как Держать Новорожденного При Подмывании Под Краном

Как держать новорожденного при подмывании под краном

Как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании

С рождения малыша необходимо приучать к гигиене половых органов, от которых зависит возможность воспроизведения потомства у девочки или мальчика. Родители первого ребенка не знают, как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании. Но эта статья поделится способами и средствами, для соблюдения чистоты у малышей.

Пока ребенок находится в роддоме, мамы могут проконсультироваться у детских медсестер о правильности ухода за новорожденным. Важно, чтобы мамочка училась, а не поручала работникам заботиться о ребенке. Все равно в дальнейшем придется самостоятельно заботиться о карапузе.

Рекомендации по подмыванию новорожденных

Родителям девочек нужно понимать, что особенности личной гигиены крошек существенно отличаются от мальчишечьей. Подмывая малышку, нужно плавно выполнять движения от лобка к промежности. Направление мытья органов для мальчиков не принципиально. Подмывая мальчишку, доктор Комаровский советует молодым мамашам не беспокоить крайнюю плоть ребенка до достижения им трехлетнего возраста.

Существует два распространенных способа подмывания малыша: с помощью влажных салфеток и воды. Некоторые мамы для гигиены половых органов малюток используют детское мыло, но этот метод приводит к сухости и раздражению чувствительной младенческой кожицы, которые связаны с опрелостями.

Салфетки вместо подмывания

Использование влажных салфеток подходит «ленивым» мамочкам. Преимуществами такого способа являются:

• Простота. Достаточно приобрести салфетки и держать их под рукой, чтобы подмыть малыша. В местах, где нет возможности подмыть грудничка (поликлиника, СОБЕС, прогулка), эти вещи незаменимы.
• Не требуют особых условий. Подмывая детей из-под крана, родителям приходится регулировать температуру воды. Влажные салфетки приятны для детской кожи. Но у такого способа есть недостаток. Поскольку в кале новорожденного присутствуют ферменты, раздражающие детскую кожицу, очищающие салфетки могут вызвать опрелость.

Наши бабушки подмывали детей водой с помощью ваты. В стерильную банку наливают теплую воду. Мытье половых органов маленького человека осуществляется ваткой. Но можно подмывать детей из-под крана и в детской ванночке.

В идеале карапуза нужно подмывать после каждой смены памперса. Замена подгузника должна происходить не реже, чем каждые три часа. Простой арифметический подсчет подскажет, что родители меняют подгузники ребенку от восьми раз в сутки. Но новорожденные такие процедуры изначально воспринимает в штыки. Поэтому особо чувствительные родители могут подмывать проточной водой дважды в день, а остальные манипуляции выполнять с помощью салфеток.

Основными местами для подмывания являются:

1. Пеленальный столик или кровать. Для выполнения личной гигиены у крохи необходимо положить младенца на спину. Потом одной рукой расстегнуть липучки на подгузнике и снять памперс. Другая рука в это время фиксирует стопы новорожденного. Затем помыть паховые складки, промежность, половые органы. Мытье осуществлять либо с помощью салфеток, либо воды и ватки. Все зависит от удобства матери.

2. Раковина. Для того чтобы такой способ чистоты половых органов малыша прошел удачно нужно выполнить определенную последовательность действий. Набрать воду в раковину. Температура воды должна колебаться в пределах от 36—37,5 градусов. Расположить головку малыша на локтевом изгибе, ладонью придерживая бедро ребенка. Вторая рука подмывает ребенка. Важно, чтобы младенец не касался раковины. Правильное положение показано на фотографии 1.

Фотография 2 иллюстрирует креативный подход родителей к решению проблемы. Только новорожденного ни в коем случае нельзя оставлять самого в раковине.

3. Ванная. Пока детский пупок не заживет, такие купания нежелательны. В идеале, чтобы оба родителя совершали эту процедуру. Примерно 7—8 день жизни новорожденного можно приступить к купанию. Первым шагом необходимо набрать в ванну воду оптимальной температуры, варьирующей от 36—38 градусов. Потом одну руку подложить под затылочек ребенка, придерживая голову. Другая рука держит поясницу. А отец подмывает кроху. Если не получается со вторым родителем, то тогда необходимо выполнить действия, аналогичные подмыванию в раковине. Правильная позиция обозначена на фотографии 3.

Как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании рассмотрели. Таким образом, соблюдать правила детской гигиены несложно. При подмывании ребенка в ванне или в раковине, достаточно выполнять определенную последовательность действий, и позже эти навыки дойдут до автоматизма.

как подмывать новорожденного под краном держать

Подмывание – один из важных аспектов ухода за новорожденным. Необходимо подмывать ребенка достаточно часто, чтобы не допустить раздражения младенческой кожи. Главная проблема, с которой сталкивается при этом молодая мама – как научиться правильно держать малыша при подмывании.

В роддоме детские медсестры обычно показывают такой вариант: вы кладете ребенка грудью на вашу руку так, чтобы большая часть его туловища помещалась на вашем предплечье. Ладонью вы держите ребенка за дальнее от вас плечо. Такая поза позволяет не придерживать дополнительно голову малыша. Подмывать так ребенка очень удобно под краном в ванной. Если подмываете малыша в таком положении, следите за тем, чтобы не было давления на живот, так как при этом ребенок может срыгнуть пищу.

Можно держать малыша и другим способом: голова ребенка покоится на вашем плече, а спина располагается на предплечье. Той же рукой вы придерживаете ребенка за одну ногу или за обе, под коленки. Такая поза более удобна при пользовании раковиной или тазиком, а также ее рекомендуют использовать при подмывании девочек, так как в этом случае поток воды направлен от паха к анусу, что препятствует проникновению бактерий в паховую область младенца.

Производители детской косметики предлагают разнообразные салфетки для гигиены младенцев. Они очень удобны, если в доступе нет воды – на прогулке, в машине, в кафе. При этом ребенка можно держать у себя на коленях, или же положить на подходящую поверхность. Но, несмотря на удобство применения салфеток, старайтесь ограничивать их использование, так как вещества, которые содержатся в пропитке, могут вызывать аллергию.

Соблюдайте технику безопасности при подмывании ребенка. Следите за тем, чтобы не ударить его головой о какие-либо предметы интерьера.

Первое время после родов и пр

С подмыванием новорожденного молодая мама сталкивается уже в первый день после родов. Столь важный процесс вызывает много вопросов и сомнений у родителей. Эта процедура имеет свои особенности и различия в зависимости от пола малыша.

Общие рекомендации по интимной гигиене новорожденных

Подмывание ребенка – одна из самых частых процедур ухода. Совсем не требуется подмывать малыша после каждого мочеиспускания. Но после стула необходимо подмыть малыша обязательно.

Современный подгузник можно не снимать с ребенка в течение трех часов, но только в том случае, если в нем нет испражнений. Кал вместе с мочой представляет из себя очень агрессивный фактор, неблагоприятно влияющий на нежную детскую кожу.

Хорошо, если есть возможность подмыть малыша под проточной водой. При отсутствии водопровода (к примеру, в сельской местности), можно подмыть ребенка в тазике, налив туда теплую воду. Можно подмывать ребенка вдвоем, когда один держит малыша и моет, а другой поливает воду из кувшина.

С. Определить ее можно или с помощью водного термометра, или своей рукой, подставив под струю воды область локтевого сгиба.

Для процедуры подмывания нужны подходящие средства ухода. Они должны быть нейтральными, не раздражать чувствительную кожу и не сушить слизистые. Подойдет жидкое детское мыло, а также нейтральные гели для подмывания. Категорически не подходят средства с антибактериальным действием, потому что полезную флору половых органов малыша нужно беречь.

Осушение кожи проводится аккуратными промокающими движениями до тех пор, пока не впитается вся влага. Тереть не нужно. Лучше для осушения кожи взять мягкую пеленочку.

Влажными детскими салфетками не нужно злоупотреблять. Они прекрасно выручают в дороге и в поликлинике. Но если е

В роддоме сегодня молодым мамам не надо беспокоиться, медперсонал больницы обычно совершает уход и подмывание за новорожденными малышами. Однако бывают случаи, когда родившая первенца женщина, оказывается в растерянности, когда ей самой предлагают взять на руки и подмывать ребенка. Она боится тронуть ребенка, ведь он такой хрупкий и уязвимый, вдруг она неосторожным своим движением ей навредит. А подмывать это крохотное существо под краном проточной водой представляется совсем невозможной задачей. Учитывая то, что многие мамы не совсем правильно ведут себя после родов, мы хотим дать некоторые рекомендации о том, как держать на руках и как подмывать новорожденного.

Неоправданная сверхосторожность молодой мамы ведет к скованности и неловкости движений, к расстройству и ненужным переживаниям. Отныне вы мать и вы сами несете ответственность за жизнь и здоровье своего ребенка. Не надо нервничать и впадать в панику при первом же крике ребенка, в первые месяцы жизни маленькие дети кричат довольно часто. Это не всегда говорит о том, что малышу что-то не нравится или у него что-то болит. Иногда маленькие дети кричат просто для того, чтобы потренировать голосовые связки, легкие и мышцы. Поэтому, не спешите быстро взять сразу плачущего ребенка на руки, делать резких движений ни в коем случае нельзя.

Взять новорожденного на руки надо так, чтобы его голова не запрокидывалась назад. Подъем и опускание с кровати стрессовые моменты для ребенка, а если еще мама будет держать его неуверенно, то ребенок также будет неспокоен. Не стоит бояться брать на руки новорожденного, он не совсем уж такой уязвимый, как вам кажется. Подумайте о том, что совсем недавно это хрупкое и нежное существо перенесло большие перегрузки, проходя через узкие родовые пути. Просто всякий ра

Источник

После долгих девяти месяцев беременности женщину ждет очень волнительный процесс под названием роды. Когда все это будет позади и вы наконец-то встретитесь со своим малышом, первое время вы будете привыкать к своему ребеночку и знакомиться с ним, а он с вами. Стоит отметить, что через пару часов после родов вам нужно будет впервые взять своего малыша на руки и желательно к этому времени уже знать, как это нужно делать. Сегодня мы расскажем вам, как правильно держать ребенка на руках.

Если мама и папа ходили на курсы молодых родителей, то, скорее всего, им там уже рассказали, как правильно держать кроху после рождения. Но стоит отметить, что тренироваться на кукле и держать настоящего младенца — это разные вещи. Даже если родители прошли специальные курсы, в первый раз будет не так просто сориентироваться и взять своего ребенка правильно. Но если мама намного быстрее осваивает правильную технику, то папам иногда бывает довольно сложно, и они просто теряются, когда им в руки дают маленького крохотного малыша.

На что стоит обратить внимание?

Первое, о чем нужно помнить, беря ребенка на руки, это то, что ему необходимо поддержать головку. Это очень важно, так как мышцы шеи новорожденного еще очень слабенькие, и сам головку он начнет держать только спустя пару месяцев. Важно знать одно очень важное правило. Если вам дают малыша, надо либо придерживать сразу своей рукой головку ребенку, либо следить за тем, чтобы головка наклонялась вперед. Многие врачи-педиатры считают, что если ребенок закидывает голову вперед, на свою грудь, это абсолютно нормально и невредно для крохи. А вот наклонов назад стоит избежать, так как если младенец резко опрокинет свою головку назад, это может повредить его шейные позвонки.

Если вам нужно положить малыша, поддерживайте головку ребенка своим локтем. То есть надо пол

Источник

Как держать новорожденного при подмывании? Об этом часто спрашивают молодые родители у медсестер еще в роддоме или у педиатра после выписки домой. Ведь малыш кажется таким хрупким, что иногда его даже на руки брать страшно. Тем не менее проводить гигиенические процедуры нужно не просто ежедневно, а после каждой замены подгузника. От того, насколько хорошо они выполняются, зависит будущее здоровье маленького человечка.

Как правильно держать новорожденного ребенка под краном

Большинство врачей советуют подмывать младенца под струей теплой воды. Зачастую это делается в умывальнике или же ванне. Для того чтобы использовать этот способ, взрослому следует держать ребенка левой рукой, а правой мыть, но это касается только правшей. Левши должны делать это наоборот: левой конечностью придерживать малыша, а правой проводить процедуру.

Не рекомендуется использовать различные средства гигиены для взрослых (например, мыло, гель для душа), потому что в их в составе может присутствовать вредный компонент, который приведет к аллергической реакции. Поэтому нужно очень внимательно и особенно требовательно относиться к выбору таких средств. Стоит избегать средств с содержанием спирта, парабенов, а также большого количества дезодорирующих составляющих при соблюдении детской гигиены.

Что касается вспомогательных гелей для подмывания младенцев, то настоятельно рекомендуется покупать такие средства, у которых отсутствует запах. Кроме того, следует учитывать и тот факт, насколько сильно пенится жидкое мыло. Если оно становится слишком скользким после нанесения на руку, то лучше от него отказаться, так как в нем много «химии». Опытные мамы советуют использовать концентраты таких средств. Поскольку они экономны и разбавлять их можно так, как захочется.

Применение влаж

Новорожденный ребенок требует к себе очень много материнского внимания. Несмотря на то, что большую часть времени он спит и в промежутках только питается, за младенцем следует ежедневно ухаживать. Многие молодые мамы испытывают разные трудности. Перед ними встают важные вопросы, с которыми они никогда прежде не сталкивались: как правильно приложить кроху к груди, как почистить ушки или носик, как брать новорожденного на руки…

Вам придется до автоматизма отработать многие важные на данном этапе навыки: утренний туалет, смену подгузника, купание, одевание и прочие. Все эти процедуры имеют свои особенности, но выполняются одинаково с детьми разных полов. Между тем гигиена половых органов девочки и мальчика имеют принципиальные различия. Чтобы уберечь малютку от вероятных нежелательных последствий (о которых мы поговорим чуть ниже), необходимо научиться подмывать новорожденную девочку правильно.

Почему это так важно?

Половые органы новорожденной девочки имеют некоторые особенности, в связи с чем очень важно подмывать дочурку правильно.

Слизистая оболочка влагалища новорожденной малышки очень восприимчива к различным возбудителям, а источников инфекции может быть множество: остатки мочи и кала, клетки слущивающегося эпителия, выделяющаяся из влагалища слизь. Скопление посторонних частиц приводит к раздражению и воспалению. Влагалище малышки постоянно открыто для инфекций, о чем необход

при купании, кормлении и после, при подмывании и другие позы

Формирование доношенного малыша остается в перинатальном периоде, после рождения кроха активно приспосабливается к окружающей среде, продолжает свое развитие. В период новорожденности (в течение первого месяца) молодых родителей терзают сомнения, как правильно держать новорожденного мальчика и девочку и оценивать его поведение.

У мам часто возникает послеродовая депрессия, сопровождающаяся незнанием техники обращения с грудничком. На этом этапе следовало бы выделить несколько важных правил, которые помогут идеально взять кроху на руки, не принося ему дискомфорт.

Заранее отметим, что молодым родителям стоит также подготовить для новорожденного подгузники и трусики. Кстати, приобрести эти изделия по невысокой цене можно на страничке https://vammarket.ru/mama-i-malysh/podguzniki-trus популярного интернет-магазина VAMmarket.ru. Тут вы без проблем найдете все необходимые товары для малышей.

Памятка родителям! Деток, которые в новорожденности перенесли мышечную дистонию, не рекомендуется постоянно носить в одном положении.

Несколько простых, но значимых правил

• Грудничок находится в положении лежа. Прежде чем взять его на руки, нужно подложить одну руку под попку, другой аккуратно поддерживать затылок и поднимать к себе. Следите за тем, чтобы головка младенца находилась выше уровня тазобедренного сустава.
• Малыш лежит на животе. В этой ситуации левую руку следует пропустить под грудь новорожденному, правой ладонью взять за животик. Помните, поднимать новорожденного стоит очень нежно и постепенно, малыш не должен испугаться резких движений. Только что родившемуся крохе нужно указательным и большим пальцами поддерживать подбородок. Не следует игнорировать такие требования, ведь крошке еще тяжело держать головку в правильном положении.
• Собираетесь положить младенца — прежде прижмите его к себе поближе, опускайте в кроватку медленно, старайтесь опуститься вместе с ним до максимально возможного положения. Сразу оставлять малыша не следует, подержите немного руки, кроха должен привыкнуть к поверхности. Если ребеночек уснул, можно накрыть его одеялком.

Более подробно, как правильно держать новорожденного ребенка, можно узнать из видео ниже.

Для удобства прилагается инструкция, как правильно держать новорожденного ребенка в фото.

Как правильно держать новорожденного ребенка столбиком?

Побольше носите грудничка на руках в раннем возрасте. Этим вы не только проявляете к нему теплоту и внимание, но и позаботитесь о правильном формировании спинных и шейных мышц. Правильная поддержка месячного крохи в период новорожденности благоприятно играет на показатели дальнейшего развития. Например, значительно снижается риск возникновения сколиоза, растяжения мягких тканей в области шеи и позвоночной зоны. К тому же, младенец лучше себя чувствует в таком положении после кормления. Ему удается отрыгнуть воздух, и вследствии, уменьшаются ощущения кишечной колики.

Обеспечить подобное положение новорожденному не сложно, но аккуратность и внимательность еще никто не отменял. Взяв младенца на руки, крепко прижмите его к себе, прежде следует плавно поднять ребенка в вертикальное положение. Головка крохи в такой позе должна лечь на ваше плечо. Одной рукой обхватите попу и ножки крошки, второй аккуратно поддерживайте спинку и попку. Главное, чтобы нагрузка была равномерной по всей длине позвоночника новорожденного.

Как мы уже говорили, такое положение — это профилактика появления газов. В момент нахождения в такой позе, малыш крепко прижимается к телу матери и чувствует тепло, за счет чего снимаются болевые ощущения в кишечнике и желудке.

При потничке у новорожденного старайтесь не брать его за пораженные места.

Правильное положение младенца при подмывании

Помимо основных моментов, когда кроху поднимают на руки, существуют еще и обязательные процедуры, в период которых также важно знать, как более удобно удерживать малыша. Любая мама по несколько раз в день подмывает детку, поэтому здесь также необходимо выделить несколько объяснений, которые помогут провести процедуру с максимальным комфортом для новорожденного.

Выкладываем ребенка на предплечье одной руки так, чтобы животик смотрел вверх. Ладонью придерживайте голову грудничка, свободной рукой подмываем под проточной водой, температура которой не должна превышать 37 °С. Малыша после четырехнедельного возраста целесообразно держать животиком вниз. Такое положение удобно и родителям, и новорожденному.

Как правильно держать новорожденного ребенка при купании?

Вопрос о правильной поддержке крохи во время купания, пожалуй, один из самых распространенных, следовательно, придется уточнить несколько правил целесообразной позы. Прежде посмотрите видео Доктора Комаровского ниже.

Перед купанием следует удобно взять малыша, а именно — одну руку подложить под затылок малыша и придерживать головку, второй рукой держать за поясничный отдел. Также можно перевернуть малыша животиком вниз, придерживая его одной рукой за подмышки, а второй аккуратно обмывать спинку, ножки и голову. Именно в такой последовательности, так как головку младенца рекомендуется мыть в последнюю очередь.

Какой должна быть поза малыша при кормлении и после?

Современные мамочки часто заблуждаются по поводу правильного положения ребенка во время кормления, это обусловлено игнорированием требований, установленных медиками по отношению к грудничкам. Очень многие детки имеют после этого последствия: возникает искривление позвоночника, повреждение связок, растяжение мышечных тканей. Следовательно, нужно отдать должное внимание правильной позе крохи.

Рассмотрим, как правильно держать новорожденного ребенка во время и после кормления.

• Сразу после рождения малыша следует кормить в положении лежа. Это удобно и матери, и новорожденному. В таком случае исключается риск нанесения дискомфорта младенцу.
• Лицо грудничка должно быть направлено к груди, носик находится на против ареолы.
• При кормлении сидя руку, на которой будет лежать малыш, стоит удобно расположить, не забудьте про опору под локтевой сустав.

О правильной позе ребенка после кормления изложено выше в статье. Поносите малыша столбиком, чтобы он с легкостью смог отрыгнуть воздух.

Памятка родителям! Не нужно забывать о позах, которые строго противопоказаны для держания младенца на руках. Предлагаем рассмотреть несколько замечаний, как неправильно держать новорожденного.

• Ни в коем случае, родителям нельзя поднимать малыша за кисти и запястья. Такое положение часто наносит травму еще полностью не сформировавшимся суставам;
• поднимая грудничка на руки, не игнорируйте положение головки, ее нужно придерживать, так как существует риск повреждения позвоночника, следовательно, пострадают нервные окончания;
• при продолжительном ношении, нельзя оставлять конечности в подвешенном состоянии. Это неудобно ребенку и выполняется большая нагрузка;
• Не придерживая спинку младенца держать на ручках не рекомендуется. Он легко выгибается из-за этого позвонки в области ключицы и поясницы могут пострадать.

Когда можно придерживать грудного ребенка под попу?

Среди всех сущих вопросов о правильной позе новорожденного в первые месяцы жизни, важен и тот, когда малыш окрепнет и его, можно будет брать под попу. Такая поза довольно удобна и самому младенцу, и его родителям.

Обычно здоровые детки с рождения быстро набираются сил, и уже к 4 месяцам многие садятся. Другие же могут и не сесть до 7 месяцев. С врачебной точки зрения, деток полезно носить, придерживая под попу уже с трехнедельного возраста. За счет этой позы, младенец укрепляет свои шейные мышцы и скорее начнет держать головку.

Часть новорожденных деток стабильно держат голову к возрасту четыре недели, оставшиеся— начинают уверенно поднимать к 8 неделям. Поэтому, молодым родителям совершенно не стоит беспокоится и интересоваться, когда ребенок начинает держать голову самостоятельно, ведь такой показатель индивидуален для каждого.

Как Держать Девочку При Подмывании Под Краном. horoshayaberemennost.ru

Как держать новорожденного при подмывании под краном

Как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании

С рождения малыша необходимо приучать к гигиене половых органов, от которых зависит возможность воспроизведения потомства у девочки или мальчика. Родители первого ребенка не знают, как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании. Но эта статья поделится способами и средствами, для соблюдения чистоты у малышей.

Пока ребенок находится в роддоме, мамы могут проконсультироваться у детских медсестер о правильности ухода за новорожденным. Важно, чтобы мамочка училась, а не поручала работникам заботиться о ребенке. Все равно в дальнейшем придется самостоятельно заботиться о карапузе.

Рекомендации по подмыванию новорожденных

Родителям девочек нужно понимать, что особенности личной гигиены крошек существенно отличаются от мальчишечьей. Подмывая малышку, нужно плавно выполнять движения от лобка к промежности. Направление мытья органов для мальчиков не принципиально. Подмывая мальчишку, доктор Комаровский советует молодым мамашам не беспокоить крайнюю плоть ребенка до достижения им трехлетнего возраста.

Существует два распространенных способа подмывания малыша: с помощью влажных салфеток и воды. Некоторые мамы для гигиены половых органов малюток используют детское мыло, но этот метод приводит к сухости и раздражению чувствительной младенческой кожицы, которые связаны с опрелостями.

Салфетки вместо подмывания

Использование влажных салфеток подходит «ленивым» мамочкам. Преимуществами такого способа являются:

• Простота. Достаточно приобрести салфетки и держать их под рукой, чтобы подмыть малыша. В местах, где нет возможности подмыть грудничка (поликлиника, СОБЕС, прогулка), эти вещи незаменимы.
• Не требуют особых условий. Подмывая детей из-под крана, родителям приходится регулировать температуру воды. Влажные салфетки приятны для детской кожи. Но у такого способа есть недостаток. Поскольку в кале новорожденного присутствуют ферменты, раздражающие детскую кожицу, очищающие салфетки могут вызвать опрелость.

Наши бабушки подмывали детей водой с помощью ваты. В стерильную банку наливают теплую воду. Мытье половых органов маленького человека осуществляется ваткой. Но можно подмывать детей из-под крана и в детской ванночке.

В идеале карапуза нужно подмывать после каждой смены памперса. Замена подгузника должна происходить не реже, чем каждые три часа. Простой арифметический подсчет подскажет, что родители меняют подгузники ребенку от восьми раз в сутки. Но новорожденные такие процедуры изначально воспринимает в штыки. Поэтому особо чувствительные родители могут подмывать проточной водой дважды в день, а остальные манипуляции выполнять с помощью салфеток.

Основными местами для подмывания являются:

1. Пеленальный столик или кровать. Для выполнения личной гигиены у крохи необходимо положить младенца на спину. Потом одной рукой расстегнуть липучки на подгузнике и снять памперс. Другая рука в это время фиксирует стопы новорожденного. Затем помыть паховые складки, промежность, половые органы. Мытье осуществлять либо с помощью салфеток, либо воды и ватки. Все зависит от удобства матери.

2. Раковина. Для того чтобы такой способ чистоты половых органов малыша прошел удачно нужно выполнить определенную последовательность действий. Набрать воду в раковину. Температура воды должна колебаться в пределах от 36—37,5 градусов. Расположить головку малыша на локтевом изгибе, ладонью придерживая бедро ребенка. Вторая рука подмывает ребенка. Важно, чтобы младенец не касался раковины. Правильное положение показано на фотографии 1.

Фотография 2 иллюстрирует креативный подход родителей к решению проблемы. Только новорожденного ни в коем случае нельзя оставлять самого в раковине.

3. Ванная. Пока детский пупок не заживет, такие купания нежелательны. В идеале, чтобы оба родителя совершали эту процедуру. Примерно 7—8 день жизни новорожденного можно приступить к купанию. Первым шагом необходимо набрать в ванну воду оптимальной температуры, варьирующей от 36—38 градусов. Потом одну руку подложить под затылочек ребенка, придерживая голову. Другая рука держит поясницу. А отец подмывает кроху. Если не получается со вторым родителем, то тогда необходимо выполнить действия, аналогичные подмыванию в раковине. Правильная позиция обозначена на фотографии 3.

Как правильно держать новорожденного ребенка при подмывании рассмотрели. Таким образом, соблюдать правила детской гигиены несложно. При подмывании ребенка в ванне или в раковине, достаточно выполнять определенную последовательность действий, и позже эти навыки дойдут до автоматизма.

как подмывать новорожденного под краном держать